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ES2348997T3 - Compuestos de 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]oxazina y 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]tiazina como agonistas del adrenorreceptor alfa2c. - Google Patents

Compuestos de 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]oxazina y 3,4-dihidro-2h-benzo[1,4]tiazina como agonistas del adrenorreceptor alfa2c. Download PDF

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ES2348997T3 ES06802156T ES06802156T ES2348997T3 ES 2348997 T3 ES2348997 T3 ES 2348997T3 ES 06802156 T ES06802156 T ES 06802156T ES 06802156 T ES06802156 T ES 06802156T ES 2348997 T3 ES2348997 T3 ES 2348997T3
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Chia-Yu Huang
Bo Liang
Ruiyan Liu
Purakkattle J. Biju
Lisa Guise-Zawacki
Robert G. Aslanian
Manuel De Lera Ruiz
Neng-Yang Shih
Christopher W. Boyce
Younong Yu
Pietro Mangiaracina
Kevin D. Mccormick
Rong-Qiang Liu
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Merck Sharp and Dohme LLC
Pharmacopeia LLC
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Schering Corp
Pharmacopeia LLC
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural: 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: A es imidazolilo y está sustituido con al menos un R 5 ; X es -O- o -S(O)p-; ES 2 348 997 T3 1 2 3 4 2 J , J , J y J son independientemente -C(R )-, R 2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, 7 7 7' 7 7 7' 7 7' 10 -NO2, -(CH2)qYR , -(CH2)qNR YR , -(CH2)qOYR , -(CH2)qON=CR R , -P(=O)(OR )(OR ), -P(=O)(NR 7 R 7' )2, -P(=O)R 8 2, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con al menos un R 5 ; Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR 7 -, 7 7 7 7 7 7 7 15 C(=O)O-, -C(=NR )-, -C(=NOR )-, -C(=NR )NR -, -C(=NR )NR O-, -S(O)p-, SO2NR - y ­ C(S)NR 7 -; R 3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente 20 sustituidos con al menos un R 5 , con la condición de que cuando n es 3 ó 4, no más de 2 de los grupos R 3 puedan ser (=O); R 4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y CN y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente 25 sustituidos con al menos un R 5 ; R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR 7 R 7' , -SR 7 , y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos 7 7' 7 30 uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -NR R y -SR , R 6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, ­ 7 7' 7 7 7 7 7' 8 7 7' NO2, -NR R y -SR y -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SO2R y -SO2NR R ; R 7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; R 7' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; o R 7 y R 7' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene, además del átomo N, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, -N(R 9 )- y S, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R 5 seleccionados independientemente, R 8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; R 9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -C(O)-R 10 , ­ 10 10 C(O)-OR y -S(O)p-OR y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R 11 )2 y -SR 11 ; y R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, ­ N(R 11 )2 y -SR 11 ; R 11 es un resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 1-5; n es 1-3; p es 0-2; q es 0-6; y w es 0-4; en la que: alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; alquinilo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena arilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 6 a 14 átomos de carbono; heteroarilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación; aralquilo o arilalquilo significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; alquilarilo significa un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del arilo; cicloalquilo significa un sistema de anillos no aromático, mono- o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno y halo significan flúor, cloro, bromo o yodo; heterociclilo significa un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y no hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos; heteroaralquilo significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; heterociclilalquilo significa un grupo heterociclil-alquilo en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del grupo alquilo; alcoxi significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter; y 5 ariloxi significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter.

Description

Campo de la Invención
La presente invención significa compuestos de 3,4-dihidrobenzo[b][1,4]oxazina y 3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina útiles como agonistas del receptor adrenérgico de α2C, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de patologías tales como congestión (incluyendo congestión nasal), migraña, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca, dolor, glaucoma y trastornos psicóticos sin efectos secundarios adversos importantes asociados con los tratamientos con agonista del receptor α2A. Antecedentes de la Invención
La clasificación inicial de los receptores adrenérgicos en familias α y β se describió por primera vez por Ahlquist en 1948 (Ahlquist RP, “A Study of the Adrenergic Receptors”, Am. J. Physiol. 153: 586-600 (1948)). Funcionalmente, los receptores α-adrenérgicos mostraron estar asociados con la mayoría de las funciones excitativas (vasoconstricción, estimulación de la dilatación del útero y la pupila) y los receptores B-adrenérgicos estaban implicados en vasodilatación, broncodilatación y estimulación miocárdica (Lands y col., “Differentiation of Receptor Systems Activated by Sympathomimetic amines”, Nature 214: 597-598 (1967)). Desde este trabajo temprano, los receptores α-adrenérgicos se han subdividido en receptores α1y α2-adrenérgicos. La clonación y expresión de receptores α-adrenérgicos han confirmado la presencia de múltiples subtipos de receptores α1-(α1A, α1B, α1D) y α2-(α2A, α2B y α2C) adrenérgicos (Michel y col., “Classification of α1 Adrenoceptor Subtypes” NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol, 352: 1-10 (1995); Macdonald y col., “Gene Targeting--Homing in on α2-Adrenoceptor-Subtype Function” TIPS, 18: 211-219 (1997)).
Los usos terapéuticos actuales de los fármacos de receptor adrenérgico α2 implican la capacidad de esos fármacos para mediar muchas de las acciones fisiológicas de las catecolaminas endógenas. Existen muchos fármacos que actúan en estos receptores para controlar la hipertensión, la presión intraocular, el enrojecimiento ocular y la congestión nasal, inducir analgesia y anestesia.
Los receptores α2 adrenérgicos pueden encontrarse en la médula rostral ventrolateral y se sabe que responden al neurotransmisor norepinefrina y al fármaco antihipertensor clonidina para disminuir el efluente simpático y reducir la presión sanguínea arterial (Bousquet y col., “Role of the Ventral Surface of the Brain Stem in the Hypothesive Action of Clonidine”, Eur. J. Pharmacol., 34: 151-156 (1975); Bousquet y col., “Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments”, 26: S1-S6 (1995)). La clonidina y otras imidazolinas también se unen a receptores de imidazolina (anteriormente denominados sitios receptivos de imidazolina-guanidinio o IGRS) (Bousquet y col., “Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments”, 26: S1-S6 (1995)). Algunos investigadores han especulado que los efectos centrales y periféricos de las imidazolinas como agentes hipotensores pueden estar relacionados con los receptores de imidazolina (Bousquet y col., “Imidazoline Receptors: From Basic Concepts to Recent Developments”, 26: S1-S6 (1995); Reis y col., “The Imidazoline Receptor: Pharmacology, Functions, Ligands, and Relevance to Biology and Medicine”, Ann.
N.Y. Acad. Sci., 763: 1-703 (1995).
Los compuestos que tienen actividad adrenérgica se conocen bien en la técnica y se describen en numerosas patentes y publicaciones científicas, por ejemplo Medicinal Chemistry Research, vol. 4, nº 5, 1994, páginas 346-364, documento WO97/16727, documento WO 01/00586, documento WO99/28300 y documento WO 03/099795. Las dos familias principales del receptor adrenérgico se denomina receptores alfa adrenérgicos y receptores beta adrenérgicos en la técnica y se sabe que cada una de estas dos familias tienen subtipos, que se designan mediante letras del alfabeto, tales como α2A, α2B y α2C. Se sabe generalmente que la actividad adrenérgica es útil para el tratamiento de animales de especies mamíferas, incluyendo seres humanos, para curar o aliviar los síntomas y características de numerosas enfermedades y afecciones. En otras palabras, se acepta generalmente en la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen un compuesto o compuestos adrenérgicos como principio activo son útiles para el tratamiento, entre otras cosas, de glaucoma, dolor crónico, migrañas, insuficiencia cardiaca y trastornos psicóticos. También se sabe que los compuestos que tienen actividad adrenérgica, tales como agonistas de α2A, pueden asociarse con efectos secundarios no deseables. Los ejemplos de dichos efectos secundarios incluyen hiper e hipotensión, sedación, actividad locomotora y variaciones de la temperatura corporal.
Se ha descubierto de acuerdo con la presente divulgación que los compuestos adrenérgicos que actúan selectivamente, y preferentemente incluso específicamente, como agonistas de los subtipos de receptor α2C o α2B/α2C (denominados en lo sucesivo en el presente documento como α2C o α2B/2C) que se prefieren al subtipo de receptor α2A, con compuestos adrenérgicos que son agonistas funcionalmente selectivos del subtipo de receptor α2C que se prefiere al subtipo de receptor α2A y el subtipo de receptor α2B/2C, poseen propiedades terapéuticas deseables asociadas con receptores adrenérgicos pero sin tener uno
o más efectos secundarios no deseables tales como cambios en la presión sanguínea (por ejemplo, un efecto hipertensor o hipotensor) o sedación. Para los propósitos de esta divulgación un compuesto se define como un agonista activo del subtipo de receptor α2C si la eficacia del compuesto en el receptor α2C es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS). Un compuesto es un agonista funcionalmente selectivo del subtipo de receptor α2C frente al
subtipo de receptor α2A si la eficacia del compuesto en el receptor α2C es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS) y su eficacia en el receptor α2A es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS). Existe una necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con receptores adrenérgicos α2C. Además,
5 existe la necesidad de desarrollar compuestos que sean funcionalmente selectivos para el subtipo de receptor α2C con respecto al subtipo de receptor α2A o el subtipo de receptor α2B/α2C. Es, por lo tanto, un objeto de la presente divulgación proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de dichas enfermedades y trastornos. Sumario de la Invención
10 En sus numerosos ejemplos, la presente divulgación proporciona una nueva clase de compuestos heterocíclicos como agonistas activos o funcionalmente selectivos del receptor adrenérgico α2C, estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros), sales, solvatos o polimorfos de los mismos, procedimientos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos,
15 procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y procedimientos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más afecciones asociadas con los receptores α2C usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un ejemplo, la divulgación proporciona un compuesto, o sales farmacéuticamente 20 aceptables, solvatos o polimorfos de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I;
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de dicho compuesto, en la que: A es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos, y está sustituido
25 con al menos un R5, X es -O-, -S(O)p-o -N(R6)-;
12 34 21
J, J, Jy Json independientemente -N-, -N(O)-o -C(R)-, con la condición de que 0-3 de J, J2, J3 y J4 sean -N-; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, -NO2,
7 77' 7 77' 77'
30 (CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR),
P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, -C(=O)O-,
77777777
C(=NR)-, -C(=NOR)-, -C (=NR)NR-, -C(=NR)NRO-, -S(O)p-, SO2NR-y -C(S)NR-; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5, con la condición de que cuando n es 3 ó 4, no más de 2 de los grupos R3 puedan ser (=O); R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -OH, -CN, -NO2,
77' 7
NRR, -SR, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH,
77' 7
CN, -NO2, -NRRy -S(O)pR; R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
77' 7
sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -NRRy -SRy
7777'7 77'
C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -SO2Ry -SO2NRR; R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH-, -CN, NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; R7' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; o R7 y R7' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene, además del átomo N, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, -N(R9)-y S, en el
que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R5 seleccionados independientemente, R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N (R11)2 y -SR11 ;
9 1010
Rse selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -C(O)-R, -C(O)-OR y -S(O)p-OR10 y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; R11 es un resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 1-5; n es 1-3; p es 0-2; q es 0-6; y w es 0-4.
Algunos compuestos de Fórmula I son nuevos y forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, compuestos de la invención, pueden ser útiles como agonistas del receptor adrenérgico α2C y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de rinitis alérgica, todos los tipos de congestión (incluyendo, pero sin limitación, congestión nasal), migrañas, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca, glaucoma y trastornos psicóticos. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula I, por ejemplo compuestos de la invención, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), tal como dolor que está causado por inflamación, neuropatía, artritis (incluyendo artritis reumatoide), diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus o diabetes insípida) o dolor de un origen desconocido. Otro dolor que puede tratarse es dolor nociceptivo y dolor que es de origen visceral o dolor que es secundario a una inflamación o daño neuronal en otras enfermedades. Otras utilidades para los compuestos de la divulgación, por ejemplo compuestos de la invención, pueden incluir incontinencia urinaria inducida por estrés y daño neuronal por isquemia.
La divulgación proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la congestión en un mamífero que lo necesite que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de al menos un compuesto que tiene actividad adrenérgica en el que dicho compuesto es un agonista funcionalmente selectivo de los receptores α2c.
La divulgación proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la congestión en un mamífero que lo necesite que comprende la administración a un mamífero de una dosis eficaz de al menos un compuesto que tiene actividad adrenérgica en el que dicho compuesto es un agonista selectivo del receptor adrenérgico α2c, en el que el agonista funcional selectivo del receptor α2c tiene una eficacia que es mayor o igual al 30% de Emáx cuando se ensaya en el ensayo GTPγS.
La divulgación proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento de la congestión en un mamífero que lo necesite sin modificar la presión sanguínea sistémica en dosis terapéuticas que comprende la administración al mamífero de una dosis eficaz de al menos un compuesto que tiene actividad adrenérgica en el que dicho compuesto es un agonista funcionalmente selectivo del receptor α2c. Descripción Detallada
En un ejemplo, la divulgación proporciona ciertos compuestos heterocíclicos que se representan por la Fórmula estructural I, por ejemplo compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en los que los diversos restos son como se han descrito anteriormente.
En un ejemplo, si cada uno de J1-J4 es -C(H)-, n es 1, m es 1, R4 es H, A es 1Himidazol-4-ilo y X es -N(R6)-, entonces R3 no es -C(=O)-naftilo.
En otro ejemplo, si cada uno de J1-J4 es -C(H)-n es 1, m es 1, R1 es H, A es 1Himidazol-4-ilo y X es -N(R6)-, entonces R6 no es -S(O2)-naftilo.
1243 3
En otro ejemplo, si cada uno de J, Jy Jes -C(H)-, Jes -C(Br)-, n es 2, m es 1, Res 3-bencilo, R4 es H, A es 1H-imidazol-4-ilo y X es -N(R6)-, entonces R6 no es -C(O2)bencilo.
En otro ejemplo, cada uno de J1-J4 -C(R2)-, n es 1, A es imidazolilo y X es -O-.
En otro ejemplo, cada uno de J1-J4 es -C(H)-, n es 1, A es imidazolilo y X es -O-.
1426
En otro ejemplo, cada uno de J-Jes -C(R)-, n es 1, A es Imidazolilo y X es -N(R)-. En otro ejemplo, cada uno de J1-J4 es -C(R2)-, n es 1, A es imidazolilo y X es -S(O)p-. En otro ejemplo, R2 se selecciona independientemente entre H, -OH, halo, -CN, -NO2,
7 77' 7 77' 77'
(CHa)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR), P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, alquilo, alcoxi y polihaloalcoxi.
En otro ejemplo, R3 se selecciona independientemente entre grupos H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R6.
En otro ejemplo, R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo y haloalquilo.
En otro ejemplo, R4 se selecciona independientemente entre grupos H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5.
En otro ejemplo, R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alilo y haloalquilo.
5 77' 7
En otro ejemplo, Rse selecciona independientemente entre H, halo, -NRR, -SR, alquilo y alcoxi.
En otro ejemplo, R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo, haloalquilo,
En otro ejemplo, Ry Rjunto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo
cicloalquilo, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -SO2Ry -SO2NRR. 7777'7 77'
En
otro ejemplo, R7 se elige independientemente entre H, alquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, arilo y heteroarilo.
En
otro ejemplo, R7' se elige independientemente entre H, alquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, arilo y heteroarilo.
7
7'
de aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R5.
En otro ejemplo, R8 se elige independientemente entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo.
En otro ejemplo, m es 1 ó 2.
En otro ejemplo, n es 1 ó 2.
En otro ejemplo, n es 1.
En otro ejemplo, q es 0, 1, 2 ó 3.
En otro ejemplo, la divulgación proporciona compuestos, por ejemplo compuestos de la invención, que se representan por las fórmulas estructurales II-V o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de los mismos, en la que los diversos restos son como se han descrito anteriormente:
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en las que z es 0-3 y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, -NO2,
7 7 77' 7 77' 77'
-SR, -(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=C NRR, -P(=O)(OR)(OR), P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82 y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5.
Los compuestos ejemplares son como se muestran a continuación: *significa que el compuesto no es un compuesto de la invención
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Como se han usado anteriormente, y como se usan a lo largo de la presente divulgación, se entiende que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tendrán los siguientes significados:
"Paciente" incluye seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y a otros animales mamíferos. "Congestión" significa todo tipo de congestión, incluyendo, pero sin limitación, congestión asociada con rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, rinitis no
alérgica, rinitis vasomotora, rinitis medicamentosa, sinusitis, rinosinusitis aguda o rinosinusitis crónica, o cuando la congestión está provocada por pólipos o inducida por virus, tal como congestión asociada con el resfriado común. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con o más sustituyentes que pueden ser iguales
o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y tbutilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo son un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil-en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril-en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático, mono-o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono.
Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Halógeno" y "Halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren más flúor y cloro. "Sustituyente del sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-e Y1Y2NSO2-, en los que Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos son un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de nombre raíz heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir en forma protegida, tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichos restos protegidos también se consideran parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo
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puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo y similares. Debe apreciarse que en los sistemas de anillos heterociclilo de la presente invención no
hay grupos hidroxilo sobre átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como tampoco hay grupos N o S sobre un carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
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no hay ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquil-en el que el alquinilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil-en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridil-metilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo.
"Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclilalquilo adecuados incluyen piperidilmetilo, piperidiletilo, pirrolidilmetilo, morfolinilpropilo, piperaziniletilo, azindilmetilo, azetidiletilo, oxiranilpropilo y similares. El enlace con el resto parental se realiza a través del grupo alquilo.
"Heterociclenilo" (o "heterocicloalquenilo") significa un sistema de anillos no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclenilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillos, en el que "sustituyente del sistema de anillos" es como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridilo, 1,2dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidilo, 2pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo monocíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los ejemplos no limitantes de grupos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil-en que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo ácido orgánico en el que el -OH del grupo carboxilo está reemplazado por otro sustituyente. Los ejemplos no limitantes adecuados incluyen grupos HC(O)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, heterociclil-C(O)-y heteroaril-C(O)-en los que los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-o 2-naftalenometoxi. El enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto parental se realiza a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto parental se realiza a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto parental se realiza a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)-. Son grupos preferidos aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto parental se realiza a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. El enlace con el resto parental se realiza a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Debe apreciarse que los carbonos de fórmula I pueden reemplazarse por 1-3 átomos
de silicio, con la condición de que se satisfagan los requisitos de valencia.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
También debe apreciarse que se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas del presente documento, tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por los expertos en la materia así como por referencia a libros de texto convencionales, tales como, por ejemplo, T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) está presente más de una vez en cualquier constituyente o fórmula, su definición cada vez que está presente es independiente de su definición cualquier otra vez que esté presente.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se dé como resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En el presente documento también se incluyen solvatos de los compuestos de la divulgación.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende significar una cantidad de un compuesto o una composición de la divulgación, por ejemplo, una cantidad de un compuesto o composición de la presente invención, eficaz para producir el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado.
"Cápsula" pretende significar un recipiente o cubículo especial hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para retener o contener composiciones que comprenden los principios activos. Las cápsulas de cubierta dura típicamente están hechas de mezclas de gelatinas de piel de hueso y de cerdo con una potencia de gel relativamente alta. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y conservantes.
"Comprimido" pretende significar una forma farmacéutica sólida comprimida o moldeada que contiene los principios activos con diluyentes adecuados. El comprimido puede prepararse mediante comprensión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación húmeda, granulación seca o por compactación.
"Geles orales" pretende significar los principios activos dispersados o solubilizados en
una matriz hidrofílica semi-sólida.
"Polvos para constitución" significa mezclas de polvos que contienen los principios activos y diluyentes adecuados que pueden suspenderse en agua o zumos.
"Diluyente" significa sustancias que habitualmente componen la mayor parte de la composición o forma farmacéutica. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 % en peso de la composición total, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 %, más preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 % en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60 %.
"Disgregante" significa materiales añadidos a la composición para ayudar a su rotura (disgregación) y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetilo de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarrobo, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tal como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; cerámicas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 % en peso de la composición, más preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 % en peso.
"Aglutinantes" significa sustancias que unen o "pegan" los polvos entre sí y los hacen cohesivos mediante la formación de gránulos, sirviendo de este modo como el "adhesivo" de la formulación. Los aglutinantes añaden fuerza cohesiva que ya está disponible en el diluyente o agente de masificación. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de amonio calcio; materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio de e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 % en peso de la composición, más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 % en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 % en peso.
"Lubricante" pretende significar una sustancia añadida a la forma farmacéutica para permitir que el comprimido, gránulos, etc. después de haberse comprimido, se liberen del molde o troquel mediante la reducción de la fricción o el desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión alto; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles e I-leucina. Los lubricantes se añaden habitualmente en la última etapa antes de la comprensión, puesto que deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre ellos y las partes de la prensa de comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 % en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 %, más preferentemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5 % en peso.
"Deslizante" significa materiales que previenen el aglutinamiento y mejoran las características de fluidez de las granulaciones, de modo que el flujo es suave e uniforme. Los emolientes adecuados incluyen dióxido de silicona y talco. La cantidad de emoliente en la composición puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % en peso de la composición total, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 % en peso.
"Agentes colorantes" significa excipientes que proporcionan coloración a la composición
o la forma farmacéutica. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de uso alimentario y colorantes de uso alimentario adsorbidos en un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 %.
"Biodisponibilidad" significa la velocidad y alcance a los que el principio activo del fármaco o el resto terapéutico se absorbe en la circulación sistemática desde una forma farmacéutica administrada en comparación con un patrón o control. Se conocen los procedimientos convencionales para preparar comprimidos. Dichos procedimientos incluyen procedimientos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactación o procedimientos húmedos u otros procedimientos especiales. Los procedimientos convencionales para realizar otras formas para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares también se conocen bien.
Los compuestos de Fórmula I, por ejemplo compuestos de la invención, pueden formar sales. Con respecto a un compuesto de Fórmula I, por ejemplo un compuesto de la invención, en el presente documento se entiende que incluye referencias a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula III contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") que se incluyen dentro del término "sal(es)", como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de Fórmula I, por ejemplo, sales de compuestos de la invención, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, por
S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, Intemational
J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de Internet). Estas divulgaciones se incorporan por referencia.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se desea que todas estas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la divulgación, y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de Fórmula I, por ejemplo compuestos de la invención, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir gracias a carbonos asimétricos o azufres en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I), por ejemplo un compuesto de la invención, incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, así como mezclas, se incluyen dentro del alcance de la divulgación. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la divulgación, por ejemplo de compuestos de la invención, pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal" y "solvato" pretende aplicarse igualmente a la sal o solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Las formas poliméricas de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, de compuestos de la invención, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, pretenden incluirse en la presente divulgación.
La divulgación también incluye compuestos marcados con isótopos de la divulgación, por ejemplo compuestos marcados con isótopos de la presente invención, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente de forma natural. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la divulgación, por ejemplo compuestos de la invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
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tales como H, H, C, C, N, O, O, P, P, S F y Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con isótopos de Fórmula (I) (por ejemplo, los marcados
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con H, C y C) son útiles en ensayos de distribución de compuestos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, de hecho, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula (I) pueden prepararse, generalmente, siguiendo procedimientos análogos a los desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación en el presente documento, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos apropiado.
Los compuestos de acuerdo con la divulgación tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula I, por ejemplo compuestos de la invención, pueden ser útiles como agonistas del adrenorreceptor α2C.
Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula I, por ejemplo de un compuesto de la invención. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I, por ejemplo de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de esta divulgación, por ejemplo compuestos de la invención, también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o de forma secuencial) con uno o más agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, esteroides, inhibidores de PDE-4, agentes antimuscarínicos, cromolina sódica, antagonistas del receptor H1, agonistas de 5-HT1, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agonistas del receptor de angiotensina II, β-bloqueantes, β-agonistas (incluyendo tanto de actuación corta como larga), antagonistas de leucotrienos, diuréticos, antagonistas de aldosterona, agentes ionotrópicos, péptidos natriuréticos, agentes de tratamiento del dolor/analgésicos, agentes anti-ansiedad, agentes anti-migraña y agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de afecciones cardiacas, trastornos psicóticos y glaucoma.
Los esteroides adecuados incluyen prednisolona, fluticasona (incluyendo todos los
ésteres tales como los ésteres propionato o furoato), triamcinolona, beclometasona, mometasona (incluyendo cualquier forma de éster tal como furoato de mometasona), budasamina, ciclesonida, betametasona, dexametasona, prednisona, flunisolida y cortisona.
Los inhibidores de PDE-4 adecuados incluyen roflumilast, teofilina, rolipram, piclamilast, cilomilast y CDP-840.
Los agentes antimuscarínicos adecuados incluyen bromuro de ipratropio y bromuro de tiatropio.
Los antagonistas de H1 adecuados incluyen astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratidina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizeina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratidina, levocabastina, meclizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o triprolidina.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac y tolmetina.
Los antagonistas de aldosterona adecuados incluyen espironolactona.
Los agentes ionótropicos adecuados incluyen digitalis. Los agonistas del receptor de angiotensina II adecuados incluyen irbesartan y losartan. Los diuréticos adecuados incluyen espironolactona, meticlotiazida, bumetanida, torsemida, hidroflumetiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, triamtereno, ácido etacrínico, meticlotiazida, hidroclorotiazida, benzotiazida, hidroclorotiazida, quinetazona, hidroclorotiazida, clortalidona, furosemida, indapamida, hidroclorotiazida, triamtereno, triclormetiazida, hidroclorotiazida, amilorida HCl, amilorida HCl, metolazona, triclormetiazida, bendroflumetiazida, hidroclorotiazida, politiazida, hidroflumetiazida, clortalidona y metolazona.
Los agentes del tratamiento del dolor/analgésicos adecuados incluyen Celecoxib, amitriptilina, ibuprofeno, naproxeno, gabapentina, tramadol, rofecoxib, oxicodona HCl, acetaminofenoxicodona HCl, carbamazepina, diclofenaco, diclofenaco, etodolac, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac trometamina, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmetin de sodio, valdecoxib, diclofenaco/misoprostol, oxicontina, vicodina, darvocet, sulfato de morfina, dilaudid, estadol, estadol NS, acetaminofeno con codeína, acetaminofeno con codeína nº 4, parches de Lidoderm® y percocet.
Los β-bloqueantes adecuados incluyen acebutolol, atenolol, atenolol/clortalidona,
betaxolol, fumarato de bisoprolol, bisoprolol/HCTZ, labetolol, tartrato de metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol, propranolol/HCTZ, sotalol y timolol.
Los β-agonistas adecuados incluyen dobutamina, ritodrina, salbutamol, levalbuterol, metaproternol, formoterol, fenoterol, bambuterol, brocaterol, clembuterol, terbutalina, tulobuterol, epinefrina, isoprenalina y hexoprenalina.
Los antagonistas de leucotrienos adecuados incluyen levamisol.
Los agentes antimigraña adecuados incluyen succinato de rovatriptan, naratriptan HCl, benzoato de rizatriptan, succinato de sumatriptan, zolmitriptan, malato de almotriptan, maleato de metisergida, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, tartrato de ergotamina/cafeína, Fioricet®, Fiorninal®, Depakene® y Depakote®.
Los agentes antiansiedad y antidepresivos adecuados incluyen amitriptilina HCl, bupropión HCl, hidrobromuro de citalopram, clomipramina HCl, desipramina, fluoxetina, maleato de fluvoxamina, maprotilina HCl, mirtazapina, nefazodon HCl, nortriptilina, paroxetina HCl, protriptilina HCl, sertralina HCl, doxepina y maleato de trimipramina.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina adecuados incluyen Captopril, enalapril, enalapril/HCTZ, lisinopril, lisinopril/HCTZ y Aceon®.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta divulgación, por ejemplo los compuestos de la invención, pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen posteriormente se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la divulgación y sus sales.
Esta divulgación también significa composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, por ejemplo al menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en esta divulgación, por ejemplo de los compuestos de la invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de principio activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para su administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y procedimientos de fabricación para varias composiciones pueden encontrarse en
A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing
Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la divulgación, por ejemplo compuestos de la invención, también pueden ser suministrables por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como es habitual en la técnica para este propósito.
Los compuestos de esta divulgación, por ejemplo los compuestos de la invención también pueden suministrarse por vía subcutánea.
Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma farmacéutica individual. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis individuales de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el propósito deseado.
La cantidad de componente activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la afección a tratar. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de la divulgación, por ejemplo de los compuestos de la invención, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el juicio del especialista clínico adjunto considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente así como la gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferentemente 1 mg/día a 200 mg/día, en de dos a cuatro dosis divididas.
Otro caso de esta divulgación es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, por ejemplo de al menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro caso más de esta divulgación es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula I, por ejemplo una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente terapéutico listado anteriormente, en el que las cantidades de los dos o más ingredientes dan como resultado el efecto terapéutico deseado.
La invención desvelada en el presente documento se ejemplifica por las siguientes preparaciones y ejemplos que no deberían interpretarse como limitantes del ámbito de la divulgación. Rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas resultarán evidentes para los expertos en la materia.
Cuando se presentan dados RMN, los espectros 1H se obtuvieron en un Varian VXR200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz), Varian Mercury VX-400 (400 MHz) o Bruker-Biospin AV-500 (500 MHz) y se presentan como ppm con número de protones y multiplicidades indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de EM/CL, los análisis se realizaron usando un espectrómetro de masas de Applied Biosystems API-100 y una columna C18, gradiente de CH3-CH-H2O de 10-95 % (con TFA al 0,05 %). Se da el ión parental observado.
Puede hacerse referencia a los siguientes disolventes y reactivos por sus abreviaturas entre paréntesis: Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; Bu = butilo; Ph = fenilo y Ac = acetilo µl = microlitros AcOEt o EtOAc = acetato de etilo AcOH o HOAc = ácido acético ACN = acetonitrilo atm = atmósfera Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo DCE = dicloroetano DCM o CH2Cl2: diclorometano: DIPEA = diisopropiletilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida DMS = sulfuro de dimetilo DMSO = dimetilsulfóxido EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo g = gramos h = hora hal = halógeno HOBt = 1-hidroxibenzotriazol LAH = hidruro de litio y aluminio CLEM = cromatografía líquida con espectrometría de masas min = minuto mg = miligramos ml = mililitros mmol = milimoles MCPBA = ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH = metanol EM = espectrometría de masas RMN = espectroscopía por resonancia magnética nuclear TA o ta = temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25ºC) TEA o Et3N = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa fina TMS = trimetilsililo Tr = trifenilmetilo
Ejemplos
Los compuestos de esta divulgación, por ejemplo, compuestos de la invención, pueden prepararse como se describe de forma general en los Esquemas 1 y 2, y en los siguientes ejemplos. El Esquema 1 muestra una estrategia en la que S1 y S2 se unen. Los ejemplos de estas estrategias incluyen reacción de S1 con un compuesto electrófilo S2, en el que R' es un carboxaldehído (acoplamiento por aminación reductora), ácido carboxílico (acoplamiento de amida) o haluro (acoplamiento por alquilación).
Esquema 1
imagen1
El Esquema 2 desvela una estrategia general para sintetizar S1, por la que una anilina
apropiadamente sustituida S4 puede convertirse en S1 a través de una estrategia de ciclación
de anillo de un solo paso o multietapa.
Esquema 2
imagen1
Los compuestos de fórmula S3 pueden prepararse por los procedimientos generales resumidos anteriormente. Los compuestos ejemplificados específicamente se prepararon a 10 partir de los fragmentos S4 o S1 como se describe en los ejemplos a continuación o a partir de
materiales de partida conocidos en la técnica.
Los materiales de partida y reactivos usados para preparar los compuestos descritos
están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin,
Estados Unidos) y Acros Organics Co. (Nueva Yersey, Estados Unidos) o se prepararon por
15 procedimientos bibliográficos conocidos por los expertos en la materia. Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. Sólo tienen fines ilustrativos; el alcance de la invención no se considera limitado de ningún modo por ellos.
EJEMPLO PREPARATIVO 1
imagen1
Una solución de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina 1A (0,1 g,0,75 mmol) en DCE (10 ml) se trató con imidazol-4-carboxaldehído 1B (0,11 g, 1,1 mmol), NaBH(OAc)3 (0,47 g, 2,2 mmol)
5 y AcOH (una gota) y se agitó a 60ºC durante una noche. Después, la reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La cromatografía (NH3 7 N al 0-4%-MeOH/CH2Cl2) proporcionó 1 en forma de un sólido de color beige (0,08 g, 50%). CLEM m/z 216 (MH+). Como alternativa, el compuesto del título 1 puede sintetizarse por la reacción de 1A e
10 imidazol-4-carboxaldehído unido a resina 1D como se describe a continuación:
imagen1
Se suspendió resina de Novabiochem 1C (malla 100-200, DVB al 1%, 1,4 mmol/g, 5 g)
en DMF anhidra (25 ml) y DCE (25 ml) y se trató secuencialmente con 1B (2 g, 21 mmol) y
TEA (2,96 ml, 21 mmol). La resina se agitó durante una noche, se lavó con DMF (3 x), MeOH
15 (3 x) y DCM (4 x) y después se secó al vacío durante una noche. La resina resultante 1D (100 mg, 1,4 mmol/g, 0,14 mmol) se suspendió en DCE (4 ml) y se trató con 1A (94,5 mg, 0,7 mmol) y NaBH (OAc)3 (148 mg, 0,7 mmol). La reacción se agitó durante una noche, se lavó con DMF (3 x), MeOH (3 x) y DCM (4 x) y después se secó al vacío. La resina resultante se sometió a TFA al 30%/DCM, se agitó a TA durante 2 h y la mezcla se concentró al vacío. El
20 residuo se purificó por HPLC prep. Gilson, proporcionando el compuesto 1 (12,3 mg). EJEMPLO PREPARATIVO 2
imagen1
Etapa 1
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Una solución de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (0,52 g, 3,8 mmol) y ácido tiofeno-3acético (0,82 g, 5,7 mmol) en 1:1 de CH2Cl2:DMF (20 ml) se trató con DIPEA (2,6 ml, 15
5 mmol), HOBt (1,29 g, 9,5 mmol) y EDCI (1,83 g, 9,5 mmol) y se agitó a 70ºC durante una noche. Después, la reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La cromatografía (NH3 1 N al 0-10%-MeOH/EtOAc) proporcionó 2A en forma de un sólido de color rojo (0,54 g, 55%) Etapa 2
10 Una solución de 2A (0,094 g, 0,36 mmol) en THF (10 ml) se trató con BH3-SMe2 (2 M/THF, 0,27 ml, 0,54 mmol) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se concentró y se sometió a cromatografía (EtOAc), proporcionando 2 en forma de un sólido de color blanco (0,040 g, 45%). CLEM m/z 246 (MH+).
imagen2
Una mezcla de 2-amino-4-nitrofenol (3A, 25,03 g, 0,16 mol) en 4-metil-2-pentanona y agua (420 ml, 1:1) se trató con bicarbonato sódico (32,74 g, 0,39 mol), se enfrió a 0ºC y 20 después, se trató con cloruro de cloroacetilo (15,52 ml, 0,19 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (200 ml) y EtOAc (100 ml) y se filtró, dando el sólido de color gris pálido 3B (26,05 g). El filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío, dando más cantidad de sólido de color gris claro 3B (7,7 g). El sólido resultante (rendimiento cuantitativo) se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2
imagen3
Al compuesto 3B (6,76 g, 34,84 mmol) en THF anhidro (200 ml) se le añadió BH3-SMe2 (2,0 M/THF, 35 ml, 69,68 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se inactivó con MeOH (10 ml) y se calentó a reflujo durante 10 minutos más. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía (EtOAc al 10%-30%/hexanos)
10 proporcionó 3C (6,1 g, 97% para dos etapas). Etapa 3
imagen1
Una mezcla de 3C (4,35 g, 21,16 mmol) en dicloroetano anhidro (60 ml) se trató con imidazol-4-carboxaldehído (1B, 2,79 g, 28,99 mmol) y AcOH (0,35 ml, 6 mmol). La mezcla se 15 agitó a TA durante 10 min y después se trató con NaBH(OAc)3 (15,36 g, 72,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, se inactivó con una solución 2 N de NaOH y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (DCM que contenía del 1 al 5% de NH3 7 N en MeOH) proporcionó 3D (5,56 g, 89%). EM m/z
20 261 (MH+).
Etapa 4
imagen1
El compuesto 3D (5,56 g, 21,38 mmol) se disolvió en MeOH/EtOAc (300 ml, 1:1) y se añadió cuidadosamente Pd al 10%/C (1,11 g, al 20% en peso). La mezcla se agitó a TA en un globo de hidrógeno durante una noche y se filtró. El disolvente se retiró por evaporación al vacío, dando un sólido de color blanco 3E (5,46 g, 100%). EM m/z 231 (MH+). Etapa 5
imagen1
Una mezcla de la amina 3E (2,14 g, 9,30 mmol) en DCM anhidro (40 ml) se trató
10 secuencialmente con TEA (3,24 ml, 23,3 mmol) y ClCO2Me (1,43 ml, 18,6 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se inactivó con una solución 2 N de NaOH. La mezcla resultante se agitó durante 2 h más y se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (DCM que contenía del 1 al 4% de NH3 7 N/MeOH) proporcionó 3 en
15 forma de un sólido de color blanco (1,64 g, 61%). EM m/z 289 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 4
imagen1
De una manera similar al Ejemplo 3, Etapa 5, la amina 3E se trató con TEA y AcCl, proporcionando el compuesto 4. EM m/z 273 (MH+).
imagen4
5 Una solución de 3C (3 g, 16,7 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se trató con Boc2O (7,27 g, 33,3 mmol), piridina (5,39 ml, 66,7 mmol) y DMAP catalítico. La mezcla se agitó a TA durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se sometieron a cromatografía (EtOAc al 5-5%/hexanos, rendimiento: 3 g,
10 64%). El producto resultante se hidrogenó de una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapa 4, proporcionando 5A. Etapa 3
imagen1
A la amina 5A (1,1 g, 4,4 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió MeNCO (215 mg, 4,4 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche y después se concentró. La cromatografía (DCM que contenía del 1 al 5% de NH3 7 N/MeOH) proporcionó 5B (890 mg, 66%).
Etapa 4
imagen1
El compuesto 5B (890 mg, 2,9 mmol) se agitó a TA en TFA al 30%/DCM (14 ml) que contenía tres gotas de Et3SiH durante 1 h y después se inactivó con una solución 2 N de NaOH. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo (5C, 600 mg) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 5
imagen1
10 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 (Etapa 3), el compuesto 5C se trató con imidazol-4-carboxaldehído (1 B), proporcionando el compuesto del título 5 (56% para dos etapas). EM m/z 288 (MH+).
Los compuestos 5D-5F de la Tabla 1 que se muestra a continuación pueden prepararse a partir del compuesto 5A usando los diversos reactivos de protección que se 15 muestran, seguido de Boc-desprotección y alquilación reductora como se ha descrito
anteriormente.
Tabla 1
imagen1
Comp.
Reactivo R EM (MH+)
5D
Anhídrido metanosulfónico/piridina 309
Comp.
Reactivo R EM (MH+)
5E
y piridina 338
5F
y piridina 302
EJEMPLO PREPARATIVO 6
imagen1
Etapa 1
imagen3
A un matraz con AC2O (2,02 ml, 21,4 mmol) a 0ºC se le añadió HCO2H (0,82 ml, 21,4 mmol) mediante una jeringa. Después de agitar a 0ºC durante 5 min, la mezcla se calentó a 55ºC durante 2 h y después se enfrió de nuevo a 0ºC. Se añadió la amina 5A (2 g, 8,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se
10 concentró al vacío, se diluyó con una solución 2 N de NaOH a pH 9 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, dando una espuma 6A (rendimiento cuantitativo). Como alternativa, una mezcla del compuesto 5A (17,5 g, 69,9 mmol) en formiato de butilo (700 ml) se calentó a 50ºC durante 3 h y después se dejó a TA durante una noche.
15 Después, la mezcla de reacción se concentró, se añadió a 100 ml de NaOH 0,5 N, se extrajo con CH2Cl2 (4 x), se secó con Na2SO4 y se concentró. La cromatografía (EtOAc al 10%50%/hexano) dio 6A (9,19 g, 47%) en forma de una espuma pegajosa de color paro claro.
Etapa 2
imagen1
Una mezcla del compuesto 6A (2,75 g, 9,88 mmol) en THF (30 ml) se trató lentamente
con BH3-DMS (2,0 M/THF, 7,8 ml) y después se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de
reacción se concentró, se trató con K2CO3 (1,5 g) y EtOH y después se agitó durante una
noche a TA. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, se añadió a H2O y se extrajo con
CH2Cl2 (4 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se
concentraron, proporcionando 6B en forma de un aceite transparente (2,76 g).
Etapas 3-5
imagen5
Una solución de 6B (2,76 g, en bruto) en CH2Cl2 (20 ml) se trató lentamente con MeNCO (1,0 g, 12,5 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió (EtOAc del 50% al 80%/hex, 3,10 g, rendimiento del 98% a partir de 6A). Este producto (3,10 g, 9,65 mmol) se recogió en CH2Cl2 (80 ml) y se desprotegió con
15 TFA (11,5 ml) como se ha descrito en el Ejemplo 5, Etapa 4 (rendimiento del 95%). Una mezcla de la amina resultante y el aldehído 1B (1 equiv.) en una cantidad mínima de CH2Cl2 se trató con Ti(OiPr)4 (1,3 equiv.), Después de agitar durante 2 h a TA, se añadieron NaBH4 (1,2 equiv.) y EtOH. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche, se concentró, se trató con H2O y se extrajo con CH2Cl2 (4 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con
20 Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron (gel de sílice, MeOH al 5%/CH2Cl2 con NH3), proporcionando el compuesto del título 6 (rendimiento del 74%). EM m/z 302 (MH+). Los compuestos de la Tabla 2 que se muestra a continuación pueden prepararse a partir del compuesto 6B usando los diversos reactivos de protección que se muestran, seguido de Boc-desprotección y alquilación reductora como se ha mostrado en el Ejemplo 5.
25
Tabla 2
Comp.
Reactivo R EM (MH+)
6C
TMSNCO 288
6D
/piridina 352
6E
MeCOCl 303
/piridina
imagen1
5 El compuesto 6F se preparó como se indica a continuación: se trató 6A con TFA, seguido de alquilación reductora con imidazol-4-carboxaldehído (1B) como se ha descrito previamente en el Ejemplo 5 (Etapa 4) y en el Ejemplo 3 (Etapa 3). EM m/z 259 (MH+).
imagen1
De una manera similar al Ejemplo 3, Etapa 2, el compuesto 6F se redujo con BH3-SMe2, 10 proporcionando 6G. EM m/z 245 (MH+).
imagen6
5 A una suspensión del compuesto 3D (4,8 g, 18,46 mmol) en DCM anhidro (200 ml) se le añadieron secuencialmente TrCl (5,15 g, 18,46 mmol) y TEA (7,7 ml, 55,37 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. La solución se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío,
10 dando un sólido de color rojo amarillento 7A (9,13 g, rendimiento: 98%). Etapa 2
imagen1
Al compuesto 7A (4,55 g, 9,06 mmol) en MeOH/EtOAc (400 ml, 1:1) en una botella de hidrogenación se le añadió Pd al 10%-C (1 g). El recipiente de reacción se agitó en el agitador
15 Parr a 3,45 bar (50 psi) de hidrógeno durante 4 h. Después, el catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de celite y se lavó con MeOH y EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, dando un sólido de color blanco 7B (3,81 g, 89%).
Etapas 3-6
imagen1
Siguiendo la estrategia resumida en el Ejemplo 6 (Etapas 1-2), se trató 7B con
Ac2O/HCO2H y después se redujo con BH3-SMe2, proporcionando 7C. De una manera similar a
la que se encuentra en el Ejemplo 5 (Etapas 3-4), se elaboró adicionalmente 7C por
tratamiento con EtNCO y desprotección con TFA, proporcionando el compuesto del título 7. EM
m/z 316 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 8
imagen1
10 Al compuesto 7C (1,5 g, 3,09 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadieron secuencialmente piridina (0,5 ml, 6,18 mmol) y ClCO2Et (0,59 ml, 6,18 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche y después se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. La solución se concentró y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al
15 vacío. Después, el residuo se desprotegió con TFA, de la manera descrita en el Ejemplo 5, Etapa 4, proporcionando el compuesto 8 (145 mg, 15% para dos etapas). EM m/z 317 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 9
imagen1
La síntesis del Ejemplo 9 usó los materiales de partida 9A, 9B o 9C. El compuesto 9B 20 puede sintetizarse a partir de 9A usando el procedimiento de reducción A o B:
Procedimiento A: Al compuesto 9A en MeOH se le añadió Pd al 10%/C y la mezcla se agitó a TA en un globo de hidrógeno durante una noche. Después, el catalizador se retiró por filtración a través de un lecho de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró, dando el compuesto 9B para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Procedimiento B: Al compuesto 9A en EtOH se le añadió SnCl2-2H2O (4 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró, se vertió en hielo y se neutralizó a pH 7 con NaHCO3 sat. Después, el sólido se retiró por filtración y se lavó abundantemente con EtOAc. El filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con (3 x). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, dando el compuesto 9B.
imagen1
Los compuestos 9E-9Z (que se muestran en la Tabla 3) se sintetizaron partiendo de 9A, 9B o 9C siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. La reducción selectiva de un solo nitro del material de partida 9A13 (2,6-dinitrofenol) usando el Procedimiento A proporcionó 2-amino-6-nitrofenol.
Tabla 3
Material de Partida
R Procedimiento de reducción a partir de 9A Com p. Datos espectrales EM (MH+) a menos que se indique
9A1
4-F A 9E 234
9A2
5-F A 9F 234
9A3
6-F A 9G 234
9A4
5,6-diF A 9H 252
9B1
4-Cl N.D. 9I RMN 1H (CDCl3): 7,60 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,40 (t, 2H)
9B2
5-Cl N. A. 9J 250
9A5
6-Cl B 9K 250
9A6
4,6-diCl B 9L 284
9C1
4-Me N.D. 9M 230
9A7
3-Me A 9N 230
9B3
4-Ph N.D. 9O 292
9A8
4-Br B 9P 294
9A9
4-CF3 A 9Q 284
9A10
3-OMe A 9R 246
9A11
4-OMe A 9S 246
9B4
5-OMe N.D. 9T 246
9A12
6-OMe A 9U 246
9B5
4-SO2NH2 N.D. 9V 295
9B6
4-SO2Et N.D. 9W 308
9B7
5-NO2 N.D. 9X 261
9A13
6-NO2 A 9Y 261
9A14
4-CO2CH3 B 9Z 274
El material de partida 9A10 en la Tabla 3 se preparó como se indica a continuación: Se añadió cuidadosamente sulfato de dimetilo (2,7 ml, 0,058 mmol) a 2-nitrobenceno-1,3diol (2,5 g, 0,232 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente mientras se añadía una
5 solución al 10% de NaOH (21 ml) y la temperatura se mantenía por debajo de 40ºC. Después de aproximadamente 15 min, la mezcla se enfrió y después se filtró. El filtrado se recogió, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo con éter (3 x 25 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (EtOAc al 1030%/hexanos) proporcionó 9A10 (1 g, 37%).
10 El material de partida 9A12 en la Tabla 3 se preparó como se indica a continuación: Se añadió cuidadosamente HNO3 fumante (0,34 ml, 0,008 mmol) a una mezcla de 2metoxifenol (0,886 ml, 0,008 mmol) en DCM anhidro (10 ml) a -20ºC. Después de agitar durante 2 h a TA, la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía (EtOAc al 1030%/hexanos) proporcionó 9A12 (400 mg, 29%) y 2-metoxi-3-nitrofenol (400 mg, 29%).
15 EJEMPLO PREPARATIVO 10
imagen1
Una mezcla del compuesto 9Z (46 mg, 0,24 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC se trató cuidadosamente con polvo de LAH (18 mg, 0,48 mmol) y después se agitó durante 2 h a TA. La reacción se interrumpió con una solución 1 N de NaOH (2 ml), se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía (DCM con 3 a 5% de NH3 7 N-MeOH) proporcionó 10 (47 mg, 80%). EM m/z 246 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 11
imagen1
Una mezcla de 9Z (67 mg, 0,24 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con NaOH (15 mg, 0,38 mmol) y se agitó a TA durante una noche. Después, la reacción se neutralizó con HCl al 10% y se concentró al vacío. El residuo se recogió en MeOH, se agitó durante 1 h, se filtró y se concentró. La cromatografía (HPLC prep.) proporcionó el compuesto 11 (21 mg, 32%). EM m/z 260 (MH+).
imagen7
Una mezcla de 6-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (9D, 1,5 g, 7,05 mmol) y
15 CuCN (1,58 g, 17,61 mmol) en DMF anhidra (15 ml) se agitó a 130ºC durante 3 h y después a 150ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a TA, se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se recogió en NaOH 2 N y EtOAc (100 ml) y después se agitó en un sonicador durante 1 h. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado y los lavados se combinaron y se extrajeron con EtOAc (2 x 80 ml). La fase orgánica se secó
20 (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto 12A (1,062 g, 94%). Etapa 2 De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapa 3, se convirtió 12A
en el compuesto del título 12. EM m/z 241 (MH+). EJEMPLO 13
imagen1
Una solución de 12 (0,179 g, 0,75 mmol) en EtOH anhidro (10 ml) se enfrió a 0ºC y se
5 trató burbujeando gas HCl durante 15 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min, se calentó a TA durante una noche y se concentró. El residuo se disolvió en NH3 2,0 M-MeOH (5 ml), se agitó a TA durante 4 h y después se concentró al vacío. La cromatografía (HPLC prep. Ranin, Waters SunFire ™ Prep C18 5 µM, columna de 19-100 mm, gradiente de CH3CN al 590%/H2O) dio el compuesto 13 (36 mg: 19%). EM m/z 258 (MH+).
10 EJEMPLO PREPARATIVO 14
imagen8
A una suspensión de KH (al 30% en aceite mineral, lavado con hexanos, 1,2 g, 8,98
15 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón se le añadió una solución de 6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9C, 1,02 g, 4,49 mmol) en THF (20 ml). Después de 15 min, la solución se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota t-BuLi (1,7 M en pentano, 5,18 ml, 8,8 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78ºC y después se trató gota a gota con disulfuro de dimetilo. La solución se calentó gradualmente a TA y se agitó durante una noche.
20 Después, la reacción se interrumpió cuidadosamente con NH4Cl sat. (15 ml) y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía (EtOAc al 525%/hexanos) proporcionó 14A (0,483 g, 55%). Etapas 2-3
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapas 2-3, se redujo
14A con BH3-SMe2 y se trató con imidazol-4-carboxaldehído, proporcionando 14B. EM m/z 262
(MH+).
Etapa 4
imagen1
Al compuesto 14B (0,447 g, 1,71 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se le añadió MCPBA
10 (77%, 0,85 g, 3,77 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución sat. de Na2CO3 y el disolvente se retiró al vacío. La solución concentrada se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (DCM que contenía 1-7% de NH3 7 N-MeOH) proporcionó el compuesto del título 14 (67 mg, 13%, EM m/z 294 MH+) y una mezcla de 14C y 14, que se
15 purificó por HPLC preparativa Ranin, proporcionando 14C (39 mg, 8%, EM m/z 278 MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 15
imagen1
Etapa 1
imagen1
Al compuesto 6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9C, 500 mg, 2,2 mmol) en tolueno
(44 ml) se le añadió Pd (PPh3)4 (127 mg, 0,11 mmol). Después de agitar a TA durante 30 min,
5 se añadieron ácido borónico 15A (697 mg, 3,3 mmol) en EtOH (13 ml, 0,25 M) y una solución
saturada de NaHCO3 (22 ml) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. Después, la
mezcla se enfrió a TA, se vertió en una solución saturada de NaCl y se concentró al vacío. El
residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (EtOAc del 10 al 30%/hexanos) 10 proporcionó 15B (320 mg, 46%).
Etapas 2-3
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapas 2-3, se redujo 15B con BH3-SMe2 y se trató con imidazol-4-carboxaldehído, proporcionando 15C. EM m/z 381 15 (MH+).
Etapa 4
Una mezcla de 15C (143 mg, 0,37 mmol) en HCl 4,0 M-dioxano (1,5 ml, 0,56 mmol) se
agitó a TA durante una noche. La reacción se neutralizó con NH3 7 N-MeOH y se concentró. El
residuo se purificó por TLC preparativa (DCM que contenía 10% de NH3 7 N-MeOH),
20 proporcionando el compuesto del título 15 (28 mg, 26%). EM m/z 281 (MH+).
imagen9
5 A una solución agitada de Pd (OAc)2 (3 mg, 0,0125 mmol) y PPh3 (13 mg, 0,05 mmol) en THF anhidro (2 ml) en una atmósfera de argón se le añadió 6-bromo-4H-benzo[1,4]oxazin3-ona (9C, 57 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 10 min y se trató secuencialmente con una solución de ácido 3-piridinborónico (62 mg, 0,5 mmol) en EtOH (1 ml) y una solución acuosa de NaHCO3 (2 M, 2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y
10 después se enfrió a TA. La solución se vertió en una solución saturada de NaCl y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (EtOAc al 10-30%/hexanos) proporcionó 16A (21 mg, 37%). Etapas 2-3
15 El compuesto 16A se convirtió en el compuesto 16 por reducción con BH3-SMe2 y alquilación reductora con imidazol-4-carboxaldehído como se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapas 2-3, EM m/z 293 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 17
imagen1
Etapa 1
imagen1
Un vial de proceso Smith (2-5 ml) se cargó con una barra de agitación, 6-bromo-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona (9C, 23 mg, 0,1 mmol), ácido tiofen-3-ilborónico (17 mg, 0,13 mmol) y 5 EtOH (2 ml). Después, se añadieron secuencialmente K2CO3 acuoso (1 M, 0,12 ml) y Pd soportado con polímero (40 mg, Pd al 3% en moles, FiberCat. 1000-D32, % de Pd 4,26). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 110ºC durante 1 h con irradiación con microondas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se transfirió a una columna rellenada previamente de Si-carbonato (2 g, 0,79 mmol/g), que se
10 había acondicionado con MeOH/DCM (1:1). El producto se eluyó con MeOH/DCM (1:1, 3 x 3 ml, filtración por gravedad) y se concentró, dando el compuesto 17A (18 mg, 80%). Etapas 2-3
El compuesto 17A se convirtió en 17 de una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapas 2-3. EM m/z 298 (MH+).
imagen10
Un vial de proceso Smith (20 ml) se cargó con una barra de agitación, el compuesto 3A
20 (1 g, 6,49 mmol), 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (1 ml, 6,81 mmol), KF (1,13 g, 19,5 mmol) y DMF (10 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 160ºC durante 1 h con irradiación con microondas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (EtOAc al 10-30%/hexanos) 51
dio 18A (0,245 g, 17%). Etapa 2-3
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapas 2-3, se redujo
18A con BH3-SMe2 y se hizo reaccionar con imidazol-4-carboxaldehído, proporcionando 18B.
EM m/z 289 (MH+).
Etapa 4-5
imagen1
Siguiendo el procedimiento que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapa 4, se hidrogenó
10 18B, dando el compuesto 18C. De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapa 5, se hizo reaccionar adicionalmente 18C con ClCO2Me, proporcionando el compuesto del título 18. EM m/z 317 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 19
imagen1
Etapa 1
imagen1
A 2-fluorofenol (19A, 8 ml, 86,4 mmol) en DCM anhidro (70 ml) a 0ºC se le añadió gota
a gota HNO3 fumante (0,34 ml, 0,008 mmol) a través de un embudo de adición. La mezcla se
calentó a TA, se agitó durante 2 h, después se enfrió de nuevo a 0ºC y se inactivó con una
solución 2 N de NaOH a pH 5. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo
con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró
al vacío, dando el compuesto 19B (15,07 g, rendimiento: 86,4%).
Etapa 2
imagen1
10
Una solución de 19B (15,07 g, 74,6 mmol) en EtOH (300 ml) se trató con SnCl2-2H2O (50,5 g, 224 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró, se vertió en hielo y se neutralizó a pH 7 con una solución 2 N de NaOH. El sólido se retiró por filtración y se lavó con EtOAc (5 x 500 ml). El filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x
15 100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, proporcionando 19C (12,59 g,98%). Etapas 3-5
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapas 1-3, se hizo 20 reaccionar 19C con cloruro de cloroacetilo, se redujo con BH3-SMe2 y se trató con imidazol-4carboxaldehído, proporcionando el compuesto 19D. EM m/z 279 (MH+).
Etapas 6-7
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapa 4, se hidrogenó 19D, proporcionando el compuesto 19E. EM m/z 249 (MH+). El compuesto 19E se hizo
5 reaccionar adicionalmente con ClCO2Me como se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 5, proporcionando el compuesto del título 19. EM m/z 307 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 20
imagen1
Etapa 1
10
A 2-cloro-4,6-dinitrofenol (20A, 2 g, 9,18 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió cuidadosamente una cucharada de níquel Raney (al 20% en peso). La mezcla se agitó a TA en un globo de hidrógeno durante una noche y después se filtró. El disolvente se retiró por evaporación al vacío, dando un sólido de color blanco 20B (1,3 g, 89%) y se usó directamente
15 en la siguiente reacción.
Etapas 2-5
imagen1
Siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo 3, Etapa 1, se hizo reaccionar 20B con
cloruro de cloroacetilo, proporcionando 20C (5%). El compuesto 20C se trató con ClCO2Me, se redujo con BH3-SMe2 y se alquiló de forma reductora de una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 8 y en el Ejemplo 3 (Etapas 2-3), proporcionando el compuesto del título 20. EM m/z 323 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 21
Etapa 1
imagen1
Al compuesto 21A (5 g, 30 mmol) en H2SO4 concentrado (17 ml) se le añadió una
10 mezcla 1:1 de HNO3 fumante y H2SO4 conc. (7 ml) durante 15 min. La mezcla se agitó durante 30 min más a TA y se vertió lentamente en agua enfriada con hielo (500 ml). La mezcla se filtró para recoger el sólido y se lavó con agua (4 x). El sólido se puso a alto vacío en un baño de aceite a 80ºC durante 5 h, proporcionando 21B (3,82 g, 60%). Etapas 2-3
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapas 2-3, se redujo
21B con BH3-SMe2 y después se trató con imidazol-4-carboxaldehído, proporcionando el
compuesto 21C. EM m/z 279 (MH+).
Etapas 4-5
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapas 4, se hidrogenó
21C, proporcionando el compuesto 21D. Después, el compuesto 21D se convirtió en el
compuesto del título 21 como se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 5. EM m/z 307 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 22 (no comprendido dentro del alcance de las reivindicaciones)
imagen1
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 21 (Etapa 1) y en el Ejemplo 3 (Etapas 2-3), se nitró 22A con HNO3, se redujo con BH3-SMe2 y se hizo reaccionar con 10 imidazol-4-carboxaldehído, proporcionando el compuesto 22. EM m/z 262 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 23 (no comprendido dentro del alcance de las reivindicaciones)
imagen8
Una solución del compuesto 23A (330 mg, 2,2 mmol, Patente de Estados Unidos Nº 5.652.363) en DMF (4 ml) se trató con NaH (al 60% en aceite mineral, 88 mg, 2,2 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 20 min, seguido de la adición de una solución del compuesto 23B (0,79 g, 2,2 mmol, J. Med. Chem., 2002, 45, 533) en DMF (4 ml). La mezcla se agitó a 45ºC durante 3 días, después se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía (DCM con NH3 7 N al 2-3%-MeOH) proporcionó 23C (519 mg, 50%). EM m/z 473 (MH+).
5 Etapas 2-3
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 2 (Etapa 2) y en el Ejemplo 15 (Etapa 4), se redujo 23C con BH2-SMe2 (18 h a la temperatura de reflujo) y después se desprotegió con HCl-dioxano (1 h a 60ºC), proporcionando el compuesto del título 23. EM m/z 217 (MH+).
10 EJEMPLO PREPARATIVO 24
Etapa 1
imagen1
Una solución agitada de 2-cloro-5-nitroanilina 24A (34,4 g, 0,2 mol) en EtOH absoluto
15 (200 ml) a 70ºC se trató gradualmente con una solución de sulfuro sódico nonahidrato (48 g, 0,2 mol) y azufre (9,6 g, 0,3 mol) que se había precalentado hasta que se fundió. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y se enfrió a TA. La mezcla se filtró para recoger el sólido y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío a 100ºC durante 5 h. El sólido resultante se recogió en agua (200 ml) y se trató con NaOH (8 g, 0,2 mol) y ClCH2COOH (18,9 g, 0,2 mol). Después,
20 la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de la refrigeración, la mezcla se acidificó con una solución al 10% de HCl, se filtró para recoger un sólido de color pardo-amarillo y se lavó con agua, dando el compuesto 24B (25 g, 60%).
Etapas 2-3
imagen1
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapas 2-3, 24B se redujo con
BH3-SMe2 y se trató con imidazol-4-carboxaldehído, proporcionando 24C. EM m/z 277 (MH+).
Etapas 4-5
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapa 4, se hidrogenó
24C, proporcionando 24D. EM m/z 247 (MH+). El compuesto 24D se trató adicionalmente con
ClCO2Me como se ha descrito en el Ejemplo 3, Etapa 5, proporcionando el compuesto del título
10 24. EM m/z 305 (MH+).
imagen11
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 (Etapas 2-3), el compuesto 25A se sometió a reducción con BH3-SMe2 y después a aminación reductora con imidazol-4carboxaldehído, proporcionando el compuesto 25B. EM m/z 232 (MH+). Etapa 3
imagen3
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 14, Etapa 4, se oxidó 25B con MCPBA, proporcionando los compuestos 25C (EM m/z 248 MH+) y 25 (EM m/z 264 MH+).
imagen12
De
una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 1, se sometieron a
aminación
reductora 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalina e imidazol-4-carboxaldehído 1B,
proporcionando 26A. CLEM m/z 215 (MH+).
15
Etapa 2
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3, Etapa 5, se convirtió 26A en 26B. CLEM m/z 273 (MH+). 5 Etapa 3
El compuesto 26B (120 mg) se añadió en porciones a una suspensión agitada de polvo de LAH (500 mg) en Et2O (15 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y después se enfrió a 0ºC. La reacción se trató secuencialmente con H2O (0,5 ml), NaOH 1 N (0,5 ml) y H2O (1,5 ml) y después se concentró. La cromatografía (DCM con 2 a 5% de NH3 7 N-MeOH)
10 proporcionó el compuesto del título 26. EM m/z 229 (MH+). Como alternativa, los compuestos de esta clase pueden sintetizarse por una estrategia en fase sólida como la que se describe en el siguiente Ejemplo 27. EJEMPLO PREPARATIVO 27
imagen1
15 Etapas 1-2
imagen1
Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (27A, 2 g, 14,9 mmol) en dioxano (15 ml) y
agua (24 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con Na2CO3 (1,58 g, 14,9 mmol) y FmocCl (3,84
g, 14,9 mmol) en dioxano (20 ml, añadido gota a gota). La mezcla se calentó gradualmente a
20 TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se
extrajo con DCM (2 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se sometieron a cromatografía (EtOAc al 30-40%/hexanos, que produjo 0,75 g, 14%). La reacción posterior con la resina 1D como se ha descrito en el Ejemplo 1 proporcionó 27B. Etapas 3-5
imagen1
El compuesto 27B (0,5 g, 1,4 mmol/g) se agitó en piperidina al 30%/DMF durante una
noche. La resina se lavó con DMF (3 x), MeOH (3 x) y DCM y después se secó al vacío,
proporcionando 27C. La resina 27C (125 mg, 1,4 mmol/g) se suspendió en DCM (5 ml) y se
10 trató con piridina (0,283 ml, 3,5 mmol) y MeSO2Cl (0,135 ml, 1,75 mmol). La reacción se agitó durante una noche y después se lavó con MeOH (2 x), DMF (2 x), DCM (2 x), MeOH (2 x) y DCM (3 x). La escisión posterior de la resina con TFA, como se ha descrito en el Ejemplo 1, proporcionó el compuesto del título 27. EM m/z 293 (MH+) Los compuestos de la Tabla 4 pueden prepararse a partir de la Resina 27C por
15 reacción con los diversos reactivos mostrados seguido de escisión de TFA. Tabla 4
Comp.
Reactivo R EM (MH+)
27D
Me2NSO2Cl/piridina 322
27E
Ac2O/piridina 257
27F
MeNCO 272
imagen13
A 6-nitro-2-aminofenol (3A, 3,03 g, 19,7 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se le añadió carbonato de dipiridilo (4,25 g, 19,7 mmol). La mezcla se agitó a TA durante una noche y después se concentró al vacío. La cromatografía (MeOH al 1-6%/DCM) proporcionó el sólido 28A (2,77 g, 78%).
imagen14
Una solución de 28A (0,69 g, 3,83 mmol) en 2-etoxietanol (10 ml) se trató con KOH (0,22 g, 3,83 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Después, la mezcla se calentó a reflujo y se trató con 1-bromo-3-cloropropano (0,75 ml, 7,67 mmol). Después de calentar a reflujo durante 4 h, la solución se filtró y se concentró, proporcionando 28B, que se recogió para la Etapa 3 sin
15 purificación adicional.
Etapa 3
imagen1
Una solución de 28B en 2-etoxietanol y DMF (10 ml, 1: 1) se transfirió a un vial de proceso Smith (20 ml) con una barra de agitación y se trató con KOH (0,86 g, 15,32 mmol). El 20 recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 220ºC durante 1 h con irradiación con microondas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se
filtró y se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (DCM que contenía NH3 7 N al 1-5%-MeOH) proporcionó 28C (124 mg, 17% para 2 etapas).
Etapa 4
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 3), se hizo
reaccionar 28C con imidazol-4-carboxialdehído, proporcionando el compuesto 28D. EM m/z
275 (MH+).
10 Etapas 5-6
imagen1
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 4), se hidrogenó 28D, proporcionando el compuesto 28E. EM m/z 245 (MH+). Siguiendo el procedimiento que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 5), se hizo reaccionar adicionalmente 28E con ClCO2Me,
15 proporcionando el compuesto del título 28. EM m/z 303 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 29
imagen1
Etapa 1
imagen1
Una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-nitrofenilacético (10 g, 51 mmol) y HCl 4 M-dioxano (40 ml) en EtOH (150 ml) se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró. Después, el residuo se recogió en NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (8 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, proporcionando 29A (8,39 g, 73%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapas 2-5
imagen1
10 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 20 (Etapa 1) y en el Ejemplo 3 (Etapa 1), se hidrogenó 29A con Ni Raney (3,45 bar, 50 psi de H2) y después se cicló con cloruro de cloroacetilo, proporcionando 29B. El compuesto 29B podría elaborarse adicionalmente para dar el compuesto del título 29 siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 3 (Etapas 23). CLEM m/z 302 (MH+).
15 EJEMPLO PREPARATIVO 30
imagen1
Una solución agitada de bencilamina (0,070 ml, 0,66 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató
gota a gota con AlMe3 (2 M/tolueno, 0,33 ml, 0,66 mmol) a 20ºC. Después de 20 min, se añadió
lentamente una solución de 29 (0,10 g, 0,33 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). Después, la mezcla se
20 calentó a reflujo durante una noche y se enfrió a 20ºC. La reacción se interrumpió con H2O (0,5 ml) y se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía (NH3 1 N al 2-5%-MeOH/CH2Cl2) proporcionó 30 en forma de una película de color blanco (0,115 g, 96%). CLEM m/z 363 (MH+).
imagen15
5 De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 26 (Etapa 3) y en el Ejemplo 1, se redujo 29B con LAH y después se trató con imidazol-4-carboxaldehído, proporcionando 31A. CLEM m/z 260 (MH+). Etapa 3
Una solución de 31A (0,20 g, 77 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se trató con Et3N
10 (0,20 ml, 1,5 mmol) y MeNCO (0,050 ml, 0,85 mmol) y se agitó durante 3 h a 20ºC. La mezcla se trató con H2O (10 ml), se extrajo con CH2Cl2 (2 x) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía (MeOH al 2-5%/CH2Cl2) y después se agitó en Et2NH (5 ml) a 20ºC durante una noche. La mezcla se concentró, se trató con NaOH 1 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía
15 (MeOH al 5%/CH2Cl2) proporcionó 31 en forma de una película de color blanco (0,080 g, 33%). CLEM m/z 317 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 32
Etapa 1-2
imagen1
Siguiendo los procedimientos que se encuentran en el Ejemplo 20 (Etapa 1) y en el Ejemplo 3 (Etapa 1), se hidrogenó 32A con Ni Raney (3,45 bar (50 psi) de H2) y después se cicló con cloruro de cloroacetilo, proporcionando 32B. Etapas 3-4
imagen3
Siguiendo el procedimiento que se encuentra en el Ejemplo 26 (Etapa 3), el nitrilo y la amida que se encuentran en el compuesto 32B se redujeron de forma concomitante con LAH. El producto resultante (0,83 g, 5,1 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se trató con BOC2O (1,07 g, 5,1 mmol), se agitó a 20ºC durante 0,5 h y después se concentró. La cromatografía (EtOAc al 20
10 50%/hexanos) proporcionó 32C en forma de una espuma pegajosa de color blanco (1,19 g, 89%) Etapas 5-6
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 15 (Etapa
15 4), se trató 32C con imidazol-4-carboxaldehído y después se desprotegió, proporcionando 32D. CLEM m/z 245 (MH+). Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 5, se trató 32D con ClCO2Me y se convirtió en el compuesto del título 32. CLEM m/z 303 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 33 (no comprendido dentro del alcance de las reivindicaciones)
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Etapas 1-2
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 1) y en el Ejemplo 26 (Etapa 3), se cicló 2-amino-3-hidroxipiridina con cloruro de cloroacetilo y después se redujo con LAH, proporcionando 33A. Etapa 3
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Una solución de 33A (0,105 g 0,77 mmol) en DMF (5 ml) se trató con KN(SiMe3)2 (0,5 M/tolueno, 1,8 ml, 0,93 mmol), se agitó at 0ºC durante 20 min y después se trató con 33B
10 (0,155 g 1,16 mmol, Tetrahedron Letters 2000, 41, 8661). La reacción se calentó a 20ºC, se agitó durante 2 h y se concentró. Después, el residuo se trató con NaOH 0,5 N (10 ml) y se lavó con CH2Cl2 (3 x). La fase acuosa se concentró y se sometió a cromatografía (EtOAc al 2080%/hexanos), proporcionando 33 en forma de un sólido de color blanco (0,065 g, 36%). CLEM m/z 234 (MH+).
15 EJEMPLO PREPARATIVO 34 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
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Una mezcla de 2-cloro-3-nitropiridina (9,4 g, 59 mmol), clorhidrato de éster etílico de
glicina (10,8 g, 77 mmol) y K2CO3 (21,3 g, 154 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después, la mezcla se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (EtOAc al 20%/hexanos). El sólido de color amarillo resultante se disolvió en EtOH (300 ml), se trató con Ni Raney (2 g) y se hidrogenó a 2,75 bar (40 psi) de H2 durante una noche. La mezcla se filtró, se concentró y se cromatografió (MeOH al 2-5%/CH2Cl2), proporcionando 34A (1,25 g, 14%) y éster etílico de N-(3-amino-2-piridinil)glicina (8,2 g, 71%).
Etapa 2
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 5 (Etapa 1), se convirtió 10 34A en 34B (BOC2O, DMAP y Et3N en DCM a la temperatura de reflujo). Etapas 3-4
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 26 (Etapa 3), se trató 34B con LAH, proporcionando 34C en forma de un sólido de color blanco (0,040 g,48%). Siguiendo
15 el procedimiento que se encuentra en el Ejemplo 1, después se trató 34C con imidazol-4carboxaldehído, proporcionando el compuesto del título 34. CLEM m/z 230 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 35 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
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Etapas 1-3
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Una solución de 34A (0,260 g, 1,74 mmol) en THF (15 ml) se trató con Et3N (1,2 ml, 8,7 mmol) y Ac2O (0,33 ml, 3,5 mmol) y se agitó durante una noche a 20ºC. La reacción se trató
5 diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con MeOH al 10%/CH2Cl2 (3 x) Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía (EtOAc al 2050%/hexanos) proporcionó 35A en forma de un sólido de color blanco (0,140 g, 42%).
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 26 (Etapa 3) y en el Ejemplo 1, se redujo 35A con LAH y después se trató con imidazol-4-carboxaldehído, 10 proporcionando el compuesto del título 35. CLEM m/z 244 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 36 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
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15 Una solución de 34A (0,200 g 1,33 mmol) en DMF (15 ml) se trató con KN(SiMe3)2 (0,5 M/tolueno, 3,2 ml, 0,93 mmol), se agitó 0ºC durante 30 min y después se trató con CH3l (0,12 ml, 2,00 mmol). La reacción se calentó a 20ºC, se agitó durante una noche y se concentró. Después, el residuo se trató con NaOH 0,5 N (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se sometieron a cromatografía (MeOH al 2
20 5%/CH2Cl2), proporcionando 36A (0,120 g, 55%). De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 26 (Etapa 3) y en el Ejemplo 1, se redujo 36A con LAH y después se hizo reaccionar con imidazol-4
carboxaldehído, proporcionando 36. CLEM m/z 230 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 37
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Etapas 1-2
imagen3
Una mezcla de 3C (2 g, 11,1 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se trató con ácido 2-(1Himidazol-4-il)acético (2 g, 17,5 mmol), HATU (6,2 g, 16,3 mmol) y DIEA (0,4 ml, 2,3 mmol) a 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. La cromatografía en columna (DCM que contenía 1 -6% de NH3 7 N/MeOH) 10 proporcionó 37A (1,2 g, rendimiento: 38%). De una manera similar al Ejemplo 2, Etapa 2, el compuesto 37A se redujo con BH3-SMe2, proporcionando el compuesto 37. EM m/z 275 (MH+).
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Una solución del compuesto 3C (14,1 g, 78 mmol) en MeCN (200 ml) se trató con (BOC)2O (20,5 g, 94 mmol) y DMAP (0,5 g) y después se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió (EtOAc al 10%-50%/hexanos), dando el compuesto 38A (16,1 g, 74%, típicamente 70-90%) y material de partida recuperado 3C. Etapas 2-3
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Una mezcla del compuesto 38A (16,1 g, 58 mmol) en EtOH (300 ml) se trató con Ni 5 Raney (~5 g) y se hidrogenó (2,75 bar, 40 psi de H2) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró.
El sólido de color blanco resultante (~15,3 g, 61 mmol) se suspendió en THF anhidro (200 ml) y se trató lentamente con Ac2O (~18 ml, 173 mmol). Después de agitar durante 2 h a 20ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se recogió en NaOH acuoso al 25% (100
10 ml) y CH2Cl2. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (3 x). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se filtraron, dando 38B en forma de un sólido de color gris (17,6 g, rendimiento cuantitativo). Etapas 4-5
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15 Una solución del compuesto 38B (21 g, 72 mmol) en THF (300 ml) a 0ºC se trató lentamente con BH3-DMS (60 ml, 2 M/THF) y después se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró, se trató con K2CO3 (9,9 g) y EtOH (300 ml) y después se calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, se añadió a H2O y se extrajo con CH2Cl2 (4 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron
20 y se concentraron. El aceite transparente resultante (21,9 g) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (300 ml), se trató lentamente con MeNCO (~5 g, 86 mmol) y después se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió (EtOAc al 50%-80%/hexanos), dando el producto 38C en forma de un sólido de color blanco (21,65 g; rendimiento del 90% para dos
25 etapas). Etapas 6-7 Una solución del compuesto 38C (21,65 g, 65 mmol) en CH2Cl2 (300 ml) se trató con
TFA (100 ml) y se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con NaOH al 20% (150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando un sólido de color blanco (14,23 g, ~93%).
5 El producto en bruto (16,2 g, 68,9 mmol) se combinó con 4-imidazolcarboxaldehído (1B, 6,6 g, 68,9 mmol) y Ti(OiPr)4 (25 ml, 86 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) y se agitó a TA hasta que la mezcla de reacción se volvió transparente (~1 h). Después de la adición de NaBH4 (3,3 g, 86 mmol) y EtOH (200 ml), la reacción se agitó a TA durante una noche y se concentró. El residuo se recogió en NaOH 0,5 N y se extrajo con CH2Cl2 (4 x). Las fases orgánicas combinadas se
10 secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (5-10% de NH3 7 N-MeOH en CH2Cl2) proporcionó el compuesto 38 (14,13 g, 68%) en forma de un sólido de color blanco. EJEMPLO PREPARATIVO 39
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15 Se añadió gota a gota bromo (8,0 g, 50 mmol, 2,3 equiv.) en Ac2O anhidro (40 ml) a una solución de 1B (2,08 g, 21,7 mmol) y NaOAc (18,7 g, 228 mmol, 10,5 equiv.) en HOAc anhidro (200 ml) durante un periodo de 1 h a TA. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2,5 h y después se concentró. El residuo se repartió entre Et2O (200 ml) y agua (200 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (200 ml). La fase orgánica combinada
20 se secó, se concentró y se cromatografió (EtOAc), proporcionando el 5-bromo-4-formil imidazol 39A (1,00 g, 26%) en forma de cristales de color blanco.
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 1, se trató 39A con 39B (Ejemplo 6), proporcionando el compuesto del título 39. CLEM m/z 280 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 40
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Una mezcla de 6 (0,25 g, 0,83 mmol) y NaHCO3 (0,7 g, 8,3 mmol) en 1:1 de THF-H2O (20 ml) se agitó vigorosamente durante 10 min y después se trató con cloroformiato de fenilo 5 (PhOCOCl, 0,26 ml, 2,1 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h y después se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se aisló, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeOH, se trató con Et3N (0,6 ml, 4,3 mmol) y se agitó durante una noche. La solución se concentró y se sometió a cromatografía (NH3 al 5-10%-MeOH/EtOAc), proporcionando el compuesto del título 40 en forma de una espuma de color amarillo claro (0,2
10 g, 76%). EJEMPLO PREPARATIVO 41
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Una mezcla de 1A (0,2 g, 1,5 mmol) e imidazol-4-carboxaldehído (1B, 0,16 g, 1,6 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con Ti(OiPr)4 (0,55 ml, 1,88 mmol), se agitó a TA durante una noche y
15 después se trató con Et2AlCN (2 ml, 1 M/tolueno). Después de 18 h, se añadieron EtOAc, H2O y celite. La filtración y la cromatografía posterior (0-10% de NH3 7 N-MeOH en CH2Cl2) proporcionaron 41 en forma de un sólido de color amarillo (0,178 g, 50%). CLEM m/z 241 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 42
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Etapa 1
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 41, una mezcla de 1A y 42A (Journal of Medicinal Chemistry, 1971, 14, 883) se trató secuencialmente con Ti(OiPr)4 y Et2AlCN, proporcionando el compuesto 42B. Etapas 2-3
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Una solución de 42B (0,2 g, 0,41 mmol) en NH3 1 N-MeOH (50 ml) se trató con Ni Raney y se hidrogenó (3,45 bar, 50 psi de H2) durante una noche a TA. La filtración y la 10 cromatografía posterior (0-7% de NH3 7 N-MeOH en CH2Cl2) proporcionaron 42C en forma de
una película de color amarillo (0,15 g, 74%).
Una mezcla de 42C (145 mg, 0,3 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se trató con TFA (0,5 ml) y Et3SiH (0,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche y después se concentró. La cromatografía (2 15% de NH3 7 N-MeOH en CH2Cl2 proporcionó el compuesto
15 del título 42 (69 mg, 95%) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM m/z 245 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 43
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Etapas 1-4
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De una manera similar a la descrita en los Ejemplos 19 y 3, se sometió 2-cianofenol a bis-nitración con HNO3, reducción selectiva con SnCl2, ciclación con cloruro de cloroacetilo y reducción con BH3-SMe2, proporcionando 43A. Etapa 5
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Una mezcla de 43A (0,65 g, 3,2 mmol) y Et3N (0,9 ml, 6,3 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) se trató con Ac2O (6 ml) y DMAP (0,15 g) y después se calentó a reflujo durante 2 d. Después, la
10 reacción se enfrió, se lavó con HCl 1 N (2 x), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La cromatografía (10-100% de EtOAc/hexanos) proporcionó 43B en forma de un sólido de color amarillo (0,688 g, 88%). Etapas 5-8
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15 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 (Etapa 4), se hidrogenó 43B con Pd/C.
Una mezcla del producto de anilina (0,080 g, 0,38 mmol) en HCl 6 M (0,5 ml) se trató con una solución de NaNO2 (27 mg, 0,39 mmol) a 0ºC. Después de 0,5 h, la solución se neutralizó con Na2CO3 ac. sat. y después se añadió gota a gota a una solución de CuCN (37
20 mg, 0,41 mmol) y NaCN (40 mg, 0,82 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante una noche y después se filtró. El precipitado de color pardo (44 mg) se recogió y después se trató con NaOH ac. al 10% (0,5 ml) durante 2 h a TA. Después, la reacción se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2
(3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía (20-100% de EtOAc/hexanos) proporcionó 43C en forma de un sólido de color beige (0,0,15 g).
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 (Etapa 3), se convirtió 43C en el
compuesto del título 43. CLEM m/z 266 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 44
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Etapa 1
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10 Una solución de bromuro de 4-fenilbutilo (0,98 g, 4,6 mmol) y 44A (1,0 g, 4,6 mmol) en 10 ml de benceno se trató secuencialmente con Bu4NHSO4 (0,16 g, 0,46 mmol) y NaOH acuoso al 50% (2,4 ml, 46 mmol, añadido lentamente). Después de agitar a TA en una atmósfera de N2 durante 20 h, el disolvente se retiró. Después, la mezcla de reacción se diluyó con H2O, se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O (3 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se
15 filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (EtOAc al 5-10%/hexanos), proporcionando 44B (0,7 g, 44%). Etapas 2-3
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A una solución de 44B (0,2 g, 0,57 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 (5 ml) se le añadió TFA
20 (1,5 ml). Después de agitar a TA durante 1,5 h, la solución se enfrió a 0ºC y se trató con NH3 acuoso concentrado (hasta pH = 10-11). La mezcla (0,12 g, 84%) se recogió inmediatamente en CH2Cl2 (8 ml) y se trató con el compuesto 7B (0,21 g, 0,44 mmol) y Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol). Después de enfriar la mezcla a -50ºC, a la solución se le añadió trifosgeno (0,04 g, 0,13 mmol). La mezcla se agitó a -50ºC en una atmósfera de N2 durante 1 h, después se calentó lentamente a TA y se agitó en una atmósfera de N2 durante una noche. Después de añadir NaOH acuoso al 5% (10 ml), los productos se extrajeron con CH2Cl2, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La cromatografía (MeOH al 2%/EtOAc) proporcionó 44C (0,2 g, 67%). Etapa 4
5 Una mezcla de 44C (0,13 g) en HCl 3 N-MeOH (8 ml) se calentó a 60ºC en una atmósfera de N2 durante 1,5 h, se enfrió a 0ºC y se neutralizó con NH3 acuoso concentrado. La solución se concentró, se recogió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se cromatografió (NH3 al 5%-MeOH en CH2Cl2), dando el compuesto del título 44 (0,05 g, 62%). CLEM m/z 506 (MH+).
10 EJEMPLO PREPARATIVO 45
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Etapa 1
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Una solución de 4-fenilbutanol (2,50 g, 16,6 mmol) y 1,6-dibromohexano (8,12 g, 33,2
15 mmol) en THF anhidro (30 ml) se trató lentamente con NaH (1,0 g, 24,9 mmol) a TA. Después de calentar a reflujo en una atmósfera de N2 durante 20 h; la mezcla se enfrió a TA y se inactivó con H2O. Los productos se extrajeron con éter, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró y se cromatografió (EtOAc al 2%/hexanos), dando 45A (3,3 g, 63%).
20 Etapas 2-4
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A una solución de 45A (0,07 g, 0,21 mmol) y 7B (0,1 g, 0,21 mmol) en tolueno (3 ml) y
DMF (0,5 ml) se le añadió DIPEA (0,07 ml, 0,42 mmol) a TA. Después de calentar a 80ºC en
una atmósfera de N2 durante 20 h, la mezcla se concentró, se recogió en CH2Cl2, se lavó con
25 H2O (3 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La cromatografía (EtOAc al
60%/hexanos) proporcionó 45B (0,04 g, 27%).
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 (Etapa 3) y en el Ejemplo 44 (Etapa 4), se trató secuencialmente 45B con MeNCO y HCl, proporcionando el compuesto del título
45. CLEM m/z 520 (MH+).
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El compuesto 46A (del Ejemplo 38, Etapa 2, 250 mg, 1 mmol) se recogió en DCE (10
10 ml) y se trató secuencialmente con 2-metoxipropeno (0,14 ml, 1,5 mmol), HOAc (0,06 ml, 1,1 mmol), y NaBH(OAc)3 (424 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, se inactivó con NaOH 1,0 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y después se concentraron. La cromatografía (EtOAc/hexanos) proporcionó 46B (190 mg, 65%).
15 Etapas 3-5 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 38 (Etapas 5-7), se trató secuencialmente 46B con MeNCO, se desprotegió con TFA y se trató con 4imdazolcarboxaldehído, proporcionando el compuesto del título 46. CLEM m/z 330 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 47
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Etapa 1
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Una mezcla de 46A (500 mg, 2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató secuencialmente con cloruro de metoxiacetilo (0,22 ml, 2,4 mmol) y TEA (0,56 ml, 4,0 mmol). La mezcla de reacción
5 se agitó a TA durante una noche, se inactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La cromatografía (EtOAc/hexanos) proporcionó 47A (610 mg, 95%). Etapas 2-5
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 38 (Etapas 4-7), se redujo 47A con
10 BH3-SMee, se trató con MeNCO, se desprotegió con TFA y se trató con 4imdazolcarboxaldehído, proporcionando el compuesto del título 47. CLEM m/z 346 (MH+) EJEMPLO PREPARATIVO 48
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Etapas 1-2
imagen19
Una solución de 7B (140 mg, 0,3 mmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) se trató con isocianato de bencilo (48 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche y después se concentró. La cromatografía proporcionó 48A (130 mg, 72%).
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 42 (Etapa 3), se desprotegió 48A con 20 TFA y Et3SiH, proporcionando el compuesto del título 48. CLEM m/z 364 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 49
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Etapas 1-2
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5 Una mezcla de 7B (1,0 g, 2,12 mmol), ácido benciloxiacético (0,46 g, 2,75 mmol), EDCI (0,61 g, 3,18 mmol) y HOBt (0,42 g, 3,18 mmol) en DMF se agitaron a TA durante 1 d. La reacción se interrumpió con NaOH ac. 0,5 N (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía por TLC preparativa (NH3 al 5%-MeOH en CH2Cl2) proporcionó 49A (0,52 g).
10 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 42 (Etapa 3), se desprotegió 49A con TFA y Et3SiH, proporcionando el compuesto del título 49. CLEM m/z 379 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 50
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Etapas 1-4
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 (Etapas 1-2) y en el Ejemplo 6 (Etapas 1-2), el compuesto 28C se convirtió en 50A.
Etapa 5
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Una mezcla de 50A (0,247 g, 0,99 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se trató con carbonildiimidazol (0,32 g, 1,97 mmol) y Et3N (0,28 ml, 1,97 mmol) y después se agitó a TA durante una noche. La reacción se lavó con agua y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto
50B. Etapas 6-8
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10 Una solución de 50B en MeCN anhidro (5 ml) en un tubo cerrado herméticamente se trató con Mel (2 ml). La mezcla de reacción cerrada herméticamente se calentó a 55ºC durante 3 h, se enfrió a TA y se concentró. El residuo se disolvió en THF anhidro (5 ml) y después se trató con MeONH2-HCl (0,25 g, 2,97 mmol) y DIEA (0,53 ml, 2,97 mmol). Después de agitar a TA durante una noche, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl y se
15 concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto en bruto 50C (279 mg, 80% para 3 etapas).
De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 5 (Etapa 4) y en el Ejemplo 3 (Etapa 3), el compuesto 50C se desprotegió y se convirtió en el compuesto del título 50. EM 20 m/z = 332 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 51 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
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Etapas 1-4
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De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 21 (Etapa 1), Ejemplo 3 (Etapa 2), Ejemplo 5 (Etapa 1) y Ejemplo 3 (Etapa 4), el compuesto 22A se nitró secuencialmente, se 5 redujo con BH3-SMe2, se trató con Boc2O y se hidrogenó, produciendo el compuesto 51A. Etapas 5-7
De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 (Etapas 3-5), se trató 51A con MeNCO, se desprotegió con TFA y se convirtió en el compuesto del título 51. EM m/z = 289 (MH+).
10 EJEMPLO PREPARATIVO 52 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
imagen16
A una solución de 51A (740 mg, 2,95 mmol) en DCM (30 ml) se le añadieron
15 cloroformiato de 4-nitrofenilo (891 mg, 4,42 mmol) y piridina (0,48 ml, 5,90 mmol). Después de agitar durante una noche a TA, la TLC indicó el consumo del material de partida. Después, se añadieron secuencialmente MeONH2-sal HCl (739 mg, 8,84 mmol) en THF anhidro (10 ml) y DIEA (1,57 ml, 8,81 mmol). Después de agitar a TA durante una noche, la reacción se interrumpió con agua, se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase
20 orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (20-50% de EtOAc/hexanos) proporcionó 52A (650 mg, 68%). De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 5 (Etapa 4) y en el Ejemplo 3 (Etapa 3), se convirtió 52A en 52. EM m/z = 305 (MH+).
82 EJEMPLO PREPARATIVO 53 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
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5 Al compuesto 51A (100 mg, 0,40 mmol) en DCE (5 ml) se le añadió acetaldehído (0,045 ml, 0,80 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se trató con MeOH (3 ml) y NaBH4 (45,5 mg, 1,2 mmol). Después de agitar a TA durante una noche, la reacción se interrumpió con una solución 2 N de NaOH, se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo
10 53A (40 mg, 36%). De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 5), Ejemplo 5 (Etapa 4) y en el Ejemplo 3 (Etapa 3), se trató 53A con CICO2Me/piridina, se desprotegió con TFA y se convirtió en el compuesto del título 53. EM m/z = 318 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 54
15
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Etapas 1-2
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 2), el compuesto 54A (véase el documento WO 2006/020561) se redujo con BH3-SMe2, proporcionando 54B.
Después, el compuesto 54B se elaboró en 54 (EM m/z = 295, MH+) como se ha descrito previamente en el Ejemplo 3 (Etapa 3). EJEMPLO PREPARATIVO 55 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
imagen20
Un vial de proceso Smith se cargó con una barra de agitación, el compuesto 54B (0,33
g, 1,54 mmol), CuCN (0,276 g, 3,08 mmol) y DMF (3 ml). El recipiente de reacción se cerró
herméticamente y se calentó a 120ºC durante 3 h con irradiación con microondas. Después de
10 un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo y se concentró al vacío. El compuesto 55A se obtuvo cuantitativamente por extracción continua con EtOAc en un aparato Soxlet.
Después, el compuesto 55A se elaboró en 55 (EM m/z = 242, MH+) como se ha descrito previamente en el Ejemplo 3 (Etapa 3). 15 EJEMPLO PREPARATIVO 56
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Etapas 1-5
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De una manera similar a la descrita previamente, se redujo secuencialmente 2-cloro4,6-dinitrofenol con SnCl2 (Ejemplo 19, Etapa 2), se trató con cloruro de cloroacetilo, se redujo con BH3-SMe2 (Ejemplo 3, Etapas 1-2), se protegió con Boc2O (Ejemplo 5, Etapa 1) y se redujo de nuevo con SnCl2, produciendo el compuesto 56A. Etapas 6-8
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A una solución del compuesto 56A (0,29 g,1 mmol) en DCM anhidro (3 ml) se le
10 añadieron cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,24 g, 1,2 mmol) y piridina (0,13 ml, 1,57 mmol). Después de agitar durante una noche a TA, la reacción se interrumpió con una solución sat. de NH4Cl y se extrajo con DCM. Después, la fase orgánica se concentró. Una solución de este residuo en CH3CN (5 ml) se trató con MeNH2 al 40% en H2O (20 ml) y se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 90ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, se agitó a TA durante
15 una noche y después se inactivó con agua. La reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, dando 56B. Como se ha descrito previamente en el Ejemplo 5 (Etapa 4) y en el Ejemplo 3 (Etapa 3), se desprotegió 56B y se convirtió en 56. EM m/z = 322 (MH+).
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El compuesto 127 (0,388 g, 1,22 mmol) se disolvió en DCM anhidro (10 ml) y se enfrió
a -78ºC. A esta solución se le añadió gota a gota BBr3 1,0 M en DCM (6,1 ml). La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y después a TA durante 3 h. La reacción se
interrumpió con agua y se neutralizó con una solución 2 N de NaOH. La mezcla se separó y la
fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (DCM que
contenía del 2 al 8% de NH3 7 N en MeOH), proporcionando el compuesto 57 con un
rendimiento del 30%. EM m/z = 305 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 58
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Etapa 1
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De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 37, el compuesto 58A (preparado en el Ejemplo 6) y el 58B (Bio-conjugate Chemistry, 13, 333-350, 2002) se hicieron reaccionar con 15 HATU, proporcionando 58C. EM m/z = 572 (MH+) Etapas 2-3
Una solución de 58C (720 mg, 1,3 mmol) en THF (50 ml) se trató con BH3-SMe2 (5 ml,
2 M en THF) y se calentó a 80ºC durante 12 h. Después de ello, se enfrió a 25ºC y se añadió
gota a gota MeOH (15 ml) hasta que cesó la formación de burbujas. El disolvente se retiró y se
20 repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo en bruto se agitó en DCM/TFA (1:3, 5 ml) a 25ºC durante 4 h. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se concentró. La cromatografía en columna y la TLC preparativa (DCM que contenía 5% de NH3 7 N/MeOH) dieron 58. EM m/z = 316 (MH+).
25
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5 De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 (Etapa 4 y después Etapas 1-2), se hidrogenó secuencialmente 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metilo, se trató con cloruro de cloroacetilo y se redujo con BH3-SMe2, produciendo el compuesto 59A. Etapa 4
El compuesto 59A se trató con 4-imidazolcarboxaldehído, proporcionando el compuesto
10 del título 59 de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 (Etapa 3). EM m/z = 274 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 60
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Etapas 1-2
Una mezcla de LiBH4 (44 mg, 2 mmol) y 59A (400 mg, 2 mmol) en THF (50 ml) se agitó a TA durante 4 h y después se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se concentró, dando 60A (300 mg, 91%).
El compuesto 60A se convirtió en 60 de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 (Etapa 3). EM m/z = 246 (MH+). EJEMPLO PREPARATIVO 61 (no comprendido dentro de las reivindicaciones)
imagen23
A 2-cloro-5-hidroxipiridina (61A) en acetona (80 ml) se le añadieron K2CO3 (8,96 g, 65 mmol) y cloroacetato de metilo (2,54 ml, 29 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 4 h. 10 Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con acetona (50 ml). El filtrado se concentró al vacío, dando 4,3 g de intermedio (rendimiento del 92%). El intermedio (4,3 g, 21,3 mmol) se disolvió en CHCl3 (75 ml) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (4,78 g, 27,7 mmol). La solución resultante se calentó a 50ºC durante 4 h y después se agitó a TA durante una noche. La mezcla se trató con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La 15 cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5%-10% en DCM) proporcionó 61B (3,46 g,
75%).
Etapas 3-4
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El N-óxido 61B (1,0 g, 4,61 mmol) se disolvió en H2SO4 (2 ml) a 0ºC. Se añadió
20 lentamente HNO3 (1 ml) durante varios minutos. Después, la mezcla de reacción se puso en un baño de aceite y se calentó a 40ºC. La temperatura se aumentó lentamente hasta 75ºC durante 1 h y después se mantuvo así durante 2 h. Después, la mezcla se vertió sobre hielo y se ajustó a pH 9 mediante la adición de NaOH al 50%. El agua se retiró al vacío y los sólidos resultantes se lavaron con MeOH, produciendo el intermedio de N-óxido de nitropiridina en bruto (2,6 g). Una porción de este intermedio (1,33 g, 5,3 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y se trató con H2SO4 (1 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h y después se concentró. El residuo se trató con NaOH 1 N (20 ml) y EtOAc (50 ml). La solución se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto 61C (1,4 g, 100%). Etapas 5-6
imagen1
Una mezcla de 61C (0,06 g, 0,23 mmol) en MeOH (2 ml) se trató con polvo de hierro
10 (0,09 g, 1,61 mmol) y HOAc (0,08 ml). La solución resultante se calentó a 70ºC durante 4 h. La solución caliente se filtró a través de una capa de celite y se concentró. Los residuos se recogieron en MeOH (2 ml) y se trataron con K2CO3 (0,073 g, 0,53 mmol). Después de calentar a 65ºC durante 2 h, el disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por TLC preparativa (MeOH al 5% en DCM), dando el compuesto 61D (0,032 g, 76%).
15 Etapas 7-8
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De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 2) y en el Ejemplo 5 (Etapa 1), el compuesto 61D se redujo y se protegió, dando el compuesto 61E. Etapa 9
imagen24
Una mezcla de 61E (0,250 g, 0,91 mmol), benzofenonaimina (0,152 ml, 0,91 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,004 g, 0,0045 mmol), rac-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'binaftaleno (0,004 g, 0,007 mmol) y NaOtBu (0,088 g, 0,91 mmol) en tolueno (8 ml) en un tubo de cultivo se calentó en un horno de rotación a 80ºC durante una noche. Después de enfriar a TA, el contenido se transfirió a un matraz de fondo redondo y se trató con varias cucharadas de gel de sílice. El disolvente se retiró al vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc del 10% al 50%-hexanos), dando 61F (0,205 g, 54%). Etapas 10-13
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Una mezcla de 61F (0,205 g, 0,5 mmol) en THF (4 ml) se trató con una solución acuosa al 15% de ácido cítrico (4 ml). La solución resultante se agitó a TA durante una noche. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El
10 producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc del 10% al 50%hexanos), dando 61G (0,114 g, 91%). De una manera similar a la que se encuentra en el Ejemplo 3 (Etapa 5), en el Ejemplo 5 (Etapa 4) y en el Ejemplo 3 (Etapa 3), el compuesto 61G se trató secuencialmente con ClCO2Me, se desprotegió y se convirtió en el compuesto del título 61. EM m/z = 290 (MH+).
15 EJEMPLO PREPARATIVO 62
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Una suspensión de 38 en DCE anhidro (4 ml) y THF anhidro (4 ml) se trató con TEA
anhidro (0,2 ml) seguido de cloruro de bencenosulfonilo (0,070 ml). Después de 2 h a TA, se
añadió más cantidad de bencenosulfonilo (0,2 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, después se
20 diluyó con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía por TLC preparativa (MeOH al 9%/CH2Cl2) proporcionó 62 (43 mg). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente.
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ENSAYO:
Los valores de eficacia de actividad del agonista (Emáx, ensayo de GTPγS) para α2C se
5 determinaron siguiendo el procedimiento general detallado por Umland y col. ("Receptor reserve analysis of the human α2c-adrenoreceptor using [35S] GTPγS and cAMP functional assays" European Journal of Pharmacology 2001, 411, 211-221). Para los propósitos de la presente invención, un compuesto se define como un agonista activo del subtipo de receptor α2C si la eficacia del compuesto en el receptor α2C es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS). Un
10 compuesto es un agonista funcionalmente selectivo del subtipo de receptor α2C frente al subtipo de receptor α2A si la eficacia del compuesto en el receptor α2C es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS) y su eficacia en el receptor α2A es ≥ 30 % de Emáx (ensayo de GTPγS). Se evaluó que los siguientes compuestos eran agonistas activos o funcionalmente selectivos del subtipo de receptor α2C basándose en la definición previamente definida: 1, 3,
15 3D, 3E, 5, 6, 6E, 7, 8, 9E, 9G, 91, 9K, 9L, 9M, 9N, 9P, 9Q, 9R, 9S, 12, 13, 14, 14B, 15, 19, 19D, 20, 21, 22, 24, 24D, 25B, 26, 26A, 26B, 27E, 28, 28D, 29, 30, 37, 38, 46, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 114, 117, 124, 125, 129, 130, 132, 134, 135, 137, 139, 142, 144, 145, 148, 151, 152, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 167, 168, 169, 171, 178, 181, 218, 223, 231, 232, 235, 236, 238, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249 y 250.
20

Claims (38)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:
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    5 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: A es imidazolilo y está sustituido con al menos un R5; X es -O-o -S(O)p-;
    1234 2
    J, J, Jy Json independientemente -C(R)-, R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN,
    777'7 77'77'
    10 -NO2, -(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR), -P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR7-,
    7 777777
    15 C(=O)O-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -C(=NR)NR-, -C(=NR)NRO-, -S(O)p-, SO2NR-y C(S)NR7-; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente
    20 sustituidos con al menos un R5, con la condición de que cuando n es 3 ó 4, no más de 2 de los grupos R3 puedan ser (=O); R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y CN y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente
    25 sustituidos con al menos un R5; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', -SR7, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos
    77' 7
    30 uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -NRRy -SR, R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN,
    77' 7 7777'8 77'
    NO2, -NRRy -SRy -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -SO2Ry -SO2NRR; R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; R7' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; o
    R7 y R7' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene, además del átomo N, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, -N(R9)-y S, en el que dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R5 seleccionados independientemente,
    R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -C(O)-R10 ,
    10 10
    C(O)-ORy -S(O)p-ORy grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 y -SR11 ; y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, N(R11)2 y -SR11 ; R11 es un resto seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 1-5;
    n es 1-3; p es 0-2; q es 0-6; y w es 0-4; en la que:
    alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena; alquinilo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena arilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 6 a 14 átomos de carbono; heteroarilo significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación; aralquilo o arilalquilo significa un grupo aril-alquil-en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; alquilarilo significa un grupo alquil-aril-en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del arilo; cicloalquilo significa un sistema de anillos no aromático, mono-o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno y halo significan flúor, cloro, bromo o yodo; heterociclilo significa un sistema de anillos no aromático, saturado, monocíclico
    o multicíclico, que comprende de 3 a 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y no hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos; heteroaralquilo significa un grupo heteroaril-alquil-en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo; heterociclilalquilo significa un grupo heterociclil-alquilo en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del grupo alquilo; alcoxi significa un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter; y
    5 ariloxi significa un grupo aril-O-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente, en el que el enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en la que:
    10 R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R6; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo,
    15 alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; y
    20 q es 0-3.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es -O-,
  4. 4.
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en el que: R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo,
    heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; y z es 0-3.
  5. 5.
    imagen2
    10
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, -NO2, -SR7
    7 77' 7 77' 77'
    (CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR), P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo,
    15 cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos
    20 con al menos un R5; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; y
    25 z es 0-3.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5 en el que X es -O-, n es 1, m es 1 y R4 es H.
  7. 7.
    Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula estructural:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, -NO2, -SR7
    7 77' 7 77' 77'
    (CH2)qYR, -(CH2)qNRYR, -(CH2)qOYR, -(CH2)qON=CRR, -P(=O)(OR)(OR),
    5 P(=O)(NR7R7')2, -P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo,
    10 heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos
    15 con al menos un R5; y z es 0-3.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que X es O, n es 1, m es 1 y R4 es H.
    20 9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 se selecciona entre el grupo que
    777' 7 77'
    consiste en -(CH2)qYR, -(CH2)qNRYR-(CH2)qOYRy -(CH2)qON=CRR.
  9. 10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
  10. 11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la
    5 reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la
    reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un 10 soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
    15 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
  13. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en esteroides
    20 antiinflamatorios, inhibidores de PDE-4, agentes anti-muscarínicos, cromolina sódica, antagonistas del receptor H1, agonistas de 5-HT1, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agonistas del receptor de angiotensina II, β-bloqueantes, β-agonistas, antagonistas de leucotrieno, diuréticos, antagonistas de aldosterona, agentes ionotrópicos, péptidos natriuréticos, agentes de tratamiento del dolor, agentes antiansiedad, agentes antimigrañas y agentes terapéuticos adecuados para tratar afecciones cardiacas, trastornos picóticos y glaucoma.
  14. 16.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que dichos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en esteroides, inhibidores de PDE-4, agentes anti-muscarínicos, cromolina sódica, antagonistas del receptor H1, agonistas de 5-HT1, AINE, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agonistas del receptor de angiotensina II, β-bloqueantes, β-agonistas, antagonistas de leucotrieno, diuréticos, antagonistas de aldosterona, agentes ionotrópicos, péptidos natriuréticos, agentes de tratamiento del dolor, agentes antiansiedad, agentes antimigrañas y agentes terapéuticos adecuados para tratar afecciones cardiacas, trastornos picóticos y glaucoma.
  15. 17.
    Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para estimular selectivamente los receptores adrenérgicos α2C en una célula.
  16. 18.
    Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una o más afecciones asociadas con receptores adrenérgicos α2C.
  17. 19.
    El uso de la reivindicación 18, en el que n es 1 y X es -O-.
  18. 20.
    El uso de la reivindicación 18, en el que cada uno de J1-J4 es -C(H)-, n es 1 y X es -O-.
  19. 21.
    El uso de la reivindicación 18, en el que n es 1 y X es -S(O)p-.
  20. 22.
    Uso de un compuesto de la reivindicación 10 para la preparación de un medicamento para tratar una o más afecciones asociadas con receptores adrenérgicos α2C.
  21. 23.
    El uso de la reivindicación 18, en el que las afecciones se seleccionan entre el grupo que consiste en rinitis alérgica, congestión, dolor, diarrea, glaucoma, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca, trastornos maníacos, depresión, ansiedad, migrañas, incontinencia urinaria inducida por estrés, daño neuronal por isquemia y esquizofrenia.
  22. 24.
    El uso de la reivindicación 18, en el que las afecciones se seleccionan entre el grupo que consiste en rinitis alérgica, congestion, dolor, diarrhea, glaucoma, insuficiencia cardiaca
    congestiva, isquemia cardiaca, trastornos maníacos, depresión, ansiedad y esquizofrenia.
  23. 25.
    El uso de la reivindicación 23, en el que la afección es congestión.
  24. 26.
    El uso de la reivindicación 24, en el que la afección es congestión.
  25. 27.
    El uso de la reivindicación 25, en el que la congestión está asociada con rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, rinitis no alérgica, rinitis vasomotora, rinitis medicamentosa, sinusitis, rinosinusitis aguda o rinosinusitis crónica.
  26. 28.
    El uso de la reivindicación 25, en el que la congestión está provocada por pólipos o está inducida viralmente.
  27. 29.
    El uso de la reivindicación 26, en el que la congestión está asociada con rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacional, rinitis no alérgica, rinitis vasomotora, rinitis medicamentosa, sinusitis, rinosinusitis aguda o rinosinusitis crónica.
  28. 30.
    El uso de la reivindicación 26, en el que la congestión está provocada por pólipos o está inducida viralmente.
  29. 31.
    El uso de la reivindicación 23, en el que la afección es dolor.
  30. 32.
    El uso de la reivindicación 31, en el que el dolor está asociado con neuropatía, inflamación, artritis o diabetes.
  31. 33.
    El uso de la reivindicación 20, en el que la afección es dolor.
  32. 34.
    El uso de la reivindicación 33, en el que el dolor está asociado con neuropatía, inflamación, artritis o diabetes.
  33. 35.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12 que es una preparación en forma sólida.
  34. 36.
    Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  35. 37. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  36. 38. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen1
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  37. 39. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  38. 40. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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