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ES2239368T3 - Antagonistas de taquicinina. - Google Patents

Antagonistas de taquicinina.

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ES2239368T3
ES2239368T3 ES97953927T ES97953927T ES2239368T3 ES 2239368 T3 ES2239368 T3 ES 2239368T3 ES 97953927 T ES97953927 T ES 97953927T ES 97953927 T ES97953927 T ES 97953927T ES 2239368 T3 ES2239368 T3 ES 2239368T3
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salt
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agents
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ES97953927T
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Christopher Simon John Walpole
Mahavir Prashad
Denis Har
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Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE X ES - CH 2 ) -, - CO - O ENLACE DIRECTO, Y ES - O -, - S - O - NH -, R 1 ES FENILO, R 2 = H O FENILO Y R 3 ES H O - CH 3 - Y A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTA BLES, QUE PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE TAQUIQUININA Y SON UTILES COMO COMPUESTOS FARMACEUTICOS, P.EJ. PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA MIGRAÑA.

Description

Antagonistas de taquicinina.
Los antagonistas de taquicinina se conocen desde, por ejemplo EP-A-0443132.
La presente invención se relaciona con nuevos compuestos que tienen actividad antagonista de taquicinina, procesos para su producción, composiciones farmacéuticas que las comprenden y sus usos como productos farmacéuticos.
Más particularmente, la presente invención provee un compuesto de fórmula I
1
en donde
X
es -CH_{2}-, -CO- o un enlace directo,
Y
es -O-, -S- o -NH-,
R_{1}
es fenilo,
R_{2}
es hidrógeno o fenilo, y
R_{3}
es hidrógeno o metilo,
o una sal de adición ácida del mismo.
En la fórmula I, se prefieren los siguientes significados, en forma individual o en cualquier combinación o subcombinación:
a) X es -CO- o un enlace directo, especialmente -CO-;
b) Y es -O- o -NH-, especialmente -NH-;
c) X es -CO- y Y es -NH-;
d) R_{2} es hidrógeno;
e) R_{3} es metilo.
Una modalidad preferida de la invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde, R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno y a) X es -CO- y Y es -O-, o b) X es -CO-, Y es -NH-, c) X es un enlace directo y Y es -O- o -NH- o d) X es -CH_{2}- y Y es -O-, y sales de adición ácida de los mismos.
Los compuestos de fórmula I en los cuales X es -CH_{2}- o -CO- y Y es -NH-, existen en forma tautomérica, por ejemplo, comprenden las estructuras
2
Se entiende que la presente invención incluye tales formas tautoméricas y la fórmula I, así como las fórmulas para los correspondientes intermediarios como se describen después, se entiende por lo tanto que abarcan ambas estructuras, A y B.
Los compuestos de fórmula I existen en forma libre y en forma de sales de adición ácida. Se entiende que la presente invención incluye ambos compuestos libres de fórmula I y sus sales de adición ácida. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables adecuadas para ser usadas de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, sales clorhidrato.
Los compuestos de la invención comprenden dos átomos de carbono asimétrico [marcados (a) y (b) en la fórmula I]. Los compuestos por lo tanto exhiben isomerismo óptico. Los isómeros individuales pueden obtenerse en forma convencional, por ejemplo por síntesis, utilizando materiales de partida activos ópticamente, o por separación de las mezclas isoméricas obtenidas inicialmente, por ejemplo empleando técnicas cromatográficas utilizando un soporte quiral, o por recristalización de las formas de sal diasteroisoméricas. Se entiende que la presente invención abarca ambos isómeros individuales de los compuestos de fórmula I en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas y diasteroisoméricas de las mismas, a menos que se especifique otra cosa.
En la fórmula I, cada uno de los átomos de carbono (a) y (b) convenientemente tienen la configuración (S). Más convenientemente, ambos átomos de carbono (a) y (b) tiene la configuración (S). Por lo tanto, en un aspecto preferido, la presente invención provee un compuesto de fórmula I como se definió antes, en donde los átomos de carbono (a) y (b) tiene ambos la configuración (S) en forma pura o sustancialmente pura, por ejemplo comprenden menos del 10%, más preferiblemente menos del 5%, por ejemplo menos del 2% de otras formas isoméricas.
La presente invención provee además un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I como se definió antes o sal de adición ácida del mismo, cuyo proceso comprende
a)
la reacción de un compuesto de fórmula II
3
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen el significado dado para la fórmula I, con un compuesto de fórmula III
4
en donde X y Y tienen el significado dado para la fórmula I y Z' es un grupo saliente;
b)
para la producción de un compuesto de fórmula I en donde X es -CO- y Y es -O- o -S-, la reacción de un compuesto de la fórmula II como se definió arriba, con un compuesto de fórmula IV
5
en donde Z'' es un grupo saliente y Y' es -O- o -S-; o
c)
para la producción de un compuesto de fórmula I en donde X es -CO- y Y es -NH-, tratando un compuesto de fórmula V
6
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen el significado dado para la fórmula I, con un haluro de alquilo;
y recuperar el compuesto de fórmula I así obtenido en forma libre o de sal de adición ácida.
Los grupos salientes apropiados como Z' para la etapa (a) del proceso son halógeno o, cuando X es -CH_{2}-, también -NCN. La etapa (a) del proceso puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo, cuando Z' es halógeno en la presencia de un agente de enlazamiento ácido, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, en un solvente orgánico inerte a elevada temperatura. Convenientemente, cuando Z' es un halógeno, es cloro. El medio solvente adecuado incluye, por ejemplo, acetato de isopropilo (por ejemplo, cuando X es -CO-), dioxano (por ejemplo, cuando X es un enlace directo y Y = -O- o -S-), xileno (por ejemplo, cuando X es un enlace directo y Y = -NH-), o isopropanol (por ejemplo, cuando X es -CH_{2}-), con reacción a temperaturas, por ejemplo, desde 50ºC a 80ºC hasta reflujo.
En una variante de acuerdo a la etapa (a) del proceso, X es -CO- y Y es -NH-. De acuerdo con esta variante, Z' puede ser halógeno, por ejemplo cloro. R_{2} también puede ser hidrógeno y R_{3} puede ser metilo. Un procedimiento para llevar a cabo la etapa (a) del proceso de acuerdo con esta variante, se describe en el Ejemplo 7 más adelante.
Para la etapa (b) del proceso, los grupos salientes adecuados como Z'' incluyen halógeno, por ejemplo cloro. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, en un solvente inerte o un diluyente tal como acetato de etilo, opcionalmente en presencia de un agente de enlazamiento ácido, una base orgánica tal como trietilamina, por ejemplo a una temperatura entre 20 a 70ºC.
La etapa (c) del proceso puede también llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, en presencia de yoduro de metilo en un solvente inerte o un diluyente tal como acetato de etilo, por ejemplo a una temperatura entre 10 a 30ºC.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud Internacional de Patente No. PCT/EP95/04910 (= Publicación No. WO 96/18643, aparecida el 20 de junio de 1996 - ver, en particular, páginas 7 a 9) o como se describe en el Ejemplo 7, partes i) y ii) más abajo.
Los materiales de partida de la fórmula III y IV se consiguen comercialmente; o bien son conocidos en el estado de la técnica o pueden preparase en forma análoga a los compuestos conocidos. [Ver por ejemplo Vigne y colaboradores, J. Heterocyclic Chem., 13(4), 921-924 (1976) y Garrett y colaboradores. Tetrahedron 45(3), 829-834 (1989)].
Los compuestos de fórmula III en donde X = -CO- y Y = -NH- pueden prepararse también por ejemplo: (d) tratando al 2,4-dicloroquinazolina, esto es, el compuesto de fórmula VI
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7 
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con una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo NaOH. La reacción se realiza convenientemente en un medio acuoso, por ejemplo a temperaturas entre 15-25 o 30ºC, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 7 más adelante.
El compuesto VI puede a su vez producirse, por ejemplo:
(e)
por reacción de 2,4-dioxo-1,4-dihidro-quinazolina (o benzoilen urea), esto es, el compuesto de fórmula VII
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8 
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con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}). Este proceso es convenientemente realizado en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trialquilamina, por ejemplo, tripropilamina, por ejemplo a temperaturas desde alrededor de 15ºC hasta reflujo, por ejemplo como se ejemplifica también en el Ejemplo 7.
Las etapas anteriores (d) y (e) del proceso también son independientemente nuevas, o en relación con la síntesis del correspondiente compuesto de fórmula I, y por lo tanto también constituyen parte de la presente invención.
Los materiales de partida de fórmula V pueden preparase a partir de los compuestos de fórmula II, por ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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9 
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Las condiciones apropiadas de reacción para las anteriores etapas (f) hasta (h) son como se describe enseguida, en relación con el Ejemplo 2 más abajo.
Además, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los procesos para la producción de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1
Etapa (b) del proceso
Preparación de 1-(4-oxo-4H-benzo[d][1,3]-oxazin-2-il)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula I: X = -CO-; Y = -O-; R_{1} = fenilo; R_{2} y R_{3} = H; átomos de C (a) y (b) - configuración (S))
(S)-propil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (fórmula II) (6,53 g) se disuelve en tolueno seco (30 ml) y se agita la solución a 80ºC. Se añade 2-isocianatobenzocloruro (Vigne y colaboradores, loc. cit.: 1,42 g) gota a gota en 200 ml de tolueno seco y se agita en forma continua durante 20 minutos. Se remueve el solvente al vacío y el producto se purifica por cromatografía flash en columna (sílica, acetato de etilo/ciclohexano 2:1) para dar el compuesto del título como un cristal incoloro: p.f. 78-85ºC: TLC, ciclohexano/acetato de etilo 1:4, Rf = 0,56.
El material de partida de la fórmula II para el proceso anterior, se produce de acuerdo con, o análogamente a los métodos descritos en la anteriormente mencionada Publicación Internacional de Patente No. WO96/18643, ejemplos IA hasta ID.
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Ejemplo 2
Etapa (c) del proceso
Preparación de 1-(4-oxo-1,4-dihidro-quinazolín-2-il)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula I: X = -CO-; Y = -NH-; R_{1} = fenilo; R_{2} y R_{3} = H: átomos (a) y (b) - configuración (S))
2-(carbamoilfeniltiocarbamoil)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula IV) (0,54 g) se disuelven en 20 ml de acetato de etilo y se añade yoduro de metilo (0,145 g) con agitación. La mezcla de reacción se agita durante la noche y el solvente se evapora al vacío. El sólido obtenido se purifica por cromatografía flash en columna (sílica, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 25:1) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro: p.f. = 110-115ºC: TLC CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 20:1, Rf = 0,35: [\alpha]_{D} = -122,3º (c = 1, CHCl_{3}). Sal clorhidrato - p.f. = 150ºC con formación de espuma.
El material de partida de la fórmula IV para el proceso anterior se produce como sigue:
Etapa (f) del proceso
Preparación de 2-metoxicarboniltiocarbamoil)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula IX)
Se disuelven 2-metoxicarbonilfenilisocianato (0,196 g) y (S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (0,46 g) en dioxano (50 ml) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se evapora y se purifica por cromatografía flash en columna (sílica, ciclohexano/acetato de etilo 1:1), para dar el compuesto del
título.
Etapa (g) del proceso
Preparación de 2-carboxifeniltiocarbamoil)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula X)
El producto de la etapa (f) (0,65 g) se disuelve en metanol (10 ml) y se le añade NaOH 5N (1 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se le añade HCl 0,1 N y se hace una extracción completa con acetato de etilo. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título como un cristal incoloro: TLC ciclohexano/acetato de etilo 1:1. Rf = 0,02.
Etapa (h) del proceso
Preparación de 2-carbamoilfeniltiocarbamoil)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula XI)
El producto de la etapa (g) (0,62 g) se disuelve en tetrahidrofurano seco (20 ml), se le añade N-metilmorfolina (111 mg) y la mezcla de reacción se enfría sobre baño de hielo con sal. Se añade lentamente isobutilcloroformato (0,15 g) y se agita la mezcla de reacción a -10ºC durante 10 minutos. Se añade solución de hidróxido de amonio (2 ml, saturada) y se agita la mezcla de reacción durante la noche antes de remover el solvente al vacío. El compuesto del título obtenido se purifica por cromatografía flash en columna (sílica, CH_{2}CH_{2}/CH_{2}OH 25:1) para ser recuperado como un cristal incoloro.
Ejemplo 3
Etapa (a) del proceso
Preparación de 1-(benzoxazol-2-il)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula I: X = enlazamiento directo, Y = -O-; R_{1} = fenilo; R_{2} y R_{3} = H; átomos de C (a) y (b) - configuración (S))
La (S)-Propil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (0,96 g) se disuelve en dioxano (10 ml) y trietilamina (0,34 ml). Se añade 2-clorobenzoxazol (0,34 g), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 14 horas. El solvente se remueve al vacío, el producto se disuelve en acetato de etilo lavado con H_{2}O y saturado con salmuera, y se remueve el solvente al vacío. El producto se purifica por cromatografía flash en columna (sílica, acetato de etilo/ciclohexano 2:1) para dar el compuesto del título como un cristal incoloro: p.f. 63-68ºC: TLC, ciclohexano/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,15.
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Ejemplo 4
Etapa (a) del proceso
Preparación de 1-(1H-benzimidazo)-2-il)-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula I: X = enlazamiento directo, Y = -NH-; R_{1} = fenilo; R_{2} y R_{3} = H; átomos de C (a) y (b) - configuración (S))
El compuesto del título se prepara en forma análoga al Ejemplo 3, partiendo de 2-clorobenzimidazol con reacción bajo reflujo en xileno: p.f. = 110-114ºC: TLC ciclohexano/acetato de etilo 1:4, Rf = 0,08.
Ejemplo 5
Etapa (a) del proceso
Preparación de 1-(4H-benzo[d][1,3] oxazín-2-il-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (Fórmula I: X = -CH_{2}-, Y = -O-; R_{1} = fenilo; R_{2} y R_{3} = H; átomos de C (a) y (b) - configuración (S))
Se combinan (S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)alanil-N-bencil-N-metilamida (0,75 g) y 2-cianoimino-4H-benzo[d][1,3]oxazína (Garrett y colaboradores, loc.cit. 0,75 g) (0,5 g) en 6 ml de isopropanol/H_{2}O (1:5) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. El producto de la reacción se vierte en H_{2}O (150 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo, se evapora el solvente y el residuo se purifica por cromatografía flash en columna (sílica, ciclohexano/acetato de etilo 1:3) para dar el compuesto del título como un cristal incoloro: p.f. 60-65ºC: TLC, ciclohexano/acetato de etilo 1:4 Rf = 0,40.
Ejemplo 6
Etapa (c) del proceso
Preparación de 1-(4-oxo-1,4-dihidroguinazolín-2-il-(S)-prolil-(S)-[N-metil-3-(2-naftil)alanil]-N-bencil-N-metilamida (Fórmula I: X = -CO-, Y = -NH-; R_{1} = fenilo; R_{2} = H; R_{3} = -CH_{3}; átomos (a) y (b) ambos configuración (S))
El compuesto del título se prepara en forma análoga al Ejemplo 2, partiendo de (S)-prolil-(S)-[N-metil-3-(2-naftil)alanil]-N-bencil-N-metilamida: p.f. = 112-113ºC: TLC Sílica, acetato de etilo Rf = 0,22.
El material de partida para el proceso anterior, se produce en forma análoga, o de acuerdo con los métodos descritos en la anteriormente mencionada Publicación Internacional de Patente No. WO96/18643, en relación con los Ejemplos 27 y 29, o como en el Ejemplo 7 a continuación.
Ejemplo 7
Etapa (a) del proceso
Preparación a gran escala de 1-(4-oxo-1,4-dihidroquinazolín-2-il-(S)-prolil-(S)-3-[N-metil-(2-naftil)alanil]-N-bencil-N-metilamida (como en el Ejemplo 6) se realiza convenientemente como sigue:
Etapa a
Se carga un balón fondo redondo de 5 L y 4 bocas, equipado con agitación mecánica, termómetro digital, un embudo de adición de 60 mL, entrada y salida para nitrógeno, y manta de calentamiento, con (S)-prolil-(S)-3-[N-metil-(2-naftil)alanil]-N-bencil-N-metilamida (95,1 g), 40,0 g de 2-cloro-4(3H)-quinazolona[fórmula III: X = -CO-, Y = -NH-, R' = Cl], 2 y 1,6 litros de acetato de isopropilo. La suspensión se calienta a 71ºC (temperatura interna; temperatura externa 83ºC) y se añaden 45,7 g de trietilamina durante un período de 5 minutos. La mezcla se somete a reflujo (temperatura interna 88,7ºC; temperatura externa 112ºC) durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 21ºC. Se añaden 1,5 L d agua destilada y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con 1 x 750 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 1 x 750 ml de salmuera y se concentran en un baño con temperatura de 50ºC. El producto crudo obtenido se disuelve en 300 ml de acetato de etilo y se carga dentro de una columna de cromatografía.
Condiciones cromatográficas
1000 g de sílica gel, EM Science 60-230 mallas; Dimensiones de la columna: 25 cm (l) x 10,5 cm (di). Eluyente: 100% acetato de etilo, seguido por 5% etanol/acetato de etilo.
Se recolectan un total de 22 fracciones de 350-500 ml/fracción. Las fracciones 5 a 21 se combinan y se concentran con una temperatura de baño de 50ºC al vacío (100 mbar).
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El residuo se disuelve en 3 x 400 ml de etanol absoluto y se concentra con una temperatura de baño de 50ºC al vacío (100 mbar). El sólido obtenido se seca a 50ºC al vacío (100 mbar) durante 18 horas para dar el compuesto del título: p.f. = 175-176ºC.
El (S)-prolil-(S)-3-[N-metil-(2-naftil)alanil]-N-bencil-N-metilamida que se requiere como material de partida para el proceso anterior, se prepara como sigue:
i)
Se carga un balón fondo redondo de 5 L y 4 bocas, equipado con agitador mecánico, entrada y salida para nitrógeno, y una manta de calentamiento, con 238,0 g de Boc-(S)-3-(2-naftil)alanil]-N-bencil-N-metilamida [preparada de acuerdo con los métodos descritos en la etapa III del Ejemplo 34 de la Publicación Internacional de Patente No. WO 96118634], y 2 litros de N,N-dimetilfiormamida para obtener una solución. Se añaden 433 g de Ag_{2}O y 230 ml de yodometano. La mezcla se calienta a una temperatura interna de 60ºC (temperatura externa 70ºC) y la suspensión negra resultante se agita a esta temperatura durante 17 horas. El progreso de la reacción se sigue por medio de HPLC. La mezcla obtenida se concentra al vacío para recolectar el yodometano que no reaccionó con las trampas frías apropiadas instaladas (\sim-78ºC, 20 mmHg). La mezcla se filtra a través de un embudo Buchner y los sólidos se lavan con 1 x 1 litro de diclorometano. El filtrado se lava con 1 x 9 litros de agua destilada. La capa acuosa se extrae nuevamente con 2 x 1.8 litros de diclorometano, las capas orgánicas se combinan, se concentran aproximadamente hasta 3 litros (en un baño a 50ºC, 450 mbar) y l capa orgánica concentrada se lava con 1 x 1 litro de H_{2}O destilada y 1 x 1 litro de salmuera. La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de un embudo Buchner. Los sólidos filtrados se lavan con 3 x 200 ml de diclorometano, el filtrado se concentra al vacío (baño a 50ºC, 5 mmHg) y al producto crudo se lo tritura con 1 litro de hexano por agitación vigorosa durante 1 hora. Los sólidos se recolectan por filtración y se lavan con 2 x 250 ml de hexano. El producto se seca al alto vacío (21ºC, 5 mmHg) para dar Boc-(S)-3-[N-metil-(2-naftil)-alanil]-N-bencil-N-metilamida. P.f. = 130- 131ºC.
ii)
Se carga un balón fondo redondo de 3 l y 4 bocas, equipado con agitador mecánico, entrada y salida para nitrógeno, y un termómetro digital, con 223,0 g del producto de la etapa i) anterior y 400 ml de diclorometano. Se añaden 400 ml de ácido trifluoroacético a la solución obtenida durante 18 minutos, y todo se agita durante 30 minutos a una temperatura interna de 15ºC, se calienta hasta una temperatura interna de 21ºC y se agita a esta temperatura durante 1 hora más o hasta que todo el material de partida se consuma como se juzga por TLC. La mezcla de reacción se concentra para recolectar cualquier ácido trifluoroacético que no haya reaccionado con las trampas frías apropiadas (<-78ºC, 20 mmHg), y se disuelve en 400 ml de diclorometano. Esta solución se añade durante 30 minutos por medio de un embudo de adición de 500 ml, mientras se mantiene una temperatura interna de 17-20ºC dentro del balón fondo redondo de 4 bocas, equipado con un agitador mecánico, termómetro y una entrada de gas nitrógeno que contiene una solución preenfriada de 1,5 litros de NaOH al 5% (temperatura interna de 18ºC, temperatura exterior 10ºC). El embudo de adición se lava con 100 ml de diclorometano y la mezcla bifásica se agita durante 1 hora. Las capas se separan y la capa acusa se extrae con 2 x 550 ml de diclorometano. (Es importante estar seguros de que ambas capas, acuosa y orgánica, sean básicas). Las capas orgánicas combinadas se lavan con 1 x 1 litro de H_{2}O destilada y 1 x 0,5 litros de salmuera y se concentran (temperatura del baño 50ºC). Al producto crudo se lo tritura con 700 m1 de hexano por agitación vigorosa durante 2 horas. Los sólidos se recolectan por filtración y los sólidos filtrados se lavan con 3 x 200 ml de hexano. El producto se seca (21ºC, 5 mmHg) para dar la (S)-propil-(S)-3-[N-metil-(2-naftil)-alanil]-N-bencil-N-metilamida como un sólido blanco: p.f. = 120-123ºC.
El material de partida de la fórmula III para el proceso anterior [2-cloro-4(3H)-quinazolona] puede prepararse como sigue:
Etapa (e) del proceso
Preparación de 2,4-dicloroquinazolina (Fórmula VI)
Se carga un balón fondo redondo de 5 L y 4 bocas, equipado con agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada y salida para nitrógeno, condensador y manta de calentamiento, con 200 g de benzolilenúrea (fórmula VII) y 1,0 litro de oxicloruro de fósforo. Se añaden 380 g de tripropilamina durante un período de 60-65 minutos mientras se mantiene una temperatura interna por debajo de 55ºC (reacción exotérmica, temperatura inicial: 20-22ºC). La mezcla heterogénea se somete a reflujo (temperatura interna 102-105ºC; temperatura del manto de calentamiento 116-118ºC) durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 60-64ºC (temperatura interna) y se concentra a presión reducida (60-80 torr; temperatura del manto de calentamiento 70-80ºC; temperatura interna 60-64ºC) para recolectar 700-800 ml de solvente. La mezcla se enfría a 40-45ºC, se retira el vacío y se añaden 800 ml de tolueno. La mezcla se calienta a 45-50ºC (temperatura interna) para obtener una solución de color café. La mezcla se concentra a presión reducida (50-60 torr; temperatura interna 45-50ºC; temperatura del manto de calentamiento 75-80ºC) para recolectar 500-600 ml de solventes. El vacío se remueve y el residuo se disuelve en 1,5 litros de tolueno. Opcionalmente se permite a la solución que permanezca a temperatura ambiente (20-22ºC) durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se carga un balón fondo redondo de 12 l y 4 bocas, equipado con agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada y salida para nitrógeno, y baño de enfriamiento, con 2,5 litros de agua, se enfría hasta 16-18ºC (temperatura interna; temperatura del baño 12-13ºC) y se añade la solución anterior de tolueno durante un período de 60-70 minutos mientras se mantiene una temperatura interna de 20-24ºC (exotérmico). El embudo de adición se lava con un total 300 ml de tolueno en dos porciones iguales de 150 ml cada una y se añaden a la mezcla. La capa orgánica se separa y se añaden 300 ml de hidróxido de sodio al 5% durante un período de 15 minutos a pH 10-11 mientras se mantiene una temperatura interna de 20-23ºC (temperatura del baño 15-16ºC). La capa orgánica se separa y se lava con un total de 2 x 1 litro de agua, seguido por 400 ml de salmuera. La capa orgánica se concentra a presión reducida (50-100 mbar; temperatura del baño 48-50ºC) hasta que no se destile más solvente, para dar un semisólido. Se añaden 2,5 litros de heptano y se enfría la mezcla a temperatura ambiente (21-22ºC). El sólido se recolecta por filtración sobre un embudo Buchner con succión y se lava con un total de 350 ml de heptano en dos porciones iguales de 175 ml cada una. El sólido se seca a 50-52ºC (60-65 torr) hasta peso constante (12 h) del compuesto del título como un sólido de color blanco (rf = 0,85/acetato de etilo).
Etapa (d) del proceso
Preparación de 2-cloro-4(3H)-quinazolinona (Fórmula III: X = -CO-, Y = -NH-, R_{1} = Cl)
Se carga un balón fondo redondo de 3 L y 4 bocas, equipado con agitador mecánico, termómetro digital, embudo de adición, entrada y salida para nitrógeno, y baño de enfriamiento, con 840 ml de hidróxido de sodio 2N y se enfría a 17-19ºC (temperatura interna; temperatura del baño 15-17ºC). Se añaden 112 g del producto de la etapa (e) del proceso en tres porciones iguales de 37,33 g cada una, con intervalos de 10-15 minutos. La suspensión resultante se agita a 21-24ºC (temperatura interna; temperatura del baño 20-24ºC) durante 4 horas hasta obtener una solución. Se añaden 560 ml de agua durante un período de 5-10 minutos mientras se mantiene una temperatura interna de 21-23ºC (temperatura del baño 20-2ºC). Todo de agita durante 5-10 minutos y se añaden 140 ml de ácido acético glacial durante un período de 20-25 minutos mientras se mantiene una temperatura interna de 20-23ºC (temperatura del baño 16-18ºC) con agitación. El sólido se recolecta por filtración sobre un filtro almohadilla de polipropileno en un embudo Buchner con succión, y se lava con 3 x 400 de agua. El sólido se seca a 50-52ºC (60-65 torr) hasta peso constante (24 h) del compuesto del título como un sólido de color blanco (rf = 0,69 en acetato de etilo).
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, de ahora en adelante mencionadas colectivamente como "Agentes de la invención", exhiben actividad antagonista de taquicinina. Más particularmente, los Agentes de la invención exhiben una potente actividad antagonista en el receptor (sustancia P) de taquicinina NK-1. Los Agentes de la invención se usan por lo tanto como productos farmacéuticos, por ejemplo, como se expone aquí más adelante.
Prueba 1
Afinidad enlazante
La afinidad enlazante para el receptor NK-1, puede demostrarse por la habilidad para desplazar al enlazante de la sustancia P [^{3}H], por ejemplo como se indica en la Prueba 1, Desplazamiento del enlazante de la sustancia P [^{3}H], de las membranas de las células Cos-7 transfectadas con el receptor NK-1 humano clonado (hNK-IR) descrito en la Publicación Internacional de Patente No. WO 96/18643, desde la página 25 a la 27.
Los Agentes de la invención son activos para desplazar a la Sustancia P [^{3}H] en dicho método de prueba en concentraciones del orden de K_{i}= alrededor de 0,01 hasta alrededor de 10,0 nM.
Un compuesto farmacológico, por ejemplo, un analgésico, puede demostrarse también la utilidad de los Agentes de la invención como antagonistas del receptor NK-1, de acuerdo con los modelos estándar de prueba, por ejemplo como sigue:
Prueba II
Modelo de hiperalgesia
La prueba se realiza como se describe para la Prueba II en la Publicación Internacional de Patente No. WO 96/18643 en la página 28.
Se encuentra que Los agentes de la invención son activos para reducir la hiperalgesia en dicho modelo de prueba, en dosis del orden de 0,1 hasta alrededor de 5,o mg/Kg p.o.
Prueba III
Modelo de hiperalgesia neuropática
Los conejillos de Indias se anestesian con enflurane en N_{2}O_{2}:O_{2} (1:1) y se induce un daño en el nervio periférico ligando parcialmente un nervio ciático. Después de la recuperación de la cirugía, los animales ligados demostraron una clara hiperalgesia mecánica medida, como en el caso de la Prueba II, empleando un medidor Vigo Basile Analgesy que se desarrolla dentro de 5 días y persiste por encima de los 29 días. Grupos de 6 animales reciben el compuesto de prueba por ejemplo en la forma de una composición en microemulsión como se describe después, en diferentes dosis, o placebo, 11 a 15 días después de la ligadura. Se compara la hiperalgesia en los grupos que reciben el compuesto de prueba o el placebo, y los datos se presentan como la media \pm S.E.M., y se analizan utilizando ANOVA seguida por la prueba HSD de Turquía.
Los Agentes de la invención inhiben la hiperlagecia mecánica asociada con la ligadura del nervio periférico en los anteriores modelos de prueba, por ejemplo en dosis del orden de 0,005 a 5,0 mg/kg p.o.
Los Agentes de la invención son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo, como taquicinina, particularmente NK-1 (sustancia P), antagonistas, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades o condiciones clínicas caracterizadas porque tienen una etiología que comprende una actividad excesiva o indeseable mediada por la sustancia P.
En particular, son útiles como analgésicos o agentes anticonceptivos para el tratamiento del dolor de diferentes orígenes o etiologías. También son útiles como antiinflamatorios o agentes antiedémicos para el tratamiento de reacciones, enfermedades o condiciones inflamatorias.
En relación con su actividad analgésica y en contraste con otra taquicinina, por ejemplo, NK-1, antagonistas conocidos en el estado de la técnica, se ha encontrado sorprendentemente que Los agentes de la invención tienen una actividad marcada o mejorada siguiendo la vía de administración oral. Se ha encontrado que tienen también, y en contraste con otra taquicinina, por ejemplo NK-1, antagonistas conocidos en el estado de la técnica, una marcada acción antinociceptiva sobre el sistema nervioso central siguiendo la vía de administración sistémica, esto es, que penetran rápidamente el SNC.
Con relación a su perfil como analgésico/antiinflamatorio, los Agentes de la invención son útiles en particular para el tratamiento del dolor inflamatorio, la hiperalgesia y, el dolor crónico especialmente, por ejemplo dolor crónico severo. Ellos son, por ejemplo útiles para el tratamiento del dolor, inflamación y/o edema como consecuencia de un trauma, por ejemplo quemaduras, esguince, fractura o similares, así como intervención quirúrgica, por ejemplo para el tratamiento del dolor postoperatorio. Son además útiles para el tratamiento del dolor inflamatorio de diversos orígenes, por ejemplo para el tratamiento del dolor asociado con artritis incluida la reumatoide y osteoartritis y enfermedad reumática, tenosonovitis, vasculitis, y dolor articular reumático, por ejemplo artritis reumatoide, así como para el tratamiento de gota.
Los Agentes de la invención son útiles además para el tratamiento del dolor por neuropatía diabética y el dolor asociado con angina, cólico renal o biliar y menstruación.
Los Agentes de la invención también son útiles para el tratamiento de migraña y de dolor asociado con migraña. Además son útiles como agentes antieméticos, para el tratamiento de emesis consecuencial de la quimioterapia, venenos, embarazo, o migraña, y síndrome de intestino irritable así como para el tratamiento de la incontinencia y desórdenes gastrointestinales tales como el retardo en la evacuación del estómago, dispepsia, reflujo esofágico y flatulencia.
Los Agentes de la invención son indicados además para utilizarse en el tratamiento de enfermedades crónicas u obstructivas de las vías aéreas, por ejemplo para el control o prevención del edema bronquial, secreción pulmonar de mucosa o hiperreactividad de las vías aéreas, por ejemplo para el uso como agentes terapéuticos o profilácticos en el tratamiento del asma. Los Agentes de la invención son indicados para utilizarse en el tratamiento del asma atópico y no atópico, por ejemplo para el tratamiento de asma alérgica, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional, asma como consecuencia de infección bacteriana e inducida por fármaco, por ejemplo asma inducida por aspirina, así como por el síndrome sibilante infantil.
Además, tales enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional de los pulmones, frecuentemente acompañada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo u origen, incluyendo por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y, en particular bisinosis.
Aún otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas y condiciones para las cuales el uso de los Agentes de la invención es la indicada, incluyen síndrome respiratorio adulto de la membrana hialina (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de las vías aéreas (COPD o COAD), y bronquitis. Los Agentes de la invención son útiles además para el tratamiento de rinitis, por ejemplo para el tratamiento de rinitis alérgica y vasomotora.
Los Agentes de la invención son indicados además para el uso en el tratamiento de
-
Desórdenes del sistema nervioso central, en particular estados de ansiedad, por ejemplo en el tratamiento de la ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, ataque de pánico, fobias tales como aerofobia, estrés relacionado con desórdenes somáticos y desórdenes de adicción tales como alcoholismo y abuso de cocaína;
-
Desórdenes neurodegenerativos tales como demencia, incluida la demencia senil, enfermedad deAlzheimer y Síndrome de Down;
-
Enfermedades desmielinizantes tales como MS, ALS, y otros desórdenes neuropatológicos, por ejemplo neuropatía periférica, por ejemplo neuropatía inducida por diabetes y quimioterapia;
Los Agentes de la invención son aún además indicados para el uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con disfunción del sistema inmune, por ejemplo enfermedades autoinmunes, en particular donde éstas están asociadas con eventos inflamatorios, edémicos o nociceptivos. Enfermedades o condiciones particulares en esta categoría incluyen, por ejemplo desórdenes hematológicos autoinmunes (incluidos por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondrítis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, soriasis, síndrome de Steven-Johnson, gluten idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluidas por ejemplo, la colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, soriasis, artritis soriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluido el síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) así como vasculitis. Los Agentes de la invención pueden también ser útiles como adyuvantes inmunosupresores o de inmunosupresión, por ejemplo para el uso junto con otros inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina o terapia de macrólido inmunosupresor, para la supresión de rechazo de transplante alogénico, por ejemplo después del transplante alogénico de riñón, hígado, cornea, corazón, pulmón, o corazón-pulmón.
Los Agentes de la invención son indicados además para el uso en el tratamiento de enfermedades alogénicas o condiciones, por ejemplo de la piel, ojo, tracto nasofaríngeo o gastrointestinal, en particular donde tales enfermedades o condiciones están asociadas con reacciones inflamatorias, edémicas o nociceptivas. Ejemplos de tales enfermedades o condiciones incluyen, por ejemplo, eczema, desórdenes de hipersensibilidad tales como alergia al veneno del pulgón, dermatitis de contacto, conjuntivitis, conjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis seca, urticaria, y otras dermatosis eczemoides.
Los Agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes del flujo sanguíneo causados por vaso dilatación y enfermedades vasoespástica tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud.
Además, a los Agentes de la invención anteriores también se les ha encontrado que poseen actividad bloqueadora de la P-glicoproteína. Los Agentes de la invención son por lo tanto indicados para el uso como adyuvantes o para terapia conjunta con fármacos de otra categoría terapéutica, por ejemplo:
- Para incrementar o mejorar la efectividad de, o incrementar o mejorar la sensibilidad a, otras terapias con fármaco quimioterapéutico, en particular quimioterapia antimicrobiana (por ejemplo, antibacteriana, antiviral, antifúngica o antiprotozoaria) quimioterapia para el SIDA y, especialmente, quimioterapia anticáncer o antitumor (por ejemplo antineoplástica o citostática). Son por lo tanto indicadas para uso, por ejemplo como un medio para reducir los niveles de dosificación quimioterapéutica regular, por ejemplo, en el caso de terapia antineoplástica o citostática como un medio de disminuir toxicidad total del fármaco y, más especial, como un medio de revertir o reducir la resistencia, incluidas tanto la resistencia tanto inherente como adquirida a la quimioterapia;
-
Habilitar o potenciar otra terapia de fármaco dirigida al sistema nervioso central, por ejemplo para mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica, por ejemplo para habilitar, incrementar o mejorar otras terapias de fármaco psicotrópico, por ejemplo para su administración en conjunto con otros agentes analgésicos o estimuladores sicomotores o agentes depresivos, o agentes, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluida la enfermedad de parkinson, la enfermedad de Alzheimer, etc., así como quimioterapia dirigida a tumores del cerebro;
-
Como agentes antiparasitarios, particularmente antiprotozoicos, por ejemplo, particularmente contra organismos del género Toxoplasma (por ejemplo, Toxoplasma gondii) y Plasmodios (por ejemplo, Plasmodium falciparum).
Por las anteriores indicaciones, la dosis de los Agentes de la invención variará, desde luego, dependiendo de, por ejemplo el huésped, la forma de administración y la naturaleza y severidad de la condición que está siendo tratada así como de la potencia relativa particular del Agente de la invención empleado. Sin embargo, en general se indica que se han obtenido resultados satisfactorios en animales, por ejemplo para el tratamiento del dolor, migraña y emesis, con dosis que van desde alrededor de 0,005 ó 0,1 hasta alrededor de 5,0 mg/kg p.o.. En grandes mamíferos, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada está en el rango de alrededor de 0,35 ó 7,0 hasta alrededor de 350,0 mg/día p.o., por ejemplo 1, 10, 100 ó 200 mg/día p.o., convenientemente administrada en dosis únicas o divididas hasta en cuatro por día, o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación oral más adecuadas van desde alrededor de 0,1 ó 3,5 hasta alrededor de 350 mg, por ejemplo alrededor de 0,25; 2,5; 25; 50; 100 ó 200 mg del Agente de la invención mezclado con un diluyente apropiado farmacéuticamente aceptable o portador para este.
Los Agentes de la invención pueden administrase alternativamente, por ejemplo tópicamente en la forma de una crema, gel o similares, por ejemplo para el tratamiento o condiciones de la piel como se describió antes, o por inhalación, por ejemplo en forma de polvo seco, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, o por cualquier otra vía apropiada, por ejemplo inyección o infusión.
Las formas de dosificación farmacéutica que se mencionaron, pueden fabricarse empleando excipientes conocidos y por métodos comúnmente utilizados en la técnica.
Para administración oral, los Agentes de la invención se formulan apropiadamente como un preconcentrado en microemulsión, esto es, una formulación la cual, por adición de agua, provee una microemulsión. Tales preconcentrados en microemulsión comprenderán generalmente una fase hidrofílica (por ejemplo, propilenglicol y/o etanol), una fase hidrofóbica (por ejemplo, un aceite vegetal mono-di-triglicérido tal como el que se consigue en forma comercial bajo la marca registrada MAISINE, o como se describe en la Publicación de la Patente del Reino Unido No. 2284615), y un tensoactivo (por ejemplo, un aceite vegetal polioxihidrogenado tal como el comercialmente disponible bajo la marca registrada CREMOPHOR por ejemplo, CREMOPHOR RH40). El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparación de formas galénicas adecuadas para administración oral:
Componente Cantidad/Dosis unitaria
1 Agente de la invención por ejemplo el compuesto 100,0 mg
del Ejemplo 2 en forma libre o una sal clorhidrato
2 Propilénglicol 94,7 mg
3 MAISINE 316,9 mg
4 CREMOPHOR RH 40 383,7 mg
5 Etanol (deshidratado) \underline{94,7 mg}
Total 993,0 mg
El Agente de la invención preferido es el producto del Ejemplo 6. En una serie de experimentos, un D_{30} establecido para este compuesto en forma de base libre y formulado como una microemulsión como se describió antes en la Prueba II, es de alrededor de 0,45 mg/kg/p.o. a 3 horas, respectivamente. Un D_{30} determinado para aspirina en el método juego de prueba, es del orden de 56,0 mg/kg/. Las dosis orales indicadas para dicho compuesto usando la aspirina como agente analgésico, serán por lo tanto del orden de 1/130 de aquellas empleadas clínicamente.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también provee:
1)
Una composición farmacéutica que comprende un Agente de la invención como ingrediente activo junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo; y
2)
Un Agente de la invención para ser usado como un producto farmacéutico, por ejemplo para ser usado como un antagonista NK-1 (sustancia P), por ejemplo para usarse en cualquier indicación particular expuesta aquí, en particular para ser usado como un agente analgésico, antiinflamatorio o antiedémico, o para ser usado en el tratamiento de condiciones alérgicas o reacciones, por ejemplo rinitis, o en el tratamiento de emesis;
3)
Un Agente de la invención para ser usado en la fabricación de un producto farmacéutico, por ejemplo composiciones farmacéuticas, por ejemplo para ser usados como se definió bajo el numeral 2) arriba; y
4)
Un método para el tratamiento de cualquier enfermedad o condición clínica caracterizada por tener, ya sea una etiología que comprende una excesiva o indeseable actividad mediada por la sustancia P, por ejemplo para el tratamiento de cualquier indicación particular como las expuestas antes, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de, por ejemplo una cantidad antagonista de sustancia P de un Agente de la invención a dicho sujeto.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I
10
en donde
X
es -CH_{2}-, -CO- o un enlace directo,
Y
es -O-, -S- o -NH-,
R_{1}
es fenilo,
R_{2}
es hidrógeno o fenilo, y
R_{3}
es hidrógeno o metilo,
o una sal de adición ácida del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde, X es -CO-, Y es -NH-, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es metilo, o una sal de adición ácida del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde, R_{2} y R_{3} son cada uno hidrógeno y
a) X es -CO- y Y es -O-, o
b) X es -CO-, Y es -NH-,
a.
X es un enlace directo y Y es -O- o -NH- o
c) X es -CH_{2}- y Y es -O-,
o una sal de adición ácida del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde, en la fórmula I, los átomos de carbono marcados con un asterisco (*) tienen ambos la configuración S, o una sal de adición ácida del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde, X es -CO-, Y es -NH-, R_{2} es hidrógeno, R_{3} es metilo, o una sal de adición ácida del mismo.
6. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal de adición ácida del mismo, el cual comprende la reacción de un compuesto de fórmula II
11
en donde R_{1} a R_{3} tienen el significado dado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III
12
en donde Y y X tienen el significado dado en la reivindicación 1 para la fórmula I y Z' es un grupo saliente, y recuperar el compuesto de fórmula I así obtenido en forma libre o de sal de adición ácida.
7. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde X es -CO- y Y es -O- o -S-, el cual comprende la reacción de un compuesto de fórmula II como se definió antes con un compuesto de fórmula IV
13
en donde Z'' es un grupo saliente y Y' es -O- o -S-, y recuperar el compuesto de fórmula I así obtenido en forma libre o de sal de adición ácida.
8. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde X es -CO- y Y es -NH-, el cual comprende tratar un compuesto de fórmula V
14
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen el significado dado en la reivindicación 1, con un haluro de alquilo; y recuperar el compuesto de fórmula I así obtenido en forma libre o de sal de adición ácida.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 para la producción de un compuesto de fórmula I en donde X es -CO-, Y es -NH-, R_{2} es hidrógeno y R_{3} es metilo, o una sal de adición ácida del mismo, que comprende la reacción del correspondiente compuesto de fórmula II como se ilustra en la reivindicación 6, con un compuesto de fórmula III como se ilustra en la reivindicación 6, en donde Y y Y tienen el significado dado antes, y Z' es halógeno.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
11. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ser usado como un producto farmacéutico.
12. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
CN1157224C (zh) 1999-02-18 2004-07-14 科研制药株式会社 用作生长激素促分泌剂的新酰胺衍生物
WO2001083517A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
US20070219214A1 (en) * 2006-02-01 2007-09-20 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Dual NK2/NK3-antagonists, pharmaceutical compositions comprising them, and processes for their preparation
US8426386B2 (en) 2006-10-16 2013-04-23 Lion Corporation NK1 receptor antagonist composition
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ210669A (en) * 1983-12-27 1988-05-30 Syntex Inc Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2719312B1 (fr) * 1994-04-28 1996-06-14 Adir Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

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