ES2210339T3

ES2210339T3 - Medicamentos para el tratamiento de cardiopatias inflamatorias.

Info

Publication number: ES2210339T3
Application number: ES96301438T
Authority: ES
Inventors: Jay Joseph Armstrong
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1995-03-09
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2016-03-04
Also published as: CN1143497A; TW431887B; ZA961927B; NZ286148A; DE69630479D1; EP0730864A1; UA29484C2; BR9600969A; CY2436B1; KR100449194B1; HUP9600596A2; SI0730864T1; DE69630479T2; AU4798396A; KR960033460A; JPH08245387A; AU695664B2; CA2170818A1; ATE252901T1; HUP9600596A3

Abstract

ESTA INVENCION PROPORCIONA UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIACAS INFLAMATORIAS, QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION DE RAPAMYCINA A DICHO MAMIFERO VIA ORAL, PARENTERAL, INTRAVASCULAR, INTRANASAL, INTRABRONQUIAL, TRANSDERMICA O RECTAL.

Description

Medicamento para el tratamiento de cardiopatías inflamatorias.

Antecedentes de la invención

La miocarditis y la miocardiopatía constituyen un grupo de enfermedades que afectan principalmente al miocardio y que no son consecuencia de cardiopatía hipertensiva, congénita, isquémica o valvular. La miocarditis se define generalmente como una enfermedad aguda del miocardio caracterizada por inflamación, y la miocardiopatía se refiere a enfermedades del miocardio más crónicas, en las que las características inflamatorias no son conspicuas. [Concise Pathology, 1^{a} ed., Appleton & Lange, 367 (1991)]. Las miocardiopatías pueden clasificarse atendiendo al tipo fisiopatológico como congestiva dilatada, hipertrófica obstructiva, hipertrófica no obstructiva, apical obliterativa, restrictiva difusa no obliterativa, y restrictiva obliterativa. La miocarditis y la miocardiopatía pueden causar fiebre, dolor torácico, leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular, insuficiencia ventricular izquierda, arritmias, bloqueo cardíaco, cambios en el ECG, y, finalmente, insuficiencia cardíaca.

La miocarditis y la miocardiopatía se originan a partir de una respuesta inmunitaria contra el miocardio, que incluye infiltración linfocítica e inflamación. La respuesta inmunitaria puede aparecer como consecuencia de enfermedades infecciosas, tales como la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), toxoplasmosis, triquinosis, rickettsiosis (tifus, fiebre manchada de las Montañas Rocosas), micosis, e infestación por parásitos metazoos; o como consecuencia de enfermedades autoinmunitarias tales como fiebre reumática, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva y poliarteritis nodosa. La respuesta inmunitaria que origina la miocarditis puede ser de naturaleza idiopática, como se observa en la miocarditis de Fiedler. Además, la miocarditis puede originarse por reacción medicamentosa a la penicilina o a la sulfonamida, por ejemplo.

La endocarditis aguda se define como una enfermedad inflamatoria del pericardio visceral o parietal [Pathology, J.B. Lippencott Co, 538 (1988)], y puede aparecer como consecuencia de una infección bacteriana, vírica (especialmente por virus ECHO y virus Coxsackie Grupo B) o fúngica, y puede darse junto con enfermedades sistémicas tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y uremia. [Merck Manual, 15^{a} Ed. 537-8 (1987)]. La pericarditis también puede aparecer tras el traumatismo cardíaco o la cirugía cardíaca, y se ha propuesto que se origina debido a una hipersensibilidad inmunológica. La pericarditis aguda puede dar lugar a pericarditis constrictiva crónica, derrame y hemorragia, pudiendo provocar todas ellas insuficiencia cardíaca.

La rapamicina es un antibiótico triénico macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus, que demostró tener actividad antifúngica, especialmente contra Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); patente U.S. nº 3.929.992 y patente U.S. nº 3.993.749].

La rapamicina sola (Patente U.S. 4.885.171) o en combinación con picibanil (Patente U.S. nº 4.401.653), ha demostrado tener actividad antitumoral. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] describieron que la rapamicina era eficaz en el modelo de encefalomielitis alérgica experimental, un modelo de esclerosis múltiple; en el modelo de artritis con adyuvantes, un modelo de artritis reumatoide; e inhibía de forma eficaz la formación de anticuerpos de tipo IgE.

Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se han descrito en FASEB 3, 3411 (1989). La ciclosporina A y el FK-506, otras moléculas macrocíclicas, han demostrado asimismo ser eficaces como agentes inmunosupresores, y, por consiguiente, útiles en la prevención del rechazo de trasplantes [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978) y patente U.S. nº 5.100.899].

Se ha comprobado también que la rapamicina es útil en la prevención o en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico [Patente U.S. nº 5.078.999], inflamación pulmonar [Patente U.S. nº 5.080.899], diabetes mellitus dependiente de insulina [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (Resumen), (1990)], proliferación de las células musculares lisas y engrosamiento de la íntima tras lesión vascular [Morris, R. J. Heart Lung Transplant 11 (pt. 2): 197 (1992)], linfoma/leucemia de células T adultas [Solicitud de Patente Europea 525.960 A1] e inflamación ocular [Solicitud de Patente Europea 532.862 A1].

Descripción de la invención

La presente invención proporciona la utilización de la rapamicina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la cardiopatía inflamatoria en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de rapamicina a dicho mamífero por vía oral, parenteral, intravascular, intranasal, intrabronquial, transdérmica o rectal. En particular, la presente invención es útil para el tratamiento de la miocarditis, miocardiopatía, endocarditis y pericarditis que pueden atribuirse al menos en parte a un trastorno o enfermedad aloinmunitaria o autoinmunitaria. Más particularmente, la presente invención es útil para el tratamiento de la miocarditis y la miocardiopatía provocadas por enfermedades infecciosas tales como la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), toxoplasmosis, triquinosis, rickettsiosis (tifus, fiebre manchada de las Montañas Rocosas), micosis, e infestación por parásitos metazoos; enfermedades autoinmunitarias tales como la fiebre reumática, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva y poliarteritis nodosa, que son de naturaleza idiopática, tales como la enfermedad de Fiedler, o que se originan por reacción medicamentosa a la penicilina o a la sulfonamida, por ejemplo; endocarditis provocada por una infección bacteriana, vírica (especialmente por virus ECHO y virus Coxsackie Grupo B), fúngica, o enfermedades sistémicas tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y uremia; y pericarditis sobrevenida tras traumatismo cardíaco o cirugía cardíaca.

El tratamiento cubre el tratamiento de un trastorno previamente existente, la inhibición del progreso o el desarrollo del trastorno, la mejora del trastorno y el suministro de cuidados paliativos para el trastorno.

La presente invención también proporciona la utilización de la rapamicina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la cardiopatía inflamatoria en un mamífero.

El efecto de la rapamicina en la cardiopatía inflamatoria se determinó con un procedimiento estándar de análisis farmacológico in vivo que simula la miocarditis de origen inmunitario en los seres humanos.

Brevemente, ratas Lewis machos, de 300-350 g, se pesaron y sedaron con una inyección i.p. de 20 mg de pentobarbital antes de registrar el ECG basal. Las ratas se dividieron en cuatro grupos. Las ratas del Grupo 1 sirvieron como grupo testigo de las ratas que desarrollaron miocarditis, y recibieron sólo miosina cardíaca, como se describe más adelante. Las ratas del Grupo 2 sirvieron como grupo testigo de la rapamicina, y recibieron sólo rapamicina, como se describe más adelante. Las ratas de los Grupos 3 y 4 se inmunizaron con miosina cardíaca y después se trataron con rapamicina, como se describe más adelante.

Las ratas de los Grupos 1, 3 y 4 recibieron una inyección subcutánea en la almohadilla plantar izquierda de 100 \mug de miosina cardíaca porcina, suspendida en solución salina tamponada con fosfato 0,1 M. Siete días después, se reinmunizaron las ratas de los Grupos 1, 3 y 4 con la misma concentración de miosina en la almohadilla contralateral. Se inició la administración intraperitoneal de la rapamicina en el primer día de la inmunización, a 1 mg/kg/día (Grupo 3; n = 10) y 12 mg/kg/día (Grupo 4; n = 6), utilizando vehículo (dimetilacetamida al 20%, Tween 80 al 10% y polietilenglicol al 70%) y se mantuvo a diario durante catorce días. Las ratas del Grupo 1 (n = 10) recibieron una inyección i.p. del vehículo solo, diariamente durante catorce días. Las ratas del Grupo 2 (n = 7) no se inmunizaron, sino que recibieron un tratamiento i.p. diario, durante catorce días, de rapamicina a 1 mg/kg/día. Las pautas de tratamiento se resumen en la tabla siguiente.

Pautas de tratamiento

Grupo	n	Miosina cardíaca porcina	Rapamicina
1	10	inmunización en los días 1 y 7	-
2	7	-	1 mg/kg/día, días 1-14
3	10	inmunización en los días 1 y 7	1 mg/kg/día, días 1-14
4	6	inmunización en los días 1 y 7	12 mg/Kg/día, días 1-14

Todos los animales se evaluaron diariamente en lo relativo a letargo, palidez u otros defectos obvios, y se registraron los ECGs en los días 7, 14, 21 y 28.

Los ECGs se obtuvieron según el siguiente procedimiento. Todos los animales fueron afeitados en la zona cervicotorácica ventral, la cintura pélvica dorsal derecha y la cintura pélvica ventral. Se marcaron de modo idéntico en las cuatro posiciones estándar para los electrodos del ECG de las extremidades (extremidades delanteras derecha e izquierda, extremidades traseras derecha e izquierda) y en la posición estándar para el electrodo de conexión a tierra en la zona dorsal posterior, con un marcador tatuado; y, utilizando un registrador con una velocidad de trazado de 100 mm/s, se obtuvo un ECG basal de derivación II el día 0. Las marcas tatuadas sirvieron como puntos de referencia permanentes para futuros registros. Se obtuvieron trazados electrocardiográficos los días 7, 14, 21 y 28. En cada caso, se compararon con los ECG basales individuales y con los correspondientes ECG del día del Grupo 2. Se determinaron las frecuencias cardíacas iniciales y terminales, y se obtuvieron los valores medios, en milímetros, de las siguientes variables del ECG estándar midiendo con un calibrador los cuatro complejos cardíacos diferentes en cada registro individual.

1) -Duración del complejo ORS (ms)

2) -Duración del segmento Q\alphaT (ms)

3) -Duración del segmento R-R (ms)

4) -Frecuencia cardíaca (pulsaciones/min)

En el día 28 se anestesiaron todos los animales supervivientes con una inyección i.p. de 20 mg de pentobarbital, se pesaron y se obtuvieron los ECGs finales. Se sacrificaron sometiéndolos a inhalación de un exceso de CO_{2}, y el corazón, bazo, riñón derecho e hígado fueron inspeccionados, extraídos y colocados en recipientes estériles con 25 ml de formol tamponado al 10%. Se registraron los pesos terminales del corazón tanto en forma de valores individuales como en forma de relación entre el peso del corazón y peso corporal terminal para todos los grupos. EL examen macroscópico de los órganos se realizó aplicando el siguiente sistema de puntuación de anatomía macroscópica:

0) - Sin hipertrofia ni lesiones obvias.

1) - Presencia de hipertrofia y/o una única lesión bien definida.

2) - Presencia de hipertrofia y lesiones múltiples.

Los corazones se extrajeron del formol y se realizó un corte transversal inmediatamente debajo del surco auriculoventricular; y los ventrículos se incluyeron en parafina, para su corte y tinción. Se utilizó un micrótomo para cortar secciones de 5 \mum de grosor, que se tiñeron inmediatamente con hematoxilina y eosina, y se examinaron con un microscopio, a un aumento de 100x y 400x. Se evaluaron aproximadamente siete secciones por cada ventrículo, para asegurar la uniformidad y para determinar una puntuación histopatológica media para los animales individuales tanto de los grupos testigo como experimentales. No hubo diferencias distinguibles entre estas secciones en ninguno de los animales individuales examinados. Se obtuvieron microfotografías. El examen microscópico del tejido cardíaco se realizó aplicando el siguiente sistema:

0) - Sin infiltración linfocítica visible en el miocardio.

1) - Infiltración moderada dentro de un área no superior a 0,25 mm^{2}.

2) - Infiltración moderada o múltiple dentro de un área < 4,0 mm^{2}.

3) - Infiltración múltiple dentro de un área > 4,0 mm^{2}.

Los resultados obtenidos en el procedimiento estándar de análisis farmacológico demuestran que la rapamicina es útil en el tratamiento de la cardiopatía inflamatoria; dichos resultados se resumen a continuación.

Se observaron cambios claramente anómalos en los parámetros del ECG mencionados de todos los animales del Grupo 1 (miosina cardíaca sola) en comparación con los registros individuales del día 0 y del día 28, o en comparación con las ratas del Grupo 2 (ratas sin tratamiento previo, no inmunizadas, que recibieron rapamicina). La duración de los complejos QRS, Q\alphaT, R-R y las frecuencias cardíacas mostraron variaciones medias significativas (p < 0,01) de los valores basales (cambios: -32,6%, -17%, +19,6% y -14,3%, respectivamente) en el caso de las ratas del Grupo 1. Los análisis del porcentaje de los cambios basales de los valores del complejo del ECG para las ratas del Grupo 1 fueron estadísticamente significativos, en comparación tanto con los valores iniciales como con los grupos tratados con rapamicina (p < 0,01). Hubo diferencias patológicas significativas claramente visibles en todas las comparaciones de los ECGs de derivación II del día 0 y del día 28 en los animales de este grupo.

Los animales inmunizados con miosina cardíaca y tratados con rapamicina (Grupos 3 ó 4) no presentaron en ningún caso cambios significativos en los parámetros mencionados del ECG, en comparación con los registros individuales del día 0 y del día 28, o en comparación con las ratas del Grupo 2 (ratas sin tratamiento previo, no inmunizadas, que recibieron rapamicina). La duración de los complejos QRS, Q\alphaT, R-R y las frecuencias cardíacas no mostraron ninguna variación media significativa (p > 0,01), de los valores basales (cambios en el Grupo 3: +5,2%, +4,8%, +4,6% y -1,7% respectivamente; cambios en el Grupo: -0,27, +6,7%, -2,8% y +0,09% respectivamente). No pueden determinarse diferencias patológicas significativas en las comparaciones de los ECGs de derivación II del día 0 y del día 28 en ninguno de los animales del Grupo 3.

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, los animales se pesaron y los corazones se examinaron en busca de cambios patológicos macroscópicos. Los resultados se resumen en la tabla siguiente.

Media de los resultados patológicos macroscópicos

Grupo de	Peso corporal	Peso corporal	Peso	Relación peso	Puntuación
tratamiento*	incial (gramos)	final (gramos)	del corazón	corazón/ corporal	anat. patol
			gramos		cardíaca
1	333,0	309,8	1,74	0,0056	1,8
2	331,3	361,3	0,93	0,0026	0,0
3	338,7	314,6	0,90	0,0029	0,0
4	326,7	267,5	0,85	0,0032	0,0

* Grupo 1-miosina cardíaca sola; Grupo 2-rapamicina 1 mg/kg/día; Grupo 3-inmunización con miosina cardíaca, y rapamicina 1 mg/kg/día; Grupo 4-inmunización con miosina cardíaca, y rapamicina 12 mg/kg/día.

En todos los animales del Grupo 1 se observó considerable hipertrofia cardíaca y hepática, acompañada por esplenomegalia ligera a moderada y una vasculitis fulminante de los principales vasos cardíacos (que puede atribuirse a hipertensión local). El sistema de puntuación de anatomía patológica macroscópica en el grupo de órganos testigo fue significativamente diferente del de los órganos del Grupo 2 (p < 0,001). La anatomía patológica cardíaca de las ratas del Grupo 1 se manifestó de modo intenso, con lesiones múltiples, bien definidas, de 1-4 mm en todos los compartimentos ventriculares (puntuación macroscópica media = 1,8). También se observaron de modo uniforme aumentos significativos (p < 0,01) en los pesos terminales del corazón, la relación entre el peso del corazón y el peso corporal, y considerable esplenomegalia, en las ratas del Grupo 1. Es más, este grupo presentó un marcado comportamiento letárgico, falta de respuesta a estímulos y pelaje erizado a partir del día 21.

El grupo tratado con rapamicina no presentó en ningún caso trastornos anatomopatológicos del corazón, hígado, riñón o bazo (p > 0,01; puntuación macroscópica media = 0). Además, los pesos terminales del corazón, las relaciones entre el peso del corazón y el peso corporal, y los pesos del bazo se situaron dentro de los límites estadísticos comparables (p > 0,01), en las ratas del Grupo 2. Los grupos de tratamiento 3 y 4 no presentaron cambios visibles en el aspecto o la actividad durante todo el curso del procedimiento de análisis.

Los resultados histopatológicos obtenidos se resumen como sigue. En todos los animales del Grupo 1 se observaron múltiples zonas de infiltración linfocítica, con sustitución fibrótica y repoblación en las zonas con número reducido de cardiocitos (puntuación microscópica media = 2,8). Todas las comparaciones de las diferencias histopatológicas de las ratas del Grupo 1 frente a las de los Grupos 3 y 4 resultaron significativas (p < 0,001). En varios casos, las placas fibróticas fueron transparietales y afectaron a un hemisferio ventricular entero. Además, la túnica media y la íntima de las arteriolas coronarias del Grupo 1 aparecieron frecuentemente desprendidas y se observaron numerosos linfocitos adheridos a la luz vascular.

Ninguno de los grupos tratados con rapamicina presentó trastornos anatomopatológicos microscópicos notables (puntuación microscópica media = 0). El epicardio y el miocardio de los Grupos 3 y 4 aparecieron contiguos, intactos y bien definidos, con cardiocitos robustos y sin infiltración linfocítica o deposición fibrótica. La comparación histopatológica de los Grupos 3 y 4 no fue estadísticamente significativa (p > 0,001). Es más, la túnica media y la íntima de las arteriolas coronarias son distinguibles, contiguas con el miocardio y no presentan infiltración linfocítica o sustitución fibrótica.

Estos resultados demuestran que la rapamicina inhibió la aparición de miocarditis de origen inmunitario, en un procedimiento estándar de análisis farmacológico que simula la cardiopatía inflamatoria en los seres humanos. Sobre la base de estos resultados, la rapamicina es útil en el tratamiento de la cardiopatía inflamatoria, y es particularmente útil en el tratamiento de la miocarditis, miocardiopatía, endocarditis y pericarditis que se atribuyen al menos en parte a un trastorno o enfermedad aloinmunitaria o autoinmunitaria.

La rapamicina puede formularse sola o junto con un excipiente farmacéutico para su administración a un mamífero que lo necesite. El excipiente farmacéutico puede ser sólido o líquido. Cuando se formula para la administración oral, se ha comprobado que Tween 80 al 0,01% en PHOSAL PG-50 (concentrado de fosfolípidos con 1,2-propilenglicol, A. Nattermann & Cie. GmbH) proporciona una formulación oral aceptable.

Un excipiente sólido puede incluir una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% de principio activo. Entre los excipientes sólidos adecuados están, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.

Los excipientes líquidos se utilizan para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones a presión. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El excipiente líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene en parte aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa, preferiblemente disolución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral, el excipiente puede ser también un éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los excipientes líquidos estériles son útiles para las composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. El excipiente líquido para composiciones a presión puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable desde el punto vista farmacéutico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse en, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La rapamicina también puede administrarse por vía oral, en forma de composición líquida o sólida.

La rapamicina puede administrarse por vía rectal, en forma de supositorio convencional. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, la rapamicina puede formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que puede entonces utilizarse en forma de aerosol. La rapamicina puede también administrarse por vía transdérmica por medio de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Pueden utilizarse diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un reservorio que contiene el principio activo con o sin excipiente, o una matriz que contiene el principio activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen por la literatura.

Además, la rapamicina puede emplearse como solución, crema o loción, mediante la formulación con vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que contienen 0,1-5 por ciento, preferiblemente 2%, del compuesto activo, que puede administrarse a una zona afectada de micosis.

Los requisitos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la intensidad de los síntomas presentes y el individuo particular al que se va a tratar. Sobre la base de los resultados obtenidos con los procedimientos estándar de análisis farmacológico, las dosis diarias intravenosas previstas del compuesto activo serían 0,1\mug/kg-100 mg/kg, preferiblemente entre 0,001-25 mg/kg, y más preferiblemente entre 0,01-5 mg/kg. Las dosis orales previstas de rapamicina serían 0,005-50 mg/kg, preferiblemente entre 0,01-25 mg/kg, y más preferiblemente entre 0,05-10 mg/kg. El tratamiento se iniciará generalmente con pequeñas dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de ahí se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias; las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico encargado, basándose en la experiencia con el paciente individual que se va a tratar. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

Por consiguiente, la presente invención proporciona la utilización de rapamicina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la cardiopatía inflamatoria en un mamífero que lo necesite, que comprende rapamicina preparada mediante procedimientos ya conocidos y, si se desea, un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Claims

1. Utilización de rapamicina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre la miocarditis, miocardiopatía endocarditis y pericarditis en un mamífero.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está adaptado para su administración por vía oral, parenteral, intravascular, intranasal, intrabronquial, transdérmica o rectal.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está adaptado para la administración por vía oral o parenteral.