ES2263033T3

ES2263033T3 - Derivados de pirodoindolona sustituidos en posicion 3 con un grupo heterociclico, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

Info

Publication number: ES2263033T3
Application number: ES03767851T
Authority: ES
Inventors: Bernard Bourrie; Pierre Casellas; Jean-Marie Derocq; Samir Jegham; Yvette Muneaux
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2023-10-21
Also published as: PT1556380E; FR2846330A1; ATE323091T1; AU2003292285A1; EP1556380A1; JP4599164B2; AR041690A1; FR2846330B1; EP1556380B1; WO2004037821A1; TW200418853A; JP2006505577A; DE60304596T2; DK1556380T3; CY1105158T1; DE60304596D1

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula: (Ver fórmula) en la que: - R R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); - R3 representa un tienilo mono- o poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo, un N-oxidopiridilo, un pirazol, un (N-fenil)pirazol, un (N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un indolilo, un (N-bencil)indolilo, un (N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo, un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi; - R4 y R5 son idénticos o diferentes y representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, un hidroximetilo, alquilo(C1-C4), trifluorometilo, alcoxi(C1-C4), alcoxicarbonilo(C1-C4), un ciano. así como en el estado de base o de sal por adición de un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de pirodoindolona sustituidos en posición 3 con un grupo heterocíclico, su preparación y su aplicación en terapéutica.

La presente invención se refiere a derivados de piridoindolona sustituidos en posición 3 con un grupo heterocíclico, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

La patente francesa nº 97 08409 describe compuestos de fórmula:

1

en la que:

- x representa un átomo de hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi;

- r_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo;

- r_{2} representa un grupo metilo o etilo; o bien

- r_{1} y r_{1} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};

- r_{3} representa, o bien un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi, o bien un grupo tienilo.

En la descripción de este documento, se menciona que los compuestos de fórmula (A) que tienen afinidad por los puntos moduladores omega asociados a los receptores GABA_{A}, se pueden utilizar en el tratamiento de afecciones asociadas a trastornos de la transmisión gabaérgica asociados a los subtipos de receptores GABA_{A}, tales como ansiedad, trastornos del sueño, epilepsia, etc...

La presente invención tiene como objeto compuestos que tienen una actividad anticancerígena, que responden a la fórmula:

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en la que:

- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});

- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});

- R_{3} representa un tienilo mono- o poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo, un N-oxidopiridilo, un pirazol, un (N-fenil)pirazol, un (N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un indolilo, un (N-bencil)indolilo, un (N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo, un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi;

- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, un hidroximetilo, alquilo(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), un ciano.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales por adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la invención.

En el marco de la presente invención se entiende por:

- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;

- un grupo alquilo(C_{1}-C_{4}): un grupo alifático saturado lineal o ramificado, que lleva 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y ter-butilo;

- un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4}): un radical -O-alquilo en el cual el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

Muy especialmente, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I) en la que:

- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});

- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});

- R_{3} representa un tienilo mono- o poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo, un pirazol, un (N-fenil)pirazol, un (N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un indolilo, un (N-bencil)indolilo, un (N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo, un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo;

- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, hidroximetilo, alquilo-(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), un ciano.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención se pueden citar los compuestos preferidos que se definen como sigue:

- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

- y/o R_{2} representa un grupo metilo;

- y/o R_{3} representa un radical heterocíclico seleccionado de un N-oxidopiridilo, un piridilo, un benzotienilo, no estando sustituidos estos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi;

- y/o R_{4} representa un grupo metilo;

y/o R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

La presente invención tiene particularmente como objeto, los siguientes compuestos:

\bullet 1,6-dimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 1,6,9-trimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 1,6-dimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(1-benzotien-5-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(5-cloro-1-benzotien-3-il)-1,6,9-trimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(1H-indol-1-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(3-cloropiridin-4-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(2,6-dimetoxipiridin-4-il)-1,6,9-trimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

así como sus sales, hidratos y solvatos.

Conforme a la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) según el procedimiento siguiente:

Este procedimiento se caracteriza porque:

se hace reaccionar un 2-aminoindol de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I), con un éster de fórmula:

4

en la cual R_{3} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un alquilo(C_{1}-C_{4)}.

La reacción se efectúa en un disolvente aprótico y polar, preferentemente básico, por ejemplo en piridina, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Los aminoindoles de fórmula (II) se pueden preparar por métodos tales como los descritos en Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 12, 647-652 y en J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 135-138.

Ciertos derivados del 2-aminoindol de fórmula (II) son conocidos y se describen en Khim. Geterotsikl. Soedin., 1973, 4, 511-515; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 27 (9), 908-918; Chem. Heterocycl. Compd. (traducción de inglés.), 1970, 6, 338-343; Tetrahedron, 1971, 27, 775-785; Pharm. Chem. J. (traducción de inglés), 1990, 24 (11), 810-812; Tetrahedron Lett., 1996, 37 (28), 4931-4932.

Los ésteres de fórmula (III) se pueden preparar según el esquema de reacción siguiente:

5

Los ésteres acéticos de fórmula (IV) o los derivados de ácido correspondientes son en general conocidos y/o comerciales.

El éster metílico del ácido 2-(4,5-dimetil-2-tienil)acetato se describe en J. Heterocycl. Chem., 1988, 25,

\hbox{1571-1581.}

Los compuestos según la invención se pueden preparar igualmente por un procedimiento caracterizado en que:

se hace reaccionar un -aminoindol de fórmula:

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en la cual R_{3} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un alquilo(C_{1}-C_{4}).

La reacción se efectúa en un disolvente aprótico y polar, preferentemente en medio ácido, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

La preparación del compuesto de fórmula (VI) se efectúa por medio de dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (VII) según un método similar al descrito en J. Org. Chem., 1982, 47, 2846-2851 o utilizando el reactivo de Bredereck (terc-butoxibis(dimetilamino)metano) según J. Org. Chem., 1982, 15, 2846-2851 y según el esquema de reacción siguiente:

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Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos conformes a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos llevan a los que se dan en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.

Las señales observadas en la resonancia magnética nuclear (RMN) del protón se registran en el DMSO-d_{6} que contiene eventualmente TFA, la referencia se dispone en el DMSO que se sitúa en 2,50 ppm de tetrametilsilano. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en ppm, las señales se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td: triplete desdoblado; q: cuadruplete; m: macizo; mt: multiplete.

En las preparaciones y ejemplos que van a continuación, se utilizan las abreviaturas siguientes:

: TFA: ácido trifluoroacético;

: DMSO: sulfóxido de dimetilo

: DCM: diclorometano

: DMF: dimetilformamida

: AcOEt: acetato de etilo

: AcOH: ácido acético

: MTBE: metil-terc-butil-éter

: TA: temperatura ambiente

: CCF: cromatografía en capa delgada.

Preparación de los compuestos de fórmula (II)

Los compuestos de fórmula (II) pueden existir bajo 2 formas tautómeras:

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Preparación 1.1

Clorhidrato de N,1,5-trimetil-1H-indol-2-amina A) N'-(4-metilfenil)acetohidrazida

104,8 g de clorhidrato de 1-(4-metilfenil)hidrazina se suspenden en 525 ml de acetato de isopropilo, se añade una solución de 104,8 g de carbonato de potasio en 300 ml de agua, después se agita hasta la desaparición del sólido. Manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC, se añaden 77,4 g de anhídrido acético, después se deja bajo agitación a 20ºC, se observa la formación de un precipitado que desaparece cuando se calienta en torno a 55-60ºC. La fase orgánica se lava 2 veces con 200 ml de agua, después se enfría a 0-5ºC durante una noche. El producto formado se recupera por filtración y después se lava 2 veces con 100 ml de MTBE.

RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,02 ppm: s: 3H; 2,29 ppm: s: 3H; 6,14 ppm: d: 1H; 6,73 ppm: d: 2H; 7,03 ppm: d: 2H; 7,72 ppm: s: 1H.

B) N,N'-dimetil-N'-(4-metilfenil)acetohidrazina

60 g de la hidrazina de la etapa anterior y 11,8 g de bromuro de tetrabutilamonio se suspenden en 240 ml de tolueno y se añaden 292 g de NaOH al 50% en agua, después 155,6 g de yoduro de metilo. Se añaden entonces 83 g de sosa en pastillas, después se calienta el medio de reacción a 80ºC durante 6 horas. Se refrigera en torno a 30-35ºC, después se añaden 500 ml de agua. La fase orgánica se lava 3 veces con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca por destilación azeotrópica del agua a presión reducida.

RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,15 ppm: s: 3H; 2,31 ppm: s: 3H; 2,95 ppm: s: 3H; 3,10 ppm: s: 3H; 6,63 ppm: d: 2H; 7,13 ppm: d: 2H.

C) Clorhirato de N,1,5-trimetil-1H-indol-2-amina

El producto obtenido en la etapa anterior se disuelve en tolueno y se añaden 61,5 g de oxicloruro de fósforo y se calienta a 80ºC durante 2 horas. Se añaden 100 ml de acetato de etilo a 80ºC, después de refrigera el medio a la TA. El precipitado se filtra, después se lava 2 veces con 50 ml de acetato de etilo, F = 222ºC.

RMN DMSO-d_{6} (200 MHz): 2,36 ppm: s: 3H; 3,11 ppm: s: 3H; 3,49 ppm: s: 3H; 4,29 ppm: s: 1H; 7,25-7,35 ppm: m: 3H; 10,07 ppm: m: 1H.

Preparación 1.2

Diclorhidrato de N,5-dimetil-1H-indol-2-amina A) N'-(4-metilfenil)acetohidrazida

A continuación se describe otro procedimiento de preparación de este compuesto.

Se disuelven 5 g de clorhidrato de 1-(4-metilfenil)hidrazina en agua, después se añade trietilamina hasta la neutralización de la sal. Se extrae con AcOEt y después se evapora hasta la sequedad. El precipitado formado se disuelve en 30 ml de éter, después se añade, gota a gota, una solución de 4,6 ml de anhídrido acético disuelto en 30 ml de éter. Se agita durante 15 minutos a 0ºC y después se filtra el precipitado formado para obtener 3 g del compuesto esperado.

B) N-metil-N'-(4-metilfenil)acetohidrazida

0,8 g de NaH al 60% se suspenden en 30 ml de DMF. A 0ºC se añaden, gota a gota, 3,2 g de la hidrazina obtenida en la etapa anterior en 20 ml de DMF. Cuando ya no hay más desprendimiento gaseoso se añaden 1,8 ml de yoduro de metilo y se agita durante 1 hora a la TA. Se vierte sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, y después se extrae con AcOEt. Se lava varias veces con una solución saturada de NaCl y después se evapora hasta la sequedad. Se purifica por cromatografía en columna de sílice y se eluye con una mezcla de AcOEt/heptano (25/75; v/v) hasta (50/50; v/v) para obtener 1,0 g del compuesto esperado en forma de polvo blanco.

RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,21 ppm: s: 3H; 2,32 ppm: s: 3H; 3,15 ppm: s: 3H; 5,88 ppm: s: 1H; 6,64 ppm: d: 2H; 7,12 ppm: d: 2H.

C) Diclorhidrato de N,5-dimetil-1H-indol-2-amina

1,0 g del compuesto de la etapa anterior se disuelve en 20 ml de POCl_{3}, después se calienta a 100ºC durante 2 horas. La mezcla reactiva se refrigera y después se añade éter. El precipitado formado se filtra y se lava con éter para obtener 1,3 g del compuesto esperado.

RMN DMSO-d_{6} (300 MHz): 2,31 ppm: s: 3H; 3,05 ppm: s: 3H; 4,14 ppm: s: 2H; 7,07-7,23 ppm: m: 3H; 10,51 ppm: s: 1H; 12,37 ppm: d: 1H.

Preparación de los compuestos intermedios de fórmula (III) y (VI)

Los compuestos (IIn) pueden existir en 2 formas tautómeras:

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Preparación 2.1

3-(dimetilamino)-2-(2-piridinil)-2-propenoato de metilo (VI)

Se mezclan 10 g de 2-(2-piridinil)acetato de etilo, 39 ml de dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina y 1,5 ml de N,N,N',
N'-tetrametilendiamina y se calienta a 130ºC durante 18 horas. Se recogen en 120 ml de una mezcla equivolúmica de AcOEt y de una solución saturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se decanta, se lava con una solución saturada de NaCl, después se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para obtener el producto esperado en forma de aceite.

RMN (250 MHz, DMSO): 1,1 ppm: t: 3H; 2,6 ppm: s: 6H; 4 ppm: q: 2H; 7,1-7,3 ppm: m: 2H. 7,5 ppm: s: 1H; 7,6 ppm: mt: 1H; 8,5 ppm: d: 1H.

Preparación 2.2

3-hidroxi-2-(4-piridinil)propenoato de metilo (III)

Se mezclan 9 g de 2-(4-piridinil)acetato de etilo y 1,35 g de NaH al 95% en 90 ml de tolueno. Se calienta durante 30 minutos a 100ºC, después se enfría y se añaden 8,8 ml de formiato de etilo. Se deja bajo agitación durante 1 hora a la TA y 45 minutos a 100ºC. El medio de reacción se refrigera, después se añaden 25,5 ml de HCl 2 N. Se escurre y después se recoge el precipitado formado con AcOEt y después con éter para obtener 5,65 g del compuesto
esperado.

RMN (200 MHz, DMSO): 1,1 ppm: t: 3H; 4 ppm: q: 2H; 8 ppm: d: 2H; 8,6 ppm: d: 2H; 9,7 ppm: s: 1H.

Operando tal como se describe en la Preparación 2.1, se prepararon los compuestos intermedios reunidos en la tabla siguiente: (Me representa metilo)

TABLA 1

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(a): el compuesto intermediario 2,8 se preparó a partir de (1-oxidopiridin-4-il)acetato de etilo por acción del reactivo de Bredereck calentando a 85ºC durante 2 horas y media.

(b): el compuesto de la Preparación 2.10 se obtuvo por acción del reactivo de Bredereck sobre el (3-cloropiridin-4-il)acetato de metilo, así mismo preparado como sigue. A 160 ml de THF se añaden, a –78ºC, 13,25 ml de diisopropilamina y 58,79 ml de BuLi 1,6 M en hexano, después se añaden, en 10 ml de THF, 10 g de 3-cloro-4-metilpiridina (preparada según J. Organomet. Chem., FR, 1981, 216 (2), 139-147). Se deja durante 30 minutos bajo agitación a 50ºC, después se añaden 12,11 ml de carbonato de dimetilo y se agita durante 30 minutos a 50ºC, después 18 horas a la TA. Se añaden 100 ml de acetato de etilo, después se extrae con 100 ml de acetato de etilo (3 veces). Se seca sobre MgSO_{4} y se evapora, después se cromatografía sobre sílice para obtener 310 mg del compuesto
esperado.

RMN DMSO/THA (200 MHz): 3,6 ppm: m: 3H; 3,85 ppm: s: 2H; 7,45 ppm: d: 1H; 8,4 ppm: d: 1H; 8,6 ppm: s: 1H.

(c): el compuesto de la Preparación 2.11 se preparó por acción del reactivo de Bredereck sobre (2,6-dimetoxipiridin-4-il)acetato de metilo. Este compuesto se preparó según las etapas siguientes.

A) 4-bromometil-2,6-dimetoxipiridina

En 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se disuelve 1 g de (2,6-dimetoxipiridin-4-il)metanol preparado según J. Heterocl. Chem., 1974, 11, 251, se añaden 0,84 ml de PBr_{3}, después se deja bajo agitación durante 10 horas a la TA. Se añade pentano, el precipitado formado se escurre, se lava con pentano, después se seca para obtener 850 mg del compuesto espe-
rado.

RMN DMSO (200 MHz): 3,75 ppm: s: 6H; 4,45 ppm: s: 2H; 6,35 ppm: s: 2H.

B) 4-cianometil-2,6-dimetoxipiridina

Se mezclan 4,3 g del compuesto de la etapa anterior con 40 ml de EtOH y 2,33 g de KCN, se calienta durante 2 horas a reflujo, después se evapora el disolvente. El residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}, después se lava con agua, se seca y se evapora. El sólido obtenido se lava con pentano y se obtienen 1,8 g del compuesto esperado.

RMN DMSO (200 MHz): 3,9 ppm: s: 6H; 4,1 ppm: s: 2H; 6,4 ppm: s: 2H.

C) Ácido 2,6-dimetoxipiridin-4-acético

Se disponen 1,62 g del compuesto de la etapa anterior en 50 ml de EtOH y se añaden 2,96 ml de NaOH 10 N, después se calienta a reflujo durante 3 horas. Se evapora hasta la sequedad, se recoge en el mínimo de agua y después se lleva a pH = 6 por adición de DTICI concentrado. Se extrae con AcOEt, se seca y evapora para obtener 1,5 g del compuesto esperado.

RMN DMSO (200 MHz): 3,5 ppm: s: 2H; 3,8 ppm: s: 6H; 6,25 ppm: s: 2H; 12,50 ppm: se: 1H.

D) (2,6-dimetoxipiridin-4-il)acetato de metilo

Se disponen 1,7 g del compuesto de la etapa anterior en 15 ml de MeOH, se refrigera a +4ºC, después se añaden gota a gota 2,5 ml de cloruro de tionilo. Se deja durante 1 hora bajo agitación a la TA, se evapora hasta la sequedad, se recoge con MeoH, después se evapora de nuevo y se seca para obtener 1 g del compuesto esperado.

Operando como se describe en la Preparación 2.2, se preparó el compuesto intermedio siguiente

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Preparación 2.16

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14

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F = 119ºC.

Ejemplo 1

Compuesto 3

Clorhidrato de 1,6,9-trimetil-3-(2-piridinil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Se mezcla 1 g del compuesto de la Preparación 1.1 y 1,25 g del compuesto de la Preparación 2.1 en 5 ml de AcOH y se calienta a 100ºC durante 18 horas. El medio de reacción se vierte en 80 ml de agua y se lleva a pH = 9 por adición de una solución concentrada de NaOH. La goma obtenida se disuelve en 30 ml de una mezcla de AcOEt y DCM (1/1; v/v), después se lava con una solución saturada de NaCl. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora para obtener un aceite amarillo que se recoge en éter clorhídrico. El precipitado formado se escurre y se seca para dar 200 mg del compuesto esperado en forma de polvo amarillo, F > 260ºC.

RMN (200 MHz DMSO/TFA): 2,2 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 6H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: m: 2H; 8,2-8,5 ppm: m: 3H; 8,9 ppm: s: 1H.

Ejemplo 2

Compuesto 2

Clorhidrato de 1,6,9-trimetil-3-(4-piridinil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Se mezcla 1 g del compuesto de la Preparación 1.1 y 0,744 g del compuesto de la Preparación 2.2 en 10 ml de piridina. Se calienta a 100ºC hasta la desaparición en CCM del compuesto de la preparación 2.2, después se evapora la piridina y el residuo se recoge en una mezcla de AcOEt/H_{2}O (1/1; v/v). Se seca sobre Na_{2}SO_{4,} después se evapora la fase orgánica; el residuo se recoge en AcOEt y se forma un precipitado por adición de éter clorhídrico. El precipitado formado se escurre y se seca para dar 180 mg del compuesto esperado en forma de polvo amarillo,
F > 250ºC.

RMN (200 MHz DMSO): 2,6 ppm: s: 3H; 4 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,5 ppm: d: 1H; 7,9 ppm: s: 1H; 8,8 ppm: s: 4H; 9,2 ppm: s: 1H.

Ejemplo 3

Compuesto 4

Clorhidrato de 1,6-dimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Se disuelven 1,5 g del compuesto de la Preparación 1.2 y 2 g del compuesto de la Preparación 2.2 en 20 ml de AcOH. Se calienta durante 18 horas a 100ºC, después el medio de reacción se vierte en 100 ml de agua. Se extrae con Et_{2}O, la fase < acuosa se lleva después a pH = 10 por adición de NaOH concentrado. Se extrae varias veces con una mezcla de AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (1/1; v/v). La fase acuosa se lava con agua, se seca y después se evapora. El residuo se disuelve en un mínimo de MeOH, después se precipita con éter clorhídrico. Se escurre, se lava con Et_{2}O, después se seca para obtener 0,680 g del compuesto esperado.

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Ejemplo 4

Compuesto 10

3-(1-benzotien-3-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona

2 g del compuesto de la Preparación 1.2 se disuelven en 10 ml de AcOH y se calienta a 100ºC, después se añaden 2,66 g del compuesto de la Preparación 2.6 en 10 ml de AcOH y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Se refrigera, después se escurre el precipitado que se lava a continuación 2 veces con Et_{2}O, después se seca para dar 2,47 g del compuesto esperado.

Ejemplo 5

Compuesto 9

3-(1-benzotien-3-il)-1,6,9-trimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Se disuelven 2,46 g del compuesto del ejemplo anterior en 25 ml de DMSO y se añaden 2,7 g de K_{2}CO_{3} y 5 ml de yoduro de metilo, después se deja bajo agitación durante 18 horas a 40ºC. El medio de reacción se escurre, después el filtrado se vierte en 300 ml de agua. Se escurre de nuevo y el sólido se lava 3 veces con agua. Se seca, se lava 3 veces con éter y se seca de nuevo para obtener 2,44 g del compuesto esperado.

Ejemplo 6

Compuesto 13

1,6,9-trimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-2-ona

Se mezclan 300 mg del compuesto 2 y 30 ml de MeOH, después se añaden a 0ºC 373 mg de ácido m-cloroperbenzoico en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 3 horas a la TA. Se evapora, se recoge en una solución de bisulfito de sodio, después se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se seca, se evapora, después se recoge en Et_{2}O, se escurre y se seca de nuevo para obtener 235 mg del compuesto esperado.

La tabla que sigue ilustra las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En esta tabla Me representa metilo.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

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Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención se han ensayado in vitro sobre un línea celular humana de cáncer de mama: la línea MDA-MB-231 disponible dirigiéndose a la American Type Culture Collection (referencia HTB26).

La evaluación del efecto antiproliferativo se ha efectuado según J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425, 419-425: se mide el nivel de incorporación de la [3H]timidina en el ADN de las células tratadas, después de 96 horas de incubación de un compuesto de fórmula (I). La concentración inhibidora 50 (CI_{50}) se define como la concentración que inhibe la proliferación celular en un 50%.

Los compuestos según la invención presentan una CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea MDA-MB-231.

Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado igualmente sobre otra línea celular humana de cáncer de mama, la línea multirresistente MDR, (del inglés multi-drug-resistant) y denominada MDA-A_{1}. Esta línea se describe por E. Collomb, C. Dussert y P.M. Martin en Cytometry, 1991, 12(1), 15-25.

El término "multirresistente" que califica esta línea, significa que de manera general dicha línea es poco sensible a los fármacos para quimioterapia comúnmente utilizados y, en particular, a los antimitóticos de origen natural tales como paclitaxel, vincristina, vinblastina.

Los compuestos según la invención presentan una CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea MDA-MB.

Los compuestos según la invención se han ensayado igualmente in vivo en modelos murinos de xenógrafos de tumores humanos según los métodos descritos en la bibliografía: Mooberry SL et al., Int. J. Cancer, 2003, 104 (4), 512-521; Polin L et al., Invest. New Drugs, 2002, 20 (1), 13-22; Corbett TH et al., Invest. New Drugs, 1999, 17 (1), 17-27. Fragmentos de tumores humanos de 2 a 3 mm de diámetro son implantados de forma subcutánea en ratones SCID (del inglés Severe Combined Immunodeficiency) de cepa Balb/C (Iffa-Credo, Lyon, Francia). Cuando estos tumores alcanzan un peso de 50-60 mg, los compuestos se administran por vía oral o intravenosa todos los días o cada dos días durante todo el tiempo que dura la experiencia (20 a 40 días) en dosis que varían entre 10 a 300 mg/kg por administración. El peso de los tumores se estima según la fórmula: P (peso del tumor en mg) = (axb^{2})/2, en donde a y b representan respectivamente la longitud y la anchura en mm del implante tumoral. La medida de a y de b se realiza con ayuda de un pie de rey. La eficacia antitumoral se evalúa comparando el peso medio de los tumores en el grupo de animales tratados con el compuesto a estudiar (T) con el del grupo de los animales del grupo de control a los que se ha administrado únicamente el disolvente del compuesto (C). Esta medida, expresada en % de la relación T/C, se realiza cuando C alcanza aproximadamente 1000 mg. Los compuestos según la invención demostraron una actividad antitumoral in vivo (relación T/C inferior a 100%), algunos de forma muy significativa con una relación T/C inferior o igual al 42%.

Así, según la presente invención, parece que los compuestos de fórmula (I) inhiben la proliferación de células tumorales, incluyendo la proliferación de células que presentan una multirresistencia. Parece, pues, que los compuestos según la invención poseen una actividad anticancerígena.

Así, según otro de estos aspectos, la invención tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células tumorales.

Como inhibidor de la proliferación de células tumorales, estos compuestos son útiles en el tratamiento de tumores sólidos a la vez primarios y metastásicos, de carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de orofaringe y de hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias incluyendo riñón, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluyendo cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluyendo cáncer de tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas, que incluyen el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores sólidos que proceden de tumores malignos hematopoyéticos, que incluyen leucemias, cloromas, plasmacitomas, micosis fungoide, linfoma o leucemia de las células T, linfoma no hodgkiniano, hemopatías malignas, mielomas.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la materia.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.

Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.

Los compuestos de fórmula (I) anterior se pueden utilizar en dosis diarias de 0,002 a 2000 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más particularmente de 1 a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.

Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosis no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una des sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Según la presente invención, el o los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en asociación con uno (o varios) principio(s) activo(s) anticancerígenos, en particular compuestos antitumorales tales como los agentes alquilantes tales como los alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina, procarbazina, mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán, clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; las nitrosoureas tales como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; los alcaloides antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; los taxanos tales como paclitaxel o taxotere; los antibióticos antineoplásicos tales como actinomicina; los agentes intercalantes, los antimetabolitos antineoplásicos, los antagonistas de folatos, metotrexato; los inhibidores de la síntesis de las purinas, los análogos de la purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina; los inhibidores de la síntesis de pirimidinas, los inhibidores de aromatasa, la capecitabina, los análogos de la pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina y citosina arabinósida; brequinar; los inhibidores de topoisomerasas tales como camptotecina o etopósido; los agonistas y antagonistas hormonales anticancerígenos que incluyen tamoxifeno; los inhibidores de quinasa, imatinib; los inhibidores de factores de crecimiento; los antiinflamatorios tales como pentosano polisulfato, corticosteroides, prednisona, dexametasona; las antitopoisomerasas tales como etopósido, antraciclinas que incluyen doxorubicina, bleomicina, mitomicina y metramicina; los complejos metálicos anticancerígenos, los complejos de platino, cisplatino, carboplatino, foxaliplatino; interferón alfa, trifeniltiofosforamida, altretamina; los agentes antiangiogénicos; talidomida; los adyuvantes de inmunoterapia; vacunas.

La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una des sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims

1. Compuesto que responde a la fórmula:

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en la que:

-: R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});

-: R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});

-: R_{3} representa un tienilo mono- o poli-sustituido con un grupo metilo; o un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico seleccionado de: un piridilo, un N-oxidopiridilo, un pirazol, un (N-fenil)pirazol, un (N-halógenofenil)pirazol, un furilo, un indolilo, un (N-bencil)indolilo, un (N-halógenobencil)indolilo, un benzotienilo, un benzofurilo, no estando sustituidos dichos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi;

-: R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, un hidroximetilo, alquilo(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), un ciano.

así como en el estado de base o de sal por adición de un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:

-: R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

-: y/o R_{2} representa un grupo metilo;

-: y/o R_{3} representa un radical heterocíclico seleccionado de un N-oxidopiridilo, un piridilo, un benzotienilo, no estando sustituidos estos radicales o están sustituidos una o varias veces con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi; - y/o R_{4} representa un grupo metilo;

: y/o R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

en estado de base o d sal por adición de un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

3. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados entre:

\bullet 1,6-dimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 1,6,9-trimetil-3-piridin-4-il-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

\bullet 3-(1H-indol-1-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona.

en estado de base o de sal por adición de un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

4. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:

se hace reaccionar un 2-aminoindol de fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, con un éster de fórmula:

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en la cual R_{3} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y Alk representa un alquilo(C_{1}-C_{4}).

5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:

se hace reaccionar un aminoindol de fórmula:

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6. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato.

8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células tumorales.