DE3785993T2

DE3785993T2 - FILTER MEDIUM FOR THE SELECTIVE REMOVAL OF LEUCOCYTEN.

Info

Publication number: DE3785993T2
Application number: DE87902160T
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Mizoguchi; Takao Nishimura
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1986-03-28
Filing date: 1987-03-28
Publication date: 1994-02-10
Anticipated expiration: 2007-03-29
Also published as: US4936998A; EP0267286A4; EP0267286A1; EP0267286B1; WO1987005812A1; DE3785993D1; JPH0651060B1

Description

Field of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein faserförmiges Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten, das, aus einer sowohl Blutplättchen als auch Leukozyten enthaltenen Zell-Suspension, repräsentiert durch Blut, ohne großen Verlust von Blutplättchen wirksam Leukozyten entfernen kann. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere ein als Filter zum selektiven Entfernen von Leukozyten verwendetes Filtermedium, das die notwendigerweise im Blut enthaltenen Leukozyten entfernen kann, so daß dieses beispielsweise für eine Blutplättchen-Transfusion verwendet werden kann, während der Verlust von Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird, und das zudem Leukozyten in der bei Autoimmun-Erkrankungen und Leukämie durchgeführten therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf entfernen kann, während der Verlust von Blutplättchen so gering wie möglich gehalten wird.The present invention relates to a fibrous filter medium for selectively removing leukocytes. More particularly, the present invention relates to a filter medium for selectively removing leukocytes which can effectively remove leukocytes from a cell suspension containing both platelets and leukocytes, represented by blood, without a large loss of platelets. Furthermore, the present invention particularly relates to a filter medium used as a filter for selectively removing leukocytes which can remove the leukocytes necessarily contained in blood so that it can be used for platelet transfusion, for example, while the loss of platelets is kept to a minimum, and which can also remove leukocytes in the therapeutic removal of leukocytes in an extracorporeal circuit carried out in autoimmune diseases and leukemia while the loss of platelets is kept as low as possible.

Description of the state of the art

Auf dem Fachgebiet der Bluttransfusion spielt die Transfusion von Blutplättchen zur Verbesserung des Blutungs-Zustandes eines Patienten eine wichtige Rolle. Blutplättchen-Transfusion umfaßt Transfusion von frischem Vollblut, Transfusion von frischen, konzentrierten roten Zellen, Transfusion von Blutplättchen-reichem Plasma und Transfusion von Blutplättchen-Konzentraten, wobei das Blutprodukt in jedem dieser Transfusionstypen gewöhnlich eine beträchtliche Menge Leukozyten enthält. Bei wiederholter Transfusion von Leukozyten enthaltendem Blut werden in dem Patient höchstwahrscheinlich anti-Leukozyten- Antikörper produziert. In einem derartigen Patienten ereignet sich zwischen den mit dem übertragenen Blut übertragenen Leukozyten und den anti-Leukozyten-Antikörpern eine Antigen-Antikörper-Reaktion, was zu Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen und Übelkeit führt. Es ist ebenso bekannt, daß bei Bluttransfusionen, wenn das übertragene Blut eine große Menge Lymphozyten enthält oder das Immunsystem des Blut- Empfängers aus irgend einem Grund geschwächt ist, höchstwahrscheinlich die sogenannte GvH-Reaktion eintritt. Kürzlich wurde auch bekannt, daß, je geringer die Anzahl an Leukozyten in der Blutplättchen-Transfusion ist, desto höher die Überlebensrate der Blutplättchen im Körper des Patienten. Aus den vorstehenden Gründen war es auf dem Fachgebiet der Blutplättchen-Transfusion erwünscht, so viele Leukozyten, einschließlich Lymphozyten, wie möglich zu entfernen, während gleichzeitig der Blutplättchen- Verlust auf ein Minimum beschränkt wird.In the field of blood transfusion, the transfusion of platelets plays an important role in improving the bleeding condition of a patient. Platelet transfusion includes transfusion of fresh whole blood, transfusion of fresh concentrated red cells, transfusion of platelet-rich plasma and transfusion of platelet concentrates, with the blood product in each of these types of transfusion usually containing a significant amount of leukocytes. With repeated transfusion of blood containing leukocytes, anti-leukocyte antibodies are likely to be produced in the patient. In such a patient, a cross-talk occurs between the leukocytes transferred with the transfused blood. and the anti-leukocyte antibodies, an antigen-antibody reaction occurs, resulting in side effects such as chills, fever, headache and nausea. It is also known that in blood transfusions, if the transfused blood contains a large amount of lymphocytes or the immune system of the blood recipient is weakened for some reason, the so-called GvH reaction is most likely to occur. It has also recently been known that the lower the number of leukocytes in the platelet transfusion, the higher the survival rate of the platelets in the patient's body. For the above reasons, it has been desirable in the field of platelet transfusion to remove as many leukocytes, including lymphocytes, as possible while at the same time minimizing platelet loss.

Zwischenzeitlich haben Therapien für Autoimmun-Erkrankungen und Leukämie mittels extrakorporalem Kreislauf als neue Therapien Aufmerksamkeit erregt, welche frei von der Gefahr sind, in der Pharmakotherapie häufig zu beobachtende Nebenwirkungen zu verursachen. Auch in diesem Fall ist es natürlich erwünscht, Leukozyten, einschließlich Lymphozyten, wirksam zu entfernen, während der Verlust an Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird.Meanwhile, therapies for autoimmune diseases and leukemia using extracorporeal circulation have attracted attention as new therapies that are free from the risk of causing side effects commonly seen in pharmacotherapy. In this case too, it is of course desirable to effectively remove leukocytes, including lymphocytes, while minimizing the loss of platelets.

Die Entfernung von Leukozyten aus dem Blut wurde gewöhnlich durch ein Zentrifugationsverfahren unter Verwendung einer Zentrifuge des kontinuierlichen Typs und dergleichen durchgeführt. Dieses Verfahren hat jedoch die Nachteile, daß die Wirksamkeit der Leukozyten-Entfernung nicht so hoch ist, daß nützliche Blutkomponenten, einschließlich Blutplättchen, in beträchtlichem Ausmaß verloren gehen und daß nicht nur teuere Vorrichtungen, sondern auch aufwendige Verfahren erforderlich sind.The removal of leukocytes from blood has been conventionally carried out by a centrifugation method using a continuous type centrifuge and the like. However, this method has disadvantages that the efficiency of leukocyte removal is not so high, that useful blood components including platelets are lost to a considerable extent, and that not only expensive devices but also cumbersome procedures are required.

Andererseits wurde ein Filtrationsverfahren vorgeschlagen, das aus der Entfernung von Leukozyten durch Adhäsion an Fasern besteht. Dieses Filtrationsverfahren hat den Vorteil, daß der Wirkungsgrad der Leukozyten-Entfernung hoch, der Verlust an Erythrozyten und Plasma gering ist und das erforderliche Verfahren einfach ist und im allgemeinen bei niedrigen Kosten durchgeführt werden kann.On the other hand, a filtration method consisting of removing leukocytes by adhesion to fibers has been proposed. This filtration method has the advantages that the efficiency of leukocyte removal is high, the loss of erythrocytes and plasma is small, and the required procedure is simple and can generally be carried out at low cost.

Takenaka et al. offenbarten, daß ein Filter, das eine Fasermasse mit einem durchschnittlichen Durchmesser vom 3 bis 10 um umfaßt, Leukozyten wirksam zurückhalten kann (siehe US-A-4 330 410, GB-A-2018151B, FR-A-7905629 und DE-A-2908722). Watanabe et al. offenbarten, daß ein Filter aus Vliesmaterial, welches Fasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 3 um umfaßt, nicht nur bei der Entfernung von Leukozyten einen hohen Wirkungsgrad aufweist, sondern auch eine erhöhte Blut-Behandlungsrate erreicht (siehe JP-A-60-193468 und EP-A-0 155 003). Eine Beschreibung bezüglich des Verhaltens von Blutplättchen ist darin jedoch nicht enthalten, und gemäß von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführten Experimenten, in denen Blut durch diese Filter geleitet wurde, wurde gefunden, daß zusammen mit den Leukozyten auch eine beträchtliche Menge an Blutplättchen entfernt wurde.Takenaka et al. disclosed that a filter comprising a fiber mass having an average diameter of 3 to 10 µm can effectively retain leukocytes (see US-A-4 330 410, GB-A-2018151B, FR-A-7905629 and DE-A-2908722). Watanabe et al. disclosed that a filter made of nonwoven material comprising fibers having an average diameter of less than 3 µm not only has a high efficiency in removing leukocytes but also achieves an increased blood treatment rate (see JP-A-60-193468 and EP-A-0 155 003). However, no description is given of the behavior of platelets, and according to experiments conducted by the inventors of the present invention in which blood was passed through these filters, it was found that a considerable amount of platelets was also removed along with the leukocytes.

Kuroda et al. offenbarten ein Verfahren zum Gewinnen von Leukozyten- und Lymphozyten-angereichertem Blut, das geringere Mengen Erythrozyten und Blutplättchen enthielt, durch Verwendung eines Filters, das mit anti-thrombotischem Material beschichtete Fasern enthielt (siehe JP-A-55-129755). Gemäß den Experimenten, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, in denen Blut durch diese Filter geleitet wurde, zeigte sich jedoch, daß, obwohl der Verlust an Blutplättchen gering war, die Fähigkeit Leukozyten zurückzuhalten gering war, so daß die selektive Entfernung von Leukozyten nicht erreicht werden konnte.Kuroda et al. disclosed a method for obtaining leukocyte- and lymphocyte-enriched blood containing smaller amounts of erythrocytes and platelets by using a filter containing fibers coated with anti-thrombotic material (see JP-A-55-129755). However, according to the experiments conducted by the present inventors in which blood was passed through these filters, it was found that although the loss of platelets was small, the ability to retain leukocytes was small, so that the selective removal of leukocytes could not be achieved.

Tsuruda et al. offenbarten, daß ein Polymer mit Stickstoff enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen, die einen Stickstoffgehalt von 0,05 bis 3,5 Gew.-% haben, eine äußerst geringe Adhäsionseigenschaft für Blutplättchen aufwies (siehe JP-A-60-119955 bis JP-A-119957). Diese Anmeldungen enthalten jedoch keine Offenbarung bezüglich des Verhaltens von Leukozyten bei dem vorstehend aufgeführten Polymer.Tsuruda et al. disclosed that a polymer having nitrogen-containing basic functional groups having a nitrogen content of 0.05 to 3.5 wt% had an extremely low adhesion property to platelets (see JP-A-60-119955 to JP-A-119957). However, these applications contain no disclosure regarding the behavior of leukocytes to the above-mentioned polymer.

GB-A-2 062 498 offenbart ein Material zum Abtrennen von Leukozyten aus einer Leukozyten-enthaltenden Suspension, welches ein faserförmiges Material mit einer Beschichtung umfaßt, d. h. einer Oberflächenschicht, die aus einer Substanz zusammengesetzt ist, die sich in Wasser allmählich graduell auflösen kann. Ein Filterbett aus diesem Material hält Leukozyten zurück, während die Beschichtung die Adhäsion von Erythrozyten und Blutplättchen, die durch das Filterbett durchfließen, verhindert, da sich die Beschichtung während des Waschens mit der Flüssigkeit auflöst. Die zurückgehaltenen Leukozyten werden dann durch-stärkeres Spülen entfernt. Da sich die Beschichtung jedoch in Wasser auflösen kann, enthält das Erythrozyten- und Blutplättchen angereicherte Filtrat ebenso den gelösten Anteil des Beschichtungsmaterials, was das Filtrat für bestimmte Anwendungen unbrauchbar macht, wie Blutplättchen- Transfusion und eine Therapie durch Entfernung von Leukozyten mittels extrakorporalem Kreislauf.GB-A-2 062 498 discloses a material for separating leukocytes from a leukocyte-containing suspension, which comprises a fibrous material having a coating, ie a surface layer composed of a substance which gradually dissolves in water. can dissolve. A filter bed made of this material retains leukocytes, while the coating prevents adhesion of erythrocytes and platelets flowing through the filter bed, as the coating dissolves during washing with the liquid. The retained leukocytes are then removed by more vigorous rinsing. However, as the coating can dissolve in water, the erythrocyte and platelet-enriched filtrate also contains the dissolved portion of the coating material, which makes the filtrate unusable for certain applications, such as platelet transfusion and therapy by removing leukocytes by extracorporeal circulation.

Wie vorstehend beschrieben, war bis jetzt kein Verfahren bekannt, mit dem Leukozyten selektiv und wirksam, mit geringem Verlust an Blutplättchen, aus einer Zell-Suspension entfernt werden können, die sowohl Blutplättchen als auch Leukozyten enthält.As described above, until now no method was known by which leukocytes could be selectively and efficiently removed, with little loss of platelets, from a cell suspension containing both platelets and leukocytes.

Disclosure of the invention

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Filtermedium zur Verfügung zu stellen, das als Filter zum selektiven Entfernen von Leukozyten brauchbar ist, das wirksam Leukozyten entfernen kann, während der Verlust an Blutplättchen so gering wie möglich gehalten wird, und das bei der Transfusion von Blutplättchen und einer Therapie durch Entfernung von Leukozyten mittels extrakorporalem Kreislauf brauchbar ist.An object of the present invention is to provide a filter medium useful as a filter for selectively removing leukocytes, which can effectively remove leukocytes while minimizing the loss of platelets, and which is useful in platelet transfusion and leukocyte removal therapy by extracorporeal circulation.

Die Adhäsion von Zellen an bestimmten Materialien hängt nicht nur im Fall von Fasern, sondern im allgemeinen, von der Oberflächeneigenschaft des Materials ab.The adhesion of cells to certain materials depends not only in the case of fibers, but in general, on the surface property of the material.

Es ist wohlbekannt, daß zum Verhindern der Adhäsion von Blutplättchen an einem bestimmten Material ein hydrophiles Monomer auf die Oberfläche des Materials propfpolymerisiert wird, oder daß die Oberfläche des Materials mit einem hydrophilen Polymer beschichtet wird. Die durch derartige Techniken erhaltenen Materialoberflächen werden jedoch nicht nur für Blutplättchen weniger adhärent, sondern auch für Leukozyten. Mit derartigen Techniken war es daher niemals möglich das erfindungsgemäße Ziel zu erreichen, d. h. ein Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten zur Verfügung zu stellen, das durch Adhäsion Leukozyten, bei ,nur geringem Verlust an Blutplättchen, wirksam entfernen kann.It is well known that in order to prevent the adhesion of platelets to a certain material, a hydrophilic monomer is graft-polymerized onto the surface of the material, or the surface of the material is coated with a hydrophilic polymer. However, the material surfaces obtained by such techniques become less adherent not only for platelets, but also for leukocytes. With such techniques, it has therefore never been possible to achieve the aim of the invention, ie to provide a filter medium for the selective To provide a leukocyte removal agent that can effectively remove leukocytes by adhesion with only minimal loss of platelets.

Andererseits war es ein allgemein beobachtetes Phänomen, daß die Oberfläche eines Materials mit Stickstoff enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen, in einer physiologischen Flüssigkeit, wie einer Zellen enthaltenden Lösung, eine positive Ladung erhält, und für sowohl Blutplättchen als auch Leukozyten, die eine negative Ladung aufweisen, gut adhärent wird.On the other hand, it has been a commonly observed phenomenon that the surface of a material having nitrogen-containing basic functional groups acquires a positive charge in a physiological fluid such as a solution containing cells and becomes well adherent to both platelets and leukocytes which have a negative charge.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten ausgedehnte und intensive Untersuchungen durch, mit dem Ziel, ein Material zur selektiven Adhäsion von Leukozyten zu entwickeln, das für Leukozyten adhärent ist, für Blutplättchen dagegen nicht. Als Ergebnis wurde überraschenderweise gefunden, daß eine Faser mit nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen in ihrem peripheren Oberflächenbereich, wobei der periphere Oberflächenbereich einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% aufweist, eine derartige, in keiner herkömmlichen Faser gefundene Eigenschaft besitzt, und daß diese für Leukozyten gut adhärent ist, während sie für Blutplättchen weniger adhärent ist. Es wurde ebenso gefunden, daß unter Verwendung dieser Faser als Material für ein Filtermedium, Leukozyten wirksam entfernt werden können, während der Verlust an Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird, und daß die Faser bei der Transfusion von Blutplättchen und bei der Therapie durch Entfernung von Leukozyten durch extrakorporalen Kreislauf von Nutzen ist. Auf der Grundlage dieser neuen Erkenntnisse haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Erfindung vollendet. D.h. erfindungsgemäß wird ein Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten zur Verfügung gestellt, das eine Vielzahl von Fasern umfaßt, von denen jede einen Hauptteil und einen peripheren Oberflächenteil aufweist und jeweils nichtionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff enthaltende basische funktionelle Gruppen wenigstens in dem peripheren Oberflächenteil enthält, wobei der periphere Oberflächenteil einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% hat, wobei das Filtermedium zur Verwendung zum Gewinnen einer im wesentlichen Leukozyten-freien, an Blutplättchen angereicherten Suspension aus einer Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension bestimmt ist, und die gewonnene, an Blutplättchen angereicherte Suspension geeignet ist, um für Blutplättchentransfusionen verwendet zu werden oder um zur therapeutischen Entfernung von Leukozyten unter Durchführung eines extrakorporalen Kreislaufs zu dem Spender der Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension zurückgeführt zu werden.The present inventors conducted extensive and intensive studies with the aim of developing a material for selectively adhering leukocytes which is adherent to leukocytes but not to platelets. As a result, it was surprisingly found that a fiber having nonionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups in its peripheral surface region, the peripheral surface region having a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0 wt%, has such a property not found in any conventional fiber, and is well adherent to leukocytes while being less adherent to platelets. It was also found that by using this fiber as a material for a filter medium, leukocytes can be effectively removed while the loss of platelets is minimized, and that the fiber is useful in the transfusion of platelets and in therapy by removing leukocytes by extracorporeal circulation. Based on these new findings, the inventors of the present invention have completed the invention. That is, according to the invention, there is provided a filter medium for selectively removing leukocytes, which comprises a plurality of fibers each having a main part and a peripheral surface part and each containing nonionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups at least in the peripheral surface part, wherein the peripheral surface part has a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0 wt.%. wherein the filter medium is intended for use in obtaining a substantially leukocyte-free, platelet-enriched suspension from a leukocyte- and platelet-containing suspension, and the obtained platelet-enriched suspension is suitable for use in platelet transfusions or for being returned to the donor of the leukocyte- and platelet-containing suspension for therapeutic removal of leukocytes by performing an extracorporeal circuit.

Um für eine Blutplättchentranfusion und zur therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf nützlich zu sein, ist das erfindungsgemäße Filtermedium in Wasser im wesentlichen unlöslich. Infolgedessen ist ein Filtermedium ausgeschlossen, das Fasern umfaßt, die eine Oberflächenschicht aus einer Substanz aufweisen, die sich, wie beispielsweise aus GB-A-2 062 498 bekannt, in Wasser allmählich graduell auflösen kann.In order to be useful for platelet transfusion and for therapeutic removal of leukocytes in an extracorporeal circuit, the filter medium of the invention is substantially insoluble in water. Consequently, a filter medium comprising fibres having a surface layer of a substance capable of gradually dissolving in water, as is known for example from GB-A-2 062 498, is excluded.

Die Gründe für die Verwendung von Fasern in dem erfindungsgemäßen Filtermedium liegen darin, daß eine Faserform eine große Fläche pro Gewichtseinheit aufweist, was zur wirksamen Entfernung von Leukozyten ideal ist, und daß Fasern leicht zur Form eines Filters verarbeitet werden können.The reasons for using fibers in the filter medium of the present invention are that a fiber form has a large area per unit weight, which is ideal for effectively removing leukocytes, and that fibers can be easily processed into the form of a filter.

Das erfindungsgemäße Filtermedium umfaßt eine Vielzahl von Fasern, von denen jede einen Hauptteil und einen peripheren Oberflächenteil besitzt, wobei wenigstens der periphere Oberflächenteil (nachstehend oft als "Oberflächenteil" bezeichnet) eine Substanz umfaßt, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthält. In anderen Worten kann in jeder der in dem erfindungsgemäßen Filtermedium verwendeten Fasern der Hauptteil und der periphere Oberflächenteil entweder nicht einheitlich ausgebildet oder einheitlich ausgebildet sein, und ein Teil, der von dem vorstehend aufgeführten Teil umfaßt ist, kann entweder nur der periphere Oberflächenteil sein oder kann nicht nur den peripheren Oberflächenteil, sondern auch den Hauptteil, d. h. die ganze Faser, umfassen. Weiterhin ist es nicht kritisch, ob die Oberflächen beider Enden jeder Faser, die in dem Hauptteil der Faser enthalten sind, aus der vorstehend erwähnten Substanz bestehen oder nicht.The filter medium of the present invention comprises a plurality of fibers each having a main part and a peripheral surface part, wherein at least the peripheral surface part (hereinafter often referred to as "surface part") comprises a substance containing non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups. In other words, in each of the fibers used in the filter medium of the present invention, the main part and the peripheral surface part may either be non-uniform or uniform, and a part included in the above-mentioned part may either be only the peripheral surface part or may include not only the peripheral surface part but also the main part, that is, the entire fiber. Furthermore, it is not critical whether the surfaces of both ends of each fibre contained in the main part of the fibre may or may not consist of the substance mentioned above.

Beispiele erfindungsgemäßer, nicht-ionischer, hydrophiler Gruppen umfassen Hydroxygruppen und Amidogruppen. Beispiele erfindungsgemäßer, Stickstoff-enthaltender, basischer, funktioneller Gruppen umfassen eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine tertiäre Aminogruppe und eine quaternäre Aminogruppe und umfassen ebenso Stickstoff-enthaltende, aromatische Ringgruppen, wie eine Pyridylgruppe, und eine Imidazo- Iylgruppe.Examples of non-ionic hydrophilic groups according to the invention include hydroxy groups and amido groups. Examples of nitrogen-containing basic functional groups according to the invention include a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group and a quaternary amino group and also include nitrogen-containing aromatic ring groups such as a pyridyl group and an imidazoyl group.

Der hier verwendete Ausdruck "basisches Stickstoffatom" bedeutet ein Stickstoffatom in den vorstehend erwähnten, Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen, und in dem erfindungsgemäßen Filtermedium ist es notwendig, daß der Teil, der nicht-ionische, hydrophile Gruppen und basische, Stickstoff-enthaltende, funktionelle Gruppen enthält, einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% aufweist. Ist der Gehalt an basischen Stickstoffatomen geringer als 0,2 Gew.-%, wird das Filtermedium nicht nur für Blutplättchen, sondern auch für Leukozyten weniger adhärent, wodurch es unmöglich wird, Leukozyten selektiv zu entfernen. Ist andererseits der Gehalt an basischen Stickstoffatomen höher als 4,0 Gew.-%, wird das Filtermedium nicht nur für Leukozyten sondern auch für Blutplättchen stärker adhärent, wobei es unmöglich wird, Leukozyten selektiv zu entfernen. Der bevorzugtere Bereich des Gehalts an basischen Stickstoffatomen ist 0,3 bis 1,5 Gew.-%. Bezüglich des geeignetesten Gehalts an basischen Stickstoffatomen in verschiedenen Rohmaterialien für das erfindungsgemäße Filtermedium, die nachstehend beschrieben werden, variiert dieser je nach Typ der in diesen Rohmaterialien enthaltenen funktionellen Gruppen und den Bedingungen, unter denen das Filtermedium verwendet wird (dieser hängt beispielsweise stark vom Typ des dem Blut zugesetzten Antikoagulans ab). Verschiedene Typen von Antikoagulantien können verwendet werden, vorzugsweise kann jedoch ein Antikoagulans vom Zitronensäuretyp [ACD (Zitronensäure-Zitrat-Dextrose), CPD (Zitrat-Phosphat- Dextrose)] und dergleichen verwendet werden, da diese Blutplättchen stabilisieren, so daß ein müheloser Durchfluß der Blutplättchen durch ein Filter erleichtert wird. Bei Verwendung von Heparin als Antikoagulans, bereitet die Filtration einer kleinen Menge Blut durch ein kleines Filter in einer kurzen Zeitspanne-kein Problem, die Filtration einer großen Menge Blut durch ein großes Filter dagegen aktiviert höchstwahrscheinlich die Blutplättchen, so daß es für diese schwierig wird, das Filter zu passieren.The term "basic nitrogen atom" as used herein means a nitrogen atom in the above-mentioned nitrogen-containing basic functional groups, and in the filter medium of the present invention, it is necessary that the portion containing nonionic hydrophilic groups and basic nitrogen-containing functional groups has a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0 wt%. If the basic nitrogen atom content is less than 0.2 wt%, the filter medium becomes less adherent not only to platelets but also to leukocytes, making it impossible to selectively remove leukocytes. On the other hand, if the basic nitrogen atom content is higher than 4.0 wt%, the filter medium becomes more adherent not only to leukocytes but also to platelets, making it impossible to selectively remove leukocytes. The more preferable range of the basic nitrogen atom content is 0.3 to 1.5 wt%. As for the most suitable content of basic nitrogen atoms in various raw materials for the filter medium of the present invention, which will be described below, it varies depending on the type of functional groups contained in these raw materials and the conditions under which the filter medium is used (for example, it largely depends on the type of anticoagulant added to the blood). Various types of anticoagulants can be used, but preferably a citric acid type anticoagulant [ACD (citric acid-citrate-dextrose), CPD (citrate-phosphate-dextrose)] and the like can be used, since these platelets stabilize so that the platelets can pass easily through a filter. When heparin is used as an anticoagulant, filtering a small amount of blood through a small filter in a short period of time will not cause any problems, but filtering a large amount of blood through a large filter will most likely activate the platelets, making it difficult for them to pass through the filter.

In der vorliegenden Erfindung kann die molare Menge der nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen, ausgedrückt als molare Menge Hydroxygruppen, Amidogruppen oder Ethylenoxid-Einheiten in Polyethylenoxidketten, vorzugsweise wenigstens gleich, noch bevorzugter wenigstens dreimal so groß sein, wie die molare Menge der basischen Stickstoffatome.In the present invention, the molar amount of non-ionic hydrophilic groups, expressed as molar amount of hydroxy groups, amido groups or ethylene oxide units in polyethylene oxide chains, may preferably be at least equal to, more preferably at least three times as large as, the molar amount of basic nitrogen atoms.

Die Menge der Stickstoff enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen und die Menge der nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen kann mittels herkömmlicher Verfahren gemessen werden, wie Infrarot- Absorptionsmessungs-Verfahren unter Verwendung eines Mehrfach- Totalreflexions-Infrarotpektrometers, und mittels Elementaranalyse.The amount of nitrogen-containing basic functional groups and the amount of non-ionic hydrophilic groups and the content of basic nitrogen atoms can be measured by conventional methods such as infrared absorption measurement method using a multiple total reflection infrared spectrometer and elemental analysis.

Der durchschnittliche Durchmesser der Fasern des erfindungsgemäßen Filtermediums ist vorzugsweise 10 um oder weniger, noch bevorzugter weniger als 3 um, da die Menge an Leukozyten, die pro Gewichtseinheit der Faser entfernt werden kann umso größer ist, je kleiner der durchschnittliche Durchmesser der Faser ist. Beträgt der durchschnittliche Durchmesser der Faser jedoch weniger als 0,3 um, wächst nicht nur die Wahrscheinlichkeit, daß das durch die Fasern gebildete Filtermedium verstopft, sondern auch, daß die Zellwand von Erythrozyten beschädigt wird, was zu Hämolyse führt. Der durchschnittliche Durchmesser der Fasern beträgt daher bevorzugt 0,3 um oder mehr. In diesem Zusammenhang sind vom Gesichtspunkt der Fähigkeit Leukozyten zu entfernen usw., Fasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,5 bis 2,0 um am meisten bevorzugt.The average diameter of the fibers of the filter medium of the present invention is preferably 10 µm or less, more preferably less than 3 µm, since the smaller the average diameter of the fiber, the greater the amount of leukocytes that can be removed per unit weight of the fiber. However, if the average diameter of the fiber is less than 0.3 µm, not only the possibility that the filter medium formed by the fibers becomes clogged but also the possibility that the cell wall of erythrocytes becomes damaged, resulting in hemolysis, increases. The average diameter of the fibers is therefore preferably 0.3 µm or more. In this connection, from the viewpoint of the ability to remove leukocytes, etc., fibers having an average diameter of 0.5 to 2.0 µm are most preferred.

Der hier verwendete "Faserdurchmesser" ist definiert durch die Formel: The "fiber diameter" used here is defined by the formula:

worin x der Durchmesser der Faser in um ist, W das Gewicht der Faser in g und p die Dichte der Faser in g/cm³, und l die Länge der Faser in cm ist. Der durchschnittliche Faserdurchmesser bedeutet den durch Mitteln der Faserdurchmesser erhaltenen Wert. Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Filtermediums als Filter zur Leukozytenentfernung kann es in Form einer einfachen Masse von Fasern oder in Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes verwendet werden. Die Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes ist jedoch bevorzugt, da mit dieser Form im allgemeinen der Leistungsgrad der Entfernung von Leukozyten pro Gewichtseinheit des Filters hoch ist und, zusätzlich, die Filterdicke, zur Verringerung des Druckverlust, in Richtung des Filtrationsflusses verringert werden kann, wodurch die Blutverarbeitungsrate vorteilhaft erhöht werden kann. Weiterhin wird die Form eines Vlieses im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung (insbesondere bei kleinem Faserdurchmesser) am meisten bevorzugt verwendet.where x is the diameter of the fiber in µm, W is the weight of the fiber in g, p is the density of the fiber in g/cm3, and l is the length of the fiber in cm. The average fiber diameter means the value obtained by averaging the fiber diameters. When the filter medium of the present invention is used as a filter for leukocyte removal, it can be used in the form of a simple mass of fibers or in the form of a woven fabric or nonwoven fabric. However, the form of a woven fabric or nonwoven fabric is preferred because with this form, in general, the efficiency of removing leukocytes per unit weight of the filter is high and, in addition, the filter thickness can be reduced to reduce the pressure loss in the direction of the filtration flow, whereby the blood processing rate can be advantageously increased. Furthermore, the form of a nonwoven fabric is most preferably used in view of the ease of manufacture (especially when the fiber diameter is small).

Wie vorstehend beschrieben, kann bei jeder der in dem erfindungsgemäßen Filtermedium verwendeten Fasern, so lange der periphere Oberflächenteil der Faser aus einer Substanz besteht wird, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoffenthaltende, basische, funktionelle Gruppen, wie die vorstehend beschriebenen, enthält, die Faserstruktur entweder so sein, daß der Hauptteil der Faser aus einer Substanz besteht, die sich in der chemischen Zusammensetzung von der des peripheren Oberflächenteil unterscheidet, oder dergestalt, daß die gesamte Faser aus einer Substanz besteht, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen, wie die vorstehend beschriebenen, enthält. Im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung und die Produktionskosten usw., ist jedoch die zuerst genannte bevorzugt. Fig. 1 ist ein schematischer Querschnitt der Faser in dem Fall der zuerst genannten Faser. Der Oberflächenteil 1 und der Hauptteil 2 besitzen unterschiedliche chemische Zusammensetzungen und die Dicke des Oberflächenteils 1 ist tatsächlich so klein, daß sie im Vergleich zu dem Faserdurchmesser fast vernachlässigt werden kann. Wie vorstehend erwähnt ist es erfindungsgemäß notwendig, daß der Oberflächenteil 1 eine spezifische chemische Zusammensetzung besitzt, in der nichtionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende basische, funktionelle Gruppen enthalten sind, und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen 0,2 bis 4,0 Gew.-% beträgt. Vom Gesichtspunkt der technischen Einfachheit und der Gesamt-Produktionskosten ist es bevorzugt, daß der Hauptteil 2 zuerst unter Verwendung eines nachstehend aufgeführten Polymermaterials für allgemeine Zwecke, wie es zur Herstellung einer gewöhnlichen Faser verwendet wird, hergestellt wird und dann der Oberflächenteil 1, der die vorstehend erwähnte spezifische chemische Zusammensetzung aufweist, darauf ausgebildet wird. Dies ist vorteilhafter als das Verfahren, in dem die gesamte Faser unter Verwendung der vorstehend erwähnten spezifischen, chemischen Zusammensetzung hergestellt wird, so daß die gesamte Faser eine einheitliche Struktur aus der vorstehend erwähnten spezifischen, chemischen Zusammensetzung aufweist.As described above, in any of the fibers used in the filter medium of the present invention, as long as the peripheral surface portion of the fiber is made of a substance containing non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups such as those described above, the fiber structure may be either such that the main part of the fiber is made of a substance different in chemical composition from that of the peripheral surface portion or such that the entire fiber is made of a substance containing non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups such as those described above. However, in view of the easiness of manufacture and the production cost, etc., the former is preferred. Fig. 1 is a schematic cross section of the fiber in the case of the former fiber. The surface portion 1 and the main portion 2 have different chemical compositions, and the thickness of the surface portion 1 is actually so small that it can be almost neglected in comparison with the fiber diameter. As mentioned above, according to the invention, it is necessary that the surface portion 1 has a specific chemical composition in which nonionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups are contained, and the content of basic nitrogen atoms is 0.2 to 4.0 wt%. From the viewpoint of technical simplicity and total production cost, it is preferable that the main portion 2 is first manufactured using a general-purpose polymer material listed below as used for manufacturing an ordinary fiber, and then the surface portion 1 having the above-mentioned specific chemical composition is formed thereon. This is more advantageous than the method in which the entire fiber is manufactured using the above-mentioned specific chemical composition, so that the entire fiber has a uniform structure of the above-mentioned specific chemical composition.

So kann beispielsweise dann, wenn der Hauptteil und der periphere Oberflächenteil der Faser als einheitliches Ganzes gebildet wurden und wenn die gesamte Faser nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen besitzen und einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% aufweisen soll, die Faser durch Verspinnen eines Polymers hergestellt werden, das durch Polymerisation der nachstehend genannten Monomere hergestellt wurde. Zusätzlich wird festgestellt, daß sogar die Faser, deren peripherer Oberflächenteil als Einheit mit deren Hauptteil ausgebilde% ist, eine ähnliche Struktur wie die von Fig. 1 haben kann, in der der Oberflächenteil 1 mit der vorstehend aufgeführten, spezifischen, chemischen Zusammensetzung auf der peripheren Oberfläche des Hauptteils 2 gebildet wird. D.h. die Faser, die eine derartige Struktur besitzt, kann durch ein Verfahren erhalten werden, in dem der Oberflächenteil des Hauptteils 2 zu einer Substanz mit der vorstehend erwähnten chemischen Zusammensetzung modifiziert wird, beispielsweise durch chemische Behandlung, Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlen oder Plasma-Behandlung bei tiefen Temperaturen, oder ein Verfahren, in dem eine Polymerschicht mit der vorstehend aufgeführten, spezifischen, chemischen Zusammensetzung auf dem Hauptteil 2 durch Pfropfpolymerisation gebildet wird.For example, when the main part and the peripheral surface part of the fiber are formed as a unitary whole, and when the entire fiber is to have non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups and have a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0 wt.%, the fiber can be produced by spinning a polymer produced by polymerizing the monomers mentioned below. In addition, it is noted that even the fiber whose peripheral surface part is formed as a unitary whole with the main part thereof can have a structure similar to that of Fig. 1 in which the surface part 1 having the above-mentioned specific chemical composition is formed on the peripheral surface of the main part 2. That is, the fiber having such a structure can be obtained by a process in which the surface part of the main body 2 is modified into a substance having the above-mentioned chemical composition, for example by chemical treatment, irradiation with ultraviolet rays or plasma treatment at low temperatures, or a method in which a polymer layer having the above-mentioned specific chemical composition is formed on the main body 2 by graft polymerization.

Andererseits kann, wenn der periphere Oberflächenteil getrennt von dem Hauptteil gebildet wird, ein Verfahren angewendet werden, in dem ein Polymermaterial mit nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen und einem Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4 Gew.-% auf ein Fasermaterial aufgetragen wird, das den Hauptteil darstellt. Dieses Beschichtungsverfahren ist bevorzugt, da es ungeachtet des Materialtyps des Hauptteils 2 generell angewendet werden kann. Dieses Beschichtungsverfahren ist auch bevorzugt, da, sogar dann, wenn der Oberflächenteil des Hauptteils 2 physikalisch und chemisch nicht einheitlich ist, der Oberflächenteil 1 mit der vorstehend erwähnten, spezifischen, chemischen Zusammensetzung darauf stabil ausgebildet werden kann. Der schematische Querschnitt der durch das vorstehenden Beschichtungsverfahren erhaltenen Faser kann auch durch Fig. 1 dargestellt werden.On the other hand, when the peripheral surface part is formed separately from the main part, a method in which a polymer material having non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups and a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4 wt% is coated on a fiber material constituting the main part may be used. This coating method is preferable because it can be generally applied regardless of the material type of the main part 2. This coating method is also preferable because even if the surface part of the main part 2 is physically and chemically non-uniform, the surface part 1 having the above-mentioned specific chemical composition can be stably formed thereon. The schematic cross section of the fiber obtained by the above coating method can also be shown by Fig. 1.

Als Material für den Hauptteil kann jede bekannte Faser verwendet werden. Beispiele derartiger Fasern umfassen synthetische Faser wie Polyesterfasern, Polyamidfasern, Polyacrylnitrilfasern, Polymethylmethacrylatfasern, Polyethylenfasern und Polypropylenfasern, halb-synthetische Fasern wie Zelluloseacetatfasern, regenerierte Fasern wie Cuprammonium-Rayonfasern, Viskose-Rayonfasern und Viskosestapelfasern, natürliche Fasern, wie Baumwollfasern, Seide und Wolle, anorganische Fasern, wie Glasfasern und Kohlenstoffasern. Unter diesen werden synthetische Fasern bevorzugt verwendet. Bei Verwendung einer Faser, die durch Spinnen hergestellt werden soll, ist natürlich eine Faser, die sich leicht spinnen läßt im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung bevorzugt.As the material for the main body, any known fiber can be used. Examples of such fibers include synthetic fibers such as polyester fibers, polyamide fibers, polyacrylonitrile fibers, polymethyl methacrylate fibers, polyethylene fibers and polypropylene fibers, semi-synthetic fibers such as cellulose acetate fibers, regenerated fibers such as cuprammonium rayon fibers, viscose rayon fibers and viscose staple fibers, natural fibers such as cotton fibers, silk and wool, inorganic fibers such as glass fibers and carbon fibers. Among them, synthetic fibers are preferably used. When using a fiber to be produced by spinning, a fiber that can be easily spun is of course preferred in view of ease of production.

Der hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthaltende Oberflächenteil kann vorzugsweise eine mittlere Dicke von etwa 1 nm (10 Å) oder mehr aufweisen. Ist die Dicke geringer als 1 nm (10 Å), wird es schwierig, den Hauptteil vollständig mit einer Substanz zu bedecken, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoffenthaltende, basische funktionelle Gruppen besitzt, so daß es schwierig wird, Leukozyten selektiv zu entfernen, während der Verlust an Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird. Für die durchschnittliche Dicke gibt es keine spezielle Obergrenze. Wenn jedoch ein Polymer, das nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische funktionelle Gruppen enthält, auf den Hauptteil aufgestrichen wird, oder wenn der periphere Oberflächenteil durch Pfropfpolymerisation gebildet wird, ist die Obergrenze für die durchschnittliche Dicke der Polymerbeschichtung oder des pfropfpolymerisierten peripheren Oberflächenteils vorzugsweise weniger als etwa 1 um. Ist die durchschnittliche Dicke 1 um oder mehr, werden die Kosten für die Bildung des aus dem Polymer hergestellten peripheren Oberflächenteils hoch, und ein Teil des Oberflächenteils löst sich wahrscheinlich ab und gelangt in das zu behandelnde Blut, wenn die mechanische Festigkeit des gebildeten peripheren Oberflächenteils gering ist. Der bevorzugtere Bereich der durchschnittlichen Dicke des peripheren Oberflächenbereichs ist 4 bis 40 nm (40 bis 400 Å). Wenn der periphere Oberflächenteil 1, der nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische funktionelle Gruppen enthält, und einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% besitzt, auf der Oberfläche des Hauptteils 2 durch Oberflächen- Pfropfpolymerisation oder Polymer-Beschichtung gebildet wird, wird im allgemeinen ein Verfahren verwendet, in dem ein oder mehrere Monomere mit nicht-ionischen, funktionellen Gruppen und ein oder mehrere Monomere mit Stickstoff-enthaltenden, basischen funktionellen Gruppen einer gewöhnlichen Oberflächen- Pfropfpolymerisation unterzogen werden, oder ein Verfahren, in dem ein durch Polymerisation der vorstehend aufgeführten zwei Typen von Monomeren hergestelltes Polymer durch ein übliches Verfahren aufgetragen wird. Bezüglich des Synthese-Verfahrens für das Beschichtungsmaterial können verschiedene Typen von Monomeren pfropfcopolymerisiert oder blockcopolymerisiert werden, und wenn das so erhaltene Beschichtungsmaterial auf Fasern aufgebracht wird, die den Hauptteil darstellen, kann im peripheren Oberflächenbereich eine in der Mikrophase getrennte Struktur gebildet werden. Alternativ kann ein Verfahren angewendet werden, in welchem ein Polymer mit nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und ein Polymer mit Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen getrennt hergestellt werden und diese zwei Polymertypen kurz vor dem Auftragen gemischt werden.The surface part containing hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups can preferably have an average thickness of about 1 nm (10 Å) or more. If the thickness is less than 1 nm (10 Å), it becomes difficult to completely cover the main part with a substance having non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups, so that it becomes difficult to selectively remove leukocytes while minimizing the loss of platelets. There is no specific upper limit to the average thickness. However, when a polymer having non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups is coated on the main part, or when the peripheral surface part is formed by graft polymerization, the upper limit to the average thickness of the polymer coating or the graft polymerized peripheral surface part is preferably less than about 1 µm. If the average thickness is 1 µm or more, the cost of forming the peripheral surface portion made of the polymer becomes high, and a portion of the surface portion is likely to peel off and enter the blood to be treated if the mechanical strength of the formed peripheral surface portion is low. The more preferable range of the average thickness of the peripheral surface portion is 4 to 40 nm (40 to 400 Å). When the peripheral surface portion 1 containing non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups and having a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0 wt.% is formed on the surface of the main portion 2 by surface graft polymerization or polymer coating, generally, a method in which one or more monomers having non-ionic functional groups and one or more monomers having nitrogen-containing basic functional groups are subjected to ordinary surface graft polymerization, or a method in which a polymer prepared by polymerizing the above two types of monomers is coated by an ordinary method is used. Regarding the synthesis method for the coating material, various types of monomers may be graft copolymerized or block copolymerized. and when the coating material thus obtained is applied to fibers constituting the main part, a microphase separated structure can be formed in the peripheral surface region. Alternatively, a method may be used in which a polymer having nonionic hydrophilic groups and a polymer having nitrogen-containing basic functional groups are prepared separately and these two types of polymers are mixed just before application.

Beispiele für Monomere, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen enthalten, und für die vorstehend erwähnte Propfpolymerisation oder für die Herstellung eines Polymers für das vorstehend erwähnte Beschichtungsverfahren verwendbar sind, umfassen Monomere, die eine Hydroxygruppe oder eine Amidogruppe enthalten, wie 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, 2-Hydroxypropyl- (meth)acrylat, Vinylalkohol (Vinylacetat wird polymerisiert und dann hydrolysiert), (Meth)acrylamid und N-Vinylpyrrolidon. Beispiele für nicht-ionische, hydrophile Gruppen umfassen darüber hinaus eine Polyethylenoxidkette. Von den vorstehend erwähnten Monomeren werden, vom Gesichtspunkt der Verfügbarkeit, Einfachheit in der Handhabung bei der Polymerisation, und dem Verhalten des so erhaltenen Oberflächenteils bei Blutdurchfluß, bevorzugt 2-Hydroxyethylacrylat und 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat verwendet.Examples of monomers containing non-ionic hydrophilic groups usable for the above-mentioned graft polymerization or for producing a polymer for the above-mentioned coating method include monomers containing a hydroxy group or an amido group such as 2-hydroxyethyl (meth)acrylate, 2-hydroxypropyl (meth)acrylate, vinyl alcohol (vinyl acetate is polymerized and then hydrolyzed), (meth)acrylamide and N-vinylpyrrolidone. Examples of non-ionic hydrophilic groups further include a polyethylene oxide chain. Of the above-mentioned monomers, from the viewpoint of availability, ease of handling in polymerization, and behavior of the surface portion thus obtained in blood flow, 2-hydroxyethyl acrylate and 2-hydroxyethyl (meth)acrylate are preferably used.

Beispiele für Monomere, die Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthalten umfassen Allylamin; (Meth)acrylsäurederivate, wie Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, Diethylaminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminopropyl(meth)acrylat, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropyl(meth)acrylat; Styrolderivate, wie p-Dimethylaminomethylstyrol, p-Diethylaminoethylstyrol; Vinylderivate von Stickstoff enthaltenden, aromatischen Verbindungen, wie 2-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin, 4-Vinylimidazol, und Derivate, die durch Umwandeln der vorstehend erwähnten Vinylverbindungen in ein quaternäres Ammoniumsalz unter Verwendung eines Alkylhalogenids oder dergleichen erhalten werden. Von diesen Monomeren werden, vom Gesichtspunkt der Verfügbarkeit, Einfachheit in der Handhabung bei der Polymerisation und dem Verhalten des so erhaltenen Oberflächenteils bei Blutdurchfluß, bevorzugt Dimethylaminoethyl(meth)acrylat und Diethylaminomethyl(meth)acrylat verwendet.Examples of monomers containing nitrogen-containing basic functional groups include allylamine; (meth)acrylic acid derivatives such as dimethylaminoethyl (meth)acrylate, diethylaminoethyl (meth)acrylate, dimethylaminopropyl (meth)acrylate, 3-dimethylamino-2-hydroxypropyl (meth)acrylate; styrene derivatives such as p-dimethylaminomethylstyrene, p-diethylaminoethylstyrene; vinyl derivatives of nitrogen-containing aromatic compounds such as 2-vinylpyridine, 4-vinylpyridine, 4-vinylimidazole, and derivatives obtained by converting the above-mentioned vinyl compounds into a quaternary ammonium salt using an alkyl halide or the like. Of these monomers, from the viewpoint of availability, ease of handling in polymerization and the behavior of the surface portion thus obtained in blood flow, Dimethylaminoethyl (meth)acrylate and diethylaminomethyl (meth)acrylate are preferably used.

Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Filtermediums gemäß einem Verfahren, in dem der vorstehend erwähnte Polymermaterialtyp auf Fasern, die den Hauptteil darstellen, aufgetragen wird, kann die Fasern, in eine Lösung getaucht werden, die durch Auflösen des Polymermaterials in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt wurde. Die überschüssige Lösung wird dann entfernt, beispielsweise durch mechanisches Pressen, die Schwerkraft oder Zentrifugation, wonach das Trocknen in trockenem Gas oder bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen erfolgt.In producing the filter medium of the invention according to a process in which the above-mentioned type of polymer material is applied to fibers which constitute the main part, the fibers may be immersed in a solution prepared by dissolving the polymer material in a suitable solvent. The excess solution is then removed, for example by mechanical pressing, gravity or centrifugation, followed by drying in dry gas or under reduced pressure at room temperature or at elevated temperatures.

Vor dem Beschichten kann die Oberfläche der Faser mit geeigneten Chemikalien behandelt werden, um die Adhäsion zwischen dem Polymermaterial und der Faser zu erleichtern. Weiterhin kann die mit dem Polymer beschichtete Faser, nach dem Beschichten, einer Wärmebehandlung unterzogen werden, um die Adhäsion zwischen der Faser und dem vorstehend erwähnten Polymermaterial zu verbessern, oder eine Vernetzungsreaktion in dem aufgebrachten Polymermaterial zur Stabilisierung des Oberflächenteils zu bewirken. Darüber hinaus kann die Beschichtung gleichzeitig mit oder nach dem Spinnen der Faser durchgeführt werden. Weiterhin kann, wenn das erfindungsgemäße Filtermedium als Filter in Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes zum Entfernen von Leukozyten verwendet werden soll, die Beschichtung mit dem vorstehend erwähnten Polymermaterial vor oder nach der Verarbeitung der Fasern zu Webstoff oder Vliesstoff erfolgen.Before coating, the surface of the fiber may be treated with suitable chemicals to facilitate adhesion between the polymer material and the fiber. Furthermore, the polymer-coated fiber may, after coating, be subjected to heat treatment to improve adhesion between the fiber and the above-mentioned polymer material or to cause a crosslinking reaction in the coated polymer material to stabilize the surface portion. Moreover, coating may be carried out simultaneously with or after spinning the fiber. Furthermore, when the filter medium of the present invention is to be used as a filter in the form of a woven fabric or nonwoven fabric for removing leukocytes, coating with the above-mentioned polymer material may be carried out before or after processing the fibers into woven fabric or nonwoven fabric.

Wird das erfindungsgemäße Filtermedium als Filter zum Entfernen von Leukozyten verwendet, kann das erfindungsgemäße Filtermedium in einen bekannten, geeigneten Filterbehälter zur Blutfiltration gepackt werden, welcher eine Eingangs- und eine Ausgangsöffnung besitzt. Die Schüttdichte des gepackten Filtermediums kann je nach Durchmesser der Faser variiert werden, ist jedoch bevorzugt 0,02 bis 0,7 g/cm³. Die hier verwendete "Schüttdichte" bedeutet einen Wert, der durch Dividieren des Gewichts des wirksamen Teils des in einen Behälter gepackten Filtermediums durch das Volumen des durch den wirksamen Teil ausgefüllten Raumes erhalten wird. Wird das erfindungsgemäße Filtermedium in Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes angewendet, kann es als einzelne Schicht des Gewebes oder als ein Laminat aus einer Vielzahl von Schichten des Gewebes, je nach Dicke der Schicht, verwendet werden. Bei Verwendung eines Laminats aus einer Vielzahl von Schichten ist die Zahl der Schichten nicht genau begrenzt, beträgt jedoch gewöhnlich, abhängig von den Bedingungen der Blutfiltration, mehrere bis mehrere 10.When the filter medium of the present invention is used as a filter for removing leukocytes, the filter medium of the present invention can be packed in a known suitable filter container for blood filtration which has an inlet and an outlet opening. The bulk density of the packed filter medium can be varied depending on the diameter of the fiber, but is preferably 0.02 to 0.7 g/cm³. The "bulk density" used here means a value obtained by dividing the weight of the effective part of the filter medium packed in a container by the volume of the space filled by the effective part. When the filter medium of the present invention is When the filter medium is applied in the form of a woven or non-woven fabric, it can be used as a single layer of fabric or as a laminate of multiple layers of fabric, depending on the thickness of the layer. When using a laminate of multiple layers, the number of layers is not strictly limited, but is usually several to several tens, depending on the conditions of blood filtration.

Preferred embodiment of the invention

Die vorliegende Erfindung wird, unter Bezug auf die Beispiele ausführlicher beschrieben, ohne daß diese den Bereich der vorliegenden Erfindung begrenzen sollen.The present invention will be described in more detail with reference to the Examples, without these being intended to limit the scope of the present invention.

Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4

Ein Copolymer aus 2-Hyrdoxyethylmethacrylat (nachstehend als "HEMA" bezeichnet) und Diethylaminoethylmethacrylat (nachstehend als "DEAMA" bezeichnet) wurde mittels herkömmlicher Lösungs-Radikalpolymerisation hergestellt. Die Polymerisation wurde, unter Verwendung von Monomeren in einer Monomer- Konzentration von 1 Mol/L in Ethanol in Anwesenheit von 1/200 Mol/L Azoisobutyronitril (AIBN) als Initiator, bei 60ºC für 8 Stunden durchgeführt. Das so erhaltene Polymer wurde der Elementaranalyse unterzogen, um dadurch seinen Gehalt an basischen Stickstoffatomen zu bestimmen. Ein Vliesstoff (Gewicht 60 g/m²) aus Polyethylenterephthalatfasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,8 um wurde in Scheiben mit einem Durchmesser von 25 mm geschnitten und diese Scheiben in eine 0,1%-ige Ethanollösung des vorstehend erhaltenen Copolymers getaucht. Die in den Scheiben enthaltene, überschüssige Lösung wurde durch Ausdrücken entfernt. Die so erhaltenen Scheiben wurden in Filterhalterungen mit je zwei Scheiben pro Halter, festgehalten und mittels Durchblasen von trockener Luft getrocknet.A copolymer of 2-hydroxyethyl methacrylate (hereinafter referred to as "HEMA") and diethylaminoethyl methacrylate (hereinafter referred to as "DEAMA") was prepared by conventional solution radical polymerization. The polymerization was carried out using monomers in a monomer concentration of 1 mol/L in ethanol in the presence of 1/200 mol/L azoisobutyronitrile (AIBN) as an initiator at 60°C for 8 hours. The polymer thus obtained was subjected to elemental analysis to thereby determine its content of basic nitrogen atoms. A nonwoven fabric (weight 60 g/m²) made of polyethylene terephthalate fibers having an average diameter of 1.8 µm was cut into disks having a diameter of 25 mm, and these disks were immersed in a 0.1% ethanol solution of the copolymer obtained above. The excess solution contained in the discs was removed by squeezing them out. The discs thus obtained were held in filter holders with two discs per holder and dried by blowing dry air through them.

Die so erhaltenen, beschichteten Gewebe-Scheiben wurden in Filterhalterungen (hergestellt von Shibata Scientific Technology Ltd., Japan) mit je zwei Scheiben pro Halter, eingesetzt, um ein Filter (Dicke 1,0 mm) zu bilden und 5 ml frisches Rinderblut mit ACD (Zitronensäure-Zitrat-Dextrose) als Antikoagulans wurde mittels einer Spritzen-Pumpe bei einer konstanten Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min bei Raumtemperatur durch das Filter geleitet. Vor und nach der Filtration wurden bestimmte Mengen Blut als Proben entnommen. Eine Blutprobe wurde mit Türk's-Lösung verdünnt und anschließend deren Leukozyten- Konzentration mit einem Hämozytometer gemessen. Gleichzeitig wurde eine andere Blutprobe mit einer 1%-igen, wäßrigen Ammoniumoxalatlösung 100-fach verdünnt und die Blutplättchen- Konzentration mit einem Hämozytometer gemessen (Brecher- Cronkite-Methode). Das Leukozyten-Entfernungsverhältnis und das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis wurden durch folgende Gleichungen bestimmt.The coated tissue discs thus obtained were inserted into filter holders (manufactured by Shibata Scientific Technology Ltd., Japan) with two discs per holder, to form a filter (thickness 1.0 mm), and 5 ml of fresh bovine blood containing ACD (citric acid-citrate-dextrose) as anticoagulant was passed through the filter by a syringe pump at a constant flow rate of 2 ml/min at room temperature. Before and after filtration, certain amounts of blood were taken as samples. One blood sample was diluted with Turk's solution and then its leukocyte concentration was measured with a hemocytometer. At the same time, another blood sample was diluted 100-fold with a 1% aqueous ammonium oxalate solution and the platelet concentration was measured with a hemocytometer (Brecher-Cronkite method). The leukocyte removal ratio and the platelet passage ratio were determined by the following equations.

Leukozyten-Entfernungsverhältnis (%) =1-Leukozyten-Konzentration nach Durchgang durch den Vliesstoff/Leukozyten-Konzentration vor Durchgang durch den Vliesstoff·100Leukocyte removal ratio (%) =1-Leukocyte concentration after passing through the nonwoven fabric/Leukocyte concentration before passing through the nonwoven fabric·100

Blutplättchen-Durchgangsverhältnis (%)=Blutplättchen-Konzentration nach Durchgang durch den Vliesstoff/Blutplättchen-Konzentration nach Durchgang durch den Vliesstoff·100.Platelet transmission ratio (%) = platelet concentration after passing through the nonwoven fabric / platelet concentration after passing through the nonwoven fabric · 100.

In Tabelle 1 sind für das aufgetragene Copolymer aus HEMA und DEAMA der Gehalt (Mol-%) an DEAMA-Einheiten und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen (Gew.-%) gezeigt, sowie das Leukozyten-Entfernungsverhältnis und das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis.In Table 1, the content (mol%) of DEAMA units and the content (wt%) of basic nitrogen atoms, as well as the leukocyte removal ratio and the platelet permeation ratio for the coated copolymer of HEMA and DEAMA are shown.

Das nicht beschichtete Filtermedium (Vergleichsbeispiel 4) entspricht dem von Watanabe et al. offenbarten Filter, und das Filtermedium, das mit einem Polymer, das 0% DEAMA enthält (d. h. dem HEMA-Homopolymer) (Vergleichsbeispiel 1) beschichtet wurde, entspricht dem von Kuroda et al. offenbarten Filter.The uncoated filter media (Comparative Example 4) corresponds to the filter disclosed by Watanabe et al., and the filter media coated with a polymer containing 0% DEAMA (i.e., the HEMA homopolymer) (Comparative Example 1) corresponds to the filter disclosed by Kuroda et al.

Für ein Filtermedium zum selektiven, äußerst wirksamen Entfernen von Leukozyten mit nur geringem Verlust an Blutplättchen ist es in der Praxis notwendig, daß das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis bei 75% oder höher und das Leukozyten-Entfernungsverhältnis bei 85% oder höher liegt.In practice, for a filter medium to selectively and highly efficiently remove leukocytes with only a small loss of platelets, it is necessary that the platelet passage ratio be 75% or higher and the leukocyte removal ratio be 85% or higher.

Wie auf Tabelle 1 ersichtlich, beträgt im Falle des nichtbeschichteten Filters (Filter von Watanabe et al.) (Vergleichsbeispiel 4) das Leukozyten-Entfernungsverhältnis 88,8%, was ausreichend hoch ist, wobei jedoch das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis nur 12,9% beträgt, d. h. eine selektive Entfernung von Leukozyten kann nicht erreicht werden. Andererseits ist im Fall des mit dem HEMA-Homopolymer beschichteten Filters (Filter von Kuroda et al.) (Vergleichsbeispiel 1) das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis mit 77,0% ausreichend, wobei das Leukozyten-Entfernungsverhältnis jedoch nur 68,3% beträgt, d. h. auch in diesem Fall wird keine selektive Entfernung von Leukozyten erreicht.As shown in Table 1, in the case of the non-coated filter (filter of Watanabe et al.) (Comparative Example 4), the leukocyte removal ratio is 88.8%, which is sufficiently high, but the platelet passage ratio is only 12.9%, i.e., selective removal of leukocytes cannot be achieved. On the other hand, in the case of the filter coated with the HEMA homopolymer (filter of Kuroda et al.) (Comparative Example 1), the platelet passage ratio is sufficient at 77.0%, but the leukocyte removal ratio is only 68.3%, i.e., selective removal of leukocytes cannot be achieved in this case either.

Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist sogar bei Verwendung eines Materials zum Beschichten, das nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthält, dann, wenn der Gehalt an basischen Stickstoffatomen gering ist (Vergleichsbeispiel 2), das Blutplättchen- Durchgangsverhältnis 91,6%, wobei jedoch das Leukozyten-Entfernungsverhältnis nur 66,3% beträgt, d. h. eine selektive Entfernung von Leukozyten kann nicht erreicht werden. Wenn dagegen der Gehalt an basischen Stickstoffatomen 7,56% ist, was zu hoch ist, und der Gehalt an nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen Null ist (Vergleichsbeispiel 3) ist das Leukozyten- Entfernungsverhältnis ausreichend, 98,1%, das Blutplättchen- Durchgangsverhältnis jedoch nur 3,2%, d. h. auch in diesem Fall kann keine selektive Entfernung von Leukozyten erreicht werden. Im Gegensatz dazu wird bei jedem der Filtermedien, die einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,53%, 1,03% bzw. 1,98% besitzen, ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 85% oder mehr erreicht, während ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 75% oder mehr erreicht wird, d. h. es wird eine selektive Entfernung von Leukozyten erreicht. Tabelle 1 Vergleichs-Beispiel Beispiel DEAMA Gehalt nicht-beschichtet Stickstoffatom Gehalt Leukozyten-Entfernungs-Verhältnis Blutplättchen-Durchgangs-Verhältnis Leukozyten-Konzentration vor Filtration Blutplättchen-Konzentration vor FiltrationAs shown in Table 1, even when using a material for coating containing non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups, when the content of basic nitrogen atoms is low (Comparative Example 2), the platelet passing ratio is 91.6%, but the leukocyte removal ratio is only 66.3%, that is, selective removal of leukocytes cannot be achieved. On the other hand, when the content of basic nitrogen atoms is 7.56%, which is too high, and the content of non-ionic hydrophilic groups is zero (Comparative Example 3), the leukocyte removal ratio is sufficient, 98.1%, but the platelet passing ratio is only 3.2%, that is, selective removal of leukocytes cannot be achieved in this case either. In contrast, in each of the filter media having a basic nitrogen atom content of 0.53%, 1.03%, and 1.98%, respectively, a leukocyte removal ratio of 85% or more is achieved, while a platelet passage ratio of 75% or more is achieved, that is, selective removal of leukocytes is achieved. Table 1 Comparison example Example DEAMA Content uncoated Nitrogen atom content Leukocyte removal ratio Platelet passage ratio Leukocyte concentration before filtration Platelet concentration before filtration

Examples 4 to 6

Ein Copolymer aus HEMA und Ethyltrimethylmethacrylatammoniumchlorid mit einem Gehalt an Ethyltrimethylmethacrylatammoniumchlorid-Monomereinheiten von 5 Mol-% (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 0,52 Gew.-% und das Copolymer wird nachstehend als VIHTII bezeichnet), ein Copolymer aus HEMA, N-Vinylpyrrolidon und Dimethylaminomethylmethacrylat, in welchem der Gehalt der Monomereinheiten 60 Mol-%, 30 Mol-% bzw. 10 Mol-% beträgt (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 1,10 Gew.-% und das Copolymer wird nachstehend als "HVM" bezeichnet), ein Copolymer aus HEMA, Monomethoxypolyethylenglycolmethacrylat (Zahl der wiederkehrenden Einheiten von Ethylenoxid : 23) und DEAMA, in dem der Gehalt an Monomer- Einheiten 80 Mol-%, 5 Mol-% bzw. 15 Mol-% beträgt (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 1,12 Gew.-% und das Copolymer wird nachstehend als "HME" bezeichnet), wurde jeweils durch Lösungs-Polymerisation in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Jedes der so erhaltenen Copolymere wurde, wie in Beispiel 1, auf einen Vliesstoff aufgebracht, um Filtermedien zu erhalten. Diese Filtermedien wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Filterhalterungen eingesetzt und durch diese Filter anschließend Rinderblut geleitet, um die Durchlässigkeit für Blutzellen zu testen.A copolymer of HEMA and ethyltrimethylmethacrylateammonium chloride in which ethyltrimethylmethacrylateammonium chloride monomer unit content is 5 mol% (the basic nitrogen atom content is 0.52 wt% and the copolymer is hereinafter referred to as VIHTII), a copolymer of HEMA, N-vinylpyrrolidone and dimethylaminomethyl methacrylate in which the monomer unit content is 60 mol%, 30 mol% and 10 mol%, respectively (the basic nitrogen atom content is 1.10 wt% and the copolymer is hereinafter referred to as "HVM"), a copolymer of HEMA, monomethoxypolyethyleneglycol methacrylate (number of repeating units of ethylene oxide: 23) and DEAMA in which the monomer unit content is 80 mol%, 5 mol% and 15 mol%, respectively (the basic nitrogen atom content is 1.12 wt.% and the copolymer is referred to as "HME" hereinafter) were each prepared by solution polymerization in the same manner as in Example 1. Each of the copolymers thus obtained was applied to a nonwoven fabric as in Example 1 to obtain filter media. These filter media were set in filter holders as described in Example 1 and then bovine blood was passed through these filters to test the permeability to blood cells.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Es wurde gefunden, daß jedes der mit HT, HVM bzw. HME beschichteten Filtermedien Leukozyten selektiv, mit einem Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 85% oder mehr und einem Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 75% oder mehr, entfernen kann. Tabelle 2 Bsp. HT HVM HME Gehalt an basischen Stickstoffatomen Leukozyten-Entfernungs-Verhältnis Blutplättchen-Durchgangs-Verhältnis Leukozyten-Konzentration vor Filtration Blutplättchen-Konzentration vor FiltrationThe results are shown in Table 2. It was found that each of the filter media coated with HT, HVM or HME could selectively remove leukocytes with a leukocyte removal ratio of 85% or more and a platelet passage ratio of 75% or more. Table 2 Example HT HVM HME Content of basic nitrogen atoms Leukocyte removal ratio Platelet passage ratio Leukocyte concentration before filtration Platelet concentration before filtration

Example 7

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet, wurde in ein 1 : 1 Gemisch aus N,N-Diethylethylendiamin und Methanol getaucht, um damit, durch eine Ester-Amid-Austauschreaktion, Amidgruppen und von den Estergruppen des Polyethylenterephthalats des Vliesstoffes abgeleitete Hydroxygruppen als nichtionische, hydrophile Gruppen und Diethylaminogruppen als Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen auf der Oberfläche des Vliesstoffes einzuführen. Die Reaktionsgleichung ist wie folgt. The same nonwoven fabric as used in Example 1 was immersed in a 1:1 mixture of N,N-diethylethylenediamine and methanol to introduce amide groups and hydroxy groups derived from the ester groups of polyethylene terephthalate of the nonwoven fabric as nonionic hydrophilic groups and diethylamino groups as nitrogen-containing basic functional groups onto the surface of the nonwoven fabric by an ester-amide exchange reaction. The reaction equation is as follows.

Die Analyse der Oberfläche der Fasern mittels eines Mehrfach-Totalreflexions-Infrarotspektrometers zeigte, daß das Verhältnis der Esterbindungen zu den Amidbindungen etwa 9 : 1 und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen etwa 1,3 Gew.-% betrug.Analysis of the surface of the fibers using a multiple total reflection infrared spectrometer showed that the ratio of ester bonds to amide bonds was about 9:1 and the content of basic nitrogen atoms was about 1.3% by weight.

Dieser Vliesstoff mit chemisch behandelter Oberfläche wurde, um einen Filter zu erhalten, in eine Scheibe mit einem Durchmesser von 25 mm geschnitten, und in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel 1, Blut durchgleitet (Leukozyten- Konzentration vor Filtration : 5740 Zellen/ul, Blutplättchen- Konzentration vor Filtration : 258000 Zellen/ul).This nonwoven fabric with chemically treated surface was cut into a disk with a diameter of 25 mm to obtain a filter, and blood was passed through it in the same manner as in Example 1 (leukocyte Concentration before filtration: 5740 cells/ul, platelet concentration before filtration: 258000 cells/ul).

Als Ergebnis wurde ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 86,5% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 81,0% erreicht, d. h. die Leukozyten wurde selektiv entfernt.As a result, a leukocyte removal ratio of 86.5% and a platelet passage ratio of 81.0% were achieved, i.e. the leukocytes were selectively removed.

Example 8 and comparative example 5

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet, wurde in Quadrate mit einer Größe von jeweils 67 mm·67 mm geschnitten und 20 Stück davon zu einem Laminat aufeinandergelegt, das dann, wie in Fig. 2 gezeigt, in eine Säule gepackt wurde. In Fig. 2 ist das Laminat 6 aus Vliesstoff in eine Säule 3, die aus 2 quadratischen Rahmenstücken 4 und 4' besteht, eingesetzt, und der periphere Teil des Laminats ist fest zusammengepreßt. Die Ziffern 5 und 5' stellen Vorsprünge dar, die innerhalb der Säule angebracht sind und den Filter aus Vliesstoff an anderen Stellen, als seinen Rändern halten. Das Filter aus Vliesstoff besitzt einen effektiven Querschnittsfläche von 60 mm·60 mm = 3600 mm² und weist eine Dicke von 7 mm auf. Eine 0,1%-ige Polymerlösung in Ethanol, in der das Polymer ein Copolymer aus HEMA und DEAMA mit einem DEAMA-Gehalt von 5 Mol-% ist (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 0,53 Gew.-% und das Polymer wird nachstehend als "HE-5" bezeichnet), wurde durch die vorstehend erwähnte Säule geleitet, in die der vorstehend erwähnte Vliesstoff eingesetzt war. Der in die Säule eingesetzte Stoff wurde nachfolgend mittels Durchblasen von trockener Luft und weiter im Vakuum gut getrocknet.The same nonwoven fabric as used in Example 1 was cut into squares each measuring 67 mm x 67 mm and 20 pieces of them were stacked to form a laminate, which was then packed into a column as shown in Fig. 2. In Fig. 2, the nonwoven fabric laminate 6 is inserted into a column 3 consisting of 2 square frame pieces 4 and 4', and the peripheral part of the laminate is tightly pressed together. Numerals 5 and 5' represent projections provided inside the column and holding the nonwoven fabric filter at locations other than its edges. The nonwoven fabric filter has an effective cross-sectional area of 60 mm x 60 mm = 3600 mm² and a thickness of 7 mm. A 0.1% polymer solution in ethanol in which the polymer is a copolymer of HEMA and DEAMA with a DEAMA content of 5 mol% (the content of basic nitrogen atoms is 0.53 wt% and the polymer is hereinafter referred to as "HE-5"), was passed through the above-mentioned column in which the above-mentioned nonwoven fabric was set. The fabric set in the column was subsequently well dried by blowing dry air through it and further dried in vacuum.

2 Liter frisches Rinderblut, dem das Antikoagulans ACD zugesetzt worden war, wurde durch die so hergestellte Säule in einer Fließrate von 30 ml/min bei 37ºC geleitet, um das Leukozyten-Entfernungsverhältnis und das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis zu testen (die Konzentration an Leukozyten und Blutplättchen vor der Filtration betrug 5800 Zellen/ul bzw. 315000 Zellen/ul) (Beispiel 8). Zum Vergleich wurde ein Filtermedium, das nicht mit HE-5 beschichtet worden war, unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend erwähnt, ebenfalls untersucht (Vergleichsbeispiel 5).2 liters of fresh bovine blood to which the anticoagulant ACD had been added was passed through the thus prepared column at a flow rate of 30 ml/min at 37°C to test the leukocyte removal ratio and the platelet passage ratio (the concentration of leukocytes and platelets before filtration was 5800 cells/µl and 315000 cells/µl, respectively) (Example 8). For comparison, a filter medium not coated with HE-5 was also tested under the same conditions as mentioned above (Comparative Example 5).

Das nicht-beschichtete Filter (Filter von Watanabe et al.) zeigte ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 78,6% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 78,2%, während das mit HE-5 beschichtete Filter (erfindungsgemäßes Filter) (Beispiel 8) ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 89,3% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 91,4% aufwies. Bei dem nicht-beschichteten Filter neigen die Blutplättchen dazu, relativ leicht durchzugehen, wenn Blut in einer Menge von bis zu 2 Litern durchgeleitet wird, das Leukozyten-Entfernungsverhältnis wird dabei jedoch kleiner, so daß eine selektive Entfernung von Leukozyten nicht in ausreichendem Maße durchgeführt werden kann. Andererseits kann mit einem mit HE-5 beschichteten Filter sogar bei Durchfluß so großer Blutmengen eine ausreichend selektive Entfernung von Leukozyten erreicht werden. Dies zeigt, daß das erfindungsgemäße Filtermedium bei einer therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf-Verfahren angewendet werden kann.The non-coated filter (filter of Watanabe et al.) showed a leukocyte removal ratio of 78.6% and a platelet passage ratio of 78.2%, while the HE-5 coated filter (filter of the invention) (Example 8) showed a leukocyte removal ratio of 89.3% and a platelet passage ratio of 91.4%. In the non-coated filter, platelets tend to pass through relatively easily when blood in an amount of up to 2 liters is passed through, but the leukocyte removal ratio becomes smaller, so that selective removal of leukocytes cannot be carried out sufficiently. On the other hand, with a HE-5 coated filter, sufficiently selective removal of leukocytes can be achieved even when such a large amount of blood is passed through. This shows that the filter medium according to the invention can be used for the therapeutic removal of leukocytes in an extracorporeal circulation procedure.

Example 9

Ein Vliesstoff aus Polyethylenterephthalatfasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,7 um (Gewicht : 88 g/m²) wurde in Quadrate mit einer Größe von jeweils 67 mm·67 mm geschnitten und 14 Stück davon in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8 in Säulen gepackt, und nachfolgend einer Beschichtungsbehandlung mit HE-5 unterzogen. Bei Durchleiten von 400 ml frischem Rinderblut (Leukozyten-Konzentration : 4830 Zellen/ul, Blutplättchen-Konzentration : 284000 Zellen/ul) durch das so erhaltene Filter in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8, wurde ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 86,1% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 92,3% erhalten, d. h. es wurde eine selektive Entfernung von Leukozyten durchgeführt.A nonwoven fabric made of polyethylene terephthalate fibers having an average diameter of 4.7 µm (weight: 88 g/m²) was cut into squares each measuring 67 mm x 67 mm, and 14 pieces of them were packed into columns in the same manner as in Example 8, followed by coating treatment with HE-5. When 400 ml of fresh bovine blood (leukocyte concentration: 4830 cells/µl, platelet concentration: 284000 cells/µl) was passed through the filter thus obtained in the same manner as in Example 8, a leukocyte removal ratio of 86.1% and a platelet passage ratio of 92.3% were obtained, i.e., selective removal of leukocytes was carried out.

Example 10 and comparative example 6

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet, wurde in Quadrate mit einer Größe von jeweils 67 mm·67 mm geschnitten und 12 Stück davon zu einem Laminat aufeinander gelegt, das dann in eine Säule gepackt und in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8 einer Beschichtung mit dem HE-5- Polymer unterzogen wurde. 500 ml Blutplättchen-reiches Plasma (Leukozyten-Konzentration : 413 Zellen/ul, Blutplättchen- Konzentration : 299000 Zellen/ul), das durch Zentrifugation von frischem, mit ACD versetztem Rinderblut hergestellt worden war, wurde, mittels der Schwerkraft, durch die vorstehend erhaltene Säule mit einer Höhe von 80 cm geleitet (Vergleichsbeispiel 10). Zum Vergleich wurde ein nicht-beschichtetes Filtermedium, unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend aufgeführt, ebenfalls untersucht (Vergleichsbeispiel 6).The same nonwoven fabric as used in Example 1 was cut into squares each measuring 67 mm x 67 mm and 12 pieces of them were placed on top of each other to form a laminate, which was then packed into a column and subjected to coating with the HE-5 polymer in the same manner as in Example 8. 500 ml of platelet-rich plasma (leukocyte concentration: 413 cells/µl, platelet concentration: 299,000 cells/µl) prepared by centrifugation of fresh bovine blood added with ACD was passed through the column obtained above with a height of 80 cm by gravity (Comparative Example 10). For comparison, a non-coated filter medium was also examined under the same conditions as above (Comparative Example 6).

Das nicht-beschichtete Filter zeigte ein hohes Leukozyten- Entfernungsverhältnis von 100%, jedoch nur ein niedriges Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 69,7%, während das mit HE-5 beschichtete Filter ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 100% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 93,8% zeigte, d. h. die Leukozyten wurden selektiv, mit nur geringem Verlust von Blutplättchen, entfernt.The non-coated filter showed a high leukocyte removal ratio of 100% but only a low platelet passage ratio of 69.7%, while the HE-5 coated filter showed a leukocyte removal ratio of 100% and a platelet passage ratio of 93.8%, i.e. the leukocytes were selectively removed with only a small loss of platelets.

Example 11 and Comparative Example 7

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet wurde in Scheiben mit einem Durchmesser von je 70 mm geschnitten und 8 Stück davon zu einem Laminat aufeinandergelegt. Dieses wurde dann in eine Säule gepackt, so daß die Filtersäule eine effektive Querschnittsfläche von 28,3 cm² und eine Dicke von 4 mm besaß. Das Laminat wurde nachfolgend, in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8, einer Beschichtung mit dem HE-5-Polymer unterzogen. 300 ml eines Blutplättchen-Konzentrats (Leukozyten-Konzentration : 4675 Zellen/ul, Blutplättchen- Konzentration : 550000 Zellen/ul), das durch Zentrifugation von mit ACD versetztem, frischem Rinderblut hergestellt worden war, wurde, mittels der Schwerkraft, durch die vorstehend erhaltene Säule mit einer Höhe von 80 cm geleitet (Beispiel 11) . Zum Vergleich wurde ein nicht-beschichtetes Filtermedium unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend aufgeführt, ebenfalls untersucht (Vergleichsbeispiel 7)The same nonwoven fabric as used in Example 1 was cut into discs each having a diameter of 70 mm and 8 of them were stacked to form a laminate. This was then packed into a column so that the filter column had an effective cross-sectional area of 28.3 cm² and a thickness of 4 mm. The laminate was subsequently coated with the HE-5 polymer in the same manner as in Example 8. 300 ml of a platelet concentrate (leukocyte concentration: 4675 cells/µl, platelet concentration: 550000 cells/µl) prepared by centrifuging fresh bovine blood added with ACD was passed through the column obtained above with a height of 80 cm by gravity (Example 11). For comparison, a non-coated filter medium was also tested under the same conditions as listed above (Comparative Example 7)

Das nicht-beschichtete Filter zeigte ein hohes Leukozyten- Entfernungsverhältnis von 93,1%, jedoch nur ein niedriges Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 60,5%, während das mit HE-5 beschichtete Filter ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 92,0% aufwies und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 88,1%, die beide hoch sind, d. h. die Leukozyten wurden selektiv, mit nur geringem Verlust von Blutplättchen, entfernt.The uncoated filter showed a high leukocyte removal ratio of 93.1% but only a low platelet passage ratio of 60.5%, while the HE-5 coated filter showed a leukocyte removal ratio of 92.0% and a platelet passage ratio of 88.1%, both of which are high, i.e. the leukocytes were selectively removed with only a small loss of platelets.

Short description of the drawings

Fig. 1 ist eine schematische Darstellung eines Querschnitts einer für das erfindungsgemäße Filtermedium verwendeten Faser, welche einen peripheren Oberflächenteil und einen Hauptteil mit einer zum peripheren Oberflächenteil unterschiedlichen chemischen Zusammensetzung umfaßt.Fig. 1 is a schematic representation of a cross section of a fiber used for the filter medium of the invention, which fiber comprises a peripheral surface portion and a main portion having a chemical composition different from that of the peripheral surface portion.

1: peripherer Oberflächenteil der Faser1: peripheral surface part of the fiber

2: Hauptteil der Faser Fig. 2 ist eine Seitenansicht im Querschnitt einer Form eines Filters (Säule) mit einem darin gepackten erfindungsgemäßen Filtermedium.2: Main part of the fiber Fig. 2 is a side view in cross section of one form of a filter (column) with a filter medium according to the invention packed therein.

3: Säulenkörper3: Column body

4, 4': Quadratisch geformte Rahmen4, 4': Square shaped frames

5, 5': Vorsprünge5, 5': projections

6: Filterschicht aus Vliesstoff6: Filter layer made of nonwoven fabric

7: Blut-Einlaßöffnung7: Blood inlet opening

8: Blut-Auslaßöffnung8: Blood outlet opening

Possibility of industrial application

Das erfindungsgemäße Filtermedium ist zur selektiven Entfernung von Leukozyten mit hoher Wirksamkeit und geringem Verlust von Blutplättchen äußerst nützlich. Es wird erwartet, daß durch die Entfernung von Leukozyten aus einem Blutprodukt für Blutplättchen-Transfusionen mittels des erfindungsgemäßen Filtermediums die Nebenwirkungen, die aufgrund der Transfusion auftreten, reduziert werden und weiter, daß die Lebensdauer der übertragenen Blutplättchen verlängert wird. Es wird weiterhin erwartet, daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen Filtermediums zur therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen und Leukämien die Leukozyten wirksam in kürzerer Zeit entfernt werden, wobei fast keine anderen nützlichen Blutkomponenten verloren gehen und daher die Belastung für den Patienten gering sein wird, was einen ausgezeichneten Heileffekt gewährleistet.The filter medium of the present invention is extremely useful for selectively removing leukocytes with high efficiency and low loss of platelets. It is expected that by removing leukocytes from a blood product for platelet transfusions using the filter medium of the present invention, the side effects that occur due to the transfusion will be reduced and further that the lifespan of the transferred platelets will be extended. It is further expected that when the filter medium of the present invention is used for therapeutic removal of leukocytes in an extracorporeal circuit in patients with autoimmune diseases and leukemias the leukocytes will be effectively removed in a shorter time, with almost no loss of other useful blood components and therefore the burden on the patient will be low, which ensures an excellent healing effect.

Claims

1. A filter medium for selectively removing leukocytes, comprising a plurality of fibers, each of which has a main part (2) and a peripheral surface part (1) and contains nonionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups at least in the peripheral surface part (1), the peripheral surface part (1) having a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0 percent by weight, the filter medium being intended for use in obtaining a substantially leukocyte-free, platelet-enriched suspension from a leukocyte- and platelet-containing suspension, and the platelet-enriched suspension obtained being suitable for use in a platelet transfusion or for being returned to the donor of the leukocyte- and platelet-containing suspension when carrying out the therapeutic removal of leukocytes in an extracorporeal circuit, provided that a filter medium comprising fibres with a surface layer consisting of a substance which can be gradually dissolved in water is excluded.

2. The filter medium of claim 1, wherein each fiber has a diameter of 10 µm or less.

3. The filter medium of claim 1, wherein each fiber has a diameter of 0.3 µm to less than 3.0 µm.

4. Filter medium according to one of claims 1 to 3, which is in the form of a nonwoven fabric.

5. Filter medium according to one of claims 1 to 4, wherein the peripheral surface part (1) is formed in one piece with or separately from the main part (2) and in which this main part (2) has a chemical composition which is different from that of the peripheral surface part (1).

6. A filter medium according to claim 5, wherein the peripheral surface part (1) comprises a polymer containing non-ionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups and having a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0% by weight, the peripheral surface part (1) consisting of a coating formed on the main part (2) having a chemical composition different from that of this polymer.

7. Filter medium according to claim 5, in which the peripheral surface part (1) is formed in one piece with the main part (2).

8. A filter medium according to any one of claims 1 to 6, in which the content of basic nitrogen atoms of the peripheral surface part (1) containing nonionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups is 0.3 to 1.5% by weight.

9. A filter medium according to claim 1, in which the peripheral surface part (1) is formed integrally with the main part (2) and in which both the main part (2) and the peripheral surface part (1) contain nonionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups and have a content of basic nitrogen atoms of 0.2 to 4.0% by weight.

10. A filter medium according to any one of claims 1 to 9, in which at least the peripheral surface portion (1) of each fiber comprises a polymer obtained by polymerizing at least one vinyl monomer having a nonionic hydrophilic group with at least one vinyl monomer having a nitrogen-containing basic functional group.

11. A method for selectively removing leukocytes from a suspension containing leukocytes and platelets, which comprises:

Bringing a suspension containing leukocytes and platelets into contact with a filter medium, the filter medium comprising a plurality of fibers, each of which has a main part (2) and a peripheral surface part (1), and containing nonionic hydrophilic groups and nitrogen-containing basic functional groups at least in the peripheral surface part (1), the peripheral surface part (1) having a basic nitrogen atom content of 0.2 to 4.0 percent by weight,

causing the leukocytes to adhere selectively to the filter medium while allowing the resulting platelet-enriched suspension, which is substantially free of leukocytes, to pass through the filter medium, and

Obtaining the platelet-enriched suspension, whereby the obtained platelet-enriched suspension is suitable to be used for platelet transfusions or to be returned to the donor of the leukocyte- and platelet-containing suspension for therapeutic removal of leukocytes by performing an extracorporeal circuit.

12. A method according to claim 11, wherein at least the peripheral surface portion (1) of each fiber comprises a polymer which, by polymerization, has at least one Vinyl monomers having a nonionic hydrophilic group with at least one vinyl monomer having a nitrogen-containing basic functional group.