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CN117106081B - 一种抗nfl蛋白的捕获抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗NFL蛋白的捕获抗体。本发明提供的抗NFL蛋白的捕获抗体对NFL蛋白具有较强的结合特异性，不仅有开发用于NFL蛋白的诊断试剂盒的价值，还有开发预防或治疗NFL蛋白相关疾病的药物的潜在价值，应用前景广阔。

Description

一种抗NFL蛋白的捕获抗体
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种抗NFL蛋白的捕获抗体。
背景技术
神经纤维丝(neurofilament，NF)是在神经元特异表达的蛋白，它们是蛋白质聚合物，与微管和微丝一起形成神经元细胞骨架。神经丝是神经细胞主要的细胞骨架成分，对于保持轴突口径和形态的完整十分重要，影响着神经传输的速率和准确性。根据大小，神经丝链可以分为神经纤维丝轻链(NFL)、神经纤维丝中链(NFM)和神经纤维丝重链(NFH)。其中，NFL与多种神经系统疾病密切相关。因此神经丝蛋白抗体的检测对神经系统相关的疾病的诊断、治疗和预后判断具有重要的指导意义。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种抗NFL蛋白的捕获抗体。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了一种抗NFL蛋白的捕获抗体，所述抗体包括：
重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别与SEQ ID NO:1、2、3所示的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，
轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别与SEQ ID NO:9、10、11所示的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别如SEQ IDNO:1、2、3所示，
轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:9、10、11所示。
进一步，所述抗体还包括：
重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别与SEQ ID NO:4、5、6、7所示的氨基酸序列具有至少90％、至少92％、至少93％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，
轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别与SEQ ID NO:12、13、14、15所示的氨基酸序列具有至少90％、至少92％、至少93％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、5、6、7所示，
轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:12、13、14、15所示。
进一步，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:16所示。
进一步，所述抗体是去岩藻糖基化的。
进一步，所述CDR是根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact编号系统定义的。
进一步，所述CDR是根据Kabat编号系统定义的。
进一步，所述抗体的重链可操作的连接第一信号肽，所述抗体的轻链可操作的连接第二信号肽。
进一步，所述第一信号肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，所述第二信号肽的氨基酸序列与SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，所述第一信号肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:33所示，所述第二信号肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:34所示。
本发明的第二方面提供了多核苷酸，所述多核苷酸编码本发明第一方面所述的抗体。
进一步，编码重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQ ID NO:17、18、19所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，
编码轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQ ID NO:25、26、27所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，编码重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQ ID NO:17、18、19所示，
编码轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQ ID NO:25、26、27所示。
进一步，编码重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQ ID NO:20、21、22、23所示的核苷酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，
编码轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQ ID NO:28、29、30、31所示的核苷酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，编码重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQ ID NO:20、21、22、23所示，
编码轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQID NO:28、29、30、31所示。
进一步，编码重链可变区的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:24所示的核苷酸序列至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，
编码轻链可变区的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:32所示的核苷酸序列至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，编码重链可变区的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:24所示，编码轻链可变区的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:32所示。
进一步，所述多核苷酸的重链连接编码第一信号肽的多核苷酸，轻链连接编码第二信号肽的多核苷酸。
进一步，编码第一信号肽的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:35所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性，
编码第二信号肽的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:36所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％序列同一性。
进一步，编码第一信号肽的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:35所示，编码第二信号肽的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:36所示。
本发明的第三方面提供了抗体偶联物，所述抗体偶联物是本发明第一方面所述的抗体与标记物偶联得到，所述标记物包括酶标记、生物素标记、荧光染料标记、化学发光染料标记、放射性标记中的一种或多种。
本发明的第四方面提供了生物材料，所述生物材料含有本发明第二方面所述的多核苷酸，所述生物材料包括表达盒、载体或宿主细胞。
进一步，所述载体包括病毒载体、表达载体、重组表达载体。
进一步，所述宿主细胞包括原核细胞、真菌细胞。
本发明的第五方面提供了本发明第一方面所述的抗体、本发明第二方面所述的多核苷酸、本发明第三方面所述的抗体偶联物或本发明第四方面所述的生物材料的如下任一项应用：
(1)在检测NFL蛋白在样本中的存在或其水平中的应用；
(2)在制备检测NFL蛋白的产品中的应用；
(3)在制备预防和/或治疗NFL蛋白相关疾病的药物组合物中的应用。
进一步，NFL蛋白相关疾病包括阿尔兹海默症、帕金森病、运动神经元疾病、脱髓鞘疾病、创伤性脑损伤。
本发明的第六方面提供了一种检测样本中NFL蛋白的方法，所述方法包括将样本与本发明第一方面所述的抗体接触，检测样本中NFL蛋白的水平。
进一步，所述方法为非诊断目的的方法。
本发明的第七方面提供了一种检测试剂盒，所述试剂盒包括本发明第一方面所述的抗体。
本发明的第八方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的抗体、本发明第二方面所述的多核苷酸、本发明第三方面所述的抗体偶联物或本发明第四方面所述的生物材料。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的缓冲液、载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供的抗NFL蛋白的捕获抗体对NFL蛋白具有较强的结合特异性，不仅有开发用于NFL蛋白的诊断试剂盒的价值，还有开发预防或治疗NFL蛋白相关疾病的药物的潜在价值，应用前景广阔。
附图说明
图1是单克隆抗体细胞培养上清识别样本中的NFL蛋白的Western结果图；
图2是纯化抗体与抗原结合的特异性图。
具体实施方式
下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
本发明提供了一种抗NFL蛋白的捕获抗体，所述抗体包括：
重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、2、3所示，
轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:9、10、11所示。
在本发明中，术语抗体是指免疫球蛋白分子，其具有特异性结合特定抗原的能力。此类分子通常包含通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链由重链可变区(或结构域)(可缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可变区(或结构域)(可缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。抗体重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(如效应细胞)和补体系统的组分如C1q(补体激活经典途径中的第一组分)。
免疫球蛋白的重链可分为三个功能区：Fd区、铰链区和Fc区(可结晶片段)。Fd区包含VH和CH1结构域，并与轻链结合形成Fab(抗原结合片段)。Fc片段负责免疫球蛋白效应功能，包括例如补体结合和与效应细胞的同源Fc受体结合。在IgG、IgA和IgD免疫球蛋白类别中发现的铰链区充当柔性间隔区，允许Fab部分相对于Fc区在空间中自由移动。铰链结构域在结构上多种多样，在免疫球蛋白类别和亚类之间的序列和长度都不同。
轻链可变区(VL)或重链可变区(VH)由通过三个互补决定区或CDR分隔的框架区组成。框架区用于对齐特异性结合抗原表位的CDR。CDR包括抗体中主要负责抗原结合的氨基酸残基。VL结构域和VH结构域从氨基端至羧基端都包含以下框架区(FR)和CDR区：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。VL结构域的CDR1、CDR2和CDR3也可称为VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；VH结构域的CDR1、CDR2和CDR3也可称为VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3。
每个VL结构域和VH结构域的氨基酸排列与CDR的任何常规定义一致。常规定义包括Kabat定义(Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD,1987和1991))、Chothia定义(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917,1987；Chothia等人,Nature 342:878-883,1989)；ChothiaKabat CDR的复合，其中CDR-H1是Chothia CDR和Kabat CDR的复合；Oxford Molecular的抗体建模软件使用的AbM定义；以及Martin等人的Contact定义(world wide webbioinfo.org.uk/abs)。Kabat提供了广泛使用的编号惯例(Kabat编号系统)，其中不同重链之间或不同轻链之间的对应残基被赋予相同的编号。本发明可以使用根据这些编号系统中任一项定义的CDR，但是优选实施方案使用Kabat定义的CDR。
本发明所公开的抗体可以来自任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物。优选地，抗体是人、鼠、驴、兔、山羊、豚鼠、骆驼、美洲驼、马或鸡的抗体。
所述抗体或其抗原结合片段是去岩藻糖基化的。
在本发明中，岩藻糖基化是指附着于抗体的肽主链的寡糖内存在岩藻糖残基。具体而言，岩藻糖基化的抗体在附着于抗体Fc区的N连接的寡糖之一或二者中最内部N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)残基处包含α(l，6)连接的岩藻糖，例如人IgG1 Fc域的位置Asn 297(Fc区残基的EU编号方式)。由于免疫球蛋白中的微小序列变异，Asn297也可以位于第297位上游或下游约+3个氨基酸，即介于第294和300位之间。
去岩藻糖基化或非岩藻糖基化或岩藻糖缺陷的抗体包括如下Fc区的糖基化抗体变体，其中附着于Fc区的碳水化合物结构具有减少的岩藻糖或缺乏岩藻糖。在一些实施方案中，具有减少的岩藻糖或缺乏岩藻糖的抗体具有改善的ADCC功能。相对于细胞系中生成的相同抗体上岩藻糖的量，去岩藻糖基化的或非岩藻糖基化的或岩藻糖缺陷的抗体具有减少的岩藻糖。
本发明提供了多核苷酸，所述多核苷酸编码上述抗体。
在本发明中，多核苷酸和核酸可互换使用，多核苷酸或核酸包括单链和双链核苷酸聚合物。多核苷酸或核酸可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式。所述修饰包括碱基修饰如溴尿苷和肌苷衍生物、核糖修饰如2’,3’-二脱氧核糖、核苷酸间键修饰如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯硫代磷酸酯、苯胺磷酸酯和氨基磷酸酯。
本发明提供了生物材料，所述生物材料含有上述多核苷酸，所述生物材料包括表达盒、载体或宿主细胞。
在本发明中，任何载体都可以适用于本发明。在一些实施方案中，载体是病毒载体。在一些实施方案中，载体包括逆转录病毒载体、DNA载体、鼠白血病病毒载体、SFG载体、质粒、RNA载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、Epstein Barr病毒载体、乳多空病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体(AAV)、慢病毒载体或其任何组合。合适的示例性载体包括例如pGAR、pBABE-puro、pBABE-neo largeTcDNA、pBABE-hygro-hTERT、pMKO.1GFP、MSCV-IRES-GFP、pMSCV PIG(Puro IRES GFP空质粒)、pMSCV-loxp-dsRed-loxp-eGFP-Puro-WPRE、MSCV IRES萤光素酶、pMIG、MDH1-PGK-GFP_2.0、TtRMPVIR、pMSCV-IRES-mCherry FP、pRetroX GFP T2A Cre、pRXTN、pLncEXP和pLXIN-Luc。
表达载体可以是任何合适的重组表达载体。合适的载体包括设计用于增殖和扩增或用于表达或两者的载体。例如，载体可以选自pUC系列(Fermentas Life Sciences，GlenBurnie,Md.)、pBluescript系列(Stratagene，LaJolla，Calif.)、pET系列(Novagen，Madison，Wis.)、pGEX系列(Pharmacia Biotech，Uppsala，Sweden)和pEX系列(Clontech，Palo Alto，Calif.)。也可以使用噬菌体载体，如λGT10、λGT11、ZapII(Stratagene)、λEMBL4和λNM1149。可用于本公开内容的植物表达载体的实例包括pBI01、pBI101.2、pBI101.3、pBI121和pBIN19(Clontech)。可用于本发明内容的动物表达载体的实例包含pcDNA、pEUK-Cl、pMAM和pMAMneo(Clontech)。
重组表达载体可以使用描述于例如Sambrook等人，Molecular Cloning:ALaboratory Manual，3rd ed.,Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，N.Y.2001；以及Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology，GreenePublishing Associates and John Wiley&Sons，NY，1994中的标准重组DNA技术制备。可以制备环形或线性的表达载体构建体以含有在原核或真核宿主细胞中的复制系统功能。复制系统可以衍生自例如COLEL、2μ质粒、λ、SV40、牛乳头瘤病毒等。
在本发明中，宿主细胞可以是原核细胞，例如E.coli、枯草芽胞杆菌(Bacillussubtilis)、链霉菌(Streptomyces sp.)、假单孢菌(Pseudomonas sp.)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)或葡萄球菌(Staphylococcus sp.)。并且，宿主细胞可以是真菌细胞，例如曲霉菌(Aspergillussp.)，酵母细胞如甲醇酵母(Pichia pastoris)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces sp.)和粗糙脉胞菌(Neurospora crassa)，低级真核细胞和诸如昆虫细胞之类的高级真核细胞。并且，宿主细胞可以来自植物和/或哺乳动物。宿主细胞的优选实例包括但不限于PER.C6细胞、猴肾细胞7(COS7，特别是simian COS细胞)、NSO细胞、SP2/0、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、W138、幼仓鼠肾(BHK)细胞、Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞、骨髓瘤细胞系、HuT78细胞、293T细胞、293F细胞以及其它产生根据本发明的抗体蛋白的哺乳动物宿主细胞。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述抗体、上述多核苷酸、上述抗体偶联物或上述生物材料。
在本发明中，药物组合物可以以本领域已知的方式制备，该方式足够储存稳定并且适用于向人类和动物进行施用。例如，药物组合物可以被冻干，例如通过冷冻干燥、喷雾干燥、喷雾冷却或通过使用来自超临界颗粒形成的颗粒形成。
所述药物组合物还包括药学上可接受的缓冲液、载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明中，术语药学上可接受的旨在意指不降低本发明的抗体或抗原结合片段的结合活性的有效性的无毒材料。药学上可接受的缓冲液、载体、稀释剂或赋形剂例如是本领域众所周知的。
其中，缓冲液意指以稳定pH为目的的含有酸碱混合物的水溶液。缓冲液的实例是Trizma、Bicine、Tricine、MOPS、MOPSO、MOBS、Tris、Hepes、HEPBS、MES、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、硼酸盐、ACES、ADA、酒石酸盐、AMP、AMPD、AMPSO、BES、CABS、二甲胂酸盐、CHES、DIPSO、EPPS、乙醇胺、甘氨酸、HEPPSO、咪唑、咪唑乳酸、PIPES、SSC、SSPE、POPSO、TAPS、TABS、TAPSO和TES。
稀释剂意指以稀释药物制剂中的抗体或抗原结合片段为目的的水溶液或非水溶液。稀释剂可以是盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇或油(诸如红花油、玉米油、花生油、棉籽油或芝麻油)中的一者或多者。
佐剂意指被添加到调配物以增加本发明的抗体或抗原结合片段的生物效应的任何化合物。佐剂可以是与不同阴离子的锌盐、铜盐或银盐中的一种或多种盐，该阴离子例如但不限于氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫氰酸根、亚硫酸根、氢氧根、磷酸根、碳酸根、乳酸根、乙醇酸根、柠檬酸根、硼酸根、酒石酸根和不同酰基组合物的乙酸根。佐剂还可以是阳离子聚合物(诸如阳离子纤维素醚、阳离子纤维素酯)、脱乙酰透明质酸、壳聚糖、阳离子树枝状聚合物、阳离子合成聚合物(诸如聚(乙烯基咪唑))和阳离子多肽(诸如聚组氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸和含有这些氨基酸的肽)。
赋形剂可以是碳水化合物、聚合物、脂质和矿物质中的一者或多者。碳水化合物的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和环糊精，它们被添加到组合物中，例如以用于促进冻干。聚合物的实例是淀粉、纤维素醚、纤维素羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、藻酸盐、角叉菜胶、透明质酸及其衍生物、聚丙烯酸、聚磺酸盐、聚乙二醇/聚环氧乙烷、聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物、不同水解程度的聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯，以及聚乙烯吡咯烷酮，所有这些均具有不同的分子量，它们被添加到组合物，例如以用于粘度控制，用于实现生物粘附，或用于保护脂质免于化学和蛋白水解降解。脂质的实例是脂肪酸、磷脂、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、神经酰胺、鞘脂和糖脂(它们均具有不同的酰基链长度和饱和度)、蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷脂和大豆卵磷脂(出于与聚合物类似的原因，它们被添加到组合物)。矿物质的实例是滑石粉、氧化镁、氧化锌和氧化钛，它们被添加到组合物以获得益处，诸如液体积聚的减少或有利的颜料特性。
本发明提供了上述抗体、上述多核苷酸、上述抗体偶联物或上述生物材料的在制备预防和/或治疗NFL蛋白相关疾病的药物组合物中的应用。
在本发明中，NFL蛋白相关疾病包括但不限于阿尔兹海默症、帕金森病、运动神经元疾病(如肌萎缩侧索硬化症)、脱髓鞘疾病(如多发性硬化)、创伤性脑损伤(如弥漫性轴索损伤)。
下面结合具体实施例进一步阐述此发明。应理解的是，在此描述的特定实施方式通过举例的方式来表示，并不作为对本发明的限制。在不偏离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方式。
实施例
1、免疫原处理：免疫原为重组NFL蛋白，经SDS-PAGE鉴定蛋白纯度和分子量，经过ImmunoPlus技术处理，增强免疫原性。
2、动物免疫：选取BALB/c小鼠，常规方法免疫。经三次免疫后，用间接ELISA方法测试抗血清效价，选取效价高的小鼠进行后续实验，使用Western测试抗血清对重组抗原的识别。
3、脾细胞制备：引颈处死小鼠，无菌条件下取出脾脏，置于已消毒的90～100目不锈钢网中。用注射器向脾脏内注入3ml无血清培养液，反复抽吸数次获取细胞，再制成细胞悬液。把细胞悬液注入50ml离心管中，加10～20ml培养液，轻轻吹打数次，室温中静置5分钟。离心(800～1000转/分)计数，备用。
4、细胞融合：将小鼠骨髓瘤细胞和小鼠脾细胞按1：5比例混合，离心弃去上清，并以消毒滤纸吸净多余上清。将1ml 40％的PEG溶液60秒内逐滴加入到细胞团中，同时并不断轻微转动离心管。在不断转动的离心管中，60秒内逐滴加入1ml无血清培养液。而后于5分钟内缓慢加完20ml无血清培养基。离心(800转/分，8分钟)，去上清，用完全培养液10ml悬浮，轻轻混匀。将细胞悬液加入96孔板内，每孔50微升。37℃CO2培养箱中培养24小时后更换成HAT选择性培养液。
5、融合后细胞培养：融合后7～10天用HAT培养液半量换液，以后每隔2～3天半量换液一次。2～3周后出现杂交细胞集落。待集落增殖生长至1/3孔时，应用间接ELISA方法，对小鼠杂交瘤细胞培养上清中的单克隆抗体进行亲和力测试。以NFL重组蛋白和HIS标签蛋白作为抗原包被酶标板，包被抗原浓度为1μg/ml,100μl/孔。包被缓冲液为PBS(PH＝7.4)。4℃放置过夜。次日PBS洗涤3次，每次5分钟。以1％ BSA封闭，每孔加入200μl。37℃恒温箱孵育2小时。弃去BSA，加入含有单克隆抗体的细胞培养上清，每孔100μl。以小鼠的阳性抗血清作为阳性对照，以空白培养上清作为阴性对照。37℃恒温箱孵育2小时。弃去一抗，洗涤液洗5次，加Peroxidase-AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG，37℃恒温箱孵育1小时。加入底物显色后，以酶标仪测定吸光值。
结果表明，抗体对NFL重组蛋白的吸光值>2.7，远远大于阴性对照值0.067，对HIS标签蛋白的吸光值与阴性对照值相当，说明抗体对NFL重组蛋白抗原有很好的亲和力(表2)，抗体的序列如表1所示。
表1 3D1F9抗体序列
表2单克隆抗体细胞培养上清识别重组NFL蛋白
6、以临床样本中的人神经纤维丝轻链蛋白作为抗原，以含有单克隆抗体的小鼠杂交瘤细胞培养上清进行检测。在目标位置，出现强阳性条带，说明抗体对临床样本中的抗原有很强的结合力(图1)。
7、应用双抗体夹心ELISA方法，以2.5μg/ml的纯化抗体包被酶标板，包被液为PBS(pH＝7.4)，4℃放置过夜。洗涤液洗涤3次，加入重组蛋白作为抗原，抗原浓度分别为0、1、10、100ng/ml。37℃孵育1小时。洗涤3次，加入生物素标记的检测抗体，浓度为1μg/ml。37℃孵育1小时。洗涤3次，加入HRP标记的链酶亲和素，与检测抗体结合，浓度为1mg/ml，1:10,000稀释，每孔加入100μl。37℃孵育30分钟。加底物显色，酶标仪测定吸光值。
结果显示，抗体3D1F9与抗体18A12C11配对成功，随着抗体含量的增加，吸光值随之上升。抗原浓度为100ng/ml时，吸光值>2.96，明显高于阴性对照。说明该抗体对抗原有很强的识别和捕获作用(表3)。
表3纯化抗体对抗原的识别
8、将抗体3D1F9与抗体18A12C11配对组合，对重组蛋白进行检测。将抗原浓度进行倍比稀释，根据抗原浓度与吸光值进行绘图。图2显示，随着抗原浓度升高，吸光值也随之升高，说明抗体与抗原结合具有特异性。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (30)

1.一种抗NFL蛋白的捕获抗体，其特征在于，所述抗体包括：
重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、2、3所示，和
轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:9、10、11所示。
2.根据权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体还包括：
重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别与SEQ ID NO:4、5、6、7所示的氨基酸序列具有至少90%序列同一性，和
轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别与SEQ ID NO:12、13、14、15所示的氨基酸序列具有至少90%序列同一性。
3.根据权利要求2所述的抗体，其特征在于，重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、5、6、7所示，
轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4，其氨基酸序列分别如SEQ ID NO:12、13、14、15所示。
4.根据权利要求2所述的抗体，其特征在于，所述重链可变区的氨基酸序列与SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列具有至少70%序列同一性，
所述轻链可变区的氨基酸序列与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列具有至少70%序列同一性。
5.根据权利要求4所述的抗体，其特征在于，重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示，轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:16所示。
6.根据权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体是去岩藻糖基化的。
7.根据权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述CDR是根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact编号系统定义的。
8.根据权利要求7所述的抗体，其特征在于，所述CDR是根据Kabat编号系统定义的。
9.根据权利要求8所述的抗体，其特征在于，所述抗体的重链可操作的连接第一信号肽，所述抗体的轻链可操作的连接第二信号肽。
10.根据权利要求9所述的抗体，其特征在于，所述第一信号肽的氨基酸序列与SEQ IDNO:33所示的氨基酸序列具有至少95%序列同一性，所述第二信号肽的氨基酸序列与SEQ IDNO:34所示的氨基酸序列具有至少95%序列同一性。
11.根据权利要求10所述的抗体，其特征在于，所述第一信号肽的氨基酸序列如SEQ IDNO:33所示，所述第二信号肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:34所示。
12.多核苷酸，其特征在于，所述多核苷酸编码权利要求1-11任一项所述的抗体。
13.根据权利要求12所述的多核苷酸，其特征在于，编码重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQ ID NO:17、18、19所示的核苷酸序列至少95%序列同一性，
编码轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQ ID NO:25、26、27所示的核苷酸序列至少95%序列同一性。
14.根据权利要求13所述的多核苷酸，其特征在于，编码重链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQ ID NO:17、18、19所示，
编码轻链可变区的互补决定区CDR1、CDR2、CDR3的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQID NO:25、26、27所示。
15.根据权利要求12所述的多核苷酸，其特征在于，编码重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQ ID NO:20、21、22、23所示的核苷酸序列至少90%序列同一性，
编码轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别具有与SEQID NO:28、29、30、31所示的核苷酸序列至少90%序列同一性。
16.根据权利要求15所述的多核苷酸，其特征在于，编码重链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQ ID NO:20、21、22、23所示，
编码轻链可变区的框架区FR1、FR2、FR3、FR4的多核苷酸的核苷酸序列分别如SEQ IDNO:28、29、30、31所示。
17.根据权利要求15所述的多核苷酸，其特征在于，编码重链可变区的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:24所示的核苷酸序列至少70%序列同一性，
编码轻链可变区的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:32所示的核苷酸序列至少70%序列同一性。
18.根据权利要求17所述的多核苷酸，其特征在于，编码重链可变区的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:24所示，编码轻链可变区的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:32所示。
19.根据权利要求12所述的多核苷酸，其特征在于，所述多核苷酸的重链连接编码第一信号肽的多核苷酸，轻链连接编码第二信号肽的多核苷酸。
20.根据权利要求19所述的多核苷酸，其特征在于，编码第一信号肽的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:35所示的核苷酸序列至少95%序列同一性，
编码第二信号肽的多核苷酸的核苷酸序列具有与SEQ ID NO:36所示的核苷酸序列至少95%序列同一性。
21.根据权利要求20所述的多核苷酸，其特征在于，编码第一信号肽的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:35所示，编码第二信号肽的多核苷酸的核苷酸序列如SEQ ID NO:36所示。
22.抗体偶联物，其特征在于，所述抗体偶联物是权利要求1-11任一项所述的抗体与标记物偶联得到，所述标记物包括酶标记、生物素标记、荧光染料标记、化学发光染料标记、放射性标记中的一种或多种。
23.生物材料，其特征在于，所述生物材料含有权利要求12-21任一项所述的多核苷酸，所述生物材料包括表达盒、载体或宿主细胞。
24.根据权利要求23所述的生物材料，其特征在于，所述载体包括病毒载体、表达载体。
25.根据权利要求23所述的生物材料，其特征在于，所述宿主细胞包括原核细胞或真菌细胞。
26.权利要求1-11任一项所述的抗体、权利要求12-21任一项所述的多核苷酸、权利要求22所述的抗体偶联物或权利要求23-25任一项所述的生物材料的如下任一项应用：
（1）在非诊断目的的检测NFL蛋白在样本中的存在或其水平中的应用；
（2）在制备检测NFL蛋白的产品中的应用。
27.一种非诊断目的的检测样本中NFL蛋白的方法，其特征在于，所述方法包括将样本与权利要求1-11任一项所述的抗体接触，检测样本中NFL蛋白的水平。
28.一种检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求1-11任一项所述的抗体。
29.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-11任一项所述的抗体、权利要求12-21任一项所述的多核苷酸、权利要求22所述的抗体偶联物或权利要求23-25所述的生物材料。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的缓冲液或赋形剂。
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