BR112013019667B1

BR112013019667B1 - Compostos derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina, seus usos, composição, processos de produção de compostos e de composições, método para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais

Info

Publication number: BR112013019667B1
Application number: BR112013019667-0A
Authority: BR
Inventors: Sebastian Hoffmann; Pierre Wasnaire; Tomoki Tsuchiya; Pierre CRISTAU; Thomas Seitz; Joachim Kluth; Jürgen Benting; Ulrike Wachendorff-Neumann
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2011-02-01
Filing date: 2012-01-31
Publication date: 2019-07-02
Also published as: CN104987330A; CN103492380A; US9204649B2; EP2670747B1; KR20140009334A; IL227695B; US20140303210A1; JP6326231B2; US20150368237A1; MX2013008643A; JP2014505066A; CN104987330B; EP2670747A1; BR112013019667A2; US20120245204A1; KR101848116B1; IL227695A0; MX352307B; US8822693B2; WO2012104273A1

Abstract

derivados de heteroaril-piperidina e - piperazina como fungicidas a invenção diz respeito a derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (i) em que cada um dos símbolos possui os significados descritos na descrição, e aos seus sais ativos sob o ponto de vista agroquímico e à sua utilização para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais, bem como a processos para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (i).

Description

1/121

COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROARIL-PIPERIDINA E -PIPERAZINA, SEUS USOS, COMPOSIÇÃO, PROCESSOS DE PRODUÇÃO DE COMPOSTOS

E DE COMPOSIÇÕES, MÉTODO PARA O CONTROLE DE FUNGOS FITOPATOGÊNICOS PREJUDICIAIS

A invenção diz respeito a derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina, aos seus sais ativos sob o ponto de vista agroquímico, à sua utilização e a métodos e composições para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais em e/ou 5 sobre plantas ou em e/ou sobre sementes de plantas, a processos para a produção de tais composições e de tais sementes tratadas e à sua utilização para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais em agricultura, horticultura e exploração florestal, na saúde de animais, na proteção de materiais e nos setores doméstico e de higiene. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para a preparação de derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina.

Sabe-se que determinados tiazoles substituídos heterociclicamente podem ser utilizados como agentes fungicidas para a proteção de culturas (ver pedidos de patente de invenção com os números de publicação: WO 07/014290, WO 08/013925, WO 08/013622,WO 08/091594, WO 08/091580, WO 09/055514, WO 09/094407, WO 09/094445, WO 09/132785, WO 10/037479, WO10/065579, WO2010/066353, ver também os pedidos de patente de invenção com os números de publicação: DE102010000662.9, PCT/EP2010/003499, EP09174510.9,

EP09174614.9; EP09180073.0, EP10161264.6, EP10163067.1, EP10164099.3, EP10172486.2, EP10174012.4, EP10189067.1).

Visto que as necessidades ecológicas e econômicas relativamente a composições modernas para a proteção de culturas aumentam continuamente, por exemplo, no que diz respeito ao espectro de atividade, à toxicidade, à seletividade, à taxa de aplicação, à formação de resíduos e a uma preparação favorável, podendo ainda observar-se problemas, por exemplo, com resistências, constitui um objetivo constante o desenvolvimento de novas composições para a proteção de culturas, em particular fungicidas, que apresentem vantagens sobre composições conhecidas, pelo menos em algumas áreas.

De um modo surpreendente, concluiu-se agora que os presentes derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina satisfazem pelo menos alguns aspectos dos objetivos mencionados e são adequados para utilização como composições para a proteção de culturas, em particular enquanto fungicidas.

A invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I)

X2

A— L

X—G—Q (R²)_c

Y²

Y—R' (I) em que cada um dos radicais possui os significados seguintes: o símbolo A representa fenil, que está ligado ao símbolo L¹ e pode, de outro modo, conter até cinco outros substituintes,

Petição 870190000765, de 04/01/2019, pág. 9/14

2/104 em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre o símbolo _ZA-1

OU o símbolo A representa um heteroaril com 5 ou 6 membros, não substituído ou substituído, facultativamente benzofundido que está ligado ao símbolo L¹ e pode, de outro modo, conter até quatro outros substituintes, em que cada um dos substituintes no átomo de carbono é selecionado independentemente entre o símbolo Z^AS e cada um dos substituintes no átomo de nitrogênio é selecionado independentemente entre o símbolo Z^{A 3}.

os símbolos Z^A'¹ são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, tioxi, nitro, ciano, -C(=O)H, -C(=O)OH, alquita, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalcinil, cícloalquil, cicloalcenil, halocicloalquil, halocicloalcenil, hidroxialquil, cianoalquil, formilalquii, alcoxialquil, haloalcoxialquil, cicloalcoxialquil, alciniloxialquil, alquiltioalquil, alquilsulfinilalquil, alquilaminoalquil, haloalquílaminoalquil, cicloaiquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, alquilcarbonilalquil, alquilsulfonilalquil, alquilcicloalquil, alquilcícloalceníl, alcoxi, alquilcicloaiquilalquil, haiocicioalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, cictoalquiltio, alciniltio, alceníloxi, alciniloxi, haloalcoxi, haloalceniloxi, haloalciniloxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, cicioafquilalcoxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquilamino, aiquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonil-amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, cicioalquilalquil, haiocicloalquilalquil, cicloalquilcicloalquil, alcoxialcoxialquil, alquilaminocarboniloxi, alquilcarboniialcoxi, cicloalquüaminocarbonil, cicloalquilalcoxicarbonil, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, cicloalquilsulfonil, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, cicloalquilcarboníl, alcoxicarbonil, cicloalcoxicarbonil, triatquiisililo, -SF₅, fenil, -C(=O)NR³R⁴ ou -NR³R⁴, os símbolos Z^A2 e R^G’ são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, tioxi, nitro, ciano, -C(=O)H, -C(=O)OH, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloaicenil, haloalcinil, cícloalquil, haiocicloalquil, hidroxialquil, formilalquii, alcoxialquil, alquilcarbonilalquil, alquilcicloalquil, alcoxi, alquilcicloaiquilalquil, alquiltio, haloalquiltio, alciniltio, alceníloxi, alciniloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarbonílamino, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, cicioalquilalquil, haiocicloalquilalquil, cicloalquilcicloalquil, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniitio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminocarboniloxi, -C(=O)NR³R⁴ ou -NR³R⁴, os símbolos Z^A'³ e R^G? são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, -C(-O)H, -C(=O)NR³R⁴, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalcinil, cícloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil, cicioalquilalquil, alcoxialquil,

3/104 alquilsulfonil, haloalquilsulfoníl, cicloalquilsulfonil, fenilsulfonilo, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcoxicarbonil, haloalcoxicarbonil, cicloalcoxicarbonil, fenil ou benzíl, os símbolos R³, R⁴ e R⁷ são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, cicloalquil, benzíl ou fenil, o símbolo L¹ representa NR^L12 ou C(R^L11)2, o símbolo R^L11 é igual ou diferente e representa independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, -C(=O)H, -C(=O)OH, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalcinil, alcoxialquil, alquiltroalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalcoxi, alquilcarboniloxi, alquílcarbonilamino, alquilcarboniltio, alquilsulfonil, haloalquilsulfoníl, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcoxicarbonil, trialquilsililoxi, -NR³R⁴ ou C(=O)NR³R⁴, ou os dois radicais R^L11, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel cicfopropil ou os dois radicais R^L11 representam =CH2, =COR³, =NOR³ ou =CHN(R³)2, o símbolo R^L1Z representa hidrogênio, -C(=O)H, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalcinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilaminocarboníl, haloalquilaminocarbonil, alquilsulfonil, haloalquilsulfoníl, cicloalquilsulfonil, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcoxicarbonil, haloalcoxicarbonil, cicloalcoxicarbonil, alquilaminocarbonil, dtalquilaminocarbonil, fenil ou benzíl, o símbolo Y¹ representa enxofre ou oxigênio, o símbolo X representa carbono ou nitrogênio, os símbolos FU e R® são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, alquila, alcenil, haloalquil, alcoxi, halogênio, ciano ou hidroxila, o símbolo R² representa oxo, alquila, alcenil, haloalquil, alcoxi, halogênio, ciano ou hidroxila, o símbolo p representa 0, 1 ou 2, o símbolo G representa um heteroaril com 5 membros que é substituído com os símbolos X e Q¹ e pode ser, de outro modo, não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre o símbolo R^G1 e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre o símbolo R^G2, o símbolo Q¹ representa um heterociclilo com 5 membros, saturado ou parcial ou totalmente insaturado, que é substituído pelo símbolo G e -C(=Y²)-Y³-R¹ e pode ser, de outro modo, não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre o símbolo R^Q1, o símbolo R⁰¹ representa ligado ao carbono do heterociclilo com 5 membros representado pelo símbolo

4/104

Q:

hidrogênio, οχο, halogênio, ciano, hidroxila, nitro, -CHO, -C(=O)OH, C(=O)NHa, -C(-O)NR³R⁴, -NR³R⁴, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haioalcinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilcicloalquil, halocicloalquílalquil, alquilcicloalquilalquil, cicloalcenil, halocicloalcenil, alcoxiaiquil, haloalcoxialquil, cicloalcoxialquil, alcoxialcoxialquil, alquiltioalquil, formilalquil, alquilcarbonilalquil, alquílsulfinilalquil, alquilsulfonilalquil, alquilamínoalquil, dialquilaminoalquil, haloalquilaminoalquil, cicloalquilaminoalquil, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, cicloalquilcarbonil, alcoxicarbonil, cicloalcoxicarbonil, cicloalquilalcoxicarbonil, cicloalquilaminocarbonil, hidroxialquil, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alceníloxi, haloalceniloxí, alciniloxi, haloalciníloxi, alcoxialcoxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonüalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, cicloalquilsulfonil, trialquilsililo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, fenil ou um radical heteroaril com 5 ou 6 membros, em que o fenil ou o radical heteroaril com 5 ou 6 membros podem suportar até dois outros substituintes, os quais são, cada um deles, selecionados independentemente entre: alcenil, alcenilamino, alceníloxi, alceniltio, alcinil, alcinilamino, alciniloxi, alciniltio, alcoxi, alcoxialcenil, alcoxialcinil, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, alcoxialcoxicarbonil, alcoxiaiquil, alcoxialquilaminocarbonil, alcoxialquilcarbonil, alcoxiamino, alcoxicarbonil, aícoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquil, alcoxicarbonilamino, alcoxihaloalcoxi, alcoxi-haloalquil, alquila, alquilamino, alquilamínoalquil, alquilaminocarbonil, alquilaminocarbonilalquilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamrnosulfonilo, alquilaminotiocarbonil, alquilaminotiocarbonilamino, alquilcarbonil, alquilcarbonüalcoxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilcicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alquilsulfinil, alquílsulfinilalquil, alquilsulfonil, alquilsulfonilalquil, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminocarbonil, alquiltio, alquiltioalquil, alquiltiocarbonil, alquiltiocarboniloxi, amino, aminocarbonil, C{=N-OR⁷)R⁸, C(=O)H, C{=O)NHCN, C(=O)OH, ciano, cianoalcoxi, cianoalquil, cicloalcenil, cicloalceniloxialquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, cicloalcoxicarbonil, cicloalquil, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxicarbonil, cicloalquilalquil, cicloalquilalquilamino, cicloalquilalquilaminoalquil, cicloalquilamino, cicloalquilaminoalquil, cicloalquilaminocarbonil, cicloalquilcarbonil, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquilcicloalquil, cicloalquilsulfonil, cicloalquiltio, dialcoxialquil, dialquilamino, dialquilaminoalquil, dialquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonilamino, dialquilaminosulfonilo, díalquilaminotiocarbonil, dialquilaminotiocarbonilamino, halogênio, haloalcenil, haloalceniloxí, haioalcinil, haloalciníloxi, haloalcoxi, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialquil, haloalcoxiamino, haloalcoxicarbontl, haloalcoxicarbonilamino, haloalcoxi-haloalcoxí, haloalcoxi-haloalquil, haloalquil, haloalquilamino, haloalquilaminoalquil, haloalquilcarbonil, haloalquilcarbonilamino,

5/104 haloalquilcarboniloxí, haloalquilsulfinil, haloalquilsulfonil, haloalquilsulfonílamino, haloalquilsulfonilaminocarbonil, haloalquiltio, halocicloalcenil, halocicioalceniloxialquil, halocicloalcoxí, halocicloalcoxialquil, halocicloalquil, halocicloalquilalquil, halocicloalquilcarboniloxí, halodialquílamino, halodialquilaminoaiquil, hidroxila, hidroxialquil, NHCHO, NHCN, nitro, fenilsulfonifamino, SH, SF₅, SO2NHCN, tioxi, trialquilsililo, hidrogênio;

ligado ao nitrogênio do heterociclilo com 5 membros representado pelo símbolo Q:

hidrogênio, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalcinil, cicloalquil, haíocicloaiquil, alquilcicloalquil, cicioalquilalquil, fenil, benzil, alquilsulfonil, fenilsulfonilo, C(=O)H, alcoxicarbonil, benzilxicarbonil, alquilcarbonilalquil ou alquilcarbonil, o símbolo Y² representa oxigênio ou enxofre, o símbolo Y³ representa oxigênio, enxofre ou -(NR^Y3)-, o símbolo R^Y3 representa hidrogênio, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalcinil, cicloalquil, cicioalquilalquil, halocicloalquil, benzil, fenil, NR³R⁴, alquilcarbonil, alquilxicarbonil, alquilaminocarbonil, trialquilsililo, benzilxicarbonil, alcoxi, haloalcoxi, fenoxi ou benzilxi, símbolo R¹ representa alquil(Ci-C₅) substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q² e/ou Z^1a, ou o símbolo R¹ representa alquilfCe-Cio) não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais

-G² e/ou Z^1b, quando Y³ = O, S, -NH-, ou símbolo R¹ representa alquíl(C₆-Cio) substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q² e/ou Z^1b, quando Y³= -(NR^Y3)- e R^Y3 ϊ H, ou o símbolo R¹ representa alquÍI(C₆-Cio) não substituído, quando Y²= Se Y³= -(NR^Y3)e R^Y3 # H, ou símbolo R¹ representa alquil(C8-Cn) não substituído, quando Y³ = -(NR^Y3)- e R^Y3 * H e Y² # S, ou símbolo R¹ representa alcenil(C2-C6) ou alcinil(Cz-Ce) não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q² e/ou Z^1c,

6/104 ou o símbolo R¹ representa cicloalquiHCa-C?) substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q², Z^1d, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa cicloalquil(C₃-C7)-aíquil(Ci-C₃) substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais

-Q², Z^,d. oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa cicloalquil(C₃-C7)-alquíl(Ci-C₃) não substituído, quando o símbolo Y³ representa NR^Y3, ou o símbolo R¹ representa cicloalcenil(C₅-Cio) ou cicloalcenil(C5-Cio)-alquil(Ci-C4) não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q², Z^le, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa fenil, benzil ou naftalenilo não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais

-L²Q² e/ou Z^1f, ou o símbolo R¹ representa sistemas de anel carbocíclico ou heterocíclico com 8 a 11 membros, bicíclicos ou tricíclicos, não substituídos ou substituídos, saturados ou parcial ou totalmente insaturados, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais Z'⁹, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa um radical heteroaril com 5 ou 6 membros não substituído ou substituído, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre os radicais -L²Q² e/ou Z^1h e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre os radicais Z^1f, ou o símbolo R¹ representa um radical heteroaril com 5 ou 6 membros, não substituído ou substituído, benzofundido, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre os radicais Z^lj e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre os radicais Z^1k,

7/104

OU o símbolo R¹ representa sistemas heterociclilos não aromáticos (saturados ou parcialmente insaturados), com 5, 6 ou 7 membros, não substituídos ou substituídos, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre os radicais Z¹¹, oxo e/ou tioxo e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre os radicais Z^1m, ou o símbolo R¹ forma com o símbolo R^Y3, quando o símbolo Y³ representa -(NR^Y3)-, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados, sistema de anel, mono, bi- ou tri-cíclico, saturado ou parcialmente saturado ou insaturado, não substituído ou substituído, com 5 a 15 membros, que pode conter até dois outros heteroátomos selecionados entre Ν, O e S, em que dois átomos de oxigênio não estão adjacentes e em que cada um dos substituintes possíveis no carbono é selecionado independente entre os radicais R¹⁰, oxo e/ou tioxo e em que cada um dos substituintes possíveis no nitrogênio é selecionado independente entre o radical R¹¹, ou o símbolo R¹ representa alquil(Ci-C₅) não substituído, cicloalquil (C3-C7) não substituído ou cícloalquil(C3-C7)-alquil(Ci-C6) não substituído, quando o símbolo Y³ representa enxofre e/ou o símbolo Y² representa enxofre, o símbolo Q² representa um anel fenil que suporta até dois substituintes, cada um deles selecionado entre o radical Z” ou o símbolo Q² representa um radical heteroaril com 5 ou 6 membros que pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono: hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, formil, SH, nitro, NR⁶R⁷, alquila, alcenil, alceniloxi, alcinil, alciniloxi, haloalquil, haloalceníl, haloalcinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilcicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alcoxialquil, alquilcarbonil, alcoxtcarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, hidroxialquií, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, trialquilsililo ou fenil, substituintes no nitrogênio: hidrogênio, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalceníl, haloalcinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, fenil, benzil, alquilsulfonil, fenilsulfonilo, C(=O)H, alcoxicarbonil, benzilxicarbonil, alquilaminocarbonil, alquilcarbonilalquil ou alquilcarbonil, os símbolos R⁶ e R⁹ são iguais ou diferentes e cada um deles representa

8/104 independentemente hidrogênio, alquila, alcenil, alcinil, haioalquil, cicloaiquil, benzil, fenil, alquilsulfonil, feniisulfonilo, alcoxicarbonil, haloalcoxicarbonil, benzilxicarboníl, alquilaminocarbonil, alqutlcarbonilalquil, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil ou trialquilsiliio, o símbolo L² representa uma ligação direta, -O-, -C(=O), -S(O)_m, -CHR⁸ ou -NR⁹-, (C-O)O-, -(C=O)NR³-, -O(C=O)- ou -NR³(C=O)o símbolo m representa 0, 1 ou 2, o símbolo Z^1a representa ciano, halogênio, nitro, formil, NR⁶R⁷, haioalquil, cicloalquilcicloalquil, alcenil, haloalcenil, alcinil, haloalcinil, trialquilsiliio, fenil, hidroxila, SH, oxo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi, alceniloxi, alciniloxi, cicloalquilxi, cicloalquilalquilxi, halocicloalquilxi, halocicloalquil-alquilxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil, alquiltio ou haloalquiltio, fenoxi, os símbolos Z^1b, Z^lc, Z^1d, Z^1e, Z^1g são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente ciano, halogênio, nitro, NR⁶R⁷, alquila, haioalquil, cicloaiquil, cicloalquilcicloalquil, alcenil, haloalcenil, alcinil, haloalcinil, trialquilsiliio, fenil, hidroxila, SH, oxo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi, alceniloxi, alciniloxi, cicloalquilxi, cicloalquilalquilxi, halocicloalquilxi, halocicloalquilalquilxi, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, alquilcarbonil, alquiltio ou haloalquiltio, fenoxi, o símbolo Z¹' representa hidrogênio, alcenil, alcenilamino, alceniloxi, alceniltio, alcinil, alcinilamino, alciniloxi, alciniltio, alcoxi, alcoxialcenil, alcoxialciníl, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquil, alcoxialcoxicarbonil, alcoxialquil, alcoxialquilaminocarbonil, alcoxialquilcarbonil, alcoxiamino, alcoxicarbonil, alcoxicarboniialcoxí, alcoxicarbonilalquil, alcoxicarbonilamino, alcoxi-haloalcoxi, alcoxi-haloalquil, alquila, alquilamino, alquilaminoalquil, alquilaminocarbonil, alquílaminocarbonilalquilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilaminosulfonilo, alquilaminotiocarbonil, alquilaminotiocarbonilamino, alquilcarbonil, alquilcarboniíalcoxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilcicloalquil, alquilcicloalquilalquil, alquilsulfinil, alquilsulfinilalquil, alquilsulfonil, alquilsulfonilalquil, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminocarbonil, alquiltio, alquiltioalquíl, alquiltiocarbonil, alquiltiocarboniloxi, amino, aminocarbonil, C(=N-OR⁷)R⁸, C{=O)H, C(=O)NHCN, C(=O)OH, ciano, cianoalcoxi cíanoalquil, cicloalcenil, cicloalceniloxíalquil, cicloalcoxi, cicloalcoxialquil, cicloalcoxicarbonil, cicloaiquil, cicloalquilalcoxi, cicloaiquilalcoxicarbonil, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiiamino, cicloalquilalquil-aminoalquil, cicloalquilamino, cicloalquilaminoalquil, cicloalquilaminocarbonil, cicloalquilcarbonil, cicloalquilcarboniloxi, cicloalquilcicloalquil, cicloalquil-sulfonilo, cicloalquiltio, dtalcoxialquil, dialquilamino, dialquilaminoalquil, dialquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonilamino, dialquilaminosulfonilo, dialquilaminotiocarbonil, dialquilaminotiocarbonilamino, halogênio, haloalcenil, haloalceniloxi, haloalcinil, haloalciniloxi, haloalcoxi, haloalcoxialcoxi, haloalcoxialquil, haloalcoxiamtno, haloalcoxicarbonil,

9/104 haloaiquilsulfonilamino, halocicloalceniloxialquil, halocicloalquilalquil, dialquilaminoalquil, haloalquilcarbonil, haíoalcoxicarbonilamino, haloalcoxi-haloalcoxi, haloalcoxi-haloalquil, haloalquil, haloalquilamino, haloalquilaminoalquil, haloalquilcarbonil, haloalquilcarbonílamino, haloalquílcarboniloxi, haloalquilsulfinil, hatoalquilsulfonil, haloalquiisulfonilaminocarbonil, haloalquiltio, halocicloalcenil, halocícloalcoxi, halocicloalcoxialquil, halocicloalquil, halocicloalquilcarboniloxi, halodialqutlamino, halodialquilaminoalquil, hidroxila, hidroxialquil, NHCHO, NHCN, nitro, fenilsulfonilamino, SH, SF₅, SO₂NHCN, tioxi, trialquilsililo, os símbolos Z^,h, Z¹* e Z são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, oxo, halogênio, ciano, hidroxila, nitro, -CHO, -C(=O)OH, C(=O)NH_2i -C(=O)NR³R⁴, -NR³R⁴, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalciníl, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquíl, cicloalquilcícloalquil, halocicloalquilalquil, alquilcícloalquilalquil, cicloalcenil, halocicloalcenil, alcoxialquil, haloalcoxialquil, cicloalcoxialquil, alcoxialcoxialquil, alquiltioalquil, formüalquil, alquilcarbonilalquil, alquilsulfinilalquil, alquilsuffonilalquíl, alquilaminoalquil, haloalquilaminoalquil, cícloalquilaminoalquil, alquil-carbonil, cicloalquilcarbonil, alcoxicarbonil, cicloalcoxi-carbonil, cicloalquilalcoxicarbonil, cicloalqurlaminocarbonil, hidroxialquil, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocícloalcoxi, cicloalquílalcoxi, alceniloxí, haloalceníloxi, alciniloxi, haloalciniloxi, alcoxialcoxi, alquilcarboniloxi, haloalquílcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquílcarbonilalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, cícloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsuífonil, cicloalquilsulfonil, trialquilsililo, alquiIsulfonilamino, haloaiquilsulfonilamino, os símbolos Z”, Z¹* e Z^1m são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, alquila, alcenil, alcinil, haloalquil, haloalcenil, haloalciníl, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquíl, fenil, benzil, alquilsulfonil, C(=O)H, alcoxicarbonil, benzilxícarbonil ou alquilcarboníl, o símbolo R’° representa hidrogênio, ciano, halogênio, NR⁶R⁷, alquila, haloalquil, cicloalquil, alcenil, haloalcenil, alcinil, haloalciníl, trialquilsililo, fenil, hidroxila, oxo, alcoxi, haloalcoxi, alceniloxí, alciniloxi, alquiltio ou haloalquiltio, o símbolo R¹¹ representa hidrogênio, alquila, haloalquil, cicloalquil, alcenil, haloalcenil, alcinil, haloalciníl, trialquilsililo, benzil, fenil, alquilsulfonil, fenílsulfoniio, C(=O)H, alcoxicarbonil, haloalcoxicarbonil, benzilxícarbonil, alquilaminocarbonil, alquilcarbonilalquil, alquilcarboníl ou haloalquilcarbonil, e sais, complexos metálicos e N-óxidos dos compostos de fórmula estrutural (I).

10/104

Os compostos excluídos dos compostos de fórmula estrutural (l) encontram-se descritos nos documento W02008013925 (pág. 261 e pág. 264) e W02008013622 (pág. 259 e pág. 262).

A invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de fórmula estrutural (I) enquanto fungicidas.

Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) da invenção, e os seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, são bastante adequados para o controle de fungos fitopatogênicos nocivos. Os compostos da invenção supramencionados exibem, em particular, uma potente atividade fungicida e podem ser utilizados para a proteção de culturas, nos setores doméstico e de higiene e para a proteção de materiais.

Os compostos de fórmula estrutural (I) podem estar presentes sob uma forma pura ou como mistura de diferentes formas isoméricas possíveis, em particular de estereoisômeros, tais como isômeros E e Z, treo e eritro e também isômeros óticos, tais como isômeros R eS ou atropisômeros, e, se adequado, também como tautômeros. São reivindicados os isômeros E e Z, os isômeros treo e eritro e também os isômeros óticos, quaisquer misturas desejadas destes isômeros, bem como formas tautoméricas possíveis.

As definições dos radicais dos compostos de fórmula estrutural (I) possuem as definições preferidas, mais preferidas e ainda mais preferidas seguintes:

o símbolo A representa, de preferência, fenil que está ligado ao radical L¹ e pode conter, de outro modo, até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

halogênio, ciano, hidroxila, -NR³R⁴, -C(=O)NR³R⁴, nitro, alquÍI(Ci-C₆), alcenil(C₂-C₆), alcinil(C2-C₆), cicloalquil(C₃-C₈), haloalquil(Ci-C₆), haloalcenÍI(C2-C_e), haloalcinilíCh-Ce), halocicloaiquil(C3-Ce), alcoxi(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C4), alceniloxi(Ci-C₄), alcÍniloxi(Ci-C₄), alquil(Ci-C₄)-tio, alquil(Ci-C₄)-sulfonilo, haloalquil(Ci-C₄)-tio, haloalqui1(CiC₄)-sulfonilo, alcoxi(Ci-C₄)-alquÍI(Ci-C6), hidroxÍI-alquü(Ci-C₄), alquil(Ci-C6)-carbonil, alcoxi(Ci-C6)-carbonil, alquil(Ci-Ce)-carbonÍloxi ou -C(=O)H ou

11/104 o símbolo A representa, de preferência, um radical heteroaromático selecionado entre o conjunto seguinte: furano-2-íl, furano-3-il, tiofen-2-ίΙ, tiofen-3-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, pirrol-1 -ii, pirrol-2-il, pirrol-3-il, oxazol-2-íl, oxazol-4-il, oxazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol4-il, tiazol-5-ll, isotÍazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il, pirazol-1 -il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, ímidazol-1-il, imidazol-2-il, imÍdazol-4-il, 1,2,3-triazol-1 -il, 1,2,4-triazol-1-il, piridina-2-it, piridina3-il, piridina-4-il, piridazina-3-Íl, piridazina-4-il, pirazina-2-il, pirazina-3-il, pirimidina-2-il, pirimidÍna-4-iI ou pirimidin-5-il, o qual está ligado ao radical e que pode conter, de outro modo, até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono:

halogênio, ciano, hidroxila, nitro, -NR³R⁴, alquÍI(Ci-C₆), alcenil(C2-C₆), alcinil(C_ECe), cicloalquil(C3-C₆), haloalquÍI(Ci-C₆), ha!oalcenil{C₂-C₆), haloalcinil(C2-C₆), halocicloalquil(C3-C₆), alcoxi(Ci-C₄), haloalcoxi(Ci-C₄), aiquil(Ci-C4)-tio, aíquil(Ci-C₄)sulfoniio, haloalquil{Ci-C₄)-tio, haloalquil(Ci-C4)-sulfonilo, aicoxi(Ci-C₄)-alquil(Ci-C₄), hidroxialquil(Ci-C₄), alquil(Ci-Ce)-carbonil, alcoxí(Ci-Ce)-carboniJ, alquil(Ci-C₆)-carbonÍloxi ou fenil, substituintes no nitrogênio:

alquiltCi-Ce), alceniUC^-Ce), aÍcinil(C₂-C6), haloaiquilfCi-Ce), haloalcenil(C2-C6), haloalcinil(C2-C₆)_t cicloaiquil(C3-Cio)-alquil(Ci-C₆), haloalquil(Ci-C₆)-carbonil, fenil, benzil, alquil(Ci-C₄)-sulfonilo, haloalquil(Ci-C₄)-sulfonilo, fenilsuifonilo, -C(=O)H ou alquil(Ci-C6)carbonil, o símbolo A representa, mais preferencialmente, fenil que está ligado ao radical e que pode conter, de outro modo, até dois outros substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

flúor, bromo, iodo, cloro, ciano, nitro, metil, etil, n-propil, 1-metiletil, 1,1dimetiletil, clorofiuorometil, diclorometil, diclorofluorometil, drfluorometil, triclorometil, trifluorometil, ciclopropil, etoxi, 1-metiletoxi, n-propoxi, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, 1 -metiletiitio, metiltio, etiltio, n-propiltio, difíuorometiltio ou trifluorometiltio ou o símbolo A representa, mais preferencialmente, um radical heteroaromático selecionado entre o conjunto seguinte: furano-2-il, furano-3-il, tiofeno-2-il, tiofeno-3-ÍI, isoxazoi-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, tiazol-2-il, ttazol-4-il, tiazol-5-ΐΙ, isotiazol-34l, isotÍazol-4-ϋ, isotiazol-5-il, pirazol-1 -íl, pirazol-3-ft, pirazol-4-íl, imidazol-1 -il, Ímidazol-2-ÍI, imidazol-4-il, 1,2,3-triazol-l-il, 1,2,4-triazoi1-il, piridina-2-if, piridina-3-il, piridina-4-il, pirídazina-3-il, piridazina-4-il, pirimidina-2-il, pÍrímidina-4-il ou pirimidina-5-il, que está ligado ao rad L¹ e que pode conter, de outro modo, até dois substituintes, em que os substituintes são iguais ou diferentes e cada um detes representa independentemente um grupo selecionado entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono:

12/104 flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, metil, etil, n-propil, 1-metiletil, 1,1dimetiletil, clorofluorometil, diclorometíl, diclorofluorometil, difluorometil, triclorometil, trifluorometil, ciclopropil, etoxi, 1-metiletoxi, n-propoxi, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, 1-metiletiltio, metiltio, etiltio, n-propiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio ou fenil, substituintes no nitrogênio:

metil, etil, n-propil, 1-metiletil, metilsulfonilo, trifluorometil-sulfonilo, metilcarbonil, trifiuorometilcarbonil, clorometilcarbonil, 2,2-trifluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2dicloro-2-fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil ou 2-cloro-2-f1uoroetil; ou o símbolo A representa, ainda mais preferencialmente, pirazoi-1-il que está ligado ao radical I_¹ e pode conter, de outro modo, até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

metil, etil, cloro, bromo, flúor, difluorometil ou trifluorometil, ou o símbolo A representa, ainda mais preferencial mente, fenil que está ligado ao radical

L¹ e pode conter, de outro modo, até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

metil, etil, iodo, cloro, bromo, flúor, metoxi, etoxi, difluorometil ou trifluorometil. os símbolos R³, R⁴ e R⁷ são, de preferência, iguais ou diferentes, e cada um deles representa independentemente hidrogênio, alquil(Ci-Ce), alcenilfCa-Ce), alcinii(C2-C6), haloalquilfCi-Ce), cícloatquilfCs-Ca), benzil ou fenil, e, mais preferencialmente, hidrogênio, metil, etil, n-propil, 1-metiletil, n-butil ou 1,1 -dimetiletil, o símbolo L¹ representa, de preferência. C(R^L1’)a> (mais preferencialmente CHR^L11) ou

NR^L12 e, ainda mais preferencialmente, CH2, símbolo R^L11 representa, de preferência, hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil, ou os dois radicais R^L11, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel ciclopropil ou os dois radicais R^L11 representam =CHN(R³)2, o símbolo R^L11 representa, mais preferencialmente. hidrogênio ou metil, símbolo R^L12representa, de preferência, hidrogênio, alquil(Ci-C4), haloalquilíCi-Cd), cicloalqutl(C3-Ce), alquÍI(Ci-C4)-sulfonÍlo, aicoxi(Ci-Cd)-carbonil, mais preferencialmente, hidrogênio ou metil e, ainda mais preferencialmente. hidrogênio, símbolo V¹ representa, de preferência, oxigênio ou enxofre e, mais preferencialmente, oxigênio, o símbolo X representa carbono ou nitrogênio e, de preferência, carbono, símbolo R*² representa, de preferência, hidrogênio, alquilfCi-Cd), alcenil(Ci-C4), haloalquil(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), halogênio, ciano ou hidroxila, mais preferencialmente, hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou hidroxila e, ainda mais preferencialmente, hidrogênio ou flúor,

13/104 o símbolo R® representa, de preferência, hidrogênio ou alquil(Ci-C4) e, mais preferencial mente, hidrogênio e metil, o símbolo R² representa, de preferência, oxo, alquíl(Ci-C4), alcenil(Ci-C4), haloalquil(Ci-C4), aicoxi(Ci-C4), halogênio, ciano ou hidroxila, mais preferencialmente, flúor, cloro, bromo ou hidroxila e, ainda mais preferencialmente, flúor, o símbolo p representa, de preferência, 0 a 1 e, mais preferencialmente, 0, o símbolo G representa, de preferência,

em que a ligação identificada por v está ligada diretamente ao radical X e em que a ligação identificada por w está ligada diretamente ao radical Q¹, o símbolo G representa, mais preferenciai mente, G¹, G² ou G³ e, ainda mais preferencíalmente, G¹, o símbolo R^G1 representa, de preferência, hidrogênio ou halogênio e, mais preferencialmente, hidrogênio, o símbolo Q¹ representa, de preferência,

, Q¹'¹⁵ ,0^ =

14/104

em que a iigação identificada por está ligada diretamente ao radical G e, em simultâneo, a ligação identificada por está ligada diretamente ao radical -C{=Y²)-Y³-R¹, ou em que a ligação identificada por está ligada diretamente ao radical -C(=Y²)-Y³-R¹ e, em simultâneo, a ligação identificada por está ligada diretamente ao radical G, o símbolo Q¹ representa, mais preferencial mente,

em que a ligação identificada por x está ligada diretamente ao radical G e em que a iigação identificada por y está ligada diretamente ao radical -C(=Y²)-Y³-R',

15/104 o símbolo Q¹ representa, ainda mais preferencialmente, o radical Q¹'²⁴-3, o símbolo R^Q1 é, de preferência, igual ou diferente e representa independentemente, ligado ao carbono do heterociclilo de 5 membros do radical Q:

hidrogênio, ciano, -NR³R⁴, alquil(CrCe), alcenil(C2-C₆), alcinil(C₂-Ce), haloalquiKCi-Ce), haloaícenÍI(C₂-C₈), haloalcinil(C₂-C6), cicloalquil(C3-C₈), halocicloalquil(C3C₈), alquil(CrC4)-cicloalquil(C₃-C8), cicloalquil(C3-Cs)-alquil(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₄)-alquil(CiC4), cicloalcoxi(C3-C8)-alquÍI(Ci-C4), alcoxi(Ci-C₄)-alcoxi(CrC4)-alquil(Ct-C₄), alquil(Ci-C₄)-tioalquil(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₆), haloalcoxi(Ci-C₆), cicloalcoxi(C₃-C₈), halocicloalcoxi(C₃-C₈), cicloalquil(C₃-C₈)-alcoxi(Ci-C₄), alceniloxi(C₂-C₆), haloalceniloxi(C₂-C₈), alcinÍloxi(C₂-C₆), haloalciniloxi(C₂-C₈), alcoxi(Ci-C6)-alcoxÍ(Ci-C₄), alquilfCi-CeJ-carboniloxi, haloalquil(Ci-C₆)carboniloxi, cicloalquil(C3-C₈)-carboniloxi, alquil(Ct-Ce)-carbonil-alcoxi(Ci-C6), alquÍI(Ci-C₈)tio, haloaíquil(Ci-Ce)-tio, C₃-C₈-cicloalqurltio, fenil ou um radical heteroaril com 5 ou 6 membros, em que 0 fenil ou 0 radical heteroaril com 5 ou 6 membros suportam até dois substituintes, cada um deles selecionado independentemente entre: alcenil(C₂-Cs), alcenil(C₂Cefamino, alceniloxÍ{C₂~C₈), alcenil(C2-C6)-tio, alcinÍI(C2-C6), alcinÍI(C₂-C6)-amino, a1ciniloxi(C2-C₆}, alcÍnil(C2-C₆)-tÍo, alcoxi(Ci-C₆), alcoxi(Ci-C₆)-alceníl(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₆)’ alcíníl(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C6)-alcoxi(Ci-C4), alcoxi(Ci-Ce)-alcoxi(Ci-C₄)-alquÍI(Ci-C4), alcoxi(CiCs)-alcoxi(Ci-C4)-carbonil, alcoxi(Ci-C_e)-alquíl(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₆)-alquil (C1-C4)aminocarbonil, alcoxi(Ci-C6)-alquil(Ci-C₄)-carbonil, alcoxi{Ci-C₆)-amino, alcoxi(Ci-C₆)carbonil, alcoxi(Ci-Ce)-carbonÍI-alcoxi(C_í-C4), alcoxi(Ci-C6)-carbonil-alquil(Ci-C₄), alcoxi(CiC6)-carbonilamino,alcoxi(Ci-C₆)-halo-alcoxi(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₆)-halo-alquil(Ci-C₄), alquil(C_rC₈), alquil(Ci-C₈)-amino, alquil(Ct-C₈)-amino-alquil(Ci-C4), alquÍI(Ci-C₈)-aminocarbonil, alquil(Ci-C₆}-aminocarbonil-alquil(Ci-C₄}-amino, alquil(Ci-C_e)-amÍnocarbonilamino, alquil(CiCeJ-amino-sulfonilo, alquil(Ci-C6)-amínotiocarbonil, alquil(Ci-C6)-aminotÍocarbonilamino, alquil(Ci-Ce}-carbonil, alquil(Ci-C₆)-carbonil-alcoxi(Ci-C4), alquil(Ct-C₆)-carbonilamino, alquil(Ci-C₆)'Carboniloxi, alquil(CrCe)-carboniltio, alquil(Ci-C₆)-cicloalquil(C3-C₆), alquil(CiC6)-cicloalquil(C3-C6)-alquil{Ci-C4), alqui1(Ci-Ce)-su1finit, alquil(Ci-Ce)-sulfÍnil-alquil(Ci-C₄), alquil(Ci-C₆)-sulfonilo, alquil{Ci'C6)-sulfonil-alquil(Ci-C₄), alquil(Ci-C₆)-sulfonilamino, alquil(Ci-C₆)-sulfonilaminocarbonil, a1quil(Ci-C₆)-tio, alquil(Ci-C₆)-tio-alquil{Ci-C₄), alquil{C-iC₆)-tiocarbonil, alqui1(Ci-C₆)-tiocarboniloxi, amino, aminocarbonil, C(=N-OR⁷)R⁰, C(=O)H, C(=O)NHCN, C(=O)OH, ciano, cianoalcoxi(Ci-Ce), cianoalquil(Ci-C₆), cicloalcenil(C4-C₈), cicloalceniloxi(C₄-C₈)-alquíl{Ci-C4), cicloalcoxifCs-Cs), cÍcloalcoxi(C₃-C₆)-alquil(Ci-C₄), cicloalcoxÍ(C₃-C₈)-carbonil, cicloalquil(C₃-Ce), cicloalquil(C4-C8)-alcoxi(Ci-C₄}, cicloalquil(C₄Ce)-a)coxi(Ci-Ce)-carbonil, cicloalquil(C₄-Cs)-alquil(Ci-C₆), cicloalquil(C4-C₈)-alquil(Ci-C₄)amino, cÍcloalqutl(C₄-C₈)-alquÍi(Ci-C4)-amÍnO“alquil(Ci-C₄)₁ cicíoalquil(C3-C₈)-amino, cÍcloalquÍI(C3-C₈)-aminO'alquil(Ci-C₄}, cicloalquil(C3-C₈)-aminocarbonil, cícloalquil(C₃-C₈)carbonil, cicloalquil(C₃-C₈}-carboniloxi, cicloalquil(C₃-Cs)-cicloatquil(C₃-C₈), cicloalquil(C₃-C₈)16/104 sulfonilo, cicloalquil{C3-Ce)-tio, dialcoxi(C2-C8)-a!quil(Ci-C4), dialquilfCí-Cefamino, dialquil(C₃-Ca)-amino-alquil(Ci-C4), dialquil(C₂-Ce)-aminocarbonil, dialquiÍ(C₂-C_e)aminocarbonilamino, dÍalquil(C2-Ce)-amino-sulfonilo, dialquil(C2-Ca)-aminotiocarbonil, dialquil{C2-Ca)-aminotiocarbonilamino_t halogênio, haloalcenil(C2-Ce), haloa1ceniloxi(C2-Ce), haloalcÍnil(C2'Ce), haloalciniloxÍ(C2-Ca), haloalcoxi(Ci-Ca), haloalcoxi(C2-Ca)-alcoxi(Ci-C4), haloalcoxi(C2-C₈)-alquil{Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C₈)-amino, haloalcoxi(Ci-C₆)-carbonil, haloaicoxi(Ci-C6)-carbonilamino, haloalcoxi(C2-C_a)-haloalcoxÍ(Ci-C4), haloalcoxÍ(C2-Ca)haloalquil(Ci-C4), ha1oalquil(Ct-C₆), haloaiquÍl(Ci-C₆)-amino, haloalquil(C2-C₈)-aminoalquil(Ci-C4), haÍoalquil(Ci-C₆)-carbonil, haloalquil(Ci-C₆)-carbonilamino, haioalquil(Ci-Ce)carboniloxi, haioalquÍI(Ci-C6)-sulfinil, haloalquil(Ci-C6)-sulfonilo, haloalquil(C--C<T sulfoni lamino, haloalquÍI(Ci-C6)-sulfonilaminocarbonÍI, haloalquil(Ci-C6)-tio, halocicioalcenil(C3-Ce), halocicloalceniloxi(C₄-Ca)-alquÍI(Ci-C4), haiocicloalcoxi(C₃-Ce), halocicloalcoxÍ(C4-C₀)-alquil{Ci-C₄), halocicloa[quil(C₃-Ce), halocicÍoalquÍl{C₃-Ca)-alquil(CiC₄), haiocicloalquil(C₃-Ca)-carboniloxi, haiodiatquil(C2-Ca)-amino, halodialquil(C₃-Ce)-aminO’ alquil(Ci-C₄), hidroxila, hidroxialquil(Ci-C₆), NHCHO, NHCN, nítro, fenilsulfonilamino, SF_s, SO2NHCN, tioxi, tríalquil(C₃-Ci2)-sililo, hidrogênio, ligado ao nitfoqênio do heterociciilo com 5 membros do radical Q: hidrogênio, -C(=O)H_t alquil(Ci-C₃), alqurl(Ci-C6)-carbonil, alcoxi(Ci-Ce) carboml ou benzil, símbolo R⁵ representa, mais preferencialmente, hidrogênio, flúor, ciano, metil, trifluorometil, diftuorometil ou metoximetil, ou símbolo R^Q1 representa, mais preferencialmente, um anel fenil que está ligado a um átomo de carbono do radical Q¹ e que suporta até dois substituintes, cada um deles selecionado independentemente entre: hidrogênio, flúor, cloro, nitro, trifluorometil, C(=O)H, metil, etil, metoxi, etoxi, prop-2-Íno-1-iloxi, but-2-ino-1 -iloxi, pent-2-ino-1-iloxÍ, but-3-ino-1 -iloxi, but-3-eno-1 -iloxi, 3-cloroprop-2-ino~1 -iloxi, cianometoxi, aliloxi, ou símbolo R^Q1 representa, ainda mais preferencialmente, hidrogênio, ou símbolo R^Q1 representa, ainda mais preferencialmente, um anel fenil ligado a um átomo de carbono do radical Q¹, símbolo Y² representa, de preferência, oxigênio ou enxofre e, mais preferencialmente, oxigênio, símbolo Y³ representa, de preferência, oxigênio, enxofre ou -(NR^Y3)- e, mais preferencial mente, oxigênio e -(NR^Y3)-, e, de preferência, apenas oxigênio, símbolo R^Y3 representa, de preferência, hidrogênio, alquit(Ci-C₄), haloalquil(CrC4), cicloaiquil(C3-C6), alcoxi(Ct-C4) e, mais preferencialmente, hidrogênio, metil ou ciclopropil, de preferência, hidrogênio ou ciclopropil, símbolo R¹ representa, de preferência, metil, etil, propil, 1 -metiletil, butil, 1 -metilpropil,

17/104

2-metilpropll, 1,1 -dimetiletil, pentil, 1-metilbutil. 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1etilpropil, 1,1-dimetiipropil ou 1,2-dimetilpropil substituído, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q² e/ou Z^1a, ou o símbolo R¹ representa, quando Y² = S e/ou Y³ = S, de preferência, metil, etil, propil, 1 -metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1 -etilpropil, hexil, 1,1 -d i metil propil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-m etil pentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dÍmetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dÍmetilbutil, 1-etilbutii, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetüpropil, 1,2,2trimetilpropil, 1 -etil-1 -metilpropil e 1 -etil-2-metilpropil, ciclopropil, ciciopentil, ciclo-hexil, ciclopropilmetii, ciclopropiletil, ciclopentilmetil, ciclopentiletil, ciclo-hexilmetil ou ciclo-hexiletil e, de preferência, metil, etil, propil, 1 -metiletil, ciclopropil, ciciopentil, ciclo-hexit, ciclopropilmetii, ciclopentilmetil ou ciclo-hexilmetil, ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo, substituído ou não substituído, alilo, propargilo, but-2-ino-1-it, but-3-ino-1-ÍI, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q² e/ou Z^,c, ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo substituído ciclopropil, ciclobutil, ciciopentil ou ciclo-hexil e, de preferência, um grupo substituído ciclopropil ou ciclo-hexil, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q², Z^ld, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo substituído ciclopropilmetii, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclo-hexilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil ou ciclo-hexiletil e, de preferência, um grupo substituído ciclopropilmetii, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q², Z^1d, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa, quando Y³ = -(NR^Y3)-, de preferência, ciclopropilmetii, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclo-hexilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil ou ciclo-hexiletil e, de preferência, ciclopropitmetil, ciclopentilmetil ou ciclo-hexilmetil, ou o símbolo R' representa, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, ciciopentenil ou ciclohexenil e, de preferência, um grupo não substituído ciciopentenil ou ciclo18/104 hexenil, em que cada um dos substituintes é selecionado independente mente entre os radicais -Q², Z^1e, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, ciclopentenilmetil, ciclo-hexenilmetil, ciclopenteniletil ou ciclo-hexeniletil e, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, ciclopentenilmetil ou ciclo-hexenilmetil, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -Q², Z^1e, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, fenil ou benzil e, de preferência, um grupo substituído fenil ou benzil, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais -L²Q² e/ou Z¹', ou o símbolo R’ representa, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, furano-2-il, furano-3-il, tiofeno-2-il, tiofeno-3-il, isoxazol-3-ÍI, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, pirrol-1il, pirrol-2-il, pÍrrol-3-il, oxazol-2-il, oxazol-4-ii, oxazol-5-il, tíazoi-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, isotiazoi-3-ÍI, isotiazol-4-iI, isotiazol-5-iI, pirazol-1 -il, pirazoi-3-ii, pirazol-4-ii, imidazol-1 -ii, imidazol-2-ÍI, imidazol-4-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,2,4tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazo1-5-il, 1,3,4-tÍadiazol-2-il, 1,2,3-triazol-l -II, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3triazol-4-iÍ, 1,2,4-triazol-l-il, 1,2,4-tnazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, piridína-2-il, piridina-3-il, piridina-4-íl, piridazÍna-3-íl, piridazina-4-ÍI, pirimidÍna-2-ÍI, pirimidina-4-il, pirimidÍna-5-il ou pirazina-2-il, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre os radicais -L²Q² e/ou Z^1h, e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre o radical Z¹', ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, Índol-6-il, indol-7-il, benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il, benzimidazoi-4-il, benzÍmidazol-5-íl, indazol-1-il, índazol-3-il, indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il, indazol-7-il, indazol-2-il, 1-benzofurano-2-il, 1-benzofurano-3-il, 1benzofurano-4-il, t-benzofurano-5-i!, 1-benzofurano-6-ii, 1-benzofurano-7-il, 1-benzotiofeno2-il, 1 -benzotiofeno-3-il, 1 -benzotiofeno-4-ii, 1 -benzotiofeno-5-il, 1 -benzotiofeno-6-il, 1 benzotiofeno-7-il, 1,3-benzotÍazol-2-iÍ, 1,3-benzotiazol-4-il, 1,3-benzotiazol-5-il, 1,3benzotiazol-6-il, 1,3-benzotiazol-7-il, 1,3-benzoxazol-2-il, 1,3-benzoxazol-4-íl, 1,3-benzoxazol5-it, 1,3-benzoxazol-6-il, 1,3-benzoxazo!-7-il, quinolina-2-il, quinolina-3-il, quÍnolina-4-ÍI,

19/104 quinolina-5-il, quinolina-6-il, quinolina-7-il, quinolina-8-il, isoquínolina-1 -il, isoquinolina-3-il, isoquinolina-4-íl, isoquinolina-5-il, Ísoquinolina-6-il, ísoquinolina-7-il ou isoquinolina-8-ií, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre o radical Z¹! e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre o radical Z^1k, ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, 1,2,3,4-tetra-hÍdroquinolina-1-Í1, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-il, 1,2,3,4-tetrahidroqulnoxalina-1-il, indolina-1 -il, isoindolina-2-il, deca-hidro-quinolina-1-il ou decahidroisoquinolína-2-il, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre os radicais Z¹⁰, oxo e/ou tioxo, ou o símbolo R¹ representa, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, piperidina-1 -il, pipendÍna-2-il, pÍpendrna-3-il, piperidina-4-il, piperazina-1-il, piperazina-2-ÍI, piperazina-3-il, morfolina-1 -il, morfolina-2-il, morfolina-3-il, tetra-hidropirano-2-il, tetrahidropirano-3-il, tetra-hidropirano-4-il, em que cada um dos substituintes no carbono é selecionado independentemente entre os radicais Z^,!, oxo e/ou tioxo e cada um dos substituintes no nitrogênio é selecionado independentemente entre o radical Z^1m, ou o símbolo R¹ forma com o radical R^Y3, quando o símbolo Y³ representa -(NR^Y3)-, em conjunto com o átomo de nitrogênio através do qual se encontram ligados, de preferência, um grupo, não substituído ou substituído, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, piperidina-1 -il, piperazina-1 -il, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1 -il, tetra-hidroquinoxalina-1 -il, indolina-1-il, isoindolina-2-il, deca-hidroquinolina-1-il ou deca-hidroisoquinolina-2-il, em que cada um dos substituintes possíveis no carbono são selecionados entre os radicais R¹⁰, oxo e/ou tioxo e em que cada um dos substituintes possíveis no nitrogênio são selecionados independentemente entre o radical R¹¹, o símbolo R¹ representa, quando Y³ = S, mais preferencial mente, ciclopropil, ciclopentil ou ciclo-hexil, ou o símbolo R¹ representa, mais preferencialmente, um grupo substituído ciclopropil ou ciclo-hexil, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre flúor, cloro, bromo, ciano, metil, etil ou fenil, ou o símbolo R¹ representa, mais preferencialmente, ciclopentenil ou ciclo-hexeníl,

20/104 ou o símbolo R¹ representa, mais preferencial mente, um grupo, não substituído ou substituído, fenil ou benzil, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre flúor, cloro, bromo, cíano, metil, etil ou metoxi, o símbolo Q² representa, de preferência, um anel fenil que suporta até dois substituintes, cada um deles selecionados independentemente entre o conjunto constituído por: hidrogênio, flúor, cloro, nitro, trifluorometil, C(=O)H, metil, etil, metoxi, etoxi, prop-2-íno-1iloxi, but-2-ino-1 -íloxi, pent-2-ino-1-íloxi, but-3-ino-1-iloxi, but-3-eno-1-iloxi, 3-cloroprop-2-íno1-iloxi, cianometoxi, aliloxi ou o símbolo Q² representa, de preferência, um radical heteroaril com 5 ou 6 membros que pode conter até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre a listagem seguinte:

substituintes no carbono: hidrogênio, halogênio, ciano, formil, SH, nitro, NR⁶R⁷, alquÍI(Ci-C₆), alceni((C2-C₆), alceniloxi(Ca-C₆), alciniHCa-Ce), alcinÍloxÍ(C2-C₆), haloalquil(CiCe), cicloalquiltCa-Ce), cicloalquil(C3-C6)-alquil(Ci-C4), cicloalquil(C3-Cs)-cicioalquil(C3-C6), alcoxi(Ci-C4)-alquíl(Ci-C4), aiquil(C₁-C4)-carbonil, alcoxi(Ci-C6)-carbonil, alquilfCi-Ce)aminocarbonil, dialquÍI(C₂-Ca)-aminocarbonil, alcoxi(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C4), alquii(Ci-Ce)carboniloxi ou fenil, de preferência, hidrogênio, flúor, cloro, nitro, trifluorometil, C(=O)H, metil, etil, metoxi, etoxi, prop-2-ino-1-iloxi, but-2-ίηοΊ-iloxi, pent-2-ino-1-iloxi, but-3-ino-1-iloxi, but3-eno-1 -íloxi, 3-cloroprop-2-ino-1 -iloxi, cianometoxi, aliloxi, substituintes no nitrogênio: hidrogênio, alquil(Ci-Cs), cicloalquiKCs-Ce), benzil, C(=O)H, alcoxi(C2-C6)-carboníl, benzilxícarbonil, alquil(C2-C6)-amÍnocarbonil ou alquilíCs-CeJ-carbonil, de preferência, hidrogênio, metil, benzil, C(=O)H, metoxicarbonil, tert-butoxícarbonil, benzilxícarbonil, metilaminocarbonil, metilcarbonil ou etilcarbonil, ou o símbolo Q² representa, mais preferencialmente, um anel fenil, facultativamente substituído com até dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente entre o conjunto constituído por; flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, metoxi, etoxi ou prop-2-ino-1-iloxi, o símbolo Q² representa, ainda mais preferencialmente, um anel fenil não substituído, os símbolos R⁶ e R⁹ são, de preferência, iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente hidrogênio, alquil(Ci-Ce), alcenil(C2-C6), alcinil(C2-C6), haloalquiKCi-Ce), cicloalquilfCs-Ce), benzil ou fenil e, mais preferencialmente, hidrogênio, metil, etil, n-propil, 1 -metiletil, n-butil ou 1,1-dimetíletil, o símbolo L^s representa, de preferência, uma ligação direta, -O-, CHR⁸- ou -C(-O)- e, mais preferencialmente, uma ligação direta, o símbolo Z^1a representa, de preferência, ciano, halogênio, nitro, formil, NR^SR⁷, haloalquil(Ci-C₆), cicloalquilcicloalquil{C6-Ci2), alcenil(C₂-C₆), haloalcenilíCa-Ce), alcínÍI(C₂21/104

C₆), haloalcinil{C2-C₆), tria1quil(C3-Ci₂)-sililo, fenil, hidroxila, oxo, alcoxi(Ci-C₆), alcoxi(Ci-Ce)alcoxiíCrCx), haloalcoxi(Ci-Ce), alceniloxi(C₂-Ce), alciniloxi(C₂-C₆), cicloalquiixi(C₃-C_G), cicloaiquil(C3-C₆)-alquilxi(Ci-C4), halocicloalquilxi(C₃-C₆), alcoxÍ(Ci-Ce)-carbonÍI, alquil(Ci-Ce)carboniloxi, alquilíCt-CgJ-carbonil, alquil(Ci-C6)-tio, haloalquil(Ci-C6)-tio ou fenoxi, mais preferenciaimente ciano, nitro, ftúor, cloro, formil, fluorometil, clorometil, bromometil, diclorometil, tri cloro metil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1 -cloroetil, 1-bromoetil, 1 -fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil, 1,1,1-trrfluoroprop-2-il, 1,1'-bi(cicloprop-2-il)_t etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1metiletenil, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenil, 2-metil- 1-propenil, 1 -metil-2propenil, 2-metil-2-propenil, 2,2-difluoroetenil, fluoroetenil, 1-fluoroprop-2-eno-1-il, 1cloroprop-2-eno-1-il, 3-fluoroprop-1-eno-1-il, 3-cloroprop-1-eno-1-il, etinilo, 2-propenil, 1propenil, fenil, oxo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, metoximetoxi, metoxietoxi, metiltio, etiltio, propiitio, 1 -metiletiltio, clorometoxi, bromometoxl, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorom etoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi,

2.2.2- trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2-dÍfluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fiuoroetoxi,

2.2.2- tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi, 2fluorociclo-hexiloxi, 2-clorociclo-hexiloxi, 2-fiuorociclopentil, 2-clorociclopentiloxi e, ainda mais preferencialmente, ciano, nitro, flúor, cloro, formil, fluorometil, clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2trifluoroetil, 2-doro-2-fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dÍcloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil, 1,1,1 -trífluoroprop-2-il, os símbolos Z^1b, Z^1c, Z^1d, Z^1e são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente, de preferência, ciano, halogênio, nitro, NR⁶R⁷, alquilfCi-Ce), haloalquil(Ci-Ce), cicloalquÍI(C₃-C₆), cicloalquil(C₃-C₆)-cicloalquil(C3-Ce)_t alcenil(C₂-C₆)_thaloalcenilíCí-Ce), alcinii{C₂-C6), ha1oalcinil(C₂-C6), tria)qui)(C₃-Ci₂)-sililo, fenil, hidroxila, oxo, alcoxifCi-Ce), alcoxi(Ci-C6)-alcoxi(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-Ce), alceníloxi(C₂-C6), alciniloxi{C₂C₆), cicloalquilxi(C₃-C6), cicloalquil(C₂-C8)-alquilxi(C₁-C4), halocicloalquilxi(C₃'Ce), alcoxi{CiC6)-carbonil, alquil{Ci-Ce)-carboniloxi, alquilfCi-CeJ-carbonil, alquil(Ci-C6)-tio, haloalquil(CiCe)-tio ou fenoxi, mais preferencialmente ciano, nitro, flúor, cloro, formil, metil, etil, propil, 1metiletil, fluorometil, clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1fluoroetíl, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2-cloro-2difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil, 1,1,1 -trifluoroprop-2-il, ciclopropil, ciclopentil, ciclo-hexil, 1,1'-bi(cicloprop-2-il), etenil, 1-propenil, 2-propenil, 122/104 metiletenil, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propeníl, 2-metiÍ-1-propenil, 1-metil-2propenil, 2-metÍI-2-propenÍl, 2,2-difluoroetenil, fluoroetenil, 1-fluoroprop-2-eno-1-il, 1cloroprop-2-eno-1-il, 3-fluoroprop-1-eno-1-il, 3-cloroprop-1-eno-1-il, etinilo, 2-propenil, 1propenil, fenil, oxo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiietoxi, metoximetoxi, metoxietoxi, metiltio, etittio, propiltio, 1 -metiletiltio, clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triciorometoxi, fluoro metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxí, clorofluorom etoxi, diclorofluoro metoxi, ciorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, t-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi,

2.2.2- trifiuoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxj, 2-cloro-2-ditluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi,

2.2.2- tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, ciciopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi, 2fiuorociclo-hexiloxi, 2-clorociclo-hexiloxi, 2-fluorociclopentil, 2-clorociciopentiloxi e, ainda mais preferencial mente, ciano, nitro, flúor, cloro, formil, metil, etil, propil, 1-metiletil, fluorometil, clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometíl, difluorometil, trifluorometil, ciorofluorometil, diclorofluorometil, ciorodifluorometil, 1 -cloroetil, 1 -bromoetil, 1 -fIuoroetil, 2-fluoroetí1, 2,2difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2-cloro-2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil,

2.2.2- tricloroetil, pentafluoroetil, 1,1,1 -trifluoroprop-2-il, ciciopropil, ciclopentil, ciclo-hexil, o símbolo Z^1f representa, de preferência.

alcenil(C2-C6), alcenilfCs-Cefamino, alceniloxi(C₂-C6)_t alcenil(C2-C6)-tio, alcinil(C₂-C6), alcÍnil(C₂-C₆)-amino, alcinifoxi(Cp-C₆), alcinil{C2-C₆)-tio, alcoxi{Ci-C6), alcoxi{Ci-C6)-alcenil(CiC₄), alcoxi(C,-C₆)-alcinil(C-i-C₄), alcoxi(Ci-C6)-alcoxi(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₆)-alcoxÍ(Ci-C₄)alquil(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C6)-alcoxÍ(Ci-C4)-carbonil, alcoxÍ(Ci-C6)-alquil(Ci-C₄), alcóxi(Ci-C₆)alquil(Ci-C₄)-aminocarbonil, alcoxÍ(Ci-C6)-atquÍI(Ci-C₄)-carbonil, alcoxi(Ci-Ce)-amino, alcoxi(Ci-C₆)-carboníl, alcoxi(Ci-C₆)-carbonil-alcoxi(Ci-C4), alcóxi(Ci-C₆)-carbonil-alquÍI{CiC₄), alcoxi(Ci-C₆)-carbonilamino, alcóxi (Ci-Ce)-halo-alcoxi(Ci-C4), alcóxi (Ci-C₆)-haloalquii(Ci-C4), alquíl(Ci-C₆), alquilfCi-CeJ-amino, alquil(Ci-C6)-amino-alquil(Ci-C4), alquil{CiCeJ-aminocarbonil, alquil(Ci-C6)-aminocarbonil-alquíl(Ci-C4)-amino, alquilfCi-Ce)aminocarbonilamino, alquil(Ci-CeJ-amino-sulfonilo, alquilíCi-Cefaminotiocarbonil, alquil(CiC₆)-aminotiocarboni[amino, alquil{Ci-C₆)-carbonÍI, alquil(Ci-C6)-carbonil-alcoxi(Ci-C₄), alquil(Ci-C₆)-carbonrlamino, alquil(Ci-C6)-carboniloxi, alquil(Ci-C₆)-carboniltio, alquil(Ci-C₆)cicloalquil(C₃-C₆), alquil (Ci-C6)-cicloalquil(C3-Ce)-alquil(Ci-C₄), alquiÍ(Ci-C₆)-sulfinil, alquil(CiC₆)-sulfinil-alquil(Ci-C₄), alquil{Ci-C₆)-sulfonilo, alquil(Ci-C6)-sulfonil-alquil(Ci-C₄), alquil{CiCeJ-sulfonilamino, alquiUCi-CeJ-sulfonilaminocarbonil, alquilfCi-CeJ-tio, alquil(Ci-Ce)-tioalquÍI{Ci-C₄), alquil(Ci-C6)-tíocarbonil, alquilfCi-CeBiocarboniloxi, amino, aminocarbonil, C(=N-OR⁷)R⁸, C(=O)H, C(=O)NHCN, C(-O)OH, ciano, cianoalcoxi(Ci-C6), cianoalquíl(Ci-C6), cic1oalcenil(C₃-C_a), cicioalceniloxi{C₃-C₆)-alquil(Ci-C4), cicloalcoxi(C₃-C₀), cicloalcoxi{C₃-C₆)alquÍI(Ci-C₄), cicloalcoxÍ(C₃-C_a)-carbonil, cicloalquil(C₃-Ce), cicloalquil(C4-Ca)-alcoxi(Ci-C₄), cicloalquil(C3-Ce)-alcoxi(Ci-C₄)-carbonil, cicloalquil(C₃-C₆)-alquil(Ci-C4), cicloalquil(C₃-C₆)alquil(Ci-C₄)-amino, cicloalquil{C3-C6)-a)quil(Ci-C4)-amino-alquil(Ci-C₄), cicloalquil(C₃-C₆)23/104 amino, cicloalquil(C3-C₆)-amino-alquil(Ci-C₄), cicloalquil(C3-Ce)-aminocarbonil, cicloalquíl(C3C₈)-carbonil, cícloalquil(C₃-C6)-carboniloxÍ, cicloatquiHCa-CeJ-cicloalquíKCs-Ce). cicloa1quil(C3Ce)-sulfonilo, cicloalquil(C₃-Ca)-tio, dialcoxi(CE-Ce)-alquil(Ci-C₄), diaiquil(C2-Ca)-amino, dialquil(C2-C8}-amÍno~alquil(Ci-C4), dialquil(C2-Ce)-aminocarbonil, dialquil(C2-C₈)aminocarbonilamino, dia1quil(C2-CB)-amÍnO'Sulfoni1o, díalquil(C2-Cs)amÍnotiocarbonil, dialquil(C2-C8)-aminotio-carbonilamino, halogênio, haloatcenil(C2-Ce), haloalceniloxi(C2-Ce), haloalcinil(C?-Cs), haioalciniíoxi(C2-Ce), ha!oalcoxÍ(Ci-C₆), haloalcoxi(Ci-Ce)-alcoxÍ(Ci-C₄), haloalcoxi(Ci-C6)-alquil(Ci-C4), haloalcoxi(C'-C₈)-amino, haloalcoxi(Ci-C6)-carboni1, haloaícoxi(Ci-C6)-carboni[amino, haloalcoxi(Ci-C6)-haloalcoxi(Ct-C₄), haloalcoxi{Ci-C6)haloalquil(Ci-C₄), ha!oalquil(Ci-C₅), haloalquil(Ci-C₆)-amino, haloalquif(Ci-C₆)-aminoalquil(Ci-C₄), haloalquilfCi-CeJ-carbonil, haloalquil(Ci-Ca)-carbonilamino, haloalquil(Ci-Ce)carboniloxi, haloalquÍI{Ci-Ca)-sulfínil, haloalquil(Ci-C6)-sulfonilo, haloalquil(Ci-Ce)sulfonilamino, haloalquíi(Ci-C6)-sulfonilamÍnocarbonil, haloalquil(Ci-C₈)-tio, halocicloaicenil(C3-Ca), halocicloalceniloxi(C₃-C6)-alquil(Ci-C₄), haíocicloalcoxi(C₃-C₈), halocicloalcoxi(C3-C₆)-alquil(Ci-C₄), ha!ocicloalquil(C₃-Ce), halocicloalquil(C₃-C6)-alquil{CiC₄), halocicloalquil(C3-C₈)-carboniloxÍ, halodialquil(C2-C₈)-amino, halodÍalquil(C₂-C₈)-aminoalquil(Ci-C₄), hidroxila, hidroxiaiquil(Ci-Ce), NHCHO, NHCN, nitro, fenilsulfonilamino, SF₅, SO₂NHCN, tioxi, trialquil(C3-Ci2)-sililo, hidrogênio, símbolo Z^1f representa, mais preferencial mente, hidrogênio, flúor, cloro, nitro, trifluorometil, C(=O)H, metil, etil, metoxi, etoxi, prop-2-ino-1 -iloxi, but-2-ino-1 -iloxí, pent-2-ino1i!oxi, but-3-ino-1-iloxí, but-3-eno-1-iloxi, 3-cloroprop-2-ino-1-iloxi, cianometoxi, alíloxi, símbolo Z'³ representa, de preferência, ciano, nitro, halogênio, NR^eR⁷, alquiRCi-Ce). haloalquil(Ci-C₄), cicloalquil(C₃-C₆), alcenil(Ci-C₆), hatoalcenilfCi-Ce), alcinil(C2-C₆), ha1oalciníl(C2-C6), trialquil(C₃-Ci2)-silÍlo, benzil, fenil, hidroxila, SH, alcoxífCi-Ce), haloalcoxi(Ci-Ca), alceniloxi(C2-C6), alcíniloxi{C2-C6), alquil(Ci-Ce)-tio ou ha1oalquil(Ci-Ca)-tio e, mais preferencial mente, flúor, cloro, metil, etil, trifluorometil, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, metileno, difluorometileno, diclorometileno, metoxi, etoxi, os símbolos Z’\ Z¹⁾ e Z¹¹ são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente, de preferência, hidrogênio, ciano, nitro, halogênio, -NR³R⁴, alquiUCi-Ce), alcenil(C2-Ca), alcinil(C2-Ca), haloalquÍI(Ci-Ce), haloalcenil/Cz-Ce), haloalcinilfCs-Ce), cÍcloalquil{C₃-Cg), halocicloatquil(C₃-C_e), alquil(CrC₄)-cicloalquil(C₃-Ce), cicloalquil(C₃-C₈)alquil(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₄)-alquil(Ci-C4), cicloalcoxÍ(C₃-Ce)-alquil(Ci-C₄), alcoxi(Ci-C₄)alcoxi(Ci-C₄)-alquil(Ci-C₄), alquil(Ci-C₄)-tio-alquil(Ci-C₄), alcoxi{Ci-C₆), haloalcoxi(Ci-C₆), cicloalcoxi(C3-C₈), halocicloalcoxi(C3-Cs), cicloalquil(C₃-C₃)-a1coxr(Ci-C4), alceniloxi(C₂-C₆), haloalceniloxi(C2-C₆), alciniloxi{C2-C6), haloalciniloxi(C₂-C₆), alcoxi(Ci-C6)-alcoxi(Ci-C₄), alquÜ(Ci-C6)-carboniloxi, haloalquilfCi-CeJ-carboniloxi, cicloalquil(C₃-C₈)-carboniloxi, alquÍI(CiCej-carbonil-alcoxifCi-Ce), alquil{Ci-C₆)-tio, haloalquilfCi-CeJ-tio, cicloalquÍI(C₃-Ce)-tjo, mais

24/104 preferencialmente, hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi, etoxi, trifluorometil, difluorometil ou metoximetil ou, ainda mais preferencialmente, hidrogênio, os símbolos Z¹¹, Z^1k e Z^1m são iguais ou diferentes e cada um deles representa independentemente, de preferência, hidrogênio, -C(=O)H, alquil(Ci-Ca), alquil(Ci-Ce)-carbonil, alcoxi(Ci-C6)-carbonil, benzilxicarbonil ou benzil e, mais preferencialmente, hidrogênio, C(-O)H, metil, etil, metilcarbonil, etilcarbonil, metoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, benzilxicarbonil ou benzil, o símbolo R¹⁰ representa, de preferência, hidrogênio, oxo, ciano, halogênio, alquil(CiC₄), haloalquil(Ci-C₄), cicloalquil (C₃-C₆), alcoxi(Ci-C₄) e, mais preferencial mente, hidrogênio, oxo, metil, metoxi, o símbolo R¹' representa, de preferência, hidrogênio, -C(=O)H, alquil(Ci-C3), alquil(CiCeJ-carbonil, alcoxifCi-CeJ-carbonil, benzilxicarbonil ou benzil e, mais preferencialmente, hidrogênio, -C(=O)H, metil, metilcarbonil, metoxicarbonil, benzilxicarbonil, benzil.

Os derivados de heteroarrl-piperidina e -piperazina utilizáveis de acordo com a invenção são definidos, em termos gerais, pela fórmula estrutural (I). As definições dos radicais especificadas nas definições dos radicais anteriores e posteriores de fórmula estrutural (I) são aplicadas aos produtos finais de fórmula estrutural (I), bem como a todos os intermediários (ver também a seguir em Elucidações dos processos e intermediários).

As definições e elucidações de radicais listadas antes e a seguir, em termos gerais ou como preferíveis, podem ser combinadas entre si consoante desejado, isto é, incluindo combinações entre áreas particulares e áreas de preferência. Tais podem ser aplicadas a produtos finais e aos correspondentes precursores e intermediários. Além disso, as definições individuais podem não ser aplicáveis.

São preferíveis aqueles compostos de fórmula estrutural (I) em que todos os radicais possuem as definições preferidas supramencionadas.

São particularmente preferíveis aqueíes compostos de fórmula estrutural (I) em que todos os radicais possuem as definições mais preferidas supramencionadas.

São ainda mais particularmente preferíveis aqueles compostos de fórmula estrutural (I) em que todos os radicais possuem as definições ainda mais preferidas supramencionadas.

Além disso, são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I), e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que:

o símbolo A representa 3,5 - bis-(d ifluorometil) -1 H-pirazol-1 -il ou o símbolo A representa 5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pírazol-1 -il ou o símbolo A representa 5-clorO'2-metilfenilo;

o símbolo L¹ representa-CH2- ou o símbolo L¹ representa -NH-; o símbolo Y¹ representa oxigênio; o símbolo p representa 0; o símbolo G representa o radical G¹;

25/104 o símbolo Ft^G1 representa hidrogênio; o símbolo Q¹ representa o radical Q²⁴-3; o símbolo R^s representa hidrogênio; o símboio Y² representa oxigênio; o símbolo Y³ representa oxigênio ou -(NR^Y3)-; o símbolo R^Y3 representa hidrogênio ou metil;

O símbolo R¹ representa 2-fluorociclo-hexil ou o símbolo R¹ representa 2-fenilciclo-hexil ou o símbolo R¹ representa 2-cianociclo-hexil ou o símbolo R¹ representa 2-clorociclo-hexil ou o símbolo R¹ representa 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1 -il ou o símbolo R¹ representa 2,6-difluorobenzil ou o símbolo R¹ representa 2-clorobenzil ou o símbolo R¹ representa 2,4-diclorobenzil.

As definições de radicais especificadas antes podem ser combinadas com outras, consoante desejado, Além disso, as definições individuais podem não ser aplicáveis.

De acordo com o tipo de substituintes definido antes, os compostos de fórmula estrutural (I) possuem propriedades acídicas ou básicas e podem formar sais, possivelmente também saís internos ou aductos, com ácidos inorgânicos ou orgânicos ou com bases ou com íons metálicos. Caso os compostos de fórmula estrutural (I) suportem um grupo amino, alquilamino ou outros grupos que induzam propriedades básicas, é possível fazer reagir estes compostos com ácidos para se obter sais, ou podem ser obtidos diretamente como sais por síntese. Caso os compostos de fórmula estrutural (I) suportem um grupo hidroxila, carboxilo ou outros grupos que induzam propriedades acídicas, é possível fazer reagir estes compostos com bases para se obter sais. Como bases adequadas refere-se, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, em particular os de sódio, potássio, magnésio e cálcio, e também amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias que possuem grupos alquil(Ci-C4), mono-, dl· e tri-alcanolaminas de alcanóis(Ci-C4), colina e clorocolina.

Os sais obtidos deste modo possuem igualmente propriedades fungicidas.

Como exemplos de ácidos inorgânicos refere-se ácidos hidro-hálicos, tais como fluoreto de hidrogênio, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e iodeto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e saís acídícos, tais como NaHSO₄ e KHSCU. Como ácidos orgânicos úteis refere-se, por exemplo, ácido fórmico, ácido carbônico e ácidos alcanóicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético e ácido propiónico e também ácido glicólico, ácido tiociânico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido oxálico, ácidos gordos(C_e C ₁₃) mono ou di26/104 insaturados, monoésteres alquil-sutfúricos, ácidos alquilsulfônicos (ácidos sulfônicos que possuem radicais alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfônicos ou ácidos arildi-sulfônicos (radicais aromáticos, tais como fenil e naftilo, que suportam um ou dois grupos ácido sulfônico), ácidos alquilfosfônicos (ácidos fosfônicos que possuem radicais alquil de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono), ácidos ariIfosfônicos ou arilfifosfônicos (radicais aromáticos, tais como fenil e naftilo, que suportam um ou dois radicais ácido fosfônico), em que os radicais alquil e aril podem suportar outros substituintes, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, ácido p-amino-salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, etc..

Como íons metálicos úteis refere-se, em particular, os íons dos elementos dos dois grupos principais, em particular cálcio e magnésio, do terceiro e quarto grupos principais, em particular alumínio, estanho e chumbo, e também dos quito ao oitavos grupos de transição, em particular crômio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco e outros. São particularmente os íons metálicos dos elementos do quarto período. Os metais podem estar presentes nas diferentes valências que podem assumir.

Os grupos facultativamente substituídos podem ser mono- ou poli-substituídos, em que os substituintes, no caso de poli-substituições, podem ser iguais ou diferentes.

Nas definições dos símbolos apresentadas nas fórmulas estruturais anteriores, foram utilizados termos colectivos, os quais representam normalmente os seguintes substituintes.

Halogênio: flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência flúor, cloro, bromo e, mais preferencial mente, flúor, cloro.

Alquil: radicais hidrocarbílo saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e, mais preferencialmente, entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquilfCi-Ce), tais como metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1 -metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1metilbutil, 2-metiibutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropíl, hexil, 1,1-dimetilpropil, 1,2dímetilpropil, 1 -metilpentil, 2-metílpentil, 3-metilpentÍI, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutii, 1,2dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-di metil butil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1 -metilpropil e 1 -etil-2-metilpropil. Esta definição também se aplica a alquil como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicioalquilalquil, hidroxialquil, etc., salvo quando definido de outro modo, tal como, por exemplo, alquiltio, alquílsulfinil, alquilsulfonil, haloalquil ou haloalquiltio. Caso o alquil esteja no final de um substituinte composto, tal como, por exemplo, em alquilcicloalquil, a partir do substituinte composto no início, por exemplo, o cicloalquil, pode ser mono- ou poli-substituída de um modo idêntico ou diferente e de um modo independente com alquil. O mesmo também se aplica a substituintes compostos em que outros radicais, por exemplo, alcenil, alcinil, hidroxila, halogênio, forrnil, etc., estão no final.

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Alcenil: radicais hidrocarbilo insaturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 2 e 8 e de preferência entre 2 e 6 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcenil(C₂-Ce), tal como etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metitetenll, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1propenil, 2-m etil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3pentenil, 4-pentenil, 1-metii-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenÍlo, 1-metil-2butenilo, 2-metii-2-butenilo, 3-meti1-2'butenilo, 1 -metíl-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3butenilo, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dÍmetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil,

1-etil-2~propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-metil-1-pentenil, 2metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, l-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3metil-2-pentenil, 4-meti1-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4metil-3-pentenil, 1-metrl-4-penteníl, 2-metil-4-penteni1, 3-metil-4-pentenÍI, 4-metil-4-pentenii,

1.1- dimetil-2-buteniio_t 1,1 ,-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo,

1.2- dimetil-3-butenÍlo, 1,3-dimetil-1 -butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenílo, 2,2dimetÍI-3-butenilo, 2,3-dimetii-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenÍlo, 1-etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1 -etil-1 -metil-2propenil, 1 -etil-2-metil-1 -propenil e 1 -etil-2-metil-2-propenil. Esta definição também se aplica a alcenil como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcenil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alcinil: grupos hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 2 e 8 e, de preferência, entre 2 e 6 átomos de carbono e uma ligação tripla em qualquer posição, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcinilfCa-Ce), tal como etiniio, 1propinilo, 2-propiniIo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1 -pentinilo, 2pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -metii-2-butinilo, l-metil-S-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3metil-1-butinilo, 1,1 -dimetil-2-propÍnÍlo, 1 -etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metii-4-pentinilo, 2-metil-3pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 4metil-2-pentÍnilo, 1,1 -dimetÍI-2-butinilo, l.l-dimetil-S-butinílo, 1,2-dÍmetil-3-butinilo, 2,2-dÍmetil3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo e 1-etil-1metil-2-propynilo. Esta definição também se aplica a alcinil como parte de um substituinte composto, por exempio, haloalciniI, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alcoxi: radicais alquilxi, alceniloxi ou alciniloxi saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alcoxi(Ci-Ce), tais como metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metil-propoxi, 2metílpropoxi, 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metiibutoxi, 3-metilbutoxi, 2,228/104 dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2~dimetilpropoxi, 1 -metilpentoxi, 2metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxÍ, 1,3dímetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etifbutoxi, 2-etilbutoxi,

1.1.2- trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi e 1-etil-2-metilpropoxi, ou alceníloxi(Ci-Ce), tais como but-3-eno-1-iloxi e aliloxi, ou alciniioxifCi-Ce), tais como prop-2ino-1-iloxi, but-2-ino-1 -iloxi, pent-2-ino-1-iloxi, but-3-ino-t-iloxi. Esta definição também se aplica a alcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcoxi, alcinilalcoxi, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alquiltio: radicais alquiltio saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil(Ci-C6)-tio, tais como as metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1 -metilpropiltio, 2-metilpropíltio, 1,1 -dimetiletiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1,1 -dimetil propiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dímetilbutiítio, 2,3dimetilbutiltio, 3,3-dimetÍlbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2trimetilpropiltio, 1 -ettl-1 -metilpropiltio e 1 -etil-2-metilpropiltio. Esta definição também se aplica a alquiltio como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquiltio, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alcoxicarbonil: um grupo alcoxi que possui entre 1 e 6 e de preferência entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes) e está ligado à estrutura principal por meio de um grupo carbonil (-CO-). Esta definição também se aplica a alcoxicarbonil como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalquilalcoxicarbonil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Alquilsulfinil: radicais alquilsulfinil de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquil{Ci-C6)-sulfinil, tais como metilsulfinil, etilsulfinil, propilsuifinil, 1 -metiletilsulfinil, butílsulfinil, 1 -metilpropilsulfinil, 2metilpropilsulfinil, 1,1 -dimetiletilsulfinil, pentilsulfinil, 1 -metilbutilsulfinil, 2-metilbutilsulfinil, 3metilbutilsulfinil, 2,2-dimetilpropilsulfinil, 1-etilpropilsulfinil, hexilsulfinil, 1,1 -dimetilpropilsulfinil,

1.2- dimetilpropilsulf inil, 1 -metilpentilsulf inil, 2-metilpentilsulfinil, 3-metilpentilsulfinil, 4metilpentilsulfinil, 1,1-dimetilbutilsulfinjl, 1,2-dÍmetÍibutílsulfinil, 1,3-dimetÜbutilsulfinil, 2,2dimetilbutilsulfinil, 2,3-d i metil buti Isu If i η i 1, 3,3-dimetilbutilsulfinil, 1 -etilbutilsulfinil, 2etilbutilsulfinil, 1,1,2-trimetÍlpropilsulfínÍl, 1,2,2-trÍmetilpropitsulfinil, 1 -etil-1 -metilpropilsulfinil e 1-etil-2-metilpropilsulfinil. Esta definição também se aplica a alquilsulfinil como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquilsulfinil, etc., salvo quando definido de outro modo.

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Alquilsulfonil: radicais alquilsulfonil saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), alquilfCi-Ce)sulfonilo, tais como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, 1-metiletilsulfonilo, butilsulfonilo, 1-metilpropilsulfonilo, 2-metiipropilsulfonilo, 1,1 -dimetiletilsulfonilo, pentilsuifonilo, 1metilbutilsulfonilo, 2-metilbutiisulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1etilpropilsu If onilo, hexilsulfontlo, 1,1 -dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dim etilprop ilsu If o ni Io, 1 metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metil pentilsuifonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonílo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo,

2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutiIsulfonilo, 1,1,2trimetilpropiisulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etii-1-metilpropilsulfonilo e 1-etil-2metilpropilsulfonilo. Esta definição também se aplica a alquilsulfonil como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquilsulfonii, etc., salvo quando definido de outro modo.

Cicloalquil: grupos hidrocarbilo saturados monocíclicos que possuem entre 3 e 10, de preferência entre 3 e 8 e mais preferencialmente entre 3 e 6 membros carbono no anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropil, ciclopentil e ciclo-hexil. Esta definição também se aplica a cicloalquil como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicioalquilaiquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Cicloalcenil: grupos hidrocarbilo monocíclicos parcialmente insaturados que possuem entre 3 e 10, de preferência entre 3 e 8 e mais preferencialmente entre 3 e 6 membros carbono no anei, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropenil, cictopentenil e ciclo-hexenil. Esta definição também se aplica a cicloalcenil como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalcenilalquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Cicloalcoxi: grupos cicloalquilxi monocíclicos saturados que possuem entre 3 e 10, de preferência entre 3 e 8 e mais preferencialmente entre 3 e 6 membros carbono no anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), ciclopropiloxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi. Esta definição também se aplica a cicloalcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, cicloalcoxialquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Haloalquil: grupos alquil de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio em tais grupos foram substituídos por átomos de halogênio, conforme especificado antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalquil(Ci-C3), tais como clorometil, bromometil, diclorometíl, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 1 -cloroetíl, 1-bromoetil, 1 -fluoroetil, 2-fiuoroetil, 2,230/104 difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2-cíoro-2,2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil e 1,1,1 -trifluoroprop-2-il. Esta definição também se aplica a haloalquil como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquilaminoalquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Os termos haloalcenil e haloalcinil são definidos de um modo análogo à definição de haloalquil, com a excepção de, em vez de grupos alquila, estarem presentes grupos alcenil e alcinil como parte do substituinte.

Haloalcoxi: grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio em tais grupos foram substituídos por átomos de halogênio, conforme especificado antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalcoxi (C1-C3), tais como clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxí, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, drclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1 -cloroetoxi, 1 -bromoetoxi, 1 -fluoroetoxi, 2fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trÍfluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2difluoroetoxi, 2,2-dícloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi e 1,1,1trifluoroprop-2-oxi. Esta definição também se aplica a haloalcoxi como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalcoxiafquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Haloalquiltio: grupos alquiltio de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono (conforme especificado antes), em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio em tais grupos foram substituídos por átomos de halogênio, conforme especificado antes, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), haloalquil(Ci-C3)-tio, tais como clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, dicloroffuorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-cloroetiltio, 1bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltío, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dÍcloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio e 1,1,1 -trifluoroprop-2-iltio. Esta definição também se aplica a haloalquiltio como parte de um substituinte composto, por exemplo, haloalquiltioalquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Heteroaril: sistema de anel monocíclico totalmente insaturado com 5 ou 6 membros, que contém entre um e quatro heteroátomos selecionados entre 0 conjunto constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre; caso 0 anel contenha mais do que um átomo de oxigênio, então estes não estão diretamente adjacentes.

Heteroaril com 5 membros que contém um a quatro átomos de nitrogênio ou um a três átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre ou de oxigênio: anel heteroaril com 5 membros que, para além de átomos de carbono, pode conter um a quatro átomos de

31/104 nitrogênio ou uma a três átomos de nitrogênio e um ar de enxofre ou de oxigênio, enquanto membros do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 2-furilo, 3furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-ísoxazolilo, 3isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotíazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazoltlo, 2-oxazoliio, 4oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,2,4oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1 ,2,4-tiadÍazol-3-il, 1 ^^-tiadiazol-S-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-2-ÍI e 1,3,4-triazol-2-il.

Heteroaril com 5 membros ligado a nitrogênio que contém um a quatro átomos de nitrogênio ou heteroaril com 5 membros ligado a nitrogênio benzofundido que contém um a três átomos de nitrogênio: anel heteroaril com 5 membros que, para além de átomos de carbono, pode conter um a quatro átomos de nitrogênio ou uma a três átomos de nitrogênio, enquanto membros do anel, e em que dois membros carbono do anel adjacentes ou um membro nitrogênio e um membro carbono do anel adjacentes podem estar ligados em ponte por meio de um grupo buta-1,3-dieno-1,4-diilo, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por átomos de nitrogênio, em que tais anéis estão ligados à estrutura principal por meio de um dos membros nitrogênio do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,4-triazol-l-il, 1-imidazolilo, 1,2,3triazol-1 -il e 1,3,4-trsazol-1-il,

Heteroaril com 6 membros que contém um a quatro átomos de nitrogênio: anel heteroaril com 6 membros que, para além de átomos de carbono, pode conter um a três ou um a quatro átomos de nitrogênio, enquanto membros do anel, por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinito, 4piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirímidinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazina-2-il, 1,2,4triazina-3-il e 1,2,4,5-tetrazina-3-il.

Heteroaril benzofundido com 5 membros que contém um a três átomos de nitrogênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou de enxofre: por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), indol-1 -il, indoi-2-il, indol-3-il, indol4-il, indol-5-il, indol-6-il, indol-7-il, benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il, benzimidazol-4-il, benzimidazol-5-il, indazol-1-il, indazol-3-il, índazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il, indazol-7-il, indazol-2-il, l-benzofurano-2-il, 1-benzofurano-3-ÍI, l-benzofurano-4-il, 1-benzofurano-5-il, 1benzofurano-6-il, 1 -benzofurano-7-il, t-benzotiofeno-2-ΐΙ, 1-benzotiofeno-3-il, 1-benzotiofeno4-il, 1-benzotiofeno-5-ÍI, 1-benzotiofeno-6-il, l-benzotiofeno-7-il, 1,3-όθηζοΐί8ζοΙ-2-ίΙ, 1,3benzotiazol-4-il, 1,3-benzotiazol-5-il, 1,3-benzotíazol-6-il, 1,3-benzotiazol-7-il, 1,3-benzoxazol2-il, 1,3-benzoxazoi-4-il, 1,3-benzoxazol-5-il, 1,3-benzoxazol-6-il e 1,3-benzoxazol-7-il.

Heteroaril benzofundido com 6 membros que contém uma a três átomos de nitrogênio: por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), quinoüna-2-il, quinolina-3-il, quinolina-4-tl, quinolina-5-il, quinolina-6-il, quinolÍna-7-il, quÍnolina-8-il,

32/104 isoquinolina-1-il, isoquinolina-3-il, isoquinolina-4-il, isoquinolina-5-il, isoquinolina-6-ÍI, Ísoquinolina-7-il e ÍsoquinolÍna-8-il,

Esta definição também se aplica a heteroaril como parte de um substituinte composto, por exemplo, heteroarilalquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Heterociclilo: heterociclo, saturado ou parcialmente insaturado, com três a quinze membros e de preferência três a nove membros, que contém um a quatro heteroátomos selecionados entre o conjunto constituído por oxigênio, nitrogênio e enxofre: heterociclos mono-, bi- ou tri-cíclicos que contêm, para além de membros carbono do anel, um a três átomos de nitrogênio e/ou um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um a dois átomos de oxigênio e/ou de enxofre; caso o anel contenha mais do que um átomo de oxigênio, então estes não estão diretamente adjacentes; por exemplo (mas sem que isso constitua qualquer limitação), oxiranilo, aziridinilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, 2-tetra-hidrotienilo,

3- tetra-hidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinito, 4-isoxazolidiniío, 5isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 4-isotiazolidinilo, 5-isotiazolidinilo, 3-pirazoiidiníto, 4pirazolidinilo, 5-pirazolidiniio, 2-oxazolidinilo, 4-oxazolÍdÍnÍlo, 5-oxazolidinilo, 2-tiazolidinilo, 4tiazolidinilo, 5-tiazolidiniio, 2-imidazolidinilo, 4-imÍdazolidinilo, 1,2,4-oxadiazolidÍna-3-il, 1,2,4oxadiazoltdína-5-il, 1,2,4-tiadiazolidina-3-il, 1,2,4-tiadiazolidina-5-il, 1,2,4-triazolidina-3-il, 1,3,4-oxadiazolidina-2-il, 1,3,4-tiadiazolidina-2-il, 1,3,4-triazolidina-2-il, 2,3-di-hidrofuro-2-il,

2.3- di-hidrofuro-3-il, 2,4-dÍ-hidrofuro-2-il, 2,4-di-hidrofuro-3-il, 2,3-di-hidrotieno-2-il, 2,3-dihidrotieno-3-il, 2,4-di-hidrotieno-2-ÍI, 2,4-di-hÍdrotieno-3-il, 2-pirrolina-2-il, 2-pirrolina-3-il, 3pirrolina-2-il, 3-pirroÍina-3-il, 2-isoxazolina-3-il, 3-isoxazolina-3-il, 4-isoxazolina-3-il, 2isoxazolina-4-il, 3-isoxazolina-4-il, 4-isoxazo(ina-4-il, 2-Ísoxazolina-5-il, 3-isoxazolina-5-il, 4isoxazolina-5-il, 2-Ísotiazolina-3-il, 3-isotiazolina-3-il, 4-isotiazolina-3-il, 2-isotiazolina-4-il, 3isotíazolina-4-il, 4-isotiazolina-4-il, 2-isotiazolina-5-il, 3-Ísotíazolina-5-il, 4-isotiazolina-5-il, 2,3di-hidropirazol-1-il, 2,3-di-hidropirazol-2-ÍI, 2,3-di-hidropirazol-3-il, 2,3-di-hidropirazol-4-il, 2,3di-hidropirazol-5-il, 3,4-di-hidropirazol-1-il, 3,4-di-hidropirazoi-3-il, 3,4-di-hidropirazol-4-ÍI, 3,4di-hidropirazol-5-il, 4,5-di-hidropirazol-1-il, 4,5-di-hidropirazol-3-il, 4,5-di-hidropirazol-4-il, 4,5di-hidropírazoi-5-ii, 2,3-dÍ-hidro-oxazol-2-il, 2,3-di-hÍdro-oxazol-3-il, 2,3-di-hidro-oxazol-4-il,

2.3- di-hÍdro-oxazol-5-il, 3,4-di-hÍdro-oxazol-2-il, 3,4-di-hidro-oxazol-3-il, 3,4-di-hidro-oxazol-4il, 3,4-di-hidro-oxazol-5-il, 3,4-di-hídro-oxazol-2-il, 3,4-di-hidro-oxazol-3-il, 3,4-di-hidro-oxazol4- ÍI, 2-piperidinito, 3-piperidÍnÍlo, 4-piperidinilo, 1,3-dioxano-5-ÍI, 2-tetra-hidropÍranÍlo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetra-hidrotienilo, 3-hexa-hidropiridazinilo, 4-hexa-hidropiridazinilo, 2-hexahidropirimidintlo, 4-hexa-hidropirimidinilo, 5-hexa-hidropirimidinilo, 2-piperazinilo, 1,3,5-hexahidrotriazÍna-2-il e 1,2,4-hexa-hsdrotriazina-3-il. Esta definição também se aplica a heterociclilo como parte de um substituinte composto, por exemplo, heterociclilalquil, etc., salvo quando definido de outro modo.

Grupo removível: grupo removível Sn1 ou Sn2, por exemplo, cloro, bromo, iodo,

33/104 alquilsulfonatos (-OSO₂-alquil, v.g., -OSO2CH3, -OSO2CF3) ou arilsulfonatos (-OS0₂-arilo, v.g,. -OSOaPh, -OSOíPhMe).

Não estão incluídas combinações que contrariem as leis da natureza e que seriam assim excluídas pelos especialistas na matéria com base nos seus conhecimentos. As estruturas de anel que possuem três ou mais átomos de oxigênio adjacentes, por exemplo, são excluídas.

Elucidação dos processos de preparação e intermediários

Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (!) podem ser preparados de diferentes modos. Em primeiro lugar, os processos possíveis são a seguir apresentados de um modo esquemático. Salvo quando indicado de outro dia, cada um dos radicais especificados possui os significados definidos antes.

Os processos de acordo com a invenção para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) são facultativamente efetuados utilizando um ou mais auxiliares de reação.

Como auxiliares de reação úteis refere-se, se necessário, bases inorgânicas ou orgânicas ou aceitadores de ácido. Estes compreendem preferencialmente acetatos, amidas, carbonatos, hidrogeno-carbonatos hidretos, hidróxidos ou alcóxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio ou acetato de cálcio, amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio ou amtda de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio, hidrogeno-carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de potássio ou hidrogeno-carbonato de cálcio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de cálcio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, metóxido, etóxido, n- ou i-propóxido, n-, i-, s- ou t-butóxido de sódio ou metóxido, etóxido, n- ou i-propóxido, n-, i-, s- ou t-butóxido de potássio; e também compostos de nitrogênio orgânicos básicos, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, Ν,Ν-dimetilcÍclo-hexÍlamína, diciclohexilamina, etildiciclo-hexilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, Ν,Ν-dímetilbenzilamina, píridina, 2-metil, 3-metil-, 4-metií-, 2,4-dimetil-, 2,6-dimetil-, 3,4-dimetil- e 3,5-dimetÍI-pÍndina, 5-etil-2metilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilpiperidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1,5-dÍazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN) ou 1,8-diazabicicloE5.4.0]-undec-7-eno (DBU).

Os processos de acordo com a invenção são facultativamente efetuados utilizando um ou mais diluentes. Como diluentes úteis refere-se virtualmente todos os solventes orgânicos inertes. Estes compreendem preferencialmente hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, facultativa mente halogenados, tais como pentano, hexano, heptano, ciclo-hexano, éter de petróleo, benzina, ligroína, benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno e o-diclorobenzeno, éteres, tais como éter dietílico e éter dibutílico, éter dimetil-glicólico e éter dimetil-díglicólico, tetra-hidrof urano e

34/104 dioxano, cetonas, tais como acetona, metil-etil-cetona, metil-isopropil-cetona e metil-isobutilcetona, ésteres, tais como acetato de metil e acetato de etil, nitrílos, por exemplo, acetonitrilo e propionitrilo, amidas, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida e N-metilpirroiidona, e também sulfóxido de dimetil, tetrametileno-sulfona e hexametilfosf oram ida e DMPU.

As temperaturas de reação no processo de acordo com a invenção podem variar num intervalo relativamente amplo. De um modo geral, são utilizadas temperaturas compreendidas entre 0°C e 250°C e de preferência temperaturas entre 10°C e 185°C.

Os tempos de reação variam em função da escala da reação e da temperatura de reação, mas estão normalmente compreendidos entre alguns minutos e 48 horas.

De um modo geral, os processos de acordo com a invenção são efetuados sob pressão normal. No entanto, também é possível trabalhar a sob pressão elevada ou reduzida.

Para a realização dos processos de acordo com a invenção, os materiais de partida necessários em cada caso são normalmente utilizados em quantidades aproximadamente equimolares, No entanto, também é possível utilizar um dos compostos utilizados em cada caso num excesso relativamente grande.

Processo A

Esquema 1: processo A

-X2

1/?

E-N X-G-Q-Λ hV-fu (III)

X (II). (Cll) (R ),

O-H <-x/^R P

E-N X-G-Q¹^ „ .

y3.pt’ (Ia), (Cia) (R²)_p

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C₄)-carbonil, benzil ou benzilxicarboníl.

Uma das formas para preparar os compostos de fórmula estrutural (Ia) e (Cia) a partir dos correspondentes compostos (II) e (Cll) é apresentada no esquema 1. Quando o símbolo E representa A-L¹ (Y¹), os compostos são aqueles de fórmula estrutural (II) ou (Ia). Quando o símbolo E representa acetil, alcoxi(Ci-CíJ-carbonil, benzil ou benzilxicarboníl, os compostos são aqueles de fórmula estrutural (Cll) ou (Cia).

Os compostos de fórmula estrutural (Ia) e (Cia) podem ser sintetizados a partir dos correspondentes compostos (II) e (Cll) com um substrato de fórmula estrutural (III), na presença de um reagente de acoplamento, de um modo análogo a métodos conhecidos na literatura (v.g., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852),

Como reagentes de acoplamento adequados refere-se, por exemplo, reagentes de acoplamento peptídicos, por exemplo, N-p-dimetilaminopropiO-N^etilcarbodiimída misturada com 4-dimetilaminopiridina, N-(3-dimettlaminopropil)-N'-etilcarbodÍÍmÍda misturada com 1hidroxibenzotriazole, hexafluorofosfato de bromotripirrolidino-fosfónio, hexafluorofosfato de O(T-azabenzotriazol-l-ilJ-N.N.N^N^tetrametil-urônio, etc..

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Se adequado, é possível utilizar uma base, por exemplo, trietilamina ou base de Hünig, na reação.

Em alternativa, um composto de fórmula estrutural (Ia) também pode ser sintetizado partindo do composto de fórmula estrutural (II) por meio de uma transformação em duas etapas, utilizando processo conhecidos na literatura (v.g., Tetrahedron, 2005, 61, 1082710852), facultativamente na presença de um depurador de ácido/base. Tipicamente, um composto de fórmula estrutural (II) ou (Cll) é convertido, em primeiro lugar, no correspondente halogeneto ou sulfonato ácido, seguindo-se a reação de acoplamento com um substrato de fórmula estrutural (III).

Os substratos de fórmula estrutural (III) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meio de processos descritos na literatura (ver, por exemplo, The Chemistry of Functional groups; The Chemistry of the Tiol Group', John Wiley & Sons, 1974, 163-269; The Chemistry of Functional groups; Supplement F2: The Chemistry of amino, nitroso, nitro and related groups; John Wiley & Sons; Science of Synthesis; Alcohols, Volume 36, Thíeme, 2008; ¹¹ Science of Synthesis; Amines and Ammonium Salts, Volume 40a, Thíeme, 2008).

Após a reação ter terminado, os compostos (Ia) e (Cia) são separados a partir da mistura de reação através de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia ou, facultativamente, podem ser também utilizados no passo subsequente sem purificação prévia.

Processo B

Esquema 2: processo B

EN \ / O x-g-qM

1) NaOH

2) HO (IV). (CIV) (R),

O-CfC_?«lqu'l

E-N (II), (Cll) <r\ _R» , / O x-g-cM

O-H

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C4)-carbonil, benzil ou benzilxícarbonil.

Uma forma para a preparação dos intermediários (II) e (Cll) a partir dos correspondentes compostos (IV) e (CIV) é apresentada no esquema 2. Quando o símbolo E representa A-L¹(Y¹), os compostos são aqueles de fórmula estrutural (IV) ou (CIV). Quando o símbolo E representa acetil, alcoxÍ(Ci-C4)-carbonil, benzil ou benzilxícarbonil, os compostos são aqueles de fórmula estrutural (CIV) ou (Cll).

Os ácidos carboxílicos de fórmula estrutural (II) e (Cll) podem ser preparados por hidrólise dos correspondentes ésteres alquílicos(Ci-C₂) de fórmula estrutural (IV) e (CIV). Por exemplo, é possível utilizar o método descrito no documento W02007/014290.

Os solventes utilizados podem ser todos os solventes habituais que sejam inertes sob

36/104 as condições de reação, por exemplo, álcoois (v.g., metanol, etanol, propanoi), éteres cíclicos e acíclicos (por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (v.g., benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (v.g., diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono) e hidrocarbonetos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno, diclorobenzeno), ou a reação pode ser efetuada em misturas de dois ou mais destes solventes.

Como hidróxidos de metais adequados refere-se, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH, habitualmente na presença de água em conjunto com um co-solvente, de preferência THF e/ou metanol, para simplificar a dissolução do éster. O material de partida e o hidróxido de metal alcalino são utilizados em quantidades equimolares; no entanto, o hidróxido de metal alcalino pode, se necessário, também ser utilizado em excesso. O sal carboxilato formado é convertido no ácido livre por tratamento com um ligeiro excesso de ácido mineral, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.

Depois de terminar a reação, os compostos (II) e (Cll) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia.

Processo C

Esquema 3. processo C jq ,X2

Ttonaçto (lb) (R*)_p s ^/^R Y*

Vn x-g-qM . ,

A-L ψ Y°-R (lc) <R\

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (lc) a partir dos correspondentes compostos (lb) é apresentado no esquema 3.

As amidas (lb) obtidas durante a realização do processo E de acordo com a invenção (esquema 5; Y'=O) podem ser convertidas através de métodos descritos na literatura nas correspondentes tioamídas (lc) (v.g., B/oorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(2), 462-468). Tipicamente, tal envolve a reação dos compostos de fórmula estrutural (lb) com pentassulfureto de fósforo ou com 2,4-dissulforeto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4difosfetano (reagente de Lawesson).

O processo C de acordo com a invenção é preferencialmente efetuado utilizando um ou mais diluentes. Como solventes preferidos refere-se tolueno, tetra-hidrofurano e 1,2dimetoxietano.

Depois de terminar a reação, os compostos (lc) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia.

Processo D

37/104

Esquema 4: processo D

Tlonaçto

O-C^CjalquH

V-g-qM;

O-C_?Cj«lqul1

Α-Λ (IVb) (R\

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IVb) a partir dos correspondentes compostos (IVa) é apresentado no esquema 4.

É utilizado o mesmo processo conforme já descrito no esquema 3 (processo C). Processo E

Esquema 5: processo E ,X2

H-N X-G-Q-4

V (V) <R\ y*r’

Y a-A, (VI) p*²

Vn^Í-g-q^

V

A-L¹(D <R\

Y^R¹

O processo E descreve a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) por reação de cloretos de ácido (VI) com aminas de fórmula estrutural (V). é igualmente possível utilizar sais das aminas (V) como materiais de partida, tipicamente os correspondentes cioridratos, oxalatos ou trifluoroacetatos.

As amidas (I) (Y1=O), obtidas durante a realização do processo E de acordo com a invenção, podem ser convertidas através de métodos descritos na literatura nas correspondentes tioamidas (por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(2), 462-468). Tipicamente, tal envolve a reação dos compostos de fórmula estrutural (!) com pentassulfureto de fósforo ou com 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-dítio-2,4difosfetano (reagente de Lawesson).

Os cloretos de carbonil (VI) utilizados durante a realização do processo E de acordo com a invenção são preparados através de métodos convencionais a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos (VIII). Faz-se reagir os ácidos carboxílicos de fórmula estrutural (VIII) com um agente de cloração (v.g., cloreto de tionilo/cloreto de oxalito) na presença de um diluente (v.g., tolueno ou cloreto de metileno). Para se efectuar a cloração, utiliza-se normalmente entre 0,5 e 20 mol e de preferência entre 1 e 1,5 mol de agente de cloração por mole de compostos de fórmula estrutural (VIII). O tempo de reação está compreendido entre 1 hora e 48 horas. De preferência, a reação tem lugar sob uma atmosfera de um gás protector, tal como nitrogênio ou árgon. O processamento é efetuado por meio de métodos convencionais.

Facultativamente, o processo E é efetuado na presença de um aceitador de ácido adequado. Como aceitadores de ácido úteis refere-se todas as bases inorgânicas ou orgânicas convencionais. De preferência, estas compreendem os hidretos, hidróxidos,

38/104 amidas, alcóxidos, acetatos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalino-terrosos ou de metais alcalinos, por exemplo, hidreto de sódio, amida de sódio, diisopropilamída de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio ou carbonato de amónio, e também de aminas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, ΙΜ,Ν-drmetilanílina, Ν,Ν-dimetílbenzilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,Ndimetilaminopiridina, diazabtciclooctano (DABCO), dtazabictcíononeno (DBN) ou diazabicicloundeceno (DBU), bem como aceitadores de ácido ligados a polímeros, tais como Ν,Ν-drisopropiletilamina ligada a polímero ou Ν,Ν-dimetilaminopiridina ligada a polímero.

De preferência, a reação tem lugar sob uma atmosfera de um gás protector, tal como nitrogênio ou árgon, O processamento é efetuado por meio de métodos convencionais.

Processo F

H-N

V (VII) (R’)p r» 'x-G-CÉ?

O-CyCje»quH

Esquema 6: processo F Y’

A-L^CI (VI) n« o

x-g-qM

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IV) a partir dos correspondentes compostos (VII) é apresentado no esquema 6,

É utilizado o mesmo processo conforme já descrito no esquema 5 (processo E). Processo G

Esquema 7: processo G

H-N (V)

X <*²)_d r^X£

I

X-G

-qM

Y²

Y³R¹

Y¹

A

A-L¹ OH (VIII)

A-L p*² V x-g-q¹A

V-R (I) (R ),

O processo G descreve a preparação de compostos de fórmula estrutural (!) por reação de ácidos carboxílicos (ViII) com aminas de fórmula estrutural (V). Também é igualmente possível utilizar sais das aminas (V) como materiais de partida, tipicamente os correspondentes cloridratos, oxalatos ou trifiuoroacetatos.

As amidas (I), obtidas durante a realização do processo G de acordo com a invenção, podem ser convertidas por métodos descritos na literatura nas correspondentes tioamidas (por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(2), 462-468; European Journal of Organic Chemistry (200), 19, 3273-3278). Tipicamente, tal envolve a reação dos compostos de fórmula estrutural (I) com pentassulfureto de fósforo ou 2,4-dissulfureto de 2,439/104 bis-(4-metoxifeni 1)-1,3-ditio-2,4-difosfetano (reagente de Lawesson).

Os ácidos carboxílicos (VII), utilizados durante a realização do processo G de acordo com a invenção, podem ser preparados por métodos descritos na literatura.

Como reagentes de acoplamento adequados refere-se todos os reagentes de acoplamento convencionais, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloridratode 1-(3dimetÍlaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-ilΝ.Ν,Ν’,Ν -tGtrametH-urônio (HBTU) ou reagente ligados a polímeros, por exemplo, ciclohexilcarbodiimida ligada a polímero.

Facultativamente, o processo G é efetuado na presença de um aceitador de ácido adequado. Como aceitadores de ácido úteis refere-se todas as bases inorgânicas ou orgânicas convencionais. De preferência, estas compreendem os hidretos, hidróxidos, amidas, alcóxidos, acetatos, carbonatas ou bicarbonatos de metais alcalino-terrosos ou de metais alcalinos, por exemplo, hidreto de sódio, amida de sódio, diisopropilamida de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio ou acetato de amónio, e também aminas terciárias, tais como tri metí lamina, trietilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, Ν,Ν-dimetilbenzilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,Ndimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) ou díazabicicloundeceno (DBU), bem como aceitadores de ácido ligados a polímeros, tais como N,N-diisopropiletilamina ligada a polímero ou Ν,Ν-dimetilaminopiridina ligada a polímero.

Para se efectuar a reação do processo G de acordo com a invenção, utiliza-se normalmente entre 0,5 e 20 mol e de preferência entre 1 e 2 mol de composto (Vllf) e entre 0 e 20 mol e de preferência entre 1 e 5 mol do aceitador de ácido e também entre 1 e 10 mol e de preferência entre 1 e 2 mol do reagente de acoplamento por mole do composto de fórmula estrutural (V). O tempo de reação está compreendido entre 1 hora e 48 horas. De preferência, a reação tem lugar sob uma atmosfera de gás protector, tal como nitrogênio ou árgon. O processamento é efetuado por meio de métodos convencionais.

Processo H

Esquema 8: processo H

H-N (VII) r»

X-G-CMÍ

O-CzC^lquII

Y

Λ

A-L OH (VIU)

A-L'

V (IV) (R v

X-G-qM

O-CjC^alquIl

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IV) a partir dos correspondentes compostos (VII) é apresentado no esquema 8.

É utilizado o mesmo processo conforme já descrito no esquema 7 (processo G).

40/104

Processo I

Esquema 9: processo I

No grupo A-H, o hidrogênio está ligado a um átomo de nitrogênio

W = grupo removível

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (ld) a partir dos correspondentes compostos (IX) com os compostos (X) é apresentado no esquema 9 (processo I).

Os materiais de partida (IX), em que o símbolo W representa um grupo removível, podem ser preparados através de métodos descritos na literatura a partir de compostos (XI), (XII) (figura 1), ou a partir de compostos (V) (ver, por exemplo, mesilação: Organic Letters, 2003, 2539-2541; tosilação: JP60156601; halogenação: Australian Journal of Chemistry, 1983, 2095-2110). Tipicamente, os compostos de fórmula estrutural (IX, W= cloro) são preparados a partir de uma amida de fórmula estrutural (V) e de cloreto de cloroacetil. Os compostos (XI) na (Figure 1) são preparados de um modo análogo ao processo G com ácido glicólico ou com cloreto de hidroxiacetíl a partir dos compostos (V) (ver, por exemplo, os documentos W02007103187, W02006117521, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 6326-6329).

Figura 1

(xi) (xii)

É utilizado pelo menos um equivalente de uma base (v.g., hidreto de sódio, carbonato de potássio) relativamente ao material de partida de fórmula estrutural (X).

Depois de terminar a reação, os compostos (ld) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia ou podem, se desejado, também ser utilizados no passo subsequente sem purificação prévia.

Processo J

Esquema 10: processo J

41/104

Ο /—\ ι , Ο _ >-Ν X-G-Q¹^

W-' Ο* Cf C₃-ajquit (XIII) (R²)_p

A-H

W base o , ψ

(IVb) (R\ x-g-qM

O-CfCj^Hiull

No grupo A-H, o hidrogênio está ligado a um átomo de nitrogênio W = grupo removível

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IVb) a partir dos correspondentes compostos (XIII) é apresentado no processo J (esquema 10).

É utilizado o mesmo processo conforme já descrito no esquema 9 (processo I). Processo K

X2

H-r/ X-G-Q¹^ (V) (R7

Y-R¹

Esquema 11: processo K ,N=Y^{1 A} (XIV)

X2

Vn^x-g-q¹-^ , ₁

A-N ψ Y³(le) (A\

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (le) a partir dos correspondentes compostos (V) com os compostos (XIV) é apresentado no esquema 11 (processo K).

Um composto de fórmula estruturai (le) pode ser sintetizado de um modo análogo aos métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, o documento WO 2009/055514), por meio de uma reação de acoplamento de um composto com o correspondente composto de fórmula estrutural (V) com um substrato de fórmula estrutural (XIV), facultativamente, na presença de um depurador de ácido/base, por exemplo, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0Iundec-7-eno ou base de Hünig.

Depois de terminar a reação, os compostos (le) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia.

Processo L d*²

V-G-GA

O-C^Cj alquil (VII) (Kfi

Esquema 12: processo L ,N=Y¹ .X2

H(XIV)

A-N '-J-' O-CfCjalqutl (IVc) <R%

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IVc) a partir dos correspondentes compostos (VII) é apresentado no esquema 12.

É utilizado o mesmo processo conforme já descrito no esquema 11 (processo K). Processo M

42/104

Esquema 13: processo M ,X2

Y Y² %N X-G-QH , .

W /-R

H

A-N

R (XVI)

L12 ,X2 ¹ R γ2

Vn^x-g-q'-^ , , Α-Ν,_υ2ψ <R)„ (XV) (R)_p

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (lf) a partir dos correspondentes compostos XV (XVa ou XVb, ver figura 2) com os compostos (XVI) é apresentado no esquema 13 (processo M).

Figura 2 (lf)

-X2 >N , X G-Q-Y ci ψ V-r¹ (R¹% (XVa)

R γ2

Vn^x-g-Q^ r^N 4⁷ (r’% (XVb)

Y-R¹

Os materiais de partida, cloretos de carbamoílo e tiocarbamoílo de fórmula estrutural (XVa), podem ser preparados através de métodos descritos na literatura a partir de compostos (V) (ver, por exemplo, Tetrahedron, 2008, 7605; Journal of Organic Chemistry, 2004, 3787; Journal of Organic Chemistry, 1983, 4750; European Journal of Organic Chemistry, 2006, 1177), Tipicamente, os compostos de fórmula estrutural (XVa) são preparados a partir de aminas de fórmula estrutural (V) e de fosgénio, tiofosgénio ou seus equivalentes.

Os materiais de partida alternativos, carbamoíl- e tiocarbamoíl-imidazoles de fórmula estrutural (XVb), podem ser preparados através de métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, Tetrahedron Letters, 2008, 5279; Tetrahedron, 2005, 7153). Tipicamente, os compostos de fórmula estrutural (XVb, W = imidazol-1-il) são preparados a partir de aminas de fórmula estrutural (V) e de 1,1 ’-carbonildiimidazole ou 1,1 ’-tiocarbonildimidazole.

O processo M é facultativamente efetuado na presença de um aceitador de ácido adequado.

Os compostos (lf), obtidos durante a realização do processo M da invenção, podem, em alternativa nalguns casos, também ser obtidos sem se utilizar um aceitador de ácido, como os correspondentes cloretos de ácido [(lf)-HCI], Se necessário, os compostos (lf) são libertados por métodos convencionais.

Depois de terminar a reação, os compostos (lf) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia.

Processo N

Esquema 14: processo N

43/104 •4

i—

N X-GR*²

A-N 'pL13 («5 w

(XVIII)

O-C^Cjaiquil ^a’Áu2T O-CvCjalqui!

(Wd)

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IVd) a partir dos correspondentes compostos (XVIII) é apresentado no esquema 14.

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 13 (processo M). Processo O

Esquema 15: processo O f s>

E-N X-G-QM

T (IV)

Rimoçlo do grupo protector

Ò-C^C?*l<|uU

R

H-N X-G-Q

Ψ (VII) (R²t

O símbolo E representa acetil, alcoxi(Ci-C₄)-carbonil, benzil ou benzilxicarbonil Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (VII) a partir dos correspondentes compostos (IV) é apresenlado no esquema 15.

Um composto de fórmula estrutural (IV) é convertido num composto de fórmula estrutural (vii) através de métodos adequados para a remoção de grupos protectores descritos na literatura (Protective Groups in Organic Synthesis; Terceira Edição; 494-653).

Os grupos protectores terc-butoxicarbonil e benzilxicarbonil podem ser removidos em meio acídico (por exemplo, com ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético). Os grupos protectores acetil podem ser removidos sob condições básicas (por exemplo, com carbonato de potássio ou carbonato de césio). Os grupos de proteção benzílicos podem ser removidos hidrogenoliticamente com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, paládio sobre carvão activado).

Como ácidos que podem ser utilizados para esta reação, a desproteção dos grupos terc-butoxicarbonil e benzilxicarbonil, refere-se, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou outros ácidos, conforme descrito na literatura (por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis; Terceira Edição; págs. 494-653).

Depois de terminar a reação, os compostos (VII) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia ou podem, se desejado, também ser utilizados no passo subsequente sem purificação prévia. Também é possível isolar o composto de fórmula estrutural (VII) como um sal, por exemplo, um sal de ácido clorídrico ou de ácido trifluoroacético.

Processo P

Esquema 16. processo P

44/104

Ε-Ν

X2

G-Q¹-(

Y² y^r’

Remoçlo do grupo protector

R^ γ2

H-N^X-G-Q¹^ , « Y-R (V) <r\

O símbolo E representa acetil, alcoxí(Ci-C4)-carbonil, benzil ou benzilxicarbonil.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (V) a partir dos correspondentes compostos (Ig) é apresentado no esquema 16,

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 15 (processo O). Processo Q »X2 /—\ I ,

E-N X-GW

V <ri (XIXa), (CXIXa)

Esquema 17: processo Q

HO iZ B-Q^ , ,

HO Y^R (XXa) catalisador ,X2

R V² t—¹ 1 tt

E-y-GO-^, (I). (Cl) (R

O simbofo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(CrC₄)-carboníl, benzil ou benzilxicarbonil.

O símbolo W¹ representa grupos funcionais adequados para a formação da ligação desejada, v.g., Br ou I.

Os compostos de fórmula estrutural (I) e (Cl) podem normalmente ser preparados de acordo com o processo Q (esquema 17) por reação de Heck catalisada por paládio, a qual pode ter lugar a partir dos correspondentes ácidos borónicos XXa e halogenatos (v.g., íodetos, brometos) XIXa ou (CXIXa). É possível utilizar diversos catalisadores para esta reação, tipicamente tetraquis-(trifenilfosfína)-paládio(0). Os solventes utilizados podem ser, por exemplo, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico e dioxano.

Existem diversos exemplos na literatura da reação de Suzuki e reações de acoplamento associadas para a formação da ligação G-Q¹ (ver, por exemplo, Tetrahedron, 2004, 60, 8991-9016; paládio em Heterocyclic Chemistry: A Guide for the Synthetic Chemist, J. J. Li, G. W. Gribble, Elsevier, Oxford, 2000).

Processo R r” /—' t 1

E-N X-GW

V (XIXa), (CXIXa) (R%

Esquema 18. processo R

HO

S-Q^

HO O-C;CrAkyl _R» (XXb) y-A I ,9 (IV), (CIV) <R*)_p

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O símbolo Ε pode representar A-L¹ (V) ou acetil, alcoxi(Ci-C4)-carbonil, benzil ou benzilxicarboníl.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IV) e (CIV) a partir dos correspondentes compostos (XIXa) e (CXIXa) é apresentado no esquema 18,

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 17 (processo Q). Processo S

PH

E-N X-G-B

ÒH (XXI),(CXXI)

Esquema 19: processo S Y* w-qM

Y^R¹ (XXHa) catallMdor y² e-n^-g-qM

Ψ (I), (Cl) (R^ y-r'

O símbolo E pode representar A*L'(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-CUJ-carbonil, benzil ou benzilxtcarbonil.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) e (Cl) a partir dos correspondentes compostos (XXI) e (CXXI) é apresentado no esquema 19.

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 18 (processo Ft). Processo T ph

E-N X-G-B 'f⁷ OH (XXI), (CXXI)

Esquema 20: processo

W-Q^ (XXIb) catalluKtor

R* o e-nJx-g-q-A

W¹ representa grupos funcionais adequados para a formação da ligação desejada, v.g., Br ou I.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IV) e (CIV) a partir dos correspondentes compostos (XXI) e (CXXI) é apresentado no esquema 20.

E utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 18 (processo R). Processo U

Esquema 21: processo U

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E-N X-G W (XIXb), (CXIXb)

WM , 5 Y^R⁵ (XXIIIa) um ou mais passo· ,X2

R γ2 e-n^x-g-qMÍ ,

Y^-R

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi (Ci-C₄)-carbonil, benzil ou benzilxicarboníl.

Os símbolos W e W^l representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado.

De um modo geral, é possível preparar os compostos de fórmula estrutural (I) e (Cl) a partir dos correspondentes compostos (XIXb) ou (CXIXb) e (XXIIIa) com grupos funcionais adequados, W e W^IH (ver esquema 21, processo II). Como grupos funcionais possíveis para os símbolos W e W^IH refere-se, por exemplo, aldeídos, cetonas, ésteres, ácidos carboxílicos, amidas, tioamidas, nitrílos, aminas, álcoois, tióis, hrdrazinas, oximas, amidinas, oximas de amida, olefinas, acetilenos, halogenetos, halogenetos de alquila, metano-sulfonatos, trifluorometano-sulfonatos, ácidos borónicos, boronatos, etc., que podem formar os heterociclos desejados Q¹, sob condições de reação adequadas. Há diversos métodos na literatura para a preparação de heterociclos (ver, por exemplo, os documentos W02008/013622; W02008/013925; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 4-6, A. R, Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 2-4, Elsevier, New York; Synthesis, 1982, 6, 508-509; Tetrahedron, 2000, 56,1057-1094).

Processo V

Esquema 22: processo V

E-N X-GW*' (XIXb), (CXIXb) w-Y

O-C-Cf·^» (XXIHb) um ou mais passo*

E-N X-G-Q'4 ψ O-C^C^XluI· (IV), (CIV) (R\

O símbolo E pode representar A-L’(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C4)-carboni1, benzil ou benzilxicarboníl·

Os símbolos W e W¹ representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IV) e (CIV) a partir

47/104 dos correspondentes compostos (XIXb) e (CXIXb) é apresentado no esquema 22,

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 21 (processo U). Processo W

Esquema 23: processo W r/2 ,OH 7 N /—J >-Cl E-N^^X-G (XIXc), (CXIXc) η Y²

Ã = 4 (XXHic) Y^R¹

ΟΓ ,Q1 y2

W ^-O³^n-^Az-r’

A

E-N^X-G (Ih), (Clh) (XXIII d)

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C4)-carbonil, benzil ou benzilxicarbonil.

O esquema 23 mostra que, por exemplo, é possível preparar isoxazoles e isoxazolinas de fórmuía estruturai (Ih) e (Clh) a partir das correspondentes cioroximas (XIXc) ou (CXIXc) e dos compostos (XXIIIc) ou (XXIIId).

Os alcenos e aicinos (XXIIIc) e (XXIIId) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de precursores comercialmente disponíveis através de métodos descritos na literatura (ver, por exemplo, Hydrocarbon Processing, 1986, 65, 37-43; Science of Synthesis, Volume 43, Thieme, 2008; Science of Synthesis, Volume 47 a & b, Thieme, 2008).

Os compostos de fórmula estrutural (Ih) e (Clh) são obtidos a partir de um aiceno de fórmula estrutural (XXIIId) ou a partir de um alcino de fórmula estrutural (XXIIIc) e de um composto (XIXc) ou (CXIXc) por meio de uma reação de ciclo-adição (ver, por exemplo, o documento W02008/013622 e Synthesis, 1987, 11,998-1001).

O processo E é efetuado na presença de uma base adequada. Como bases preferidas refere-se aminas terciárias (v.g., trietilamina) e carbonatos, hidrogeno-carbonatos e fosfatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos.

De preferência, o processo W é efetuado utilizando um ou mais diluentes. Durante a realização do processo W, os solventes orgânicos inertes constituem uma opção preferida (por exemplo, tolueno e hexano). De igual modo, a água constitui um solvente possível. Em alternativa, o processo W pode ser efetuado num excesso do aiceno (XXIIId) ou do alcino (XXIIIc).

O processamento é efetuado por meio de métodos convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização, destilação ou cromatografia ou podem, facultativamente, também ser utilizados no passo subsequente sem purificação prévia.

Processo X

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Esquema 24: processo X

OH R°—»—?

(XXIHe) <W2^#lqu

E-N \-G õr * ,01 >%^ΰι (XIXc), (CXIXc) _Q, ^rWU>

W?0-C,ÇrW

E-N^JCG (IVe), (ClVe) (χχιιιη

O símbolo E pode representar A-UfY¹) ou acetil, atcoxi(Ci-C₄)-carbonil, benzil ou benzilxicarbonil.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IVe) e (CIVe) a partir dos correspondentes compostos (XIXc) e (CXIXc) é apresentado no esquema 24.

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 23 (processo W). Processo Y

Esquema 25: processo Y

E-N

Λ

X-G tONH.OH b) cloração tf²/*¹ /—1.) >-^clE-N X-G (XXIV), (CXXIV) (XIXC), (CXIXc)

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C4)-carboníl, benzil ou benzilxicarbonil.

Um meio para a preparação dos intermediários (XIXc) e (CXIXc) a partir dos compostos (XXIV) e (CXXIV) é apresentado no esquema 25 (processo Y).

Alguns dos compostos de fórmula estrutural (XXIV) e (CXXIV) são conhecidos a partir da literatura e podem ser preparados por métodos conhecidos (ver, por exemplo, os documentos W02008/013622; W02008/013925).

Os compostos de fórmula estrutural (XIXc) e (CXIXc) são obtidos por reação de condensação de um aldeído de fórmula estrutural (XXIV) ou (CXXIV) com hidroxilamina e subsequente reação de cloração (ver, por exempto, os documentos W02005/0040159, W02008/013622 e Synfhesis, 1987, 11,998-1001).

No processo Y, faz-se reagir, em primeiro lugar, um aldeído (XXIV) ou (CXXIV) e hidroxilamina (passo a). A correspondente oxima é subsequentemente submetida a cloração na presença de um agente de cloração adequado. Como agentes de cloração preferidos refere-se N-cloro-succinimida, HCIO, NaClO e cloro. Após o passo (a) do processo Y, a mistura de reação pode ser processada por métodos convencionais ou ainda convertida diretamente no passo (b).

De preferência, o processo Y é efetuado utilizando um ou mais diluentes. No passo (a) do processo Y de acordo com a invenção, é preferida a utilização de solventes próticos, por

49/104 exemplo, etanol, enquanto solvente. Após a formação da correspondente oxima a partir do composto (XXIV) ou (CXXIV), a mistura de reação é diluída no passo (b) com um outro soivente, por exemplo tetra-hidrofurano, e então adiciona-se hipoclorito de sódio aquoso. De igual modo, a reação de cloração pode ser efetuada com o auxílio de N-cloro-succinimida e DMF.

O processamento é efetuado por meio de métodos convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia ou, facultativamente, podem ser também utilizados no passo subsequente sem purificação prévia.

Processo Z

Esquema 26: processo.

R*²

E-N^X-W'⁷ · <r\ (XXV), (CXXV) w^v-cH (XXVIa)

Y²

Y^-R¹ ,X2 um ou mata paaaoa z—Cf xf

E-N X-G-Qp , .

Y^-R

O símbolo E pode representar A-L’(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C4)-carbonil, benzil ou benzilxicarbonil.

Os símbolos W^lveW^v representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado.

De um modo geral, é possível preparar os intermediários de fórmula estrutural (I) e (Cl) a partir dos correspondentes compostos (XXV) ou (CXXV) e compostos (XXVIa) com grupo funcionais adequados, W^v e W^v (ver esquema 26, processo Z). como grupo funcionais possíveis para os símbolos W^IV e W^v refere-se, por exemplo, aldeídos, cetonas, ésteres, ácidos carboxíiicos, amidas, tíoamidas, nitrilos, álcoois, tióis, hidrazinas, oximas, amidinas, óxidos de amida, olefinas, acetilenos, halogenetos, halogenetos de alquila, metanosulfonatos, trífluorometano-sulfonatos, ácido bóríco, boronatos, etc.. Estes podem formar o desejado heterociclo com 5 membros G, sob condições de reação adequadas. Existem diversos métodos na literatura para a preparação de heterociclos (ver o documento W02008/013622; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 4-6, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol 2-4, A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. Scríven editors, Pergamon Press, New York, 1996; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. G. Taylor, editor, Wiley, New York).

Processo AA

Esquema 27: processo AA

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R^W /—iv

E-W-W (R\ (XXV), (CXXV) w^v-qm:

O-C-Cj-eMulI (XXVIb) um ou mal* passos

R*² /—W , P

E-N X-G-Q^ «A (IV). (QV)

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C4)-carbonil, benzíl ou benzílxicarbonil.

Os símbolos W'^veW^v representam grupos funcionais adequados para a formação do heterociclo desejado.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IV) e (CIV) a partir dos correspondentes compostos (XXV) e (CXXV) é apresentado no esquema 27.

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 26 (processo Z). Processo AB

Esquema 28: processo AB

(XXVa), (CXXVa)

O símbolo E pode representar A-L’(Y') ou acetil, alcoxi(Ci-C/.)-carboml, benzíl ou benzílxicarbonil.

O símbolo W^VI representa cloro, bromo, iodo, tolueno-sulfoniloxi.

Um método particular para a síntese dos compostos de fórmula estrutural (li) e (Cli) a partir de compostos (XXVa) e (CXXVa) com os compostos (XXVIc) é apresentado no esquema 28 (processo AB). Quando o símbolo E representa A-L^Y¹), os compostos são aqueles de fórmula estrutural (XXVa) ou (li). Quando o símbolo E representa acetil, alcoxi(CiC₄)-carbonÍI, benzil ou benzílxicarbonil, os compostos são aqueles de fórmula estrutural (CXXVa) ou (Cli).

As tíocarboxamidas (XXVa) e (CXXVa) são obtidas por métodos conhecidos na literatura, por exemplo, por reação de tionação da correspondente carboxamida, comercialmente disponível, utilizando, por exemplo, reagente de Lawesson (documento W02008/013622, Org. Synth. Vol. 7, 1990, 372).

As α-halo-cetonas (XXVíc) ou os equivalentes correspondentes (v.g., toluenosulfoniloxi) também são obtidas por métodos conhecidos na literatura (por exemplo, ver o documento W02008/013622), (figura 3).

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Ο (XXVI)

(XXVIc)

Ο símbolo W^v representa Ν,Ν-dimetilamino, N-metoxi-N-metiíamino ou morfolina-1-il.

Os tiazoles (I) são obtidos por meio da síntese de tiazole de Hantzsch a partir das tiocarboxamidas (XXVa) ou (CXXVa) e de ct-halo-cetonas ou equivalentes correspondentes (XXVIc) (ver, por exemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry'¹, Pergamon Press, 1984;

vol. 6, páginas 235-363, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press, 1996; vol. 3, páginas 373-474, e documento WO 07/014290),

De preferência, o processo AB é efetuado utilizando um ou mais diluentes. Na realização do processo AB, os solventes orgânicos inertes constituem a opção preferida (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida e etanol).

Facultativa mente, é utilizada uma base auxiliar, por exemplo, trietilamina.

Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia ou, facultativa mente, podem também ser utilizados no passo subsequente sem purificação prévia.

Processo AC

Esquema 29: processo AC

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C-O-carbonil, benzil ou benzilxícarbonil.

O símbolo W^VI representa cloro, bromo, iodo, tolueno-sulfoniloxi.

Um meio para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IVf) e (CIVf) a partir dos correspondentes compostos (XXVa) e (CXXVa) é apresentado no esquema 29.

É utilizado o mesmo processo, conforme já descrito no esquema 28 (processo AB). Processo AD

Esquema 30: processo AD

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'r-m

Base (XXVb), (CXXVb) (XXX)

O símbolo E pode representar A-L¹(Y¹) ou acetil, alcoxi(Ci-C₄)-carbonil, benzil ou benzilxicarbonil.

O símbolo W representa bromo, iodo, metilsulfoniloxi ou trifluorometií-sulfoniloxi.

G^a: o radical piperidína está ligado por meio de um átomo de nitrogênio.

Um composto com a fórmula estrutural (I) e (Cl) pode ser sintetizado de um modo análogo a métodos descritos na literatura através de uma reação de acoplamento com um composto com a correspondente fórmula estrutural (XXVb) ou (CXXVb), com um substrato de fórmula estrutural (XXX), facultativamente na presença de uma base (esquema 30, processo AD) (ver, por exemplo, para acoplamento com Zn/Pd: documentos W02008/147831, WO 2006/106423 (piridina), Shakespeare, W. C. et at. Chem. Biol. Drug Design 2008, 71, 97-105 (derivados de pirimidina), Pasternak, A. et at. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 994-998 (diazinas); Colerídge, B. M.; Bello, C. S.; Leítner, A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4475-4477; Bach, T., Heuser, S, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3184-3185. (tiazoles); para substituições nucleofílicas: documentos W02008/104077; W02006/084015 (pirazoles com substituição em N).

Utiliza-se pelo menos um equivalente de uma base (v.g., hidreto de sódio, carbonato de potássio) relativamente ao material de partida de fórmula estrutural (XXX).

Depois de terminar a reação, os compostos (I) e (Cl) são separados a partir da mistura de reação por meio de uma das técnicas de separação convencionais. Se necessário, os compostos são purificados por recristalização ou cromatografia ou, facultativamente, podem também ser utilizados no passo subsequente sem purificação prévia.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXI)

O,

(R) (XXXI)

O símbolo W representa um grupo removível, o símbolo R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹ ou -C(=O)O-(alquil(Ci-C2)), e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos Y², Y³, Q¹, G, R^XE, R² e R¹ possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes.

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Como compostos (XXXI) preferidos refere-se aqueles em que o símbolo W representa cloro, bromo, iodo, metano-sulfoniloxi ou tolueno-sulfoniloxi. Como compostos (XXXI) particularmente preferidos refere-se aqueles em que o símbolo W representa cloro.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXI)

(XXXII)

O radical A-L¹(Y¹}- representa acetil, alcoxi(Ci-C4)-carbonil, benzil ou benzilxícarbonil, o símbolo R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹ ou -C(=O)O-(alquil(Ci-Ca)), e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos Y², Y³, R², R^X2, R⁰¹ e R¹ possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXIII)

N₀

H-N X-G <( V V ^R¹² (XXXIII) (R²)_p

O símbolo R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹ ou -C(-O)O-(alquil(C1-C2)), e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos X, R², R*², G, R¹,

Y² e Y³ possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXIV)

VI ,O„

O (XXXIV)

O símbolo R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹ ou -C(=O)O-(alquil(Ci-C₂)), o símbolo W^vl representa cloro, bromo, iodo, tolueno-sulfoniloxi ou metanosulfoniloxi, e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos Y², Y³, R^Ql e R¹possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXV)

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O símbolo Ε representa A-L¹(Y¹)- ou acetil, alcoxí(Ci-C4)-carbonü, benzil ou benzilxicarbonil, o símbolo R¹² representa -C(-O)OH, e seus sais, complexos metálicos e N-óxídos, em que os símbolos A, L¹, Y¹, R², R^X2 e R^Q1 possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXVI)

(XXXVI)

O símbolo E representa A-L¹ (Y¹)-, o símbolo R¹² representa -C(=O)O-(alquil(Ci-C?)),

Sob a condição do símbolo E não poder representar [5-metil-3-(trifluoro-metíl)-1 Hpirazol-1-il]-etanoílo quando o símbolo R¹² representa -C(=O)OMe, e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos A, L¹, Y¹ e R^x~ possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXVII)

(XXXVII)

O símbolo E representa A-L^Y¹)-, o símbolo R¹² representa -C(=O}O-(alquil(C-i-C2)),

Sob a condição do símbolo E representar [3,5-bis(difluorometÍI)-1 H-pirazol-1 -il]etanoílo quando o símbolo R¹² representa -C(=O)OMe, e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos R² e R^X2 possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes.

Os novos compostos são aqueles que satisfazem a fórmula estrutural (XXXVIII)

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(XXXVIII)

O símbolo Ε representa A-L¹(Y¹)-, e seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que os símbolos R² e R^xp possuem os significados gerais, preferidos, mais preferidos ou ainda mais preferidos descritos antes,

A presente invenção proporciona ainda a utilização de pelo menos um composto de fórmula estrutural (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII) e/ou (XXXVIII) para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I).

A invenção proporciona ainda a utilização não medicinal dos derivados de heteroarilpiperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) da invenção para o controle de microorganismos indesejados.

A invenção proporciona ainda uma composição para o controle de mícro-organismos indesejados, a qual compreende pelo menos um derivado de heteroaril-piperidina e piperazina de acordo com a presente invenção,

A invenção também diz respeito a um método para o controle de micro-organismos indesejados, caracterizado peio fato de se aplicar os derivados de heteroaril-piperidina e piperazina da invenção aos micro-organismos e/ou ao seu habitat.

A invenção diz ainda respeito a sementes tratadas pelo menos com um derivado de heteroaril-piperidina e -piperazina da invenção.

Por último, a invenção proporciona um método para a proteção de sementes contra micro-organismos indesejados através da utilização de sementes tratadas pelo menos com um derivado de heteroaril-piperidina e -piperazina de acordo com a presente invenção.

As substâncias da invenção possuem uma potente atividade microbicida e podem ser utilizadas para o controle de micro-organismos indesejados, tais como fungos e bactérias, para a proteção de culturas e para a proteção de materiais.

Os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina de fórmula estrutural (I) da invenção possuem propriedades fungicidas muito boas e podem ser utilizados para a proteção de culturas, por exemplo, para o controle de plasmodioforomicetes, oomicetes, quitridiomicetes, zigomicetes, ascomicetes, basídiomicetes e deuteromicetes.

Os bactericidas podem ser utilizados para a proteção de culturas, por exemplo, para o controle de Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Entembacteriaceae, Corynebacteriaceae e Streptomycetaceae.

As composições fungicidas da invenção podem ser utilizadas para o controle curativo ou protectivo de fungos fitopatogênicos. Assim sendo, a invenção também diz respeito a

56/104 métodos curativos e protectivos para o controle de fungos por meio da utilização dos ingredientes ativos ou composições da invenção, os quais são aplicados às sementes, às plantas ou a partes das plantas, aos frutos ou ao solo onde as plantas crescem.

As composições da invenção para o controle de fungos fitopatogênicos para a proteção de culturas compreendem uma quantidade eticaz mas não tóxica dos ingredientes ativos da invenção. A expressão quantidade eficaz mas não tóxica designa uma quantidade da composição da invenção que é suficiente para controlar a doença fúngica da planta de um modo satisfatório ou para erradicar completamente a doença fúngica e que, em simultâneo, não cause quaisquer sintomas significativos de fitotoxicidade. De um modo geral, tal taxa de aplicação pode variar num intervalo relativamente ampio. Esta depende de diversos fatores, por exemplo, do fungo que se pretende controlar, da planta, das condições climáticas e dos ingredientes das composições da invenção.

De acordo com a invenção, é possível tratar todas as plantas e partes de plantas. O termo “plantas, aqui utilizado, designa todas as plantas e populações de plantas, tais como plantas selvagens ou plantas de cultura desejadas e indesejadas (incluindo as plantas de cultura que ocorrem natural mente). Como plantas de cultura é possível referir as plantas que podem ser obtidas por métodos convencionais de cultura e optimização ou por métodos de biotecnofogia e engenharia genética ou por uma combinação de tais métodos, incluindo as plantas transgénicas e as variedades de plantas que podem ou não estar protegidas por direitos de obtenção vegetal. O termo partes de plantas pretende designar todas as partes e órgãos aéreos e subterrâneos das plantas, tais como rebentos, folhas, flores e raízes, sendo possível referir como exemplos as folhas, agulhas, caules, troncos, flores, carpóforos, frutos e sementes, raízes, tubérculos e rizomas. As partes de plantas também compreendem o material de colheita e o material de propagação vegetativo e generativo, por exemplo, estacas, tubérculos, rizomas, estilhas enraizadas e sementes.

De acordo com a invenção, como plantas que é possível tratar refere-se as seguintes: aigodão, linho, vinhas, frutos, vegetais, tais como Rosaceae sp. (por exemplo, frutos com sementes, tais como maças e peras, mas também frutos com caroço, tais como alperces, cerejas, amêndoas e pêssegos e frutos moles, tais como morangos), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betu/aceae sp., Anacardtaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (por exemplo, árvores e plantações de bananas), Rubiaceae sp. (por exemplo, café), Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (por exemplo, limões, laranjas e toranjas); Solanaceae sp. (por exemplo, tomates), Liliaceae sp., Asteraceae sp. (por exemplo, alface), Umbelliferae sp., Cruciferae sp., Chenopodiaceae sp., Cucurbitaceae sp. (por exemplo, pepino), Alliaceae sp. (por exemplo, alho-porro, cebola), Papilionaceae sp. (por exemplo, ervilhas); plantas de cultura principais, tais como Gramineae sp. (por exemplo, milho, relva, cereais, tais como trigo, centeio, arroz, cevada, aveia, milho

57/104 miúdo e triticale), Asteraceae sp. (por exemplo, girassol), Brassicaceae sp. (por exemplo, couve branca, couve vermelha, brócolo, couve flor, couve de Bruxelas, pak choi, couverábano, rábano e colza, mostarda, rábano silvestre e agrião), Fabacae sp. (por exemplo, feijões, amendoins), Papilionaceae sp. (por exemplo, soja), Solanaceae sp. (por exemplo, batatas), Chenopodiaceae sp. (por exemplo, beterraba sacarina, beterraba forrageira, couve suíça, beterraba); plantas úteis e plantas ornamentais; e variedades geneticamente modificadas de cada uma destas plantas.

Como exemplos de exemplos não limitativos de patogénios de doenças fúngicas que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se:

doenças provocadas por patogénios do oídio, por exemplo, da espécie Blumería, por exemplo, Blumería graminis; da espécie Podosphaera, por exemplo, Podosphaera ieucotncha; da espécie Sphaerotheca, por exemplo, Sphaerotheca fuliginea; da espécie Uncinula, por exemplo, Uncinula necator, doenças provocadas por patogénios da doença da ferrugem, por exemplo, da espécie Gymnosporangium, por exemplo, Gymnosporangium sabinae; da espécie Hemileia, por exemplo, Hemileia vastatríx; da espécie Phakopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi ou Phakopsora meibomiae; da espécie Puccinia, por exemplo, Puccinia recôndita, Puccinia graminis ou Puccinia stríiformis', da espécie Uromyces, por exemplo, Uromyces appendiculatus;

doenças provocadas por patogénios do grupo de oomicetes, por exemplo, da espécie Albugo, por exemplo, Aíbugo candída; da espécie Bremia, por exemplo, Bremia lactucae; da espécie Peronospora, por exemplo, Peronospora pisi ou P. brassicae; da espécie Phytophthora, por exemplo, Phytophthora ínfestans; da espécie Plasmopara, por exemplo, Plasmopara viticola; da espécie Pseudoperonospora, por exemplo, Pseudoperonospora humuiiou Pseudoperonospora cubensis; da espécie Pythium, por exemplo, Pythium ultimum, doenças de manchas nas folhas e doenças de murchidão das folhas provocadas, por exemplo, peia espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria solani; espécie Cercospora, por exemplo, Cercospora beticola; espécie Ciadiosporíum, por exemplo, Cladiosporium cucumerínum; espécie Cochliobolus, por exemplo, Cochliobolus sativus (forma conídia: Drechslera, syn: Helminthosporíum) ou Cochliobolus miyabeanus; espécie Colletotrichum, por exemplo, Colletotrichum lindemuthanium; espécie Cycloconium, por exemplo, Cycloconium oleaginum; espécie Diaporthe, por exemplo, Diaporthe citrí; espécie Elsinoe, por exemplo, Elsinoe fawcettii; espécie Gloeosporíum, por exemplo, Gloeosporium laeticolor, espécie Gtomerella, por exemplo, Glomerelta cingutata; espécie Guignardia, por exemplo, Guignardia bidwellr, espécie Leptosphaería, por exemplo, Leptosphaería maculans; espécie Magnaporthe, por exemplo, Magnaporthe grisea; espécie Microdochium, por exemplo, Microdochium nivale; espécie Mycosphaeretla, por exemplo, Mycosphaerella graminicola,

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Mycosphaerella arachidicola ou Mycosphaerella fíjiensis] espécie Phaeosphaeria, por exemplo, Phaeosphaeria nodorum; espécie Pyrenophora, por exemplo, Pyrenophora teres ou Pyrenophora trítici repentis; espécie Ramularía, por exemplo, Ramularía coilo-cygni ou Ramularia areoia\ espécie Rhynchosporium, por exemplo, Rhynchosporíum seca/is; espécie Septoria, por exemplo, Septoria apii ou Septoria tycopersici] espécie Stagonospora, por exemplo, Stagonospora nodorurrr, espécie Typhula, por exemplo, Typhula incamata] espécie Venturía, por exemplo, Venturía inaequalis] doenças da raiz e do caule provocadas, por exemplo, pela espécie Corticium, por exemplo, Corticium graminearum] espécie Fusarium, por exemplo, Fusaríum oxysporum] espécie Gaeumannomyces, por exemplo, Gaeumannomyces graminis] espécie Plasmodiophora, por exemplo, Plasmodiophora brassicae] espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani] espécie Sarocladium, por exemplo, Sarocladium oryzae] espécie Sclerotium, por exemplo, Sclerotium oryzae] espécie Tapesia, por exemplo, Tapesia acuformis] espécie Thielaviopsis, por exemplo, Thielaviopsis basicola] doenças da espiga e panicula (incluindo espigas de milho) provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria spp.] espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus fíavus] espécie Cladosporíum, por exemplo, Ciadosporíum cladosporioides] espécie Claviceps, por exemplo, Claviceps purpurea] espécie Fusarium, por exemplo, Fusarium culmorum] espécie Gibberella, por exemplo, Gibberella zeae] espécie Monographeila, por exemplo, Monographella nivalis] espécie Stagonospora, por exemplo, Stagonospora nodorum] doenças provocadas por fungos da cárie, por exemplo, da espécie Sphacelotheca, por exemplo, Sphacelotheca reiliana] da espécie Tilletia, por exemplo, Tilletia caries ou Tilíetia controversa] da espécie Urocystis, por exemplo, Urocystis occulta] da espécie Ustilago, por exemplo, Ustilago nuda] podridão dos frutos provocada, for example, pela espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus flavus] espécie Botrytis, por exemplo, Botrytis cinerea] espécie Penicillium, por exemplo, Penicillium expansum oi Penicillium purpurogenum] espécie Rhizopus, por exemplo, Rhizopus stolonifer, espécie Sclerotinia, por exemplo, Sclerotinia sclerotlorum] espécie Verticilium, por exemplo, Verticilium alboatrum] doenças de podridão e murchidão de raízes a partir das sementes e do solo e também doenças de rebentos provocadas, por exemplo, pela espécie Alternaria, por exemplo, Alternaria brassicicola] espécie Aphanomyces, por exemplo, Aphanomyces euteiches] espécie Ascochyta, por exemplo, Ascochyta lentis] espécie Aspergillus, por exemplo, Aspergillus flavus] espécie Cladosporíum, por exemplo, Cladosporíum herbarum] espécie Cochliobotus, por exemplo, Cochliobolus sativus (forma concídia: Drechslera, Bipolarís syn: Helminthosporíum)] espécie Colletotríchum, por exemplo, Colletotríchum coccodes] espécie

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Fusaríum, por exemplo, Fusaríum culmorum; espécie Gibberella, por exemplo, Gibberella zeae; espécie Macrophomina, por exemplo, Macrophomina phaseolina; espécie Microdochium, por exemplo, Microdochium n/va/e; espécie Monographella, por exemplo, Monographetla nivalis; espécie Penicillium, por exemplo, Penicillium expansum; espécie Phoma, por exemplo, Phoma lingam; espécie Phomopsis, por exemplo, Phomopsis sojae; espécie Phytophthora, por exemplo, Phytophthora cactorum; espécie Pyrenophora, por exemplo, Pyrenophora graminea; espécie Pyrícularia, por exemplo, Pyricularia oryzae; espécie Pythium, por exemplo, Pythium ultimum; espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia sotani; espécie Rhizopus, por exemplo, Rhizopus oryzae', espécie Sclerotium, por exemplo, Sclerotium rolfsii', espécie Septoria, por exemplo, Septoría nodorum; espécie Typhula, por exemplo, Typhula incamata; espécie Verticillium, por exemplo, Verticillium dahliae', cancros, tumores e doença de vassoura de bruxas provocadas, por exemplo, pela espécie Nectria, por exemplo, Nectría galligena', doenças de murchidão provocadas, por exemplo, pela espécie Monilinia, por exemplo, Monilinia laxa;

deformações de folhas, flores e frutos provocadas, por exemplo, pela espécie Exobasidium, por exemplo, Exobasidium vexans; espécie Taphrina, por exemplo, Taphrína deformans', doenças degenerativas em doenças para madeira provocadas, por exemplo, pela espécie Esca, por exemplo, Phaeomoniella chlamydospora, Phaeoacremonium aleopbilum or Fomitíporía mediterrânea', espécie Ganoderma, por exemplo, Ganoderma boninense;

doenças de flores e de sementes provocadas, por exemplo, pela espécie Botrytis, por exemplo, Botrytis cinerea;

doenças de tubérculos de piantas provocadas, por exemplo, pela espécie Rhizoctonia, por exemplo, Rhizoctonia solani', espécie Helminthosporíum, por exemplo, Helminthosporíum solani', doenças provocadas por patogénios bacterianos, por exemplo, da espécie Xanthomonas, por exemplo, Xanthomonas campestrís pv. oryzae; da espécie Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas syringae pv. lachrymans; da espécie Erwinia, por exemplo, Erwinia amylovora.

De preferência, é possível controlar as seguintes doenças de soja:

doenças fúngicas em folhas, caules, vagens e sementes provocadas, por exemplo, manchas nas folhas por alternaria (Alternaria spec. atrans tenuissima), antracnose (Colletotrichum gloeosporoídes dematium var. truncatum), manchas castanhas (Septoría glycines), manchas nas folhas e oídio por cercospora (Cercospora kikuchii), oídio nas folhas por choanephora (Choanephora infundlbulifera tríspora (Syn.)), manchas nas folhas por

60/104 dactuliophora (Dactuliophora glycines), míldio (Peronospora manshunca), oídio por drechslera (Drechslera glycini), manchas nas folhas de olho de rã (Cercospora sojina), manchas nas folhas por leptosphaerulina (Leptosphaerulina trifolit), manchas nas folhas por phyilostica (Phyllosticta sojaecola), oídio das vagens e caules (Phomopsis sojae), míldio (Microsphaera diffusa}, manchas nas folhas por pyrenochaeta (Pyrenochaeta glycines}, oídos das partes aéreas, folhagem e estrutura por rhizoctonia (Rhizoctonia solam), ferrugem (Phakopsora pachyrhizi Phakopsora meibomiae), sarna (Sphaceloma glycines), oídio de folhas por stemphylium (Stemphylium botryosum), manchas alvo (Corynespora cassiico/a), doenças fúngicas nas raízes e na base do caule provocadas, por exemplo, por podridão negra da raiz (Calonectria crotalariae), podridão carvão (Macrophomina phaseolina), oídio ou míldio, podridão da raiz e podridão da vagem e do colar por fusaríum (Fusaríum oxysporum, Fusaríum orthoceras, Fusaríum semitectum, Fusaríum equisetí), podridão da raiz por mycoleptodiscus (Mycoleptodiscus terrestrís), neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta), oídio da vagem e do tronco (Diaporthe phaseolorum), cancro do tronco (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), podridão por phytophthora (Phytophthora megasperma), podridão castanha do caule (Phialophora gregata), podridão por pythium (Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myríotylum, Pythium ultimum), podridão da raiz, degradação do caule e cachos secos por rhizoctonia (Rhizoctonia solani), degradação do caule por sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum), míldio do sul por sclerotinia (Sclerotinia rolfsii), podridão da raiz por thielaviopsis (Thielaviopsis basicota).

Os ingredientes ativos da invenção também possuem uma acção fortifícadora muito boa nas plantas. Assim sendo, são adequadas para mobilizar o próprio sistema de defesa da planta contra ataques por micro-organismos indesejados.

Como substâncias fortificadoras de ptantas (indutoras de resistência) pretende-se designar, no presente contexto, aquelas substâncias que são capazes de estimular o sistema de defesa das plantas de um modo tal que as plantas tratadas, quando subsequentemente inoculadas com micro-organismos indesejados, desenvolvem um elevado grau de resistência contra esses microrganísmos.

No presente caso, como micro-organismos indesejados pretende-se designar fungos fito patogênicos e bactérias. Assim, as substâncias de acordo com a invenção podem ser utilizadas para proteger plantas contra ataques pelos patogéníos supramencionados decorrido um determinado intervalo de tempo após o tratamento. O período de tempo durante o qual a proteção é conferida está normalmente compreendido entre 1 e 10 dias e de preferência entre 1 e 7 dias, após o tratamento das plantas com os ingredientes.

O fato dos ingredientes ativos, nas concentrações necessárias para o controle das doenças de plantas, serem bem tolerados pelas plantas permite o tratamento das partes aéreas das plantas, do material de propagação e das sementes, bem como do solo.

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Em particular, os ingredientes ativos da invenção podem ser utilizados com sucesso para o controle de doenças em vinicultura e plantações de batata, frutos e vegetais, por exemplo e em particular, contra fungos do oídio, oomicetes, por exemplo, das espécies Phytophthora, Plasmopara, Pseudoperonospora e Pythium.

Os ingredientes ativos da invenção também são adequados para aumentar os rendimentos das culturas. Além disso, apresentam uma toxicidade reduzida e são bem tolerados pelas plantas.

Em alguns casos, os compostos da invenção podem, para determinadas concentrações ou taxas de aplicação, ser também utilizados como herbicidas, agentes fitoprotectores, reguladores do crescimento ou como composições para melhorar as propriedades das plantas, ou como microbicidas, por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericídas, viricidas (incluindo composições contra viróides) ou como composições contra MLO (organismos do tipo micoplasma) e RLO (organismos do tipo rickettsia). Se adequado, também podem ser utilizados como insecticidas, Se adequado, também podem ser utilizados como intermediários ou precursores para a síntese de outros ingredientes ativos.

Os ingredientes ativos da invenção, quando bem toleradas pelas plantas, quando apresentam uma toxicidade favorável para animais de sangue quente e quando apresentam uma boa compatibilidade com o meio ambiente, são adequados para a proteção de plantas e de órgãos das plantas, para o aumento do rendimento de colheita, para melhorar a qualidade do material colhido em agricultura, em horticultura, na criação de gado, em florestas, em jardins e em zonas de recreio, na proteção de produtos e materiais armazenados, e no sector da higiene. Podem ser preferencial mente utilizados como agentes para a proteção de plantas, São eficazes contra espécies normalmente sensíveis e resistentes e contra todas ou contra etapas individuais de desenvolvimento.

O tratamento de acordo com a invenção das plantas e das partes de plantas com os ingredientes ativos ou composições é efetuado diretamente ou por meio da acção no seu meio ambiente, habitat ou espaço de armazenagem através de métodos de tratamento convencionais, por exemplo, por imersão, pulverização, atomização, irrigação, evaporação, aplicação de poeiras, nebulização, disseminação, aplicação de espumas, píncelagem, espalhamento, enxaguamento (pulverização de água), irrigação com gotas, e, no caso do material de propagação, em particular no caso de sementes, também por tratamento a seco de sementes, tratamento a húmido de sementes, tratamento em pasta de sementes, incrustação, revestimento com uma ou várias camadas, etc.. Também é possível aplicar os ingredientes ativos peio método de volume ultra-reduzido ou injectar a preparação de ingredientes ativos ou o próprio ingrediente activo no solo.

Os ingredientes ativos ou composições da invenção também podem ser utilizados para a proteção de materiais, para a proteção de materiais industriais contra o ataque e destruição

62/104 por parte de micro-organísmos indesejados, por exemplo, fungos.

No presente contexto, como materiais industriais refere-se materiais não vivos preparados para utilização em indústria. Como exemplos de materiais industriais que se pretende proteger contra alteração ou destruição microbiológica pelos ingredientes ativos de acordo com a invenção é possível referir adesivos, colas, pape! e cartão, têxteis, couro, madeira, tintas e artigos de plástico, lubrificantes de arrefecimento e outros materiais que podem ser infectados ou destruídos por micro-organísmos. No contexto dos materiais que se pretende proteger refere-se ainda partes de instalações industriais, por exemplo, circuitos de arrefecimento a água, os quais podem ser danificados pela proliferação de micro-organísmos. No âmbito da presente invenção, como materiais industriais é possível referir, de preferência, adesivos, colas, papel e cartão, couro, madeira, tintas, lubrificantes de arrefecimento e líquidos de fluidos de transferência de calor, sendo particularmente preferido a madeira. Os ingredientes ativos ou composições de acordo com a invenção podem prevenir efeitos desvantajosos tais como o apodrecimento, a degradação, a descoloração e a formação de bolores.

O método de acordo com a invenção também pode ser utilizado na área de proteção de bens armazenados contra o ataque por fungos indesejados. O termo “bens armazenados pretende designar substâncias naturais de origem vegetal ou animal, bem como as suas formas processadas, as quais sejam de origem animal e para as quais é desejável uma proteção a longo prazo. Os bens armazenados de origem vegetal, por exemplo, plantas ou suas partes, tais como troncos, folhas, tubérculos, sementes, frutos ou grãos, podem ser protegidos no estado após colheita ou numa forma processada, tal como pré-seco, humedecido, fraccionado, moldo, comprimido ou tostado. A definição de bens armazenados também compreende madeira, quer seja sob a forma de madeira bruta, tal como madeira para construção, postes de electricidade e barreiras, quer sob a forma de artigos acabados, tais como mobília. Os bens armazenados de origem animal são, por exemplo, peles, couro, pelos e semelhantes. Os ingredientes ativos de acordo com a presente invenção podem prevenir efeitos desvantajosos, tais como apodrecimento, degradação, descoloração ou formação de bolores.

Como micro-organismos capazes de degradar ou alterar os materiais industriais que é possível mencionar refere-se, por exemplo, bactérias, fungos, leveduras, algas e organismos mucosos. Os ingredientes ativos de acordo com a invenção actuam, preferencialmente, contra fungos, em particular, bolores, fungos de descoloração de madeira e fungos destruidores de madeira (Basidiomicetes) e contra organismos mucosos e algas. Como exemplos refere-se os micro-organismos dos gêneros seguintes; Alternaria, tais como Alternaria tenuis, Aspergillus, tais como Aspergillus niger, Chaetomium, tais como Chaetomium globosum, Coniophora, tais como Conlophora puetana, Lentinus, tais como Lentinus tigrinus, Penicillium,

63/104 tais como Penicillium giaucum, Polyporus, tais como Polyporus versicolor, Aureobasidium, tais como Aureobasidium pullulans, Scferophoma, tais como Sclerophoma pityophiia, Tríchoderma, tais como Trichoderma viride, Escheríchia, tais como Escheríchia coli, Pseudomonas, tais como Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus, tais como Staphylococcus aureus.

A presente invenção diz ainda respeito a uma composição para o controle de microorganismos indesejados, a qual compreende pelo menos um dos derivados de heteroariipiperidina e -piperazina da invenção. De preferência, a referida composição é uma composição fungicida que compreende auxiliares, solventes, veículos, tensioativos ou extensores adequados sob o ponto de vista agroquímico.

De acordo com a invenção, o termo veículo designa uma substância orgânica ou inorgânica, natural ou sintética, com a qual as substâncias activas são misturadas ou ao qual os ingredientes ativos são misturados ou combinados para melhorar as suas propriedades de utilização, em particular, para aplicação a plantas ou a partes de plantas ou sementes. De um modo geral, o veículo, que é sólido ou liquido, é inerte e deverá ser adequado para utilização em agricultura.

Como veículos sólidos úteis refere-se: por exemplo, sais de amônio e minerais naturais moídos, tais como caolinas, argilas, talco, giz, quartzo, atapulgite, montmorilonite ou terra de diatomáceas, e minerais sintéticos moídos, tais como sílica finamente dividida, óxido de alumínio e silicatos; como veículos sólidos adequados para grânulos refere-se: por exemplo, rochas naturais esmagadas ou fraccionadas, tais como calcite, mármore, pedra pomos, sepiolite e dolomite, e grânulos sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas, e grânulos de materiais orgânicos, tais como papel, serradura, cascas de coco, espigas de milho e caules de tabaco; como emulsionantes e/ou agentes formadores de espuma úteis refere-se: por exemplo, emulsionantes não iónicos e aniônicos, tais como ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcoois gordos de polioxietileno, por exemplo, éteres poliglicólicos de alquilarilo, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsulfonatos e hidrolisados de proteínas; como dispersantes adequados refere-se: substâncias não iónicas e/ou iónicas, por exemplo, da classe de éteres de POE e/ou POP de álcool, ácido e/ou ésteres de POP-POE, éteres de POP-POE e/ou de alquilarilo, aductos gordos e/ou de POP-POE, derivados de POE- e/ou POP-poliol, POE- e/ou POP-sorbitano ou aductos de açúcar, sulfatos de alquil ou sulfatos de arilo, alquilsulfonatos ou arilsulfonatos e fosfatos de alquil ou fosfatos de arilo, ou os correspondentes aductos de éter PO. Como outros oligómeros ou polímeros adequados refere-se, por exemplo, os derivados de monômeros vinílicos, de ácido acrílico, de EO e/ou PO por si sós ou em combinação, por exemplo, com (poli)-álcoois ou (poli)-aminas. Também é possível utilizar lignina e os seus derivados de ácido sulfônico, celuloses não modificadas ou modificadas, ácidos sulfônicos aromáticos e/ou alifáticos e seus aductos com formaldeído.

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Os ingredientes ativos podem ser convertidos nas formulações convencionais, tais como soluções, emulsões, pós humectáveis, suspensões com base em água e óleo, pós, poeiras, pastas, pós solúveis, grânulos solúveis, grânulos para espalhamento, concentrados emulsionáveis em suspensão, materiais naturais impregnados com ingrediente activo, substâncias sintéticas impregnadas com ingrediente activo, fertilizantes e microencapsulações em substâncias poliméricas.

Os ingredientes ativos podem ser aplicados tal qual sob a forma das suas formulações ou de formas de utilização preparadas a partir destas, tais como soluções prontas a utilizar, emulsões, suspensões com base em água ou óleo, pós, pós humectáveis, pastas, pós solúveis, poeiras, grânulos solúveis, grânulos para disseminação, concentrados de suspoemulsões, produtos naturais impregnados com ingrediente activo, substâncias sintéticas impregnadas com ingrediente activo, fertilizantes e também microencapsulações em substâncias poliméricas. A aplicação é efetuada de um modo convencional, por exemplo, por imersão, pulverização, atomização, disseminação, aplicação de poeiras, aplicação de espumas, etc,. Também é possível aplicar os ingredientes ativos pelo método de volume ultrareduzido ou injectar a preparação de ingredientes ativos ou o próprio ingrediente activo no solo. Também é possível tratar as sementes das plantas.

As formulações referidas podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo, por mistura dos ingredientes ativos com pelo menos um extensor, solvente ou diluente, emulsionante, dispersantes e/ou aglutinante ou agente de fixação, agente humectante, agente repelente de água, se adequado, exsicantes e estabilizadores UV e, se adequado, corantes e pigmentos, anti-espumantes, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas e também outros auxiliares de processamento convencionais,

A presente invenção compreende não só formulações prontas a utilizar, as quais podem ser aplicadas através de um aparelho adequado à planta ou à semente, mas também concentrados comerciais que têm de ser diluídos com água antes da sua utilização.

Os ingredientes ativos da invenção podem estar presentes como tal ou nas suas formulações (comerciais) e nas formas de utilização preparadas a partir destas formulações, sob a forma de uma mistura com outros ingredientes ativos (conhecidos), tais como insecticidas, atractores, esterilizadores, bactericidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, reguladores do crescimento, herbicidas, fertilizantes, agentes fitoprotectores e/ou semíoquímicos.

Os auxiliares utilizados podem ser aquelas substâncias que são adequadas para conferir propriedades particulares à própria composição e/ou a preparações obtidas a partir desta (por exemplo, licores pulverizáveis, revestimentos para sementes), tais como determinadas propriedades técnicas e/ou propriedades biológicas particulares. Como auxiliares típicos refere-se: extensores, solventes e veículos.

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Como extensores adequados refere-se, por exemplo, água, líquidos químicos orgânicos polares e não polares, por exemplo, da classe de hidrocarbonetos aromáticos ou não aromáticos (tais como parafinas, aiquilbenzenos, alquilnaftalenos, clorobenzenos), de álcoois e de poiióis (os quais podem ser facultativa mente substituídos, eterificados e/ou esterificados), de cetonas (tais como acetona, ciclo-hexanona), de ésteres (incluindo gorduras e óleos) e (poli-)éteres, de aminas não substituídas ou substituídas, de amidas, de lactamas (tais como N-alquii-pirrolidona) e de lactonas, de sulfonas e sulfóxidos (tais como sulfóxido de dimetil).

Como extensores ou veículos gasosos liquefeitos pretende-se designar líquidos que são gasosos à temperatura padrão e sob uma pressão padrão, por exemplo, propulsores de aerossóis, tais como hidrocarbonetos halogenados ou então butano, propano, nitrogênio e dióxido de carbono.

Nas formulações também é possível utilizar adesivos, tais como carboximetíl-celulose, polímeros naturais e sintéticos sob a forma de pós, grânulos ou redes, tais como gomaarábica, álcool poliviníiíco e acetato de poiivinilo, ou então fosfolípidos naturais, tais como cefalinas e lecitinas e fosfolípidos sintéticos. Como outros aditivos refere-se óleos minerais ou vegetais.

Caso a água seja utilizada como extensor, então também é possível utilizar, por exemplo, solventes orgânicos como solventes auxiliares. Como solventes líquidos úteis é possível referir: hidrocarbonetos aromáticos, tais como xíleno, tolueno ou alquilnaftaleno, hidrocarbonetos aromáticos clorados ou hidrocarbonetos alifáticos clorados, tais como clorobenzeno, cloroetileno ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos, tais como ciclohexano ou parafinas, por exemplo, fracções de petróleo, álcoois, tais como butanol ou glicol e seus ésteres e éteres, cetonas, tais acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona ou ciclohexanona, solventes fortemente polares, tais como dimetilformamida e sulfóxido de metil, ou então água.

As composições de acordo com a invenção podem compreender outros componentes adicionais, tais como, por exemplo, tensioativos. Como tensioativos úteis refere-se emulsionantes e/ou formadores de espuma, dispersantes ou agentes humectantes que possuem propriedades iónícas ou não iónicas ou misturas de tais tensioativos. Como exemplos de tais tensioativos refere-se sais de ácido poliacrílico, sais de ácido ligno-sulfônico, sais de ácido fenolsulfônico ou de ácido naftaleno-sulfônico, policondensados de óxido de etileno com álcoois gordos ou com ácidos gordos ou com aminas gordas, fenóis substituídos (de preferência, alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres sulfo-succínicos, derivados de taurina (de preferência, tauratos de alquil), ésteres fosfóricos de álcoois ou fenóis poli etoxi lados, ésteres gordos de poiióis, e derivados dos compostos que contêm sulfatos, suifonatos e fosfatos, por exemplo, éteres poliglicólicos de alquilarilo, alquilsulfonatos, sulfatos

66/104 de alquila, arilsulfonatos, hidrolisados de proteínas, águas residuais de ligno-sulfureto e metilcelulose. A presença de um tensioactivo é necessário quando um dos ingredientes ativos e/ou um dos veículos inertes é insolúvel em água e quando a apiicação tem lugar em água. A proporção de tensioactivo está compreendida entre 5% e 40% em peso da composição de acordo com a invenção.

É possível utilizar corantes, tais como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio, azul da Prússia, e corantes orgânicos, tais como corantes de alizarina, corantes azo e corantes de ftalocíanína metálica, e nutrientes vestigiais, tais como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdénio e zinco.

Como outros aditivos é possível referir perfumes, óieos minerais ou vegetais, facultativamente modificados, ceras e nutrientes (incluindo nutrientes vestigiais), tais como saís de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdénio e zinco.

Como componentes adicionais é possível referir estabilizadores, tais como estabilizadores de frio, conservantes, antioxidantes, estabilizadores de luz ou outros agentes que melhorem a estabilidade química e/ou física.

Se adequado, também podem estar presentes outros componentes adicionais, por exemplo, colóides protectores, aglutinantes, adesivos, espessantes, substâncias tixotrópicas, penetrantes, estabilizadores, agentes sequestrantes, formadores de complexos. De um modo geral, os ingredientes ativos podem ser combinados com qualquer aditivo sólido ou líquido normalmente utilizados para fins de formulação.

De um modo geral, as formulações compreendem entre 0,05% e 99% em peso, entre 0,01% e 98% em peso, de preferência entre 0,1% e 95% em peso, mais preferencialmente entre 0,5% e 90% de ingrediente activo e ainda mais preferencial mente entre 10% e 70% em peso.

As formulações descritas antes podem ser utilizadas num método de acordo com a invenção para o controle de micro-organismos indesejados, no qual os derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina da invenção são aplicados aos micro-organismos e/ou ao seu habitat.

Os ingredientes ativos da invenção também podem ser utilizados, tal qual ou em suas formulações, numa mistura com fungicidas, bactericidas, acaricidas, nematicidas ou insecticidas conhecidos, para assim alargar, por exemplo, o espectro de atividade ou para evitar o desenvolvimento de resistência.

Como parceiros úteis de mistura refere-se, por exemplo, fungicidas, insecticidas, acaricidas, nematicidas ou então bactericidas conhecidos (ver também Pesticide Manual, 14^aed.).

Também é possível, uma mistura com outros ingredientes ativos conhecidos, tais como herbicidas, ou com fertilizantes e reguladores do crescimento, agentes fitoprotectores

67/104 e/ou semio-químicos.

A aplicação é efetuada de um modo convencional adequado para as formas de utilização.

A invenção compreende ainda um método para o tratamento de sementes.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito, em particular, a sementes tratadas com pelo menos um dos derivados de heteroaril-piperidina e -piperazina da invenção. As sementes da invenção são utilizadas em métodos para a proteção de sementes contra fungos fitopatogênicos prejudiciais. Nestes métodos, são utilizadas sementes tratadas com pelo menos um ingrediente activo da invenção.

Os ingredientes ativos ou composições de acordo com a invenção também são adequados para o tratamento de sementes. Uma grande parte dos danos a plantas de cultura provocados por organismos prejudiciais é desencadeada por uma infecção da semente durante o armazenamento ou após a semeia, bem como durante e após a germinação da planta. Esta fase é particularmente crítica uma vez que as raízes e os rebentos da planta em crescimento são particularmente sensíveis, e mesmo danos pequenos podem provocar a morte da planta. Assim sendo, existe um grande interesse na proteção de sementes e da planta em germinação através da utilização de composições adequadas.

O controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais por meio do tratamento de sementes de plantas é já conhecido à algum tempo e é submetido a melhorias contínuas. No entanto, o tratamento de sementes apresenta um conjunto de problemas que nem sempre pode ser resolvido de um modo satisfatório. Assim, é desejávei o desenvolvimento de métodos para a proteção de sementes e de plantas em germinação que dispense a aplicação suplementar de agentes para a proteção de culturas após o semeio ou após a emergência das plantas ou que pelo menos reduza consideravelmente a aplicação suplementar. Além do mais, é desejável optimizar a quantidade de ingrediente activo utilizada deste modo, proporcionando uma proteção máxima da semente e da planta em germinação contra o ataque por fungos fitopatogênicos, mas não danificando a própria planta pelo composto activo utilizado. Em particular, os métodos para o tratamento de sementes também deverão ter em consideração as propriedades fungicidas intrínsecas de plantas transgénicas para se alcançar uma proteção óptima das sementes e da planta em germinação utilizando uma quantidade mínima de composições para a proteção de culturas.

Assim sendo, a presente invenção também diz respeito a um método para a proteção de sementes e de plantas em germinação contra ataques por pragas animais e/ou por fungos fitopatogênicos prejudiciais, através do tratamento de sementes com uma composição de acordo com a invenção. A invenção também diz respeito à utilização das composições de acordo com a invenção para o tratamento de sementes para a proteção das sementes e de plantas em germinação contra fungos fitopatogênicos, Além disso, a invenção diz respeito às

68/104 sementes tratadas com uma composição de acordo com a invenção para a proteção contra fungos fitopatogênicos.

O controle de pragas animais e/ou de fungos fitopatogênicos prejudiciais que danificam plantas após a emergência é efetuado, principalmente, por meio do tratamento do solo e das partes aéreas das plantas com composições para a proteção de culturas. Devido às preocupações no que diz respeito a um possível impacto da composição para a proteção de cultura sobre o ambiente e sobre a saúde de seres humanos e de animais, observam-se esforços para reduzir a quantidade de ingredientes ativos aplicados.

Uma das vantagens da presente invenção consiste no fato de, devido às propriedades sistêmicas particulares das composições de acordo com a invenção, o tratamento das sementes com tais composições não protege apenas as próprias sementes, mas também as plantas resultantes após germinação, contra pragas animais e/ou fungos fitopatogênicos prejudiciais. Deste modo, o tratamento imediato da cultura durante o período de semeio ou num período curto após este pode ser dispensado.

Também é considerada uma vantagem o fato dos ingredientes ativos ou composições de acordo com a invenção poderem ser utilizados também, em particular, em sementes transgénicas, nas quais a planta em crescimento a partir de tais sementes é capaz de expressar uma proteína que actua contra pragas. Por meio do tratamento de tais sementes com os ingredientes ativos ou composições de acordo com a invenção, é possível controiar determinadas pestes, mesmo através da expressão, por exemplo, de uma proteína insecticida. De um modo surpreendente, é possível aqui observar um efeito sinérgico suplementar, o qual aumenta adicionalmente a eficácia da proteção contra o ataque por pragas.

As composições de acordo com a invenção são adequadas para a proteção de sementes de qualquer variedade de planta utilizadas em agricultura, em estufas, em florestas ou em horticultura. Em particular, a semente é proveniente de sementes de cereais (tais como trigo, cevada, centeio, milho-miúdo e aveia), milho, algodão, soja, arroz, batata, girassol, feijões, café, beterraba (v.g., beterraba sacarina e beterraba forrageira), amendoim, vegetais (tais como tomate, pepino, cebola e alface), relvados e plantas ornamentais. O tratamento de sementes de cereais (tais como trigo, cevada, centeio e aveia), milho e arroz é particularmente importante.

Conforme a seguir descrito, o tratamento de sementes transgénicas com os ingredientes ativos ou composições de acordo com a invenção é particularmente importante. Tal diz respeito a sementes de plantas que contêm pelo menos um gene heterólogo que permite a expressão de um polipéptido ou de uma proteína que possui propriedades insecticidas. O gene heterólogo na semente transgénica pode ter origem, por exemplo, a partir de micro-organismos das espécies Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia,

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Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. De preferência, tal gene heterólogo é proveniente de Bacillus sp., em que o produto génico possui atividade contra a broca do milho europeia e/ou a podridão da raiz do milho ocidental. De um modo particularmente preferido, o gene heterólogo é proveniente de Bacillus thuringiensis.

No contexto da presente invenção, a composição de acordo com a invenção é aplicada por si só, ou numa formulação adequada, às sementes. De preferência, a semente é tratada num estado suficientemente estável de modo que o tratamento não cause qualquer dano. De um modo geral, o tratamento da semente pode ser efetuado em qualquer momento deste a colheita até ao semeio. De um modo habitual, a semente utilizada é separada da planta e liberta de espigas, cascas, caules, pelos ou carne dos frutos. Assim, é possível utilizar, por exemplo, sementes que foram colhidas, limpas e secas até um teor em humidade inferior a 15% em peso. Em alternativa, também é possível utilizar sementes que, após secagem, tenham sido tratadas, por exemplo, com água e depois novamente secas.

Durante o tratamento de sementes, é necessário normalmente ter cuidado de modo que a quantidade da composição de acordo com a invenção aplicada à semente e/ou a quantidade de outros aditivos sejam seleccionadas de um modo tal que a germinação da semente não seja afectada prejudicíalmente ou que a planta resultante não seja danificada. Em particular, tal deverá estar presente no caso dos compostos ativos que possam apresentar efeitos fitotóxicos para determinadas taxas de aplicação.

As composições de acordo com a invenção podem ser aplicadas diretamente, isto é sem compreenderem quaisquer outros componentes e sem terem sido diluídas. De um modo geral, é preferível aplicar as composições à semente sob a forma de uma formulação adequada. As formulações e os métodos adequados para o tratamento de sementes são conhecidos pelos especialistas na matéria e encontram-se descritos, por exemplo, nos documentos seguintes: US 4 272 417 A. US 4 245 432 A, US 4 808 430 A, US 5 876 739 A, US 2003/0176428 A1, WO 2002/080675 A1, WO 2002/028186 A2.

Os ingredientes ativos utilizáveis de acordo com a invenção podem ser convertidos em formulações convencionais para o revestimento de sementes, tais como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas ou outras composições de revestimento para sementes, bem como formulações de ULV.

Estas formulações são preparadas de um modo conhecido, por meio de mistura dos ingredientes ativos ou das combinações de ingredientes ativos com aditivos convencionais, tais como, por exemplo, extensores convencionais e também solventes ou diluentes, corantes, agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumantes, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas e também água.

Como corantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento das sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os corantes

70/104 convencionalmente utilizados para tais propósitos. É possível utilizar pigmentos, fracamente solúveis em água, ou corantes, os quais são solúveis em água. Como exemplos refere-se os corantes conhecidos pelos nomes 'Fthodamine B', 'C.I. Pigment Red 112' e 'C.I. Solvent Red 1’.

Como agentes humectantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias que promovem a humectação e que são convencionalmente utilizadas para a formulação de Ingredientes agroquímicos ativos. De preferência, é possível utilizar alquilnaftaleno-sulfonatos, tais como naftaleno-sulfonatos de diísopropil ou diisobutil.

Como dispersantes e/ou emulsionantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os dispersantes não iónicos, aniônicos e catiônicos convencionalmente utilizados para a formulação de ingredientes agroquímicos ativos. De preferência, é possível utilizar dispersantes não iónicos ou aniônicos ou misturas de dispersantes não iónicos ou aniônicos. Em particular, como dispersantes não iónicos adequados refere-se polímeros de blocos de óxido de etileno-óxido de propileno, éteres poliglicólicos de alquilfenol e éter poliglicólico de tristririlfenol, e os seus derivados fosfatados ou sulfatados. Em particular, como dispersantes aniônicos adequados refere-se ligno-sulfonatos, sais de ácido poliacrílíco e condensados de arílsulfonato/formaldeído.

Como anti-espumantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias inibidoras de espuma convencionalmente utilizadas para a formulação de ingredientes agroquímicos ativos. De preferência, utiliza-se anti-espumantes de silicone e estearato de magnésio.

Como conservantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias utilizáveis para tais propósitos em composições agroquímicas. Como exemplos é possível referir diclorofeno e hemiformal do álcool benzílico.

Como espessantes secundários que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todas as substâncias utilizáveis para tais propósitos em composições agroquímicas. Como exemplos preferidos refere-se derivados de celulose, derivados de ácido acrílico, xantano, argilas modificadas e sílica finamente dividida.

Como adesivos que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se todos os aglutinantes convencionais utilizáveis em produtos de revestimento de sementes. Como exemplos preferidos refere-se polivinilpirrolidona, acetato de polivtnilo, álcool polivinílico e tilose.

De preferência, como giberelinas que podem estar presentes nas formulações de

71/104 revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção refere-se as giberelinas A1, A3 (= ácido giberélico), A4 e A7; é particularmente preferida a utilização de ácido giberélico. As giberelinas são conhecidas (conforme, R. Wegler Chemie der Pflanzenschutz- und Schádlingsbekámpfungsmittel [Chemistry of Crop Protection Agents and Pesticides], vol. 2, Springer Verlag, 1970, págs. 401-412),

As formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção podem ser utilizadas diretamente ou após diluição prévia com água para tratar sementes de qualquer um dos diversos tipos diferentes de sementes. Por exemplo, os concentrados, ou as preparações obtidas a partir destes por diluição com água, podem ser utilizados para revestir as sementes de cereais, tais como trigo, cevada, centeio, aveia e triticale, bem com as sementes de milho, arroz, colza, ervilhas, feijões, algodão, girassol e beterrabas, ou então diversos tipos de sementes de vegetais. As formulações para o revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção ou as suas preparações diluídas também podem ser utilizadas para o revestimento de sementes de plantas transgénicas. Neste contexto, pode ocorrer um efeito sinergístico adicional na interacção com as substâncias formadas por expressão.

Para o tratamento de sementes com as formulações de revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção, ou com as preparações preparadas a partir destas por adição de água, são úteis todas as unidades de mistura convencionalmente utilizadas para o revestimento de sementes. O procedimento específico adoptado para o revestimento de sementes, consiste em colocar as sementes numa misturadora, adicionar a quantidade particular desejada de formulação de revestimento de sementes, tal qual ou após diluição com água, e misturar tudo até a formulação se encontrar distribuída homogeneamente sobre as sementes. Se adequado, submete-se a seguir a uma operação de secagem.

A taxa de aplicação das formulações para revestimento de sementes utilizáveis de acordo com a invenção pode variar num intervalo relativamente amplo, É função do teor particular em ingredientes ativos nas formulações e da semente. As taxas de aplicação da combinação de ingrediente activo estão normalmente compreendidas entre 0,001 e 50 g por quilograma de semente e de preferência entre 0,01 e 15 g por quilograma de semente.

Além disso, os compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção também apresentam uma atividade antimicótica muito boa. Apresentam um espectro anti-micótico bastante alargado, em particular, contra dermatóf itos e leveduras, bolores e fungos difásicos (por exemplo, contra a espécie Candida, tais como Candida albicans, Candida glabrata) e contra Epidermophyton floccosum, espécie Aspergillus, tais como Aspergillus niger e Aspergillus fumigatus, espécie Trichophyton, tais como Trichophyton mentagrophytes, espécie Microsporon, tais como Microsporon canis e audouinii. A listagem destes fungos não deverá, de qualquer modo, limitar o espectro micótico coberto, sendo apenas utilizado com

72/104 um propósito ilustrativo.

Assim sendo, os ingredientes ativos de fórmula estrutural (!) da invenção podem ser utilizados em aplicações médica ou não médicas.

Os ingredientes ativos podem ser utilizados tal qual, sob a forma das suas formulações ou de formas de utilização preparadas a partir destas, tais como soluções prontas a utilizar, suspensões, pós humectáveis, pastas, pós solúveis, poeiras e grânulos. A aplicação é efetuada de um modo convencional, por exemplo, por imersão, pulverização, atomização, disseminação, aplicação de poeiras, aplicação de espumas, espaíhamento, etc.. Também é possível aplicar os ingredientes ativos pelo método de volume ultra-reduzido ou injectar a preparação de ingredientes ativos ou o próprio ingrediente activo no solo. Também é possível tratar as sementes das plantas.

Quando se utilizam os ingredientes ativos da invenção como fungicidas, as taxas de aplicação podem variar num intervalo relativamente amplo, em função do tipo de aplicação. A taxa de aplicação do ingrediente activo da invenção está compreendida • no caso do tratamento de partes de plantas, por exemplo, folhas: entre 0,1 e 10000 g/ha, de preferência entre 10 e 1000 g/ha e mais preferencial mente entre 50 e 300 g/ha (no caso de aplicação por imersão ou irrigação com gotas, será possível reduzir ainda a taxa de aplicação, em particular quando se utilizam substratos inertes, tais como lá de rocha ou perlite);

• no caso do tratamento de sementes: entre 2 e 200 g por 100 kg de sementes, de preferência entre 3 e 150 g por 100 kg de sementes, mais preterencialmente entre 2,5 e 25 g por 100 kg de sementes e ainda mais preferencialmente entre 2,5 e 12,5 g por 100 kg de sementes;

• no caso do tratamento do solo: entre 0,1 e 10000 g/ha e de preferência entre 1 e 5000 g/ha.

Estas taxas de aplicação são meramente apresentadas a título exemplifícativo, não são sendo limitativas do propósito da invenção.

Os ingredientes ativos da invenção são utilizados no sector veterinário e na criação de animais de um modo conhecido por administração entérica sob a forma, por exemplo, de comprimidos, cápsulas, poções, por embebimento, grânulos, pastas, ampolas grandes, alimentação forçada, supositórios; por administração parentérica, tal como, por exemplo, por injecção (intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal e outros que tais), por implantes, por administração nasal, por aplicação dérmica sob a forma de, por exemplo, imersão ou banho, pulverização, por espaíhamento ou aplicação no local, lavagem e aplicação de pó, e também com o auxílio de produtos moldados que contenham o ingrediente activo, tais como coleiras, identificadores aurículares, identificadores caudais, faixas para os membros, cabrestos, dispositivos de marcação e semelhantes.

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Quando utilizados em gado, aves, animais domésticos e semelhantes, os ingredientes ativos de fórmula estrutural (I) podem ser utilizados como formulações (por exemplo, pós, emulsões, fluidos), as quais compreendem os ingredientes ativos numa quantidade compreendida entre 1 % e 80% em peso, quer diretamente quer após diluição de 100 a 10000 vezes, ou então como banho químico.

As composições prontas a utilizar podem ainda compreender, facultativamente, outros insecticidas e, facultativamente, um ou mais fungicidas.

No que diz respeito aos possíveis parceiros de mistura suplementares, é possível referir os insecticidas e fungicidas supramencionados.

De igual modo, os compostos da invenção podem ser utilizados para a proteção contra a incrustação em objetivos que entrem em contacto com água salgada ou água salobra, em particular cascos de navios, velas, redes, edifícios e sistemas de amarração e sinalização,

Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados como composições antiincrustações, por si sós ou em combinação com outros ingredientes ativos.

O método de tratamento de acordo com a invenção pode ser utilizado para o tratamento de organismos geneticamente modificados (GMO), por exemplo, plantas ou sementes. As plantas geneticamente modificadas (ou plantas transgénicas) são plantas nas quais foi integrado estavelmente um gene heterólogo no genoma. A expressão gene heterólogo designa essencialmente um gene que é proveniente ou que é montado no exterior da planta e que quando é introduzido no genoma nuclear, cloroplástico ou hipocondrial proporciona à planta transformada novas ou melhoradas propriedades agronômicas ou outras através da expressão de uma proteína ou polipéptido relevante ou por internalização ou silenciamento de outro(s) gene(s) que estejam presentes na planta (utilizando, por exemplo, tecnologia anti-sentido, tecnologia de co-supressão ou tecnologia ARNi [interferência de ARN]). Um gene heterólogo que esteja localizado no genoma é também designado por um transgene. Um transgene que é definido pela sua presença específica no genoma da planta é designado uma transformação ou evento transgénico.

Dependendo da espécie da planta ou das variedades da planta, da sua localização e das condições de crescimento (solos, clima, período de vegetação, dieta), o tratamento de acordo com a invenção também pode proporcionar efeitos sobreaditívos (“sinergísticos). Assim, por exemplo, é possível conseguir uma redução das taxas de aplicação e/ou um alargamento do espectro de atividade e/ou um aumento da atividade dos ingredientes ativos e composições utilizáveis de acordo com a invenção, um melhor crescimento da planta, uma maior tolerância a temperaturas elevadas ou reduzidas, uma maior tolerância à seca ou ao teor em sais da água ou do solo, um maior desempenho de floração, uma maior facilidade de colheita, uma maturação acelerada, maiores rendimentos de colheita, frutos maiores, maior altura das plantas, coloração mais verde das folhas, floração mais rápida, uma melhor

74/104 qualidade e/ou um valor nutricional superior dos produtos colhidos, uma concentração superior em açúcar nos frutos, uma maior estabilidade ao armazenamento e/ou uma maior facilidade de processamento dos produtos colhidos, efeitos estes que excedem os efeitos que se podería prever na realidade.

Para determinadas taxas de aplicação, as combinações de ingredientes ativos de acordo com a invenção também podem apresentar um efeito fortificador nas plantas. Assim sendo, são adequadas para mobilizar o sistema de defesa da planta contra ataques por fungos fitopatogênicos e/ou micro-organismos e/ou vírus indesejados, Tat pode constituir uma das razões para a atividade aumentada das combinações de acordo com a invenção, por exemplo, contra fungos. Como substâncias fortíficadoras de plantas (indutoras de resistência) pretendese designar, no presente contexto, aquelas substâncias ou combinações de substâncias que são capazes de estimular o sistema de defesa das plantas de um modo tal que as plantas tratadas, quando subsequentemente inoculadas com fungos fitopatogênicos e/ou microorganismos e/ou vírus indesejados, desenvolvem um elevado grau de resistência contra esses fungos fitopatogênicos e/ou micro-organismos e/ou vírus indesejados. No presente caso, como fungos fitopatogênicos e/ou micro-organismos e/ou vírus indesejados pretendese designar fungos fitopatogênicos, bactérias e vírus. Assim, as substâncias de acordo com a invenção podem ser utilizadas para proteger plantas contra ataques pelos patogénios supramencionados decorrido um determinado intervalo de tempo após o tratamento. O período de tempo durante o qual a proteção é conferida está normalmente compreendido entre 1 e 10 dias e de preferência entre 1 e 7 dias, após o tratamento das plantas com os ingredientes ativos.

As plantas ou variedades de plantas que são preferencialmente tratadas de acordo com a invenção compreendem todas as plantas que possuem material genético que confira características úteis e particularmente vantajosas a essas plantas (sejam estas obtidas por meios de cultura e/ou meios biotecnológicos).

As plantas e as variedades de plantas que também são preferencialmente tratadas de acordo com a invenção são resistentes contra um ou mais fatores de stress biótico. As condições de stress biótico podem compreender, por exemplo, isto é, as referidas plantas apresentam uma melhor defesa contra pragas animais e microbianas, tais como contra nematodes, insectos, ácaros, fungos fitopatogênicos, bactérias, vírus e/ou viróides.

As plantas ou variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas que são resistentes a um ou mais fatores de stress abiótico. As condições de stress abiótico podem compreender, por exemplo, seca, condições de frio e calor, stress osmótico, inundação, aumento da salinidade do solo, aumento à exposição a minerais, exposição a ozono, exposição elevada a luz, disponibilidade limitada de nutrientes de nitrogênio, disponibilidade limitada de nutrientes de fósforo, ausência de sombra.

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As plantas ou variedades de plantas que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são aquelas plantas caracterizadas por características aumentadas de rendimento. O rendimento aumentado nas referidas piantas pode ser o resultado, por exemplo, de uma melhoria na fisiologia da planta, no crescimento e desenvolvimento, tal como eficácia na utilização de água, eficácia na retenção de água, utilização de nitrogênio melhorada, assimilação de carbono melhorada, fotossíntese melhorada, eficácia de germinação aumentada e maturação acelerada. Além disso, o rendimento pode ser afectado por uma arquitectura melhorada da planta (sob condições de stress e na ausência de stress), incluindo floração mais rápida, controle da floração para a produção de sementes híbridas, vigor dos rebentos, tamanho da planta, número e distância internodal, crescimento das raízes, tamanho das sementes, tamanho dos frutos, tamanho das vagens, número de vagens e espigas, número de sementes por vagem ou espiga, massa da semente, enchimento aumentado da semente, dispersão reduzida da semente, deiscência reduzida da vagem resistência ao acamamento. Outras características do rendimento compreendem a composição da semente, tal como o teor em hidratos de carbono, teor em proteínas, teor e composição em óieo, valor nutricional, redução nos compostos anti-nutricionais, processabitidade melhorada e melhor estabilidade ao armazenamento.

As piantas que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas híbridas que já expressam as características de heterose ou vigor híbrido que proporciona normalmente um melhor rendimento, vigor, saúde e resistência face a fatores de stress bióticos e abióticos. Tipicamente, tais plantas são preparadas por cruzamento de uma linhagem progenitora estéril macho consanguínea (progenitor fêmea) com outra linhagem progenitorafértil macho consanguínea (progenitor macho). Tipicamente, as sementes híbridas são colhidas a partir das plantas estéreis macho e vendidas a produtores. As plantas estéreis macho podem, por vezes (v.g., no milho), ser produzidas por corte da panícula, isto é, remoção mecânica dos órgãos reprodutores masculinos (ou flores macho), embora, mais tipicamente, a esterilidade masculina seja resultado de determinantes genéticos no genoma da planta. Neste caso, e particularmente quando a semente constitui o produto desejado que se pretende colher a partir das plantas híbridas, é tipicamente útil garantir que a fertilidade masculina nas plantas híbridas, que contém os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina, seja totalmente restaurada. Tal pode ser efetuado garantindo que as progenitoras masculinas possuem os genes restauradores de fertilidade adequados, os quais são capazes de restaurar a fertilidade masculina nas plantas híbridas que contêm os determinantes genéticos responsáveis pela esterilidade masculina. Os determinantes genéticos para a esterilidade masculina podem estar localizados no citopfasma. Exemplos de esterilidade masculina citoplásmica (CMS) foram descritos, por exemplo, para a espécie Brass/ca. No entanto, os determinantes genéticos para a esterilidade masculina também

76/104 podem estar localizados no genoma nuclear. As plantas com esterilidade masculina também podem ser obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética. Um meio particularmente útil para se obter plantas com esterilidade masculina encontra-se descrito no documento WO 89/10396, no qual, por exemplo, uma ribonuclease, tal como barnase, é selectivamente expressa em células tapetum nos estames. A fertilidade pode então ser restaurada por expressão nas células tapetum de um inibidor de ribonuclease, tal como barstar.

As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos de biotecnologia de plantas, tais como engenharia genética) que podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas tolerantes a herbicidas, isto é, plantas tornadas tolerantes a um ou mais herbicidas específicos. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio de selecção de plantas que contêm uma mutação que lhes confira tal tolerância ao herbicida.

As plantas tolerantes a herbicidas são, por exemplo, plantas tolerantes a glifosato, isto é, plantas tornadas tolerantes ao herbicida gtifosato ou aos seus saís. Por exemplo, plantas tolerantes a glifosato podem ser obtidas por meio da transformação da planta com um gene que codifica a enzima 5-enolpiruvilshíquimato-3-fosfato sintase (EPSPS). Como exemplos de tais genes EPSPS refere-se o gene AroA (mutante CT7) da bactéria Saimonella typhimuríum, o gene CP4 da bactéria Agrobacterium sp., os genes que codificam uma EPSPS de petúnia, uma EPSPS de tomate ou uma EPSPS de eleusina. Também pode ser uma EPSPS mutada. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da expressão de um gene que codifica uma enzima glifosato oxidoreductase. As plantas tolerantes a glifosato também podem ser obtidas por meio da expressão de um gene que codifica uma enzima glifosato acetil-transferase. As plantas tolerantes a gtifosato também podem ser obtidas por meio da selecção de plantas que contêm mutações que ocorrem naturalmente dos genes supramencionados.

Como outras plantas resistentes a herbicidas refere-se, por exemplo, plantas que são tornadas tolerantes a herbicidas que inibem a enzima glutamina sintase, tais como bialafos, fosfinotrícina ou giufosinato. Tais plantas podem ser obtidas por meio de expressão de uma enzima des intoxicante do herbicida ou uma enzima glutamina sintase mutante que seja resistente a inibição. Uma tal enzima desintoxicante eficaz é uma enzima que codifica uma fosfinotrícina acetil-transferase (tal como a proteína bar ou pat proveniente da espécie Streptomyces). São descritas plantas que expressam uma fosfinotrícina acetil-transferase exógena.

Além disso, outras plantas tolerantes a herbicidas são também plantas que são tornadas tolerantes a herbicidas que inibem a enzima hidroxifenilpiruvato-dioxigenase (HPPD), As hidroxifenilpiruvato-dioxigenases são enzimas que catalisam a reação peta qual para-hidroxifenilpiruvato (HPP) é transformado em homogentisato. As piantas tolerantes a

77/104 inibidores de HPPD podem ser transformadas com um gene que codifica uma enzima HPPD resistente que ocorra naturalmente ou um gene que codifica uma enzima HPPD mutada. A tolerância a inibidores de HPPD também pode ser obtida por meio da transformação de plantas com genes que codificam determinadas enzimas que permitem a formação de homogentisato apesar da inibição da enzima HPPD nativa pelo inibidor de HPPD. A tolerância das plantas a inibidores de HPPD também pode ser melhorada por meio da transformação de plantas com um gene que codifica uma enzima prefenato desidrogenase, para além de um gene que codifica uma enzima tolerante a HPPD.

Outras plantas resistentes a herbicidas são plantas que são tornadas tolerantes a inibidores de acetolactato sintase (ALS). Como inibidores de ALS conhecidos refere-se, por exemplo, os herbicidas sulfonrlureia, imidazolinona, triazolopirimidinas, pirimidiniloxi(tio)benzoatos e/ou sulfonilaminocarbonil-triazolinona. São conhecidas diferentes mutações na enzima ALS (também conhecida como aceto-hidroxi-ácido sintase, AHAS) que conferem tolerância a herbicidas e grupos de herbicidas diferentes. A produção de plantas tolerantes a sulfonil-ureia e de plantas tolerantes a imidazolinona encontra-se descrita na publicação internacional n° WO 1996/033270. Além disso, também são descritas plantas tolerantes a sulfonilureia e a imidazolinona, por exemplo, no documento WO 2007/024782.

Outras plantas tolerantes a imidazolinona e/ou sulfonil-ureia podem ser obtidas por mutagénese induzida, selecção em culturas de células na presença do herbicida ou criação da mutação.

As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas transgénicas resistentes a insectos, isto é, plantas tornadas resistentes ao ataque por determinados insectos alvo. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da selecção de plantas que contêm uma mutação que confere às plantas tal resistência a insectos.

No presente contexto, uma planta transgénica resistente a insectos inclui qualquer planta que contenha pelo menos um transgene que compreenda uma sequência de codificação que codifique:

1) uma proteína cristal insecticida proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção insecticida, tal como as proteínas cristais insecticidas compiladas online em: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/, ou suas porções insecticidas, por exemplo, proteínas das classes de proteínas Cry, CrylAb, CrylAc, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Ae ou Cry3Bb, ou suas porções insecticidas ou

2) uma proteína cristal proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção que seja insecticida na presença de uma segunda proteína cristal diferente proveniente de Bacillus thuringiensis ou uma sua porção, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas cristal

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Cy34 e Cy35 ou

3) uma proteína insecticida híbrida que compreende partes de duas proteínas cristal insecticidas diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis, tal como um híbrido das proteínas da alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas da alínea 2) anterior, por exemplo, a proteína Cry1A.1O5 produzida pelo evento no milho MON98034 (WO 2007/027777) ou

4) uma proteína de qualquer uma das alíneas 1) a 3) anteriores, em que alguns, em particular, 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma atividade insecticida superior para uma espécie de insecto alvo e/ou para expandir o alcance das espécies de insecto alvo afectadas e/ou devido às alterações introduzidas no ADN de codificação durante a clonagem ou transformação, tal como a proteína Cry3Bb1 nos eventos no milho MON863 ou MON88017 ou a proteína Cry3A no evento no milho MIR 604 ou

5) uma proteína segregada insecticida proveniente de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus, ou uma sua porção insecticida, tal como as proteínas insecticidas vegetativas (VIP) listadas em: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, por exemplo, proteínas da classe de proteínas VIP3Aa ou

6} uma proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus que é insecticida na presença de uma segunda proteína segregada proveniente de Bacillus thuringiensis ou B. cereus, tal como a toxina binária constituída pelas proteínas VIP1A e VIP2A ou

7) uma proteína insecticida híbrida que compreende partes de proteínas segregadas diferentes provenientes de Bacillus thuringiensis ou Bacillus cereus, tal como um híbrido das proteínas na alínea 1) anterior ou um híbrido das proteínas na alínea 2) anterior ou

8) uma proteína de qualquer uma das alíneas 1) a 3) anteriores, em que alguns, em particular, 1 a 10, aminoácidos foram substituídos por outros aminoácidos para se obter uma atividade insecticida superior para uma espécie de insecto alvo e/ou para expandir o alcance das espécies de insecto alvo afectadas e/ou devido às alterações introduzidas no ADN de codificação durante a clonagem ou transformação (embora codifiquem ainda uma proteína insecticida), tal como a proteína VIP3Aa no evento do algodão COT 102.

Como é evidente, uma planta transgénica resistente a insectos, tal como aqui utilizada, inclui também qualquer planta que compreenda uma combinação de genes que codifiquem as proteínas de qualquer uma das classes 1 a 8 anteriores. De acordo com uma variante, uma planta resistente a insectos contém mais do que um transgene que codifica uma proteína de qualquer uma das classes 1 a 8 anteriores durante a utilização de proteínas diferentes dirigidas a espécies de insectos alvo diferentes ou para retardar o desenvolvimento de resistência dos insectos às plantas, utilizando diferentes proteínas insecticidas para a mesma espécie de insectos alvo, embora apresentando um modo de acção diferente, tal como ligação a diferentes locais de ligação ao receptor no insecto.

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As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são tolerantes a fatores de stress abióticos. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da selecção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tal resistência ao stress. Como plantas tolerantes ao stress particularmente úteis refere-se as seguintes:

1) plantas que contêm um transgene capaz de reduzir a expressão e/ou a atividade do gene poii(ADP-ribose) polimerase (PARP) nas células de plantas ou nas plantas;

2) plantas que contêm um transgene que potência a tolerância ao stress capaz de reduzir a expressão e/ou a atividade dos genes codificadores de PARG de plantas ou de células de plantas;

3) plantas que contêm um transgene que potência a tolerância ao stress e que codifica uma enzima funcional da planta da via de biossintese do salvamento de nicotinamida adenina dinucleótidos, incluindo nicotinamidase, nicotinato fosforibosiltransferase, ácido nícotínico de monocucléotidos de adeniltransferase, nicotinamida adenina dinucleótido sintetase ou nicotinamida fosforibosil-transferase.

As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção apresentam uma quantidade, qualidade e/ou estabilidade ao armazenamento alteradas do produto colhido e/ou propriedades alteradas de ingredientes específicos do produto colhido, tais como:

1) plantas transgénicas que sintetizam um amido modificado, o qual nas suas características físico-químicas, em particular no teor em amilose ou na proporção amílose/amilopectina, no grau de ramificação, no comprimento de cadeia médio, da distribuição da cadeia lateral, no comportamento de viscosidade, na força de gelificação, no tamanho de grão de amido e/ou na morfologia do grão de amido, está alterado em comparação com o amido sintetizado nas células de plantas ou nas plantas de tipo selvagem, de modo que este amido modificado seja melhor adequado para determinadas aplicações;

2) plantas transgénicas que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido ou que sintetizam polímeros de hidratos de carbono diferentes de amido com propriedades alteradas em comparação com plantas de tipo selvagem sem modificação genética. Como exemplos refere-se as plantas que produzem polifructose, em particular do tipo inulina e do tipo levano, plantas que produzem alfa-1,4-glucanos, plantas que produzem alfa-1,4-glucanos ramificados alfa-1,6 e plantas que produzem alternano;

3) plantas transgénicas que produzem hialuronano.

As plantas ou variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção

80/104 são plantas, tais como plantas de algodão, com características de fibras alteradas. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da selecção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tais características de fibras alteradas e compreendem:

a) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada de genes de celulose sintase;

b) plantas, tais como plantas de algodão, que contêm uma forma alterada dos ácidos nucieicos homólogos rsw2 ou rsw3;

c) plantas, tais como plantas de algodão, com expressão aumentada de sacarose fosfato sintase;

d) plantas, tais como plantas de algodão, com expressão aumentada de sacarose sintase;

e) plantas, tais como plantas de algodão, em que o momento de activação plasmodesmatal na base da célula de fibra é alterado, por exemplo, por desregulação de β1,3-glucanase selectiva para fibras;

f) plantas, tais como piantas de algodão, que possuem fibras com reatividade alterada, por exemplo, através da expressão do gene N-acetilglucosamina-transferase, incluindo os genes nodC e quitina sintase,

As plantas e variedades de plantas (obtidas por métodos biotecnológicos de plantas, tais como engenharia genética) que também podem ser tratadas de acordo com a invenção são plantas, tais como plantas de colza ou plantas associadas a Brassica, com características alteradas do perfil de óleo. Tais plantas podem ser obtidas por transformação genética ou por meio da selecção de plantas que contêm uma mutação que lhes confere tais características alteradas de óleo, e compreendem:

a) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um teor elevado em ácido oleico;

b) plantas, tais como piantas de colza, que produzem óleo com um teor reduzido em ácido linoléníco;

c) plantas, tais como plantas de colza, que produzem óleo com um nível reduzido de ácidos gordos saturados.

Como plantas transgénicas particularmente úteis que é possível tratar de acordo com a invenção refere-se plantas que compreendem um ou mais genes que codificam uma ou mais toxinas, tais como as plantas transgénicas que são comercializadas com as seguintes designações comerciais: YIELD GARD® (por exemplo, milho, algodão, soja), KnockOut® (por exemplo, milho), BiteGard® (por exemplo, milho), BT-Xtra® (por exemplo, milho), StarLink® (por exemplo, milho), Bollgard® (algodão), Nucotn® (algodão), Nucotn 33B® (algodão), NatureGard® (por exemplo, milho), Protecta® e NewLeaf® (batatas). Como exemplos de

81/104 plantas tolerantes a herbicidas que é possível mencionar refere-se variedades de milho, variedades de algodão e variedades de soja que se encontram comercialmente disponíveis sob as seguintes designações comerciais: Roundup Ready® (tolerância a glifosato, por exemplo, milho, algodão, soja), Liberty Link® (tolerância a fosfinotricina, por exemplo, colza),

IMl® (tolerância a imidazolinona) e SCS® (tolerância a sulfonil-ureia), por exemplo, milho. Como plantas resistentes a herbicidas (plantas desenvolvidas de um modo convencional para tolerância a herbicida) que é possível mencionar refere-se as variedades comercializadas com a designação comercial Clearfield® (por exemplo, milho).

Como plantas transgénicas particularmente úteis que podem ser tratadas de acordo com a invenção refere-se plantas que contêm eventos de transformação, ou uma combinação de eventos de transformação, as quais estão agrupadas, por exemplo, em bases de dados de diversas agências reguladoras nacionais ou regionais (ver, por exemplo, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx e http://www.agbios.com/dbase.php).

As plantas listadas podem ser tratadas de acordo com a invenção, de um modo particularmente vantajoso com os compostos de fórmula estrutural (I) e/ou as mistura de ingredientes ativos de acordo com a invenção. Os intervalos preferidos referidos antes para os ingredientes ativos ou mistura também se aplicam ao tratamento destas plantas. É particularmente importante o tratamento de plantas com os compostos ou misturas especificamente mencionadas no presente texto.

Os ingredientes ativos ou composições podem assim ser utilizados para proteger plantas num determinado período de tempo após o tratamento contra o ataque pelos fitopatogênicos mencionados. O intervalo de tempo, para o qual a proteção é eficaz, está normalmente compreendido entre 1 e 28 dias, de preferência entre 1 e 14 dias, mais preferencialmente entre 1 e 10 e ainda mais preferencialmente entre 1 e 7 dias, após o tratamento das plantas com os ingredientes ativos ou até 200 dias após o tratamento de sementes.

A preparação e utilização dos ingredientes ativos da invenção de fórmula estrutural (I) são ilustradas pelos exemplos seguintes. No entanto, a invenção não está limitada a estes exemplos.

Notas gerais: salvo quando indicado de outro modo, todos os passos de purificação e separação cromatográficos são efetuados em gel de sílica, utilizando um gradiente de solvente desde 0:100 de acetato de etil/ciclo-hexano até 100:0 de acetato de etil/ciclo-hexano.

Preparação dos materiais de partida

4-{4-[(Hidroxi-imíno)-metil]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butil (A)

A uma solução de 4-(4-formil-1,3-tiazol-2-il)-piperidina-1 -carboxilato de terc-butil (10,0

g) em etanol (110 ml) adiciona-se, gota a gota, hidroxilamina (50% em água, 2,48 mL).

82/104

Aquece-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Subsequentemente, remove-se as substâncias voláteis sob pressão reduzida. Tal proporciona 4-{4-[(hidroxHmino)-meti(]-1,3tiazol-2-il}-piperidína-1-carboxi(ato de terc-butil (10,5 g, 100%).(ogP (pH 2,7); 2,25,2,38 ¹H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 p.p.m.: 1,41 (s, 9H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 2H), 7,62 (s, 0,15H), 7,76 (s, 0.85H), 8,13 (s, 0.85H), 8,39 (s, 0.15H), 11,22 (s, 0,85H), 11,95 (s, 0,15H).

MS (ESI): 312 ([M+H]⁺).

4-{4-[5-(ΕΙοχ1θ3Γ0οηϊΙ)-4,5-(1ί-ΜϊάΓθ-1_Ι2-οχ3ζοΙ-3-ΐΙ]-1,34Ϊ3ΖθΙ-2-ίΙ}-ρΐρθΓΪάϊη3-1carboxilato de terc-butil (B)

A uma solução de 4-{4-[(hidroxi-imino)-metit]-1,3-tiazol-2-il}-piperidÍna-1 -carboxiiato de terc-butil (A, 2,00 g) em dimetilformamida (40 mL) adiciona-se, à temperatura ambiente, Ncloro-succinimida (0,90 g). Agita-se a mistura de reação a 40°C durante 3 horas. Subsequentemente, à temperatura ambiente, adiciona-se sucessivamente, gota a gota, uma solução de acrilato de etil (0,77 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) e trietilamina (0.98 g) à mistura. Agita-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois adiciona-se água. Remove-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etil. Depois, seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Remove-se por filtração os sólidos e destila-se o solvente. Purifica-se o resíduo por cromatografia. Tal proporciona 4-(4-(5(etoxicarbonil)-4,5-di-hÍdro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxiiato de terc-butil (2,30 g, 79%).

logP (pH 2,7): 3,14 ¹H NMR (DMSO-de, 400 MHz): õ p.p.m.: 1,22 (t, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,46-1,63 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,80-2,97 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,68-3,80 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,20-5,27 (m, 1H), 8,05 (s, 1H) .

MS (ESI): 310 ([M+H-C(CH₃)₃]⁺).

Cloreto de 4-{4-I5-(metoxicarbonil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]'1,3-tiazo1-2-ÍI}piperidínio (C)

Sob uma atmosfera de árgon, a 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano (11.4 ml) a uma solução de 4-{4-[5-(metoxicarbonil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidina-1-carboxiiato de terc-butil (B, 1,20 g) em dioxano (12 ml). Agita-se a mistura de reação a 0°C e depois deixa-se aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas, remove-se o solvente e o excesso de cloreto de hidrogênio. Tal proporciona cloreto de 4-{4-[5-(metoxicarbonil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]1,3-tiazo!-2-ÍI}-píperÍdínio (1,10 g, 98%).

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 6 p.p.m.: 1,85-2,02 (m, 2H), 2,11-2,22 (m, 2H), 2,923,10 (m, 2H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,23-5,31 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,90 (s Ir., 1H),

83/104

9,20 (s lr., 1H).

3-(2-(1-{[3,5-Bis-(difluorometÍI)-1 H-pirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazoi-4il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazole-5-carboxilato de metil (1-1)

A uma solução de ácido [3,5-bis-(difluorometÍI)-1H-pirazol-1-ÍI]-acético (0,83 g) em diclorometano (10 mL) adiciona-se, a 0°C, cloreto de oxalilo (1,26 g) e uma gota de N,Ndimetilformamida. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 minutos. Removese o solvente e o excesso de reagente sob pressão reduzida. Dissolve-se novamente o resíduo sólido em diclorometano e adiciona-se, gota a gota e a 0°C, a uma solução de cloreto de 4-{4-(5-(metoxicarbonil)-4,5-di-hidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}-piperidínio (C) e trietilamina (4,6 mL) em diclorometano (14 mL). Agita-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, adiciona-se uma solução concentrada de hidrogenocarbonato de sódio, remove-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etil. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se por cromatografia em coluna para se obter 3-(2-(1 -{[3,5-bis-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-acetil}piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazole-5-carboxilato de metil (1,1 g, 57%).

logP (pH 2,7): 2,26.

¹H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,51-1,60 (m, 1H), 1,74-1,85 (m, 1H), 2,052,14 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 3,21-3,30 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 1H), 4,30-4,37 (m, 1H), 5,26-5,30 (m, 1H), 5,35-5,46 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 8,08 (s, 1H).

MS (ESI): 504 ([M+H]⁺).

Ácido 3-(2-(1 -{[3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3tiazol-4-il]-4.5-di-hidro-1,2-oxazole-5-carboxilico (D)

A uma solução de 3-[2-(1-{[3,5-bÍs-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4il)-1,3-tíazol-4-ÍÍ]-4,5-di-hidro-1,2-oxazole-5-carboxilato de metil (1-1) (1,1 g) em tetrahidrofurano (7 mL) e água (2 mL) adiciona-se, à temperatura ambiente, mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,28 g). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois adiciona-se uma solução arrefecida com gelo de HC11N. Extraí-se a fase aquosa com acetato de etil e seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Remove-se por filtração os sólidos e destila-se o solvente. Tal proporciona ácido 3-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -íl]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazole-5carboxílico (0,82 g, 73%).

logP (pH 2,7):1,77.

¹H NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,50-1,63 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 1H), 2,052,17 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,92-4,00 (m ,1H), 4,31 4,38 (m, 1H), 5,12-5,16 (m, 1H), 5,32-5,45 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 8,06 (s,1H).

84/104

MS (ESI): 490 ([M+H]*).

Preparação dos compostos de fórmula estrutural (I)

3-[2-{1-{[3,5-BÍs-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-acetil}-piperidina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]4,5-di-hídro-1,2-oxazole-5-carboxilato de 2-clorociclo-hexi) (1-5)

A uma solução de ácido 3-[2-(1-{[3,5-bis-(difluorometil)-1H-pirazo1-1-il]-acetil}piperidina-4-ÍI)-1,3-tíazol-4-ÍI]-4,5-dí-hidro-1,2-oxazoíe-5-carboxílico (E, 160 mg) em dtclorometano (5 ml) adiciona-se, à temperatura ambiente, 2-clorociclo-hexanol (57 mg), 4dimetilaminopiridina (4 mg) e cloridrato de 1-etil-3-(3’-dimetil-aminopropil)-carbodiimida (94 mg). Agita-se a mistura de um dia para o outro e depois adiciona-se água. Remove-se a fase aquosa e extrai-se com acetato de etil. Seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio. Remove-se por filtração os sólidos e destila-se o solvente. Purifica-se o resíduo por cromatografia. Tal proporciona 3-[2-(1-{[3,5-bis-(difluorometil)-1H-pÍrazol-1-iÍ]-acetil}pÍperÍdina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-di-hidro-1,2-oxazole-5-carboxilato de 2-clorociclo-hexii (100 mg, 50%).

logp (pH 2,7): 3,43.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ p.p.m.: 1,29-2,21 (m, 12H), 2,78-2,89 (m, 2H), 3,543,63 (m, 1H), 3,75-3,88 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 1 H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,30-4,39 (m, 1H), 4,784,86 (m, 1H), 5,24-5,47 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 8,08 (s, 1H).

MS (ESI): 606 ([M+H]*).

De um modo análogo aos exemplos anteriores e de acordo com as descrições gerais dos processos de acordo com a invenção, é possível obter os compostos de fórmula estrutural (I) apresentados no quadro 1 seguinte.

(D

Os elementos estruturais G e Q¹ apresentados no quadro 1 possuem as definições seguintes:

V o _G1 Yr G¹= ^X

Q¹²⁴-3 = ^{X Z}

Para todos os compostos apresentados no quadro 1, p = o. Se Y³ = O, o símbolo R^Y3 deverá estar vazio.

Quadro 1:

Ex.

A

L1

Y¹

XR*

G

R⁶¹

Q1

R^Q1

Y²

Y³

R^Y3

n¹

logp

1-1

3,5-bis(drfluorometil)-1 H-pirazole- 1-il

CH_;=

0

CH

G¹

H

0^-3

H

0

CH₃

2,288; 2,28^M

I-2

3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazole- 1-il

ch₂

0

CH

G¹

H

Q¹-»-3

H

0

2-fluorocicjohexil

3,178; 3,19^M

I-3

3,5-bis{difluorometil)-1 H-pírazole- 1-íl

ch₂

0

CH

G⁵

H

0^-3

H

0

(1R, 2S)-2-fenilcidohexil

4,18; 4,028

I-4

3,5bis(drt1uorometil)-1 H-pirazole- 1-il

ch₂

0

CH

G¹

H

Q¹²⁴-3

H

0

(1S, 2R)-2-danoddohexil

2,958; 2,918

I-5

3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazole- 1-il

ch₂

0

CH

G¹

H

Q^14M-3

H

0

2-doroddohexil

3,428; 3,58

I-6

3,5-bis(difluorometil)-1 H-ptrazole- 1-il

ch₂

0

CH

G¹

H

Q’-*-3

H

0

1,2,3,4-tetra-hidronaftaieno- 1-il

3,738; 3,798

85/104

Ex.

A

L1

Y¹

XR*²

G

R⁰¹

Q1

R⁰¹

Y²

Y³

_RY3

R¹

logp

I-7

3,5-bis(difluorometil)-1 H-pirazole- 1-il

ch₂

0

CH

G¹

H

Ο^1_24-3

H

0

2,6-difluorobenzil

3,23®; 3,22®

i-8

3.5-bis(dífiuorometil)-1 H-pirazole- 1-il

CH₂

0

CH

G¹

H

Q^1_24-3

H

0

NR^³

H

2-dorobenzil

2,88®; 2,89®

I-9

3,5-bis(difiuorometil)-1 H-pírazole- 1-il

CH₂

0

CH

G¹

H

0^-3

H

0

NR⁷³

H

2,4-didorobenzil

3,33®; 3,29®

1-10

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

2-doroddohexil

1-11

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

CH3

dclopropil

1-12

5-metil-3-(1rifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

2-metiicidohexil

1-13

5-metil-3-{trrfluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

cido-hexilmetil

1-14

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

CH3

benzil

1-15

5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

cíclopropilmetil

1-16

5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pírazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

2-bromo-4-fluorobenzil

1-17

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

cido-hexil

86/104 * I

Ex.

A

L1

Y¹

XR*²

G

RG!

Q1

R⁰¹

Y²

Y³

_RY3

R¹

logp

1-18

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

ciclo-hexilmetil

1-19

5-metil-3-(trifluoromeíil)-1 H- pÍrazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

CH3

ddo-hexilmetil

I-20

5-metil-3-(trífluoromet)l)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

CH3

fenilo

1-21

5-metü-3-{trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

etil

I-22

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-íl

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

1,2,3,4-teíra-hidronaftaleno- 1-il

I-23

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

hexil

I-24

5-metil-3-(trifluorometíl)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-11-1

0

NRY3

H

benzil

I-25

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-11-1

0

NRY3

CH3

ciclopropil

I-26

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

CH3

etil

I-27

5-metií-3-(1rifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

naftaleno-1-il

I-28

5-meffl-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-11-1

0

NRY3

CH3

benzil

87/104

Ex.

A

L1

Y¹

XR*²

G

RS!

Q1

RQ1

Y²

Y³

_RY3

R¹

fogp

I-29

5-metil-3-(tnfluorometil)-1H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-11-1

0

NRY3

H

2-metiicido-hexit

I-30

5-metiÍ-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-ÍI

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

fenilo

1-31

5-metil-3-(trifluorometil>-1H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

àdopenlil

I-32

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazoie-1-ii

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

ddo-hexil

I-33

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazo!e-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

CH3

ddo-hexil

I-34

5-metil-3-(tnfluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

cídopropil

i-35

5-meffl-3-(trifluorcimetil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

2-metilddo-hexiÍ

¢-36

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

cidohex-2-eno-1 -il

t-37

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

hexil

I-38

5-metil-3-(trifluOTometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

2-bromobenzil

f-39

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-11-1

0

NRY3

CH3

etil

88/104

Ex.

A

L1

Y¹

XR*²

G

RG1

Q1

RQ!

Y²

Y³

rY3

R¹

logp

I-40

5-metil-3-(trifluorometií)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-11-1

0

NRY3

H

etil

1-41

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

ddopentilmetil

I-42

5-metil-3-(trífluorometií)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

butil

I 43

5-metil~3-{trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

NRY3

H

benzil

I-44

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

benzil

I-45

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-11-1

0

NRY3

H

ddo-hexil

I46

5-meffl-3-(trifluorometil)-1 H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

etil

I-47

5-metil-3-(trifluorometil)-1 H- ptrazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

butil

I-48

5-metil-3-(tnfluorometil)-1 H- pirazole-1 -il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

ddoproprlmetil

I-49

5-metil-3-(trifluorometjl)-1H- pirazole-1-il

CH2

0

CH

G1

H

Q1-24-3

CH3

0

H

Especificação estereoquímica centrada em astatina dos radicais quirais: os radicais quirais são especificados como se estivessem ligados a astatina.

89/104

Os valores logP foram determinados de acordo com a Directiva EEC 79/831, Anexo V.A8, por HPLC (cromatografia líquida de elevado rendimento), utilizando coiunas de fase inversa (C 18} e recorrendo aos métodos seguintes.

^[3] A determinação é efetuada no intervalo ácido a pH 2,3 com ácido fosfóríco aquoso a 0,1% e acetonanitrilo como eluentes; gradiente linear desde 10% de acetonitrilo até 95% de acetonitrilo.

^[b) A determinação de LC-MS no intervalo neutro é efetuada a pH 7,8, utilizando uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de amónio

0,001 molar e acetonitrilo como eluentes; gradiente linear desde 10% de acetonitrilo até 95% de acetonitrilo.

A calibração é efetuada com alcano-2-onas não ramificadas (que possuem 3 a 16 átomos de carbono) com valores logP conhecidos (valores logP determinados com base nos tempos de retenção por interpoiação linear entre duas alcanonas sucessivas).

Os valores de lambda máx. foram determinados nos máximos de sinais cromatográficos, utilizando o espectro UV desde 200 nm a 400 nm.

90/104

91/104

Dados de NMR dos exemplos selecionados

Método de listagem de picos de NMR

Os dados de 1H NMR dos exemplos 1-1 a I-9 são apresentados sob a forma de listagens de picos de ¹H-NMR (DMSO-ds). Para cada pico de sinal, é apresentado o valor õ 5 em p.p.m. e a intensidade do sinal entre parêntesis.

Exemplo 1-1

8,7783 (1,07) 8,4335 (1,65) 8,0683 (5,48) 7,3089 (1,21) 7,1756 (2,75) 7,1706 (0,76) 7,1602 (1,5) 7,0424 (1,62) 7,0327 (0,44) 7,0242 (3,3) 6,9 (3,19) 6,8883 (1,96) 5,5064 (0,33) 5,4534 (0,5) 5,4102 (1,91) 5,3978 (0,5) 5,3687 (2,13) 5,326 (0,54) 5,2942 (1,05) 5,2783 (1,34) 5,2651 (1,17) 5,2491 (1,1) 4,3622 (0,55) 4,3248 (0,85) 4,3069 (1,24) 4,2891 (1,16) 4,2715 (0,37) 4,0569 (0,47) 4,0391 (1,48) 4,0213 (1,49) 4,0035 (0,59) 3,9826 (0,58) 3,9491 (0,63) 3,7902 (1,08) 3,7591 (0,82) 3,7448 (1,43) 3,7119 (16) 3,6418 (1,37) 3,6259 (1,39) 3,5983 (0,96) 3,5823 (1,43) 3,4154 (0,41) 3,3958 (0,48) 3,3871 (0,79) 3,3776 (0,46) 3,3581 (0,42) 3,3 (357,7) 3,2414 (0,67) 2,881 (0,39) 2,873 (0,41) 2,849 (0,66) 2,8424 (0,66) 2,8151 (0,37) 2,6734 (0,48) 2,6688 (0,67) 2,6642 (0,47) 2,5388 (0,68) 2,5221 (1,97) 2,5173 (3,24) 2,5087 (38,98) 2,5043 (74,96) 2,4997 (99,82) 2,4953 (68,34) 2,4908 (32,24) 2,3357 (0,37) 2,3311 (0,63) 2,3265 (0,81) 2,3219 (0,6) 2,3173 (0,34) 2,1321 (0,66) 2,0997 (1,25) 2,0846 (0,76) 2,0694 (1,47) 1,9867 (6,72) 1,8391 (0,34) 1,8175 (0,62) 1,8096 (0,61) 1,7877 (0,63) 1,6173 (0,35) 1,6079 (0,36) 1,5793 (0,59) 1,5559 (0,54) 1,5471 (0,52) 1,3985 (1,44) 1,3197 (1,24) 1,3019(2,6) 1,2842 (1,25) 1,2367 (0,33) 1,1927 (1,95) 1,1748 (3,82) 1,1571 (1,89) -0,0002 (2,15)

92/104

Exemplo I-2

8,7769 (0,81) 8,4701 (0,75) 8,0868 (6,22) 8,0799 (10,12) 7,3077 (2,36) 7,1744 (5,45) 7,1593 (2,79) 7,0411 (2,65) 7,0233 (6,62) 6,8999 (5,12) 6,8874 (3,24) 5,4528 (0,97) 5,4099 (3,75) 5,3671 (3,81) 5,3205 (1,64) 5,3059 (2,17) 5,2901 (2,97) 5,2766 (2,38) 5,2603 (1,8) 4,9071 (0,34) 4,8953 (0,53) 4,8811 (0,91) 4,874 (0,86) 4,869 (1,12) 4,8599 (1,03) 4,8477 (1,22) 4,8337 (0,52) 4,8213 (0,5) 4,6283 (0,61) 4,6234 (0,34) 4,616 (0,62) 4,6073 ¢0,47) 4,6021 (0,68) 4,5949 (0,45) 4,59 (0,57) 4,5812 (0,39) 4,5685 ¢0,34) 4,5011 (0,54) 4,496 (0,35) 4,4888 (0,64) 4,4799 (0,42) 4,4749 (0,66) 4,4676 (0,45) 4,4625 (0,61) 4,4539 (0,36) 4,4412 (0,36) 4,3623 (1,03) 4,33 (1,1) 4,057 (1,13) 4,0392 (3,47) 4,0214 (3,53) 4,0036 (1,3) 3,9835 (0,99) 3,9493 (1,09) 3,8384 (0,77) 3,8216 (1,23) 3,8088 (0,91) 3,7946 (1,51) 3,7923 (1,7) 3,778 (2,05) 3,7653 (1,01) 3,7486 (1,63) 3,6022 (1,86) 3,5857 (1,85) 3,5589 (1,79) 3,5425 (1,7) 3,5171 (0,86) 3,5011 (0,82) 3,4252 (0,45) 3,4167 (0,82) 3,4069 (0,6) 3,3974 (0,99) 3,3879 (1,72) 3,3784 (1,01) 3,3689 ¢0,69) 3,3593 (1,05) 3,3534 (0,62) 3,3519 (0,63) 3,3497 (0,73) 3,3468 (0,65) 3,3453 (0,6) 3,3431 (0,69) 3,3423 (0,73) 3,3394 (0,84) 3,3387 (0,86) 3,3379 (0,89) 3,3372 (0,91) 3,3365 (0,93) 3,3358 (0,95) 3,3093 (1157,8) 3,2859 (4,56) 3,2691 (2,03) 3,2397 (0,99) 2,8705 (0,73) 2,8407 (1,33) 2,8129 (0,72) 2,6787 (0,33) 2,6741 (0,71) 2,6694 (0,98) 2,6648 (0,71) 2,6602 (0,34) 2,5395 (1,39) 2,5228 (2,29) 2,5181 (3,44) 2,5094 (51,39) 2,5049 (102,77) 2,5004 (140,72) 2,4959 (96,35) 2,4914 (45,37) 2,3361 (0,37) 2,3317 {0,74) 2,3271 (1,01) 2,3225 (0,73) 2,3179 (0,35) 2,1352 (0,99) 2,1003 (2,13) 2,0691 (3,86) 2,0494 (1,49) 2,0211 (0,59) 2,0093 (0,46) 1,9977 (0,39) 1,9868 (16) 1,9777 (0,56) 1,9719 (0,57) 1,9569 (0,81) 1,9398 (0,93) 1,9318 (0,85) 1,9081 (0,4) 1,8381 (0,44) 1,8161 (0,9) 1,808 (0,93) 1,7865 (0,88) 1,7779 (0,81) 1,7568 (0,35) 1,6668 (1,04) 1,6612 (1,12) 1,6474 (1,2) 1,638 (1,39) 1,6284 (1,3) 1,6188 (1,51) 1,6092 (1,51) 1,5862 (1,25) 1,5771 (1,25) 1,5559 (1,47) 1,5471 (1,32) 1,5251 (1,14) 1,5059 (0,71) 1,5003 (0,71) 1,4744 (0,33) 1,4305 (0,34) 1,409 (0,9) 1,3984 (4,75) 1,3829 (0,97) 1,3533(1,06} 1,3459 (0,83) 1,3317 (1,43) 1,3268(1,53) 1,3202(1,19) 1,3016 (2) 1,2706 (0,79) 1,2368 (0,46) 1,1928 (4,57) 1,175 (9,03) 1,1572 (4,47) 0,008 (0,36) -0,0001 (12,1)-0,0085 (0,39)

93/104

Exemplo I-3

7,9337 (9,17) 7,7849 (8,41) 7,3131 (2,83) 7,2308 (1,17) 7,2264 (1,77) 7,2096 (5,45) 7,206 ¢4,65) 7,2006 (5) 7,1799 (8,22) 7,1609 (3,49) 7,1486 ¢0,9) 7,1436 (1,97) 7,1391 (2,31) 7,1233 (3,81)7,1198 (3,73)7,0906 (1,11) 7,0841 (1,43) 7,0796 (0,8) 7,0701 (4,55) 7,0532 (4,82) 7,0484 (5,47) 7,0318 (1,79) 7,0244 (6,65) 7,0146 (0,79) 6,9027 (5,9) 6,8885 (3,48) 6,8765 (0,31) 5,4682 (1,22) 5,4254 (4,24) 5,3777 (2,84) 5,3361 (0,95) 5,3066 (0,87) 5,0335 (0,48) 5,0239 (1,92) 5,0091 (2,77) 4,994 (2,8) 4,9793 (2,96) 4,97 (1,17) 4,9539 (0,63) 4,946 (1,87) 4,9302 (1,96) 4,9162 (1,91) 4,9002 (1,66) 4,378 (1,23) 4,3434 (1,34) 4,0569 (1,06) 4,0391 (3,24) 4,0213 (3,34) 4,0034 (2,07) 3,9645 (1,33) 3,6161 (1,28) 3,5861 (1,49)3,5728 (1,68)3,5428(1,33) 3,4733 (1,24) 3,4431 (1,6)3,4297 (2,02) 3,4181 (0,72)3,4091 (1,04)3,3995(2,61)3,3909 (1,25) 3,3819(1,42) 3,3711 (1,24) 3,3629 (0,99) 3,3545 (1,13) 3,346 (1,12) 3,3042 (2609,58) 3,2649 (2,09) 3,1759 (0,36) 3,1636 (0,31) 3,0368 (2,29) 2,8903 (0,85) 2,8567 (2,73) 2,8497 (2,48) 2,8406 (2,19) 2,8133 (1,56) 2,7973 (1,5) 2,7479 (0,52) 2,7388 (0,6) 2,717 (0,98) 2,7084 ¢1,24) 2,6973 (0,76) 2,6905 (0,76) 2,6765 (2,06) 2,6736 (2,89) 2,669 (3,72) 2,6645 (2,44) 2,6598 (1,13) 2,651 (0,63) 2,6411 (0,59) 2,539 (3,97) 2,5223 (7,24) 2,5176 (11,19) 2,5089 (158,52) 2,5045 (312,78) 2,5 (423,07) 2,4955 (291,22) 2,491 (137,64) 2,4634 (2,02) 2,4488 (1,62) 2,4326 (0,36) 2,3358 (1,08) 2,3313 (2,11)2,3267 (2,98) 2,322 (2,14) 2,3176 (1,09)2,1467 ¢1,2) 2,1153 (2,36) 2,0799 (1,36) 2,0691 (3,47) 2,0493 (0,95) 2,0189 (1,51) 2,0096 (1,7) 1,9976 (1,58) 1,9867 (15) 1,8175 (2,41) 1,7969 (3,45) 1,7266 (1,28) 1,6911 (1,4) 1,6654 (0,67) 1,6278 (1,7) 1,5973 (2,23) 1,5658 (1,47) 1,5447 (0,6) 1,5373 (0,53) 1,518 (0,6) 1,5103 (0,66) 1,486 (1,9) 1,4654 (2,76) 1,4447 (1,61) 1,3985 (8,39) 1,3781 (0,66) 1,3555 (1,09) 1,3496 (1,07) 1,3313 (0,73) 1,3235 (0,84) 1,317 (0,83) 1,3017 (0,45) 1,2921 (0,49) 1,285 (0,34) 1,236 (0,87) 1,1926 (4,09) 1,1748 (8,08) 1,1571 (4,03) 0,8885 (0,39) 0,8717 (0,43) 0,0081 (1,19) -0,0001 (34,78) -0,0083 (1,13)

Exemplo I-4

10,7328 ¢0,4) 9,003 (0,32) 8,7769 (0,84) 8,6923 (0,56) 8,6796 (0,59) 8,505 (0,42) 8,2225 (0,43) 8,2104 (0,4) 8,0753 ¢7,22) 8,0651 (6,28) 7,9976 (0,38) 7,9927 (0,67) 7,9874 (0,41) 7,6637 (0,61) 7,3072 (1,98) 7,2908 (0,4) 7,2828 (0,33) 7,1738 (4,52) 7,159 (2,85) 7,1485 (0,77) 7,0405 (2,25) 7,023 (6,11) 7,0128 (0,74) 6,9573 (0,39) 6,8996 (5,18) 6,8871 (3,34) 6,8767 (0,5) 6,8416 (0,32) 5,7462 (2,71) 5,4516 (0,85) 5,4082 (3,26) 5,389 (0,55) 5,3668 (3,47) 5,3498 (1,27) 5,3339 (2,22) 5,3264 (16) 5,3119 (15,12) 5,3047 (2,36) 5,296 (1,74) 5,2795 (1,48) 4,9718 (0,49) 4,9613 (0,75) 4,9483 (1,2) 4,9377 (1,34) 4,9249 (0,76) 4,9142 (0,63) 4,357 (0,94) 4,3249 (1) 3,9835 (0,9) 3,9483 (1) 3,8795 (0,73) 3,8495 (1,69) 3,8359 (1,2) 3,8196 (1,03) 3,8058 (2,26) 3,776 (1,15) 3,7121 (0,78) 3,6228 (1,26) 3,6097 (1,3) 3,6064 (1,47) 3,5939 (1,03) 3,5793 (0,96) 3,5659 (0,94) 3,563 (1,03) 3,5502 (1,09) 3,547 (1,08) 3,5037 (0,86) 3,4896 (1,23) 3,4792 (2,82) 3,4652 (2,5) 3,4551 (2,95) 3,4452

94/104 (1,17) 3,441 (1,29) 3,4311 (1,01) 3,4164 (0,53) 3,4075 (0,33) 3,3965 (0,61) 3,3874 (1,2) 3,3785 (0,61) 3,3593 (0,42) 3,3083 (1161,47) 3,2848 (14,7) 3,2404 (1,48) 3,1922 (0,53) 3,1631 (0,45) 3,1104 (0,4) 3,0883 (0,66) 3,0784 (0,73) 3,0596 (1,11) 3,0503 (1,21) 3,037 (2,66) 3,0257 (1,33) 3,0079 (0,72) 2,9978 (0,75) 2,8727 ¢0,8) 2,8498 (2,34) 2,8153 (0,79) 2,6786 (0,42) 2,6743 (0,91) 2,6695 (1,27) 2,6649 (0,95) 2,5395 (1,15) 2,5228 (2,6) 2,5181 (4,06) 2,5094 (67,94) 2,5049 (137,72) 2,5004 (190,11) 2,4959 (133,69) 2,4914 (65,57) 2,4781 (5,44) 2,4639 (3,86) 2,4589 (4,38) 2,4542 (4,05) 2,4495 (4,08) 2,4352 (3,38) 2,4258 ¢3,37) 2,4019 (0,4) 2,3364 (0,63) 2,3317 (1,08) 2,3272 (1,46) 2,3225 (1,12) 2,3179 (0,62) 2,1375 (1,08) 2,1002 (2,05) 2,0691 (3,74) 2,0552 (1,84) 2,0496 (1,5) 2,0275 (1,16) 2,0175 (1,35) 2,01 (1,74) 2,001 (2,88) 1,9962 (2,84) 1,9919 (3,01) 1,9868 (3,03) 1,9774 (2,08) 1,9728 (1,7) 1,968 (2,87) 1,9637 (3,32) 1,9589 (3,21) 1,9542 (3,34) 1,9452 (2,06) 1,9368 (1,46) 1,9262 (1,08) 1,9072 (0,74) 1,8988 (0,42) 1,8503 (2,74) 1,8406 (2,94) 1,8298 (2,68) 1,8196 (2,94) 1,816 (3,15) 1,8094 (3,43) 1,801 (2) 1,7811 (0,99) 1,7665 (0,55) 1,7558 (0,49) 1,7169 (0,61) 1,7077 (0,8} 1,688 (1,54) 1,6798 (2,02) 1,6539 (3,07) 1,6467 (3,42) 1,6363 (2,54) 1,6261 (3,34) 1,6179 (3,79) 1,6132 (3,95) 1,6084 (3,26) 1,6036 (2,66) 1,5862 (3,33) 1,5773 (4,07) 1,5688 (2,83) 1,5549 (3,01) 1,5512 (2,81) 1,5453 (3,58) 1,5359 (2,71) 1,5272 (1,36) 1,517 (2,75) 1,508 (1,2) 1,4885 (4,32) 1,485 (2,66) 1,4797 (2,78) 1,4595 (2,79) 1,4559 (3,99) 1,4507 (2,33) 1,4471 (2,73) 1,4268 (2,3) 1,4179 (2,4) 1,3911 (2,58) 1,3677 (1,64) 1,3385 ¢0,56) 1,2977 (1,21) 1,2894 (1,6) 1,2813 (1,33) 1,2676(2,38) 1,2597 (3,64) 1,2519(2,05} 1,2373 (3,58) 1,2301 (4,87) 1,2234 (2,57) 1,2113 (1,92) 1,2026 (5,84) 1,1929 (2,7) 1,1879 (3,07) 1,1798 (4,5) 1,1729 (3,71) 1,1601 (3,51) 1,1556 (3,55) 1,1483 (3,46) 1,1428 (1,94) 1,1309 (2,82) 1,1251 (1,9) 1,1176 (1,45) 1,1101 (0,7) 1,1012 (0,97) 1,0922 (0,6) 0,008 (0,54) -0,0001 (16,73) -0,0083 (0,65)

95/104

Exemplo Ι*5

8,7769 (0,4) 8,0798 (8,92) 8,0773 (15) 7,3066 (3,02) 7,2814 (0,5) 7,1733 (6,93) 7,1591 (3,75) 7,1483 (1,76) 7,04 (3,4) 7,023 (8,79) 7,0126 (1,5) 6,8996 (6,79) 6,8872 (4,99) 6,8767 (0,73) 5,4519 (1,33) 5,4087 (5,01) 5,3661 (5,05) 5,3366 (1,55) 5,3209 (2,68) 5,3066 (4,04) 5,2978 (2,72) 5,2911 (1,63) 5,2815 (3,17) 5,2684 (2,92) 5,2519 (2,62) 4,8489 (0,9) 4,8381 (1,65) 4,8253 (1,9) 4,8147 (2,66) 4,8015 (1,28) 4,7902 (1,3) 4,3596 (1,45) 4,3294 (1,49) 4,1628 (0,51) 4,1514 (0,7) 4,135 (0,78) 4,1277 (1,61) 4,1166 (1,3) 4,101 (1,86) 4,0935 (1,45) 4,0779 (1,06) 4,0664 (1,15) 4,0568 (1,01) 4,039 (2,73) 4,0212 (2,73) 4,0033 (1,07) 3,9817 (1,41) 3,9472 (1,51) 3,8598 (0,86) 3,838 (1,79) 3,8303 (1,28) 3,8164 (1,6) 3,8083 (2,23) 3,7943 (3,07) 3,7872 (1,39} 3,7651 (2,38) 3,6133 (3,28) 3,5968 (3,41) 3,5698 (2,32) 3,5535 (2,49) 3,4248 (0,81) 3,4159 (1,44) 3,3961 (1,91) 3,3875 (2,76) 3,3767 (2,17) 3,3683 (2,29) 3,3568 (3,33) 3,3093 (7524,94) 3,2766 (6,54) 3,2729 (6,7) 3,2472 (2,11) 3,2428 (2,3) 3,2135 ¢0,88) 3,2002 (0,74) 3,1822 (0,68) 3,1632 (0,64) 3,1302 (0,47) 3,0802 (0,35) 3,0613 (0,35) 3,055 (0,36) 3,0368 (7,05) 3,0216 (0,36) 2,9608 (0,32) 2,9368 (0,32) 2,8903 (0,56) 2,872 (1,16) 2,8495 (6,62) 2,8129 (1,11) 2,7309 (0,33) 2,6949 (0,56) 2,6784 (2,06) 2,674 (4,46) 2,6693 (6,13) 2,6647 (4,47) 2,6599 (2,13) 2,5393 (8,67) 2,5227 (14,86) 2,5179 (22,21) 2,5092 (324,46) 2,5048 (648,61) 2,5003 (887,69) 2,4958 (611,23) 2,4913 (289,86) 2,4386 (0,65) 2,4052 (0,36) 2,3859 (0,33) 2,3722 (0,33) 2,3361 (2,1) 2,3316 (4,39) 2,327 (6,19) 2,3223 (4,46) 2,3178 (2,2) 2,2075 (0,37) 2,1913 (1,03) 2,1793 (1,42) 2,1727 (1,31) 2,1478 (2,18) 2,1372 (2,21) 2,099 (2,87) 2,069 (5,51) 2,0494 (2,12) 2,0312 (0,34) 2,0087 (1,17) 1,9977 ¢1,34) 1,9867 (13,38) 1,9793 (1,76) 1,9402 (0,37) 1,9254 (0,32) 1,9075 (1,26) 1,8405 (0,66) 1,8051 (1,29) 1,7831 (1,28) 1,7399 (0,83) 1,7332 (0,79) 1,7128 ¢1,48) 1,704 (1,51) 1,6725 (4,02) 1,653 (3,19) 1,6438 (2,94) 1,5753 (1,38) 1,5546 (1,21) 1,5455 (1,24) 1,5226 (0,57) 1,5111 (0,5) 1,4996 (0,32) 1,4832 (0,59) 1,4538 (1,28) 1,4285 (2,55) 1,3985 (4,15) 1,3726 (2,17) 1,3463 (1,75) 1,3138 (0,92) 1,2924 (0,69) 1,2647 (0,38) 1,2586 (0,36) 1,2365 (1,58) 1,1926 (3,56) 1,1749 (7,02) 1,157 (3,5) 1,1518 (0,54) 1,0703 (0,49) 0,008 (0,44) -0,0001 (14,82) -0,0083 (0,39)

Exemplo I-6

19,1128 (0,36) 17,393 (0,35) 16,9053 (0,37) 16,5966 (0,34) 14,3354 (0,34) 8,7772 (1,51) 8,4106 (1,87) 8,0749 (12,87) 8,0722 (14,62) 7,6634 (1,05) 7,3898 (0,87) 7,381 (0,89) 7,3678 (1,13) 7,344 (0,42) 7,3082 (3,98) 7,2812 (2,81) 7,262 (3,86) 7,2577 (3,83) 7,2537 (2,86) 7,2474 (4,08) 7,2392 (3,41) 7,2357 (2,43) 7,2299 (4,6) 7,1963 (2,62) 7,1875 (3,02) 7,175 (11,76) 7,1674 (7,41) 7,1603 (7,46) 7,1485 (4,65) 7,1359 ¢1,8) 7,133 ¢1,79) 7,1234 (2,3) 7,1165 (1,55) 7,1103 (1,54) 7,0982 (0,74) 7,0846 (0,46) 7,0417 (5,24) 7,0346 (2,19) 7,0242 (11,69) 6,9879 (0,5) 6,9607 (0,59) 6,9504 (0,45) 6,9296 ¢0,49) 6,9004 (9,18) 6,8883 (5,82) 6,8768 (0,64) 6,853 (0,56) 6,8335 (0,4) 6,8243 (0,42) 6,7725 (0,34) 6,1256 (0,42) 5,9626 (1,35) 5,951 (3,48) 5,9378 (3,9) 5,9258 (1,37) 5,4526 (1,68) 5,41 (6,26)

96/104

5,3908 (0,97) 5,3678 (6,61) 5,324 (1,8) 5,3061 (1,29) 5,2886 (2,07) 5,279 (2,6) 5,2723 (2,64) 5,2625 (3,41) 5,2597 (2,6) 5,2498 (2,74) 5,2431 (2,12) 5,2335 (2,43) 5,1282 (0,37) 5,0532 (0,37) 5,0361 (0,4) 5,0303 (0,36) 4,5584 (0,78) 4,5424 (0,5) 4,3619 (2,01) 4,329 (2,25) 4,2786 (0,48) 4,172 ¢0,35) 4,1611 (0,41) 4,0569 (0,7) 4,0391 (1,98) 4,0212 (2,31) 4,0033 (0,96) 3,9798 ¢1,88) 3,9459 (2,21) 3,9059 (0,34) 3,829 (0,44) 3,8098 (0,37) 3,7978 (1,35) 3,7841 (1,8) 3,7686 (1,58) 3,7632 (0,69) 3,7544 (4,27) 3,7404 (2,84) 3,7251 (2,21) 3,7115 (2,68) 3,685 (0,61) 3,6281 (2,29) 3,6109 (4,46) 3,5936 (2,79) 3,5849 (1,74) 3,5676 (3,05) 3,5499 (2,45) 3,5471 (2,46) 3,5259 (0,53) 3,5069 (0,48) 3,4906 (0,6) 3,483 (0,54) 3,4151 (1,84) 3,3957 (2,67) 3,3866 (3,78) 3,3767 (3,35) 3,3678 (2,59) 3,3582 (4,26) 3,3074 (4729,97) 3,278 (6,72) 3,2496 (2,16) 3,2415 (2,27) 3,1987 (0,68) 3,1755 (0,41) 3,1619 (0,43) 3,1375 (0,43) 3,1119 (0,44) 3,089 (0,41) 3,06 (0,35) 3,0369 (3,1) 3,0197 (0,38) 2,899 (0,41) 2,8906 (0,74) 2,8717 (1,42) 2,8494 (4,81) 2,815 (2,88) 2,8025 (3,15) 2,7879 (1,74) 2,7505 (1,71) 2,7317 (2,24) 2,7103 (2) 2,6949 (1,58) 2,6785 (2,47) 2,6738 (5,15) 2,6692 (6,58) 2,6646 (4,82) 2,6601 (2,66) 2,6154 (0,76) 2,5984 (0,69) 2,577 (0,77) 2,5392 (8,23) 2,5225 (16,89) 2,5178 (25,25) 2,5091 (315,14) 2,5047 (618,23) 2,5002 (835.42) 2,4957 (569,99) 2,4912 (265,67) 2,4276 (0,36) 2,3359 (1,94) 2,3315 (3,97) 2,327 (5.42) 2,3223 (4,08) 2,3177 (1,86) 2,1862 (0,36) 2,1303 (1,94) 2,0993 (3,64) 2,069 (16) 2,0494 (2,19) 2,0311 (0,96) 2,0091 (1,41) 1,9976 (2,37) 1,9867 (10,67) 1,9741 (3,56) 1,963 (5) 1,9511 (3,48) 1,9386 (1,56) 1,9248(1,2) 1,914(1,05) 1,8986(1,14) 1,8736(1,47) 1,8691 (1,51) 1,8485 ¢1,98) 1,8393 (2,22) 1,8245 (2,68) 1,8094 (3,96) 1,7966 (3,4) 1,783 (3,9)1,7493 (1,3) 1,7112(0,56)1,6925 (1)1,6773 (1,02) 1,671 (1,07) 1,6537 (1,14)1,6049 (1) 1,5785 (1,73) 1,5555 (1,73) 1,5458 (1,76) 1,5269 (1,13) 1,493 (0,53) 1,4651 (0,37) 1,4056 (0,39) 1,3985 (2,95) 1,3615 (0,38) 1,3487 (0,37) 1,2937 (0,47) 1,2796 (0,44) 1,259 (0,72) 1,2363(1,75) 1,1926 (2,45)1,1748(5,09) 1,1571 (2,75) 1,1107(0,36) 1,0372 (0,34) 1,0183 ¢0,43) 0,9995 (0,36) 0,8967 (0,38) 0,8884 (1,16) 0,8781 (0,61) 0,8716 (1,12) 0,8587 (0,49) 0,1454 (0,37) 0,0593 (1,72) 0,008 (3,52) -0,0001 (103,04) -0,0085 (3,3) 0,1494 (0,5) -0,842 (0,35) -2,6762 (0,35) -3,4649 (0,34)

97/104

Exemplo I-7

8,7765 (0,48) 8,0716 (16) 7,5675 (0,68) 7,5507 (1,48) 7,5463 (1,31) 7,5339 (0,93) 7,5296 (2,92) 7,5253 (1,03) 7,5129 (1,33) 7,5084 (1,71) 7,4918 (0,78) 7,308 (2,31) 7,2024 (0,46) 7,1985 (0,64) 7,1893 (4,3) 7,1746 (6,03) 7,1692 (6,82) 7,1597 (3,28) 7,1488 (3,71) 7,1392 (0,57) 7,0414 (2,6) 7,0236 (6,28) 6,9005 (4,67) 6,8877 (3,03) 5,4518 (0,93) 5,4092 (3,52) 5,3671 (3,63) 5,3241 (1,01) 5,3156 (2,83) 5,2997 (3,5) 5,2864 (3,18) 5,2705 (9,89) 5,2384 (0,61)4,359 (1,01)4,3255 (1,06)4,0569 (0,61)4,0391 (1,84) 4,0213 (1,88)4,0036 (0,71) 3,9817 (0,97) 3,946 (1,13) 3,7901 (1,92) 3,7608 (2,19) 3,7465 (3,28) 3,7173 (2,65) 3,6029 (3,06) 3,5869 (3,11) 3,5594 (2,16) 3,5435 (2,11) 3,4225 (0,61) 3,413 (1,06) 3,4041 (0,84) 3,3939 (1,3) 3,3843 (2,09) 3,3741 (1,56) 3,3557 (2,19) 3,3131 (3081,89) 3,2897 (10,95) 3,2715 (2,41) 3,2494 (0,77) 3,2398 (1,03) 2,8786 (0,63) 2,8721 ¢0,75) 2,8435 (1,27) 2,8138 (0,7) 2,6788 (0,73) 2,6743 (1,6) 2,6697 (2,24) 2,665 (1,62) 2,6605 (0,77) 2,5397 (3,33) 2,523 (5,48) 2,5183 (8,17) 2,5096 (116,16) 2,5051 (231,84) 2,5006 (317,64) 2,4961 (217,01) 2,4916 (102,18) 2,3365 (0,71) 2,332 (1,56) 2,3273 (2,2) 2,3227 (1,57) 2,3183 (0,67) 2,1317 (0,93) 2,0979 (1,86) 2,0689 (4,95) 2,0494 (1,11) 1,9867 (8,34) 1,8436 (0,35) 1,8345 (0,42) 1,8138 (0,81) 1,8057 (0,89) 1,7838 (0,81) 1,7768 (0,74) 1,7534 (0,33) 1,614 (0,33) 1,6031 (0,41) 1,5816(0,82) 1,5739 (0,87) 1,5517 (0,82) 1,5436 (0,74) 1,5215 (0,33) 1,3984 (2,8) 1,2399 (0,63) 1,2368 (0,58) 1,2229 (0,41) 1,1928 (2,37) 1,1749 (4,81) 1,1572 (2,37) -0,0001 (6,12)

Exemplo I-8

8,7992 (0,48) 8,7843 (0,97) 8,7696 (0,49) 8,0814 (5,74) 7,443 (0,62) 7,4374 (1) 7,4307 (0,77) 7,4276 (0,81) 7,4239 (0,71) 7,419 (1,05) 7,3092 (1,07) 7,3042 (0,74) 7,2906 (5,07) 7,287 (2,53) 7,2824 (3,92) 7,2737 (1,03) 7,1761 (2,15) 7,16 (1,05) 7,0428 (1,04) 7,0239 (2,49) 6,9004 (1,94) 6,888 (1,2) 5,7464 (16} 5,4533 (0,36) 5,4107 (1,44) 5,37 (1,47) 5,3276 (0,37) 5,229 (0,91) 5,2125 (1,19) 5,2009 (1,03) 5,1842 (0,97) 4,3849 (2,87) 4,3699 (3,12) 4,3291 (0,44) 3,9859 (0,38) 3,9522 (0,43) 3,7376 (0,57) 3,7092 (0,65) 3,6944 (1,32) 3,6662 (1,07) 3,6259 (1,17)3,6092 (1,26)3,5826(0,64) 3,5661 (0,6) 3,4219 (0,33) 3,4032 (0,38) 3,3936 (0,68) 3,384 (0,4) 3,3649 (0,39) 3,307 (224,31) 3,2835 (0,84) 3,2735 (0,71) 3,2454 (0,33) 2,847 (0,51) 2,5226 (0,66) 2,5179 (1,01) 2,5092 (13,72) 2,5048 (27,07) 2,5002 (36,66) 2,4958 (25,11) 2,4913 (11,74) 2,1399 (0,36) 2,107 (0,76) 2,0691 (0,88) 1,9868 (1,3) 1,8242 (0,33) 1,8164 (0,34) 1,594 (0,33) 1,5848 (0,35) 1,5645 (0,34) 1,5552 (0,32) 1,1927 (0,37) 1,1749 (0,73) 1,1571 (0,36) -0,0001 (5,31)

98/104

Exemplo I-9

8,8772 (0,36) 8,8371 (1,19) 8,8228 (2,79) 8,8082 (1,32) 8,2158 (1,73) 8,0772 ¢16) 8,0284 (0,33) 8,0075 (0,36) 7,7383 (0,38) 7,6473 (0,41) 7,6415 (0,53) 7,6334 (2,32) 7,6282 (2,45) 7,6143 (1) 7,609 (1,08) 7,5968 (8,19) 7,5917 (7,34) 7,5753 (3,12) 7,5438 (0,35) 7,5346 (0,43) 7,525 (0,45) 7,508 (0,49) 7,5007 (2,11) 7,4955 (1,84) 7,4798 (1,37) 7,4746 (1,31) 7,4598 ¢0,44) 7,454 (0,55) 7,4498 (0,46) 7,44 (0,44) 7,4287 (0,87) 7,4237 (0,97) 7,4068 (4,26) 7,4015 (3,75) 7,3859 (4,62) 7,3805 (4,68) 7,3477 (1,08) 7,3295 (1,09) 7,3108 (7,26) 7,2901 (3,9) 7,1753 (5,74) 7,1594 (2,95) 7,0421 (2,93) 7,0234 (6,97) 6,9003 (5,55) 6,8875 (3,43) 6,341 (0,32) 5,4507 (1,09) 5,4093 (3,85) 5,3695 (4,24) 5,3268 (1,1) 5,2193 (2,43) 5,2031 (3,05) 5,191 (2,59) 5,1745 (2,53) 4,9071 (0,58) 4,5418 (0,35) 4,5108 (0,7) 4,4962 (0,74) 4,3811 (0,74) 4,3548 (5,26) 4,3363 (5,18) 4,3116 (0,72) 4,2833 (1,37) 4,2687 (1,34) 4,2593 (0,4) 4,191 (0,37) 4,1065 (0,33) 4,0328 (0,34) 4,0012 (0,74) 3,9789 (2,02) 3,9485 (1,52) 3,933 (6,63) 3,8871 (0,4) 3,8696 (0,42) 3,8596 (0,51) 3,8443 (0,39) 3,8356 (0,48) 3,8113 (0,41) 3,8028 (0,41) 3,7896 (0,49) 3,7492 (0,71) 3,7347 (1,96) 3,7061 ¢2,31) 3,6914 (3,82) 3,663 (3,32) 3,6139 (3,47) 3,5975 (3,58) 3,5703 (2,32) 3,5596 (1,29)3,5544 (2,37)3,5371 (1,12)3,4987(0,76)3,4892 (0,94) 3,4757 (1,22) 3,4612 (0,98) 3,4457 (0,98) 3,4206 (1,88) 3,4015 (2,37) 3,392 (3,44) 3,382 (2,87) 3,3725 (3) 3,3108 (3647,99) 3,2873 (63,99) 3,2442 (1,36) 2,8768 (1,06) 2,849 (1,64) 2,819 (0,95) 2,7518 (0,7) 2,7331 (0,33) 2,6951 (0,53) 2,6789 (1,62) 2,6742 (3,15) 2,6696 (4,46) 2,665 (3,14) 2,6604 (1,49) 2,6373 (0,57) 2,6256 (0,53) 2,5396 (6,88) 2,5229 (12,65) 2,5182 (18,74) 2,5095 (230,52) 2,505 (453,99) 2,5005 (618,72) 2,496 (419,29) 2,4914 (195,01) 2,3367 (1,22) 2,3318 (2,88) 2,3273 (3,97) 2,3226 (2,9) 2,3179 (1,25) 2,1549 (0,51) 2,142 (1,18) 2,1048 (2,11) 2,0692 (9,97) 2,0495 (1,01) 1,9356 (0,36) 1,9181 (0,51) 1,9079 (0,59) 1,8965 (6,08) 1,8798 (0,37) 1,8432 (0,65) 1,8123 (1,14) 1,7824 (1,01) 1,751 (0,57) 1,7308 (0,33) 1,6668 (0,43) 1,6517 (0,49) 1,6139 (0,8) 1,593 (1,07) 1,5823 (1,08) 1,5528 (0,93) 1,5217(0,4) 1,3982 (0,51) 1,3561 (0,58) 1,2357(1,15) 1,1954 (0,33) 1,1251 (0,64) 1,1065 (1,25) 1,0879 (0,51) 0,008 (1,62) -0,0001 (50,3) -0,0084 (1,51)

A intensidade de sinais acentuados está correlacionada com a altura dos sinais num exemplo impresso de um espectro de NMR em cm e mostra as verdadeiras proporções das intensidades de sinal. No caso de sinais iargos, os diversos picos ou o meio do sinal e as suas intensidades relativas podem ser apresentados comparativamente com o sinal mais intenso 5 no espectro.

As listagens dos picos de 1H NMR são semelhantes às impressões de 1H NMR convencionais e, assim, contêm todos os picos listados nas interpretações de NMR convencionais.

Além disso, tal como as impressões de 1H NMR convencionais, estes podem mostrar 10 sinais de solvente, sinais de estereoisômeros dos compostos alvos, os quais fazem parte, de

99/104 igual modo, do assunto da invenção, e/ou picos de impurezas.

No registo dos sinais de composto no intervalo delta de solventes e/ou de água, as presentes listagens de picos de 1H NMR mostram os picos de solvente habituais, por exemplo, picos de DMSO em DMSO-d₆ e o pico de água, o qual possui, em média, uma intensidade elevada.

Os picos dos estereoísômeros dos compostos alvo e/ou picos de impurezas possuem normalmente uma intensidade inferior, em média, do que os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza > 90%).

Tais estereoisômeros e/ou impurezas podem ser típicos de um processo de preparação particular. Assim, os seus picos podem auxiliar a identificar a reprodução do presente processo de preparação com referência a “impressões digitais de produtos secundários.

Durante o cálculo dos picos dos compostos alvo por meio de métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD, mas também valores esperados avaliados empíricamente), um especialista na matéria pode, se necessário, isolar os picos dos compostos alvo, facultativamente utilizando filtros de intensidade suplementares. Tal isolamento é semelhante à selecção do pico relevante na interpretação convencional de 1H NMR.

O quadro apresenta todos os dados de NMR, tanto para os produtos finais como para os intermediários.

Dados de NMR

Exemplo 1-10, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,646 (d, 1H), δ 6,359 (s, 1 Η), δ 5,025 (m, 2H), δ 4,974 (m, 1H), δ 4,613(d, 1H), δ 4,058-3,918 (m, 4H), δ 3,329 (m, 3H), δ 2,941 (m, 1H), δ 2,372-2,224 (m, 9H), δ 1,835-1,606 (m, 7H).

Exemplo 1-11, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,472 (s, 1H), δ 6,267 (s, 1H), δ 4,920 (s, 2H), δ 4,494 (d, 1H), δ 4,228 (d, 1H), δ 3,964 (d, 1H), δ 3,230-3,130 (m, 5H), δ 2,841 (m, 1H), δ 2,256 (s, 3H), õ 2,129 (m, 2H), δ 1,719 (m, 2H), δ 1,651 (m, 3H), δ 1,185 (s, 2H), δ 0,785-0,725 (m, 4H).

Exemplo 1-12, solvente: CDC13, espectrómetro: 300 MHz δ 7,561 (s, 1H), δ 6,268 (s, 1H), δ 4,923 (s, 2H), δ 4,551 (d, 1H), δ 4,038 (d. 2H), δ 3,843 (dd, 1H), δ 3,284 (m, 3H), δ 2,841 (m, 1H), δ 2,258 (s, 3H), δ 2,135 (m, 2H), δ 1,646 (d, 4H), δ 1,516 (m, 11H), 6 1,185 (s, 3H).

Exemplo 1-13, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,468 (s, 1H), δ 6,824 (s, 1H), δ 6,267 (s, 1H), δ 4,915 (s, 2H), δ 4,518 (d, 1H), δ 4,047 (d, 1H), δ 3,794 (d,1H), Õ 3,216 (m, 4H), δ 2,734 (s, 2H), õ 2,256 (s. 3H), δ 2,124 (m, 4H), δ 1,755-1,518 (m, 13H).

Exemplo 1-14, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz

100/104 δ 7,502 (s, 1 Η), δ 7,274-7,156 (m, 5Η), δ 6,268 (s, 1Η), δ 4,922 (s, 2Η), δ 4,648 (d, 1 Η), 6 4,426 (dd, 2Η), δ 3,960 (d, 1 Η), 6 3,238 (s, 2Η), δ 3,127 (s, 2Η), 0 2,780 (s. 1 Η), 0 2,258 <s, 3Η), δ 2,132 (m, 2Η), δ 1,730 (s, 2Η), δ 1,686 (m, 3Η), δ 1,185 (s, 3Η).

Exemplo 1-15, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,477 (s, 1H), δ 7,902 (s, 1H), δ 6,268 (s, 1H), δ 4,922 (s, 2H), δ 4,648 (d, 1H), δ 4,006 (d, 1H), δ 3,960 (d,1H), δ 3,591 (m, 3H), δ 3,247 (s, 2H), δ 2,850 (m, 1 Η), δ 2,256 (s. 3H), δ 2,175 (m, 3H), 51,662 (s, 3H), δ 1,803 (m, 3H), δ 0,485 (d, 2H), δ 0,13(s, 2H).

Exemplo 1-16, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz

7,561 (s, 1H), δ 7,353 (m, 1H), 7,266 (d, 1H), δ 6,961 (s, 1 Η), δ 6,266 (s, 1H), δ 5,190 (s, 2H), δ 4,908 (d, 2H), δ 4,502 (d,1H), δ 3,992 (d, 1H), δ 3,882 (d, 1H), δ 3,275-3,217 (m, 3H), 6 2,818 (m, 1H), δ 2,257 (s, 3H), 02,110 (m, 2H), δ 1,772-1,673 (m, 5H).

Exemplo 1-17, solvente: CDC13, espectrómetro: 300 MHz δ 7,628 (s, 1H), δ 6,340 (s, 1H), δ 5,006-4,980 (m, 3H), δ 4,792 (d, 1H), δ 3,936 (d, 1 Η), δ 3,893 (d, 1 Η), δ 3,459 (m, 1 Η), δ 3,302-3,259 (m,3H), δ 2,914 (m, 1 Η), δ 2,329 (s, 3H), 5 2,204 (m, 2H), δ 1,745-1,698 (m, 14H).

Exemplo 1-18, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz

7,629 (s. 1H), δ 6,337 (s, 1H), δ 4,991 <m, 2H), δ 4,575 (d, 1H), δ 4,014-3,902 (m, 4H), õ 3,314-3,257 (m, 2H), õ 2,893 (m, 1 Η), 5 2,382 (s,3H), õ 2,187 (m, 2H), δ 1,739 (s, 2H), δ 1,573 (s, 6H), δ 1,222-0,879 (m, 8H).

Exemplo 1-19, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,542 (s, 1 Η), δ 6,338 (s, 1H), δ 4,991 (s, 2H), δ 4,576 (d, 1 Η), δ 4,367 (d, 1H), δ 4,040 (d, 1H), Õ 3,328-3,180 (m, 6H), δ 2,935 (s,1H), δ 2,326 (s,3H),6 2,200 (m, 2H), δ 1,817-1,605 (m, 10H), δ 1,284-1,122 (m, 8H).

Exemplo I-20, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,496 (s, 1H), δ 7,406-7,369 (m, 6H), δ 6,339 (s, 1H), δ 4,992 (d, 2H), δ 4,559 (d, 1H), 0 4,281 (d, 1H), 5 4,037 (d, 1H), 6 3,303 (m,3H), δ 3,191 (d, 1H), δ 2,327 (s, 3H), 6 2,187 (m, 2H), δ 1,804 (m, 3H), δ 1,379-1,333 (m, 4H}.

Exemplo 1-21, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz

Õ 7,471 (s, 1H), δ 6,783 (s, 1H), δ 6,268 (s, 1H), δ 4,915 (d, 2H), δ 4,486 (d, 1H), δ 3,979 (d, 1H), δ 3,247 (m, 4H), δ 2,817 δ 2,257 (s, 1H), δ 2,124 (m, 2H), δ 1,652 (s,

3H), δ 1,457-1,371 (m, 4H), δ 1,079 (m, 3H).

Exemplo I-22, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,624 (s, 1H), δ 7,265 (s, 1H), δ 7,158 (m, 2H), δ 6,339 (s, 1H), δ 6,052 (m, 1H), δ 4,992 (m, 2H), Õ 4,570 (d, 1H), δ 4,047 (d,1H), δ 3,918 (m, 1 Η), δ 3,474 (m, 1H), δ 3,297 (m, 3H), δ 2,867 (m, 2H), δ 2,775 (m, 1H), δ 2,327 (s, 3H), 6 2,150 (m, 2H), δ 2,298-6 1,923 (m, 7H), Õ 1,803 (s, 3H).

Exemplo I-23, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz

101/104 δ 7,559 (s, 1 Η), δ 6,266 (s, 1 Η), δ 4,921 (m, 2Η), δ 4,539 (d, 1 Η), δ 4,117 (m, 2Η), δ 3,994 (d, 2Η), 6 3,921 (d, 2Η), Õ 3.247-3,188 (d,1 Η), δ 3,918 (m, 3Η), δ 2,828 (m, 1 Η), 0 2,256 (s, 3Η), δ 2,157 (m, 2Η), δ1,637 (m, 2Η), δ 1,608 (s, 3Η), δ 1,255-1,185 (m, 1ΟΗ), δ 0,801 (m, 3Η).

Exemplo Ι-24, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,816 (s, 1H), δ 7,361 (m, 7H). δ 6,343 (s, 1 Η), δ 5,004 (d, 2H), δ 4,664 (m, 2H), δ 4,038 (d, 1H), δ 3,392 (m, 2H), δ 3,188 (m,1H), δ 2,884 (m, 1H), δ 2,334 (s, 3H), δ 2,256 (m, 2H), δ 1,871 (m, 2H).

Exemplo I-25, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,828 (s, 1H), δ 7,158 (m, 7H), δ 6,345 (s. 1H), δ 5,017 (m, 2H), δ 4,587 (d, 1H), õ 4,070 (d, 1H), δ 3,489 (s, 1H), δ 3,349 (m,2H), δ 3,142 (s, 3H), δ 2,927 (m, 1H), δ 2,332 (s, 3H), δ 2,220 (m, 2H), δ 1,835 (m, 3H), δ 0,626 (m, 2H).

Exemplo I-26, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,476 (s, 1H), δ 6,265 (s, 1H), δ 4,921 (s, 2H), δ 4,483 (d, 1H), 0 4,298 (dd. 1H), δ 3,951-3,587 (m, 5H), δ 2,861 (m,2H), δ 2,255 (s, 1H), δ 2,100 (m, 2H), δ 1,644 -1,581 (m, 6H), δ 1,453-1,363 (m, 4H), δ 1,079 (m, 3H),

Exemplo I-27, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,835 (dd, 2H), δ 7,707-7,638 (m, 2H), δ 7,460-7,396 (m, 3H), δ 7,391 (m, 1H), δ 6,265 (s, 1H), δ 4,920 (m, 2H), δ 4,521 (d, 1H), δ 4,156 (d, 1H), δ 3,987 (d, 1H), δ 3,422 (d, 1H), δ 3,248 (m, 2H), δ 2,843 (m, 1H), δ 2,253 (s, 3H), δ 2,180 (m, 2H), δ 1,992 (s, 3H), δ 1,726 (m, 2H).

Exemplo I-28, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,831 (d, 1H), δ 7,483 (m, 1H), Õ 7,414-7,310 (m, 5H), δ 6,341 (s, 1H), δ 5,009 (m, 2H), 0 4,762 (s, 2H), 0 4,572 (d, 1H), 6 4,071 (d, 1H), δ 3,351 (m, 2H), δ 2,932 (m, 1H), 6 2,802 (s, 3H), δ 2,572 (s. 2H), δ 2,330 (s, 3H), δ 1,847 (m, 2H).

Exemplo I-29, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,818 (d, 1H), δ 7,302 (s, 1H), δ 6,344 (s, 1H), δ 5,008 (m, 2H), δ 4,489 (d, 1H), δ 4,073 (d, 1H), δ 3,672 (m, 1H), δ 3,252 (m, 2H), δ 3,099 (m, 1H), 6 2,936 (m, 1H), δ 2,335 (s, 3H), δ 2,252 (m, 2H), δ 2,002 (m. 2H), δ 1,676 (m, 4H), δ 1,437 (m, 2H), δ 1,394 (m, 4H), δ 0,994 (s, 3H).

Exemplo I-30, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,657 (s, 1H), δ 7,571 (m, 3H), õ 7,331 (m, 2H), õ 7,163 (m, 1H), δ 6,333 (s, 1H), δ

4.983 (m, 2H), δ 4,565 (d, 1 Η), δ 4,126-3,961 (m, 2H), δ 3,403-3,251 (m, 3H), δ 2,913 (m, 1H), δ 2,320 (s, 3H), δ 2,204 (m, 2H), δ 1,824 (s, 3H), δ 1,630 (m, 2H).

Exemplo 1-31, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,554 (s, 1 Η), δ 6,269 (s, 1H), δ 5,192 (s, 1H), δ 4,923 (m, 2H), δ 4,532 (d, 1H), δ

3.983 (d, 1 Η), δ 3,867 (d, 1H), δ 3,223 (m, 3H), δ 2,834 (m, 1H), 6 2,259 (s, 3H), Ô 2,162 (m,

102/104

2Η), δ 1,678 (m, 2Η), δ 1,608 (s, 3Η), δ 1,506 (m, 8Η).

Exemplo I-32, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,465 (s, 1H), δ 6,665 (d, 1H), δ 6,267 (s, 1H), δ 4,924 (m, 2H), δ 4,497 (d, 1H), δ

3,984 (d, 1H), δ 3,807-3,581 (m, 3H), δ 3,178 (m, 3H), δ 2,824 (m, 1H), δ 2,256 (s, 3H), δ 2,130 (m, 2H), δ 1,635 (s, 3H), δ 1,557-1,361 (m, 4H), δ 1,300-1,049 (m, 10H).

Exemplo I-33, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,540 (s, 1 Η), δ 6,337 (s, 1H), δ 4,991 (m, 2H), δ 4,482-4,210 (m, 3H), δ 4,057 (d, 1H), δ 3,326-3,159 (m, 3H), δ 3,109 (s, 1H), δ 2,924-2,821 (m, 3H), δ 2,325 (s, 3H), δ 2,223 (m, 2H), δ 1,844-1,758 (m, 9H), õ 1,485-1,379 (m, 4H).

Exemplo I-34, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,471 (s, 1H), δ 6,817 (s, 1H), δ 6,267 (s, 1H), δ 4,919 (d, 2H), δ 4,502 (d, 1H), δ 3,987 (d, 1H), δ 3,797 (d, 1H), δ 3,241 (m, 3H), δ 2,824 (m, 1H), δ 2,257 (s, 3H), ó 2,117 <m, 2H), δ 1,748 (m, 2H), Õ 1,634 (s, 3H), 6 0,798 (m, 2H), δ 0,719 (m, 2H).

Exemplo l-35, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,473 (s, 1H), δ 6,819 (d, 1H), δ 6,549 (d, 1H), δ 6,266 (s, 2H), δ 4,918 (s, 2H), δ 4,515 (d, 1H), δ 3,953 (d, 1H), δ 3,763 (d, 1H), 6 3,195 (m, 3H), δ 2,825 (m, 1H), δ 2,733 (s, 1H), δ 2,257 (s, 3H), δ 2,174 (m, 2H), δ 1,745-1,641 (m, 6H), 01,385-1,362 (m, 4H), δ 1,187 (m, 5H).

Exemplo I-36, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,629 (s, 1H), δ 6,340 (s, 1H), δ 5,989 (d, 1H), 6 5,731 (d, 1H), δ 5,384 (s, 1H), δ 4,994 (d, 2H), δ 4,602 (d, 1H), δ 4,433 (d, 1H), δ 3,915 (d, 1H), δ 3,489 (m, 1H), δ 3,305 (m, 3H), δ 3,112 (m, 3H), 6 2,879 (m, 1H), 6 2,329 (s, 3H), 61,957-1,755 (m, 8H), δ 1,699 (s, 3H).

Exemplo I-37, solvente: CDCJ3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,468 (s, 1H), δ 6,790 (d, 1H), δ 6,267 (s, 1H), δ 4,919 (d, 2H), δ 4,472 (d, 1H), δ 4,005 (d, 1H), δ 3,788 (d, 1H), δ 3,242-3,088 (m, 5H), δ 2,284 (m, 1H), Õ 2,257 (s, 3H), δ 2.128 (m, 3H), δ 1,741-1,651 (m, 5H), δ 1,194 (m, 11H).

Exemplo I-38, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,564 (s, 1 Η), δ 7,502-7,366 (dd, 2H), δ 7,271 (s, 1H), δ 6,267 (s, 1H), δ 5,227 (s, 2H), 6 4,921 (d, 2H), δ 4,518 (d, 1H), δ 3,915 (d, 1 Η), δ 3,253 (d, 1H), 0 2,841 (m, 1H), 6 2,257 (s, 3H), 6 2,114 (m, 2H), δ 1,689 (s, 3H).

Exemplo 1-39, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,814 (s, 1H), δ 7,152 (d. 1H), δ 6,343 (s, 1 Η), δ 5,013 (m, 2H), δ 4,573 (d, 1H), δ 4,078 (d, 1H), δ 3,652 (m, 2H), δ 3,360 (m, 2H), δ 2,251 (m, 2H), õ 1,823 (m, 2H), δ 1,6151,528 (m, 4H), δ 1,289 (m, 6H).

Exemplo I-40, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,813 (s, 1H), δ 7,307 (s, 1H), δ 6,593 (s, 1H), 6 6,344 (s, 1H), δ 5,007 (m, 2H), δ 4,581 (d, 1H), 5 4,071 (d, 1H), 6 3,670 (m, 2H), δ 3,360 (m, 2H), δ 2,251 (m, 2H), δ 1,881 (m,

103/104

2Η), 5 1,289 (m, 6H).

Exemplo 1-41, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,631 (s, 1H), δ 6,337 (s, 1H), δ 4,991 (d, 2H), δ 4,568 (d, 1H), δ 4,092 (m, 3H), δ 3,902 (s, 1H), δ 3,303 (m, 3H), δ 2,895 (m, 1H), δ 2,263-2,189 (m, 6H), δ 1,781-1,743 (m, 8H), δ 1,225 (m, 5H).

Exemplo I-42, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,468 (s, 1 Η), δ 6,776 (s, 1H), δ 6,267 (s, 1H), δ 4,914 (s, 2H), δ 4,488 (d,1 Η), δ 3,982 (d, 1H), õ 3,244 (m, 4H), δ 2,824 (m, 1H), δ 2,256 (s, 3H), δ 2,130 (m, 2H), δ 1,650 (s, 3H), δ 1,423-1,234 (m, 5H), δ 0,839 (m, 3H),

Exemplo I-43, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,484 (s, 1H), õ 7,228 (m, 3H), δ 7,159 (s, 1H), δ 6,266 (s, 1H), δ 4,918 (d, 2H), δ 4,459 (m, 2H), 5 4,324 (m, 1H), δ 4,012 (d, 1H), 0 3,836 (d, 2H), δ 3,242 (m, 3H), δ 2,757 (m, 1H), δ 2,257 (s, 3H), δ 2,159 (m, 2H), Õ 1,625-1,587 (m, 6H).

Exemplo I-44, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,554 (s, 1H), δ 7,285 (s, 5H), δ 6,267 (s, 1H), δ 5,164 (s, 2H), δ 4,922 (d, 2H), δ 4,519 (d, 1H), δ 4,024 (d, 1H), δ 3,837 (d, 1H), δ 3,613 (m, 1H), δ 3,228 (m, 3H), δ 3,102 (m, 1H), 6 2,842 (m, 1H), δ 2,255 (s, 3H), 0 2,134 (m, 2H), δ 1,649 (s, 3H).

Exemplo I-45, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,811 (s, 1H), δ 7,297 (s, 1H), δ 6,325 (d, 1H), δ 6,350 (s, 1 Η), δ 5,341 (m, 1H), δ 5,094 (m, 2H), δ 4,580 (d, 1H), δ 4,088 (d, 1H), δ 3,992 <m, 1H), δ 3,759 (m, 1H), δ 3,332 (m, 2H), δ 3,103 (m, 1H), δ 2,904 (m, 1H), δ 2,334 (s, 3H), δ 2,282 (m, 2H), δ 2,048 (m, 2H), δ 1,851 (m, 2H), δ 1,793 (m, 4H), δ 1,258 (s, 3H),

Exemplo I-46, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,633 (s, 1H), δ 6,339 (s, 1 Η), δ 4,996 (m, 2H), δ 4,596 (d, 1H), δ 4,259 (m, 2H), δ 4,137 (d, 1H), δ 3,939 (d, 1H), 0 3,306 (m, 1H), 5 2,327 (s, 3H), δ 2,213 (m, 2H), δ 1,785 (m, 3H), δ 1,710 (s, 3H), δ 1,318 (m, 3H).

Exemplo I-47, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,631 (s, 1 Η), δ 6,340 (s, 1H), δ 5,002 (m, 2H), δ 4,554 (d, 1H), δ 4,201 (m, 2H), δ 4,119 (d, 1H), δ 4,946 (d, 1H), δ 3,318 (m, 3H), δ 2,894 (m, 1H), Ô 2,328 (s, 3H), δ 2,213 (m, 2H), δ 1,785 (m, 3H), δ 1,710 (s, 2H), δ 1,400 (m, 3H), δ 0,932 (m, 3H).

Exemplo 1-48, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,566 (s, 1H), δ 6,267 (s, 1 Η), δ 4,921 (m, 2H), δ 4,554 (d, 1 Η), δ 3,980-3,848 (m, 4H), δ 3,234 (m, 3H), δ 2,733 (m, 1H), δ 2,257 (s, 3H), δ 2,094 (d, 2H), δ 1,741 (m, 2H), δ 1,654 (s,4H), 5 0,815 (m, 1H), δ 0,509 (d, 2H), δ 0,239 (d, 2H).

Exemplo I-49, solvente: CDCI3, espectrómetro: 300 MHz δ 7,582 (s, 1H), δ 6,270 (s, 1 Η), δ 4,955-4,866 (m, 2H), δ 4,487 (d, 1H), δ 3,994 (d, 1H), 5 3,876 (d, 1H), δ 3,280-3,225 (m, 3H), δ 2,818 (m, 1H), 0 2,256 (s, 3H), δ 2,097 (m, 2H),

104/104 õ 1,706 (s, 5H).

Exemplos de utilização

Teste de Phytophthora (tomate) I protector

Solvente: 24,5 partes em peso de acetona

24,5 partes em peso de dimetilacetamida

Emulsionante:1 parte em peso de éter alquilaril-poliglicólico

Para se preparar uma formulação adequada de ingrediente activo, mistura-se 1 parte em peso de ingrediente activo com as quantidades indicadas de solvente e emulsionante e dilui-se o concentrado com água até se obter a concentração desejada.

Para se testar quanto à atividade preventiva, pulveriza-se plantas jovens com a formulação de ingrediente activo na taxa de aplicação referida. Após secagem do revestimento pulverizado, inocula-se as plantas com uma suspensão aquosa de esporos de Phytophthora infestans. Coloca-se então as plantas numa câmara de incubação aproximadamente a 20°C e uma humidade atmosférica relativa de 100%.

Avalia-se decorridos 3 dias após a inoculação. 0% designa uma eficácia que corresponde à do controle, ao passo que uma eficácia de 100% designa que não foi observada infecção.

Neste teste, os compostos da invenção seguintes apresentam, para uma concentração em ingrediente activo de 10 p.p.m., uma eficácia de 70% ou superior.

Composto	Eficácia
I-5	93
I-3	91
I-7	91
I-8	96
I-2	70
I-6	95
I-9	98
I-4	94
1-1	75

1/4

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Compostos caracterizados pelo fato de terem fórmula estrutural (I)

X2

N /

X—G—Q

A— L (R²)p em que cada um dos radicais possui os seguintes significados:

A representa pirazol-1-il, que está ligado a L¹ e que contém um ou dois substituintes, em que cada um dos substituintes é selecionado independentemente da seguinte lista:

metil, difluorometil ou trifluorometil;

L¹ representa CH2,

Y¹ representa oxigênio,

X representa carbono,

R^X2 representa hidrogênio, p representa 0,

G representa

R^G1 representa hidrogênio,

Q¹ representa q1-²⁴-3 = ,

R^Q1 representa hidrogênio,

Y² representa oxigênio,

Y³ representa oxigênio, ou -(NH)-,

R¹ representa ciclohexil, que é substituído por um substituinte em que o substituinte é selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, metil, etil ou fenil, ou

R¹ representa ciclopentenil ou ciclohexenil, ou

R¹ representa benzil substituído ou não substituído, que pode ser substituído por um ou dois substituintes em que cada um dos substituintes é

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2/4 selecionado independentemente de flúor, cloro ou bromo, e sais dos compostos de fórmula estrutural (I).

2. Compostos caracterizados por serem de fórmula estrutural (XXXI) ,X2

O ¹ 1 12

UN x-g-q-r (R²)p (XXXI) em que W representa um cloro, bromo, iodo, -OSO2CH3, -OSO2CF3 ou OSO2Fenil,

R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹, e/ou compostos de fórmula estrutural (XXXII)

N'°

1 R JW R A-L (^r2)p (XXXII) em que o radical A-L¹(Y¹)- representa acetil, alcoxi(C-C4)-carbonil, benzil ou benziloxicarbonil,

R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹, e/ou compostos de fórmula estrutural (XXXIII) _R ^X2 ^/^R N_O

H-N X-G^UO ψ ^r² ₂ (XXXIII) (R )p

R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹, e/ou compostos de fórmula estrutural (XXXIV) (XXXIV)

R¹² representa -C(=Y²)Y³-R¹,

W^VI representa cloro, bromo, iodo, tolueno-sulfoniloxi ou metano-sulfoniloxi e, em cada caso, seus sais, complexos metálicos e N-óxidos, em que cada

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3/4 um de A, L¹, Y¹, Y², Y³, Q¹, G, R^X2, R^Q1, R¹ e R² são em cada caso iguais ou diferentes e cada um é independentemente como definido na reivindicação 1.

3. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindicação 2 caracterizado por ser para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I) como definido na reivindicação 1.

4. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de (A) reagir compostos de fórmula estrutural (II) com um substrato de fórmula estrutural (III), na presença de um reagente de acoplamento, em que o reagente de acoplamento é selecionado de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida misturada com 4-dimetilaminopiridina, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida misturada com 1-hidroxibenzotriazole, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio ou hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurónio para se obter os compostos (Ia), de acordo com o seguinte esquema:

E—N

R^X2 O :-G-Q¹— h—y—r¹ (iii)

Ε—N

OH

R^X2 O

LG-Qp' (R (II) (Ia) y³-r¹ em que E representa A-L¹(Y¹) e cada um de R¹, R², G, Q¹, R², R^X2, Y³ e p possui um dos significados como definidos na reivindicação 1, ou (B) reagir compostos (XXVa) com compostos de fórmula (XXVIc) para se obter compostos de fórmula estrutural (Ii), de acordo com o seguinte esquema:

E—N (Ii) r^q1 y³-r¹ (XXVa) em que E representa A-L¹(Y¹) e

W^VI representa cloro, bromo, iodo, tolueno-sulfoniloxi e cada um de X, R^Q1, Q¹, R¹, R², R^X2, Y², Y³ e p possui um dos significados como definidos na reivindicação 1.

5. Método para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais para uso

Petição 870190000765, de 04/01/2019, pág. 12/14

4/4 não terapêutico, caracterizado pelo fato de os compostos de fórmula estrutural (I), como definidos na reivindicação 1, serem aplicados aos fungos fitopatogênicos prejudiciais e/ou ao seu habitat.

6. Composição para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais, 5 caracterizado pelo fato de possuir um teor em pelo menos um composto de fórmula estrutural (I), como definido na reivindicação 1, para além de extensores e/ou tensoativos.

7. Uso dos compostos de fórmula estrutural (I) como definidos na reivindicação 1 caracterizado por ser para o controle de fungos fitopatogênicos

10 prejudiciais.

8. Processo para a produção de composições para o controle de fungos fitopatogênicos prejudiciais, caracterizado pelo fato de os compostos de fórmula estrutural (I) como definidos na reivindicação 1, serem misturados com extensores e/ou tensoativos.