MD4369C1

MD4369C1 - Utilizarea glicopirolatului pentru tratarea tahicardiei, doză unică, dispozitiv de administrare, metodă de tratament şi profilaxie a tahicardiei

Info

Publication number: MD4369C1
Application number: MDA20130069A
Authority: MD
Inventors: Сьюзен СНЕЙП; Роберт ТЭНСЛИ
Original assignee: Sosei R&D Ltd
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-03-05
Publication date: 2016-04-30
Also published as: MX2013009838A; CA2828640A1; ES2613754T3; AU2012226608A1; US20160143880A1; CL2013002542A1; BR112013022523A2; IL227972A; US10695321B2; IL227972A0; EP2680841B1; EP2680841A1; TW201247198A; JP2014514271A; EA025287B1; CA2828640C; KR101853997B1; NZ614603A; JP6129081B2; MX356025B

Abstract

Invenţia se referă la medicină, în special la utilizarea glicopirolatului pentru tratarea tahicardiei, un dispozitiv de administrare, o metodă de tratament şi profilaxie a tahicardiei asociată cu alte patologii, cum ar fi: bronhopneumopatia obstructivă cronică, astmul bronşic, fibroza chistică şi alte boli ale căilor respiratorii.Conform invenţiei, se revendică utilizarea unei compoziţii farmaceutice inhalabile cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace.

Description

Invenţia se referă la medicină, în special la utilizarea glicopirolatului pentru tratarea tahicardiei, un dispozitiv de administrare, o metodă de tratament şi profilaxie a tahicardiei asociate cu alte patologii, cum ar fi: bronhopneumopatia obstructivă cronică, astmul bronşic, fibroza chistică şi alte boli ale căilor respiratorii.

Tahicardia este un tip de aritmie, care prezintă o accelerare a ritmului cardiac, de obicei depăşind 100 bătăi la un adult. Tulburarea rezultă din accelerarea ritmului cardiac normal, care este cunoscută sub denumirea de tahicardie sinusală şi care poate fi provocată de o serie de factori, cum ar fi efortul fizic, anemia, febra, anxietatea, sarcina sau drogurile. Alternativ, tahicardia sinusală poate fi cauzată de o stare patologică ca urmare a unei aritmii.

Electrocardiograma (ECG) este de obicei folosită pentru a clasifica tipul de aritmie. Tahicardiile pot fi clasificate ca tahicardii cu complexe înguste (tahicardie supraventriculară) sau tahicardii cu complexe largi. Îngust şi larg se referă la lăţimea complexului QRS pe electrocardiogramă (ECG).Tahicardiile cu complexe înguste mai frecvent sunt de origine atrială, iar tahicardiile cu complexe largi mai frecvent sunt de origine ventriculară. Tahicardiile pot fi în continuare clasificate ca fiind regulate sau neregulate.

Tahicardia ventriculară (TV sau tahicardia-V) este o aritmie cardiacă de origine ventriculară potenţial periculoasă pentru viaţă. Aceasta este, de obicei, o tahicardie regulată cu complex larg cu o frecvenţă între 120 şi 250 bătăi pe minut. Tahicardia ventriculară are un potenţial degradant evoluând în fibrilaţie ventriculară mai gravă. Tahicardia ventriculară este o complicaţie frecventă şi letală a unui infarct miocardic (atac de cord).

Tahicardia supraventriculară este un tip de tahicardie care îşi are originea mai sus de ventricule.

Exemplele de tahiaritmii cu complexe înguste includ: fibrilaţia atrială, flutterul atrial, tahicardia AV cu reintrare nodală, tahicardia mediată de căi accesorii, tahicardia atrială, tahicardia atrială multifocală şi tahicardia joncţională.

Fibrilaţia atrială este una dintre cele mai frecvente aritmii cardiace. Aceasta este, în general, un ritm neregulat cu complex îngust. Cu toate acestea, pe ECG se pot vizualiza complexe QRS largi în cazul în care este prezent un bloc interventricular (bloc de ramură). Determinarea regularităţii ritmului atunci când frecvenţa depăşeşte 150 bătăi pe minut poate fi dificilă. În funcţie de starea de sănătate a pacientului şi de alte variabile, cum ar fi medicamentele administrate pentru controlul ritmului cardiac, fibrilaţia atrială poate provoca frecvenţe cardiace în limitele a 50…200 bătăi pe minut (sau chiar mai mult, dacă este prezentă o cale accesorie). Cu toate acestea, fibrilaţia atrială nouă în debut prezintă frecvenţe între 100 şi 150 bătăi pe minut.

Tahicardia AV cu reintrare nodală (TAVRN) este cea mai frecventă tahicardie cu reintrare. Este o tahicardie cu complex îngust regulat, care, de obicei, răspunde bine la manevra Valsalva sau la administrarea medicamentului adenozină.

Tahicardia AV cu reintrare (TAVR) necesită o cale accesorie pentru menţinerea ei. TAVR poate include conducere ortodromică (în cazul în care impulsul se deplasează inferior nodului AV la ventricule şi înapoi până la atrii prin calea accesorie) sau conducere antidromică (în care impulsul circulă pe calea accesorie şi înapoi până la atrii prin nodul AV). Conducerea ortodromică, de obicei, rezultă cu o tahicardie cu complexe înguste şi conducerea antidromică, de obicei, rezultă cu o tahicardie cu complexe largi, care imită deseori tahicardia ventriculară.

Tahicardia joncţională este o tahicardie de automatism provenind din joncţiuni AV. Aceasta tinde spre o tahicardie regulată, cu complexe înguste şi poate fi un semn de toxicitate a preparatelor digitale administrate.

Tahicardiile reprezintă un ritm cardiac accelerat fie ca tahicardie sinusală, fie ca tahiaritmie anormală, cum ar fi de origine supraventriculară sau ventriculară. Primele simptome de tahicardie sinusală pot fi percepute ca palpitaţii. La persoanele susceptibile această senzaţie poate induce chiar anxietate. De obicei, simptomele de tahicardie sinusală sunt benigne, cu excepţia cazurilor în care pacientul prezintă o patologie concomitentă, care este agravată de un ritm cardiac accelerat, de exemplu ischemia coronariană (angina pectorală), insuficienţa cardiacă sau patologii ale valvelor inimii. Acestea pot duce apoi la lipsă de aer sau la dureri toracice, sau în cazuri rare la infarct miocardic, sau la insuficienţă cardiacă acută şi cronică. Tahiaritmiile pot provoca vertije, sincope, pierderi de cunoştinţă etc.

Astfel, există necesitatea unor agenţi eficienţi de reducere a frecvenţei cardiace pentru aplicare în tratamentul tulburărilor de ritm, cum ar fi tahicardiile.

Conform unui aspect al prezentei invenţii, este prevăzută utilizarea unei compoziţii farmaceutice cu conţinut de glicopirolat sau de sare a acestuia farmaceutic acceptabilă pentru aplicare în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace.

Conform unui alt aspect al invenţiei, este prevăzută utilizarea unei compoziţii farmaceutice inhalabile care conţine glicopirolat sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru aplicare ca agent de reducere a frecvenţei cardiace.

Conform unui alt aspect al invenţiei, este prevăzută o doză unică inhalabilă care conţine compoziţia farmaceutică definită anterior pentru aplicare în tratamentul sau profilaxia tahicardiei.

Conform unui alt aspect al invenţiei, este prevăzut un dispozitiv de inhalare care conţine una sau mai multe doze unice, de asemenea definite anterior, pentru a fi utilizat în tratamentul sau în profilaxia tahicardiei.

Conform încă unui aspect al invenţiei, este prevăzută utilizarea unei compoziţii farmaceutice cu conţinut de glicopirolat sau de o sare a acestuia farmaceutic acceptabilă pentru aplicare ca agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace.

Glicopirolatul este un agent antimuscarinic util în tratamentul unor afecţiuni, cum ar fi boala cronică obstructivă (BPOC), astmul, fibroza chistică (FC) şi bolile asociate ale căilor respiratorii. Sunt cunoscute formulări de glicopirolat furnizate în formă de compoziţii de pulbere uscată pentru administrare cu folosirea inhalatoarelor pentru pulbere uscată. Frecvent sunt utilizate săruri de glicopirolat, cum ar fi bromura de glicopironiu.

Termenul "glicopirolat", aşa cum este folosit în prezenta invenţie, cuprinde forme de sare sau formulări contraion de glicopirolat, cum ar fi bromura de glicopirolat, precum şi stereoizomeri separat sau amestecuri de stereoizomeri. Se mai conţin, de asemenea, derivaţi de glicopirolat.

Este cunoscut că antagoniştii muscarinici, cum ar fi bromura de glicopironiu, accelerează ritmul cardiac în limitele normei şi cauzează tahicardie [1]. În plus, British National Formulary (BNF) menţionează că bradicardia tranzitorie (urmată de tahicardie, palpitaţii şi aritmii) este unul din efectele secundare ale medicamentelor antimuscarinice [2]. Antagoniştii muscarinici pot induce, de asemenea, tahiaritmii patologice, fie de novo, sau, mai frecvent, la pacienţii cu predispunere la tahiaritmii.

În plus, rolul antagoniştilor muscarinici în apariţia stărilor de tahicardie este atât de evident, încât una din indicaţiile esenţiale pentru bromura de glicopironiu este bradicardia intraoperatorie (adică tratamentul unui ritm cardiac lent) [3].

Astfel, surprinzător şi în contrast cu cunoştinţele din stadiul anterior şi acceptate de literatura medicală, inventatorii au identificat că bromura de glicopironiu este capabilă să reducă frecvenţa cardiacă, fapt demonstrat de datele prezentate în continuare.

Conform unui alt aspect al invenţiei, este prevăzută utilizarea unei compoziţii farmaceutice inhalabile care conţine glicopirolat sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru aplicare în calitate de agent de reducere a ritmului cardiac.

Datele prezentate aici demonstrează surprinzător că bromura de glicopironiu administrată prin inhalare determină o reducere a ritmului cardiac, spre deosebire de alţi antagonişti muscarinici, care sunt cunoscuţi pentru accelerarea ritmului cardiac şi drept cauză a unor stări, cum ar fi tahicardia. În plus, deşi bromura de glicopironiu a fost deja dezvăluită pentru prevenirea bradicardiei intraoperatorii (de exemplu, accelerarea unui ritm cardiac lent), medicamentul era de obicei administrat pe cale intravenoasă [3].

Astfel, medicamentul, conform invenţiei, se foloseşte fiind administrat într-o modalitate diferită de cea descrisă în literatura de specialitate, dar şi pe o cale alternativă. Fără a face legătură cu teoria, se crede că inhalarea bromurii de glicopironiu conduce la o reducere a frecvenţei cardiace, proprietate remarcată din datele prezentate aici.

Într-o variantă de realizare compoziţia se administrează în tratamentul unor stări sau tulburări caracterizate prin creşterea frecvenţei contracţiilor cardiace şi în cazul în care este preferată reducerea ritmului cardiac, cum ar fi tahicardia, de preferinţă, prin inhalare.

Se consideră că invenţia, în particular, este utilă în tratamentul unor stări sau a unor tulburări în cazul în care este preferată reducerea ritmului cardiac. În plus, invenţia, în particular, este utilă în prevenirea accelerării ritmului cardiac. Astfel, într-una din variantele de realizare, compoziţia se aplică ca agent de prevenire a accelerării frecvenţei contracţiilor cardiace.

Astfel, în conformitate cu un alt aspect al invenţiei, este prevăzută o compoziţie farmaceutică inhalabilă care conţine glicopirolat sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru administrare în calitate de agent de reducere a ritmului cardiac (de exemplu, în condiţii de repaus), comparativ cu administrarea intravenoasă a glicopirolatului sau comparativ cu placebo. Într-o altă variantă de realizare invenţia se aplică la un pacient care suferă de o afecţiune respiratorie, cum ar fi o stare selectată dintre: bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPCO), astm, fibroză chistică (FC) şi boli ale căilor respiratorii asociate. În una din realizări ritmul cardiac rămâne suprimat pentru o perioadă de cel puţin 0,75 ore, cel puţin 1,5 ore, cel puţin 5 ore, cel puţin 10 ore, cel puţin 20 ore sau cel puţin 30 ore. Într-o altă realizare ritmul cardiac rămâne suprimat pentru o perioadă de la 0,75 ore la 30 ore, de la 1,5 ore la 30 ore, de la 5 ore până la 30 ore, de la 10 ore la 30 ore, de la 20 ore până la 30 ore.

Glicopirolatul poate fi o sare, un izomer sau un derivat de glicopirolat, sau amestecuri ale acestora. Într-o variantă de realizare, glicopirolatul nu este R, R-glicopirolat.

Într-o altă realizare glicopirolatul sau sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia conţine bromură de glicopironiu.

Bromura de glicopironiu (cunoscută sub denumirea de NVA-237) este un antagonist muscarinic cu acţiune de lungă durată care urmează să fie lansat în 2012.

Se consideră că invenţia, în particular, este utilă în tratamentul pacienţilor care suferă de afecţiuni respiratorii, cum ar fi boala cronică obstructivă (BPOC), astmul, fibroza chistică (FC) şi bolile căilor respiratorii asociate, care au fost identificaţi ca având un risc de tulburări cardiace sau au fost diagnosticaţi cu tulburări cardiace şi care ar putea fi agravate de o aritmie caracterizată de un ritm cardiac accelerat, de exemplu de o tahicardie.

Tahicardia se referă la un ritm mai accelerat, decât ritmul cardiac normal în repaus, când ritmul cardiac al individului în repaus sau când doarme este mai rapid decât ar trebui să fie. La om pragul ritmului normal al inimii (pulsul) depinde, în general, de vârsta persoanei. Tahicardia poate fi periculoasă în funcţie de sarcina suportată de cord. În general, inima unui adult în repaus bate între 60 şi 100 de ori pe minut (unii medici plasează limita normei pentru un cord sănătos la nivel de 90 bătăi). În cazul în care o persoană are tahicardie, camerele superioare sau inferioare ale inimii se contractă mult mai frecvent - uneori acest lucru se întâmplă pentru ambele camere. Când inima se contractă prea repede, ea pompează mai puţin eficient şi fluxul de sânge spre restul corpului, inclusiv inimă, este redus. O contractilitate mai frecventă, decât în mod normal, înseamnă o creştere a solicitării oxigenului de către miocard (muşchiul inimii) - dacă această stare persistă, se poate produce un infarct miocardic (atac de cord), cauzat de moartea celulelor miocardice în lipsa cantităţii necesare de oxigen. Unii pacienţi cu tahicardie pot să nu prezinte simptome sau complicaţii. Tahiaritmiile, în general, pot fi asociate cu un risc major de accident vascular cerebral, stop cardiac brusc sau deces.

Mortalitatea în BPOC este de cele mai multe ori rezultatul unor cauze cardiace, decât respiratorii [4]. Coexistenţa bolii coronariene şi BPOC este frecventă (33,6%) [5], dar rar este diagnosticată. Pentru ambele stări sunt caracteristice unele similitudini, inclusiv vârsta populaţiei afectate, o comunitate a factorului de risc - fumatul şi simptome de dispnee de efort. Ambele stări se caracterizează prin episoade de exacerbări acute ale simptomelor din timp în timp, când diferenţierea acestor două stări este deosebit de dificilă. Deşi coexistenţa acestor două patologii este frecventă, de obicei doar una din două este diagnosticată, ceea ce conduce la un tratament ineficient şi la un răspuns nesatisfăcător. Astfel, tahicardia reprezintă un simptom obişnuit la pacienţii care suferă de BPOC, palpitaţiile fiind un simptom caracteristic de tahicardie la pacienţii cu BPOC.

Se presupune că pacienţii cu BPOC sunt predispuşi la aritmii din cauza hipoxiei, infecţiilor asociate, hipertensiunii pulmonare şi modificărilor structurale ale cordului, dilatării ventriculului drept şi/sau dilatării atriale.

Incidenţa diferitor aritmii şi a mortalităţii asociate variază foarte mult în diferite studii raportate privind pacienţii cu BPOC, cum ar fi investigaţiile următoare la pacienţii cu boală stabilă şi exacerbări acute.

Într-un studiu au fost monitorizaţi 24 pacienţi cu formă severă de BPOC, utilizând înregistrarea electrocardiografică continuă [6]. Aritmii au fost depistate la 84% dintre pacienţii stabili în condiţii de ambulator: 72% dintre pacienţi prezentau aritmii de origine ventriculară, în timp ce 52% - aritmii de origine supraventriculară. Într-un studiu separat, dar conex, s-a menţionat că reducerea FEV1 (markerului obstrucţiei căilor respiratorii) reprezintă un indice independent de apariţie a fibrilaţiei atriale la pacienţii cu BPOC stabilă [7].

Rezultate similare au fost înregistrate într-un alt studiu pe un lot de 69 pacienţi hipoxici cu BPOC severă, dar stabilă [8]. Tahicardie supraventriculară s-a înregistrat în 69%, în timp ce fibrilaţie atrială s-a dovedit a fi ritmul de bază în 8% din cazuri. Contracţii premature ventriculare (în general multiforme) şi tahicardie ventriculară nestabilă au fost prezente la 83% şi, respectiv, 22% dintre pacienţi. Edemul membrelor inferioare şi hipercapnia, care sunt prezente frecvent într-un cord pulmonar, drept complicaţie a BPOC severe, s-au asociat cu un risc crescut de aritmii ventriculare. Cu toate acestea, prezenţa unei aritmii nu s-a asociat cu o mortalitate sporită.

Într-un al treilea studiu au fost evaluaţi 590 pacienţi cu BPOC acută severă [9]. Fibrilaţia atrială şi aritmia ventriculară s-au dovedit a fi factori de pronosticare independenţi de deces (adiţional la vârstă şi la un gradient de oxigen alveolar-arterial înalt).

Într-un studiu ulterior au fost evaluaţi 70 pacienţi cu BPOC severă, luaţi în studiu cu insuficienţă respiratorie acută [10]. Patruzeci şi şapte procente dintre pacienţi prezentau atât aritmii supraventriculare, cât şi ventriculare. În cazul pacienţilor cu insuficienţă respiratorie acută prezenţa aritmiei poate fi asociată cu o mortalitate sporită, deoarece nici un pacient cu aritmie ventriculară nu a supravieţuit după perioada de studiu.

Într-un număr mare din 1429 de pacienţi cu BPOC, la care s-au realizat 5226 înregistrări Holter, pana la 40% dintre pacienţi prezentau tahicardii atriale în lipsa unui tratament cu beta agonişti de lungă durată [11].

Este important faptul că cercetările au relevat că tahicardia de repaus este un factor cheie în reducerea supravieţuirii [12].

Astfel, într-o variantă de realizare glicopirolatul s-a aplicat în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace la pacienţii care sufereau de o afecţiune respiratorie. Într-o variantă suplimentară de realizare glicopirolatul s-a aplicat în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace la pacienţii care sufereau de o afecţiune selectată dintre: bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), astmul, fibroza chistică (FC) şi boli ale căilor respiratorii asociate. Într-o altă variantă de realizare glicopirolatul s-a aplicat în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace la pacienţii care sufereau de bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC).

Astfel, conform unui alt aspect al invenţiei, se prevede utilizarea unei compoziţii farmaceutice inhalabile cu conţinut de glicopirolat pentru aplicare în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace la pacienţii care suferă de o afecţiune respiratorie, cum ar fi o afecţiune selectată dintre: bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), astmul, fibroza chistică (FC) şi bolile căilor respiratorii asociate, în special boala pulmonară obstructivă cronică.

Din datele prezentate aici se poate constata că efectele reducerii frecvenţei contracţiilor cardiace au fost demonstrate la pacienţii cu BPOC cu frecvenţe medii ale contracţiilor cardiace de aproximativ 70 bpm. Prin urmare, invenţia este utilă în reducerea probabilităţii dezvoltării oricăror dintre afecţiunile cardiace menţionate la pacienţii cu BPOC, care ar putea spori indicii de mortalitate, cum ar fi ischemia coronariană (stenocardia), insuficienţa cardiacă sau afecţiunile valvelor cardiace. Astfel, într-o variantă de realizare compoziţia farmaceutică este aplicată în tratamentul sau profilaxia tahicardiei.

Se consideră, de asemenea, că compoziţiile, conform invenţiei, care reduc frecvenţa contracţiilor cardiace pot fi administrate pacientului cu BPOC care deja prezintă efectele cardiace menţionate. Astfel, într-o variantă alternativă de realizare pacientul prezintă o frecvenţă a contracţiilor cardiace de repaus ce depăşeşte 90 b.p.m., cum ar fi o frecvenţă cardiacă de repaus de peste 100 b.p.m., în special de peste 110 b.p.m., de exemplu, de peste 120 b.p.m.

În una dintre variantele de realizare glicopirolatul este prezent în compoziţie într-o cantitate ce depăşeşte 1 µg, cum ar fi între 10 şi 500 µg. În cazul în care compoziţia se administrează prin inhalare, se consideră că cantităţile menţionate aici se referă la cantitatea de medicament în compoziţie şi nu la cantitatea livrată în plămânii pacientului. Într-o variantă suplimentară de realizare glicopirolatul este prezent în compoziţie în cantitate de la 20 până la 400 µg. Într-o altă variantă suplimentară de realizare glicopirolatul este prezent în compoziţie în cantitate de la 50 până la 150 µg, cum ar fi 50 µg sau 100 µg. Datele prezentate aici (în special în tabelul 3) atestă că diferenţa cea mai semnificativă în ceea ce priveşte reducerea frecvenţei contracţiilor cardiace se înregistrează pentru doza de 400 µg, efect care descreşte timp de 30 ore. Astfel, într-un alt exemplu de realizare glicopirolatul este prezent în compoziţie într-o cantitate de 400 µg. Datele prezentate (în special în tabelul 3), de asemenea, arată că doza în cantitate de 20 µg produce o reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace mai stabilă pe întreg parcursul studiului (adică timp de 30 ore), de exemplu, -3,4 b.p.m. la 10 ore, -3,6 b.p.m. la 20 ore şi -2,7 b.p.m. la 30 ore. Astfel, într-un alt exemplu de realizare, glicopirolatul este prezent în compoziţie în cantitate de 20 µg.

Într-o altă variantă de realizare compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, se administrează o dată pe zi. Din datele prezentate (în special în tabelul 3) se poate remarca, că modificarea medie a frecvenţei contracţiilor cardiace din momentul începutului administrării până la 20 ore (pentru toate dozele) şi din momentul începutului administrării până la 30 ore (pentru toate dozele, cu excepţia dozei de 125 µg şi 250 µg) a depăşit semnificativ modificarea înregistrată în urma administrării placebo. Aceste observaţii au confirmat că glicopirolatul inhalat exercită o bradicardie care se menţine de la circa 1 până la 1,5 zile. Sunt cunoscute publicaţii în care se asociază glicopirolatul cu reducerea frecvenţei cardiace [13], remarcând faptul că atunci când acesta se administrează intravenos poate cauza o încetinire tranzitorie paradoxală a frecvenţei contracţiilor cardiace înainte de a produce efecte tahicardice declanşate în urma contracarării efectelor bradicardice ale altor agenţi.

Datele relatate în prezenta descriere confirmă pentru compoziţia propusă existenţa unui efect bradicardic mai mult decât „tranzitoriu” (deoarece efectul bradicardic a fost observat timp de peste 30 ore) şi, spre deosebire de administrarea intravenoasă, efectul tahicardic ulterior nu s-a remarcat nici în una din dozele inhalate.

În una din variantele de realizare, compoziţia farmaceutică conţine unul sau mai mulţi excipienţi farmaceutic acceptabili.

Se consideră că glicopirolatul, de obicei, se administrează pentru tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice în formă de compoziţie de pulbere uscată.

Când compoziţia, conform invenţiei, este formulată ca o compoziţie de pulbere uscată, într-o variantă de realizare mai conţine suplimentar un agent de formulare.

Agentul de formulare este un agent care reduce coeziunea dintre particulele fine din formularea pulverulentă, prevenind astfel aglomerarea pulberii la distribuirea cu inhalatorul de pulbere uscată.

Se cunosc agenţi de formulare adecvaţi [14, 15] care constau, de obicei, din substanţe fiziologic acceptabile, în pofida faptului că aceste substanţe nu întotdeauna ajung în plămâni.

Agentul de formulare poate conţine sau constă din unul sau mai mulţi compuşi selectaţi dintre aminoacizi şi derivaţi ai acestora, peptide şi derivaţi ai acestora, peptidele având corespunzător o greutate moleculară de la 0,25 la 1000 kDa.

Aminoacizii, peptidele şi derivaţii peptidelor sunt fiziologic acceptabili şi produc o eliberare potrivită sau o dezaglomerare a particulelor de substanţă activă la inhalare. În cazul în care agentul de formulare conţine un aminoacid, acesta poate fi unul sau mai mulţi din oricare din următorii aminoacizi: leucină, izoleucină, lizină, valină, metionină şi fenilalanină. Agentul de formulare poate fi o sare sau un derivat al unui aminoacid, de exemplu aspartam sau acesulfam K. Pot fi utilizate, de asemenea, formele D şi DL de aminoacizi.

Agenţii de formulare pot include una sau mai multe substanţe solubile în apă, care facilitează absorbţia agentului de formulare în organism când acesta ajunge în lobii pulmonari inferiori.

Agenţii de formulare pot include ioni dipolari, care pot fi amfoteri. De asemenea, este avantajoasă includerea unui agent de dispersare în calitate de agent de formulare pentru a facilita dispersarea compoziţiei în plămâni. Agenţii de dispersare potriviţi includ substanţe tensioactive, cum ar fi substanţele tensioactive pulmonare cunoscute (de exemplu, ALEC, marcă înregistrată) care conţin fosfolipide, de exemplu, amestecuri de DFFC (dipalmitoil fosfatidilcolină) şi PG (fosfatidilglicerol). Alte substanţe tensioactive potrivite includ, de exemplu, dipalmitoil fosfatidiletanolamină (DFFE), dipalmitoil fosfatidilinozitol (DFFI).

Agenţii de formulare pot conţine stearaţi de metale sau derivaţi ai acestora, de exemplu, stearilfumarat de sodiu sau stearil lactilat de sodiu. În mod avantajos, aceştia conţin un stearat de metal, de exemplu, stearat de zinc, stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de sodiu sau stearat de litiu. Într-o variantă concretă de realizare, care poate fi menţionată, agentul conţine stearat de magneziu.

Agenţii de formulare pot consta din una sau mai multe substanţe tensioactive, în special substanţe care sunt tensioactive în stare solidă, care pot fi solubile în apă sau dispersabile în apă, de exemplu lecitină, în special lecitină de soia, sau pot fi semnificativ insolubile în apă, de exemplu, acizi graşi în stare solidă, cum ar fi acidul oleic, acidul lauric, acidul palmitic, acidul stearic, acidul erucic, acidul behenic sau derivaţi (cum ar fi esteri şi săruri) ai acestora, cum ar fi gliceril behenat. Exemplele specifice de asemenea substanţe includ: fosfatidilcoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilgliceroli şi alte exemple de substanţe tensioactive pulmonare naturale şi sintetice; acidul lauric şi sărurile acestuia, de exemplu, laurilsulfat de sodiu, laurilsulfat de magneziu; trigliceride, cum ar fi Dynsan 118 şi Cutina HR, şi esteri de zahăr. În mod alternativ, agent de formulare poate fi colesterolul.

Alţi agenţi de formulare posibili includ: benzoat de sodiu, uleiuri hidrogenate solide la temperatura camerei, talc, dioxid de titan, dioxid de aluminiu, bioxid de siliciu şi amidon. De asemenea, utili în calitate de agenţi de control de forţă sunt agenţii peliculogeni, acizii graşi şi derivaţii acestora, precum şi lipidele şi materialele similare lipidelor.

Agenţii de formulare deosebit de potriviţi pentru utilizare în prezenta invenţie includ: stearat de magneziu, aminoacizi, inclusiv leucină, lizină, arginină, histidină, cisteină şi derivaţi ai acestora, lecitină şi fosfolipide. Se presupune că includerea acestor agenţi de formulare ameliorează eficienţa glicopirolatului în tratamentul tulburărilor respiratorii, cum ar fi BPOC, astmul sau fibroza chistică.

În cazul în care compoziţia, conform invenţiei, este formulată în formă de compoziţie de pulbere uscată, într-o variantă de realizare ea conţine suplimentar un purtător. Într-o altă variantă suplimentară de realizare purtătorul conţine lactoză, cum ar fi lactoză monohidrat.

În anumite variante de realizări ale invenţiei compoziţia va conţine lactoză în calitate de agent de formulare în lipsa stearatului de magneziu. De exemplu, într-o variantă de realizare compoziţia potrivită, conform prezentei invenţii, conţine bromură de glicopironiu şi lactoză, şi anume 1% (g/g) bromură de glicopironiu şi 99% (g/g) lactoză. În anumite variante alternative de realizare a invenţiei compoziţia conţine glicopirolat, lactoză şi stearat de magneziu. De exemplu, într-un exemplu de realizare compoziţia potrivită, conform invenţiei, conţine bromură de glicopironiu, lactoză şi stearat de magneziu, şi anume 1,05% (g/g) de bromură de glicopironiu, 98,8% (g/g) lactoză şi 0,15% (g/g) stearat de magneziu sau 1% (g/g) bromură de glicopironiu, 98,8% (g/g) lactoză şi 0,2% (g/g) stearat de magneziu. Se consideră că orice agent de formulare prezent în compoziţie trebuie să se afle preponderent pe suprafaţa particulelor de glicopirolat şi nu pe suprafaţa particulelor de purtător. S-a constatat că pentru atingerea acestui efect mai potrivit este un malaxor cu un efort mare de deplasare.

Adiţional la reducerea coeziunii dintre particulele fine ale compoziţiei cu conţinut de glicopirolat, substanţele aditive, inclusiv agenţii de formulare menţionaţi, pot prezenta avantaje suplimentare fiind aplicate în prezenta invenţie. S-a constatat că unii agenţi de formulare, cum ar fi stearatul de magneziu, sunt capabili să reducă umiditatea compoziţiei de pulbere uscată.

Mai mult decât atât, mulţi agenţi de formulare acţionează în calitate de substanţe tensioactive. Atunci când aceşti agenţi ajung în plămâni, ei, de regulă, dispersează rapid pe suprafaţa plămânilor. Se presupune, că această dispersare rapidă a substanţelor tensioactive poate, de asemenea, contribui la dispersia glicopirolatului din compoziţie, astfel amplificând efectul terapeutic al acestuia.

Din cele relatate se poate constata că modificările dezirabile în fracţiunea de particule fine ale compoziţiilor de pulbere uscată cu conţinut de glicopirolat care persistă o perioadă adecvată pentru compoziţia de inhalare (de exemplu, 1, 2, 3 ani) pot fi obţinute prin crearea unor condiţii potrivite şi/sau prin protecţia compoziţiei de umiditate, şi/sau prin încorporarea adecvată a unui aditiv, cum ar fi a unui agent de formulare.

Un avantaj foarte important al metodei de preparare a compoziţiilor stabile cu conţinut de glicopirolat constă în aceea că aceasta permite administrarea unor doze mai mici, decât cele utilizate anterior. Reducerea dozei este posibilă graţie administrării mai eficiente şi previzibile a glicopirolatului, de exemplu, în fracţie de particule fine şi în doză de particule fine ameliorate, comparativ cu cele care se folosesc în compoziţiile tradiţionale.

Astfel, în timp ce doza distribuită este mai mică, cantitatea de agent activ administrată este aceeaşi, înregistrând acelaşi efect terapeutic.

Compoziţiile, conform prezentei invenţii, pot include glicopirolat în calitate de un singur agent farmaceutic activ. În mod alternativ, compoziţiile pot include unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari, adiţional la glicopirolat. Agenţii activi suplimentari pot include, de exemplu:

1) medicamente steroide, cum ar fi, de exemplu, alcometazon, beclometazon, beclometazon dipropionat, betametazon, budesonid, clobetazol, deflazacort, diflucortolon, dezoximetazon, dexametazon, fludrocortizon, flunizolid, fluocinolon, fluometolon, fluticazon, fluticazon proprionat, fluticazon furoat, mometazon furoat, hidrocortizon, triamcinolon, nandrolon decanoat, sulfat de neomicină, rimexolon, metilprednisolon şi prednisolon;

2) antibiotice şi agenţi antibacterieni, cum ar fi, de exemplu, metronidazol, sulfadiazină, triclosan, neomicină, amoxicilină, amfotericină, clindamicină, aclarubicină, dactinomicină, nistatină, mupirocină şi clorhexidin;

3) medicamente cu activitate sistemică, cum ar fi, de exemplu, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, apomorfină şi nicotină;

4) antihistamine, cum ar fi, de exemplu, azelastină, clorfeniramină, astemizol, cetitizină, cinarizină, desloratadină, loratadină, hidroxizină, difenhidramină, fexofenadină, ketotifen, prometazină, trimeprazină şi terfenadină;

5) agenţi antiinflamatori, cum ar fi, de exemplu, piroxicam, benzidamină, diclofenac sodiu, ketoprofen, ibuprofen, heparinoid, nedocromil, cromoglicat de sodiu, fasafungină şi iodoxamid;

6) agenţi antimuscarinici/anticolinergici, cum ar fi, de exemplu, atropină, benzatropină, biperiden, ciclopentolat, oxibutinină, clorhidrat de orfenadină, prociclidină, propantelină, propiverină, tiotropium, tropicamid, trospium, bromură de ipratropiu, GSK573719 şi bromură de oxitroprium;

7) antiemetice, cum ar fi, de exemplu, bestahistină, dolasetron, nabilon, proclorperazină, ondansetron, trifluoperazină, tropisetron, domperidonă, hioscină, cinarizină, metoclopramid, ciclizină, dimenhidrinat şi prometazină;

8) medicamente hormonale, cum ar fi, de exemplu, protirelin, tiroxină, salcotonină, somatropină, tetracosactid, vasopresină sau desmopresin;

9) bronhodilatatoare, cum ar fi salbutamol, fenoterol, formoterol, indacaterol, vilanterol şi salmeterol;

10) medicamente simpatomimetice, cum ar fi adrenalină, noradrenalină, dexamfetamină, dipirefin, dobutamină, dopexamină, fenilefrină, izoprenalin, dopamină, pseudoefedrină, tramazolin şi xilometazolin;

11) antimicotice, cum ar fi, de exemplu, amfotericină, caspofungină, clotrimazol, econazol nitrat, fluconazol, cetoconazol, nistatină, itraconazol, terbinafin, voriconazol şi miconazol;

12) anestezice locale, cum ar fi, de exemplu, ametocain, bupivacain, hidrocortizon, metilprednisolon, prilocain, proximetacain, ropivacain, tirotricin, benzocain şi lidocain;

13) opiacee, cum ar fi analgezice, de exemplu, buprenorfină, dextromoramid, diamorfină, fosfat de codeină, dextropropoxifen, dihidrocodeină, papaverină, folcodeină, loperamid, fentanil, metadonă, morfină, oxicodon, fenazocină, petidină şi combinaţii ale acestora cu un antiemetic;

14) analgezice şi medicamente pentru tratarea migrenei, cum ar fi clonidină, codină, coproxamol, dextropropoxipen, ergotamină, sumatriptan, tramadol şi medicamente antiinflamatoare nesteroide;

15) agonişti ai narcoticelor analgezice şi antidoturi ale opiaceelor, cum ar fi naloxonă şi pentazocină;

16) inhibitori ai fosfodiesterazei de tipul 5, cum ar fi sildenafil; şi

17) săruri farmaceutic acceptabile ale oricăror din remediile menţionate.

Într-o variantă de realizare agenţii activi adiţionali reprezintă agenţi farmaceutici activi utili pentru tratamentul tulburărilor respiratorii, cum ar fi β2-agoniştii, steroizii, preparatele antimuscarinice/anticolinergice, inhibitorii fosfodiesterazei 4 etc. În una din variantele de realizare compoziţia, conform invenţiei, nu conţine formoterol.

Într-o variantă concretă de realizare, care poate fi menţionată, agentul activ adiţional include indacaterol. Indacaterolul reprezintă un agonist al beta-adrenoreceptorilor cu acţiune foarte îndelungată în prezent fiind aprobat în Europa cu denumirea Onbrez™ şi comercializat de Novartis. El este indicat în tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) şi este livrat în formă de compoziţie aerosol într-un inhalator de pulbere uscată Breezhaler™. Un produs combinat de indacaterol şi bromură de glicopironiu (cunoscut sub denumirea de QVA-149) este în prezent în stadiul III de testări clinice pentru BPOC şi urmează să fie lansat în 2013.

Într-o variantă alternativă de realizare agentul adiţional include formoterol fumarat. Un produs dublu combinat de formoterol fumarat şi glicopirolat (cunoscut sub denumirea de PT003) este programat să intre în stadiul III de testare clinică pentru BPOC în 2012 şi în prezent este în curs de elaborare în compania Pearl Therapeutics, Inc. Un produs triplu combinat de formoterol fumarat, glicopirolat şi un corticosteroid inhalat (cunoscut sub denumirea de PT010) în prezent este în curs de elaborare de către Pearl Therapeutics, Inc.

Într-o variantă alternativă de realizare, agentul adiţional include un beta-agonist, cum ar fi β2-agonist. Este bine cunoscut faptul că aceşti beta-agonişti cauzează tahicardie [16]. Astfel, într-o variantă de realizare compoziţia, conform invenţiei, este utilizată în tratamentul concomitent al pacienţilor care suferă de o afecţiune respiratorie şi sunt trataţi cu beta-agonişti.

Într-o altă variantă de realizare compoziţia farmaceutică cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia este administrată la un grup de pacienţi care suferă de tahicardie indusă farmaceutic.

Compoziţia farmaceutică cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia s-a administrat pacientului cu tahicardie indusă sau exacerbată de un medicament inhalabil, mai preferabil fiind un medicament inhalabil utilizat pentru tratarea afecţiunilor pulmonare, mai potrivit fiind salbutamol. Medicamentul poate fi în mod alternativ efedrină, amfetamine sau cocaină. Mai potrivită este administrarea compoziţiei farmaceutice cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia separat sau alternativ cu administrarea medicamentului care induce tahicardie. În cazul în care administrarea este separată sau consecutivă, este potrivită administrarea glicopirolatului sau a sării farmaceutic acceptabile a acestuia timp de 4 ore după administrarea medicamentului care induce tahicardie, este potrivită timp de 2 ore după administrarea medicamentului care induce tahicardie, este potrivită timp de 1 oră după administrarea medicamentului care induce tahicardie, este potrivită timp de 10 minute după administrarea medicamentului care induce tahicardie.

Într-o altă variantă adiţională de realizare compoziţia farmaceutică cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia este administrată la un grup de pacienţi care suferă de tahicardie care nu a fost indusă farmaceutic, cum ar fi tulburări endocrine, de exemplu feocromocitom sau hipertiroidism.

Este potrivită administrarea compoziţiei farmaceutice cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia la un grup de pacienţi care suferă de o formă de tahicardie selectată din grupa constând din: tahicardie ventriculară, tahicardie supraventriculară, fibrilaţie atrială, tahicardie AV nodală cu reintrare (TAVNR), tahicardie AV cu reintrare (TAVR) şi tahicardie joncţională.

Se consideră că aceste compoziţii din prezenta invenţie pot fi formulate în conformitate cu metodele cunoscute. În special, este cunoscută din literatura de specialitate o descriere detaliată a modului de preparare a compoziţiilor stabile cu conţinut de glicopirolat. În particular, pot fi preparate compoziţiile care persistă stabile timp de cel puţin 1 an, de exemplu, cel puţin 2 ani şi, în particular, timp de cel puţin 3 ani.

Stabilitatea unei compoziţii este definită ca o dispersabilitate constantă a pulberii pe parcursul acestei perioade, care poate fi, de exemplu, măsurată în baza stabilităţii fracţiei de particule fine sau a dozei de particule fine în funcţie de timp. Într-o variantă de realizare a compoziţiei stabile, stabilitatea fracţiei de particule fine (<5 µm) constant depăşeşte 30% timp de cel puţin 1 an, de cel puţin 2 ani sau cel puţin 3 ani când sunt păstrate la temperaturi şi umidităţi normale pentru produsele farmaceutice. Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei stabilitatea fracţiei de particule fine (<5 µm) constant depăşeşte 40% timp de cel puţin 1 an, de cel puţin 2 ani sau de cel puţin 3 ani. Într-o altă variantă de realizare stabilitatea fracţiei de particule fine (<5 µm) constant depăşeşte 30% sau 40% în cazul în care compoziţiile sunt depozitate în condiţii de testare standard, cum ar fi 25°C/60% UR, 30°C/60% UR, 40°C/70% UR sau 40°C/75% UR.

În unul din exemplele de realizare a compoziţiei stabile, stabilitatea fracţiei de particule fine din compoziţiile de pulbere uscată constant depăşeşte cel puţin circa 30%, cel puţin circa 40%, cel puţin circa 50%, cel puţin circa 60%, cel puţin circa 70% sau cel puţin circa 80%.

Într-o altă variantă de realizare a compoziţiei stabile, stabilitatea dozei de particule fine din compoziţiile de pulbere uscată constant este de cel puţin circa 30%, de cel puţin circa 40%, de cel puţin circa 50%, de cel puţin circa 60%, de cel puţin circa 70% sau de cel puţin circa 80%.

Într-o altă variantă de realizare a compoziţiei stabile, compoziţiile de pulbere uscată sunt ambalate pentru depozitare şi/sau livrare în inhalatoare de pulbere uscată, compoziţiile ambalate sunt stabile timp de cel puţin 1, 2 sau 3 ani în cazul în care sunt păstrate la temperaturi şi umidităţi normale, adică compoziţiile ambalate sau produsele care conţin compoziţii nu necesită pentru depozitare un mediu controlat pentru asigurarea unei stabilităţi dezirabile.

Deoarece instabilitatea compoziţiilor tradiţionale cu conţinut de glicopirolat este determinată de absorbţia umidităţii, există o serie de activităţi propuse pentru a spori stabilitatea.

În primul rând, caracterul amorf al structurii glicopirolatului poate fi redus prin ameliorarea metodei de tratare a glicopirolatului. Când glicopirolatul este mărunţit, procesul de mărunţire poate fi ameliorat, de exemplu, prin ajustarea condiţiilor în care se produce măcinarea, pentru a preveni formarea materialului amorf. Adiţional sau alternativ produsul mărunţit poate fi „tratat” pentru eliminarea materialului amorf.

Alternativ, particulele de glicopirolat pot fi tratate astfel încât ele să conţină o cantitate redusă de material amorf sau să nu conţină asemenea material. Metode adecvate în acest sens sunt cunoscute specialiştilor în domeniu. De exemplu, pulberile de glicopirolat cu un conţinut redus de material necristalin pot fi obţinute prin aşa metode, cum ar fi tratarea lichidului supercritic utilizând bioxid de carbon sau alte metode controlate de cristalizare sau de precipitare, cum ar fi precipitarea lentă, prin metode de emulsionare, de cristalizare cu ultrasunet etc.

Secund, este preferată evitarea influenţei umidităţii asupra compoziţiei de pulbere uscată la depozitare. În acest context, deosebit de potrivită este reducerea influenţei umidităţii asupra compoziţiei în cadrul depozitării în capsule sau blistere.

În final, includerea unor substanţe adiţionale în compoziţia de pulbere uscată poate spori dispersabilitatea pulberii şi proteja compoziţia de pătrunderea umidităţii.

Au fost obţinute loturi de glicopirolat mărunţit, în care, după o depozitare sigilată timp de câteva săptămâni, s-au observat modificări fizice ale substanţei de la pulbere fină vâscoasă până la aglomerate solide.

În capitolul următor sunt prezentate analizele efectuate pe loturile menţionate de glicopirolat, obţinute după mărunţire:

Lotul A:

Mărunţire la 0,5 kg/oră

Presiunea de injecţie: 10 bar

Presiunea de mărunţire: 7 bar

Sortarea în Symapatec: d10 0,7 µm, d50 1,8 µm, d90 3,6 µm

Pierderea la uscare: 0,7%

Analiza DVS atestă prezenţa unei substanţe cristaline. La depozitare s-au detectat aglomerate moi, iar sortarea repetată a particulelor a asigurat valori pentru d50 variind de la 2,6 până la 3,5 µm.

Lotul B:

Mărunţire la 0,5 kg/oră

Presiunea de injecţie: 10 bar

Presiunea de mărunţire: 7 bar

Sortarea în Symapatec: d10 1,0 µm, d50 2,4 µm, d90 4.8 µm

Pierderea la uscare: 0,6%

Activitatea apei: 54% UR

Analiza DVS a indicat prezenţa materialului amorf. La depozitare s-au detectat aglomerate solide de substanţă, iar sortarea repetată a particulelor a asigurat valori pentru d50 variind de la 36 până la 160 µm.

Lotul C:

Mărunţire la 0,4 kg/oră

Presiunea de injecţie: 10 bar

Presiunea de mărunţire: 9,8 bar

Sortarea în Symapatec: d10 0,8 µm, d50 2,3 µm, d90 4,8 µm

Pierderea la uscare: 0,4%

Analiza DVS a indicat prezenţa materialului amorf. La depozitare s-au detectat aglomerate solide de substanţă, iar sortarea repetată a particulelor a asigurat valoarea pentru d50 de 51 µm.

Lotul C mărunţit repetat:

Mărunţire la 0,5 kg/oră

Presiunea de injecţie: 10 bar

Presiunea de mărunţire: 9 bar

Sortarea în Symapatec: d10 1,0 µm, d50 2,4 µm, d90 4,5 µm

Pierderea la uscare: 0,5%

La depozitare în masa principală de pulbere s-au determinat doar aglomerate moi de substanţă.

Datele prezentate atestă că în loturile selectate de glicopirolat mărunţit s-au format aglomerate solide şi acest fenomen este determinat de prezenţa unei substanţe amorfe, deoarece primul lot, care nu conţinea substanţă amorfă detectabilă, a demonstrat proprietăţi bune pentru pulberea depozitată. Astfel, se presupune că formarea aglomeratelor solide se produce într-o pulbere mărunţită care conţine o substanţă necristalină de suprafaţă, formată cu participarea unui excipient, unui agent de protecţie împotriva umidităţii, unui agent de formulare sau în lipsa acestora.

Substanţa amorfă, situată pe suprafaţă, exercită cel mai puternic efect de acest gen. Cantitatea de substanţă amorfă în raport cu cantitatea de masă totală poate fi nesemnificativă, cu condiţia că aceasta este suficientă pentru a produce acest efect. Substanţa necristalină va absorbi umiditatea din mediul extern. Sursele cu asemenea umiditate pot include: aer sau gaz extern, excipienţi sau aditivi externi (cum ar fi lactoza sau agenţii de formulare), ambalaje sau dispozitive, cum ar fi gelatina sau un alt material pentru capsule, sau material plastic.

Analizele relevă că aceste compoziţii testate cu conţinut de bromură de glicopironiu mărunţită, obţinute prin metode tradiţionale, inclusiv cu conţinut de aditivi (inclusiv stearat de magneziu), degradează sau îşi pierd proprietăţile de dispersare timp de 6 luni. Această deteriorare s-a determinat la depozitare în condiţii uscate. Deteriorarea proprietăţilor a fost estimată, constituind circa 30 până la 50% din performanţele iniţiale. O asemenea deteriorare conduce la inutilizabilitatea compoziţiilor pentru uz comercial.

S-a sugerat că realizarea mărunţirii utilizând aerul sau alt gaz umidificat poate contribui la reducerea formării de substanţe amorfe [17, 18]. Este dezvăluită mărunţirea substanţei la o temperatură joasă utilizând heliu sau un amestec de heliu cu un alt gaz în scopul de a reduce formarea de substanţă amorfă [19]. Trebuie de remarcat faptul că nici unul dintre aceste documente nu dezvăluie avantajele mărunţirii glicopirolatului în aceste condiţii speciale.

Cu toate acestea, condiţiile de mărunţire, dezvăluite în stadiul anterior, nu sunt standarde în practica de mărunţire şi controlul acestor metode se poate dovedi a fi dificil. De asemenea, se poate dovedi a fi dificilă şi utilizarea acestor metode la scară comercială.

În cele din urmă, gradul în care aceste metode pot contribui la controlul formării de substanţe amorfe în cazul glicopirolatului, de asemenea, nu este cunoscut.

Cum s-a menţionat, glicopirolatul prezintă anumite probleme specifice din cauza instabilităţii sale interne.

În conformitate cu o variantă de realizare a compoziţiei stabile de pulbere uscată cu conţinut de glicopirolat aceasta se obţine printr-o metodă, preponderent de mărunţire, care se realizează în condiţii de reducere a formării de substanţă amorfă. Exemplele de condiţii de mărunţire adecvată includ o umiditate relativ sporită (de exemplu 30…70%) sau de mărunţire cu utilizarea heliului la temperaturi joase.

Într-un alt exemplu de realizare compoziţia de pulbere uscată cu conţinut de glicopirolat se mărunţeşte, apoi se supune unei etape de „tratare” pentru eliminarea sau reducerea conţinutului de substanţă amorfă. Astfel de etape de tratare includ expunerea la umiditate pentru a contribui la recristalizarea substanţei amorfe fără formare de aglomerate solide. Exemple de asemenea tratare sunt descrise detaliat în continuare.

Exemplele de compoziţii de pulbere uscată potrivite, care pot fi utilizate în conformitate cu invenţia, includ cele descrise deja [20], cum ar fi Exemplele 1 şi 2 în continuare.

Exemplul 1

37 g de stearat de magneziu se amestecă cu 1 kg de bromură de glicopironiu cristalină într-un malaxor Turbula (R) timp de 5 ore. Amestecul obţinut se mărunţeşte cu o moară cu jet opus în strat fluidizat Hosokawa Alpine (R) 100 AFG cu următorii parametri: viteza 13000 rpm; presiunea gazului la mărunţire 3,5 bar. Moara este utilată cu 3 duze cu diametrul de 1,9 mm.

Amestecul obţinut are o dimensiune medie a particulelor de circa 3 microni (x90 = 7 microni, x50 = 3 microni, x10 = 1 micron). Stearatul de magneziu este distribuit uniform pe suprafaţa substanţei medicamentoase.

Particulele purtătoare de lactoză (99,7% g/g din compoziţia finală) se amestecă pentru a obţine o pulbere uscată inhalabilă.

Exemplul 2

Substanţa medicamentoasă 1:50 g de stearat de magneziu se amestecă cu 1 kg de bromură de glicopironiu cristalină în malaxorul Turbula (R) timp de 5 ore. Amestecul obţinut se mărunţeşte cu o moară cu jet opus în strat fluidizat Hosokawa Alpine (R) 100 AFG (având 3 duze cu diametrul de 1,9 mm) cu următorii parametri: viteza 13000 rpm; presiunea gazului la mărunţire 3,5 bar, obţinându-se particule cu dimensiunea medie de cel mult 5 microni.

Substanţa medicamentoasă 2:1 kg de bromură de glicopironiu cristalină este mărunţită cu o moară cu jet opus în strat fluidizat Hosokawa Alpine (R) 100 AFG (având 3 duze cu diametrul de 1,9 mm) cu următorii parametri: viteza 13000 rpm; presiunea gazului la mărunţire 3,5 bar, obţinându-se particule cu dimensiunea medie de cel mult 5 microni.

Aceste substanţe medicamentoase se utilizează pentru a prepara următoarele compoziţii.

Compoziţia 1: particule purtătoare de lactoză (99% g/g din compoziţia finală) se amestecă cu substanţa medicamentoasă 2, se obţine o pulbere uscată inhalabilă.

Compoziţia 2: particule purtătoare de lactoză (98,8% g/g din compoziţia finală) şi stearat de magneziu (0,15%) se amestecă cu substanţa medicamentoasă 2, se obţine o pulbere uscată inhalabilă.

Compoziţia 3: particule purtătoare de lactoză (98,8% g/g din compoziţia finală) şi stearat de magneziu (0,15%) se amestecă cu substanţa medicamentoasă 1, se obţine o pulbere uscată inhalabilă.

Pulberile obţinute sunt turnate în alicote de 25 mg cu obţinerea capsulelor de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC), mărimea 3. Capsulele obţinute au fost testate pentru distribuţia aerodinamică a dimensiunilor particulelor (fracţia de particule fine) imediat după obţinerea lor sau după depozitare în condiţii potrivite.

Fracţia de particule fine (FPF) şi doza emisă (DE) de pulbere în fiecare capsulă se măsoară utilizând Next Generation Impactor (NGI), un impactor în cascadă care clasifică particulele la o viteză a fluxului de 85 l/min.

Conform unui aspect adiţional al invenţiei este prevăzută o doză unică inhalabilă, care conţine compoziţia farmaceutică definită anterior, pentru aplicare în tratamentul sau profilaxia tahicardiei. Într-o variantă de realizare capsula conţine o doză. Într-un alt exemplu de realizare capsula este opacă sau transparentă. Într-o altă variantă de realizare capsula este transparentă. O asemenea variantă de realizare oferă avantajul informării pacientului despre faptul că inhalarea dozei a fost reuşită.

Într-un exemplu de realizare capsula este confecţionată din gelatină. Se ştie că capsulele de gelatină conţin 10 până la 15% g/g de apă, în acest context este prevăzută o sursă suficientă de apă, care creează problema instabilităţii umidităţii.

S-a constatat că în capsulele de gelatină conţinutul de umiditate scade pe măsură ce apa este absorbită de conţinutul capsulei. Conţinutul de apă în capsulele de gelatină acţionează ca un plastifiant, drept consecinţă când apa este absorbită şi conţinutul de apă se reduce capsulele devin mai fragile, ceea ce duce la neuniformitatea perforării etc.

În lucrarea consacrată ameliorării proprietăţilor capsulelor de hipromeloză [21] sunt descrise problemele asociate cu capsulele de gelatină pentru utilizare în inhalatoarele de pulbere uscată. Aceste probleme includ modificări de fragilitate şi, prin urmare, de perforaţie neuniformă, drept consecinţă are loc modificarea dispersării, care depinde de conţinutul de umiditate în gelatină. Proprietatea gelatinei ca sursă de umiditate, care poate fi absorbită de conţinutul pulverulent al capsulei, precum şi modificările sarcinii electrostatice de asemenea se discută.

Într-o variantă de realizare capsula este obţinută folosind hipromeloză (HPMC ) sau alte celuloze sau derivaţi de celuloză, care nu acţionează ca plastifiant. Conţinutul de umiditate în asemenea capsule poate fi sub nivelul de 10%, sau chiar sub 5%, sau 3 % g/g, graţie cărui fapt asemenea capsule sunt mai potrivite pentru utilizare cu glicopirolat.

Capsulele pot fi, de asemenea, din gelatina care conţine unul sau mai mulţi plastifianţi, alţii decât apa, cum ar fi PEG, glicerol, sorbitol, propilenglicol sau alţi polimeri şi copolimeri similari, fapt ce permite reducerea conţinutului de umiditate până la 10%, sau chiar până la 5%, sau 3% g/g.

În mod alternativ, capsulele pot fi confecţionate din materiale plastice sintetice sau termoplastice (polietilenă sau policarbonat, sau materiale plastice similare) cu un conţinut redus de umiditate: sub 10%, sau chiar mai puţin de 5%, sau 3% g/g. Alte capsule alternative cu un conţinut redus de umiditate se obţin din amidon sau din derivaţi de amidon sau chitosan.

În capsulele menţionate problema fragilităţii a fost soluţionată. În plus, s-a constatat că anume capsulele din celuloză se perforează mai uniform şi fiabil, iar perforaţia este mai netedă şi sferică, cu mai puţină vărsare de particule. S-a constatat o ameliorare a dispersiei pulberii, astfel devenind şi mai uniformă.

Conform unui alt aspect al invenţiei, este prevăzut un dispozitiv de administrare prin inhalare care conţine una sau mai multe doze de compoziţie farmaceutică, conform prezentei invenţii, pentru aplicare în tratamentul sau profilaxia tahicardiei. În una din variantele de realizare dispozitivul de administrare reprezintă un inhalator. Într-o variantă adiţională de realizare dispozitivul de administrare este un inhalator cu doze măsurate cu pulverizare cu aer comprimat. Inhalatorul cu doză măsurată poate conţine preponderent un dispozitiv cu rezervor în care se conţin câteva doze unice sau o singură doză unică. De asemenea, inhalatorul cu doze măsurate cu pulverizare cu aer comprimat este potrivit pentru cazurile când compoziţia invenţiei conţine suplimentar gaze substituitoare, cum ar fi hidrofluoroalcani (HFA) etc., sau orice alte gaze substituitoare utile pentru aplicare cu compoziţiile, conform prezentei invenţii. Exemplele de compoziţii, conform invenţiei, care sunt potrivite pentru administrare cu inhalatoarele cu doze măsurate cu pulverizare cu aer comprimat (pMDI), includ cele elaborate de compania Pearl Therapeutics, Inc., cum ar fi PT001 (monoterapie pentru BPOC, reprezentând glicopirolat HFA-MDI), PT003 (compoziţie care reprezintă o asociere de glicopirolat şi formoterol fumarat HFA-MDI pentru tratamentul BPOC) şi PT010 (combinare triplă de glicopirolat, formoterol fumarat şi un corticosteroid inhalabil, compoziţia HFA-MDI pentru tratamentul BPOC). Un alt exemplu include compoziţia pMDI, care conţine 100 µm de glicopirolat, care a fost testată clinic de Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Într-un exemplu de realizare dispozitivul de administrare este un nebulizator.

Într-o variantă adiţională de realizare dispozitivul de administrare reprezintă un inhalator de pulbere uscată. Exemple de dispozitive adecvate includ, nefiind limitate, TURBUHALER (Astra Zeneca), CLICKHALER, DUOHALER (Innovata Biomed), EASYHALER (Orion), ACCUHALER, DISKUS, DISKHALER, ROTAHALER, GEMINI (GlaxoSmithKline), INHALATOR, AEROHALER (Boehringer Ingelheim), TWISTHALER (Schering Plough), AEROLIZER, BREEZHALER, SOLIS (Novartis), MONOHALER (Miat), AIRMAX, CYCLOHALER (Teva), GENUAIR (Almirall), NEXTDPI (Chiesi) şi NOVOLIZER (ASTA Medica).

Într-o variantă de realizare dispozitivul inhalator include un mijloc pentru protejarea compoziţiei contra umidităţii, de exemplu un blister sigilat, cum ar fi un blister din folie cu o izolare potrivită pentru a preveni pătrunderea umezelii. O asemenea variantă de realizare încearcă să rezolve problema absorbţiei umidităţii de către compoziţiile de pulbere uscată cu conţinut de glicopirolat. Asemenea dispozitive sunt, de exemplu, dispozitivele GYROHALER (Vectura) sau DISKUS (GlaxoSmithKline).

Se consideră deosebit de potrivită perforarea blisterului cu un dispozitiv simplu, cum ar fi cu GYROHALER. Acest dispozitiv şi această metodă au fost elaborate de Vectura şi se referă la un dispozitiv de inhalare pentru administrare orală sau nazală a medicamentelor în formă de pulbere. Medicamentul în formă de pulbere este depozitat în banda blisterelor, fiecare blister având un capac perforabil. Înainte de utilizarea inhalatorului capacul blisterului se perforează, permiţând astfel trecerea unui flux de aer în interiorul blisterului, care învăluie doza conţinută în blister şi o direcţionează în căile respiratorii ale pacientului prin ajutajul inhalatorului. Asemenea blistere cu capace perforabile asigură o izolare maximală. Şi, dimpotrivă, în sistemele de blistere, cum ar fi Diskus, în care capacele blisterelor se separă, este mult mai dificilă menţinerea unei izolări optime, datorită restricţiilor eferente din necesitatea separării capacului.

Într-o altă variantă de realizare compoziţia de pulbere uscată cu conţinut de glicopirolat este depozitată în ambalaje produse dintr-o substanţă cu un conţinut de umiditate de cel mult 10%, de exemplu, de cel mult 5% şi, în special, sub 3%.

Ambalajul trebuie, de asemenea, să prevină în mod corespunzător pătrunderea umezelii pentru ca pulberea să fie protejată de sursele de umiditate externe. Blisterele din folie sigilate sunt un exemplu de ambalaj, care previne pătrunderea umezelii.

În acest context, prevenirea pătrunderii umezelii din sursele externe poate fi realizată folosind un ambalaj adiţional. De exemplu, capsulele HPMC pot fi păstrate într-un ambalaj închis etanş, cum ar fi un strat suplimentar de folie.

Într-o variantă alternativă de realizare compoziţia de pulbere uscată este pulverizată dintr-un dispozitiv inhalator de pulbere uscată cu doze multiple, în care pulberea este depozitată într-un rezervor, dar nu în ambalaje individuale. Într-o asemenea variantă de realizare dispozitivul trebuie să asigure o protecţie sporită de umiditate, în comparaţie cu dispozitivele tradiţionale cu rezervoare. De exemplu, dispozitivul trebuie să includă una sau mai multe din următoarele mijloace: o cameră-rezervor sigilată (de exemplu, care conţine o garnitură de etanşare pentru izolarea camerei-rezervor), materiale plastice care au o permeabilitate redusă pentru umiditate (pentru formarea pereţilor camerei-rezervor) şi un dezumidificator.

Conform unui alt aspect al prezentei invenţii, este prevăzută o compoziţie farmaceutică, aşa cum este definită aici, plasată într-un ambalaj care conţine suplimentar instrucţiuni pentru administrarea acestei compoziţii pacienţilor care au nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace sau pacienţilor care pot să aibă nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace. De preferinţă, instrucţiunile conţin indicaţii privind administrarea compoziţiei menţionate pacienţilor care suferă de tahicardie sau care necesită profilaxia tahicardiei.

Conform unui aspect adiţional al prezentei invenţii, este prevăzută o doză unică inhalabilă, aşa cum este definită aici, plasată într-un ambalaj care conţine suplimentar instrucţiuni pentru administrarea acestei compoziţii pacienţilor care au nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace sau pacienţilor care pot să aibă nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace. De preferinţă, instrucţiunile conţin indicaţii privind administrarea compoziţiei menţionate pacienţilor care suferă de tahicardie sau care necesită profilaxia tahicardiei.

Conform unui alt aspect al prezentei invenţii, este prevăzut un dispozitiv de administrare prin inhalare, aşa cum este definit aici, plasat într-un ambalaj care conţine suplimentar instrucţiuni pentru administrarea acestei compoziţii pacienţilor care au nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace sau pacienţilor care pot să aibă nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace. De preferinţă, instrucţiunile conţin indicaţii privind administrarea compoziţiei menţionate pacienţilor care suferă de tahicardie sau care necesită profilaxia tahicardiei.

Conform unui aspect adiţional al prezentei invenţii, este prevăzută o metodă de tratament sau profilaxie a unei afecţiuni sau a unei tulburări caracterizate printr-o creştere a frecvenţei contracţiilor cardiace, cum ar fi tahicardia, metoda menţionată incluzând administrarea unei cantităţi eficiente de o compoziţie farmaceutică inhalabilă cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pacienţilor care au nevoie de aceasta. Metoda de preferinţă include administrarea compoziţiei pacienţilor care suferă de o afecţiune respiratorie, cum ar fi o afecţiune selectată dintre: bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), astm, fibroză chistică (FC) şi boli ale căilor respiratorii asociate.

Următorul studiu ilustrează invenţia

METODOLOGIA STUDIULUI

(a) Proiectul şi planul de studiu

Cercetarea reprezintă un studiu multicentrat, randomizat, dublu orb, placebo controlat, în faza a II-a, având drept scop determinarea dozei optime cu utilizarea a patru niveluri de doză de bromură de glicopironiu la pacienţii cu BPOC. Pentru realizarea studiului a fost necesar un număr total de 40 pacienţi.

Persoanele au fost randomizate pentru administrarea unei doze unice de 20, 125, 250 şi 400 µg de bromură de glicopironiu în ordine ascendentă, cu o doză de placebo randomizată în 5 vizite programate. Persoanele au fost randomizate pentru a administra tratament în prima zi de studiu înainte de dozare. Toate dozele, inclusiv placebo, au fost administrate cu Miat Monohaler.

Studiul a constat dintr-o perioadă de screening, perioada de tratament constând din cinci vizite programate (separate printr-o perioadă de eliminare de 5…14 zile) şi o vizită de control peste 7…14 zile după tratamentul final şi înainte de finalizarea studiului.

(b) Cronometrajul studiului

Persoanele au făcut o vizită iniţială de pre-screening pentru a semna un Formular de Consimţământ Informat (FCI), urmat de o vizită de screening pentru a confirma eligibilitatea. Vizita de pre-screening şi vizita de screening ar putea fi combinate în cazul în care persoana a semnat FCI şi nu a luat nici un bronhodilatator în perioada interzisă înainte de proba funcţională pulmonară (PFP). După vizita de screening, pacienţii au fost apoi randomizaţi în prima zi de cercetare înainte de dozare.

Perioada de tratament a constat apoi din cinci vizite programate (separate printr-o perioadă de anulare de 5…14 zile), în timpul căreia persoanele au fost tratate cu o doză unică inhalată de bromură de glicopironiu utilizând Monohaler Miat, în ordine ascendentă (20, 125, 250 sau 400 µg). Placebo a fost administrat incidental (utilizând Miat Monohaler) în una din vizitele programate; în vizitele ulterioare s-a continuat cu următoarea doză, din succesiune, de bromură de glicopironiu, comparativ cu cea administrată înainte de placebo.

La sfârşitul studiului pacienţii au fost invitaţi la o vizită de control peste 7…14 zile după tratamentul final. Apoi pacienţii au suspendat participarea în studiu. Fiecare pacient a fost implicat în studiu timp de 8…10 săptămâni.

(c) Lotul de studiu

Lotul de studiu a fost alcătuit din bărbaţi şi femei în vârstă de 40 ani cu diagnostic de BPOC de la formă uşoară până la moderată, receptivi la terapia anticolinergică. Receptivitatea la terapia anticolinergică era definită prin o creştere a VEF1 de >12% şi, cel puţin, de 150 ml în urma administrării a 80 µg de bromură de ipratropiu.

(i) Numărul de pacienţi

Au fost triate până la 140 persoane, dintre care 40 persoane au finalizat studiul.

Estimarea numărului de persoane triate s-a bazat pe datele investigaţiilor anterioare, în care persoanele trebuiau să demonstreze reversibilitatea pentru a fi eligibile de a participa în studiu. Această informaţie atestă că pentru a avea un pacient eligibil era necesar de a tria de la 2 până la 4 persoane. Numărul maxim de persoane eligibile, înregistrate pentru a participa în studiu, nu a fost specificat, deoarece nu se ştia câte persoane vor întrerupe prematur studiul.

(ii) Criteriile de selecţie

Criteriile de includere

Persoanele au fost incluse în studiu cu condiţia că acestea satisfac criteriile următoare:

1. bărbat sau femeie, vârsta de 40 ani sau mai mult;

2. cu diagnostic de BPOC (tuse, eliminare de spută, dispnee şi/sau un istoric de expunere la factorii de risc de boală);

3. fumători sau foşti fumători cu un istoric de fumat de cel puţin 10 ani fără întrerupere;

4. cu VEF1 până la inhalarea unui remediu bronholitic de la 40% până la 80% din valoarea normală calculată;

5. cu raportul VEF1/CVF până la inhalarea unui remediu bronholitic constituind <70%;

6. demonstrează ameliorarea VEF1 cu 12% sau cu mai mult şi cu cel puţin 150 ml după administrarea a 80 µm de Atrovent (bromură de ipratropiu) prin spacer;

7. doresc şi pot administra tratament cu remedii anticolinergice de lungă durată în timpul studiului;

8. sunt abili să înţeleagă sensul studiului şi să semneze formularul de consimţământ informat.

Criteriile de excludere

Persoanele erau excluse din studiu pentru oricare din următoarele motive:

1. erau gravide sau alăptau. Femeile cu potenţial de graviditate trebuiau să utilizeze o metodă eficientă de contracepţie în timpul studiului şi să demonstreze un test de sarcină negativ până la administrarea medicamentului care urma să fie testat;

2. aveau un istoric de glaucom cu unghi închis, hiperplazie a prostatei sau contractură a colului vezicii urinare;

3. aveau boli cardiace, renale, hepatice concomitente severe sau tulburări metabolice;

4. aveau alergie, rinită alergică confirmată sau, în opinia investigatorului, sufereau de astm şi nu de BPOC;

5. numărul de eozinofile în sânge constituia >600 mm3;

6. au fost tratate cu steroizi pe cale orală cu opt săptămâni înainte de screening sau timp de 4 sau mai multe săptămâni cu 12 luni înainte de screening;

7. au administrat corticosteroizi inhalatori sau teofilină pe cale orală dar nu au menţinut o doză stabilă timp de 4 săptămâni înainte de screening şi nu puteau să menţină doza stabilă în perioada de tratament;

8. prezintă sensibilitate la remedii antimuscarinice;

9. prezintă necesitate în oxigenoterapie;

10. au avut infecţie a căilor respiratorii superioare sau exacerbări ale BPOC pentru care a fost necesar tratamentul cu antibiotice cu 6 săptămâni înainte de screening;

11. participă la oricare alte testări clinice care presupune administrarea unui medicament experimental timp de 3 luni înainte de începerea dozării.

(d) Tratamentul studiat

(i) Tratamente administrate

Toate persoanele administrau tratamentul de la orele 08:00 până la 10:00. Unii pacienţi administrau preparatul în aceeaşi perioadă a zilei (±30 minute). În cadrul fiecărei vizite pacienţilor le era administrată doza unică de bromură de glicopironiu sau placebo cu ajutorul Miat Monohaler. Fiecare din dozele aplicate (20, 125, 250 sau 400 µg) se conţinea într-o capsulă. Locul unde s-a realizat studiul a fost asigurat cu un număr suficient de Miat Monohaler. Pentru administrarea uneia dintre doze în cadrul fiecărei vizite se folosea un nou Miat Monohaler.

În salon sora medicală plasa fiecare capsulă indicată pacientului în Miat Monohaler. Aceasta se făcea nemijlocit înainte de inhalare. Pacienţii erau rugaţi să inspire de două ori din fiecare capsulă prin Monohaler Miat.

(ii) Descrierea produsului investigat

Bromura de glicopironiu era livrată în capsule gelatinoase solide de culoare albă, opace, de mărimea 3, în ambalaje de aluminiu. Capsulele erau prezentate în patru doze, conţinând 20, 125, 250 sau 400 µg de bromură de glicopironiu. Adiţional la bromura de glicopironiu, excipientul, prezent în compoziţia din capsulă, consta din amestec de lactoză şi stearat de magneziu PowderHale™.

Tabelul 1. Formularea produsului investigat

Descrierea produsului 20 µg 125 µg 250 µg 400 µg Bromura de glicopironiu/ PowderHale™ (% g/g) 0,08 0,50 1,60 1,60 Masa conţinutului capsulei (mg) 25,0 25,0 15,6 25,0

De asemenea era livrat şi produsul-placebo, care reprezenta capsule de gelatină solidă de culoare albă, opace, de mărimea 3, care conţineau doar compoziţie neactivă PowderHale™.

Capsulele de bromură de glicopironiu pentru inhalare au fost depozitate la temperatură sub 25°C într-un loc uscat.

(iii) Selectarea şi intervalele de administrare a dozelor pentru pacienţi

Fiecare pacient a primit 20, 125, 250 şi 400 µm bromură de glicopironiu în ordine ascendentă, cu o doză de placebo randomizat succesiv în cinci vizite (adică, o doză la fiecare vizită).

La toţi pacienţii medicamentul testat s-a administrat între orele 08:00 şi 10:00. Medicamentul testat a fost administrat fiecărui pacient în aproximativ una şi aceeaşi perioadă de timp (în limita a 30 minute) în fiecare zi de studiu.

(e) Analizele în cadrul cercetărilor

În fiecare zi au fost măsuraţi toţi indicatorii vitali principali, inclusiv frecvenţa contracţiilor cardiace (timp de 5 minute, până la măsurări pacientul se afla în poziţie semisupinată), tensiunea arterială, frecvenţa respiraţiei şi temperatura în cadrul fiecărei vizite şi până la administrarea preparatului testat, dacă era cazul. Tensiunea arterială şi frecvenţa contracţiilor cardiace, de asemenea, au fost măsurate peste 45, 90 minute şi 5, 10, 20 şi 30 ore după tratament în zilele de studiu.

(f) Planul analizei statistice

Rezultatele analizei statistice sunt prezentate în tabele de sinteză şi în liste de date. Testele statistice pentru estimare s-au realizat cu nivelul concludenţei de 0,05, utilizând criteriul bilateral.

Toate analizele şi clasificarea datelor s-a realizat folosind SAS® Version 6.12 pe platformă de CP. Variabilele continue sunt prezentate cu valoarea selecţiei (n), valoarea medie, devierea standard (DS), valoarea minimă, medie şi maximă. Valorile medii, minime şi maxime au fost aduse la acelaşi număr de semne zecimale, la fel şi pentru rezultatele obţinute în cadrul înregistrării. Valoarea medie a fost prezentată cu un semn zecimal suplimentar, iar devierea standard - cu două semne zecimale suplimentare. Variabilele absolute se sumau cu numărul şi procentul pacienţilor.

REZULTATE

Rezultatele prezentului studiu sunt prezentate în tabelele 2-4.

Toţi pacienţii în perioada screeningului au demonstrat o frecvenţă normală a contracţiilor cardiace. După finalizarea studiului s-a relevat o reducere dependentă de doză a frecvenţei medii a contracţiilor cardiace peste 5 ore după administrarea dozei, comparativ cu nivelul test.

Peste 10 ore reducerea frecvenţei medii a contracţiilor cardiace, comparativ cu nivelul test a fost intermitentă, cea mai mare reducere fiind înregistrată în grupul la care s-au administrat 400 µg, constituind - 6,4 bpm.

Peste 20 ore reducerea frecvenţei medii a contracţiilor cardiace, comparativ cu nivelul test, de asemenea, a fost intermitentă, cea mai mare reducere fiind înregistrată în grupul la care s-au administrat 400 µg, constituind - 5,6 bpm.

Semnificaţia statistică a fost atinsă în intervalul de timp de la 45 minute până la 10 ore, inclusiv semnificaţiile interne, comparativ cu placebo (p< 0,05) pentru doza de 400 µg.

Tabelul 2. Indicatorii vitali principali - Frecvenţa contracţiilor cardiace (bpm)

Perioada de timp 20 µg (N=45) 125 µg (N=43) 250 µg (N=41) 400 µg (N=40) Placebo (N=42) Până la administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 72,8 11,73 48 72,0 105 42 69,3 10,58 50 68,0 93 41 70,8 12,16 50 68,0 115 40 72,7 11,01 54 72,0 100 41 70,6 10,62 52 70,0 100 Peste 45 min după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 70,3 11,65 49 68,0 113 42 65,5 9,94 50 63,5 88 40 65,1 9,44 48 64,0 90 40 65,4 9,09 52 65,0 91 41 68,0 9,82 52 67,0 87 Peste 90 min după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 72,5 13,61 51 71,0 126 42 67,6 10,29 47 69,0 87 39 68,2 9,65 51 69,0 92 40 67,1 10,19 50 67,5 89 41 71,6 10,68 50 70,0 98 Peste 5 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 72,8 11,89 48 74,0 95 40 70,6 10,89 48 73,0 96 40 68,4 10,96 53 68,5 97 39 69,71 9,61 49 69,0 87 41 72,2 11,46 53 72,0 109 Peste 10 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 43 69,1 10,27 50 68,0 88 39 67,0 10,47 48 67,0 90 39 66,3 10,62 49 65,0 97 38 65,7 8,96 49 65,5 84 39 68,5 10,03 49 68,0 97 Peste 20 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 44 68,8 9,76 48 69,5 95 40 66,4 9,36 51 66,0 90 39 66,6 10,04 50 65,0 100 36 66,7 8,67 52 66,0 83 40 68,16 8,71 51 67,5 98 Peste 30 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 43 69,8 10,69 42 70,0 93 38 72,1 10,46 55 72,0 103 38 70,7 11,38 47 71,5 95 36 70,9 10,52 42 70,0 96 39 71,1 9,22 42 71,0 100

Tabelul 3. Indicatorii vitali principali - Frecvenţa contracţiilor cardiace (bpm) - Modificări comparativ cu nivelul test

Perioada de timp 20 µg (N=45) 125 µg (N=43) 250 µg (N=41) 400 µg (N=40) Placebo (N=42) Până la administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 72,8 11,73 48 72,0 105 42 69,3 10,58 50 68,0 93 41 70,8 12,16 50 68,0 115 40 72,7 11,01 54 72,0 100 41 70,6 10,62 52 70,0 100 Modificări din momentul administrării dozei până peste 45 min după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 -2,5 8,61 -16 -2,0 37 42 -3,8 5,74 -17 -4,0 10 40 -4,6 6,05 -20 -4,5 10 40 -7,4 7,23 -22 -6,5 4 41 -2,7 5,72 -15 -3,0 11 Modificări din momentul administrării dozei până peste 90 min după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 -0,2 11,82 -20 0 50 42 -1,8 6,84 15 -2,0 19 39 -1,7 8,12 -24 -1,0 20 40 -5,7 9,29 -27 -4,5 12 41 0,9 7,35 -16 0 16 Modificări din momentul administrării dozei până peste 5 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 45 -0,0 9,35 -20 1,0 19 40 1,2 7,97 -13 0,5 22 40 -1,4 7,31 -22 0 13 39 -3,1 9,74 -23 -4,0 22 41 1,6 8,39 -18 2,0 19 Modificări din momentul administrării dozei până peste 10 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 43 -3,4 9, 27 -26 -1,0 11 39 -2,1 10,03 -21 -3,0 37 39 -3,6 8,48 -26 -4,0 17 38 -6,4 8,46 -26 -5,5 10 39 -2,1 7,26 -18 -3,0 12 Modificări din momentul administrării dozei până peste 20 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 44 -3,6 9,23 -29 -3,0 17 40 -2,5 8,91 -25 -1,5 23 39 -3,4 7,87 -22 -4,0 12 36 -5,6 11,04 -29 -4,5 18 40 -2,4 9,40 -20 -2,0 23 Modificări din momentul administrării dozei până peste 30 ore după administrarea dozei n Medie DS Min Medie Max 43 -2,7 8,56 -24 -2,0 13 38 2,8 9,31 -18 1,0 28 38 1,0 8,45 -21 2,5 19 36 -1,4 10,19 -29 0 16 39 0,3 8,275 -20 1,0 11

Tabelul 4. Indicatorii vitali principali - Valorile medii ajustate pentru modificarea medie a frecvenţei contracţiilor cardiace (bpm), comparativ cu nivelul test

Placebo 20 µg 125 µg 250 µg 400 µg Devierile de la nivelul test până la 45 min după administrarea dozei n 41 Valoarea medie ajustată -2,328 95% IC (-4,09422, -0,56267) Doza v placebo ---------------------- Diferenţa 95% IC Valoarea-p 45 -2,323 (-4,91033, 0,26356) 0,005 (-3,07363, 3,08375) 0,997 42 -2,854 (-5,07662, -0,63184) -0.526 (-3,33005, 2,27848) 0,712 40 -3,693 (-5,90752, -1,47803) -1,364 (-4,09076, 1,36209) 0,324 40 -7,052 (-9,88041, -4,22321) -4,723 (-8,02112, -1,42561) 0,005 Devierile de la nivelul test până la 90 min după administrarea dozei n 41 Valoarea medie ajustată 1,272 95% IC (-0,74950, 3,29304) Doza v placebo ---------------------- Diferenţa 95% IC Valoarea-p 45 0,033 (-2,92902, 2,99540) -1,239 -4,76442, 2,28726) 0,489 42 -0,650 (-3,20085, 1,90171) -1,921 (-5,13729, 1,29462) 0,240 39 -0,763 (-3,32741, 1,80079) -2,035 (-5,17883, 1,10867) 0,203 40 -4,315 (-7,55658, -1,07293) -5,587 (-9,36612, -1,80692) 0,004 Devierile de la nivelul test până la 5 ore după administrarea dozei n 41 Media ajustată 2,047 95% IC (0.19190, 3.90181) Doza v placebo ---------------------- Diferenţa 95% IC Valoarea-p 45 1,933 (-0.79314, 4.65850) -0,114 (-3.35614, 3.12779) 0,945 40 2,382 (-0.02094, 4,78474) -0,335 (-2.66650, 3.33659) 0,826 40 -0,586 (-2.91632, 1,74388) -2,633 (-5.49990, 0.23375) 0,072 39 -3,455 (-6.43492, -0.47462) -5,502 (-8.97358, -2.02968) 0,002 Devierile de la nivelul test până la 10 ore după administrarea dozei n 39 Media ajustată -1,824 95% IC (-3.86270, 0.21448) Doza v placebo ---------------------- Diferenţa 95% IC Valoarea-p 43 -0,126 (-3,13166, 2,87986) -1,698 (-1,87535, 5,27177) 0,349 39 -0,186 (-2,84168, 2.49664) -1,638 (-1,73715, 5,01331) 0,339 39 -4,657 (-7,20022, -2.11286) -2,832 (-5,98176, 0,31690) 0,078 38 -6,919 (-10,1839, -3.65480) -5,095 (-8,842742, -1,34775) 0,008 Devierile de la nivelul test până la 20 ore după administrarea dozei n 40 Media ajustată -1,4687 95% IC (-3,20697, 0,27186) Doza v placebo ---------------------- Diferenţa 95% c Valoarea-p 44 -4, 339 (-6,94011, -1,73828) -2,872 (-5,958844, 0,21556) 0,068 40 -1,590 (-3,83515, 0,65493) -0,123 (-2,96521, 2,72010) 0,932 39 -1,858 (-4,05201, 0,33697) -0,3903 (-3,05829, 2,27836) 0,773 36 -2,371 (-5,208112, 0,46674) -0,903 (-4,15040, 2,34414) 0,583 Devierile de la nivelul test până la 30 ore după administrarea dozei n 39 Media ajustată 0,6194 95% IC (-1.260840, 2.49824) Doza v placebo ---------------------- Diferenţa 95% IC Valoarea-p 43 -0,8806 (-3,74493, 1,984376) -1,499 (-4,85467, 1,856727) 0,379 38 2,796 (0,299378, 5.29187) 2,177 (-0,92921, 5,28305) 0,168 38 1,436 (-0,930382, 3,80168) 0,817 (-2,099466, 3,73337) 0,581 36 0,475 (-2,55383, 3,50427) -0,143 (-3,62665, 3,33970) 0,935

Notă: Valorile medii ajustate şi IC au fost calculate utilizând ANOVA

1. Markos and Snow. An investigation into the physiological relevance of the vagal tachycardia in the anaesthetized dog. Acta Physiol(Oxf), 2006, 186(3), p. 179-184

2. BNF 62, Sept 2011, section 1.2

3. BNF 62, Sept 2011, section 15.1.3

4. Chabra et Gupta. Indian J Piept Dis Allied Sci , 52, p. 225-238

5. Falk et al. Cardiac Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2008, 5(4), p. 543-548

6. Kleiger RE, Senior RM. Piept, 1974, 65, 483

7. Buch P., Friberg J., Scharling H. Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study. Eur. Respir. J., 2003, 21(6), p. 1012-1016

8. Shih HT, Webb CR, Conway WA. Frequency and significance of cardiac arrhythmias in chronic obstructive lung disease. 1988, 94(1), p. 44-48

9. Hudson LD, Kurt TL, Petty TL, Genton E. Arrhythmias associated with acute respiratory failure in patients with chronic airway obstruction. Chest, 1973, 63(5), p. 661-665

10. Hanrahan JP, Grogan DR, Baumgartner RA et al. Arrhythmias in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): occurrence frequency and the effect of treatment with the inhaled long-acting beta2-agonists arformoterol and salmeterol. Medicine(Baltimore), 2008, 87, 319-328

11. Burrows B, Earle RH. Prediction of survival in patients with chronic airway obstruction. Am. Rev. Respir. Dis., 1969, 99, p. 865-871

12. http://www.ld99.com/reference/notes/text/anticholinergicdrugs.html

13. WO 96/23485 A2 2001.10.25

14. WO 2005/105043 A3 2006.05.04

15. The Merck Manuals Online Medical Dictionary- Chronic Obstructive Pulmonary Disease

16. WO 99/54048 A2 1999.10.28

17. WO 00/32165 A1 2000.06.08

18. WO 00/32313 A1 2000.06.01

19. Jones B.E. Drug delivery technology, 2003, vol. 3, nr. 6, p. 2

20. WO 2008/000482 A1 2008.01.03

Claims

1. Utilizarea compoziţiei farmaceutice inhalabile cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace.

2. Utilizare conform revendicării 1, în calitate de agent de prevenire a creşterii frecvenţei contracţiilor cardiace.

3. Utilizare, conform revendicării 1 sau 2, la pacienţi care suferă de o afecţiune respiratorie, cum ar fi: bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), astmul, fibroza chistică (FC) şi boli ale căilor respiratorii asociate.

4. Utilizare, conform revendicărilor 1-3, pentru pacienţi care suferă de bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC).

5. Utilizare, conform uneia din revendicările 1-4, care se aplică în tratamentul sau profilaxia unei stări sau tulburări caracterizate prin creşterea frecvenţei contracţiilor cardiace, cum ar fi tahicardia.

6. Utilizare, conform revendicărilor 1-5, pentru administrare la un grup de pacienţi care suferă de tahicardie indusă farmaceutic.

7. Utilizare, conform revendicării 6, în care tahicardia a fost indusă prin administrarea salbutamolului.

8. Utilizare, conform revendicărilor 1-5, pentru administrare la un grup de pacienţi care suferă de tahicardie care nu a fost indusă farmaceutic.

9. Utilizare, conform revendicării 8, în care tahicardia este indusă de o tulburare endocrină.

10. Utilizare, conform revendicărilor 1-9, pentru administrare la un grup de pacienţi care suferă de o formă de tahicardie selectată din: tahicardie ventriculară, tahicardie supraventriculară, fibrilaţie atrială, tahicardie AV nodală cu reintrare (TAVNR), tahicardie AV cu reintrare (TAVR) şi tahicardie joncţională.

11. Utilizare, conform revendicărilor 1-10, în care pacientul are o frecvenţă cardiacă de repaus ce depăşeşte 90 bătăi pe minut, cum ar fi o frecvenţă cardiacă de repaus ce depăşeşte 100 bătăi pe minut, în special ce depăşeşte 110 bătăi pe minut, de exemplu ce depăşeşte 120 bătăi pe minut.

12. Utilizare, conform uneia din revendicările 1-11, în care glicopirolatul sau sarea farmaceutic acceptabilă a acestuia mai conţine bromură de glicopironiu.

13. Utilizare, conform uneia din revendicările 1-12, în care glicopirolatul se conţine în cantitate de la 10 până la 500 µg, de preferinţă de la 20 până la 400 µg.

14. Utilizare, conform revendicării 13, în care glicopirolatul se conţine în cantitate de 20 µg.

15. Utilizare, conform revendicării 13, în care glicopirolatul se conţine în cantitate de 400 µg.

16. Utilizare, conform revendicărilor 1-15, care se administrează o dată pe zi.

17. Utilizare, conform revendicărilor 1-11, care conţine unul sau câţiva excipienţi farmaceutic acceptabili.

18. Utilizare, conform revendicărilor 1-16, care este formulată ca o compoziţie de pulbere uscată.

19. Utilizare, conform revendicării 18, care conţine suplimentar un agent de formulare.

20. Utilizare, conform revendicării 19, în care agentul de formulare mai conţine stearat de un metal sau un derivat al acestuia, de exemplu stearilfumarat de sodiu sau stearillactat de sodiu.

21. Utilizare, conform revendicării 15, în care agentul de formulare mai conţine stearat de un metal, cum ar fi stearat de zinc, stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de sodiu sau stearat de litiu.

22. Utilizare, conform revendicării 16, în care agentul de formulare mai conţine stearat de magneziu.

23. Utilizare, conform revendicărilor 18-22, care conţine suplimentar un purtător.

24. Utilizare, conform revendicării 23, în care purtătorul conţine lactoză, cum ar fi lactoză monohidrat.

25. Utilizare, conform revendicării 24, care mai conţine bromură de glicopironiu şi lactoză, de ex.: 1% de bromură de glicopironiu şi 99% de lactoză.

26. Utilizare, conform revendicării 25, care mai conţine bromură de glicopironiu, lactoză şi stearat de magneziu, de ex.: 1,05% de bromură de glicopironiu, 98,8% de lactoză şi 0,15% de stearat de magneziu, sau 1% de bromură de glicopironiu, 98,8% de lactoză şi 0,2% de stearat de magneziu.

27. Utilizare, conform revendicărilor 1- 26, care conţine suplimentar unul sau mai mulţi agenţi activi adiţionali.

28. Utilizare, conform revendicării 27, în care agentul activ suplimentar include indacaterol.

29. Utilizare, conform revendicării 27, în care agentul suplimentar include un beta-agonist, de exemplu un β2-agonist, cum ar fi formoterol fumarat.

30. Utilizare, conform revendicărilor 1-26, în tratamentul asociat cu un beta-agonist, cum ar fi un β2-agonist, al unui pacient care suferă de o afecţiune respiratorie.

31. Doză unică inhalabilă care conţine compoziţia farmaceutică, definită în revendicările 1-30, în tratamentul sau profilaxia tahicardiei.

32. Doză unică, conform revendicării 31, inclusă într-o capsulă, cum ar fi o capsulă transparentă.

33. Doză unică, conform revendicării 31 sau revendicării 32, în care capsula se obţine cu hipromeloză (CHPM) sau alte celuloze sau derivaţi de celuloză.

34. Doză unică inhalabilă, conform revendicărilor 31-33, plasată într-un ambalaj care conţine suplimentar instrucţiuni pentru administrarea acestei compoziţii la un pacient care are nevoie de un agent de reducere a frecvenţei cardiace sau pentru profilaxia tahicardiei.

35. Doză unică inhalabilă, conform revendicării 34, la care instrucţiunile prevăd administrarea acestei compoziţii la un pacient care suferă de tahicardie sau pentru profilaxia tahicardiei.

36. Dispozitiv de livrare prin inhalare, care conţine una sau mai multe doze unice, definite în revendicările 31- 33, pentru tratamentul sau profilaxia tahicardiei.

37. Dispozitiv de livrare, conform revendicării 36, care reprezintă un inhalator.

38. Dispozitiv de livrare, conform revendicării 37, care reprezintă un inhalator de pulbere uscată.

39. Dispozitiv de livrare, conform revendicării 37, care reprezintă un inhalator dozator sub presiune.

40. Dispozitiv de livrare, conform revendicării 37, care reprezintă un nebulizator.

41. Dispozitiv de livrare, conform revendicărilor 36-37, care mai conţine dispozitive pentru protejarea compoziţiei contra umidităţii, cum ar fi un blister din folie.

42. Dispozitiv de livrare prin inhalare, conform revendicărilor 36-41, plasat într-un ambalaj care conţine suplimentar instrucţiuni pentru administrarea acestei compoziţii la un pacient care are nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace sau pentru anticiparea necesităţii unui agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace.

43. Dispozitiv de livrare prin inhalare, conform revendicării 42, la care instrucţiunile prevăd pentru administrarea acestei compoziţii la un pacient care suferă de tahicardie sau care are nevoie de profilaxia tahicardiei.

44. Utilizarea compoziţiei farmaceutice inhalabile care mai conţine glicopirolat sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru aplicare în calitate de agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace în condiţii de repaus.

45. Utilizare, conform revendicării 44, care se aplică la pacienţi care suferă de o afecţiune respiratorie, cum ar fi o afecţiune selectată dintre: bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), astm, fibroză chistică (FC) şi boli ale căilor respiratorii asociate.

46. Utilizare, conform revendicării 44 sau 45, în care frecvenţa contracţiilor cardiace rămâne redusă timp de cel puţin 0,75 oră, cel puţin 1,5 ore, cel puţin 5 ore, cel puţin 10 ore, cel puţin 20 ore sau cel puţin 30 ore.

47. Utilizare, conform revendicărilor 1-26, conţinută într-un ambalaj, care adiţional conţine instrucţiuni pentru administrarea acestei compoziţii la un pacient care are nevoie de un agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace sau pentru anticiparea necesităţii unui agent de reducere a frecvenţei contracţiilor cardiace.

48. Utilizare, conform revendicării 47, la care instrucţiunile prevăd administrarea acestei compoziţii la un pacient care suferă de tahicardie sau care are nevoie de profilaxia tahicardiei.

49. Metodă de tratament sau profilaxie a unei stări sau tulburări caracterizate prin creşterea frecvenţei contracţiilor cardiace, cum ar fi tahicardia, incluzând administrarea unei cantităţi eficiente de o compoziţie farmaceutică inhalabilă cu conţinut de glicopirolat sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia la un pacient care are nevoie de aceasta.

50. Metodă, conform revendicării 49, în care compoziţia se administrează unui pacient care suferă de o afecţiune respiratorie, cum ar fi o afecţiune selectată dintre: bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), astm, fibroză chistică (FC) şi boli asociate ale căilor respiratorii.