+

MD3762368T2 - Compuși diol aminopirazină ca inhibitori ai PI3K-Y - Google Patents

Compuși diol aminopirazină ca inhibitori ai PI3K-Y Download PDF

Info

Publication number
MD3762368T2
MD3762368T2 MDE20210066T MDE20210066T MD3762368T2 MD 3762368 T2 MD3762368 T2 MD 3762368T2 MD E20210066 T MDE20210066 T MD E20210066T MD E20210066 T MDE20210066 T MD E20210066T MD 3762368 T2 MD3762368 T2 MD 3762368T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
membered
aryl
independently selected
Prior art date
Application number
MDE20210066T
Other languages
English (en)
Inventor
Stacey Shepard
Andrew P Combs
Nikoo Falahatpisheh
Lixin Shao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MD3762368T2 publication Critical patent/MD3762368T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Această cerere de brevet se referă la compuşi cu Formula (I): sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora care sunt inhibitori de PI3K-γ care sunt utili pentru tratamentul tulburărilor cum ar fi bolile autoimune, cancerul, bolile cardiovasculare, şi bolile neurodegenerative.

Description

DOMENIUL TEHNIC
Prezenta invenţie furnizează compuşi diol aminopirazină care modulează activitatea 3-kinazelor-gama fosfoinozitide (PI3Kγ) şi sunt utile în tratamentul bolilor care au legătură cu activitatea PI3Kγ incluzând, de exemplu, boli autoimune, cancer, boli cardiovasculare, şi boli neurodegenerative.
FUNDAL
3-kinazele fosfoinozitide (PI3K) aparţin unei familii largi de kinaze de semnalizare a lipidei care fosforilează fosfoinozitidele la poziţia D3 a inelului inozitol (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3K sunt divizate în trei clase (clasa I, II, şi III) în conformitate cu structura, reglarea şi specificitatea substratului lor. Clasa I PI3K, care include PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, şi PI3Kδ, este o familie de lipide su specificitate duală şi protein kinaze care catalizează fosforilarea de fosfatidilinosito-4,5-bisfosfat (PIP2) dând naştere la fosfatidilinosito-3,4,5-trisfosfat (PIP3). PIP3 funcţionează ca un al doilea mesager care controlează un număr de procese celulare, incluzând creşterea, supravieţuirea, adeziunea şi migraţia.
Toate cele patru clase I de izoforme PI3K există ca heterodimeri compuşi dintr-o subunitate catalitică (p110) şi o subunitate regulatoare strâns asociată care controlează expresia, activarea, şi localizarea lor subcelulară. PI3Kα, PI3Kβ, şi PI3Kδ se asociază cu o subunitate regulatoare cunoscută ca p85 şi sunt activate de factori de creştere şi citokine printr-un mecanism dependent de tirozin kinază (Jimenez, şi colab., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62) în timp ce PI3Kγ se asociază cu două subunităţi regulatoare (p101 şi p84) şi activarea acesteia este condusă prin activarea receptorilor cuplaţi la proteina G (Brock, şi colab., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Kα şi PI3Kβ sunt exprimate ubicuitar. În contrast, PI3Kγ şi PI3Kδ sunt exprimate predominant în leucocite (Vanhaesebroeck, şi colab., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204).
Expresia de PI3Kγ este în principal restricţionată la sistemul hematopoietic, deşi aceasta poate fi de asemenea detectată la un nivel mai scăzut în endoteliu, inimă şi creier. Knock-out-ul PI3Kγ sau knock-ul morţii kinazei la şoareci sunt normale şi fertile şi nu prezintă nici un fenotip advers evident.
Analiza la nivel celular indică faptul că PI3Kγ este necesară pentru producţia de PtdINs (3,4,5)P3 indusă de ligandul GPCR, chemotaxie şi explozia respiratorie în neutrofile. Macrofagele PI3Kγ-nule şi celulele dendritice prezintă migraţie redusă către diferite chimioatractanţi. Celulele T deficiente în PI3Kγ prezintă producţie alterată de citokine ca răspuns la stimularea anti-CD3 sau Con A. PI3Kγ care funcţionează în aval de receptorul A3A de adenozină este critică pentru degranularea susţinută a mastocitelor indusă de reticularea FCεRI cu IgE. PI3Kγ este de asemenea esenţială pentru supravieţuirea eozinofilelor (Ruckle şi colab., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918).
Dat fiind tiparul său unic de expresie şi funcţiile celulare, rolul potenţial al PI3Kγ în diferite modele de boli autoimune şi inflamatorii a fost investigat cu unelte genetice şi farmacologice. În modelele de astm şi alergie, şoarecii PI3Kγ-/- sau şoarecii trataţi cu inhibitor PI3Kγ au prezentat o capacitate defectuoasă de a genera hipersensibilitate de contact şi reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat. În aceste modele, s-a arătat că PI3Kγ este important pentru recrutarea neutrofilelor şi eozinofilelor la căile respiratorii şi degranularea mastocitelor (vezi de exemplu Laffargue şi colab., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete şi colab., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho şi colab., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas şi colab., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas şi colab., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).
În două modele diferite de pancreatită acută, ablaţia genetică a PI3Kγ a redus semnificativ extinderea leziunii/necrozei celulei acinare şi infiltrarea neutrofilelor fără nici un impact asupra funcţiei secretoare a acinilor pancreatici izolaţi (Lupia şi colab., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Şoarecii PI3Kγ-/- au fost larg protejaţi în patru modele diferite de artrită reumatoidă (CIA, α-CII-IA, transfer de ser K/BxN şi TNF transgenic) şi inhibarea PI3Kγ a suprimat progresul inflamaţiei articulaţiei şi deteriorarea în modelele CIA şi α-CII-IA (vezi de exemplu, Camps şi colab., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis şi colab., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer şi colab., FASB J., 2009, 4288-4298). În modelul MRL-lpr pe şoarece de lupus eritematos sistemic uman, inhibarea PI3Kγ a redus glomerulonefrita şi a prelungit durata de viaţă (Barber şi colab., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).
Există dovezi care sugerează că inflamaţia cronică din cauza infiltrării de celule derivate mieloide este o componentă cheie în progresul bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer (AD) (Giri şi colab., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury şi colab., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). În linie cu această sugestie, s-a arătat că inhibarea PI3Kγ atenuează acumularea indusă de Aβ(1-40) a astrocitelor activate şi microgliilor în hipocampus şi împiedică deficitul cognitiv indus de peptidă şi disfuncţia sinaptică într-un model pe şoarece de AD (Passos şi colab., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). S-a arătat de asemenea că deficienţa sau inhibarea PI3Kγ întârzie debutul şi atenuează simptomele în encefalomielita autoimună experimentală pe şoareci, un model pe şoarece al sclerozei multiple umane, care este o altă formă de boală neurodegenerativă (vezi de exemplu, Rodrigues şi colab., J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90-94; Berod şi colab., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford şi colab., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li şi colab., Neuroscience, 2013, 253, 89-99).
Inflamaţia cronică a fost formal recunoscută ca unul dintre semnele distinctive pentru multe tipuri diferite de cancere. Corespunzător, medicamentele anti-inflamatorii selective reprezintă o nouă clasă de terapii anti-cancer (Hanahan şi Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Deoarece s-a raportat că PI3Kγ mediază diferite procese inflamatorii, rolul său ca o ţintă oncologică imună a fost de asemenea investigat. Un studiu recent a raportat că deficienţa PI3Kγ a suprimat creşterea tumorii în modelele singeneice de cancer pulmonar, cancer pancreatic şi melanom (LLC, PAN02 şi B16). Deficienţa sau inhibarea PI3Kγ a inhibat de asemenea creşterea tumorii într-un model de cancer la sân spontan (Schmid şi colab., Ceancer Cell, 2011, 19, 715-727). Un studiu suplimentar a raportat că deficienţa PI3Kγ ar putea ameliora inflamaţia şi creşterea tumorii la şoarecii care au cancer la colon asociat cu colită, (Gonzalez-Garcia şi colab., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). Analize mecaniciste detaliate indică faptul că infiltrarea tumorala prin celulele mieloide CD11b+ poate cauza inflamaţie protumorigenică la situsurile tumorale şi PI3Kγ în celulele mieloide este critică în semnalizarea medierii diferiţilor chimioatractanţi în aducerea celulelor la tumoare (Schmid şi colab., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Alte studii sugerează că PI3Kγ este de asemenea necesară pentru diferenţierea celulelor mieloide naïve în macrofage M2 la situsurile tumorale. Macrofagele M2 promovează creşterea tumorii şi progresul prin secretarea factorilor imunosupresivi cum ar fi arginază 1, care depletează micromediul tumoral de arginină, promovȃnd prin urmare moartea celulei T şi inhibarea celulei NK (Schmidt şi colab., Cancer Res. 2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411; Kaneda şi colab., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstract 3650)).
În plus faţă de rolul său potenţial în promovarea mediului protumorigenic, PI3Kγ poate juca un rol direct în celulele canceroase. S-a raportat că PI3Kγ este necesară pentru semnalizarea de la oncogena vGPCR codificată de herpevirusul asociat cu sarcomul Kaposi şi creşterea tumorii într-un model pe şoarece de sarcom (Martin şi colab., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). S-a sugerat de asemenea că PI3Kγ este necesar pentru creşterea celulelor T-ALL (Subramanjam şi colab., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), PDAC şi HCC (Falasca şi Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10). Mai mult, într-un studiu al mutaţiilor conducătoare în cancerul pancreatic, s-a descoperit că gena PI3Kγ conţine a doua mutaţie conducătoare predictată cu cel mai mare scor (R839C) dintre setul de gene neidentificate anterior ca conducătoare în cancerul pancreatic (Carter şi colab., Cancer Biol. Ther. 2010,10, 582-587).
În final, s-a raportat de asemenea că deficienţa de PI3Kγ oferă protecţie animalelor experimentale în diferite modele de boală cardiovasculară. De exemplu, lipsa de PI3Kγ ar reduce contracţia muşchiului neted evocată de angiotensiune şi, prin urmare, ar proteja şoarecii de hipertensiunea indusă de angiotensiune (Vecchione şi colab., J. Exp. Med. 2005, 201, 1217-1228). În modelele riguroase de infarct miocardic pe animale, inhibarea PI3Kγ a furnizat o cardioprotecţie potentă, reducerea dezvoltării infarctului şi conservarea funcţionării miocardice (Doukas şi colab., Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 2006, 103, 19866-19871).
Din aceste motive, există o necesitate de a dezvolta noi inhibitori PI3Kγ care pot fi utilizaţi pentru tratamentul bolilor cum ar fi cancer, tulburări autoimune, şi boli inflamatorii şi cardiace. Această aplicaţie este direcţionată spre această necesitate şi altele.
US 2013/267521 descrie compuşi şi compoziţii farmaceutice care pretind că modulează activitatea kinazei, incluzând activitatea kinazei PI3, şi compuşi, compoziţii farmaceutice, şi metode de tratament ale bolilor şi afecţiunilor asociate cu activitatea kinazei, incluzând activitatea kinazei PI3.
REZUMAT
Prezenta invenţie se referă la, inter alia, compuşi cu Formula (I):
sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora cum s-a definit în revendicările anexate.
Prezenta invenţie mai furnizează compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus cu Formula (I), cum s-a definit în revendicările anexate sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic.
Sunt de asemenea descrise metode de inhibare a activităţii kinazei PI3Kγ cuprinzând punerea în contact a kinazei cu un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta invenţie mai furnizează compuşi cu Formula (I) cum s-a definit în revendicările anexate pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau a unei tulburări asociate cu expresia sau activitatea anormală a kinazei PI3Kγ la un pacient prin administrarea către un pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta invenţie mai furnizează un compus cu Formula (I) cum s-a definit în revendicările anexate, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în oricare din metodele descrise aici.
Este de asemenea descrisă utilizarea unui compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru prepararea unui medicament pentru utilizare în oricare din metodele descrise aici.
DESCRIERE DETALIATĂ
Invenţia este definită prin revendicările anexate. Orice realizare care nu se încadrează în domeniul din revendicările anexate nu formează parte a invenţiei. Compuşi
Prezenta descriere furnizează, inter alia, compuşi cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora; în care:
X1 este N sau CR1;
R1 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2;
R2 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, Cy, Cy-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)NRc1(ORa1), C(O)ORa1, QC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NOH)Rb1, C(=NCN)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NOH)NRc1Rd1, NRc1C(=NCN)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, OS(O)(=NRe1)Rb1, OS(O)2Rb1, SF5, P(O)Rf1Rg1, OP(O)(ORh1)(ORi1), P(O)(ORh1)(ORi1), şi BRj1Rk1, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1,2,3,4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
Cy este selectat dintre aril C6-14, cicloalchil C3-14, heteroaril cu 5-14 membri, şi heterocicloalchil cu 4-14 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4 şi R5 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, şi C(O)NRcRd, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D;
R6 , R7 şi R8 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, C(=NRe3)Rb3, C(=NOH)Rb3, C(=NCN)Rb3, şi C(=NRe3)NRc3Rd3, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai R6, R7, şi R8 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent; şi în care haloalchil C1-6 al R6, R7, sau R8 este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Y selectaţi în mod independent;
fiecare Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6;
sau substituenţii R6 şi R7, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
sau substituenţii R7 şi R8, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc şi Rd, sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterociloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1, sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare Re1 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf1 şi Rg1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh1 şi Ri1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj1 şi Rk1 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj1 şi Rk1 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare Ra3 Rb3, Rc3, şi Rd3 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterociloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra3, Rb3, Rc3, şi Rd3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc3 şi Rd3, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
fiecare Re3 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRc4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4), şi BRj4Rk4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare RB este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), şi BRj2Rk2, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RB sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membered, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc2 şi Rd2 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Re2 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf2 şi Rg2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh2 şi Ri2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj2 şi Rk2 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj2 şi Rk2 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterociloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Re4 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf4 şi Rg4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchilC3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh4 şi Ri4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj4 şi Rk4 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj4 şi Rk4 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Nrc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), şi BRj5Rk5, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RD sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc5 şi Rd5 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1,2,3,4,5,6, 7, sau 8 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Re5 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf5 şi Rg5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membered)-alchil C1-6-;
fiecare Rh5 şi Ri5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj5 şi Rk5 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj5 şi Rk5 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RE este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRC6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), şi BRj6Rk6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RE sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
fiecare Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc6 şi Rd6 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
fiecare Re6 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf6 şi Rg6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh6 şi Ri6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj6 şi Rk6 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj6 şi Rk6 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RG este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, NO2, SF5, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterociloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6; şi
fiecare RM este selectat în mod independent dintre H, D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări:
X1 este N sau CR1;
R1 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2;
R2 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, Cy, Cy-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)NRc1(ORa1), C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NOH)Rb1, C(=NCN)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NOH)NRc1Rd1, NRc1C(=NCN)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, OS(O)(=NRe1)Rb1, OS(O)2Rb1, SF5, P(O)Rf1Rg1, OP(O)(ORh1)(ORi1), P(O)(ORh1)(ORi1), şi BRj1Rk1, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
Cy este selectat dintre aril C6-14, cicloalchil C3-14, heteroaril cu 5-14 membri, şi heterocicloalchil cu 4-14 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, şi C(O)NRcRd, în care respectivul alchil C1-6 poate fi substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D;
R6, R7 şi R8 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, C(=NRe3)Rb3, C(=NOH)Rb3, C(=NCN)Rb3, şi C(=NRe3)NRc3Rd3, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, C6-10 aril, C3-10 cicloalchil, heteroaril cu 5-10 membri, 4-10 membered heterocicloalchil, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai R6, R7, şi R8 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent; şi în care respectivul haloalchil C1-6 al R6, R7, sau R8 este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Y selectaţi în mod independent;
fiecare Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6;
sau substituenţii R6 şi R7, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
sau substituenţii R7 şi R8, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc şi Rd, sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1, sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare Re1 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf1 şi Rg1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh1 şi Ri1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj1 şi Rk1 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj1 şi Rk1 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare Ra3, Rb3, Rc3, şi Rd3 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra3 , Rb3, Rc3, şi Rd3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc3 şi Rd3, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care hetereoarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
fiecare Re3 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil4-10 cu membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4 , NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4ORi4), P(O)(ORh4)(ORj4), şi BRj4Rk4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare RB este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2 , S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), şi BRj2Rk2, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RB sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc2 şi Rd2 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Re2 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf2 şi Rg2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh2 şi Ri2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj2 şi Rk2 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj2 şi Rk2 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Re4 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf4 şi Rg4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh4 şi Ri4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj4 şi Rk4 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj4 şi Rk4 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), şi BRj5Rk5, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RD este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-5, alchenil C2-6, alchinilC2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri-alchil C1-6- ai Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc5 şi Rd5 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Re5 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf5 şi Rg5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh5 şi Ri5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj5 şi Rk5 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj5 şi Rk5 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RE este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa6 SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, QC(O)Rb6, QC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6 , NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6(ORi6), şi BRj6Rk6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RE este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
fiecare Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membered, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc6 şi Rd6 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi R° selectaţi în mod independent;
fiecare Re6 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf6 şi Rg6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh6 şi Ri6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj6 şi Rk6 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj6 şi Rk6 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RG este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, NO2, SF5, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6; şi
fiecare RM este selectat în mod independent dintre H, D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchilC1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări,
X1 este N sau CR1;
R1 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2;
R2 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, Cy, Cy-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)NRc1(ORa1), C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NOH)Rb1, C(=NCN)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NOH)NRc1Rd1, NRc1C(=NCN)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)(=NRe1)Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, OS(O)(=NRe1)Rb1, OS(O)2Rb1, SF5, P(O)Rf1Rg1, OP(O)(ORh1)(ORi1), P(O)(ORh1)(ORi1), şi BRj1Rk1, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
Cy este selectat dintre aril C6-14, cicloalchil C3-14, heteroaril cu 5-14 membri, şi heterocicloalchil cu 4-14 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4 şi R5 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, şi C(O)NRcRd, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D;
R6, R7 şi R8 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, arilC6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, OH, COOH şi NH2;
Rc şi Rd sunt fiecare selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6;
fiecare Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1, este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substiuenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare Re1 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf1 şi Rg1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh1 şi Ri1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj1 şi Rk1 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj1 şi Rk1 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRc4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4), şi BRj4Rk4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare RH este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, QC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRc2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRc2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), şi BRj2Rk2, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchilC1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RB sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membered, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc2 şi Rd2 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Re2 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf2 şi Rg2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh2 şi Ri2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj2 şi Rk2 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj2 şi Rk2 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Re4 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf4 şi Rg4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh4 şi Ri4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchilC1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj4 şi Rk4 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj4 şi Rk4 ataşate la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc3C(=NRe3)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), şi BRj5Rk5, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RD este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc5 şi Rd5 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Re5 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf5 şi Rg5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, ciclolchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rb5 şi Ri5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj5 şi Rk5 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj5 şi Rk5 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RE este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)Nc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, , NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), şi BRj6Rk6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RE este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
fiecare Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc6 şi Rd6 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
fiecare Re6 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf6 şi Rg6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh6 şi Ri6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj6 şi Rk6 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj6 şi Rk6 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RG este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, NO2, SF5, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6; şi
fiecare RM este selectat în mod independent dintre H, D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6, alcoxiC1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6) aminocarbonilamino.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (II):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul cu Formula (I) este un compus cu Formula (III):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, R1 este H, D sau alchil C1-6.
În unele realizări, R1 este H, D sau metil.
În unele realizări, R1 este H.
În unele realizări, R2 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-14, cicloalchil C3-14, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-14 membri, aril C6-14-alchil C1-6-, cicloalchil C3-14-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-14 membri)-alchil C1-6-, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, CN, NO2, OH, COOH şi NH2, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-14, cicloalchil C3-14, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-14 membri, aril C6-14-alchil C1-6-, cicloalchil C3-14-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-14 membri)-alchil C1-6- ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, Cy, Cy-alchil C1-6-, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, CN, NO2, OH, COOH şi NH2, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-14, cicloalchil C3-14, heteroaril cu 5-14 membri, heterocicloalchil cu 4-14 membri, aril C6-14-alchil C1-6-, cicloalchil C3-14-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-14 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-14 membri)-alchil C16- ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre Cy, Cy-alchil C1-6, haloalchil C1-6, C(O)NRc1Rd1, şi C(O)ORa1; şi Cy este selectat dintre cicloalchil C3-14, heteroaril cu 5-14 membri, şi heterocicloalchil cu 4-14 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1 sau C(O)ORa1.
În unele realizări, R2 este Cy, C(O)NRc1Rd1 sau NRc1C(O)Rb1.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1 sau NRc1C(O)Rb1.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1.
În unele realizări, R2 este Cy.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1 sau NRc1C(O)Rb1, în care Rc1 este H; şi Rb1 şi Rd1 este fiecare selectat în mod independent dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-7, heterocicloalchil cu 4-10 membri, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1, în care Rc1 este H; şi Rd1 este selectat dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-7, heterocicloalchil cu 4-10 membri, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1; şi fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-C1-6 alchil-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent; sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1; fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6, CN, NO2, şi ORa4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1; fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6 ai Rc1 şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6, CN, NO2, şi ORa4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu CN, NO2, sau OH; şi
fiecare RD este OH.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1; şi
Rc1 este H; şi
Rd1 este selectat dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-7, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-4-, şi cicloalchil C3-7-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, cicloalchil C3-7, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-4-, şi cicloalchil C3-7-alchil C1-4- ai Rc1 şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenti RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1; şi
Rc1 este H; şi
Rd1 este selectat dintre etil, propil, izopropil, butil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil, şi tianil, în care etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil ai Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un azetidinil sau pirolidinil, în care azetidinilul sau pirolidinilul este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1; şi
Rc1 este H; şi
Rd1 este selectat dintre etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil, şi tianil, în care etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil ai Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un azetidinil sau pirolidinil, în care azetidinilul sau pirolidinilul este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1;
Rc1 este H;
Rd1 este selectat dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-7, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-4-, şi cicloalchil C3-7-alchil C1-4-, în care alchil C1-6, cicloalchil C3-7, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-4-, şi cicloalchil C3-7-alchil C1-4- ai Rc1 şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi
fiecare RA este selectat în mod independent dintre oxo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, CN, şi ORa4, în care alchil C1-6 al RA este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1;
Rc1 este H;
Rd1 este selectat dintre etil, propil, izopropil, butil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil, în care etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil ai Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un azetidinil sau pirolidinil, în care azetidinilul sau pirolidinilul este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi
fiecare RA este selectat în mod independent dintre oxo, metil, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, - CH2OH, CN şi OH.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1;
Rc1 este H;
Rd1 este selectat dintre etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil, în care etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil ai Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un azetidinil sau pirolidinil, în care azetidinilul sau pirolidinilul este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi
fiecare RA este selectat în mod independent dintre oxo, metil, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, - CH2OH, CN şi OH.
În unele realizări, R2 este C(O)NRc1Rd1; Rc1 este H; şi Rd1 este selectat dintre 4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptanil şi tetrahidropiranil.
În unele realizări, R2 este Cy, C(O)NRc1Rd1 sau NRc1C(O)Rb1, în care Rc1 este H; şi Rb1 şi Rd1 este fiecare selectat în mod independent dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-7, heterocicloalchil cu 4-10 membri, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6 , alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, ai Ra1, Rb1, Rc1, şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi
fiecare RA este selectat în mod independent dintre OH, CN, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)amino.
În unele realizări, fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent; sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenti RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un cicloalchil C3-14 substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un cicloalchil C3-10 substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un cicloalchil C3-6 substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heteroaril cu 5-14 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heteroaril cu 5-10 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heteroaril cu 5-6 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heteroaril cu 5 membri substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heteroaril cu 5-14 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heterocicloalchil cu 4-14 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heterocicloalchil cu 4-10 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heterocicloalchil cu 4-6 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este un heterocicloalchil cu 5 membri substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Cy este selectat dintre:
din care fiecare este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre următorii radicali:
În unele realizări, Cy este selectat dintre pirazol-1-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, izoxazol-5-il, izotiazol-4-il, isothizol-5-il, oxazol-5-il, tiazol-5-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, şi 1,2,4-triazol-1-il, din care fiecare este substituit cu 1 substituent RA.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)b4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenti RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (helerocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6, în care alchil C1-6 al Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchilC1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, CN, ORa4, şi NRc4Rd4; în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, în care alchil C1-6 al Ra4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, CN, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)amino.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre metil şi CD3.
În unele realizări, fiecare RA este metil.
În unele realizări, fiecare RA este CD3.
În unele realizări, R2 este selectat dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este alchil C1-6, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent.
În unele realizări, R2 este alchil C1-6.
În unele realizări, R2 este propil.
În unele realizări, R2 este alchenil C2-6, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent.
În unele realizări, R2 este alchenil C2-6.
În unele realizări, R2 este propenil sau butenil.
În unele realizări, R2 este prop-1-enil sau but-1-enil.
În unele realizări, R2 este alchinil C2-6, care este substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este etinil, propinil, butinil, sau pentinil, în care etinilul este substituit opţional cu RA, şi grupările propinil, butinil, şi pentinil sunt fiecare substituite opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre etinil, prop-1-inil, but-1-inil, şi pent-1-inil, în care etinilul este substituit cu RA, şi prop-1-inilul, but-1-inilul, şi pent-1-inilul sunt fiecare substituite opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre prop-1-inil, but-1-inil, şi pent-1-inil, în care prop-1-inil, but-1-inil, şi pent-1-inil sunt fiecare substituite opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent.
În unele realizări, R2 este etinil, în care etinilul este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-12, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-12 membri, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-12, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-12 membri, este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-12, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-12 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-12-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-12 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-12, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-12 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-12-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-12 membri)-alchil C1-6- este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi RD selectaţi în mod independent, şi în care conexiunea de aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-12-alchil C1-6, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6- şi (heterocicloalchil cu 4-12 membri)-alchil C1-6- grupuri to R2 (de exemplu, la o grupare alchinil a R2) poate avea loc prin inelul anterior menţionat sau al grupării alchil C1-6.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, CN, NO2, şi ORa4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent.
În unele realizări, fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, CN, NO2, şi ORa4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent; şi fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, şi ORa4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre metil, ciclopropil, pirazolil, imidazolil, fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazopirazinil, hidroxil, şi metoxi, în care ciclopropilul, pirazolilul, imidazolilul, fenilul, piridinilul, pirimidinilul, pirazinilul, şi imidazopirazinilul ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent.
În unele realizări, fiecare RD este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-6, CN, ciano-alchil C1-6, şi ORa5.
În unele realizări, fiecare Ra5 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6.
În unele realizări, fiecare RD este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-6, CN, ciano-alchil C1-6, şi ORa5; şi fiecare Ra5 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, şi ORa4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent; şi fiecare RD este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-6, CN, ciano-alchil C1-6, şi ORa5.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre metil, ciclopropil, pirazolil, imidazolil, fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazopirazinil, hidroxil, şi metoxi, în care ciclopropilul, pirazolilul, imidazolilul, fenilul, piridinilul, pirimidinilul, pirazinilul, şi imidazopirazinilul ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent; şi fiecare RD este selectat în mod independent dintre metil, ciano, cianometil, şi metoxi.
În unele realizări, R2 este haloalchil C1-6.
În unele realizări, R2 este trifluorometil.
În unele realizări, R2 este selectat dintre cicloalchil C3-6 şi heterocicloalchil cu 4-7 membri, în care cicloalchilul C3-6 şi heterocicloalchilul cu 4-7 membri este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, şi heteroaril cu 5-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai Ra4 şi Rb4 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 subsrituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare RD este selectat în mod independent dintre OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, şi fenil.
În unele realizări, R2 este selectat dintre cicloalchil C3-12 şi heterocicloalchil cu 4-12 membri, în care cicloalchilul C3-12 şi heterocicloalchilul cu 4-12 membri este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, şi heteroaril cu 5-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre cicloalchil C3-6 şi 4-7 membered heterocicloalchil, în care cicloalchil C3-6 şi heterocicloalchil cu 4-7 membri ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi fiecare RA este selectat în mod independent dintre alchil C1-3, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-3 al RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre cicloalchil C3-6 şi heterocicloalchil cu 4-7 membri, în care cicloalchilul C3-6 şi heterocicloalchilul cu 4-7 membri este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, şi heteroaril cu 5-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre cicloalchil C3-6 şi heterocicloalchil cu 4-7 membri, în care cicloalchilul C3-6 şi heterocicloalchilul cu 4-7 membri este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, şi S(O)2Rb4 în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, şi heteroaril cu 5-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, şi fenil.
În unele realizări, R2 este selectat dintre azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil, în care azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre azetidinil şi ciclobutil, în care azetidinil şi ciclobutil ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil, în care azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent; şi fiecare RA este selectat în mod independent dintre oxo, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, şi heteroaril cu 5-10 membri, ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil, în care azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre oxo, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, şi heteroaril cu 5-10 membri, ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-7 membri, şi heterocicloalchil cu 4-7 membri, în care alchil C1-6, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-7 membri, şi heterocicloalchil cu 4-7 membri ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent.
În unele realizări, R2 este selectat dintre azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil, în care azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre alchil C1-3, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4 şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-3 al RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-7 membri, şi heterocicloalchil cu 4-7 membri, în care alchil C1-6, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-7 membri, şi heterocicloalchuil cu 4-7 membri ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care tgruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, şi fenil.
În unele realizări, R2 este selectat dintre azetidinil şi ciclobutil, în care azetidinil şi ciclobutil ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent dintre (1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil, etilcarboxilat, oxo, ciclopropil, butil, acetil, ciclopropancarbonil, fenil, metilfenil, dimetilfenil, pirindinil, tiazolil, trifluorometilfenil, cianofenil, hidroxifenil, hidroximetil, cianoetil, oxohexahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il, furan-2-carbonil, cianopirazinil, şi etoxifenil.
În unele realizări, R3 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R3 este alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R3 este metil sau CD3.
În unele realizări, R3 este metil.
În unele realizări, R3 este CD3.
În unele realizări, R4 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R4 este H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R4 este H.
În unele realizări, R4 este D.
În unele realizări, R5 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R5 este H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R5 este H.
În unele realizări, R5 este D.
În unele realizări, R4 şi R5 sunt fiecare H.
În unele realizări, R6 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, OH, COOH şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R6 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, NO2, OH, COOH şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R6 este H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R6 este metil.
În unele realizări, R6 este CD3.
În unele realizări, R6 este H.
În unele realizări, R6 este D.
În unele realizări, R6 este haloalchil C1-6, în care fiecare halogen este F, în care haloalchil este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi Y selectaţi în mod independent, în care fiecare Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6. În alte realizări, fiecare Y este selectat în mod independent dintre halo şi haloalchil C1-6.
În unele realizări, R6 este H, CH2F, CHF2 sau CF3.
În unele realizări, R6 este selectat dintre CF3, CCl3, CF2H, CCl2H, CF2Y, CCl2Y, CFH2, CClH2, CFHY, CClHY, CF(Y)2 şi CCl(Y)2.
În unele realizări, R6 este selectat dintre CF3, CF2H, CF2Y, CFH2, CFHY, şi CF(Y)2.
În unele realizări, R6 este haloalchil C1-6, în care fiecare halogen este F.
În unele realizări, R6 este haloalchil C1-6, în care fiecare halogen este Cl.
În unele realizări, R6 este selectat dintre CH2F, CHF2, CF3, şi CF2CF3.
În unele realizări, R6 este CH2F, CHF2, sau CF3.
În unele realizări, R6 este CF3.
În unele realizări, R6 este CH2F.
În unele realizări, R6 este CHF2.
În unele realizări, R6 este CF2CF3.
În unele realizări, R7 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, OH, COOH şi NH2.
În unele realizări, R7 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, NO2, OH, COOH şi NH2.
În unele realizări, R7 este H, D sau alchil C1-6.
În unele realizări, R7 este metil sau etil.
În unele realizări, R7 este CD3.
În unele realizări, R7 este H.
În unele realizări, R7 este D.
În unele realizări, R8 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, OH, COOH şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R8 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, NO2, OH, COOH şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R8 este H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
În unele realizări, R8 este metil sau etil.
În unele realizări, R8 este CD3.
În unele realizări, R8 este H.
În unele realizări, R8 este D.
În unele realizări, R7 şi R8 sunt fiecare H.
În unele realizări, R7 şi R8, împreună cu atomul de C la care ei sunt ataşaţi, formează un ciclopropil sau ciclobutil.
În unele realizări, R7 şi R8, împreună cu atomul de C la care ei sunt ataşaţi, formează un ciclopropil.
În unele realizări, fiecare RD este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5,C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5Rc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5 , NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), şi BRj5Rk5, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RD este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenti RE selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra5, Rb5, Rc3, şi Rd5 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent; sau, orice Rc5 şi Rd5 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare RE este selectat în mod independent dintre H, D, halo, allchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6 , NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6 , NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), şi BRj6Rk6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RE este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RG selectaţi în mod independent.
În unele realizări, fiecare Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi R° selectaţi în mod independent; sau, orice Rc6 şi Rd6 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi R° selectaţi în mod independent.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (II):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (III):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (IV):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, X1 este N sau CR1;
R1 este H, D sau alchil C1-6;
R2 este Cy, C(O)NRc1Rd1 sau NRc1C(O)Rb1;
Cy este heteroaril cu 5-14 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4, şi R5 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6, R7 şi R8 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Rb1, Rc1, şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Rb1, Rc1, şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenti RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşa ti la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este Cy.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este C(O)NRc1Rd1.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este NRc1C(O)Rb1.
În unele realizări,
X1 este N sau CR1;
R1 este H, D sau alchil C1-6;
R2 este Cy, C(O)NRc1Rd1 sau NRc1C(O)Rb1;
Cy este cu heteroaril cu 5-6 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4, şi R5 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6, R7 şi R8 este fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (cu 5-10 membri heteroaril)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Rb1, Rc1, şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, cu 5-6 membri heteroaril, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (cu heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterociloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Rb1, Rc1, şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este Cy.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este C(O)NRc1Rd1.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este NRc1C(O)Rb1.
În unele realizări:
X1 este N sau CH;
R2 este C(O)NRc1Rd1;
fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, CN, NO2, şi ORa4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA este substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu CN, NO2, sau OH;
fiecare RD este OH;
fiecare R3, R4 şi R5 este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-3, şi haloalchil C1-3, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D; şi
fiecare R6, R7, şi R8 este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6 şi haloalchil C1-6.
În unele realizări:
X1 este N;
R2 este C(O)NRc1Rd1;
Rc1 este H;
Rd1 este selectat dintre etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil, în care etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclopbutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirorolidinil şi tianil ai Rd1 este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un azetidinil sau pirolidinil, în care azetidinilul sau pirolidinilul este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre oxo, metil, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, - CH2OH, CN, şi OH;
R3 este selectat dintre H, metil, şi CD3.
R4 şi R5 sunt fiecare H;
R6 este selectat dintre CH2F, CHF2, şi CF3; şi
R7 şi R8 sunt fiecare H.
În unele realizări:
X1 este N sau CH;
R2 este selectat dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, CN, NO2, şi ORa4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent;
fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-6, CN, ciano-alchil C1-6, şi ORa5;
fiecare Ra5 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6;
fiecare R3, R4 şi R5 este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-3, şi haloalchil C1-3, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D; şi
fiecare R6, R7, şi R8 este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6.
În unele realizări:
X1 este N sau CH;
R2 este selectat dintre alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, CN, NO2, şi ORa4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectate în mod independent;
fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-6, CN, ciano-alchil C1-6, şi ORa5;
fiecare Ra5 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6;
R3 este selectat dintre H şi alchil C1-6;
R4 este selectat dintre H şi alchil C1-6;
R5 este selectat dintre H şi alchil C1-6;
R6 este un haloalchil C1-3, în care fiecare halogen al haloalchilului C1-3 este selectat în mod independent dintre F şi Cl; şi
fiecare R7 şi R8 este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6.
În unele realizări:
X1 este N;
R2 este selectat dintre trifluorometil, propil, propenil, etinil, propinil, butinil, şi pentinil, în care etinil este substituit opţional cu RA, şi grupările propinil, butinil, şi pentinil sunt fiecare substituite opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, şi ORa4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 grupări RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-6, CN, ciano-alchil C1-6, şi ORa5;
fiecare Ra5 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6;
R3 este alchil C1-6;
R4 este H;
R5 este H;
R6 este un haloalchil C1-3, în care fiecare halogen al haloalchilului C1-3 este selectat în mod independent dintre F şi Cl;
R7 este H; şi
R8 este H.
În unele realizări:
X1 este N;
R2 este selectat dintre trifluorometil, propil, propenil, etinil, propinil, butinil, şi pentinil, în care etinil este substituit opţional cu RA, şi grupările propinil, butinil, şi pentinil sunt fiecare substituite opţional cu 1, 2, sau 3 grupări RA selectate în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre metil, ciclopropil, pirazolil, imidazolil, fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, imidazopirazinil, hidroxil, şi metoxi, în care ciclopropil, pirazolil, imidazolil, fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, şi imidazopirazinil ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 grupări selectate în mod independent;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre metil, ciano, cianometil, şi metoxi;
R3 este alchil C1-6;
R4 este H;
R5 este H;
R6 este CHF2 sau CF3;
R7 este H; şi
R8 este H.
În unele realizări:
X1 este N sau CH;
R2 este selectat dintre cicloalchil C3-12 şi heterocicloalchil cu 4-12 membri, în care cicloalchilul C3-12 şi heterocicloalchilul cu 4-12 membri sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-6, şi heteroaril cu 5-10 membri ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4 şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri, în care alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-10 membri, şi heterocicloalchil cu 4-10 membri ai Ra4 şi Rb4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare R3, R4 şi R5 este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-3, şi haloalchil C1-3, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D; şi
fiecare R6, R7 şi R8 este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6.
În unele realizări:
X1 este N sau CH;
R2 este selectat dintre cicloalchil C3-6 şi heterocicloalchil cu 4-7 membri, în care cicloalchil C3-6 şi heterocicloalchil cu 4-7 membri sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre alchil C1-3, C(O)Rb4, C(O)ORa4, C(O)NRc4Rd4, şi S(O)2Rb4, în care alchil C1-3 al RA este fiecare substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, fenil, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-7 membri, şi heterocicloalchil cu 4-7 membri, în care alchil C1-6, cicloalchil C3-6, heteroaril cu 5-7 membri, şi heterocicloalchil cu 4-7 membri ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6 şi fenil;
R3 este selectat dintre H, metil şi CD3;
R4 şi R5 sunt fiecare H;
R6 este selectat dintre CH2F, CHF2, şi CF3; şi
R7 şi R8 sunt fiecare H.
În unele realizări:
X1 este N;
R2 este selectat dintre azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil, în care azetidinil, ciclobutil, piperazinil, şi hexahidropirolo[1,2-a]pirazinil ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent dintre (1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil, etilcarboxilat, oxo, ciclopropil, butil, acetil, ciclopropancarbonil, fenil, metilfenil, dimetilfenil, pirindinil, tiazolil, trifluorometilfenil, cianofenil, hidroxifenil, hidroximetil, cianoetil, oxohexahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il, furan-2-carbonil, cianopirazinil, şi etoxifenil;
R3 este selectat dintre H, metil şi CD3;
R4 şi R5 sunt fiecare H;
R6 este selectat dintre CH2F, CHF2, şi CF3; şi
R7 şi R8 sunt fiecare H.
În unele realizări,
X1 este N sau CR1;
R1 este H;
R2 este Cy, C(O)NRc1Rd1 sau NRc1C(O)Rb1;
Cy este heteroaril cu 5 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4, şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6, R7 şi R8 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Rb1, Rc1, şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Rb1, Rc1, şi Rd1 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituite opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-6, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este Cy.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este C(O)NRc1Rd1.
În unele realizări, grupările X1, R1, Rb1, Rc1, Rd1, Cy, RA, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, şi RD sunt cum s-au definit mai sus, şi R2 este NRc1C(O)Rb1.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
X1 este N sau CR1;
R1 este H, D sau alchil C1-6;
Cy este heteroaril cu 5-14 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4, şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6, R7 şi R8 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterociloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4. OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterociloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
X1 este N sau CR1;
R1 este H, D sau alchil C1-6;
Cy este heteroaril cu 5-6 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4, şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6, R7 şi R8 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membi)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchilC1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C 1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
X1 este N sau CR1;
R1 este H;
Cy este heteroaril cu 5 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3, R4, şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6, R7 şi R8 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, CN, OH, şi NH2, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NR4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, fenil, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-6 membri, heterocicloalchil cu 4-7 membri, fenil-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
Cy este selectat dintre heteroaril cu 5 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3 este alchil C1-6, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R4 şi R5 sunt fiecare în mod independent H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6 este H, D, alchil C1-6 sau haloalchil C1-6, în care fiecare halogen este F, în care haloalchilul este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi Y selectaţi în mod independent, în care fiecare substituent Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6;
R7 şi R8 sunt fiecare în mod independent H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, şi OS(O)2Rb4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6, în care alchil C1-6 al Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-7, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)aminocarbonilamino.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
Cy este selectat dintre heteroaril cu 5 membri, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3 este alchil C1-6, care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R4 şi R5 sunt fiecare în mod independent H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
R6 este H, D, alchil C1-6 sau haloalchil C1-6, în care fiecare halogen este F, în care haloalchilul este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi Y selectaţi în mod independent, în care fiecare substituent Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6;
R7 şi R8 sunt fiecare în mod independent H, D sau alchil C1-6, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, CN, ORa4, şi NRc4Rd4; în care alchil C1-6 ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Ra4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6, în care alchil C1-6 ai Ra4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi
fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, CN, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, şi di(alchil C1-6)amino.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
Cy este selectat dintre:
din care fiecare este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
R3 este metil sau CD3;
R4 şi R5 sunt fiecare H;
R6 este haloalchil C1-6, în care fiecare halogen este F;
R7 şi R8 sunt fiecare H; şi
fiecare RA este metil sau CD3.
În unele realizări, compusul este compus cu Formula (VI), (VIb), sau (VIc):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este compus cu Formula (VII), (VIIb), sau (VIIc):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este compus cu Formula (VIII), (VIIIb), sau (VIIIc):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este selectat dintre:
2-(3-(5-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5il)pirazin-2il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(3-metiltizoxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-amino-6-(3-metilizotiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-amino-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(oxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
(2-(3-(5-Amino-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxibutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă;
2-(3-(5-amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutane-2,3-diol;
2-(3-(5-amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutan-2,3-diol;
3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă;
2-(3-(5-amino-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
(3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il) ciclobutil)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanonă;
3-amino-N-((1s,3R)-3-cianociclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-N-((trans)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran4-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-N-(3-(hidroximetil)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-N-(2-ciano-2-metilpropil)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-hifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-N-(4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-N-(4-hidroxibiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(tetrahidro -2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă;
(S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dibydroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4-hidroxibiciclo [2,2,1]heptan-1-il)pirazin-2-carboxamidă;
(3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)((R)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il)metanonă;
(S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-izopropilpirazin -2-carboxamidă;
3-amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxamidă;
3-amino-6-(5-((5)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-carboxamidă; şi
2-(3-(5-amino-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol;
sau un enatiomer, diastereomer sau tautomer ai acestora;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. În unele realizări, compusul este (S)-enantiomerul unuia dintre compuşii precedenti, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele realizări, compusul este (R)-enantiomerul unuia dintre compuşii precedenţi, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele realizări, invenţia include toţi stereoizomerii compuşilor anterior menţionaţi.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care:
X1 este N sau CR1;
R1 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2;
R2 este selectat dintre C(O)NRc1Rd1;
R3, R4 şi R5 sunt fiecare selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, şi C(O)NRcRd, în care alchil C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D;
R6, R7 şi R8 sunt fiecare selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, C(=NRc3)Rb3, C(=NOH)Rb3, C(=NCN)Rb3, şi C(=NRe3)NRc3Rd3, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai R6, R7, şi R8 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent; şi în care haloalchilul C1-6 al R6, R7, sau R8 este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenti Y selectaţi în mod independent;
fiecare Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6;
sau substituenţii R6 şi R7, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau un heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
sau substituenţii R7 şi R8, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau un heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi R3 selectaţi în mod independent;
Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterociclolachil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc şi Rd, sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent;
fiecare Ra3, Rb3, Rc3, şi Rd3 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C 1-6- ai Ra3, Rb3, Rc3, şi Rd3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc3 şi Rd3, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent;
fiecare Re3 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4. OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4(O)ORa4, NRc4C(O)NR4Rd4, C(=NRc4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4(=NRe4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4(ORj4), P(O)(ORh4)(ORi4), şi BRj4Rk4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare RB este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rc12, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), şi BRj2Rk2, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RB sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc2 şi Rd2 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent;
fiecare Re2 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf2 şi Rg2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh2 şi Ri2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj2 şi Rka este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj2 şi Rk2 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchilă cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent;
fiecare Re4 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf4 şi Rg4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C5-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh4 şi Ri4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj4 şi Rk4 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj4 şi Rk4 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RD este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5(O)Rb5, NRc5(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORj5), P(O)(ORh5)(ORi5), şi BRj5Rk5, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RD sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc5 şi Rd5 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent;
fiecare Re5 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf5 şi Rg5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh5 şi Ri5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj5 şi Rk5 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj5 şi Rk5 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RE este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc5Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRc6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc5C(=NOH)NRc6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), şi BRj6Rk6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RE sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
fiecare Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi R° selectaţi în mod independent;
sau, orice Rc6 şi Rd6 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un hereoaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent;
fiecare Re6 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membered, aril C5-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rf6 şi Rg6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (hetereocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rh6 şi Ri6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, hetereocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-;
fiecare Rj6 şi Rk6 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6;
sau orice Rj6 şi Rk6 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6;
fiecare RG este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, NO2, SF5, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6; şi
fiecare RM este selectat în mod independent dintre H, D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6) aminocarbonilamino.
Se apreciază în plus că anumite caracteristici ale invenţiei, care sunt, pentru claritate, descrise în contextul de realizări separate, pot fi de asemenea furnizate în combinaţie într-o singură realizare. Invers, diferite caracteristici invenţiei care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unei singure realizări, pot fi de asemenea furnizate separat sau în orice subcombinaţie adecvată.
În diferite locuri din prezenta descriere, sunt descrişi substituenţi de legare divalenţi. Se intenţionează specific ca fiecare substituent de legare divalent să includă atȃt formele directe cȃt şi pe cele inverse ale substituentuli de legare. De exemplu, -NR(CR'R«)n- include atȃt -NR(CR'R«)n- cȃt şi -(CR'R«)nNR-. Unde structura necesită clar o grupare de legătură, variabilele Markush listate pentru acea grupare sunt înţelese ca fiinf grupări de legătură.
Termenul „cu n membri« unde n este un număr întreg, descrie de obicei numărul de atomi care formează inelul într-un radical unde numărul de atomi care formează inelul este n. De exemplu, piperidinil este un exemplu al unui inel heterocicloalchil cu 6 membri, pirazolil este un exemplu al unui inel heteroaril cu 5 membri, piridil este un exemplu al unui inel heteroaril cu 6 membri, şi 1,2,3,4-tetrahidro-naftalena este un exemplu al unei grupări cicloalchil cu 10 membri.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, exprimarea „substituit opţional« înseamnă nesubstituit sau substituit. Substituenţii sunt selectaţi în mod independent, şi substituţia poate fi la orice poziţie accesibilă chimic. Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „substituit« înseamnă că un atom de hidrogen este îndepărtat şi înlocuit cu un substituent. Un singur substituent divalent, de exemplu, oxo, poate înlocui doi atomi de hidrogen. Trebuie să se înţeleagă că substituţia la un atom dat este limitată de valenţă.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, exprimarea „fiecare 'variabilă' este selectată în mod independent dintre« înseamnă substanţial acelaşi lucru ca „la fiecare apariţie 'variabila' este selectată dintre«.
Prin definiţii, termenul „Cn-m« indică un interval care include obiective finale, în care n şi m sunt întregi şi indică numărul de atomi de carbon. Exemplele includ C1-3, C1-4, C1-6, şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchil Cn-m«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură saturată care poate fi cu catenă liniară sau ramificată, având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Exemple de radicali alchili includ, dar nu sunt limitate la, grupări chimice cum ar fi metil (Me), etil (Et), n-propil (n-Pr), izopropil (iPr), n-butil, terţ-butil, izobutil, sec-butil; omologi superiori cum ar fi 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil, şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea alchil conţine de la 1 până la 6 atomi de carbon, de la 1 până la 4 atomi de carbon, de la 1 până la 3 atomi de carbon, sau 1 până la 2 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „alchenil Cn-m« se referă la o grupare alchil având una sau mai multe legături duble carbon-carbon şi având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Exemple de grupări alchenil includ, dar nu sunt limitate la, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil, şi altele asemenea. În unele realizări, radicalul alchenil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „alchinil Cn-m« se referă la o grupare alchil având una sau mai multe legături triple carbon-carbon şi având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Exemple de grupări alchinil includ, dar nu sunt limitate la, etinil, propin-1-il, propin-2-il, şi altele asemenea. În unele realizări, radicalul alchinil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alcoxi Cn-m«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare cu formula -O-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. Exemple de grupări alcoxi includ, dar nu sunt limitate la, metoxi, etoxi, propoxi (de exemplu, n-propoxi şi izopropoxi), butoxi (de exemplu, n-butoxi şi terţ-butoxi), şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „amino« se referă la o grupare cu formula -NH2.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „aril«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură aromatică, care poate fi monociclic sau policiclic (de exemplu, având 2, 3 sau 4 inele condensate). Termenul „aril Cn-m« se referă la o grupare aril având de la n la m atomi de carbon în inel. Grupările aril includ, de exemplu, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil, şi altele asemenea. În unele realizări, grupările aril au de la 5 până la 14 atomi de carbon. În unele realizări, gruparea aril are de la 5 până la 10 atomi de carbon. În unele realizări, gruparea aril este fenil sau naftil. În unele realizări, arilul este fenil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „halo« se referă la F, Cl, Br, sau I. În unele realizări, un halo este F, Cl, sau Br. În unele realizări, un halo este F sau Cl. În unele realizări, un halo este F. În unele realizări, un halo este Cl.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „haloalcoxi Cn-m« se referă la o grupare cu formula -O-haloalchil având de la n la m atomi de carbon. Exemple de grupări haloalcoxi includ OCF3 şi OCHF2. În unele realizări, gruparea haloalcoxi este numai fluorinat. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „haloalchil Cn-m«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare alchil având de la un atom de halogen până la 2s+1 atomi de halogeni care pot fi identici sau diferiţi, unde „s« este numărul de atomi de carbon din gruparea alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea haloalchil este numai fluorinat. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon. Exemplu grupările haloalchil includ CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilamino Cn-m« se referă la o grupare cu formula -NH(alchil), în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alcoxicarbonil Cn-m« se referă la o grupare cu formula -C(O)O-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilcarbonil Cn-m« se referă la o grupare cu formula -C(O)-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilcarbonilamino Cn-m« se referă la o grupare cu formula -NHC(O)-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alcoxicarbonilamino Cn-m« se referă la o grupare cu formula - NHC(O)O(alchil Cn-m), în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilsulfonilamino Cn-m« se referă la o grupare cu formula -NHS(O)2-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „aminosulfonil« se referă la o grupare cu formula -S(O)2NH2.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilaminosulfonil Cn-m« se referă la o grupare cu formula -S(O)2NH(alchil), în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil Cn-m)aminosulfonil« se referă la o grupare cu formula -S(O)2N(alchil)2, în care fiecare grupare alchil are în mod independent de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, fiecare grupare alchil are, în mod independent, 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „aminosulfonilamino« se referă la o grupare cu formula - NHS(O)2NH2.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilaminosulfonilamino Cn-m« se referă la o grupare cu formula -NHS(O)2NH(alchil), în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil Cn-m)aminosulfonilamino« se referă la o grupare cu formula -NHS(O)2N(alchil)2, în care fiecare grupare alchil are în mod independent de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, fiecare grupare alchil are, în mod independent, 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „aminocarbonilamino«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare cu formula -NHC(O)NH2.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilaminocarbonilamino Cn-m« se referă la o grupare cu formula -NHC(O)NH(alchil), în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil Cn-m) aminocarbonilamino« se referă la o grupare cu formula -NHC(O)N(alchil)2, în care fiecare grupare alchil în mod independent are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, fiecare grupare alchil are, în mod independent, 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilcarbamil Cn-m« se referă la o grupare cu formula -C(O)-NH(alchil), în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „tio« se referă la o grupare cu formula -SH.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchiltio Cn-m« se referă la o grupare cu formula -S-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilsulfinil Cn-m« se referă la o grupare cu formula -S(O)-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilsulfonil Cn-m« se referă la o grupare cu formula -S(O)2-alchil, în care gruparea alchil are de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „carbamil« se referă la o grupare cu formula -C(O)NH2.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „carbonil«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare -C(O)-.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „ciano-alchil C1-6« se referă la o grupare cu formula -(C1-6 alchilen)-CN.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „HO-alchil C1-6« se referă la o grupare cu formula -(alchilen C1-6)-OH.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „HO-alchil C1-3« se referă la o grupare cu formula -(alchilen C1-3)-OH.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alcoxi C1-6-alchil C1-6« se referă la o grupare cu formula -(alchilen C1-6)-O(alchil C1-3).
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alcoxi C1-6-alchil C1-3« se referă la o grupare cu formula -(alchilen C1-6)-O(alchil C1-3).
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „carboxi« se referă la o grupare cu formula -C(O)OH.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil Cn-m-)amino« se referă la o grupare cu formula - N(alchil)2, în care cele două grupări alchil au fiecare, în mod independent, de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, fiecare grupare alchil are în mod independent 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil Cn-m-)carbamil« se referă la o grupare cu formula - C(O)N(alchil)2, în care cele două grupări alchil au fiecare, în mod independent, de la n la m atomi de carbon. În unele realizări, fiecare grupare alchil are în mod independent 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „aminocarboniloxi« se referă la o grupare cu formula - OC(O)NH2.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilcarboniloxi C1-3« se referă la o grupare cu formula - OC(O)(alchil C1-3).
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilaminocarboniloxi C1-3« se referă la o grupare cu formula -OC(O)NH(alchil C1-3).
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil C1-3) aminocarboniloxi« se referă la o grupare cu formula -OC(O)N(alchil C1-3)2, în care cele două grupări alchil au fiecare, în mod independent, 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „cicloalchil« se referă la hidrocarburi ciclice nearomatice incluzând grupări alchil şi alchenil ciclizate. Grupările cicloalchil pot include grupări mono sau policiclice (de exemplu, având 2, 3, sau 4 inele condensate), spirociclii, şi inele în punte (de exemplu, o grupare bicicloalchil în punte). Atomii de carbon care formează inelul ai unei grupări cicloalchil pot fi substituiţi opţional cu oxo sau sulfido (de exemplu, C(O) sau C(S)). De asemenea incluşi în definiţia cicloalchilului sunt radicali care au unul sau mai multe inele aromatice condensate (adică, având o legătură în comună cu) cu inelul cicloalchil, de exemplu, derivaţi benzo sau tienil de ciclopentan, ciclohexan, şi altele asemenea. O grupare cicloalchil conţinând un inel aromatic fuzionat poate fi ataşată prin orice atom care formează inelul incluzând un atom care formează inelul al inelului aromatic condensat. Grupările cicloalchil pot avea 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 sau 14 atomi de carbon care formează inelul (adică, C3-14). În unele realizări, cicloalchilul este un cicloalchil C3-14 monociclic sau biciclic. În unele realizări, cicloalchilul este un cicloalchil C3-7 monociclic. În unele realizări, cicloalchilul este un cicloalchil C4-7 monociclic. În unele realizări, cicloalchilul este un spirociclu C4-10 sau cicloalchil în punte (de exemplu, o grupare bicicloalchil în punte). Exemple de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, cuban, adamantan, biciclo[1,1,1]pentil, biciclo[2,1,1]hexil, biciclo[2,2,1]heptanil, biciclo[3,1,1]heptanil, biciclo[2,2,2]octanil, spiro[3,3]heptanil, şi altele asemenea. În unele realizări, cicloalchilul este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „heteroaiil« se referă la un heterociclu aromatic monociclic sau policiclic (de exemplu, având 2, 3, sau 4 inele condensate) având cel puţin un membru heteroatom în inel selectat dintre N, O, S şi B, în care orice N care formează inelul este opţional o grupare N-oxid. În unele realizări, inelul heteroaril are 1, 2, 3, sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre N, O, S şi B. În unele realizări, orice N care formează inelul într-un radical heteroaril poate fi un N-oxid. În unele realizări, heteroarilul este un heteroaril monociclic sau biciclic cu 5-10 membri având 1, 2, 3, sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre N, O, S şi B. În unele realizări, heteroarilul este un heteroaril monociclic, biciclic cu 5-14 membri, sau heteroaril triciclic având 1, 2, 3, sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre N, O, şi S. În unele realizări, heteroarilul este un heteroaril monociclic sau biciclic cu 5-10 membri având 1, 2, 3, sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre N, O, şi S. În unele realizări, heteroarilul este un heteroaril monociclic cu 5-6 membri având 1 sau 2 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre N, O, S şi B. În unele realizări, heteroarilul este un inel heteroaril cu cinci membri sau şase membri. În unele realizări, gruparea heteroaril conţine 3 până la 14, 4 până la 14, 3 până la 7, sau 5 până la 6 atomi care formează inelul. În unele realizări, gruparea heteroaril are 1 până la 4 heteroatomi care formează inelul, 1 până la 3 heteroatomi care formează inelul, 1 până la 2 heteroatomi care formează inelul sau 1 heteroatom care formează inelul. Când gruparea heteroaril conţine mai mult de un membru heteroatom în inel, heteroatomii pot fi identici sau diferiţi. Exemple de grupări heteroaril includ, dar nu sunt limitate la, piridină, pirimidină, pirazină, piridazină, pirol, pirazol, azolil, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, imidazol, furan, tiofen, triazol, tetrazol, tiadiazol, chinolină, izochinolină, indol, benzotiofen, benzofuran, benzizoxazol, imidaz0[1,2-b]tiazol, purină, triazină, tieno[3,2-b]piridină, imidazo[1,2-a]piridină, 1,5-naftiridină, 1H-pirazolo[4,3-b]piridină şi altele asemenea.
Un heteroaril cu cinci membri este o grupare heteroaril având cinci atomi care formează inelul în care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2, sau 3) atomi care formează inelul sunt selectaţi în mod independent dintre N, O, S sau B. Exemple de heteroarili cu cinci membri în inel sunt tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil şi 1,2-dihidro-1,2-azaborin.
Un heteroaril cu şase membri este o grupare heteroaril cu un inel având şase atomi care formează inelul în care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2, sau 3) atomi care formează inelul sunt selectaţi în mod independent dintre N, O, S şi B. Exemple de heteroarili cu şase membri în inel sunt piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil şi piridazinil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „heterocicloalchil« se referă la heterocicluri monociclice sau policiclice având cel puţin un inel nearomatic (saturat sau parţial nesaturat), în care unul sau mai mulţi atomi de carbon care formează inelul sunt înlocuiţi cu un heteroatom selectat dintre N, O, S şi B, şi în care atomii de carbon care formează inelul şi heteroatomii pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi oxo sau sulfură (de exemplu, C(O), S(O), C(S), sau S(O)2, etc.). Grupările heterocicloalchil includ sisteme monociclice şi policiclice (de exemplu, având 2, 3, sau 4 inele condensate). Incluse în heterocicloalchil sunt grupări heterocicloalchil monociclice şi policiclice cu 3-14- sau 4-14- sau 3-12- sau 4-12-, sau 3-10-, sau 4-10- sau 3-7- sau 4-7- sau 5-6 membri. Grupările heterocicloalchil pot include de asemenea spirocicliii şi inele în punte (de exemplu, un inel biheterocicloalchil în punte cu 5-14 membri substituit opţional cu 0 până la 2 heteroatomi suplimentari selectaţi în mod independent dintre N, O, S şi B). Gruparea heterocicloalchil poate fi ataşată printr-un atom de carbon care formează inelul sau un heteroatom care formează inelul. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 3 legături duble. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 2 legături duble.
De asemenea incluşi în definiţia heterocicloalchilului sunt radicalii care au unul sau mai multe inele aromatice condensate (adică, având o legătură în comună cu) cu inelul heterociclic nearomatic, de exemplu, derivaţi benzo sau tienil de piperidină, morfolină, azepină, etc. O grupare heterocicloalchil conţinând un inel aromatic fuzionat poate fi ataşată prin orice atom care formează inelul incluzând un atom care formează inelul al inelului aromatic condensat. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 3 până la 14 atomi care formează inelul, 4 până la 14 atomi care formează inelul, 3 până la 7 atomi care formează inelul, sau 5 până la 6 atomi care formează inelul. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil are 1 până la 4 heteroatomi, 1 până la 3 heteroatomi, 1 până la 2 heteroatomi sau 1 heteroatom. În unele realizări, heterocicloalchilul este un heterocicloalchil monociclic cu 4-6 membri având 1 sau 2 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre N, O, S şi B şi având unul sau mai mulţi membri oxidaţi în inel. În unele realizări, heterocicloalchilul este un heterocicloalchil monociclic sau biciclic cu 4-10 membri având 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre N, O, S şi B şi având unul sau mai mulţi membri oxidaţi în inel.
Exemple de grupări heterocicloalchil includ pirolidin-2-onă, 1,3-izoxazolidin-2-onă, piranil, tetrahidropiran, oxetanil, azetidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, pirolidinil, izoxazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, azepanil, benzazapenă, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, azabiciclo[3,1,0]hexanil, diazabiciclo[3,1,0]hexanil, oxabiciclo[2,1,1]hexanil, azabiciclo[2,2,1]heptanil, diazabiciclo[2,2,1]heptanil, azabiciclo[3,1,1]heptanil, diazabiciclo[3,1,1]heptanil, azabiciclo[3,2,1]octanil, diazabiciclo[3,2,1]octanil, oxabiciclo[2,2,2]octanil, azabiciclo[2,2,2]octanil, azaadamantanil, diazaadamantanil, oxa-adamantanil, azaspiro[3,3]heptanil, diazaspiro[3,3]heptanil, oxa-azaspiro[3,3]heptanil, azaspiro[3,4]octanil, diazaspiro[3,4]octanil, oxa-azaspiro[3,4]octanil, azaspiro[2,5]octanil, diazaspiro[2,5]octanil, azaspiro[4,4]nonanil, diazaspiro[4,4]nonanil, oxa-azaspiro[4,4]nonanil, azaspiro[4,5]decanil, diazaspiro[4,5]decanil, diazaspiro[4,4]nonanil, oxa-diazaspiro[4,4]nonanil şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „cicloalchil Co-p-alchil Cn-m-« se referă la o grupare cu formula cicloalchil-alchilen-, în care cicloalchilul are de la o la p atomi de carbon şi gruparea de legătură alchilen are de la n la m atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document „aril Co-p-alchil Cn-m-« se referă la o grupare cu formula aril-alchilen-, în care arilul are de la o la p atomi de carbon şi gruparea de legătură alchilen are de la n la m atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „heteroaril-alchil Cn-m-« se referă la o grupare cu formula heteroaril-alchilen-, în care gruparea de legătură alchilen are de la n la m atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document „heterocicloalchil-alchil Cn-m-« se referă la o grupare cu formula heterocicloalchil-alchilen-, în care gruparea de legătură alchilen are de la n la m atomi de carbon.
În anumite locuri, definiţiile sau realizările se referă la inele specifice (de exemplu, un inel azetidină, un inel piridină, etc.). Dacă nu se indică altfel, aceste inele pot fi ataşate la orice membru al inelului cu condiţia că atunci valenţa atomului să nu fie depăşită. De exemplu, un inel azetidină poate fi ataşat la orice poziţie a inelului, în timp ce un inel piridin-3-il este ataşat la poziţia 3.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „oxo« se referă la un atom de oxigen (adică, =O) ca substituent divalent, formȃnd o grupare carbonil când este ataşat la un carbon (de exemplu, C=O sau C(O)), sau ataşat la un heteroatom de azot sau sulf formȃnd o grupare nitrozo, sulfinil sau sulfonil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „selectat în mod independent dintre« înseamnă că fiecare apariţie a unei variabile sau substituent, de exemplu, RM sau RA, este selectată în mod independent la fiecare apariţie dintr-o listă aplicabilă.
Compuşii descrişi aici pot fi asimetrici (de exemplu, având unul sau mai mulţi stereocentri). Sunt intenţionaţi toţi stereoizomerii, cum ar fi enantiomerii şi diastereomerii, dacă nu se indică altfel. Compuşii din prezenta divulgare care conţin atomi de carbon substituiţi asimetric pot fi izolaţi în forme optic active sau racemice. Metodele de cum se prepară formele optic active din materii prime inactive optic sunt cunoscute în domeniu, cum ar fi prin rezoluţie de amestecuri racemice sau prin sinteză stereoselectivă. Mulţi izomeri geometrici de olefină, legături duble C=N, şi altele asemenea pot fi de asemenea prezente în compuşii descrişi aici, şi toţi astfel de izomeri stabili sunt avuţi în vedere în prezenta invenţie. Sunt descrişi izomerii geometrici cis şi trans ai compuşilor din prezenta divulgare şi pot fi izolaţi ca un amestec de izomeri sau ca forme izomerice separate. În unele realizări, compusul are configuraţia (R). În unele realizări, compusul are configuraţia (S). Formulele care sunt (de exemplu, Formula (I), etc.) furnizate aici includ stereoizomerii compuşilor.
Rezoluţia de amestecuri racemice ale compuşilor poate fi efectuată prin oricare din numeroasele metode cunoscute în domeniu. Un exemplu de metodă include recristalizarea fracţională utilizând un acid de resolvare chirală care este un acid organic activ optic, care formează sare. Agenţii de resolvare adecvaţi pentru metodele de recristalizare fracţională sunt, de exemplu, acizii optic activi, cum ar fi formele D şi L de acid tartric, acid diacetiltartric, acid dibenzoiltartric, acid mandelic, acid malic, acid lactic sau diferiţi acizi camforsulfonici optic activi cum ar fi acidul β-camforsulfonic. Alţi agenţi de resolvare adecvaţi pentru metodele de cristalizare fracţională includ formele stereoizomeric pure de α-metilbenzilamină (de exemplu, formele S şi R, sau formele diastereomeric pure), 2-fenilglicinol, norefedrină, efedrină, N-metilefedrină, ciclohexiletilamină, 1,2-diaminociclohexan, şi altele asemenea.
Rezoluţia de amestecuri racemice poate fi de asemenea efectuată prin eluare pe o coloană ambalată cu un agent de resolvare activ optic (de exemplu, dinitrobenzoilfenilglicină). Compoziţia adecvată de solvent de eluare poate fi determinată de către o persoană calificată în domeniu.
Compuşii furnizaţi aici includ de asemenea formele tautomerice. Formele tautomerice rezultă din schimbarea unei singure legături cu o legătură dublă adiacentă împreună cu migraţia concomitentă a unui proton. Formele tautomerice includ tautomeri prototropici care sunt stări de protonare izomerice având aceeaşi formulă empirică şi încărcare totală. Exemple de tautomeri prototropici includ perechi cetonă - enol, perechi amidă - acid imidic, perechi lactam - lactim, perechi enamină - imină, şi forme inelare unde un proton poate ocupa două sau mai multe poziţii ale unui sistem heterociclic, de exemplu, 1H- şi 3H-imidazol, 1H-, 2H- şi 4H-1,2,4-triazol, 1H- şi 2H- izoindol, 2-hidroxipiridină şi 2-piridonă, şi 1H- şi 2H-pirazol. Formele tautomerice pot fi în echilibru sau blocate steric într-o formă printr-o substituţie adecvată.
Toţi compuşii, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, pot fi găsiţi împreună cu alte substanţe cum ar fi apă şi solvenţi (de exemplu hidraţi şi solvaţi) sau pot fi izolaţi.
În unele realizări, prepararea compuşilor poate implica adăugarea de acizi sau baze pentru a afecta, de exemplu, catalizarea unei reacţii dorite sau formarea de forme de sare cum ar fi sărurile de adiţie cu acid.
În unele realizări, compuşii furnizaţi aici, sau sărurile acestora, sunt substanţial izolat. Prin „substanţial izolat« se înţelege că compusul este cel puţin parţial sau substanţial separat din mediul în care el a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compuşii furnizaţi aici. Separarea substanţială poate include compoziţii conţinând cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97%, sau cel puţin aproximativ 99% din masa compuşilor furnizaţi aici, sau sare a acestora. Metodele pentru izolarea compuşilor şi sărurilor lor sunt de rutină în domeniu.
Termenul „compus« aşa cum s-a utilizat în acest document se înţelege că include toţi stereoizomerii, izomerii geometrici, tautomerii, şi izotopii structurilor reprezentate. Compuşii identificaţi aici prin nume sau structură ca o formă tautomerică particulară sunt intenţionaţi să includă alte forme tautomerice în afară de cazul când se specifică altfel.
Exprimarea „acceptabil farmaceutic« este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, materiale, compoziţii, şi/sau forme de dozare care sunt, în domeniul raţionamentului medical, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic, sau alte probleme sau complicaţii, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.
Prezenta cerere de brevet include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi aici. Prezenta divulgare include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi aici. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „săruri acceptabile farmaceutic« se referă la derivaţi ai compuşilor divulgaţi în care compusul părinte este modificat prin transformarea unui radical acidic sau bazic existent în forma sa de sare. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, săruri cu acizi minerali sau organici de reziduuri bazice cum ar fi amine; săruri alcaline sau organice de reziduuri acide cum ar fi acizi carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta divulgare includ sărurile netoxice convenţionale ale compusului părinte format, de exemplu, din acizi netoxici anorganici sau organici. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta divulgare pot fi sintetizate din compusul părinte care conţine un radical bazic sau acidic prin metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin punerea în reacţie a formelor de acid sau bază libere ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de bază sau acid adecvate în apă sau într-un solvent organic, sau într-un amestec al celor două; în general, este preferat mediul neapos cum ar fi eterul, acetatul de etil, alcoolii (de exemplu, metanol, etanol, izopropanol, sau butanol) sau acetonitrilul (ACN). Liste de săruri adecvate sunt găsite în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. a 17-a, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 şi Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Sinteză
Aşa cum va fi apreciat de către cei calificaţi în domeniu, compuşii furnizaţi aici, incluzând săruri şi stereoizomeri ai acestora, pot fi preparaţi utilizând tehnici de sinteză organică cunoscute şi pot fi sintetizaţi în conformitate cu oricare din numeroasele căi sintetice posibile.
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 1. Materiile prime adecvate 1-1, unde Y1 şi Y2 sunt în mod independent un halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogen (de exemplu, OTf sau OMs), pot fi convertite la un metal substituit adecvat 1-2 (de exemplu, M1 este B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, sau Zn) sub condiţii standard (de exemplu, în prezenţa unui reactiv dibor cum ar fi bis(pinacolato)dibor, a unui catalizator de paladiu, cum ar fi diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II), sau bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan, şi o bază, cum ar fi acetat de potasiu) şi apoi cuplat până la 1-3 unde Y6 este halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogen (de exemplu, OTf sau OMs) sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0), diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II), sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II), complex cu diclorometan şi o bază (de exemplu, o bază carbonat, cum ar fi carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu)) sau în condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau în condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II)) pentru a da compusul 1-4.
Intermediarul 1-4 poate fi convertit la intermediarul 1-5 care conţine diol prin expunere la reactivi pentru dihidroxilare (de exemplu, tetroxid de osmiu şi un reoxidant cum ar fi N-metilmorfolină-N-oxid, sau AD-mix α sau AD-mix β). Intermediarul 1-5 poate fi convertit la un metal substituit adecvat 1-6 (de exemplu, M2 este B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, sau Zn) sub condiţii standard (de exemplu, în prezenţa unui reactiv dibor cum ar fi bis(pinacolato)dibor, un catalizator de paladiu, cum ar fi diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II), bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan, sau Pd2(dba)3 şi un ligand (cum ar fi 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenil) şi o bază, cum ar fi acetat de potasiu) şi apoi cuplat până la 1-7 unde Y3 şi Y7 sunt în mod independent un halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogen (de exemplu, OTf sau OMs) sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan şi o bază (de exemplu, o bază carbonat, cum ar fi carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu)) sau în condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau în condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dicloropaladiu (II)) pentru a da pentru a da compusul 1-8.
Intermediarul 1-8 poate fi convertit la compuşii cu Formula (I) prin cuplare încrucişată cu un metal adecvat R2-M (unde M este B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, sau Zn) sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0), diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II), sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan şi o bază (de exemplu, o bază carbonat cum ar fi carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu)) sau în condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau în condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II)). Alternativ, compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi din intermediarul 1-8 prin punerea în reacţie cu o nucleofilă sub condiţii SN Ar (de exemplu, prin încălzirea în prezenţa unei baze carbonat, cum ar fi CS2CO3).
O persoană calificată în domeniu ar recunoaşte că compuşii cu Formula (I) pot fi de asemenea preparaţi prin inversarea ordinii ultimelor două etape din Schema 1. Începând cu un intermediar 1-7 substituit adecvat, unde Y3 şi Y7 sunt în mod independent un halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogen (de exemplu, OTf sau OMs), cuplarea pentru a instala R2 putȃnd fi efectuată înainte de cuplarea cu intermediarul 1-6, pentru a da compuşii cu Formula (I).
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 2. Începând cu un 1,4-dibromobenzen 2-1 substituit adecvat, reacţia secvenţială cu baza puternică (de exemplu, nBuLi) la temperatură scăzută (de exemplu, -78°C), urmată de reacţia cu un derivat de acid carboxilic R6C(O)-L1, cum ar fi un ester (metil sau etil ester) (de exemplu, metil trifluoroacetat sau etil trifluoroacetat) sau o amidă Weinreb (de exemplu, 2,2-difluoro-N-metoxi-N-metilacetamidă), urmată de tratamentul in situ cu un al doilea echivalent de bază puternică (de exemplu, nBuLi) la temperatură scăzută (de exemplu, -78°C), urmată de un al doilea electrofil R3-L2 (în care L2 este o grupare îndepărtabilă adecvată (de exemplu, halogen, cum ar fi Cl, Br sau I sau un mezilat sau tozilat)) dau intermediarul cetonă 2-2. Se va aprecia de către o persoană calificată în domeniu că ordinea celor două etape poate fi inversată şi cele două etape pot fi de asemenea efectuate separat, etapizat. Intermediarul 2-2 poate fi halogenat prin expunere la condiţii de halogenare pentru a introduce Y2 (de exemplu, brom în prezenţa AlCl3 şi încălzire uşoară), sau N-halo-succinimidă (de exemplu, N-bromosuccinimidă) şi acid sulfuric în acid acetic la temperatură ridicată (de exemplu, 80°C)) pentru a da intermediarul 2-3. Intermediarul 2-3 poate fi olefinat pentru a da intermediarul 2-5 sub condiţii standard pentru olefinare (de exemplu, condiţii Wittig cu o ilidă cum ar fi 2-4, unde Y9 poate fi un fenil, generat prin punerea în reacţie a sării de fosfoniu cu o bază puternică (de exemplu, n-BuLi, terţ-butoxid de potasiu sau NaHMDS) sau generat printr-o metodă similară cu cea găsită în Organic Letters, Vol,4, nr. 10, 1671-1674, 2002 (de exemplu, generarea in situ a metilentrifenilfosforanului din descompunerea catalizată cu rodiu(I) a trimetilsilildiazometanului în prezenţa trifenilfosfinei şi 2-propanolului)). Intermediarul olefină 2-5 poate fi convertit la compuşii cu Formula (I) prin metodele prezentate în Schema 1.
Compuşii cu Formula (I) pot fi de asemenea preparaţi aşa cum se arată în Schema 3. Materiile prime adecvate 3-1, unde Y3 este un halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogen (de exemplu, OTf sau OMs), pot fi cuplate cu un metal substituit adecvat R2-M (unde M este B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, Zn sau ZnX (unde X este un halogen cum ar fi iodură)) sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0), diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II), sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan şi o bază (de exemplu, o bază carbonat cum ar fi carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu)) sau sub condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau sub condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dicloropaladiu (II) opţional în prezenţa unui aditiv cum ar fi iodură de cupru(I)) pentru a da intermediarul 3-2. Intermediarul 3-2 poate fi apoi halogenat prin reacţia cu un reactiv adecvat pentru introducerea halogenului Y7 (de exemplu, N-halosuccinimidă cum ar fi N-iodosuccinimidă, N-bromosuccinimidă sau N-clorosuccinimidă). Intermediarul 3-3 care poartă un halogen adecvat Y7 (de exemplu, Cl, Br sau I) poate fi elaborat pentru a furniza compuşi cu Formula (I) aşa cum se arată în Schema 1.
Compuşii cu Formula (I) în care R2 este o amidă sau un heterociclu pot fi de asemenea preparaţi aşa cum se arată în Schema 4. Grupul Y3 de intermediar 4-1 substituit halo (în care Y3 este Cl, Br sau I) poate fi convertit la o grupare nitril prin deplasare nucleofilică cu o sursă de cianură (de exemplu, încălzire în prezenţa NaCN) sau prin cuplare cu o sursă de cianură sub condiţi Negishi standard (de exemplu, încălzirea cu Zn(CN)2 în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II)) pentru a da intermediarul 4-2. Substituentul nitril al intermediarului 4-2 poate fi convertit la compuşii cu Formula (I) substituiţi cu heterociclu prin metode cunoscute unei persoane calificate în domeniu (de exemplu, încălzirea unei hidrazide acil substituite adecvat în prezenţa unei baze alcoxide într-un solvent alcoolic (de exemplu, NaOMe în MeOH sau NaOEt în EtOH) pentru a forma un triazol; încălzirea cu o sursă azidă cum ar fi NaN3 pentru a forma un tetrazol). Intermediarii 4-2 care conţin nitril pot fi de asemenea convertiţi la intermediarii amidă 4-4 (compuşi cu Formula (I) în care R2 este o grupare amidă) prin hidroliză (de exemplu, încălzirea în prezenţa de acid apos; sau cu KOH în tBuOH) urmată de cuplarea acidului rezultat cu Rc1Rd1NH utilizând condiţii de cuplare a amidei standard (de exemplu, HATU).
Gruparea Y3 de intermediar 4-1 substituit cu halo (în care Y3 este Cl, Br sau I) poate fi convertită la un ester intermediar 4-3 sub condiţii standard pentru carbonilare (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu, monoxid de carbon, şi un alcool Ra1OH cum ar fi metanol sau etanol). Esterul 4-3 poate fi convertit la amida 4-4 (compuşi cu Formula (I) în care R2 este o grupare amidă) utilizând condiţii de animare (de exemplu, prin punerea în reacţie cu o amină cum ar fi Rc1Rd1NH în prezenţa AlMe3). Alternativ, esterul 4-3 poate fi convertit la amida 4-4 sub condiţii standard pentru hidroliză, cum ar fi expunerea la un hidroxid bazic (de exemplu, LiOH, NaOH, KOH în apă şi a unui cosolvent cum ar fi THF, MeOH sau EtOH) pentru a furniza un acid carboxilic, urmată de cuplarea acidului rezultat cu Rc1Rd1NH utilizând condiţii standard de cuplare a amidei (de exemplu, HATU). Alternativ, gruparea Y3 a intermediarului 4-1 substituit cu halo poate fi convertită direct la o amidă 4-4 sub condiţii standard pentru carbonilare (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu, monoxid de carbon, şi o amină Rc1Rd1NH). Amidele adecvate 4-4 pot fi convertite la compuşi cu Formula (I) în care R2 este un heterociclu prin metode cunoscute unei persoane calificate în domeniu (de exemplu, când amida 4-4 este o hidrazidă, ea poate fi reacţionată cu N-(trifenilfosforaniliden)izocianamidă sau cu acid p-toluensulfonic şi un ortoester (de exemplu, trietilortoformat) pentru a forma un 1,3,4-oxadiazol; o amidă substituită adecvat poate fi reacţionată cu un compus α-halocarbonil (de exemplu, cloracetaldehidă) pentru a da un oxazol; o amidă substituită adecvat poate fi reacţionată cu 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamină şi hidroxilamină pentru a forma un 1,2,4-oxadiazol; conversia amidei la o tioamidă (de exemplu, utilizând P2S5 sau reactiv Lawesson) înainte de supunerea la anterior menţionaţii reactivi, ar conduce mai degrabă la tiadiazolii sau tiazolii corespunzători mai degrabă decât la oxadiazoli şi oxazoli).
Aşa cum se arată în Schema 5, etapele Schemei 4 pot fi efectuate pe materii prime adecvate 5-1 înainte de cuplarea cu intermediarul 1-6 din Schema 1. Acest lucru dă de asemenea intermediari utili în prepararea compuşilor cu Formula (I) în care R2 este o amidă sau un heterociclu. Intermediarul acid carboxilic 5-4 (de exemplu, Ra1=H şi Y7=un halogen adecvat cum ar fi Cl, Br sau I) poate fi convertit la intermediarul amidă 5-5 prin punerea în reacţie cu o amină (Rc1Rd1NH) sub condiţii standard pentru formarea amidei (de exemplu, utilizând un reactiv de cuplare cum ar fi HATU, în prezenţa unei baze, cum ar fi diizopropiletilamină).
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 6. Materiile prime adecvate 6-1, în care Y3 şi Y7 sunt atomi de halogeni adecvaţi (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogeni (de exemplu, OTf sau OMs), pot fi convertite la intermediarul 6-3 prin cuplare cu o specie de organozinc formată dintr-o halogenură adecvată protejată opţional 6-2 în care Y1 este un halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sub condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa Zn-ului (care poate fi activat de agenţi cum ar fi 1,2-dibromoetan şi TMSCl) şi în prezenţa unui catalizator de paladiu adecvat, (de exemplu, aduct de diclorometan de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II) şi iodură de cupru(I))). Intermediarul 6-3 în care Y7 este un halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogen (de exemplu, OTf sau OMs) poate fi cuplat cu un metal substituit adecvat 6-4 (de exemplu, M2 este B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, sau Zn) sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0), diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II), sau complex de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dicloropaladiu(II) cu diclorometan şi o bază (de exemplu, o bază carbonat cum ar fi carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu)) sau sub condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau sub condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II)) pentru a da compuşii 6-5, care ei însuşi pot fi compuşi cu Formula (I), sau dacă sunt protejaţi (cu o grupare de protecţie P, de exemplu, Boc), pot fi deprotejaţi pentru a da compuşii 6-6 utilizând condiţii adecvate pentru îndepărtarea grupării de protecţie care este de asemenea adecvată în termeni de compatibilitate cu alte grupuri funcţionale care pot fi prezente în moleculă. Intermediari 6-6 pot fi opţional reacţionaţi cu un electrofil RA-L1 (în care L1 este o grupare îndepărtabilă (de exemplu, halogen, cum ar fi Cl, Br sau I sau un mezilat sau tozilat), sau RA-L1 poate fi un acid carboxilic activat prin expunerea la un reactiv de cuplare (de exemplu, DCC, EDC sau HATU)) în prezenţa unei baze (de exemplu, diizopropiletilamină sau trietilamină) pentru a furniza compuşi cu Formula (I).
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 7. Materiile prime adecvate 7-1, în care Y7 este un halogen (de exemplu, Cl, Br, sau I) sau pseudohalogen (de exemplu, OTf sau OMs), pot fi convertite la intermediarii 7-3 prin cuplare cu un metal substituit adecvat 7-2 (de exemplu, M2 este B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, sau Zn) sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0), diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II), sau complex [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dicloropaladiu(II) cu diclorometan şi o bază (de exemplu, o bază carbonat, cum ar fi carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu)) sau sub condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau sub condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II)). Intermediarul 7-4 care conţine halogen poate fi preparat prin punerea în reacţie a intermediarului 7-3 cu un reactiv adecvat pentru introducerea halogenului Y3 (de exemplu, N-halosuccinimidă cum ar fi N-iodosuccinimidă, N-bromosuccinimidă sau N-clorosuccinimidă). Intermediarul 7-4 care poartă un halogen adecvat Y3 (de exemplu, Cl, Br sau I) poate fi cuplat cu un derivat de organozinc dintr-o materie primă adecvată 7-5 în care Y1 este un halogen adecvat (de exemplu, Br sau I) sub condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa Zn-ului (care poate fi activat prin agenţi cum ar fi 1,2-dibromoetan şi TMSCl) şi în prezenţa unui catalizator de paladiu adecvat, (de exemplu, diclorură de [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladiu(II))) pentru a furniza compuşi cu Formula (I).
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 8. Intermediarii 8-1 care conţin un ester (de exemplu, R este metil sau etil) pot fi hidrolizaţi prin expunere la o bază hidroxidă (de exemplu, LiOH, NaOH, KOH în apă şi un cosolvent cum ar fi THF, MeOH sau EtOH) pentru a furniza intermediari acid carboxilici 8-2. Intermediarii care conţin acid carboxilic pot fi cuplaţi cu o amină 8-3 în prezenţa unui reactiv de cuplare amidic (de exemplu, DCC, EDC şi HATU) şi în prezenţa unei baze adecvate (de exemplu, diizopropiletilamină sau trietilamină) pentru a furniza compuşi cu Formula (I). Alternativ, intermediarii care conţin esteri pot fi convertiţi direct la compusi care conţin amidă cu Formula (I) prin reacţie la temperatură ridicată (de exemplu, 80°C) cu o amină 8-3 în prezenţa unui catalizator de acid Lewis (de exemplu, AlMe3).
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 9. Intermediarul 9-4 care conţine diol poate fi elaborat la intermediarul acid carboxilic 9-1 prin reacţie cu un agent de oxidare adecvat (de exemplu, prin reacţie cu oxigen sau aer pe un metal, cum ar fi Pt). Acidul carboxilic care conţine intermediarul 9-1 poate fi supus la condiţii pentru esterificare (de exemplu, la reflux într-un solvent alcoolic cum ar fi metanol sau etanol în prezenţa unui acid, cum ar fi acidul sulfuric) pentru a furniza intermediarul ester 9-2. Expunerea 9-2 la un reactiv organometalic R7-M1 (de exemplu, un reactiv Grignard cum ar fi bromură de metilmagneziu) poate furniza intermediarul diol substituit 9-3. Alternativ, intermediarul care conţine diol 9-4 poate fi convertit la un intermediar aldehidă 9-5 prin tratamentul cu un agent de oxidare adecvat (de exemplu, complex sulf trioxid-piridină sau periodinan Dess-Martin). Expunerea aldehidei 9-5 la o nucleofilă adecvată (de ex., un reactiv organometalic R7-M1 cum ar fi un reactiv Grignard (de exemplu, bromură de metilmagneziu) sau reactivi care furnizează o sursă a unei nucleofile de carbon fluorinat (de exemplu, un silan substituit adecvat cum ar fi trimetil(trifluorometil)silan sau trimetil(difluorometil)silan în prezenţa TBAF)) poate furniza intermediarul diol substituit 9-6. Intermediarul 9-6 poate fi oxidat la cetonă 9-7 prin reacţie cu un agent de oxidare adecvat (de exemplu, periodinan Dess Martin sau PCC) şi produsul cetonă 9-7 poate fi reacţionat cu o nucleofilă adecvată (de ex., un reactiv organometalic R8-M2 cum ar fi un reactiv Grignard (de exemplu, bromură de metilmagneziu) sau reactivi care asigură o sursă a unei nucleofile de carbon fluorinat (de exemplu, un silan substituit adecvat cum ar fi trimetil(trifluorometil)silan sau trimetil(difluorometil)silan în prezenţa TBAF)) pentru a furniza intermediarul care conţine diol substituit 9-8. Intermediarii 9-3, 9-6, şi 9-8 sunt utili pentru sinteza compuşilor cu Formula (I) în conformitate cu metodele din Schema 1.
Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 10. Materia primă adecvată 10-1, în care Y1 şi Y2 sunt în mod independent halogeni adecvaţi (de exemplu, Cl, Br sau I) sau pseudohalogeni (de exemplu, OTf), poate fi convertită la intermediarul cetonă 10-2 prin formarea unui reactiv Grignard (de exemplu, prin punerea în reacţie a 10-1 cu magneziu în prezenţa dibromoetanului), şi reacţia reactivului Grignard cu un electrofil adecvat (R6CO-L1), în care L1 este o grupare îndepărtabilă adecvată (de exemplu, R6CO-L1 este o amidă Weinreb (L1 = -NMeOMe), cum ar fi 2,2-difluoro-N-metoxi-N-metilacetamidă). Intermediarul 10-2 poate fi convertit la o olefină substituită adecvat 10-3 prin metode cunoscute (de exemplu, prin reacţie cu trimetilsilildiazometan în prezenţa unui catalizator cum ar fi clorura de tris(trifenilfosfin)rodiu(I) şi trifenilfosfină într-un amestec conţinând 2-propanol; sau prin olefmarea Peterionului, de exemplu, reacţia cu clorură de ((trimetilsilil)metil)magneziu urmată de reacţia cu trimetilsilil trifluorometansulfonat)). Intermediarul 10-3 poate fi convertit la compuşi cu Formula (I) aşa cum se arată în Schema 1.
Reacţiile pentru prepararea compuşilor descrişi aici pot fi efectuate în solvenţi adecvaţi care pot fi cu uşurinţă selectaţi de către o persoană calificată în domeniul sintezei organice. Solvenţii adecvaţi pot fi substanţial non-reactivi cu materiile prime (reactanţi), intermediarii, sau produsele la temperaturile la care sunt efectuate reacţiile, (de exemplu, temperaturi care poate varia de la temperatura de congelare a solventului pȃnă la temperatura de fierbere a solventului). O reacţie dată poate fi efectuată într-un solvent sau într-un amestec de mai mult de un solvent. Depinzând de etapa de reacţie particulară, solvenţii adecvaţi pentru o etapă de reacţie particulară pot fi selectaţi de către specialistul calificat.
Expresiile, „temperatură ambiantă« sau „temperatura camerei« sau „rt« aşa cum s-a utilizat în acest document, sunt înţelese în domeniu, şi se referă în general la o temperatură, de exemplu, o temperatură de reacţie, care este aproximativ temperatura camerei în care este efectuată reacţia, de exemplu, o temperatură de la aproximativ 20°C până la aproximativ 30°C.
Prepararea compuşilor descrişi aici poate implica protejarea şi deprotejarea diferitelor grupări chimice. Necesitatea de protejare şi deprotejare, şi selecţia grupărilor de protecţie adecvate, poate fi cu uşurinţă determinată de către o persoană calificată în domeniu. Chimia grupărilor de protecţie poate fi găsită, de exemplu, în T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Ed. a 3-a, Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
Reacţiile pot fi monitorizate în conformitate cu orice metodă adecvată cunoscută în domeniu. De exemplu, formarea produsului poate fi monitorizată prin mijloace spectroscopice, cum ar fi spectroscopie de rezonanţă magnetică nucleară (de exemplu, 1H sau 13C), spectroscopie cu infraroşii, spectrofotometrie (de exemplu, UV-vizibil), spectrometrie de masă, sau prin metode cromatografice cum ar fi cromatografia de lichide de înaltă performanţă (HPLC), cromatografia de lichide- spectroscopia de masă (LCMS), sau cromatografia în strat subţire (TLC). Compuşii pot fi purificaţi de către cei calificaţi în domeniu printr-o varietate de metode, incluzând cromatografie de lichide de înaltă performanţă (HPLC) şi cromatografie pe siliciu cu fază normală.
Metode de utilizare
Compuşii, sărurile sau stereoizomerii acestora descrişi aici inhibă activitatea kinazei PI3Kγ. Corespunzător, compuşii, sărurile sau stereoizomerii descrişi aici pot fi utilizaţi în metode de inhibare a kinazei PI3Kγ prin punerea în contact a kinazei cu oricare unul sau mai mulţi compuşi, săruri, sau compoziţii descrise aici. În unele realizări, compuşii sau sărurile pot fi utilizate în metode de inhibare a activităţii PI3Kγ la un individ/pacient cu necesitate de inhibare prin administrarea unei cantităţi eficiente dintr-un compus sau sare descrise aici. În unele realizări, modularea este prin inhibare. În unele realizări, punerea în contact este in vivo. În unele realizări, punerea în contact este ex vivo. În mod avantajos, compuşii cum s-au descris aici demonstrează o mai bună eficacitate şi profiluri de siguranţă şi toxicitate favorabile în studiile pe animale.
În unele realizări, PI3Kγ include o mutaţie. O mutaţie poate fi un înlocuitor al unui aminoacid cu un altul, sau o deleţie a unuia sau mai multor aminoacizi. În astfel de realizări, mutaţia poate fi prezentă în domeniul kinazic al PI3Kγ.
În unele realizări, compusul sau sarea inhibă suplimentar PI3Kδ.
Compuşii sau sărurile descrise aici pot fi selectivi. Prin „selectiv« se înţelege că compusul se leagă la, sau inhibă PI3Kγ cu afinitate sau respectiv potenţă mai mari, în comparaţie cu cel puţin o altă kinază. În unele realizări, compuşii din divulgare sunt inhibitori selectivi ai PI3Kγ faţă de PI3Kδ, PI3Kα, şi PI3Kβ. În unele realizări, compuşii din divulgare sunt inhibitori selectivi ai PI3Kγ faţă de PI3Kα şi PI3Kβ. În unele realizări, selectivitatea poate fi de cel puţin aproximativ 2 ori, 3 ori, 5 ori, 10 ori, la sau 20 ori faţă de PI3Kδ după cum s-a măsurat prin testele descrise aici. În unele realizări, selectivitatea poate fi testată la o concentraţie ATP de 2 µM a fiecărei enzime. În unele realizări, selectivitatea compuşilor din divulgare poate fi determinată prin teste celulare asociate cu activitatea particulară a kinazei PI3K.
Un alt aspect din prezenta divulgare se referă la compuşi din prezenta divulgare sau compoziţii farmaceutice ale acestora, pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau tulburări asociate cu kinaza PI3Ky la un individ (de exemplu, pacient) prin administrarea la individul care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente terapeutic sau doze dintr-unul sau mai mulţi compuşi ai prezentei divulgări sau dintr-o compoziţie farmaceutică a acestora. O boală sau tulburare asociată cu PI3Kγ poate include orice boală, tulburare sau afecţiune care este direct sau indirect legată de expresia sau activitatea PI3Kγ, incluzând supraexprimarea şi/sau nivelurile anormale de activitate.
În unele realizări, boala sau tulburarea este o boală sau tulburare autoimună, cancer, boală cardiovasculară, sau boală neurodegenerativă.
În unele realizări, boala sau tulburarea este cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar nonmicrocelular), melanom, cancer pancreatic, cancer la sân, carcinom cu celule scuamoase la cap şi gât, cancer la prostată, cancer hepatic, cancer la colon, cancer endometrial, cancer la vezică, cancer la piele, cancer de uter, cancer renal, cancer gastric, sau sarcom. În unele realizări, sarcomul este tumoare Askin, sarcom botrioid, condrosarcom, sarcom Ewing, hemangioendoteliom malign, schwanom malign, osteosarcom, sarcom parţial alveolar moale, angiosarcom, cistosarcom filodes, protuberanţe de dermatofibrosarcom, tumoare desmoidă, tumoare desmoplastică cu celule rotunde mici, sarcom epitelioid, condrosarcom extrascheletal, osteosarcom extrascheletal, fibrosarcom, tumoare stromală gastrointestinală (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarcom, sarcom Kaposi, leiomiosarcom, liposarcom, limfangiosarcom, limfosarcom, tumoare malignă a tecii nervului periferic (MPNST), neurofibrosarcom, rabdomiosarcom, sarcom sinovial, sau sarcom pleomorfic nediferenţiat. În unele realizări, boala sau tulburarea este mezoteliom sau adrenocarcinom. În unele realizări, boala sau tulburarea este mezoteliom. În unele realizări, boala sau tulburarea este adrenocarcinom.
În unele realizări, boala sau tulburarea este leucemie mieloidă acută (de exemplu, leucemie monocitară acută), limfom limfocitar mic, leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), mielom multiplu, leucemie limfoblastică acută cu celule T (T-ALL), limfom cutanat cu celule T, leucemie limfocitară granulară mare, neoplasm matur (periferic) xu celule T (PTCL), limfom anaplazic cu celule mari (ALCL), sau limfom limfoblastic. În unele realizări, neoplasmul matur (periferic) cu celule T (PTCL) este leucemie prolimfocitară cu celule T, leucemie limfocitară granulară cu celule T, leucemie agresivă cu celule NK, micoză fungoidă/sindrom Sezary, limfom naplastic cu celule mari (tip celulă T), limfom cu celule T de tip enteropatic, leucemie/limfom cu celule T la adult, sau limfom angioimunoblastic cu celule T. În unele realizări, limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL) este ALCL sistemic sau ALCL primar cutanat.
În unele realizări, boala sau tulburarea este limfom Burkitt, leucemie mieloblastică acută, leucemie mieloidă cronică, limfom non-Hodgkin, limfom Hodgkin, leucemie cu celule păroase, limfom cu celule manta, limfom limfocitar mic, limfom folicular, xenoderoma pigmentosum, keratoctantom, limfom limfoplasmacitic, limfom extranodal al zonei marginale, macroglobulinemie Waldenstrom, leucemie prolimfocitară, leucemie limfoblastică acută, mielofibroză, limfom al ţesutului limfatic asociat cu mucoasa (MALT), limfom mediastinal (timic) cu celule B mari, granulomatoză limfomatoidă, limfom splenic al zonei marginale, limfom primar cu efuziune, limfom intravascular cu celule B mari, leucemie a celulei plasmatice, plasmacitom extramedular, mielom înăbuşit (mielom asimptomatic aka), gamopatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată (MGUS), sau limfom difuz cu celule B mari.
În unele realizări, boala sau tulburarea este limfom Burkitt, leucemie mieloblastică acută, leucemie mieloidă cronică, limfom non-Hodgkin, limfom Hodgkin, leucemie cu celule păroase, limfom cu celule manta, limfom limfocitar mic, limfom folicular, limfom limfoplasmacitic, limfom extranodal al zonei marginale, macroglobulinemie Waldenstrom, leucemie prolimfocitară, leucemie limfoblastică acută, mielofibroză, limfom al ţesutului limfatic asociat cu mucoasa (MALT), limfom mediastinal (timic) cu celule B mari, granulomatoză limfomatoidă, limfom splenic al zonei marginale, limfom primar cu efuziune, limfom intravascular cu celule B mari, leucemie a celulei plasmatice, plasmacitom extramedular, mielom înăbuşit (mirlom asimptomatic aka), gamopatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată (MGUS), sau limfom difuz cu celule B mari.
MDSC-urile (celule supresoare deivate din mieloide) sunt un grup eterogen de celule imune de origine mieloidă (o familie a celulelor care provin din celule stem de măduvă osoasă). MDSC-urile se extind puternic în situaţii patologice cum ar fi infecţiile cronice şi cancerul, ca rezultat al unei hematopoieze alterate. MDSC-urile sunt discriminate faţă de alte tipuri de celule mieloide în care ele posedă mai degrabă activităţi imunosupresive puternice decât proprietăţi imunostimulatoare. Similar cu alte celule mieloide, MDSC-urile interacţionează cu alte tipuri de celule imune incluzând celule T, celule dendritice, macrofage şi celule ucigaşe natural pentru reglarea funcţiilor lor. În unele realizări, compuşii, etc. descrişi aici pot fi utilizaţi în metode legate de ţesutul canceros (de exemplu, tumori) cu infiltrare ridicata de MDSC-uri, incluzând tumori solide cu nivel bazal ridicat de macrofage şi/sau infiltrare de MDSC.
În unele realizări, limfomul non-Hodgkin (NHL) este NHL recidivat, NHL refractar, NHL folicular recurent, NHL indolent (iNHL), sau NHL agresiv (aNHL).
În unele realizări, limfomul difuz cu celule B mari este limfom difuz cu celule B mari (ABC) asemănator celulei B activate, sau limfom difuz cu celule B mari (GCB) cu celule B ale centrului germinal. În unele realizări, limfomul Burkitt este limfom Burkitt endemic, limfom Burkitt sporadic, sau limfom asemănător cu limfomul Burkitt.
În unele realizări, boala sau tulburarea este artrită reumatoidă, scleroză multiplă, lupus eritematos sistemic, astm, alergie (de ex., rinită alergică), pancreatită, psoriazis, anafilaxie, glomerulonefrită, boală inflamatorie intestinală (de exemplu, boală Crohn şi colită ulcerativă), tromboză, meningită, encefalită, retinopatie diabetică, hipertrofie benignă a prostatei, miastenia gravis, sindrom Sjögren, osteoartrită, restenoză, sau ateroscleroză.
În unele realizări, boala sau tulburarea este hipertropie cardiacă, disfuncţie miocitică cardiacă, sindrom coronar acut, boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), bronşită cronică, presiune sanguină ridicată, ischemie, ischemie-reperfuzie, vasoconstricţie, anemie (de exemplu, anemie hemolitică, anemie aplazică, sau anemie pureă a celulei roşie), infecţie bacteriană, infecţie virală, respingerea grefei, boală renală, fibroză de şoc anafilactic, atrofie a muşchilor scheletici, hipertrofie a muşchilor scheletici, angiogeneză, sepsis, boală grefă-versus-gazdă, transplant alogeneic sau xenogeneic, glomeruloscleroză, fibroză renală progresivă, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP), fibroză pulmonară idiopatică, anemie hemolitică autoimună, vasculită, nefrită lupică, pemfigus, sau nefropatie membranoasă.
În unele realizări, boala sau tulburarea este hipertropie cardiacă, disfuncţie miocitică cardiacă, boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), presiune sanguină ridicată, ischemie, ischemie-reperfuzie, vasoconstricţie, anemie (de exemplu, anemie hemolitică, anemie aplazică, sau anemie pură a celulei roşie), infecţie bacteriană, infecţie virală, respingerea grefei, boală renală, fibroză de şoc anafilactic, atrofie a muşchilor scheletici, hipertrofie a muşchilor scheletici, angiogeneză, sepsis, respingerea grefei, glomeruloscleroză, fibroză renală progresivă, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP), anemie hemolitică autoimună, vasculită, lupus eritematos sistemic, nefrită lupică, pemfigus, sau nefropatie membranoasă.
În unele realizări, boala sau tulburarea este boală Alzheimer, trauma a sistemului nervos central, sau accident vascular cerebral.
În unele realizări, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP) este ITP recidivat sau ITP refractar.
În unele realizări, vasculita este boală Behçet, sindrom Cogan, arterită cu celule gigant, polimialgie reumatică (PMR), arterită Takayasu, boală Buerger (tromboangiită obliterantă), vasculită a sistemului nervos central, boală Kawasaki, poliarterită nodoasă, sindrom Churg-Strauss, vasculită de crioglobulinemie amestecată (esenţial sau indus de virusul hepatitei C (HCV)), purpura Henoch-Schönlein (HSP), vasculită de hipersensibilitate, poliangeită microscopică, granulomatoză Wegener, sau vasculită sistemică asociata cu anticorpul citoplasmatic anti-neutrofil (ANCA) (AASV).
Prezenta divulgare mai furnizează un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în oricare din metodele descrise aici.
Prezenta divulgare mai furnizează utilizarea unui compus descris aici, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru prepararea unui medicament pentru utilizare în oricare din metodele descrise aici.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „punerea în contact« se referă la aducerea împreună a radicalilor indicaţi într-un sistem in vitro sau într-un sistem in vivo. De exemplu, „punerea în contact« a PI3K cu un compus din divulgare include administrarea unui compus din prezenta divulgare la un individ sau pacient, cum ar fi un om, având PI3K, precum şi, de exemplu, introducerea unui compus din divulgare într-o mostră conţinând o preparare celulară sau purificată care conţine P13K.
Se consideră că acei compuşi furnizaţi aici (de exemplu, compuşii cu Formula (I), sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora) sau oricare din realizările acestora, pot poseda profile farmacologice satisfăcătoare şi proprietăţi biofarmaceutice promiţătoare, cum ar fi profilul toxicologic, metabolismul şi proprietăţile farmacocinetice, solubilitatea, şi permeabilitatea. Se va înţelege că determinarea proprietăţilor biofarmaceutice adecvate este în cunoştinţele unei persoane calificate în domeniu, de exemplu, determinarea citotoxicităţii în celule sau inhibarea anumitor ţinte sau canale pentru a determina potenţiala toxicitate.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenii „individ« sau „pacient«, utilizaţi interschimbabil, se referă la orice animal, incluzând mamifere, preferabil şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porci, vite, oi, cai, sau primate, şi cel mai preferabil oameni.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, exprimarea „cantitate eficientă terapeutic« se referă la cantitatea de compus activ sau agent farmaceutic care declanşează răspunsul biologice sau medicinal care este căutat la un ţesut, sistem, animal, individ sau om de către un cercetător, veterinar, medic sau alt clinician.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „tratare« sau „tratament« se poate referi la unul sau mai multe dintre (1) inhibarea bolii; de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, oprirea dezvoltării în continuare a patologiei şi/sau simptomatologiei); şi (2) ameliorarea bolii; de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, inversarea patologiei şi/sau simptomatologiei) cum ar fi scăderea severităţii bolii.
În unele realizări, compuşii invenţiei sunt utili în prevenirea sau reducerea riscului de a dezvolta oricare dintre bolile referite aici; de exemplu, prevenirea sau reducerea riscului de a dezvolta o boală, afecţiune sau tulburare la un individ care poate fi predispus la boală, afecţiune sau tulburare dar încă nu experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii.
Terapii de combinaţie
Creşterea şi supravieţuirea celulei canceroase poate fi impactată de multiple căi de semnalizare.
Astfel, este util să se combine diferite enzime/proteine/inhibitori de receptori, care prezintă diferite preferinţe în ţintele ale căror activităţi le modulează, pentru a trata astfel de afecţiuni. Ţintirea a mai mult decât o cale de semnalizare (sau mai mult decât o moleculă biologică implicată într-o cale de semnalizare dată) poate reduce probabilitatea apariţiei rezistenţei la medicament într-o populaţie de celule, şi/sau reduce toxicitatea tratamentului.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu una sau mai multe alte enzime/proteine/inhibitori de receptori sau cu una sau mai multe terapii pentru tratamentul bolilor, cum ar fi cancerul. Exemple de boli şi afecţiuni tratabile cu terapii de combinaţie le include pe cele cum s-au descris aici. Exemple de cancere includ tumori solide şi tumori lichide, cum ar fi cancerele de sânge.
Unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari cum ar fi, de exemplu, agenti chimioterapeutici, agenţi anti-inflamatori, steroizi, imunosupresive, agenţi imuni-oncologic, inhibitori metabolici de enzimă, inhibitori ai receptorului de chemokine, şi inhibitori de fosfatază, precum şi terapii ţintite cum ar fi Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-kit, IGF-1R, RAF şi inhibitor de kinază RAF şi FAK cum ar fi, de exemplu, cei descrişi în WO 2006/056399. Alţi agenţi cum ar fi anticorpii terapeutici pot fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii din prezenta divulgare pentru tratamentul bolilor, tulburări, sau afecţiunilor, în special a bolilor, tulburărilor, sau afecţiunilor asociate cu PI3K. Unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari pot fi administraţi unui pacient simultan sau secvenţial.
De exemplu, compuşii cum s-au divulgat aici pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi inhibitori ai kinazelor următoare pentru tratamentul cancerului şi al altor boli sau tulburări descrise aici: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinază, kinază fosforilază, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, TRUSĂ, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK şi B-Raf. Exemple nelimitative de inhibitori care pot fi combinaţi cu compuşii din prezenta divulgare pentru tratamentul cancerului şi altor boli şi tulburări descrise aici includ un inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 sau FGFR4, de exemplu, INCB54828, INCB62079 şi INCB63904), un inhibitor al JAK (JAK1 şi/sau JAK2, de exemplu, ruxolitinib, baricitinib sau INCB39110), un inhibitor IDO (de exemplu, epacadostat, NLG919, sau BMS-986205), un inhibitor LSD1 (de exemplu, INCB59872 şi INCB60003), un inhibitor TDO, un inhibitor PI3K-delta (de exemplu, INCB50797 şi INCB50465), un inhibitor Pim, un inhibitor CSF1R, un receptor de tirozin kinază TAM (Tyro-3, Axl, şi Mer), un inhibitor al deacetilazei histone (HDAC) cum ar fi un inhibitor HDAC8, un inhibitor de angiogeneză, un inhibitor al receptorului de interleukină, inhibitori ai membrilor familiei bromo şi extra terminale (de exemplu, inhibitori de bromodomeniu sau inhibitori BET cum ar fi INCB54329 şi INCB57643) şi un agonist al receptorului de adenozină sau combinaţii ale acestora.
În unele realizări, compusul sau sarea descrise aici sunt administrate cu un inhibitor PI3Kδ. În unele realizări, compusul sau sarea descrise aici sunt administrate cu un inhibitor al JAK. În unele realizări, compusul sau sarea descrise aici sunt administrate cu un inhibitor JAK1 sau JAK2 (de exemplu, baricitinib sau ruxolitinib). În unele realizări, compusul sau sarea descrise aici sunt administrate cu un inhibitor JAK1. În unele realizări, compusul sau sarea descrise aici sunt administrate cu un inhibitor JAK1, care este selectiv faţă de JAK2.
Exemple de anticorpi pentru utilizare în terapia de combinaţie includ dar nu sunt limitate la Trastuzumab (de exemplu anti-HER2), Ranibizumab (de exemplu anti-VEGF-A), Bevacizumab (nume comercial Avastin, de exemplu anti-VEGF, Panitumumab (de exemplu anti-EGFR), Cetuximab (de exemplu anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) şi anticorpi direcţionaţi spre c-MET.
Unul sau mai mulţi dintre următorii agenţi pot fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii din prezenta divulgare şi sunt prezentaţi ca listă nelimitativă: un agent citostatic, cisplatin, doxorubicină, taxoter, taxol, etoposidă, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonă, tamoxifen, 5-fluorouracil, metoxtrexat, temozolomidă, ciclofosfamidă, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), anticorpi la EGFR, GLEEVEC™ (imatinib mezilat), intron, ara-C, adriamicină, citoxan, gemcitabină, mustar de uracil, clormetină, ifosfamidă, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilenmelamină, trietilentiofosforamină, busulfan, carmustină, lomustină, streptozocin, dacarbazină, floxuridină, citarabină, 6-mercaptopurină, 6-tioguanină, fludarabină fosfat, oxaliplatin, leucovirin, ELOXATIN™ (oxaliplatin), pentostatină, vinblastină, vincristină, vindesină, bleomicină, dactinomicină, daunorubicină, doxorubicină, epirubicină, idarubicină, mitramicină, deoxicoformicină, mitomicină-C, L-asparaginază, teniposidă 17.alfa.-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, Prednison, Fluoximesteron, Dromostanolon propionat, testolactonă, megestrolacetat, metilprednisolon, metiltestosteron, prednisolon, triamcinolon, clorotrianisen, hidroxiprogesteron, aminoglutetimidă, estramustină, medroxiprogesteroneacetat, leuprolid, flutamidă, toremifenă, goserelin, carboplatin, hidroxiuree, amsacrină, procarbazină, mitotan, mitoxantronă, levamisol, navelbenă, anastrazol, letrazol, capecitabină, reloxafină, droloxafină, hexametilmelamină, avastin, HERCEPTIN™ (trastuzumab), BEXXAR™ (tositumomab), VELCADE™ (bortezomib), ZEVALIN™ (ibritumomab tiuxetan), TRISENOX™ (trioxid de arsenic), XELODA™ (capecitabină), vinorelbină, porfimer, ERBITUX™ (cetuximab), tiotepa, altretamină, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestan, ifosfomidă, rituximab, C225 (cetuximab), Campath (alemtuzumab), clofarabină, cladribină, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabină, Sm11, fludarabină, pentostatin, triapină, didox, trimidox, amidox, 3-AP, şi MDL-101,731.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi suplimentar în combinaţie cu alte metode pentru tratarea cancerelor, de exemplu prin chimioterapie, terapie prin iradiere, terapie ţintită pe tumoare, terapie adjuvantă, imunoterapie sau chirurgie. Exemplele de imunoterapie includ tratamentul cu citokine (de exemplu, interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapie CRS-207, vaccin contra cancerului, anticorpi monoclonali, transfer adoptiv de celule T, agonişti ai receptorului Toll, agonişti STING, viroterapie oncolitică şi micromolecule imunomodulatoare, incluzând talidomidă sau inhibitori JAK1/2 şi altele asemenea. Compuşii pot fi administraţi în combinaţie cu unul sau mai multe medicamente anti-cancer, cum ar fi un agent chimioterapeutic. Exemplele de agenţi chimioterapeutici includ oricare dintre: abarelix, aldesleukină, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamină, anastrozol, trioxid de arsenic, asparaginază, azacitidină, bevacizumab, bexaroten, baricitinib, bleomicină, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenos, busulfan oral, calusteron, capecitabină, carboplatin, carmustină, cetuximab, clorambucil, cisplatin, cladribină, clofarabină, ciclofosfamidă, citarabină, dacarbazină, dactinomicină, dalteparin de sodiu, dasatinib, daunorubicină, decitabină, denileukină, denileukină diftitox, dexrazoxan, docetaxel, doxorubicină, dromostanolon propionat, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustină, fosfat de etoposidă, etoposidă, exemestan, fentanil citrat, filgrastim, floxuridină, fludarabină, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabină, gemtuzumab ozogamicină, axetat de goserelin, acetat de histrelin, ibritumomab tiuxetan, idarubicină, ifosfamidă, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditozilat, lenalidomidă, letrozol, leucovorin, acetat de leuprolid, levamisol, lomustină, mecloretamină, acetat de megestrol, melfalan, mercaptopurină, metotrexat, metoxsalen, mitomicină C, mitotan, mitoxantronă, nandrolon fenpropionat, nelarabină, nofetumomab, olaparib, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronat, panitumumab, pegaspargază, pegfilgrastim, pemetrexat de disodiu, pentostatin, pipobroman, plicamicină, procarbazină, chinacrină, rasburicază, rituximab, ruxolitinib, rucaparib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, maleat de sunitinib, tamoxifen, temozolomidă, teniposidă, testolactonă, talidomidă, tioguanină, tiotepa, topotecan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, muştar de uracil, valrubicină, vinblastină, vincristină, vinorelbină, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib şi zoledronat.
Exemple suplimentare de agenti chimioterapeutici includ inhibitori de proteozom (de exemplu, bortezomib), talidomidă, revlimid, şi agenţi care deteriorează ADN-ul cum ar fi melfalan, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, etoposidă, carmustină, şi altele asemenea.
Exemple de steroizi includ corticosteroizi cum ar fi dexametazonă sau prednison.
Exemple de inhibitori Bcr-Abli includ imatinib mezilat (GLEEVAC™), nilotinib, dasatinib, bosutinib, şi ponatinib, şi săruri acceptabile farmaceutic. Alte exemple de inhibitori Bcr-Abli adecvaţi includ compuşii, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, de genurile şi speciile divulgate în brevetul S.U.A. nr. 5.521.184, WO 04/005281, şi U.S. cu nr. ser. 60/578.491.
Exemple de inhibitori Flt-3 adecvaţi includ midostaurin, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib, maleat, sorafenib, chizartinib, crenolanib, pacritinib, tandutinib, PLX3397 şi ASP2215, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic. Alte exemple de inhibitori Flt-3i adecvaţi includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-au divulgat în WO 03/037347, WO 03/099771, şi WO 04/046120.
Exemple de inhibitor RAF adecvaţi includ dabrafenib, sorafenib, şi vemurafenib, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic. Alte exemple de inhibitori RAF adecvaţi includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-au divulgat în WO 00/09495 şi WO 05/028444.
Exemple de inhibitori FAK adecvaţi includ VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, B1853520, şi GSK2256098, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic. Alte exemple de inhibitori FAK adecvaţi includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-au divulgat în WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, şi WO 01/014402.
În unele realizări, compuşii din divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi inhibitori ai kinazei incluzând imatinib, în special pentru tratarea pacienţilor rezistenţi la imatinib sau alţi inhibitori ai kinazei.
În unele realizări, compuşii din divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu un agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului, şi pot îmbunătăţi răspunsul la tratament în comparaţie cu răspunsul la agentul chimioterapeutic singur, fără exacerbarea efectelor sale toxice. În unele realizări, compuşii din divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu un agent chimioterapeutic furnizat aici. De exemplu, agenţii farmaceutici suplimentari utilizaţi în tratamentul mielomului multiplu, pot include, fără limitare, melfalan, melfalan plus prednison [MP], doxorubicină, dexametazonă, şi Velcade (bortezomib). Alţi agenţi suplimentari utilizaţi în tratamentul mielomului multiplu includ Bcr-Abl, Flt-3, RAF şi inhibitori ai kinazei FAK. În unele realizări, agentul este un agent de alchilare, un inhibitor de proteazom, un corticosteroid, sau un agent imunomodulator. Exemple de un agent alchilator includ ciclofosfamidă (CY), melfalan (MEL), şi bendamustină. În unele realizări, inhibitorul de proteazom este carfilzomib. În unele realizări, corticosteroidul este dexametazonă (DEX). În unele realizări, agentul imunomodulator este lenalidomida (LEN) sau pomalidomida (POM). Efectele aditive sau sinergice sunt obiective dorite ale combinării unui inhibitor al PI3K din prezenta divulgare cu un agent suplimentar.
În unele realizări, inhibitorii PI3Kγ furnizaţi aici pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori ai punctului de control imun pentru tratamentul cancerului cum s-a descris aici. Într-o realizare, combinaţia cu unul sau mai mulţi inhibitori ai punctului de control imun cum s-a descris aici poate fi utilizată pentru tratamentul melanomului. Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori ai punctului de control imun. Exemple de inhibitori ai punctului de control imun includ inhibitori contra moleculelor punctului de control imun cum ar fi CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, delta PI3K, gama PI3K, TAM, arginază, HPK1, CD137 (cunoscut de asemenea ca 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 şi PD-L2. În unele realizări, molecula punctului de control imun este o moleculă stimulatoare a punctului de control selectată dintre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR şi CD137. În unele realizări, molecula punctului de control imun este o moleculă inhibitoare a punctului de control selectată dintre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT şi VISTA. În unele realizări, compuşii din divulgare furnizaţi aici pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi selectaţi dintre inhibitori KIR, inhibitori TIGIT, inhibitori LAIR1, inhibitori CD160, inhibitori 2B4, şi inhibitori TGFR beta.
În unele realizări, inhibitorii PI3Kγ furnizaţi aici pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agonişti ai moleculei punctului de control imun, de exemplu, OX40, CD27, OX40, GITR, şi CD137 (cunoscut de asemenea ca 4-1BB).
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este anticorpul anti-PD1, anticorpul anti-PD-Ll, sau anticorpul anti-CTLA-4.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al PD-1, de exemplu, un anticorp monoclonal anti-PD-1. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este nivolumab, pembrolizumab (cunoscut de asemenea ca MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, sau AMP-224. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este MGA012, nivolumab sau pembrolizumab. În unele realizări, anticorpul anti-PD1 este MGA012. În unele realizări, anticorpul anti-PD1 este nivolumab. În unele realizări, anticorpul anti-PD1 este pembrolizumab. În unele realizări, anticorpul anti-PD1 este SHR-1210. Alţi agenti anti-cancer includ anticorpii terapeutici cum ar fi 4-1BB (de exemplu urelumab, utomilumab).
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al PD-L1, de exemplu, un anticorp monoclonal anti-PD-L1. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-L1 este BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (cunoscut de asemenea ca RG7446), sau MSB0010718C. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-L1 este MPDL3280A sau MEDI4736.
În unele realizări, inhibitorii PI3Kγ furnizaţi aici pot fi utilizaţi singuri, sau în combinaţie cu un anti-PD-1, pentru tratamentul melanomului (refractar PD-1), NSCLC-ului (refractar PD-1), HNSCC-ului (refractar PD-1), cancerului la sân triplu negativ (naiv PD-1), mezoteliomului, adrenocarcinomului sau tumorilor cu nivel ridicat de MDSC.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al PD-1 şi PD-L1, de exemplu, un anticorp monoclonal anti-PD-1/PD-L1. În unele realizări, anti-PD-1/PD-L1 este MCLA-136.
În unele realizări, inhibitorul este MCLA-145.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al CTLA-4, de exemplu, un anticorp anti-CTLA-4. În unele realizări, anticorpul anti-CTLA-4 este ipilimumab, tremelimumab AGEN1884, sau CP-675.206.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al LAG3, de exemplu, un anticorp anti-LAG3. În unele realizări, anticorpul anti-LAG3 este BMS-986016, LAG525, sau INCAGN2385.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al TIM3, de exemplu, un anticorp anti-TIM3. În unele realizări, anticorpul anti-TIM3 este INCAGN2390, MBG453, sau TSR-022.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al GITR, de exemplu, un anticorp anti-GITR. În unele realizări, anticorpul anti-GITR este TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, sau MEDI1873.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un agonist al OX40, de exemplu, anticorpul agonist OX40 sau proteina de fuziune OX40L. În unele realizări, anticorpul anti-OX40 este MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, sau BMS-986178. În unele realizări, proteina de fuziune OX40L este MEDI6383.
În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al CD20, de exemplu, un anticorp anti-CD20. În unele realizări, anticorpul anti-CD20 este obinutuzumab sau rituximab.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu anticorpi bispecifici. În unele realizări, unul dintre domeniile anticorpul bispecific ţinteşte PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 sau receptorul TGFβ.
În unele realizări, inhibitorii gama PI3K furnizaţi aici pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori metabolici de enzimă. În unele realizări, inhibitorul metabolic de enzimă este un inhibitor al IDO1, TDO, sau arginazei. Exemple de inhibitori IDO1 includ epacadostat, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099, LY338196, şi NGL919.
În unele realizări, compuşii din divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu un inhibitor al JAK sau PI3Kδ.
Agenţii pot fi combinaţi cu compusul prezent într-o formă de dozare singură sau continuă, sau agenţii pot fi administraţi simultan sau secvenţial ca forme de dozare separate.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi inhibitori sau cu una sau mai multe terapii pentru tratamentul infecţiilor. Exemplele de infecţii includ infecţii virale, infecţii bacteriene, infecţii fungice sau infecţii parazite.
În unele realizări, un corticosteroid cum ar fi dexametazona este administrat unui pacient în combinaţie cu compuşii din divulgare unde dexametazona este administrată intermitent spre deosebire de modul continuu.
Compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau sărurile acestuia pot fi combinate cu un alt agent imunogenic, cum ar fi celulele canceroase, antigenii tumorali purificaţi (incluzând proteine recombinante, peptide, şi molecule carbohidrat), celulele, şi celulele transfectate cu gene care codifică citokinele de stimulare imună. Exemplele nelimitative de vaccinuri tumorale care pot fi utilizate includ peptide de antigeni melanomi, cum ar fi peptide de gp100, antigeni MAGE, Trp-2, MARTI şi/sau tirozinază, sau celule tumorale transfectate pentru a exprima citokina GM-CSF.
Compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau sărurile acestuia pot fi utilizate în combinaţie cu un protocol de vaccinare pentru tratamentul cancerului. În unele realizări, celulele tumorale sunt transduse pentru a exprima GM-CSF. În unele realizări, vaccinurile tumorale includ proteinele din virusurile implicate în cancere la om cum ar fi virusul papilom uman (HPV), virusurile hepatitei (HBV şi HCV) şi virusul Sarcom Herpes Kaposi (KHSV). În unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu antigenul specific tumoral cum ar fi proteine de şoc termic izolate din ţesutul tumoral însuşi. În unele realizări, compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau sărurile acestuia pot fi combinate cu imunizarea celulelor dendritice pentru a activa răspunsuri anti-tumorale potente.
Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu peptide macrociclice bispecifice care ţintesc celulele efectoare care exprimă receptorul alfa Fe sau Fe la celulele tumorale. Compuşii din prezenta divulgare pot fi de asemenea combinaţi cu peptide macrociclice care activează responsivitatea imună a gazdei.
În unele alte realizări, combinaţiile compuşilor din divulgare cu alţi agenţi terapeutici pot fi administrate unui pacient înainte de, în timpul, şi/sau după un transplant de măduvă osoasă sau transplant de celulă stem. Compuşii din prezenta divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu transplantul de măduvă osoasă pentru tratamentul unei varietăţi de tumori de origine hematopoietică.
Compuşii cu Formula (I) sau cu oricare din formule cum s-a descris aici, un compus cum s-a enumerat în oricare dintre revendicări şi descris aici, sau sărurile acestuia pot fi utilizate în combinaţie cu vaccinuri, pentru a stimula răspunsul imun la patogeni, toxine, şi antigeni însuşi. Exemple de patogeni pentru care aceasta abordare terapeutică poate fi în special utilă, includ patogeni pentru care nu există în prezent nici un vaccin eficient, sau patogeni pentru care vaccinurile convenţionale sunt mai puţin de complet eficienţi. Aceştia includ, dar nu se limitează la, HIV, hepatită (A, B, & C), gripă, herpes, giardia, malarie, leishmania, Staphilococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
Virusurile care determină infecţii tratabile prin metodele din prezenta divulgare includ, dar nu se limitează la virusul papiloma uman, gripă, virusurile hepatitei A, B, C sau D, adenovirus, poxvirus, virusuri herpes simplex, citomegalovirus uman, virusul sindromului respirator acut sever, virusul ebola, virusul pojarului, virusul herpesului (de exemplu, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, şi CMV, virus Epstein Barr), flavivirusuri, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sinctial respirator, virusul oreionului, rotavirus, virusul pojarului, virusul rubeolei, parvovirus, virusul vaccinia, virusul HTLV, virusul dengue, papilomavirus, virusul moluscă, poliovirus, virusul rabiei, virusul JC şi virusul encefalitei arbovirale.
Bacteriile patogene care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare includ, dar nu sunt limitate la, clamidia, bacteria ricketsial, micobacterie, stafilococi, streptococi, pneumonococi, meningococi şi conococi, klebsiela, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difterie, salmonela, bacili, holeră, tetanus, botulism, antrax, ciumă, leptospiroză, şi bacteria bolii Lyme.
Fungii patogeni care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare includ, dar nu sunt limitaţi la, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis şi Histoplasma capsulatum. Paraziţii patogeni care determină infecţii tratabile prin metodele din divulgare includ, dar nu sunt limitaţi la, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, şi Nippostrongilus brasiliensis.
Metode pentru administrarea sigură şi eficientă a celor mai mulţi din aceşti agenţi chimioterapeutici sunt cunoscute celor calificaţi în domeniu. În plus, administrarea lor este descrisă în literatura standard. De exemplu, administrarea multora din agenţii chimioterapeutici este descrisă în „Physicians' Desk Reference« (PDR, de exemplu, ediţia 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Cum s-a prevazut în acest document, compuşi, inhibitori, agenţi suplimentari, etc. pot fi combinaţi cu compusul prezent într-o forma de dozare singură sau continuă, sau ei pot fi administraţi simultan sau secvenţial ca forme de dozare separate.
Formulări farmaceutice şi forme de dozare
Când sunt utilizaţi ca farmaceutice, compuşii din divulgare pot fi administraţi în formă de compoziţii farmaceutice. Aceste compoziţii pot fi preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic, şi pot fi administrate pe o varietate de căi, depinzând dacă este dorit tratamentul local sau sistemic şi de zona ce urmează a fi tratată. Administrarea poate fi topică (incluzând transdermală, epidermală, oftalmică şi la membrana mucozala incluzând livrarea intranazală, vaginală şi rectală), pulmonară (de exemplu, prin inhalare sau insuflare de pulberi sau aerosoli, inclusiv prin nebulizator; intratraheal sau intranazal), orală sau parenterală. Administrarea parenterală include intravenoasă, intraarterială, subcutanată, intraperitoneal intramusculară sau prin injecţie sau perfuzie; sau administrare intracranială, de exemplu, intratecală sau intraventriculară. Administrareq parenterală poate fi în forma unei singure doze bolus, sau poate fi, de exemplu, printr-o pompă de perfuzie continuă. Compoziţiile farmaceutice şi formulările pentru administrare topică pot include plasturi transdermali, unguente, loţiuni, creme, geluri, picături, supozitoare, pulverizatoare, lichide şi pulberi. Purtătorii convenţionali farmaceutici, pe baza apoasă, de pulbere sau uleioasă, agenţii de îngroşare şi altele asemenea pot fi necesare sau de dorit.
Această divulgare include de asemenea compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, compusul din divulgare sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic (excipienţi). În unele realizări, compoziţia este adecvată pentru administrare topică. În producerea compoziţiilor din divulgare, ingredientul activ este de obicei amestecat cu un excipient, diluat cu un excipient sau înglobat într-un astfel de purtător în formă de, de exemplu, o capsulă, pliculeţ, hârtie, sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semi-solid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi în formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un solid sau într-un mediu lichid), conţinând unguente, de exemplu, până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, supozitoare, soluţii sterile injectabile, şi pulberi ambalate sterile.
În prepararea unei formulări, compusul activ poate fi măcinat pentru a furniza dimensiunea adecvată a particulei înainte de combinarea cu celelalte ingrediente. Dacă compusul activ este substanţial insolubil, el poate fi măcinat la o dimensiune a particulei de mai puţin de 200 mesh. Dacă compusul activ este substanţial solubil în apă, dimensiunea particulei poate fi ajustată prin măcinare pentru a furniza o distribuţie substanţial uniformă în formulare, de exemplu de aproximativ 40 mesh.
Compuşii din divulgare pot fi măcinaţi utilizând procedee de măcinare cunoscute cum ar fi măcinare umedă pentru a obţine o dimensiune a particulei adecvată pentru formarea tabletei şi pentru alte tipuri de formulări. Preparările fin divizate (nanoparticulare) ale compuşilor din divulgare pot fi preparate prin procedee cunoscute în domeniu, de exemplu, vezi cererea de brevet internaţional nr. WO 2002/000196.
Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă de salcâm, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop, şi metil celuloză. Formulările pot include suplimentar: agenţi de lubrifiere cum ar fi talc, stearat de magneziu, şi ulei mineral; agenţi de umectare; de emulsionare şi agenţi de punere în suspensie; agenţi de conservare cum ar fi metil- şi propilhidroxi-benzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare. Compoziţiile din divulgare pot fi formulate astfel încât să asigure eliberarea rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrare la pacient prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.
Compoziţiile pot fi formulate într-o formă de dozare unitară, fiecare dozaj conţinând de la aproximativ 5 până la aproximativ 1000 mg (1 g), mai uzual de la aproximativ 100 până la aproximativ 500 mg, din ingredientul activ. Termenul „forme de dozare unitare« se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca dozaje unitare pentru subiecţii umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculat pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat.
În unele realizări, compoziţiile din divulgare conţin de la aproximativ 5 până la aproximativ 50 mg de ingredient activ. O persoană având calificare obişnuită în domeniu va aprecia că aceasta înglobeaza compoziţii conţinând de la aproximativ 5 până la aproximativ 10, de la aproximativ 10 până la aproximativ 15, de la aproximativ 15 până la aproximativ 20, de la aproximativ 20 până la aproximativ 25, de la aproximativ 25 până la aproximativ 30, de la aproximativ 30 până la aproximativ 35, de la aproximativ 35 până la aproximativ 40, de la aproximativ 40 până la aproximativ 45, sau de la aproximativ 45 până la aproximativ 50 mg de ingredient activ.
În unele realizări, compoziţiile din divulgare conţin de la aproximativ 50 până la aproximativ 500 mg de ingredient activ. O persoană având calificare obişnuită în domeniu va aprecia că aceasta înglobează compoziţii conţinând de la aproximativ 50 până la aproximativ 100, de la aproximativ 100 până la aproximativ 150, de la aproximativ 150 până la aproximativ 200, de la aproximativ 200 până la aproximativ 250, de la aproximativ 250 până la aproximativ 300, de la aproximativ 350 până la aproximativ 400, sau de la aproximativ 450 până la aproximativ 500 mg de ingredient activ.
În unele realizări, compoziţiile din divulgare conţin de la aproximativ 500 până la aproximativ 1000 mg de ingredient activ. O persoană având calificare obişnuită în domeniu va aprecia că aceasta înglobează compoziţii conţinând de la aproximativ 500 până la aproximativ 550, de la aproximativ 550 până la aproximativ 600, de la aproximativ 600 până la aproximativ 650, de la aproximativ 650 până la aproximativ 700, de la aproximativ 700 până la aproximativ 750, de la aproximativ 750 până la aproximativ 800, de la aproximativ 800 până la aproximativ 850, de la aproximativ 850 până la aproximativ 900, de la aproximativ 900 până la aproximativ 950, sau de la aproximativ 950 până la aproximativ 1000 mg de ingredient activ.
Pot fi utilizate dozaje similare ale compuşilor descrişi aici în metodele şi utilizările din divulgare.
Compusul activ poate fi eficient pe un interval de dozare larg şi este în general administrat într-o cantitate eficientă farmaceutic. Se va înţelege, totuşi că, cantitatea compusului administrat de fapt va fi determinata uzual de către un medic, în conformitate cu circumstanţe relevante , incluzând afecţiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul actual administrat, vârsta, greutatea, şi răspunsul pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului, şi altele asemenea.
Pentru prepararea compoziţiilor solide cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie preformulată solidă conţinând un amestec omogen dintr-un compus din prezenta divulgare. Când se face referire la aceste compoziţii preformulate ca omogene, ingredientul activ este de obicei dispersat uniform prin compoziţie astfel încât compoziţia să poată fi cu uşurinţă subdivizată în forme de dozare unitare eficient egale cum ar fi tablete, pilule şi capsule. Această preformulare solidă este apoi subdivizată în forme de dozare unitare de tipul descris mai sus conţinând de la, de exemplu, aproximativ 0,1 până la aproximativ 1000 mg de ingredient activ din prezenta divulgare.
Tabletele sau pilulele din prezenta divulgare pot fi acoperite sau altfel compuse pentru a furniza o formă de dozare rezultând avantajul acţiunii prelungite. De exemplu, tableta sau pilula poate cuprinde o componentă de dozaj interior şi una de dozaj exterior, cea din urmă fiind în forma unei anvelope peste prima. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care serveşte să reziste la dezintegrarea în stomac şi permite componentei interioare să treacă intact în duoden sau să fie întârziată în eliberare. O varietate de materiale poate fi utilizată pentru un astfel de strat enteric sau acoperire, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu astfel de materiale ca şelac, alcool cetilic, şi acetat de celuloză.
Formele lichide în care compuşii şi compoziţiile din prezenta divulgare pot fi încorporate pentru administrare orală sau prin injecţie includ soluţii apoase, siropuri aromatice adecvate, suspensii apoase sau uleioase, şi emulsii aromate cu uleiuri comestibile cum ar fi uleiul din seminţe de bumbac, uleiul de susan, uleiul din nucă de cocos, sau uleiul de arahide, precum şi elixire şi vehicule farmaceutice similare.
Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi acceptabili farmaceutic, apoşi sau organici, sau amestecuri ale acestora, şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienti adecvaţi acceptabili farmaceutic cum s-a descris mai sus. În unele realizări, compoziţiile sunt administrate pe cale respiratorie orală sau nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile pot fi nebulizate prin utilizarea de gaz inert. Soluţiile nebulizate pot fi respirate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la o mască facială, cagulă, sau maşina de respirat cu presiune pozitivă intermitentă. Compoziţiile soluţie, suspensie, sau pulbere pot fi administrate oral sau nazal din dispozitive care livrează formularea într-o manieră adecvată.
Formularile topice pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali. În unele realizări, unguentele pot conţine apă şi unul sau mai mulţi purtători hidrofobi selectaţi dintre, de exemplu, parafină lichidă, polioxietilen alchil eter, propilen glicol, vaselină albă, şi altele asemenea. Compoziţiile purtătoare de creme pot fi pe bază de apă în combinaţie cu glicerol şi una sau mai multe alte componente, de exemplu monostearat de glicerină, monostearat de glicerină-PEG şi alcool cetilstearilic. Gelurile pot fi formulate utilizând alcool izopropilic şi apă, adecvate în combinaţie cu alte componente cum ar fi, de exemplu, glicerol, hidroxietil celuloză, şi altele asemenea. În unele realizări, formulările topice conţin cel puţin aproximativ 0,1, cel puţin aproximativ 0,25, cel puţin aproximativ 0,5, cel puţin aproximativ 1, cel puţin aproximativ 2, sau cel puţin aproximativ 5 % din masa compusului din divulgare. Formulările topice pot fi ambalate adecvat în tuburi de, de exemplu, 100 g care sunt opţional asociate cu instrucţiuni pentru tratamentul afecţiunii selectate, de exemplu, psoriazis sau altă afecţiune a pielii.
Cantitatea compusului sau compoziţiei administrate unui pacient va varia depinzând de ce este administrat, scopul administrării, cum ar fi profilaxie sau terapie, starea pacientului, maniera administrării, şi altele asemenea. În aplicaţiile terapeutice, compoziţiile pot fi administrate unui pacient care suferă deja de o boală într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a opri parţial simptomele bolii şi complicaţiile sale. Dozele eficiente vor depinde de afecţiunea bolii care este tratată precum şi de raţionamentul medicului curant depinzând de factori cum ar fi severitatea bolii, vârsta, greutatea şi afecţiunea generală a pacientului, şi altele asemenea.
Compoziţiile administrate unui pacient pot fi în formă de compoziţii farmaceutice descrise mai sus. Aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnicile de sterilizare convenţionale, sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare cum sunt, sau liofilizate, preparatul liofilizat fiind combinat cu un purtător apos steril înainte de administrare. PH-ul preparărilor compusului va fi de obicei între 3 şi 11, mai preferabil de la 5 până la 9 şi cel mai preferabil de la 7 până la 8.
Se va înţelege că utilizarea anumitora dintre excipienţii, purtătorii, sau stabilizatorii anteriori va conduce la formarea de săruri farmaceutice.
Dozajul terapeutic dintr-un compus din prezenta divulgare poate varia în conformitate cu, de exemplu, utilizarea particulară pentru care tratamentul este făcut, maniera administrării compusului, sănătatea şi afecţiunea pacientului, şi raţionamentul medicului curant. Proporţia sau concentraţia dintr-un compus din divulgare într-o compoziţie farmaceutică poate varia depinzând de un număr de factori incluzând dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea), şi calea de administrare. De exemplu, compuşii din divulgare pot fi furnizaţi într-o soluţie apoasă de tampon fiziologic conţinând aproximativ 0,1 până la aproximativ 10% m/v de compus pentru administrare parenterală. Unele doze tipice variază de la aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 1 g/kg din greutatea corporală pe zi. În unele realizări, intervalul de dozare este de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutate corporală pe zi. Dozajul este probabil să depindă de astfel de variabile ca tipul şi masura progresului bolii sau tulburării, atarea globală de sănătate a pacientului particular, eficienţa biologică relativă a compusului selectat, formularea excipientului, şi calea de administrare a acestuia. Dozele eficiente poate fi extrapolate din curbele de răspuns la doză derivate din sistemele de testare in vitro sau a modelelor pe animale.
Compoziţiile din divulgare pot include în plus unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari cum ar fi un agent chimioterapeutic, steroid, compus anti-inflamator, sau imunosupresiv, ale căror exemple sunt listate aici.
Compuşi marcaţi şi metode de testare
Un alt aspect din prezenta divulgare se referă la compuşii marcaţi din divulgare (marcaţi radio, marcaţi fluorescent, etc.) care ar fi utili nu numai în tehnicile imagistice ci de asemenea şi în teste, atât in vitro cât şi in vivo, pentru localizarea şi cuantificarea PI3K în mostrele de ţesut, inclusiv uman, şi pentru identificarea liganzilor PI3K prin inhibarea legării unui compus marcat. Substituţia unuia sau mai multora dintre atomii compuşilor din prezenta divulgare poate fi de asemenea utilă în generarea ADME (Adsorbţie, Distribuţie, Metabolism şi Excreţie) diferenţiate. Corespunzător, prezenta divulgare include teste PI3K care conţin astfel de compusi marcaţi sau substituiţi.
Prezenta divulgare include în plus compuşi marcaţi izotopic din divulgare. Un compus „izotopic« sau „radio-marcat« este un compus din divulgare unde unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuit sau substituiţi cu atom având o masă atomică sau număr de masă diferite de masa atomică sau numărul de masă găsite de obicei în natură (adică, care apare natural). Radionuclizii adecvaţi care pot fi încorporaţi în compuşii din prezenta divulgare includ dar nu sunt limitaţi la 2H (notat de asemenea cu D pentru deuteriu), 3H (notat de asemenea cu T pentru tritiu), 11C, 13C 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I şi 131I. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus din prezenta divulgare poate fi înlocuit cu atomi de deuteriu (de exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen ai unei grupari alchil C1-6 cu Formula (I) pot fi substituiţi opţional cu atomi de deuteriu, cum ar fi - CD3 care este substituit cu -CH3). În unele realizări, grupările alchil ale Formulelor divulgate pot fi predeuterate.
Unul sau mai mulţi atomi constituenţi ai compuşilor prezentaţi aici pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu izotopi ai atomilor în abundenţă naturală sau non-naturală. În unele realizări, compusul include cel puţin un atom de deuteriu. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus prezentat aici poate fi înlocuit sau substituit cu deuteriu (de exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen ai unei grupari alchil C1-6 pot fi înlocuiţi cu atomi de deuteriu, cum ar fi -CD3 care este substituit cu -CH3). În unele realizări, compusul include doi sau mai mulţi atomi de deuteriu. În unele realizări, compusul include 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, sau 1-6 atomi de deuteriu. În unele realizări, toţi atomii de hidrogen dintr-un compus pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu atomi de deuteriu.
În unele realizări, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 atomi de hidrogen, ataşaţi la atomii de carbon ai oricăror substituenţi alchil, alchenil, alchinil, aril, fenil, cicloalchil, heterocicloalchil, sau heteroaril, sau grupări de legătură alchil -C1-6-, cum s-a descris aici, sunt fiecare înlocuiţi opţional cu un atom de deuteriu.
Metodele sintetice pentru includerea izotopilor în compuşii organici sunt cunoscute în domeniu (Deuteriu Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey şi Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Izotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Compuşii marcaţi izotopic pot fi utilizaţi în diferite studii cum ar fi spectroscopie RMN, experimente de metabolism, şi/sau teste.
Substituţia cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, poate permite anumite avantaje terapeutice care rezultă din mai marea stabilitate metabolică, de exemplu, perioadă de înjumătăţire crescută in vivo sau cerinţe de dozaj reduse, şi prin urmare poate fi preferată în unele circumstanţe. (vezi de exemplu, A. Kerekes şi colab. J. Med Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu şi colab. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). În particular, substituţia la unul sau mai multe situsuri de metabolism poate permite unul sau mai multe avantaje terapeutice.
Radionuclidul care este încorporat în compuşii marcaţi radio instant va depinde de aplicaţia specifică a acelui compus marcat radio. De exemplu, pentru marcarea PI3K in vitro şi teste de competiţie, compuşii care încorporează 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I sau 35S pot fi utili. Pentru aplicaţii de imagistică radio, pot fi utili 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br sau 77Br.
Se înţelege că un „compus marcat radio« sau „compus marcat« este un compus care are încorporat cel puţin un radionuclid. În unele realizări radionuclidul este selectat din grupul constând din 3H, 14C, 125I, 35S şi 82Br.
Prezenta divulgare poate include în plus metode sintetice pentru încorporarea radio-izotopilor în compuşii din divulgare. Metodele sintetice pentru încorporarea radio-izotopilor în compuşii organici sunt bine cunoscute în domeniu, şi cineva cu cunoştinţe obişnuite în domeniu va recunoaşte cu uşurinţă metodele aplicabile pentru compuşii din divulgare.
Un compus etichetat din divulgare poate fi utilizat într-un test de selecţie pentru a identifica/evalua compuşii. De exemplu, un compus nou sintetizat sau identificat (adică, compus de testat) care este marcat poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a se lega la PI3K prin monitorizarea variaţiei concentraţiei sale când este pus în contact cu P13K, prin trasarea urmei. De exemplu, un compus de testat (marcat) poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a reduce legarea la un alt compus care este cunoscut a se lega la un P13K (adică, compus standard). Corespunzător, abilitatea unui compus de testat de a concura cu compusul standard pentru legare la PI3K se corelează direct cu afinitatea sa de legare. Invers, în unele alte teste de selecţie, compusul standard este etichetat şi compuşii testaţi sunt nemarcaţi. Corespunzător, concentraţia de compus standard marcat este monitorizată pentru a evalua competiţia între compusul standard şi compusul de testat, şi astfel se constată afinitatea relativă de legare a compusului de testat.
Truse
Prezenta divulgare include de asemenea truse farmaceutice utile, de exemplu, în tratamentul sau prevenirea bolilor sau tulburărilor asociate cu PI3K, cum ar fi cancerul, care includ unul sau mai mulţi recipiente conţinând o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus din divulgare. Astfel de truse pot include în plus, dacă se doreşte, una sau mai multe dintre diferitele componente ale trusei farmaceutice convenţionale, cum ar fi, de exemplu, recipiente cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, recipiente suplimentare, etc., după cum va fi cu uşurinţă evident celor calificaţi în domeniu. Instrucţiunile, fie ca inserturi sau ca etichete, care indică cantităţile componentelor ce urmează a fi administrate, instrucţiuni de administrare, şi/sau instrucţiuni de amestecare a componentelor, pot fi de asemenea incluse în trusă.
Invenţia va fi descrisă în mai multe detalii pe calea exemplelor specifice. Următoarele exemple sunt oferite în scopuri ilustrative, şi nu intenţionează să limiteze invenţia în nici o manieră. Cei calificaţi în domeniu vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici care pot fi modificaţi sau schimbaţi pentru a da în mod esenţial aceleaşi rezultate. Compuşii din exemple au fost găsiţi ca fiind inhibitori ai PI3Kγ în conformitate cu cel puţin un test descris aici.
EXEMPLE
Purificările LC-MS preparatorii ale unora din compuşii preparaţi au fost efectuate pe sisteme fracţionare direcţionate de masă Waters. Setarea echipamentului de bază, protocoalele, şi software-ul de control pentru funcţionarea acestor sisteme au fost descrise în detaliu în literatură (vezi de exemplu „Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS«, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); „Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification«, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); şi „Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization«, K. Blom, B. Sticlă, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)).
Compuşii purificaţi au fost de obicei supuşi la spectrometrie de masă cu cromatografie analitică de lichide (LCMS) pentru analiza purităţii sub una sau ambele din următoarele condiţii: Instrument = Agilent 1260 LC/MSD; metodă pH 2: coloană = Waters Sunfire C18, dimensiunea particulei de 5 µm, 2,1 × 50 mm, faza mobilă: A = 0,025% TFA în apă şi B = acetonitril, gradient = 2% până la 90% B în 4 minute cu debit 2,0 mL/minut; metodă pH 10: coloană = Waters XBridge C18, 5 µm dimensiunea particulei, 2,1 × 50 mm, fază mobilă: A = 0,05% NH4OH în apă şi B = acetonitril, gradient = 2% până la 90% B în 4 minute cu debit 2,0 mL/minut.
Unii din compuşii preparaţi au fost de asemenea separaţi pe o scară preparativă prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă (RP-HPLC) cu detector MS sau cromatografie rapidă (gel de siliciu) cum s-a indicat în exemple. Preparativele tipice ale condiţiilor de coloană ale cromatografiei de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă (RP-HPLC) sunt după cum urmează:
pH = 2 purificări: Waters Sunfire™ C18 5 µm, 30 × 100 mm sau Waters XBridge™ C18 5 µm, coloana 30 × 100 mm, eluând cu fază mobilă A: 0,1% TFA (acid trifluoroacetic) în apă şi fază mobilă B: acetonitril; debitul a fost 60 mL/minut, gradientul de separare a fost optimizat pentru fiecare compus utilizând protocolul Compound Specific Method Optimization cum s-a descris în literatură (vezi de exemplu „Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization«, K. Blom, B. Galss, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
pH = 10 purificări: Waters XBridge™ C18 5 µm, coloană 30 × 100 mm, eluând cu fază mobilă A: 0,1% NH4OH în apă şi fază mobilă B: acetonitril; debitul a fost 60 mL/minut, gradientul de separare a fost optimizat pentru fiecare compus utilizând protocolul Compound Specific Method Optimization Protocol cum s-a descris în literatură (vezi de exemplu Blom şi colab.).
Raţionament stereochimic
Dihidroxilarea asimetrică Sharpless a olefinelor a fost studiată extensiv, şi bazele sale ca model pentru enantioselectivitate sunt bine stabilite (Sharpless, K.B.; Amberg, W.; Bennani, Y.L.; Crispino, G.A.; Hartung, J.; Jeong, K.-S.; Kwong, H.-L.; Morikawa, K.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Zhang, X.-L. J. Org. Chem., 1992, 57, 2768-2771; şi Kolb, H.C.; VanNieuwenhze, M.S.; Sharpless, K.B. Chem. Rev., 1994, 94, 2483-2547. Pe scurt, aplicarea unui AD-mix-a (conţinând (DHQ)2-PHAL) în dihidroxilarea de prop-1-en-2-ilbenzen dă (S)-2-fenilpropan-1,2-diol. Aplicarea de AD-mix-β (conţinând (DHQD)2-PHAL) în dihidroxilarea de prop-1-en-2-ilbenzen dă (R)-2-fenilpropan-1,2-diol (Sharpless şi Kolb, mai sus). Moreno-Dorado şi colab. au extins metoda la cazul trifluorometilului (de exemplu, (3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen dă (S)-3,3,3-trifluoro-2-fenilpropan-1,2-diol când este tratat cu AD-mix-a şi dă (R)-3,3,3-trifluoro-2-fenilpropan-1,2-diol când este tratat cu AD-mix-β) şi rezultatul stereochimic a fost verificat prin conversia ulterioară la bine cunoscuţii compusi ale căror rotaţii specifice au fost găsite ca fiind în acord cu valorile din literatură (Moreno-Dorado, F.J.; Guerra, F.M.; Ortega, M.J.; Zubia, E.; Massanet, G.M. Tetrahedron: Asymetry, 2003, 14, 503-510). În timp ce nu se doreşte a fi legată de orice teorie, în dihidroxilarea efectuată pe arenele de vinil în exemple, ne aşteptăm să obţinem configuraţia (S) cu AD-mix-a şi configuraţia (R) cu AD-mix-β.
Exemplul de referinţă 1a. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enatiomer singur izolat)
Etapa 1. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-doxaborolan
Un amestec degazat de 4-bromo-2-cloro-1-metilbenzen (12,0 g, 58,4 mmol, Aldrich), acetat de potasiu (17,2 g, 175 mmol), bis(pinacolato)diboron (16,3 g, 64,2 mmol), şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,91 g, 2,34 mmol) în dioxan (120 mL) a fost încălzit la 75°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, filtrat, şi solventul a fost îndepărtat în vid. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-5% EtOAc în hexani, a dat un produs ca solid alb (11,7 g, 80%). LCMS pentru C13H19BClO2 (M+H)+: calculat m/z = 253,1; găsit 253,0.
Etapa 2. 2-Cloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen
Un amestec degazat de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (11,7 g, 46,6 mmol), 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-enă (11,4 g, 65,2 mmol, Aldrich), K2CO3 (1,0 M în apă, 140 mL, 140 mmol), şi Pd(PPh3)2Cl2 (1,63 g, 2,33 mmol) în THF (300 mL) a fost încălzit la 65 °C sub N2 timp de 3 ore. După răcirea la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu apă, urmată de saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat, şi solventul a fost îndepărtat în vid. Purificare prin cromatografie rapidă, eluând cu hexani, au dat produs ca ulei galben (8,56 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,00 - 5,96 (m, 1H), 5,81 - 5,76 (m, 1H), 2,42 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -64,93 (s).
Etapa 3. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (îmbogăţite în one enantiomer)
La o suspensie de AD-mix-α (54,4 g, 116 mmol) în apă (100 mL) la 0°C s-a adăugat o soluţie de 2-cloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen (8,56 g, 38,8 mmol) în t-BuOH (100 mL). Amestecul a fost apoi agitat la 6°C timp de 46 ore. Reacţia a fost răcită într-o baie cu gheaţă până la 0°C, şi s-a adăugat sulfit de sodiu (18 g). Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 30 minute. S-a îndepărtat terţ-butanolul în vid şi amestecul apos a fost extras de două ori cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi solventul a fost îndepărtat în vid. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani a dat produsul ca ulei incolor (8,7 g, 88%). Din cauza utilizării unor AD-mix-a, se consideră că acel produs a fost îmbogăţit în enantiomerul (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,9, 6,1 Hz, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,88 - 1,79 (dd, J = 7,1, 6,3 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -77,25 (s).
Etapa 4. 3,3,3-Trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Un amestec degazat de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (din etapa 3, îmbogăţit într-un izomer (se consideră că enantiomerul (S)), 1,00 g, 3,93 mmol), bis(pinacolato)diboron (2,99 g, 11,8 mmol), acetat de potasiu (2,31 g, 23,6 mmol), Pd2(dba)3 (0,180 g, 0,196 mmol) şi 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenil (0,374 g, 0,785 mmol) în dioxan (12 mL) a fost încălzit într-o fiolă etanşată într-o baie cu ulei menţinută la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, filtrat prin Celite®, şi solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca un ulei (1,0 g, 73%). LCMS pentru C16H26BF3NO4 (M+NH4)+: calculat m/z = 364,2; găsit 364,2 (condiţie analitică pH 10).
Etapa 5. 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur izolat)
Un amestec degazat de 5-bromo-3-cloropirazin-2-amină (0,163 g, 0,780 mmol, Ark Pharm), 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (0,300 g, 0,867 mmol îmbogăţit într-un izomer (se consideră că este enentiomerul (S)) din etapa 4), Na2CO3 (0,276 g, 2,60 mmol) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,035 g, 0,043 mmol) în dioxan (10 mL) şi apă (2 mL) a fost încălzit la 100°C peste noapte. După răcirea la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi EtOAc, şi amestecul bifazic a fost filtrat prin Celite®. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu o altă porţiune de EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Purificare prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-70% EtOAc/hexani au dat produsul ca un ulei. LCMS pentru C14H14ClF3N3O2 (M+H)+: calculat m/z = 348,1; găsit 348,1. Enantiomerii au fost separaţi prin cromatografie chirală (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 × 250 mm, 5 µM, încărcare: 75 mg în 5,0 mL EtOH, eluând cu 45% EtOH în hexani la 20 mL/min timp de 10 minute). Timp de retenţie al maximului 1: 6,5 min, timp de retenţie al maximului 2: 8,9 min. Se consideră că maximul 1 a fost enantiomer (S), în timp ce se consideră că maximul 2 a fost enantiomer (R). Maximul 1 a fost utilizat în Etapa 6.
Maximul 1: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,26 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H). Peak 2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (br s, 2H), 4,28 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,84 (br s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (br s, 1H).
Etapa 6. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur preparat)
Un amestec degazat de 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (0,120 g, 0,345 mmol, Maxim 1 din etapa 5), 1-(metil-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (219 mg, 1,04 mmol, preparat ca în Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals (2012), 55(13), pag. 467-469), şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (28 mg, 0,035 mmol) în soluţie de Na2CO3 (1,0 M în apă, 1,04 mL, 1,04 mmol) şi dioxan (3,0 mL) a fost încălzit la 100°C timp de 5 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, filtrat şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2). Liofilizarea eluentului a dat produsul ca solid alb (0,200 g, 44%). Se consideră că produsul a fost enantiomer (S), (S)-2-(3-(5-amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, din motivele detaliate mai sus. LCMS calculat pentru C18H16D3F3N5O2 (M+H)+: m/z = 397,2, găsit: 397,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,39 (br s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Exemplul de referinţă 1b. Sarea trifluoroacetat de 2-(3-(5-amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur izolat)
A fost urmată procedura din Exemplul 1a, Etapa 6, utilizând Maximul 2 din Exemplul 1a, Etapa 5. Un amestec degazat de 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (0,020 g, 0,058 mmol, Maxim 2 din Exemplul 1a, Etapa 5) şi 1-(metil-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (36,4 mg, 0,173 mmol, preparat ca în Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals (2012), 55(13), pp,467-469), şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,7 mg, 5,7 µmol) în dioxan (2 mL) şi solutie de Na2CO3 (1,0 M, 0,173 mL, 0,173 mmol) a fost încălzit la 100°C timp de 5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2) pentru a da produsul ca solid alb (8,0 mg, 27%). Se consideră că produsul a fost enantiomer (R), (R)-2-(3-(5-amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, din motivele detaliate mai sus în Exemplul 1a, Etapa 5. LCMS calculat pentru C18H16D3F3N5O2 (M+H)+: m/z = 397,2, găsit: 397,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9,1,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,37 (br s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Exemplele de referinţă 2-7. Dacă nu se indică altfel, compuşii din Tabelul 1 au fost sintetizaţi în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1a, utilizând esteri boronici adecvaţi sau acizi boronici. Cum s-a detaliat mai sus, un singur enantiomer a fost izolat şi s-a crezut că este enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus).
Tabelul 1.
Nr. exemplu Nume compus R LCMS 2 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluororoan-1,2-diol) Calculat pentru C18H19F3N5O2 (M+H)+: m/z = 394,1, găsit: 394,1 3 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C17H17F3N5O2 (M+H)+: m/z = 380,1, găsit: 380,0 4 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(3-metilizoxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trilluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(3-metilizoxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C18H18F3N4O3 (M+H)+: m/z = 395,1, găsit: 395,1 5 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-4-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C17H16F3N4O2S (M+H)+: m/z = 397,1, găsit: 397,1 6 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este sare trifluoroacetat de (S)-2-(3-(5-Amino-6-(izotiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C17H16F3N4O2S (M+H)+: m/z = 397,1, găsit: 397,0 7 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-amino-6-(3-metilizotiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, believed pentru a fi (S)-2-(3-(5-amino-6-(3-metilizotiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C18H18F3N4O2S (M+H)+: m/z = 411,1, găsit: 411,1
Exemplul de referinţă 9. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (amestec racemic preparat)
La o soluţie de 2-cloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen (3,00 g, 13,6 mmol, preparat ca în Exemplul 1a, Etapa 2) în acetonă (30 mL) şi apă (30 mL) s-a adăugat NMO (2,07 g, 17,7 mmol) şi OsO4 (4% în apă, 5,19 mL, 0,816 mmol). Reacţia a fost agitată timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost partiţionat între EtOAc şi apă. Stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-50% EtOAc în hexani a dat produsul ca un ulei (2,86 g, 76%).
Etapa 2. 3,3,3-Trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (amestec racemic preparat)
Un amestec degazat de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (amestec racemic din Etapa 1, 1,00 g, 3,93 mmol), bis(pinacolato)diboron (2,99 g, 11,8 mmol), acetat de potasiu (2,31 g, 23,6 mmol), Pd2(dba)3 (0,180 g, 0,196 mmol) şi 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenil (0,374 g, 0,785 mmol) în dioxan (12,0 mL) a fost încălzit într-o fiolă etanşată într-o baie cu ulei la 120°C timp de 1,5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, filtrat prin Celite®, şi solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca un ulei (1,0 g, 73%). LCMS pentru C16H26BF3NO4 (M+NH4)+: calculat m/z = 364,2; găsit 364,2 (condiţie analitică pH 10).
Etapa 3. (S)-2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol şi (R)-2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomeri singuri izolaţi)
O fiolă a fost încărcată cu 5-bromo-3-cloropirazin-2-amină (0,379 g, 1,82 mmol, Ark Pharm), şi 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (0,700 g, 2,02 mmol) şi dioxan (30 mL). Reacţia a fost degazată, s-a adăugat un amestec de Na2CO3 (0,643 g, 6,07 mmol) în apă (10 mL), urmat de aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,083 g, 0,101 mmol), şi amestecul a fost degazat din nou. Reacţia a fost încălzită până la 100°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat şi extras de două ori cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi solventul a fost îndepărtat în vid.
Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-100% EtOAc în hexani a dat produsul ca ulei galben deschis (506 mg, 72%). Enantiomerii au fost separaţi prin cromatografie chirală (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 × 250 mm, 5 µM, încărcare: 45 mg în 1,8 mL EtOH, eluând cu 45% EtOH în hexani la 20 mL/min timp de 10 minute). Timp de retenţie al Maximului 1: 6,0 min, timp de retenţie al Maximului 2: 7,7 min. Maximul 1 a fost utilizat în Etapa 4. S-a crezut că Maximul 1 a fost enatiomerul (S), pe baza aceloraşi condiţii de separare care au fost utilizate în Exemplul 1a, Etapa 5. LCMS pentru C14H14ClF3N3O2 (M+H)+: calculat m/z = 348,1; găsit 348,1.
Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur preparat)
Un amestec degazat de 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (100 mg, 0,288 mmol, Maxim 1 din Etapa 3), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (0,180 g, 0,863 mmol, Ark Pharm) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (23,5 mg, 0,029 mmol) în dioxan (3 mL) şi solutie de Na2CO3 (1,0 M în apă, 0,86 mL, 0,86 mmol) a fost încălzit într-o fiolă etanşată într-o baie cu ulei menţinută peste noapte la 120°C. Pe baza determinării din Etapa 3, se consideră că produsul este enantiomer (S). HPLC preparativă-MS (pH = 2) a dat produsul ca solid galben deschis (0,080 g, 54%). Se consideră că produsul este enantiomer (S), (S)-2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol. LCMS calculat pentru C18H18F3N4O3 (M+H)+: m/z = 395,1, găsit: 395,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Exemplele de referinţă 10 şi 11. Dacă nu se indică altfel, compuşii din Tabelul 2 au fost sintetizaţi în conformitate cu procedura descrisă de Exemplul 9, utilizând esteri boronici adecvaţi sau acizi boronici. În timp ce nu se doreşte a fi legat de nici o teorie, se consideră că compuşii de mai jos sunt enantiomeri (S).
Tabelul 2.
Nr. exemplu Nume compus R LCMS 1H RMN 10 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C18H18F3N4O2S (M+H)+: m/z = 411,1, găsit: 411,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). 11 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(oxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(oxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C17H16F3N4O3 (M+H)+: m/z = 381,1, găsit: 381,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Exemplul de referinţă 12. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur preparat)
Un amestec de 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (17 mg, 0,049 mmol, Maxim 1 din Exemplul 1a, Etapa 5; din cauza utilizării unor AD-mix-a în Etapa 3 din Exemplul 1a care mai târziu a produs Maximul 1 din Exemplul 1a, Etapa 5, se consideră că acel reactant de aici este enantiomerul (S) 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus), 1H-pirazol (10,0 mg, 0,147 mmol), şi carbonat de cesiu (48 mg, 0,15 mmol) în dioxan (1 mL) a fost încălzit într-o baie cu ulei menţinută la 120°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu MeOH şi filtrat. Purificarea prin HPLC preparativă-MS (pH 2) a dat produsul dorit ca solid alb (5,0 mg, 20%). Se consideră că produsul este enantiomerul (S), (S)-2-(3-(5-Amino-6-(1H-pirazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol. LCMS calculat pentru C17H17F3N5O2 (M+H)+: m/z = 380,1, găsit: 380,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (dd, J = 2,6, 0,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,5, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,79 (s), -75,54 (s).
Exemplele de referinţă 13-15. Dacă nu se indică altfel, compuşii din Tabelul 3 au fost sintetizaţi în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 12, se utilizȃnd heterocicluri adecvate. Cum s-a detaliat mai sus, datorită utilizării unor AD-mix-a în Etapa 3 din Exemplul 1a care a produs mai târziu Maximul 1 din Exemplul 1a, Etapa 5, se consideră că produsele din tabelul de mai jos sunt enantiomeri (S).
Tabelul 3.
Nr. exemplu Nume compus R LCMS 13 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C16H16F3N6O2 (M+H)+: m/z = 381,1, găsit: 381,1 14 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C16H16F3N6O2 (M+H)+: m/z = 381,1, găsit: 381,1 15 Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (enantiomer singur izolat, se consideră că este (S)-2-(3-(5-Amino-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol) Calculat pentru C16H16F3N6O2 (M+H)+: m/z = 381,1, găsit: 381,1
Exemplul de referinţă 16. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-onă
1,4-Dibromobenzen (10,0 g, 42,4 mmol, Aldrich) în THF (94 mL) şi dietil eter (94 mL) la -78°C au fost tratate în picătură cu n-butillitiu (1,6 M în hexani, 26,5 mL, 42,4 mmol). S-a adăugat apoi 2,2,2-trifluoroacetat de etil (6,02 g, 42,4 mmol, Aldrich), şi reacţia a fost agitată timp de 30 minute. S-a adăugat o porţiune suplimentară de n-butillitiu (1,6 M în hexani, 26,5 mL, 42,4 mmol), şi după agitare timp de 10 minute, s-a adăugat iodometan-d3 (6,76 g, 46,6 mmol, Aldrich). După agitare timp de 30 minute, s-a adăugat o soluţie prerăcită de HCl conc. (12,5 mL) în EtOH (6,25 mL). Amestecul de reacţie a fost apoi turnat în 2 N HCl (250 mL). Straturile au fost separate şi stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat pentru a da produsul, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 7,2 g, 89%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -71,33 (s).
Etapa 2. 1-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-onă
O soluţie de 2,2,2-trifluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-onă (7,20 g, 37,7 mmol) în 1,2-dicloroetan (10 mL) a fost adăugată încet în picătură la un amestec de clorură de aluminiu (11,0 g, 82,9 mmol) în 1,2-dicloroetan (25 mL). Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 35°C şi a fost agitat timp de 5 minute. S-a adăugat apoi brom (1,94 mL, 37,7 mmol) în picătură la amestecul încălzit. Reacţia a fost agitată la 35°C timp de 1,5 ore, apoi la 45°C timp de 7 ore. După răcire la temperatura camerei, reacţia a fost stinsă prin turnarea încet într-un amestec de DCM cu gheaţă rece şi 1N HCl. Straturile au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de DCM. Extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie sat. de NaHCO3, urmată de saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da produsul, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. (Randament: 9,9 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,22 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -71,50 (s).
Etapa 3. 2-Bromo-1-(metil-d3)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen
Un amestec de bromură de metiltrifenilfosfoniu (12,4 g, 34,7 mmol) în THF (30 mL) la 0°C a fost tratat cu n-butillitiu (1,6 M în hexani, 20,8 mL, 33,3 mmol) adăugat în picătură, şi reacţia a fost agitată timp de 20 minute. S-a adăugat o soluţie de 1-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-onă (7,50 g, 27,8 mmol) în THF (15 mL) în picătură, şi baia de răcire a fost îndepărtată. Amestecul a fost lăsat să ajungă la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras de trei ori cu DCM. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi solventul a fost îndepărtat în vid. Purificarea prin cromatografie rapidă (eluând cu un gradient lent de 0-10% EtOAc în hexani) a dat produsul ca ulei galben (2,3 g, 23%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 1,5 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -64,93 (s).
Etapa 4. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
La o suspensie de AD-mix-a (18,1 g, 38,7 mmol) în apă (36 mL) la 0°C s-a adăugat o soluţie de 2-bromo-1-(metil-d3)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen (3,46 g, 12,9 mmol) în tBuOH (36 mL). Amestecul a fost agitat la 6°C timp de 88 ore. Reacţia a fost încălzită la temperatura camerei şi s-a adăugat sulfit de sodiu (6,0 g). După agitare timp de 15 minute, tBuOH a fost îndepărtat în vid. Amestecul apos a fost apoi extras de două ori cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi solventul a fost îndepărtat în vid. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani, a dat produsul (3,2 g, 82%). Datorită utilizării unor AD-mix-α, se consideră că acel produs este îmbogăţit în enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic mai sus). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 11,9, 6,1 Hz, 1H), 3,91 -3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,00 (t, J = 6,7 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -77,24 (s).
Etapa 5. 3,3,3-Trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Un amestec degazat de 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer, se consideră că este izomerul (S) cum s-a detaliat mai sus) din Etapa 4, 0,50 g, 1,6 mmol), bis(pinacolato)diboron (1,05 g, 4,14 mmol), acetat de potasiu (0,975 g, 9,93 mmol) şi clorură de paladiu trifenilfosfină (0,070 g, 0,099 mmol) în THF (6,1 mL) a fost încălzit într-o fiolă etanşată într-o baie cu ulei menţinută la 120°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi apă şi filtrat. Straturile de filtrat au fost separate şi stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc/hexani a dat produsul (0,39 g, 67%). LCMS pentru C16H23D3BF3NO4 (M+NH4)+: calculat m/z = 367,2; găsit 367,2 (condiţie analitică pH 10). LCMS pentru C16H19D3BF3NaO4 (M+Na)+: calculat m/z = 372,2; găsit 372,1 (condiţie analitică pH 10). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,37 (s, 12H).
Etapa 6. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Un amestec degazat de 5-bromo-3-cloropirazin-2-amină (291 mg, 1,40 mmol, Ark Pharm), şi 3,3,3-trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (un amestec îmbogăţit într-un enantiomer, se consideră că este izomerul (S) din Etapa 5, 390 mg, 1,11 mmol) în dioxan (16 mL) a fost tratat cu soluţie de Na2CO3 (1,0 M, 4,2 mL, 4,2 mmol) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (57 mg, 0,070 mmol). Amestecul a fost degazat din nou şi apoi încălzit la 100°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc, şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc şi extractelele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-80% EtOAc/hexani a dat produsul (0,217 g, 56%). LCMS pentru C14H11D3ClF3N3O2 (M+H)+: calculat m/z = 351,1; găsit 351,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,21 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,9 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -77,27 (s). Enantiomerii au fost separaţi prin cromatografie chirală (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, încărcare: 90 mg în 1,9 mL EtOH, eluând cu 30% EtOH în hexani la 20 mL/min timp de 20 minute). Timp de retenţie al Maximului 1: 8,7 min, timp de retenţie al Maximului 2: 13,5 min. Maximul 1 a fost utilizat în Etapa 7. Maximul 1 se consideră că este enantiomer (S) (vezi etapele anterioare).
Etapa 7. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur preparat)
Compusul din titlu a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 9, Etapa 4, utilizând Maximul 1 din Etapa 6 din Exemplul 16. LCMS pentru C18H15D3F3N4O3 (M+H)+: calculat m/z = 398,1; găsit 398,1. Se consideră că produsul este enantiomerul (S), (S)-2-(3-(5-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil) -3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,14 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
Exemplul 17. Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil) pirazin-2-carboxilat de etil
2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (0,200 g, 0,570 mmol; din Exemplul 16, Maximul 1 din Etapa 6, se consideră că este izomer (S)), etanol (3 mL), trietilamină (0,32 mL, 2,3 mmol) şi aduct de diclorometan de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II) (47 mg, 0,057 mmol) au fost combinate într-un vas de reacţie etanşabil. S-a barbotat monoxid de carbon prin amestecul de reacţie subsuprafaţă timp de 5 minute, apoi reacţia a fost etanşată şi un balon de CO a fost lipit. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C sub o atmosferă de CO timp de 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (eluând cu un gradient de la 0-80% în EtOAc în hexani) pentru a furniza produsul ca ulei incolor (0,15 g, 67%). LCMS pentru C17H16D3F3N3O4 (M+H)+: calculat m/z = 389,1; găsit 389,1.
Etapa 2. Acid 3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxilic
La o soluţie de 3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxilat de etil (0,150 g, 0,386 mmol) în metanol (3 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (46 mg, 1,9 mmol) în apă (3,0 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 2 ore, şi apoi metanolul a fost îndepărtat în vid. S-a adăugat o soluţie 1,0 N HCl pentru a obţine pH = 7 şi amestecul rezultat a fost extras cu două porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate pentru a da produsul, care a fost utilizat fără purificare suplimentară (0,14 mg brut, 100%). LCMS pentru C15H12D3F3N3O4 (M+H)+: calculat m/z = 361,1; găsit 361,1.
Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă
La o soluţie de acid 3-amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxilic (0,050 mg, 0,14 mmol) în DMF (4 mL) s-a adăugat HATU (79 mg, 0,21 mmol) şi DIEA (0,048 mL, 0,28 mmol). La acest amestec s-a adăugat tetrahidro-2H-piran-4-amină (17 mg, 0,17 mmol, blocuri combi). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră, apoi a fost diluat cu apă şi extras cu două porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost evaporate şi reziduul rezultat a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2) pentru a da produsul ca solid galben deschis (0,030 g, 38%). Se consideră că produsul este izomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C20H21D3F3N4O4 (M+H)+: calculat m/z = 444,2; găsit 444,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,41 - 8,37 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H), 3,88 - 3,81 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (qd, J = 11,3, 4,3 Hz, 2H).
Exemplul 18. Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 1-Bromo-4-(metil-d3)benzen
S-a adăugat 1,4-Dibromobenzen (15,0g, 63,6 mmol, Aldrich) în THF (280 mL) la -78°C în picătură cu n-butillitiu (1,6 M în hexani, 39,7 mL, 63,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 minute, urmat de adăugarea de iodometan-da (10,1 g, 69,9 mmol, Oakwood). După agitare timp de 30 minute, amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi diluat cu dietil eter. Amestecul a fost spălat cu apă (2x), urmată de saramură (1x). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat pentru a da produsul ca ulei galben, care a fost utilizat fără purificare suplimentară (10,3 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 - 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Etapa 2. 2,2-Difluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-onă
La un amestec bine agitat de pulbere de Mg (1,9 g, 78 mmol, Aldrich) în THF (72,0 mL) s-a adăugat 1,2-dibromoetan (două picături). După 10 minute, s-a adăugat în picătură o soluţie de 1-bromo-4-(metil-d3)benzen (12,4 g, 71,2 mmol, preparată prin metoda din Etapa 1) în THF (54,0 mL). După ce adăugarea a fost completă, s-a adăudat 1,2-dibromoetan suplimentar (două picături). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1,5 ore, şi amestecul a fost apoi răcit la 0°C. S-a adăugat în picătură 2,2-Difluoro-N-metoxi-N-metilacetamidă (9,0 g, 65 mmol, Oakwood) în THF (36,0 mL) şi după agitarea amestecului la 0°C timp de 10 minute, baia cu gheaţă a fost îndepărtată. După 40 minute, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de 2,0 N HCl (315 mL). După stingere, reacţia a fost agitată timp de 15 minute. S-a adăugat Et2O şi straturile rezultate au fost separate. Porţiunea apoasă a fost extrasă o dată cu Et2O. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-10% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca un solid alburiu (8,85 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,45 - 6,02 (t, J = 53,6 Hz, 1H).
Etapa 3. 1-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-2,2-fluoroetan-1-onă
2,2-Difluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-onă (8,45 g, 48,8 mmol) a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat încet H2SO4 concentrat (26,0 mL, 488 mmol). Amestecul de reacţie a fost menţinut la 0°C, şi a fost tratat cu N-bromosuccinimidă (9,12 g, 51,2 mmol) adăugată în porţii, şi a fost agitat timp de 1 oră. Separat, un amestec de apă şi MTBE (1:1) a fost răcit la 0°C, apoi adăugat încet la amestecul de reacţie la 0°C. Stratul apos a fost separat şi a fost extras cu două porţii suplimentare de MTBE. Extractele organice combinate au fost spălate cu 10% Na2S2O3 şi saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-5% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca ulei galben deschis (10,2 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,23 (s, 1H), 7,97 - 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 - 6,10 (t, J= 53,4 Hz, 1H).
Etapa 4. 2-Bromo-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-(metil-d3)benzen
Urmȃnd o procedură similară ca cea găsită în Organic Letters Vol,4, Nr.10, 1671-1674, 2002, la o soluţie de clorură de tris(trifenilfosfin)rodiu(I) (3,17 g, 3,42 mmol) şi trifenilfosfină (19,2 g, 73,0 mmol) în THF (140 mL) sub N2 s-a adăugat 2-propanol (5,62 mL, 73,0 mmol, uscat pe site moleculare), urmat de 1-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-2,2-difluoroetan-1-onă (11,5 g, 45,6 mmol) în THF (42 mL). Apoi s-a adăugat încet la amestec trimetilsilildiazometan (2,0 M în eter, 39 mL, 78 mmol). După agitare timp de 1,5 ore, amestecul a fost stins prin adăugarea în picătură de acid acetic (5,2 mL, 91 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 30 minute şi volatilele au fost apoi evaporate pe un evaporator rotativ. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu 100% hexani, pentru a da un amestec de produs şi PPh3, care a fost purificat suplimentar prin cromatografie rapidă (eluând cu 100% hexani) pentru a da produsul ca ulei galben deschis (5,80 g, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 - 7,62 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (dd, J = 8,0,1,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,55 - 6,19 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 5,75 - 5,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,69 - 5,64 (t, J = 2,3 Hz, 1H).
Etapa 5. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
2-Bromo-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-(metil-d3)benzen (5,8 g, 23 mmol) în tBuOH (60,0 mL) a fost adăugat la o suspensie de AD-mix-alfa (32,5 g, 69,6 mmol) în apă (60,0 mL) la 0°C. Amestecul a fost apoi agitat la 3-6°C timp de 48 ore. Reacţia a fost apoi stinsă prin adăugarea de sulfit de sodiu (10 g). Amestecul a fost agitat timp de 10 minute, apoi a fost concentrat prin evaporare rotativă pentru a îndepărta tBuOH. Amestecul apos a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc (3x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani, pentru a da produsul ca ulei incolor (5,8 g, 87%). Se consideră că produsul este îmbogăţit în izomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C10H8D3BrF2NaO2 (M+Na)+: calculat m/z = 306,1; găsit 306,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 - 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 - 5,74 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,15 (dd, J = 12,1, 4,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, 1H), 3,47 - 3,08 (s, 1H).
Etapa 6. 3,3-Difluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Un amestec degazat de 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (2,0 g, 7,0 mmol), bis(pinacolato)diboron (3,22 g, 12,7 mmol), acetat de potasiu (2,07 g, 21,1 mmol), şi diclorobis(trifenilfosfin)paladiu(II) (0,395 g, 0,563 mmol) în THF (40,0 mL) a fost încălzit într-o eprubetă etanşată într-o baie cu ulei menţinută la 120°C timp de 1,5 ore. După răcire, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, filtrat prin Celite®, şi a fost concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca ulei galben deschis (2,3 g, 99%). LCMS pentru C16H19D3BF2O3 (M+H-H2O)+: calculat m/z = 314,2; găsit 314,2.
Etapa 7. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur izolat, se consideră că este izomer (S))
Un amestec degazat de 5-bromo-3-cloropirazin-2-amină (2,01 g, 9,63 mmol), 3,3-difluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (2,9 g, 8,7 mmol, preparat ca în Etapa 6) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,358 g, 0,438 mmol) în soluţie de Na2CO3 (1,0 M, 26,3 mL, 26,3 mmol), şi dioxan (90,0 mL) a fost încălzit la 100°C într-un flacon echipat cu condensator de reflux timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-70% EtOAc în hexani, pentru a da produsul ca solid galben deschis (1,84 g, 58%). Enantiomerii au fost separaţi prin cromatografie chirală (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, încărcare: 90 mg în 9,0 mL EtOH, eluând cu 45% EtOH în hexani la 20 mL/min timp de 16 minute). Timp de retenţie al Maximului 1: 9,4 min, timp de retenţie al Maximului 2: 14,1 min. S-a crezut că Maximul 1 este enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus), în timp ce s-a crezut că Maximul 2 este enantiomer (R). Maximul 1 (1,01 g obţinut) a fost utilizat în Etapa 8. LCMS pentru C14H12D3ClF2N3Q2 (M+H)+: calculat m/z = 333,1; găsit 333,1.
Etapa 8. Acid 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxilic (enantiomer singur preparat)
2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (0,500 g, 1,50 mmol, Maximul 1 din Etapa 7), etanol (20,0 mL), trietilamină (0,838 mL, 6,01 mmol), şi aductul diclorometan de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu (II) (123 mg, 0,150 mmol) au fost combinate într-un vas etanşabil. S-a barbotat monoxid de carbon prin amestecul de reacţie subsuprafaţă timp de 5 minute, apoi reacţia a fost etanşată şi un balon de CO a fost lipit. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C sub o atmosferă de CO timp de 3,5 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (eluând cu un gradient de la 0-70% în EtOAc în hexani) pentru a furniza produsul ester dorit ca un ulei (0,440 g). LCMS pentru C17H17D3F2N3O4 (M+H)+: calculat m/z = 371,2; găsit 371,1. Esterul a fost apoi dizolvat în MeOH (10,0 mL), şi s-a adăugat LiOH (0,180 g, 7,51 mmol) în apă (10,0 mL). După agitare timp de 1,5 ore, MeOH a fost îndepărtat în vid. Amestecul apos a fost tratat cu 1,0 N HCl pentru ajustare la pH = 3. S-a adăugat NaCl solid la soluţia saturată, şi amestecul a fost extras cu EtOAc (4x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate pentru a da produsul ca solid maro (386 mg, 75%). LCMS pentru C15H13D3F2N3O4 (M+H)+: calculat m/z = 343,1; găsit 343,1.
Etapa 9. Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
La o soluţie de acid 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxilic (5,0 mg, 0,015 mmol) în DMF (0,20 mL) s-a adăugat HATU (8,3 mg, 0,022 mmol) şi DIEA (0,013 mL, 0,073 mmol). La acest amestec s-a adăugat 4-aminobiciclo[2,2,1]heptan-1-ol (2,2 mg, 0,018 mmol). După agitare timp de 30 minute, amestecul de reacţie a fost diluat cu acetonitril şi metanol, filtrat, şi produsul a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2). Se consideră că produsul este enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). Randament: 6,6 mg. LCMS pentru C22H24D3F2N4O4 (M+H)+: calculat m/z = 452,2; găsit 452,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 - 8,38 (s, 1H), 8,23 - 8,20 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 - 5,99 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,62 - 1,48 (m, 2H). 19F{1H} RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,15 (s), -129,17 - -130,48 (d, JF-F = 277,2 Hz), -133,80 - -135,42 (d, JF-F = 277,4 Hz).
Exemplul 19,3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxibutan-2,-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă (izomer singur preparat)
Etapa 1. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanal
2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (5,0 g, 14,9 mmol, din Exemplul 16, Etapa 4, înainte de separarea chirală (îmbogăţit într-un enantiomer, s-a crezut că este enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus)) în DCM (80 mL) a fost tratat cu trietilamină (27,0 mL, 194 mmol) şi amestecul a fost răcit la 0°C. S-a adăugat complex trioxidPiridină de sulf (9,48 g, 59,6 mmol) dizolvat în DMSO (67 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 10 minute, baia a fost îndepărtată, amestecul a fost încălzit la temperatura camerei, şi a fost agitat timp de 3,5 ore. Amestecul a fost apoi concentrat prin evaporare rotativă pentru a îndepărta DCM şi trietilamina, şi amestecul apos rămas a fost imersat într-o baie de apă şi a fost tratat cu soluţie saturată de NaHCO3 până când evoluţia gazului a încetat. Amestecul a fost saturat cu NaCl solid şi s-a adăugat saramură suplimentară. Amestecul a fost extras cu o porţie de EtOAc (300 mL). Extracţia de EtOAc a fost spălată cu saramură, uscată pe Na2SO4, filtrată, şi concentrată. Reziduul a fost amestecat cu 100 mL acetonitril şi filtrat pentru a îndepărta cantitatea mică de precipitat solid. Acetonitrilul filtrat a fost concentrat prin evaporare rotativă pentru a da 5,20 g de produs brut ca spumă maro deschis. S-a presupus randamentul teoretic şi produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Etapa 2. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutane-2,3-diol (doi diastereomeri separaţi au fost izolaţi care fiecare a fost ulterior separat în enantiomeri singuri)
S-a adăugat bromură de metilmagneziu (3,0 M în Et2O, 27,8 mL, 83 mmol) în picătură la o soluţie de 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanal (4,9 g, 14 mmol) în THF (100 mL) la 0°C. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 4,5 ore. Amestecul a fost apoi răcit într-o baie de apă cu gheaţă şi stins prin adăugarea de 1,0 N HCl. După ce evoluţia gazului a încetat, baia a fost îndepărtată şi s-a adăugat 1,0 N HCl pentru ajustarea la pH = 3. Amestecul a fost agitat timp de 30 minute, apoi a fost extras cu EtOAc (2x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu 100% hexani, apoi un gradient de 0-15% EtOAc în hexani pentru a da doi diastereomeri: Maximul 1, diastereomer major (primul care eluează): 1,84 g. Maximul 2, diastereomer minor (al doilea care eluează): 0,62 g.
Fiecare diastereomer (fiecare îmbogăţit într-un enantiomer considerat a fi configuraţia (S) la alcoolul terţiar, mai sus) a fost depus separat pentru purificare chirală, şi a fost colectat numai enantiomerul major din fiecare separare chirală (considerat a fi configuraţia (S) la alcoolul terţiar, mai sus).
Primul diastereomer care eluează în timpul cromatografiei rapide a fost supus la HPLC chirală pentru a separa enantiomerii (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, încărcare: 50 mg în 1,0 mL EtOH, eluând cu 5% EtOH în hexani la 20 mL/min timp de 17 minute). Timp de retenţie al Maximului 1: 11,3 min, timp de retenţie al Maximului 2: 12,5 min. Maximul 2 a fost enantiomerul major, şi este astfel considerat a fi configuraţia (S) la alcoolul terţiar (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). Acest enantiomer singur a fost utilizat ulterior în Etapa 3.
Al doilea diastereomer care eluează în timpul cromatografiei rapide a fost supus la HPLC chirală pentru a separa enantiomerii (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, încărcare: 30 mg în 0,9 mL EtOH, eluând cu 30% EtOH în hexani la 20 mL/min timp de 12 minute). Timp de retenţie al Maximului 1: 6,25 min, timp de retenţie al Maximului 2: 10,5 min. Maximul 1 a fost enantiomerul major, şi este astfel considerat a fi configuraţia (S) la alcoolul terţiar (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus).
Etapa 3. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diol (izomer singur preparat)
Un amestec degazat de 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diol (0,500 g, 1,58 mmol, Maximul 2 din separarea chirală a primului diastereomer care eluează din cromatografia rapidă din Etapa 2), bis(pinacolato)diboron (723 mg, 2,85 mmol), acetat de potasiu (466 mg, 4,74 mmol) şi clorură de paladiu trifenilfosfină (89 mg, 0,13 mmol) în THF (10,0 mL) a fost încălzit într-o eprubetă etanşată într-o baie cu ulei menţinută la 120°C timp de 1,5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, filtrat prin Celite®, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-20% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca ulei galben deschis. S-a presupus randament teoretic şi produsul a fost utilizat în Etapa 4.
Etapa 4. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diol (izomer singur preparat)
Un amestec degazat de 5-bromo-3-cloropirazin-2-amină (362 mg, 1,74 mmol, Ark Pharm), 1,1,1-trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diol (574 mg, 1,58 mmol, din etapa 3) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (64 mg, 0,079 mmol) în dioxan (15,0 mL) şi soluţie de Na2CO3 (1,0 M, 4,74 mL, 4,74 mmol) a fost încălzit la 100°C timp de 2 ore. S-a adăugat suplimentar aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (64 mg, 0,079 mmol) şi amestecul a fost încălzit timp de 1,5 ore la 100°C. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc apoi amestecul bifazic a fost filtrat prin Celite® pentru a îndepărta solidele. Straturile de filtrat au fost separate. Stratul apos a fost extras cu EtOAc şi straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-60% EtOAc în hexani, pentru a da produsul ca solid galben deschis (466 mg, 81%). LCMS pentru C15H13D3ClF3N3O2 (M+H)+: calculat m/z = 365,1; găsit 365,2.
Etapa 5. 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxibutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă (izomer singur preparat)
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedurile găsite în Exemplul 17, Etapele 1 pȃnă la 3, utilizând 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diolul din Etapa 4. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 10). Produsul se consideră a fi enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C21H23D3F3N4O4 (M+H)+: calculat m/z = 458,2; găsit 458,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,38 - 8,35 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,57 (br s, 1H), 7,57 - 7,54 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,39 - 5,77 (br s, 1H), 5,54 - 4,78 (br s, 1H), 4,45 - 4,37 (q, J= 6,3 Hz, 1H), 4,07 - 3,94 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (dt, J= 11,4, 3,6 Hz, 2H), 3,47 - 3,36 (td, J= 11,5, 2,3 Hz, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 0,90 - 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (471 MHz, DMSO) δ -69,03 - -75,88 (s).
Exemplul de referinţă 20. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutan-2,3-diol, (a fost preparat un singur diastereomer îmbogăţit într-un enantiomer)
Etapa 1. 2-(3-Bromo-4-(melhil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutan-2,3-diol (doi diastereomeri izolaţi, fiecare îmbogăţit într-un enantiomer)
O soluţie de 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanal (0,30 g, 0,85 mmol, din Exemplul 19, Etapa 1) în THF uscat (1,7 mL) a fost răcită la 0°C şi s-a adăugat trimetil(trifluorometil)silan (0,31 mL, 2,1 mmol). Amestecul galben a fost tratat cu TBAF (1,0 M în THF, 0,017 mL, 0,017 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată timp de câteva minute la 0°C, baia cu gheaţă a fost îndepărtată, şi amestecul de reacţie rezultat a fost agitat timp de 40 minute, cu încălzire la temperatura camerei. Reacţia a fost re-răcită la 0°C, şi s-a adăugat apă (0,17 mL, 9,4 mmol) şi TBAF (1,0 M în THF, 0,17 mL, 0,17 mmol). Baia cu gheaţă a fost îndepărtată şi amestecul a fost agitat timp de 30 minute la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu saramură (20 mL), şi a fost extras cu EtOAc (50 mL). Stratul organic a fost spălat cu 1,0 N HCl (2 x 25 mL), urmat de saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat pentru a da un ulei galben. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-15% EtOAc în hexani pentru a da doi diastereomeri separaţi (fiecare îmbogăţiţi într-un enantiomer considerat a fi configuraţie (S) la alcoolul terţiar (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus)). Maximul 1 (primul care eluează): 92 mg, 29%. Maximul 2 (al doilea care eluează): 68 mg, 22%.
Etapa 2. 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diol (a fost preparat un singur diastereomer îmbogăţit într-un enantiomer)
Produsul din titlu a fost preparat utilizând procedura din Exemplul 19, Etapa 3, utilizând 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexaflurobutan-2,3-diol (92 mg, 0,20 mmol, Maximul 1 din Etapa 1), pentru a da compusul din titlu (15 mg). LCMS pentru C17H23D3BF6NO4 (M+NH4)+: calculat m/z = 435,2; găsit 435,2.
Etapa 3. 5-Cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amină
Un flacon a fost încărcat cu 3-bromo-5-cloropirazin-2-amină (0,24 g, 1,2 mmol, D-L Chiral Chemicals), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,24 g, 1,2 mmol, Aldrich), bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină) dicloropaladiu(II) (0,041 g, 0,058 mmol), şi fluorură de cesiu (0,53 g, 3,5 mmol). S-au adăugat alcool de terţ-butil (6,1 mL) şi apă (1,6 mL), şi amestecul a fost degazat şi încălzit la 60°C timp de 1,5 ore, apoi la 70°C peste noapte, apoi la 100°C timp de 1,5 ore. După răcire, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc, şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu doua porţii suplimentare de EtOAc şi straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-10% MeOH în DCM pentru a da un solid galben pal (0,14 g, 58%). LCMS pentru C8H9ClN5 (M+H)+: calculat m/z = 210,1; găsit 210,1.
Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutan-2,3-diol, (a fost preparat un singur diastereomer îmbogăţit într-un enantiomer)
O fiolă la microunde a fost încărcată cu 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diol (15 mg, 0,029 mmol, din Etapa 2, un singur diastereomer îmbogăţit într-un enantiomer), 5-cloro-3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-amină (9,1 mg, 0,043 mmol, din Etapa 3) şi aduct de diclorometan de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II) (4,7 mg, 5,8 µmol). S-a adăugat THF (0,5 mL), urmat de soluţie de K2CO3 (1,0 M, 0,086 mL, 0,086 mmol). Amestecul de reacţie a fost degazat prin barbotarea unui curent de azot prin soluţie timp de 5 minute, şi apoi a fost încălzit la microunde la 130°C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetonitril şi metanol, a fost filtrat şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2) pentru a da produsul ca sare cu TFA (3,7 mg). Produsul se consideră că este îmbogăţit în enantiomerul (S) la alcoolul terţiar (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C19H15D3F6N5O2 (M+H)+: calculat m/z = 465,2; găsit 465,1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,04 - 8,00 (s, 1H), 7,95 - 7,92 (s, 1H), 7,74 - 7,70 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,83 - 4,76 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD) δ -72,13 - -72,41 (s), -75,50 - -75,75 (s), -77,24 - -77,60 (s).
Exemplul de referinţă 21. Sare trifluoroacetat de 2-(3-(5-Amino-6-(3-metil-1-H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutane-2,3-diol, (a fost preparat un singur diastereomer îmbogăţit într-un enantiomer)
Produsul din titlu a fost preparat utilizând procedura din Exemplul 20, Etapele 2-4, utilizând Maximul 2 din Exemplul 20, Etapa 1 pentru a da compusul din titlu ca diastereomer singur îmbogăţit într-un enantiomer. Se consideră că produsul este îmbogăţit în enantiomerul (S) la alcoolul terţiar (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C19H15D3F6N5O2 (M+H)+: calculat m/z = 465,2; găsit 465,1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,02 - 8,01 (s, 1H), 7,95 - 7,94 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (s, 1H), 7,79 - 7,74 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70 - 4,47 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 2,55 - 2,33 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD) δ - 72,71 - -73,13 (s), -77,33 - -77,52 (s), -77,58 - -78,04 (s).
Exemplul 22. Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă, (îmbogăţit într-un enantiomer)
Etapa 1. Acid 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoic (îmbogăţit într-un enantiomer)
O procedură similară cu cea divulgată în Tetrahedron: Asymmetry Vol. 5, nr. 8, pag. 1413-1476, 1994 a fost efectuată după cum urmează: la un amestec de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (0,70 g, 2,8 mmol, Exemplul la, Etapa 3 (îmbogăţit într-un enantiomer, considerat a fi enantiomer (S), vezi raţionamentul stereochimic de mai sus)), NaHCO3 (0,346 g, 4,12 mmol), şi Platină (5% pe carbon, 1,07 g, 0,275 mmol) în apă (50,0 mL) s-a adăugat o picătură de concentrat antispumant A, 100% (Aldrich catalog # A5633). Amestecul a fost apoi încălzit la 75°C peste noapte în timp ce un flux uşor de aer (tras în flaconul de reacţie prin vid) a fost barbotat prin soluţie. S-a adăugat suplimentar Platină (5% pe carbon, 0,644 g, 0,165 mmol) şi amestecul a fost agitat sub aceleaşi condiţii timp de un total de 40 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost filtrat prin Celite® şi clătit cu apă. S-a adăugat 1,0 N HCl pentru a obţine pH = 2, şi amestecul apos a fost extras cu EtOAc (3x). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, urmate de saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi evaporate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-100% EtOAc în hexani pentru a da un solid galben deschis contaminat cu diol nereacţionat.
Etapa 2. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoat de etil (îmbogăţit într-un enantiomer)
Acidul 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoic (0,50 g, 1,5 mmol, amestecul din Etapa 1) în EtOH (4,0 mL) a fost tratat cu adăugare de H2SO4 concentrat (0,079 mL, 1,5 mmol). Amestecul a fost etanşat şi încălzit la 80°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost neutralizat prin adăugarea de soluţie saturată de NaHCO3. Amestecul a fost extras cu EtOAc şi stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-15% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca ulei incolor (0,33 g, 42% în două etape). LCMS pentru C12H11ClF3O2 (M+H-H2O)+: calculat m/z = 279,0; găsit 278,9.
Etapa 3. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2,3-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
S-a adăugat bromură de metilmagneziu (3,0 M în Et2O, 1,85 mL, 5,56 mmol) în picătură la o soluţie de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoat de etil (0,33 g, 1,1 mmol) în THF (10 mL) la 0°C. Amestecul a fost apoi încălzit la temperatura ambiantă şi a fost agitat timp de 1,5 ore. S-a adăugat bromură de metilmagneziu suplimentară (3,0 M în Et2O, 0,185 mL, 0,556 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 30 minute, apoi a fost răcit cu o baie de apă cu gheaţă şi stins prin adăugarea cu grijă a 1,0 N HCl. Când evoluţia gazului a încetat, s-a adăugat suplimentar 1,0 N HCl pentru ajustarea la pH = 3. Amestecul a fost agitat timp de 30 minute la temperatura camerei, apoi a fost extras cu EtOAc (2x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-20% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca ulei incolor (0,22 g, 70%). LCMS pentru C12H13ClF3O (M+H-H2O)+: calculat m/z = 265,1; găsit 265,0.
Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă, (îmbogăţită într-un enantiomer)
Compusul din titlu a fost preparat urmând procedura din Exemplul la, Etapele 4-5, urmată de procedura din Exemplul 17, Etapele 1-3, utilizând 2-(3-cloro-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2,3-diol (îmbogăţit într-un enantiomer, considerat a fi (S)-, vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C22H28F3N4O4 (M+H)+: calculat m/z = 469,2; găsit 469,2. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,36 - 8,30 (s, 1H), 7,80 - 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (dt, J = 11,8, 3,5 Hz, 2H), 3,62 - 3,51 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 2,46 - 2,38 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,31 - 1,28 (s, 3H), 1,28 - 1,24 (s, 3H).
Exemplul de referinţă 23. 2-(3-(5-Amino-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil) azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Etapa 1. 3-(3-amino-6-cloropirazin-2-il)azetidin-1-carboxilat de terţ-butil
Praful de zinc (activat prin procedura găsită în WO2011/143365) (0,627 g, 9,59 mmol) a fost încărcat într-un flacon uscat şi suspendat în DMA (2,5 mL). S-au adăugat 1,2-Dibromoetan (0,031 mL, 0,36 mmol) şi TMSCl (0,092 mL, 0,72 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 25 min. S-a adăugat încet 3-iodoazetidin-1-carboxilat de terţ-butil (2,04 g, 7,20 mmol, Oakwood) în DMA (6,0 mL) la amestecul care a fost imersat într-o baie de apă pentru a menţine temperatura sub 65°C. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră şi a fost degazat prin barbotarea unui curent de azot prin amestec timp de 5 minute.
Un flacon separat a fost încărcat cu 3-bromo-5-cloropirazin-2-amină (0,50 g, 2,4 mmol, D-L Chiral Chemicals), aduct diclorometan de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II) (0,118 g, 0,144 mmol) şi iodură de cupru(I) (0,057 g, 0,30 mmol). S-a adăugat DMA (6,0 mL), şi amestecul a fost degazat prin barbotarea unui curent de azot prin amestec timp de 5 minute. S-a adăugat soluţie conţinând organozinc în DMA, excluzând orice zinc solid rămas. Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 80°C timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-100% EtOAc în hexani pentru a da produsul (0,62 g, 90%). LCMS calculat pentru C12H18ClN4O2 (M+H)+: m/z = 285,1, găsit: 285,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 - 7,90 (s, 1H), 4,78 - 4,65 (s, 2H), 4,35 - 4,22 (m, 4H), 3,79 - 3,69 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 1,48 - 1,44 (s, 9H).
Etapa 2. 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil) pirazin-2-il)azetidin-1-carboxilat de terţ-butil (îmbogăţit într-un enantiomer)
Un amestec degazat de 3-(3-amino-6-cloropirazin-2-il)azetidin-1-carboxilat de terţ-butil (0,615 g, 2,16 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propon-1,2-diol (0,748 g, 2,16 mmol, îmbogăţit într-un enantiomerconsiderat a fi (S)-, ca mai sus), şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,088 g, 0,11 mmol) în dioxan (10,8 mL) şi Na2CO3(1,0 M în apă, 6,5 mL, 6,5 mmol) a fost încălzit într-o fiolă etanşată într-o baie cu ulei menţinută la 120°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi suficientă apă pentru a dizolva solidele. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient lent de 0-100% EtOAc în hexani (randament: 400 mg, 40%). LCMS calculat pentru C22H28F3N4O4 (M+H)+: m/z = 469,2, găsit: 469,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 - 7,99 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (s, 1H), 7,53 - 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,56 (s, 2H), 4,45 - 4,25 (m, 4H), 4,07 - 3,93 (m, 2H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 2,48 - 2,40 (s, 3H), 1,49 - 1,41 (s, 9H).
Etapa 3. Sare HCl de 2-(3-(5-Amino-6-(azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol, (îmbogăţit într-un enantiomer)
O soluţie de 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)azetidin-1-carboxilat de terţ-butil (0,32 g, 0,68 mmol) a fost tratată cu HCl (1,25 M în MeOH (generat prin diluarea soluţiei de c.HCl cu MeOH), 10,0 mL, 12,5 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 48 ore. S-a adăugat HCl suplimentar (1,25 M în MeOH, 10,0 mL, 12,5 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 72 ore. Volatilele au fost evaporate pentru a da sarea de HCl, şi produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Etapa 4. 2-(3-(5-Amino-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Sarea clorhidrat de 2-(3-(5-amino-6-(azetidin-3-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (0,010 g, 0,025 mmol) în DCM (0,25 mL) a fost tratată cu DIPEA (0,026 mL, 0,15 mmol) şi clorură de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil (4,5 mg, 0,025 mmol, Maybridge). După 1 oră, reacţia a fost stinsă prin adăugarea unei mici cantităţi de apă şi soluţie de hidroxid de amoniu. Amestecul a fost concentrat prin evaporare rotativă pentru a îndepărta DCM şi amestecul a fost diluat cu MeOH şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 10) pentru a da compusul din titlu (îmbogăţit într-un enantiomer, considerat a fi (S)-, vezi raţionamentul stereochimic de mai sus) (5 mg, 40%). LCMS calculat pentru C21H24F3N6O4S (M+H)+: m/z = 513,2, găsit: 513,1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,93 - 7,90 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 6,84 - 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 4H), 4,14 - 4,09 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,09 - 4,05 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,03 - 3,94 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 3,56 - 3,46 (s, 3H), 2,36 - 2,14 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD) δ -78,08 - -78,59 (s).
Exemplul de referinţă 24. Sare trifluoroacetat de (3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)ciclobutil)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanonă (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 3-(3-Amino-6-cloropirazin-2-il)ciclobutane-1-carboxilat de etil (amestec de izomeri cis şi trans preparat)
Un amestec de 3-bromo-5-cloropirazin-2-amină (545 mg, 2,61 mmol, D-L Chiral Chemicals) şi diclorură de [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil) paladiu(II) (178 mg, 0,261 mmol) în DMA (18,2 mL) a fost degazat.
Separat, o fiolă a fost încărcată cu zinc (proaspăt activat şi uscat în conformitate cu procedura găsită în WO2011/143365, 1,49 g, 22,8 mmol) şi fiola a fost stropită cu N2 şi încălzită cu un impuls de căldură, apoi răcită. S-a adăugat THF uscat (20 mL). S-a adăugat 1,2-Dibromoetan (0,20 mL, 2,4 mmol) şi amestecul a fost încălzit cu un impuls de căldură la reflux, şi apoi răcit la temperatura camerei. Acest ciclu de încălzire şi răcire a fost efectuat de trei ori. S-a adăugat TMSCl (0,60 mL, 4,7 mmol). Amestecul a fost încălzit la 50°C într-o baie cu ulei, şi s-a adăugat în picătură 3-iodociclobutan-1-carboxilat de etil (2,0 g, 7,9 mmol, preparat cum s-a descris în WO2014/200882) în THF (10 mL). Amestecul a fost menţinut la 50°C timp de aproximativ 1 oră, apoi a fost răcit la temperatura camerei şi degazat prin barbotarea unui curent de azot prin amestec timp de 5 min. Acest amestec a fost apoi adăugat la soluţia de 3-bromo-5-cloropirazin-2-amină de mai sus, excluzând zincul solid. Reacţia a fost încălzită până la 50°C timp de 1,75 ore, apoi până la 80°C timp de 45 minute. După răcirea la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi apă. Stratul apos a fost extras din nou cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-75% EtOAc în hexani pentru a da produsul (0,35 g, 52%). Deşi izomerii cis şi trans sunt parţial separabili, totuşi produsul a fost transportat ca amestec în etapa următoare. LCMS calculat pentru C11H15ClN3O2 (M+H)+: m/z = 256,1, găsit: 256,0.
Primul diastereomer care eluează: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,73 (s, 1H), 4,64 - 4,32 (s, 2H), 4,29 - 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 - 3,52 (m, 1H), 3,27 - 3,10 (m, 1H), 2,80 - 2,51 (m, 4H), 1,35 - 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Al doilea diastereomer care eluează: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 - 7,78 (s, 1H), 4,59 - 4,45 (s, 2H), 4,21 - 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,47 - 3,35 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,77 - 2,57 (m, 4H), 1,31 - 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2. Acid 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il) fenil)pirazin-2-il)ciclobutane-1-carboxilic (doi diastereomeri izolaţi; (cis & trans); fiecare preparat ca enantiomer singur)
Produsul din Exemplul la, Etapa 3 (2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol ) a fost supus la HPLC chirală (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, încărcare: 55 mg în 1,0 mL EtOH, eluând cu 5% EtOH în hexani la 20 mL/min timp de 25 minute). Timp de retenţie al Maximului 1: 19,3 min, timp de retenţie al Maximului 2: 22,3 min. Maximul 1 a fost considerat a fi enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus), în timp ce Maximul 2 a fost considerat a fi enantiomer (R). Maximul 1 a fost colectat şi convertit la 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol în conformitate cu procedura din Exemplul la, Etapa 4. Un amestec degazat de 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol astfel produs (0,322 g, 0,931 mmol), 3-(3-amino-6-cloropirazin-2-il)ciclobutane-1-carboxilat de etil (0,119 g, 0,465 mmol, un amestec de izomeri cis şi trans din Etapa 1) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,019 g, 0,023 mmol) în dioxan (2,3 mL) şi Na2CO3(1,0 M în apă, 1,4 mL, 1,4 mmol) a fost încălzit într-o fiolă etanşată menţinută într-o baie cu ulei la 120°C timp de 3 ore. S-au adăugat suplimentar 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (aceleaşi cantităţi) ca soluţie degazată în dioxan (2,3 mL) şi încălzirea a continuat timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi MeCN, filtrat şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2, Waters Xbridge C18, 30 x 100 mm, 5 uM dimensiunea particulei, 60 mL/min, fază mobilă A: Apos(0,1% TFA), fază mobilă B: MeCN, 16,6 - 42,2% B în 12 min). Doi diastereomeri de acid carboxilic produşi au fost izolaţi separat. Maximul 2 a fost utilizat ulterior în Etapa 3.
Maximul 1 (primul care eluează, timp de retenţie: 5,9 min). LCMS calculat pentru C19H21F3N3O4 (M+H)+: m/z = 412,1, găsit: 412,3.
Maximul 2 (al doilea care eluează, timp de retenţie: 6,7 min). LCMS calculat pentru C19H21F3N3O4 (M+H)+: m/z = 412,1, găsit: 412,3. Maximul 2 a fost utilizat în Etapa 3.
Etapa 3. (3-(3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil) pirazin-2-il)ciclobutil)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanonă (enantiomer singur preparat)
La acidul 3-(3-amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil) pirazin-2-il)ciclobutan-1-carboxilic (0,011 g, 0,027 mmol, din Maximul 2 al Etapei 2), clorhidratul de azetidin-3-ol (3,6 mg, 0,053 mmol, Oakwood) şi DIPEA (0,023 mL, 0,13 mmol) în DMF (1,0 mL) s-a adăugat HATU (0,015 g, 0,040 mmol). Reacţia a fost agitată timp de 30 minute, diluată cu MeOH şi purificată prin HPLC preparativă-MS (pH = 2). Se consideră că produsul este de configuraţie (S) la alcoolul terţiar, de mai sus). LCMS calculat pentru C22H26F3N4O4 (M+H)+: m/z = 467,2, găsit: 467,1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,90 - 7,82 (s, 1H), 7,75 - 7,66 (s, 1H), 7,62 - 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,98 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 4H), 2,50 - 2,46 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD) δ -77,26 - - 77,60 (s), -78,10 - -78,35 (s).
Exemplul de referinţă 25. 2-(3-(5-Amino-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 5-Bromo-3-(trifluorometil)pirazin-2-amină
La 3-(trifluorometil)pirazin-2-amină (0,020 g, 0,12 mmol, Oakwood) în CH2Cl2 (0,5 mL) s-a adăugat N-bromosuccinimidă (0,022 g, 0,12 mmol) şi reacţia a fost agitată peste noapte. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între DCM şi apă, şi porţiunea apoasă a fost extrasă cu trei porţii de DCM. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de0-25% EtOAc în hexani pentru a da un solid alb cristalin (0,013 g, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 - 8,23 (s, 1H), 5,22 - 4,98 (s, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -65,04 - -69,69 (s).
Etapa 2. 2-(3-(5-Amino-6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur preparat)
Un amestec degazat de 5-bromo-3-(trifluorometil)pirazin-2-amină (0,030 g, 0,12 mmol, preparat ca în Etapa 1), 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propon-1,2-diol (0,043 g, 0,124 mmol, enantiomer singur obţinut cum s-a descris în Exemplul 24, Etapa 2) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,0 mg, 6,2 µmol) în dioxan (0,6 mL) şi Na2CO3, (1,0 M în apă, 0,37 mL, 0,37 mmol) a fost încălzit într-o fiolă etanşată într-o baie cu ulei menţinută la 120°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi apă suficientă pentru a dizolva solidele. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 10). Produsul se consideră că este de configuraţie (S) la alcoolul terţiar, (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus)). LCMS pentru C15H14F6N3O2 (M+H)+: m/z = 382,1, găsit: 382,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 - 8,37 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,19 - 5,08 (s, 2H), 4,38 - 4,28 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,91 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,85 - 3,63 (br s, 1H), 2,49 - 2,30 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -65,20 - -70,41 (s), -74,01 - -80,34 (s).
Exemplele 26-37. Compuşii din Tabelul 4 au fost preparaţi prin metoda din Exemplul 17, utilizând amine adecvate în loc de tetrahidro-2H-piran-4-amina din Etapa 3. Unde compusul a fost izolat ca sare cu TFA, condiţiile HPLC preparative-MS (pH = 2) au fost utilizate pentru purificare. Unde compusul a fost izolat ca bază liberă, condiţiile HPLC preparative-MS (pH = 10) au fost utilizate pentru purificare.
Tabelul 4.
Nr. exemplu Nume compus R LCMS 1H RMN 26 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-N-((1s,3R)-3-cianociclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C20H18D3F3N5 O3 (M+H)+: m/z = 439,2, găsit: 439,4 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 - 7,25 (br s, 2H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49 (h, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,05 (tt, J = 10,0, 8,1 Hz, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 4H). 27 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur ) Calculat pentru C21H23D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 458,2, găsit: 458,1 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 3,49 (td, J = 9,8, 4,2 Hz, 1H), 2,15 - 1,98 (m, 2H), 1,86 - 1,61 (m, 2H), 1,53 - 1,23 (m, 4H). 28 3-Amino-N-((trans)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur) Calculat pentru C20H21D3F3N4 O5 (M+H)+: m/z = 460,2, găsit: 460,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,52 (br s, 2H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,17 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,85 - 3,74 (m, 3H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 11,1, 9,8 Hz, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 1H). 29 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-N-((1s,3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil) ciclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C20H18D3F6N4 O4 (M+H)+: m/z = 498,2, găsit: 498,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 - 7,49 (br s, 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,19 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H). 30 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-N-((1s,3R)-3-hidroxi-1-methy lciclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C20H21D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 444,2, găsit: 444,1 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 4,17 (p, J= 7,2 Hz, 1H), 4,09 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,67 - 2,55 (m, 2H), 2,33 - 2,18 (m, 2H), 1,49 (s, 3H). 31 (S)-3-Amino-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil) pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur) Calculat pentru C22H23D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 470,2, găsit: 470,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,69 - 7,54 (br s, 2H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 3,49 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,49 -1,41 (m, 2H). 32 (S)-3-Amino-N-(3-(hidroximetil)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur) Calculat pentru C21H21D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 456,2, găsit: 456,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,17 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,95 (s, 6H). 33 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C18H19D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 418,2, găsit: 418,3 34 (S)-3-Amino-N-(2-ciano-2-metilpropil)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur) Calculat pentru C20H20D3F3N5 O3 (M+H)+: m/z = 441,2, găsit: 441,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,68 - 7,54 (br s, 2H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (br s, 1H), 5,17 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H). 35 Sare trifluoroacetat de (S)-3-Amino-N-4-hidroxibiciclo[2,2,1] heptan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C22H23D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 470,2, găsit: 470,1 36 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C18H19D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 418,2, găsit: 418,3 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,40 (br s, 2H), 7,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 2H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 37 Sare trifluoroacetat de (S)-3-Amino-N-(4-hidroxibiciclo[2,1,1] hexan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il) fenil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C21H21D3F3N4 O4 (M+H)+: m/z = 456,2, găsit: 456,1 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,79 - 7,45 (br s, 2H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,19 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,83 (m, 2H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,63 - 1,56 (m, 2H).
Amina necesară pentru sinteza din Exemplul 37 a fost preparată cum s-a descris în WO2017/223414.
Compuşii din Tabelul 5 au fost preparaţi prin metoda din Exemplul 18, utilizând amine adecvate în loc de 4-aminobiciclo[2,2,1]heptan-1-ol din Etapa 9. Unde compusul a fost izolat ca sare cu TFA, condiţiile HPLC preparative-MS (pH = 2) au fost utilizate pentru purificare. Unde compusul a fost izolat ca bază liberă, condiţiile HPLC preparative-MS (pH = 10) au fost utilizate pentru purificare.
Tabelul 5.
Nr. exemplu Nume compus R LCMS 1H RMN 38 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C21H24D3F2N4O4 (M+H)+: m/z = 440,2, găsit: 440,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,62 - 3,48 (m, 2H), 1,99 - 1,80 (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 2H), 1,35 - 1,10 (m, 4H). 19F{1H} RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,05 (s), -129,75 (d, JF-F = 277,6 Hz), -134,32 (d, JF-F = 277,2 Hz). 39 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C21H24D3F2N4O4 (M+H)+: m/z = 440,2, găsit: 440,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 1H), 3,47 - 3,30 (m, 1H), 2,01 - 1,80 (m, 2H), 1,71 - 1,52 (m, 2H), 1,37 - 1,12 (m, 4H). 19F{1H} RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 74,45 (s), -129,80 (d, JF-F = 277,4 Hz), -134,32 (d, JF-F = 277,4 Hz).
Exemplul 40. (S)-3-Amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. (4-Carbamoilbiciclo[2,1,1]hexan-1-il)carbamat de terţ-butil
O soluţie de acid 4-((terţ-butoxicarbonil)amino)biciclo[2,1,1]hexan-1-carboxilic (250 mg, 1,0 mmol) (Spirochem catalog # SPC-a643) şi trietilamină (0,17 mL, 1,2 mmol) în THF (5,0 mL) la -15°C a fost tratată cu cloroformiat de etil (0,11 mL, 1,1 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 1 oră. La amestec s-a adăugat hidroxid de amoniu (15 M, 7,0 mL, 52 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da compusul din titlu ca solid alb (220 mg, 88%). LCMS pentru C12H21N2O3 (M+H)+: calculat m/z = 241,2, găsit 241,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (br s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,93 (br, 2H), 1,70 (s, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 2. (4-Cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)carbamat de terţ-butil
Triclorura de cloroacetil (0,54 mL, 4,8 mmol) a fost adăugată la o soluţie de (4-carbamoilbiciclo[2,1,1]hexan-1-il)carbamat de terţ-butil (290 mg, 1,2 mmol, preparat în conformitate cu metoda din Etapa 1) şi trietilamină (1,4 mL, 9,7 mmol) în DCM (20 mL) la 0°C. După 40 minute, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de soluţie saturată de NaHCO3, şi amestecul apos a fost extras cu DCM. Extractul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (eluând cu un gradient de 0-20% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (230 mg, 86%). LCMS pentru C12H19N2O2 (M+H)+: calculat m/z = 223,1, găsit 223,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,35 (br, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,78 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3. Sare a acidului clorhidric de 4-aminobiciclo[2,1,1]hexan-1-carbonitril
(4-Cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)carbamat de terţ-butil (0,99 g, 4,5 mmol, preparat prin metoda din Etapa 2) a fost dizolvat în DCM (50 mL) şi s-a adăugat HCl în dioxan (4,0 M, 11 mL, 44 mmol). Amestecul a fost agitat peste noapte şi volatilele au fost îndepărtate în vid pentru a da compusul din titlu ca solid alb (0,7 g, 100%). LCMS pentru C7H11N2 (M+H)+: calculat m/z = 123,1, găsit 123,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 3H), 2,26 - 2,20 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 2H), 1,89 - 1,82 (m, 4H).
Etapa 4. 3-Amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
La o soluţie de acid 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxilic (considerat a fi enantiomer (S), 50 mg, 0,15 mmol, din Exemplul 18, Etapa 8) în DMF (1,5 mL) s-a adăugat HATU (72 mg, 0,19 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,10 mL, 0,58 mmol). La acest amestec s-a adăugat 4-aminobiciclo[2,1,1]hexan-1-carbonitril, sare de HCl (28 mg, 0,18 mmol), şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi amestecul organic a fost spălat cu apă (2x). Straturile apoase combinate au fost extrase cu EtOAc (2x) şi combinate cu extractul organic iniţial. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH 10) pentru a da compusul din titlu (22 mg, 34%). Produsul se consideră a fi enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C22H21D3F2N5O3 (M+H)+: m/z = 447,2, găsit: 447,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,66 - 7,50 (br s, 2H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,09 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 11,8, 5,9 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 2H).
Exemplul 41. (S)-3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
S-a barbotat monoxid de carbon printr-un amestec de (S)-2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-(metil-d3)fenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (160 mg, 0,48 mmol, Maximul 1 din Exemplul 18, Etapa 7 considerat a fi enantiomer (S)), tetrahidro-2H-piran-4-amină (0,40 mL, 3,9 mmol, blocuri combi #AM-1004), trietilamină (0,54 mL, 3,9 mmol), şi aduct diclorometan de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II) (79 mg, 0,096 mmol) în dioxan (9,6 mL) timp de 5 minute. Reacţia a fost încălzită la 90°C sub 1atm de CO peste noapte.
Volatilele au fost îndepărtate în vid, şi reziduul a fost diluat cu EtOAc şi soluţie saturată de NH4Cl. După agitare timp de 15 minute, amestecul bifazic a fost filtrat prin Celite®, şi straturile de filtrat au fost separate. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (2x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Cromatografia rapidă, eluând cu un gradient de 0-100% în EtOAc în hexani, a dat produsul dorit. Produsul a fost purificat suplimentar prin HPLC preparativă-MS (pH = 10) pentru a da compusul din titlu (0,13 g, 63%). Produsul se consideră a fi enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C20H22D3F2N4O4 (M+H)+: m/z = 426,2, găsit: 426,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,52 (br s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 11,4, 3,5 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,40 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,64 (qd, J = 12,5, 11,9, 4,4 Hz, 2H).
Exemplul 42. (S)-3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 1-(3-Cloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-onă
1,2-Dibromoetan (2 picături) a fost adăugat la un amestec agitat viguros de pulbere de Mg (1,2 g, 0,050 mol) în THF (40,0 mL) într-un flacon care a fost imersat într-o baie cu apă la temperatura camerei. După 10 minute, s-a adăugat în picătură 4-bromo-2-cloro-1-metilbenzen (8,9 g, 43 mmol, Aldrich 528889) în THF (30 mL). După completarea adăugării, s-au adăugat înca două picături de 1,2-dibromoetan. După agitare timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, agitat timp de 5 min, şi s-a adăugat apoi în picătură o soluţie de 2,2-difluoro-N-metoxi-N-metilacetamidă (5,0 g, 36 mmol, Oakwood 034757) în THF (20 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 10 min la 0°C. Baia cu gheaţă a fost îndepărtată, şi amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă cu grijă prin adăugarea de 2,0 N HCl (170 mL), şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 15 min. Straturile amestecului au fost separate. Stratul apos a fost extras cu MTBE (3 x 120 mL). Extractele organice combinate au fost spălate succesiv cu 1,0 N HCl, apă, şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-5% EtOAc în hexani, a dat compusul din titlu (7,0 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H). 19F{1H) RMN (376 MHz, CDCl3) δ -121,72 (s).
Etapa 2. 2-Cloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzen
La o soluţie de clorură de tris(trifenilfosfin)rodiu(I) (2,4 g, 2,6 mmol) şi trifenilfosfină (14 g, 55 mmol) în THF (140 mL) sub N2, s-a adăugat 2-propanol uscat (4,2 mL, 55 mmol), urmat de o soluţie de 1-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-onă (7,0 g, 34 mmol) în THF (42 mL). S-a adăugat la amestec trimetilsilildiazometan (2,0 M în eter, 34 mL, 68 mmol), şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins prin adăugarea în picătură de acid acetic (3,9 mL, 68 mmol), şi amestecul a fost agitat timp de 30 min. Volatilele au fost îndepărtate în vid. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu 100% hexani, au dat compusul din titlu (3,8 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 5,74 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H). 19F{1H} RMN (376 MHz, CDCl3) δ -113,20 (s).
Etapa 3. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
La o suspensie de AD-mix-alfa (26,3 g, 56,3 mmol) în apă (50,0 mL) la 0°C s-a adăugat o soluţie de 2-cloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzen (3,80 g, 18,8 mmol) în t-BuOH (50,0 mL). Reacţia a fost agitată la 3-6°C timp de 40 h. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de sulfit de sodiu (8 g). Reacţia a fost agitată timp de 10 min, apoi a fost concentrată prin evaporare rotativă pentru a îndepărta t-BuOH. Amestecul apos a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc (3x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani, pentru a da compusul din titlu (3,82 g, 86%). Produsul se consideră a fi îmbogăţit în izomerul (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J = 11,6, 6,4, 1,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,88 (t, J = 6,3 Hz, 1H). 19F{1H) RMN (376 MHz, CDCl3) δ -128,20 (d, JF-F = 284,4 Hz), -132,44 (d, JF-F = 284,3 Hz).
Etapa 4. 3,3-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) propan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Un amestec de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (din Etapa 3, considerat a fi îmbogăţit în enantiomerul (S), 2,4 g, 10. mmol), bis(pinacolato)diboron (7,7 g, 30. mmol), acetat de potasiu (6,0 g, 61 mmol), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,51 mmol) şi 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenil (0,97 g, 2,0 mmol) în dioxan (80 mL) a fost degazat prin stropire cu N2 timp de 5 min. Amestecul de reacţie a fost încălzit într-o fiolă etanşată la 120°C timp de 3,5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, filtrat prin Celite®, şi concentrat sub evaporare rotativă. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani, a dat compusul din titlu (4,0 g, presupunȃnd randament teoretic). LCMS pentru C16H27BF2NO4 (M+NH4)+: m/z = 346,2, găsit: 346,2.
Etapa 5. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur izolat, considerat a fi izomer (S))
Un amestec de 5-bromo-3-cloropirazin-2-amină (2,3 g, 11 mmol), şi 3,3-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (din Etapa 4, considerat a fi îmbogăţit în enantioemrul (S), 3,3 g, 10. mmol) în dioxan (100 mL) a fost degazat prin stropire cu N2 timp de 5 min. La amestecul de reacţie s-a adăugat soluţie de Na2CO3 (30 mL, 30 mmol) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,41 g, 0,51 mmol), şi amestecul a fost degazat prin stropire cu N2 timp de 2 min. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 3 ore. După răcire, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc, şi amestecul bifazic a fost filtrat prin CeliteⓇ. Straturile au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (3x). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Purificarea prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-70% EtOAc în hexani, a dat compusul din titlu (1,3 g, randament 38% în două etape). Enantiomerii au fost separaţi prin HPLC chirală (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 x 250 mm, 5 µM, încărcare: 90 mg în 1,4 mL EtOH, eluând cu 45% EtOH în hexani la 20 mL/min). Timp de retenţie al Maximului 1: 8,2 min, timp de retenţie al Maximului 2: 13,2 min. MAximul 1 a fost enantiomerul major şi a fost considerat a fi enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus) şi a fost utilizat în Etapa 6 (0,80 g). LCMS pentru C14H15ClF2N3O2 (M+H)+: m/z = 330,1, găsit: 330,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,19 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
Etapa 6. Acid 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil) pirazin-2-carboxilic (enantiomer singur preparat)
Trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol) şi aductul diclorometan de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II) (25 mg, 0,031 mmol) au fost adăugate la o soluţie de 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (Maximul 1 din Etapa 5, considerat a fi enantiomer (S), 0,10 g, 0,31 mmol) în etanol (6,0 mL). S-a barbotat monoxid de carbon prin soluţie timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C sub 1atm de CO timp de 1,5 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid. Cromatografia rapidă, eluând cu un gradient de 0-70% EtOAc în hexani, a dat 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxilat de etil (0,10 g). LCMS pentru C17H20F2N3O4 (M+H)+: m/z = 368,1, găsit: 368,1.
O soluţie de 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil) pirazin-2-carboxilat de etil (0,10 g, 0,28 mmol) în MeOH (2,0 mL) a fost tratată cu o soluţie de LiOH (37 mg, 1,5 mmol) în apă (2,0 mL). Amestecul a fost agitat timp de 25 min, şi MeOH a fost îndepărtat în vid. Amestecul apos a fost acidulat la pH = 3 prin adăugarea de 1,0 N HCl, saturată cu NaCl, şi extras cu EtOAc (4x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da compusul din titlu, care a fost utilizat fără purificare suplimentară (91 mg, 87%). LCMS pentru C13H16F2N3O4 (M+H)+: m/z = 340,1, găsit: 340,1.
Etapa 7. 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
La o soluţie de acid 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxilic (din Etapa 6, considerat a fi enantiomer (S), 58 mg, 0,17 mmol) în DMF (2,0 mL) s-a adăugat HATU (84 mg, 0,22 mmol), diizopropiletilamină (0,090 mL, 0,51 mmol), şi tetrahidro-2H-piran-4-amină (21 mg, 0,21 mmol, blocuri combi #AM-1004). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 min, a fost diluat cu EtOAc, şi spălat de două ori cu apă. Stratul apos a fost combinat şi extras cu EtOAc (2x). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Cromatografia rapidă, eluând cu un gradient de 0-100% EtOAc pe hexani, a dat 80 mg de ulei. Uleiul a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 10) şi liofilizat pentru a da compusul din titlu ca pulbere albă (36 mg, 50%). Produsul se consideră că este enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C20H25F2N4O4 (M+H)+: m/z = 423,2, găsit: 423,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,50 (br s, 2H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 2H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1,64 (qd, J = 11,4, 4,3 Hz, 2H).
Compuşii din Tabelul 6 au fost preparaţi prin metoda din Exemplul 42, utilizând amine adecvate în loc de tetrahidro-2H-piran-4-amina din Etapa 7. Unde compusul a fost izolat ca sare cu TFA, condiţiile HPLC preparative-MS (pH = 2) au fost utilizate pentru purificare. Unde compusul a fost izolat ca bază liberă, condiţiile HPLC preparative-MS (pH = 10) au fost utilizate pentru purificare.
Tabelul 6.
Nr. exemplu Nume compus R LCMS 1H RMN 43 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C18H23F2N4O4 (M+H)+: m/z = 397,2, găsit: 397,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,49 (br s, 2H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,78 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,1 Hz, 1H). 3,48 - 3,36 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 44 Sare trifluoroacetat de 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4-hidroxibiciclo [2,2,1]heptan-1-il)pirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C22H27F2N4O4 (M+H)+: m/z = 449,2, găsit: 449,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,72 - 7,48 (br s, 2H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,79 (m, 4H), 1,78 - 1,63 (m, 2H). 1,63 - 1,39 (m, 2H). 45 Sare trifluoroacetat de (3-Amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)((R)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il) metanonă, (enantiomer singur) Calculat pentru C20H25F2N4O4 (M+H)+: m/z = 423,2, găsit: 423,1 46 Sare trifluoroacetat de (S)-3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă, (enantiomer singur) Calculat pentru C18H23F2N4O3 (M+H)+: m/z = 381,2, găsit: 381,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,40 (br s, 2H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,00 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 11,3, 2,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 47 Sare trifluoroacetat de 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-carboxamidă, (amestec de doi diastereomeri) Calculat pentru C20H25F2N4O4 (M+H)+: m/z = 423,2, găsit: 423,1
Exemplul 48. 3-Amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
Etapa 1. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-1,1-difluoro-3-(trimetilsilil)propan-2-ol
O soluţie de clorură de ((trimetilsilil)metil)magneziu (1,0 M în Et2O, 67 mL, 67 mmol, Aldrich) a fost adăugată în picătură la 1-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-onă (9,1 g, 45 mmol, preparată ca în Exemplul 42, Etapa 1) în dietil eter (56 ml) la 0°C. După completarea adăugării soluţiei organmagnezice, amestecul a fost agitat timp de 10 minute la 0°C, apoi amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă şi a fost agitat timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi a fost stins prin adăugarea în picătură de soluţie apoasă de HCl (2,0 N, 36 mL, 72 mmol). Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi a fost diluat cu apă (100 mL) şi extras cu MTBE (100 mL). Stratul apos a fost separat şi a fost extras din nou cu MTBE (3 x 50 mL). Extractele organice combinate au fost spălate succesiv cu 2,0 N HCl, apă, şi saramură, apoi uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară (13 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 57,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,40 (dt, J= 15,0, 1,2 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 15,1 Hz, 1H), -0,14 (s, 9H).
Etapa 2. 2-Cloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzen
Trimetilsilil trifluorometansulfonat (1,2 mL, 6,7 mmol) a fost adăugat în picătură la o soluţie de 2-(3-cloro4-metilfenil)-1,1-difluoro-3-(trimetilsilil)propan-2-ol (13 g, 45 mmol) în DCM (220 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat timp de 10 minute la 0°C, apoi a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă şi a fost agitat timp de 1,5 ore. Flaconul de reacţie a fost imersat într-o baie de apă şi a fost introdusă soluţie saturată de NaHCO3 (120 mL). Amestecul a fost extras cu MTBE (180 mL). Stratul apos a fost separat şi extras cu MTBE suplimentar (3 × 60 mL). Extractele organice combinate au fost spălate succesiv cu soluţie saturată de NaHCO3 (120 mL), apă (120 mL), şi saramură (140 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu 100% hexani pentru a da compusul din titlu (8,3 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,66 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H). 19F{1H} RMN (376 MHz, CDCl3) δ -113,19 (s).
Etapa 3. 2-(3-Cloro-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
O soluţie de 2-cloro-4-(3,3-difluoroprop-1-en-2-il)-1-metilbenzen (4,8 g, 24 mmol) în terţ-butanol (64 mL) a fost adăugată la o suspensie de AD-mix-a (33 g, 72 mmol, Aldrich #392758) în apă (63 mL) la 0°C. Amestecul a fost apoi agitat la 3°C timp de 3 zile. S-a adăugat sulfit de sodiu (10 g), şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 10 minute. Solventul a fost îndepărtat în vid, şi reziduul a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Cromatografia rapidă pe coloană, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani, a dat compusul din titlu (5,0 g, 89%). Produsul se consideră că este îmbogăţit în izomerul (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,92 (t, J = 6,4 Hz, 1H). 19F{1H} RMN (376 MHz, CDCl3) δ -128,19 (d, J = 284,2 Hz), -132,47 (d, JF-F = 284,2 Hz).
Etapa 4. 3,3-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) propan-1,2-diol (îmbogăţit într-un enantiomer)
Un amestec degazat de 2-(3-cloro-4-metilfenil1)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (din Etapa 3, considerat a fi îmbogăţit în enantiomerul (S), 2,4 g, 10 mmol), bis(pinacolato)diboron (7,7 g, 30 mmol), acetat de potasiu (6,0 g, 61 mmol), Pd2(dba)3 (0,46 g, 0,51 mmol) şi 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-izo-propil-1,1'-bifenil (0,97 g, 2,0 mmol) în dioxan (80 mL) a fost încălzit într-o fiolă etanşată la 120°C timp de 3,5 ore. După răcire, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, filtrat prin Celite®, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu un gradient de 0-40% EtOAc în hexani, pentru a da compusul din titlu care a fost utilizat fără purificare suplimentară în Etapa 5. A fost presupus randamentul teoretic. LCMS pentru C16H27BF2NO4 (M+NH4)+: m/z = 346,2, găsit: 346,2.
Etapa 5. 2-(3-(5-Amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (enantiomer singur izolat, considerat a fi izomer (S))
La un flacon echipat cu condensator de reflux s-au adăugat 5-bromo-3-cloropirazin-2-amină (2,3 g, 11 mmol, Ark Pharm #AK-25099), 3,3-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol (din Etapa 4, considerat a fi îmbogăţit în enantiomerul (S), 3,3 g, 10 mmol), şi dioxan (100 mL). S-au introdus soluţie de carbonat de sodiu (30 mL, 30 mmol) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,41 g, 0,51 mmol), şi amestecul a fost stropit cu N2 timp de 2 minute. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugat soluţie saturată de NH4Cl (100 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 minute şi a fost extras cu EtOAc (3x). Extractele organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu un gradient de 0-70% EtOAc în hexani, pentru a da compusul din titlu. Enantiomerii au fost separaţi prin HPLC chirală (Fenomenex Lux Amilose-1, 21,2 × 250 mm, 5 µM, încărcare: 128 mg în 2,8 mL EtOH, eluând cu 45% EtOH în hexani la 20 mL/min). Timp de retenţie al Maximului 1: 8,3 min, timp de retenţie al Maximului 2: 13,7 min. Maximul 1 a fost enantiomerul major şi a fost utilizat în Etapa 6 (1,1 g, 33%). Maximul 1 se consideră a fi enantiomerul (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C14H15ClF2N3O2 (M+H)+: monoizotopic m/z = 330,1, găsit: 330,1.
Etapa 6. Acid 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil) pirazin-2-carboxilic (enantiomer singur preparat)
O soluţie de 2-(3-(5-amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoropropan-1,2-diol (Maximul 1 din Etapa 5, considerat a fi enantiomerul (S), 1,1 g, 3,3 mmol) în etanol (44 mL) a fost tratată cu trietilamină (1,9 mL, 13 mmol) şi aduct de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,27 g, 0,33 mmol). S-a barbotat monoxid de carbon prin amestec şi reacţia a fost încălzită la 75°C sub o atmosferă de CO timp de 2,5 ore. După răcire la temperatura camerei, solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu un gradient de 0-70% EtOAc în hexani, pentru a da 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxilat de etil (1,0 g). LCMS pentru C17H20F2N3O4 (M+H)+: m/z = 368,1, găsit: 368,1.
La o soluţie de 3-mino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil) pirazin-2-carboxilat de etil (1,0 g, 2,7 mmol) în MeOH (22 mL) s-a adăugat o soluţie de hidroxid de litiu (0,40 g, 17 mmol) în apă (22 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1,5 ore şi metanolul a fost îndepărtat în vid. Amestecul apos a fost acidulat la pH = 3 prin adăugarea de 1,0 N HCl, saturată cu NaCl, şi extras cu EtOAc (4x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da compusul din titlu, care a fost utilizat fără purificare suplimentară (1,0 g, 88%). LCMS pentru C15H16F2N3O (M+H)+: m/z = 340,1, găsit: 340,1.
Etapa 7. 3-Amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxamidă (enantiomer singur preparat)
La o soluţie de acid 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxilic (din Etapa 6, considerat a fi enantiomerul (S), 1,0 g, 2,9 mmol) în DMF (31 mL) s-a adăugat HATU (1,5 g, 4,0 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (2,2 mL, 12 mmol). La acest amestec s-a adăugat 4-aminobiciclo[2,1,1]hexan-1-carbonitril, sare de HCl (0,59 g, 3,7 mmol, din Exemplul 40, Etapa 3). Reacţia a fost agitată timp de 30 minute şi amestecul a fost diluat cu EtOAc. Soluţia organică a fost spălată cu apă (2x). Straturile apoase combinate au fost extrase cu EtOAc (2x). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu un gradient de 0-70% EtOAc în hexani, pentru a da un ulei galben (1,1 g). Acest produs a fost supus la purificare prin HPLC preparativă-MS (pH 10) şi liofilizat pentru a da compusul din titlu (0,68 g, 50%). Produsul se consideră că este enantiomer (S) (vezi raţionamentul stereochimic de mai sus). LCMS pentru C22H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 444,2, găsit: 444,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,57 (br s, 2H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,35 - 2,33 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,97 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,90 (m, 2H). 19F RMN (470 MHz, DMSO-d6) δ -129,72 (dd, J = 277,3, 55,1 Hz), -134,28 (dd, J = 277,4, 56,1 Hz).
Exemplul A. Test ELISA THP-1 RPS6
Pentru a măsura Proteina Ribozomală Fosforilată S6 (RPS6) în lizatele celulare, celulele THP-1 (leucemie monocitară acută umană) sunt cumpărate de la ATCC (Manassas, VA) şi menţinute în RPMI cu 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Pentru test, celulele THP-1 sunt înfometate de ser peste noapte în RPMI, apoi placate în RPMI (2×105 celule/godeu în 90 µL) în plăci tratate cu cultură de ţesut, cu fund plat, cu 96 de godeuri (Corning, Corning, NY), în prezenţa sau absenţa unui interval de concentraţie al compuşilor testaţi. Plăcile acoperite sunt incubate timp de 2 ore la 37°C, 5% CO2 apoi tratate cu sau fără 10 nM MCP-1(MYBioSource, San Diego, CA) timp de 15 minute la 37°C, 5% CO2. Plăcile sunt centrifugate la 1600 RPM şi supernatanţii sunt îndepărtaţi. Celulele sunt lizate în tampon de lizare (Cell Signaling, Danvers, MA) cu inhibitor de protează (Calbiochem/EMD, Germania), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) timp de 30 min pe gheaţă umedă. Lizatele celulare sunt congelate la -80°C înainte de testare. Lizatele sunt testate în ELISA Fosfo-RPS6 uman/şoarece/şobolan (R&D Systems, Inc. Minn, MN). Placa este măsurată utilizând un cititor de microplacă (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) setat la 450 nm cu o corecţie a lungimii de undă de 540. Determinarea IC50 este efectuată prin ajustarea curbei de inhibare a inhibării procentuale versus log din concentraţia inhibitoare utilizând software-ul GraphPad Prism 5.0.
Exemplu B. Test de proximitate a scintilaţiei PI3K-γ
Materiale: [γ-33P]ATP (10 mCi/mL) şi perlele de scintilaţie YSi SPA din aglutinină din germeni de grâu (WGA) au fost cumpărate de la Perkin Elmer (Waltham, MA). Substratul de kinaze lipide, D-myo-Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilgliceril, 3-O-fosfo legate (PIP2), CAS 204858-53-7, au fost cumpărate de la Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Proteina Umană Recombinantă PI3Kγ (pl10γ) a fost cumpărată de la Life technology (Grand Island, NY ). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS şi CHAPS au fost cumpărate de la Sigma Aldrich (St. Louis, MO).
Reacţia kinazei a fost efectuată în plăci albe Bio-one Greiner cu 384 de godeuri din polistiren de la Thermo Fisher Scientific într-un volum final de 25 µL. Inhibitorii au fost mai întȃi diluaţi serial în DMSO şi adăugaţi la godeurile plăcii înainte de adăugarea altor componente de reacţie. Concentraţia finală de DMSO în test a fost de 2%. Testul PI3Kγ a fost efectuat la temperatura camerei în 20 mM MOPS, pH 6,7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT şi CHAPS 0,03%. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea de ATP, amestecul final de reacţie a constat din 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0,5 µCi [γ-33P] ATP, 13 nM PI3Kγ. Reacţiile au fost incubate timp de 120 min şi oprite prin adăugarea de 40 µL perle SPA suspendate în tampon de stingere: 163 mM fosfat de potasiu pH 7,8, 20% glicerol, 25 mM EDTA. Concentraţia finală de perle SPA este 1,0 mg/mL. După etanşarea plăcii, plăcile au fost agitate peste noapte la temperatura camerei şi centrifugate la 1500 rpm timp de 10 min, radioactivitatea produsului a fost determinată prin contorizarea scintilaţiei pe Topcount (Perkin-Elmer). Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei de procente a activităţii de control a solventului versus log din concentraţia inhibitoare utilizând software-ul GraphPad Prism 6.0.
Exemplu C. Test de proximitate a scintilaţiei PI3Kδ
Materiale: [γ-33P]ATP (10 mCi/mL) şi perlele de scintilaţie YSi SPA din aglutinină din germeni de grâu (WGA) au fost cumpărate de la Perkin Elmer (Waltham, MA). Substratul de kinaze lipide, D-mio-Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilgliceril, 3-O-fosfo legate (PIP2), CAS 204858-53-7, au fost cumpărate de la Echelon Biosciences (Sare Lake City, UT). Proteina Umană Recombinantă PI3Kδ (p110δ/p85a) a fost cumpărată de la Eurofins (St Charles, MO). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS şi CHAPS au fost cumpărate de la Sigma Aldrich (St. Louis, MO).
Reacţia kinazei a fost efectuată în plăci albe Bio-one Greiner din polistiren cu 384 de godeuri de la Thermo Fisher Scientific într-un volum final de 25 µL. Inhibitorii au fost mai întȃi diluaţi serial în DMSO şi adăugaţi la godeurile plăcii înainte de adăugarea oaltor componente de reacţie. Concentraţia finală de DMSO în test a fost 2%. Testul PI3Kδ a fost efectuat la temperatura camerei în 20 mM MOPS, pH 6,7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT şi CHAPS 0,03%. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea de ATP, amestecul final de reacţie a constat din 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0,5 µCi [γ-33P] ATP, 3,4 nM PI3Kδ. Reacţiile au fost incubate timp de 120 min şi oprite prin adăugarea de 40 µL perle SPA suspendate în tampon de stingere: 163 mM fosfat de potasiu pH 7,8, 20% glicerol, 25 mM EDTA. Concentraţia finală de perle SPA este 1,0 mg/mL. După etanşarea plăcii, plăcile au fost agitate peste noapte la temperatura camerei şi centrifugate la 1500 rpm timp de 10 min, radioactivitatea produsului a fost determinată prin contorizarea scintilaţiei pe Topcount (PerkinElmer). Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei de procente de activitate de control a solventului versus log din concentraţia inhibitoare utilizând software-ul GraphPad Prism 6.0.
Compuşii din exemple au fost testaţi în testele descrise în Exemplele A, B, şi C şi găsiţi ca având IC50 care sunt prezentate în Tabelul A.
Tabelul A.
Nr. ex. PI3Kγ IC50(nM) PI3Kδ IC50 (nM) PI3Kγ_THP1_RPS6_ELISA IC50 (nM) la + + # 1b ++ ++ NA 2 + + # 3 + + # 4 + + # 5 + + # 6 + + # 7 + + # 9 + + # 10 + + # 11 + + # 12 + + # 13 + + # 14 + + # 15 + + ## 16 + + # 17 + + # 18 + + # 19 + ++ ## 20 + ++ NA 21 + + # 22 + ++ # 23 + ++ ## 24 + ++ ## 25 + ++ NA 26 + + # 27 + ++ # 28 + ++ # 29 + + # 30 + + # 31 + + # 32 + + # 33 + + # 34 + + # 35 + + # 36 + + ## 37 + + # 38 + +++ ## 39 + +++ ## 40 + + # 41 + + # 42 + + # 43 + ++ ## 44 + + # 45 + + + + ## 46 + + # 47 + + # 48 + + # + se referă la IC50 de ≤ 100 nM; ++ se referă la IC50 de ≤ 500 nM; +++ se referă la o IC50 de < 2000 nM; ++++ se referă la o IC50 de ≥ 2000 nM. # se referă la IC50 de ≤ 100 nM; ## se referă la IC50 de ≤ 500 nM; ### se referă la IC50 de < 1000 nM; #### se referă la o IC50 de > 1000 nM. NA se referă la date nedisponibile. Exemplele cu numerele 17-19, 22 şi 26-48 sunt compuşi ai invenţiei, ceilalţi compuşi sunt compuşi de referinţă.

Claims (19)

1. Un compus cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care: X1 este N sau CR1; R1 este selectat dintre H, D, halo, alchil C1-6, alcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, şi NH2; R2 este C(O)NRc1Rd1; R3, R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, cicloalchil C3-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, şi C(O)NRcRd, în care alchil C1-6este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D; R6, R7 şi R8 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, D, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, C(=NRe3)Rb3, C(=NOH)Rb3, C(=NCN)Rb3, şi C(=NRe3)NRc3Rd3, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai R6, R7, şi R8 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent; şi în care haloalchilul C1-6 al R6, R7, sau R8 este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Y selectaţi în mod independent; fiecare Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6; sau substituenţii R6 şi R7, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RB selectaţi în mod independent; sau substituenţii R7 şi R8, împreună cu atomii din inel la care ei sunt ataşaţi, formează un cicloalchil C3-10 sau heterocicloalchil cu 4-7 membri, din care fiecare este substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RB selectaţi în mod independent; Rc şi Rd sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc şi Rd, sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent; fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent; sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RA selectaţi în mod independent; fiecare Ra3, Rb3, Rc3, şi Rd3 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra3, Rb3, Rc3, şi Rd3 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent; sau, orice Rc3 şi Rd3, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituite opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RB selectaţi în mod independent; fiecare Re3 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORb4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NOH)Rb4, C(=NCN)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4C(=NOH)NRc4Rd4, NRc4C(=NCN)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4(ORi4), şi BRj4Rk4 în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RA sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; fiecare RB este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORb2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NOH)Rb2, C(=NCN)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2C(=NOH)NRc2Rd2, NRc2C(=NCN)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2), şi BRj2Rk2, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RB sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent; fiecare Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra2, Rb2, Rc2, şi Rd2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent; sau, orice Rc2 şi Rd2 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituite opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RM selectaţi în mod independent; fiecare Re2 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rf2 şi Rg2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rh2 şi Ri2 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rj2 şi Rk2 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6; sau orice Rj2 şi Rk2 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6; fiecare Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra4, Rb4, Rc4, şi Rd4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; sau, orice Rc4 şi Rd4 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RD selectaţi în mod independent; fiecare Re4 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rf4 şi Rg4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rh4 şi Ri4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rj4 şi Rk4 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6; sau orice Rj4 şi Rk4 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6; fiecare RD este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(oRb5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NOH)Rb5, C(=NCN)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5 , NRc5C(=NOH)NRc5Rd5, NRc5C(=NCN)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rc5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5), şi BRj5Rk5, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RD sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent; fiecare Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra5, Rb5, Rc5, şi Rd5 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent; sau, orice Rc5 şi Rd5 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RE selectaţi în mod independent; fiecare Re5 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rf5 şi Rg5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rh5 şi Ri5 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rj5 şi Rk5 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6; sau orice Rjs şi Rk5 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6; fiecare RE este selectat în mod independent dintre H, D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORb6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6 , NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NOH)Rb6, C(=NCN)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6C(=NOH)NRC6Rd6, NRc6C(=NCN)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rc6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6), şi BRj6Rk6, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai RE sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent; fiecare Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Ra6, Rb6, Rc6, şi Rd6 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent; sau, orice Rc6 şi Rd6 ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un heteroaril cu 5 sau cu 6 membri sau o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri sau gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri sunt substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8 substituenţi RG selectaţi în mod independent; fiecare Re6 este selectat în mod independent dintre H, OH, CN, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rf6 şi Rg6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rh6 şi Ri6 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-; fiecare Rj6 şi Rk6 este selectat în mod independent dintre OH, alcoxi C1-6, şi haloalcoxi C1-6; sau orice Rj6 şi Rk6 ataşaţi la acelaşi atom de B, împreună cu atomul de B la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 5 sau cu 6 membri substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchil C1-6 şi haloalchil C1-6; fiecare RG este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, NO2, SF5, alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6; şi fiecare RM este selectat în mod independent dintre H, D, OH, NO2, CN, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, ciano-alchil C1-6, HO-alchil C1-6, alcoxi C1-6-alchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-7-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, di(alchil C1-6)amino, tio, alchiltio C1-6, alchilsulfinil C1-6, alchilsulfonil C1-6, carbamil, alchilcarbamil C1-6, di(alchil C1-6)carbamil, carboxi, alchilcarbonil C1-6, alcoxicarbonil C1-4, alchilcarbonilamino C1-6, alchilsulfonilamino C1-6, aminosulfonil, alchilaminosulfonil C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonil, aminosulfonilamino, alchilaminosulfonilamino C1-6, di(alchil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alchilaminocarbonilamino C1-6, şi di(alchil C1-6) aminocarbonilamino.
2. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este H, D sau alchil C1-6.
3. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 şi 2, în care fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, CN, ORa4, şi NRc4Rd4; în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent; fiecare Ra4, Rc4, şi Rd4 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6, în care alchilul C1-6 al Ra4, Rc4, şi Rd4 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RD selectaţi în mod independent; şi fiecare RD este selectat în mod independent dintre D, OH, CN, halo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alchilamino C1-6, şi di(alchil C1-6) amino.
4. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 şi 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent; sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent.
5. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4 este H, D, sau alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
6. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este H, D, sau alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
7. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este H.
8. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-7, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 este H, D, alchil C1-6 sau haloalchil C1-6, în care fiecare halogen este F, în care haloalchilul este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenti Y selectaţi în mod independent, în care fiecare substituent Y este selectat în mod independent dintre D, halo, alchil C1-6, şi haloalchil C1-6.
9. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-8, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R7 este selectat dintre H, D, alchil C1-6 , alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
10. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-9, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R8 este selectat dintre H, D, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-7, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 D.
11. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-9, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R8 este H.
12. Compusul conform oricăreia din revendicările 1-11, având Formula (II):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
13. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: X1 este N sau CH; R2 este C(O)NRc1Rd1; fiecare Rc1 şi Rd1 este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6-, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-6-, cicloalchil C3-10-alchil C1-6-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-6-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-6- ai Rc1 şi Rd1 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi RA selectaţi în mod independent; sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri, în care gruparea heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri este substituită opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent; fiecare RA este selectat în mod independent dintre D, halo, oxo, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, CN, NO2 şi ORa4, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, şi alchinil C2-6 ai RA sunt substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi RD selectaţi în mod independent; fiecare Ra4 este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6, în care alchilul C1-6 este substituit opţional cu CN, NO2 sau OH; fiecare RD este OH; fiecare R3, R4, şi R5 este selectat în mod independent dintre H, D, halo, CN, OH, alchil C1-3, şi haloalchil C1-3, în care alchil C1-3 este substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 D; şi fiecare R6, R7, şi R8 este selectat în mod independent dintre H, D, alchil C1-6 şi haloalchil C1-6.
14. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: X1 este N; R2 este C(O)NRc1Rd1; Rc1 este H; Rd1 este selectat dintre etil, propil, izopropil, butil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclobutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, şi tianil, în care etil, propil, izopropil, terţ-butil, ciclobutil, ciclohexil, biciclo[1,1,1]pentanil, biciclo[2,1,1]hexanil, biciclo[2,2,1]heptanil, metil-ciclopropil, metil-ciclobutil, metil-fenil, etil-fenil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, şi tianil ai Rd1 sunt substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent; sau, orice Rc1 şi Rd1, ataşaţi la acelaşi atom de N, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un azetidinil sau pirolidinil, în care azetidinilul sau pirolidinilul este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi RA selectaţi în mod independent; fiecare RA este selectat în mod independent dintre oxo, metil, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3, -CH2OH, CN, şi OH; R3 este selectat dintre H, metil, şi CD3; R4 şi R5 sunt fiecare H; R6 este selectat dintre CH2F, CHF2 şi CF3; şi R7 şi R8 sunt fiecare H.
15. Compusul conform revendicării 1, selectat dintre: 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă; 3-Amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)pirazin-2-carboxamidă; 3-Amino-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxibutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă; 3-Amino-6-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxi-3-metilbutan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-N-((1s,3R)-3-cianociclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3- dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-N-((trans)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-N-((1s,3R)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-N-(4-(hidroximetil)biciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-N-(3-(hidroximetil)biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-N-(2-ciano-2-metilpropil)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-N-(4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-6-(2-(metil-d3)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-N-(4-hidroxibiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)fenil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă; (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-carboxamidă; 3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il)pirazin-2-carboxamidă; (3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-il)((R)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il)metanonă; (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă; 3-amino-6-(5-((S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-metiltetrahidrofuran-3-il)pirazin-2-carboxamidă; şi 3-Amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)pirazin-2-carboxamidă; sau un enantiomer, diastereomer sau tautomer al acestora; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
16. Compusul conform revendicării 1, care este (S)-3-amino-N-(4-cianobiciclo[2,1,1]hexan-1-il)-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(metil-d3)fenil)pirazin-2-carboxamidă; sau un enantiomer, diastereomer sau tautomer al acestuia; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
17. Compusul conform revendicării 1, care este (S)-3-amino-6-(5-(1,1-difluoro-2,3-dihidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-carboxamidă; sau un enantiomer, diastereomer sau tautomer al acestuia; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
18. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 17, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic sau purtător.
19. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 17, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări la un pacient, în care boala sau tulburarea este asociată cu expresia anormală sau activitatea kinazei PI3Kγ, metoda cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 17, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,în care boala sau tulburarea este selectată dintre: (a) o boală sau tulburare autoimună, cancer, boală cardiovasculară, sau boală neurodegenerativă; sau (b) cancer pulmonar, melanom, cancer pancreatic, cancer la sân, cancer la prostată, cancer hepatic, cancer la colon, cancer endometrial, cancer la vezică, cancer la piele, cancer la uter, cancer renal, cancer gastric, seminom, teratocarcinom, astrocitom, neuroblastom, gliom, sau sarcom; sau (c) tumoare Askin, sarcom botrioid, condrosarcom, sarcom Ewing, hemangioendoteliom malign, schwanom malign, osteosarcom, sarcom alveolar parţial moale, angiosarcom, cistosarcom filod, protuberanţe dermatofibrosarcom, tumoare desmoidă, tumoare desmoplastică cu celule rotunde mici, sarcom epitelioid, condrosarcom extrascheletal, osteosarcom extrascheletal, fibrosarcom, tumoare stromală gastrointestinală (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarcom, sarcom Kaposi, leiomiosarcom, liposarcom, limfangiosarcom, limfosarcom, tumoare malignă a tecii nervului periferic (MPNST), neurofibrosarcom, rabdomiosarcom, sarcom sinovial, sau sarcom pleomorfic nediferenţiat; sau (d) leucemie mieloidă acută, leucemie monocitară acută, limfom limfocitar mic, leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), mielom multiplu, leucemie limfoblastică acută cu celule T (T-ALL), limfom cutanat cu celule T, leucemie limfocitară granulară mare, neoplasm matur cu celule T (periferic) (PTCL), limfom anaplazic cu celule mari (ALCL), sau limfom limfoblastic; sau (e) leucemie prolimfocitară cu celule T, leucemie limfocitară granulară cu celule T, leucemie agresivă cu celule NK, micoză fungoidă/sindrom Sezary, limfom anaplazic cu celule mari (T-celulă tip), enteropatie tip celulă T limfom, leucemie/limfom cu celule T la adult, sau limfom angioimunoblastic cu celule T; sau (f) ALCL sistemic sau ALCL primar cutanat; sau (g) limfom Burkitt, leucemie mieloblastică acută, leucemie mieloidă cronică, limfom non-Hodgkin, limfom Hodgkin, leucemie cu celule păroase, limfom cu celule manta, limfom limfocitar mic, limfom folicular, xeroderomă pigmentoasă, keratoacantom, limfom limfoplasmacitic, limfom extranodal al zonei marginale, macroglobulinemie Waldenstrom, leucemie prolimfocitară, leucemie limfoblastică acută, mielofibroză, limfom al ţesutului limfatic asociat cu mucoasa (MALT), limfom mediastinal (timic) cu celule B mari, granulomatoză limfomatoidă, limfom splenic al zonei marginale, limfom primar cu efuziune, limfom intravascular cu celule B mari, leucemie a celulei plasmatice, plasmacitom extramedular, mielom înăbuşit (mielom asimptomatic aka), gamopatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată (MGUS), sau limfom difuz cu celule B mari; sau (h) NHL recidivat, NHL refractar, NHL folicular recurent, NHL indolent (iNHL), sau NHL agresiv (aNHL); sau (i) limfom difuz cu celule B mari asemănător celulei B activate (ABC), sau limfom difuz cu celule B mari al celulelor B ale centrului germinal (GCB); sau (j) limfom endemic Burkitt, limfom sporadic Burkitt, sau limfom asemănător cu limfomul Burkitt; sau (k) artrită reumatoidă, scleroză multiplă, lupus eritematos sistemic, astm, alergie, rinită alergică, pancreatită, psoriazis, anafilaxie, glomerulonefrită, boală inflamatorie intestinală, tromboză, meningită, encefalită, retinopatie diabetică, hipertrofie benignă a prostatei, miastenia gravis, sindrom Sjögren, osteoartrită, restenoză, sau ateroscleroză; sau (l) hipertrofie cardiacă, disfuncţie miocitară cardiacă, sindrom coronar acut, boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), bronşită cronică, presiune sanguină ridicată, ischemia, ischemie-reperfuzie, vasoconstricţie, anemie, infecţie bacteriană, infecţie virală, respingerea grefei, boală renală, fibroză de şoc anafilactic, atrofie a muşchilor scheletici, hipertrofie a muşchilor scheletici, angiogeneză, sepsis, boală grefă-versus-gazdă, transplant alogeneic sau xenogeneic, glomeruloscleroză, fibroză renală progresivă, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP), anemie hemolitică autoimună, vasculită, lupus eritematos sistemic, nefrită lupică, pemfigus, sau nefropatie membranoasă; sau (m) ITP recidivat sau ITP refractar; sau (n) boală Behçet, sindrom Cogan, arterită a celulelor gigant, polimialgie reumatică (PMR), arterită Takayasu, boală Buerger (tromboangiită obliterantă), vasculită a sistemului nervos central, boală Kawasaki, poliarterită nodoasă, sindrom Churg-Strauss, vasculită de crioglobulinemie amestecată (esenţială sau indusă de virusul hepatitei C (HCV)), purpura Henoch-Schönlein (HSP), vasculită de hipersensibilitate, poliangeită microscopică, granulomatoză Wegener, sau vasculită sistemică (AASV) asociată cu anticorpul citoplasmatic anti-neutrofil (ANCA); sau (o) boală Alzheimer, traumă a sistemului nervos central, sau accident vascular cerebral.
MDE20210066T 2018-03-08 2019-03-07 Compuși diol aminopirazină ca inhibitori ai PI3K-Y MD3762368T2 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862640276P 2018-03-08 2018-03-08
US201862702230P 2018-07-23 2018-07-23
US201862745873P 2018-10-15 2018-10-15
PCT/US2019/021186 WO2019226213A2 (en) 2018-03-08 2019-03-07 AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3762368T2 true MD3762368T2 (ro) 2022-07-31

Family

ID=67844335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210066T MD3762368T2 (ro) 2018-03-08 2019-03-07 Compuși diol aminopirazină ca inhibitori ai PI3K-Y

Country Status (33)

Country Link
US (4) US10669262B2 (ro)
EP (2) EP3762368B1 (ro)
JP (2) JP7268049B2 (ro)
KR (1) KR20200142508A (ro)
CN (2) CN118290402A (ro)
AU (2) AU2019272342B2 (ro)
BR (1) BR112020018094A2 (ro)
CA (1) CA3093445A1 (ro)
CL (1) CL2020002275A1 (ro)
CO (1) CO2020012169A2 (ro)
CR (2) CR20240101A (ro)
CY (1) CY1125169T1 (ro)
DK (1) DK3762368T3 (ro)
EC (1) ECSP20061378A (ro)
ES (1) ES2910071T3 (ro)
HR (1) HRP20220331T1 (ro)
HU (1) HUE057970T2 (ro)
IL (2) IL277071B2 (ro)
LT (1) LT3762368T (ro)
MA (1) MA54133B1 (ro)
MD (1) MD3762368T2 (ro)
MX (2) MX2020009228A (ro)
PE (1) PE20210641A1 (ro)
PH (1) PH12020551390A1 (ro)
PL (1) PL3762368T3 (ro)
PT (1) PT3762368T (ro)
RS (1) RS63124B1 (ro)
SG (1) SG11202008560VA (ro)
SI (1) SI3762368T1 (ro)
SM (1) SMT202200134T1 (ro)
TW (2) TWI827583B (ro)
UA (1) UA128288C2 (ro)
WO (1) WO2019226213A2 (ro)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY38057A (es) 2018-01-19 2019-08-30 Cytokinetics Inc Inhibidores de sarcómero cardíaco
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
TWI827583B (zh) 2018-03-08 2024-01-01 美商英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
JP7610985B2 (ja) 2018-06-26 2025-01-09 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
JP7438148B2 (ja) 2018-06-26 2024-02-26 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心臓サルコメア阻害剤
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US20230167050A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-01 Basf Se Preparation of aromatic carboxyamides by palladium-catalyzed carbonylation reaction
CN112341437A (zh) * 2020-12-21 2021-02-09 李寒 一种取代的吡嗪衍生物及其应用
TW202302594A (zh) 2021-03-04 2023-01-16 美商胞質動力學公司 心臟肌節抑制劑

Family Cites Families (810)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2190837B1 (ro) 1972-06-29 1974-12-27 Rhone Progil
US4705853A (en) 1982-09-30 1987-11-10 A. H. Robins Company, Inc. Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5025096A (en) 1985-08-22 1991-06-18 Mine Safety Appliances Company Preparation of indole and indole derivatives
US4861884A (en) 1985-10-15 1989-08-29 The Dow Chemical Company Compositions prepared from amino substituted pyrazines and carboxylic acids, carboxylic acid anhydrides, carboxylic acid esters or carboxylic acid halides
GB8718445D0 (en) 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
JP2691986B2 (ja) 1987-08-28 1997-12-17 チッソ株式会社 ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法
NL9001162A (nl) 1990-05-18 1991-12-16 Stamicarbon Werkwijze ter bereiding van 2-n-acylaminopyridines en 2-aminopyridines uit 5-oxoalkaannitriloximmen alsmede deze 5-oxoalkaannitriloximmen, 2-n-acylaminopyridines en 2-aminopyridines.
US5155117A (en) 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
JPH0558997A (ja) 1991-09-04 1993-03-09 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
EP0553009B1 (fr) 1992-01-23 1997-06-04 Institut Francais Du Petrole Catalyseur d'alkylation de paraffines
US5315043A (en) 1992-02-05 1994-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aromatic nucleophilic fluorination
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5252737A (en) 1992-05-22 1993-10-12 Monsanto Company Process for preparing N-aliphatic substituted p-phenylenediamines
JPH061776A (ja) 1992-06-18 1994-01-11 Nippon Soda Co Ltd 置換ピラジンカルボニトリルの製造方法
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
JP4327911B2 (ja) 1993-03-03 2009-09-09 日本曹達株式会社 イミド化合物の製造方法
JPH06256327A (ja) 1993-03-03 1994-09-13 Nippon Soda Co Ltd ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法
WO1994022853A1 (en) 1993-03-26 1994-10-13 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Herbicidal 1-heteroaryl pyrazolidin-3,5-diones
US5534416A (en) 1993-04-13 1996-07-09 Molecular Probes, Inc. Fluorescent viability assay using cyclic-substituted unsymmetrical cyanine dyes
US5545535A (en) 1993-04-13 1996-08-13 Molecular Probes, Inc. Fluorescent assay for bacterial gram reaction
US5436134A (en) 1993-04-13 1995-07-25 Molecular Probes, Inc. Cyclic-substituted unsymmetrical cyanine dyes
US5451702A (en) 1993-04-26 1995-09-19 Monsanto Company Process for preparing substituted aromatic amines
TW266206B (ro) 1993-04-28 1995-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH0782249A (ja) 1993-06-30 1995-03-28 Nippon Soda Co Ltd ４−置換アゼチジノン誘導体の製造法
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US5459266A (en) 1994-02-04 1995-10-17 Hoechst Celanese Corporation Substituted pyrazines
US5393860A (en) 1994-02-04 1995-02-28 Hoechst Celanese Corporation Polymer compositions containing substituted pyrazines
US5430123A (en) 1994-02-04 1995-07-04 Hoechst Celanese Corporation Polymer compositions containing substituted pyrazines
EP0749423B1 (en) 1994-03-09 2003-06-18 Novo Nordisk A/S Piperidines and pyrrolidines
US5863903A (en) 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
DE19509353A1 (de) 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag 4-Aminopiperidine
SE9401353D0 (sv) 1994-04-21 1994-04-21 Pharmacia Ab Novel antitumour compounds with antimitotic activity
DE4417746A1 (de) 1994-05-20 1995-11-23 Bayer Ag Neue Farbstoffe zum Massefärben von Kunststoffen
KR0151819B1 (ko) 1994-06-11 1998-10-15 강박광 신규의 피리딜 n-옥사이드로 치환된 피디딜이미다졸 유도체 및 그의 제조방법
GB9412522D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Ici Plc Optical recording media
DE4427529A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazin-3,5-dionen
FR2725718B1 (fr) 1994-10-14 1997-01-24 Virbac Lab Bis-2-aminopyridines, leur procede de preparation et leurs applications
SK281577B6 (sk) 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5883106A (en) 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
HU219862B (hu) 1994-10-27 2001-08-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apoliprotein-B szintézis inhibitor hatású azolszármazékok, intermedierjeik, előállításuk és alkalmazásuk
JPH08175994A (ja) 1994-10-27 1996-07-09 Takeda Chem Ind Ltd 脂質代謝改善剤
US5705512A (en) 1994-11-10 1998-01-06 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
US5677459A (en) 1994-11-10 1997-10-14 Sibia Neurosciences, Inc. Methods for the preparation of modulators of acetylcholine receptors
US5703100A (en) 1994-11-10 1997-12-30 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
US5723477A (en) 1994-11-10 1998-03-03 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
US5521056A (en) 1995-01-10 1996-05-28 Eastman Kodak Company Photographic peracid bleaching composition and processing method using ternary iron carboxylate complexes as catalysts in peracid bleaching solutions
US5639776A (en) 1995-01-12 1997-06-17 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha 4, 5-dihydropyrazole-5-thione derivatives and miticides comprising the same
US5656449A (en) 1995-03-06 1997-08-12 Molecular Probes, Inc. Neutral unsymmetrical cyanine dyes
JPH08337583A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
GB9520355D0 (en) 1995-10-05 1995-12-06 Zeneca Ltd Chemical process
WO1996037486A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
PT840726E (pt) 1995-06-28 2002-02-28 Syngenta Ltd Processo para a preparacao de 2-(pirid-2-iloximetil substituido na posicao 6) fenilacetato
WO1997011943A1 (fr) 1995-09-26 1997-04-03 Nippon Soda Co., Ltd. Composes de pyrazole, procede de preparation et bactericide agrohorticole
US5756508A (en) 1995-10-31 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
AU7528696A (en) 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
AU7478496A (en) 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
GB9525296D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100443893B1 (ko) 1996-01-15 2004-10-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관형성억제제피리다진아민
GB9605331D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5880137A (en) 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
WO1997043267A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 Kings College London Pyrazines
DE19620508A1 (de) 1996-05-22 1997-11-27 Hoechst Ag Schwefelenthaltende heterocyclische Bradykinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5672592A (en) 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
FR2751969B1 (fr) 1996-08-01 1998-12-04 Centre Nat Rech Scient Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998007702A1 (fr) 1996-08-23 1998-02-26 Kowa Co., Ltd. Composes a base de diamide et medicaments les contenant
TW382127B (en) 1996-08-30 2000-02-11 Sony Corp Magnetic recording medium and cleaning tape
US6294504B1 (en) 1996-09-26 2001-09-25 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicidal composition
AU4802797A (en) 1996-10-02 1998-04-24 Du Pont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv rever se transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
AU715305B2 (en) 1996-10-24 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
US6274598B1 (en) 1996-10-28 2001-08-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
US20020115678A1 (en) 1996-10-28 2002-08-22 Ellis William Y. Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
WO1998018326A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JPH10188264A (ja) 1996-12-24 1998-07-21 Sony Corp 磁気記録媒体及びその製造方法
AU5617398A (en) 1996-12-30 1998-07-31 Beacon Laboratories L.L.C. Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof
AU6161198A (en) 1997-02-18 1998-09-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal tetrazolinones
JPH10324687A (ja) 1997-02-19 1998-12-08 Nippon Soda Co Ltd ピロール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
US5811442A (en) 1997-02-21 1998-09-22 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow
DE19718742A1 (de) 1997-05-02 1998-11-05 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aldehyden durch katalytische Gasphasenhydrierung der Carbonsäuren
FR2763334A1 (fr) 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
FR2763588B1 (fr) 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
GB9711753D0 (en) 1997-06-06 1997-08-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
KR20010014030A (ko) 1997-06-19 2001-02-26 더글라스이.리디치 퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물
WO1999001453A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of optically active chromanylpyridine derivatives
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP2001517623A (ja) 1997-09-23 2001-10-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害薬
EP1039907A4 (en) 1997-12-01 2001-09-19 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
DE1056725T1 (de) 1997-12-22 2001-06-07 Bayer Corp., Pittsburgh Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
EP1043995B9 (en) 1997-12-22 2008-10-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
AU1685999A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. Pyridyloxy(thio)alkanoic acid amide derivatives and agricultural/horticultural bactericides
DK0930302T3 (da) 1998-01-16 2003-07-21 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivater
NZ506101A (en) 1998-01-28 2003-06-30 Shionogi & Co Tricyclic immunosupressant, anti-allergic and IgE production suppressant compounds
US7517884B2 (en) 1998-03-30 2009-04-14 Kalypsys Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
JPH11292883A (ja) 1998-04-07 1999-10-26 Yoshitomi Fine Chemical Kk トリフェニルボロンアミン付加化合物の製造方法
EP1073424A1 (en) 1998-04-27 2001-02-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer
PL343706A1 (en) 1998-05-02 2001-08-27 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
AU4550699A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding agents that modulate the 5-ht transporter
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CO5090829A1 (es) 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
ID28273A (id) 1998-08-10 2001-05-10 Partnership Of Michael E Garst Prodrug inhibitor pompa proton
DE69942097D1 (de) 1998-08-11 2010-04-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
JP2000073094A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Lion Corp カビ取り剤組成物
JP2000076643A (ja) 1998-08-31 2000-03-14 Sony Corp 磁気ディスク装置
JP2000076640A (ja) 1998-08-31 2000-03-14 Sony Corp 磁気記録再生装置
JP2000076642A (ja) 1998-08-31 2000-03-14 Sony Corp 磁気記録再生装置
JP2002524554A (ja) 1998-09-15 2002-08-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 除草剤として有用なピリジンケトン
JP2002528723A (ja) 1998-10-27 2002-09-03 モレキュラー・プロウブズ・インコーポレーテッド 遷移金属錯体を含有する発光タンパク質染色剤
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CA2350888A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 John Anthony Butera 4-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and use for influencing smooth muscle contraction
TR200101568T2 (tr) 1998-12-04 2001-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Sülfonamid bileşimleri ve bunların ilaç olarak kullanımları
AR023071A1 (es) 1998-12-23 2002-09-04 Syngenta Participations Ag Compuestos de piridincetona, compuestos intermediarios, composicion herbicida e inhibidora del crecimiento de plantas, metodo para controlar la vegetacion indeseada, metodo para inhibir el crecimiento de las plantas, y uso de la composicion para controlar el crecimiento indeseado de plantas.
US20020103141A1 (en) 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
GB9901253D0 (en) 1999-01-20 1999-03-10 Isis Innovation Bis-terpyridine-platinum(II) complexes
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19932571A1 (de) 1999-07-13 2001-01-18 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Biarylen unter Palladophosphacyclobutan-Katalyse
WO2001007407A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
WO2001016122A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
JP2001072660A (ja) 1999-09-08 2001-03-21 Welfide Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤
JP4523093B2 (ja) 1999-09-20 2010-08-11 広栄化学工業株式会社 ２−アミノ−ブロモピラジン類の製造方法
AU1053501A (en) 1999-11-02 2001-05-14 Ajinomoto Co., Inc. Polyazanaphthalene compound and medicinal use thereof
KR20020058023A (ko) 1999-11-18 2002-07-12 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 살충성 아미노헤테로시클릴아미드 화합물
EP1242379A1 (en) 1999-12-03 2002-09-25 Emory University Curcumin analogues for treating cancer
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4388189B2 (ja) 2000-03-08 2009-12-24 独立行政法人科学技術振興機構 ピリジン誘導体及びその製造方法
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
AU2001259130A1 (en) 2000-04-24 2001-11-07 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
EP1292580A1 (en) 2000-05-17 2003-03-19 Universite Catholique De Louvain Pyrazine and imidazopyrazine derivatives as antioxidants
WO2002000648A1 (fr) 2000-06-28 2002-01-03 Ssp Co., Ltd. Derives imidazole ou sels de ces derniers, et medicaments contenant les derives ou les sels
BR0111747A (pt) 2000-06-28 2003-07-08 Smithkline Beecham Plc Processo de moagem úmida
CN1443184A (zh) 2000-07-19 2003-09-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 嘧啶衍生物
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
AU2001282990A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
AU2001294673A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
AU2002225662A1 (en) 2000-11-07 2002-05-21 Symyx Technologies, Inc. Substituted pyridyl amine ligands, complexes and catalysts therefrom; processes for producing polyolefins therewith
JP2004517074A (ja) 2000-11-20 2004-06-10 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環アリールおよびヘテロアリールピリジン類
FR2816942B1 (fr) 2000-11-23 2003-05-09 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
KR100844062B1 (ko) 2001-02-21 2008-07-07 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 올레핀 중합용 촉매 및 이 촉매를 사용하는 올레핀중합체의 제조방법
KR100589990B1 (ko) 2001-03-02 2006-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｉｐ 길항제인 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산유도체
AU2002254171A2 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Incyte San Diego, Inc. RXR activating molecules
FR2821718B1 (fr) 2001-03-08 2003-06-13 Aventis Cropscience Sa Nouvelles compositions fongicides a base de derives de pyridylmethylbenzamide et d'imidazoline ou d'oxazolidine
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
RS75303A (en) 2001-03-28 2006-12-15 Pfizer Limited N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
US6858600B2 (en) 2001-05-08 2005-02-22 Yale University Proteomimetic compounds and methods
JP2002338837A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Fuji Photo Film Co Ltd 新規化合物、色素、インク組成物、インクジェット用インク、インクジェット記録方法、及び熱転写色素
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
JP4026768B2 (ja) 2001-06-08 2007-12-26 日本たばこ産業株式会社 流動体の塗布装置及びその塗布ノズル
JP4180254B2 (ja) 2001-06-29 2008-11-12 独立行政法人科学技術振興機構 窒素含有６員環の製造方法
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
JP4340404B2 (ja) 2001-07-23 2009-10-07 独立行政法人科学技術振興機構 不飽和６員環の製造方法
US20040235877A1 (en) 2001-09-14 2004-11-25 Natsuki Ishizuka Novel use of tricyclic compound
EP1436291B1 (en) 2001-09-19 2009-01-14 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
FR2830194B1 (fr) 2001-09-28 2003-12-19 Oreal Composition contenant un derive de pyrazine et utilisation pour la teinture directe ou d'oxydation et/ou l'eclaircissement optique des fibres keratiniques
FR2831022B1 (fr) 2001-10-23 2004-01-23 Aventis Cropscience Sa Composition fongicide a base d'au moins un derive de pyridylmethylbenzamide et d'au moins un derive dithiocarbamate
KR100926194B1 (ko) 2001-10-30 2009-11-09 노파르티스 아게 Ｆｌｔ３ 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의스타우로스포린 유도체
US7166368B2 (en) 2001-11-07 2007-01-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electroluminescent platinum compounds and devices made with such compounds
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
JP4416998B2 (ja) 2001-11-19 2010-02-17 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US7091357B2 (en) 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
JP2005162612A (ja) 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
AU2003205570A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Combination of mtp inhibitors or apob secretion inhibitors with fibrates for use as drugs
JP2005520805A (ja) 2002-01-11 2005-07-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２−オキソ−ベンズイミダゾリル置換型エタノールアミン誘導体およびβ３アゴニストとしてのその使用
CN1823041B (zh) 2002-01-18 2013-01-02 维托尔·玛利亚科学研究基金会 1,4-二氢吡啶和吡啶化合物作为钙通道阻滞剂
WO2003062215A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
AU2003213184A1 (en) 2002-02-22 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
WO2003074148A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Rensselaer Polytechnic Institute High-affinity, low-molecular-mass displacers for ion-exchange chromatography
US20040127719A1 (en) 2002-03-08 2004-07-01 Kexin Yang Alpha-isocyanocarboxylate solid support templates, method of preparation and for using the same
US20050069551A1 (en) 2002-03-08 2005-03-31 Emory University Cytotoxic compound-protein conjugates as suppressors of tumor growth and angiogenesis
US20090011991A1 (en) 2002-03-08 2009-01-08 Emory University Novel Curcuminoid-Factor VIIA Constructs as Suppressors of Tumor Growth and Angiogenesis
CN1374306A (zh) 2002-03-27 2002-10-16 江苏省农药研究所 改良的杀虫剂中间体制备方法
JP2005320249A (ja) 2002-05-01 2005-11-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−アミノピラジン誘導体の製造方法
US20060089400A1 (en) 2002-05-03 2006-04-27 The Vernalis Group Of Companies Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolylcis/trans-isomerases
US6806265B2 (en) 2002-05-16 2004-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
US6770763B2 (en) 2002-06-11 2004-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP4178008B2 (ja) 2002-08-02 2008-11-12 日本エンバイロケミカルズ株式会社 藻類防除剤および藻類防除方法
AU2003256810A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 Pharmacia Corporation Methods for treatment and prevention of gastrointestinal conditions
JP2003292408A (ja) 2002-08-13 2003-10-15 Takeda Chem Ind Ltd 微生物防除剤
SE0202429D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2005536554A (ja) 2002-08-23 2005-12-02 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド
JP2006502152A (ja) 2002-08-28 2006-01-19 インターミューン インコーポレイテッド 線維性疾患治療用の併用療法
WO2004020413A1 (ja) 2002-08-29 2004-03-11 Zeon Corporation 遷移金属化合物、共役ジエン重合用触媒、共役ジエン重合体の製造方法、ならびにポリイソプレンとその環化物およびそれらの製造方法
JP2004123617A (ja) 2002-10-03 2004-04-22 Japan Enviro Chemicals Ltd 微生物防除剤
JP4566540B2 (ja) 2002-10-03 2010-10-20 日本エンバイロケミカルズ株式会社 工業用殺菌剤、塗料、インク、樹脂エマルション、金属加工油剤、湿し水
US20070066619A1 (en) 2002-10-07 2007-03-22 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
AU2003275450A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
JP3587839B2 (ja) 2002-10-23 2004-11-10 日本エンバイロケミカルズ株式会社 ビス四級アンモニウム塩化合物の安定化方法
US20040082641A1 (en) 2002-10-28 2004-04-29 Rytved Klaus Asger Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
FR2846657B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ITMI20022389A1 (it) 2002-11-12 2004-05-13 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
DE10254596A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US7135472B2 (en) 2002-11-22 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
US7790709B2 (en) 2002-12-06 2010-09-07 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
EP1569645A2 (en) 2002-12-12 2005-09-07 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
US20040127519A1 (en) 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
US20040142978A1 (en) 2002-12-12 2004-07-22 Pharmacia Corporation Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
JP4473503B2 (ja) 2002-12-16 2010-06-02 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
JP3502629B1 (ja) 2002-12-26 2004-03-02 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤および安定化方法
GB0300783D0 (en) 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
GB0301350D0 (en) 2003-01-21 2003-02-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
WO2004069160A2 (en) 2003-01-28 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PE20040945A1 (es) 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US20060160864A1 (en) 2003-02-07 2006-07-20 Mitsuru Shiraishi Acrylamide derivative, process for producing the same, and use
CA2515235A1 (en) 2003-02-10 2004-08-19 Bayer Healthcare Ag Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10315573A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Pyrazole
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CA2464604A1 (en) 2003-04-17 2004-10-17 Queen's University At Kingston Organic luminescent compounds and methods of making and using same
DE10318609A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
EP1837330B1 (en) 2003-05-12 2012-10-24 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
GB0311081D0 (en) 2003-05-14 2003-06-18 Btg Internat Limted Treatment of neurodegenerative conditions
JP2006528951A (ja) 2003-05-21 2006-12-28 バーゼル、ポリオレフィン、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツング 三座の窒素含有リガンドを有する遷移金属錯体
AU2003902860A0 (en) 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
PE20050630A1 (es) 2003-06-09 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores del papiloma virus
WO2004113258A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 炭素−炭素結合生成反応
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
JP5146714B2 (ja) 2003-06-23 2013-02-20 ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
WO2005005382A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP4363098B2 (ja) 2003-07-11 2009-11-11 三菱化学株式会社 ビスイミダゾピラジノン誘導体及びビスアミノピラジン誘導体
WO2005025623A2 (en) 2003-07-28 2005-03-24 Emory University Ef-24-factor vii conjugates
BRPI0412351A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Cyclacel Ltd derivados e piridilamino-pirimidina como inibidores de proteìna quinase
US7198730B2 (en) 2003-08-28 2007-04-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phosphorescent material
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2005026166A1 (fr) 2003-09-16 2005-03-24 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Composition physiologiquement active, composition pharmaceutique, 1,2-dihydro[2,7]naphtyridine, procedes de fabrication et application
AU2004276251B2 (en) 2003-09-22 2008-02-07 Euro-Celtique S.A. Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
JP2005126586A (ja) 2003-10-24 2005-05-19 Konica Minolta Holdings Inc ポリメチン色素、光電変換材料用半導体、光電変換素子及び太陽電池
EP1689727A4 (en) 2003-11-07 2008-12-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PROCESSES FOR PREPARING BICYCLO [3.1.0] HEXANE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF
FR2862304A1 (fr) 2003-11-14 2005-05-20 Centre Nat Rech Scient Molecules duales racemiques ou achirales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1694670A1 (en) 2003-12-16 2006-08-30 GPC Biotech AG Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
NZ548180A (en) 2004-02-04 2010-04-30 Neurosearch As Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators and nicotinic acetylcholine receptor ligands
DE102004005785A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag 2-Halogenfuryl/thienyl-3-carboxamide
US20070149547A1 (en) 2004-02-12 2007-06-28 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
ATE545413T1 (de) 2004-03-15 2012-03-15 Lilly Co Eli Antagonisten des opioidrezeptors
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
AR048523A1 (es) 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
EP2522670A1 (en) 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
US20050239826A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TWI326282B (en) 2004-04-28 2010-06-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Heterocyclic compound
TWI355380B (en) 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
CN1960988B (zh) 2004-06-10 2012-01-25 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP1756087B1 (en) 2004-06-16 2009-10-07 Wyeth Amino-5,5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of beta-secretase
DE602005012825D1 (de) 2004-06-16 2009-04-02 Wyeth Corp Diphenylimidazopyrimidin- und -imidazolamine als b-sekretase-inhibitoren
JP2008504372A (ja) 2004-06-18 2008-02-14 ニューロケム （インターナショナル） リミティッド β−アミロイド関連疾患の治療のための治療用製剤
DE102004032651A1 (de) 2004-07-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von substituierten 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyriden bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
JP5050312B2 (ja) 2004-07-23 2012-10-17 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
PL1789041T3 (pl) 2004-07-28 2008-11-28 Hoffmann La Roche Pochodne arylopirydyny jako inhibitory 11-beta-HSD1
WO2006038606A1 (ja) 2004-10-05 2006-04-13 Shionogi & Co., Ltd. ビアリール誘導体
CN101087770A (zh) 2004-10-26 2007-12-12 三阶纳米技术公司 用于非线性光学装置的三环间隔基体系
RU2384576C2 (ru) 2004-10-29 2010-03-20 Калипсис, Инк Сульфонил-замещенные бициклические соединения в качестве модуляторов ppar
JPWO2006051937A1 (ja) 2004-11-15 2008-05-29 塩野義製薬株式会社 ヘテロ５員環誘導体
CA2587667A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Imine compound
WO2006055725A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
AR053784A1 (es) 2004-11-23 2007-05-23 Pfizer Prod Inc Compuestos y derivados tetrazolicos de dibencil amina. composiciones farmaceuticas.
CA2586605A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US20080015223A1 (en) 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
US20080086006A1 (en) 2004-12-22 2008-04-10 Nelson Todd D Process for Making Substituted Piperidines
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1833819A1 (en) 2004-12-30 2007-09-19 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
JP2008528580A (ja) 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
CA2596636C (en) 2005-02-07 2016-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
PT1850669E (pt) 2005-02-11 2015-02-09 Bayer Cropscience Ag Composição fungicida que compreende um derivado de piridilmetilbenzamida e um derivado de tiazolecarboxamida
EP1858895B1 (en) 2005-02-16 2012-06-20 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
WO2006103254A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Clariant International Ltd Betaines of squaric acid for use in optical layers for optical data recording
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
DE102005025315A1 (de) 2005-06-02 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Ionische Flüssigkeiten mit niedriger Viskosität
US7312331B2 (en) 2005-06-17 2007-12-25 The Regents Of The University Of California Stable cyclic (alkyl)(amino) carbenes as ligands for transition metal catalysts
DE102005030400A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylaminen, Arylethern und Arylthioethern
DE102005032332A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
US20090176837A1 (en) 2005-07-12 2009-07-09 Sony Corporation Compounds with activity at retinoic acid receptors
WO2007011721A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
CA2617413A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminoaryl pyridines as protein kinases inhibitors
JP4799073B2 (ja) 2005-08-04 2011-10-19 日本エンバイロケミカルズ株式会社 微生物防除剤
KR100696636B1 (ko) 2005-08-18 2007-03-19 삼성에스디아이 주식회사 염료감응 태양 전지용 염료 및 이로부터 제조된 염료감응태양 전지
CA2618770A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Emory University Hif inhibitors
CN101296909B (zh) 2005-08-26 2011-10-12 默克雪兰诺有限公司 吡嗪衍生物及其作为pi3k抑制剂的应用
US20090215857A1 (en) 2005-09-13 2009-08-27 Pfizer Products Inc. Therapeutic Pyrrolidines
US8044173B2 (en) 2005-09-13 2011-10-25 University Of Reading Asymmetric synthesis of peptides
WO2007033196A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
DE102005045132A1 (de) 2005-09-22 2007-03-29 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Arylcarbonylverbindungen, 2-Arylestern und 2-Arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen Analoga
RU2008116314A (ru) 2005-09-27 2009-11-10 Новартис АГ (CH) Соединения карбоксамина и их применение для лечения hdac-зависимых заболеваний
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2007145819A (ja) 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
TW200732320A (en) 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
TW200734304A (en) 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
US7531008B2 (en) 2005-11-30 2009-05-12 L'oreal S.A. Use of at least one cationic cyanin derivative for dyeing the hair, composition containing it, process for treating keratin fibers using the composition, and device therefor
KR20080073359A (ko) 2005-12-01 2008-08-08 엘란 파마슈티칼스, 인크. 5­(아릴설포닐)­피라졸로피페리딘
EP1956009A1 (en) 2005-12-02 2008-08-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic compound
JP2007161674A (ja) 2005-12-16 2007-06-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd ピペリジン化合物およびその製法
WO2007073855A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases
US7855291B2 (en) 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102006000649A1 (de) 2006-01-03 2007-07-05 Degussa Gmbh Universell einsetzbare Zusammensetzungen
DE102006000651A1 (de) 2006-01-03 2007-07-12 Degussa Gmbh Präparation aus Ionischen Flüssigkeiten und Harzen
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
HUP0600101A2 (en) 2006-02-09 2007-09-28 Univ Szegedi Resolution process for the preparation of cyclic beta-amino acids esters there of
US8227093B2 (en) 2006-02-11 2012-07-24 Samsung Mobile Display Co., Ltd. Cyclometalated transition metal complex and organic electroluminescence device using the same
CN101384586A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 诺华公司 Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
DE102006009813A1 (de) 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
JP2009530383A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３拮抗活性を有する、新規ヘテロ環ピリジン置換体
CA2644643C (en) 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2646701A1 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE602007012531D1 (de) 2006-04-03 2011-03-31 Glaxo Group Ltd Azabicycloä3.1.0ühexanderivate als modulatoren von dopamin-d3-rezeptoren
WO2007120718A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators
ATE515504T1 (de) 2006-04-14 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte imidazol-4-carboxamide als cholecystokinin-1-rezeptor-modulatoren
CN101058577A (zh) 2006-04-18 2007-10-24 中国科学院化学研究所 1,4－二氢吡啶类化合物及其制备方法
US8030322B2 (en) 2006-04-27 2011-10-04 Glaxo Group Limited Spirocompounds useful as modulators for dopamine D3 receptors
EP2012758A2 (en) 2006-04-27 2009-01-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
JP5212985B2 (ja) 2006-05-02 2013-06-19 国立大学法人名古屋大学 不斉触媒作用用キラル四座配位子並びにその使用
ITMI20060895A1 (it) 2006-05-08 2007-11-09 Kemon S P A Intermedi primari per la colorazione ossidativa dei capelli
DE102006025316A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Isoindolin-1-on-, Isoindolin-3-on- und Isoindolin-1,3-dion-Derivate und ihre Verwendung
AU2007263017A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine and pyrazine derivatives as MNK kinase inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AU2007265373B2 (en) 2006-06-29 2013-02-21 Atnx Spv, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
DK2041071T3 (da) 2006-06-29 2014-09-01 Kinex Pharmaceuticals Llc Biarylsammensætninger og fremgangsmåder til modulering af en kinasekaskade
CA2656202C (en) 2006-06-30 2018-01-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibition of hsp90
WO2008004942A1 (en) 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
MY157033A (en) 2006-07-11 2016-04-15 Dae Woong Pharma Novel biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
AR061975A1 (es) 2006-07-14 2008-08-10 Schering Corp Compuestos de piperazina 1,4-sustituida con actividad antagonista de cxcr3, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimioquina cxcr3
ITMI20061368A1 (it) 2006-07-14 2008-01-15 Acraf Composto 2-arilindolico sostituito in posizione 5, composizione farmaceutica che lo comprende nonche' composti intermedi e procedimento per prepararlo
JP5270545B2 (ja) 2006-08-03 2013-08-21 タフツ ユニバーシティー／トラスティーズ オブ タフツ カレッジ フラッシングのないナイアシン類似体およびそれらの使用法
EP1900727A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
MX2009003081A (es) 2006-09-21 2009-04-01 Novartis Ag Derivados de pirrola utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
KR100932093B1 (ko) 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
WO2008044713A1 (fr) 2006-10-10 2008-04-17 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Dérivé de pyridinecarboxanilide substitué ou un de ses sels, agent agricole ou horticole et utilisation de celui-ci
DE102006048042A1 (de) 2006-10-11 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Acylaminoimidazole und Acylaminothiazole
DE102006048924A1 (de) 2006-10-17 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Acylaminopyrazole
US7820605B2 (en) 2006-10-27 2010-10-26 Chevron Oronite Company Llc Lubricating oil additive composition and method of making the same
WO2008052733A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
KR101146875B1 (ko) 2006-11-01 2012-05-16 에스케이이노베이션 주식회사 전이금속 촉매계 및 이를 이용한 에틸렌 단독중합체 또는에틸렌과 올레핀의 공중합체 제조방법
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
US8466163B2 (en) 2006-12-11 2013-06-18 Bionomics Limited Furo[2,3-d]pyrimidines and related compounds and methods for treating disease states by inhibiting tubulin polymerization
GB0624689D0 (en) 2006-12-11 2007-01-17 Glaxo Group Ltd Novel fluorescent kinase ligands and methods employing the same
EA200900783A1 (ru) 2006-12-11 2009-12-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназы
UA99270C2 (en) 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
FR2910298A1 (fr) 2006-12-20 2008-06-27 Oreal Composition tinctoriale contenant une silicone reactive, un colorant fluorescent ou azurant optique, procede de coloration utilisant la composition
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
TW200840566A (en) 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1938686A1 (de) 2006-12-29 2008-07-02 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(3-Pyridinyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
FR2911876B1 (fr) 2007-01-29 2009-03-06 Rhodia Recherches & Tech Nouveaux complexes organometalliques mixtes a base de carbenes a motif alkyllaminocyclique.
CA2677096A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kinase inhibitors
US20080269241A1 (en) 2007-02-15 2008-10-30 Darin Allen Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
EP1975159A1 (en) 2007-03-27 2008-10-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-carbazoles
EP1974729A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
PL2129225T3 (pl) 2007-04-03 2013-05-31 Fmc Corp Grzybobójcze środki zawierające podstawiony benzen
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US7482492B2 (en) 2007-04-12 2009-01-27 Xerox Corporation Cost effective method for synthesis of triarylamine compounds
US20100256147A1 (en) 2007-04-13 2010-10-07 Hangauer Jr David G Biaryl acetamide derivatives as modulators of the kinase cascade for the treatment of hearing loss, osteoporosis and cell proliferation disorders
EP1985445B1 (en) 2007-04-27 2011-07-20 Agfa Graphics N.V. A lithographic printing plate precursor
US20100130450A1 (en) 2007-05-03 2010-05-27 Northeastern University Methods of Treating Fungal Infections
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
KR100961821B1 (ko) 2007-05-17 2010-06-08 주식회사 엘지화학 신규한 안트라센 유도체 및 이를 이용한 유기전자소자
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP1997493A1 (en) 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
TW200846319A (en) 2007-05-28 2008-12-01 China Petrochemical Dev Corp Method for preparing carbonate diester
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
CN101679854A (zh) 2007-05-30 2010-03-24 第一毛织株式会社 有机光电装置和其中所用的材料
JP2009007342A (ja) 2007-06-01 2009-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
AU2008259804B2 (en) 2007-06-05 2013-04-18 Sanofi-Aventis Substituted benzoylamino-indan-2-carboxylic acids and related compounds
JP5104060B2 (ja) 2007-06-25 2012-12-19 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
CA2691005A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
KR101552742B1 (ko) 2007-07-19 2015-09-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물
KR20100025006A (ko) 2007-07-26 2010-03-08 노파르티스 아게 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용한 피리미딘 유도체
TWI388566B (zh) 2007-08-29 2013-03-11 Nat Univ Tsing Hua 含有碳烯配位基之過渡金屬錯合物及其在有機電激發光元件之應用
WO2009039181A2 (en) 2007-09-17 2009-03-26 State Of Oregon Acting By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Or. State Univ. Sulfonamide-based organocatalysts and method for their use
EP2211619A1 (en) 2007-10-18 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
FR2922550B1 (fr) 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
EP2211620B1 (en) 2007-10-25 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRAZIN SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES
KR100957620B1 (ko) 2007-11-01 2010-05-13 제일모직주식회사 유기광전소자용 재료, 및 이를 이용한 유기광전소자
US7960547B2 (en) 2007-12-03 2011-06-14 Chien-Hong Cheng Transition metal complexes with carbene ligands and their application
CN101450939B (zh) 2007-12-05 2013-06-19 沈阳药科大学 新型苯并咪唑类化合物
WO2009073246A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Universal Display Corporation Method for the synthesis of iridium (iii) complexes with sterically demanding ligands
CA2707989A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Novartis Ag Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2009185020A (ja) 2008-01-11 2009-08-20 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジルアミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
EP2500340A1 (en) 2008-01-25 2012-09-19 Syngenta Participations AG. 2-Cyanophenyl Sulfonamide Derivatives Useful as Pesticides
NZ587165A (en) 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
WO2009102588A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Merck & Co., Inc. Fused pyridone m1 receptor positive allosteric modulators
EA201001329A1 (ru) 2008-02-22 2011-04-29 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
GB0804067D0 (en) 2008-03-04 2008-04-09 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
KR20100125304A (ko) 2008-03-11 2010-11-30 뉴로서치 에이/에스 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제로서 유용한 신규한 트리아릴 유도체
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0804702D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
CA2718038A1 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Exelixis, Inc. Azabicyclo [3.2.1] octyl derivatives as 11 beta-hsd1 modulators
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
US8236446B2 (en) 2008-03-26 2012-08-07 Ada Technologies, Inc. High performance batteries with carbon nanomaterials and ionic liquids
JP5627453B2 (ja) 2008-03-31 2014-11-19 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤
HUE035963T2 (en) 2008-05-05 2018-05-28 Sanofi Sa Acylamino-substituted condensed cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as medicaments
GB2472554B (en) 2008-05-05 2012-12-05 Ada Technologies Inc High performance carbon nanocomposites for ultracapacitors
FR2930939B1 (fr) 2008-05-09 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ589504A (en) 2008-05-29 2012-07-27 Kowa Co Substituted carbinol compound having cyclic linker
CN101591332B (zh) 2008-05-30 2014-04-16 莱西肯医药有限公司 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法
ES2383246T3 (es) 2008-06-05 2012-06-19 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
DK2292592T3 (da) 2008-06-05 2012-10-08 Asahi Kasei Pharma Corp Sulfonamidforbindelse og anvendelse deraf
KR20110025984A (ko) 2008-06-25 2011-03-14 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 포스포디에스테라제 １０ 억제제로서의 이치환된 페닐 화합물
KR101015858B1 (ko) 2008-06-26 2011-02-23 제일모직주식회사 유기 화합물, 및 이를 포함하는 유기 광전 소자
TW201002202A (en) 2008-06-27 2010-01-16 Du Pont Fungicidal pyridines
CN101619056B (zh) 2008-07-02 2013-07-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
TWI436973B (zh) 2008-08-07 2014-05-11 China Petrochemical Dev Corp 碳氫化合物之液相氧化方法
WO2010019930A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as inhibitors of map kinases
NZ591449A (en) 2008-09-02 2012-12-21 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
WO2010027583A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Universal Display Corporation Phosphorescent materials
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
WO2010029300A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use in the treatment of inflammation
CA2737038A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Evotec Ag Amide compounds, compositions and uses thereof
EP2168965A1 (en) 2008-09-25 2010-03-31 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine, imidazopyrazine, imidazopyridazine and imidazopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor antagonists
US20120022070A1 (en) 2008-10-06 2012-01-26 Emory University Heat Shock Protein 90 Inhibitors, Methods Of Preparing Same, And Methods For Their Use
US8435762B2 (en) 2008-10-09 2013-05-07 Howard Hughes Medical Institute Chimeric ligand-gated ion channels and methods of use thereof
US8435911B2 (en) 2008-10-16 2013-05-07 Basell Polyolefine Gmbh Hybrid catalyst composition for polymerization of olefins
FR2937262B1 (fr) 2008-10-17 2010-11-05 Inst Francais Du Petrole Procede de preparation d'une composition catalytique pour la dimerisation, la co-dimerisation et l'oligomerisation des olefines.
JP2012506381A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤
KR20110074875A (ko) 2008-10-24 2011-07-04 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 치환된 페닐알라닌의 제조 방법
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
WO2010056992A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating low bone mass diseases
WO2010061903A1 (ja) * 2008-11-27 2010-06-03 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
WO2010065333A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
JP2010143829A (ja) 2008-12-16 2010-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規なイミダゾキノリン誘導体
CN102256946A (zh) 2008-12-18 2011-11-23 纳幕尔杜邦公司 戊二腈连续液相方法合成二氨基吡啶
MX2011006503A (es) 2008-12-19 2011-09-06 Vertex Pharma Derivados de pirazina utiles como inhibidores de la cinasa de atr.
DE102009055828A1 (de) 2008-12-19 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung metallbeschichteter Partikel
TW201024259A (en) 2008-12-24 2010-07-01 China Petrochemical Dev Corp Method for preparing organic carboxylic acid ester
CN101781200B (zh) 2009-01-20 2013-04-03 中国石油化学工业开发股份有限公司 有机羧酸酯的制造方法
EP3372591B1 (en) 2009-02-09 2021-05-26 Georgetown University Cadherin-11 inhibitors and methods of use thereof
ES2527940T3 (es) 2009-02-11 2015-02-02 Merck Patent Gmbh Nuevas carboxamidas amino-azaheterocíclicas
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
CN101513584B (zh) 2009-03-04 2011-11-09 中国科学院过程工程研究所 一种基于碱性离子液体催化剂的氧化脱硫方法
US8288428B2 (en) 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
EA022629B1 (ru) * 2009-04-16 2016-02-29 Фундасьон Сентро Насиональ Де Инвестигасьонес Онколохикас Карлос Iii Имидазопираны для применения в качестве ингибиторов киназ
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
JP2012162460A (ja) 2009-05-27 2012-08-30 Nippon Soda Co Ltd 含窒素ヘテロアリール誘導体および農園芸用殺菌剤
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
WO2010148351A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
EP2445879A1 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl) sulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity
ES2354550B1 (es) 2009-06-26 2011-11-15 Institut Univ. De Ciència I Tecnologia, S.A. Biblioteca de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos.
ES2354551B1 (es) 2009-07-01 2011-11-15 Institut Univ. De Ciencia I Tecnologia S.A. Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
UA102916C2 (uk) 2009-07-02 2013-08-27 Кемфарм, Інк. Композиція на основі кон'югату гідрокодону з бензойною кислотою, похідними бензойної кислоти або гетероарилкарбоновою кислотою, проліки, спосіб лікування від зловживань
JP2014501489A (ja) 2009-07-06 2014-01-23 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞ベースのバイオプロセシング
WO2011005786A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhancing production of a biological product
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8999969B2 (en) 2009-07-09 2015-04-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-RSV compounds
JP4590020B1 (ja) 2009-07-31 2010-12-01 富士フイルム株式会社 電荷輸送材料及び有機電界発光素子
JP4599469B1 (ja) 2009-08-31 2010-12-15 富士フイルム株式会社 有機電界発光素子用材料及び有機電界発光素子
FR2949465B1 (fr) 2009-09-01 2011-08-12 Pf Medicament Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
US8993535B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
WO2011032034A2 (en) 2009-09-10 2011-03-17 University Of Idaho Nucleobase-functionalized conformationally restricted nucleotides and oligonucleotides for targeting nucleic acids
EP2477976A4 (en) 2009-09-18 2013-03-13 Boehringer Ingelheim Int QUINAZOLINONE DERIVATIVES AS VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
CA2775204A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Fused imidazo [3, 2 - d] pyraz ines as pi3 kinase inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
BR112012007979A2 (pt) 2009-10-06 2016-03-29 Bristol Myers Squibb Co moduladores de gpr40 de pirrolidina
EP3492483A1 (en) 2009-10-22 2019-06-05 The Washington University Compounds and methods for treating bacterial infections
WO2011049150A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrone compound and its use for pest control
CN101712809A (zh) 2009-10-30 2010-05-26 上海拓引数码技术有限公司 一种有机染料、其制备方法及含该有机染料的可录式光学信息记录介质
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
WO2011072064A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Array Biopharma Inc. S piro [chroman - 4, 4 ' - imidazol] ones as beta - secretase inhibitors
WO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
WO2011081945A2 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Cornell University Activation and activators of sirt6
SG181570A1 (en) 2009-12-14 2012-07-30 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
WO2011083304A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Shire Llc Prodrugs of opioids and uses thereof
WO2011082488A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
PL2526090T3 (pl) 2010-01-18 2016-04-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Nowe środki przeciwmalaryczne
BR112012018695A2 (pt) 2010-01-27 2016-04-12 Boehringer Ingelheim Int compostos pirazol como antagonistas crth2
JP5675850B2 (ja) 2010-02-05 2015-02-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体
BR112012023178A2 (pt) 2010-03-16 2019-09-24 Aventis Pharma Inc ramidinas substituídas como antagonistas de receptor prostaglandina 2
KR101464060B1 (ko) 2010-04-07 2014-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법
EP2558085B1 (en) 2010-04-16 2017-08-30 Athenex, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
FR2959944B1 (fr) 2010-05-12 2012-06-08 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyridine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux.
AU2011253021A1 (en) 2010-05-12 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase
JP2013526538A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
US8957073B2 (en) 2010-05-13 2015-02-17 Amgen Inc. Unsaturated nitrogen heterocyclic compounds useful as PDE10 inhibitors
TWI428343B (zh) 2010-05-14 2014-03-01 Nat Univ Tsing Hua 無硫氰酸根配基的光敏錯合物及敏化染料太陽能電池
EP2576576A4 (en) 2010-05-28 2014-03-05 Univ Mcgill HETEROCYCLYL-PYRIDINYL BASE PHOSPHONIC ACID, PHARMACEUTICALLY ALLOWED SALT, COMPOSITION, AND METHOD OF USE THEREOF
US8889768B2 (en) 2010-06-11 2014-11-18 Basf Se Laser-transparent PBT with organic additives
BR112012032671A2 (pt) 2010-06-22 2015-09-15 Basf Se "processo"
UY33469A (es) 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
WO2012003912A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Merck Patent Gmbh Bipyridyl derivatives useful for the treatment of kinase - induced diseases
EP2593433B1 (en) 2010-07-12 2014-11-26 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2013531030A (ja) 2010-07-12 2013-08-01 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤としてのｎ−スルホニルベンズアミド
US8946434B2 (en) 2010-07-16 2015-02-03 N30 Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridin-2(1H)-one compound as S-nirtosoglutathione reductase inhibitors and neurokinin-3 receptor antagonists
JP5587701B2 (ja) 2010-08-06 2014-09-10 日本エンバイロケミカルズ株式会社 実験用水循環／収容装置用微生物防除剤、および実験用水循環／収容装置の微生物防除方法
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
EP2617715A4 (en) 2010-09-17 2014-02-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd GLYCINTRANSPORTERHEMMER
ES2379919B1 (es) 2010-10-06 2013-03-19 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) SÍNTESIS DE PIRIDONAS BICÍCLICAS QUE CONTIENEN EL SISTEMA HETEROCÍCLICO DE IMIDAZOL(1,2-a)PIRIDINA, A PARTIR DE 2-AMINO-6-(PROP-2-IN-1-IL AMINO) PIRIDINAS.
MX2013005819A (es) 2010-11-24 2013-08-27 Exelixis Inc Benzoxazepinas como inhibidores de 3-cinasa/objetivo mamífero de rapamicina (pi3k/mtor) metodos de uso y fabricacion.
GB201020161D0 (en) 2010-11-26 2011-01-12 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
IT1402842B1 (it) 2010-11-30 2013-09-27 Annunziato 7-nitro-5-fenil-1(pirrolidin-1-ilmetil)-1h-benzo[e][1,4] diazepin-2(3h)-one ed altri composti derivati delle benzodiazepine.
KR101728898B1 (ko) 2010-12-07 2017-04-21 광주과학기술원 신규한 하이드라진 유도체 및 이의 용도
DE102010054892A1 (de) 2010-12-17 2012-06-21 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verfahren zur Herstellung eines Polyesters sowie Zusammensetzung und Formkörper umfassend einen derartigen Polyester
CN102125875B (zh) 2011-01-20 2012-09-05 郑州大学 二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用
JP2014511563A (ja) 2011-02-11 2014-05-15 ユニバーサル ディスプレイ コーポレイション 有機発光素子及び該有機発光素子に使用されるための材料
IT1404379B1 (it) 2011-02-11 2013-11-22 Lembo Eterocicli ad attivita' antiipertensiva
JP5964328B2 (ja) 2011-02-11 2016-08-03 ユニバーサル ディスプレイ コーポレイション 有機発光素子及び該有機発光素子に使用されるための材料
WO2012112958A2 (en) 2011-02-19 2012-08-23 The Broad Institute, Inc High-throughput assays to probe leukemia within the stromal niche
US20140171525A1 (en) 2011-02-21 2014-06-19 Honeywell International Inc. Polyurethane foam premixes containing halogenated olefin blowing agents and foams made from same
WO2012116137A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
WO2012121939A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
WO2012125629A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012136111A1 (zh) 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
AU2012240030A1 (en) 2011-04-05 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of TRA kinase
HUE032075T2 (en) 2011-04-12 2017-08-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 3-(2-aryl-cycloalkenylmethyl)-oxazolidin-2-one derivatives as cholesterol ester transfer protein (cetp) inhibitors
AU2012250788B2 (en) 2011-05-03 2017-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20120289481A1 (en) 2011-05-13 2012-11-15 O'neil Jennifer Compositions and methods for treating cancer
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
US8598161B2 (en) 2011-05-24 2013-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
EP2714698B1 (en) 2011-05-31 2016-11-09 Merck Patent GmbH Compounds containing hydrido-tricyano-borate anions
AR086653A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS PARA LA REDUCCION DE PRODUCCION DE b-AMILOIDE
CN102260218B (zh) 2011-06-07 2013-05-08 北京理工大学 一种胺基吡嗪香料的合成方法
WO2012177639A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bioprocessing and bioproduction using avian cell lines
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
KR101502500B1 (ko) 2011-07-01 2015-03-16 주식회사 엘지화학 비수 전해액 및 이를 이용한 리튬 이차전지
CN102850328B (zh) 2011-07-01 2014-12-24 苏州东南药业股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
EP2543673A1 (de) 2011-07-08 2013-01-09 cynora GmbH Kupfer(I)komplexe für opto-elektronische Vorrichtungen
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
AU2012293417A1 (en) 2011-08-10 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
MX2014001604A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Basf Se Compuestos de antranilamida y sus usos como plaguicidas.
EP2742023A1 (en) 2011-08-12 2014-06-18 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
JP6122006B2 (ja) 2011-08-15 2017-04-26 ザ ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション ヒストン脱メチル化酵素阻害剤としての、置換された（ｅ）−ｎ’−（１−フェニルエチリデン）ベンゾヒドラジド類似体
BR112014003595A2 (pt) 2011-08-18 2017-03-01 Basf Se compostos, método de preparação de um composto, composição agrícola, método de combate ou controle de pestes invertebradas, métodos de proteção do crescimento de plantas e de proteção de sementes, semente, uso de um composto e método de tratamento de animal infestado
CL2014000498A1 (es) 2011-08-29 2014-12-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos, inhibidores selectivos de isoformas de pi3k de clase i; composicion farmaceutica que los comprende; y metodo para tratar un trastorno selccionado de cancer, una enfermedad antiinflamaoria o una enfermedad autoinmune.
AR087760A1 (es) 2011-09-02 2014-04-16 Incyte Corp Heterociclilaminas como inhibidores de pi3k
TWI506030B (zh) 2011-09-06 2015-11-01 Nat Univ Tsing Hua 含有碳烯配位基的過渡金屬錯合物結構及其在發光材料的應用
US9233996B2 (en) 2011-09-13 2016-01-12 California Institute Of Technology Multi-metallic organometallic complexes, and related polymers, compositions, methods and systems
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
US20140200347A1 (en) 2011-09-20 2014-07-17 Dow Corning Corporation Rhenium Containing Hydrosilylation Catalysts and Compositions Containing the Catalysts
US20140187783A1 (en) 2011-09-20 2014-07-03 Dow Corning Corporation Hafnium Containing Hydrosilylation Catalysts and Compositions Containing the Catalysts
WO2013043825A2 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Dow Corning Corporation Vanadium containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
EP2758408A1 (en) 2011-09-20 2014-07-30 Dow Corning Corporation Metal containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
WO2013043797A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Dow Corning Corporation Titanium containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
EP2758412A2 (en) 2011-09-20 2014-07-30 Dow Corning Corporation Manganese containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
WO2013043764A2 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Dow Corning Corporation Silver containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
CN104024267A (zh) 2011-09-20 2014-09-03 道康宁公司 含铁硅氢加成催化剂及含有该催化剂的组合物
WO2013043799A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Dow Corning Corporation Zirconium containing hydrosilylation catalysts and compositions containing the catalysts
SG10201606774UA (en) 2011-09-30 2016-10-28 Vertex Pharma Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
CN103857671A (zh) 2011-10-14 2014-06-11 保土谷化学工业株式会社 新型苯并三唑衍生物和使用该衍生物的有机电致发光器件
AU2013201929B2 (en) 2011-10-17 2015-07-23 The Johns Hopkins University N-substituted hydroxylamine derivatives with carbon-based leaving groups
RU2573388C2 (ru) 2011-10-26 2016-01-20 Кемфарм Инк. Бензойная кислота, производные бензойной кислоты и конъюгаты гетероарилкарбоновой кислоты с гидроморфоном, пролекарства, способы получения и их применение
CN103087050A (zh) 2011-10-28 2013-05-08 山东轩竹医药科技有限公司 芳基激酶抑制剂
PL2770997T3 (pl) 2011-10-28 2017-05-31 Vanderbilt University Podstawione analogi 2-(4-heterocyklilobenzylo)izoindolin-1-onu jako pozytywne allosteryczne modulatory receptora muskarynowego M1 acetylocholiny
CN103635471A (zh) 2011-11-07 2014-03-12 出光兴产株式会社 有机电致发光元件用材料及使用了它的有机电致发光元件
US8846918B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
MX2014005870A (es) 2011-11-21 2014-06-23 Basf Se Proceso para preparar compuestos de 1h -pirazol - 5 - carboxilato n - sustituidos y derivados de los mismos.
JP2013129651A (ja) 2011-11-22 2013-07-04 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール誘導体および有害生物防除剤
JP2013129653A (ja) 2011-11-22 2013-07-04 Nissan Chem Ind Ltd トリアゾ−ル誘導体および有害生物防除剤
CA2857603C (en) 2011-12-15 2016-08-02 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
DK2790705T3 (en) 2011-12-15 2018-03-12 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
CN103159738B (zh) 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2013092936A2 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Galderma Research & Development Use of 5-aminolevulinic acid and esters, in combination with a vitamin d derivative or analog in photochemotherapy, and their uses in treating acne
JP2014015447A (ja) 2011-12-22 2014-01-30 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体および有害生物防除剤
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
WO2013099867A1 (ja) 2011-12-27 2013-07-04 コニカミノルタ株式会社 透明電極、電子デバイス、有機電界発光素子、および有機電界発光素子の製造方法
EP2800740A1 (en) 2012-01-04 2014-11-12 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
IN2012DE00110A (ro) 2012-01-11 2015-05-08 Syngenta Ltd
AU2013216006B2 (en) 2012-01-31 2017-06-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridone derivatives
WO2013117649A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Galapagos Nv Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US9138492B2 (en) 2012-02-23 2015-09-22 Canon Kabushiki Kaisha Particle containing hydrophobic dye having cyanine structure, and contrast agent containing the particle
EP2822944A1 (en) 2012-03-05 2015-01-14 Amgen, Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
US20150119394A1 (en) 2012-03-28 2015-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
DE102012006896A1 (de) 2012-04-05 2013-10-10 Merck Patent Gmbh Silikate mit organischen Kationen
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9306178B2 (en) 2012-04-12 2016-04-05 The University Of Hong Kong Platinum(II) complexes for OLED applications
WO2013161929A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 ピリジニルモルホリノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2013162061A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 第一三共株式会社 二環性ピリミジン化合物
KR101383239B1 (ko) 2012-04-30 2014-04-10 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
AU2013255437A1 (en) 2012-05-02 2014-11-13 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as CRAC modulators
JP2014001205A (ja) 2012-05-22 2014-01-09 Nissan Chem Ind Ltd 動物の寄生虫防除剤
GB201209670D0 (en) 2012-05-31 2012-07-18 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
WO2013184794A2 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Cara Therapeutics, Inc. Peripheral kappa receptor agonists for reducing pain and inflammation
EP2676947A1 (de) 2012-06-18 2013-12-25 LANXESS Deutschland GmbH Verfahren zur Isomerisierung von subsituierten Aromaten unter Verwendung einer Salzschmelze
CN103524372B (zh) 2012-07-03 2015-06-10 南京圣和药业股份有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂
JP2014111559A (ja) 2012-07-04 2014-06-19 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体および有害生物防除剤
JP2015003895A (ja) 2012-07-06 2015-01-08 日産化学工業株式会社 チアゾール誘導体および有害生物防除剤
WO2014007395A1 (ja) 2012-07-06 2014-01-09 日産化学工業株式会社 ピラゾール若しくはチアゾール誘導体又はその塩及び有害生物防除剤
WO2014011768A1 (en) 2012-07-10 2014-01-16 Adispell, Inc. Anti-anxiety treatment
US9593125B2 (en) 2012-07-27 2017-03-14 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
EP2882726A4 (en) 2012-08-09 2016-04-06 Neuropore Therapies Inc ARYL AND HETEROARYL-SUBSTITUTED BENZENE DERIVATIVES AS MODULATORS OF PI-3 KINASE SIGNALING PATHWAYS
JP2014037382A (ja) 2012-08-17 2014-02-27 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア剤組成物及び病害虫の防除方法
WO2014033631A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
MX376762B (es) 2012-09-26 2025-03-07 Hoffmann La Roche Compuestos cíclicos éter pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y métodos de utilización.
JP5994551B2 (ja) 2012-10-10 2016-09-21 コニカミノルタ株式会社 エレクトロルミネッセンスデバイス
JP6127436B2 (ja) 2012-10-10 2017-05-17 コニカミノルタ株式会社 白色エレクトロルミネッセンスデバイス及び白色エレクトロルミネッセンスデバイスの製造方法
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
JP6231009B2 (ja) 2012-10-22 2017-11-15 コニカミノルタ株式会社 透明電極、電子デバイスおよび有機エレクトロルミネッセンス素子
JP6015765B2 (ja) 2012-10-22 2016-10-26 コニカミノルタ株式会社 透明電極、電子デバイスおよび有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2014065209A1 (ja) 2012-10-23 2014-05-01 日本曹達株式会社 ピリジン化合物またはその塩、有害生物防除剤、殺虫剤または殺ダニ剤、および外部寄生虫防除剤
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
SMT201800322T1 (it) 2012-11-14 2018-07-17 Teijin Pharma Ltd Derivato della piridina
US20140148484A1 (en) 2012-11-23 2014-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds for treating hairloss
WO2014090147A1 (zh) 2012-12-14 2014-06-19 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
US9475784B2 (en) 2012-12-19 2016-10-25 Bristol-Myers Squibb Company 4,6-diarylaminothiazines as BACE1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production
US9376408B2 (en) 2012-12-20 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
KR20140083620A (ko) 2012-12-26 2014-07-04 제일모직주식회사 차광층용 감광성 수지 조성물 및 이를 이용한 차광층
JP5911419B2 (ja) 2012-12-27 2016-04-27 キヤノン株式会社 有機発光素子及び表示装置
CN103896946B (zh) 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
CN105051029B (zh) 2013-01-15 2018-07-31 因赛特公司 可用作pim激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物
EP2952510B1 (en) 2013-02-02 2018-12-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd Substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitor
US9840471B2 (en) 2013-02-19 2017-12-12 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
BR112015019634B1 (pt) 2013-02-22 2022-09-20 Pfizer Inc Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores de janus kinase (jak), seu uso e composição farmacêutica ou veterinária que os compreende
CN103923085B (zh) 2013-02-25 2016-08-24 苏州云轩医药科技有限公司 具有刺猬通路拮抗剂活性的吡啶杂环化合物及其用途
TWI841376B (zh) 2013-03-01 2024-05-01 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
EP2774919A1 (en) 2013-03-06 2014-09-10 Pharmeste S.R.L. In Liquidazione Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
JP6362367B2 (ja) 2013-03-12 2018-07-25 花王株式会社 酸化性組成物
JP6279358B2 (ja) 2013-03-12 2018-02-14 花王株式会社 酸化性組成物
JP2014198841A (ja) 2013-03-12 2014-10-23 花王株式会社 酸化性組成物
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9505781B2 (en) 2013-03-13 2016-11-29 The Regents Of The University Of Michigan Compositions comprising thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
US9670162B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
WO2014147021A2 (en) 2013-03-20 2014-09-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds
KR101599009B1 (ko) 2013-03-29 2016-03-14 동아에스티 주식회사 Cetp 억제 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
AR096022A1 (es) 2013-04-11 2015-12-02 Basf Se Compuestos de pirimidinio sustituido, útiles para combatir plagas de animales
CN103193702B (zh) 2013-04-18 2014-12-24 陕西师范大学 含氮杂环化合物官能团化的方法
ITMI20130647A1 (it) 2013-04-19 2014-10-20 Univ Bologna Alma Mater Composti con attività inibente sulle sirtuine
US9783550B2 (en) 2013-05-14 2017-10-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Highly potent inhibitors of porcupine
BR112015027591A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Basf Se processos para a preparação de um ácido, de um cloreto e de um composto de sulfimina
JP6468186B2 (ja) 2013-05-31 2019-02-13 コニカミノルタ株式会社 透明電極、電子デバイス及び有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2014200882A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Janssen Pharmaceutica Nv PDE10a INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TYPE II DIABETES
JP6184830B2 (ja) 2013-06-14 2017-08-23 花王株式会社 漂白洗浄剤組成物
BR112015032370B1 (pt) 2013-06-27 2022-08-30 Lg Chem, Ltd Derivado de biarila, composição, e, método para preparar uma composição
WO2015004029A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Technische Universität München 18f-labeling of aromatic and heteroaromatic molecules with unprotected carboxylic acid groups
EP3027590A1 (en) 2013-07-31 2016-06-08 Minoryx Therapeutics S.L. Di(hetero)arylamides and sulfonamides, methods for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2015015993A1 (ja) 2013-08-01 2015-02-05 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2015023664A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Adispell, Inc. Therapeutic treatment for drug poisoning and addiction
WO2015025172A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Mark David Charles 5-aryl-thiazol-2-yl-amine compounds and their therapeutic use
WO2015025962A1 (ja) 2013-08-23 2015-02-26 富山化学工業株式会社 アミジン化合物またはその塩
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015031561A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Bp Corporation North America Inc. Catalytic conversion of alcohols
EP3052436A4 (en) 2013-10-04 2017-05-03 Academia Sinica Molecular catalysts capable of catalyzing oxidation of hydrocarbons and method for oxidizing hydrocarbons
DE102013016324A1 (de) 2013-10-04 2015-04-09 Merck Patent Gmbh Perfluoralkylfluor- oder Perfluoralkylchlorgermanate
HUE039306T2 (hu) 2013-11-01 2018-12-28 Novartis Ag Kináz inhibitor aminoheteroaril-benzamidok
WO2015066697A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
US10033000B2 (en) 2013-11-15 2018-07-24 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9708278B2 (en) 2013-11-27 2017-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzo[B][1,4]oxazine-2-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetycholine receptor M1
EP3076968B1 (en) 2013-12-02 2019-04-17 ChemoCentryx, Inc. Ccr6 compounds
US10355227B2 (en) 2013-12-16 2019-07-16 Universal Display Corporation Metal complex for phosphorescent OLED
GB201322334D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
RU2709482C1 (ru) 2013-12-20 2019-12-18 Эстеве Фармасьютикалз, С.А. Производные пиперазина, характеризующиеся мультимодальной активностью в отношении боли
JP2017501226A (ja) 2013-12-20 2017-01-12 インスティテュート フォー ドラッグ ディスカバリー リミテッド ライアビリティ カンパニー 置換アミノトリアゾールおよびそれを使用する方法
JP6340788B2 (ja) 2013-12-25 2018-06-13 コニカミノルタ株式会社 透明電極及び電子デバイス
JP2015125845A (ja) 2013-12-26 2015-07-06 コニカミノルタ株式会社 透明電極及び電子デバイス
AU2014373735B2 (en) 2013-12-30 2020-03-12 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2015109109A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
CN103848838A (zh) 2014-01-23 2014-06-11 中国药科大学 一类c-Met与VEGFR-2双重拮抗剂、其制备方法及其医疗用途
JP2015141806A (ja) 2014-01-28 2015-08-03 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子の製造方法、組成物、有機エレクトロルミネッセンス素子、および電子機器
CN103804312B (zh) 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
US9673407B2 (en) 2014-02-28 2017-06-06 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015142903A2 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Genentech, Inc. Method of controlling lactate production with piperdine-dione derivatives
RU2016137674A (ru) 2014-03-17 2018-04-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидиндиона
WO2015139621A1 (zh) 2014-03-18 2015-09-24 北京韩美药品有限公司 4-杂芳基取代的苯甲酸或苯甲酰胺类化合物
EP3119761B1 (en) 2014-03-19 2023-06-07 Amydis Diagnostics, Inc. Amyloid targeting agents and methods of using the same
CN104926801B (zh) 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
JP6269260B2 (ja) 2014-03-31 2018-01-31 宇部興産株式会社 ビアリール化合物の製造方法
EP2933849A1 (de) 2014-04-15 2015-10-21 cynora GmbH Hostmaterialien für OLEDs
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
ES2667424T3 (es) * 2014-04-24 2018-05-10 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-quinasa
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10226533B2 (en) 2014-04-29 2019-03-12 Microvention, Inc. Polymer filaments including pharmaceutical agents and delivering same
WO2015179563A2 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Abide Therapeutics, Inc. N-hydroxy bicyclic hydantoin carbamates as tools for identification of serine hydrolase targets
CN105461738B (zh) 2014-06-03 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途
CN104004026A (zh) 2014-06-09 2014-08-27 江西冠能光电材料有限公司 一种电负性磷光材料
DK3157566T3 (da) 2014-06-17 2019-07-22 Vertex Pharma Fremgangsmåde til behandling af cancer under anvendelse af en kombination chk1- og atr-inhibitorer
WO2015193219A1 (de) 2014-06-18 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201411239D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3168848B1 (en) 2014-07-07 2019-05-22 Fujifilm Corporation Photoelectric conversion element, dye-sensitized solar cell, metal complex dye, dye solution, and terpyridine compound or esterification product thereof
CN106463274B (zh) 2014-07-07 2018-09-07 富士胶片株式会社 光电转换元件、色素增感太阳能电池、金属络合物色素、色素溶液、以及三联吡啶化合物或其酯化物
CN105315199B (zh) 2014-07-14 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 N-吡啶芳氧苯氧羧酸衍生物及其制备方法与应用
EP3170810B1 (en) 2014-07-14 2018-09-19 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof
US20170204092A1 (en) 2014-07-23 2017-07-20 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
AU2015293541B2 (en) 2014-07-25 2019-11-21 Piramal Enterprises Limited Substituted phenyl alkanoic acid compounds as GPR120 agonists and uses thereof
CN106999509A (zh) 2014-08-05 2017-08-01 艾丽奥斯生物制药有限公司 用于治疗副粘病毒的联合治疗
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR101887213B1 (ko) 2014-08-12 2018-08-09 삼성에스디아이 주식회사 화합물, 이를 포함하는 유기 광전자 소자 및 표시장치
WO2016028391A2 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Hudson Biopharma Inc. Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
WO2016040305A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
US10669635B2 (en) 2014-09-18 2020-06-02 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Methods of coating substrates with composite coatings of diamond nanoparticles and metal
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
WO2016054406A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for inhibiting bmp
JP6100745B2 (ja) 2014-10-01 2017-03-22 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
HRP20191826T4 (hr) 2014-10-08 2022-08-05 Redx Pharma Plc Derivati n-piridinil acetamida kao inhibitori wnt signalnog puta
HRP20220864T8 (en) 2014-10-08 2023-02-03 Redx Pharma Plc N-pyridinyl acetamide derivatives as wnt signalling pathway inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
WO2016073470A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 The University Of Kansas Lkb1-ampk activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
EP3215497A4 (en) 2014-11-04 2018-11-07 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
WO2016074757A1 (de) 2014-11-11 2016-05-19 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von mono- und bis(perfluoralkyl)fluorophosphatsalzen und deren säuren
JPWO2016088354A1 (ja) 2014-12-05 2017-09-07 出光興産株式会社 金属錯体化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、組成物、有機エレクトロルミネッセンス素子及び電子機器
CN104557863B (zh) 2014-12-18 2017-03-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
AR103264A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Axikin Pharmaceuticals Inc Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc
JP6502091B2 (ja) 2014-12-26 2019-04-17 国立研究開発法人産業技術総合研究所 高圧水素製造法および製造システム
WO2016116517A1 (de) 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Pyridine und deren derivate als bausteine zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
EP3051604B1 (en) 2015-01-30 2017-10-11 Samsung Display Co., Ltd. Organic light-emitting device
KR101880007B1 (ko) 2015-02-03 2018-07-18 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 조성물 및 그것을 사용한 발광 소자
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
CN104744348B (zh) 2015-02-13 2018-01-09 华侨大学 多取代吡啶衍生物及其制备方法
US9701671B2 (en) 2015-02-20 2017-07-11 Canon Kabushiki Kaisha Organic compound, electrochromic element containing the same, optical filter, lens unit, imaging device, and window component
MD3831833T2 (ro) 2015-02-27 2023-04-30 Incyte Holdings Corp Procedee pentru prepararea unui inhibitor PI3K
WO2016140973A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Sanford-Burnham Medical Research Institute Quinolinones as inhibitors of translation initiation complex
JP6800872B2 (ja) 2015-03-06 2020-12-16 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用
US10710978B2 (en) 2015-03-31 2020-07-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STK4 inhibitors for treatment of hematologic malignancies
EP3283479B1 (en) 2015-04-01 2022-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-beta inhibitors
EA035406B1 (ru) 2015-04-08 2020-06-09 Торрент Фармасьютикалз Лимитед Соединения пиридиния
KR101953175B1 (ko) 2015-04-24 2019-02-28 주식회사 엘지화학 함질소 다환 화합물 및 이를 이용하는 유기 발광 소자
CN106083823A (zh) 2015-04-30 2016-11-09 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
GB201507753D0 (en) 2015-05-06 2015-06-17 Biolipox Ab New compounds and uses
WO2016181772A1 (ja) 2015-05-08 2016-11-17 コニカミノルタ株式会社 π共役系化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、発光性薄膜、有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
MX2017011447A (es) 2015-05-22 2018-06-18 Dow Agrosciences Llc Recuperacion y / o reuso de un catalizador de paladio despues de una reaccion de acoplamiento suzuki.
US11925102B2 (en) 2015-06-04 2024-03-05 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
CN104927742B (zh) 2015-06-23 2017-05-17 上海东和胶粘剂有限公司 聚氨酯木结构胶及其制备方法
JP2017019789A (ja) 2015-07-13 2017-01-26 大阪ガスケミカル株式会社 微生物防除剤
WO2017011279A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
CN105175202B (zh) 2015-07-14 2018-09-07 绍兴文理学院 由芳香肼制备联芳烃的方法
TWI608132B (zh) 2015-08-06 2017-12-11 羅門哈斯電子材料有限公司 自含有吡啶基烷基胺及雙環氧化物之反應產物的銅電鍍覆浴液電鍍覆光阻劑限定之特徵的方法
KR101735687B1 (ko) 2015-09-23 2017-05-15 롯데케미칼 주식회사 올레핀 올리고머화용 촉매계 및 이를 이용한 올레핀 올리고머화 방법
KR101832448B1 (ko) 2015-09-24 2018-02-26 롯데케미칼 주식회사 올레핀 올리고머화용 촉매계, 및 이를 이용한 올레핀 올리고머화 방법
US20170092880A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
WO2017059434A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Esanex, Inc. Use of tetrahydroindazolylbenzamide and tetrahydroindolylbenzamide derivatives for the treatment of cancer
US9890149B2 (en) 2015-10-07 2018-02-13 NuBridge BioSciences Isothiazole derivatives as CFTR modulators
US10174002B2 (en) 2015-10-07 2019-01-08 NuBridge BioSciences Pyridine derivatives as CFTR modulators
US9981945B2 (en) 2015-10-07 2018-05-29 NuBridge BioSciences Pyrimidine derivatives as CFTR modulators
WO2017061581A1 (ja) 2015-10-08 2017-04-13 株式会社神鋼環境ソリューション ビピリジン化合物の合成方法およびピリジン化合物の製造方法
EP3359533B1 (en) 2015-10-09 2021-11-17 Janssen Pharmaceutica NV Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as pi3kbeta inhibitors
WO2017070003A1 (en) 2015-10-20 2017-04-27 Kiacta Sárl Use of prodrugs of 1,3-propanedisulfonic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of sarcoidosis
TN2018000130A1 (en) 2015-11-06 2019-10-04 Neurocrine Biosciences Inc N-[2-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-(pyrazin-2-yl)-piperazine-1 -carboxamide derivatives and related compounds as muscarinic receptor 4 (m4) antagonists for treating neurological diseases
EP3377062B1 (en) 2015-11-17 2023-09-06 Calgent Biotechnology Co., Ltd. Aminonaphthoquinone compounds for treatment and/or prevention of fibrosis diseases
JP6630844B2 (ja) 2015-12-07 2020-01-15 蘇州信諾維医薬科技有限公司Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｉｎｏｖｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ５員複素環式アミド系ｗｎｔ経路阻害剤
US20180360782A1 (en) 2015-12-09 2018-12-20 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
KR102419178B1 (ko) 2015-12-29 2022-07-11 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
KR102396293B1 (ko) 2015-12-29 2022-05-11 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
WO2017118734A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Inhibitors of ataxia-telangiectasia mutated and rad3-related protein kinase (atr) for use in methods of treating cancer
CA3002557A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Chevron Oronite Company Llc Synergistic lubricating oil composition containing a mixture of olefin copolymer dispersant-type viscosity improver and amine compound
EP3883345A1 (en) 2016-01-28 2021-09-22 Sumitomo Chemical Company Limited Film production method
KR20170093273A (ko) 2016-02-03 2017-08-16 주식회사 동진쎄미켐 유기발광소자
WO2017170765A1 (ja) 2016-03-30 2017-10-05 田辺三菱製薬株式会社 新規含窒素複素環化合物
US10236456B2 (en) 2016-04-11 2019-03-19 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
EP3985006A1 (en) 2016-04-22 2022-04-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 8 (cdk8) by conjugation of cdk8 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2017189569A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Trustees Of Tufts College Multimediator dpp4 and fap inhibitors, and uses related thereto
US20170305861A1 (en) 2016-04-25 2017-10-26 Immunomet Therapeutics, Inc Heteroaryl compounds comprising nitrogen and use thereof
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
US11078192B2 (en) 2016-07-05 2021-08-03 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CN107759614B (zh) 2016-08-16 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类噁唑并吡啶季铵盐类化合物、其制备方法及用途
JP7138093B2 (ja) 2016-08-24 2022-09-15 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン誘導体及び使用方法
PT3507289T (pt) 2016-09-02 2020-10-01 Suven Life Sciences Ltd Moduladores alostéricos positivos do recetor muscarínico m1
WO2018056644A1 (ko) 2016-09-21 2018-03-29 롯데케미칼 주식회사 올레핀 올리고머화용 촉매계 및 이를 이용한 올레핀 올리고머 제조방법
US10981154B2 (en) 2016-09-21 2021-04-20 Lotte Chemical Corporation Catalyst system for olefin oligomerization and method for preparing olefin oligomer using same
US10160724B2 (en) 2016-09-28 2018-12-25 Dong-A St Co., Ltd. Tetrahydropyridine derivatives and their use as antibacterial agents
TWI734861B (zh) 2016-12-19 2021-08-01 瑞典商指紋卡公司 包括顯示功能之電容式指紋感測裝置
CN106831735B (zh) 2017-01-23 2019-10-11 牡丹江医学院 一种治疗骨质疏松的杂环化合物及其制备方法和用途
CN106905299B (zh) 2017-02-28 2019-04-02 牡丹江医学院 一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法
EP3697789B1 (en) 2017-10-18 2021-09-29 Incyte Corporation Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
TWI827583B (zh) 2018-03-08 2024-01-01 美商英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA54133B1 (fr) 2022-01-31
AU2024203916A1 (en) 2024-06-27
IL277071B2 (en) 2024-07-01
KR20200142508A (ko) 2020-12-22
TWI827583B (zh) 2024-01-01
IL277071B1 (en) 2024-03-01
CR20240101A (es) 2024-05-24
TW202413336A (zh) 2024-04-01
JP2021515773A (ja) 2021-06-24
EP3762368A2 (en) 2021-01-13
CN112074505A (zh) 2020-12-11
CN118290402A (zh) 2024-07-05
ES2910071T3 (es) 2022-05-11
SI3762368T1 (sl) 2022-06-30
MX2020009228A (es) 2021-01-08
WO2019226213A3 (en) 2020-01-02
MA54133A (fr) 2021-01-13
US20220213065A1 (en) 2022-07-07
IL302529A (en) 2023-07-01
DK3762368T3 (da) 2022-03-28
CL2020002275A1 (es) 2021-02-19
CN112074505B (zh) 2024-04-05
UA128288C2 (uk) 2024-05-29
CY1125169T1 (el) 2024-02-16
PT3762368T (pt) 2022-05-06
US10669262B2 (en) 2020-06-02
US11926616B2 (en) 2024-03-12
AU2019272342B2 (en) 2024-03-07
PE20210641A1 (es) 2021-03-23
CO2020012169A2 (es) 2020-12-21
PH12020551390A1 (en) 2021-11-22
BR112020018094A2 (pt) 2020-12-22
IL277071A (en) 2020-10-29
JP2023099049A (ja) 2023-07-11
ECSP20061378A (es) 2021-04-29
IL302529B1 (en) 2024-11-01
WO2019226213A2 (en) 2019-11-28
LT3762368T (lt) 2022-06-10
TW201938542A (zh) 2019-10-01
IL302529B2 (en) 2025-03-01
CR20200464A (es) 2021-04-14
US20190276435A1 (en) 2019-09-12
SMT202200134T1 (it) 2022-05-12
PL3762368T3 (pl) 2022-06-06
JP7268049B2 (ja) 2023-05-02
RS63124B1 (sr) 2022-05-31
AU2019272342A1 (en) 2020-09-24
US20240400541A1 (en) 2024-12-05
HUE057970T2 (hu) 2022-06-28
HRP20220331T1 (hr) 2022-05-13
JP7558334B2 (ja) 2024-09-30
EP3762368B1 (en) 2022-01-26
US20200339542A1 (en) 2020-10-29
MX2023000100A (es) 2023-02-09
SG11202008560VA (en) 2020-10-29
EP4056560A1 (en) 2022-09-14
CA3093445A1 (en) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11926616B2 (en) Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11926630B2 (en) Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
US11161838B2 (en) Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
EA045434B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ АМИНОПИРАЗИНДИОЛА КАК ИНГИБИТОРЫ PI3Kγ
EA043981B1 (ru) ТРЕТИЧНЫЕ СПИРТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-γ
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载