MD3386998T2 - Sinteza diastereoselectivă a derivaților fosfat și a premedicamentului gemcitabinei NUC-1031 - Google Patents
Sinteza diastereoselectivă a derivaților fosfat și a premedicamentului gemcitabinei NUC-1031 Download PDFInfo
- Publication number
- MD3386998T2 MD3386998T2 MDE20180977T MDE20180977T MD3386998T2 MD 3386998 T2 MD3386998 T2 MD 3386998T2 MD E20180977 T MDE20180977 T MD E20180977T MD E20180977 T MDE20180977 T MD E20180977T MD 3386998 T2 MD3386998 T2 MD 3386998T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- process according
- diastereoisomer
- Prior art date
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 title description 23
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 title description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 2
- NHTKGYOMICWFQZ-KKQYNPQSSA-N benzyl (2s)-2-[[[(2r,3r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2(F)F)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(N)=NC1=O NHTKGYOMICWFQZ-KKQYNPQSSA-N 0.000 title 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 21
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N fosgemcitabine palabenamide Chemical compound C[C@H](N[P@](=O)(OC[C@H]1O[C@@H](N2C=CC(N)=NC2=O)C(F)(F)[C@@H]1O)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVYFUZDJOMBAJP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F)=O RVYFUZDJOMBAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSYNXSIDPPCIPZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C)N=P(=O)OC1=C(C=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O ZSYNXSIDPPCIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N dCTP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[P@](O)(=O)O[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 3
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFMTZASIYPWKOD-UHFFFAOYSA-N 1-carboxyethylimino-oxido-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxy]phosphanium Chemical compound FC1=C(OC2=C(OP(=O)=NC(C(=O)O)C)C=CC=C2)C(=C(C(=C1F)F)F)F PFMTZASIYPWKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050005111 Concentrative nucleoside transporters Proteins 0.000 description 2
- 102000014778 Concentrative nucleoside transporters Human genes 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 12591-02-5 Chemical class ClP(=O)=O OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108030004122 Cytidine kinases Proteins 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000822020 Homo sapiens Equilibrative nucleoside transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000822017 Homo sapiens Equilibrative nucleoside transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000821827 Homo sapiens Sodium/nucleoside cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 102000007410 Uridine kinase Human genes 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N chembl1615565 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1N=NC1=CC=CC=C1 MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 102000045714 human SLC29A1 Human genes 0.000 description 1
- 102000045693 human SLC29A2 Human genes 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 108091006527 nucleoside transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000037831 nucleoside transporters Human genes 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 1
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/02—Phosphorylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/222—Amides of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie furnizează o metodă de preparare a intermediarilor utili în sintezagemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)]fosfatului.
Description
BAZA INVENŢIEI
Se utilizează clinic mai mulţi analogi nucleozidici precum citarabina, fludarabina, cladribina, capecitabina, gemcitabina şi pentostatina ca agenţi antineoplazici foarte eficienţi. Dintre aceştia, gemcitabina (2',2'-difluoro-2'-deoxicitidina; comercializată ca Gemzar™) este deosebit de interesantă datorită activităţii sale unice împotriva tumorilor solide. Este aprobată în prezent pentru tratarea cancerului mamar, pulmonar macrocelular, ovarian şi pancreatic şi este larg utilizată pentru tratarea unei varietăţi de alte cancere inclusiv vezical, biliar, colorectal şi limfom.
Se crede că mai multe mecanisme de auto-potenţare unice acestui analog nucleozidic sunt responsabile pentru activitatea gemcitabinei împotriva tumorilor solide. Metabolitul difosfat al gemcitabinei inhibă reductaza ribonucleotidică, care duce la concentraţii mai mici ale deoxicitidin trifosfatului intracelular (dCTP) şi astfel încorporarea crescută a metabolitului trifosfat al gemcitabinei în ADN, care duce la inhibarea sintezei ADN şi blochează încheierea ciclului de diviziune celulară. În plus, reducerea concentraţiei dCTP creşte enzima citidin kinaza, care este responsabilă pentru fosforilarea iniţială a gemcitabinei, o etapă necesară în inhibarea sintezei ADN de către medicament. În sfârşit, metabolitul trifosfat al gemcitabinei este un inhibitor al citidin deaminazei, care este responsabilă de inactivarea gemcitabinei prin conversie în metabolitul uridinei. Astfel, natura aditivă a factorilor de mai sus poate explica eficienţa gemcitabinei în tratarea tumorilor solide.
Datorită naturii lipofile a ProTides, aceste molecule pot furniza monofosfaţii nucleozidici direct în celula tumorală intactă. Studii anterioare au caracterizat mecanisme de transport celular multiple pentru medicamente de analogi nucleozidici şi derivaţii lor (pentru o analiză, vezi Balimane et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209). Un compus relativ hidrofil, gemcitabina are capacitate limitată de a pătrunde prin membrane plasmatice prin difuzie pasivă şi mai multe studii au demonstrat că gemcitabina este un substrat pentru transportorii nucleozidici echilibrativi şi concentrativi (ENT, respectiv CNT). În mod specific, gemcitabina este transportată de ENT1, ENT2, CNT1 şi CNT3 umani, dar nu de transportorul concentrativ selectiv la purină CNT2 (vezi Mackey et al., Cancer Res. 1998, 58, 4349-4357; Mackey et al., J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 1876-1881; şi Fang et al., Biochem. J. 1996, 317, 457465).
Brevetul U.S. nr. 4,808,614 descrie 2, 2'-difluoronucleozide care sunt agenţi antivirali şi anti-tumorali cunoscuţi, în mod specific 2',2'-difluoro-2'-deoxicitidina (cunoscută de obicei ca Gemcitabina).
Brevetul U.S. nr. 7,951,787 descrie derivaţi de fosforamidat ai nucleotidelor cum ar fi 2'-deoxi-2',2'-difluoro-D-citidina-5'-O-[fenil(benzoxi-L-alaninil)] fosfat (denumit şi Gemcitabina-[fenil(benzoxi-L-alaninil)] fosfat sau NUC-1031). Se descriu în acest brevet metode de sinteză chimică a acestor derivaţi prin reacţia gemcitabinei sau a variantelor sale structurale cu un amestec diastereoizomeric de fosfocloridat cum ar fi fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridat din Formula II în prezenţa N-metilimidazolului, urmată de purificarea produsului prin cromatografie în coloană, eluare cu diclorometan/metanol 95:5 pentru a obţine un produs pur ca un solid spumos alb cu randament foarte mic de 16%.
NUC-1031 se prepară în mod tipic ca un amestec de doi diastereoizomeri, epimerici la centrul fosfatului (Slusarczyk et al., J. of Med. Chem., 2014, 57(4), 1531-1542). Diastereoizomerii NUC-1031 au următoarele structuri:
NUC-1031 este extrem de lipofil şi aşadar slab solubil în apă (prin calcul: <0.1 mg/mL) şi fracţiunile ionizabile au pKa calculate în afara intervalului pH adecvat pentru administrare parenterală. Este în esenţă insolubil în apă, indiferent de conţinutul de sare sau pH, ceea ce afectează elaborarea compoziţiilor de furnizare a compusului la dozaje suficient de mari pentru tratament eficient. Afectează de asemenea elaborarea proceselor de fabricare eficiente care vor permite producerea eficientă a NUC-1031 din punct de vedere al costului. S-a descoperit recent că epimerul (S) al gemcitabin-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-fosfatului are suficientă solubilitate în amestecuri de mai mulţi solvenţi organici polari cu apă pentru a fi adecvat preparării şi administrării ca agent terapeutic. Solubilitatea epimerului (R) este considerabil mai mică. În anumite amestecuri de solvent, diferenţa de solubilitate între epimerul (S) şi epimerul (R) este de peste 100 de ori. Se preconizează aşadar că se pot dezvolta metode de administrare mai eficiente din punct de vedere clinic, practice şi acceptabile de către pacient folosind epimerul (S) decât pot fi dezvoltate folosind epimerul (R) sau amestecul. Este dezirabilă aşadar prevederea gemcitabin-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-(S)-fosfatului în formă în mare măsură diastereoizomeric pură. Solubilitatea mică a NUC-1031 în mulţi solvenţi, în special cei folosiţi de obicei în separarea compuşilor folosind HPLC, înseamnă că ar fi necesare volume mari de solvent pentru orice separare pe bază de HPLC. Aceasta înseamnă că orice proces de separare la scară industrială pe bază de HPLC ar fi costisitor, ar consuma cantităţi mari de energie şi material şi ar produce cantităţi mari de deşeuri. Deşi la momentul depunerii prezentei cereri pare preferabilă administrarea gemcitabin-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-fosfatului ca epimer (S), pot exista motive de necesitate a obţinerii epimerului (R) într-o formă diastereoizomeric pură. Acestea ar include efectuarea testelor comparative pentru a converti epimerul (R) în epimer (S) sau fiindcă
epimerul (R) asigură beneficii faţă de epimerul (S) care îi eclipsează solubilitatea redusă.
Într-adevăr, s-a arătat că epimerul (R) are un timp de înjumătăţire la incubare cu celule hepatice umane izolate de patru ori mai mare decât cel al epimerului (S). Timpul de înjumătăţire mai lung asociat cu izomerul (R) indică un clearance intrinsec mai scăzut şi ar trebui să determine un profil farmacocinetic şi farmacodinamic diferit faţă de izomerul (S), ceea ce poate conferi unele beneficii.
Atât epimerul (S), cât şi (R) sunt terapeutic activi.
WO 2014/076490 descrie un proces de preparare a promedicamentelor nucleozidice cum ar fi Gemcitabin-[fenil(benzoxi-L-alaninil)] fosfat prin reacţia gemcitabinei sau a variantelor sale structurale cu un amestec diastereoizomeric de fosfocloridaţi în prezenţa unui catalizator cuprinzând sare metalică precum Cu(OTf)2, CuCI, CuBr, Cul, Cu(OAc)2, CuSO4, Cu(OC(O)CF3)2, Me(OTf)3, Cu(OTf)2, Yb(OTf)3, Fe (OTf)3, La(OTf)3 cu randament de 45%.
Bruce et al. descrie o sinteză a fosforamidaţilor nucleotidici diastereoizomeric puri şi propune utilizarea unui singur izomer al reactivului de fosforamidare care se poate folosi pentru a obţine diastereomerul fosforamidat nucleozidic dorit. Diastereoizomerii individuali ai reactivilor de fosforamidare sunt izolaţi prin HPLC, cristalizare sau cromatografie cu fluid supercritic (Bruce et al., J. Org. Chem., 2011, 76, 9311-8319). WO 2011/123645 A2 descrie metode similare pentru sinteza Sofosbuvir.
WO 2016/030335 A1 descrie de asemenea separarea diastereoizomerilor reactivilor de fosforamidare prin cromatografie cu fluid supercritic.
Un obiectiv al anumitor aplicări ale prezentei invenţii este prevederea unei metode de furnizare a gemcitabin-[fenil-(benzoxi-L-alaninil)]-(S)-fosfatului în formă în mare măsură diastereoizomeric pură.
Un obiectiv al anumitor aplicări ale prezentei invenţii este prevederea unei metode de furnizare a gemcitabin-[fenil-benzoxi-L-alaninil)]-(R)-fosfatului în formă în mare măsură diastereoizomeric pură.
Un obiectiv al anumitor aplicări ale prezentei invenţii este prevederea unei metode de furnizare a epimerului (S) şi/sau (R) în formă în mare măsură diastereoizomeric pură, care poate fi adaptată la scară, este economică şi/sau eficientă, de ex. mai bine adaptată la scară, mai economică şi/sau eficientă decât metodele care folosesc HPLC. Astfel, un obiectiv al anumitor aplicări ale prezentei invenţii este prevederea unei metode de furnizare a epimerului (S) şi/sau (R) în formă în mare măsură diastereoizomeric pură, care este adecvată preparării la scară mare.
Un obiectiv al anumitor aplicări ale prezentei invenţii este prevederea unei metode simple, adică a unei metode care implică un număr minim de etape şi/sau reactivi, de furnizare a epimerului (S) şi/sau (R) în formă în mare măsură diastereoizomeric pură.
Un alt obiectiv al anumitor aplicări ale prezentei invenţii este prevederea unei metode care asigură că epimerii (S) sau (R) separaţi sunt prevăzuţi în formă în mare măsură diastereoizomeric pură şi, în acelaşi timp, că îndeplinesc sau depăşesc criteriile necesare stipulate de organizaţii precum US FDA cu privire la cantităţile şi natura oricăror impurităţi minore apărute din sinteză şi separare.
Anumite aplicări ale prezentei invenţii satisfac unele sau toate obiectivele de mai sus.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie prevede un proces de îmbogăţire diastereoizomerică a unui compus din Formula II;
unde R1 reprezintă o grupă de retragere a electronilor şi a este un număr întreg de la 1 la 5, procesul cuprinzând:
a) suspensia sau dizolvarea diastereoizomerului R al compusului din Formula II; sau a unui amestec de diastereoizomeri (R) şi (S) ai compusului din Formula II într-un solvent (S2);
b) tratarea soluţiei sau suspensiei cu o bază aminică organică sau bază anorganică (B2) pentru a obţine diastereoizomerul (S) în formă în mare măsură diastereomeric pură; şi
c) izolarea diastereoizomerului (S) din Formula II.
Procesul poate fi un proces de preparare a diastereoizomerului (S) al gemcitabin-[fenil
(benzoxi-L-alaninil)] fosfatului (Formula I) în formă în mare măsură diastereoizomeric pură:
procesul cuprinzând de asemenea etapa d) şi opţional etapa e):
d) reacţia unui compus al diastereoizomerului (S) din Formula II obţinut în etapa c) cu un compus din Formula III în prezenţa unei baze (B1) pentru a obţine un compus din Formula IV în formă în mare măsură diastereomeric pură; unde P1, P2 şi P3 reprezintă în mod independent hidrogen sau o grupă protectoare; şi unde compusul din Formula II are formă în mare măsură diastereomeric pură:
; şi
e) unde oricare una sau mai multe dintre P1, P2 şi P3 reprezintă grupe protectoare, opţional îndepărtarea grupelor protectoare P1, P2 şi P3 din compusul din Formula IV pentru a furniza (S)-gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfat în formă în mare măsură diastereomeric pură.
Conform prezentei invenţii, se prevede un proces de preparare a gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfatului (Formula I) în formă în mare măsură diastereoizomeric pură:
procesul cuprinzând etapa d) şi opţional etapa e):
d) reacţia unui compus din Formula II; unde R1 reprezintă o grupă de retragere a electronilor şi a este un număr întreg de la 1 la 5, cu un compus din Formula III în prezenţa unei baze (B1) pentru a obţine un compus din Formula IV în formă în mare măsură diastereomeric pură; unde P1, P2 şi P3 reprezintă în mod independent hidrogen sau o grupă protectoare; şi unde compusul din Formula II este în formă în mare măsură diastereomeric pură:
e) unde oricare una sau mai multe dintre P1, P2 şi P3 reprezintă grupe protectoare, opţional îndepărtarea grupelor protectoare P1, P2 şi P3 din compusul din Formula IV pentru a furniza gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfat în formă în mare măsură diastereomeric pură.
R1 poate fi selectat din grupul cuprinzând: grupa halo (de ex. selectată dintre fluoro, bromo, cloro sau iodo); trifluorometil, ciano şi nitro. a este un număr între între 1 şi 5. R1 poate fi, la fiecare apariţie, halo, de ex. fluoro. a poate fi 5.
Deplasarea grupei fenoxi substituite are loc cu inversarea stereochimiei fosfatului. Astfel, diastereoizomerul (S) al precursorului furnizează diastereoizomerul (S) al NUC-1031 şi diastereoizomerul (R) al precursorului furnizează diastereoizomerul (R) al NUC-1031.
Baza (B1) poate fi o bază de azot. Bazele de azot includ N-alchilimidazoli (de ex. N-metil imidazol (NMI)), imidazol, piridine opţional substituite (de ex. colidina, piridina, 2,6-lutidina) şi trialchilamine (de ex. trietilamina şi diizopropiletilamina). Alternativ, baza (B1) poate fi o bază organometalică sau bază de hidrură metalică (de ex. NaH). Astfel, baza poate fi un reactiv Grignard (i.e. o halogenură alchilmagneziu). Reactivii Grignard exemplificativi includ halogenuri t-butilmagneziu cum ar fi tBuMgCl, tBuMgBr. De preferinţă, baza este tBuMgCl.
Procesul de preparare a diastereoizomerului (S) al gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfatului (Formula I) în formă în mare măsură diastereoizomeric pură poate fi efectuat într-un solvent S1.
Inventatorii au descoperit în mod suprinzător că, la tratarea compuşilor din formula II cu o bază, aceştia se izomerizează, formând preferenţial diastereoizomerul (S) faţă de diastereoizomerul (R). Astfel, diastereoizomerul (R) poate fi convertit în diastereoizomerul (S) sau un amestec epimeric al diastereoizomerului (R) şi diastereoizomerului (S) poate fi convertit în diastereoizomerul (S). acest lucru creşte eficienţa totală a oricărei secvenţe de sinteză pentru producerea diastereoizomerului (S) al NUC-1031 care încorporează procesul din primul first aspect, ceea ce înseamnă că se poate folosi întregul compus din formula II, chiar şi cel care s-a format iniţial ca diastereoizomer (R), şi nu se aruncă nici o parte.
Procesul mai poate cuprinde: formarea compusului din Formula II ca un amestec al diastereoizomerilor (R) şi (S); şi etapa a) poate cuprinde suspensia sau dizolvarea amestecului diastereoizomerilor (R) şi (S) ai compusului din Formula II într-un solvent (S2).
Baza (B2) poate fi selectată din grupul constând din baze aminice organice (de ex. amine primare, secundare, terţiare, amină ciclică; bazele aminice organice exemplificative includ baze precum N-alchilimidazoli (de ex. N-metil imidazol (NMI), imidazol, piridine opţional substituite (de ex. colidina, piridina, 2,6-lutidina) şi trialchilamine (de ex. trietilamina şi diizopropiletilamina)); sau baze anorganice (de ex. hidroxid de metal alcalin, carbonaţi de metal alcalin, alcoxizi de metal alcalin, ariloxizi de metal alcalin). De preferinţă, B2 este o amină terţiară. Astfel, B2 poate fi o trialchilamină. Cel mai preferabil, B2 este trietilamină.
Solventul S2 poate fi selectat din grupul constând din amide, eteri, esteri, cetone, hidrocarburi aromatice, solvenţi halogenaţi, nitrili, sulfoxizi, sulfone şi amestecuri ale acestora. S2 poate fi un solvent organic. Solvenţii organici includ nelimitativ eteri (de ex. tetrahidrofuran, dioxan, dietil eter); cetone (de ex. acetonă şi metil izobutil cetonă); solvenţi halogenaţi (de ex. diclorometan, cloroform şi 1,2-dicloroetan); hidrocarburi (de ex. ciclohexan, pentan, hexan, heptan), solvenţi aromatici (de ex. benzen şi toluen), esteri (de ex. acetat de etil) şi amide (de ex. DMF, NMP); sau amestecuri ale acestora. De preferinţă, S2 este o hidrocarbură sau un amestec cuprinzând o hidrocarbură. Dacă S2 este un amestec, poate fi un amestec care conţine peste 50% (de ex. peste 70%) hidrocarbură. S2 poate fi o hidrocarbură. Hidrocarbura poate fi hexan. Hidrocarbura poate fi heptan. S2 poate fi un amestec de hexan sau heptan şi un solvent organic polar (de ex. un eter, ester, alcool sau solvent halogenat). S2 poate fi un amestec de hexan sau heptan şi un solvent organic polar, amestecul cuprinzând peste 50% (de ex. peste 70%) din volum hexan sau heptan. S2 poate fi un amestec de hexan sau heptan şi acetat de etil. S2 poate fi un amestec de heptan şi acetat de etil. S2 poate fi un amestec de hexan sau heptan şi acetat de etil, amestecul cuprinzând peste 50% (de ex. peste 70%) din volum hexan sau heptan. S2 poate fi un amestec de heptan şi acetat de etil, amestecul cuprinzând peste 50% (de ex. peste 70%) din volum heptan.
Etapa b) poate cuprinde agitarea amestecului compusului din formula II şi al bazei B2 timp de 2 h sau mai mult. Etapa b) poate cuprinde agitarea amestecului compusului din formula II şi al bazei B2 timp de 6 h sau mai mult. Etapa b) poate cuprinde agitarea amestecului compusului din formula II şi al bazei B2 timp de 10 h sau mai mult. Etapa b) poate cuprinde agitarea amestecului compusului din formula II şi al bazei B2 timp de 16 h sau mai mult. Etapa b) poate cuprinde agitarea amestecului compusului din formula II şi al bazei B2 timp de până la 36 h.
Etapa b) poate cuprinde agitarea amestecului compusului din formula II şi al bazei B2 la o temperatură de la 0 la 50°C. Etapa b) poate cuprinde agitarea amestecului compusului din formula II şi al bazei B2 la o temperatură de la 10 la 35°C.
În anumite aplicări specifice, compusul din Formula II este un compus selectat dintre:
Compusul din Formula II poate fi:
Compusul din Formula II poate fi:
O grupă protectoare pentru o grupă hidroxil (de ex. P1) poate fi selectată în mod independent dintre -Si(C1-6alchil)3 opţional substituit, -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-aril opţional substituit, -C(O)-OC1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-O-alil, -C(O)-O-CH2-fluorenil, -CH(aril)3 opţional substituit, -(C1-C3-alchilen)-aril opţional substituit, -C(O)OCH2-aril opţional substituit şi -C1-C4-alchil-O-C1-C4-alchil.
O grupă protectoare pentru o grupă amino (de ex. P2 şi/sau P3) poate fi selectată în mod independent, la fiecare apariţie, dintre -C(O)OC1-C6-alchil, -C(O)OCH2-aril opţional substituit, -C(O)-O-alil, -C(O)-O-CH2-fluorenil, -CH(aril)3 opţional substituit, -(C1-C3-alchilen)-aril opţional substituit, -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-aril opţional substituit, -S(O)2-C1-C6-alchil, -S(O)2-aril opţional substituit şi -Si(C1-6alchil)3 opţional substituit.
Mulţi dintre compuşii iniţiali protejaţi din Formula III sunt cunoscuţi în domeniu şi/sau pot fi preparaţi prin metode cunoscute. De exemplu compuşii iniţiali din Formula III pot fi sintetizaţi din gemcitabină prin protejarea grupelor 3'-hidroxi şi 4-amino cu grupe protectoare adecvate. Grupele protectoare pot fi adăugate în mod tipic şi îndepărtate folosind metodologia convenţională a grupelor protectoare, de exemplu, descrisă în "Protective Groups in Organic Chemistry," editată de J W F McOmie (1973); "Protective Groups in Organic Synthesis", ed. 2, T W Greene (1991); şi "Protecting Groups", ed. 3 P. J Koscienski (1995).
În mod tipic va fi necesară prepararea compuşilor protejaţi cu grupă 3'-hidroxi şi 4-amino protejând mai întâi grupa 5'-hidroxi a gemcitabinei cu o grupă protectoare care este ortogonală cu cele care vor fi folosite pentru protejarea grupei 3'-hidroxi şi 4-amino (i.e. o grupă care poate fi îndepărtată fără a îndepărta şi grupele 3'-hidroxi şi 4-amino dorite). Simultan sau ulterior, grupele 3'-hidroxi şi 4-amino sunt protejate cu grupa(ele) protectoare dorită(e) şi grupa protectoare 5'-hidroxi poate fi îndepărtată pentru a genera compusul din Formula III. Anumite grupe protectoare pot fi introduse simultan pe grupele 3'-hidroxi şi 5'-hidroxi şi opţional 4-amino şi apoi îndepărtate selectiv din grupa 5' hidroxil fără a fi îndepărtate din grupele 3'-hidroxi şi 4-amino.
Conform unor aplicări, P1 este selectat în mod independent dintre -Si(C1-6alchil)3 opţional substituit, -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-aril opţional substituit, -C(O)-OC1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-O-alil, -C(O)-O-CH2-fluorenil, -CH(aril)3 opţional substituit, -(C1-C3-alchilen)-aril opţional substituit, -C(O)OCH2-aril opţional substituit şi -C1-C4-alchil-O-C1-C4-alchil.
P1 poate fi selectat în mod independent dintre -Si(C1-6alchil)3 opţional substituit, -C(O)-OC1-C6-alchil opţional substituit şi -C(O)OCH2-aril opţional substituit, -C(O)-O-alil. De preferinţă, P1 este selectat dintre -C(O)O-tBu, -C(O)O-benzil şi
- C(O)OCH2-alil. Astfel, P1 poate fi -C(O)OCH2-aril. P1 poate fi -C(O)O-tBu.
Alternativ, P1 poate fi selectat în mod independent dintre -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituit şi -C(O)-aril opţional substituit, de ex. P1 poate fi selectat în mod independent dintre benzoil şi acetil.
P2 poate fi selectat în mod independent dintre -C(O)OC1-C6-alchil,
-C(O)OCH2-aril opţional substituit, -C(O)-O-alil, -C(O)-O-CH2-fluorenil, -CH(aril)3 opţional substituit, -(C1-C3-alchilen)-aril opţional substituit, -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-aril opţional substituit, -S(O)2-C1-C6-alchil, -S(O)2-aril opţional substituit şi -Si(C1-6alchil)3 opţional substituit.
P2 poate fi selectat în mod independent dintre -C(O)OC1-C6-alchil,
-C(O)OCH2-aril opţional substituit, -C(O)-O-alil, -CH(aril)3 opţional substituit şi -Si(C1-6alchil)3 opţional substituit. De preferinţă, P2 este selectat dintre -C(O)O-tBu, -C(O)O-benzil şi -C(O)OCH2-alil. Astfel, P2 poate fi -C(O)OCH2-aril.
Alternativ, P2 poate fi selectat în mod independent dintre -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituit şi -C(O)-aril opţional substituit, de ex. P2 poate fi selectat în mod independent dintre benzoil şi acetil.
Alternativ, P2 este H.
În mod similar, P3 poate fi selectat în mod independent dintre H, -C(O)OC1-C6-alchil, -C(O)OCH2-aril opţional substituit, -C(O)-O-alil, -C(O)-O-CH2-fluorenil,
-CH(aril)3 opţional substituit, -(C1-C3-alchilen)-aril opţional substituit, -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-aril opţional substituit, -S(O)2-C1-C6-alchil, -S(O)2-aril opţional substituit şi -Si(C1-6alchil)3 opţional substituit.
De preferinţă, P3 este H.
Grupa -Si(C1-6alchil)3 opţional substituită poate fi o grupă -Si(C1-4alchil)3. Grupa (i.e. alchil) este de preferinţă nesubstituită. Exemplele ilustrative includ trietilsilil şi t-butil-dimetilsilil.
Grupa -C(O)-C1-C6-alchil opţional substituită poate fi o grupă -C(O)-C1-C6-alchil. Grupa (i.e. grupa alchil) este de preferinţă nesubstituită. Exemplele ilustrative includ acetil şi propionil.
Grupa -C(O)-aril opţional substituită poate fi o grupă -C(O)-fenil. Grupa (i.e. grupa fenil) este de preferinţă nesubstituită. Exemplele ilustrative includ benzoil.
Grupa -C(O)-OC1-C6-alchil opţional substituită poate fi o grupă -C(O)-OC1-C4-alchil. Grupa (i.e. grupa alchil ) este de preferinţă nesubstituită. Exemplele ilustrative includ -C(O)-O-metil şi -C(O)-O-etil. Un exemplu deosebit de preferat este C(O)OtBu.
Grupa -(C1-C3-alchilen)-aril opţional substituită este de preferinţă o grupă benzil opţional substituită. Exemplele ilustrative includ benzil, fenetil, 4-metoxi benzil, 4-nitrobenzil,
4-bromobenzil, 2,3-dimetoxibenzil şi 2,4-dimetoxibenzil.
Grupa -C(O)OCH2-aril este de preferinţă o grupă -C(O)Obenzil opţional substituită. Exemplele ilustrative includ -C(O)Obenzil şi -C(O)O-(4-metoxibenzil).
Grupa -C1-C4-alchil-O-C1-C4-alchil opţional substituită poate fi o grupă -C1-C2-alchil-O-C1-C2-alchil. Grupa (i.e. alchil) este de preferinţă nesubstituită. Exemplele ilustrative includ metoxi-metil (MOM) şi 2-metoxi-etoxi-metil (MEM).
Grupa -S(O)2-C1-C6-alchil opţional substituită poate fi o grupă -S(O)2-C1-C4-alchil. Grupa (i.e. grupa alchil ) este de preferinţă nesubstituită. Exemplele ilustrative includ metansulfonat.
Grupa -S(O)2-aril opţional substituită poate fi o grupă -S(O)2-fenil. Exemplele ilustrative includ fenilsulfonat, 4-metilfenilsulfonat şi 4-nitro fenilsulfonat.
Grupa -CH(aril)3 opţional substituită poate fi o grupă -CH(fenil)3. Exemplele ilustrative includ tritil.
Acolo unde două sau mai multe dintre P1, P2 şi P3 reprezintă grupe protectoare, etapa de deprotejare poate cuprinde două sau trei reacţii de deprotejare individuale. Acesta este cazul în care se folosesc două sau trei grupe protectoare diferite şi aceste două sau trei grupe protectoare nu se pot îndepărta în aceleaşi condiţii.
Etapa de deprotejare poate cuprinde însă o singură reacţie de deprotejare în care se
îndepărtează toate grupele protectoare. Astfel, P1 şi P2 pot reprezenta grupe protectoare care pot fi îndepărtate în aceleaşi condiţii. P1 şi P2 pot fi identice.
P1 şi P2 pot reprezenta ambele o grupă selectată dintre -C(O)OC1-C6-alchil opţional substituit, -C(O)-O-alil şi -C(O)OCH2-aril opţional substituit. Astfel P1 şi P2 pot reprezenta ambele o grupă selectată dintre C(O)OtBu, -C(O)-O-alil şi C(O)O-benzil. În unele aplicări, P1 şi P2 reprezintă ambele grupe C(O)OtBu.
De preferinţă P3 este hidrogen. Astfel, într-o aplicare specifică, P1 şi P2 reprezintă aceleaşi grupe şi P3 este hidrogen. Astfel, într-o aplicare specifică, P1 şi P2 reprezintă ambele grupe C(O)OtBu şi P3 este hidrogen.
P2 şi P3 pot reprezenta fiecare H şi P1 este o grupă protectoare. P2 şi P3 pot reprezenta fiecare H şi P1 este o grupă protectoare selectată dintre -C(O)O-tBu,
-C(O)O-benzil şi -C(O)OCH2-alil. P2 şi P3 reprezintă fiecare H şi P1 este -C(O)O-tBu.
În cadrul prezentei specificaţii, 'formă îmbogăţită diastereomeric' şi 'formă în mare măsură pură diastereomeric' înseamnă o puritate diastereoizomerică mai mare de 95%. 'Forma îmbogăţită diastereomeric' şi 'forma în mare măsură pură diastereomeric' pot însemna o puritate diastereoizomerică mai mare de 98%, mai mare de 99% sau mai mare de 99.5%.
Oricare dintre grupele alchil şi aril menţionate mai sus (de ex. fenil, inclusiv grupele fenil în grupele benzil) sunt opţional substituite, acolo unde este posibil din punct de vedere chimic, cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi în mod independent, la fiecare apariţie, din grupul constând din: oxo, =NRa, =NORa, halo, nitro, ciano, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa; SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa, CO2Ra C(O)Ra, CONRaRa, C1-C4-alchil, C2-C4-alchenil, C2-C4-alchenil şi C1-C4 haloalchil; unde Ra este selectat în mod independent, la fiecare apariţie, dintre H, C1-C4 alchil şi C1-C4 haloalchil.
Oricare dintre grupele alchil menţionate mai sus pot fi nesubstituite.
Oricare dintre grupele aril menţionate mai sus (de ex. fenil, inclusiv grupele fenil din grupele benzil) pot fi opţional substituite, acolo unde este posibil din punct de vedere chimic, cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi în mod independent, la fiecare apariţie, din grupul constând din: halo, nitro, ciano, NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaCONRaRa, NRaCO2Ra, ORa; SRa, SORa, SO3Ra, SO2Ra, SO2NRaRa CO2Ra C(O)Ra, CONRaRa, C1-C4-alchil, C2-C4-alchenil, C2-C4-alchenil şi C1-C4 haloalchil; unde Ra este selectat în mod independent, la fiecare apariţie, dintre H, C1-C4 alchil şi C1-C4 haloalchil.
Oricare dintre grupele aril menţionate mai sus (de ex. fenil, inclusiv grupele fenil din grupele benzil) pot fi opţional substituite cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi în mod independent, la fiecare apariţie, din grupul constând din: halo, nitro, ORa; C1-C4-alchil, C1-C4 haloalchil; unde Ra este selectat în mod independent, la fiecare apariţie, dintre H, C1-C4 alchil şi C1-C4 haloalchil.
Grupele aril au de la 6 la 20 de atomi de carbon, după caz, pentru a îndeplini cerinţele de valenţă. Grupele aril sunt grupe carbociclice care satisfac regula Huckel (i.e. conţin un sistem carbociclic cuprinzând 2(2n + 1)π electroni). Grupele aril pot fi grupe fenil opţional substituite, grupe bifenil opţional substituite, grupe naftalenil opţional substituite sau grupe antracenil opţional substituite. În mod egal, grupele aril pot include porţiuni carbociclice nearomatice. De preferinţă o grupă aril este o grupă fenil opţional substituită.
Grupele alchil pot fi liniare sau ramificate. Astfel, de exemplu, o grupă C4 alchil poate fi n-butil, i-butil sau t-butil.
Etapa d) se poate efectua într-un solvent organic (S1). Solvenţii organici includ nelimitativ eteri (de ex. tetrahidrofuran, dioxan, dietil eter); cetone (de ex. acetonă şi metil izobutil cetonă); solvenţi halogenaţi (de ex. diclorometan, cloroform şi 1,2-dicloroetan); şi amide (de ex. DMF, NMP); sau amestecuri ale acestora. Acolo unde etapa d) se efectuează în prezenţa unui reactiv Grignard, solventul organic este de preferinţă un eter. Cel mai preferabil, solventul este tetrahidrofuran.
Acolo unde etapa d) se efectuează în prezenţa unei baze de azot, solventul organic este cel mai preferabil un solvent halogenat sau o amidă.
Reacţia se efectuează în mod tipic la o temperatură adecvată, de ex. de la circa -5°C la
circa 40°C. De preferinţă, temperatura reacţiei este circa 25°C până la circa 30°C.
Reacţia poate fi lăsată să se agite o perioadă de la circa 15 min până la circa 16 h şi de preferinţă de la circa 30 min până la circa -60 min.
Stratul organic rezultat care conţine fosforamidatul protejat din Formula II poate fi procesat direct în acelaşi vas de reacţie pentru a forma gemcitabin-[fenil(benzoxi-L-Alaninil)] fosfat din Formula I. Alternativ, solventul din stratul organic poate fi concentrat pentru a obţine un reziduu de produs brut prin orice metodă cunoscută în domeniu, la încheierea reacţiei, de exemplu distilare, evaporare, uscare rotativă (cum ar fi cu evaporatorul rotativ Buchi), liofilizare, uscare în strat fluidizat, uscare rapidă, uscare rapidă cu centrifugare. De preferinţă solventul se îndepărtează prin distilare în vid.
Procesele din invenţie pot cuprinde de asemenea deprotejarea grupelor protectoare hidroxi şi amino.
Etapa de deprotejare (etapa e)) se poate efectua fără purificarea produsului din etapa d).
Acolo unde o grupă protectoare este sensibilă la acid, de ex. tritil, C(O)OtBu, MOM, MEM, 2,4-dimetoxibenzil, 2,3-dimetoxibenzil, etapa de deprotejare se poate efectua folosind un acid adecvat. Acidul poate fi un acid Bronsted (de ex. TFA, acid fosforic, HCI sau acid formic) sau un acid Lewis (de ex. ZnBr2, CeCl3). Acizii Lewis (de ex. ZnBr2) sunt mai puţin preferaţi. HCI este de asemenea mai puţin preferat. De preferinţă, acidul este TFA.
Acolo unde o grupă protectoare este sensibilă la baze, de ex. acetil, benzoil, etapa de deprotejare se poate efectua folosind o bază adecvată, de ex. NH3 apos sau NaOH apos. Grupele sensibile la baze pot fi mai puţin preferate.
Acolo unde o grupă protectoare este o grupă silil (de ex. trietilsilil sau t-butildimetilsilil), etapa de deprotejare se poate efectua folosind un acid adecvat (de ex., TFA) sau folosind o sursă de fluor adecvată (de ex. fluorură de tetrabutilamoniu, acid fluorosilicic, HF).
Acolo unde o grupă protectoare este o grupă benzil sau C(O)Obenzil, etapa de deprotejare se poate efectua folosind H2 şi un catalizator adecvat (de ex. Pd/C). Aceste grupe protectoare pot fi mai puţin preferate.
Acolo unde o grupă protectoare este 4-metoxi benzil, 2,3-dimetoxibenzil,
2,4-dimetoxibenzil sau C(O)O-(4-metoxibenzil), etapa de deprotejare poate fi efectuată folosind un agent de oxidare corespunzător (de ex. acid meta-cloroperbenzoic).
Acolo unde o grupă protectoare este -C(O)-O-alil, etapa de deprotejare se poate efectua folosind (PPh3)4Pd.
Acolo unde o grupă protectoare este -C(O)-O-CH2-fluorenil, etapa de deprotejare se poate efectua folosind piperidină.
Acolo unde P1 este C(O)OtBu, deprotejarea se poate realiza folosind un C1-C4-alcool şi/sau apă. Acolo unde P1 este C(O)OtBu, deprotejarea se poate realiza folosind un amestec de C1-C4-alcool şi apă. Deprotejarea se poate realiza folosind un amestec de alcool izopropilic (IPA) şi apă.
Etapa de deprotejare se poate efectua într-un solvent organic sau un amestec al acestora. Solvenţii organici exemplificativi includ, nelimitativ, solvenţi halogenaţi (de ex. diclorometan, cloroform, dicloroetan); alcooli (de ex. metanol, etanol, izopropanol) şi eteri (de ex. tetrahidrofuran, dietil eter).
Acolo unde etapa de deprotejare se efectuează în prezenţa unui acid (de ex. TFA), solventul organic este de preferinţă un solvent halogenat, de ex. diclorometan.
Reacţia de deprotejare se poate efectua la o temperatură, de exemplu, în intervalul -10°C până la circa 30°C, de ex. până la circa 10°C. O temperatură convenabilă pentru efectuarea reacţiei este -5°C până la 5°C. reacţia poate fi lăsată să se agite o perioadă de la circa 15 min până la circa 16 ore şi de preferinţă de la circa 1 oră până la circa 4 ore, mai preferabil de la circa 2 ore până la circa 3 ore.
Acolo unde etapa e) se realizează folosind un C1-C4-alcool şi/sau apă (de ex. un amestec de alcool izopropilic (IPA) şi apă), amestecul de reacţie se poate încălzi, de ex. la o temperatură de la 30°C la 90°C sau la o temperatură de la 60°C la 85°C.
Acolo unde deprotejarea se efectuează în prezenţa unui acid (de ex. TFA), izolarea produsului obţinut după deprotejare se realizează în mod tipic prin stingerea surplusului de acid folosit în etapa de deprotejare şi extragerea produsului cu un solvent organic imiscibil în apă şi recuperarea produsului prin evaporarea solventului organic.
Exemplele de solvenţi organici imiscibili în apă utili în extragere includ esteri cum ar fi acetat de etil, acetat de metil, acetat de izopropil etc.; solvenţi cloruraţi cum ar fi diclorometan, cloroform etc.; solvenţi de hidrocarburi aromatice cum ar fi toluen, xilen etc.; de preferinţă acetat de etil.
P1 şi P2 pot reprezenta ambele grupe C(O)OtBu şi P3 poate fi hidrogen, etapa d) se poate efectua în prezenţa tBuMgCl (de ex. în THF) şi etapa e) se poate efectua în TFA (de ex. în DCM).
P1 poate fi o grupă C(O)OtBu, P2 şi P3 pot reprezenta fiecare hidrogen, etapa d) se poate efectua în prezenţa tBuMgCl (de ex. în THF). Etapa e) se efectuează fără izolarea produsului din etapa d), de ex. adăugând un amestec de IPA şi apă în amestecul de reacţie de la etapa d) după încheierea reacţiei din etapa d).
În anumite aplicări, poate fi încă dezirabilă purificarea gemcitabin-[fenil(benzoxi-L-alaninil)] fosfatului obţinut din procesul conform primului aspect al invenţiei. În mod similar, poate fi încă dezirabilă purificarea compusului din Formula II obţinut din procesul conform celui de-al doilea aspect al invenţiei. Metodele de purificare sunt bine cunoscute în domeniu şi includ cromatografie (de ex. cromatografie în coloană), recristalizare şi distilare. În alte aplicări, nu este necesară purificarea.
În cadrul prezentei specificaţii se folosesc următoarele abrevieri:
DCM - diclorometan DIPE - diizopropileter DMF - N,N-dimetilformamidă DMSO - dimetilsulfoxid IPA - alcool izopropilic MTBE - metil-t-butileter NMP - N-metilpiroldinonă TBDMS - tert-butildimetilsilil TEA - trietilamină TFA - acid trifluoroacetic THF - tetrahidrofuran
EXEMPLE
Prezenta invenţie este ilustrată în continuare prin următoarele exemple 3, 8 şi 10, prezentate exclusiv ilustrativ şi nelimitativ, fără a limita domeniul de aplicare al invenţiei definite în revendicările anexate.
Exemplul de referinţă 1:
Prepararea amestecului diastereoizomeric al esterului benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic (Formula IIa)
Într-un amestec agitat de L-alanin benzil ester clorhidrat (100 gms) în clorură de metilen (1 lit) s-a adăugat fenil diclorofosfat (77 ml) la 25-35°C şi amestecul rezultat s-a răcit la -70°C până la -78°C, s-a adăugat trietil amină (130.5 ml) şi s-a agitat 1 h la aceeaşi temperatură. Temperatura masei de reacţie a crescut la 25-35°C şi s-a lăsat să se agite 2h. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a concentrat în vid la sub 35°C pentru a obţine reziduul. În reziduul obţinut s-a adăugat diizopropil eter (2 lit) la 25-35°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. Masa reacţiei s-a filtrat şi s-a spălat cu diizopropil eter (500 ml), după care concentratul a fost filtrat în vid la sub 35°C pentru a obţine fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridat. Compusul obţinut s-a dizolvat în clorură de metilen (1 lit) la 25-35°C şi s-a răcit la -5°C până la -10°C. În masa de reacţie s-au adăugat pentafluorofenol (85.5 gms), trietil amină (65.2 ml) la aceeaşi temperatură şi s-au agitat 2h. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a concentrat în vid la sub 35°C şi s-a încărcat acetat de etil (1 lit) la 25-35°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. Solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu acetat de etil (1 lit). În filtrat s-au adăugat spălări cu apă (1 lit), 10% carbonat de sodiu (2x1 lit), soluţie salină (1 lit) şi stratul organic s-a uscat cu sulfat de sodiu anhidru, s-a concentrat în vid la 35-45°C pentru a obţine amestecul diastereoizomeric al compusului din titlu ca un semi-solid alb.
Randament: 210 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 33.74:66.26% (RP: SP)
Exemplul de referinţă 2:
Separarea diastereoizomerului Sp al esterului benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic (Formula IIa)
În amestecul diastereoizomeric obţinut mai sus din Formula IIa (RP: SP - 33.74:66.26%) s-a încărcat 20% acetat de etil în hexan (1.2 lit) la 25-35°C şi s-a agitat 1 h. Solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu 20% acetat de etil în hexan (300 ml) pentru a obţine un amestec al compusului din Formula IIa.
Randament: 112 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 22.13:77.87% (RP: SP)
Filtratul s-a concentrat în vid pentru a obţine un amestec diastereoizomeric din Formula IIa (75 gm; RP: SP -65.43:34.57%).
În amestecul diastereoizomeric obţinut mai sus din Formula IIa (RP: SP - 22.13:77.87%) s-a încărcat 20% acetat de etil în hexan (1.2 lit) la 25-35°C şi s-a agitat 1 h. Solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu 20% acetat de etil în hexan (300 ml) pentru a obţine un Sp-diastereoizomer pur al compusului din Formula IIa.
Randament: 80 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 0.20:99.80% (RP: SP)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.18-7.41(m, 10H), 6.91-6.99(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.01-4.11(m, 1H), 1.30-1.32(d, 3H)
ESI-MS (m/z): 524 (M+1)
Filtratul s-a concentrat în vid pentru a obţine un amestec diastereoizomeric din Formula IIa (28 gm; RP: SP -80.77:19.23%).
Exemplul 3:
Izomerizarea esterului benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic (Formula IIa)
Într-o soluţie agitată a esterului benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic obţinut mai sus din Formula IIa (75 gms; RP: SP - 65.43:34.57%) în 20% acetat de etil în hexan (1.1 lit), s-a adăugat trietil amină (7.5ml) la 25-35°C şi s-a agitat 6 h la aceeaşi temperatură. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a stins cu apă (750 ml) şi s-a extras cu acetat de etil (750 ml). Stratul organic s-a uscat cu sulfat de sodiu anhidru şi s-a concentrat în vid pentru a obţine compusul din titlu ca un solid.
Randament: 45 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 91.29: 8.71% (SP: RP)
Amestecul diastereoizomeric Rp şi Sp obţinut mai sus al esterului benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic din Formula IIa (45 gms; RP: SP - 8.71:91.29%) a fost suspendat în 20% acetat de etil în hexan (1.1 lit) la 25-30°C şi s-a agitat 1 h la aceeaşi temperatură. Solidul s-a filtrat şi s-a spălat cu 20% acetat de etil în hexan (225 ml) pentru a obţine diastereoizomerul Sp al compusului din titlu ca un solid.
Randament: 19 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 99.92: 0.08% (SP: Rp)
Exemplul de referinţă 4:
Prepararea diastereoizomerului Sp al NUC-1031 (folosind Sp-diastereoizomerul din Formula IIa)
Într-un amestec agitat de 3'-O-(tert-butoxicarbonil) gemcitabină (5 gms) în tetrahidrofuran (75 ml), s-a adăugat clorură de tert-butil magneziu (15.2 ml de 2.0 M în tetrahidrofuran) şi Sp-diastereoizomerul esterului benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic din Formula IIa (8.3 gms diluate în 50 ml de tetrahidrofuran)) la 0°C până la -5°C şi temperatura a crescut la 25-30°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a stins cu 0.5 N acid clorhidric (50 ml) şi s-a extras cu acetat de etil (2x75 ml). În stratul organic s-au introdus succesiv spălări cu 10% carbonat de sodiu (2x50 ml), soluţie salină (50 ml). Stratul organic s-a separat, s-a uscat cu sulfat de sodiu şi s-a concentrat în vid pentru a obţine un reziduu.
Reziduul obţinut s-a introdus în clorură de metilen (50 ml) şi s-a adăugat acid trifluoro acetic (18.5 ml) la 0°C până la 5°C. Masa reacţiei s-a menţinut la 25-35°C timp de 2 h şi s-a stins cu 20% soluţie de carbonat de sodiu (125 ml). S-a extras cu acetat de etil (165 ml), stratul organic s-a uscat cu sulfat de sodiu şi s-a evaporat în vid la 40-45°C. Reziduul obţinut a fost suspendat în 50% acetat de etil în heptan (150 ml) pentru a obţine compusul din titlu.
Randament: 4.8 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 99.4% (Sp-diastereoizomer)
Exemplul de referinţă 5:
Prepararea amestecului diastereoizomeric al esterului benzilic al acidului 2-[(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propionic din Formula IIb
Într-un amestec agitat de L-alanină benzil ester clorhidrat (50 gms) în clorură de metilen (500 ml) s-a adăugat fenil diclorofosfat (54 gms) la 25-35°C şi amestecul rezultat s-a răcit la -70°C până la -78°C, s-a adăugat trietil amină (65.2 ml) şi s-a agitat 1 h la aceeaşi temperatură. Temperatura masei de reacţie a crescut la 25-35°C şi s-a lăsat să se agite 2h. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a concentrat în vid la sub 35°C pentru a obţine reziduul. În reziduul obţinut s-a adăugat diizopropil eter (1 litru) la 25-35°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. Masa reacţiei s-a filtrat şi s-a spălat cu diizopropil eter (250 ml) după care concentratul a fost filtrat în vid la sub 35°C pentru a obţine fenil-(benzoxi-L-alaninil)-fosforocloridat. Compusul obţinut s-a dizolvat în clorură de metilen (500 ml) la 25-35°C şi s-a răcit la -5°C până la -10°C. În masa de reacţie s-au adăugat paranitrofenol (27.5 gms), trietil amină (65.2 ml) la aceeaşi temperatură şi s-au agitat 2h. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a concentrat în vid la sub 35°C şi s-a încărcat acetat de etil (500 ml) la 25-35°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. Solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu acetat de etil (500 ml). În filtrat s-au adăugat spălări cu apă (500 ml), 10% carbonat de sodiu (2x500 ml), soluţie salină (500 ml) şi stratul organic s-a uscat cu sulfat de sodiu anhidru, s-a concentrat în vid la 35-40°C pentru a obţine amestecul diastereoizomeric al compusului din
titlu ca un lichid uleios gros.
Randament: 90 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 45.6: 54.94% (RP: SP)
Amestecul diastereoizomeric obţinut mai sus al esterului benzilic al acidului 2-[(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propionic din Formula IIb (40 gms; Rp: Sp- 45.6: 54.94%) s-a separat în diastereoizomeri Sp şi Rp puri prin HPLC preparativă şi fracţiuile pure s-au concentrat în vid pentru a obţine diastereoizomerii Sp şi Rp separat.
Randament: Sp-diastereoizomer: 8 gms,
1H NMR (300 MHz, CDCl3):- 8.15-8.19(d, 2H), 7.15-8.37(m, 12H), 5.12(s, 2H), 4.02-4.24(m, 2H), 1.39-1.42(d, 3H)
ESI-MS (m/z):- 479 (M+Na)
Rp-diastereoizomer: 6 gms,
1H NMR (300 MHz, CDCl3):- 8.08-8.13(d, 2H), 7.15-7.34(m, 12H), 5.10(s, 2H), 4.48-4.56(m, 1H), 4.11-4.20(m, 1H), 1.39-1.41 (d, 3H)
ESI-MS (m/z):-457 (M+1)+
Amestec diastereoizomeri Sp & Rp: 20 gms
Exemplul de referinţă 6:
Prepararea diastereoizomerului Sp al NUC-1031 (folosind diastereoizomerul Sp din Formula IIb)
Într-un amestec agitat de 3'-O-(tert-butoxicarbonil) gemcitabină (2 gms) în tetrahidrofuran (30 ml) s-au adăugat N-metil piridină (2 ml), clorură de tert-butil magneziu (5.5 ml de 2.0 M în tetrahidrofuran) şi diastereoizomerul Sp al esterului benzilic al acidului 2-[(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propionic din Formula IIb (4 gms diluate în 20 ml de tetrahidrofuran) la 0°C până la -5°C şi temperatura a crescut la 25-30°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a stins cu 0.5 N acid clorhidric (20 ml) şi s-a extras cu acetat de etil (2x30 ml). În stratul organic s-au introdus succesiv spălări cu 10% carbonat de sodiu (2x20 ml), soluţie salină (20 ml). Stratul organic s-a separat, s-a uscat cu sulfat de
sodiu şi s-a concentrat în vid pentru a obţine un reziduu.
Reziduul obţinut s-a introdus în clorură de metilen (20 ml) şi s-a adăugat acid trifluoro acetic (7.4 ml) la 0°C până la 5°C. Masa reacţiei s-a menţinut la 25-35°C timp de 2 h şi s-a stins cu 20% soluţie de carbonat de sodiu (30 ml). S-a extras cu acetat de etil (66 ml), stratul organic s-a uscat cu sulfat de sodiu şi s-a evaporat în vid la 40-45°C. Reziduul obţinut (3 gms; Sp- 85.98%) a fost purificat prin cromatografie în coloană prin eluare cu 2-10% izopropanol în clorură de metilen. Fracţiunile conţinând produsul au fost colectate şi concentrate în vid pentru a obţine compusul din titlu ca un solid.
Randament: 1.1 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 97.88: 0.48% (Sp: Rp)
Exemplul comparativ 7:
Prepararea diastereoisomerului Rp al gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfatului din Formula I (folosind diastereoizomerul Rp din Formula IIb)
Într-un amestec agitat de 3'-O-(tert-butoxicarbonil) gemcitabină (2 gms) în tetrahidrofuran (30 ml), s-au adăugat N-metil piridină (2 ml), clorură de tert-butil magneziu (5.5 ml de 2.0 M în tetrahidrofuran) şi Rp-diastereoizomerul esterului benzilic al acidului 2-[(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propionic din Formula IIb (4 gms diluate în 20 ml de tetrahidrofuran) la 0°C până la -5°C şi temperatura a crescut la 25-30°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a stins cu 0.5 N acid clorhidric (20 ml) şi s-a extras cu acetat de etil (2x30 ml). În stratul organic s-au introdus succesiv spălări cu 10% carbonat de sodiu (2x20 ml), soluţie salină (20 ml). Stratul organic s-a separat, s-a uscat cu sulfat de sodiu şi s-a concentrat în vid pentru a obţine un reziduu.
Reziduul obţinut s-a introdus în clorură de metilen (20 ml) şi s-a adăugat acid trifluoro acetic (7.4 ml) la 0°C până la 5°C. Masa reacţiei s-a menţinut la 25-35°C timp de 2 h şi s-a stins cu 20% soluţie de carbonat de sodiu (30 ml). S-a extras cu acetat de etil (66 ml), stratul organic s-a uscat cu sulfat de sodiu şi s-a evaporat în vid la 40-45°C. Reziduul obţinut (2.9 gms; Rp-84.05%) a fost purificat prin cromatografie în coloană prin eluare cu 2-10% izopropanol în clorură de metilen. Fracţiunile conţinând produsul au fost colectate şi
concentrate în vid pentru a obţine compusul din titlu ca un solid.
Randament: 1.4 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 97.99: 0.86% (Rp: Sp)
Exemplul 8:
Prepararea diastereoizomerului Sp al gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfatului din Formula I (folosind diastereoizomerul Sp izomerizat din Formula IIa din exemplul 3)
Într-un amestec agitat de 3'-O-(tert-butoxicarbonil) gemcitabină (5 gms) în tetrahidrofuran (75 ml), s-au adăugat clorură de tert-butil magneziu (15.2 ml de 2.0 M în tetrahidrofuran) şi Sp-diastereoizomerul esterului benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic din Formula IIa (8.3 gms din exemplul 3 (99.92%); diluate în 50 ml de tetrahidrofuran) la 0°C până la -5°C şi temperatura a crescut la 25-30°C şi s-a agitat 30 min la aceeaşi temperatură. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a stins cu 0.5 N acid clorhidric (50 ml) şi s-a extras cu acetat de etil (2x75 ml). În stratul organic s-au introdus succesiv spălări cu 10% carbonat de sodiu (2x50 ml), soluţie salină (50 ml). Stratul organic s-a separat, s-a uscat cu sulfat de sodiu şi s-a concentrat în vid pentru a obţine un reziduu.
Reziduul obţinut s-a introdus în clorură de metilen (50 ml) şi s-a adăugat acid trifluoro acetic (18.5 ml) la 0°C până la 5°C. Masa reacţiei s-a menţinut la 25-35°C timp de 2 h şi s-a stins cu 20% soluţie de carbonat de sodiu (125 ml). S-a extras cu acetat de etil (165 ml), stratul organic s-a uscat cu sulfat de sodiu şi s-a evaporat în vid la 40-45°C. Reziduul obţinut a fost suspendat în 50% acetat de etil în heptan (150 ml) pentru a obţine compusul din titlu.
Randament: 4.9 gms
Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 99.72% (Sp-diastereoizomer)
Exemplul de referinţă 9:
Prepararea diastereoizomerului Sp al NUC-1031 (folosind diastereoizomerul Sp din Formula IIb) folosind IPA/apă pentru deprotejare
Într-un amestec agitat de 3'-O-(tert-butoxicarbonil) gemcitabină (100 gms) în tetrahidrofuran (1 L), s-au adăugat clorură de tert-butil magneziu (292 mL de 2.0 M în tetrahidrofuran) şi Sp-diastereoizomerul esterului benzilic al acidului 2-[(4-nitrofenoxi)-fenoxi-fosforilamino] propionic din Formula IIb (166 gms diluate în 700 mL de tetrahidrofuran) la -5°C până la -0°C şi temperatura a crescut la 25-30°C şi s-a agitat 3 h la aceeaşi temperatură. După încheierea reacţiei, masa reacţiei s-a stins cu 0.5 N acid clorhidric (1 L) şi s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic s-a spălat succesiv cu 10% carbonat de sodiu, apă şi soluţie salină. Stratul organic s-a separat şi s-a concentrat în vid pentru a obţine un reziduu. S-au adăugat alcool izopropilic (IPA; 850 mL) şi apă (2.5 L) în reziduu şi amestecul s-a încălzit la 75°C timp de 3h înainte să se adauge mai multă apă (2.5 L) şi amestecul s-a răcit la 25°C şi s-a filtrat. Solidul rezultat s-a spălat cu acetat de etil şi s-a uscat. S-au obţinut 124 g de produs (78%). Puritate chirală prin HPLC (% suprafaţă): 99.95% (Sp-diastereoizomer).
Exemplul 10 - Prepararea (Sp)-esterul benzilic al acidului 2-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil amino] propionic (Formula IIa)
Într-un amestec agitat de L-Alanină benzil ester. HCI (100 g) în 1000 mL de diclorură de metilen s-a adăugat fenil diclorofosfat (97.8 g) în masa reacţiei la 30°C. Amestecul s-a răcit la -20°C şi s-a adăugat încet trietilamină (93.8 g), menţinând temperatura la -20°C.
Reacţia s-a agitat 1h la -20°C, apoi s-a încălzit la 10°C (10±5) şi s-a agitat încă 1.5 h.
S-a adăugat încet o soluţie de pentafluorofenol (85.3 g) în 100 mL de diclorură de metilen la 10°C, urmată de trimetilamină (46.8 g) care s-a adăugat încet, menţinând temperatura la 10°C. Se adaugă încet 46.9 g de trietilamină în masa reacţiei la 10°C (10±5) în atmosferă de azot. Amestecul s-a agitat 2 h la 10°C înaintea stingerii prin adăugarea lentă a 0.5 N soluţie de HCI, menţinând temperatura la 10°C. După încălzire la temperatura camerei, amestecul s-a separat şi stratul organic s-a spălat cu o soluţie saturată de bicarbonat, apă distilată şi soluţie salină înaintea concentrării in vacuo.
Amestecul brut s-a suspendat în 1500 mL de 20% acetat de etil în n-heptan la 25°C. S-a adăugat trietilamină (12.2 g) şi amestecul s-a agitat la 25°. Amestecul a fost filtrat şi solidul a fost dizolvat în 2500 mL acetat de etil, care s-a spălat cu apă şi soluţie salină şi s-a concentrat in vacuo. Solidul a fost suspendat în 1200 mL de 20% acetat de etil în n-heptan, s-a agitat 45-60 min şi s-a filtrat. Materialul s-a uscat în vid pentru a furniza produsul dorit. Randamentele sunt în intervalul 40 până la 80% şi puritatea diastereoizomerică este peste 99%.
Claims (17)
1. Un proces de îmbogăţire diastereoizomerică a unui compus din Formula II;
unde R1 reprezintă o grupă de retragere a electronilor şi a este un număr întreg de la 1 la 5, procesul cuprinzând:
a) suspensia sau dizolvarea diastereoizomerului R al compusului din Formula II; sau a unui amestec al diastereoizomerilor (R) şi (S) ai compusului din Formula II într-un solvent (S2);
b) tratarea soluţiei sau suspensiei cu o bază aminică organică sau anorganică (B2) pentru a obţine diastereoizomerul (S) în formă în mare măsură diastereomeric pură; şi
c) izolarea diastereoizomerului (S) din Formula II.
2. Un proces conform revendicării 1, unde procesul mai cuprinde:
formarea compusului din Formula II ca un amestec al diastereoizomerilor (R) şi (S); şi
unde etapa a) cuprinde suspensia sau dizolvarea amestecului diastereoizomerilor (R) şi (S) ai compusului din Formula II într-un solvent (S2).
3. Un proces conform revendicării 1 sau 2, unde B2 este o bază aminică organică.
4. Un proces conform revendicării 3, unde baza aminică organică este o bază aminică organică, secundară, terţiară sau ciclică; de preferinţă unde baza aminică organică este trietilamină.
5. Un proces conform revendicării 3, unde o bază aminică organică este un N-alchilimidazol, imidazol, piridină opţional substituită sau trialchilamină.
6. Un proces conform revendicării 1 sau 2, unde B2 este o bază anorganică; de preferinţă unde baza anorganică este un hidroxid de metal alcalin, carbonat de metal alcalin, alcoxid de metal alcalin sau ariloxid de metal alcalin.
7. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 1 la 6, unde S2 este o hidrocarbură sau un amestec cuprinzând o hidrocarbură.
8. Un proces conform revendicării 7, unde S2 este hexan sau heptan; sau unde S2 este un amestec de hexan sau heptan şi un solvent organic polar, amestecul cuprinzând peste 50% din volum hexan sau heptan; de preferinţă unde S2 este un amestec de heptan sau hexan şi acetat de etil, amestecul cuprinzând peste 50% din volum heptan sau hexan.
9. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 1 la 8, unde etapa b) cuprinde agitarea amestecului de compus din Formula II şi bază B2 timp de 6 h sau mai mult; şi/sau unde etapa b) cuprinde agitarea amestecului de compus din Formula II şi bază B2 la o temperatură de la 0 la 50°C.
10. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 1 la 9, unde compusul din Formula II este un compus selectat dintre:
11. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 1 la 9, unde compusul din Formula II este:
12. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 1 la 9, unde compusul din Formula II este:
13. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 1 la 12, reprezentând un proces pentru prepararea diastereoizomerului (S) al gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfatului (Formula I) în formă în mare măsură diastereoizomeric pură:
procesul cuprinzând de asemenea etapa d) şi opţional etapa e):
d) reacţia unui compus al diastereoizomerului (S) din Formula II obţinut în etapa c) cu un compus din Formula III în prezenţa unei baze (B1) pentru a obţine un compus din Formula IV în formă în mare măsură diastereomeric pură; unde P1, P2 şi P3 reprezintă în mod independent hidrogen sau o grupă protectoare; şi unde compusul din Formula II este în formă în mare măsură diastereomeric pură:
; şi
e) unde oricare una sau mai multe dintre P1, P2 şi P3 reprezintă grupe protectoare, opţional îndepărtarea grupelor protectoare P1, P2 şi P3 din compusul din Formula IV pentru a furniza (S)-gemcitabin-[fenil (benzoxi-L-alaninil)] fosfatul în formă în mare măsură diastereomeric pură.
14. Un proces conform revendicării 13, unde P1 este -C(O)OC1-C6-alchil sau -C(O)OCH2-aril opţional substituit; de preferinţă unde P1 este -C(O)OtBu; şi de preferinţă unde etapa e) se realizează prin reacţia produsului din etapa d) cu un amestec de C1-C4-alcool şi apă.
15. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 13 la 14, unde P2 este H; şi/sau unde P3 este H.
16. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 13 la 15, unde B1 este un reactiv Grignard; de preferinţă unde B1 este tBuMgCl.
17. Un proces conform oricăreia din revendicările de la 13 la 16, unde etapa d) se realizează într-un solvent eter; de preferinţă unde etapa d) se realizează în THF.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN6635CH2015 | 2015-12-11 | ||
| GBGB1602185.9A GB201602185D0 (en) | 2016-02-08 | 2016-02-08 | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives |
| PCT/GB2016/053875 WO2017098252A1 (en) | 2015-12-11 | 2016-12-09 | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3386998T2 true MD3386998T2 (ro) | 2022-03-31 |
Family
ID=57570086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20180977T MD3386998T2 (ro) | 2015-12-11 | 2016-12-09 | Sinteza diastereoselectivă a derivaților fosfat și a premedicamentului gemcitabinei NUC-1031 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10774104B2 (ro) |
| EP (2) | EP4011896A1 (ro) |
| JP (1) | JP6889180B2 (ro) |
| KR (1) | KR20180101370A (ro) |
| CN (2) | CN115746073A (ro) |
| AU (1) | AU2016367237B2 (ro) |
| BR (1) | BR112018011695A2 (ro) |
| CA (1) | CA3007347C (ro) |
| CL (1) | CL2018001541A1 (ro) |
| CY (1) | CY1124809T1 (ro) |
| EA (1) | EA038658B1 (ro) |
| ES (1) | ES2898890T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20211812T1 (ro) |
| HU (1) | HUE059026T2 (ro) |
| IL (1) | IL259887B (ro) |
| LT (1) | LT3386998T (ro) |
| MA (1) | MA43405B1 (ro) |
| MD (1) | MD3386998T2 (ro) |
| MX (1) | MX386478B (ro) |
| MY (1) | MY196772A (ro) |
| PH (1) | PH12018501224A1 (ro) |
| PL (1) | PL3386998T3 (ro) |
| PT (1) | PT3386998T (ro) |
| RS (1) | RS62593B1 (ro) |
| SA (1) | SA518391776B1 (ro) |
| SG (1) | SG11201804774YA (ro) |
| SI (1) | SI3386998T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202100665T1 (ro) |
| WO (1) | WO2017098252A1 (ro) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| PT3150616T (pt) | 2012-11-16 | 2017-06-09 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Mistura de rp/sp gencitabina-[fenil-(benziloxi-l-alaninil)]-fosfato |
| HUE036011T2 (hu) | 2014-06-25 | 2018-06-28 | NuCana plc | Készítmény, mely tartalmaz egy gemcitabin-pro-gyógyszert |
| AU2015278899B2 (en) | 2014-06-25 | 2019-07-18 | NuCana plc | Gemcitabine prodrugs |
| GB201417644D0 (en) | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Nucana Biomed Ltd | Method of separating phosphate diastereoisomers |
| WO2017060661A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Nucana Biomed Limited | Combination therapy |
| CN115746073A (zh) | 2015-12-11 | 2023-03-07 | 努卡那有限公司 | 磷酸酯衍生物和吉西他滨前药nuc-1031的非对映选择性合成 |
| GB201522771D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Crystalline form of a phosphate derivative |
| GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
| CN114644651A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-06-21 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 芳氧基磷酰化氨基酸酯化合物的制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| GB0317009D0 (en) * | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| TWI576352B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) * | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2011123645A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| PE20130807A1 (es) | 2010-07-19 | 2013-07-27 | Gilead Sciences Inc | Metodos para la preparacion de profarmacos de fosforamidato diastereomericamente puros |
| EP3042910B1 (en) * | 2010-11-30 | 2019-01-09 | Gilead Pharmasset LLC | 2'-spiro-nucleosides for use in the therapy of hepatitis c |
| US20130143835A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-06 | Medivir Ab | HCV Polymerase Inhibitors |
| WO2013187978A1 (en) | 2012-06-16 | 2013-12-19 | Nanjing Molecular Research, Inc. | Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs |
| PT3150616T (pt) | 2012-11-16 | 2017-06-09 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Mistura de rp/sp gencitabina-[fenil-(benziloxi-l-alaninil)]-fosfato |
| AU2015278899B2 (en) | 2014-06-25 | 2019-07-18 | NuCana plc | Gemcitabine prodrugs |
| HUE036011T2 (hu) | 2014-06-25 | 2018-06-28 | NuCana plc | Készítmény, mely tartalmaz egy gemcitabin-pro-gyógyszert |
| US9834577B2 (en) | 2014-07-22 | 2017-12-05 | Laurus Labs Limited | Process for the preparation of gemcitabine-[phenyl(benzoxy-L-alaninyl)] phosphate |
| PT3572410T (pt) * | 2014-08-25 | 2022-09-15 | Medivir Ab | Análogos dioxolano de uridina para o tratamento de cancro |
| GB201417644D0 (en) | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Nucana Biomed Ltd | Method of separating phosphate diastereoisomers |
| LT3197456T (lt) | 2015-05-14 | 2018-07-10 | NuCana plc | Vėžio gydymas |
| CN106543252A (zh) | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体 |
| CN106543220A (zh) | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
| CN112156102B (zh) * | 2015-09-16 | 2023-10-03 | 济南高合医疗科技有限公司 | 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法 |
| WO2017060661A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Nucana Biomed Limited | Combination therapy |
| CN115746073A (zh) | 2015-12-11 | 2023-03-07 | 努卡那有限公司 | 磷酸酯衍生物和吉西他滨前药nuc-1031的非对映选择性合成 |
| GB201522771D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Crystalline form of a phosphate derivative |
| ME03677B (me) | 2015-12-23 | 2020-10-20 | NuCana plc | Kombinovana terapija |
| CA3008769A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | NuCana plc | Combination therapy comprising nuc-1031 and cisplatin |
| GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
-
2016
- 2016-12-09 CN CN202210687635.8A patent/CN115746073A/zh active Pending
- 2016-12-09 MD MDE20180977T patent/MD3386998T2/ro not_active IP Right Cessation
- 2016-12-09 WO PCT/GB2016/053875 patent/WO2017098252A1/en active Application Filing
- 2016-12-09 MY MYPI2018000876A patent/MY196772A/en unknown
- 2016-12-09 JP JP2018549633A patent/JP6889180B2/ja active Active
- 2016-12-09 BR BR112018011695A patent/BR112018011695A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-09 LT LTEPPCT/GB2016/053875T patent/LT3386998T/lt unknown
- 2016-12-09 MX MX2018007083A patent/MX386478B/es unknown
- 2016-12-09 KR KR1020187019265A patent/KR20180101370A/ko not_active Ceased
- 2016-12-09 CN CN201680081573.9A patent/CN108779136B/zh active Active
- 2016-12-09 SM SM20210665T patent/SMT202100665T1/it unknown
- 2016-12-09 HR HRP20211812TT patent/HRP20211812T1/hr unknown
- 2016-12-09 RS RS20211436A patent/RS62593B1/sr unknown
- 2016-12-09 ES ES16812797T patent/ES2898890T3/es active Active
- 2016-12-09 SG SG11201804774YA patent/SG11201804774YA/en unknown
- 2016-12-09 MA MA43405A patent/MA43405B1/fr unknown
- 2016-12-09 US US16/060,681 patent/US10774104B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-09 EA EA201891391A patent/EA038658B1/ru unknown
- 2016-12-09 EP EP21207088.2A patent/EP4011896A1/en active Pending
- 2016-12-09 PL PL16812797T patent/PL3386998T3/pl unknown
- 2016-12-09 PT PT168127975T patent/PT3386998T/pt unknown
- 2016-12-09 SI SI201631407T patent/SI3386998T1/sl unknown
- 2016-12-09 CA CA3007347A patent/CA3007347C/en active Active
- 2016-12-09 AU AU2016367237A patent/AU2016367237B2/en active Active
- 2016-12-09 HU HUE16812797A patent/HUE059026T2/hu unknown
- 2016-12-09 EP EP16812797.5A patent/EP3386998B1/en active Active
-
2018
- 2018-06-07 PH PH12018501224A patent/PH12018501224A1/en unknown
- 2018-06-07 IL IL259887A patent/IL259887B/en active IP Right Grant
- 2018-06-08 CL CL2018001541A patent/CL2018001541A1/es unknown
- 2018-06-11 SA SA518391776A patent/SA518391776B1/ar unknown
-
2020
- 2020-08-12 US US16/991,765 patent/US11603382B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-22 CY CY20211101009T patent/CY1124809T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD3386998T2 (ro) | Sinteza diastereoselectivă a derivaților fosfat și a premedicamentului gemcitabinei NUC-1031 | |
| JP6646663B2 (ja) | ゲムシタビン−［フェニル（ベンゾキシ−ｌ−アラニニル）］ホスフェートの製造方法リン酸誘導体を製造する方法 | |
| KR102695300B1 (ko) | 인산염 유도체의 합성 | |
| EP3684780B1 (en) | Floxuridine synthesis | |
| CN100484949C (zh) | 用于rna寡核苷酸合成中的核苷亚磷酰胺及其合成方法 | |
| EP1710249A1 (en) | Ribonucleic acid compound and method of liquid-phase synthesis of oligonucleic acid compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |