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WO2018198924A1 - 貼付剤 - Google Patents

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WO2018198924A1
WO2018198924A1 PCT/JP2018/016115 JP2018016115W WO2018198924A1 WO 2018198924 A1 WO2018198924 A1 WO 2018198924A1 JP 2018016115 W JP2018016115 W JP 2018016115W WO 2018198924 A1 WO2018198924 A1 WO 2018198924A1
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WO
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adhesive layer
pressure
sensitive adhesive
butorphanol
mass
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PCT/JP2018/016115
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English (en)
French (fr)
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和也 小南
滝登 島
尚志 内田
藤田　直子
滋夫 鈴木
輝光 海宝
Original Assignee
久光製薬株式会社
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Publication date
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Priority to JP2019514436A priority patent/JP6704514B2/ja
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Priority to EP18790527.8A priority patent/EP3616698B1/en
Priority to CN201880027056.2A priority patent/CN110545816B/zh
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    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Definitions

  • the present invention relates to a patch, and more particularly to a patch containing butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Butorphanol is a generic name for 17- (cyclobutylmethyl) morphinan-3,14-diol (17- (Cyclobutymethyl) morphinan-3,14-diol) having a morphinan skeleton molecular structure.
  • Butorphanol is a drug classified as an opioid analgesic, and is generally used as an injection containing butorphanol tartrate, which is a tartrate addition salt thereof.
  • Butorphanol is also disclosed as, for example, N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan in US Pat. No. 3,775,414 (Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 describes the use of butorphanol as a drug for a transdermal absorption preparation.
  • Patent Document 2 includes a support layer and an adhesive layer, and the adhesive layer is selected from the group consisting of butorphanol and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a patch containing at least one kind, a higher aliphatic alcohol, and polyvinylpyrrolidone that is non-crosslinked and does not contain vinyl acetate as a constituent monomer is described.
  • examples of the adhesive base contained in the adhesive layer of such a patch include rubber adhesive bases, acrylic adhesive bases, silicone adhesive bases, and urethane adhesive bases. Yes.
  • a long-term application to the skin may be desired.
  • skin from the viewpoint of having excellent adhesive strength, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) And rubber-based adhesive bases such as polyisobutylene (PIB) are mainly used.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • PIB polyisobutylene
  • the adhesiveness of the patch refers to the property that the surface of the adhesive patch that contacts the skin does not come off the skin
  • the adhesive strength of the adhesive layer refers to the adhesive force. Among them, it refers to the force that adheres to the skin due to the adhesiveness of the adhesive base contained in the adhesive layer.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a patch having excellent skin permeability of butorphanol and having a high level of adhesion to the skin excellent in water resistance and moisture resistance. To do.
  • the present inventors have obtained a group comprising butorphanol and a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pressure-sensitive adhesive layer in a patch comprising a support layer and a pressure-sensitive adhesive layer.
  • At least one selected from the following hereinafter sometimes referred to as “butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof”
  • a rubber-based adhesive base e.g., a silicone-based adhesive base
  • the present inventors combine the rubber-based adhesive base and the silicone-based adhesive base with such a specific blend ratio, thereby allowing units of butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the adhesive layer. It was also found that even when the content per area is small, a sufficiently large maximum skin permeation rate is maintained and excellent skin permeability is exhibited, and the present invention has been completed.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support layer and an adhesive layer
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains at least one selected from the group consisting of butorphanol and pharmaceutically acceptable salts thereof, a rubber-based pressure-sensitive adhesive base, and a silicone-based pressure-sensitive adhesive base, and
  • the mass ratio of the rubber-based adhesive base and the silicone-based adhesive base in the adhesive layer is 9.5: 0.5-1. 9: 8.1, Is.
  • the content of butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pressure-sensitive adhesive layer is 0.2 to 2 per unit area of the pressure-sensitive adhesive layer in terms of butorphanol tartrate addition salt. It is preferably 0.0 mg / cm 2 .
  • the content of butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pressure-sensitive adhesive layer is 3 with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer in terms of butorphanol tartrate addition salt. It is preferably ⁇ 20% by mass.
  • the content of the silicone-based adhesive base in the adhesive layer is preferably 1 to 47% by mass with respect to the total mass of the adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer further contains at least one selected from the group consisting of a tackifier and a plasticizer.
  • the present invention it is possible to provide a patch having excellent skin permeability of butorphanol and having a high level of adhesion to the skin excellent in water resistance and moisture resistance.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support layer and an adhesive layer, wherein the adhesive layer is at least one selected from the group consisting of butorphanol and pharmaceutically acceptable salts thereof; Containing a rubber-based adhesive base and a silicone-based adhesive base, and The mass ratio of the rubber-based adhesive base and the silicone-based adhesive base in the adhesive layer (the mass of the rubber-based adhesive base: the mass of the silicone-based adhesive base) is 9.5: 0.5-1. 9: 8.1, a patch.
  • the patch of the present invention comprises a support layer and an adhesive layer.
  • the support layer is not particularly limited as long as it can support the pressure-sensitive adhesive layer described later, and a known support layer for the patch can be appropriately employed.
  • the material of the support layer according to the present invention include polyolefins such as polyethylene and polypropylene; ethylene-vinyl acetate copolymers, vinyl acetate-vinyl chloride copolymers, polyvinyl chloride, etc .; polyamides such as nylon; polyethylene terephthalate (PET), polyesters such as polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate; cellulose derivatives; synthetic resins such as polyurethane; and metals such as aluminum.
  • PET polyethylene terephthalate
  • polyesters such as polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate
  • synthetic resins such as polyurethane
  • metals such as aluminum.
  • polyester and polyethylene terephthalate are preferable from the viewpoint of drug non-adsorption and drug non-permeability.
  • the form of the support layer include films; sheets such as sheets, sheet-like porous bodies, and sheet-like foams; fabrics such as woven fabrics, knitted fabrics, and nonwoven fabrics; foils; and laminates thereof. It is done.
  • the thickness of the support layer is not particularly limited, but is preferably within the range of 5 to 1000 ⁇ m from the viewpoint of workability and ease of manufacture when applying the patch.
  • the patch of the present invention may further include a release liner on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support layer.
  • release liners include polyolefins such as polyethylene and polypropylene; ethylene-vinyl acetate copolymers, vinyl acetate-vinyl chloride copolymers, polyvinyl chloride and the like; polyamides such as nylon; polyesters such as polyethylene terephthalate; cellulose derivatives; Examples thereof include synthetic resins such as polyurethane, films and sheets made of materials such as aluminum and paper, and laminates thereof.
  • release liners have been subjected to a release treatment such as a silicone-containing compound coat or a fluorine-containing compound coat on the surface in contact with the pressure-sensitive adhesive layer so as to be easily peeled from the pressure-sensitive adhesive layer.
  • a release treatment such as a silicone-containing compound coat or a fluorine-containing compound coat on the surface in contact with the pressure-sensitive adhesive layer so as to be easily peeled from the pressure-sensitive adhesive layer.
  • a release treatment such as a silicone-containing compound coat or a fluorine-containing compound coat
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention contains at least one selected from the group consisting of butorphanol and pharmaceutically acceptable salts thereof as a drug.
  • butorphanol means 17- (cyclobutylmethyl) morphinan-3,14-diol (17- (Cyclobutylmethyl) morphin-3,14-diol) represented by the molecular formula C 21 H 29 NO 2. Point to.
  • the form of butorphanol contained in the pressure-sensitive adhesive layer may be a free form (free form) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is produced during and / or produced.
  • the pharmaceutically acceptable salt of butorphanol in the preparation may be desalted into a free form, and may be one of these or a mixture of two or more.
  • the pharmaceutically acceptable salt of butorphanol is preferably an acid addition salt from the viewpoint that the stability of the drug tends to be further improved.
  • the acid of the acid addition salt examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, hydrobromic acid, maleic acid, malic acid, ascorbic acid, tartaric acid, lauric acid, stearic acid, palmitic acid, and olein.
  • examples include acids, myristic acid, lauryl sulfate, linolenic acid, and fumaric acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt of butorphanol is preferably a tartaric acid addition salt (butorphanol tartrate) represented by the following structural formula (1).
  • the content of butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 3 to 20% by mass, based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer, in terms of butorphanol tartaric acid addition salt. More preferably, it is ⁇ 15% by mass, further preferably 3 ⁇ 12% by mass, particularly preferably 3 ⁇ 10% by mass.
  • butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is less than the lower limit, the skin permeability of butorphanol tends to decrease. On the other hand, if the content exceeds the upper limit, crystals of butorphanol precipitate. There exists a tendency for the adhesive force and cohesive force of an adhesive layer to fall.
  • the content of butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pressure-sensitive adhesive layer is converted to butorphanol tartaric acid addition salt and per unit area of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • it is preferably from 0.2 ⁇ 2.0mg / cm 2, more preferably from 0.2 ⁇ 1.5mg / cm 2, is 0.2 ⁇ 1.2mg / cm 2 Is more preferable, and 0.2 to 1.0 mg / cm 2 is particularly preferable.
  • the amount of butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit area is relatively small (for example, 0.2 to 0.9 mg / cm 2 , 0.3 to 0.00).
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention may further contain other drugs other than butorphanol and pharmaceutically acceptable salts thereof as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • drugs other than the butorphanol and pharmaceutically acceptable salts thereof include, for example, non-steroidal anti-inflammatory analgesics (diclofenac, indomethacin, ketoprofen, felbinac, loxoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, thiaprofen, acemetacin, sulindac , Etodolac, tolmetine, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, naproxen, azapropazone, methyl salicylate, glycol salicylate, valdecoxib, celecoxib, rofecoxib, ampenac, etc.), antipyretic analgesics (acetaminophen, etc.), antihistamines (diphenhydramine, clofenir
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention needs to contain both a rubber-based pressure-sensitive adhesive base and a silicone-based pressure-sensitive adhesive base as a pressure-sensitive adhesive base.
  • the rubber-based adhesive base examples include natural rubber and synthetic rubber, and a styrene-isoprene-styrene block copolymer (from the viewpoint of maintaining sufficient adhesive strength as an adhesive layer of a patch) SIS), isoprene rubber, polyisobutylene (PIB), styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), styrene-butadiene rubber (SBR), polybutene, and other polar functional groups (hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, etc.) More preferably, it is at least one selected from the group consisting of synthetic rubbers not possessed.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • PIB polyisobutylene
  • SBS styrene-butadiene-styrene block copolymer
  • SBR styrene-butadiene rubber
  • these rubber-based adhesive bases may be used singly or in combination of two or more, but they tend to maintain more sufficient adhesive strength as the adhesive layer of the patch. From this point of view, either SIS or PIB is used alone, or the mass ratio (SIS mass: PIB mass) of SIS and PIB is in the range of 9: 1 to 1: 9 (more preferably 9: 1 to A range of 1: 3, particularly preferably in a range of 9: 1 to 1: 2, is particularly preferable.
  • the silicone-based adhesive base refers to a polymer (polysiloxane) containing a siloxane unit represented by the following structural formula (2) and having a siloxane bond (—Si—O—) as a main chain.
  • n represents a number of 2 or more.
  • R 1 and R 2 each independently represent a group bonded to each Si atom.
  • R 1 and R 2 are not particularly limited, but are preferably each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, or an alkoxy group.
  • the polymer may be linear, branched, or cyclic, or a composite of these.
  • the terminal of the polymer is not particularly limited, but is preferably independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an alkoxy group, a trimethylsilyl group, or a trimethylsilyloxy group.
  • MQ polydimethylsiloxane, R 1 and R 2 in formula (2) are methyl groups
  • VMQ polymethylvinylsiloxane
  • a silicone rubber represented by PMQ polymethylphenylsiloxane
  • PVMQ polyphenylvinylmethylsiloxane
  • a silicone resin other than silicone rubber such as polyditrimethylsilylsiloxane, and the like.
  • One of these may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • the silicone-based adhesive base according to the present invention may contain at least one silicone rubber selected from the group consisting of polydimethylsiloxane, polymethylvinylsiloxane, polymethylphenylsiloxane, and polyphenylvinylmethylsiloxane. preferable.
  • the silanol group of the silicone rubber is independently capped with an alkyl group, alkenyl group, aryl group, alkoxy group, trimethylsilyl group, or trimethylsilyloxy group (end). More preferably, it has been capped.
  • silicone-based adhesive bases commercially available ones may be used, for example, the following model numbers from Dow Corning: BIO-PSA7-410X, BIO-PSA7-420X, BIO-PSA7- 430X, BIO-PSA7-440X, BIO-PSA7-450X, BIO-PSA7-460X (each X is independently 1 or 2), BIO-PSA AC7-4201, BIO-PSA AC7-4301, BIO -Using the silicone adhesive provided by PSA AC7-4302, MD7-4502, MD7-4602, 7-9700, MG7-9800, MG7-9850, hot melt silicone adhesive BIO-PSA 7-4560, etc. Even if one of these is used alone, two It may be used in combination on.
  • the silicone-based adhesive base according to the present invention for the purpose of enhancing the cohesiveness of the adhesive layer, for example, when it has a methyl group, a hydrogen atom of the methyl group is added by adding a peroxide. Is dehydrogenated to crosslink between the methyl groups; if it has a vinyl group, a crosslinker composed of a SiH group-containing siloxane compound is bonded to crosslink between the vinyl groups; In other words, in the case of having a silanol group), the silanol group may be cross-linked by dehydration condensation.
  • the mass ratio of the rubber-based adhesive base and the silicone-based adhesive base contained in the adhesive layer (the mass of the rubber-based adhesive base: the mass of the silicone-based adhesive base) is It must be 9.5: 0.5 to 1.9: 8.1.
  • the mass ratio is more preferably 9.0: 1.0 to 1.9: 8.1, and further preferably 8.0: 2.0 to 1.9: 8.1. More preferably, it is 7.6: 2.4 to 1.9: 8.1, and particularly preferably 5.0: 5.0 to 2.5: 7.5.
  • the content of the silicone-based adhesive base relative to the rubber-based adhesive base is less than the lower limit, the adhesiveness of the adhesive layer to the skin, in particular, the adhesiveness under hot water conditions or high humidity conditions decreases. There is a tendency.
  • the above upper limit is exceeded, the adhesiveness of the adhesive layer to the skin is reduced even under the above specific conditions, and the rubber-based adhesive base and the silicone-based adhesive base are uniformly mixed during production. It tends to be difficult.
  • the content of the rubber-based pressure-sensitive adhesive base contained in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 5 to 50% by mass, and preferably 7 to 40% by mass with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. % Is more preferable. If the content of the rubber-based adhesive base is less than the lower limit, the adhesiveness of the adhesive layer to the skin tends to be reduced, and the rubber-based adhesive base and the silicone-based adhesive base during production It tends to be difficult to mix evenly. On the other hand, when the upper limit is exceeded, the content of the silicone-based adhesive base is relatively reduced, so that the adhesiveness of the adhesive layer to the skin, in particular, the adhesiveness under hot water conditions and high humidity conditions is reduced. There is a tendency.
  • the content of the silicone-based adhesive base contained in the adhesive layer is preferably 1 to 47% by mass relative to the total mass of the adhesive layer.
  • the content is more preferably 45% by mass, and still more preferably 1 to 38% by mass.
  • the content of the silicone-based adhesive base is less than the lower limit, the adhesiveness of the adhesive layer to the skin, in particular, the adhesiveness under hot water conditions or high humidity conditions tends to be reduced.
  • the above upper limit is exceeded, the content of the rubber-based adhesive base is relatively reduced, so that the adhesive strength of the adhesive layer tends to decrease. It tends to be difficult to mix with the base uniformly.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention may further contain another pressure-sensitive adhesive base other than the rubber-based pressure-sensitive adhesive base and the silicone-based pressure-sensitive adhesive base within the range not impairing the effects of the present invention.
  • the adhesive base other than the rubber-based adhesive base and the silicone-based adhesive base include an acrylic adhesive base.
  • acrylic acid / octyl acrylate ester copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone copolymer listed as adhesives in “Pharmaceutical Additives Dictionary 2016 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association)” Copolymer, acrylic ester / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / 2-ethylhexyl methacrylate / dodecyl methacrylate copolymer, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer resin, 2-ethylhexyl acrylate / acrylic acid Methyl / acrylic acid / glycidyl methacrylate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate / hydroxyethyl acrylate / glycidyl methacrylate copolymer, 2-ethylhe
  • the content thereof is preferably 60% by mass or less with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention may further contain an absorption enhancer (transdermal absorption enhancer) as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • absorption enhancer include at least one selected from the group consisting of aliphatic alcohols, fatty acid esters, fatty acid amides, and aliphatic alcohol ethers.
  • Jmax maximum skin permeation rate of butorphanol Is at least one selected from the group consisting of an aliphatic alcohol and a fatty acid ester, from the viewpoint that tends to be particularly large.
  • the aliphatic alcohol according to the present invention is preferably a monovalent aliphatic alcohol having 6 to 20 carbon atoms.
  • the aliphatic alcohol having 6 to 20 carbon atoms include lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl alcohol, oleyl alcohol, linolenyl alcohol, octyldodecanol, and mixtures thereof. .
  • At least one selected from the group consisting of isostearyl alcohol, oleyl alcohol, and octyldodecanol is particularly preferable from the viewpoint that the skin permeability of butorphanol tends to be better.
  • fatty acid esters examples include alkyl esters of fatty acids having 6 to 20 carbon atoms (fatty acid alkyl esters), esters of fatty acids having 6 to 20 carbon atoms and glycerin or polyglycerin (glycerin fatty acid esters), At least 1 selected from the group consisting of esters of fatty acids having 6 to 20 with polyoxyalkylene (polyoxyalkylene fatty acid esters) and esters of fatty acids with 6 to 20 carbon atoms with saccharides (fatty acid esters of saccharides). Preferably it is a seed.
  • the fatty acid alkyl ester is an ester compound of a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms and a lower alkyl alcohol.
  • fatty acid alkyl esters include isopropyl myristate, oleyl oleate, isopropyl palmitate, triethyl citrate, ethyl linoleate, hexyl laurate, cetyl myristate, octyldodecyl myristate, decyl oleate, oleic acid Octyldodecyl, octyldodecyl neodecanoate, cetyl ethylhexanoate, cetyl palmitate, stearyl stearate, and mixtures thereof.
  • at least one selected from the group consisting of isopropyl myristate and isopropyl palmitate is preferable from the viewpoint that the skin
  • examples of the glycerol fatty acid ester include glycerol monolaurate (monolaurin), polyglycerol monolaurate, glycerol monostearate (monostearin), polyglycerol monostearate, and glycerol monooleate (monoolein).
  • the degree of polymerization of the polyglycerin is preferably 50 or less.
  • the glycerol fatty acid ester is selected from the group consisting of glycerol monolaurate, polyglycerol monolaurate, glycerol monostearate, polyglycerol monostearate, glycerol monooleate, and polyglycerol monooleate. At least one of these is preferred.
  • the glycerin fatty acid ester may be one in which a polyoxyethylene (POE) group is further added to the OH group of glycerin.
  • POE polyoxyethylene
  • the degree of polymerization of oxyethylene in the polyoxyethylene group is preferably 50 or less.
  • the polyoxyalkylene fatty acid ester includes ethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, a copolymer compound of oxyethylene and oxypropylene, and the like on the carboxy group portion of the fatty acid having 6 to 20 carbon atoms. It is a compound in which polyoxyalkylene is ester-bonded.
  • Examples of such polyoxyalkylene fatty acid esters include ethylene glycol monolaurate, polyoxyethylene monolaurate (hereinafter, polyoxyethylene is sometimes referred to as “POE” and oxyethylene is referred to as “OE”), propylene glycol.
  • Monolaurate PGML
  • polyoxypropylene is sometimes referred to as “POP” and oxypropylene as “OP”
  • ethylene glycol monopalmitate POE monopalmitate
  • Propylene glycol monopalmitate POP monopalmitate
  • ethylene glycol monostearate POE monostearate
  • propylene glycol monostearate POP monostearate
  • ethylene glycol monooleate POE monooleate propylene glycol monooleate
  • POP monooleate dioleate propylene glycol, polyethylene glycol distearate.
  • the degree of polymerization is preferably independently 50 or less.
  • the polyoxyalkylene fatty acid ester is particularly preferably propylene glycol monolaurate from the viewpoint that the maximum skin permeation rate (Jmax) of butorphanol tends to be particularly large.
  • the fatty acid ester of a saccharide is a compound in which a saccharide is ester-bonded to a carboxy group portion of a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms.
  • the saccharide include 4 monosaccharides (erythrose, threose), 5 monosaccharides (xylose, arabinose), 6 monosaccharides (glucose, galactose), sugar alcohols (xylitol, sorbitol), 2 sugars (sucrose, lactose, maltose) ) And the like.
  • Such saccharide fatty acid esters include sorbitan monolaurate (span 20), sorbitan monopalmitate (span 40), sorbitan monostearate (span 60), sorbitan tristearate (span 65), sorbitan monooleate (Span 80), sorbitan trioleate, sorbitan sesquioleate (span 83).
  • the fatty acid ester of the saccharide may be one in which a polyoxyethylene (POE) group is further added to the OH group in the sugar residue.
  • POE polyoxyethylene
  • the degree of polymerization of oxyethylene in the polyoxyethylene group is preferably 50 or less.
  • examples of such compounds include polysorbate 20 (Tween 20), polysorbate 40 (Tween 40), polysorbate 60 (Tween 60), polysorbate 65 (Tween 65), polysorbate 80 (Tween 80), and the like.
  • fatty acid amides examples include amides of fatty acids having 6 to 20 carbon atoms, such as lauric acid diethanolamide, oleic acid diethanolamide, stearic acid diethanolamide, ethylenebis-stearic acid amide, stearic acid monoamide. Oleic acid monoamide, ethylene bis-oleic acid amide, erucic acid monoamide, and mixtures thereof.
  • the aliphatic alcohol ether includes an ethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, a copolymer of oxyethylene and oxypropylene, a glycerin in the OH group portion of the aliphatic alcohol having 6 to 20 carbon atoms. And a compound in which polyoxyalkylene such as polyglycerin is ether-bonded.
  • Examples of such aliphatic alcohol ethers include POE oleyl ether, POE lauryl ether, POE cetyl ether, POE stearyl ether, POE octyldodecyl ether, POE palmityl ether, and mixtures thereof.
  • absorption promoter examples include POE hydrogenated castor oil, lecithins, phospholipids, soybean oil derivatives, triacetin and the like.
  • the absorption accelerator is preferably a surface active compound that functions as a surface active agent.
  • a surface active compound include propylene glycol monolaurate, sorbitan monooleate, glycerin monolaurate, glycerin monooleate, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, and polysorbate 80 among the above. At least one selected from is preferred.
  • the surface active compound is preferably nonionic.
  • the content thereof is a mass ratio of butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the absorption accelerator.
  • the amount of (butarphanol and / or pharmaceutically acceptable salt equivalent weight of tartaric acid addition salt: mass of absorption enhancer) is 20: 1 to 1:10, more preferably 15: 1 to 1: 7.
  • the content of the absorption accelerator with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 1 to 30% by mass, and more preferably 1 to 20% by mass.
  • an adsorbent As a pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention, an adsorbent, a tackifier, a plasticizer, a solubilizer for drugs, a filler, a stabilizer, a preservative and the like are added within a range not inhibiting the effects of the present invention.
  • An agent may be further contained.
  • the adsorbent examples include hygroscopic inorganic and / or organic substances, and more specifically, minerals such as talc, kaolin, and bentonite; fumed silica (Aerosil (registered trademark), etc.), hydrous silica Silicon compounds such as zinc oxide, metal compounds such as dry aluminum hydroxide gel; weak acids such as lactic acid and acetic acid; sugars such as dextrin; polyvinylpyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer, crospovidone, carboxyvinyl polymer, and butyl methacrylate methyl methacrylate copolymer Among them, one of these may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention preferably further contains polyvinyl pyrrolidone (PVP) from the viewpoint of suppressing precipitation of butorphanol-derived crystals.
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • the content thereof is 0.05 to 2 mg / cm 2 as a content per unit area of the pressure-sensitive adhesive layer. It is preferable that the content is 1 to 20% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. Furthermore, 20 mass ratio of butorphanol and / or its pharmaceutically acceptable salt and the polyvinylpyrrolidone (mass of tartaric acid addition salt of butorphanol and / or its pharmaceutically acceptable salt: mass of polyvinylpyrrolidone), The amount is preferably 1 to 1:10.
  • the desalting agent is blended mainly for the purpose of converting all or part of the basic drug into a free form (free form).
  • a desalting agent is not particularly limited.
  • a desalting agent in the case of obtaining a preparation containing a butorphanol-free form by blending an acid addition salt of butorphanol as the drug, it is preferably a basic substance.
  • metal ion-containing desalting agents and basic nitrogen atom-containing desalting agents.
  • the metal ion-containing desalting agent include sodium acetate (including anhydrous sodium acetate), sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium citrate, sodium lactate and the like.
  • the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention further contains a compound derived from the basic drug and the desalting agent (for example, sodium tartrate when butorphanol tartrate is combined with sodium acetate). Also good.
  • a desalting agent and a compound derived from a basic drug and a desalting agent are further contained in the pressure-sensitive adhesive layer, the content thereof is butorphanol from the viewpoint of suppressing the decomposition of the drug.
  • the acid-base equivalent of 1 in terms of tartaric acid addition salt is preferably 0.5 to 5 equivalents, more preferably 0.5 to 4 equivalents in terms of acid-base equivalents in terms of desalting agent.
  • the said tackifier is mix
  • tackifiers include rosin resins, terpene resins, petroleum resins, phenolic resins, and xylene resins, and two or more of them can be used alone. You may use it in combination.
  • the content thereof is from the viewpoint of improving the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer and / or reducing local irritation at the time of peeling.
  • the amount is preferably 0.5 to 50% by mass, more preferably 3 to 40% by mass with respect to the total mass of the agent layer.
  • plasticizer The plasticizer is blended mainly for the purpose of adjusting the pressure-sensitive adhesive properties of the pressure-sensitive adhesive layer, the flow characteristics in the production of the pressure-sensitive adhesive layer, the transdermal absorption characteristics of the drug, and the like.
  • plasticizers include silicone oils; petroleum oils such as paraffinic process oil, naphthenic process oil and aromatic process oil; squalane, squalene; olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil and peanut oil.
  • Vegetable oils such as: dibasic acid esters such as dibutyl phthalate and dioctyl phthalate; liquid rubbers such as polybutene and liquid isoprene rubber; diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, etc., one of these May be used alone or in combination of two or more.
  • the plasticizer silicone oil, liquid paraffin, and liquid polybutene are preferable.
  • the content of the pressure-sensitive adhesive is from the viewpoint of improving the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer and / or reducing local irritation at the time of peeling.
  • the content is preferably 0.5 to 25% by mass, more preferably 3 to 20% by mass, based on the total mass of the layer.
  • the solubilizer is blended mainly for the purpose of promoting dissolution of the drug.
  • examples of such a solubilizer include organic acids such as acetic acid, aliphatic alcohols, and surfactants. One of these may be used alone, or two or more may be used in combination. Of these, organic acids and aliphatic alcohols are preferable as the solubilizer.
  • filler The filler is blended mainly for the purpose of adjusting the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • fillers include aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium carbonate; silicates such as aluminum silicate and magnesium silicate; silicic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, oxidation Titanium is mentioned, and one of these may be used alone or two or more may be used in combination.
  • the total content is preferably 70% by mass or less based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the total mass per unit area (the area of the sticking surface) is preferably 25 to 250 g / m 2 , and more preferably 40 to 150 g / m 2 .
  • the mass per unit area is relatively small (for example, 40 to 110 g / m 2 , more preferably 50 to 105 g / m 2 )
  • the excellent skin permeability of butorphanol is exhibited. be able to.
  • the mass per unit area is less than the lower limit, the skin permeability of butorphanol decreases, the adhesive strength of the adhesive layer decreases, or the thickness of the adhesive layer is difficult to control during production.
  • the above upper limit is exceeded, the skin permeability of butorphanol is excessively increased as a patch intended for long-term sticking, or the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is difficult to control during production. Tend to.
  • the area of the adhesive surface of the pressure-sensitive adhesive layer according to the present invention can be appropriately adjusted according to the purpose of treatment and the application target, and is usually in the range of 0.5 to 200 cm 2 .
  • the patch of the present invention is not particularly limited, and can be produced by appropriately adopting a known method for producing a patch.
  • a known method for producing a patch For example, first, butorphanol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the rubber-based adhesive base, the silicone-based adhesive base, and, if necessary, the absorption accelerator, the solvent, the additive, and the like are conventionally used.
  • the solvent include absolute ethanol, toluene, heptane, methanol and the like.
  • this pressure-sensitive adhesive layer composition was applied on the surface of the support layer (usually on one surface) so as to have a mass per unit area of interest, and then heated as necessary to remove the solvent.
  • the adhesive patch of the present invention can be obtained by drying to form a pressure-sensitive adhesive layer and further cutting it into a desired shape as necessary.
  • the method for producing the patch of the present invention may further comprise a step of bonding the release liner on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support layer, and the pressure-sensitive adhesive layer composition
  • the pressure-sensitive adhesive layer is formed on one surface of the release liner so as to have a mass per unit area, and then the support is formed on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the release liner.
  • the patch of the present invention may be obtained by laminating body layers and cutting into a predetermined shape as necessary. Furthermore, the obtained patch may be enclosed in a storage packaging container (for example, an aluminum laminate bag) as necessary to form a package.
  • the present invention will be described more specifically based on examples and comparative examples, but the present invention is not limited to the following examples.
  • the adhesive water / moisture resistance evaluation test and the skin permeation test were performed by the following methods.
  • Adhesive water resistance evaluation test As an adhesive water resistance evaluation test assuming a bathing time or the like, three test samples among the above six test samples were immersed in a constant temperature water bath at 40 ° C for 15 minutes.
  • Adhesive humidity resistance evaluation test As an adhesive humidity resistance evaluation test assuming bathing, the remaining three test samples of the above six test samples are kept in a constant temperature and humidity chamber at 40 ° C. and humidity 75% RH. Left overnight (about 15 hours). In each test sample after being left, the adhesion state between the adhesive layer of the patch and the test plate surface was confirmed and evaluated according to the above criteria.
  • ⁇ Skin penetration test in vitro hairless mouse skin penetration test
  • the skin of the body of the hairless mouse was peeled to remove fat, and a patch was cut on the epidermis side to a size of 2.5 cm 2 and the release liner was removed. This was set in a flow-through type Franz-type permeation test cell so that the dermis side was in contact with the receptor solution, and the cell was filled with the receptor solution (PBS).
  • the receptor solution is fed at a flow rate of about 2.5 ml / hr while circulating the heated circulating water around the outer periphery so that the receptor solution is kept at 32 ° C., and every 4 hours until 24 hours. Were collected.
  • the concentration of butorphanol in the collected receptor solution was measured by high performance liquid chromatography, and the amount of butorphanol skin per hour per unit area of the adhesive layer (tartaric acid equivalent, unit: ⁇ g / unit) cm 2 / hr) was calculated, and this maximum value was taken as the maximum skin permeation rate (Jmax).
  • solvent anhydrous ethanol and toluene
  • the obtained pressure-sensitive adhesive layer composition is applied onto a release liner (a polyethylene terephthalate film subjected to a release treatment), and the solvent is removed by drying, so that the mass per unit area becomes 80 g / m 2.
  • a release liner a polyethylene terephthalate film subjected to a release treatment
  • a support layer polyethylene terephthalate film
  • a support layer is laminated on the surface of the obtained pressure-sensitive adhesive layer opposite to the release liner to obtain a patch laminated in the order of support layer / pressure-sensitive adhesive layer / release liner. It was.
  • Example 1 Comparative Example 1
  • Example 2 An adhesive patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that the composition of the pressure-sensitive adhesive layer composition was changed to the composition shown in Table 1 below, but the rubber-based pressure-sensitive adhesive base 1 and the silicone-based pressure-sensitive adhesive group were obtained. Since the compatibility with the adhesive was poor and the pressure-sensitive adhesive layer composition was separated, a usable pressure-sensitive adhesive layer could not be formed.
  • the adhesive obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 were subjected to the above-mentioned adhesive water resistance evaluation test and moisture resistance evaluation test, respectively.
  • the obtained evaluation results are shown in Table 1 together with the compositions (excluding the solvent) of the pressure-sensitive adhesive layer compositions of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2.
  • the mass ratio (B: C) of the rubber-based adhesive base 1 and the silicone-based adhesive base in the adhesive layer is also shown.
  • the adhesion moisture resistance evaluation test there was no difference in the adhesion state after leaving between the three test samples, and the evaluation results shown in Table 1 were obtained.
  • Example 3 (Examples 5 to 10, Comparative Example 3) Except that the composition of the pressure-sensitive adhesive layer composition is the composition shown in Table 2 below, and the mass per unit area of the pressure-sensitive adhesive layer (pressure-sensitive adhesive layer mass) is the mass shown in Table 2 below. Each patch was obtained in the same manner as in 1.
  • Example 11 to 14 Each patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that the composition of the pressure-sensitive adhesive layer composition was changed to the composition shown in Table 3 below.
  • the adhesives obtained in Examples 11 to 14 were subjected to the above-mentioned adhesive water resistance evaluation test and moisture resistance evaluation test, respectively.
  • the obtained evaluation results are shown in Table 3 together with the compositions of the pressure-sensitive adhesive layer compositions of Examples 11 to 14 (excluding the solvent).
  • the mass ratio (B: C) of the rubber-based adhesive base 1 or the rubber-based adhesive base 2 and the silicone-based adhesive base in the adhesive layer is also shown.
  • the adhesion state after immersion among the three test samples subjected to the adhesion water resistance evaluation test there was no difference in the adhesion state after immersion among the three test samples subjected to the adhesion water resistance evaluation test, and the evaluation results shown in Table 3 were obtained.
  • the adhesion moisture resistance evaluation test there was no difference in the adhesion state after leaving between the three test samples, and the evaluation results shown in Table 3 were obtained.
  • the test samples prepared in the same manner as in the adhesive water / moisture resistance evaluation test described above were affixed to a test plate and allowed to stand for 30 minutes. Confirm the adhesive layer remaining state on the surface of the test plate when peeled from the test plate at a speed of / min.
  • c The adhesive layer remainder was confirmed in the whole surface of the adhesive layer.
  • the patch of the present invention is excellent in adhesive water resistance and moisture resistance, and has excellent adhesion even in hot water conditions such as bathing and in high humidity conditions. Was confirmed to be maintained. Therefore, it can be said that the patch of the present invention has a high level of adhesion to the skin excellent in water resistance and moisture resistance.
  • the content of the silicone-based adhesive base is slightly different from that of the patch of the present invention (particularly Comparative Examples 1 and 2), and the adhesive water / moisture resistance is reduced or an adhesive layer is formed. Has been confirmed to be difficult.
  • the maximum skin permeation is achieved. It was confirmed that the speed (Jmax) was sufficiently large and excellent skin permeability was exhibited.

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Abstract

支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、　前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ゴム系粘着基剤と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、　前記粘着剤層における前記ゴム系粘着基剤と前記シリコーン系粘着基剤との質量比（ゴム系粘着基剤の質量：シリコーン系粘着基剤の質量）が９．５：０．５～１．９：８．１である、 貼付剤。

Description

貼付剤
　本発明は貼付剤に関するものであり、より詳しくは、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤に関する。
　ブトルファノールは、モルフィナン骨格分子構造を有する１７－（シクロブチルメチル）モルフィナン－３，１４－ジオール（１７－（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｉｎａｎ－３，１４－ｄｉｏｌ）の一般名である。ブトルファノールはオピオイド系鎮痛薬に分類される薬物であり、一般に、その酒石酸付加塩である酒石酸ブトルファノールを含有する注射剤として利用されている。ブトルファノールはまた、例えば、米国特許第３７７５４１４号明細書（特許文献１）において、Ｎ－シクロブチルメチル－３，１４－ジヒドロキシモルフィナン（Ｎ－ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ－３，１４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ）として開示されている。
　さらに、例えば、Ｍ．Ｓｖｏｚｉｌら、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、２００７年、３３（５）、ｐ．５５９－６７（非特許文献１）には、ブトルファノールを経皮吸収製剤の薬物として用いることが記載されている。さらに、国際公開第２０１６／０６０１２２号（特許文献２）には、支持体層と粘着剤層とを備え、前記粘着剤層にブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、高級脂肪族アルコールと、非架橋型でありかつ構成モノマーとして酢酸ビニルを含有しないポリビニルピロリドンと、を含有する貼付剤が記載されている。また、このような貼付剤の粘着剤層に含有される粘着基剤としては、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤、及びウレタン系粘着基剤などが知られている。
米国特許第３７７５４１４号明細書 国際公開第２０１６／０６０１２２号
Ｍ．Ｓｖｏｚｉｌら、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、２００７年、３３、ｐ．５５９－５６７
　貼付剤においては、薬物の投与目的によっては皮膚（肌）への長期間の貼付が望まれる場合があり、優れた粘着力を有する観点からは、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）やポリイソブチレン（ＰＩＢ）などのゴム系粘着基剤が主に用いられている。しかしながら本発明者らがブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤について更なる検討を行ったところ、粘着基剤としてゴム系粘着基剤を用いると肌への付着性が十分ではない場合があり、より優れた肌への付着性が要求されることを見出した。特に、鎮痛薬であるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する貼付剤を長期間貼付する場合においては、優れたブトルファノールの皮膚透過性を発揮できると共に、入浴時や運動時などの温水条件や高湿条件などの条件下においても肌への付着性を十分に維持できることが要求される。なお、本発明において、貼付剤の付着性とは、貼付剤の肌に接する面が肌にぴったりとついて剥がれない性質のことをいい、また、粘着剤層の粘着力とは、付着する力のうち、粘着剤層に含まれる粘着基剤の粘着性により肌に付着する力のことをいう。
　本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、ブトルファノールの皮膚透過性に優れ、かつ、耐水・耐湿性に優れた高水準の肌への付着性を有する貼付剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤において、前記粘着剤層にブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種（以下、場合により「ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩」という）と、ゴム系粘着基剤と、シリコーン系粘着基剤とを含有させ、さらに、前記ゴム系粘着基剤と前記シリコーン系粘着基剤とのブレンド比（質量比）を特定の範囲内とすることによって、温水や高湿による付着性の低下が著しく抑制され、特に優れた肌への付着性が発揮されることを見出した。さらに本発明者らは、かかる特定のブレンド比で前記ゴム系粘着基剤と前記シリコーン系粘着基剤とを組み合わせることによって、粘着剤層におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の単位面積あたり含有量が少なくても、十分に大きな最大皮膚透過速度が維持されて優れた皮膚透過性が発揮されることも見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ゴム系粘着基剤と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、
　前記粘着剤層における前記ゴム系粘着基剤と前記シリコーン系粘着基剤との質量比（ゴム系粘着基剤の質量：シリコーン系粘着基剤の質量）が９．５：０．５～１．９：８．１である、
ものである。
　本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の単位面積あたり０．２～２．０ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましい。
　また、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の全質量に対して３～２０質量％であることが好ましい。
　さらに、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層における前記シリコーン系粘着基剤の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して１～４７質量％であることが好ましい。
　また、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層が、粘着付与剤及び可塑剤からなる群から選択される少なくとも１種を更に含有することが好ましい。
　本発明によれば、ブトルファノールの皮膚透過性に優れ、かつ、耐水・耐湿性に優れた高水準の肌への付着性を有する貼付剤を提供することが可能となる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ゴム系粘着基剤と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、
　前記粘着剤層における前記ゴム系粘着基剤と前記シリコーン系粘着基剤との質量比（ゴム系粘着基剤の質量：シリコーン系粘着基剤の質量）が９．５：０．５～１．９：８．１である、貼付剤である。
　本発明の貼付剤は、支持体層及び粘着剤層を備える。前記支持体層としては、後述の粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、貼付剤の支持体層として公知のものを適宜採用することができる。本発明に係る支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミニウムなどの金属が挙げられる。これらの中でも、薬物非吸着性や薬物非透過性の観点からは、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。前記支持体層の形態としては、例えば、フィルム；シート、シート状多孔質体、シート状発泡体等のシート類；織布、編布、不織布等の布帛；箔；及びこれらの積層体が挙げられる。また、前記支持体層の厚みとしては、特に制限されないが、貼付剤を貼付する際の作業容易性及び製造容易性の観点からは、５～１０００μｍの範囲内であることが好ましい。
　本発明の貼付剤は、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に離型ライナーを更に備えるものであってもよい。かかる離型ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等；ナイロン等のポリアミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；セルロース誘導体；ポリウレタンなどの合成樹脂や、アルミ、紙などの材質からなるフィルムやシート及びこれらの積層体が挙げられる。これらの離型ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるように該粘着剤層と接触する側の面に含シリコーン化合物コートや含フッ素化合物コート等の離型処理が施されたものであることが好ましい。
　＜薬物＞
　本発明に係る粘着剤層は、薬物としてブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する。本発明において、ブトルファノール（Ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）とは、分子式Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２で表わされる１７－（シクロブチルメチル）モルフィナン－３，１４－ジオール（１７－（Ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｉｎａｎ－３，１４－ｄｉｏｌ）を指す。
　本発明において前記粘着剤層中に含有されるブトルファノールの形態としては、フリー体（遊離体）であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び／又は製造された製剤中においてブトルファノールの薬学的に許容される塩が脱塩されてフリー体となったものであってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上の混合物であってもよい。ブトルファノールの薬学的に許容される塩としては、薬物の安定性がより向上する傾向にあるという観点から、酸付加塩であることが好ましい。前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、リノレン酸、フマル酸が挙げられる。これらの中でも、ブトルファノールの薬学的に許容される塩としては、下記構造式（１）で表される酒石酸付加塩（酒石酸ブトルファノール）であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明において、前記粘着剤層中に含有されるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量（ブトルファノールの含有量又はブトルファノールの薬学的に許容される塩の含有量、或いは、両者がいずれも含有されている場合にはその合計含有量、以下同じ）としては、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の全質量に対して３～２０質量％であることが好ましく、３～１５質量％であることがより好ましく、３～１２質量％であることが更に好ましく、３～１０質量％であることが特に好ましい。ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が前記下限未満であると、ブトルファノールの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ブトルファノールの結晶が析出したり粘着剤層の粘着力や凝集力が低下したりする傾向にある。
　また、本発明において、前記粘着剤層中に含有されるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量としては、ブトルファノール酒石酸付加塩換算、かつ、前記粘着剤層の単位面積あたりの含有量で、０．２～２．０ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましく、０．２～１．５ｍｇ／ｃｍ２であることがより好ましく、０．２～１．２ｍｇ／ｃｍ２であることが更に好ましく、０．２～１．０ｍｇ／ｃｍ２であることが特に好ましい。また、本発明においては、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の単位面積あたり含有量が比較的少ない量（例えば、０．２～０．９ｍｇ／ｃｍ２、０．３～０．７ｍｇ／ｃｍ２、０．３～０．６５ｍｇ／ｃｍ２）であっても、優れたブトルファノールの皮膚透過性を発揮することができる。ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の単位面積あたり含有量が前記下限未満であると、ブトルファノールの最大皮膚透過速度が小さくなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ブトルファノールの結晶が析出したり粘着剤層の粘着力や凝集力が低下したりする傾向にある。
　本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物を更に含有していてもよい。前記ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナク等）、解熱鎮痛薬（アセトアミノフェン等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン等）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル等）、抗パーキンソン剤（ぺルゴリド、ロピニロール、ブロモクリプチン、セレギリン等）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラスト等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン等）、神経障害性疼痛治療薬（プレガバリン等）、非麻薬性鎮痛薬（ブプレノルフィン、トラマドール、ペンタゾシン）、麻酔系鎮痛剤（モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、タムスロシン等）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン等）、ステロイドホルモン剤（エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム等）、抗痴呆薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン等）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート等）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート等）、乳がん予防薬（タモキシフェン等）、抗肥満薬（マジンドール、ジブトラミン等）、不眠症改善薬（メラトニン等）、抗リウマチ薬（アクタリット等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような他の薬物が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、合計で、前記粘着剤層の全質量に対して５０質量％以下であることが好ましい。
　＜粘着基剤＞
　本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤としてゴム系粘着基剤及びシリコーン系粘着基剤をいずれも含有することが必要である。
　前記ゴム系粘着基剤としては、天然ゴム、合成ゴムが挙げられ、貼付剤の粘着剤層としてより十分な粘着力を維持できる傾向にあるという観点から、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリブテン等の極性官能基（水酸基、カルボキシル基、アミノ基等）を有していない合成ゴムからなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。また、これらのゴム系粘着基剤としては、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよいが、貼付剤の粘着剤層としてより十分な粘着力を維持できる傾向にあるという観点から、ＳＩＳ又はＰＩＢをそれぞれ単独で用いるか、又は、ＳＩＳとＰＩＢとを質量比（ＳＩＳの質量：ＰＩＢの質量）が９：１～１：９の範囲（更に好ましくは９：１～１：３の範囲、特に好ましくは９：１～１：２の範囲）となるように組み合わせて用いることが特に好ましい。
　本発明において、シリコーン系粘着基剤とは、下記構造式（２）で表されるシロキサン単位を含み、シロキサン結合（－Ｓｉ－Ｏ－）を主鎖とするポリマー（ポリシロキサン）を指す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式（２）で表されるシロキサン単位において、ｎは２以上の数を示す。また、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、各Ｓｉ原子に結合した基を示す。Ｒ１及びＲ２としては、特に限定されないが、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はアルコキシ基であることが好ましい。また、前記ポリマーとしては、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれであっても、これらが複合されたものであってもよい。前記ポリマーの末端としても、特に限定されないが、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、トリメチルシリル基、又はトリメチルシリルオキシ基であることが好ましい。
　本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、ＡＳＴＭ規格（ＡＳＴＭ　Ｄ　１４１８）において、ＭＱ（ポリジメチルシロキサン、式（２）中のＲ１及びＲ２がメチル基）、ＶＭＱ（ポリメチルビニルシロキサン）、ＰＭＱ（ポリメチルフェニルシロキサン）、ＰＶＭＱ（ポリフェニルビニルメチルシロキサン）と表されるシリコーンゴムや、これらのうちの少なくとも１種とポリジトリメチルシリルシロキサン等のシリコーンゴム以外のシリコーン樹脂との混合物等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、前記シリコーンゴム以外のシリコーン樹脂が混合される場合、シリコーン系粘着基剤の全質量に対して０．１～２０質量％であることが好ましい。本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン、及びポリフェニルビニルメチルシロキサンからなる群から選択される少なくとも１種のシリコーンゴムを含有することが好ましい。また、本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、前記シリコーンゴムが有するシラノール基が、それぞれ独立に、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、トリメチルシリル基、又はトリメチルシリルオキシ基でキャッピング（エンドキャッピング）されたものであることがより好ましい。
　また、これらのシリコーン系粘着基剤としては、市販されているものを用いてもよく、例えば、ダウ・コーニング社より次の型番：ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４１０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４４０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４５０Ｘ、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４６０Ｘ（前記各Ｘは、それぞれ独立に１又は２である）、ＢＩＯ－ＰＳＡ　ＡＣ７－４２０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ　ＡＣ７－４３０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ　ＡＣ７－４３０２、ＭＤ７－４５０２、ＭＤ７－４６０２、７－９７００、ＭＧ７－９８００、ＭＧ７－９８５０、ホットメルトシリコーン粘着剤であるＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４５６０等で提供されるシリコーン粘着剤を用いてもよく、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　さらに、本発明に係るシリコーン系粘着基剤としては、粘着剤層の凝集性を高めることを目的として、例えば、メチル基を有する場合には過酸化物を配合することによって当該メチル基の水素原子を脱水素させて同メチル基間を架橋させたもの；ビニル基を有する場合にはＳｉＨ基含有シロキサン化合物からなる架橋剤を結合させて同ビニル基間を架橋させたもの；水酸基を有する場合（すなわちシラノール基を有する場合）には脱水縮合によって同シラノール基間を架橋させたもの等であってもよい。
　本発明においては、前記粘着剤層中に含有される前記ゴム系粘着基剤と前記シリコーン系粘着基剤との質量比（ゴム系粘着基剤の質量：シリコーン系粘着基剤の質量）が、９．５：０．５～１．９：８．１であることが必要である。また、前記質量比としては、９．０：１．０～１．９：８．１であることがより好ましく、８．０：２．０～１．９：８．１であることが更に好ましく、７．６：２．４～１．９：８．１であることが更により好ましく、５．０：５．０～２．５：７．５であることが特に好ましい。前記ゴム系粘着基剤に対する前記シリコーン系粘着基剤の含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の肌への付着性、特に、温水条件下や高湿条件下における付着性が低下する傾向にある。他方、前記上限を超えると、上記特定の条件下でなくとも粘着剤層の肌への付着性が低下したり、また、製造時にゴム系粘着基剤とシリコーン系粘着基剤とが均一に混ざりにくくなる傾向にある。
　本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記ゴム系粘着基剤の含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して５～５０質量％であることが好ましく、７～４０質量％であることがより好ましい。前記ゴム系粘着基剤の含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の肌への付着性が低下する傾向にあり、また、製造時にゴム系粘着基剤とシリコーン系粘着基剤とが均一に混ざりにくくなる傾向にある。他方、前記上限を超えると、前記シリコーン系粘着基剤の含有量が相対的に減るため、粘着剤層の肌への付着性、特に、温水条件下や高湿条件下における付着性が低下する傾向にある。
　さらに、本発明において、前記粘着剤層中に含有される前記シリコーン系粘着基剤の含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して１～４７質量％であることが好ましく、１～４５質量％であることがより好ましく、１～３８質量％であることが更に好ましい。前記シリコーン系粘着基剤の含有量が前記下限未満であると、粘着剤層の肌への付着性、特に、温水条件下や高湿条件下における付着性が低下する傾向にある。他方、前記上限を超えると、前記ゴム系粘着基剤の含有量が相対的に減るため、粘着剤層の粘着力が低下する傾向にあり、また、製造時にゴム系粘着基剤とシリコーン系粘着基剤とが均一に混ざりにくくなる傾向にある。
　また、本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記ゴム系粘着基剤及び前記シリコーン系粘着基剤以外の他の粘着基剤を更に含有していてもよい。前記ゴム系粘着基剤及び前記シリコーン系粘着基剤以外の他の粘着基剤としては、例えば、アクリル系粘着基剤が挙げられる。より具体的には、「医薬品添加物辞典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集）」に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル共重合樹脂、アクリル酸２－エチルヘキシル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド・メタクリル酸アセトアセトキシエチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有されるアクリル系高分子等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような他の粘着基剤が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して６０質量％以下であることが好ましい。
　＜吸収促進剤＞
　本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、吸収促進剤（経皮吸収促進剤）を更に含有していてもよい。前記吸収促進剤としては、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド及び脂肪族アルコールエーテルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、これらの中でも、ブトルファノールの最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）が特に大きくなる傾向にある観点から、脂肪族アルコール及び脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　（脂肪族アルコール）
　本発明に係る脂肪族アルコールとしては、炭素数が６～２０の一価の脂肪族アルコールであることが好ましい。脂肪族アルコールの炭素数が前記下限未満である場合には皮膚刺激性が強くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、製剤中にロウ状の塊状物を生じる恐れがある。炭素数が６～２０の脂肪族アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、オクチルドデカノール、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、ブトルファノールの皮膚透過性がより良好となる傾向にあるという観点から、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、及びオクチルドデカノールからなる群から選択される少なくとも１種が特に好ましい。
　（脂肪酸エステル）
　本発明に係る脂肪酸エステルとしては、炭素数が６～２０の脂肪酸のアルキルエステル（脂肪酸アルキルエステル）、炭素数が６～２０の脂肪酸とグリセリン又はポリグリセリンとのエステル（グリセリン脂肪酸エステル）、炭素数が６～２０の脂肪酸とポリオキシアルキレンとのエステル（ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル）、及び炭素数が６～２０の脂肪酸と糖類とのエステル（糖類の脂肪酸エステル）からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
　本発明において、前記脂肪酸アルキルエステルは、炭素数が６～２０の脂肪酸と低級アルキルアルコールとのエステル化合物である。このような脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、パルミチン酸イソプロピル、クエン酸トリエチル、リノール酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、エチルヘキサン酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、及びこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、ブトルファノールの皮膚透過性がより良好となる傾向にあるという観点から、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。
　本発明において、前記グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、グリセリンモノラウレート（モノラウリン）、ポリグリセリンモノラウレート、グリセリンモノステアレート（モノステアリン）、ポリグリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート（モノオレイン）、ポリグリセリンモノオレエート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、トリイソステアリン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリンが挙げられる。前記ポリグリセリンの重合度としては、５０以下であることが好ましい。これらの中でも、前記グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンモノラウレート、ポリグリセリンモノラウレート、グリセリンモノステアレート、ポリグリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、及びポリグリセリンモノオレエートからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。
　また、前記グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンのＯＨ基にポリオキシエチレン（ＰＯＥ）基が更に付加されたものであってもよい。前記ポリオキシエチレン基におけるオキシエチレンの重合度としては、５０以下であることが好ましい。
　本発明において、前記ポリオキシアルキレン脂肪酸エステルは、炭素数が６～２０の脂肪酸のカルボキシ基部分に、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、オキシエチレンとオキシプロピレンとの共重合化合物等のポリオキシアルキレンがエステル結合した化合物である。このようなポリオキシアルキレン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸エチレングリコール、ポリオキシエチレンモノラウレート（以下、場合により、ポリオキシエチレンを「ＰＯＥ」と、オキシエチレンを「ＯＥ」と記載する）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、ポリオキシプロピレンモノラウレート（以下、場合により、ポリオキシプロピレンを「ＰＯＰ」と、オキシプロピレンを「ＯＰ」と記載する）、モノパルミチン酸エチレングリコール、ＰＯＥモノパルミテート、プロピレングリコールモノパルミテート、ＰＯＰモノパルミテート、モノステアリン酸エチレングリコール、ＰＯＥモノステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ＰＯＰモノステアレート、モノオレイン酸エチレングリコール、ＰＯＥモノオレエート、プロピレングリコールモノオレエート、ＰＯＰモノオレエート、ジオレイン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコールジステアレートが挙げられる。ＰＯＥ、ＰＯＰ、ＯＥとＯＰとの共重合体において、各重合度としては、それぞれ独立に、５０以下であることが好ましい。これらの中でも、前記ポリオキシアルキレン脂肪酸エステルとしては、ブトルファノールの最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）が特に大きくなる傾向にある観点から、プロピレングリコールモノラウレートであることが特に好ましい。
　本発明において、前記糖類の脂肪酸エステルは、炭素数が６～２０の脂肪酸のカルボキシ基部分に糖類がエステル結合した化合物である。前記糖類としては、４単糖（エリスロース、トレオース）、５単糖（キシロース、アラビノース）、６単糖（グルコース、ガラクトース）、糖アルコール（キシリトール、ソルビトール）、２糖類（ショ糖、乳糖、麦芽糖）などが挙げられる。このような糖類の脂肪酸エステルとしては、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０）、ソルビタンモノステアレート（スパン６０）、ソルビタントリステアレート（スパン６５）、ソルビタンモノオレエート（スパン８０）、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキオレエート（スパン８３）が挙げられる。
　また、前記糖類の脂肪酸エステルとしては、糖残基中のＯＨ基にポリオキシエチレン（ＰＯＥ）基が更に付加されたものであってもよい。前記ポリオキシエチレン基におけるオキシエチレンの重合度としては、５０以下であることが好ましい。このような化合物としては、ポリソルベート２０（ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０）、ポリソルベート４０（ツウィーン４０）、ポリソルベート６０（ツウィーン６０）、ポリソルベート６５（ツウィーン６５）、ポリソルベート８０（ツウィーン８０）等が挙げられる。
　（脂肪酸アミド）
　本発明に係る脂肪酸アミドとしては、炭素数が６～２０の脂肪酸のアミドが挙げられ、例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、エチレンビス－ステアリン酸アミド、ステアリン酸モノアミド、オレイン酸モノアミド、エチレンビス－オレイン酸アミド、エルカ酸モノアミド、及びこれらの混合物が挙げられる。
　（脂肪族アルコールエーテル）
　本発明において、前記脂肪族アルコールエーテルは、炭素数が６～２０の脂肪族アルコールのＯＨ基部分に、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、オキシエチレンとオキシプロピレンの共重合化合物、グリセリン、ポリグリセリン等のポリオキシアルキレンがエーテル結合した化合物である。このような脂肪族アルコールエーテルとしては、例えば、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオクチルドデシルエーテル、ＰＯＥパルミチルエーテル、及びこれらの混合物が挙げられる。
　本発明に係る粘着剤層に含有されてもよい前記吸収促進剤としては、他に、ＰＯＥ硬化ヒマシ油類、レシチン類、リン脂質、大豆油誘導体、トリアセチン等が挙げられる。
　また、本発明に係る粘着剤層としては、前記吸収促進剤が界面活性剤として機能する界面活性化合物であることも好ましい。このような界面活性化合物としては、上記のうち、例えば、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０からなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。また、前記界面活性化合物としては、非イオン性であることが好ましい。
　本発明において、このような吸収促進剤が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩と前記吸収促進剤との質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の酒石酸付加塩換算質量：吸収促進剤の質量）が、２０：１～１：１０、より好ましくは１５：１～１：７となる量であることが好ましい。また、この場合、前記吸収促進剤の粘着剤層全質量に対する含有量としては、１～３０質量％であることが好ましく、１～２０質量％であることがより好ましい。前記吸収促進剤の含有量が上記範囲内にあると、ブトルファノールの皮膚透速度をより大きくすることができる傾向にある。
　＜添加剤＞
　本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、吸着剤、粘着付与剤、可塑剤、薬物のための溶解剤、充填剤、安定化剤、保存剤等の添加剤を更に含有していてもよい。
　（吸着剤）
　前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び／又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸；デキストリン等の糖；ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、本発明に係る粘着剤層としては、ブトルファノール由来の結晶の析出を抑制することが可能となる観点から、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を更に含有することが好ましい。
　前記吸着剤（好ましくはポリビニルピロリドン）が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、前記粘着剤層の単位面積あたりの含有量で、０．０５～２ｍｇ／ｃｍ２であることが好ましく、また、前記粘着剤層の全質量に対する含有量で、１～２０質量％であることが好ましい。さらに、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩と前記ポリビニルピロリドンとの質量比（ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の酒石酸付加塩換算質量：ポリビニルピロリドンの質量）で、２０：１～１：１０となる量であることが好ましい。前記ポリビニルピロリドンの含有量が前記下限未満である場合には、ブトルファノール由来の結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ブトルファノールの皮膚透過性が低下したり、粘着剤層の粘着力が低下する傾向にある。
　（脱塩剤）
　前記脱塩剤は、主に塩基性薬物の全部又は一部をフリー体（遊離体）に変換することを目的として配合される。このような脱塩剤としては、特に限定はされないが、例えば、前記薬物としてブトルファノールの酸付加塩を配合してブトルファノールフリー体を含有する製剤を得る場合には、塩基性物質であることが好ましく、金属イオン含有脱塩剤、塩基性窒素原子含有脱塩剤であることがより好ましい。前記金属イオン含有脱塩剤としては、酢酸ナトリウム（無水酢酸ナトリウムを含む）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記脱塩剤としては、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが特に好ましい。なお、本発明に係る粘着剤層としては、前記塩基性薬物及び前記脱塩剤に由来する化合物（例えば、酒石酸ブトルファノールと酢酸ナトリウムとを組み合わせた場合には、酒石酸ナトリウム）を更に含有していてもよい。このような脱塩剤、並びに、塩基性薬物及び脱塩剤に由来する化合物が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、薬物の分解を抑制するという観点から、ブトルファノールの酒石酸付加塩換算の酸塩基当量１に対して、脱塩剤換算の酸塩基当量で０．５～５当量であることが好ましく、０．５～４当量であることがより好ましい。
　（粘着付与剤）
　前記粘着付与剤は、主に前記粘着基剤の粘着性を高めることを目的として配合される。このような粘着付与剤としては、例えば、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような粘着付与剤が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して０．５～５０質量％であることが好ましく、３～４０質量％であることがより好ましい。
　（可塑剤）
　前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル；パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。このような可塑剤が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、粘着剤層の粘着力の向上及び／又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して０．５～２５質量％であることが好ましく、３～２０質量％であることがより好ましい。
　（溶解剤）
　前記溶解剤は、主に前記薬物の溶解を促進することを目的として配合される。このような溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、脂肪族アルコール、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記溶解剤としては、有機酸、脂肪族アルコールが好ましい。
　（充填剤）
　前記充填剤は、主に前記粘着剤層の粘着力を調整することを目的として配合される。このような充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　上記の添加剤が前記粘着剤層中に更に含有される場合、その含有量としては、合計で、前記粘着剤層の全質量に対して７０質量％以下であることが好ましい。
　本発明に係る粘着剤層としては、単位面積（貼付面の面積）あたりの全質量が２５～２５０ｇ／ｍ２であることが好ましく、４０～１５０ｇ／ｍ２であることがより好ましい。また、本発明においては、前記単位面積あたりの質量が比較的少なくても（例えば、４０～１１０ｇ／ｍ２、より好ましくは５０～１０５ｇ／ｍ２）、ブトルファノールの優れた皮膚透過性を発揮することができる。前記単位面積あたりの質量が前記下限未満であると、ブトルファノールの皮膚透過性が低下したり、粘着剤層の粘着力が低下したり、製造時において粘着剤層の厚みの制御が困難となったりする傾向にあり、他方、前記上限を超えると、長期間の貼付を目的とする貼付剤としてはブトルファノールの皮膚透過性が上昇し過ぎたり製造時において粘着剤層の厚みの制御が困難となったりする傾向にある。
　また、本発明に係る粘着剤層の貼付面の面積としては、治療の目的や適用対象に応じて適宜調整することができ、通常、０．５～２００ｃｍ２の範囲である。
　本発明の貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することによって製造することができる。例えば、先ず、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩、前記ゴム系粘着基剤、前記シリコーン系粘着基剤、及び必要に応じて前記吸収促進剤、溶媒や前記添加剤等を常法に従って練合して均一な粘着剤層組成物を得る。前記溶媒としては無水エタノール、トルエン、ヘプタン、メタノール等が挙げられる。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に目的の単位面積あたり質量となるように塗布した後、必要に応じて加温して前記溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成し、更に必要に応じて所望の形状に裁断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。
　また、本発明の貼付剤の製造方法としては、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記離型ライナーを貼り合わせる工程を更に含んでいてもよく、前記粘着剤層組成物を先ず前記離型ライナーの一方の面上に目的の単位面積あたり質量となるように塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、必要に応じて所定の形状に裁断することによって本発明の貼付剤を得てもよい。さらに、得られた貼付剤は、必要に応じて、保存用包装容器（例えば、アルミラミネート袋）に封入して包装体としてもよい。
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、付着性の耐水・耐湿評価試験、並びに、皮膚透過試験はそれぞれ以下に示す方法により行った。
　＜付着性の耐水・耐湿評価試験＞
　各実施例及び比較例で得られた貼付剤について、それぞれ、１０ｍｍ×５００ｍｍの大きさに裁断して離型ライナーを除去した貼付剤をフェノール樹脂製の試験板に貼付した試験サンプルを６つずつ準備した。先ず、６つの全試験サンプルにおいて、各貼付剤の粘着剤層の全面が試験板表面に完全に密着しており、端部も含めて容易に剥離することができない状態となっていることを確認した。
（１）付着性の耐水評価試験
　入浴時などを想定した付着性の耐水評価試験として、上記６つの試験サンプルのうち３つの試験サンプルを４０℃の恒温水槽に１５分間浸漬させた。浸漬後の各試験サンプルにおいて、貼付剤の粘着剤層と試験板表面との付着状態を確認し、次の基準：
ａ：粘着剤層の全面が試験板表面に完全に密着しており、試験前と比べ、端部も含めて付着性に変化がみられなかった。
ｂ：粘着剤層と試験板表面とが密着しているものの、試験前と比べると粘着剤層の端部の一部において付着性の低下が確認された。
ｃ：粘着剤層と試験板表面とは付着しているものの、試験前と比べると粘着剤層の全面において付着性の低下が確認され、試験板から粘着剤層が容易に剥離されてしまう状態であった。
に従って評価した。
（２）付着性の耐湿評価試験
　入浴時などを想定した付着性の耐湿評価試験として、上記６つの試験サンプルのうち残りの３つの試験サンプルを４０℃、湿度７５％ＲＨの恒温恒湿器内に一晩（約１５時間）放置した。放置後の各試験サンプルにおいて、貼付剤の粘着剤層と試験板表面との付着状態を確認し、上記基準に従って評価した。
　＜皮膚透過試験（インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）ヘアレスマウス皮膚透過試験）＞
　先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去し、表皮側に２．５ｃｍ２の大きさに切断して離型ライナーを除去した貼付剤を貼付した。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルータイプのフランツ型透過試験セルにセットし、前記セルにレセプター溶液（ＰＢＳ）を満たした。次いで、レセプター溶液が３２℃に保温されるように、暖めた循環水を外周部に循環させながら約２．５ｍｌ／ｈｒの流速でレセプター溶液を送液し、４時間毎に２４時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のブトルファノールの濃度（酒石酸換算）を高速液体クロマトグラフ法により測定し、各時間において、粘着剤層の単位面積における１時間あたりのブトルファノール皮膚透過量（酒石酸換算、単位：μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を算出し、この最大値を最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）とした。
　（実施例１）
　先ず、酒石酸ブトルファノール６．０質量部、無水酢酸ナトリウム２．１質量部、ゴム系粘着基剤１（ＳＩＳ：ＰＩＢ＝１：１（質量比））２５．８質量部、シリコーン系粘着基剤（シリコーン粘着剤、型番：ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０１、ダウ・コーニング社製）１．５質量部、粘着付与剤２９．８質量部、可塑剤１５．８質量部、及びその他成分（吸収促進剤及び吸着剤）１９．０質量部を、適量の溶媒（無水エタノール及びトルエン）に加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。次いで、得られた粘着剤層組成物を離型ライナー（離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム）上に塗布し、溶媒を乾燥除去して、単位面積あたり質量が８０ｇ／ｍ２となるように粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記離型ライナーと反対の面上に支持体層（ポリエチレンテレフタレート製フィルム）を積層し、支持体層／粘着剤層／離型ライナーの順に積層された貼付剤を得た。
　（実施例２～４、比較例１）
　粘着剤層組成物の組成を下記の表１に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。
　（比較例２）
　粘着剤層組成物の組成を下記の表１に示す組成となるようにしたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得ようとしたが、ゴム系粘着基剤１とシリコーン系粘着基剤との相溶性が悪く粘着剤層組成物が分離してしまったために、使用可能な粘着剤層を形成することができなかった。
　実施例１～４及び比較例１で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の付着性の耐水評価試験及び耐湿評価試験を行った。得られた評価結果を、実施例１～４及び比較例１～２の各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に表１に示す。また、以下の表中には、粘着剤層中におけるゴム系粘着基剤１とシリコーン系粘着基剤との質量比（Ｂ：Ｃ）も併せて示す。なお、実施例１～４及び比較例１の各々において、付着性の耐水評価試験を行った３つの試験サンプル間で浸漬後の付着状態に差異はなく、それぞれ表１に示す評価結果であった。また、付着性の耐湿評価試験でも、各々の３つの試験サンプル間で放置後の付着状態に差異はなく、それぞれ表１に示す評価結果であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　（実施例５～１０、比較例３）
　粘着剤層組成物の組成を下記の表２に示す組成とし、粘着剤層の単位面積あたり質量（粘着剤層質量）を下記の表２に示す質量となるようにしたこと以外は、実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。
　実施例５～１０及び比較例３で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の皮膚透過試験を行った。得られた結果を、各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）及び各粘着剤層質量と共に表２に示す。なお、以下の表中には、粘着剤層中におけるゴム系粘着基剤１とシリコーン系粘着基剤との質量比（Ｂ：Ｃ）、並びに、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の酒石酸換算での単位面積あたり含有量（Ａ含有量）も併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　（実施例１１～１４）
　粘着剤層組成物の組成を下記の表３に示す組成となるようにしたこと以外は、実施例１と同様にして、各貼付剤を得た。なお、表３において、ゴム系粘着基剤２は、ＳＩＳとＰＩＢとの配合質量比（ＳＩＳ：ＰＩＢ）が＝７：３のゴム系粘着基剤を示す。
　実施例１１～１４で得られた貼付剤について、それぞれ、上記の付着性の耐水評価試験及び耐湿評価試験を行った。得られた評価結果を、実施例１１～１４の各粘着剤層組成物の組成（溶媒を除く）と共に表３に示す。また、以下の表中には、粘着剤層中におけるゴム系粘着基剤１又はゴム系粘着基剤２とシリコーン系粘着基剤との質量比（Ｂ：Ｃ）も併せて示す。なお、実施例１１～１４の各々において、付着性の耐水評価試験を行った３つの試験サンプル間で浸漬後の付着状態に差異はなく、それぞれ表３に示す評価結果であった。また、付着性の耐湿評価試験でも、各々の３つの試験サンプル間で放置後の付着状態に差異はなく、それぞれ表３に示す評価結果であった。
　また、実施例１１～１４で得られた貼付剤について、上記の付着性の耐水・耐湿評価試験と同様に準備した試験サンプルについて、試験板に貼付して３０分間静置後に、貼付剤を３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で試験板から剥離したときの、試験板表面への粘着剤層残り状態を確認し、次の基準：
ａ：粘着剤層の端部も含めて粘着剤層残りは確認されなかった。
ｂ：粘着剤層の端部の一部において粘着剤層残りが確認された。
ｃ：粘着剤層の全面において粘着剤層残りが確認された。
に従って評価したところ、実施例１１及び実施例１４では評価結果がａであり、実施例１２～１３では評価結果がｂであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１～３に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は付着性の耐水・耐湿性に優れ、入浴時などの温水条件下や高湿条件下においても優れた付着性が十分に維持されることが確認された。そのため、本発明の貼付剤は、耐水・耐湿性に優れた高水準の肌への付着性を有するといえる。他方、シリコーン系粘着基剤の含有量が本発明の貼付剤とわずかに異なるだけで（特に比較例１、２）、付着性の耐水・耐湿性が低下したり、粘着剤層を形成することが困難となってしまうことが確認された。また、本発明の貼付剤においては、粘着剤層の単位面積あたり質量を少なく、すなわち、ブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の単位面積あたり含有量を少なくしても、最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）が十分に大きく、優れた皮膚透過性が発揮されることが確認された。
　以上説明したように、本発明によれば、ブトルファノールの皮膚透過性に優れ、かつ、耐水・耐湿性に優れた高水準の肌への付着性を有する貼付剤を提供することが可能となる。

Claims (5)

  1. 　支持体層及び粘着剤層を備える貼付剤であって、
    　前記粘着剤層が、ブトルファノール及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種と、ゴム系粘着基剤と、シリコーン系粘着基剤と、を含有しており、かつ、
    　前記粘着剤層における前記ゴム系粘着基剤と前記シリコーン系粘着基剤との質量比（ゴム系粘着基剤の質量：シリコーン系粘着基剤の質量）が９．５：０．５～１．９：８．１である、
    貼付剤。
  2. 　前記粘着剤層におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の単位面積あたり０．２～２．０ｍｇ／ｃｍ２である請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　前記粘着剤層におけるブトルファノール及び／又はその薬学的に許容される塩の含有量が、ブトルファノール酒石酸付加塩換算で、前記粘着剤層の全質量に対して３～２０質量％である請求項１又は２に記載の貼付剤。
  4. 　前記粘着剤層における前記シリコーン系粘着基剤の含有量が、前記粘着剤層の全質量に対して１～４７質量％である請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
  5. 　前記粘着剤層が、粘着付与剤及び可塑剤からなる群から選択される少なくとも１種を更に含有する請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
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