WO2012164494A1 - Composition a liberation controlee de la buprenorphine - Google Patents
Composition a liberation controlee de la buprenorphine Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012164494A1 WO2012164494A1 PCT/IB2012/052689 IB2012052689W WO2012164494A1 WO 2012164494 A1 WO2012164494 A1 WO 2012164494A1 IB 2012052689 W IB2012052689 W IB 2012052689W WO 2012164494 A1 WO2012164494 A1 WO 2012164494A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- buprenorphine
- group
- prodrug
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 134
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 104
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 93
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 70
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 63
- -1 polyaspartates Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 11
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 11
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 6
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 4
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002197 Sodium polyaspartate Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 6
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 6
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 3
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CC1=CC=CC(Br)=C1 UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N Diphenadione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940087828 buprenex Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08G73/1092—Polysuccinimides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
Definitions
- the invention relates to pharmaceutical compositions for the controlled release of buprenorphine or a buprenorphine analog, which is useful in the treatment of pain. More particularly, it discloses compositions comprising a prodrug of buprenorphine or a buprenorphine analogue and a specific polymer. These compositions advantageously can extend the duration of action of buprenorphine while having quick action shortly after administration.
- Buprenorphine is a drug used as an analgesic and in the replacement therapy for opioid dependence. She is a partial agonist and an opioid receptor antagonist. It is now marketed in various forms, in transdermal patch, sublingual lozenge or for intramuscular or intravenous injectable administration.
- patches or patches are generally preferred in treating chronic pain. Thus, some patches have the ability to provide a release over a week.
- these presentations do s' prove inadequate for use in animals.
- they are not suitable for providing a rapid analgesic effect after application.
- presentations for oral or transdermal administration require higher doses to compensate for the loss of bioavailability. For example, there is, in case of the application of a transdermal patch, the release of buprenorphine reached steady state after three days and that the bioavailability is about 15% only. Orally, its bioavailability is only 10%.
- the injectable form used in particular intramuscularly or intravenously in humans and animals, is generally preferred in the context of the treatment of pain in pre- or pos-operative surgery.
- injectable formulations may in particular be mentioned that marketed under the trademark Buprenex '5' or Buprecare " ', which is an aqueous solution of buprenorphine in its hydrochloride salt form to 0.3 mg / mL.
- Buprenex '5' or Buprecare " ' is an aqueous solution of buprenorphine in its hydrochloride salt form to 0.3 mg / mL.
- the dose to be administered in the dog is 0, 1 to 0.2 mg every 8 hours and in the man from 0.2 to 0.6 mg every 8 hours.It is widely used in the veterinary field for the treatment of pain
- administrations must be frequent and may lead to side effects related to too frequent concentration peaks.
- Presently proposed buprenorphine slow release formulations include hydrophobic polymers or oil-in-water emulsions.
- patent application US 2008/0227805 describes oil-in-water buprenorphine emulsions at different pH's. This type of formulation effectively makes it possible to regulate the release rate but the total duration of action remains limited and does not exceed, for example, 30 hours in the rat.
- a micro-particulate formulation of buprenorphine based on a copolymer of lactide and glycolide (PLGA) in the context of the addiction.
- PLGA lactide and glycolide
- This approach is also not entirely satisfactory.
- the clinical study reveals an extended pharmacokinetic profile up to 5 weeks, but the maximum plasma concentration (C max ) is only reached after 2 or 3 days, and the variability is relatively high.
- the patent application WO 2010/009451 describes microparticles based on poly-orfho ester and buprenorphine having a duration of action in dogs of 3 to 8 days and the maximum plasma concentration (C, mx ) is obtained after at least 10 hours.
- Another approach is to use buprenorphine as a prodrug. Buprenorphine is then generated in situ, in particular via the hydrolysis of a hydrolyzable bond. This approach has several advantages.
- US patent application 2008/0076789 discloses prodrugs of buprenorphine derived from the functionalization of buprenorphine with hydrophilic groups to facilitate transdermal passage.
- the present invention aims in particular to overcome these disadvantages. Specifically, the inventors have found, against all expectation, that a liquid composition of low viscosity, comprising a prodrug of buprenorphine or one of its analogs and a specific polymer, pemiet to obtain a duration of action of several days and s' proves compatible with subcutaneously per administration.
- the present invention relates to an aqueous liquid pharmaceutical composition, controlled release of buprenorphine or a buprenorphine analog, comprising at least one prodrug of low aqueous solubility of said buprenorphine or an analog of said buprenorphine and at least one polymer having a linear backbone selected from polyglutamates, polyaspartates, poly (meth) acrylates and polysaccharides. to which are grafted one or more hydrophobic groups.
- the polymer and the prodrug of buprenorphine or a buprenorphine analog are non-covalently associated.
- pharmaceutical is meant a composition for the treatment of humans or animals.
- the prodrug of low aqueous solubility of buprenorphine or one of its analogues has a solubility, measured at room temperature, less than 1 mg / ml in water at pH 7.
- an aqueous liquid composition according to the invention can be obtained by adding an aqueous liquid, in particular water, to a solid composition, particularly in the form of a powder, said solid composition comprising at least one prodrug of low aqueous solubility of said buprenolipin or an analogue of said buprenorphine and at least one polymer having a linear backbone selected from polyglutamates, polyaspartates, poly ( meth) acrylates and polysaccharides, to which are grafted one or more hydrophobic groups.
- This solid composition constitutes another aspect of the invention.
- Such a solid composition may itself be formed in advance by dehydration, for example by lyophilization, an aqueous liquid composition according to the invention.
- the present invention includes a human or method of treatment of an animal, comprising subcutaneously administering a composition confomie to the invention as defined above.
- an aqueous liquid composition according to the invention has a viscosity, measured at 20 ° C. and at a shear rate of 10 sec -1 , of less than 200 mPa.s, preferably of between 2 and 100 mPa.s.
- the viscosity can be measured at 20 ° C, using conventional equipment, such as for example a stress rheometer (Gemini, Bohlin) on which has been installed a cone-plate type geometry (4 cm diameter and 1 ° angle).
- a stress rheometer Gemini, Bohlin
- the compositions of the invention are advantageously sterile.
- sterile is intended to mean an environment capable of guaranteeing the compound or the composition which contains it the immunity required for subcutaneous administration.
- the composition formed of an aqueous liquid, the sparingly soluble prodrug of buprenorphine or a analogue of the burienorphinc and said polymer of the invention and to be administered as an injection technique or devoid of any contaminating body capable of initiating an undesirable side reaction at the level of the host organism.
- a composition according to the invention can be easily rendered sterile during its preparation by filtration through a 0.2 ⁇ filter.
- a composition of the invention comprises at least one prodrug of low aqueous solubility of buprenorphine (Bu) or an analogue thereof.
- a prodrug of buprenorphine advantageously has the structure (I) below:
- R is selected from the groupings:
- the group is chosen from ethyl-propylc, iso-propyl, hutyl, isobutyl, sec-butyl, hexyl, 2-ethylhexyl, cyclohexyl, heptyl, octyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl and hexadecyl groups. , octadecyl, phenyl and benzyl.
- composition according to the invention may also comprise, as an active ingredient, a prodrug of a buprenorphine analogue.
- analogs of buprenorphine means the substituted forms of buprenorphine, provided that these substitutions are not detrimental to its therapeutic activity and it being understood that the phenolic group of buprenorphine remains accessible. to form a prodrug.
- a prodrug of a buprenorphine analog has by analogy to the buprenorphine prodrugs covered by the formula ( ⁇ ) shown above, the R-X-O-phenyl moiety.
- Buprenorphine analog prodrugs can thus be substituted forms of structure (1) above.
- prodrugs of buprenorphine and prodrugs of buprenorphine analogs may be mentioned, the chemical general formula of which comprises at least the following structural unit:
- R and X being as defined above and dotted links representing potential substitution sites.
- the prodrugs considered according to the invention can be synthesized easily according to adapted procedures of the literature.
- the ester derivatives can be obtained according to procedures described in the literature: Stinchcomb et al. (Pharmaceutical Res., 1995, 12, 1526-1529), Que et al (Acta Anaes, Taiwanica, 2005, 43, 11-166), using, for example, the schematized reaction below.
- the carbonate or carbamate derivatives can be obtained according to procedures described for example in the patent application US 2008/0076789.
- the buprenorphine prodrug may be of structure (1) above, in which R is chosen from C 2 -C 20 linear alkyls and branched C 3 -C 20 alkyls and X is a OO group.
- a composition of the invention implements a buprenorphine prodrug selected from buprenorphine 6-isobutyrate (BuC4), buprenorphine 6-enanthate (BuC7) and buprenorphine 6-myristate (BuC). 14), and especially buprenorphine 6-isobutyrate or buprenorphine 6-enanthate.
- an aqueous liquid composition according to the invention comprises a content of prodrug (s) of buprenorphine or prodrug (s) similar to buprenorphine, from 0.5 to 10 mg / mL, preferably from 1 to 5 mg / mL.
- crumb composition of the invention comprises, in addition to buprenorphine prodrug or analogue of buprenorphine. at least one specific polymer.
- the polymer considered according to the invention has a linear backbone selected from:
- poly (glutamic acid) (alpha or gamma type), aspartic polyfacid (alpha or alpha / beta type),
- polysaccharides such as, for example, dextran or one of its derivatives such as in particular carboxymethyl dextran or hydroxyethyl dextran or pullulans.
- the linear skeleton of the polymer of the invention is chosen from poly (glutamic acid) or poly ⁇ aspartic acid).
- carboxylic residual functions poly (glutamic acid), poly (aspartic acid) and poly (acrylic acid) grafted according to the invention may be in a form either neutral (COOH form) or ionized (anion COO "), depending on pH and composition.
- the neutrality of the polymer is provided by a cons-cation which can be a monovalent metal cation, preferably a sodium or potassium ion.
- the polymer of the invention is grafted with one or more hydrophobic groups.
- the pendant hydrophobic groups may be more particularly chosen from linear C 1 -C 2 alkyls, branched C 1 -C 20 alkyls, hydrophobic amino acids bonded by their nitrogen atom, cholesterol and tocopherol.
- Hydrophobic groups which are particularly suitable may be chosen from the radicals: octyloxy-, dodecyloxy-, tetradecyloxy-, hexadecyloxy-, octadecyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocopheryl- and cholesteryl-, preferably alpha-tocopheryl-; hydrophobic amino acids such as leucine. valine, phenylalanine, tryptophan or tyrosine or a derivative thereof; octylainino-, dodecylamino-. tetradecylamino-, hexadecylamino- and octadecylamino.
- the polymer of the invention is selected from the polyglutamate or polyaspartate having pendant hydrophobic grafts.
- polymers known and usable according to the invention are described.
- Akagi et al. (Biomacromolecules 2006, 7, 297-303) discloses gamma-polyglutamic acids having a phenylalanine group or Kang et al (Langmuir 2001, 17, 7501-7506) discloses polyaspartic acids having linear alkyl hydrophobic C 12 -C 1 groups. s.
- the linear backbone consists of a homopolymer of alpha-L-glutamate or alpha-L-glutamic acid or gamma-L-glutinic acid.
- the linear skeleton consists of a homopolymer of alpha-L-aspartate or alpha-D, L-alpha-beta aspartic acid.
- polyamino acids are described in particular in WO 03/104303, WO 2006/079614 and WO 2008/135563, the contents of which are incorporated by reference. These polyamino acids may also be of the type described in the patent application WO 00/3061 8.
- a number of polymers considered as a backbone for forming the graft polymers according to the invention for example of the poly (alpha-L-glutamic acid) type, poly (alpha-D-glutamic acid), poly (alpha-DL-glutamate) and poly (gamma-L-glutamic acid) of varying masses are commercially available. They are then functionalized by reaction with a hydrophobic group having an alcohol or amine function to form the polymer of the invention via an ester or amide bond.
- polysaccharides In the family of polysaccharides, one type of polymer grafted dextranc a lauroyl group is obtained by reacting e dextran polymer with the acid chloride of lauric acid and the acid chloride of N-acetyl-méthioninc in N-methylpyrrolidone.
- the procedure for obtaining dextran grafted with the lauroyl group is described in US Pat. No. 5,750,678 (Example 1).
- Polysaccharides containing hydrophobic grafts of C 2 to C 50, particularly a pullulan containing cholesterol as the graft can be obtained according to the procedure described in US 6,566,516.
- the polymer according to the invention has a molar grafting rate of pendent hydrophobic groups ranging from 2 to 30%.
- molar grafting rate in hydrophobic groups, is meant the ratio of the average number of monomers bearing pendant hydrophobic groups on the total number of monomers constituting the linear backbone of the polymer in question.
- the pendant hydrophobic groups are chosen from linear C 2 to C 2 alkyls, C 3 to C 0 branched alkyls, hydrophobic amino acids, cholesterol and tocopherol.
- the polymer according to the invention is chosen from sodium polyglutamates and sodium polyaspartates exhibiting a molar grafting ratio of pendant hydrophobic groups ranging from 2 to 30%, the pendant hydrophobic groups being chosen from linear C 2 to C 2 () alkyls. branched alkyl C 3 to C 2 o, hydrophobic amino acids, cholesterol and tocopherol.
- the polymer according to the invention has the following general structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
- R a represents a hydrogen atom, a linear acylc group C 2 o, an acyl group branched G to Go, or a pyroglutamate group.
- R b represents a group -NHR 5 or an amino acid linked by the nitrogen atom and whose carboxyl is optionally substituted by an alkylamino radical -NHR " or an alkoxy -OR 0 , in which:
- R represents a hydrogen atom, a linear alkyl group G to GB, a branched alkyl group C 3 to C 10 , or a benzyl group;
- ⁇ R represents a hydrogen atonia, a linear alkyl group Ci to Go, a branched alkyl group C, to Go, a benzyl group or a group G;
- G represents a hydrophobic group chosen from octyloxy-, dodecyloxy-, tetradecyloxy-, hexadecyloxy-, octadecyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocopheryl- and cholesteryl-, preferably alpha-tocopheryl-; a hydrophobic amino acid bonded through the nitrogen atom such as olefin, valine, phenylalanine, tryptophan or tyrosine or a derivative thereof; octylamino-, dodecylamino-, tetradecylamino-, hexadecylamino-, and octadecylamino.
- s corresponds to the average number of ungrafted glutamate monomers
- p corresponds to the average number of glutamate monomers carrying a hydrophobic group G
- the general formula (II) described above covers block copolymers (or blocks), but also random copolymers or multiblock copolymers.
- the linking of the monomers of said general formula (II) is random.
- the hydrophobic groups may be bonded to the polymeric linear backbone via a spacer to connect them to the polymer chain.
- This spacer is advantageously divalent and belongs to the group comprising, in particular, the amino acid units, the aminoalcohol derivatives, the diamine derivatives, the diol derivatives and the hydroxy acid derivatives. It can be such a spacer alanine.
- the polymer used in a composition may be rinvention sodium polyglutamate grafted with alpha-tocopherol, sodium polyacrylate grafted with alpha-tocopherol attached via a spacer alanine or poly (aspartic acid) grafted with stearylamine.
- the polymer used according to the invention is a polyglutamate grafted with alpha-tocopherol, in particular having a degree of polymerization ranging from 25 to 500, especially from 40 to 50 J, more particularly having a molar grafting level of alpha-tocopherol ranging from 5 to 25%.
- These may act for example a polyglutamate degree of polymerization of about 100 and having a molar degree of grafting of 10% alpha-tocopherol.
- an aqueous liquid composition of the invention comprises said one or more polymers according to the invention in a content ranging from 10 to 150 mg / mL, preferably from 30 to 70 mg / mL.
- a content ranging from 10 to 150 mg / mL, preferably from 30 to 70 mg / mL.
- it comprises at least:
- sodium polyglutamate polymer with a degree of polymerization ranging from 40 to 150, in particular about 100 and grafted from 5 to 25% alpha-tocopherol groups, preferably about 10%;
- buprenorphine prodrug selected from isobu yrate buprenorphine and buprenorphine enanthate.
- the prodrug (s) of buprenorphine or of a buprenorphine analogue and the sodium polyglutamate (s) may advantageously be present in a composition of the invention in a weight ratio prodrogue (s) / polymer (s) ranging from 0.02 to 0.2.
- composition according to the invention may comprise as an active in addition to the prodrug buprenorphine, buprenorphine or the like of the unmodified buprenorphine (e).
- unmodified is meant in particular that the buprenorphine or buprenorphine analog is not in the form of a prodrug.
- the unmodified buprenorphine is in a water-soluble form, particularly in the form of its hydrochloride (BuHCl).
- Such an association is advantageous for jointly providing immediate and delayed analgesic effect.
- This association is particularly valuable in the case of post-surgical administration, where it is desirable to obtain the analgesic effect quickly and maintain this effect over a period of several days.
- the molar ratio of buprenorphine or of unmodified buprenorphine analog relative to the prodrug of buprenorphine or buprenorphine analog is between 0.1 and 2.
- the polymers of the invention are dispersible in water in the form of nanoparticles or nanogels of a size less than 200 nm.
- compositions according to the invention are thus corresponding sterilizable by filtration, in particular by filtration on membranes from about 0.2 ⁇ .
- the average size of the nanoparticles or nanogels can be measured by quasi-elastic light diffusion, by techniques known to those skilled in the art.
- the formulations of the invention may be more particularly selected so that they are in the form of a dispersion of nanoparticles or nanogels of average size less than 200 nm, preferably less than 100 nm.
- compositions according to the invention are prepared by solubilizing the prodrug in a solution of the specific polymer under consideration.
- solubilization of the prodrugs in the polymer solution can be carried out directly by adding the desired amounts and stirring at room temperature. Techniques such as heating, the use of ultrasound or the use of an organic solvent may also be employed to facilitate solubilization. In the case of using an organic SOLVAN, dialysis will eliminate it if necessary.
- the buprenorphine prodrug is solubilized in an aqueous solution of the polymer and the insoluble portion is removed by filtration or centrifugation.
- An aqueous solution whose pH can be adjusted between 5 and 8 by adding acetic acid, sodium hydroxide or hydrochloric acid.
- the process according to the invention may subsequently comprise a step of dehydrating the suspension of the particles obtained, in order to obtain them in the form of a dry powder.
- the present invention relates, according to yet another of its aspects, to a solid composition
- a solid composition comprising at least one prodrug of low aqueous solubility of said buprenorphine or of a buprenorphine analog and at least one linear backbone polymer. selected from polyglutamates. polyaspartates, poly (meth) acrylates and polysaccharides, and to which are grafted one or more hydrophobic groups.
- Such a solid composition generally in the form of a powder, may in particular be obtained by dehydration of an aqueous liquid composition as described above.
- the aqueous liquid composition can be dried by a conventional drying method such as lyophilization, atomization or evaporation, preferably by lyophilization.
- the aqueous liquid composition according to the invention can thus be reconstituted prior to use by simply adding an aqueous liquid, especially water, to the powder of the invention, and optionally manual agitation using a suitable means.
- the aqueous liquid can be specifically formed of water, including water for injection, also called water “for injection” (ppi) or "sterile water for injection", which is a sterile water and pyrogen-free.
- water for injection also called water “for injection” (ppi) or "sterile water for injection” which is a sterile water and pyrogen-free.
- the steps of dehydration and reconstitution with an aqueous liquid solution according to the invention do not affect the pharmacokinetic properties of the resulting composition, in particular with regard to the controlled release of buprenorphine or the analogue of buprenorphine.
- composition according to the invention can be administered orally, pulmonary, parenterally, nasally, vaginally, ocularly, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intradermally, intraperitoneally, intracerebrally or buccally.
- the composition is administered parenterally, especially subcutaneously or intramuscularly.
- the composition may optionally contain at least one excipient known to those skilled in the art, in particular chosen from the excipients usually used to adjust the pH and the osmolarity, to improve the stability (antioxidant) as an antimicrobial agent or as a lyoprotectant.
- excipients known to those skilled in the art, in particular chosen from the excipients usually used to adjust the pH and the osmolarity, to improve the stability (antioxidant) as an antimicrobial agent or as a lyoprotectant.
- the formulation may contain antimicrobial agents such as benzyl alcohol, phenol or combinationthacrésol at concentrations of a few percent, of which the optimum is determined experimentally.
- antimicrobial agents such as benzyl alcohol, phenol or combinationthacrésol at concentrations of a few percent, of which the optimum is determined experimentally.
- Figure 1 In vitro release profiles of buprenorphine BuC7 in its solid form ( ⁇ BuC7) and in its solubilized form in a solution of PGAT-1 polymer ( ⁇ Formula 6.1).
- Figure 2 Mean plasma concentration profiles of buprenorphine after injection of a formulation according to the invention (- "- Formulation) and a commercial formulation (-o- Buprecare 5).
- Buprenorphine 6-isobutyrate is synthesized by reaction of isobutyl chloride (1.1 eq.) With buprenorphine (1.0 eq.) In the presence of triethylamine (3.0 eq.) In dichloromethane (0.degree. 0.7 mmol buprenorphine / ml). The reaction is monitored by thin layer chromatography (F254 silica plates, ethyl acetate / heptane 2/8 (v / v) eluent, hot phosphomolybidic acid revelation). The reaction is complete (total conversion of the starting material) after about 10 minutes. The product is isolated by washing the organic phase, drying and evaporation of the solvent under vacuum. 1.0 g of synthesized product is obtained. The product structure is confirmed by NMR / lj C 1 D and 2D.
- Example 2 Example 2
- 6-enanthate Buprenorphine is done by reacting the chloride heptanoyl (1, 1 eq.) Of buprenorphine (1.0 eq.) In the presence of triéihylamine (3.0 eq.) In dichloromethane (0 , 09 mmol ⁇ / ⁇ ). The reaction is followed by thin layer chromatography (F254 silica plates, acetate eluent of ethyl acetate / heptane 5/5 (v / v) phosphomolybdic acid revelation hot). The reaction is complete (total conversion of the starting material) after a few hours. The product is isolated by washing the organic phase, drying and evaporation of the solvent under vacuum. 2.6 g of synthesized product are obtained. The structure of the product is confirmed by 1 H / n C 1 D and 2D NMR.
- Buprenorphine 6-myristate is synthesized by reaction of myristoyl chloride (1.1 eq.) With buprenorphine (1.0 eq.) In the presence of triethylamine (3.0 eq) in dichloromethane (0.degree. 0.4 mmol buprenorphine / mL). The reaction is monitored by thin layer chromatography (F254 silica plates, ethyl acetate / heptane 2/8 (v / v) eluent, hot phosphomolybdic acid revelation). The reaction is complete (total conversion of the starting material) after a few hours. The product is isolated by washing the organic phase, drying and evaporation of the solvent under vacuum. 1.0 g of synthesized product is obtained. The structure of the product is confirmed by 1H NMR ! j C 1 D and 2D.
- the poly (L-giutamate) Sodium degree of polymerization of about 100 and containing 10% (PGAT- 1, molecular weight 19 kDa) or 20% (PGAT-2. Molecular weight 23 kDa) molar alpha tocopherol (all racemic) are synthesized according to the procedure described in WO 03/104303. The size of the particles, measured by diffraction of light, is between 10 and 20 nm for the two polymers.
- the PAAT-1 polymer is obtained analogously by reacting an alanine derivative of tocopherol with acrylic acid.
- Step 1 Commercial pitch purification (acrylic acid) (Degacryl 4779L): 75 g of DEGACRYL solution 4779L (sold by the company Evonik), are diluted with 1.42 g of water railliQ then diafiltered against 8 volumes of water . The solution obtained is then lyophilized.
- the average molecular weight Mn measured by size exclusion chromatography is 33.6 kDa in PMA equivalent (poly methyl methacrylate) and the polydispersity index is 2.4.
- Step 2 Synthesis of ak inate d "alpha-tocorismiyle (Alave):
- the reaction mixture After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated to dryness and crystallized from ethanol.
- the AlaVE hydrochloride (33.8 g of a white powder) thus prepared is analyzed by proton NMR in the COCU and has a spectrum in accordance with its chemical structure.
- Step 3 Graft AlaVE onto the purified poly (acrylic acid): 3.74 g of AlaVE are solubilized in 50 ml. of DMF and 0.97 mL of triethylamine.
- 10 g of purified Degacryl (step 1) are dissolved in 250 ml of NN-dimethylformamide (DMF) and 0.34 g of 4-dimethylamino pyridine (DMAP). This solution is cooled to 15 ° C. and the AlaVE / triethylaminc suspension and then 1.93 g of N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIPC) are added successively. The reaction mixture is stirred overnight at 15 ° C.
- DIPC 4-dimethylamino pyridine
- the percentage of grafted AlaVE, determined by proton MR in TFA-d, is 5.3%.
- the average particle size, measured by diffraction of light, is 17 nm.
- the average molar mass is 37 kDa (PMMA equivalents) and the polydispersity is 2.6.
- the viscosity of the polymer at 30 mg / mL is 6 mPa.s at 10 sec -1 .
- Step 1 synthesis of polysuccinimide by polycondensation of aspartic acid
- Polysuccinimide was synthesized according to a protocol analogous to that described in Polymer 97, 38 (18), 4733-4736 using L-aspartic acid,
- Step 2 aminolysis with stearylamine and then hydrolysis of residual polysitccinimide groups.
- the degree of grafting of 20% is determined by RM NMR in TFA-d.
- a weight average molecular weight of 8,900 Da is determined by size exclusion chromatography using a PMMA calibration. Objects with a volume average diameter of approximately 10 nm (measured by DDL) are obtained.
- the viscosity of a solution of this polymer at the concentration of 58 mg / g is from 10 mPa.s to 10 sec -1 .
- Table 1 summarizes the solubilities of buprenorphine and buprenorphine hydrochloride (BuHCl) prodrugs, determined in PBS buffer (containing 137 mM NaCl (8.0 g / L), 2.7 mM KCl ( 0.2 g / L), 10 mM Na 2 HPO 4 (1.44 g / L) and 1.76 mM KH 2 PO 4 (0.24 g / L)), by adding powder in one volume. given buffer and clarity is observed in the eye.
- PBS buffer containing 137 mM NaCl (8.0 g / L), 2.7 mM KCl ( 0.2 g / L), 10 mM Na 2 HPO 4 (1.44 g / L) and 1.76 mM KH 2 PO 4 (0.24 g / L)
- a sample containing 0.4 mg / ml of BuC 14 in an aqueous solution of concentration 32.4 mg / ml of 6% molar sodium polyacrylate grafted into alpha-tocopherol hey was prepared via an aniline spacer.
- the solubilization rate of 4 mg of powder was measured in 500 ml of 0.1% acetic acid solution.
- Figure 1 shows that the prodrug is solubilized BuC7 only over time and to formulate 6.1, there 'is no or very little release of prodrug.
- Table 3 describes formulations that can be injected into humans or animals. They are prepared by solubilization of the prodrug in an aqueous solution of the polymer (PGAT-1 to 45 mg / mL) and J is adjusted osmolality using sucrose and the pH using an acetic acid / sodium acetate. The resulting formulation is made sterile by filtration on 0.2 ⁇ . The amount of prodrug or active ingredient is measured by HPLC.
- aqueous solution supplemented with amphiphilic polymer considered according to the invention thus makes it possible to overcome this problem effectively and furthermore allows an adjustment of the active / prodrug ratio to obtain both a rapid and prolonged release profile of the analgesic active ingredient.
- the buprenorphic plasma concentration is measured in these samples by LC-MS / MS (Agilent's 1,100 Agilent HPLC system with an XTerra MS C i 8 column, 3.5 ⁇ , 2, 1 x 150 mm Waters, and a detector. Applied Biosystem API 3000 Mass Spectrometry System).
- the average plasma concentration profile shown in Figure 2 demonstrates the sustained release of buprenorphine in plasma compared to a commercial formulation (Buprecare *) administered at a lower dose.
- the prolongation of the release of buprenorphine is estimated by the parameters:
- T maK median of the time at which the peak concentration is maximal
- Cma x / D average of the maximum concentrations relative to the dose D
- the times T MAX and T 5 O% AUC are 12 h and 22 h for the formulation 9.2 against 0.75 h and 4 h for the commercial formulation. This shows the prolongation of the release in the case of a formulation according to the invention.
- the parameters C max / D are 1 8 ng / mL / (mg / kg) for the formulation 9.2 against 1 14 ng / mL / (mg / kg) for the commercial formulation, which shows the decrease of C max / D associated at prolongation of liberation of buprenorphine.
- buprenorphine hydrochloride commercial formulation rapid pharmacokinetics with a half-life of the order of 12 hours while the polymer composition containing the prodrug BuC7 has an apparent half life of around 66 hours buprenorphine released. It is found that the concentration in buprenoiphine plasma is greater than 0.3 ng / mL to 120 hours, which should maintain the analgesic effect during this period. In addition, it is observed that buprenorphine appears rapidly in the plasma with a concentration greater than or equal to 0.5 ng / mL after only one hour.
- Formulation] 1 is prepared by solubilizing the BuC7 prodrug in an aqueous solution of the polymer (PGAT-1 at 45 mg / mL) similarly to the procedure described in Example 9 (Formulation 9.2). The formulation is then lyophilized and stored in solid form at 4 ° C or 25 ° C. The stability of the freeze-dried formulation is measured by HPLC (measurement of the amount of prodrug BuC7 and the amount of buprenorphine), after reconstitution by adding the necessary amount of ? water and stirring for a few hours at room temperature.
- HPLC measured by HPLC (measurement of the amount of prodrug BuC7 and the amount of buprenorphine)
- the freeze-dried formulation thus prepared has good stability at 6 months.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique liquide aqueuse, à libération contrôlée de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, et au moins un polymère possédant un squelette linéaire choisi parmi les poly glutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysaccharides, auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes.
Description
Composition à libération contrôlée de buprénorphine
L'invention concerne des compositions pharmaceutiques dédiées à la libération contrôlée de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, actif utile dans le traitement de la douleur. Plus particulièrement, elle décrit des compositions comprenant une prodrogue de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine et un polymère spécifique. Ces compositions permettent avantageusement de prolonger la durée d'action de la buprénorphine tout en ayant une action rapide juste après administration.
La buprénorphine est un médicament utilisé comme analgésique et dans le traitement substitutif de la dépendance aux opiacés. Elle est un agoniste partiel et un antagoniste des récepteurs des opioïdes. Elle est aujourd'hui commercialisée sous diverses formes, en patch transdermique, en pastille sublinguale ou pour une administration injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse.
L'utilisation des patchs ou pastilles est généralement privilégiée dans le traitement de la douleur chronique. Ainsi, certains patchs ont la capacité de procurer une libération sur une semaine. Cependant, ces présentations ne s'avèrent pas adéquates pour une utilisation chez les animaux. En outre, en ce qui concerne plus particulièrement les patchs, ils ne sont pas appropriés pour procurer un effet analgésique rapide après application. Enfin, les présentations pour l'administration orale ou transdermique nécessitent des doses plus élevées pour compenser la perte de biodisponibilité. Par exemple, on note, dans le cas de l'application d'un patch transdermique, que la libération de buprénorphine atteint l'état stationnaire au bout de trois jours et que la biodisponibilité est de l'ordre de 15 % seulement. Par voie orale, Sa biodispouibilité n'est que de 10 %.
La forme injectable, utilisée notamment par voie intramusculaire ou intraveineuse chez l'homme et chez les animaux, est généralement privilégiée dans le cadre du traitement de la douleur en chirurgie pré- ou posî-opérative. A titre illustratif de ces formes injectables peut notamment être citée celle commercialisée sous le nom de marque Buprenex'5' ou Buprecare "', qui est une solution aqueuse de buprénorphine sous sa forme sel de chlorhydrate à 0,3 mg/mL. La dose à administrer chez le chien est de 0, 1 à 0.2 mg toutes les 8 heures et chez l'homme de 0,2 à 0,6 mg toutes les 8 heures. Elle est très utilisée dans le domaine vétérinaire pour le traitement de la douleur. Toutefois, pour une efficacité sur plusieurs jours, les administrations doivent être fréquentes et peuvent conduire à des effets secondaires liés aux pics de concentration trop fréquents.
Une formulation pour une administration par voie parentérale, offrant à la fois un début d'action rapide et une durée d'action de plusieurs jours, serait intéressante à plusieurs titres. Elle pemiettrait de réduire îe nombre de prises, de limiter voire s'affranchir des effets secondaires, et ainsi de mieux traiter la douleur.
Les formulations à libération lente de buprénorphine actuellement proposées comprennent des polymères hydrophobes ou des émulsions huile dans eau.
Ainsi, la demande de brevet US 2008/0227805 décrit des émulsions huile dans eau de buprénorphine à différents pH. Ce type de formulation permet effectivement de réguler la vitesse de libération mais la durée totale d'action demeure limitée et ne dépasse pas, par exemple, 30 heures chez le rat.
Une formulation micro-particulaire de buprénorphine, à base de copolymère de lactide et de glycolide (PLGA) a également été développée puis testée chez l'homme (Sigmon et al. Addiction 2006, 101 . 420-432) dans le cadre du traitement de la dépendance. Toutefois cette approche n'est également pas totalement satisfaisante. L'étude clinique révèle un profil pharmacocinétique étendu jusqu'à 5 semaines mais la concentration plasmatique maximale (Cmax) n'est atteinte qu'après 2 ou 3 jours, et la variabilité est relativement importante.
Pour sa part, la demande de brevet WO 2010/009451 décrit des microparticules à base de poly-orfho ester et de buprénorphine ayant une durée d'action chez le chien de 3 à 8 jours et la concentration plasmatique maximale (C,mx) est obtenue après au moins 10 heures.
Une autre approche consiste à mettre en œuvre la buprénorphine sous la forme d'une prodrogue. La buprénorphine est alors générée in situ en particulier via l'hydrolyse d'une liaison hydrolysable. Cette approche a plusieurs avantages.
Ainsi, Stinchcomb et al. (Pharai. es. 1996, 13, 1 519- 1523) et Imoto et al. (Biol. Pharm. Bull. 1996, 263-267) décrivent des esters d'alkyle en Ci à C4 de buprénorphine et étudient leur absorption par la voie transcutanée. II y est constaté une diminution du point de fusion et une augmentation de la solubilité dans une phase huileuse. Le passage transcutané en est amélioré.
Le brevet US 7,084,150 décrit des prodrogues de la buprénorphine dérivant de la fonctionnalisation de la buprénorphine avec divers groupements esters hydrophiles ou hydrophobes pour une utilisation notamment par voie transdermale. Aucun exemple d'application n'est donné.
La demande de brevet US 2008/0076789 décrit des prodrogues de la buprénorphine dérivant de la fonctionnalisation de la buprénorphine avec des groupements hydrophiles permettant de faciliter le passage transdermal.
La demande de brevet WO 2007/ 1 10636 décrit des dérivés succinate et adipate de la buprénorphine, intéressants au regard de leur biodisponibilité améliorée par voie orale.
Quant à la demande de brevet US 2005/0075361 de Wang et al., elle décrit des compositions injectables à base de prodrogue de buprénorphine (ester mono- ou di- carboxylique) solubilisée dans une phase huileuse. Ces compositions, toutes injectées par voie intramusculaire, permettent d'obtenir des durées d'action chez le rat comprises entre 50 et 96 heures.
Parallèlement et dans un souci notamment d'améliorer la biodisponibilité par voie orale ou le passage transdermal de la buprénorphine, de ralentir sa libération ou encore de prévenir son mésusage, il a été proposé de formuler des prodrogues de la buprénorphine à l'état de nano- ou microparticules.
Ainsi, Wang et al. (Eur. J. Pharm Sci. 2009, 38, 138-146) décrivent des formulations dédiées à une administration par voie intraveineuse et comprenant des nanoparticules lipidiques incoiporant respectivement des prodrogues de type ester en C3 à C- de la buprénorphine. L'effet analgésique associé a été observé chez le rat jusqu'à 10 heures. Ce système a également été évalué en perméation transcutanée chez la souris (Wang et al, J. Microencapsuiation 2009, 26, 734-747). Les résultats montrent une cinétique de transport très faible par rapport aux formules utilisant la buprénorphine non modifiée.
En conséquence, il ressort de ce qui précède que l'utilisation d'une prodrogue hydrophobe de la buprénorphine solubilisée dans une huile ou véhiculée dans des nanoparticules lipidiques est la formulation pharmaceutique conventionnellement proposée
pour obtenir une libération lente de la buprénorphine via une administration par voie intramusculaire.
Toutefois, l'injection de ce type de formulations nécessite des aiguilles relativement larges, de 18 à 21 gauges pour des raisons de viscosité élevée. Or, il est bien connu que l'injection par voie intramusculaire entraîne souvent une douleur forte et persistante et nécessite l'intervention de professionnels de santé. Des injections multiples en intramusculaire peuvent également induire des abcès ou fibroses (Gribaldi's Drug Delivery Systems in pharmaceutical care Desai et Lee. 2007).
La présente invention vise notamment à pallier ces inconvénients. Plus précisément, les inventeurs ont constaté, contre toute attente, qu'une composition liquide de faible viscosité, comprenant une prodrogue de la buprénorphine ou de l'un de ses analogues et un polymère spécifique, pemiet d'obtenir une durée d'action de plusieurs jours et s'avère compatible avec une administration par voie sous-cutanée. Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique liquide aqueuse, à libération contrôlée de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de ladite buprénorphine et au moins un polymère possédant un squelette linéaire choisi parmi les polyglutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et poîysaccharides. auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes.
Selon l'invention, le polymère et la prodrogue de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine sont associés de manière non-covalente. Par « pharmaceutique », on entend désigner une composition destinée au traitement de l'homme ou de l'animal.
Dans le cadre de la présente invention, la prodrogue de faible solubilité aqueuse de la buprénorphine ou de l'un de ses analogues possède une solubilité, mesurée à température ambiante, inférieure à 1 m g/ml dans de l 'eau à pH 7.
Il est à noter qu'une composition liquide aqueuse selon l'invention peut être obtenue par ajout d'un liquide aqueux, en particulier d'eau, à une composition solide, en
particulier sous la forme d'une poudre, ladite composition solide comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénoiphine ou d'un analogue de ladite buprénorphinc et au moins un polymère possédant un squelette linéaire choisi parmi les polygiutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysacchandes, auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes. Cette composition solide constitue un autre aspect de l'invention.
Une telle composition solide peut être elle-même formée au préalable par déshydratation, par exemple par lyophilisation, d'une composition liquide aqueuse conforme à l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention comprend une méthode de traitement de l'homme ou d'un animal, comprenant l'administration par voie sous cutanée d'une composition confomie à l'invention telle que définie précédemment.
D'autres caractéristiques, avantages et modes d'application des compositions selon l'invention ressortiront mieux à la lecture de la description qui va suivre.
Dans la suite du texte, les expressions « compris entre ... et ... », « allant de . .. à ... » et « variant de . .. à ... » sont équivalentes et entendent signifier que les bornes sont incluses, sauf mention contraire.
Sauf indication contraire, les expressions « comportant im(e) » et « comprenant un(e) » doivent être comprises comme « comportant au moins un(e) » et « comprenant au moins un(e) ».
Au sens de l'invention, le terme « environ » entend signifier que la valeur qui suit ce terme est vérifiée en tenant compte des limites d'erreur expérimentale acceptables pour l 'homme du métier.
COMPOSITION SELON L'INVENTION
De préférence, une composition liquide aqueuse selon l'invention possède une viscosité, mesurée à 20 °C et à une vitesse de cisaillement de 10 s"1 , inférieure à 200 mPa.s, de préférence comprise entre 2 et 100 mPa.s.
La viscosité peut être mesurée à 20 °C, à l'aide d'un appareillage classique, tel que par exemple un rhéomètre à contrainte imposée (Gemini, Bohlin) sur lequel a été installée une géométrie de type cône-plan (4 cm de diamètre et 1 ° d'angle).
Par ailleurs, les compositions de l'invention sont avantageusement stériles.
Par « stérile » on entend qualifier un environnement apte à garantir au composé ou à la composition qui le contient Fimiocuité requise pour une administration sous- cutanée. En particulier, il est essentiel que la composition formée d'un liquide aqueux, de la prodrogue peu soluble de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphinc et dudit polymère de l'invention, et devant être administrée selon une technique d'injection, soit dénuée de tout corps contaminant susceptible d'initier une réaction secondaire indésirable au niveau de l'organisme hôte.
Une composition selon Γ invention peut être aisément rendue stérile lors de sa préparation par filtration à travers un filtre de 0,2 μηι.
Prodrogue de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphinc
Selon un de ses aspects, une composition de l'invention comprend au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de la buprénorphine (Bu) ou de l'un de ses analogues.
Au sens de Γ invention, une prodrogue de la buprénorphine possède avantageusement la structure (I) ci-dessous :
d)
dans laquelle, R est choisi parmi les groupements :
o alkyles linéaires en C à C20, alkyles ramifiés en C3 à C2o, comportant éventuellement au moins une insaturation ;
o alkyles cycliques en C} à C6 ; et
o phényle et phénalkyles substitués ;
et X est un groupement C=0, 0-C=0 ou NH-C=0, formant ainsi une liaison ester, carbonate ou carbarnate, respectivement.
De préférence, le groupement est choisi parmi les groupements éthylc propylc, iso-propyle, hutyle, iso-butyle, sec-butyle, héxyle, 2-éthylhéxyle, cyclohéxyle, heptyle, octyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, hcptadécyle, octadécyle, phényle et benzyle.
Comme précisé ci-dessus, une composition selon l'invention peut également comprendre à titre d'actif, une prodrogue d'un analogue de la buprénorphine.
Au sens de la présente invention, on entend désigner par « analogues » de la buprénorphine, les formes substituées de la buprénorphine, sous réserve que ces substitutions ne soient pas préjudiciables à son activité thérapeutique et étant entendu que le groupement phénolique de la buprénorphine demeure accessible pour former une prodrogue.
Plus particulièrement, une prodrogue d'un analogue de la buprénorphine possède par analogie aux prodrogues de la buprénorphine couvertes par la formule (Ί) présentée ci-dessus, le motif R-X-O-phényle.
S'avèrent en particulier envisageables selon la présente invention, les analogues de la buprénorphine décrits dans Se brevet US 5,849,915, la demande de brevet WO 2010/014229 et dans l'article de Taline et ai. (Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics (201 1), 336(3), 952-961 ).
Les prodrogues d'analogues de la buprénorphine peuvent ainsi être des formes substituées de la structure (1) ci-dessus.
Plus généralement, peuvent être citées les prodrogues de la buprénorphine et prodrogues d'analogues de la buprénorphine dont la formule générale chimique comprend au moins le motif structurel suivant :
Les prodrogues considérées selon l'invention peuvent être synthétisées aisément selon des modes opératoires adaptés de la littérature. Par exemple, les dérivés de type ester peuvent être obtenus selon des modes opératoires décrits dans la littérature : Stinchcomb et al. (Pharmaceutical Res. 1995, 12, 1526-1529), Que et al (Acta. Anaes. Taiwanica. 2005, 43, 1 1 - 1 6), en mettant en œuvre, par exemple, la réaction schématisée -dessous.
Les dérivés de type carbonate ou carbamate peuvent être obtenus selon des modes opératoires décrits par exemple dans la demande de brevet US 2008/0076789.
De préférence, la prodrogue est une pvodrogue de type ester de la buprénorphine, et en particulier répond à la formule (I) précédente dans laquelle le groupement X est un groupement C=0,
En particulier, la prodrogue de buprénorphine peut être de structure (1) précédente, dans laquelle R est choisi parmi les aikyles linéaires en C2 à C2o et les alkyles ramifiés en C3 à C20 et X est un groupement OO.
Selon un mode de réalisation particulier, une composition de l'invention met en œuvre une prodrogue de buprénorphine choisie parmi le 6-isobutyrate de buprénorphine (BuC4), le 6-énanthate de buprénorphine (BuC7) et le 6-myristate de buprénorphine (BuC 14), et notamment le 6-isobutyrate de buprénorphine ou le 6-énanthate de buprénorphine.
Selon un mode de réalisation particulier, une composition liquide aqueuse selon l'invention comprend une teneur en prodrogue(s) de buprénorphine ou en prodrogue(s) d'analogue de buprénorphine, allant de 0,5 à 10 mg/mL, de préférence de 1 à 5 mg/mL.
Polymère selon l'invention
Selon un autre de ses aspects, mie composition de l'invention comprend, outre la prodrogue de buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine. au moins un polymère spécifique.
- Squelette linéaire
Le polymère considéré selon l'invention possède un squelette linéaire choisi parmi :
- les poly(acide glutamique) (de type alpha ou gamma), les polyfacidc aspartique) (de type alpha ou alpha/beta),
- les poly( acide acrylique) ou poly(acide méthacryliquc), et
- les polysaccharides, tels que par exemple le dextrane ou l'un de ses dérivés tels qu'en particulier le carboxyméthyl dextrane ou l'hydroxyéthyl dextrane ou des pullulanes. Selon un mode de réalisation particulier, le squelette linéaire du polymère de l'invention est choisi parmi les poly(acide glutamique) ou les poly{ acide aspartique).
11 est entendu que les fonctions résiduelles carboxyliques des poly(acide glutamique), po!y(acide aspartique) et poly(acide acrylique) greffés selon l'invention, peuvent se présenter sous une forme soit neutre (forme COOH) soit ionisée (anion COO"), selon le pH et la composition. La neutralité du polymère est assurée par un contre-cation qui peut être un cation métallique monovalent, de préférence un ion sodium ou potassium.
On parlera donc indifféremment i) de polyglutamate ou poly(acide glutamique), ii) de polyaspartate ou poly(acide aspartique) et iii) de polyacrylate ou poly(acide acrylique).
- Groupements hvdrophobes
Le polymère de l'invention est greffé par un ou plusieurs groupements hydrophobes.
Les groupements hydrophobes pendants peuvent être plus particulièrement choisis parmi les alkyles linéaires en C à C2«, les alkyles ramifiés en Cj à C2o, les acides aminés hydrophobes liés par leur atome d'azote, le cholestérol et le tocophérol.
Les groupements hydrophobes qui conviennent tout particulièrement peuvent être choisis parmi les radicaux : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadécényloxy-, tocophéryl- et cholestéryl-, de préférence alpha- tocophéryl- ; les acides aminés hydrophobes tels que la leucine. la valine, la phénylalanine, le tryptophane ou ia tyrosine ou un de leurs dérivés ; octylainino-, dodécylamino-. tétradécylamino-, hexadécylamino- et octadécylamino.
Selon une variante avantageuse de l'invention, le polymère de l'invention est choisi parmi des polyaspartates ou polyglutamates comportant des greffons hydrophobes pendants. A titre de références, des polymères connus et utilisables selon l'invention sont décrits. En particulier, on pourra se référer aux documents WO 03/104303, WO 2006/079614, WO 2008/135563 et WO 2010/076519 de la demanderesse. Aussi, Akagi et al. (Biomacromolecules 2006, 7, 297-303) décrit des acides gamma- polyglutamiques comportant un groupement phénylalanine ou Kang et al (Langmuir 2001 , 1 7, 7501 -7506) décrit des acides polyaspartiques comportant des groupements hydrophobes alkyles linéaires de C12 à Ci s.
Selon une variante de réalisation préférée, le squelette linéaire est constitué d'un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d'acide alpha-L-glutamique ou gamma-L-gluta inique.
Selon une autre variante de réalisation, le squelette linéaire est constitué d'un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d'acide alpha-D,L-alpha-beta aspartique.
De tels polyaminoacides sont notamment décrits dans les documents WO 03/104303, WO 2006/079614 et WO 2008/135563 dont le contenu est incorporé par référence. Ces polyaminoacides peuvent également être du type de ceux décrits dans ia demande de brevet WO 00/3061 8.
Un certain nombre de polymères considérés à titre de squelette pour former les polymères greffés selon l'invention, par exemple, de type poly(acide alpha-L-glutamique),
poly(acide alpha-D-glutamique), poly(alpha-D.L-glutamate) et poly( acide gamma-L- glutamique) de masses variables sont disponibles commercialement. Ils sont ensuite fonctionnalisés par réaction avec un groupement hydrophobe ayant une fonction alcool ou aminé pour former le polymère de l'invention via une liaison ester ou amide.
Dans la famille des polysaccharides, un polymère de type dextranc greffé par un groupement lauroyle est obtenu e faisant réagir le polymère dextrane avec le chlorure d'acide de l'acide laurique et le chlorure d'acide de la N-acétyl-méthioninc dans la N-méthylpyrrolidone. Le mode opératoire pour l'obtention de dextrane greffé par le groupement lauroyle est décrit dans le brevet US 5,750,678 (exemple 1). Des polysaccharides contenant des greffons hydrophobes de Ci2 à C50, en particulier un pullulane contenant le cholestérol comme greffon peut être obtenu selon le mode opératoire décrit dans US 6,566,516.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère selon l'invention présente un taux de greffage molaire en groupements hydrophobes pendants allant de 2 à 30 %.
Par « taux de greffage molaire » en groupements hydrophobes, on entend désigner le rapport du nombre moyen de monomères porteurs de groupements hydrophobes pendants sur le nombre total de monomères constituant le squelette linéaire du polymère considéré.
De préférence, les groupements hydrophobes pendants sont choisis parmi les alkyles linéaires en C2 à C2 , les alkyles ramifiés en C3 à C 0, les acides aminés hydrophobes, le cholestérol et îe tocophérol.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère selon l'invention est choisi parmi les polyglutamates de sodium et les polyaspartates de sodium présentant un taux de greffage molaire en groupements hydrophobes pendants allant de 2 à 30 %, les groupements hydrophobes pendants étant choisis parmi les alkyles linéaires en C2 à C2(). les alkyles ramifiés en C3 à C2o, les acides aminés hydrophobes, le cholestérol et le tocophérol. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le polymère selon l'invention possède la structure générale suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
dans laquelle :
- Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe acylc linéaire en C2 à o, un groupe acyle ramifié en G, à Go, ou un groupe pyroglutamate.
- Rb représente un groupe -NHR5 ou un acide aminé lié par l'atome d'azote et dont le carboxyle est éventuellement substitué par un radical alkylamino -NHR" ou un alcoxy -OR0, dans lesquels :
• R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en G à Go, un groupe alkyle ramifié en C3 à C10, ou un groupe benzyle ;
β R" représente un atonie d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire eu Ci à Go, un groupe alkyle ramifié en C;, à Go, un groupe benzyle ou un groupement G ;
- G représente un groupement hydrophobe choisi parmi les radicaux octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadccyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadécényloxy-, tocophéryl- et cholestéryl-, de préférence alpha-tocophéryl-; un acide aminé hydrophobe lié par l'atome d'azote tel que la ieucine, la valine, la phénylalanine, le tryptophane ou la tyrosine ou un de leurs dérivés ; octylamino-, dodécylamino-, tétradécyiamino-, hexadécylamino-, et octadécyiamino.
s correspond au nombre moyen de monomères de glutamate non greffés, p correspond au nombre moyen de monomères de glutamate porteurs d'un groupement hydrophobe G,
le degré de polymérisation DP = ( s + p) est inférieur ou égal à 2 000, en particulier inférieur à 700, plus particulièrement allant de 40 à 450, en particulier de 40 à 250, et notamment de 40 à ï 50.
Au sens de invention, la formule générale (II) décrite ci-dessus couvre des copolymères séquences (ou blocs), mais également des copolymères aléatoires ou des copolymères multiblocs.
De préférence, Γ enchaînement des monomères de ladite formule générale (II) est aléatoire.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de rinvention, le polymère de formule (II) possède un taux de greffage molaire x? = p/(s+p) en groupements hydrophobes allant de 2 à 30 %, en particulier de 4 à 15 %.
Alternativement, les groupements hydrophobes peuvent être liés au squelette linéaire polymérique via un espaceur permettant de les relier à la chaîne de polymère. Cet espaceur est avantageusement divalent et appartient au groupe comportant notamment les unités acide aminé, les dérivés des aminoalcools, les dérivés des diamines, les dérivés diols et les dérivés des hydroxyacides. Il peut s'agir par exemple d 'un espaceur alanine.
A titre d'exemples, le polymère mis en œuvre dans une composition de rinvention peut être un polyglutamate de sodium greffé par l'alpha-tocophérol, un polyacrylate de sodium greffé par l'alpha-tocophérol lié via un espaceur alanine ou encore un poly(acidc aspartique) greffé par la stéarylamine.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le polymère mis en œuvre selon l'invention est un polyglutamate greffé par l'alpha-tocophérol, en particulier présentant un degré de polymérisation allant de 25 à 500, notamment de 40 à J 50, et plus particulièrement présentant un taux de greffage molaire en alpha-tocophérol allant de 5 à 25 %.
Il peut s'agir par exemple d'un polyglutamate de degré de polymérisation d'environ 100 et présentant un taux de greffage molaire de 10 % en alpha-tocophérol.
De préférence, une composition liquide aqueuse de l'invention comprend le ou lesdits polymères conformes à l'invention en une teneur allant de 10 à 150 mg/mL, de préférence de 30 à 70 mg/mL.
Selon une variante de composition de l'invention, elle comprend au moins :
- un polymère polyglutamate de sodium de degré de polymérisation allant de 40 à 150, notamment d'environ 100 et greffé de 5 à 25 % en groupements alpha-tocophérol, de préférence environ 10 % ; et
- une prodrogue de la buprenoiphine ou d'un analogue de la buprénorphine, en particulier une prodrogue de la buprénorphine choisie parmi l'isobu yrate de buprénorphine et l'énanthate de buprénorphine.
Dans le cadre de cette variante de réalisation, la ou lesdites prodrogue( s) de la buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine et le ou lesdits polyglutamate(s) de sodium pcu(ven)t avantageusement être préseni(s) dans une composition de l' invention dans un rapport pondéral prodrogue(s)/polymère(s) allant de 0,02 à 0,2.
Selon un mode de réalisation particulier, une composition conforme à l'invention peut comprendre à titre d'actif, outre la prodrogue de buprénorphine, de la buprénorphine ou un analogue de la buprénorphine non modifié(e).
Par « non modifié », on entend signifier notamment que la buprénorphine ou l'analogue de buprénorphine n'est pas sous la forme d'une prodrogue.
De préférence, la buprénorphine non modifiée est sous une forme hydrosoluble en particulier sous la forme de son chlorhydrate (BuHCl).
Une telle association est avantageuse pour procurer conjointement un effet analgésique immédiat et différé. Cette association est particulièrement appréciable dans le cas d'une administration post chirurgicale, où il est souhaitable d'obtenir l'effet analgésique rapidement et de maintenir cet effet sur une durée de plusieurs jours.
De préférence, le ratio molaire de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine non-modifiée par rapport à la prodrogue de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine est compris entre 0,1 et 2.
Avantageusement, les polymères de l 'invention sont dispersibles dans l'eau à l'état de nanoparticules ou des nanogels d'une taille inférieure à 200 nm.
Les compositions selon l' invention correspondantes sont ainsi stérilisables par filtration, en particulier par filtration sur des membranes d'environ 0,2 μηι.
La taille moyenne des nanoparticules ou des nanogels peut être mesurée par diffusion quasi-éiastique de la lumière, par des techniques connues de l'homme du métier.
Les formulations de l'invention peuvent être plus particulièrement sélectionnées de telle façon à ce qu'elles se présentent sous la forme d'une dispersion de nanoparticules ou nanogels de taille moyenne inférieure à 200 nm, de préférence inférieure à 100 nm.
Procédé de préparation
D'une manière générale, les compositions selon l'invention sont préparées en solubilisant la prodrogue dans une solution du polymère spécifique considéré.
La solubilisation des prodrogues dans la solution de polymère peut s'effectuer directement en ajoutant ies quantités souhaitées et en laissant sous agitation à température ambiante. Des techniques telles que le chauffage, l'utilisation d'ultrasons ou l'utilisation d'un solvant organique peuvent également être employées pour faciliter la solubilisation. Dans le cas de l'utilisation d'un solvan organique, une dialyse permettra de l'éliminer si nécessaire.
Selon une variante de réalisation, on solubilise la prodrogue de buprénorphine dans une solution aqueuse du polymère et on sépare par filtration ou centriftigation la partie insoluble. On obtient une solution aqueuse dont le pH peut être ajusté entre 5 et 8 en ajoutant de l'acide acétique, de la soude ou de l'acide chlorhydrique.
Selon une autre variante de réalisation, le procédé selon l'invention peut comprendre ultérieurement une étape de déshydratation de la suspension des particules obtenues, afin de les obtenir sous forme de poudre sèche.
Comme précisé ci-dessus, la présente invention concerne, selon encore un autre de ses aspects, une composition solide comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de la buprénorphine et au moins un polymère à squelette linéaire choisi parmi les polyglutamates. polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysaccharides, et auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes.
Une telle composition solide, généralement sous la forme d'une poudre, peut être en particulier obtenue par déshydratation d'une composition liquide aqueuse telle que décrite précédemment.
La composition liquide aqueuse peut être déshydratée par une méthode classique de déshydratation telle que la lyophilisation, l'atomisation ou l 'évaporation, de préférence par lyophilisation.
Dans cette variante de réalisation, la composition liquide aqueuse selon l'invention peut ainsi être reconstituée, préalablement à son utilisation, par simple ajout d'un liquide aqueux, en particulier d'eau, à la poudre de l'invention, et éventuellement par agitation manuelle à l'aide d'un moyen approprié.
Le liquide aqueux peut être plus particulièrement formé d'eau, notamment d'eau pour injection, encore appelée eau « pour préparation injectable » (p.p.i.) ou « stérile water for injection », qui est une eau stérile et exempte de pyrogène.
De manière avantageuse, les étapes de déshydratation et de reconstitution d'une solution liquide aqueuse selon l'invention n'affectent nullement les propriétés phannacocinétiques de la composition obtenue, en particulier au regard de la libération contrôlée de la buprénorphine ou de l'analogue de buprénorphine.
La composition selon l'invention peut être administrée par voie orale, pulmonaire, parentcrale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intra-péritonéale, intracérébrale ou buccale.
De préférence, la composition est administrée par voie parentéra e, notamment par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
Selon un autre mode de réalisation, la composition peut éventuellement contenir au moins un excipient connu de l'homme de l'art, en particulier choisi parmi les excipients usuellement utilisés pour ajuster le pH et l'osmolarité, pour améliorer la stabilité (antioxydant), comme agent antimicrobien ou comme lyoprotecteur.
Ces excipients sont bien connus de l'homme de l'art (par exemple décrits dans l'ouvrage : Injectable Drag Development, P.K. Gupta et al. Interpharm Press, Denver, Colorado 1999). Par exemple, la formulation peut contenir des agents antimicrobiens tels que l'alcool benzylique, le phénol ou le méthacrésol à des concentrations de quelques pourcents, dont l'optimum est déterminé expérimentalement.
L' invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d' illustration.
FIGURES
Figure 1 : profils de libération in vitro de la buprénorphine BuC7 sous sa forme solide (■ BuC7) et sous sa forme solubilisée dans une solution du polymère PGAT- l (♦ Formule 6.1 ).
Figure 2 : profils de concentration plasmatique moyenne de la buprénorphine après injection d'une formulation selon l'invention (-»- Formulation) et d'une formulation commerciale (-o- Buprecare5).
EXEMPLES
Exemple 1
La synthèse du 6-isobutyrate de buprénorphine se fait par réaction du chlorure d'isobutyle ( 1 , 1 éq.) sur la buprénorphine ( 1 ,0 éq.) en présence de triethylamine (3,0 éq.) dans le dichlorométhane (0,07 mmol buprénorphine/niL). La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (plaques de Silice F254, éluant acétate d'éthyle / heptane 2/8 (v/v), révélation acide phosphomolybdiqne à chaud). La réaction est tenninée (conversion totale du produit de départ) au bout de 10 min environ. Le produit est isolé par lavages de la phase organique, séchage et évaporation du solvant sous vide. On obtient 1.0 g de produit synthétisé. La structure du produit est confirmée par RMN 'H/l jC 1 D et 2D. Exemple 2
Synthèse du 6-énanthate de buprénorphine (BuCl)
La synthèse du 6-énanthate de buprénorphine se fait par réaction du chlorure d'heptanoyle ( 1 ,1 éq.) sur la buprénorphine (1,0 éq.) en présence de triéihylamine (3,0 éq.) dans le dichlorométhane (0,09 mmol ουρΓέηοφηίηε/ητί). La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (plaques de Silice F254, éluant acétate d'éthyle/heptane 5/5 (v/v), révélation acide phosphomolybdique à chaud). La réaction est tenninée (conversion totale du produit de départ) au bout de quelques heures. Le produit est isolé
par lavages de la phase organique, séchage et évaporation du solvant sous vide. On obtient 2,6 g de produit synthétisé. La structure du produit est confirmée par RMN lH/nC 1D et 2D. Exemple 3
Synthèse du 6-myristate de buprénorphine (BuC14)
La synthèse du 6-myristate de buprénorphine se fait par réaction du chlomre de myristoyle ( 1 , 1 éq.) sur la buprénorphine ( 1 ,0 éq.) en présence de triéthy lamine (3,0 éq. ) dans le dichlorométhane (0,04 mmol buprénorphine/mL). La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince (plaques de Silice F254, éluant acétate d'éthyle / heptane 2/8 (v/v), révélation acide phosphomolybdique à chaud). La réaction est terminée (conversion totale du produit de départ) au bout de quelques heures. Le produit est isolé par lavages de la phase organique, séchage et évaporation du solvant sous vide. On obtient 1.0 g de produit synthétisé. La structure du produit est confirmée par RMN 'H/! jC 1 D et 2D.
Exemple 4
Synthèse de polymères amphiphiles conformes à l 'invention
4.1. Synthèse de polymères polv(L-glutamale) de sodium de degré de polymérisation d'e vi on 100 et greffés à 10 % (nommé PGA T-J par la suite) ou 20 %
(PGA T-2) molaire en alpha-tocophèrol
Les polymères poly(L-giutamate) de sodium de degré de polymérisation d'environ 100 et contenant 10 % (PGAT- 1 , masse molaire 19 KDa) ou 20 % (PGAT-2. masse molaire 23 KDa) molaire d'alpha- tocophérol (tout racémique) sont synthétisés selon le mode opératoire décrit dans WO 03/104303. La taille des particules, mesurée par diffraction de la lumière est comprise entre 1 0 et 20 nm pour les deux polymères.
4.2. Synthès d'un polymère polvaci late de sodium de masse molaire d 'environ 34 KDa (en équivalent PMKL4) et greffé à 5 % molaire en alpha-tocophérol lié via un espaceur alanine (PAA T-1 )
Le polymère PAAT- 1 est obtenu de façon analogue en faisant réagir un dérivé alanine de tocophérol avec l'acide acrylique.
Étape 1 : purification du poix (acide acrylique) commercial (Degacryl 4779L) : 75 g de solution de DEGACRYL 4779L (vendu par la société Evonik), sont dilués avec 1 ,425 g d'eau railliQ puis diafiltrés contre 8 volumes d'eau. La solution obtenue est ensuite lyophilisée. La masse moléculaire moyenne Mn mesurée par chromatographie d'exclusion stérique est de 33,6 kDa en équivalent P MA (poly méthacrylaie de méthyle) et l'indice de polydispersité est de 2,4.
Étape 2 : Synthèse de l 'ak inate d "alpha-tocophéiyle (AlaVE) :
À une solution de 21 , 1 g de N-Boc L-alanine, 40 g d'alpha-tocophérol (tout racémique) et 0,567 g de diméthylaminopyridine (DMAP) dans 400 mL de dichloromé hane, on ajoute 22,08 mL de Ν,Ν'-DiisopiOpylcarbodiimide (DIPC). Après agitation à 20 °C pendant 22 heures, le mélange réactionnel est successivement lavé avec une solution d'HCÎ 0, 1 N, de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et enfin de Feau. La phase organique est évaporée à sec et l'huile obtenue est solubilisée dans 400 mL d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec et cristallisé dans l'éthanol. Le chlorhydrate d'AlaVE (33,8 g d'une poudre blanche) ainsi préparé est analysé par RMN du proton dans le COCU et il présente un spectre conforme à sa structure chimique.
Étape 3 : Greffage de l 'AlaVE sur le poly (acide acrylique) purifié : 3,74 g d'AlaVE sont solubilisés dans 50 ml. de DMF et 0,97 mL de triéthylamine. En parallèle, 10 g de Degacryl purifié (étape 1) sont mis en solution dans 250 mL de N.N-diméihylfonnamide (DMF) et 0,34 g de 4-diméthyiamino-pyridine (DMAP). Cette solution est ref oidie à 15 °C. et on ajoute successivement la suspension d'AlaVE/triéthylaminc puis 1 ,93 g de N.N'-Diisopropylcarbodiimide (DIPC). Le mélange réactionnel est agité une nuit à 15 °C. Après ajout d'une solution d'HCI 35 % ( 1 , 16 mL) dilué dans 3 mL de DMF, le mélange réactionnel est neutralisé avec de la soude 1 N dans 900 mL d'eau. La solution obtenue est diafïltrée contre 8 volumes d'eau salée (0,9 % NaCi), puis 4 volumes d'eau, et concentrée jusqu'à obtenir un volume d'environ 400 mL. 100 mL d'éthanol sont ajoutés et la solution obtenue est agitée une nuit à température
ambiante, puis diat ltrée contre 8 volumes d'eau et concentrée jusqu'à une concentration d' environ 45 g/L.
Le pourcentage d'AlaVE greffée, déterminé par RM du proton dans du TFA- d, est de 5,3 %. La taille moyenne des particules, mesurée par diffraction de la lumière, est de 1 7 nm. La masse molaire moyenne est de 37 kDa (équivalents PMMA) et l 'indice de polydispersité est de 2.6. La viscosité du polymère à 30 mg/mL est de 6 mPa.s à 10 s"1.
4.3. Synthèse d 'un polymère pol (acide aspartique) de masse molaire 'environ 9 KDa (en équivalent PMMA) et greffé à 20 % en octadécylamine.
Un polymère poly(acide aspartique) greffé avec 20 % de stéarylamine (PAspC-
1 ) a été préparé selon les deux étapes suivantes.
Etape 1 : synthèse de polysuccinimide par polycondensation d 'acide aspartique
Le polysuccinimide a été synthétisé selon un protocole analogue à celui décrit dans Polymer 1 97, 38( 1 8), 4733-4736 en utilisant le L-acide aspartique,
50 g d'acide aspartique sont introduits dans 260 mL de mésitylène et 40 mL de sulfolane. 0, 1 équivalent d'acide orthophosphorique est ajouté et le mélange ainsi obtenu est chauffé à reflux pendant 8 heures. La suspension est alors filtrée sur fritté ; îe solide récupéré est rincé à Féthanol, à l'eau puis à nouveau à i'éthanol et séché sous vide à 80 °C pendant 1 nuit. L ntermédiaire polysuccinimide est obtenu sous forme d'une poudre beige.
Etape 2 : aminolyse avec de la stéarylamine puis hydrolyse des groupements polysitccinimides résiduels.
Le protocole est analogue à celui décrit dans Langmuir 2001 , 17, 7501.
5 g de cet intermédiaire sont introduits dans 30 mL de DMF. 0,2 équivalent (par rapport au motif monomère succinimide) de stéarylamine est ajouté. Le mélange est chauffé à 80 °C pendant une nuit. Le brut réactionnel est versé dans une solution aqueuse de soude 1 N. La suspension laiteuse obtenue est agitée quelques heures à température ambiante, puis versée dans un excès de méthanol. Le polymère attendu précipite. Il est isolé par fiitration sur fritté, rinçage et séchage sous vide.
Le produit est remis en solution dans l'eau en chauffant à 80 °C sous agitation magnétique pendant lh. à la concentration de 10 mg/mL. La purification se fait par diafïltration contre de l'eau. Le polymère est ensuite concentré à environ 60 mg/g et obtenu sous forme de solution limpide.
Le taux de greffage de 20 % est déterminé par RMN Ή dans TFA-d. Une masse molaire moyenne en poids de 8,900 Da est déterminée par chromatographie d'exclusion stérique en utilisant un étalonnage PMMA. On obtient des objets de diamètre moyen en volume de 10 nm environ (mesuré par DDL). La viscosité d'une solution de ce polymère à la concentration de 58 mg/g est de 10 mPa.s à 10 s"! .
Tous ces polymères sont solubles dans l'eau à pH neutre ou proche de la neutralité, forment des nanogels de taille moyenne inférieure à 100 nm et sont filtrables à travers un filtre de 0,22 μ,ηι. Exemple 5
Solubilisation des prodrogues dans un tampon PBS
Le tableau 1 ci-dessous rassemble les solubilités des prodrogues de la buprénorphine et du chlorhydrate de buprénorphine (BuHCl), déterminées dans un tampon PBS (contenant 137 mM de NaCl (8,0 g/L), 2,7 mM de KC1 (0,2 g/L). 10 mM de Na2HP04 ( 1 ,44 g/L) et 1 ,76 mM de KH2PO4 (0,24 g/L)), par ajouts de poudre dans un volume donné de solution tampon et on observe la limpidité à l'œil.
TABLEAU 1
* AAPS PharmSciTech 2007; 8 (3) Article 62
On observe que les prodrogues ont des solubilités bien inférieures à 1 mg/mL de tampon.
Exemple 6
Solubilisation des prodrogues dans une suspension de polymère amphiphile Le tableau 2 ci-dessous rassemble, à titre d'exemples de soiubilisation dans des solutions de polymères amphiphiles de l'invention synthétisés en exemple 4 précédent, les prototypes de formulations réalisés.
TABLEAU 2
On constate que la solubilité des prodrogues est améliorée par la présence de polymères amphiphiles.
Exemple 7
Comparaison de la soiubilisation de la prodrogue BuC14 dans une solution de polvacrylaîe de sodium greffé à 6 % molaire en alpha-locophérol lié via un espaceur alanine et dans l 'eau
On prépare un échantillon contenant 0,4 mg/mL de BuC 14 dans une solution aqueuse de concentration 32,4 mg/mL en polyacrylate de sodium greffé à 6 % molaire en alpha-tocophérol hé via un espaceur aianine.
Après 24h d'agitation à température ambiante, un contrôle visuel montre que l'échantillon de BuC 14 dans la solution de polymère est parfaitement limpide. La quantité de prodrogue solubilisée dans la solution de polymère est donc de 0,4 mg/mL.
A titre de référence, on prépare un échantillon contenant 0,2 mg/mL de BuC 14 dans l'eau.
Après 24h d'agitation à température ambiante, il reste du produit non-dissous dans réchanlillon de BuC14. La quantité de prodrogue solubilisée dans l'eau est donc inférieure à 0,2 mg/mL.
Ceci montre que la solubilité de la prodrogue est augmentée en présence du polymère amphiphile.
Exemple 8
Libération in vitro des prodrogues
On introduit 2 mL de formulation 6.1 de l'exemple 6 dans un tube de dialyse de 1 kDa fermé aux deux extrémités. On place ensuite le tube dans 500 mL d'eau contenant 0, 1 % d'acide acétique maintenu à 37 0C et sous agitation mécanique à 100 tours/minute. A intervalles de temps réguliers, on effectue des prélèvements de la phase aqueuse et on dose la quantité de prodrogue libérée. Ce dosage mesure la quantité de buprénorphine à la fois sous la forme BuC7 et sous la forme Bu.
Pour la prodrogue seule, on mesure la vitesse de solubiîisation de 4 mg de poudre dans 500 mL de solution d'acide acétique à 0.1 %.
La Figure 1 montre que la prodrogue BuC7 seule est solubilisée au cours du temps et que pour la formulation 6.1 , il n'y a pas ou très peu de libération de la prodrogue.
Ceci montre que la prodrogue BuC7 de la formulation 6.1 est restée largement associée au polymère amphiphile de l'invention, à l 'intérieur du tube de dialyse.
Exemple 9
Préparation et caractérisation des formulations utilisables pour le traitement de la douleur
Sans que cela soit limitatif, le tableau 3 ci-dessous décrit des formulations qui peuvent être injectées chez l'homme ou ranimai. On les prépare par solubiîisation de la prodrogue dans une solution aqueuse du polymère (PGAT-1 à 45 mg/mL) et on ajuste J 'osmolalité à l'aide de sucrose et le pH à l'aide d'un tampon acide acétique / acétate de sodium. La formulation obtenue est rendue stérile par fïltration sur 0.2 μιη. La quantité de prodrogue ou principe actif est mesurée par HPLC.
Les données relatives à ces formulations sont rassemblées dans le tableau 3 ci- dessous.
TABLEAU 3
Toutes les formulations sont limpides et on n'observe pas de précipitation ou de décantation après 3 mois à 4 °C. Elles sont facilement injectables à travers une aiguille de 27 G ou 30 G.
A titre de contre-exemple, il a été préparé une formulation témoin à partir du mélange d'actifs considéré en essai 9.3 à savoir BuHCl et BuC7 dans de l'huile de sésame, milieu propice à la solubilisation de BuC7. Il apparaît que ce même mélange d'actifs ne peut pas y être solubilisé et que son injection nécessite des aiguilles de 1 8 à 21 G au regard de sa viscosité trop élevée.
La solution aqueuse complémentée en polymère amphiphile considéré selon Tinvention permet donc efficacement de s'affranchir de ce problème et en outre autorise un ajustement du rapport principe actif/prodrogue pour obtenir à la fois un profil de libération rapide et prolongé du principe actif analgésique.
Exemple 10
Pharmacocinétique de la buprénorphine chez le chien après injection sous- cutanée de la formulation 9.2 (exemple 9) de 6-énanthate de huprénorphine dans une solution aqueuse de PGAT-Î
La formulation 9.2 de l'exemple 9 de 6-énanthate de buprénorphine
(concentration équivalente en buprénorphine base de 2 mg/mL) est injectée par voie sous- cutanée à des chiens Beagle (n=4) à la dose de 0,3 mg/kg (en équivalent buprénorphine base). Des prélèvements sanguins sont effectués juste avant le traitement et ensuite à 0,5, 1 , 2, 4. 6, 9, 12, 18, 24. 36, 48. 72, 96, 120 et 144 heures après l'administration. En parallèle ia formulation à libération immédiate du commerce (Buprecare ") est administrée à la dose de 0,02 mg/kg à un autre groupe de chiens Beagle (n=4). Des prélèvements sanguins sont
effectués avant le traitement et ensuite à 0, 125, 0,25, 0,5, 1 , 2, 4, 6, 9, 12, 1 8 et 24 heures après l'administration.
La concentration piasmatique en buprénorphinc est mesurée dans ces prélèvements par LC-MS/MS (HPLC system 1 100 Séries de Agilent avec une colonne XTerra MS C i 8, 3,5 μτη; 2, 1 x 150 mm de Waters, et un détecteur de spectrometrie de masse API 3000 de Applied Biosystem).
Le profil de concentration piasmatique moyenne présenté sur la Figure 2 met en évidence la libération prolongée de la buprénorphine dans le plasma par rapport à une formulation commerciale (Buprecare*) administrée à une dose inférieure. La prolongation de la libération de la buprénorphine est estimée par les paramètres :
- TmaK : médiane du temps auquel la concentration piasmatique est maximale, Cmax/D : moyenne des concentrations maximales relatives à la dose D, TSO AUC temps au bout duquel sont atteints 50 % de l'AUC calculée sur l'intervalle de mesure des concentrations.
Dans cet exemple, les temps TMAX et T5O %AUC sont de 12 h et 22 h pour la formulation 9.2 contre 0,75 h et 4 h pour la formulation commerciale. Ceci montre la prolongation de la libération dans le cas d'une formulation selon l'invention.
Les paramètres Cmax/D valent 1 8 ng/mL/(mg/kg) pour la formulation 9.2 contre 1 14 ng/mL/(mg/kg) pour la formulation commerciale, ce qui montre la diminution de Cmax/D associée à la prolongation de la libération de la buprénorphine.
TABLEAU 4
Exemple 11
Préparation d'une formulation de 6-énanthate de buprénorphine dans une solutio aqueuse de PGA T-1 sous forme lyophilisée à reconstituer, élude de stabilité.
La fonnulation ] 1 est préparée par solubilisation de la prodrogue BuC7 dans une solution aqueuse du polymère (PGAT-1 à 45 mg/mL) de façon similaire au mode opératoire décrit dans i 'exemple 9 (formulation 9.2). La fonnulation est ensuite lyophilisée et conservée sous forme solide à 4°C ou 25°C. La stabilité de la formulation lyophilisée est mesurée par HPLC (mesure de la quantité de prodrogu BuC7 et de la quantité de buprénorphine), après reconstitution par ajout de la quantité nécessaire d?eau et agitation quelques heures à température ambiante.
Les données relatives à la stabilité de la formulation lyophilisée après 6 mois à 4°C et 6 mois à 25°C sont présentées dans le tableau 5 ci-dessous.
TABLEAU 5
La fonnulation lyophilisée ainsi préparée présente une bonne stabilité à 6 mois.
Claims
1 . Composition pharmaceutique liquide aqueuse, à libération contrôlée de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine, comprenant au moins une prodrogue de faible solubilité aqueuse de ladite buprénorphine ou d'un analogue de ladite buprénorphine et au moins un polymère possédant un squelette linéaire choisi parmi les polyglutamates, polyaspartates, poly(méth)acrylates et polysaccharides. auquel sont greffés un ou plusieurs groupements hydrophobes.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la formule chimique de ladite prodrogue de buprénorphine ou d'un analogue de buprénorphine comprend au moins le motif structurel suivant :
dans lequel R est choisi parmi les groupements :
o alkyles linéaires en C2 à C2o, alkyles ramifiés en C3 à C2 , comportant éventuellement au moins une insaturation ;
o alkyles cycliques de C3 à Q, ; et
o phényle et phénalkyles substitués ;
X est un groupement C=0, 0-C=0 ou NH-C=0 ; et
les liaisons en pointillés figurent les sites de substitution potentiels.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la prodrogue de buprénorphine répond à la formule générale (1) suivante :
0)
dans laquelle R et X sont tels que définis en revendication 2.
4. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que R est choisi panni les groupements éthyle. propyle, iso-propyle, butyle. iso-butyle. sec-butyle, héxyle. 2-éthylhéxyIe, cyclohéxyle, heptyle, octyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadéc.vle, heptadécyle, octadécyle, phényle et benzyle.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la prodrogue est une prodrogue de type ester de ladite buprénorphine, en particulier de formule (I) telle que définie en revendication 3 dans laquelle X est un groupement C=0, et est plus particulièrement choisie parmi le 6- isobutyrate de buprénorphine. le 6-énanthatc de buprénorphine et le 6-myristate de buprénoiphine.
6. Composition selon Tune quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu' elle comprend de 0.5 mg/mL à 10 mg/mL, en particulier de 1 à 5 mg/mL, de prodrogue(s) de buprénorphine ou d'un analogue de buprénoiphine.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère est choisi panni les poiygiutamates de sodium et les polyaspartates de sodium, en particulier présentant un taux de greffage molaire en groupements hydrophobes pendants allant de 2 à 30 %, lesdits groupements hydrophobes pendants étant choisis dans le groupe comprenant les alkylcs linéaires en C? à C20, les alkyles ramifiés en Cj à C2o. les acides aminés hydrophobes, le cholestérol et le tocophérol.
8. Composition selon Lune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polymère possède la structure générale suivante, ou l'un de ses sels phannaceutiquement acceptables : 
dans laquelle :
- Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C;, à C 10. ou un groupe pyroglutamate.
- Rb représente un groupe -NHR'*' ou un acide aminé lié par l'atome d'azote et dont le carboxyle est éventuellement substitué par un radical alkylamino -NHR5 ou un alcoxy -OR6, dans lesquels :
* R"1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Ci à C10, un groupe alkyle ramifié en C? à C10, ou un groupe benzyle ;
• R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire en Ci à C ui, un groupe alkyle ramifié en C3 à do, u groupe benzyle ou un groupement G ;
~ G représente un groupement hydrophobe choisi parmi les radicaux octyloxy-. dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyîoxy-, 9-octadécényloxy-. tocophéryl- et cholestéryl-, de préférence alpha-tocophéryl-; un acide aminé hydrophobe lié par l'atome d'azote tel que la leucine, la valine, la phénylalanine, le tryptophane ou la tyrosine ou un de leurs dérivés ; octylamino-. dodécylamino-, tétradécylamino-, hexadécylamino-, et octadécylamino ;
s correspond au nombre moyen de monomères de glutamate non greffés,
- p con-espond au nombre moyen de monomères de glutamate porteurs d'un groupement hydrophobe G,
Se degré de polymérisation DP = (s + p) est inférieur ou égal à 2 000, en particulier inférieur à 700, plus particulièrement allant de 40 à 450. en particulier de 40 à 250, et notamment de 40 à 150.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit polymère est un poîyglutamate greffé par l'alplia-tocophérol, en particulier présentant un degré de polymérisation allant de 25 à 500 notamment de 40 à 150. et plus particulièrement présentant un taux de greffage molaire en alpha-tocophérol allant de 5 à 25 %.
10. Composition selon Tune quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre de la buprénorphine ou un analogue de buprénorphine non modifié(e) sous une forme hydrosoluble, en particulier de la buprénorphine sous la forme de son chlorhydrate.
1 1. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le ratio molaire de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine non modifié(e) par rapport à la prodrogue de buprénorphine ou d'analogue de buprénorphine est compris entre 0, 1 et 2.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dispersion de nanoparticules ou nanogels de taille moyenne inférieure à 200 nro. de préférence inférieure à 100 nm.
13. Composition scion l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle présente une viscosité, mesurée à 20 °C et à une vitesse de cisaillement de 10 s"' , inférieure à 200 mPa.s, de préférence comprise entre 2 et 100 mPa.s.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par ajout d'un liquide aqueux à une composition sous la forme d'une poudre ayant été formée antérieurement par déshydratation d'une composition liquide aqueuse telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 3.
15. Composition solide sous la forme d'une poudre obtenue par déshydratation d'une composition liquide aqueuse telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/483,820 US20120308614A1 (en) | 2011-05-30 | 2012-05-30 | Composition for the controlled release of buprenorphine |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1154686 | 2011-05-30 | ||
| FR1154686A FR2975912B1 (fr) | 2011-05-30 | 2011-05-30 | Composition a liberation controlee de buprenorphine |
| US201161491614P | 2011-05-31 | 2011-05-31 | |
| US61/491,614 | 2011-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012164494A1 true WO2012164494A1 (fr) | 2012-12-06 |
Family
ID=44512966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2012/052689 WO2012164494A1 (fr) | 2011-05-30 | 2012-05-30 | Composition a liberation controlee de la buprenorphine |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120308614A1 (fr) |
| FR (1) | FR2975912B1 (fr) |
| WO (1) | WO2012164494A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019206869A1 (fr) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | Angionica Sp. Z O.O. | Procédé d'évaluation d'oscillations de microcirculation et dispositif associé |
| WO2019214726A1 (fr) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Alar Pharmaceuticals Inc. | Formulations injectables à action prolongée et formes cristallines de dérivés de buprénorphine |
| EP3777667A1 (fr) | 2019-08-16 | 2021-02-17 | Angionica Sp. z o.o. | Procédé de détection de la présence d'une pathologie nuisant aux oscillations de la microcirculation sanguine chez une femme et dispositif correspondant |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013126552A1 (fr) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Auburn University | Composition de nanoparticules de buprénorphine et procédés correspondants |
| HUE060906T2 (hu) | 2016-09-13 | 2023-04-28 | Alar Pharmaceuticals Inc | Nyújtott felszabadulású buprenorfin-készítmények |
Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750678A (en) | 1994-09-16 | 1998-05-12 | Kurt H. Bauer | Water-soluble dextran fatty acid esters and their use as solubilizers |
| US5849915A (en) | 1996-05-28 | 1998-12-15 | Dong Kook Pharmaceutical Company, Ltd. | Buprenorphine analgesic analogues |
| WO2000030618A1 (fr) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Flamel Technologies | Particules a base de polyaminoacide(s) et leurs procedes de fabrication |
| US6566516B1 (en) | 1998-08-31 | 2003-05-20 | Nof Corporation | High purity polysaccharide containing a hydrophobic group and process for producing it |
| FR2840614A1 (fr) * | 2002-06-07 | 2003-12-12 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
| EP1422230A1 (fr) * | 2002-11-25 | 2004-05-26 | Chi Mei Foundation Medical Center | Dérivés estérifiés de buprenorphine, procédé pour leur préparation, et médicaments analgésiques à action prolongée |
| US20050075361A1 (en) | 2002-11-12 | 2005-04-07 | Chi Mei Foundation Medical Center | Novel ester derivatives of buprenorphine and their preparation processes, and long acting analgestic pharmaceutical compositions |
| US7084150B2 (en) | 2002-10-25 | 2006-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Analogs and prodrugs of buprenorphine |
| WO2006079614A2 (fr) | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Flamel Technologies | Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| WO2007110636A1 (fr) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited | Dérivés de la buprénorphine et utilisations de ceux-ci |
| US20080076789A1 (en) | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Alltranz Inc. | Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs |
| US20080227805A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-18 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| WO2008135563A1 (fr) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Flamel Technologies | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupements cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| WO2010009451A2 (fr) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Merial Limited | Formulations analgésiques injectables à action prolongée pour animaux |
| WO2010014229A1 (fr) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Purdue Pharma L.P. | Analogues de buprénorphine |
| WO2010076519A1 (fr) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Flamel Technologies | Composition comprenant un actif de faible solubilite aqueuse |
-
2011
- 2011-05-30 FR FR1154686A patent/FR2975912B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-30 WO PCT/IB2012/052689 patent/WO2012164494A1/fr active Application Filing
- 2012-05-30 US US13/483,820 patent/US20120308614A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750678A (en) | 1994-09-16 | 1998-05-12 | Kurt H. Bauer | Water-soluble dextran fatty acid esters and their use as solubilizers |
| US5849915A (en) | 1996-05-28 | 1998-12-15 | Dong Kook Pharmaceutical Company, Ltd. | Buprenorphine analgesic analogues |
| US6566516B1 (en) | 1998-08-31 | 2003-05-20 | Nof Corporation | High purity polysaccharide containing a hydrophobic group and process for producing it |
| WO2000030618A1 (fr) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Flamel Technologies | Particules a base de polyaminoacide(s) et leurs procedes de fabrication |
| FR2840614A1 (fr) * | 2002-06-07 | 2003-12-12 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
| WO2003104303A1 (fr) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Flamel Technologies | Polyaminoacides fonctionnalisés par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment thérapeutiques |
| US7084150B2 (en) | 2002-10-25 | 2006-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Analogs and prodrugs of buprenorphine |
| US20050075361A1 (en) | 2002-11-12 | 2005-04-07 | Chi Mei Foundation Medical Center | Novel ester derivatives of buprenorphine and their preparation processes, and long acting analgestic pharmaceutical compositions |
| EP1422230A1 (fr) * | 2002-11-25 | 2004-05-26 | Chi Mei Foundation Medical Center | Dérivés estérifiés de buprenorphine, procédé pour leur préparation, et médicaments analgésiques à action prolongée |
| WO2006079614A2 (fr) | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Flamel Technologies | Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| WO2007110636A1 (fr) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited | Dérivés de la buprénorphine et utilisations de ceux-ci |
| US20080076789A1 (en) | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Alltranz Inc. | Transdermally deliverable opioid prodrugs, abuse-resistant compositions and methods of using opioid prodrugs |
| US20080227805A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-18 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| WO2008135563A1 (fr) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Flamel Technologies | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupements cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| WO2010009451A2 (fr) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Merial Limited | Formulations analgésiques injectables à action prolongée pour animaux |
| WO2010014229A1 (fr) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Purdue Pharma L.P. | Analogues de buprénorphine |
| WO2010076519A1 (fr) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Flamel Technologies | Composition comprenant un actif de faible solubilite aqueuse |
Non-Patent Citations (14)
| Title |
|---|
| AKAGI ET AL., BIOMACROMOLECULES, vol. 7, 2006, pages 297 - 303 |
| BAI-FANG X SOBEL ET AL: "Open-label trial of an injection depot formulation of buprenorphine in opioid detoxification", DRUG AND ALCOHOL DEPENDENCE, vol. 73, no. 1, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 11 - 22, XP055012972, ISSN: 0376-8716, DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2003.08.006 * |
| IMOTA ET AL., BIOL. PHARM. BULL., 1996, pages 263 - 267 |
| KANG ET AL., LANGMUIR, vol. 1.7, 2001, pages 7501 - 7506 |
| LANGMUIR, vol. 17, 2001, pages 7501 |
| P.K. GUPTA ET AL.: "Injectable Drug Development", 1999, INTERPHARM PRESS |
| POLYMER, vol. 38, no. 18, 1997, pages 4733 - 4736 |
| QUE ET AL., ACTA. ANAES. TAIWANICA., vol. 43, 2005, pages 11 - 16 |
| SIGMON ET AL., ADDICTION, vol. 101, 2006, pages 420 - 432 |
| STINCHCOMB ET AL., PHARM. RES., vol. 13, 1996, pages 1519 - 1523 |
| STINCHCOMB ET AL., PHARMACEUTICAL RES., vol. 12, 1995, pages 1526 - 1529 |
| TAL.INE ET AL., JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 336, no. 3, 2011, pages 952 - 961 |
| WANG ET AL., EUR. J. PHARM SCI., vol. 38, 2009, pages 138 - 146 |
| WANG ET AL., J. MICROENCAPSULATION, vol. 26, 2009, pages 734 - 747 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019206869A1 (fr) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | Angionica Sp. Z O.O. | Procédé d'évaluation d'oscillations de microcirculation et dispositif associé |
| WO2019214726A1 (fr) | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Alar Pharmaceuticals Inc. | Formulations injectables à action prolongée et formes cristallines de dérivés de buprénorphine |
| EP3790881A4 (fr) * | 2018-05-11 | 2022-03-09 | Alar Pharmaceuticals Inc. | Formulations injectables à action prolongée et formes cristallines de dérivés de buprénorphine |
| EP3777667A1 (fr) | 2019-08-16 | 2021-02-17 | Angionica Sp. z o.o. | Procédé de détection de la présence d'une pathologie nuisant aux oscillations de la microcirculation sanguine chez une femme et dispositif correspondant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2975912B1 (fr) | 2013-06-14 |
| US20120308614A1 (en) | 2012-12-06 |
| FR2975912A1 (fr) | 2012-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2516473B1 (fr) | Polysaccharides anioniques fonctionnalises par un derive d'acide hydrophobe | |
| WO2008135563A1 (fr) | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupements cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques | |
| FR2902007A1 (fr) | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s) ainsi que leurs applications notamment therapeutiques | |
| WO2012164494A1 (fr) | Composition a liberation controlee de la buprenorphine | |
| CA3027238A1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide | |
| WO2011098962A2 (fr) | Polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes portés par un spacer au moins trivalent | |
| CA2685873A1 (fr) | Formulations pharmaceutiques auto-precipitantes pour la liberation modifiee de principe actif | |
| FR3052071A1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon et un co-polyaminoacide | |
| EP3731858A1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide | |
| CA3082835A1 (fr) | Prodrogues polymeres et leur administration sous-cutanee et/ou intramusculaire | |
| WO2008135561A1 (fr) | Particules a base de polyelectrolytes et de principe actif a liberation modifiee et formulations pharmaceutiques contenant ces particules | |
| WO2020025825A1 (fr) | Solution injectable a ph 7 comprenant du glucagon humain, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes | |
| EP3320342B1 (fr) | Nouveaux hydrogels de structure silylée et procédé d'obtention | |
| EP2282727B1 (fr) | Micelles polymerisees | |
| WO2005051417A1 (fr) | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee d'interferons et leurs applications therapeutiques | |
| CA2781082A1 (fr) | Polymere de type acrylique ou methacrylique comprenant des greffons alpha-tocopherol | |
| FR2892725A1 (fr) | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques | |
| EP2501389A1 (fr) | Complexes polysaccharide / bmp solubles a ph physiologique | |
| FR3084586A1 (fr) | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes | |
| CN119677795A (zh) | 用于药物递送应用的两亲性聚(氨基酸)直链嵌段共聚物及其纳米粒子 | |
| FR3084585A1 (fr) | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes | |
| JP2023516855A (ja) | 薬物送達適用のためのポリマー賦形剤 | |
| WO2011077402A2 (fr) | Polymere amphiphile fonctionnalise par la methionine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 12726881 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 12726881 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |