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WO2007123269A1 - アゾールカルボキサミド誘導体 - Google Patents

アゾールカルボキサミド誘導体 Download PDF

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WO2007123269A1
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aryl
alkyl
hydroxy
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Keizo Sugasawa
Kenichi Kawaguchi
Takaho Matsuzawa
Ryushi Seo
Hironori Harada
Akira Suga
Tomoaki Abe
Hidenori Azami
Shunichiro Matsumoto
Takashi Shin
Masayuki Tanahashi
Toru Watanabe
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07D487/08—Bridged systems
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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    • C07D491/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to azolcarpoxamide useful as a therapeutic agent for drugs, particularly frequent urination associated with various lower urinary tract diseases including overactive bladder, urgency, urinary incontinence, lower urinary tract pain, and various diseases associated with pain. Relates to derivatives.
  • Overactive bladder is a pathological condition complaining of urgency regardless of incontinence and is usually accompanied by frequent urination and nocturia (Non-patent Document 1).
  • anticholinergic drugs are mainly used for the treatment, and some treatment results have been shown.
  • side effects such as low hemorrhage, constipation, and blurred vision are known, and there is a risk of urinary retention, which has been reported to be difficult to use for patients with prostatic hypertrophy and the elderly.
  • Nerve growth factor is one of the humoral factors collectively called neurotrophic factor, and plays an important role in the generation, differentiation and maintenance of neurons in vivo.
  • NGF receptors are known to be high-affinity trkA receptors (receptor-type tyrosine kinases) and low-affinity p75 receptors. p75 binds to all neurotrophic factors and has been reported to be involved in apoptosis during the development of neurons, but its role has not been fully elucidated.
  • NGF and trkA receptor knockout mice are known to show similar phenotypes (Non-patent Document 1), and the physiological actions of NGF are thought to be expressed mainly through the trkA receptor. ⁇
  • Non-Patent Document 2 It is known that patients with overactive bladder and interstitial cystitis have elevated NGF levels in the bladder (Non-Patent Document 2), and that intravesical infusion of NGF reduces rat bladder capacity, It has been reported that NGF inhibition improves micturition function in pollakiuria model rats (Non-patent Document 3). For patients with interstitial cystitis NGF inhibition has been reported to improve frequent urination and urinary incontinence (Non-patent Document 4), so trkA receptor inhibitors are often associated with frequent urination / urinary urgency, urinary incontinence, stroma It is thought to be useful as a therapeutic agent for lower urinary tract diseases such as '14 cystitis and prostatitis.
  • trkA receptor inhibitors since the mechanism of action of trkA receptor inhibitors is different, it can be expected to avoid the side effects peculiar to anticholinergic drugs, and it can also be expected to be effective for patients who do not show efficacy with anticholinergic treatment. . In addition, this drug acts on sensory nerves and can be expected to have a stronger effect of improving subjective symptoms. Furthermore, it has been reported that the urination pressure of the frequent urine model rats is improved without reducing the urination pressure (Non-patent Document 5), and it can be expected that it can be safely administered to patients with prostatic hypertrophy and the elderly.
  • NGF inhibition has been shown to be effective in model animals such as neuropathic pain and inflammatory pain such as the sciatic nerve injury-induced pain model (Non-patent document 6) and knee joint injury-induced pain model Patent document 7), and the trkA receptor Inhibitors are thought to be useful as therapeutic agents for various pains such as lower urinary tract diseases accompanied by lower urinary tract pain and osteoarthritis.
  • Non-patent Document 8 a windrorubazole derivative
  • Patent Document 1 a pyrrolocarbazole derivative
  • Patent Document 2 a pyrazolone derivative
  • Patent Document 3 and 4 an oxindole derivative
  • Patent Document 5 Zaxindole derivatives
  • Patent Document 6 pyrazolyl fused ring compounds
  • Patent Documents 7 and 8 pyrazole derivatives
  • Patent Document 9 tricyclic derivatives
  • ALE-0540 Patent Document 1 0
  • Non-Patent Document 8 and Patent Documents 1 to 10 compounds represented by the following general formula (XV) in Patent Document 11 as c-fnis kinase inhibitors are relatively similar in structure.
  • the trkA receptor inhibitory action according to the present invention is not mentioned at all.
  • the second place is for compounds having a substituted thiazole or oxazole skeleton, there is no specific disclosure by Examples and others.
  • A is each optionally substituted phenyl, naphthyl, biphenyl; or each is optionally substituted, each having 1 to 4 from N, O or S, 5 to 7 members.
  • W may each be substituted phenyl, naphthinole, biphenyl; or each may be substituted, Each represents 1 to 4, 5 to 6-membered monocyclic or 8 to 10-membered bicyclic heterocyclic group or aromatic heterocycle having 1 to 4 from 1 ⁇ , O or S. Details Refer to the relevant bulletin for
  • Non-Patent Document 1 "Reviews iii the Neurosciences” (UK), 1997, Vol. 8, ⁇ .13 ⁇ 27
  • Non-Patent Document 2 "British Journal of Urology J, (UK), 1997, 79th, ⁇ .572 / 7
  • Non-Patent Document 3 "Neuroscience” (USA), 1997, Vol. 78, No. 2, p.449-59
  • Non-patent literature 6 "Pain”., (USA), 1999, Vol. 81, p.245-55
  • Non-patent literature 7 "Pain”, (USA), 2005, 116, p.8-16
  • Non-Patent Document 8 "Cancer Research", 1999, No.
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO01 / 14380
  • Patent Document 2 Internationally published pamphlet WO01 / 32653
  • Patent Document 3 Internationally published pamphlet WO02 / 20479
  • Patent Document 4 Internationally published pamphlet WO02 / 20513
  • Patent Document 5 International Publication Pamphlet WO03 / 027111
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-231687
  • Patent Document 7 International Publication Pamphlet WO2005 / 049033
  • Patent Document 8 International Publication Pamphlet WO2005 / 103010
  • Patent Document 9 International Publication Pamphlet WO2005 / 076695
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO01 / 78698
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO2004 / 096795
  • trkA receptor inhibitors are expected to be highly safe lower urinary tract diseases and therapeutic agents with few side effects such as phlegm and urinary retention. Therefore, the present inventors have aimed to provide a novel compound useful for the treatment of lower urinary tract diseases, etc.
  • the present invention relates to a novel azolecarboxamide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • A optionally substituted phenylene, optionally substituted pyridine diyl, optionally substituted pyrimidine dil, optionally substituted thiophene dizyl, optionally substituted virazole dil or optionally substituted pyridone dil
  • Q A monocyclic or bicyclic alicyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted
  • R1 a nonogen, a lower alkylcarbonyl, an optionally substituted Ci—C 7 alkyl, an optionally substituted lower cycloalkyl, an optionally substituted lower alkoxy, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted Good heteroaryl, general formula
  • Rla, Rib each independently 1 H, optionally substituted lower alkyl, lower Cycloalkyl, optionally substituted hetero-saturated cyclic group, lower alkyl carbonyl, lower alkoxycarbonyl, vinyl or heteroaryl,
  • Ric 1 H or lower alkyl
  • Rid —H, lower alkyl, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl or aryl lower alkyl,
  • Y 2 Lower alkylene, and between the carbons, 1——, S—, 1 S0 2 —, 1 N (_Rie) —, — N (—CO—R lf ) —, —N (—CO-NH -Rig) One, one N (— CS-NH-Rig) — or — N (—S0 2 -R lh ) — may be included,
  • Rie —H or optionally substituted lower alkyl
  • Rlf may be substituted, lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or aryl lower alkenyl,
  • R! G 1H, lower alkyl, aryl or aryl lower alkyl
  • R lh lower alkyl, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted aryl, heteroaryl or aryl lower alkyl
  • R 2 — H, halogen or nitrogen-containing hetero saturated ring group. The same applies below.
  • the compound of the present invention has a potent trkA receptor inhibitory action, urination symptom improving action, and analgesic action, for example, frequent urination associated with various lower urinary tract diseases including overactive bladder, urgency, urine It is useful as a therapeutic or preventive for incontinence, various lower urinary tract diseases with lower urinary tract pain such as interstitial cystitis and chronic prostatitis, and various diseases with pain.
  • various lower urinary tract diseases with lower urinary tract pain such as interstitial cystitis and chronic prostatitis, and various diseases with pain.
  • the compound of the present invention has a different mechanism of action from anticholinergic drugs, it can be expected to be effective even in patients who do not show efficacy with anticholinergic treatment, and safety that avoids side effects peculiar to anticholinergic drugs It can be expected to be a highly therapeutic agent for lower urinary tract disease. [Best Mode for Carrying Out the Invention]
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as d- 6 ) unless otherwise specified.
  • “lower alkyl” is Cl- 6 alkyl, preferably linear alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, and n-butyl, and propyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl, and the like. Branched alkyl.
  • Ci-4 alkyl is more preferred, and methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl groups are particularly preferred.
  • “Lower alkylene” is a divalent group of Ci- 6 alkyl, preferably Cr 3 alkylene, methylene, ethylene, methylmethyle.
  • “Lower alkoxy” means 1 O-lower alkyl, preferably Cl-4 alkoxy, particularly preferably methoxy, ethoxy, and tert-butoxy.
  • halogeno lower alkyl means a Ci-6 alkyl substituted with one or more halogen, preferably CI- 6 alkyl substituted with one or more F, C1, more preferably, black Oral propyl, fluorethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl and trifluoropropyl groups.
  • cycloalkyl C 3 - 10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge.
  • C 3 - a 8 cycloalkyl particularly preferably cyclohexyl group cyclopropyl, Shikuropuchinore, cyclopentyl and consequent opening.
  • the "Ariru”, C 6. 14 is a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, good Mashiku is phenyl and naphthyl groups. More preferred is phenyl.
  • the aryl may be condensed with a monocyclic oxygen-containing saturated heterocyclic ring or a monocyclic alkyl ring.
  • “Aryl Lower Alkynore”, “Aryl Lower Alkenyl”, “Aryloxy”, “Aryl Lumino” and “Aryl Carbonyl” Meaning “lower alkyl substituted by aryl”, “lower alkyl substituted by aryl”, “oxyl substituted by aryl”, “amino substituted by aryl” and “carbonyl substituted by aryl” respectively. .
  • Heteroaryl means a 5- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring group containing 1 to 3 heteroatoms selected from 0, S and N (monocyclic heterocycle). And a monocyclic heteroaryl, a benzene ring and a monocyclic heteroaryl, or a bicyclic or tricyclic heteroaryl fused with a benzene ring and a heterocycle.
  • Monocyclic heteroaryl is preferably pyridyl, pyridadiel, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl group, preferably oxadiazolyl group, Examples include pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrajyl, pyrrolyl, chenyl, and furyl groups.
  • Preferred examples of the bicyclic heteroaryl include dihydrobenzo fullerel. '
  • heteroaryl which is a ring atom, may be oxidized to form an oxide by oxidizing an oxide or dioxide, or N.
  • Heteroaryl lower alkyl means “lower alkyl substituted by heteroaryl”.
  • heterosaturated ring group a 4- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered hetero-saturated ring group containing one N or O heteroatom, one N atom, and N, A 5- to 8-membered hetero-saturated cyclic group containing one hetero atom consisting of 0 and S.
  • Preferred are azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, azepanyl, piperazil, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrobiranyl, morpholinyl, oxazepanyl and thiomorpholinyl groups.
  • hetero-saturated ring S, which is a ring atom, may be oxidized to form oxide or dioxide, or N may be oxidized to form oxide.
  • the “alicyclic hetero ring group” refers to the hetero saturated ring group or a heterocyclic group having a double transition in the structure thereof.
  • “Monocyclic or bicyclic alicyclic nitrogen-containing heterocyclic group” means a saturated or partially unsaturated 4- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group and A 4- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group having one bridge. More preferably, they are azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, azepanyl, piperazinyl, diazepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 2,5-diazabixic heptyl, and tetrahydropyridyl groups.
  • R 3 1 H, halogen, lower alkyl, cyan, cyan lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, lower alkenyl, cyan lower alkenyl, carboxy, rubamoinole, lower alkoxy Carbonyl, carboxy lower alkyl, lower alkoxycarbonyl lower alkyl, carbamoyl lower alkyl, lower alkylaminocarbonyl lower alkyl, lower alkylsulfonyl, aminosulfonyl or lower alkylsulfur,
  • R4 _H, halogen or lower alkoxy
  • R 3 and R 4 may be combined and bridged as 10-lower alkylene
  • R5 —H or halogen
  • R6 1 H or lower alkyl. The same applies below. ) 3) More preferably, 2) the compound wherein A is a divalent group represented by the following formula.
  • R23a hydroxy, amino, tert-butylamino, methoxy or ethoxy
  • R24 — H, fluoro, black mouth, bromo or methoxy
  • R 23 and R 24 may be combined together and crosslinked as 1-O-ethylene,
  • R25 —H or bromo
  • V2 Independently, ⁇ 3 alkylene
  • V3 methylene or ethylene
  • W _CH (— R9) —, _N (_R9) _, 1 O—, 1 S—, SO— or — SO
  • R 7 and R 8 each independently — H, halogen, hydroxy, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl carbonyloxy, rubamoyl, aryl, aryl lower alkyl, lower A hetero-saturated cyclic group which may be substituted with alkyl, or an —A 1 k-hetero-saturated cyclic group,
  • R 7 , R 8 and R 9 may be combined together and bridged as lower alkylene.
  • R7 ⁇ Pi R 8 may be substituted on the same carbon atom, taken together, a Okiso group May form a spiro-bonded nitrogen-containing heterosaturated ring group, wherein the nitrogen-containing heterosaturated ring group may be substituted with a lower alkyl or oxo group,
  • R9 H, lower alkyl, cyan, hydroxy, lower alkoxy, lower alkenyl, lower alkoxycarbonyl lower alkenyl, lower alkylsulfonyl, -A 1 k—R9a, 1 CO 1 R9b, -A 1 k—CO One R9b, _ CO One A 1k
  • R9a Siano, hydroxy, lower alkoxy, mono- or dihydroxy lower alkyl, aryl, aryloxy, aryl carboninoleoxy, an amino optionally substituted with lower alkyl, lower alkoxycarbonylamino, heteroaryl or hetero
  • a saturated ring group wherein the heteroaryl may be substituted with a lower alkyl or oxo group, and the heterosaturated ring group may be substituted with a lower alkyl group,
  • RSb lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, —NR 9 fR 9 g or alicyclic heterocyclic group, where the alicyclic heterocyclic group is lower alkyl, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, mono or Di-lower alkylamino, optionally substituted with a hetero-saturated ring group or —A 1 k-hetero-saturated ring group,
  • R 9 f and R 9 g each independently, 1 H, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, optionally substituted with amino, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, mono or di lower alkylamino lower Alkyl, lower alkylsulfonyl, heteroaryl, heterosaturated ring group,
  • hetero-saturated cyclic group may be substituted with lower alkyl or aryl lower alkyl.
  • a 1 k heterosaturated cyclic group
  • a 1 k _ lower alkylene
  • R 9c lower alkoxy, lower alkylcarbonyloxy or hetero-saturated ring, wherein the hetero-saturated ring group may be substituted with lower alkyl or oxo group,
  • R 9 e each independently — H, lower alkyl, lower alkyl carbonyl
  • R27 and R28 each independently, at first, fluoro, hydroxy, oxo, methinore, hydroxymethinore, carboxy, rubamoyl, acetooxy, methoxycarboninole, fenenore, benzinore, pyrrolidinoremethyl, or methyl
  • fluoro fluoro
  • hydroxy, oxo methinore
  • hydroxymethinore carboxy
  • rubamoyl acetooxy
  • methoxycarboninole fenenore
  • benzinore benzinore
  • pyrrolidinoremethyl or methyl
  • optionally substituted piperidyl
  • R27 ⁇ Pi R 28 are together attached to the same carbon atom constituting the ring of Q, Spiro bonds may be formed by forming a pyrrolidine ring that may be substituted with methyl and oxo.
  • R 29 Piperidyl optionally substituted with H, hydroxy, cyano, methinole, ethyl, isopropyl, isopentyl, aryl, methoxy, methoxycarbonylaryl, ethoxycarbonylaryl, fuel, phenoxy, methyl group , 'Piperazinyl optionally substituted with a methyl group or oxo group, morpholinyl, methylsulfonyl, tetrahydrofuryl optionally substituted with hydroxy, one A 1 k one R29a, one CO—R29b, -A 1 k one CO — R29b, -CO-A 1k -R29c or one N R29dR29e,
  • a 1 k— methylene, ethylene, methenolemethylene, trimethylene, tetramethylene or pentamethylene,
  • R29a methoxy, cyano, hydroxy, phenenole, phenoxy, benzoinoxy, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, trioxolyl which may be substituted with oxo, imidazolyl which may be substituted with methyl, substituted with methyl Pyrrolidinyl, which may be substituted with methyl, piperidyl, morpholinyl, oxazepanyl, 1,2-dihydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, amino, dimethinoreamino, jetinoreamino, tert-butoxycanepononoleamino,
  • R29b methyl, human Dorokishi, main butoxy, ethoxy, butoxy, which may have a substituent selected Ri by the following groups pyrrolidinyl, pyrrolinyl, which may have a substituent group selected from the following G 5-2 groups good piperidyl, following G 5 - 3 piperazinyl which may have a selected Ru substituents from the group, which may be substituted by methyl Jiazepa Nino V, morpholin lambda ⁇ Tetorahi Dorobiraniru or one N R29fR29g,
  • R29f 1H, methyl, ethyl, hydroxyethyl, methoxetyl, tetrahydroviranyl, morpholino reethinole, dimethinoreaminoethyl, mesinole, pyridyl, amino optionally substituted cyclohexyl, methyl in unsubstituted or may piperidyl or below
  • G 5 are - 4 may have a substituent group selected from the group pyro lysinyl, R29g: - H, methyl or Echiru,
  • G 5 - 4 groups methyl ⁇ Pi benzyl
  • R 29 c methoxy, acetooxy, pyrrolidinyl, piperazinyl optionally substituted with methyl, morpholyl, or thiomorpholinino which optionally substituted with oxo,
  • R 29d and R 29e each independently 1 H, methyl, ethyl, acetyl, or force Norepamoinoremethinore.
  • Ri halogen, lower alkylcarbonyl, lower alkyl which may be substituted with hydroxy, lower alkoxy which may be substituted with lower alkoxy, which may have a substituent selected from the following group 7 alkyl, aryl, heteroaryl, a group represented by the general formula (X), (X 1), (XI 1), (XIII) or (XIV),
  • G 6 - may have 2 1 ⁇ optimum 2 substituents selected from the group, two substituents may form a cyclic structure together ,
  • aryl or aryloxy may be substituted with a halogen or a halogeno lower alcohol.
  • G 6 - 2 groups halogen, hydroxy, old Kiso, lower alkyl, halogeno-lower alk kill, lower alkoxy, Shiano, carboxy, force Rubamoiru ⁇ Pi one NR ii R 1], R u and Ri] ': each independently , 1 H, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl or lower alkoxycarbonyl, [Chemical 20]
  • Rlp, RLQ each independently one of H, lower cycloalkyl, lower alkyl force Noreboniru, lower alkoxy Kano levo sulfonyl, ⁇ Li one Honoré, Heteroariru, saturated hetero ring group, or the following G 6 - is selected from the three groups A lower alkyl which may have a substituent,
  • the hetero-saturated ring group may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl which may be substituted with 1 to 2 aryls and an aryl lower alkoxycarbonyl.
  • G 6-3 group halogen, hydroxy, cyan, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, aryl, heteroaryl, hetero saturated cyclic group, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfuryl, lower alkylsulfonyl, lower Carbamoyl optionally substituted with alkyl and Richi R 11,
  • Rik and Rii each independently 1 H, lower alkyl, lower alkyl carbonyl, lower alkoxycarbonyl or lower alkylsulfonyl, k: 0, 1 or 2,
  • Y3 single bond, one CH 2 —, _0—, one N (-R LM ) one, one S—, one SO— or one so 2 —,
  • Rim — H, lower alkyl, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycal Ponyl or aryl lower alkyl,
  • R Rls each independently — H, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkylcarbonyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carpamol, mono or di lower alkylamino Lower alkyl, aryl or
  • n 0, 1 or 2
  • n 2 or 3.
  • Riu ⁇ ⁇ , lower alkyl, One A LK RIW, One CO- Rix one S0 2 - or a single CS-NH- Ri z,
  • Riw lower cycloalkyl, lower alkoxy, carboxy, rubamoyl, hetero saturated ring group, aryl, heteroaryl,
  • the aryl may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy and carboxy group,
  • R lx lower alkyl, lower cycloalkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, amino, lower alkylamino, Rylamino, aryl lower alkylamino, mono- or dilower alkylamino lower alkyl, aryl, halo
  • the aryl or heteroaryl may have a substituent selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, lower alkoxy and aryl.
  • Riy lower alkyl, lower cycloalkyl, lower cycloalkyl lower alkyl, aryl, aryl lower alkyl, heteroaryl,
  • aryl has a substituent selected from the group consisting of halogen and aryl.
  • Riv —H or lower alkoxycarbonyl
  • G 7 - 2 may be substituted with 1 or 2 groups selected from the group, G 7 - 2 groups: Furuoro, black hole, bromo, hydroxy, Okiso, methyl, triflumizole Ruoromechiru, main butoxy , Cyano, carboxy, canolemoyl, amino, methylamino, dimethylamino, methoxetyl (methyl) amino and tert-butoxycarbonylamino,
  • Riip 1H, methinole, ethyl, propyl, isopropyl, cyclbutinole, trifluoroethyl or methoxetyl,
  • Riiq —H, Cyclup pill, Cycleptyl, Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Phenyl, Pyridyl, Tetrahydrobiranyl, Tetrahydrofuryl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Methylpyrrolidinyl, Benzyloxycarbonylpyrrolidinyl, Diphenylmethyl Azechijuru, or following G 7 - one may have a third group by Ri substituent selected C 4 alkyl,
  • G 7 - 3 groups Funoreo port, black hole, hydroxy, Shiano, main butoxy, ethoxy, main Tokishietokishi, Amino, Mechiruamino, Jimechiruamino, Asechiruamino, Meshiruamino, tert- butoxycarbonyl ⁇ amino, carboxy, Karupamoi Le, Jimechiruamino Carbonyl, methoxycarbonyl, phenyl, pyridyl, frinole, tetrahydrofuryl, methylthio, methylsulfinyl and mesyl,
  • the morpholinyl, following G 7 - may have a substituent selected from 4 group,
  • G 7 - 4 groups methyl, hydroxymethyl, main Tokishimechiru and Jimechiruaminome chill,
  • the nitrogen atom in the following G 7 - 5 may be substituted a group selected from the group, the following G 7 - may have a substituent group selected from group 6,
  • G 7 - 5 groups methyl, propyl, Asechiru, benzyl or tert- butoxycarbonyl two Le,
  • G 7 - 6 groups Funoreo port, hydroxy, hydroxymethyl, main butoxy, main Tokishime chill, old Kiso, Mechiruamino or phenyl,
  • the piperidyl represented by the following G 7 - may be substituted with 1 or 2 groups selected from seven groups,
  • G 7 - 7 group Furuoro, hydroxy, human Dorokishimechiru, main butoxy, ethoxy, Acetyloxy, Taxo, Carboxy, Carpamoinole, Ethoxycarboninole, Hydroxypropylcarpamoyl or Tetrahydrofurinolemethylcarbamoyl,
  • G 7 - may be substituted with 1 or 2 groups selected from group 8, G 7 - 8 groups: Furuoro, hydroxy, hydroxymethyl, main butoxy, main Tokishime chill, Okiso, Mechiruamino Or phenyl,
  • (k) 4-Oxazepael, 4-thiomorpholinyl, 1-oxothiomorpholin-4-yl, 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl, 2,5-diazabicycloheptane-1- , 2-oxa-5-azabisic mouth [2.2.1] heptane-5-inole, tetrahydrofuryl, tetrahydrobiranyl, thiazic hexyl, or 1,1-dioxothiax hexinole,
  • R2i t —H or methyl
  • a 1 k— Methylene, ethylene, trine, Ding: nantamethylene, methinoret trimethylene, R 21w; -H s cyclopropyl, methoxy, carboxy, strong rubamoyl, tetrahydrofuryl, pyridyl or phenyl,
  • the funinole may have a substituent selected from the group consisting of methyl, methoxy and carboxy.
  • R21x methyl, ethynole, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, ethylpropyl, cyclobutyl, cyclopentyl ⁇ /, cyclohexyl, pyrrolyl optionally substituted with methyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, phenyl, phenyl, tert-butoxy, amino, isopropinoleamino, phenylamino or benzylamino, phenylbiphenyl, phenylpropenyl, or one A 1 where the phenylole is selected from the group consisting of fluoro, methyl, methoxy and phenyl May have a substituent,
  • a 1 k 3ix- methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene,
  • R 31x hydroxy, methoxy, dimethylamino, phenyl or pyridyl optionally substituted by fluoric mouth,
  • R2iy methyl, ethynole, propyl, ptyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclohexenole, cyclohexolemethinole, feninole, benzinole, fenenoreethyl, or chenil,
  • vinylate may have a substituent selected from the group consisting of fluoro and phenyl,
  • R 2 — H, halogen or nitrogen-containing hetero saturated ring group.
  • R 2 is a group shown below.
  • R 2 —H, bromo or pyrrolidinyl group.
  • the permissible substituent of the word “may be substituted” may be any substituent that is usually used as a substituent of each group, and one or more substituents in each group You may have.
  • Examples of the substituent of “optionally substituted phenylene, optionally substituted pyridine diyl or optionally substituted pyrimidine diyl” in A of the general formula (I) include halogen, lower alkyl, cyano and cyano lower alkyl.
  • the two substituents may be bridged together as a mono-O-lower alkylene, “optionally substituted thiopheneyl, optionally substituted pyrazole diyl or substituted, in A of general formula (I)
  • substituents of “good pyridonyl” include halogen and lower alkyl.
  • the substituent of “optionally substituted monocyclic or bicyclic alicyclic nitrogen-containing heterocyclic group” in Q of general formula (I) includes halogen, hydroxy, oxo, cyan, lower alkyl, Lower alkenyl, Lower alkoxycarbonyl Lower alkenyl, Lower alkyl strength Rubonyloxy, Lower alkyl sulfole, aryl, aryloxy, hetero saturated cyclic group, 1 A lk—R9a, 1 CO _ R9b, -A 1 k
  • hetero-saturated ring group may be substituted with a lower alkyl, hydroxy or oxo group, and may be spiro-bonded.
  • R 9a a cyano, hydroxy, lower alkoxy, mono or dihydroxy lower alkyl, aryl, aryloxy, arylcarbonyloxy, an amino, heteroaryl or hetero-saturated cyclic group which may be substituted with a lower alkyl,
  • the heteroaryl may be substituted with a lower alkyl or oxo group, and the hetero saturated ring group may be ft-substituted with a lower alkyl
  • RSb lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, alicyclic heterocyclic group or
  • alicyclic heterocyclic group is a lower alkyl, hydroxy, force alkoxy, lower alkoxy carbo, mono- or di-lower alkylamino, hetero-saturated ring group or one A 1 k mono-hetero-saturated ring.
  • R9f and R9g each independently, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower cycloalkyl optionally substituted with amino, lower alkoxy lower alkyl, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl, lower alkylsulfonyl, heteroaryl A hetero saturated ring group,
  • hetero saturated ring group may be substituted with lower alkyl or aryl lower alkyl.
  • R9c lower alkoxy, lower alkylcarbonyloxy or hetero-saturated ring group, and the hetero-saturated ring group may be substituted with lower alkyl or oxo.
  • R 9d and R 9e each independently — H, lower alkyl, lower alkyl carbonyl, or rubamoyl lower alkyl.
  • Substituents for “optionally substituted C—C 7 alkyl” in R 1 of the general formula (I) include hydroxy, lower alkoxy, N-lower alkyl 1 N-lower alkoxy lower alkylamino, mono- or di-lower alkyl, / Realkylamino, heterosaturated ring group, aryl and aryloxy.
  • aryl or aryloxy may be substituted with halogen or halogeno lower alkyl
  • Examples of the substituent of “optionally substituted lower cycloalkyl” in R 1 of the general formula (I) include hydroxy.
  • Examples of the substituent of “lower alkoxy which may be substituted” in R 1 of the general formula (I) include lower alkoxy.
  • the substituents of “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heteroaryl” in R 1 of the general formula (I) include halogen, hydroxy, oxo, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy , Siano, force ruboxy, force rubamoinole and one NR "R.
  • R ′ each independently 1 H, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl or lower alkoxy cananolonyl.
  • Substituents of “optionally substituted lower alkyl” in Ria and Rib of the general formula (II) include halogen, hydroxy, cyan, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, aryl, heteroaryl, heterosaturated ring group, Examples include carboxy, lower alkoxy carboyl, lower alkyl sulfanyl, lower alkyl sulfier, lower alkyl sulfonyl, and power rubamoyl optionally substituted with lower alkyl and N RikRU.
  • Rik and RU each independently 1 H, lower alkyl, lower alkyl carbonyl, lower alkoxycarbonyl or lower alkyl sulfol.
  • Examples of the substituent of “optionally substituted hetero saturated ring group” in Ria and Rib of the general formula (II) include lower alkyl and aryl lower alkoxycarbonyl which may be substituted with aryl. .
  • Substituents for “optionally substituted lower alkylene” in Y of general formula (III) include halogen, hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, aryl, and aryl.
  • two substituents may be combined together to form a lower alkylene, and the two substituents may be substituted with the same carbon atom.
  • Rln Hydroxy or hetero saturated ring group.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl” of Rle in Z of the general formula (IV) include lower cycloalkyl, lower ananoloxy, carboxy, carbamoyl, .heterosaturated cyclic group, aryl and heteroaryl.
  • the aryl may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy and carboxy group,
  • substituents of “optionally substituted lower alkyl” of Rif in Z of formula (IV) include hydroxy, lower alkoxy, mono- or di-lower alkylamino, aryl and heteroaryl which may be substituted with halogen. It is possible. '
  • substituents of “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heteroaryl” of Rif in Z of the general formula (IV) include halogen, lower alkyl, lower alkoxy and aryl.
  • Examples of the substituent of “optionally substituted aryl” of Rih in Z of the general formula (IV) include halogen and aryl.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) may contain an asymmetric carbon atom depending on the kind of the substituent, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention includes all of these optical isomers and isolated ones.
  • the compounds of the present invention may have tautomers, but the present invention includes separated or mixtures of these isomers. Examples of such a tautomer include a tautomer between 2-hydroxypyridine and 2-pyridone.
  • the present invention includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope.
  • the present invention includes a “pharmaceutically acceptable prodrug” relating to the compound represented by the general formula (I).
  • “Pharmaceutically acceptable prodrug” refers to C0 2 H, NH 2 , OH, etc. by solvolysis or under physiological conditions. It is a compound that produces the compound (I) of the present invention by conversion to a group.
  • groups that form prodrugs include groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990) VII Molecular Design 163-198 .
  • the salt of the compound (I) of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, Formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumanoleic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc. And acid addition salts with organic acids. Depending on the type of the substituent, a salt with a base may be formed.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, Formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumanole
  • an inorganic base containing a metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, lithium, or methylamine, ethylamine, ethanolamine.
  • salts with organic bases such as min, lysine, ornithine, and ammonium salts.
  • the compound (I) of the present invention and salts thereof include various hydrates, solvates and crystalline polymorphs.
  • the compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • the typical production method is illustrated below.
  • the protective group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a forcel loxyl group, an amino group, and the like.
  • Examples of protective groups for these functional groups include Protective Groups in Organic by TW Greene and RGM Wuts.
  • the desired compound can be obtained by removing the protective group or converting to a desired group as necessary.
  • the prodrug of compound (I) or a salt thereof can be produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound (I), as in the case of the protecting group. .
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, and acylation.
  • This step is a step for producing compound (I) by amidating compound (2) or a reaction derivative thereof with compound (1) or a salt thereof by a conventional method and removing a protecting group as necessary. .
  • Examples of reactive derivatives of compound (2) include methyl esters, ethyl esters, and tert-butyl esters; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azides; 1-hydroxybenzotriazole , P-nitrophenol, active ester with N-hydroxysuccinimide, etc .; symmetric acid anhydride; halocarboxylic acid alkyl ester such as alkyl carbonate halide, piperyl halide, p-toluenesulfonic acid chloride, etc. And mixed acid anhydrides such as phosphoric acid mixed acid anhydrides obtained by reacting diphenyl phosphoryl chloride and N-methylmorpholine.
  • acid halides such as acid chloride and acid bromide
  • acid azides 1-hydroxybenzotriazole , P-nitrophenol, active ester with N-hydroxysuccinimide, etc .
  • symmetric acid anhydride halocarboxylic acid alkyl ester such as alkyl carbon
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) can be used.
  • polystyrene resin carrying a isocyanate for the purpose of removing excess amine after completion of the reaction such as PS-isocyanate.
  • polystyrene resin carrying quaternary ammonium salt for the purpose of removing excess carboxylic acid after the reaction and the above-mentioned additives such as HOBt, such as MP-Carbonate (Argonaute Technologies, USA) Etc. may be preferable.
  • the acid chloride method and the method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent are simple.
  • the reaction varies depending on the reactive derivative and condensing agent used, but usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloromethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ether, Ethers such as tetrahydrofuran (THF); Esters such as ethyl acetate (EtOAc); Acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloromethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ether Ethers such as tetrahydrofuran (THF); Esters such as ethyl acetate (EtOAc); Acetonitrile, N, N-di
  • the compound (1) is used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino).
  • a base such as pyridine, picoline, lutidine, etc.
  • a salt composed of a weak base and a strong acid such as pyridine hydrochloride, pyridine ⁇ -toluenesulfonate, or ⁇ , ⁇ -dimethylaniline hydrochloride may be used.
  • Pyridine can also be used as a solvent.
  • reaction is preferably carried out in a solvent such as THF or DMF in the presence of a base such as triethylamine.
  • Z i represents halogen, SMe, SOMe, S0 2 Me, SO 3 H or OTf.
  • Li represents chlorophyll or methyl.
  • RA may be any commonly used substituent, and is preferably lower alkyl, more preferably lower alkoxy lower alkynole.
  • Yl, Rla and Rib each have the same meaning as described above. Less than Same. )
  • the nucleophilic substitution reaction in this step is carried out by reacting compound (3) with halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, acetonitrile, DMF, Inactive in the reaction of DMA, DMSO, etc. 1.
  • Organic bases such as triethylamine, disopropylethylamine, and Z or carbonated lithium, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen in raw organic solvents It can be carried out by reacting compound (4), (5) or HO-RiA in the presence of an inorganic base such as sodium chloride.
  • a catalyst such as dimethylaminopyridine may be added.
  • the compound (4) or (5) may be used in excess.
  • the reaction varies depending on the base used, but can be carried out under cooling to room temperature, from room temperature to heating, or from room temperature to reflux.
  • polystyrene resin carrying isocyanate for the purpose of removing excess amine after completion of the reaction, such as PS-isocyanate.
  • the 1,3-dipolar cycloaddition reaction in this step is a reaction in which compound (6) is cycloadded with azomethine ylide generated in the system.
  • organic solvent inert to the reaction such as ethers, esters, acetonitrile, DMF, DMA, DMSO, organic acids such as trifluoroacetic acid, or trimethylsilanol trifluoromethanesulfonate, cesium fluoride, lithium fluoride, It can be carried out by reacting the compound (6) in the presence of a Lewis acid such as tetraptyl ammonium fluoride or zinc chloride.
  • the reaction varies depending on the acid and solvent to be used, but can be carried out under cooling to room temperature, from room temperature to heating, or from room temperature to reflux.
  • the compound of the present invention having various functional groups represented by the formula (I) is prepared from the compound of the present invention obtained by the first production method, the second production method, or the third production method by known alkylation, acylation, substitution reaction. It can be produced by arbitrarily combining processes that can be usually employed by those skilled in the art, such as oxidation, reduction, and hydrolysis. This process is not limited to a one-step reaction and may be composed of a multi-step reaction. In addition, these steps that can be usually employed by those skilled in the art are not limited to application to the compound of the present invention, but can also be applied to production intermediates.
  • the compound having an amide group reacts with amine by reacting a compound having an amino group with a carboxylic acid and a reactive derivative thereof as a raw material, or with a compound having a carboxylic acid as a raw material.
  • the reaction is in accordance with step A of the first production method, for example, “Experimental Chemistry Course (4th edition)” 22 ⁇ (1992) (Maruzen) or “Compendium of Organic Synthetic Methods”, 1st to 3rd etc. It can carry out with reference to the method described in.
  • a compound having a sulfonamide group can be produced by reacting a compound having an amino group with a reactive derivative of sulfonic acid as a raw material.
  • the reaction can be carried out with reference to, for example, the method described in the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” 24 ⁇ (1992) (Maruzen).
  • a compound having a carpamate group can be produced by reacting a ⁇ compound having an amino group with a carbonate conductor as a raw material.
  • the reaction can be implemented by referring to the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” volume 20 (1992) (Maruzen) edited by the Chemical Society of Japan.
  • a compound having a urea group can be obtained by reacting an amino group-containing compound with an isocyanate compound or aminocarbonyl halide.
  • a compound having a thiurea group can be obtained by reacting a compound having an amino group with a thioisocyanate compound or the like as a raw material.
  • reaction can be carried out with reference to, for example, the method described in the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)”, Volume 20 (1992) (Maru 'Zen). '
  • a compound having an ester group can be produced by reacting a compound having an alcohol group with a carboxylic derivative as a raw material.
  • the reaction can be carried out, for example, referring to “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, Volume 22 (1992) (Maruyoshi).
  • a compound having a secondary amine or a tertiary amine is obtained by reacting a compound having a secondary amino group or secondary amino group with a raw material as a raw material, and reacting with another alkylating agent or an epoxy compound.
  • the alkylating agent is preferably an organic sulfonate ester of an alkyl halide alcohol.
  • Reaction is carried out in a solvent inert to the reaction such as aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones such as acetone, 2-butanone, acetonitrile, acetate, DMF, DMA or NMP. To mix under-heating More done.
  • a solvent inert such as aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones such as acetone, 2-butanone, acetonitrile, acetate, DMF, DMA or NMP.
  • a compound having a secondary amine or a tertiary amine is used in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride, or under catalytic reduction conditions such as palladium on carbon in a hydrogen atmosphere.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride
  • An alkyl group can be introduced by a reductive alkylation reaction with an aldehyde or a ketone using a compound having primary amine or secondary amine as a raw material.
  • a polystyrene resin carrying a reducing agent such as MP-triacetoxyborohydride.
  • a compound having a sulfonyl group or a sulfenyl group can be produced by an acid reaction of a compound having a sulfide group.
  • a compound having an adjacent diol can be produced by Os oxidation reaction of the corresponding olefin body. The reaction can be carried out, for example, by referring to the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, Volume 23 (1992) (Maruzen).
  • a compound having a primary alcohol group can be produced by a reduction reaction of a compound having a corresponding force loxyl group.
  • the reaction can be carried out, for example, by referring to the method described in 'Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” Volume 26 (1992) (Maruzen). 1
  • a corresponding agent can be produced by a catalytic reduction reaction using a compound having a double bond or a compound having a halogen group as a raw material.
  • the reaction is, for example, the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” 26 ⁇ (1992) (Maruzen) It can carry out with reference to the method described in.
  • an alkoxypyridine, a compound having an aminoviridine skeleton can be produced by reacting an alkoxide, amine or the like using a corresponding compound having a black-and-white pyridyl group as a raw material. is there.
  • the reaction can be performed with reference to Step A of the second production method.
  • a compound having a cyanoaryl group can be produced by using a compound having a corresponding halogenated aryl group as a raw material and cross-coupling with zinc cyanide, etc. in the presence of a palladium catalyst. it can.
  • compounds having an alkenyl aryl group or an alkyl aryl group are based on a compound having a corresponding halogenated aryl group, and are cross-coupled with an organic tin reagent, boronic acid, etc. in the presence of a palladium catalyst.
  • the reaction can be carried out, for example, by referring to the method described in the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” 25 ⁇ (1992) (Maruyo). .
  • a compound having a carboxylphenyl group is produced by reacting carbon dioxide with a lithium-halogen exchange reaction using alkyllithium, starting from a compound having a bromophenyl group. It is possible to The reaction can be carried out with reference to the method described in, for example, the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” Volume 20 (1992) (Maruzen).
  • a compound having a carboxyl group or an amide group can be produced by hydrolyzing a compound having a corresponding ester group, amide group or chinano group.
  • the reaction can be carried out, for example, by the above-mentioned [Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)] Edition) ”22 ⁇ (1992) (Maruzen) can be implemented with reference to the method described.
  • a compound having a cyano group can be produced by subjecting a compound having a corresponding carboxamide group to a dehydration reaction.
  • the reaction can be carried out, for example, by referring to the method described in the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th Edition)” Volume 20 (1992) (Maruzen).
  • a polystyrene resin carrying a primary amine for the purpose of removing excess electrophilic reagents (acid chloride, sulphourel chloride, isocyanate, etc.) after completion of the reaction, such as PS-trisamine.
  • PS-Trisamine ArArgonaute Technologies Inc., USA
  • a strong cation exchange phase such as BoiidElut®SCX (Varian, USA)
  • BoiidElut®SCX Varian, USA
  • the raw material used for the production of the compound of the present invention can be produced, for example, by using a method described in Reference Examples described later, a known method, a method obvious to those skilled in the art, or a modified method thereof.
  • Z 2 represents halogen or —0—S0 2 CF 3.
  • L 2 represents hydrogen or methyl.
  • the ring of Q 1 has a nitrogen atom as a ring-constituting atom.
  • R 7 , R 8 and R 9 each have the same meaning as described above, and so on.
  • This step is a step for producing a compound (10) by carrying out a substitution reaction at the -tro group ortho position of the compound (8).
  • the substitution reaction in this step can be carried out in the same manner as in step 2 of the second production method.
  • the nitro compound (10) is reduced to produce the compound (la).
  • a reduction reaction of -tro group which can be usually employed by those skilled in the art can be used.
  • a reduction reaction using a reducing agent such as reduced iron or chlorotin, and a hydrogenated caro reaction using palladium-carbon, rhodium-carbon or the like as a catalyst can be mentioned.
  • the reaction can be carried out with reference to, for example, the method described in the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” Volume 26 (1992) (Maruzen).
  • Two cyclic skeletons composed of a combination of the compound (1 1) and the compound (12) are preferably reacted in the presence of a transition metal catalyst and an appropriate additive to form a carbon-carbon bond.
  • a reaction to form A representative method is the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 25 ⁇ (1992) (Maruzen).
  • the transition metal catalyst various palladium complexes such as tetrakis' (triphenylphosphine) palladium, various nickel complexes such as dibromobis (triphenylphosphine) nickel, and the like can be suitably used.
  • various ligands such as triphenylsphine, sodium carbonate, zinc and the like can be suitably used, but it is preferable to select appropriately according to the method to be applied. Usually, this reaction is carried out in a solvent at room temperature or under heating.
  • the nitro compound (13) is reduced to produce the compound (14).
  • the reduction of the ditro group in this step can be carried out in the same manner as in the step of raw material synthesis 1, but a reduction reaction using a reducing agent such as reduced iron or chlorotin tin is particularly suitable.
  • This step is a step for producing compound (b) by reducing the double bond of compound (14).
  • a double bond reduction reaction that can be usually employed by those skilled in the art can be used.
  • a contact angle reduction reaction using palladium-carbon or the like as a catalyst in a hydrogen atmosphere can be used.
  • Z 5 represents halogen or hydrogen
  • L 3 represents an amine protecting group.
  • the Q 2 and Q 3 each have the same meaning as described above. The same applies below. )
  • alkyllithium is allowed to act on compound (15) to produce aryllithium by lithium-halogen exchange or dehydrogenation reaction, followed by addition reaction to ketone to produce compound (16) It is a process.
  • the method described in “The Experiment Course (4th edition)” of the Chemical Society of Japan 25 ⁇ (1992) (Maruzen) or a method similar to it can be adopted.
  • This step is a method for producing the compound (17) by deprotecting the substituent L 3 on nitrogen of the compound (16).
  • conventional deprotection conditions corresponding to the substituent L 3 can be used.
  • the deprotection reaction of the amino group of I Protective Groups in Organic Synthesis (third edition) It is possible to apply the method described in.appel
  • This step is a method for producing an olefin body by subjecting compound (17) to a hydroxyl group elimination reaction.
  • the reaction can be carried out under basic conditions such as acid catalyzed dehydration, halogenation, and sulfonation.
  • the method described in “The Experimental Chemistry Course (Fourth Edition)” Volume 19 (1992) (Maruzen) or a method based on it can be used.
  • compound (lb) is produced by reducing the double bond of compound (18). Reduction reaction of this step can be carried out in the same manner as in Step C 2 of Starting Material Synthesis 2. .
  • D 3 from this step B 3 may be the corresponding replaced with each of the steps in accordance with its needs.
  • compounds from (16) mention may be made after the dehydration reaction in step C 3, deprotection of the nitrogen on a substituent L 3 in step B 3, how such reducing the double bond in step D 3 . (Raw material synthesis 4)
  • L 4 represents a carboxylic acid protecting group. The same shall apply hereinafter.
  • This step is a method for constructing a thiazole ring by reacting thioamide or thiourea with an ⁇ -haloketone represented by bromopyruvate or the like.
  • This step is a step of producing the carboxylic acid body (2a) by hydrolyzing the carboxylic acid ester body (20).
  • the reaction can be carried out using conventional hydrolysis conditions. If the ⁇ column is used, the method described in the deprotection reaction of the carboxyl group in I Protective Groups in Organic Synthesis (third edition) described in the eyes [] is applied. can do.
  • This process is represented by bromopyruvic acid, etc. for thioamide and thiourea.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step Alpha 4 of raw material synthesis 4.
  • This step is a step for producing a compound (2 3) by carrying out a substitution reaction at the 2-position of thiazole of the compound (22).
  • the substitution reaction in this step can be carried out in the same manner as in Step 2 of the second production method.
  • This step is a step of producing the compound (2a) by hydrolyzing the carboxylic acid ester (23).
  • the hydrolysis reaction of this step can be carried out in the same manner as in Step B 4 of Starting Material Synthesis 4. .
  • This step is a method of constructing an oxazole ring by reacting amide and urea with a cr haloketone typified by bromopyruvate. Tui'chi edited by “Heterocyclic Compounds J vol. 4o” or Palmer edited by I Heterocyclic Compounds vol. 60 part A can be adopted. Process B 7 >
  • This step is a step of producing the compound (2b) by hydrolyzing the carboxylic acid ester (25).
  • the hydrolysis reaction of this step the feed synthesis 4 steps: B 4 and may be carried out in a similar manner.
  • This step is a step for carrying out an amidation reaction from the compound (26) and the compound (27).
  • the reaction is in accordance with step 1 of the first production method.
  • the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” Vol. 22 (1992) (Maruzen) or the above (“Compendium of Organic Synthetic Methods” Can be implemented with reference to the methods described in Volumes 1 to 3 etc.
  • This step is a method for constructing an oxazoline ring by subjecting compound (28) to a dehydration cyclization reaction.
  • compound (28) for example, Phillips, AJ; Wipf, R; Williams, DR; et al., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168, or the above-mentioned “: Heterocyclic Compoundsj”
  • the method described in Volume 60 partA, partB, etc. can be implemented as a reference.
  • This step is a method for constructing an oxazole ring by carrying out an oxidation reaction from the compound (29).
  • an oxidation reaction for example, Phillips, AJ; Wipf, P .; Williams, DR; et al., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168, or “The method described in Heterocyclic Compounds J Vol. 60 partA can be used as a reference.
  • This step is a step of producing the compound (2 c) by hydrolyzing the carboxylic acid ester (30).
  • the hydrolysis reaction of this step can be carried out in the same manner as in Step B 4 of Starting Material Synthesis 4.
  • Ar represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl, and is bonded to an oxazole ring at a carbon atom on the ring.
  • Z 3 and Z 4 are respectively The meaning is the same as above.
  • This step is a method of synthesizing a biaryl compound from compound (3 1) and compound (3 2).
  • the reaction in this step can be performed according to the method described in, for example, HODGETTS, KJ; KERSHAW, MT; Org Lett, 2002, 4 (17), 2905-2907. Step B. 9 >
  • This step is a step of producing the compound (2 d) by hydrolyzing the carboxylic acid ester (3 3).
  • the hydrolysis reaction of this step can be carried out in the same manner as in Step B 4 of Starting Material Synthesis 4.
  • the substituent bonded to the compound (I) of the present invention can be converted to an appropriate time in the above step to proceed to the next step.
  • a conversion method for example, in the raw material synthesis 3, a Boc group is introduced at the position of R 9 and, at an appropriate time, before step B 3 , before step C 3 , or before step D 3 .
  • Examples thereof include a method in which after deprotecting the Boc group, an alkylation reaction is performed to convert it into the partial structure R 9 of the compound according to the present invention.
  • reaction products obtained by the above production methods can be isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof, or a hydrate.
  • the salt can be produced by subjecting it to normal salt formation treatment.
  • Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographic methods. '
  • optical isomers can be isolated by conventional methods utilizing physicochemical differences between isomers.
  • optical isomers can be separated by a general optical resolution method such as fractional crystallization or chromatography.
  • An optically different 1 "organism can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Nerve growth factor receptor inhibitory activity was measured using a ligand-dependent increase in intracellular calcium concentration as an index.
  • HEK293 cells stably expressing human nerve growth factor receptor (American-type 'Kartiyaichi' Collection)
  • the medium is loaded with a buffering buffer (fluorescent labeling reagent (trade name: Fluo4-AM, Dojindo), 1.5 ⁇ ⁇ washing solution: Hank's balanced salt solution (HBSS), 20 mM 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-Piperazinyl] ethanesulfonic acid (HEPES)-Sodium hydroxide (NaOH), 2.5 mM probenecid, 0.1% ushi serum albumin
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • HEPES 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-Piperazinyl] ethanesulfonic acid
  • NaOH sodium hydroxide
  • probenecid 0.1% ushi serum albumin
  • BSA blood pressure
  • ELx405, Bio-Tech (BIO-TEK) Instruments a plate washer
  • NGF nerve growth factor
  • the concentration that inhibits 50% was calculated as the 'IC 50 value when the NGF addition was 0% and the response at the time of buffer addition was 100%.
  • the results are shown in Table 1 below.
  • Ex represents the compound number of Examples described later. As a result of this test, it was confirmed that the compound of the present invention has a nerve growth factor receptor inhibitory action.
  • CPA cyclophosphamide
  • the total urination weight was divided by the total urination frequency to calculate the effective bladder capacity.
  • the rate of change in effective bladder capacity due to compound administration was calculated assuming that the value before compound administration was 100%.
  • Table 3 The results are shown in Table 3 below.
  • the effective bladder capacity decreased (about 0.5 ml) 2 days after CPA treatment, and frequent urination was observed.
  • the compound of the present invention improved the frequent urination state well.
  • Example 4 92 increased the effective bladder capacity to 177%.
  • 1% acetic acid (99% distilled water) was intraperitoneally administered to male Wistar rats (Charles Lipper), and the number of writhing was measured 10 to 20 minutes after administration.
  • the compound (10 mg / 5 ml / kg) or solvent (0.5% methylcellulose solution) was orally administered 5 minutes before administration of 1% acetic acid. Taking the writhing frequency of the solvent administration group as 100%, the writhing frequency suppression rate by compound administration was calculated. The results are shown in Table 4 below. In this test, the compound of the present invention showed excellent analgesic action. [Table 4]
  • the compound of the present invention has a potent trkA receptor inhibitory activity in vitro and in vivo, and has an effect of improving urination symptoms and an analgesic effect. Therefore, the compound of the present invention can be expected as an excellent therapeutic or prophylactic agent for various lower urinary tract diseases accompanied by urination symptoms and various pain diseases.
  • a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is usually prepared using a carrier, an excipient, and other additives used for formulation.
  • Administration is oral via tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral via intravenous, intramuscular injections, suppositories, transdermal, nasal or inhalation. Either form may be used.
  • the dose is appropriately determined depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc., but usually for oral administration, it is about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per day for an adult. Do this once, or in 2-4 divided doses.
  • the solid composition for oral administration when administered intravenously depending on symptoms, it is usually administered once to multiple doses in the range of 0.0001 mg / k to 10 mg / kg per adult. In the case of inhalation, it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances may contain at least one inert excipient such as lactose, mannitol, pudou sugar, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Mixed with polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate and the like.
  • composition is prepared according to conventional methods and with inert additives such as magnesium stearate. It may contain lubricants such as mulch, disintegrating agents such as sodium carboxymethyl starch, and solubilizing agents. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating, gastric or enteric coating agent.
  • inert additives such as magnesium stearate. It may contain lubricants such as mulch, disintegrating agents such as sodium carboxymethyl starch, and solubilizing agents. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating, gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and include generally used inert solvents such as purified water and ethanol. Including. In addition to the inert solvent, this composition may contain auxiliary agents such as a solubilizing agent, a wetting agent, and a suspending agent, a sweetening agent, a corrigent, an aromatic, and a preservative.
  • auxiliary agents such as a solubilizing agent, a wetting agent, and a suspending agent, a sweetening agent, a corrigent, an aromatic, and a preservative.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (Pharmacopeia name), and the like.
  • Such a composition may further contain a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent.
  • These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation.
  • these can be used by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods.
  • excipients such as ratatose starch, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • the compound may be administered alone or as a powder in a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. can do.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used.
  • a suitable propellant such as black mouth fluoroalkane, It may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as drofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a low melting wax such as a mixture of fatty acid daricelide or cocoa butter is melted, the active ingredient is added and evenly dispersed by stirring. Then pour into a suitable mold and cool and solidify.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, retention enemas and emulsions such as water or aqueous propylene glycol solutions.
  • the compound of the present invention will be described more specifically with reference to Examples.
  • the production method of the raw material compound is described as a reference example.
  • the manufacturing method of this invention compound is not limited only to the manufacturing method of the specific Example shown below, It can manufacture also with the combination of these manufacturing methods, or a known manufacturing method.
  • 2,4-Difluoro-6-nitrotropenol was reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine to produce 2,4-difluoro-6-nitrophenyl trifluoromethanesulfonate.
  • 1,2,3-Trifluo-Piet 4-Nitrobenzene is allowed to react with power hydroxide and cyanoacetate ester in DMSO and then with acetic acid and hydrochloric acid (2,3-Difluo-Pe-4 -Nitrophenyl) acetonitrile was prepared.
  • 3-Chloro-2,6-difluorophenylacetonitrile was reacted with tetramethylammonium nitrate and trifluoromethanesulfonic anhydride in salt methylene chloride (3-Chloro-2,6- Difluoro-5-nitrophenyl) acetonitrile was prepared.
  • 4-Cyan-4-hydroxyzepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester was prepared by reacting 4-oxozepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester with sodium cyanide in aqueous sodium hydrogen sulfite solution.
  • 4-Hydroxyzepan-4-power rubinoic acid methinoreester hydrochloride was prepared by allowing 10% hydrogen chloride / methanol to react with 4-cyan-4-hydro'xyzepan-1-carboxylic acid tert-butyl ester .
  • 2- [4- (5-Fluoro-2-2-trophenyl) piperazine can be obtained by allowing 2-piperazine-1-ylacetamide and triethylamine to react with 2,4-difunoleolonitrobenzene in acetonitrile. -1-yl] acetamide was produced.
  • 4-oxozepan-1-canolevonic acid tert-butyl ester is reacted with lithium diisopropylamide and 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-[(trifluoromethyl) sulfonyl] methanesulfonamide in THF In this way, 4- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxo ⁇ -2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine-1-force norevonic acid tert-butyl ester was produced.
  • Tetrafluoroborate bis (pyridine) 3udonium was allowed to act on (4-aminophenyl) acetonitrile in methylene chloride to produce (4-amino-3-benzophenole) acetonitrile.
  • Reference example 1 3 5 2-funoleo-or 6-dinitrophene trifluoromethanesulfonate ester in DMF [ ⁇ , ⁇ -bis (diphenylphosphino) phenocene] -diclonal palladium (11), potassium phosphate, 4 -(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl) -3,6-dihydropyridine-1 (2 ⁇ ) -carboxylic acid tert-butyl ester (2_fluor mouth-6-nitrophenol) -3,6-dihydropyridine
  • Reference example 1 7 5 2- [4- (4-Formino 2-ditropenyl) piperazine-1-yl] acetamide is treated with DM-toxylphosphoryl acetic acid ethyl ester, carbonated rheme (2E) -3- ⁇ 4 -[4- (2-Amino-2-oxoethyl) piperazine-1-yl] -3 ⁇ -trophenyl-2-acrylinolic acid ethyl ester was prepared.
  • Reference Example 1 7 6 "
  • N- (2-Promopyridin-3-yl) -2,2,2-trifluoroacetamide was prepared by reacting 2-bromopyridine-3-amine with trifluoroacetic anhydride in THF.
  • Methyllithium and butyllithium are added to THF solution of N- (2-promophenyl) -2,2,2-trifluoroacetamide, followed by 4-year-old xo-1-piperidine power norlevonic acid tert-butyl ester
  • 4-hydroxy-4- [2-[(trifluoroacetyl) amino] phenyl] -1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester was produced.
  • Reference example 3 4Hydroxy-4- ⁇ 2-[(trifluoroacetyl) amino] phenyl ⁇ -1-piberidinecarboxylic acid tert-butyl ester in THF-methanol solution treated with 15% aqueous sodium hydroxide solution 4 Tert-Ptylester of-(2-aminophenol) -4-hydroxy-1-piperidine strength ruponate was prepared.
  • 5-Fluoro-2- (1-, 2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl) aniline dihydrochloride in pyridine solution was allowed to react with 4-morpholine carboyl chloride to give 5-fluoro-2- [1- (4-morpholinylcarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl] aniline was prepared.
  • 4-Hydroxy-2-methylbutanamide was produced by allowing ammonia water to act on 3-methyldihydrofuran-2 (3H) -one.
  • Triethylamine and 4-dimethylaminopyridine were added to a dichloromethane solution of 2-methylbutanamide, and then benzoyl chloride was allowed to act to produce 4-amino-3-methyl-4-oxobutylbenzoate.
  • 6-Methoxypyridazine-3-carbothiolamide was prepared by adding a 4M salt hydrogen / EtOAc solution to 6-methoxypyridazine-3-carbonitryl and then reacting with dithiophosphoric acid 0,0-jetyl ester. .
  • 2- (3-Furyl) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester was prepared by allowing ethenole 3-bromo-2-oxobutanoic acid ethyl ester to react with furan-3-force norevothamide in ethanol. .
  • Tetrahydro-2H-pyran-4-carbothioamide was allowed to react with 3-bromo-2-oxopropanoic acid ethyl ester in ethanol.
  • the reaction solution was concentrated to give a 1,2-dimethoxetane solution, which was then treated with pyridine and trifluoroacetic anhydride to give 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,3-thiazolecarboxylic acid ester.
  • a chill ester was produced.
  • (2S) -3-Hydroxy-2-[(pyridazine-4-ylcarponyl) amino] propionic acid methyl ester is prepared by reacting 4-pyridazinecarboxylic acid chloride with L-serine methyl hydrochloride and triethylamine in acetonitrile. did.
  • REx in the left column of the table indicates the reference example number, and the structural formula of the reference example compound is described in the Str column in the middle column.
  • the structural formula with * in the column of the table indicates that the compound is optically active.
  • reference example numbers that refer to the manufacturing method as Syn are shown. For example, in the manufacturing method described as “2 7 ⁇ 1 4”, the same manufacturing method as the reference example of 27 is performed, and then the same manufacturing method as the reference example of 14 is performed.
  • (Sal) described on the right side of Syn means a salt, and a compound not described indicates a free form.
  • Example 1 202 described in Tables 6 to 68 can be produced by the same method with reference to any of the production methods of the following representative examples. The number is shown as Syn in the table. .
  • N- [2- (amino force carbonyl) -6- (4-methylpiperazine-1-yl) phenyl] -2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxamide 10.0 ml of sulfuric acid was added. Under ice cooling, a solution of 310 mg of sodium nitrite in 3.00 ml of ice was added to this, and then stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with Kokuguchi Form. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • trans-1-benzyl-4- (2- ⁇ [(2-phenyl-1,3- 2.35 g of methyl ester hydrochloride of thiazol-4-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl) pyrrolidine-3-canoleponate was prepared.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with ethanol and washed with N- ⁇ 2- [4- (2-amino-2-oxoethyl) piperazine-1-yl] phenylene ⁇ -2- ( 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-inole) -1,3-thiazole-4-carboxamide hydrobromide 123 mg was prepared.
  • 2-morpholine-4-yl-N- (2-piperazine-1-ylphenyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide hydrochloride 600 mg of acetonitrile with 10.0 ml suspension of acetic acid 25.0 ⁇ 1, tetrahydro-pyran -293 mg of 4-one and 1.55 g of sodium triacetate chloropide were added and stirred at room temperature for 7 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the resulting insoluble material was collected by filtration and washed with acetonitrile.
  • Example 2 8 1 ′ ′ l- (5-Bromo-3- ⁇ [(2-morpholine-4-yl-1,3-thiazol-4-yl) carbonino]] amino) pyridine-2- ⁇ ) Piperidine-4-carboxamide Add 195mg DMF 1.95ml solution 33.0mg sodium acetate, acrylonitrile 50 ⁇ 1 tri- ⁇ -trilphosphine 9.0mg, palladium acetate 9.0mg and irradiate with microwave at 200 ° C For 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N- ⁇ 2- [4- (2-Amino-2-oxoethyl) piperazine-1-yl] phenyl ⁇ -2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxamide 300 mg was dissolved in 20 ml dioxane. To this, 380 ⁇ l of (2-methoxyethyl) methylamine was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 days. To the reaction solution was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chlorophore / rem: methanol 50: 1).
  • ru-1,3-oxazole-4-carboxamide 150mg in methanol 8.00ml 10% palladium-carbon 20.0mg was added and stirred for 15 hours under hydrogen atmosphere.
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the residue obtained by concentrating the mother liquor was recrystallized from ethanol to give N- ⁇ 5- [4- (2-amino-2-oxoethyl) piperazine-1-inole. ] 85.0 mg of -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -2-morpholin-4-yl-1,3-oxazole-4-carboxamide was produced.
  • N- ⁇ 2- [4- (2-Amino-2-oxoethyl) -1-piperajuryl] fenoline ⁇ -2- (2-Mouth -4-pyridinyl) -1,3-thiazole -4 -86 mg of sodium alumide was added to 1.5 ml of DMSO in 1.5 mg of DMLP in 150 mg of viruxamide, and the mixture was stirred at 90 ° C for 2 hours and 120 ° C for 24 hours. Water was added to the resulting mixture and stirred for a while, and then the precipitate was collected, filtered and dried.
  • the residue was purified using preparative TLC, and then reacted with a 4M hydrochloric acid-hydrogen ZEtOAc solution in a mixed solution of methanol and chloroform.
  • the solution was concentrated, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of ethanol and isopropyl ether and dried under reduced pressure to obtain a mixture of the two compounds.
  • This was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with black mouth form.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, concentrated, and separated using preparative TLC. The upper fraction was washed with a mixed solvent of ethanol and isopropyl ether.
  • the lower fraction was dissolved in ethyl acetate, reacted with a 4M hydrochloric acid-hydrogen / EtOAc solution, and then washed with a mixed solvent of ethanol and isopropyl ether.
  • N- ⁇ 2- [4- (2-Amino-2-oxoethyl) piperazine-1-yl] phenyl ⁇ -2-piperazine-1-yl-1,3-thiazole-4-power lupoxamide 155 mg and propionaldehyde 26 ⁇ 1 were suspended in 2 ml of methylene chloride, 62 ⁇ 1 of acetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium triacetoxypolohydride 76 mg was added, and the mixture was further stirred for 15 minutes. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a solution of 1.85 ml of DMA containing 524 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester and 0.76 ml of ethyldiisopropylamine was stirred at 100 ° C. overnight.
  • 200 ml of water was added and extracted with black mouth form.
  • a microwave solution was irradiated at 200 ° C for 30 minutes to a solution of 47.2 mg of tert-butyl ester rubonic acid and 0.5 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone in 0.041 ml of ethyldisopropylamine. 100 ml of water was added to the mixture, and the mixture was extracted with throat form. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 0 0 1 to 1 in the same manner as Example 1 0 2 9 from 1-fluoro-2-nitrobenzene, 2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid and the corresponding raw materials 0 4 4 compounds were prepared.
  • Example 1 0 45 to 1 0 5 2 were prepared in the same manner as Example 1 0 4 8 from 1- (2-aminophenyl) piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester and the corresponding raw materials. .
  • Example 1 in the same manner as Example 1 0 6 5 from 2-phenol-N- (2-piperidine-4-ylphenyl) -1,3-thiazolene-4-carboxamide and the corresponding raw materials Compounds from 0 5 3 to 1 0 9 1 were prepared.
  • Example 1 1 1 6 Using the corresponding carboxylic acid as a raw material, the same compounds as in Example 1 1 1 6: L 1 6 1 were produced in the same manner as in Example 1 1 1 6.
  • Examples 1 1 6 2 to 1 1 7 7 were produced in the same manner as in Example 1 1 6 2 using the corresponding aldehyde as a raw material.
  • Example 1 1 7 8 ′ Methanesulfuryl chloride 3.4 mg to N- ⁇ 2- [4- (2-amino-2-oxoethyl) piperazine-1-inole] phenol-))-2-piperidine-4 -Yle-1,3-thiazole-4-carboxamide dihydrochloride 12.5 mg and triethylamine 10.4 ⁇ in 0.50 ml of dichlore ethane and 0.50 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide at room temperature Add Stir overnight. Add PS-Isocyanate (Argonaute Technology) 50 mg and PS-Trisamine (Argonaute Technology) 50 mg to the reaction mixture at room temperature for 4 hours. Stir and filter insolubles.
  • Example 1 1 78 In the same manner as in Example 1 1 78, using the corresponding sulfoelk mouthlid as the starting material, the compounds of Examples 1 1 78 to L 1 9 5 were produced.
  • Example 1 1 96 using the corresponding isocyanate or isothiocyanate as a raw material, the compounds of Examples 1 1 96 to 120 2 were produced. .
  • the compound of the present invention has a potent trkA receptor inhibitory action, and is accompanied by frequent urination, urgency, urinary incontinence, lower urinary tract pain, and pain associated with various lower urinary tract diseases including drugs, particularly overactive bladder It is useful as a therapeutic agent for various diseases.

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Abstract

[課題]優れたtrkA受容体阻害作用に基づく、過活動膀胱に伴う頻尿・尿意切迫感や尿失禁、および間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの各種下部尿路疼痛を伴う下部尿路疾患、および疼痛を伴う各種疾患に対する治療又は予防薬を提供すること。[解決手段]チアゾール又はオキサゾール等のアゾール環がカルボキサミドを介してベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環に結合することを特徴とする新規なアゾールカルボキサミド誘導体が、強力なtrkA受容体阻害活性を有することを確認し、有効性、安全性に優れた、下部尿路疾患および疼痛を伴う各種疾患の治療又は予防薬となりうることを見出して本発明を完成した。

Description

明細書
ァゾールカルポキサミド誘導体
技術分野
本発明は、医薬、特に過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に伴う頻尿、尿意 切迫感、 尿失禁、 下部尿路疼痛、 および疼痛を伴う各種疾患の治療剤として 有用なァゾールカルポキサミド誘導体に関する。
背景技術
過活動膀胱は失禁の有無にかかわらず尿意切迫感を訴える病態であり、 通 常頻尿および夜間頻尿を伴う （非特許文献 1 )。現在その治療には主に抗コリ ン薬が使用され、一定の治療成績を示している。 しかし、一方でロ渴、便秘、 かすみ目といった副作用の発現も知られているほか、 尿閉の危険性もあるた め、 前立腺肥大患者や高齢者には使いづらいことが報告されている。 また、 抗コリン治療で有効性を示さない患者の存在も知られている。 以上のことか ら、 過活動膀胱に対する新規機序の薬剤への期待は大きい。
神経成長因子 （nerve growth factor ； NGF) は神経栄養因子 (neurotrophic factor) と総称される液性因子の一つであり、 生体内においで ニューロンの発生、 分化、 機能維持に重要な役割を担っている。 NGF の受 容体は高親和性の trkA受容体 （受容体型チロシンキナーゼ）と低親和性の p75受容体が知られている。 p75 はすべての神経栄養因子と結合し、ニュー 口ンの発生過程において、 アポトーシスに関与していることが報告されてい るが、その役割は未だ充分に解明されていない。 NGF と trkA受容体のノッ クァゥトマウスは同様のフエノタイプを示すことが知られており （非特許文 献 1)、 NGFの生理作用は主に trkA受容体を介して発現すると考えられて いる。 ·
過活動膀胱や間質性膀胱炎の患者で膀胱の NGF レベルが上昇している ことが知られており（非特許文献 2)、 NGF の膀胱内注入がラットの膀胱容量 を減少させることや、 頻尿モデルラットにおいて、 NGF 阻害が排尿機能を 改善するとの報告がなされている (非特許文献 3)。 また、間質性膀胱炎患者に おいて NGF阻害が頻尿、 尿失禁を改善したとの報告 (非特許文献 4)がある ことから、 trkA受容体阻害剤は過活動膀胱に伴う頻尿 ·尿意切迫感や尿失禁、 間質 '14膀胱炎、 前立腺炎などの下部尿路疾患治療薬として有用であると考え られる。
加えて、 trkA受容体阻害剤は作用機序が異なるため、抗コリン薬に特有の 副作用の回避が期待ャきるほか、 抗コリン治療で有効性を示さない患者に対 しても効果が期待できる。 また、 本剤は知覚神経に作用してより強い自覚症 状の改善効果が期待できる。 更に頻尿モデルラットの排尿圧を低下させるこ となく病態改善効果を示すことが報告されており （非特許文献 5 )、前立腺肥 大症患者や高齢者にも安全に投与できることが期待できる。
ヒトゃラットへの NGF投与により痛みが誘発されることや、 trkAの ノックァゥトマウスで痛覚が欠如することが知られており、 生体内において NGF は痛みの発現に強く関わっていると考えられている。 NGF 阻害が坐骨 神経損傷誘発疼痛モデル （非特許文献 6 ) や膝関節損傷誘発疼痛モデル 特許文献 7) といった神経因性疼痛や炎症性疼痛などのモデル動物において 有効性を示しており、 trkA受容体阻害剤は、下部尿路疼痛を伴う下部尿路疾 患、 変形性関節症などの各種疼痛に対する治療薬として有用であると考えら れる。
上記のような化合物としては、 ィンドロ力ルバゾール誘導体 （非特許文献 8 )、 ピロロカルバゾール誘導体 （特許文献 1 )、 ピラゾロン誘導体 （特許文 献 2 )、 ォキシインドール誘導体 （特許文献 3、 4 )、 ァザォキシインドール 誘導体 （特許文献 5 )、ピラゾリル縮合環化合物 （特許文献 6 )、ピラゾール誘導 —体 （特許文献 7、 8 )、 三環性誘導体 （特許文献 9 )、 ALE-0540 (特許文献 1 0 ) が知られている。
また、 上記非特許文献 8、 特許文献 1〜 1 0の他に、 比較的構造が類似し た化合物として、特許文献 1 1に下記一般式（X V)で示される化合物が c-fnis キナーゼ阻害剤として開示されているが、 本発明にかかる trkA受容体阻害 作用については全く触れられていない。 しかも、 該公報においては、 2位が 置換されたチアゾール或いはォキサゾール骨格を有する化合物については、 実施例その他による具体的開示は一切ない。
[化 1 2 ]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Aはそれぞれ置換されていてもよいフエニル、 ナフチル、 ビフエ二 ル；又は、 それぞれ置換されていてもよく、 それぞれ N、 O又は Sから 1な いし 4個を有する、 5ないし 7員の芳香族へテロ単環基又は 8ないし 1 0員 の芳香族へテロ二環基を、 R ¾-H、 ァリール等を、 Xは- CO-、 -C(=NH)-、 -CS-等を、 R 2及び R 3はそれぞれ独立して- H、 C ^ eアルキル、 ァリール、 シクロアルキル等を、 ここで、 R 2と R 3は一体となってこれらが結合する窒 素原子と共に 5ないし 7員のへテロ環基又は芳香族へテロ環基を形成しても よく、これらのヘテロ環基はそれぞれ N、 O又は Sから 1ないし 3個を有し、 それぞれ置換されていてもよい、 Wはそれぞれ置換されていてもよいフエ二. ル、 ナフチノレ、 ビフエ-ル；又は、 それぞれ置換されていてもよく、 それぞ れ1^、 O又は Sから 1ないし 4個を有する、 5ないし 6員の単環又は 8ない し 1 0員の二環のへテロ環基又は芳香族へテロ環を各々示す。 詳細は当該公 報参照。）
[非特許文献 1 ] 「レビュー 'イン 'ザ'ニューロサイエンス （Reviews iii the Neurosciences)」、 （英国）、 1997年、 第 8巻、 ρ.13·27
[非特許文献 2 ] 「プリティッシュ ·ジャーナル ·ォブ ·ゥロロジー (British Journal of Urology) J , (英国）、 1997年、 第 79卷、 ρ.572·7
[非特許文献 3 ] 「ニューロサイエンス (Neuroscience)」、 （米国）、 1997年、 第 78巻、 第 2号、 p.449- 59
[非特許文献 4 ]「第 9 9回米国泌尿器学会総会予稿集」、サンフランシスコ、 2004年、 #363
[非特許文献 5 ] 「ザ 'ジャーナル ·ォブ · ゥロロジー （The Journal of
Urology)」、 （米国）、 2005年、 第 173巻、 ρ.1016·21
[非特許文献 6 ] 「ペイン (Pain)」.、 （米国）、 1999年、 第 81巻、 p.245-55 [非特許文献 7 ] 「ペイン (Pain)」、 （米国）、 2005年、 第 116巻、 p.8-16 [非特許文献 8 ] 「キャンサー ' リサーチ (Cancer Research)」、 1999年、 第
59卷、 .2395-2401
[特許文献 1 ] 国際公開パンフレット WO01/14380号
[特許文献 2 ] 国際公開パンフレツト WO01/32653号
[特許文献 3 ] 国際公開パンフレツト WO02/20479号
[特許文献 4 ] 国際公開パンフレツト WO02/20513号
[特許文献 5 ] 国際公開パンフレット WO03/027111号
[特許文献 6 ] 特開 2003-231687号公報
[特許文献 7 ] 国際公開パンフレット WO2005/049033号
[特許文献 8 ] 国際公開パンフレット WO2005/103010号
[特許文献 9 ] 国際公開パンフレット WO2005/076695号
[特許文献 1 0 ] 国際公開パンフレット WO01/78698号
[特許文献 1 1 ] 国際公開パンフレット WO2004/096795号
[発明の開示]
[発明が解決しょうとする課題]
上述のように既存の過活動膀胱に伴う頻尿、 尿意切迫感、 尿失禁、 および 間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患治 療剤は、 有効性、 安全性等の点で満足できるものはなく、 有効性、 安全性に 優れた下部尿路疾患の治療剤の提供が切望されている。
[課題を解決するための手段]
上述のように、 trkA受容体阻害剤は、 ロ渴、尿閉等の副作用が少なく、安 全性の高い下部尿路疾患、冶療剤となることが期待できる。 そこで本発明者等 は下部尿路疾患等の治療に有用な新規化合物を提供することを目的として、 trkA受容体阻害活性を有す 化合物につき鋭意研究した。その結果、後記一 般式 （I) で示されるァゾールカルポキサミド誘導体が強力な trkA受容体 P且害作用を有することを知見し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は下記一般式 （I) で示される新規なァゾールカルボキサミ ド誘導体又はその塩に関する。
[化 13]
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X： S又は o、
A：置換されてもよいフエ二レン、 置換されてもよいピリジンジィル、 置換 されてもよいピリミジンジィル、 置換されてもよいチオフヱンジィル、 置換 されてもよいビラゾールジィル又は置換されてもよいピリ ドンジィル、 Q：置換されてもよい単環又は二環式の脂環式含窒素へテロ環基、
R1 : ノヽロゲン、 低級アルキルカルボニル、置換されてもよい Ci— C 7アルキ ル、 置換されてもよい低級シクロアルキル、 置換されてもよい低級アルコキ シ、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロアリール、 一般式
(1 1)、 一般式 (I I I) 又は一般式 (IV) で示される基、
[化 14]
Figure imgf000007_0002
(I I) (I I I) (I )
Rla、 Rib：それぞれ独立して、 一 H、 置換されてもよい低級アルキル、 低級 シクロアルキル、 置換されてもよいへテロ飽和環基、 低級アルキルカルボ二 ル、 低級アルコキシカルボニル、 了リ ^ル又はへテロアリール、
Ric：一 H又は低級アルキル、
Υΐ :置換されてもよい低級アルキレンであり'、その炭素間に一 0—、一 S―、 — SO—、 一 S02—又は一 N (-Rid) —を含んでいてもよい、
Rid :— H、 低級アルキル、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシカルボ ニル又はァリール低級アルキル、
Y2：低級アルキレンであり、 その炭素間に一 0—、 一 S—、 一 S02—、 一 N (_Rie) ―、 — N (― CO—Rlf) —、 -N (-CO-NH-Rig) 一、 一 N (— CS-NH-Rig) —又は— N (-S02-Rlh) —を含んでいてもよい、
Rie：—H又は置換されてもよい低級アルキル、
Rlf：置換されてもよレ、低級アルキル、低級シク口アルキル、低級アルコキシ、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロアリール又はァリール 低級アルケニル、
R!g：一 H、 低級アルキル、 ァリ—ル又はァリール低級アルキル、
Rlh:低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、 置換されてもよいァリール、 ヘテロァリール又はァリール低級アルキル、 R2 :— H、 ハロゲン又は含窒素へテロ飽和環基。 以下同様。）
[発明の効果]
本発明化合物は、強力な trkA受容体阻害作用おょぴ、排尿症状改善作用、 鎮痛作用を有することから、 例えば、 過活動膀胱を含む各種下部尿路疾患に 伴う頻尿、 尿意切迫感、 尿失禁、 および間質性膀胱炎や慢性前立腺炎などの 下部尿路疼痛を伴う各種下部尿路疾患、 および疼痛を伴う各種疾患の治療薬 又は予防薬として有用である。 ' 本発明化合物は、 抗コリン薬とは作用機序が異なるため、 抗コリン治療で 有効性を示さない患者に対しても効果が期待でき、 抗コリン薬に特有の副作 用を回避した安全性の高い下部尿路疾患治療剤となることが期待できる。 [発明を実施するための最良の形態]
以下、 本発明について詳述する。
本明細書中の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断らない限 り、 炭素数が 1〜6 (以後、 d-6 と略す） の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味 する。従って「低級アルキル」は Cl-6アルキルであり、好ましくは、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 n-ブチル基等の直鎖状のアルキル、及ぴィソプロピル、 イソプチル、 tert-プチル、ネオペンチル基等の分枝状のアルキルである。 Ci-4 アルキルがより好ましく、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル及び tert-ブチル基が特に好ましい。 「低級アルキレン」 は Ci-6アルキルの 2価基 であり、 好ましくは Cr3アルキレンで、 メチレン、 エチレン、 メチルメチレ
Figure imgf000009_0001
'「低級アルケニル」 は C2-6アルケニルを意味し、 好ましくは、 ビュル、 ァ リルであり、 特に好ましくはァリルである。 ，
「低級アルコキシ」 は一 O—低級アルキルを意味し、 好ましくは、 Cl-4アル コキシで、 特に好ましくはメ トキシ、 エトキシ、 及び tert-ブトキシである。
「ハ口ゲン」 は、 F、 Cl、 Br及ぴ Iを示す。 「ハロゲノ低級アルキル」 とは、 1個以上のハロゲンで置換された Ci-6アルキルを意味し、好ましくは 1個以上 の F、 C1で置換された Ci-6アルキルであり、 より好ましくは、 クロ口プロピ ル、 フルォロェチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル及びトリフ ルォロプロピル基である。
「シクロアルキル」 とは、 C3-10の飽和炭化水素環基であり、 架橋を有して いてもよい。 好ましくは C3-8シクロアルキルであり、 特に好ましくはシクロ プロピル、 シクロプチノレ、 シクロペンチル及びシク口へキシル基である。
「ァリール」 とは、 C6.14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、 好 ましくはフエニル及びナフチル基である。さらに好ましくはフエニルである。 当該ァリールは、 単環式含酸素飽和へテロ環または単環式シク口アルキルが 縮合していてもよい。 「ァリール低級アルキノレ」、 「ァリール低級アルケニル」、 「ァリールォキシ」、 「ァリ一ルァミノ」 及び 「ァリールカルボニル」 とは、 それぞれ、 「ァリールが置換した低級アルキル」、 「ァリールが置換した低級ァ ルケ二ル」、 「ァリールが置換したォキシ」、 「ァリールが置換したァミノ」 及 び 「ァリールが置換したカルボニル」 を意味する。
「ヘテロァリール」 とは、 0、 S及ぴ Nから選択されるへテロ原子を 1〜 3個含有する 5〜 8員、好ましくは 5〜 6員単環式芳香環基（単環式へテ口ァ リール)、 並びに単環式へテロアリール同士、 ベンゼン環と単環式へテロァリ ール、又はベンゼン環とヘテロ環が縮環した二環又は三環式へテロアリールの 総称である。 単環式へテロアリールとして好ましくは、 ピリジル、 ピリダジ エル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 トリァゾリル 、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾ リル、 イソォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 より好ましくは、 ピリジ ル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジュル、 ピロリル、 チェニル、 フリ ル基が挙げられる。 二環式へテロァリールとして好ましくはジヒドロべンゾ フラエルが挙げられる。 '
前記 「ヘテロァリール」 において、 環原子である Sが酸化されてォキシド やジォキシド、 又は Nが酸ィヒされてォキシドを形成してもよい。 「ヘテロァ リール低級アルキル」 とは、 「ヘテロァリールが置換した低級アルキル」 を意 味する。
「ヘテロ飽和環基」としては、 N又は Oのへテロ原子を 1つ含む 4〜8員、 好ましくは 5〜6員のへテロ飽和環基及ぴ、 1つの N原子を含み、 更に N、 0及ぴ Sからなるヘテロ原子を 1つ含む 5〜 8員のへテロ飽和環基を示す。 好ましくは、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ァゼパニル、 ピぺ ラジュル、 ジァゼパニル、 テトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラニル、 モ ルホリニル、 ォキサゼパニル及びチオモルホリニル基である。
前記 「ヘテロ飽和環」 において、 環原子である Sが酸化されてォキシドゃ ジォキシド、 又は Nが酸ィ匕されてォキシドを形成してもよい。
「脂環式へテロ環基」 とは、 前記へテロ飽和環基又はその構造内に二重转 合を有するヘテロ環基を示.す。 好ましくは、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ァゼパニル、 ピペラジニル、 ジァゼパニル、 テトラヒドロフリ ル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 ォキサゼパニル、 チオモルホリ -ル、 ピロリニル又はテトラヒドロピリジル基である。
「単環又は二環式の脂環式含窒素へテロ環基」 とは、 飽和若しくは一部不. 飽和の 4〜 8員好ましくは 5〜 6員の単環式含窒素へテロ環基及ぴ、 架橋を 1つ持つ 4〜 8員好ましくは 5〜6員の含窒素へテロ環基を示す。 より好ま しくは、 ァゼチジニル、 ピロリジ -ル、 ピペリジル、 ァゼパニル、 ピペラジ ニル、 ジァゼパニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 2,5—ジァザビシク 口へプチル、 テトラヒドロピリジル基である。
一般式（ I )に示される本発明化合物における好ましい態様を以下に示す。 1 ) Xが S又は Oであり、 一般式 （I ) が下記式で示される化合物。
[化 1 5 ]
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
2) Aが、 下記式で示される二価基である前記 1) 記載の化合物。
A：
[化 16]
Figure imgf000012_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R3 ： 一 H、 ハロゲン、 低級アルキル、 シァノ、 シァノ低級アルキル、 ヒ ド ロキシ低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルコキシ、 低級アル コキシ低級アルキル、低級アルケニル、シァノ低級アルケニル、カルボキシ、 力ルバモイノレ、 低級アルコキシカルボニル、 カルボキシ低級アルキル、 低級 アルコキシカルボニル低級アルキル、 カルパモイル低級アルキル、 低級アル キルァミノカルボニル低級アルキル、 低級アルキルスルホニル、 ァミノスル ホニル又は低級アルキルスルフィ -ル、
R4: _H、 ハロゲン又は低級アルコキシ、，
R3と R4は一体になつて、 一0—低級アルキレンとして架橋してもよい、
R5 ：—H又はハロゲン、
R6： 一 H又は低級アルキル。 以下同様。） 3) より好ましくは、 Aが、 下記式で示される二価基である前記 2) 化合物。
[化 17]
Figure imgf000013_0001
又は
4) より好ましくは、 Aが、 上記 3) に記載のものであり、 式中の記号が以 下の意味を有する前記 3) 記載の化合物。
R23； _H、 フノレオ口、 クロ口、 プロモ、 メチノレ、 ェチノレ、 ビュル、 シァノ、 シァノメチル、シァノエチノレ、シァノビニル、 ヒドロキシメチル、メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 メ トキシメチル、 メ トキシカ ルポ二ノレ、 力ルポキシ、 カノレバモイル、 メシル、 アミノス/レホニル、 メチル スノレフィエル、 又は
— A 1 k一 CO— R23a、
一 A l k— :メチレン又はエチレン、
R23a： ヒドロキシ、 ァミノ、 tert—ブチルァミノ、 メトキシ又はェトキシ、
R24：— H、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ又はメトキシ、
R23と R24は一体になつて、 一O—エチレンとして架橋してもよい、
R25：—H又はブロモ、
R26：一 H又はメチル。） 5) Q力 一般式 （V)、 （VI)、 （VII)、 (VIII) 及ぴ （IX) で示される基か ら選択される環基である前記 2) 記載の化合物。
[化 1 8]
Figure imgf000014_0001
(V) (V I ) (V I I )
Figure imgf000014_0002
(V I I I ) ( I X)
(式中の記号は以下の意味を有する。
Vi、 V2：それぞれ独立して、 〇ト 3アルキレン、
V3： メチレン又はエチレン、
W: _CH (— R9)—、 _N(_R9)_、 一 O—、 一S—、 SO—又は— SO
R7及び R8：それぞれ独立して、 — H、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキ ル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低 級アルキルカルボニルォキシ、 力ルバモイル、 ァリール、 ァリール低級アル キル、 低級アルキルで置換されてもよいへテロ飽和環基又は— A 1 k—へテ 口飽和環基、
— A 1 k-：低級アルキレン、
さらに R7、 R8、 R9の内の 2つの置換基が一体になつて、 低級アルキレンと して架橋してもよい、
R7及ぴ R8は同一の炭素原子に置換してもよく、 一体となって、 ォキソ基を 形成してもよいし、スピロ結合する含窒素へテロ飽和環基を形成してもよい、 ここで、 当該含窒素へテロ飽和環基は低級アルキル又はォキソ基で置換され てもよい、
R9 : — H、 低級アルキル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アル ケニル、 低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、 低級アルキルスルホ二 ル、 -A 1 k— R9a、 一 C O一 R9b、 -A 1 k— C O一 R9b、 _ C O一 A 1 k
— R9c、 _ N R9dR9e、 ァリール、 ァリールォキシ又はへテロ飽和環基、 ここ で、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル、 ヒドロキシ又はォキソ基で置換さ れてもよい、
一 A l k - :低級アルキレン、
R9a： シァノ、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 モノ又はジヒ ドロキシ低級ァ ルキル、 ァリール、 ァリールォキシ、 ァリールカルボニノレオキシ、 低級アル キルで置換されてもよいァミノ、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 ヘテロ ァリール又はへテロ飽和環基、 ここで、 当該へテロアリールは低級アルキル 又はォキソ基で置換されてもよく、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル基で 置換されてもよい、
RSb :低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 —N R9fR9g又は脂環式 ヘテロ環基、 ここで、 当該脂環式へテロ環基は低級アルキル、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 モノ又はジ低級アルキルァミノ、 ヘテロ飽和環基又は— A 1 k—ヘテロ飽和環基で置換されてもよい、 - A .I k一 ：低級アルキレン、 '
R9f及ぴ R9g：それぞれ独立して、 一 H、低級アルキル、 ヒドロキシ低級アル キル、 ァミノで置換されてもょ 、低級シク口アルキル、 低級アルコキシ低級 アルキル、 モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 ヘテロァリール、 ヘテロ飽和環基、
ここで、 当該へテ口飽和環基は低級アルキル又はァリール低級アルキルで置 換されてもよい、
又は一 A 1 k —へテロ飽和環基、 一 A 1 k _：低級アルキレン、
R9c：低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルォキシ又はへテロ飽和環 ¾、 ここで、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル又はォキソ基で置換されてもよ い、
及ぴ R9e：それぞれ独立して、 — H、 低級アルキル、 低級アルキルカル ボニル
又はカルパモイル低級アルキル。）
6 )より好ましくは、 Qが下記で示される環基である前記 5 )記載の化合物。
[化 1— 9 ]
Figure imgf000016_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R27及び R28：それぞれ独立して、 一 Η、 フルォロ、 ヒドロキシ、 ォキソ、 メチノレ、 ヒドロキシメチノレ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ァセトォキシ、 メ トキシカルボ二ノレ、 フエ二ノレ、 ベンジノレ、 ピロリジニノレメチル、 又はメチル で置換されてもよいピペリジル、
R27及ぴ R28は Qの環を構成する同一の炭素原子に結合して一体となって、 メチル及ぴォキソで置換されてもよいピロリジン環を形成してスピロ結合し てもよい。
R 29：— H、 ヒドロキシ、 シァノ、 メチノレ、 ェチル、 イソプロピル、 イソぺ ンチル、 ァリル、 メ トキシ、 メ トキシカルボニルァリル、 エトキシカルボ二 ルァリル、フ エル、フエノキシ、メチル基で置換されてもよいピペリジル、' メチル基又はォキソ基で置換されてもよいピペラジニル、 モルホリニル、 メ チルスルホニル、 ヒ ドロキシで置換されてもよいテトラヒドロフリル、 一A 1 k一 R29a、 一 C O— R29b、 - A 1 k一 C O— R29b、 - C O -A 1 k - R29c 又は一 N R29dR29e、
— A 1 k—：メチレン、 エチレン、 メチノレメチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン又はペンタメチレン、
R29a；メ トキシ、 シァノ、 ヒドロキシ、 フエ二ノレ、 フエノキシ、 ベンゾィノレ ォキシ、 ピリジル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 ォキソ で置換されてもよいトリァゾリル、メチルで置換されて'もよいイミダゾリル、 メチルで置換されてもよいピロリジニル、 メチルで置換されてもよぃピペリ ジル、 モルホリニル、 ォキサゼパニル、 1,2—ジヒドロキシェチル、 1ーヒド ロキシプロピル、 ァミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチノレアミノ、 tert—ブトキ シカノレポニノレアミノ、
R29b：メチル、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 ブトキシ、 下記 群よ り選択される置換基を有してもよいピロリジニル、 ピロリニル、 下記 G5-2群 より選択される置換基を有してもよいピペリジル、 下記 G 5-3群より選択され る置換基を有してもよいピペラジニル、 メチルで置換されてもよいジァゼパ ニノ V、 モルホリニ Λ\ テトラヒ ドロビラニル又は一N R29fR29g、
R29f ： 一 H、 メ'チル、 ェチル、 ヒドロキシェチル、 メ トキシェチル、 テトラ ヒドロビラニル、 モルホリニノレエチノレ、 ジメチノレアミノェチル、 メシノレ、 ピ リジル、 ァミノで置換されてもよいシクロへキシル、 メチルで置換されても よいピペリジル又は下記 G5-4群より選択される置換基を有してもよいピロ リジニル、 R29g : — H、 メチル又はェチル、
群： ヒドロキシ、 メチル、 ジメチルァミノ及ぴピロリジニルメチル、 G5-2群：メチル、 カルボキシ、 エトキシカルボ-ル及ぴピロリジニル、
G 5-3群：メチル及ぴプロピル、
G5-4群：メチル及ぴベンジル、
R29c :メ トキシ、 ァセトォキシ、 ピロリジニル、 メチルで置換されてもよい ピペラジニル、 モルホリエル、 又はォキソで置換されてもよいチオモルホリ ニノレ、
R29d及ぴ R29e：それぞれ独立して、 一 H、 メチル、 ェチル、 ァセチル又は力 ノレパモイノレメチノレ。）
7 ) Riが下記で示される基である前記 5 ) 記載の化合物。
Ri :ハロゲン、 低級アルキルカルボニル、 ヒドロキシで置換されてもよい低 級シク口アルキル、 低級アルコキシで置換されてもよい低級アルコキシ、 下記 群より選択される置換基を有してもよい C i一 C 7アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 一般式 (X)、 （X 1 )、 （X I 1 )、 (X I I I ) 又は （X I V) で示される基、
ここで、 当該ァリール及びへテロアリールは下記 G6-2群より選択される 1乃 至 2の置換基を有してもよく、 2つの置換基が一体となって環状構造を形成 してもよい、
群： ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 N—低級アルキル— N—低級アルコ キシ低級アルキルァミノ、モノ又はジ低級アルキルァミノ、ヘテロ飽和環基、 ァリール及びァリールォキシ、
ここで、 当該ァリール又はァリ一ルォキシはハ口ゲン又はハロゲノ低級ァノレ キルで置換されてもよい、
G6-2群：ハロゲン、 ヒドロキシ、 才キソ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アル キル、低級アルコキシ、シァノ、カルボキシ、力ルバモイル及ぴ一 N R ii R 1】、 Ru及び Ri]'：それぞれ独立して、 一 H、 低級アルキル、 低級アルコキシ低級 アルキル又は低級アルコキシカルボニル、 [化 20]
Figure imgf000019_0001
(X) (X I ) (X I I )
Figure imgf000019_0002
(X I I I) (x i v)
Rlp、 Rlq;それぞれ独立して、 一 H、 低級シクロアルキル、 低級アルキル力 ノレボニル、 低級アルコキシカノレボニル、 ァリ一ノレ、 ヘテロァリール、 ヘテロ 飽和環基、又は下記 G6-3群より選択される置換基を有してもよい低級アルキ ル、
ここで、 当該へテロ飽和環基は、 1乃至 2のァリールで置換されてもよい低 級アルキル及びァリール低級アルコキシカルポニルからなる群より選択され る置換基を有してもよい、
G6-3群：ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ 低級アルコキシ、ァリール、ヘテロァリール、ヘテロ飽和環基、カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルスルファニル、 低級アルキルスル フィエル、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルで置換されてもよいカル バモイル及ぴ一 N RikR 11、
Rik及ぴ Rii：それぞれ独立して、 一 H、 低級アルキル、 低級アルキルカル ボニル、 低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルスルホニル、 k ： 0、 1又は 2、
Y3 :単結合、 一 CH2—、 _0—、 一 N (-RLM) 一、 一S—、 一SO—又は一 so2—、
Rim：— H、 低級アルキル、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシカル ポニル又はァリール低級アルキル、
R Rls：それぞれ独立して、 — H、 ハロゲン、 ヒドロキシ、低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシ低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルキルカルボニルォキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルパモ ル、 モノ又はジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 ァリール又は
-CO-NH-A 1 k一
-A l k- :低級アルキレン、
' Rln； ヒドロキシ又はへテロ飽和環基、
ここで、 Rlrと Rlsが一体になつて低級アルキレンとして架橋してもよいし、 Rlrと Rlsは同一の炭素原子に置換してもよく、 ォキソ基を形成してもよレ、、 m=0、 1又は 2であり、 n = l、 2、 3又は 4である、
好ましくは、 m=0、 1又は 2であり、 n = 2又は 3である、
より好ましくは、 111=0のときに11=3で、 m= 1のときに n = 3であり、 m= 2のときに n = 2である、
Rit： —H又は低級アルキル、
Riu： ~ΓΗ、 低級アルキル、 一 A l k— Riw、 一 CO— Rix、 一 S02— 又は一 C S—NH— Riz、
— A 1 k—：低級アルキレン、
Riw：低級シクロアルキル、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ヘテロ飽和環基、 ァリール、 ヘテロァリール、
ここで、 当該ァリールは、 低級アルキル、 低級アルコキシ及ぴカルボキシ基 からなる群より選択される置換基を有してもよい、
Rlx :低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ヒ ロキシ低級アルキル、 低級 アルコキシ、 低級アルコキシ低級アルキル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 了リールァミノ、 ァリール低級アルキルァミノ、 モノ又はジ低級アルキルァ ミノ低級アルキル、 ァリ—ル、 ハ口ゲンで置換されてもよいァリール低級ァ ルキル、 ァリール低級アルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール低級ァ ノレキノレ、 ここで、 当該ァリール又はへテ口ァリールは、 ハロゲン、 低級アルキル、 低 級アルコキシ及ぴァリールからなる群より選択される置換基を有してもよい、
Riy：低級アルキル、 低級シクロアルキル、 低級シクロアルキル低級アルキ ル、 ァリール、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール、
ここで、 当該ァリールは、 ハロゲン及びァリールからなる群より選択される 置換基を有してもよい、
Riz：低級アルキル、 ァリール、 了リール低級アルキル、
Riv :— H又は低級アルコキシカルボニル、
Y4. : — 0—、 —S—又は一 S O 2—、
h ： 0又は 1。）
8 ) より好ましくは、 Riが下記 （a ) 乃至 （1 ) で示される基である前記 7 ) 記載の化合物。 1
( a ) ブロモ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、シクロペンチノレ、ヒドロキシで置換されてもよいシクロへキシル、 ァセチル又はメ トキシエトキシ、
( b ) 下記 群より選択される置換基を有する低級アルキル、
群：ヒドロキシ、メ トキシ、プロポキシ、ブチルで置換されてもよいフエ ノキシ、 クロ口又はトリフルォロメチルで置換されてもよいフエニル、 モル ホリニル、 ジメチルァミノ、 及びメ トキシェチル （メチル） ァミノ、
( c ) フエニル、 ピリジル又はピラゾリル、
これらの基は下記 G7-2群より選択される 1乃至 2の基で置換されてもよい、 G7-2群： フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ヒドロキシ、 ォキソ、 メチル、 トリフ ルォロメチル、 メ トキシ、 シァノ、 カルボキシ、 カノレバモイル、 ァミノ、 メ チルァミノ、 ジメチルァミノ、 メ トキシェチル （メチル） ァミノ及び tert— ブトキシカルボニルァミノ、
( d ) ピリミジニル、 ピラジニル、 メ トキシで置換されてもよいピリダジニ ル、 ォキソジヒドロピリジル、 ピロリル、 フリル、 チェニル又はジヒドロべ ンゾフラニノレ、 ( e ) — N RiipRUq
Riip： 一 H、 メチノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 シクルブチノレ、 ト リフルォロェチル又はメ トキシェチル、
Riiq：— H、 シクルプ口ピル、 シクルプチル、 ァセチル、 tert—ブトキシカ ルボニル、 フエニル、 ピリジル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒ ドロフリ ル、 ォキセタニル、 ピロリジニル、 メチルピロリジニル、 ベンジルォキシカ ルポニルピロリジニル、 ジフエ二ルメチルァゼチジュル、 又は下記 G7-3群よ り選択される置換基を有してもよい 一 C4アルキル、
G7-3群：フノレオ口、 クロ口、 ヒドロキシ、 シァノ、 メ トキシ、 エトキシ、 メ トキシエトキシ、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ、 メシルァミノ、 tert—ブトキシカルボニルァミノ、 カルボキシ、 カルパモイ ル、ジメチルァミノカルボニル、メ トキシカルボニル、フエニル、 ピリジル、 フリノレ、テトラヒドロフリル、メチルチオ、メチルスルフィニル及ぴメシル、
( f ) 4-モ /レホリニル、
当該モルホリニルは、 下記 G7-4群より選択される置換基を有してもよい、
G7-4群：メチル、 ヒドロキシメチル、 メ トキシメチル及びジメチルァミノメ チル、
( g ) 1-ピペラジニル又は 1-ジァゼパニル、
これらの基は、 窒素原子に下記 G7-5群より選択される基を置換してもよく、 下記 G7-6群より選択される置換基を有してもよい、
G7-5群：メチル、 プロピル、 ァセチル、 ベンジル又は tert-ブトキシカルボ二 ル、
G7-6群：フノレオ口、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメチル、 メ トキシ、 メ トキシメ チル、 才キソ、 メチルァミノ又はフエニル、
( h ) 1-ピぺリジル、
当該ピペリジルは、 下記 G7-7群より選択される 1乃至 2の基で置換されても よい、
G7-7群： フルォロ、 ヒドロキシ、 ヒ ドロキシメチル、 メ トキシ、 エトキシ、 ァセチルォキシ、才キソ、カルボキシ、カルパモイノレ、ェトキシカルボ二ノレ、 ヒドロキシプロピルカルパモイル又はテトラヒドロフリノレメチルカルバモイ ル、
( i ) 1-ピロリジニル又は 1-ァゼチジュル
これらの基は、 下記 G7-8群より選択される 1乃至 2の基で置換されてもよい、 G7-8群：フルォロ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシメチル、 メ トキシ、 メ トキシメ チル、 ォキソ、 メチルァミノ又はフエニル、
( j ) 3-モルホリニル、 3-ピペリジル、 2-ピロリジ-ル又は 3-ピロリジニル、 これらの基は、 窒素原子に下記 G7-9群より選択される基を置換してもよい、 G7-9群：ァセチル、 tert—プトキシカルボニル又はベンジル、 '
( k ) 4-ォキサゼパエル、 4-チオモルホリニル、 1-ォキソチオモルホリン- 4- ィル、 1,1-ジォキソチオモルホリン- 4-ィル、 2，5-ジァザビシクロヘプタン- 1- ィル、 2-ォキサ -5-ァザビシク口 [2.2.1] ヘプタン- 5-ィノレ、 テトラヒドロフ リル、 テトラヒ ドロビラニル、 チアシク口へキシル、 又は 1，1-ジォキソチア シク口へキシノレ、
( 1 ) 下記式で示される基、
[化 2 1 ]
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(式中の記号は以下の意味を有する。
R2i t： —H又はメチル、
— A 1 k—： メチレン、 エチレン、 トリ ン、 丁 ：ンタ メチレン、 メチノレトリメチレン、 R21w； -Hs シクロプロピル、 メトキシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 テト ラヒドロフリル、 ピリジル又はフエニル、
ここで、 当該フヱニノレは、 メチル、 メ トキシ及びカルボキシからなる群より 選択される置換基を有してもよい、
R21x：メチル、 ェチノレ、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 イソプロピル、 ェチ ルプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ^/、 シクロへキシル、 メチルで置 換されてもよいピロリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 チェ二 ル、 フエニル、 tert—ブトキシ、 ァミノ、 イソプロピノレアミノ、 フエニルァ ミノ又はベンジルァミノ、 フエ二ルビエル、 フエニルプロぺニル又は一 A 1 ここで、 当該フエ二ノレは、 フルォロ、 メチル、 メ トキシ及ぴフエニルからな る群より選択される置換基を有してもよい、
一 A 1 k 3ix-：メチレン、 エチレン、 トリメチレン又はテトラメチレン、
R 31x： ヒドロキシ、 メ トキシ、 ジメチルァミノ、 フルォ口で置換されてもよ いフエニル又はピリジル、
R2iy：メチル、ェチノレ、プロピル、プチル、ィソプロピル、 シク口プロピル、 シクロへキシノレ、 シクロへキシゾレメチノレ、 フエ二ノレ、 ベンジノレ、 フエニノレエ チル、 又はチェニル、
ここで、 当該フエ二ノレは、 フルォロ及ぴフエニルからなる群より選択される 置換基を有してもよい、 ' '
R21 z；メチル、 ィソプロピル、 フエニル又はべンジノレ。）
9 ) R2が下記で示される基である前記 7 ) 記載の化合物。
R2： — H、 ハロゲン又は含窒素へテロ飽和環基。
1 0 )より好ましくは、 R2が下記で示される基である前記 9 )記載の化合物。 R2：—H、 ブロモ又はピロリジニル基。 ，
本明細書において「置換されてもよい」の語の許容される置換基としては、 それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、 各々の基に 1つ以上置換基を有していてもよい。 一般式 （I ) の Aにおける 「置換されてもよいフエ二レン、 置換されても よいピリジンジィル又は置換されてもよいピリミジンジィル」 の置換基とし ては、 ハロゲン、 低級アルキル、 シァノ、 シァノ低級アルキル、 ヒドロキシ 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルコキシ、 低級アルコキシ 低級アルキル、 低級アルケニル、 シァノ低級アルケニル、 カルボキシ、 カル パモイル、 低級アルコキシカルボニル、 カルボキシ低級アルキル、 低級アル コキシカルボニル低級アルキル、 カルパモイル低級アルキル、 低級アルキル ァミノカルボニル低級アルキル、 低級アルキルスルホニル、 ァミノスルホ二 ル又は低級アルキルスルフィニル、
2つの置換基が一体となって一 O—低級アルキレンとして架橋してもよい、 一般式 （I ) の Aにおける 「置換されてもよいチォフェンジィル、 置換され てもよぃピラゾールジィル又は置換されてもよいピリ ドンジィル」 の置換基 としては、 ハロゲン、 低級アルキルが挙げられる。
—般式 （I ) の Qにおける 「置換されてもよい単環又は二環式の脂環式含 窒素へテロ環基」 の置換基としては、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 シァ ノ、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシカルボニル低級アルケ ニル、低級アルキル力ルボニルォキシ、低級アルキルスルホ -ル、ァリール、 ァリールォキシ、 ヘテロ飽和環基、 一 A l k— R9a、 一 C O _ R9b、 -A 1 k
— C O— R9b、 - C O - A 1 k _ R9c及ぴ _ N R9dR9eで示される基が挙げら れる。 ここで、 当該へテロ飽和環基は、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ又はォキ ソ基で置換されてもよく、 また、 スピロ結合してもよレ、。
(式中の記号は以下の意味を有する。
— A l k - :低級アルキレン、
R 9a： シァノ、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 モノ又はジヒドロキシ低級ァ ルキル、 ァリール、 ァリールォキシ、 ァリールカルボニルォキシ、 低級アル キルで置換されてもよいァミノ、ヘテロァリール又はへテ口飽和環基であり、 当該へテロァリールは低級アルキル又はォキソ基で置換されていてもよく、 当該へテロ飽和環基は低級アルキルで ft換されていてもよい、 RSb :低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 脂環式へテロ環基又は
— NR9fR9gであり、 当該脂環式へテロ環基は低級アルキル、 ヒドロキシ、 力 ルポキシ、 低級アルコキシカルボ-ル、 モノ又はジ低級アルキルァミノ、 へ テロ飽和環基又は一 A 1 k一へテロ飽和環基で置換されていてもよい、 — A 1 k—：低級アルキレン、
R9f及び R9g :それぞれ独立して、 一 Ή、 低級アルキル、 ヒドロキシ低級アル キル、 ァミノで置換されてもよい低級シクロアルキル、 低級アルコキシ低級 アルキル、 モノ又はジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 ヘテロァリール、 ヘテロ飽和環基、
ここで、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル又はァリール低級アルキルで置 換されてもよい、
又は一 A l k—へテロ飽和環基、
— A 1 k—：低級アルキレン、
R9c：低級アルコキシ、 低級アルキルカルボニルォキシ又はへテロ飽和環基 であり、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル又はォキソで置換されていても よい、
R9d及ぴ R9e：それぞれ独立して、 — H、 低級アルキル、 低級アルキルカル ポニル又は力ルバモイル低級アルキル。 )
一般式 （I ) の R 1における 「置換されてもよい C — C 7アルキル」 の置 換基としては、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 N—低級アルキル一 N—低級 アルコキシ低級アルキルァミノ、 モノ又はジ低級ァ/レキルアミノ、 ヘテロ飽 和環基、 ァリール及ぴァリールォキシが挙げられる。
ここで、 当該ァリール又はァリールォキシはハロゲン又はハロゲノ低級アル キルで置換されてもよい、
一般式 （I ) の R 1における 「置換されてもよい低級シクロアルキル」 の 置換基としては、 ヒドロキシが挙げられる。
一般式 （I ) の R 1における 「置換されてもよい低級アルコキシ」 の置換 基としては、 低級アルコキシが挙げられる。 ' 一般式 （I ) の R 1における 「置換されてもよいァリール」 及び 「置換さ れてもよいへテロァリール」 の置換基としては、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォ キソ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アルコキシ、 シァノ、 力 ルボキシ、 力ルバモイノレ及び一 N R " R が挙げられる。
(式中の記号は以下の意味を有する。
及び R '：それぞれ独立して、 一 H、 低級アルキル、 低級アルコキシ低級 ァルキル又は低級アルコキシカノレポニル。）
—般式 （I I ) の Ria及び Ribにおける 「置換されてもよい低級アルキル」 の置換基としては、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルコキシ、 低級 アルコキシ低級アルキコキシ、ァリール、ヘテロァリール、ヘテロ飽和環基、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボ-ル、 低級アルキルスルファニル、 低級 アルキルスルフィエル、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキルで置換され てもよい力ルバモイル及ぴ一 N RikRUが挙げられる。
(式中の記号は以下の意味を有する。
Rik及ぴ RU：それぞれ独立して、 一 H、 低級アルキル、 低級アルキルカル ボニル、 低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルスルホ -ル。）
一般式 （I I ) の Ria及ぴ Ribにおける 「置換されてもよいへテロ飽和環 基」の置換基としては、ァリールで置換されてもよい低級アルキル及ぴァリ一 ル低級アルコキシカルボニルが挙げられる。
一般式 （I I I ) の Yにおける 「置換されてもよい低級アルキレン」 の置 換基としては、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 低級アルキル、 低級アルコ キシ、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 ァリール、 ァリール低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルカルボニル、 低級アルキ' ルカルボニルォキシ、 低級アルコキシカルボ-ル、 カルパモイル、 モノ又は ジ低級アルキルアミノ低級アルキル及ぴー C O— NH— A 1 k一 Rinが挙げ られる。 ここで、 2つの置換基が一体になつて低級アルキレンとして架橋し てもよく、 2つの置換基が同一の炭素原子に置換してもよレ、。■
(式中の記号は以下の意味を有する。 一 A 1 k—：低級ァノレキレン、
Rln：ヒドロキシ又はへテロ飽和環基。）
一般式 （I V) の Zにおける Rleの 「置換されてもよい低級アルキル」 の 置換基としては、 低級シクロアルキル、 低級ァノレコキシ、 カルボキシ、 カル バモイル、.ヘテロ飽和環基、 ァリール及びへテロアリールが挙げられる。 ここで、 当該ァリールは、 低級アルキル、 低級アルコキシ及ぴカルボキシ基 からなる群より選択される置換基を有してもよい、
一般式 （I V) の Zにおける Rifの 「置換されてもよい低級アルキル」 の 置換基としては、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 モノ又はジ低級アルキルァ ミノ、 ハロゲンで置換されてもよいァリール及ぴヘテロァリールが挙げられ る。 '
一般式（I V) の Zにおける Rifの 「置換されてもよいァリール」及ぴ「置 換されてもよいへテロアリール」 の置換基としては、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ及びァリールが挙げられる。
一般式 （I V) の Zにおける Rihの 「置換されてもよいァリール」 の置換 基としては、 ハロゲン及びァリールが挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明の化合物には、 置換基の種類によっては、 不斉炭素原子を含む場合があり、 これに基づく光学異性体が存在し得る。 本 発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすベて包含する。 ま た、 本発明化合物には互変異性体が存在する場合があるが、 本発明はこれら の異性体の分離したもの、 あるいは混合物を包含する。 このような互変異性 体として、 例えば 2—ヒドロキシピリジンと 2—ピリ ドン間の互変異性体が 挙げられる。 また、 ラベル体、 即ち、 本発明化合物の 1つ以上の原子を放射 性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含され る。
さらに、 本発明には、 一般式 ( I ) で表される化合物に関する 「製薬学的 に許容されるプロドラッグ」 も含まれる。 「製薬学的に許容されるプロドラッ グ」 とは、 加溶媒分解により又は生理学的条件下で C02H、 NH2、 OH等の 基へ変換されることにより、 本発明化合物 （I ) を生成せしめる化合物であ る。 プロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) や 「医薬品の開発」 （廣川書店、 1990年） 第 7卷 分子設計 163-198に記載 の基が挙げられる。
本発明化合物 ( I ) の塩としては、 製薬学的に許容される塩であり、 具体 的には塩酸、 臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コノヽク酸、 フマノレ酸、.マ レイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 ェタン スルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙 げられる。 また、 置換基の種類によっては、 塩基との塩を形成する場合もあ り、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニゥ ム、 リチウム等の金属を含む無機塩基、 或いはメチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩 等が挙げられる。
さらに、 本発明化合物 （I ) 及びその塩には、 各種の水和物や溶媒和物及び 結晶多形 物質が包含される。
(製造法）
本発明に係る化合物及びその製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格あ るいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々の公知の合成法を適用して 製造することができる。 以下に代表的な製法を例示する。 なお、 官能基の種 類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、 すな わち容易に当該官能基に転ィ匕可能な基に置き換えておくことが製造技術上効 果的な場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合 物を得ることができる。 このような官能基としては例えば水酸基や力ルポキ シル基、 アミノ基などを挙げることができ、 それらの保護基としては例えば グリーン (T. W. Greene)及びゥッッ (R G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年)」 に記載の保護基を挙げることがで き、 これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。 このような方法 では、 当該保護基を導入して反応を行った後、 必要に応じて保護基を除去、 或いは所望の基に転ィ匕することにより、 所望の化合物を得ることができる。 また、 化合物 (I) 或いはその塩のプロドラッグは上記保護基と同様、 原 料乃至中間体の段階で特定の基を導入、 或いは得られた化合物 (I) を用い 反応を行うことで製造できる。 反応は通常のエステル化、 アミド化、 ァシル 化等、 当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
(第 1製法）
[化 2 2]
Figure imgf000030_0001
(2) ( I)
(1)
(式中、 X、 A、 Q、 Ri及ぴ R2は、 それぞれ前記と同様の意味を示す。 以 下同様。）
(工程 1 )
本工程は、 化合物 （2) 又はその反応 誘導体と、 化合物 （1) 又はその 塩とを、 常法によりアミド化し、 必要により保護基を除去することにより、 化合物 ( I) を製造する工程である。
化合物 (2) の反応性誘導体としては、メチルエステル、ェチルエステル、 · tert-プチルエステルなどの通常のエステル；酸クロリ ド、 酸ブロミド等の酸 ハライ ド；酸アジド； 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾール、 p-二トロフエノー ルゃ N-ヒドロキシスクシンィミド等との活性エステル；対称型酸無水物；ァ ルキル炭酸ハラィ ド等のハロカルボン酸アルキルエステル、 ピパロィルハラ ィド、 p-トルエンスルホン酸クロリ ド等との混合酸無水物；塩化ジフエニル ホスホリル、 N-メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無 水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
化合物 （2) を遊離酸で反応させる場合、 あるいは活性エステルを単離せ ずに反応させる場合等は当業者が通常用いうるアミ ド化を採用することがで きるが、 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （HOBt) 存在下、 1-ェチル -3-(3- ジメチルァミノプロピル)カルボジィミ ド塩酸塩 (WSC-HC1) や、 ジシク口 へキシルカルボジィミ ド（DCC)、カルボ二ルジィミダゾール（CDI)、ジフエ ニルホスホリルアジド （DPPA)、 ジェチルホスホリルシアニド （DEPC)、 0-(7-ァザベンゾトリアゾール -1-ィル) -Ν,Ν,Μ,Ν'-テトラメチルゥ口ニゥム へキサフルォロホスフェート （HATU) 等の縮合剤を作用させる方法、 ォキ シ塩ィ匕リンをピリジン溶媒中で作用させる方法、 または縮合剤を担持したポ リスチレン樹脂、例えば PS-カルポジィミ ド（PS-Carbodiimide) (ァルゴノー トテクノロジ一社 (Argonaut Technologies) , 米国）、 PL-DCCレジン
(PL-DCC Resin) (ポリマー ·ラボラトリーズ社 (Polymer Laboratories)、 英国） が好適に用いられる。
また、 場合によっては反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でィソシ アナ一トを担持したポリスチレン樹脂、 例えば PS-ィソシアナ一ト
(PS-Isocyanate) (ァルゴノートテクノロジ一社、 米国） 等を用いることが 好ましい。 また、 反応終了後の過剰なカルボン酸、 前述の HOBt等添加剤を 除去する目的で 4級アンモニゥム塩を担持したポリスチレン樹脂、 例えば MP-カルボネート （MP-Carbonate) (アルゴノートテクノロジ一社、 米国） 等を用いることが好ましい場合がある。
. 特に本発明においては、 酸クロリ ド法、 活性エステル化剤と縮合剤との共 存下に反応させる方法が、 簡便である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、 通常ジク口 ロメタン、 ジク口ロェタン、 クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；エーテル、 テトラヒ ドロフラン （THF) などのエーテル類；酢酸ェチル (EtOAc) などのエステ ル類；ァセトニトリル、 N，N-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N，N-ジメチル ァセトアミ ド （DMA) やジメチルスルホキシド （DMSO) 等の反応に不活 性な有機溶媒中、 令却下、 冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われ る。
なお、 反応に際して、 化合物 （1 ) を過剰に用いたり、 N-メチルモルホリ ン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 Ν,Ν-ジメチルァ二リン、 ピリジン、 4-(Ν，Ν-ジメチルァミノ）ピリジン、 ピコ リン、 ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、 反応を円滑に進行さ せる上で有利な場合がある。 また、 ピリジン塩酸塩、 ピリジン ρ-トルエンス ルホン酸塩、 Ν，Ν-ジメチルァニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を 用いてもよい。 ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、 THF、 DMF等の溶媒中、 トリェチルァミン等の塩基存在下に反応 させるのが好適である。
(第 2製法）
Figure imgf000032_0001
(式中、 Z iはハロゲン、 SMe、 SOMe、 S02Me、 SO3H又は OTf を示す。
L iは氷素又はメチルを示す。 RAは通常用いられる置換基であればいずれで もよく、 好ましくは低級アルキル、 より好ましくは低級アルコキシ低級アル キノレである。 Yl、 Rla及び Ribは、 それぞれ前記と同様の意味を示す。 以下 同様。）
本工程の求核置換反応は、 化合物 （3 ) に対し、 ハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール等のアルコール類、 ァセトニトリル、 DMF、 DMA, DMSO 等の反応に不活 1·生な有機溶媒中、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン等の有機塩基、 及び Z又は炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸セシ ゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基存在下、 化合物 ( 4 )、（5 )又は HO-RiAを作用させることにより行うことができる。なお、 反応を加速させるために、ジメチルァミノピリジン等の触媒を加えてもよい。 また、 有機塩基及び/又は無機塩基に代えて、 化合物 ( 4 ) 又は （5 ) を過 剰に用いてもよい。 反応は用いる塩基によって異なるが、 冷却乃至室温下、 室温下乃至加熱下、 室温下乃至還流下に行うことができる。
また場合によっては、 反応終了後の過剰なァミンを除去する目的でイソシ アナ一トを担持したポリスチレン樹脂、 例えば PS-ィソシアナ一ト
(PS-Isocyanate) (アルゴノ一トテクノロジ一社、米国)等を用いることが好ま しい場合がある。
(第 3製法）
[化 2 4 ]
Figure imgf000033_0001
(式中、 Liは低級アルキルを示す。 R?及ぴ R9は、 それぞれ前記と同様の 意味を示す。 以下同様。）
本工程の 1，3-双極子付加環化反応は、 化合物 （6 ) に対し、 系内で生成し たァゾメチンイリ ドによる付加環化を行う反応である。 各種アルコキシメチ Πパパ手,レアミンに対し、 ハロゲン化炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 ァセトニトリル、 DMF、 DMA, DMSO等の反応 に不活性な有機溶媒中、 トリフルォロ酢酸等の有機酸又は、 トリメチルシリ ノレ トリフルォロメタンスルフォネート、フッ化セシウム、フッ化リチウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 塩化亜鉛等のルイス酸存在下、'化合 物 （6 ) を作用させることにより行うことができる。 反応は用いる酸、 溶媒 によって異なるが、 冷却乃至室温下、 室温下乃至加熱下、 室温下乃至還流下 に行うことができる。
(第 4製法）
さらに、 式 （I ) で示される種々の官能基を有する本発明化合物は、 第 1 製法、 第 2製法若しくは第 3製法により得られた本発明化合物から、 公知の アルキル化、 ァシル化、 置換反応、 酸化、 還元、 加水分解等、 当業者が通常' 採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。 本 工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。 また、 これらの当業者が通常採用しうる工程は、 本発明化合物に対する適用 に限定されず、 製造中間体に対して適用することもできる。
代表的な反応を以下に示す。
( 1 ) アミ ド化
本発明化合物 （I ) 中、 アミド基を有する化合物は、 アミノ基を有する化 合物を原料としてカルボン酸及びその反応性誘導体と反応させることにより、 又はカルボン酸を有する化合物を原料としてァミンと反応させることにより 製造できる。 反応は第 1製法の工程 Aに準じ、 例えば 「実験化学講座 (第 4 版)」 22卷 （1992年） （丸善)、 又は、 「Compendium of Organic Synthetic Methods]， 第 1卷〜第 3卷等に記載の方法を参考に実施できる。
( 2 ) スルホニル化
本発明化合物 （I ) 中、 スルホンアミド基を有する化合物は、 アミノ基を 有する化合物を原料としてスルホン酸の反応性誘導体と反応させることによ り製造できる。 反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 24卷 (1992年） （丸善)に記載の方法を参考に実施できる。 ( 3 ) カルパメート化
本発明化合物 （I ) 中、 カルパメート基を有する化合物は、 アミノ基を有 す δ化合物を原料として炭酸 導体と反応させることにより製造できる。 反 応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 20巻 （1992年） （丸善） に記載の方法を参考に実施できる。
( 4 ) ゥレイド化、 チォゥレイド化
本発明化合物 （I ) .中、 ウレァ基を有する化合物は、 アミノ基を有する化 合物を原料としてイソシアナ一ト化合物又はアミノカルボニルハライド等と 反応して得ることができる。
本発明化合物 （I ) 中、 チォゥレア基を有する化合物は、 アミノ基を有す る化合物を原料としてチオイソシアナ一ト化合物等と反応して得ることがで さる。 '
反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20巻（1992年）（丸 '善)に記載の方法を参考に実施できる。 '
( 5 ) 0-ァシル化
本発明化合物 （I ) 中、 エステル基を有する化合物は、 アルコール基を有 する化合物を原料としてカルボン誘導体と反応させることにより製造できる。 反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第 4版)」 22巻（1992年） （丸 善） を参考に実施できる。
( 6 ) Ν-アルキル化
本発明化合物 （I ) 中、 二級ァミン、 三級アミンを有する化合物は、 級 アミノ基若しくは二級ァミノ基を有する化合物を原料として、 他のアルキル 化剤又はエポキシ体と反応させることによりアルキル基を導入することがで きる。 アルキル化剤としては、 アルキルハラィドゃアルコールの有機スルホ ン酸エステル等が好ましい。
反応は、 芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 ァセト ン、 2-ブタノン等のケトン類、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル、 DMF、 DMA 又は NMP等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下〜加熱下で混合させることに より行われる。 有機塩基又は無機塩 の存在下に反応させるのが、 反応を円 滑に進行させる上で有利な場合がある。
( 7 ) 還元的アルキルィ匕
本発明化合物 （I ) 中、 二級ァミン、 三級アミンを有する化合物は、 水素 化ホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤存 在下、 若しくは水素雰囲気下パラジウム一炭素等による接触還元条件下、 一 級ァミン若しくは二級ァミンを有する化合物を原料として、 アルデヒド、 ケ トンと還元的アルキル化反応させることによりアルキル基を導入することが できる。例えば、 日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20巻（1992年） （丸 善)等に記載の方法が挙げられる。 また場合によっては、還元剤を担持したポ リスチレン樹脂、 例えば MP-トリァセトキシ水素化ホウ素
(MP-Triac6toxyborohydride) (ァルゴノートテクノロジ一社、 米国)等を還元 剤として用いることが好ましい場合がある。
( 8 ) 酸化
本発明化合物 （I ) 中、 スルホニル基またはスルフエ二ル基を有する化合 物は、 スルフィド基を有する化合物の酸^ f匕反応により製造できる。 また隣接 する diolを有する化合物は対応する olefin体の Os酸化反応等により製造可 能である。反応は、例えば日本化学会編「実験ィ匕学講座 (第 4版)」 23巻（1992 年） （丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
( 9 ) 還元反応
本発明化合物 （I ) 中、 一級アルコール基を有する化合物は、 対応する力 ルポキシル基を有する化合物の還元反応により製造できる。 反応は、 例えば '日本化学会編 「実験ィ匕学講座 (第 4版)」 '26巻 （1992年） （丸善)に記載の方法 を参考に実施できる。 1
( 1 0 ) 接触還元反応
本発明化合物合球時には、 二重結合を有する化合物、 ハロゲン基を有する 化合物を原料とした接触還元反応により,対応する遣元体を製造できる。 反応 は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 26卷 （1992年） （丸善） に記載の方法を参考に実施できる。
( 1 1 ) ィプソ置換反応
本発明化合物 （I ) 中、 アルコキシピリジン、 アミノビリジン骨格を有す る化合物は、 対応するクロ口ピリジル基を有する化合物を原料とし、 アルコ キシド、 アミン等を反応させることにより製造することが可能である。 反応 は、 第 2製法の工程 Aを参考に実施可能である。 また同様の条件下、 ナトリ ゥムアジド等により一度アジド基を導入後、 接触還元等の反応に付すことに より一級ァミノ基に変換することも可能である。
( 1 2 ) パラジウムカップリング反応 .
本発明化合物 （I ) 中、 シァノアリール基を有する化合物は、 対応するハ ロゲン化ァリール基を有する化合物を原料とし、 パラジウム触媒存在下、 シ アン化亜鉛、等とのクロスカップリングにより製造することができる。 また、 アルケニルァリール基、 アルキルァリ ^ル基を有する化合物は、 対応するハ ロゲン化ァリール基を有する化合物を原科とし、 パラジウム触媒存在下、 有 機スズ試薬、 ボロン酸等とのクロスカツプリングにより製造することができ る。 反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 25卷 （1992年） (丸養)に記載の方法を参考に実施できる。 .
( 1 3 ) リチォ化を経由した付加反応
本発明化合物 （I ) 中、 カルボキシルフェニル基を有する化合物は、 ブロ モフエ二ル基を有する化合物を原料とし、 アルキルリチウムを作用させたリ チウム-ハロゲン交換反応後、二酸化炭素と反応させることにより製造するこ とが可能である。 反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 20 巻 （1992年） （丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
( 1 4 ) 加水分解反応
本発明化合物 （I ) 中、 カルボキシル基、 アミド基を有する化合物は、 対 応するエステル基、 アミド基、 シナノ基を有する化合物を加水分解すること により製造することができる。反応は、例えば前記の [Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」、 又は日本化学会編 「実験化学講座 (第 4 版)」 22卷 （1992年） （丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
( 1 5 ) 脱水反応
本発明化合物 （I ) 中、 シァノ基を有する化合物は、'対応するカルボキサ ミド基を有する化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。 反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 20巻 （1992年） （丸 善)に記載の方法を参考に実施できる。
上記各種反応において、 場合によっては、 反応終了後の過剰な求電子試薬 (酸クロリ ド、 スルホユルクロリ ド、 イソシアナートなど） を除去する目的 で一級アミンを担持したポリスチレン樹脂、 例えば PS-トリスァミン
(PS-Trisamine) (アルゴノートテクノロジ一社、 米国)等を用いることが、 塩 基性物質の精製に強陽イオン交換相、 例えば BoiidElut®SCX (バ 'リアン社、 米国） 等を角いることが好ましい場合がある。
本発明化合物の製造に使用する原料は、 例えば、 後述の参考例に記載の方 法、 公知の方法若しくは当業者にとって自明の方法、 またはそれらの変法を, 用いることにより製造することが出来る。
(原料合成 1 )
[化 2 5 ]
Figure imgf000038_0001
( 8 ) ( 9 ) ( 1 0 ) ( 1 a )
(式中、 Z2はハロゲン又は- 0-S02CF3を示す。 L2は水素又はメチルを示す。 Q1の環は、 環構成原子として窒素原子を有し、 当該窒素原子において Aの 環と結合する脂肪族へテロ環を示す。 R7、 R 8及び R9は、 それぞれ前記と同 様の意味を示す。 以下同様。） <工程 Ai>
本工程は化合物 （8) の-トロ基オルト位にて置換反応を行い化合物 (1 0) を製造する工程である。 本工程の置換反応は第' 2製法の工程 2と同様の 方法で行うことができる。
<工程 Bi>
本工程はニトロ化合物 （10) を還元して化合物 （l a) を製造する工程 である。 本工程の二ト口基の還元反応は当業者が通常採用しうる-トロ基の 還元反応を用いることができる。 例えば、 還元鉄、 塩ィ匕スズ等の還元剤を用 いた還元反応や、 パラジウム-炭素、 ロジウム-炭素等を触媒とした水素添カロ 反応が挙げられる。 反応は、 例えば日本化学会編 「実験化学講座 (第 4版)」 26巻 （1992年） （丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
(原料合成 2)
[化 26]
Figure imgf000039_0001
(1 3) (14) (1 b)
(式中、 23はハロゲン又はー0—302じ 3を意味し、 Z ¾._B(OH)2、 ジアルキルホウ素、 ジアルコキシホウ素又はトリアルキルスズを意味する。 また、 Z3がー B(OH)2、 ジアルキルホウ素、 ジアルコキシホウ素又はトリ アルキルスズを意味し、 Z4がハロゲン又は一 O— S02CF3 を意味しても 良い。 Q2及ぴ Q3の環は当該環上の炭素原子において Aの環と結合する脂肪 族含窒素へテロ環を示す。 以下同様。）
<工程 A2>
化合物（1 1) と化合物（12)の組み合わせからなる 2つの環状骨格を、 好ましくは遷移金属触媒及び適当な添加剤の存在下反応させ、炭素-炭素結合 を形成する反応である。 代表的な方法としては、 日本化学会編 「実験化学講 座 (第 4版)」 25卷 （1992年） （丸善)に記載されている方法が挙げ れる。 遷 移金属触媒としては、 テトラキス'（トリフエニルホスフィン） パラジウム等 種々のパラジウム錯体や、 ジブロモビス （トリフエニルホスフィン） ニッケ ルなどの種々のニッケル錯体等を好適に用いることができる。 添加剤として はトリフエニル スフィン等の各種配位子、 炭酸ナトリウム、 亜鉛等を好適 に用いることができるが、 適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。 通常、 本反応は、 溶媒中において、 室温乃至加熱下にて行われる。
ぐ工程 B2>
本工程はニトロ化合物 （13) を還元して化合物 （14) を製造する工程 である。.本工程の二トロ基の還元は原料合成 1の工程 と同様の方法で行 うことができるが、 特に還元鉄、 塩ィ匕スズ等の還元剤を用いた還元反応が好 適である。
ぐ工程 C2>
本工程は化合物 （14) の二重結合を還元して化合物 （ b) を製造する 工程である。 本工程の還元反応は当業者が通常採用しうる二重結合の還元反 応を用いることができる。例えば、水素雰囲気下パラジウム-炭素等を触媒と した接角還元反応等が挙げられる。
(原料合成 3)
[化 27]
Figure imgf000040_0001
) (16) (17) (18) (1 b)
(式中、 Z 5はハロゲン或いは水素を意味し、 L3はァミンの保護基を意味す る。 Q2及び Q3は、 それぞれ前記と同様の意味を示す。 以下同様。）
<工程 A3>
本工程は、化合物 (15) にアルキルリチウムを作用させ、 リチウム-ハロ ゲン交換若しくは脱水素化反応によりァリールリチウムを生成ざせた後、 ケ トンに付加反応を行い、 化合物 （16) を製造する工程である。 日本化学会 編 「実験ィ匕学講座 (第 4版)」 25卷 （1992年） （丸善)に記載された方法、 或い はそれに準じた方法を採用することができる。
ぐ工程 B3>
本工程は、 化合物 （16) の窒素上置換基 L 3を脱保護し、 化合物 （1 7) を製造する方法である。 反応は置換基 L3に対応した常法の脱保護条件を用 いることができ、 ί列えは、 刖目 dの I Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」のァミノ基の脱保護反応等に記載の方法を適用することがで さる。 „
ぐ工程 C3>
本工程は、 化合物 （17) をヒドロキシ基の脱離反応に付し、 ォレフィン 体を製造する方法である。 反応は、 酸触媒脱水反応の他、 ハロゲン化、 スル ホン化を経由した塩基性条件等にて実施可能である。 日本ィ匕学会編 「実験化 学講座 (第 4版)」 19巻 （1992年） （丸善)に記載された方法、 或いはそれに準 じた方法を採用することができる。
く工程 D3>
本工程は化合物 （1 8) の二重結合を還元して化合物 （l b) を製造する 工程である。 本工程の還元反応は原料合成 2の工程 C2と同様の方法で行う ことができる。 .
なお、 本工程 B3から D3は、 その必要に応じて工程の順番を入れ替えて対 応することができる。 例えば化合物（16) より、工程 C3にて脱水反応後、 工程 B3にて窒素上置換基 L3の脱保護、 工程 D3にて二重結合を還元する方 法等を挙げることができる。 (原料合成 4)
[化 28]
Figure imgf000042_0001
(1 9) (20) (2 a)
(式中、 L 4はカルボン酸の保護基を示す。 以下同様。）
<工程 A4>
本工程は、 チオアミド、 チォ尿素に対し、 ブロモピルビン酸エステル等に 代表される α-ハロケトンを作用させてチアゾール環を構築する方法である。
「Comprehensive Organic Chemistryj 第 4巻に記載された方法、 或レ、はそ れに準じた方法を採用することができる。 また、 環化反応促進の為、 無水ト リフルォロ酢酸を添加するのが好ましい場合がある。
<工程 B4>
本工程は、 カルボン酸エステル体 （20) を加水分解することによって、 カルボン酸体 （2 a) を製造する工程である。 反応は常法の加水分解条件を 用レヽることカ でき、 ί列 ば、目【』述の I Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法を適用するこ とができる。
(原料合成 5)
[化 29]
Figure imgf000042_0002
(21 ) (2 a) ぐ工程 A5>
本工程は、 チオアミド、 チォ尿素に対し、 ブロモピルビン酸等に代表され る α-ハロケトンを作用させてチアゾール環を構築する方法である。 反応は原 料合成 4の工程 Α4と同様の方法で行うことができる。
(原料合成 6 )
[化 30]
L402C_N
Figure imgf000043_0001
(22) (23) (2 a) ぐ工程 A6>
本工程は化合物 （22) のチアゾール 2位にて置換反応を行い化合物 （2 3) を製造する工程である。 本工程の置換反応は第 2製法の工程 2と同様の 方法で行うことができる。
ぐ工程 B6>
本工程はカルボン酸エステル体 （23) を加水分解して化合物 （2 a) を 製造する工程である。 本工程の加水分解反応は原料合成 4の工程 B 4と同様 の方法で行うことができる。 .
(原料合成 7)
[化 31]
Figure imgf000043_0002
(24) (25) (2 b) ぐ工程 A7>
本工程は、 アミド、 尿素に対し、 ブロモピルビン酸エステル等に代表され る crハロケトンを作用させてォキサゾール環を構築する方法である。 Tui'chi 編 「Heterocyclic CompoundsJ 4o巻、 又は、 Palmer編 I Heterocyclic Compounds 第 60巻 partAに記載された方法、或いはそれに準じた方法を 採用することができる。 ぐ工程 B7>
本工程はカルボン酸エステル体 （25) を加水分解して化合物 （2 b) を 製造する工程である。 本工程の加水分解反応は原料合成 4の工程： B 4と同様 の方法で行うことができる。
(原料合成 8)
[化 32]
Figure imgf000044_0001
程 Af 工程 B
(26) (28) (29)
工程 C,
Figure imgf000044_0002
(30) (2 c)
<工程 A8>
本工程は、 化合物 (26) と化合物 (27) よりアミド化反応を行う工程 である。 反応は第 1製法の工程 1に準じ、 例えば日本化学会編 「実験化学講 座 (第 4版)」 22巻（1992年）（丸善)、又は、前記の（"Compendium of Organic Synthetic Methods」， 第 1巻〜第 3卷等に記載の方法を参考に実施できる。 ぐ工程 B8>
本工程は、 化合物 （28) より脱水環化反応を行い、 ォキサゾリン環を構 築する方法である。 本工程の環化反応は、 例えば Phillips, A. J.; Wipf, R; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168記載の方法、 又は、 前記の 「： Heterocyclic Compoundsj第 60巻 partA,partB等に記載の方法を 参考に実施できる。
く工程 C8>
本工程は、 化合物 （29) より酸化反応を行い、 ォキサゾール環を構築す る方法である。本工程の環化反応は、例えば Phillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2 (8)， 1165-1168記載の方法、 又は、 Iff記の 「Heterocyclic CompoundsJ第 60巻 partA等に記載の方法を参考に実施で きる。
ぐ工程 D8>
本工程はカルボン酸エステル体 （3 0 ) を加水分解して化合物 （2 c ) を 製造する工程である。 本工程の加水分解反応は原料合成 4の工程 B 4と同様 の方法で行うことができる。
(原料合成 9 )
[化 3 3 ]
Figure imgf000045_0001
(式中、 A rは、 置換されてもよいァリール又は置換されてもよいへテロア リールを意味し、 当該環上の炭素原子にてォキサゾール環と結合する。 Z 3 及ぴ Z4は、 それぞれ前記と同様の意味を示す。 以下同様。）
<工程 A9>
本工程は、 化合物 ( 3 1 ) と化合物（3 2 )より、 ビアリール化合物を合成 する方法である。本工程の反応は例えば HODGETTS, K. J.; KERSHAW, M. T.; Org Lett, 2002, 4 (17)， 2905-2907.記載の方法に準じて行うことができる。 ぐ工程 B.9>
本工程はカルボン酸エステル体 （3 3 ) を加水分解して化合物 （2 d ) を 製造する工程である。 本工程の加水分解反応は原料合成 4の工程 B 4と同様 の方法で行うことができる。
なお、 原料合成 1〜 9において、 本発明化合物 （I ) に結合する置換基を 上記工程の適当な時期に変換して次の工程に進めることができる。 その変換 方法としては、 例えば原料合成 3において、 R9の位置に Boc基を導入して おき、 適切な時期、 工程 B 3の前、 工程 C3の前、 若しくは工程 D3の前に、 Boc基を脱保護後、 アルキル化反応を行い、 本発明に係る化合物の部分構造 R 9に変換する方法等を挙げることができる。
上記各製法により得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水 和物など各種の溶媒和物として単離、 精製することができる。 塩は通常の造 塩処理に付すことにより製造できる。
単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマト グラフィ一等通常の化学操作を適用して行うことができる。 '
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。 例えば、 光学異性体は一般的な光学分割法、 例えば分別結晶化またはクロマ トグラフィ一等により分離できる。 また、 光学異 1"生体は、 適当な光学活 14な 原料化合物より製造することもできる。
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
1 . 神経成長因子受容体発現細胞を用いた受容体阻害活性の測定実験
神経成長因子受容体阻害活性は、 リガンド依存的な細胞内カルシウム濃度 の上昇を指標にして測定した。 ヒト神経成長因子受容体を安定的に発現させ た HEK293細胞 (ァメリカン-タイプ 'カルチヤ一'コレクション社
(American Type Culture Collection) ) を、 実験前日に 2x 104細胞/ゥ; ^ル となるように、 96ゥエル (well) ポリ- D-リジン-コートプレート （商品名：パ ィォコ一ト PDL96Wブラック/クリァー、 日本べクトンディッキンソン社) に分注し、 37°C、 5% 二酸化炭素 （C02) 下にて、 10%ゥシ胎児血清 （FBS) ,を含む培地 （商品名： DMEM、 インビトロジェン社） 中、 一晩培養する。 培 地をローデイングバッファー （蛍光標識試薬 （商品名： Fluo4-AM、 同仁堂 社)、 1.5μΜを含む洗浄溶液：ハンクスバランス塩溶液 （HBSS)、 20mM 2-[4-(2-ヒドロキシェチル) -1-ピペラジニル]エタンスルホン酸 (HEPES) -水 酸ィ匕ナトリウム （NaOH)、 2.5mMプロベネシド、 0.1%ゥシ血清アルブミン
(BSA) ) 'に置き換え、 室温で 3時間静置した後、 洗浄溶液をセットしたプ レートウォッシャー （商品名： ELx405、 バイオ-テック （BIO-TEK) インス ツルメント社） にて細胞を洗浄する。 洗浄溶液であらかじめ溶解、 希釈した 化合物を添加し、細胞内カルシウム（Ca)濃度測定システム（商品名： FLIPR、 モレキュラーデバイス社） にセットする。 5分後に最大反応の 80%刺激に相 当する神経成長因子 （NGF、 マウス由来 2.5S、 ァロモン社） を添加し （最 終濃度として約 100-150ng/ml)、細胞内 Ca濃度変化を測定する。細胞内 Ca 濃度変化の最大値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。 NGF 添加時を 0%、バッファ一添加時の応答を 100%としたときに、 50%阻害する 濃度を' IC50値として算出した。 結果を下記表 1に示す。 表中 Exは後記実施 例化合物番号を示す。 本試験の結果、 本発明化合物は神経成長因子受容体阻 害作用を有することが確認された。
ほ 1 ]
Figure imgf000047_0001
2 . ラット NGF誘発血管透過性亢進に対する化合物の阻害活性評価 化合物の in vivo trkA受容体阻害活性を検討した。 Wistar系雌性ラット (日本 S L C社） に化合物 （0.5% メチルセルロース溶液） 10mg/3nil/kgも しくは溶媒 (0.5% メチルセルロース溶液） 3 ml/kg を強制経口投与した。 投与後 60分にエーテル麻酔下において、 生理食塩水もしくは l ug/ml NGF (NGF, マウス由来 2.5S, ァロモン社） を背部に 50 ul/site で皮内投 与し、 直後に 1 % エバンスブルー溶液（生理食塩水に溶解） を尾静脈から 3 ml/kgで投与した。投与後 10分の時点で背部皮膚を採取し、ホルムアミド 中にて 16時間振とうした。 振とう後、 ホルムアミ ド中に抽出されたエバン スブルーの吸光度を吸光度計 （波長 620 mn) で測定し、 検量線法により濃 度を算出した。 NGF投与部位のエバンスプル一濃度から生理食塩水投与部 位のエバンスブルー濃度を差し引いた値を NGF依存的な作用とし、溶媒投 与群を 100%とした時の化合物群の抑制率を算出した。結果を下記表 2に示 す。本試験において、 ラット NGF誘発血管透過性亢進に対する本発明化合 物の優れた.阻害作用が確認された。
2 ]
Figure imgf000048_0001
3 . シクロフォスフアミド （C P A) 誘発頻尿ラットに対する化合物の作用 Wistar系雌性ラット （チヤ一ルスリバー社） に C P A (150 mg/5 ml/kg) を腹腔内投与し、 その 2日後に実験を行った。 蒸留水 （30 ml/kg) を強制的 に経口投与した後、 代謝ケージに入れ、 排尿重量と排尿回数を 1時間連続的 に測定した。化合物（0.5% メチルセルロース溶液） 3 もしくは 10 mg/5 ml/kg、 溶媒 (0.5% メチルセルロース溶液） 5 ml/kg を経口投与し 5〜30 分後に， 前述と同様に水負荷後の排尿機能測定をおこなった。 総排尿重量を総排尿回 数で割り、 有効膀胱容量を算出した。 化合物投与前値を 100 % とし、 化合 物投与による有効膀胱容量の変化率を算出した。 結果を下記表 3に示す。 本試験において、 CPA処置後 2 日において有効膀胱容量が減少し（約 0.5 ml)、 頻尿状態が認められた。 一方、 本発明化合物は頻尿状態を良好に改善 した。 例えば、 実施例 4 9 2は有効膀胱容量を 177% まで增カ卩させた。
[表 3 ]
Figure imgf000049_0001
4. ラット酢酸誘発疼痛モデルに対する化合物の作用
Wistar 系雄性ラット （チャールズリパー社） に 1% .酢酸（99%蒸留水） を腹腔内投与し、 投与後 10分から 20分間の疼痛行動 （writhing) 回数を 測定した。化合物 （10 mg/5ml/kg) もしくは溶媒（0.5% メチルセルロース溶 液） は 1 % 酢酸投与 5分前に経口投与した。 溶媒投与群の writhing回数 を 100% とし、化合物投与による writhing回数抑制率を算出した。結果を 下記表 4に示す。本試験において、本発明化合物は優れた鎮痛作用を示した。 [表 4 ]
Figure imgf000050_0001
以上の結果より、 本発明化合物は、 in vitroおよび in vivo において強力 な trkA受容体阻害活性を有し、 排尿症状改善作用およぴ鎮痛作用を示すこ とが判明した。 したがって、 本発明化合物は、 排尿症状を伴う各種下部尿路 疾患および各種疼痛疾患の優れた治療又は予防薬として期待できる。
本発明化合物 ( I ) 又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は通 常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製される。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 或いは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 経鼻剤或いは吸入剤等による 非経口投与のいずれの形態であつてもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常、 経口投与の 場合、成人 1日当たり 0.001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、 これを 1回 で、 或いは 2〜4回に分けて投与する。 また、 症状によって静脈内投与され る場合は、通常、成人.1回当たり 0.0001 mg/k 乃至 10 mg/kgの範囲で 1日 に 1回乃至複数回投与される。 また、 吸入の場合は、 通常、 成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤 等が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活 性物質が、 少なくとも一つの不活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 プドウ糖、. ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。 組成物は、 常法に従ゥて、 不活性な添加剤、 例えばステアリン酸マグネシゥ ム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壌剤、 溶解補助 剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しく は腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例 えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶ィ匕剤、 湿潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有 していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁 剤、 乳剤を含む。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水 が含まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエ チレングリコーノレ、ォリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコー ル類、 ポリソルベート 80 (局方名） 等がある。 このような組成物は、 さらに 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含ん でもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の 配合又は照射によって無菌化される。 また、 これらは無菌の固体組成物を製 造し、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用すること もできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、 液体、 半固体状のものが用いられ、 従来公知の方法に従つて製造することができる。 例えば、 ラタトースゃ澱粉 のような賦形剤や、 更に、 pH調整剤、 防腐剤、 界面活性 、 滑沢剤、 安定剤 や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。 投与は、 適当な吸入又は吹送のた めのデバイスを使用することができる。 例えば、 計量投与吸入デバイス等の 公知のデバイスゃ噴霧器を使用して、 化合物を単独で又は処方された混合物 の粉末として、 若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は.懸 濁液として投与することができる。 乾燥粉末吸入器等は、 単回又は多数回の 投与用のものであってもよく、 乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用するこ とができる。 或いは、 適当な駆出剤、 例えば、 クロ口フルォロアルカン、 ヒ ドロフルォロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エア ゾールスプレー等の形態であつてもよい。
坐剤の製造に際しては、 低融点のワックス、 例えば脂肪酸ダリセリ ドの混 合物またはココアバターを融解し、 活性成分を加え、 撹拌によって一様に分 散する。 その後、 適切な型に注入して冷却し固化させる。 液状の製剤は、 溶 液、懸濁液、保持浣腸及ぴェマルジョン、例えば水またはプロピレングリコー ル水溶液を包含する。
醜例 3
以下、 本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。 また原料 化合物の製法を参考例として記載する。 なお、 本発明化合物の製造法は、 以 下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、 これらの 製造法の組み合わせ、 或レ、は公知の製法によっても製造し得る。
参考例及び実施例では以下の略号を用いる。
Me： メチル、 Et：ェチル、 Ac： ァセチル、 Ms： メシル、 Ph： フエニル、 Boc： tert-ブトキシカノレボニル、 TBS： tert-ブチルジメチルシリル、 Tf ： ト リフノレオロメタンスノレホニノレ、 HOBt： 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一ル、 WSC'HCl: 1-ェチル -3'(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジィミ ド塩酸塩、 DCC：ジシク口へキシルカルボジィミド、 CDI：カルボ二ルジィミダゾール、 DPPA： ジフエ二ルホスホリルアジド、 DEPC：ジェチルホスホリルシア二 ド、 THF：テトラヒドロフラン、 EtOAc：酢酸ェチル、 DMF： Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ド、 DMA： Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ド、 DMSO：ジメチルス ルホキシド。
参考例 1 ,
2,4-ジフルォ口- 6-二トロフエノールにピリジン中でトリフルォロメタンス ルホン酸無水物を作用させることで 2,4-ジフルォロ ·6·ニトロフエニル トリ フルォロメタンスルホン酸エステルを製造した。
参考例 8
4-クロロ- 3-二ト口フエ二ノレ メチノレスノレフィドにクロロホノレム中で m-ク口 口過安息香酸を作用させることでスルフィ ドの酸化を い 4-クロ口- 3-ニト 口フエニル メチルスルホキシドを製造した。
参考例 9
1,2,3-トリフルォ口- 4-二トロベンゼンに DMSO 中で水酸化力リウムとシ ァノ酢酸ェチルエステルを作用させたのち、 酢酸と塩酸を作用させて （2，3- ジフルォ口- 4-ニトロフエニル） ァセトニトリルを製造した。
参考例 1 0
3-クロ口- 2,6-ジフルオロフェニルァセトニトリルに塩ィ匕メチレン中で硝酸 テトラメチルアンモニゥムとトリフルォロメタンスルホン酸無水物を作用さ せて (3-クロ口- 2,6-ジフルォ口- 5-二トロフエニル) ァセトニトリルを製造し た。
参考例 1 1
4-クロ口- 3-二トロフエノールに DMF-水中でクロロジフルォロ酢酸ナトリ ゥム塩と炭酸セシウムを作用させて 1-クロ口- 4- (ジフルォロメ トキシ) -2-二 ト口ベンゼンを製造した。
参考例 1 2及び 1 3
4-クロ口- 5-二トロピリジン- 2 LH)-オンに塩化メチレン中で炭酸銀とョゥ 化メチルを作用させて 4-クロ口- 2-メ トキシ -5-二トロピリジン と 4-クロ口 -1-メチル -5-二ト口ピリジン- 2(1H)-オンを製造した。
参考例 1 4
(2R,5S)-2,5-ジメチルピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに DMF中で炭酸カリウムとプロモアセトアミ ドを作用させることで
(2R，5S)-4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル )-2,5-ジメチルピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
参考例 1 5 ,
4-ォキソピペリジン- 1-カルボン酸 tert-プチノレエステノレにジクロロエタン 中で N-メチルグリシンアミド、 及びナトリウム トリァセトキシボロヒドリ ドを作用させることで 4-[(2-ァミノ -2-ォキソェチル) (メチル)ァミノ]ピペリ ジン- 1-カルボン酸 tert-プチルエステルを製造した。
参考例 1 9
4-ォキソァゼパン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに亜硫酸水素ナトリ ゥム水溶液中でシアン化ナトリゥムを作用させて 4-シァノ -4-ヒドロキシァ ゼパン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
参考例 2 0
4-シァノ -4-ヒドロ'キシァゼパン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに 10%塩化水素/メタノールを作用させることで 4-ヒドロキシァゼパン- 4-力 ルボン酸メチノレエステル塩酸塩を製造した。
参考例 2 1
4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル）ピペラジン- 1-力ノレボン酸 tert-ブチルエステ ルに 4M塩ィ匕水素/ジォキサンを作用させることで 2-ピぺラジン- 1-ィルァセ トアミ ド 2塩酸塩を製造した。
参考例 2 7
2,4-ジフノレオロニトロベンゼンにァセトニトリル中で 2-ピぺラジン- 1-ィル ァセトアミ ドとトリェチルァミンを作用させることで 2-[4-(5-フルォ口- 2-二 トロフエニル)ピぺラジン- 1-ィル]ァセトアミ ドを製造した。
参考例 1 3 0
4-ォキソァゼパン -1-カノレボン酸 tert-ブチルエステルに THF中リチウム ジィソプロピルアミドと 1,1,1-トリフルォ口- N-フエニル -N- [(トリフルォロ メチル)スルホニル]メタンスルホンアミ ドを作用させることで 4-{[(トリフル ォロメチル)スルホニル]ォキソ }-2，3,6,7-テトラヒ ドロ- 1H-ァゼピン- 1-力ノレ ボン酸 tert-プチルエステルを製造した。
参考例 1 3 2 r
(4-ァミノフエニル)ァセトニトリルに塩ィ匕メチレン中でテトラフルォロ硼 酸 ビス（ピリジン) 3ウドニゥムを作用させて (4-ァミノ- 3-ョウドフエ二ノレ)ァ セトニトリルを製造した。
参考例 1 3 5 2-フノレオ口- 6-二トロフエ二ノレ トリフルォロメタンスルホン酸エステルに DMF中で [Ι,Γ-ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] -ジクロ口パラジゥ ム (11)、 燐酸カリウム、 4-(4,4,5，5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2- ィル) -3，6-ジヒドロピリジン- 1(2Η)-カルボン酸 tert-ブチルェステルを作用 させることで 4-(2_フルォ口- 6-ニトロフエ-ル) -3,6-ジヒドロピリジン
-1(2H)_カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
参考例 1 4 0 '
4-ァミノ- 3-ブロモベンゾニトリルにジォキサン中でトリェチルァミンと 酢酸パラジウム、 2- (ジシク口へキシルホスフィノ）ビフエニル、 ピナコール 硼素を作用させたのち、 4-{ [(トリフルォロメチル)スルホニル]ォキソト 3，6-ジ ヒドロピリジン -1(2H)-カルボン酸 tert-ブチルエステルと水酸化バリゥム と水を作用させて 4-(2-ァミノ -5-シァノフエニル) -3,6-ジヒドロピリジン -1(2H)_カルボン酸 tert-プチルエステルを製造した。
参考例 1 7 1
1-(2-ニトロフエニル) -2,5-ジヒドロ- 1H-ピロ一ノレに、 THF—水中、 N-メチ ルモルホリン -N-ォキシド、触媒量の四酸ィ匕ォスミゥムを作用させ、シス- 1-(2- 二ト口フエニル）ピロリジン- 3,4-ジォーノレを製造した。
参考例 1 7 3
' 2- [4- (2-ブロモ -4-フルォロ -6-ニトロフエ二ノレ）ピぺラジン- 1-ィノレ] ァセト アミ ド に DMF中でシアン化亜鉛とテトラキストリフエニルフォスフィン パラジウムを作用させて 2- [4-(2-シァノ -4-フルォ口- 6-ニトロフエニル)ピぺ ラジン- 1-ィノレ] ァセトアミドを製造した。
参考例 1 7 4
1-(5_ブロモ -2-ニトロフエニル) -4-ヒドロキシピペリジン- 4-カルボン酸 メ チルエステルにピリジン中でォキシ塩ィ匕リンを作用させて 1:(5-ブロモ -2-二 トロフエニル) .-1，2，3，6-テトラヒドロピリジン- 4-カルボン酸 メチノレエステル を製造した。
参考例 1 7 5 2-[4-(4-ホルミノ 2-二トロフエニル)ピぺラジン- 1-ィル]ァセトアミ ドに DM 中ジェ.トキシホスホリル酢酸ェチルエステル、炭酸力リゥムを作用さ せ (2E)-3-{4-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -3·-トロフエ 二ル}ァクリノレ酸ェチルエステルを製造した。 参考例 1 7 6 "
1- (3-ニトロピリジン- 2-ィル）ピぺリジン- 4-カルボキサミドにメタノール -THF混合溶液中、 水素雰囲気下でパラジウム-炭素を作用させてニトロ基の 還元を行い 1-(3-ァミノピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボキサミ ドを製 造した。
参考例 2 7 6及び 2 7 7 '
2- [4-(6-クロロ- 3-二 ト口ピリジン- 2-イスレ) ピぺラジン- 1-ィル]ァセトアミ ドに DMF中で炭酸力リゥムとシァノ酢酸ェチルエステレを作用させたのち、 トリフルォロ酢酸を作用させた。 これにメタノール中で 10% パラジウム-炭 素と水素を作用させて 2-{4-[3-ァミノ -6- (シァノメチル) ピリジン- 2-ィル] ピ ペラジン- 1-ィル }ァセトアミ ドと 2-{5_ァミノ -6-[4-(2-ァミノ -2-才キソェチ ル) ピぺラジン- 1-ィル]ピリジン- 2-ィル }-N-tert-プチルァセトアミ ドを製造 した。
参考例 2 7 8 '
2-[4-(4-ブロモ -2-二トロフエ-ノレ) ピぺラジン- 1-ィル] ァセトアミ ドにメ タノール- THF混合溶液中、 水素雰囲気下でロジウム-炭素を作用させて二ト 口基の還元を行い 2-[4-(2-ァミノ- 4-ブロモフエ-ル） ピぺラジン- 1-ィル] ァ セトアミドを製造した。
参考例 2 8 4
2-[4-(6-ァミノ- 3-ク口口- 2-シァノフエニル）ピぺラジン- 1-ィノレ]ァセトアミ ドにメタノール中、水素雰囲気下でパラジウム-炭素を作用させて脱ク口口化 を行い 2-[4-(2-ァミノ- 6-シァノフエニル）ピぺラジン- 1-ィル]ァセトアミド 塩酸塩を製造した。 参考例 2 8 6
2-[4-(4-クロ口- 2-ニトロフエニル）ピぺラジン- 1-ィル]ァセトアミドを酢酸 中、 還元鉄を用いてニトロ基の還元を行い、 2-[4-(4-クロ口- 2-ァミノフエ二 ル)ピぺラジン- 1-ィル]ァセトアミドを製造した。
参考例 3 0 3
1-(4-二トロ- 1-ォキシドピリジン- 3-ィノレ）ピペリジン- 4-カノレボキサミ ドを 酢酸中、 還元鉄を作用させて、 1-(4-ァミノピリジン- 3-ィル)ピペリジン- 4-力 ルポキサミドを製造した。
参考例 3 0 4
1-ベンジル -3-(2-二ト口フエニル）ピロリジンに水素雰囲気下メタノール中 でパラジウム-炭素を作用させてニトロ基の還元を行い、次いで蟻酸アンモニ ゥムを加え脱べンジル化を行つた。 このものにジ -tert-ブチル ジカーボネー トを作用させて 3-(2-ァミノフエ二ル））ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル エステルを製造した。
参考.例 3 0 5
1- (2-アミノフエ二ノレ) -3-ピロリジン力ノレボン酸 メチルエステノレにァノレゴ ン雰囲気下 DMF中でホルムアミ ド、 ナトリウムメ トキシドを作用させて 1-(2-ァミノフエニル) -3-ピロリジンカルボキサミ ドを製造した。
参考例 3 0 8
2-ブロモピリジン- 3-アミンに THF中でトリフルォロ酢酸無水物を作用さ せ N-(2-プロモピリジン- 3-ィル) -2,2,2-トリフルォロアセトアミドを製造した。 参考例 3 0 9
N-(2-プロモフエニル) -2,2,2-トリフルォロアセトアミドの THF溶液にメ チルリチウム、 ブチルリチウムを加えた後、 4-才キソ -1-ピペリジン力ノレボン 酸 tert-プチルエステルを作用させて 4-ヒドロキシ -4-[2- [(トリフルォロアセ チル)ァミノ]フエニル] -1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステルを製造 した。
参考例 3 1 2 4-ヒドロキシ -4-{2- [(トリフルォロアセチル)ァミノ]フエ二ル}-1-ピベリジ ンカルボン酸 tert-プチルエステルの THF-メタノール溶液に 15%水酸化ナ トリゥム水溶液を作用させて 4-(2-ァミノフエ-ル) -4-ヒドロキシ -1-ピペリ ジン力ルポン酸 tert-プチルェステルを製造した。
参考例 3 1 6 '
4-(2-ァミノフエニル) -4-ヒドロキシ -1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル エステルのエタノール溶液に 4M塩化水素/ジォキサン溶液を作用させて 2-(1，2,3,6-テトラヒドロ- 4-ピリジエル)ァニリン 二塩酸塩を製造した。
参考例 3 1 8
N-(3-メ トキシフエニル) -2,2-ジメチルプロパンアミドのテトラヒドロフラ ン溶液にブチルリチウムを作用させた後、 4-ォキソ -1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステルを加えた。 反応液を濃縮し、 残渣に硫酸を作用させるこ とで 3-メ トキシ _2-(1，2，3，6-テトラヒドロピリジン- 4-ィノレ)ァニリンを製造し た。
参考例 3 2 2及び 3 2 3
4- (3-ァミノピリジン- 2-ィル)ピペリジン- 4-オール塩酸塩に 20% 硫酸を作 用させた。 これにァセトニトリル中で炭酸力リゥムと 2-プロモアセトアミ ド 作用させ 2-(3-ァミノ- 3'，6'-ジヒドロ- 2,4'-ビビリジン- 1'(2Ή)_ィル） ァセトァ ミドと 2-[4-(3-アミノビリジン- 2-ィノレ) -4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィノレ] ァ セトアミドを得た。
参考例 3 2 4
5-フルォロ -2-(1,2,3,6-テトラヒドロ- 4-ピリジニル)ァニリン 二塩酸塩のピ リジン溶液に 4-モルホリンカルボユルク口ライドを作用させて 5-フルォロ -2-[1-(4-モルホリニルカルボニル) -1，2，3，6-テトラヒドロ- 4-ピリジニル]ァニ リンを製造した。
参考例 3 2 5
2-[4-(2-ァミノフエニル) -3，6-ジヒドロ- 1(2Η)-ピリジニル]ァセトアミ ドの エタノール溶液に 4Μ塩化水素/ EtOAc溶液を加えた後、 水素雰囲気下で パラジウム-炭素を作用させて二重結合の還元を行い 2_[4-(2-ァミノフエ二 ル) -1-ピペリジニル]ァセトアミ ドニ塩酸塩を製造した。
参考例 3 3 3
3-メチルジヒドロフラン- 2(3H)-オンにアンモニア水を作用させて 4-ヒド ロキシ -2-メチルブタンアミドを製造した。
参考例 3 3 4
2-メチルブタンァミ ドのジクロロメタン溶液にトリェチルァミン、 4-ジメ チルァミノピリジンを加えた後、ベンゾイルク口ライドを作用させて 4-アミ ノ -3-メチル -4-ォキソブチルベンゾエートを製造した。
参考例 3 3 5
[(lE)-2-ヒドロキシ -1-メチルェチル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルの ァセトニトリル溶液に、 酸化錶(1)存在下、 ョゥ化メチルを作用させてアルキ ル化を行い、 [(lR)-2-メ トキシ -1-メチルェチル]カルパミ ド酸 tert-プチルェ ステルを製造した。
参考例 3 3 6
(S)-l-メ トキシ -2-プロピルァミンのテトラヒドロフラン溶液に、 トリェチ ルァミン存在下、 クロ口蟻酸ェチルを作用させて、 [(lS)-2-メ トキシ -1-メチ ルェチル]カルパミ ド酸 ェチルエステルを得た。
参考例 3 3 7
[(lR)-2-メ トキシ -1-メチルェチル]カルパミ ド酸 tert-ブチルエステルに対 して、 テトラヒドロフラン中、 水素化リチウムアルミニウムを作用.させて、 (2R)-1-メ トキシ -N-メチルプロパン- 2-ァミン 塩酸塩を得た。
参考例 3 3 9
2-メ トキシニコチノ.二トリルに 4M塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を加えた後、 ジ チオリン酸 0,0-ジェチルエステルを作用させて 2-ヒドロキシチォニコチナ ミ ドを製造した。 ' 参考例 3 4 0
4- (ベンジルォキシ)ブタンアミドに THF中、 2,4-ビス (4-メトキシフエニル) -1,3，2，4-ジチアジホスフエタン- 2，4-ジスルフィドを作用させて 4- (ベンジル ォキシ)ブタンチォアミ ドを製造した。
参考例 3 4 7
6-メ トキシピリダジン- 3-カルボ二トリルに 4M塩ィヒ水素/ EtOAc溶液を 加えた後、 ジチォリン酸 0,0-ジェチルエステルを作用させて 6-メトキシピ リダジン- 3-カルボチォアミ ドを製造した。
参考例 3 4 9
(S)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩に対してトルエン中、 ベンゾィルチオ ィソシアナートを用いてチォアミド化し、 V-{[(3S)-3-ヒドロキシピペリジン -1-ィル]カルボノチオイル }ベンズァミ ドを製造した。
参考例 3 6 4 '
{[(3S)-3-ヒドロキシピぺリジン- 1-ィル]力ルボノチオイル}ベンズァミド をメタノール中、 メチルァミン ·メタノール溶液と反応させ、 (3S)-3-ヒドロ キシピペリジン- 1-カルボチォアミドを製造した。
参考例 3 8 1
フラン- 3-力ノレボチォアミドにエタノール中でェチノレ 3-ブロモ -2-ォキソプ 口パン酸 ェチルエステルを作用させることにより 2-(3-フリル) -1,3-チア ゾール -4-カルボン酸 ェチルエステルを製造した。
参考例 4 2 5
テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-カルボチォアミ ドにエタノール中で 3-ブロモ -2-ォキソプロパン酸 ェチルエステルを作用させた。 反応液を濃縮し 1,2-ジ メ トキシェタン溶液としたものに、 ピリジン、 無水トリフルォロ酢酸を作用 させて 2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -1,3-チアゾールカルボン酸 ェチ ルエステルを製造した。
参考例 4 2 7
2-(2'ヒドロキシ -3-ピリジ-ル )-1，3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエス テルにォキシ塩化リンを作用させて 2-(2-クロ口- 3-ピリジニル )-1，3-チアゾー ル -4-カルボン酸 ェチルエステルを製造した。 参考例 4 2 8
1-[4- (ェトキシカルボニル) -1,3-チアゾール -2-ィル]ピベリジン- 4-カルボン 酸に THF中、 CDIを作用させ、 次いで 28% アンモニア水を加えることで 2-[4- (ァミノカルボニル)ピペリジン- 1-ィル] -1，3-チアゾール -4-カルボン酸 ェチルエステルを製造した。
参考例 4 3 1
6-メ トキシピリジン- 3-カルボチォアミド塩酸塩にエタノール中で 3-プロ モ -2-ォキソプロパン酸ェチルエステルを作用させることにより 2-(6-ヒドロ キシ -3-ピリジニノレ) -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボン酸 ェチルエステルを製造し た。 ,
参考例 4 3 7
{[(2R)-2-ァミノ- 3-ヒドロキシプロパノィル]アミノ}酢酸 メチルエステル に塩ィ匕メチレンと DMFの混合溶媒中、 酢酸、 ベンズアルデヒド、 ナトリウ ム トリァセトキシボロヒドリ ドを作用させることにより（6R)-1-ベンジル -6- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン -2，5-ジォンを製造した。
参考例 4 3 9
[(2S)-1-ベンジルピペラジン- 2-ィル]メタノールに THF溶液中、 ジ -tert-ブ チル ジカーボネートを作用させることにより (3S)-4-ベンジル -3- (ヒドロキ シメチル)ピぺラジン- 1 -カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
参考例 4 4 0
(3S)-4-ベンジル -3- (ヒドロキシメチル）ピペラジン -1-カノレボン酸 tert-ブチ ルエステルに水素化ナトリウム、 3ゥ化メチルを作用させることにより (3^-4-ベンジル -3- (メ トキシメチル）ピぺラジン- 1-カルボン酸- tert-プチルェ ステルを製造した。
参考例 4 4 2 '
(3S)-4-ベンジル -3- (メ トキシメチル）ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-プチル エステルにメタノール中、 10%パラジウム-炭素、 蟻酸を作用させることによ り (3S)-3- (メ トキシメチル）ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステノレ を製造した。
参考例 4 4 8
ベンジル メチル (ォキセタン- 3-ィル)力ルバメートにメタノール中、パラジ ゥム炭素、及ぴ水素ガスを、続いて 0.4M塩ィ匕水素 ZEtOAc溶液を作用させ、 N-メチルォキセタン- 3-ァミン塩酸塩を製造した。
参考例 4 4 9
2-ブロモ -1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステルに、 DMF中、 4- (ヒ ドロキシメチル )-4-ピベリジノール トリフルォロ酢酸塩、 炭酸カリウムを作 用させ、 2-[4-ヒドロキシ -4- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル] -1,3-チア ゾール -4-カルボン酸ェチルエステルを製造した。
参考例 4 5 6
アルゴン雰囲気下、 2-ブロモ -1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステ ルに、 ジォキサン中、 ヨウ化銅 (1)、 N，N-ジメチルェタン- 1,2-ジァミン、 炭酸 カリウム、 存在下、 ピロリジン- 2-オンを作用させて、 2-(2-ォキソピロリジン -1-ィノレ) -1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステルを製造した。
参考例 4 7 0
2-[3- (ベンゾィルォキシ )-1,1-ジメチルプロピル] -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボ ン酸 ェチルエステルにエタノール中、ナトリゥムエトキシドを作用させるこ とで 2-(3-ヒ ドロキシ -1,1-ジメチルプロピル) -1，3-チアゾール -4-カルボン酸 ェチルエステルを製造した。
参考例 4 7 4 .
2- (ク口ロメチノレ) -1，3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステルに DMF中 2-メ トキシ -N-メチルエタンァミンを作用させることにより 2-{[ (メ トキシェ チル)（メチル)アミノ]メチル }-1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステル を製造した。
参考例 4 7 5
2- (ク口ロメチル) -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボン酸ェチルエステルに DMF中 2-プロモフエノールと炭酸カリゥムを作用させることにより 2-[(2-ブロモ フエノキシ)メチル ]-1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステルを製造し た。
参考例 7 6
2-フエ二ノレ- 1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステルのクロ口ホルム 溶液に N-プロモスクシンィミドを作用させて 5-プロモ -2-フエ-ル -1，3-チア ゾール -4-力ノレボン酸ェチルエステルを製造した。
参考例 4 7 7
5-ブロモ -2-フエニル -1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステルにピロ リジンを作用させて 2-フエニル -5-(1-ピロリジニル )-1，3-チアゾール -4-カル ボン酸 ェチルエステルを製造した。
参考例 5 5 4
2-(4-ヒドロキシ -1-ピペリ.ジニノレ) -1，3-チアゾーノレ- 4-カルボン酸のピリジン 溶液に無水酢酸を作用させて 2-[4- (ァセチロキシ) -1-ピペリジニル ]-1,3-チア ゾール -4-カルボン酸を製造した。
参考例 5 5 5
1- (ァミノカルボノチオイル）ピペリジン- 4-カルボン酸ェチルエステルにジ メ トキシェタン中、 炭酸水素ナトリゥム、 3-プロモ -2-ォキソプロパン酸を作 用させて 2-[4- (ェトキシカルボ二ノレ）ピペリジン- 1-ィノレ] -1,3-チアゾール -4-力 ルボン酸を製造した。
参考例 5 5 6
(2-メ トキシェチル)メチルァミンを 6M塩酸水溶液中、 シアン酸力リゥム と反応させて N-(2-メ トキシェチル) -N-メチルゥレアを製造した。
参考例 5 5 8 '
N-(2-メ トキシェチル) -N-メチルゥレアをエタノール中、 3-ブロモ -2-ォキソ プロパン酸 ェチルエステルと反応させて 2- [(2-メトキシェチル) (メチル)ァ ミノ] -1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸ェチルエステルを製造した。
参考例 5 6 4
2- [(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ィソニコチン酸に DMF中で L-セリ ンメチル塩酸塩と WSC · HC1、 HOBtとトリェチルァミンを作用させること で (2S)-2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ]ィソニコチノイノレ}ァミノ） -3- ヒドロキシプロピオン酸 メチルエステルを製造した。
参考例 5 6 6
4-ピリダジンカルボン酸クロリ ドにァセトニトリル中で L-セリンメチル 塩酸塩とトリェチルァミンを作用させることで (2S)-3-ヒドロキシ -2- [(ピリダ ジン- 4-ィルカルポニル)ァミノ]プロピオン酸 メチルエステルを製造した。 参考例 5 7 7
(2S)-2-({2-[(tert-プトキシカルボニル)ァミノ]ィソニコチノィル }ァミノ） -3· ヒドロキシプロピオン酸 メチルエステルに塩化メチレン中で 2-メ トキシ -Λ 2-メ トキシェチル) -Λ トリフルォロスルファニル)エタンァミンを作用 させた後、 プロモトリクロロメタンと 1,8-ジァザビシク口 [5.4.0]-7-ゥンデセ ンを作用させることで 2-{2-[(tert_ブトキシカルボニル)ァミノ]ピリジン- 4·ィ ル }-1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸 メチルエステルを製造した。
参考例 5 9 2 ·
2-[(2R)-ピロリジン- 2-ィノレ] -1,3-ォキサゾール -4-カルボン酸 メチルエステ ルにジクロロメタン中で無水酢酸、 ピリジンを作用させることにより、
2- [(2Ε)-1-ァセチルピロリジン- 2-ィル] -1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸 メチ ルエステルを製造した。
参考例 5 9 3
2-(4-{[tert-プチル (ジメチル)シリル]ォキシ }シク口へキシル )-1,3_ォキサ ゾーノレ- 4-カルボン酸 メチルエステルに THF中テトラ n-ブチルアンモニゥ ムフルオリ ドを作用させることにより、 2-(4-ヒドロキシシクロへキシ ル) -1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸 メチルエステルを製造した。
参考例 5 9 6
2-クロロ- 1，3-ォキサゾーノレ- 4-力ノレボン酸 ェチノレエステノレにトノレエン中で
3-フリルボロン酸、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0)、 及び 炭酸カリゥム水溶液を作用させることにより、 2-(3-フリル) -1，3-ォキサゾー ル -4-カルボン酸 ェチルエステルを製造した。 ，
参考例 6 0 0
2-ビニル -1,3-ォキサゾール -4-力ノレボン酸ェチルエステルにトルエン中で トリフルォロ酢酸を作用させることにより、 2-(1-ベンジルピロリジン- 3-ィ ル) -1,3-ォキサゾール -4-カルボン酸 ェチルエステルを製造した。
参考例 6 0 1
1.3-ォキサゾール -4-カルボン酸クロリ ドに塩ィ匕メチレン中、 2-ァミノ- 2-メ チル -1-プロパノールとトリェチルァミンを作用させることにより、 N-(2-ヒ ドロキシ -1,1，-ジメチルェチル) -1，3-ォキサゾール -4-カルボキサミドを製造し 参考例 6 0 2
N-(2-ヒドロキシ -1，1，-ジメチルェチル) -1,3-ォキサゾール -4-カルボキサミ ドに塩化メチレン中、 塩ィ匕チォニルを作用させることにより、 4, 4-ジメチル -4,5-ジヒドロ- 2,4，·ビ -1,3-ォキサゾールを製造した。
参考例 6 0 3
4.4-ジメチル -4,5-ジヒドロ- 2,4'·ビ -1,3-ォキサゾールに THF中、 η·ブチル リチウム、 ベンズアルデヒドを作用させることにより（4,4-ジメチル -4,5-ジヒ ドロ- 2，4，-ビ -1,3-ォキサゾール -2'-ィル)（フエニル)メタノールを製造した。 参考列 6 0 4
(4， 4-ジメチル -4,5-ジヒドロ- 2，4，-ビ -1，3-ォキサゾール -2'-ィノレ)（フエニル)メ タノールにョゥ化メチルを作用させたのち、 続けて 2Μ水酸ィヒナトリゥム水 溶液を作用させることにより 2- [ヒドロキシ (フエニル)メチル ]-1，3-ォキサ ゾール -4-カルボン酸を製造した。
参考 ί列 6 0 5
2-モルホリン -4-ィル -1，3-ォキサゾーノレ- 4-カルボン酸 ェチルエステルに工 タノール中、 1M水酸化ナトリゥム水溶液 1.7 mlを作用させて加水分解を行 レ、、 2-モルホリン -4-ィル -1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸を製造した。 参考例 6 2 9
2-(6_メ トキシピリジン- 3-ィル) -1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸 メチルェ ステルにエタノール中で 48%臭化水素酸を作用させた後、 メタノール中 4M 水酸化ナトリゥム水溶液を作用させることで 2-(6-ォキソ -1,6-ジヒドロピリ ジン- 3-ィル） -1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸を製造した。
参考例 1〜 6 2 9の化合物の構造及ぴ物理化学的データを表 5に示す。 上 記参考例で製造方法を説明した以外の参考例番号の化合物は、表の Synに示 した番号の参考例の方法と同様にして、 各々対応する原料を使用して製造し た。
後記の参考例の表中、 以下の略号を用いる。
表の左列の RExは参考例番号を示し、中列の Strの欄には参考例化合物の 構造式を記載した。 表の欄內に *を付した構造式は、 その化合物が光学活个生 であることを示す。 右列の各欄の最上段には、 Synとして製造方法を参照し た参考例番号を示した。 例えば、 「2 7→1 4」 と記載している製造法では、 2 7の参考例と同様の製法を行った後に 1 4の参考例と同様の製法を行うこ とを示す。 Synの右横に記載の （Sal) は塩を意味し、 記載のない化合物は フリー体を示す。 (HC1) は塩酸塩を、 （Na) はナトリウム塩を、 （HBr) は 臭化水素酸塩を、 （CF3C02H) はトリフルォロ酢酸塩を示す。. '右列の各欄の 下段には、 Dat (物理化学的デ一タ） として質量分析測定値を示した。 ただ し、 参考例 4 2 4及ぴ参考例 5 5 3については、 NMRデータを示した。
[表 5]
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0003
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\L
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6006S0/Z,00Zdf/X3d 69 動0∑： OAV
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6L
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV
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6006£0/.00Zdf/X3d 69ieiT//,00Z OAV
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16
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6006S0婦 Zdf/IOd 69 動 OAV £6
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6006£0//,00idf/X3d 69ΐεζι/ιοοζ ΟΛ P6
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6006S0/Z.00Zdf/X3d 69li ILmi OAV S6
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 0i ΟΛ\
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66
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV 以下に代表的な製造方法を実施例によって説明する。 表 6〜6 8に記載し た実施例 1〜実施例 1 2 0 2は、 下記の代表的実施例の製造方法のいずれか を参照にして同様の方法で製造でき、 各々に対応する実施例の番号を表の Synとして示した。 .
実施例 1 7
N- [2- (ァミノ力ルボニル) -6-(4-メチルピぺラジン- 1-ィル)フェニル] -2-フェ ニル -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 950mgの酢酸 10.0ml溶液に濃硫酸 10.0mlを加えた。 このものに氷冷下、亜硝酸ナトリウム 310mgの氷 3.00ml 溶液を加え、 その後室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加えク口口ホルム で抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られ た残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 9 5 : 5 )で精製し 3-(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -2-{[(2_フエニル -1,3-チア ゾール -4-ィル)カルボニル]ァミノ}安息香酸 123mgを製造した。
実施例 2 8
2-フエ二ノレ- N-(2-ピペラジン- 1-ィルフエ二ノレ) -1,3-チアゾール -4-カルボキ サミ ド 300mg、 ピリジン 200μ1をジクロロェタン 10mlに溶解し、 これに室 温下、 ァセチルクロライド 180μ1を滴下し、 室温にて 1日間攪拌した。 反応 液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒 減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =100： 1) により精製し、 Ν-[2-(4-ァセチルピペラジン- 1-ィル)フエニル] -2-フェ -ル -1,3-チアゾール -4- カルボキサミ ド 230 mgを製造した。 .
実施例 2 9
2-フエニル -N-(2-ピぺラジン- 1-ィルフエニル) -1,3-チアゾール -4-カルボキ サミ ド 300mg、 ピリジン 600μ1をジクロロェタン 10mlに溶解し、 これに室 温下、 クロ,口蟻酸ェチル 708μ1を滴下し、 室温にて 1日間攪拌した。 反応液 に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =100 : 1)により精製し、 4-(2-{[(2- フエニル -1，3-チアゾール -4-ィル)カルボニル]アミノ}フエ二ノレ) -1-ピぺラジン カルボン酸 ェチルエステル 213mgを製造した。
実施例 3 1 .
2-フエニル -N-(2-ピペラジン -1-ィルフエ -ル) -1,3-チアゾール -4-力ルポキ サミド 300mg、 ピリジン 600μ1をジクロロェタン 10mlに溶解し、 これに室 温下、メタンスルホニルクロリ ド 570μ1を滴下し、室温にて 1日間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1)により精製し、 Ν-{2-[4- (メタンスノレホニル）ピペラジン- 1-ィル]フェ二ル}-2-フェニル -1,3-チ ァゾール -4-力ルポキサミド 315mgを製造した。
実施例 3 6
1-(2-{[(2-フエニル -1,3-チアゾール -4-ィル)カルボニル]ァミノ}フエニル)ピ ペリジン- 4-カルボン酸ェチルエステル 2.18gをメタノール 100mlに溶解し、 これに室温下、 1M水酸化ナトリゥム水溶液 20mlを滴下し、 50°Cにて 3時 間攪拌した。 反応液に 1M塩酸水溶液 20mlを滴下し、 クロ口ホルムで抽出 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 1-(2-{[(2-フエニル -1:3-チアゾール -4-ィル)カルボ-ノレ]アミノ}フエニル）ピペリジン- 4-力ノレボン 酸 1.82gを製造した。
実施例 6 3 '
1-(4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル )-2-{[(2-フエニル -1,3-チアゾール -4-ィル)力 ルボニル]ァミノ}フエニル)ピペリジン- 4-カルボキサミド 300mgの THF 6.00ml懸濁液にトリェチルァミン 200mgを加え、 0°Cでトリフルォロ酢酸 無水物 500μ1を加え室温で 3日間攪拌した。 反応液をシリ力ゲルに吸着後、 カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 9 5 ： 5 ) にて精 製し Ν-[5- (シァノメチル) -2-(4-シァノピペリジン- 1-ィル)フエニル] -2-フエ- ル -1,3·チアゾール -4-カルボキサミド 239mgを製造した。 実施例 6 8
1- (2-ァミノフエニル）ピロリジン- 3-カルボン酸 メチルエステル 500mgの DMF 20ml溶液に、 2'フエニル -1，3_チアゾール -4-カルボン酸 562mg、 WSC- HC1 653mgs HOBt 460mgを室温で加え 8時間攪拌した。反応液に飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホノレムで抽出し、 硫酸ナトリゥムに て'乾燥、 ろ過した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン： EtOAc=4 ： 1) にて精製し、 1-(2-{[(2-フエ二 ノレ- 1,3-チアゾーノレ- 4-ィル)カルボニル]ァミノ }フエニル）ピ口リジン- 3-カノレポ ン酸 メチルエステル 1.169gを製造した。
, 続いて、 このもの 969mgをメタノール 30ml、 THF lOmlに溶解し、 これ • に室温下、 1M水酸化ナトリゥム水溶液 4.76mlを滴下し、 50°Cにて 1日間 '攪拌した。 反応液に 1M塩酸水溶液 4.76mlを滴下し、 クロ口ホルムで抽出 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 1-(2-{[(2-フエニル -1，3-チアゾール -4-ィル)カルボ二ノレ]ァミノ}フエニル) -3-ピロリジンカルボン 酸 708mgを製造した。
実施例 7 6
2-フエ二ノレ- N-[2-(4-チオモルホリ二ノレ)フエ二ノレ] -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボ キサミ ド 700mgのクロ口ホルム 40ml溶液に、 m-クロ口過安息香酸 301mg を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥、 ろ過した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム) にて精製後、 エタノーノレ 9mlより 結晶化し、 N-[2-(l-ォキシド -4-チオモルホリ二ノレ)フェ二ノレ] -2-フェニル -1,3- チアゾール -4-カルボキサミド 457mgを製造した。
実施例 7 7及ぴ 7· 8
N-[2-(l-ォキシド -4-チオモルホリニル)フエニル] -2-フエニル -1,3-チアゾー ル -4-カルボキサミド 300mgのクロ口ホルム 20ml溶液に、 m_ク口口過安息 香酸 124mgを加え、 室温にて 29時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加えてクロ口ホルムにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム： メタノーノレ = 10 ： 1) にて精製し、 N-[2-(l，l-ジォキシド -4-チオモルホリニル)フエニル] -2-フエ ニル -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 104mg (実施例 7 7 )及ぴ、 Ν-[2·(1,,4- ジォキシド -4-チオモルホリ二ノレ)フェ二ノレ ]-2-フエニル -1,3-チアゾーノレ- 4-力 ルポキサミド 56mg (実施例 7 8 ) を製造した。
実施例 8 5
2-フエニル -N- [2-.(4-ピぺリジニル)フエニル] - 1, 3-チアゾール -4-カルボキサ ミド塩酸塩 200mgの DMF 9ml-エタノール 3ml懸濁液に、 炭酸カリゥム 280mg、 (2-ブロモエトキシ) -tert-ブチルジメチルシラン 108μ1をカロえ、 2 4 時間室温攪拌した。 反応液に水 100mlを加え、 クロ口ホルムにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過した。 溶媒を 減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口 ホルム：メタノール =40 ： 1) にて精製し、 N-{2-[l-(2-{[tert-ブチル (ジメチ ル)シリル]ォキシ }ェチノレ) -4-ピペリジニル]フエ二ル}-2-フエニル -1,3-チア ゾール -4-カルボキサミ ド 118mg |r得た。
このものをエタノール 2mlに懸濁し、 37%塩酸水溶液 0.2mlを加え、 室 温下 35分攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 Ν-{2-[1-(2-ヒ ドロキシェチル) -4-ピペリジニル]フエ二ル}-2-フエニル -1，3-チ ァゾール -4-カルボキサミ ド 塩酸塩 49mgを製造した。
実施例 9 4
(2E)-3-(2-{[(2-フエニル -1,3-チアゾール -4-ィル)カルボニル]アミノ}フエ二 ル)ァクリル酸 メチルエステル 2.19gと N-ベンジル -1-メ トキシ -N-[(トリメ
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ミン 1.57 gのトルエン 40.0ml溶液を 50°Cに加 温した。 ここにトリフルォロ酢酸 46.3μ1のトルエン 10.0ml溶液を少しずつ 滴下し、 その後同温で 1 8時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 7 ： 3 )で精製 した。 これをェタノールに溶解した後、 4M塩ィヒ水素/酢酸ェチル溶液を加え 溶媒を減圧留去してトランス- 1-ベンジル -4-(2-{[(2-フエ-ル -1,3-チアゾール -4-ィル)カルボニル]アミノ}フエニル）ピロリジン- 3-カノレポン酸 メチルエス テル塩酸塩 2.35gを製造した。
実施例 9 5
トランス -1-ベンジル -4-(2-{[(2-フエニル -1，3-チアゾール -4-ィル)力ルポ二 ル]アミノ}フエ-ル）ピロリジン- 3-カルボン酸 メチルエステル塩酸塩 2.35g に飽和重曹水を加えをクロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジクロロェタンに溶解し 1-クロロェ チル クロロカーボネート 542mgを加え 1時間加熱還流した後、 反応液を減 圧留去した。 次いで残渣にメタノールを加え 3時間加熱還流した。 反応液を 謹して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホル ム：メタノール = 9 2 ： 8 )で精製しトラ ス -4-(2-{[(2-フエニル -1,3-チアゾー ル -4-ィル)カルボニル]アミノ}フエニル）ピロリジン- 3-カルボン酸 メチノレエ ステル 123mgを製造した。
実施例 9 9
2-フエニル -N-[2-(l,2,3,6-テトラヒ ドロ- 4-ピリジニル)フエニル] -1，3-チア ゾール -4-カルボキサミ ド 塩酸塩 170m の THF7ml懸濁液に、 Et3N 0.30ml を加えた後、 氷冷下トリメチルシリル イソシアナ一ト 170μ1を加え、 室温 にて 8日間攪拌した。 反応液に水 100mlを加え、 EtOAcにて抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過した。 溶媒を減圧 留去して得られた残渣をクロ口ホルム 10mlにて洗浄し、 4-(2-{[(2-フエ-ル ■1,3-チアゾール ·4-ィノレ)カルボ二ノレ]ァミノ）フエ二ノレ) -3,6·ジヒドロ- 1(2H)-ピ リジンカルボキサミ ド 172mgを製造した。
実施例 1 0 0
2-フエ-ル -N-[2-(l,2,3，6-テトラヒ ドロ- 4-ピリジニル)フエニル J-1,3-チア ゾ一ル -4·カルボキサミ ド 塩酸塩 170mgの THF 7ml懸濁液に、 トリェチル ァミン 0.30mlを加え、 氷冷下 4-モルホリンカルボユルク口ライド 60μ1を 加え、 2時間室温攪拌した。反応液に水 100mlを加え、 EtOAcにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥、 ろ過した。 溶媒を 減圧留去して得られた残渣をエタノール 5mlより再結晶し、 Ν-{2-[1-(4-モル ホリニルカルボニル) -1，2，3,6-テトラヒドロ- 4-ピリジニル]フエニル }-2-フエ ' ニル -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボキサミド 165mgを得た。
実施例 1 1 9
2-(4-ピリジニル )-1,3-チアゾール -4-カルボン酸ェチルエステル 414mgの メタノール 10ml溶液に 4M水酸ィ匕リチウム水溶液 2mlを加え、室温にて 2 時間攪拌後、反応液に 1M塩酸水溶液を加え系内を酸性にした。溶媒を减圧 - 留去後、残渣に塩化チォニル 20mlを加え 80°Cにて終夜攪拌し、反応液を減 圧留去後、 残渣をジクロロメタン 10mlに懸濁し、 1-(2-ァミノフエニル) -4- ピぺリジンカルボキサミド 329mg、 トリェチルァミン 1.25mlを加え、 室温 で終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水秦ナトリゥム水溶液とクロ口ホルムを 'カロえ、 不溶物をろ取、 こ,のものをクロ口ホルム-メタノールに懸濁後、不溶物 をろ去した。得られた溶液に 4M塩化水素/ EtOAc溶液を加え、咸圧留去後、 残渣をジェチルエーテルから結晶化し、 1_[2-({[2-(4-ピリジニル )-1,3-チア ゾール -4-ィル]カルボエル }ァミノ）フエ-ル] -4-ピぺリジンカルボキサミド 塩酸塩 320mgを製造した。
実施例 1 3 Q '
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ピぺラジン- 1-ィル]フヱニル}-2-(6-メ ト キシピリジン- 3-ィル) -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 125 mgに 48%臭化 水素溶液 3.00 mlを滴下し、室温で 25分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をエタノールで洗浄して N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル)ピ ペラジン- 1-ィル]フエ二ノレ }-2-(6-ォキソ -1,6-ジヒドロピリジン- 3-ィノレ) -1，3- チアゾール -4-カルボキサミド臭化水素酸塩 123 mgを製造した。
実施例 1 4 2 '
2-(6-ヒドロキシ -3-ピリジ-ノレ) -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 360mgにォ キシ塩化リン 8.0mlを加え、 90°Cにて 8時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をピリジン 5mlに懸濁し、 1-(2-ァミノフエニル) -4-ピぺリジンカルボキ サミド 355mgを加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 EtOAcにて抽出後、 有機層を 1M塩酸水溶液で洗浄し た。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー (へキサン： EtOAc = l:0〜l:l) により精製し、 2-(6-クロ口- 3-ピリジ -ル) -N-[2-(4-シァノ -1-ピぺリジニル)フェニル] -1,3-チアゾール -4-カルボキ サミド 79mgを製造した。
実施例 1 4. 6 '
4-(2-{[(2-モノレホリン -4-ィル -1,3-チアゾール -4-ィル)カルボ-ル]アミノ} フエ ノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル 17.1gに 4M塩化水 素ジォキサン 100mlを加え室温で 4時間攪拌した。反応液を濃縮しメタノ一 ルから再結晶して 2-モルホリン -4-ィル -N-(2-ピぺラジン- 1-ィルフエ二 ノレ) -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 8.33gを製造した。 . 実施例 1 6 7
モルホリン 105mgの DMF 4.00ml溶液に [4-(2-{[(2_モルホリン -4-ィル -1,3- チアゾーノレ- 4-ィル)カルボュル]ァミノ）フエニル）ピぺラジン- 1-ィノレ]酢酸ナ トリウム塩 500mg、 WSC · HCl 275mg、 HOBt 194mgを室温で加え 6時間 攪拌した。反応液に水を加え不溶物を濾取し、エタノールに溶解した後、 4M 塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を加え溶媒を減圧留去して 2-モルホリン -4-ィル
-N-{2-[4-(2-モルホリン -4-ィル -2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル]フエ二 ル}-1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド塩酸塩 564mgを製造した。
実施例 1 6 9
N-(2-{4-[2-(2,5-ジヒドロ -1H-ピ口ール -1-ィル) -2-ォキソェチル]ピペラジ ン -1-ィル }フエ二ノレ) -2-モルホリン -4-ィル -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボキサミ ド 400mgの THF 4.00ml、 水 1.00ml混合溶液に 4·メチルモルホリン -4-ォキ シド 120mg、 四酸化ォスミゥムの 0.08M tert-プタノール溶液 1.00mlを加 え、 室温で 24時間攪拌した。 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後に EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム：メタノール =95 ： 5)で精製した。 これをエタノール に溶解した後、 4M塩化水素/ EtOAc溶液を加え溶媒を減圧留去して
N-(2-{4-[2- (シス- 3,4-ジヒ ドロキシピロリジン- 1-ィル) -2-ォキソェチル]ピぺ ラジン- 1-ィル }フエニル) -2-モルホリン -4-ィノレ- 1,3-チアゾーノレ- 4カルボキサ ミド塩酸塩 51.0mgを製造した。
実施例 1 8 5
2-モルホリン -4-ィル -N-(2-ピぺラジン- 1-ィルフエニル) -1,3-チアゾール -4- カルボキサミド塩酸塩 300mgの DMF 15.0ml溶液に、炭酸カリゥム 350mg、 3- (ク口ロメチル) -1,2,4-ォキサジァゾール 95.0mgを加え室温で 1 8時間攪 拌した。 反応液を濃縮し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてク口口ホル ムで抽出した。 有機層,を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ：メタノ ール =96： 4)で精製した。 これをエタノールに溶解した後、 4M塩化水素 /EtOAc溶液を加え溶媒を減圧留去して 2-モルホリン -4-ィル -Ν-{2-[4-(1，2,4- 才キサジァゾール -3-ィルメチル) 2-ピペラジン- 1-ィル]フェ二ル}-1，3-チア ゾール -4-力/レ.ポキサミド塩酸塩 62.0mgを製造した。
実施例 1 9 1
2-モルホリン -4-ィル -N-(2-ピペラジン- 1-ィルフェニル) -1,3-チアゾール -4- カルボキサミド塩酸塩 600mgのァセトニトリル 10.0ml懸濁液に、 酢酸 25·0μ1、 テトラヒドロ- ピラン- 4-オン 293mg、 ナトリウム トリァセトキ シポロヒドリ ド 1.55gを加え室温で 7日間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、生じた不溶物を濾取しァセトニトリルで洗浄した。 これをエタノールに溶解した後、 4M塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を加え溶媒を減圧 留去して 2_モル卒リン -4-ィル -N-{2-[4- (テトラヒドロ -2H-ピラン -4-ィル)ピ ペラジン- 1-ィル]フエ二ル}-1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド塩酸塩 224mg を製造した。
実施例 1 9 2 2-モルホリン -4-ィル -N-(2-ピぺラジン- 1-ィルフエニル) -1，3-チアゾール -4- カルボキサミド塩酸塩 300mgのジォキサン 10.0ml溶液に、 トリェチルァ ミン 300μ1、 3，6-ジォキサビシクロ [3.1.0]へキサン 315mgを加え 3日間加熱 還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノ一ノレ =96： 4)で精製した。 これをエタノールに溶角军した 後、 4M塩化水素/ EtOAc溶液を加え溶媒を減圧留去して N-{2-[4-(トランス -4- ヒドロキシテトラヒドロフラン- 3-ィノレ）ピぺラジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-モル ホリン -4-ィル -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 38.0mgを製造した。 実施例 2 0 6
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル] -4-ブロモブェニ ル }-2-モルホリン -4-ィノレ- 1,3-チアゾーノレ- 4-カルボキサミ ド 204mg、シアン化 亜 & 47.0m の DMF 2.00ml懸濁液にテトラキストリフエニルホスフィンパ ラジウム 13.8mgを加え、マイクロ波を照射して 190°Cで 3 0分、 200°Cで 9 0分攪拌した。 室温まで放冷後、 EtOAcと 28%アンモニア水溶液を加え不 溶物をセライトろ過した。 有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム：メタノール =96 : 4)で精製した。これをエタノールに溶解した後、 4M塩化水素/ EtOAc溶液を加え溶媒を減圧留去して N-{2-[4-(2-ァミノ -2·ォ キソェチル）ピペラジン- 1-ィル] -4-シァノフエ二ノレ }-2-モ/レホリン -4-ィル -1,3- チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 108mgを製造した。
実施例 2 3 4
2- (モルホリン -4-ィル) -1,3-チアゾーノい 4-カルボン酸 455mg、 触媒量の DMF16 1をジクロロエタン 20mlに溶解し、 ォキザリルク口ライド 740μ1 を滴下し、室温にて 30分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、 1-(3-ァミノピぺラジン- 2-ィル) -4- (ヒドロキシメチノレ) -4-ピペリジノール 316mg、 トリェチルァミン 789μ1、 テトラヒ ドロフラン 20mlの溶液に滴下 し、室温にて 15分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =50 ： 1〜10 ： 1) により精製した。 これを EtOAcに懸濁させた後、 4M塩化水素/ EtOAc溶液を加え溶媒を減圧留去して N-{2-[4-ヒドロキシ · -4- (ヒドロキシメチル）ピぺラジン- 1-ィル]ピリジン- 3-イノレ}-2- (モ/レホリン -4- ィル) -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 555mgを製造した。
実施例 2 6 6
1-(4-フルォ口- 2-{[(2-モルホリ ン -4-ィル -1,3-チアゾール -4-ィ /レ）カルボ二 ノレ]アミノ}フエニル）ピペリジン- 4-カルボン酸 220mg, メタンスノレフォナミ ド 59mgの DMF 8ml溶液に、 WSC'HCl 120mg、 4-ジメチルァミノピリジ ン 13mgを加え、 室温にて 17時間攪拌した。
反応液に水を加え、 EtOAcにて抽出、有機層を 10%クェン酸水、飽和食塩 水にて順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られ た残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 100 ： 1)にて精製した。 このものをメタノール 15mlから再結晶し、 1-(4- フルォ口- 2-{[(2_モルホリン -4-ィル -1,3-チアゾーノレ- 4-ィノレ)力ルポ二ノレ]ァミ ノ}フエ二ノレ) -N- (メチルスルフォニル）ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド 68mgを 得た。
実施例 2 6 7
1-(6-フルォ口- 3-{[(2-モルホリン -4-ィル -1,3-チアゾール -4-ィル）カルボ二 ル]ァミノ）ピリジン- 2-ィル) -4-ヒ ドロキシピぺリジン- 4-カルボン酸 247mg の THF 8.50ml溶液に GDI 500mgを加え室温で 12時間、 60°Cで 3時間攪 拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム 165mgの水 3.40ml溶液を氷冷下滴 下し、室温で 4時間攪拌した。反応.液を濃縮し得られた残渣に水を加え EtOAc で抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し X得ら れた残渣をエタノールで再結晶して 1^-{6-フルォロ-2_[4-ヒドロキシ -4- (ヒ ド 口キシメチル） ピぺリジン- 1-ィル] ピリジン- 3-ィル }-2-モルホリン- 4-ィル -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 132mgを製造した。 実施例 2 8 1 ' ' l-(5-ブロモ -3-{[(2-モルホリン -4-ィル -1,3-チアゾール -4-ィル)カルボ二ノレ] ァミノ）ピリジン- 2·ィル） ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド 195mg の DMF 1.95ml溶液に酢酸ナトリウム 33.0mg、 アクリロニトリル 50μ1 トリ- ο·トリ ルホスフィン 9.0mg、酢酸パラジウム 9.0mgを加え、マイクロ波を照射して 200°Cで 10分攪拌した。 反応液に水を加え EtOAcで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノ一ル =96： 4)で精製し 1-(5-[(Ε)-2-シァノビニル] -3-{[(2-モルホリン- 4-ィ ル -1，3-チアゾール -4-ィル)カルボ二ノレ]アミノ}ピリジン- 2-ィル） ピペリジン -4-カルボキサミド 85.2mgを製造した。
実施例 2 8 7 '
1-(5-[(Ε)-2-シァノビュル] -3-{[(2-モルホリン -4-ィル -1,3-チアゾール -4-ィ ル）カルボ-ル]アミノ}ピリジン- 2-ィル） ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド 71.0mg のメタノール 2.0ml THF 2.0ml混合 液に 10%パラジウム-炭素 lO.Omgを加え水素雰囲気下で 15時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 母液を濃縮して得られた残渣をエタノールから再結晶して 1-(5-[-2-シァノェ チル] -3-{[(2-モルホリン -4-ィル -1，3-チアゾール -4-ィル)カルボ二ノレ]ァミノ}ピ リジン- 2-ィル） ピぺリジン- 4-カルボキサミド 51.3mgを製造した。
実施例 2 8 8
N-{2-[4-(2-アミノ -2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル] -5-ブロモフエ二 /レ }-2-モルホリン- 4-ィル -1，3-チアゾーノレ- 4-カノレポキサミ ド 500m のプロパ ノール 3.00ml懸濁液に、 [1， Γ-ビス（ジフェニルホスフイノ）フエ口セン] -ジク ロロパラジゥム (Π) 40.0mg、カリウム ビエルトリフルォロボレート 400mg. トリェチルァミン 0.15mlを加え、マイクロ波を照射して 120°Cで 15分攪拌 した。 沈殿物をろ別し、 エタノールにて洗浄し、 母液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣を飽和食塩水 30mlに希釈し、 クロロホルムで抽出した。 有機層を 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =96： 4)にて精製し N-{2-[4-(2-ァミ ノ -2-ォキソェチノレ）ピペラジン- 1-ィル] -5-ビ-ルフエ二ル}-2-モルホリン -4- ィル -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 360mgを製造した。
実施例 2 9 3
N-{2-[4-(2-アミノ -2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル] -5-ブロモフエ二 ル}-2-モルホリン- 4-ィル -1，3-チアゾール -4-カルボキサミド 200mg の DMF 1.00ml溶液ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム （II) 14.0mg とトリプチル (メ トキシメチル)スズ 200mg を加え、 マイクロ波を照射して 200°Cで 15分加熱した。 反応液に EtOAcと飽和フッ素化力リゥム水溶液を 加えしばらく攪拌した。 有機層を分離し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノ一ル =95： 5)にて精製し N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ピぺラジン- 1- ィル] -5- (メ トキシメチル）フエ二ノレ }-2-モルホリン -4-ィル -1,3-チアゾール -4- カルボキサミ ド 16.2mgを製造した。
実施例 3 5 6
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル）ピペラジン- 1-ィル]フェ二ル}-2-ブロモ -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 300mgをジォキサン 20mlに溶解し、 こ れに室温下、 （2-メ トキシエヂル)メチルァミン 380μ1を滴下し、 100°Cにて 3 日間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 'クロロホルムで 抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧昝去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ /レム ：メタノール =50： 1) により精製した。 これを EtOAcに懸濁させた後、 4M塩化水素/ EtOAc溶液 を加え溶媒を減圧留去して N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル) - ピペラジン -1-ィル] フエニル }-2-[(2-メ トキシェチル) (メチル)ァミノ] - 1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド塩酸塩 206mgを製造した。
実施例 3 9 4
1-(3-ァミノピリジン- 2-ィル) -4- (ヒドロキシメチル）ピぺリジン- 4-オール 200mgの DMF 10ml溶液に、 2-[(2'メ トキシェチル) (メチル)ァミノ] -1,3·チ ァゾール -4-カルボン酸塩酸塩 453mg、 WSC-HCl 515mg, HOBt 363mg, トリェチルァミン 0.50mlを室温で加え 1日間攪拌した。 次いで、 メタノー ル 4.00ml、 4M水酸化ナトリゥム水溶液 4.00mlを室温で加え、 1時間攪拌 した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥、 ろ過した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50： 1) にて精製し、 N-{2-[4-ヒドロ キシ -4- (ヒドロキシメチル）ピぺリジン- 1-ィノレ]ピリジン- 3-ィノレ }-2-[(2-メ トキ シェチル) (メチル)アミノ] -1，3-チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 210mg を製造した。
実施例。 5 0 1
2-モルホリン -4-ィル -1，3-ォキサゾール -4-カルボン酸 119 mgの DMF 6.00 ml溶液に 1-(3-ァミノピリジン- 2-ィル)ピペリジン- 4-カルボキサミ ド 132 mg、 WSC-HC1 150 mg, HOBt 105 mgを室温で加え 3日間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてク口口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (クロロホ ルム： メタノール = 50： 1) により精製し、 さらにァセトニトリノレ力、ら再結 晶を行つた。 これを EtOAcに懸濁させ,、 4M塩化水素/ EtOAc溶液を加えて 攪拌後固体を濾取し、 1-(3-{[(2-モルホリン- 4-ィル -1,3-ォキサゾール -4-ィル） カルボニル]ァミノ）ピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド塩酸塩 95 mgを製造した。
実施例 5 2 9
2-モルホリン -4-ィル -1,3-ォキサゾール -4-カルボン酸 230mgと 2-[4'(2-ァ ミノ- 5-ブロモ -4-フルオロフェニル) ピぺラジン- 1-ィル]ァセトアミ ド 200mgのピリジン 1.00ml溶液に- 20°Cでォキシ塩化リン 0.61mlを加え室温 で 15 B寺間攪拌した。 反応液に水を加え EtOAcで抽出し硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム ：メタノ一ル =95： 5)にて精製し N -{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル) ピぺラジン- 1-ィル] -4-ブロモ -5-フルオロフェニル }-2-モルホリン -4-ィル -1,3- ォキサゾール -4-カルボキサミ ド 180mgを製造した。
実施例 5 3 7.
N-お- [4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -3-プロモ -1-メチル -1H-ピラゾール -4-イノレ}-2-モルホリン -4-ィル -1，3-ォキサゾール -4-カルボキ サミド 150mgのメタノール 8.00ml溶液に 10%パラジウム -炭素 20.0mgを 加え水素雰囲気下で 15時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 母液を濃 縮して得られた残渣をエタノールから再結晶して N-{5-[4-(2-ァミノ -2-ォキ ソェチル）ピぺラジン- 1-ィノレ] -1-メチル -1H-ピラゾール -4-ィル}-2-モルホリ ン -4-ィル -1,3-ォキサゾール -4-カルボキサミ ド 85.0mgを製造した。
実施例 6 3 5
アルゴン雰囲気下、 2-(3-ブロモフエニル) -N-[2-(4-メチル -1-ピペラジニノレ). フエニル] -1.3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 820mg の THF lOml溶液を -78°Cに冷却し、 1.5M n-プチルリチウム-へキサン溶液 2.6mlを加え、 30分 攪拌した。 続いて反応液に、 ドライアイスを加え、 室温に昇温し 3時間攪拌 後、 水、 1M塩酸水溶液、 水を順次カ卩ぇ析出物をろ取した。 このものをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホノレム：メタノ一ノレ =100： 0〜90： 10) にて精製後、 クロ口ホルムに溶解させ、 4M塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を加 えた。 溶媒を減圧留去後、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 2-[4-({[2-(4-メチル -1-ピペラジニル)フエニル]ァミノ }カルボ二ノレ) -1,3-チアゾール -2-ィノレ]安息 香酸塩酸塩 170mgを製造した。
実施例 6 6 2
2-(3-フリル) -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボン酸 ェチルエステル 480mgのメタ ノール 10ml溶液に 4M水酸ィ匕リチウム水溶液 1.61mlを加え、 室温にて 3 時間攪拌後、 反応液に 1M塩酸水溶液を加え系内を酸性にした。 溶媒を減圧 留去後、 残渣を DMF 10mlに懸濁し、 1·(2·ァミノフエニル) -4-ピぺリジン力 ルポキサミ ド 471mg、 HOBt 348 mg WSC · HC1 493 mg、 トリェチルァミ ン 0.90mlを加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 EtOAcにて抽出後、 有機層を 1M塩酸水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィ一 (ク口口ホルム：メタノール二 100： 0〜93 : 7) により精製し、 1-[2-({[2-(3-フリル) -1，3-チアゾール -4-ィル]カルボ-ル}ァミノ）フエニル] -4- ピペリジンカルボキサミ ド 315mgを製造した。
実施例 6 6 4
1-(2-{[(2-ピロリジン- 1-ィル -1，3-チアゾール -4-ィノレ)カルボニル]ァミノ} フェニル）ピぺリジン- 4-力ルボン酸 290 mgの THF 9.00 ml溶液に CDI 350 mgを加え、 50°Cにて 30分間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 28%アンモニ ァ水 500μ1を加え同温で 1.5時間攪拌を続けた。 反応液を減圧濃縮後、水を 加え析出した白色固体を濾取して 1-(2-{[(2-ピロリジン- 1-ィル -1,3-チアゾー ル -4-ィノレ)カルボニル]アミノ,}フエニル）ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド 264 mgを製造した。
実施例 6 9. 1 ' ,
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピペラジニル]フヱニノレ }-2-(2-メ トキ シ -4-ピリジニノレ) -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 90.41112のクロロホレム 2.5ml溶液に 4M塩化水素/ EtOAc溶液を作用させた。 沈殿物を濾取し、 減 圧乾燥して N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピペラジニル]フエ二 ル}-2-(2-メ トキシ -4-ピリジ-ノレ) -1,3-チアゾール -4-力ルポキサミ ド 塩酸塩 66.9mgを製造した。 .
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピペラジ -ル]フエ-ル}-2-(2-メ トキ シ -4-ピリジニル )-1,3-チアゾール -4-カルボキザミ ド塩酸塩 74.8mgのジクロ ロメタン 2ml溶液に 1 Mトリブロモボランージクロロメタン溶液 0.57mlを 加え室温で終夜攪拌した。得られた混合物に再ぴジクロロメタン 2ml及ぴ 1 Mトリブロモボランージクロロメタン溶液 0.57mlを加えて室温で終夜攪拌 した。 混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで抽出 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を分取 T L Cで精製した後、 EtOAc中 4M塩化水素/ EtOAc溶液を作用させた。 溶 液を濃縮、乾燥して N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピぺラジュル]フ 二ル}-2-(2-ヒ ドロキシ -4-ピリジニル )-1，3-チアゾール -4-カルボキサミド塩 酸塩 25.3mgを製造した。 '
実施例 6 9 2 '
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピぺラジュル]フエ-ル }-2-(2-ク口口 -4-ピリジ-ル )-1，3-チアゾール -4-カルボキサミド 317mgの DMSO 2.0ml溶 液にナトリウム メトキシド 375mgを加え 140°Cで 14時間攪拌した。 混合 物を減圧濃縮し乾燥した後、 混合物にクロ口ホルム及び水を加え攪拌して分 離した。 水層をクロ口ホルムで抽出し、 集めた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を H P L Cで精製した後、 EtOAc 5.5ml及 ぴへキサン.7.5mlを加えた。混合物を 60°Cに加熱した後、室温で濾過し、減 圧乾燥して N-{2- [4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル) -1-ピぺラジニル]フエ二 ノレ) -2-(2-メ トキシ -4-ピリジニル )-1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 143.6mg を製造した。
実施例 6 9 3
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピぺラジュル]フエ二ノレ }-2-(2-ク口口 -4-ピリジニル )-1，3-チアゾール -4-力ルポキサミド 151mgの DMSO 1.5ml溶 液にナトリゥムアジド 86mgを加え、 混合物を 90°Cで 2時間、 120°Cで 24 時間攪拌した。 得られた混合物に水を加えて、 しばらく攪拌した後、 沈殿を 集めて濾過、乾燥した。得られた粉末にメタノールを加え 80°Cで 1時間攪拌 の後室温で濾過、 乾燥して N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル )-1-ピペラジ- ル]フエ二ル}-2-(2-アジド -4-ピリジニル ) - 1, 3-チアゾ一ノレ- 4-カノレボキサミ ド 44mgを製造した。
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル) -1-ピペラジニノレ]フェ二ノレ }-2-(2-アジド -4-ピリジニル )-1，3-チアゾール -4-力ルポキサミド 53mgのメタノール 15.9ml 及ぴ THF 5.3ml溶液に 10%パラジウム-炭素 78mg、及ぴ 4M塩ィ匕水素/ EtO Ac 溶液を加え水素雰囲気下、 室温で終夜攪拌した。 混合物を濾過し、 濾液を減 圧濃縮した。 残渣のクロ口ホルム及ぴメタノール溶液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて減圧濃縮、 乾燥した。 残渣をメタノール及ぴクロ口ホル ムの混合溶媒 (10： 90) でよく洗い、 洗液を減圧濃縮した。 残渣を分取 T L Cで精製した後、メタノール及びク口口ホルムの混合溶液中で 4M塩化水素 /EtOAc溶液を作用させ、減圧濃縮した。 残渣をメタノール及びイソプロピ ルエーテルの混合溶媒で洗净して N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル )-1-ピぺ ラジュル]フエ二ル}-2-(2-ァミノ- 4-ピリジ-ノレ) -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボキサ ミ ド 2塩酸塩 24mgを製造した。
実施例 6 9 5
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピペラジニル]フエ二ノレ }'2-(2-ク口口 -4-ピリジニル )-1,3-チアゾール -4·カルボキサミ ド 100mg、 ジメチルァミン 塩酸塩 350mg、及ぴトリェチルァミン 0.61mlの DMSO 1.2ml溶液,を 140°C で終夜攪拌した。 混合物に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を分 取 T L Cを用い精製し、 メタノール及びクロロホルムの混合溶液中で 4M塩 化水素 ZEtOAc溶液を作用させた後、溶液を濃縮した。 残渣をメタノール及 ぴィソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、 減圧乾燥して N-^-[4-(2-ァミ ノ -2-ォキソェチル )-1-ピペラジニル]フエ二ル}-2-(2- (ジメチルァミノ） -4-ピリ ジニル )-1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 2塩酸塩 47.7mgを製造した。 実施例 6 9 8
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピぺラジュル]フエ二ル}-2-(2-シァノ -4-ピリジニル )-1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 46mgの DMSO lml溶液 に粉末状炭酸力リウム 71mg及ぴ 30%過酸化水素水 0.015mlを。。 Cで加え た。 混合物を室温で 1.5時間、 120°Cで 24時間攪拌した後、 混合物に水を加 え、 沈殿物を集めて濾過、 乾燥した。 残渣にメタノール及びクロ口ホルム混 合溶液中で 4M塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を作用させ、 溶液を濃縮した。 残渣 をメタノール及びィソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し 4-{4-[({2-[4-(2- ァミノ- 2-ォキソェチノレ) -1-ピぺラジンィル]フエ二ル}ァミノ）カルボ二 ル] -1,3-チアゾール -2-ィル }-2-ピリジンカルボキサミド 塩酸塩 44mgを製造 した。
実施例 7 0 3
Ν-{2·[4-(2-Τミノ -2-ォキソェチル) -1-ピペラジニル]フェ二ル}-2-ブロモ -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 203.6mg及ぴ 1，4_ジォキサ ァザスピロ [4.5]デカン 687.1mgの DMA 1.02ml溶液を 100°Cで終夜療拌した後、 混合 物を減圧下濃縮乾燥した。 残渣に水 30mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 沈殿を濾取し 50°Cで減圧乾燥した後、 分取 T L Cで精製して固体 200mgを 得た。 得られた個体のァセトン 30ml溶液に p -トルエンスルホン酸水和物 228mgを加えた。 混合物を室温で 4時間、 40°Cで 3日間攪拌した後、 混合 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えク口口ホルムで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣を分取 T L Cで精製した後、 メタノール及ぴク口口ホルム混合溶液に溶解し 4M塩 化水素 /EtOAc溶液を作用させた。溶液を濃縮し、残渣をェタノール及びィ ソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄、 減圧乾燥して N-{2-[4-(2-ァミノ -2- ォキソメチル )-1-ピペラジニル]フエ二ル}-2-(4-ォキソ -1-ピぺリジ-ノレ) -1，3- チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 170.6mgを製造した。
実施例 7 1 8及ぴ 7 3 4
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピペラジニル]フエニルト 2-ブロモ -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 151mg、ァゼチジン塩酸塩 333mg、及ぴ トリェチルァミン o.5mlの DMA 1.02ml溶液を 100°Cで終夜攪拌した後、 合物を減圧下濃縮乾燥した。 残渣に水 30mlを加えた後、 水層をクロ口ホル ムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を分取 T L Cを用い精製した後、 メタノール及ぴクロロホルム混合溶液中で 4M塩ィ匕 水素 ZEtOAc溶液を作用させた。 溶液を濃縮し、得られた残渣をエタノール 及ぴィソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄し、 減圧乾燥したところ 2種化 合物の混合物を得た。 このものに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて中 和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 分取 T L Cを用いて分離した。 上方の画分をエタノール及ぴィソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄して
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピペラジニル]フヱニル}_2-(1-ァゼチジ ニル) -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 17.2mgを製造した。
下方の画分を酢酸ェチルに溶解し、 4M塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を作用させ た後、 ェタノール及ぴィソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄して
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )'1-ピペラジニノレ]フヱニル}_2-[(3-ク口口 プロピル)ァミノ] -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド塩酸塩 82.3mgを製造 した。
実施例 7 2 3
2-(1-才キシドチォモノレホリン -4-ィノレ) -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 296 ' mgの THF 10.0 ml溶液に氷冷下 4-メチルモルホリン 260μ1、ィソブチルク ロリ ドカーボネート 170μ1を加え、 0 °Cで 5分間、 その後室温に昇温し 15 分間攪拌した。 反応液を再び氷冷し、 そこに 2-[4-(2-ァミノフエニル)ピペラ ジン- 1-ィル]ァセトアミ ド 281 mgの THF 8.00 ml溶液を滴下し 0でで 1時 間、 その後室温に上げて 8時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 この際水層と有機層の間の不溶物は濾 別した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して得られた残渣を前述の不溶物と合わせ、 これに対しエタノー ルで再結晶操作を行って析出した固体を濾取した。 これをエタノールに懸濁 させ、. 4M塩ィ匕水素 ZEtOAc溶液を加えて攪拌後固体を濾取レ、 - {2-[4-(2- ァミノ- 2-ォキソェチル）ピペラジン- 1-ィル]フエ二ル} -2-(1-ォキシドチォモ ルホリン- 4-ィノレ) -1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド塩酸塩 281 mgを製造 しフこ o
実施例 7 9 2
. 2-メ トキシエタノール 269mgを DMF 6mlに溶解し、氷冷下、 60%水素化 ナトリウム 141mgを加え 30分攪拌した。 N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル) ピペラジン- 1-ィル]フェ二ル}-2-ブロモ -1,3-チアゾーノレ- 4-力ノレボキサミ ド 300mgの DMF溶 を加えて 60°Cにて 30分攪拌した。反応液に炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1)により精製した。これをエタノールに溶解させた後、 4M塩ィ匕水素/ EtOAc 溶液を加え、析出した固体をろ取することで N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチ ノレ)ピぺラジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-(2-メ トキシエトキシ） -1,3-チアゾール -4- カノレポキサミド塩酸塩 137mgを製造した。 ，
実施例 7 9 3
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル)ピペラジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-ピペラ ジン- 1-ィル -1，3-チアゾール -4-力ルポキサミ ド 155mgとプロピオンアルデヒ ド 26μ1を塩ィ匕メチレン 2mlに懸濁させ、酢酸 62μ1を加え室温で 1時間攪拌 した。 ナトリウム トリァセトキシポロヒドリ ド 76mgを加えてさらに 15分 攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール =20： 1) により精製した。 これをエタノールに溶 解させた後、 4M塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を加え、析出した固体をろ取すること で N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル]フエ-ル}-2-(4-プロ ピルピぺラジン- 1-ィノレ） -1，3-チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 96mgを 製造した。
実施例 8 1 5
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル]フエニル }-2-[(3S)-4- ベンジル -3- (メ トキシメチル）ピぺラジン- 1-ィル ]-1,3-チアゾーノい 4-カルボキ サミド 28mgをメタノール 1mlに溶解し、 10%パラジウム-炭素 28mg、蟻酸 57μ1を加えて、室温で 7時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、母液を減 圧留去した。 残渣に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム： 2-プ ロパノール =3： 1で抽出し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を塩基性シリカゲル カラムグロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =300： 1) により精 製した。これをェタノールに溶解させた後、 4Μ塩ィ匕水素/ EtOAc溶液を加え、 析出した固体をろ取することで N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル)ピペラジ ン -1-ィル]フエ二ル}-2-[(38)- 3- (メ トキシメチル)ピぺラジン- 1-ィル] -1,3-チ アゾール -4-力ルポキサミ ド塩酸塩 7 mgを製造した。
実施例 8 2 1
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル) -1-ピぺラジュル]フエ二ル}-2-ブロモ -1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド lOOmg及ぴ 3- (メ トキシメチル) ァゼチ ジン 180mgの DMA 2ml溶液を 100°Cで 48時間攪拌した後、 混合物に水を 加え、水層をクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾過 ·濃縮した後に残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 99： 1〜20： 1) で精製し、 得られた残渣をメタノールに溶解させた後に、 ジェチルエーテルを加えて析 出した固体を濾取 ·減圧乾燥して N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ピペラ ジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-{[3-メ.トキシ -2- (メ トキシメチル)プロピル]ァミ ノ}-1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 55mgを製造した。
実施例 8 3 5 ,
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-1-ピペラジニノレ]フエ二ノレ }-2-プロモ -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 370mg、 3· (メチルァミノ）ピロリジン- 1- カルボン酸 tert-プチルエステル 524mg、及びェチルジィソプロピルァミン 0.76mlの DMA 1.85ml溶液を 100°Cで終夜攪拌した。 反応液に水 200mlを 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水、 及ぴ飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 分取 T L Cを用いて精製して油状物を 得た。 この油状物のメタノール 2ml溶液に 4M塩化水素/ジォキサン溶液 8mlを室温下終夜作用させた後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えク口 口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧濃縮し、 分取 T L Cで精製して油状物を得た。 この油状物のメタ ノール 0.33ml溶液に濃アンモニア水 3.3mlを終夜作用させた。 得られた混 合物を減圧濃縮し、分取 T»L Cで精製した後 4M塩化水素 ZEtOAc溶液を作 用させることにより Ν·{2-[4-(2-Τミノ- 2ォキソェチル)ピペラジン- 1-ィル] フエ二ル}-2- [メチル（ピロリジン- 3-ィル)ァミノ] -1,3-チアゾール -4-カルボキ サミド 2塩酸塩 135mg を製造した。 .
実施例 8 3 7
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル )-1-ピぺラジュル]フエ二ル}-2-プロモ -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 50mg、 3- (メチルァミノ）ピロリジ - 1-力 ルボン酸 tert-ブチルエステル 47.2mg、 及びェチルジィソプロピルァミン 0.041mlの 1-メチル 2-ピロリ ドン 0.5ml溶液に 200°Cで 30分間マイクロ波 を照射した。混合物に水 100mlを加えク口口ホルムで抽出し、有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣を分取 T L Cを用いて精製した 後、 4M塩化水素/ EtOAc溶液を作用させることにより N-{2-[4-(2-アミノ -2 ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-[3- (メチルァミノ）ピロリジン -1-ィノレ] -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 2塩酸塩 18.4mgを製造した。 実施例 8 5 0
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル )-1-ピぺラジュル]フエ二ル}.-2-(2-ク口口 ,4-ピリジュル )-1，3-チアゾール -4-カルボキサミド 147mg、 メチルァミン 塩 酸塩 434mg、及びトリェチルァミン 0.9mlの DMSO 2ml溶液に 200°Cで 70 分間マイク口波を照射した。 得られた混合物に水を加えク.ロロホルムで抽出 した。 有機層を合わせて水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣を分取 T.L Cを用いて精製した後、 4M塩ィ匕 水素 ZEtOAc溶液を作用させることにより N-{2-[4-(2- (メチルァミノ） ·2·ォ キソェチル )-1-ピペラジニル]フエ二ル}-2-[2- (メチルァミノ） -4-ピリジニ ル] -1，3-チアゾール -4-カルボキサミド塩酸塩 32.1mgを製造した。
実施例 8 6 4
2-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -1H-ピロール- 2-ィル] -1,3-ォキサゾール -4- カルボン酸ェチルエステル 84mgのエタノール 2.1ml溶液に 4M水酸化リ チウム水溶液 0.17mlを加え、 室温で 3時間攪拌した。 混合物に 1M塩酸水 溶液 0.68mlを加え、 さらに 1M水酸化ナトリゥム水溶液を用いて p Hを 5 力 ら 6に合わせた後、 減圧濃縮した。 濃縮残渣、 2-[4-(2-ァミノフエニル) -1- ピぺラジュル]ァセタミ ド 64.25mg、 WSC-HC1 236.7mg, 及ぴ HOBt 166.7mgの DMF 2.52ml溶液を室温で終夜攪拌した。 混合物に飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 30mlを加え、 EtOAcで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 T L Cで精製して N-{2-[4-(2-ァミノ -2-才キソメチル) -1-ピペラジンィル]フエ- ル}-2_(111-ピロ口- 2-ィル) -1，3_ォキサゾール -4·カルボキサミド 32mgを製造 した。
実施例 9 5 2
2-(4-エトキシピペリジン- 1-ィル) -1，3-ォキサゾーノレ- 4-カルボン酸ナトリ ゥム塩 120mgの DMF 3ml溶液に Ο·(7-ァザべンゾトリァゾール -1·ィ ル) -Ν,Ν，Ν'，Ν，-テトラメチルゥロニゥム へキサフルォロリン酸塩 209mgお ょぴ 1-(3-ァミノピリジン- 2-ィル）ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド 104mgを加 え、 室温で 3日間撹拌した。 水を加えて析出した固体を水で洗浄後濾取-乾 燥して 1-[3-({[2-(4-エトキシピペリジン- 1-ィノレ) -1，3-ォキサゾール -4-ィル]力 ルポ-ル}ァミノ）ピリジン- 2·ィル]ピぺリジン- 4-カルボキサミド 48mgを製 造した。 '
実施例 9 8 0
2-ピぺリジン- 1-ィルァ二リン 4.4 mg、 2-フエニル -1，3-チアゾール -4-カル ボン酸 5.1 mg、 及び HOBt 3.4 mgの N，N-ジメチルホルムアミド 1.00 ml 溶液に室温にて PS-カルボジィミド (PS-Carbodiimide) (ァルゴノートテクノ 口ジ一社） 100 mgを加え終夜撹拌した。反応液に室温にて MP-カルボネート (MP-Carbonate) (アルゴノートテクノロジ一社） 50 mg及び PS-ィソシァ ナート (PS-Isocyanate) (アルゴノートテクノロジ一社) 50 mgを加え 4時間攪 拌し、 不溶物を濾過した。 濾液を減圧下濃縮し 2-フエ ル -N-(2-ピぺリジン -1-ィルフエニル) -1，3-チアゾール -4-カルボキサミド 7.3 mgを製造した。 実施例 9 8 0と同様の方法により対応する置換ァニリン及ぴカルボン酸を原 料に用いて、 実施例 9 7 8〜 1 0 0 0及び実施例 1 0 9 2〜 1 1 1 2の化合 物を製造した。
実施例 1 0 2 9 1-フルォロ -2-ニトロベンゼン 14.1 mgのァセトニトリル ΙΟΟ μΙ ^液に室 温にて 4- (ピペラジン- 1-ィルカルボ-ル)モルホリン 21.91 mgの 1·メチルピ 口リジン- 2_ォ ： 220 μΐ溶液を加え 80°Cにて 4時間撹拌した。反応液に室温 にて Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 700 μ1、 PS-イソシアナート
(PS-Isocyanate) (アルゴノートテクノロジ一社） 100 mgを加え終夜攪拌 し、 不溶物を濾過した。 濾液を減圧下濃縮し得られた残渣に塩化スズ (II) 2 水和物 112.8 mgのエタノール 500 μΐ溶液及ぴ濃塩酸 50 μ1を加え 70°Cに て 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 2M水酸化ナトリゥム水溶液 1.5 mlを加え、クロ口ホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し得られた残渣に室温 にて 2-フエニル -1，3-チアゾール -4-カルボン酸 10.3 mg及ぴ HOBt 6.8 mg の N，N-ジメチルホルムアミ ド 1.00 ml溶液、 PL-DCC レジン (PL-DCC Resin) (ポリマー'ラボラトリーズ社） 75 mgを加え終夜撹拌した。 反応液 に室温にて MP-力ルポネート (MP-Carbonate) (アルゴノートテクノロジ 社） 50 mg及び PS-ィソシアナ一ト (PS-Isocyanate) (ァルゴノートテクノロ ジー社） 50mgを加え終夜攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し得 られた残渣を分取高速液体ク口マトグラフィ一 (メタノール一 0.1%蟻酸水溶 液）で精製し N-{2-[4- (モルホリン- 4-ィルカルボニル)ピぺラジン- 1-ィル]フエ 二ル}-2-フエ二ノレ- 1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 3.0 mgを製造した。
1-フルォ口- 2-二トロベンゼン、 2-フエニル -1,3-チアゾール -4-カルボン酸及 ぴそれぞれ対応する原料より実施例 1 0 2 9と同様にして実施例 1 0 0 1〜 1 0 4 4の化合物を製造した。
実施例 1 0 4 8
1-(2-ァミノフエニル）ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチルエステル 7.4 mgs 2_(2-チェニル) -1,3-チアゾール -4-カルボン酸 7.4 mg、 及び HOBt 4.1 mgの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.00 ml溶液に室温にて PS-カルポジイミド (PS-Carbodiimide) (アルゴノートテクノロジ一社） 100 mgを加え終夜撐 し た。 反応液に室温にて MP-カルボネート (MP-Carbonate) (アルゴノートテク ノ口ジ一社） 50 mg及び PS-ィソシアナ一ト (PS-Isocyanate) (アルゴノ一 トテクノロジ一社） 50 mgを加え 4時間攪拌し、 不溶物を、濾過した。 濾液 を減圧下濃縮し得られた残渣をエタノール 0.5 ml、テトラヒドロフラン 0.5 mlに溶解し、これに室温下、 2M水酸化ナトリゥム水溶液 0.5 mlを滴下し、 60°Cにて 1日間攪拌した。 反応液に 1M塩酸水溶液 1.0 mlを滴下し、 ク口 口ホルムで抽出した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取高速液体クロマ トグラフィ一 (メタノ一ルー 0.1%蟻酸水溶液)で精製し 1-[2-({[2-(2-チェ二 ル) -1，3-チアゾール -4-ィル]カルボ二ノレ }ァミノ）フエニル]ピぺリジン- 4-カル ボン酸 2.4 mgを製造した。
1- (2-ァミノフエニル）ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチルエステル及びそれ ぞれ対応する原料より実施例 1 0 4 8と同様にして実施例 1 0 4 5〜 1 0 5 2の化合物を製造した。
実施例 1 0 6 5
2-フエ二ノレ- N-(2-ピぺリジン- 4-ィルフェニル) -1,3-チアゾール -4-カルボキ サミ ド 10.9 mgの Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 0.5 ml溶液に、 3-ブロモプロ パンエトリル 4.0 mg、炭酸力リウム 12.4 mgを加え 60°Cにて終夜攪拌した。 反応液に水を加えてク口口ホルムで抽出した。 溶媒を減圧留去し得られた残 渣を分取高速液体ク口マトグラフィー （メタノ一ルー 0.1%蟻酸水溶液） で精 製し Ν-{2-[1-(2-シァノェチル)ピぺリジン -4-ィル]フェ二ル}-2-フエニル -1,3- チアゾール -4-カルボキサミド 3.6 mgを製造した。
2-フエ -ル -N-(2-ピぺリジン- 4-ィルフエニル) -1,3-チアゾーノレ- 4-カルボキ サミド及ぴそれぞれ対応する原料より実施例 1 0 6 5と同様にして実施例 1 0 5 3〜 1 0 9 1の化合物を製造した。
実施例 1 1 1 6
プロピオン酸 2.2 mgの 1 -メチルピロリジン- 2-オン溶液 60 μΐに窒温に て' Ν-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル）ピペラジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-ピぺリ ジン- 4-ィル -1,3-チアゾール -4-カルボキサミド 二塩酸塩 12.5 mg, トリェチ ルァミン 10.4 μ1及ぴ HOBt 3.4 mgの N，N-ジメチルホルムアミ ド 1.00 ml 溶液、 PS-カルポジイミド (PS-Carbodiimide) (アルゴノートテクノロジー社） 100 mgを加え終夜撹拌した。 反応液に室温にて MP-カルボネート
(MP- Carbonate) (アルゴノートテクノロジ一社） 50 m 及び PS-ィソシァ ナート (PS-Isocyanate) (アルゴノートテクノロジー社) 50 mgを加え 4時間攪 拌し、 不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェ チル)ピぺラジン- 1-ィル]フエ二ノレ- }2-(1-プロピオニノレビペリジン- 4-ィ ル) -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 10.4 mgを製造した。
実施例 1 1 1 6と同様の方法により対応するカルボン酸を原料に用いて、 実施例 1 1 1 6〜： L 1 6 1の化合物を製造した。
実施例 1 1 6 2
プロピオンアルデヒド 1.7 mg、 N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチノレ)ピペラ ジン- 1-ィル]フェ二ル}-2-ピぺリジン- 4-ィル -1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 二塩酸塩 12.5 mg及ぴトリェチルァミン 6.9 μΐの Ν，Ν·ジメチルホルム アミド 0.50 ml溶液に室温にて酢酸 50 μ1、 MP-トリァセトキシ水素化ホウ 素 （MP-Triacetoxyborohydride) (ァルゴノートテクノロジ一社） 75 mgを 加え終夜撹拌した。反応液に室温にて PS-ィソシアナ一ト (PS-Isocyanate) (ァ ルゴノートテクノロジ一社) 50 mgを加え 4時間攪拌し、 不溶物を濾過した。 濾液を BondElut®SCX (バリアン社、 米国) （溶出液、 濃アンモニア水：メ タノール = 1 : 9) を用いた固相抽出により精製し N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソ ェチノレ)ピぺラジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-(1-プロピルピペリジン- 4-ィノレ) -1,3- チアゾール -4-カルボキサミド 0.9 mgを製造した。
実施例 1 1 6 2と同様の方法により対応するアルデヒドを原料に用いて、 実施例 1 1 6 2〜1 1 7 7の化合物を製造した。
実施例 1 1 7 8 ' メタンスルホユルクロリ ド 3.4 mgに N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル） ピぺラジン- 1-ィノレ]フエ-ノレ) -2-ピペリジン- 4-ィル -1,3-チアゾール -4-カルボ キサミ ド 二塩酸塩 12.5 mg及ぴトリエチルァミン 10.4 μΐのジクロ口エタ ン 0.50 ml及び Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 0.50 ml混合溶液を室温にて加 え終夜撹拌した。反応液に室温にて PS-ィソシアナ一ト (PS-Isocyanate) (アル ゴノートテクノロジ一社） 50 mg及ぴ PS-トリスアミン (PS-Trisamine) (アル ゴノートテクノロジ一社） 50 mgを加え 4時間攪拌し、 不溶物を濾過した。 濾液を BondElut®SCX (パリアン社、 米国） （溶出液、 濃アンモニア水：メ タノール =1 : 9) を用いた固相抽出により精製し N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソ ェチル)ピペラジン -1-ィノレ]フェ二ル}-2-(1- (メチノレスノレホ -ル）ピぺリジン- 4- ィル) -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド 11.4 mgを製造した。
実施例 1 1 7 8と同様の方法により対応するスルホエルク口リ ドを原科に 用いて、 実施例 1 1 7 8〜： L 1 9 5の化合物を製造した。
実施例 1 1 9 6 .
イソプロピルイソシアナ一ト 2.6 mgに N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチ ル)ピペラジン -1-ィル]フェ二ル}-2-ピぺリジン- 4-ィル -1,3-チアゾール -4-力ノレ ボキサミ ド 二塩酸塩 12.5 mg及ぴトリェチルァミン 10.4 μΐの Ν,Ν'ジメ チルホルムアミ ド 0.50 ml溶液を室温にて加え終夜撹拌した。反応液に室温 にて PS-ィソシアナ一ト (PS-Isocyanate) (アルゴノートテクノロジ一社） 50 mg及ぴ PS-トリスアミン (PS- risamine) (アルゴノートテクノロジ一社） 50 mgを加え 4時間攪拌し、. 不溶物を濾過した。 濾液を BondElut®SCX (パリ アン社、 米国） （溶出液、 濃アンモニア水：メタノール =1 ： 9) を用いた固 相抽出により精製し 4-{4-[({2-[4_(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ピぺラジン- 1-ィ ル]フエ二ル}ァミノ）カルボ-ル] -1，3-チアゾール -2-ィル }-N-イソプロピルピ ペリジン- 1-カルボキサミド 11.9 mgを製造した。
実施例 1 1 9 6と同様の方法により対応するイソシアナ一トまたはイソチ オシアナートを原料に用いて、 実施例 1 1 9 6〜1 2 0 2の化合物を製造し た。.
実施例 1〜 1 2 0 2の化合物の構造及び物理化学的データを表 6〜 6 8に 示す。 上記実施例で製造方法を説明した以外の実施例番号の化合物は、 表の Synに示した番号の実施例の方法と同様にして、 各々対応する原料を使用し て製造した。
後記の実施例の表中、 以下の略号を用いる。
表の左列の Exは実施例番号を示し、 中列の欄には各表の先頭の欄外に一 般式で表示した本発明化合物の置換基に相当する構造式を記載した。 表の欄 内に *を付した構造式は、 その化合物が光学活性であることを示す。 右列の 各欄の最上段には、 Synとして製造方法を参照した実施例番夸を示した。 Syn の右横に記載の （Sal) は塩を意味し、 記載のない化合物はフリー体を示す。
(HC1) は塩酸塩を、 （Na)はナトリゥム塩を示す。右列の各欄の下段には、 Dat (物理化学的データ） として質量分析測定値を示した。
[表 6]
Figure imgf000130_0001
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οετ
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV
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[表 7]
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9£l
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 0Z ΟΛ\ [表 11]
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 /·00Ζ OAV
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6006S0/.00Zdf/X3d 69l£ll/L00Z OAV
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[表 12]
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[表 13]
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[表 14]
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[表 15]
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[表 16]
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[表 1 7]
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[表 1 8]
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表 20]
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[表 21]
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表 22]
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[表 23]
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[表 24]
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[表 25]
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[表 26]
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[表 28]
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[表 29]
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[表 30]
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991
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV
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[表 31]
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[表 32]
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Figure imgf000170_0003
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Syn (Sal) 501
Ex R1
Dat MS(FAB) m/z:
501 429 ([M+H]+)
649 MS(FAB) m/z:
437 ([M+H]+)
[表 3 4 ]
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[表 35]
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ZL\
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[9 ε
6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV
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081
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[8 ε挲]
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ίι ε挲]
6006S0/Z.00Zdf/X3d 69 脚 OAV [表 39]
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[表 40]
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[表 41]
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[表 42]
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[表 43]
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[表 44]
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[表 45]
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[表 46]
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[表 47]
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[表 48]
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[表 49]
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[表 50]
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[表 51]
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[表 54]
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[表 55]
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[表 56]
Figure imgf000193_0002
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[表 5 7]
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[表 58]
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[表 59]
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[表 61]
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[表 62]
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P61
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[ε 9拏]
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 0Z OAV S6I
Figure imgf000197_0001
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV 96 ϊ
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 0Ζ OAV [表 64]
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[表 65]
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Me 1065
1054 Me MS(ESI) m/z:
406 ([M+H]+)
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861
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV 661
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV [表 66]
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L 9挲]
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6006S0/Z.00∑df/X3d 69Ζ£ΖΙ/Ζ.00ί OAV zoz
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[8 9挲]
6006£0/ .00Zdf/13d 69ieiT//,00Z OAV £0Z
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV
Figure imgf000206_0001
6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 0i ΟΛ\ 90Z
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6006S0/.00Zdf/X3d 69 動 OAV 90Z
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6006S0/.00Zdf/X3d 69ltZ\ILmi OAV LOZ
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[6 9挲]
(TOdd)9 一 HHN Hi >φ eIOQO： (ETOQO)
、¾ 一^ 。 ·½^¾ ^H NO)呦 3Η^¾ί^ >、 、 .6 9挲 丄
6006S0/.00Zdf/13d 69ifiT/.00Z OAV
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産業上の利用可能性
本発明化合物は強力な trkA受容体阻害作用を有し、 医薬、特に過活動膀胱を含む各種下 部尿路疾患に伴う頻尿、 尿意切迫感、 尿失禁、 下部尿路疼痛、 および疼痛を伴う各種疾患 の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[請求項 1 ] 下記一般式 （ I ) で示されるァゾールカルポキサミド誘導体又はその 塩。
[化 1]
Figure imgf000212_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X： s又は o、
A： ¾換されてもよいフエ二レン、 置換されてもよいピリジンジィル、 置換されても よいピリミジンジィル、 置換されてもよいチォフェンジィル、 置換されてもよいビラ ゾールジィル又は置換されてもよいピリ ドンジィル、
Q：置換されてもよい単環又は二環式の脂環式含窒素へテロ環基、
Ri :ハロゲン、 低級アルキルカルボニル、 置換されてもよい C1— C7アルキル、 置換 されてもよい低級シクロアルキル、 置換されてもよい低級アルコキシ、 置換されても よいァリール、 置換されてもよいへテロアリール、 一般式 （1 1)、 一般式 （I I I) 又は一般式 （IV) で示される基、
[化 2]
Figure imgf000212_0002
(I I) (I I I) (I V)
Rla、 Rlb：それぞれ独立して、 一 H、 置換されてもよい低級アルキル、 低級シクロア ルキル、 置換されてもよいへテロ飽和環基、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキ シカルボニル、 ァリール又はへテロアリール、 Ric：一 H又は低級アルキル、
Υΐ :置換されてもよい低級アルキレンであり、その炭素間に一 0—、一 S—、一 SO—、 一 S02—又は一 N (-Rld) —を含んでいてもよい、
Rid：— H、 低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボュル又は ァリール低級アルキル、
Y2：低級アルキレンであり、 その炭素間にー0—、 一S―、 一S02—、 一 N (-R!e) 一、 -N (-CO-Rlf) 一、 一 N (-CO-NH-Rig) 一、 一 N (― CS— NH— Rig) - 又は一 N (-S02-Rlh) 一を含んでいてもよい、
Rie：—H又は置換されてもよい低級アルキル、
Rlf :置換されてもよい低級アルキル、 低級シクロアルキル、 低級アルコキシ、 置換さ れてもよぃァリール、置換されてもよいへテロァリール又はァリール低級アルケニル、
Rig： _H、 低級アルキル、 ァリール又はァリール低級アルキル、
Rlh :低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、 置換さ れてもよぃァリール、 ヘテロァリール又はァリール低級アルキル、
R2：— H、 ハロゲン又は含窒素へテロ飽和環基。） '
[請求項 2 ] A、 Q又は R 1が以下の意味を有する請求項 1に記載の誘導体又はそ の塩。
A：
[化 3 ]
Figure imgf000213_0001
級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルコキシ、 低級アルコキシ低級アルキ ル、 低級アルケニル、 シァノ低級アルケニル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 低級アル コキシカルボニル、 カルボキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級アルキ ル、 力ルバモイル低級アルキル、 低級アルキルァミノカルボニル低級アルキル、 低級 アルキルスルホニル、 ァミノスルホニル又は低級アルキルスルフィニル、
R4： — H、 ハロゲン又は低級アルコキシ、
R3と R4は一体になつて、 一O—低級アルキレンとして架橋してもよい、 R5： 一 H又はハロゲン、
R6 : —H又は低級アルキル、
Q :—般式 （V)、 (V I), (V I 1)、 (V I I I) 又は （I X) で示される基、
[化 4]
Figure imgf000214_0001
(v) (V I) (V I I)
Figure imgf000214_0002
(VI I I ) (I X)
VI、 V2：それぞれ独立して、 — 3アルキレン、
V3： メチレン又はエチレン、
W:— CH(— R9)—、 — N(— R9)_、 — O—、 一 S—、 一 SO—又は一 so2—、 R7及び R8：それぞれ独立して、 一 H、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ヒ ド ロキシ低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルカルボ ニルォキシ、 力ルバモイル、 ァリール、 了リール低級アルキル、 低級アルキルで置換 されてもよいへテロ飽和環基又は _ A 1 k一へテロ飽和環基、
-A 1 k -：低級アルキレン、
さらに R7、 R8、 R9の内の 2つの置換基が一体になつて、 低級アルキレンとして架橋 してもよレ、、
R7及び R8は同一の炭素原子に置換してもよく、 一体となって、 ォキソ基を形成して. もよいし、 スピロ結合する含窒素へテロ飽和環基を形成してもよい、 ここで、 当該含 窒素へテ口飽和環基は低級アルキル又はォキソ基で置換されてもよい、
R9 :— H、 低級アルキル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 低級ァルケ-ル、 低級ァノレコキシカルボニル低級アルケ -ル、 低級アルキルスルホニル、 - A 1 k - R
9a、一 C O— R9b、 一 A 1 k _ C O— R9b、一 C O— A 1 k— R9c、 一N R9dR9e、 ァリー ル、 ァリールォキシ又はへテロ飽和環基、 ここで、 当該へテロ飽和環基は低級アルキ ル、 ヒドロキシ又はォキソ基で置換されてもよい、
— A 1 k—：低級アルキレン、
R 9«：シァノ、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 モノ又はジヒ ドロキシ低級ァノレキル、 ァリール、 ァリールォキシ、 ァリールカルボ-ルォキシ、 低級アルキルで置換されて もよぃァミノ、 低級アルコキシカルボニルァミノ、 ヘテロァリール又はへテロ飽和環 基、 ここで、 当該へテロアリールは低級アルキル又はォキソ基で置換されてもよく、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル基で置換されてもよい、
RSb :低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 一 N R MR Sg又は脂環式へテロ環 基、 ここで、 当該脂環式へテロ環基は低級アルキル、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 低級 アルコキシカルボュル、 モノ又はジ低級アルキルァミノ、 ヘテロ飽和環基又は一 A 1 k—ヘテロ飽和環基で置換されてもよい、
一 A 1 k—：低級アルキレン、
及び R9g :それぞれ独立して、 _ H、低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 ァ ミノで置換されてもよい低級シクロアルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 モノ又 はジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 低級アルキルスルホニル、 へテロアリール、 ヘテロ飽和環基、 ,
ここで、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル又はァリール低級アルキルで置換されて もよい、
又は一 A 1 k一へテロ飽和環基、
-A 1 k -：低級アルキレン、
R9c:低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルォキシ又はへテロ飽和環基、ここで、 当該へテロ飽和環基は低級アルキル又はォキソ基で置換されてもよい、
R9d及び R9e：それぞれ独立して、 _H、 低級アルキル、 低級アルキルカルボ-ル又 はカルパモイル低級アルキル、
Ri :ハロゲン、 低級アルキルカルボ-ル、 ヒドロキシで置換されてもよい低級シクロ アルキル、 低級アルコキシで置換されてもよい低級アルコキシ、
下記 群より選択される置換基を有してもよい C 一 C7アルキル、
ァリール、 ヘテロァリール、 一般式 （X)、 （X I)、 （X I 1)、 (X I I I) 又は （X
IV) で示される基、 ' ここで、 当該ァリール及びへテロアリールは下記 G2群より選択される 1乃至 2の置 換基を有してもよく、 2つの置換基が一体となって環状構造.を形成してもよレ、、 群： ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 N—低級アルキル— N—低級アルコキシ低級 アルキルァミノ、 モノ又はジ低級アルキルァミノ、 ヘテロ飽和環基、 ァリール及びァ リールォキシ、
ここで、 当該ァリール又はァリ一ルォキシはハ口ゲン又はハ口ゲノ低級アルキルで置 換されてもよい、
G2群：ハロゲン、 ヒドロキシ、 才キソ、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低 級アルコキシ、 シァノ、 カルボキシ、 力ルバモイル及び— N R iiR
Rii及び Ri]'：それぞれ独立して、 — H、 低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル 又は低級アルコキシカルボニル、 [化 5]
Figure imgf000217_0001
(X) (X I ) (X I I )
Figure imgf000217_0002
(X I I I) (X I V)
R! , Riq:それぞれ独立して、一 H、低級シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ヘテロ飽和環基、 又は下記 G 3群より選択される置換基を有してもよい低級アルキル、
ここで、 当該へテロ飽和環基は、 1乃至 2のァリールで置換されてもよい低級アルキ ル及びァリール低級アルコキシカルポ-ルからなる群より選択される置換基を有して もよい、
G3群：ハロゲン、 ヒドロキシ、 シァノ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ低級アルコ キシ、 ァリール、 ヘテロァリール、 ヘテロ飽和環基、 カルボキシ、 低級アルコキシ力 ルボニル、 低級アルキルスルファニル、 低級アルキルスルフィニル、 低級アルキルス ルホニル、 低級アルキルで置換されてもよい力ルバモイル及ぴ一 N R IkR 11、
RLK及び R11：それぞれ独立して、 一 H、 低級アルキル、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシカルボ-ル又は低級アルキルスルホュル、
k ： 0、 1又は 2、
Y3：単結合、 — CH2—、 一 0—、 — N (― RLM) ―、 一 S―、 — SO—又は— SO2—、 RLM:— H、 低級アルキル、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシカルボニル又 はァリール低級アルキル、
R1 ：それぞれ独立して、 ― H、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシ、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 低級アルキル力 ルボニルォキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 カルパモイル、 モノ又は ジ低級アルキノレアミノ低級アルキル、 ァリール又は一 CO— NH— A 1 k—Rin、 -A 1 k-：低級アルキレン、
Rln: ヒ ドロキシ又はへテロ飽和環基、
ここで、 Rlrと Rlsが一体になつて低級アルキレンとして架橋してもよいし、 Rlrと Rls は同一の炭素原子に置換してもよく、 ォキソ基を形成してもよい、
m： 0、 1又は 2、
n ： 1、 2、 3又は 4、
Rit: _H又は低級アルキル、
Rlu:— H、 低級アルキル、 — Al k_Rlw、 — CO— Rix、 — S02— Riy又は— C S-NH-R
-A 1 k-：低級ァノレキレン、 , Rlw：低級シク口アルキル、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 ヘテロ飽 和環基、 ァリール、 ヘテロァリール、
ここで、 当該ァリールは、 低級アルキル、 低級アルコキシ及びカルボキシ基からなる 群より選択される置換基を有してもよい、
Rlx:低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコキ シ、 低級アルコキシ低級アルキル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァリールァミノ、 ァリール低級アルキルァミノ、 モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、 ァリ一 ル、 ハロゲンで置換されてもよいァリール低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ヘテロァリーノレ、 へテロアリール低級アルキル、
ここで、 当該ァリール又はへテロアリールは、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコ キシ及ぴァリールからなる群より選択される置換基を有してもよい、
Riy：低級アルキル、低級シク口アルキル、低級シク口アルキル低級アルキル、 ァリ一 ル、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリ'ール、
ここで、 当該ァリールは、 ハロゲン及びァリールからなる群より選択される置換基を 有してもよい、 '
Riz：低級アルキル、 了リール、 ァリール低級アルキル、 R!v： 一 H又は低級アルコキシ力ルポニル、
Y4:—0—、 一 s—又は一 so2—、
h ： 0又は 1。
[請求項 3 ] Aが以下の意味を有する請求項 1又は 2に記載の誘導体又はその塩。 A：
[化 6]
Figure imgf000219_0001
又は
R1 ： _Η、 ハロゲン、 低級アルキル、 シァノ、 シァノ低級アルキル、 ヒ ドロキシ低 級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルコキシ、 低級アルコキシ低級アルキ ル、 低級アルケニル、 シァノ低級アルケニル、 カルボキシ、 力/レバモイル、，低級アル コキシカルボニル、 カルボキシ低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル低級アルキ ル、 力ルバモイル低級アルキル、 モノ又はジ低級アルキルァミノカルボニル低級アル キル、 低級アルキルスルホニル、 ァミノスルホニル又は低級アルキルスルフィニル、 R14： — Η、 ハロゲン又は低級アルコキシ。
[請求項 4] Qが以下の意味を有する請求項 1〜 3のいずれか一項に記載の誘導体 又はその塩。
Q :
[化 7]
Figure imgf000219_0002
又は
Ri?及ぴ Ris:それぞれ独立して、 — Η、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルカル ボニルォキシ、 カルパモイル、 了リール又はァリール低級アルキル、
R19： _H、低級アルキル、 シァノ、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルケニル、 低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、 低級アルキルスルホニル、 — A 1 k一 R 9a、 一 CO一 Ri9b、 一 A 1 k _CO— Ri9b、 一 CO一 Al k一 R9c、 一 NR9dR9e、 了 リール、 ァリールォキシ又はへテロ飽和環基、 ここで、 当該へテロ飽和環基は低級ァ ルキル、 ヒドロキシ又はォキソ基で置換されてもよい、
-Al k- :低級アルキレン、
R9a、 R9c、 R9d及び R9eは前記と同じ、
R19b :低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 — NRiMRi 又は脂環式へテロ 環基、 ここで、 当該脂環式へテロ環基は低級アルキル、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 低 級アルコキシカルポニル又はモノ又はジ低級ァルキルァミノで置換されてもよい、
RWf及び Ri ：それぞれ独立して、 — H、 低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、 ァミノで置換されてもよい低級シクロアルキル、 低級アルコキシ低級アルキル、 モノ 又はジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 低級アルキルスルホニル、 へテロアリール 又は低級アルキルで置換されてもよいへテロ飽和環基。
[請求項 5 ] R 1が以下の意味を有する請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の誘導 体又はその塩。 ·
R1：
[
Figure imgf000221_0001
一 A l k- :低級アルキレン、
RUa：— H又は低級アルキル、
Rub：— H、 低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ヒ ド口キシ低級アルキル又は低級 アルコキシ低級アルキル、
Rllc： _H、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル又は低級アルコキ シ低級アルキル、
Riid： ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ヘテロ飽和環基又はァリール、 ここで、 当該ァリールは、 ハ口ゲン及びハロゲノ低級アルキルからなる群より選択さ れる置換基を有してもよい、
Rlle :— H、 低級アルキル、 — A l k_Riw、 — CO— Rllx又は一 S02_RUy 一 A 1 k—：低級ァノレキレン、
Riwは前記と同じ、
Rllx：低級アルキル、 低級シクロアルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 低級アルコキ シ、 低級アルコキシ低級アルキル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァリールァミノ、 ァリール低級アルキルァミノ、ジ低級アルキルァミノ低級アルキル、ァリール、ァリー ル低級アルキル、 ァリール低級アルケニル、 ヘテロァリール、 へテロアリ一ル低級ァ ノレキル、
ここで、 当該ァリールは、 ハロゲン、 低級アルキル及び低級アルコキシからなる群よ り選択される置換基を有してもよい、
Rii ：低級アルキル、 低級シクロアルキル、 低級シクロアルキル低級アルキル、 ハロ ゲンで置換されてもよいァリール、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール、 Riif ： 一 H又はヒ ドロキシ、
Rllg:— H、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アルコキシ、 シァノ、 カルボキシ、 力ルバモイル又は一 NRUiRUj
Riii及ひ' Riij：それぞれ独立して、 一 H、 低級アルキル、 低級アルコキシ低級アルキ ル又は低級アルコキシカルボニル、
Riih：—H又は低級アルキル。
[請求項 6] A、 Q、 R1及び R2が以下の意味を有する請求項 5に記載の誘導体又 はその塩。
A：
[化 9]
Figure imgf000222_0001
Q：
[化 10]
又は
Figure imgf000222_0002
Rl：
[化 11]
Figure imgf000223_0001
又は
R2： -H,
及び!^4：請求項 3と同じ、
R17、 R18及び R 19：請求項 4と同じ、
RUa、 RUb、 Rue及び Rug：請求項 5と同じ。
[請求項 7] R13がー H、 ハロゲン又は低級アルコキシカルボニル低級アルキルで あり、 R14、 R17及び R18が _Hであり、 R19がー H、 ヒ ドロキシ、 カルパモイル又は ァミノカルボニル低級アルキルであり、 Rllaが低級アルキルであり、 Rllbが低級ァノレ コキシ低級アルキルであり、 Rue及び RUgが一 Hである請求項 6に記載の誘導体又は その塩。
[請求項 8]
メチル （3-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル] -4-{[(2-フエニル -1,3-チア ゾール -4-ィル)カルボ二ノレ]アミノ}フエニル)アセテート、
N-[2-(3-力ルバモイルピロリジン- 1-ィル)フェニル] -2-フェニル- 1，3-チアゾ一ル -4-力ノレ ボキサミ ド、
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-ィル]フエ二ル}-2-モルホリン -4-ィル -1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド、
N-{2- [4-(2-Tミノ- 2-ォキソェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -3-フルォ口フエ二ル}_2-(4-ヒ ド 口キシピペリジン- 1-ィル) -1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド、
Ν-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル）ピペラジン- 1-ィノレ]フェ二ル}-2_[(2-メ トキシェチ ル) (メチル)ァミノ] -1,3-チアゾール -4-カルボキサミ ド、
1_{3-[({2-[(2-メ トキシェチル) (メチル)ァミノ] -1,3-チアゾール -4-イノレ}カルボ二ノレ)ァミ ノ]ピリジン- 2-ィノレ)ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド、
N-{2-[4-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ピぺラジン- 1-ィル]ピリジン- 3-ィル }-2-[(2-メ トキ シェチル) (メチル)ァミノ] -1，3-チアゾール -4-カルボキサミ ド、
N-[2-(4-ヒ ドロキシピぺリジン- 1-ィノレ)フエニル] -2-フエニル -1，3-ォキサゾール -4-力ノレ ボキサミ ド、
1-(2-{[(2_モルホリ ン -4-ィル -1,3-ォキサゾール -4-ィノレ)カルボ-ル]ァミノ}フエュル）ピ ペリジン- 4-カルボキサミ ド、
1-(3-{[(2-モルホリン -4-ィル -1,3-ォキサゾール -4-ィル)カルボニル]アミノ}ピリジン- 2- ィル）ピぺリジン- 4-カルボキサミ ド、 及び
N-{2-[4-(2-ァミノ -2-ォキソェチル)ピペラジン- 1-ィル]フェ二ル}-2-(3-フリル) -1,3·ォ キサゾール -4-カルボキサミ
からなる群より選択される請求の範囲 1記載の化合物又はその塩。
[請求項 9 ] 請求項 1に記載のァゾールカルポキサミ ド誘導体又はその製薬学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[請求項 1 0 ] 請求項 1に記載のァゾールカルボキサミド誘導体又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分とする、 N G F又は t r k A受容体に関係する疾患の予防 若しくは治療剤。
[請求項 1 1 ] 請求項 1に記載のァゾールカ レポキサミド誘導体又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分とする各種下部尿路疾患に伴う、 頻尿、 尿意切迫感、 尿失 禁、 下部尿路疼痛、 及び疼痛を伴う各種疾患の予防若しくは治療剤。
[請求項 1 2 ] 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、 請求項 9に記載の予防若しくは治療剤。
[請求項 1 3 ] 疼痛を伴う疾患が変形性関節症である、 請求項 9に記載の予防若し くは治療剤。
[請求項 1 4 ] 請求項 1に記載のァゾールカルポキサミド誘導体又はその製薬学的 に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、 各種下部尿路疾患に伴う、 頻尿、 尿意切迫感、 尿失禁、'下部尿路疼痛、 及び疼痛を伴う各種疾患の治療若しくは 予防方法。
[請求項 1 5 ] 請求項 1に記載のァゾールカルボキサミド誘導体又はその製薬学的 に許容される塩を含有する t r k A受容体の阻害剤。
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