TWI375675B

TWI375675B - Pyridine derivatives

Info

Publication number: TWI375675B
Application number: TW097116408A
Authority: TW
Inventors: Sharanjeet Kaur Bagal; Karl Richard Gibson; Mark Ian Kemp; Cedric Poinsard; Blanda Luzia STAMMEN; Stephen Martin Denton; Melanie Susanne Glossop
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2007-05-03
Filing date: 2008-05-02
Publication date: 2012-11-01
Also published as: EA200970913A1; EA015952B1; AP2009005009A0; NZ581614A; US8134007B2; EP2183241B1; PA8779201A1; TW200906403A; NI200900192A; BRPI0810202A2; MX2009011816A; GT200900280A; DOP2009000254A; GEP20125379B; AU2008247102B2; WO2008135826A2; US20090048306A1; AU2008247102A1; WO2008135826A3; TN2009000450A1

Description

1375675 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於吡啶衍生物。更特定言之，本發明係關於雜方基取代之N-[6-胺基-5-芳基-P比咬-2-基]-缓酿胺街生物，與製備此種衍生物之方法，用於製備彼等之中間物，含有彼等之組合物，及其用途。本發明之吡啶衍生物為鈉通道調制劑，且具有多種治療應用’特別是在疼痛之治療上。更特定言之，本發明之吡咬衍生物為Navi .8調制劑。本發明之較佳p比咬衍生物係顯示對於Navi·8通道之親和力，其係大於該衍生物對於\~15通道與河豚毒素敏感性鈉通道(ΤΤΧ-S)之親和力。【先前技術】

Navl s通道為電壓選通鈉通道，其係被表現於感受傷害體中’其係為負貴轉導疼痛刺激之感官神經元。大白鼠通道與人類通道已個別於1996與1998年被無性繁殖(化如况1996 ; 379 : 257-262 ;細 1998 年（11 月）；78(2) : 107_114)。Navi 8 通道以前係稱為SNS (感官神經元專一）與pN3 (末梢神經類型 3)。Navl·8通道為非典型，因其係顯示對河豚毒素之阻斷作用之抵抗性，且咸信會成為記錄自背側根部神經節神經元之緩慢電壓選通與河豚毒素_抗藥性（TTX_R)鈉電流之基礎。相對於Navl·8通道之最接近分子為Navi $通道，其係為心臟鈉通道，與其共有大約60%類同性。Navi 8通道係極其高度地被表現於背側根部神經節（DRG)之"小細胞"中。此等係被認為是C-與A-(5細胞，其係為推斷多峰形態感受傷害 130448 1375675 體或疼痛感測器。在正常條件下，Navl 8通道不會被表現於 DRG神經元之亞個體群以外之任何位置。Navl 8通道係被認為會助長DRG敏化作用之過程，以及歸因於神經損傷之過度應激性。Nav丨.8通道之抑制性調制係以藉由防止彼等助長刺激過程，以降低感受傷害體之應激性為目的。

研究已証實Navl.8剔除會導致鈍化疼痛表現型，主要係對於炎性激發（A.N. Akopian 等人，iVemwci. 1999 ; 2 ; 541-548)，及Navl.8打倒會降低疼痛行為，於此情況中為神經病原性疼痛（J. Lai 等人，2002 年（1 月）；95(1-2) : 143-152)。Coward 等人與Yiangou等人已証實Navl 8係顯示被表現於疼痛症狀中 2000 年（3 月）；85(1-2) : 41-50 與 FEBS Lett. 2000 年（2 月 11 曰）；467(2-3) : 249-252)。

Navl.8通道亦已被証實會表現於關於背部與齒髓之結構中，且有關於在灼狀神經痛、炎性腸症狀及多發性硬化中之角色之証據（Bucknill等人，办&匕2002年（1月15曰）；27(2): 135-140 : Shembalker 等人，五wr 2001 ; 5(3) : 319-323 : Laird 等人〆化狀0似·· 2002 年（10 月 1 曰）；22(19) : 8352-8356 : Black 等人，1999 年（4 月 6 曰）；10(5): 913-918 及 /Voc. Jazc/· 5W, 2000 : 97 : 11598-11602)。

已知數種鈉通道調制劑係作為抗搐搦藥或抗抑鬱劑使用，譬如胺曱酿氮萆、阿米替林（amitriptyline)、拉莫三金 (lamotrigine)及利魯吐（riluzole)，其全部均以腦部河豚毒素敏感性（TTX-S)鈉通道作為標的。此種ττχ-s劑係遭遇到限制劑量副作用，包括眩暈、失調及倦睡，主要是由於對腦部中TTX-S 130448 丄 375675 通道之作用所致。 ^)·Α·2006/011050係討論6-胺基-2-胺基羰基-5-苯基-峨啶衍生物。本發明之目的係為提供新穎Navi 8通道調制劑，其係為良好藥物候選者。較佳化合物應有效地結合至Navi 8通道，同時顯不對於其他鈉通道’特別是Navi 5與TPX—S通道之極少親和力’且顯示作為Nav丨.8通道調制劑之功能活性。其應自月腸道被良好地吸收’於代謝上安定，且具有有利藥物動力子性質。其應為無毒性，且展現極少副作用。再者，理心藥物候選者將以安定、非吸濕性及易於調配之物理形式存在本發明之較佳p比咬衍生物對於Nav 1 · 8通道係具選擇性’勝過Navi.5與河豚毒素敏感性（TTX-S)鈉通道，導致在副作用分佈形態上之改良事項。因此’本發明之P比咬衍生物係潛在地可用於治療廣範圍之病症，特別是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼痛'炎性疼痛、内臟疼痛，感受傷害疼痛，包括手術後疼痛，及涉及内臟、胃腸道、頭顱結構、肌骨系統、脊椎、泌尿生殖器系統、心血管系統及CNS之混合疼痛類型，包括癌症疼痛、背部及口面疼痛。可以本發明之吡啶衍生物治療之其他症狀包括多發性硬化、神經變性病症、刺激性腸徵候簇、骨關節炎、風濕性關節炎、神經病理學病症、功能性腸病症、炎性腸疾病、與月經困難有關聯之疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺2、偏頭痛、群集與緊張頭痛、糖展病患者之神經病、末2神 130448 1375675 經病原性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、灼狀神經痛及下尿道機能障礙之症狀。【發明内容】本發明係提供式（I)吡啶衍生物

γ^ΝΗ2 Ar 0) 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其十： R1係選自： ω笨基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自處基、氡基、（CVC4)燒基、（Ci_C4)院氧基、齒基(c】_c4) 烷基i基(q-Q)烧氧基、（CrCJ烧氧基(Ci_C4)烧基、（Ci_C4) 烧胺基及二_((CKC4)烷基）胺基；與

⑻5-員雜芳基，包含無論是⑷i至4個氮原子，或⑼一個氧或個硫原子及1或2個氮原子，且其中該雜芳基係視情況被一個取代基取代’取代基選自（Ci_C4)烷基、（Ci_Q)貌氧基、鹵基（q-C4)烧基、i基（Cl_c4)^氧基、（Ci_C4)烧氧基 (Cl C4)烷基、（Cl_C4)烷胺基及二-((C1-C4)烷基）胺基；其附帶條件疋Rl不為咪唑基、噚唑基或1，2,4-三唑基；

Ar為

130448 1375675 其中一係表示對吡啶環之連接點；各R係獨立為（〇丨-C4)炫基、〇R4、（Ci -C4)燒氧基％ _c4)坑基、鹵基（q-q)烷基、氰基或鹵基； η為〇至4 ; m為〇至7 ; P為〇至3 ; R3為氫、（(VQ)烧基、or4、（(VQ)院氧基（Ci_C4)烧基、鹵基（q-co烷基、氰基或齒基；

R4 為氫、（q -c4)烧基、_ 基（Ci -c4)烧基、（Cl _c4)烧氧基(Ci _c4) 烧基、（cvc：6)環烷基、（c〆6)環烷基（Cl_C4)燒基、Hetl_l Hetyq-Q)烧基·；且

Het1為飽和5_或6-員雜環，包含一個氧原子。在上文定義中，函基係意謂氟基、氣基、溴基或碘基。烷基與烷氧基，含有必要碳原子數，可為未分枝或分枝狀。烷基之實例包括甲基 '乙基、丙基（正-丙基與異·丙基）及丁

基（正-丁基、異-丁基 '第二實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基（正-丙氧基與異丙氧基）及丁氧基（正-丁氧基、異-丁氧基、第二_ 丁氧基及第三-丁氧基）。鹵烷基與鹵烷氧基係指烷基或烷氧基，含有必要碳原子數，其係被一或多個齒原子取代。_烷基之實例包括三銳甲基與2,2,2·三氟乙基。南貌氧基之實例包括三1甲氧其與2,2,2-三就乙氧基。於一較佳方面⑷’本發明係提供式(㈣錢生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Ar為 ” 130448 •10- 1375675

且n’R^R2及R3均如上文定義。較佳情況是，且P為0、1或2。 η為0、1或2 於一較佳方面（Β)，本發明子上可接受之鹽或溶劑合物係提供式（I)吡啶衍生物或其藥 ’其中Ar，n，m，p，R!及R3均如上

文定義，無論是在最廣義方面或在（A)之較佳方面中；且各 R2係獨立為（ci-C4)烧基' 0R4、A')烧氧基（Cl_C4)烧基、齒基(Cl-C4)炫基與_基；且其中R4為氯、（Μ)烧基、齒基 ⑹必飧基、（Cl-C4)烧氧基（Μ)烧基、扣心環炫基或 (C3_C6)^烷基（C! -Q)烷基；各R2更佳係獨立為甲基乙基、丙基、經基、甲氧基、〔氧基、丙氧基、丁氧基、環：基氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、環丙基甲氧基、二範甲基、三氟甲基、2,2,2_三氣乙基、二氣甲氧基、三IL甲氧基、2,2,2·三氟乙氧基、氣基或氟基；各^ 最佳係獨立為經基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、環丙基甲氧基、二氣曱基、三氟甲基、2,2,2_三a乙基、二氟甲= 基、二氟曱氡基、2,2,2-三氟乙氧基、氣基或氟基。於一替代較佳方面（B1)，本發明係提供式⑴吡啶衍生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Ar，n，m，p，RUR3 均如上文定義，無論是在最廣義方面或在（A)之較佳方面中；且各R2係獨立為（Cl )烷基、（Ci _C4)烷氧基、_基％ _c4) 130448 • 11 - 1375675 烧基、齒基(c「c4财基、氰基或㈣；各^更佳係獨立為（Cl七4戚基、（Cl·⑽氧基、i基A⑽基1基(Cl .C4) 院氧基或祕；各R2更佳係獨立為甲基、乙基、丙基、p 氧基、乙氧基、丙氧基、二說甲基、三氣甲基'2,2,2•三氣乙基、二氟f氧基、三氟甲氧基、2,2,2•三氟乙氧基、氯基或氣基。於較佳方面（C)，本發明係提供式⑴峨咬衍生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中當&為以下時

9 n R及R均如上文定義，無論是在最廣義方面或在（A)、（B) 或（BD之較佳方面，且r3不為氫；RS更佳為齒基、函基（c丨A) 烷基、齒基(q-q)烧氧基、（Ci.c4)貌氧基、烧基、羥基、（Ci-OO燒氧基(q-q)燒基、（c3-c6)環垸基(Cl_c4)烧氧基、 (c3-c6)環烧基氧基或(Ci_C4)院氧基(Ci_C4)燒氧基；r3更佳為甲基、乙基、丙基、羥基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、環丙基曱氧基、二狀甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氣基或氟基’ R3最佳為乙氧基、丙氧基 '心基氧基、曱氧基乙氧基、壞丙基甲氧基、二氟曱基、三氟甲基、2,2,2_三氣乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基、氣基或氟基。 130448 •12- 1375675 於一替代較佳方面（ci) ’本發明係提供式⑴吡啶衍生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中當射為以下時

n R及R均如上文定義，無論是在最廣義方面或在（a)、（b) 或（B1)之較佳方面中，且R3為鹵基、鹵基（Ci_C4)烷基、齒基 (CVC4)烧氧基、（Cl_C4)院氧基或（Ci_c4)貌基；更佳為氯基、

氟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、@氧基、丁氧基、二氟甲基、三氣甲基、2,2,2_三氧乙基、二敦甲氧基、三氣甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基；更佳為氯基、4基、二敦曱基-說f基、2,2,2·三氟乙基、二氟曱氧基、三氣甲氧基或2,2’2-二氟乙氧基；最佳為氯基、三氟甲基或三氟甲氧基。

於=替代较佳方面（C2)，本發明係提供式⑴吡啶衍生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Ar為

η、R及R2均如上文定義，無論是在最廣冑方面或在㈧、⑻ W Χ = 面巾’ j_r3為〇r4或（Ci_C4)烧氧基％a)烧土 ” 為氫、（Cl_C4)燒氧基（C1_C4)燒基、（C3-C6)環烷基、 (C3 c6)壤燒基（Cl _c4)燒基、Hetl 或Hetl说（4)院基；r3更佳為、▲ (ci c4)燒氧基(Ci _c4)炫基、_CJ環院基(Cl A)烧氧基、（C3-C6)環院基氧基或(Ci_c4)院氧基(Ci_cj院氧基；r3 130448 -13- ^/5675 更佳為（CyC6)環烷基（C^C4)烷氧基或（c3-c6)環烷基氧基[例如環丙基氧基或環丙基甲氧基];R3更佳為（C3_C6)環烷基氧基；R3又更佳為環丙基氧基。

於一替代較佳方面（C3) ’本發明係提供式（][)吡啶衍生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中心為 η、R1及R2均如上文定義，無論是在最廣義方面或在（A)、（B) 或（Β1)之較佳方面中’且R3為自基，更佳為氣基。於一較佳方面（D) ’本發明係提供式（〗）吡啶衍生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中紅n, m，p, Rl, R2及R3均如上文疋義，無論是在最廣義方面或在（A)、（B)、（Bi)、（c)、 (Cl)、（C2)或（C3)之一較佳方面中；且Ri之特殊實例包括苯基、吡咯基、吡唑基、異噚唑基、，塞唑基、異噻唑基、u，3_ 二唑基、3二唑基、嘍二唑基及四唑基（各如上文所指定視情況經取代）： R1較佳係選自： (i)苯基，視情況被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、氱基、（q-Cj)烧基、烷氧基、鹵基(q-q) 烧基或（C! -C；4 )烧氧基(q -C4 )烧基；與 (11) 5·員雜芳基，選自吡唑基、異吟唑基、p号二唑基及l52,3_ 三唑基，各係視情況被（Cl-C4)烷基、_基（Ci_C4)烷基或 (C! -C4)烧氧基（Ci -c4)烧基取代： 130448 -14· 1375675 R1更佳為5-員雜芳基，選自

其中〜係表示對羰基部份基團之連接點，且其中各R5係獨立為-c4)烷基、鹵基（Ci _C4)烷基或（Ci )烷氧基（A a)院基；R5更佳為曱基、乙基、丙基、三氟曱基或曱氧基曱基； R5最佳為甲基或乙基。根據本發明之特佳吡啶衍生物係為下文實例段落中所列示者’及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。式（I)化合物為Navl.8通道調制劑，可有效地用於治療_ 範圍之病症。治療疼痛，特別是慢性、炎性、神經病原性' 感党傷害及内臟疼痛，係為較佳用途。

生理學疼痛為-種重要保護機制，經設計以警告來自外衣境之/a在傷害刺激之危險。此系統係經過特^組合之主要感g nτο操作，且係被有害刺激經由末彳肖轉導機制活化（參義llan，1999, Prog. Neurobi〇1,57, M64，關於回顧卜此等感官纖維係被稱為感受傷害體，且係於特徵上為具有緩慢傳導速度之小直徑舳去 .. 釉索感受傷害體會使有害刺激之強度、延續時間及品質編碼， ^ 且由於其對脊髓之表面形態上組織投射，使刺激之位詈垃 ^ 罝、為碼。感受傷害體已在感受傷害神經纖維上發現，該纖維中中有兩種主要類型，八_占纖維 130448 • 15 - 體輸入所產生經然後於其中產生疼痛知覺之皮 (有髓鞘）與C纖維（未有之活性，係於背側角中複:虑猎感受傷害―…-由聰幹轉接核至腹底丘腦…移：無論是直接或質上疼痛可一般性地被分類地開私，-、〜、性或坟性。急性疼痛係突然伴隨-胜^為短暫留存（通常為十二週或較少）。其通常係 I ’定原因’譬如特定損傷，且經常為尖銳且嚴重。二'可在由於手術、牙科工作、勞傷或扭傷所造成之特 =β後所發生之疼痛種類。急性疼痛通常不會造成任何持久心理學回應。對照上而言，慢性疼痛為長期疼痛，典型上持續超過三個月’且導致顯著心理學與感情問題。慢 f疼痛之*見實例為神經病原性疼痛（例如疼痛之糖尿病患者之神經病、疱疹後神經痛）、腕隧道徵候簇、背痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎疼痛及慢性手術後疼痛。當經由疾病或創傷對身體組織之實質損傷發生時，感受傷害體活化作用之特性就會改變，且在末梢中有敏化作用，局部地環繞該損傷，且以感受傷害體終止處為中心。此等作用會導致經加強之疼痛感覺。在急性疼痛中，此等機制可用於促進保護性行為，其可更良好地使得修復過程能夠發生。一般期望是一旦損傷已痊合，敏感性即回復至正常。但是，在許多慢性疼痛狀態中，過敏性係遠比癒合過程持續更久，且經常係由於神經系統損傷所致。此損傷經常會導致與適應障礙及迷行活性有關聯之感覺神經纖維中之異常（Woolf & Salter，2000, Science, 288, 1765-1768)。 130448 .16- 1375675 當不舒適與異常敏感性在病患徵候中表現特徵時，臨床疼痛即存在。病患傾向於十分龐雜性，且可伴隨著各種疼痛病徵存在。此種病徵包括：υ自發性疼痛，纟可為隱隱作痛、燃燒感或刺痛；2)對有害刺激之過度增大疼痛回應

(痛覺過敏）；及3)藉由正常無害刺激所產生之疼痛（感覺異常-Meyer等人，丨994, #痛教科書，〗3价雖然患有錄急性與慢性«形式之病患可能具有_錄，但其從屬之機制可為不同’ 1因此可能需要不同治療策略。因此，根據不同病理生理帛，疼痛亦可被區分成許多不同亞型，包括感受傷害、炎性及神經病原性疼痛。感受傷害疼痛係因組織傷害或因具有造成損傷可能性之強烈刺激所引致。疼痛傳人係在損傷位置被藉由感受傷害體之刺激轉導m ’並在其終止程度下使㈣中之神經元活化。然後，這會被向上轉接，由脊束至其中疼痛被感头之腦。KMeyer等人，1994’疼痛教科書，13_44)。感受傷害體〈>古化作用會使兩種類型之傳入神經纖維活化。有髓, 義維係迅速地進仃傳送，且負責尖銳與戳刺之疼痛知、、;'未有髓鞋之C纖維係在較緩慢速率下傳送，且輸主 ^利或痠痛性H溫和至嚴重之急㈣受傷害疼心自中樞神左系統扣傷、勞傷/扭傷、灼傷、心肌梗塞2 性胰腺炎之疼痛、手術後疼痛(於任何型式之手術程序毛 D創傷後疼痛、腎絞痛、癌症耗及背痛之顯著特癌症疼痛可為慢性疼痛’譬如腫瘤相關疼痛(例如骨吳 ;甬頭痛φ βρ疼痛或内臟疼痛）或與癌症療法有關聯^ 130448 -17- 1375675 痛:例如化學療法後徵候簇、慢性手術後疼痛徵候簇或放射後徵候蔟）。癌症疼痛亦可回應化學療法、免疫療法、激素療法或放射療法而發生。背痛可由於脫出或斷裂之椎間圓盤或腰面關節、臀縣關節、脊髓旁肌肉或後縱物帶之異常所致。背痛可自然地消褪，但在其中其係持續超過12週之一些病患中，其係變成可特別致衰弱之慢性症狀。神經病原性疼痛目前係被定義為在神經系統中，因原發性損害或機能障礙所引發或造成之疼痛。神經傷害可關傷與疾病所造成，且因此》神經病原性疼痛„一詞係涵蓋許多具有各種不同病原學之病症。其包括但不限於末梢神經病、糖尿病患者之神經病、疮療後神經痛、三又神經痛、背，、癌症神經病、HIV神經病、幻想肢疼痛、腕隨道徵候鎮、中樞中風後疼痛，及與慢性酒精巾#、甲狀腺機能減退症、尿毒症、多發性硬化、脊髓損傷、巴金生氏病、癲癇及維生素缺乏有關聯之疼痛。神經病原性疼痛係具病理·^性因其沒有任何保護性角色。其經常係於最初原因已消失後仍良好地存在，通常持續數年，顯著地降低病患之生命品質（Woolf 與 Mannion，1999, Lancet’ 353, 1959-1964)。神經病原性疼痛之病徵係難以治療，因其經常為龐雜的，即使在患有相同疾病之病人之間亦然（W〇〇lf & Dec〇sterd，1999, pain

Supp, 6, S141-S147 ； Woolf ^ Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964) 〇其包括自發性疼痛，其可為連續或陣發性，與異常引起之疼痛，譬如痛覺過敏（增加對有害刺激之敏感性）與感覺異常（對正常無害刺激之敏感性）。 • J8- 130448 1375675 炎性過程為1列複雜之生物化學與細胞事件經活化以回應組織傷害或外來物質之存在，其會造成腫脹與疼痛 (Levine與Tam〇, 1994,疼痛教科書，45 56)。關節炎疼痛為最常見人!·生疼痛。風濕性疾病在已開發國家中為最常見之慢性 X I·生症狀之’而風濕性關節炎為病廢之常見原因。風濕陡關節又之正確病原學係為未知但現行假說指出遺傳與微生物學因素兩者皆可能是重要的（Gre_ & —on，腦，疼痛教科書’ 397-4G7)。已估計幾乎丨千6百萬美國人具有徵候性骨關節炎(0A)或變性關節疾病，其中大部份超過6〇歲，且田此個體群之年齡增加時’預期這會增加至4千萬人，使其成為巨大程度之大眾健康問題& Mersfdder，2〇〇2, _

Ph_e〇then’ 36’ 679-686 ; McCarthy 等人，1994，疼痛教科書， 387-395)。患有骨關節炎之大部份病患會因為有關聯之疼痛而+求醫療;主忍。關節炎對社會心理與身體功能具有顯著衝^，且已知係為生命後期病廢之主要原因。關節黏連脊椎炎亦為風濕疾病，其會造成脊椎與臀骼關節之關節炎。其:從發生在整個生命中之背痛之間歇性偶發事件，改變成^害脊椎、末梢關節及其他身體器官之嚴重慢性疾病。炎性疼痛之另一種類型為内臟疼痛，其包括與炎性腸疾病（IBD)有關聯之疼痛。内臟疼痛為與内臟有關聯之疼痛， :玄内、臟係涵蓋腹腔之器官。此等器官包括性器官 '脾臟及部份消化系統。與内臟有關聯之疼痛可被區分成消化内臟疼痛與非消化㈣疼痛。—般所遭遇會造成疼痛之胃腸㈣病症包括功能性腸病症（FBD)與炎性腸疾病（ibd)。此等⑶

13044S -19- 1375675 病症包括廣範圍之疾病狀態，其目前僅經適度控制，關於 FBD係包括胃食管回流、消化不良、刺激性腸徵候簇（IBS) 及功能性腹痛徵候簇（FAPS)，而關於IBD,為克隆氏病 '迴腸炎及潰瘍性結腸炎，其全部均規則地產生内臟疼痛。其他類型之内臟疼痛包括與月經困難有關聯之疼痛、膀胱炎與胰腺炎及骨盆疼痛。

應注意的是，某些類型之疼痛具有多重病原學，且因此可破分類於一種以上之領域中，例如背痛與癌症疼痛具有感受傷害與神經病原性兩種成份。其他類型之疼痛包括： •由於肌骨病症所造成之疼痛，包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎血巧陰性（非風濕性）關節病、非關節風濕病、失養病、糖原分解病、多肌炎及膿性肌炎； •心與血管疼痛，包括因絞痛、心肌梗塞形成、僧帽瓣

狹窄、心包炎、雷諾氏現象、硬皮病及骨路肌絕血所造成之疼痛；頭部疼痛’譬如偏頭痛（包括有先兆之偏頭痛與無先兆 =偏頭痛）、群集頭痛、緊張型頭痛混合之頭痛及與血管病症有關聯之頭痛；及 •口面疼痛’包括牙痛、耳疼痛、灼痛口部徵候簇及顳骨與下頷肌筋膜疼痛。亦預期式(I)咐咬衍生物可用於治療多發性硬化。本發明亦關於式（1)吡啶名經變性病症徵候J二劑以治療或減輕神 ,* ' ~療用途。此種神經變性病症包括例如 130448 -20· 1375675 阿耳滋海默氏病、亨丁頓氏病、巴金生氏病及肌萎縮性側索硬化。本發明亦涵蓋治療稱為急性腦部傷害之神經變性 t ; 匕括但不限於：中風、頭部損傷及窒息》中風係曰腦血s疾病，且亦可被稱為腦血管意外事故（CvA)，並包括急性企栓性插塞中風。中風包括局部與全體絕血兩者。亦f包含者為短暫腦絕血發作及其他伴隨著大腦絕血之腦血目問題。此等血管病症可發生在特別地接受頸動脈内膜切除術’或-般性地接受其他腦血管或血管手術程序，或接受診斷血f程序，包括大腦血管X射線檢法等之病患中。其他忍外事件為頭部損傷、脊趙損傷或得自一般缺氧症、缺氧低血糖、低血壓之損傷，以及在程序期間自脫位回復法、過高湊合手術及缺氧所見及之類似傷害。本發明可用於某-範圍之意外事件中，例如在心臟分流手術期間，在顧内出血之意外中，名^ ,, 1 r在出生則後之窒息中，在心動停止及癲癇狀態t。 • 麟醫師將能夠測定其令病患容易感染例如中風或處於其危險下，以及患有中風之適當狀況，以藉由本發明之方法投藥。本發明化合物可用於治療下尿道機能障礙之症狀，包括但不只限於膀胱活動過度、増加之曰間頻率、夜搜症、尿急，尿失禁（任何其中有不隨意尿液渗漏之症狀），包括壓力尿失禁、急促尿失禁及混合尿失禁、具有相關聯尿失= 之膀胱活動過度、遺尿、夜間遣尿、連續尿失禁’及狀Γ 性尿失禁，譬如在性交期間之失禁。此種化合物對於下^

130448 -2K 1375675 道功能之活性，及因此是其在治療涉及下尿道機能障礙之症狀上之潛在實用性，可利用熟諳此藝者所已知，且經常地被描述於文獻（Morrison，J_等人，神經生理學與神經藥理學.在.失禁，Abrams，P.，Cardozo, C·，Khoury，S.及 Wein，A.編著，世界衛生組織同感會議之報告paris，France :保健出版公司， 2002: 83-163中；Bnme ME等人α1•腎上腺素受體催動劑在犬科動物尿道壓力輪廓曲線儀法與腹部滲漏點壓力模式中之比較.J Urol. 2GG1，166 : 1555-9)中之多種標準活體内模式進行研究與評估。

…本發明亦關於式（1) Μ衍生物作為藥劑心療風濕性關節炎之治療用途。風濕性關節炎_係被認為是慢性自身免疫與炎性疾病產生之經發炎關節，其最後會腫脹，變得疼痛，且歷經關節之軟骨、骨頭及勤帶之退化。Μ之結果為關節之變形、不安定性及僵硬，以及在關節内之傷症。關節係在高度地可變速率下惡化。許多因素，包括基因傾向^可影響疾病之型式。患有風濕性關節炎之人們可具有 &皿和過程’偶爾病發，伴隨著長時間之緩解期而未且有疾病，或可為緩慢或快速之穩定地進行性疾病。風難，可突然開始’伴隨著許多關節同時變成發炎。較經 ==難以捉摸地開始’逐漸影響不同關節。發常為對稱性，具有在受感染身體兩側上之關節。典型 &腳趾、手部、足部、手腕、肘部及躁部中之小關節係首先變成發炎，接著為膝部與髖部。本發明之化合物可用於治療關節炎，包括風濕性關節炎、 130448 -22- 二即炎、反應性關節炎(賴透氏徵候簇)、感染性關節炎、癖關節炎、多關節炎、幼年關節炎、幼年風濕性關節 ☆幼年反應性關節炎及幼年牛皮癖關節炎。關節疼痛， 'Λ為關節痛’可景夕響一或多個關節。關節疼痛可因許多類型之傷害或症狀所造成，包括風濕性關節炎、骨關節炎及黏液囊炎（意即黏液囊之發炎）。

、°、、本發明之吡咬衍生物治療之其他症狀包括關節黏連脊椎欠’風濕病；淋菌關節炎；鐮狀細胞疾病；關節感染； Lyme疾病；牛皮癬；多肌痛風濕病；血友病；癌症；激素病症，神經系統病症；梅毒；未鑒別脊椎關節病（USpA);痛克隆氏病，多發性硬化；神經變性病症；刺激性腸徵候族，神經病理學病症；功能性腸病症；炎性腸疾病；與月經困難有關聯之疼痛；骨盆疼痛；膀胱炎；胰腺炎；偏頭痛，群集與緊張頭痛；糖尿病患者之神經病；末梢神經病原丨生疼痛，坐骨神經痛；纖維肌痛；灼狀神經痛；下尿道機能障礙之症狀；重症肌無力；Guillain_Barre;自身免疫葡萄膜炎；自身免疫溶血性貧血；惡性貧血；自身免疫血小板減少症；顳動脈炎；抗磷脂徵候簇；脈管炎，譬如Wegener 氏肉芽腫病；Behcet氏疾病，·牛皮癬；疱疹性皮炎；尋常天疮瘡’白斑病；原發性膽硬化；自身免疫肝炎；第1型或免疫所媒介之糖尿病；過敏性鼻炎；竇炎；鼻竇炎；慢性中耳炎；復發中耳炎；過敏性藥物反應；過敏性昆蟲螫傷反應；過敏性乳膠反應；結合膜炎；蓴麻疹；過敏性反應；擬過敏性反應；異位性皮炎；氣喘；食物過敏；格雷武司 130448 •23· 1375675 氏疾病；橋本氏甲狀腺病；自身免疫卵巢炎與睪丸炎，·腎上腺之自身免疫病症；系統性紅斑狼瘡；硬皮病；多肌炎；皮肌炎；關節黏連脊椎炎；Sjogren氏徵候簇，及潰瘍性結腸炎。式（I)吡啶衍生物亦可用於治療： •無論何種類型、病因學或發病原理之氣喘，特別是以下成員之氣喘，選自包括異位氣喘、非異位氣喘、過敏性氣喘、異位枝氣管IgE所媒介之氣喘、枝氣管性氣喘、自發性氣喘、真實氣喘、因病理生理學失調所造成之内因性氣喘、因環境因素所造成之外因性氣喘、未知或不明顯原因之自發性氣喘、非異位氣喘、枝氣管炎氣喘、氣腫氣喘、運動所引致之氣喘、過敏原所引致之氣喘、冷空氣所引致之氣喘、職業性氣喘’因細菌、真菌、原生動物或病毒感木所造成之傳染性氣喘，非過敏性氣喘、初期氣喘、哮鳴毛'兒徵候族及細枝氣管炎；與 •無論何種類型、病因學或發病原理之阻塞或炎性氣道疾病’特別是以下成員之阻塞或炎性氣道疾病，選自包括慢性嗜伊紅肺炎、慢性阻塞肺病（c〇pD)，包括與c〇pD有關聯或無關聯之慢性枝氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之C0PD，特徵為不可逆、進行性氣道阻塞之⑺印，成人啼吸困難徵候鎮（ARDS)、因其他藥物治療所造成之氣道過高反應性之惡化，及與肺高血壓有關聯之氣道疾病。式(I)化合物之藥學上可接受之鹽包括其酸加成與驗鹽。適當酸加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸類。實例包括 130448 -24· 1375675 醋酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、笨甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、高苯甲酸鹽、鹽酸鹽/ 氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、氳碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽及愛克辛諾弗酸鹽。適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼類。實例包括鋁、精胺酸、卞星（benzathine)、約、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離鎖、葡甲胺、油胺、鉀、納、丁三醇胺及鋅鹽。酸與鹼之半鹽亦可形成，例如半硫酸鹽與半鈣鹽。關於適當鹽之回顧，可參閱醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途’由 Stahl 與 Wermuth 著（Wiley-VCH，2002)。式（I)化合物之藥學上可接受鹽可藉由三種方法之一或多種製成： (i) 經由使式（I)化合物與所要之酸或鹼反應； (ii) 經由自式（I)化合物之適當先質移除酸_或鹼不安定保護基；或 130448 •25· 1375675 (iii)經由使式（I)化合物之一種鹽轉化成另一種，其方式是與適當酸或驗反應’或利用適當離子交換管柱。全部三種反應典型上均在溶液中進行。所形成之鹽可沉殺析出’並藉過滤收集，或可藉溶劑之蒸發而被回收。在所形成鹽巾之離子化程度可自完全離子化改變至幾乎未離子化。本發明化合物可以固體狀態之連續圖譜存在，範圍從完 # 全非晶質至完全結晶性。"非晶質詞係指一種狀態，其中物質在分子級次下缺乏長程順序，且依溫度而定，可顯示固體或液體之物理性質。典型上，此種物質並未賦予獨特X-射線繞射圖樣，而在顯示固體性質時，係較正式地被播述為液體。在加熱時，係發生從固體至液體性質之變化，其特徵為狀態變化，典型上為二級(”破璃轉移”)。"結晶性" -詞係指-種固相，其中物質在分子級次下具有規則有序内部結構，且賦予獨特x-射線繞射圖樣，具有所界定之吸 •收峰。此種物質當被充分加熱時’亦將顯示液體之性質，從固體至液體之變化，其特徵為相變，典型上為一, 熔點。 —本發明化合物亦可以未溶劑化合與溶劑化合形式存在

合d 口物詞在本文中係用以描述分子複合物，其包含本發明化合物及一或多個藥與^ L J . 夕個樂學上可接受之溶劑分子，例如乙酵。當該溶劑為水時，係採用"水合物"一詞。對於有機水合物之目益心接文分類系統，係為定義隔離通道或金屬-離子配位水合物之系統-參閱醫藥固體 130448 -26- 1375675 中之多晶型現象 K. R. Morris (H. G Brittain 編著，Marcel Dekker, 1995)。隔離位置水合物係為其中水分子係被插入之有機分子隔離，而不會與彼此直接接觸者。在通道水合物中，水分子係位於晶格通道中，於此處其係鄰接其他水分子。在金屬-離子配位水合物中，水分子係被結合至金屬離子。當溶劑或水係緊密地結合時，複合物將具有明確定義之化學計量，與濕度無關。但是，當溶劑或水係微弱地結合時，譬如在通道溶劑合物與吸濕性化合物中，其水/溶劑含量係依濕度與乾燥條件而定。在此種情況中，非化學計量將為標準。亦被包含在本發明之範圍内者為多成份複合物（惟鹽與溶劑合物除外），其中藥物及至少一種其他成份係以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括籠合物（藥物-主體包藏複合物）與共晶體。後者典型上係被定義為中性分子組份之結晶性複合物，其係經過非共價交互作用而結合在一起，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶化作用，藉由自溶劑之再結晶作用，或經由以物理方式將成份一起研磨而製成-參閱Chem Commun, 17, 1889-1896, O. Almarsson 與 M. J. Zaworotko (2004)。關於多成份複合物之一般回顧，可參閱 J Pharm Sci，64(8)，1269-1288, Haleblian (1975 年 8 月）。當使本發明化合物接受適當條件時，其亦可以介晶態（中間相或液晶）存在。介晶態係為在真晶態與真實液態（無論是熔融體或溶液）間之中間物。由於溫度變化之結果出現之 130448 •27- 1375675 介晶性係被描述為"熱向性"，且由於添加第二種成份譬如水或另一種溶劑所形成之介晶性係被描述為”親液性"。具有形成親液性中間相潛力之化合物係被描述為"兩親性/，且包括具有離子性（譬如_C00-Na+、_C0CrK+或％ π)或非離子性（譬如-N-NICH3)3)極性頭部基團之分子。關於更多資訊，可參閱晶體與偏振光顯微鏡，Ν· H Hartsh〇me與A stuart，第 4 版(Edward Arnold，1970)。後文對式（I)化合物之所有指稱，係包括指稱其鹽、溶劑合物、多成份複合物及液晶，且指稱其鹽之溶劑合物、多成份複合物及液晶。本發明化合物係包括如前文定義之式⑺化合物，包括所有其多晶型物與結晶型，如後文定義之其前體藥物與異構物（包括光學、幾何及互變異構之異構物），及以同位素方式標識之式(I)化合物。作為一方面’本發明係提供式⑴化合物，其係為N_{6胺基5 [2 (一氣甲氧基）本基]p比咬-2-基}-3-甲基異号。坐_4_缓酿胺之基本上純結晶形式。作為進一步方面，本發明係提供式⑴化合物，其係為Ν·{6_ 胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]ρ比啶_2_基卜3_曱基異呤唑_4_羧醯胺之基本上純結晶形式’其係藉由粉末χ_射線繞射圖樣 (PXRD)作特徵鑒定，該繞射圖樣係藉照射，使用Cu 放射（波長1.5418埃）獲得，其包括在2_0 16 6，丨6.8, 23.1，24_1及 27.0+/-0.1下之主要吸收峰。 Ν-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]ρ比啶_2_基}·3_甲基異嘮唑 130448 -28- 1375675 -4-羧醯胺之结晶形式係進一步藉由示差掃描卡計法psc) 作特徵黎疋’其中其係顯示在158〇c ±2〇c下之鮮明吸熱峰。 N-{6-胺基-5-[2·(三氟甲氧基）苯基]p比啶·2基卜3甲基異哼唑 -4-缓趨胺之結晶形式係進一步藉由F〇urier變換紅外線 (FT-IR)光譜作特徵鑒定，其包括在1453, 1167, 998及76〇 (+/_ 2) 公分·〗下之吸收帶。 N-{6-胺基-5-[2-(三I甲氧基）苯基风啶_2•基}_3-甲基異嘮唑 -4-羧醯胺之結晶形式係進一步藉由F〇urier變換ρτ)拉曼光譜作特徵鑒定，其包括在1612, 1328, 749及686 (+/_ 2)公分_丨下之吸收帶。措辭基本上純"，當於本文中使用時，係意謂至少95重里/〇純度。基本上純"更佳係意謂至少98重量％純度，而最佳為至少99重量％純度。如所指示，式（I)化合物之所謂"前體藥物"亦在本發明之範圍内因此，式（1)化合物之某些衍生物，其本身可具有極少或無藥理學活性，#被投予進人身體中或於其上時，可例如藉由水解分裂而被轉化成具有所要活性之式①化合

醫樂協會）。生物可逆載劑，Pergamon出版社將存在於式（I)化合物作為''前部份基團"之根據本發明之前體藥物可例如經由將存中之適當官能基，以熟諳此藝者已知作為 130448 •29 1375675 某些部份基團置換而製成，例如在由H. Bundgaardm著之前體藥物之設計（Elsevier，1985)中所述者。根據本發明前體藥物之-些實例包括其中式⑴化合物含有一級或二級胺基官能基（-NH2或-NHR ,其中尺美印，例如 f酿胺，視情況，其中式⑴化合物之胺官能基之—或兩個虱係被（Ci -C! 〇 )烧酿基置換.之化合物。根據前文實例及其他前體藥物類型實例之置換基團之其他實例，可參閱前文所提及之參考資料。再者’某些式（I)化合物本身可充作其他式⑴化合物之前體藥物。亦被包含在本發明之範圍内者為式①化合物之新陳代謝產物，其係為在藥物投藥時，於活體内形成之化合物。根據本發明新陳代謝產物之一些實例包括 (1)在式（I)化合物含有甲基之情況下，為其經甲基衍生物 (-CH3 -> -CH2OH)：籲（U)纟式(I)化合物含有烧氧基之情況下，為其經基衍生物 (-OR -> -0H)； (iii)在式(I)化合物含有笨基部份基團之情況下，為其酚衍生物（-Ph -> -PhOH);且 3有或夕個不對稱碳原子之式(I)化合物可以兩種或多種立體異構物存在。在結構異構物可經由低能量障壁相互轉化之情况下’可出現互變異構之異構現象互變異構現象）其可在3有芳族部份基團之化合物中，採取所謂價鍵互變異構現象之形式。其結果是單一化合物可顯示超過 130448 •30· 1375675 種類型之異構現象。被包含在本發明之範圍内者為式(i) 化合物之所有立體異構物與互變異構形式，包括顯示超過種類型之異構現象之化合物，及其一或多種之混合物。亦被包含者為酸加成或鹼鹽，其中抗衡離子為光學活性，例如d-乳酸酯或丨·離胺酸，或外消旋，例如出酒石酸鹽或乩精胺酸。 a關於個㈣掌異構物之製備/單離之習用技術包括自適當光學上純先質之對掌性合成，或外消旋物（或鹽或衍生物之外’肖旋物）之解析，使關如對掌性高壓液相層析法呀lc)。或者，外消旋物（或外消旋先質）可與適當光學活性化合物反應，例如醇，或在式⑴化合物含有酸性或鹼性部份基團之情況中，為鹼或酸，譬如1-苯基乙胺或酒石酸。所形成之非對映異構混合物可藉由層析及/或分級結晶分離，且非對映異構物之一或兩種係藉由熟練技術人員戶斤習知之方式’被轉化成其相應之純對掌異構物。本發明之對掌性化合物（及其對掌性先質）可以對掌異構上富含之形式獲得’使用層析，典型上為HPLC，在不對稱樹脂上，以流動相，包含烴，典型上為庚烷或己烷，含有〇至50體積％之異丙醇，典型上為2%至2〇%，與〇至5體積％之院基胺’典型上為二乙胺。溶離液之濃縮係獲得濃化之混合物。备任何外消旋物結晶時，兩種不同類型之晶體係為可能。第一種類型為上文所指之外消旋化合物（真實外消旋物），其中晶體之一種均質形式係含有兩種對掌異構物以等莫耳 130448 •31· 量製成。第二種類型為外消旋混合物或密聚體，其t兩種形式之晶體係以等莫耳量製成，各包含單一對掌異構物。雖然存在料消❹合物巾之兩種結晶形柄具有相同物理性質，但其可具有相較於真實外消旋物之不同物理性質。外消旋昆合物可藉熟諳此藝者已知之習用技術分離_ 參閱例如由E.L屬1 ^.H.Wilen所著之有機化合物之立體化學（Wiley，1994)。本發明係包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之化合物，其中-或多個原子係被具有相同原子序，作原子質量或質量數不同於天然中佔優勢之原子質量或質量數之原子置換。 :口加入本發明化合物中之同位素之實例，包括以下同位素，氫，譬如4與311，碳，譬如llc、 m. 36〇,匕匕汉 L ’氯， ‘與二，，譬如UF，蛾，譬如Μ與】25卜氮，譬如與N’氧，譬如15〇、17〇及丨8〇，碟，譬如32p，及硫，譬如3 5 S。 =同位素方式標識之式(1)化合物’例如併入放射性 :者^詩藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚，思即3H，與碳_14，意14(：立即偵測裝置，故㈣於其易於併入與以較重質同位素取代，譬如氘’意gp2jj 大代謝安定性所造叙某些㈣利益乂半生期或降低之劑量需要量，且因此在」：加之活體内佳。些情況中可能較 130448 -32- 1375675 可領以陽電子發射同位素取代，譬如丨1C、1Sf、丨^及丨^，用於陽電子發射表面形態(PET)研究，以檢驗受質受體佔以同位素方式標識之式①化合物，可一般性地藉熟諳此 -者已知之習用技術，或藉類似隨文所附實例與製備中所述之方法，使用適當以同位素方式標識之試劑替代先前所採用之未經標識試劑而製成。

根據本發明之藥學上用之溶劑可以同位素方 d6-DMS〇 » 可接受溶劑合物包括其中結晶化作式經取代者，例如〇2〇、丙酮、玍物醫樂性質，詈如溶解度盥溶安定性（越過PH值）、渗透性等，以選擇最適當劑型與投途徑’供治療所提出之適應徵。 :供醫樂用途之本發明化合物可以結晶性或非晶質產

八化合物二二:例如藉由譬如沉殿、結晶化、康乾、噴霧乾微:皮：/之方法，以固體柱狀物、粉末或薄膜獲得微波或射頻㈣可供此項目的使用。其可單獨或^笄用〇戈併用—或多種其他本發明化合物，或併用- 他藥物(或以其任何組合)投藥。一般而言，其彳以伴隨著一或多種荦風 '、一 ’、予上可接受賦形劑之配方投藥。”賦子 M Μ 本文中’以描述本發明化合物以外之子 ::賦形劑之選擇將達很大程度依一些因素而定，, 如特定投筚槿彳 μ I_疋；型之性“ 形劑對於溶解度與安定性之作用及！ 130448 -33· 1375675 適合傳輸本發明化合物之醫藥組合物，及其製法，係為熟諳此藝者所立即明瞭。此種組合物及其製法可參閱例如 Remington氏醫藥科學，第19版(Mack出版公司，1995)。本發明化合物可以口服方式投藥。口服投藥可涉及吞服，以致使化合物進入胃腸道，及/或面頰、舌或舌下投藥，化合物係藉其從嘴巴直接進入血流。適於口服投藥之配方包括固體、半固體及液體系統’譬如片劑；軟或硬膠囊，含有多重-或毫微微粒子、液體或粉末；錠劑（包括充填液體）；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；薄膜；卵狀小體；喷霧劑；及面頰/黏液黏著貼藥。液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種配方可被採用在軟或硬膠囊（例如自明膠或羥丙曱基纖維素製成）中作為填料，且典型上包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或適當油，及一或多種乳化劑及/ 或懸浮劑。液體配方亦可藉由例如來自小藥囊之固體重配而製成。本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，譬如在療專利上之專家意見，廿⑹，981986,[匕吨與(2〇〇1) 中所述者。對於片知彳劑型，依劑量而定，藥物可構成該劑型之丄重 S %至80重量％ ’更典型上為該劑型之5重量％至6〇重量％。除了藥物以外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交耳外缓甲基纖維素鈉、交聯波威酮（cr〇sp〇vid〇ne)、聚乙稀基四 130448 -34· 1375675 氫吡咯酮、〒基纖維素經丙基纖維素、澱粉、舌’崩解劑將佔該劑型量％至20重量％。、微晶性纖維素、低碳烷基取代之預凝膠化澱粉及海藻酸鈉。一般而之1重量％至25重量。/。，較佳為5重黏合劑-般係用以對片劑配方賦予内聚品質。適當黏合劑包括微晶性纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然與合成膠質 '聚乙稀基四氫咐㈣、預凝膠化殺粉、經丙基纖 _維素及Μ丙f基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，譬如乳糖 (，水合物、喷霧乾燥單水合4勿、無水等）' ㈣醇、木糖 *右方疋糖藉、糖、花楸醇、微晶性纖維素、殿粉及二鹽基性磷酸鈣二水合物。片劑亦可視情況包含表面活性劑，譬如月桂基硫酸鈉與聚花楸酸酯80，及助流劑，譬如二氧化矽與滑石。當存在時’表面活性劑可佔片劑之〇·2重量％至5重量％，而助流劑可佔片劑之0.2重量％至1重量％。 • 片劑一般亦含有潤滑劑’譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔片劑之〇 25重量％至1〇重量％，較佳為0.5重量％至3重量％。其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及味覺掩蔽劑。舉例之片劑含有至高約80%藥物，約1〇重量。至約9〇重量 %黏合劑，約0重量％至約85重量％稀釋劑，約2重量％至約10重量％崩解劑，及約0.25重量％至約1〇重量％潤滑劑。 130448 -35- 1375675 片劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成片劑。片劑摻合物或部份摻合物可替代地在製藥片《前，經濕式、乾式_ 或熔體粒化、熔體凍凝或壓出。最後配方可包含一或多層，且可經塗覆或未經塗覆；其甚至可經包覆。片劑配方係討論於醫藥劑型：片劑，第1卷，H Liebennan 與 L. Lachman (Marcel Dekker，New York，198〇)中。

供人類或獸醫用途之可消耗口服薄冑，典型上為柔軟水溶性或水可溶脹性薄臈劑型，其可迅速地溶解或黏液黏著，且典型上包含式⑴化合物、可形成薄膜之聚合體、黏合劑、溶劑、保濕劑、可塑劑、安定劑或乳化劑、黏度改變劑及溶劑。此配方之一些成份可表現—種以上之功能。式(I)化合物可為水溶性或不溶性。水溶性化合物典型上包含i重量％至80重量％，更典型上為2〇重量％至5〇重量％溶質。較不可溶化合物可包含較大比例之組合物，典型上為至高88重量％溶質。或者，式（1)化合物可呈多重微粒子珠粒形式。可形成薄膜之聚合體可選自夭麸&蹄 « , _ ^ 目大然多醣、蛋白質或合成水膠體，且典型上係以0·01至99重詈0 王W里里/〇之範圍，更典型上係以 30至80重量％之範圍存在。其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、續味劑及橋味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油類）、潤膚劑、膨鬆化劑、消泡劑、界面活性劑及味覺掩蔽劑。根據本發明之薄膜典型上係藉由被塗覆於可剝離背襯載體或紙上之含水薄膜之蒸發性乾燥而製成。這可在乾燥供 130448 -36 - 1375675 箱或隨道中，典型上為合併之㈣乾燥或拙真空達成β 4藉由冷凌供口服投藥之固體配方可 M屮今一饮 ‘調配成為立即及/或經修正釋出。經修正釋出配方包括 /正標的及程式化釋出。遲持續·、脈衝-、受控-、對本發明之目的而言，適t經修國專利6，1G6,864卜其他適仏㈣描迹於美 k田釋出技術之細節，嬖如高分散液及滲透與塗覆粒子，里 ,7咕 "閱線上醫樂技術，25(2)，1_14

Verma # 人（2〇01)。使用口香， WO 00/35298 t 〇搪以達成叉控釋出’係描述於 —本發明化合物亦可被直接投予進入血流、肌肉或内臟器 …供非經腸投藥之適當方式，包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内、銷内、室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内、滑膜内及皮下。供非經腸投藥之適當裝置包括針頭（包括微針頭）注射器、無針頭注射器及灌注技術。非經腸配方典型上為水溶液，其可含有賦形劑譬如鹽，碳水化合物及緩衝劑（較佳係至pH值為3至9)，但對於1些應用，其可更適當地經調配成無菌非水性溶液，或成為^ 燥形式，以搭配適當媒劑-起使I譬如無菌、不含熱^ 之水。非經腸配方於無菌條件下之製備，例如藉由冷凍乾燥，可容易地使用熟諳此藝者所習知之標準醫藥技術達成。用於製備非經腸溶液之式⑴化合物，其溶解度可利用適當調配技術而被增加’譬如摻入溶解度增強劑。 130448 •37· 1375675 供非經腸投♦夕亦p -ir —r /- 方可，·^調配成為立即及/或經修正釋出。經修正釋出配方包括延遲…持續_、脈衝受控… 標的及程式化釋屮ββΠα_ 出因此，本發明化合物可被調配成懸浮液，或成為固體、半固體或觸變液體，作為提供活性化合物之經修正釋屮夕# χ & & 释出之植入積貯，以供投藥。此種配方之實例包括藥物塗覆支牟，Θ坐 / 一 )、及半固體與懸洋液，包括負載藥物之聚（dl_乳酸-共乙醇酸）(PGLA)微球體。發明化合物亦可以局部方式、皮膚W方式或經皮方式才又予皮膚或點膜。供此項目的使用之典型配方包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉、敷料、泡沫物、薄膜皮膚貼藥、扁片、植入物、海錦、纖維、端帶及微乳化液。亦可使用微脂粒。典型載劑包括醇、水、礦油、液體石蝶油、白蟻油、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可摻入 /史透增強劑參閱，例如J Pharm Sci，肋（10)，955-958, Finnin與 Morgan (1999 年 ι〇月）。、局。Η又藥之其他方式包括藉由電擊穿孔、離子電渗、音子電滲冑波電渗及微針頭或無針頭（例如PowderjectTM、 Bi〇jectTM等）注射傳輪。 _供局部投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正釋出。經修正釋出配方包括延遲、持續·、脈衝、受控及程式化釋出。 v 本’X明化合物亦可以鼻内方式或藉吸入投藥，典型上呈 =粉形式（無論是單獨，作Μ合物，例如在與乳糖之乾推合物中’或作成混合成份粒子，例如與鱗脂混合，譬如磷 130448 -38- 知酿膽驗），來自乾粉吸入器，作成氣溶膝喷霧劑，來自加壓容器 '栗、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學以產生微細霧氣之霧化器），或霧化罐，使用或未使用適當推進劑’譬如Μ，1，2.四氟基乙烧或U，U，3,3,3_七說基丙院，或作成鼻滴劑。對鼻内用途而言，粉末可包含生物黏著劑，例如脫乙醯殼多糖或環糊精。加磨容器、泵、喷霧器、霧化器或霧化罐係含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液，或適當替代劑’用於分散、增溶或擴大活性物之釋出，作 n丨之推進劑’及選用之界面活性劑’譬如三油酸花楸聚糖輯、油酸或募乳酸。在使用於乾粉或懸浮液配方中之前，藥物產物係被微粉化至適合藉吸入傳輸之大小(典型上係小於5微米)。這可藉 ^壬何適當粉碎方法達成，譬如螺旋喷射研磨、流體床喷超臨界流體處理以形成毫微粒子、高壓均化或喷供使用於吸入器或吹入器中之膠囊（例如製自自明膠或里丙甲基纖維素)、發泡藥及藥筒’可經調配以包含本發明適田私末基料（譬如乳糖或殿粉）及性能改質劑（孽如1-白胺酸、甘霞龄+ ° 盔水之粉末混合物。乳糖可為物形式’較佳為後者。其他適當賦形劑包糖及海藻糖。讀知、木糖醇、果糖、嚴供使用於利用電流體動力學以產生微細霧氣之霧化器中 130448 •39· 1375675 之適當溶液配方，每次引動可含有1微克至20毫克本發明化合物，幻I動體積可從i微升改變至1〇〇微升。也型配方可包含式①化合物、丙二醇、㈣水、乙醇及氣化納。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油與聚乙二醇。適當橋味劑，譬如蓋醇與左旋蓋醇，或增甜劑，譬如糖精或糖精鈉’可被添加至欲供吸入/鼻内投藥之本發明配方中。 • 供吸人/鼻内投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正釋出，使用例如PGLA。經修正釋出配方包括延遲_、持續_、脈衝-、受控-、標的及程式化釋出。 —在乾粉吸人器與氣溶膠之情況中，劑量單位係利用_ 2 ’其係傳輸經計#之量。根據本發明之單位典型上係經 :排’以投予經計量之劑量或，，喷煙"。整體日服劑量可以單一劑量，或更通常為於整天以分離劑量投予。本發明化合物可以直腸方式或以陰道方式投^，例如呈 _检劑、子宮托或灌腸劑形式。可可豆脂為傳統栓劑基料，仁可使用各種替代物，按適當方式。供直腸/陰道投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正釋出。經修正釋出配方包括延遲-、持續-、脈衝-、受控… 標的及程式化釋出。工本發明化合物亦可直接投予眼睛或耳朵，#型上呈微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式，在等渗、經pH·調整之無菌鹽刀切。適合眼與耳投藥之其他配方包括軟f*、凝膠、生物 °降解（例如可被吸收凝膠海綿、膠原）與生物不可降解（例 130448 1375675 如聚石夕氧）植人物、扁片、鏡片及微粒子如尼歐質體或微脂粒。聚合體， *囊狀系統，譬數r m β ° 丄父聯之聚丙烯酸、 ♦乙料、玻尿酸，纖維素聚合體，例經乙基纖維素或卞基纖維素，或 W基纖維素、膠可與防腐劑譬如氣化爷院氧録-起摻入。此種配方；可藉由離子電滲法傳輸。 &種配方亦

供眼/耳投藥之配方可經調配成為立即出。經修正擇出配方包括、4正釋標㈣㈣㈣I 遲持續-、脈m 譬如環糊精及其 ’以改良其使用溶解速率、味覺本發明化合物可與可溶性巨分子實體，適當衍生& ’或纟聚乙二醇之聚合體合併於任何前文所提及投藥模式巾之溶解度、掩蔽、生物利用率及/或安定性。贫現樂物-環糊精複合物通常 ^ ^ 〜j用於大部份劑型與才又樂途徑。可使用包藏盥包物直接複合之一種兩種複合物。作為與藥南,^於方式，可使用環糊精作為輔助添加 '…作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的者為α Α及㈣糊精’其實例可參閱國際專利巾請案 WO 91/11172、W0 94/〇2518 及 w〇 98/55148。 … 〃對於杈予人類病患’本發明化合物之總曰服劑量典型上係在0.1毫克至咖毫克之範圍内，當然依投藥模式而定。總曰：劑量可在單一或分離劑量中投藥，並可在醫師判斷下’洛在本文所予典型範圍之外。此等劑量係以具有體重約60公斤錢公斤之—般人類病 130448 -41 - 1375675 患為基準。醫師將能夠容易地決定用於體重落在此範圍外之病患之劑量，譬如譬如嬰兒與年長者。為避免疑惑，此處對"治療"之指稱，係包括對治癒、姑息及預防治療之指稱。

Navl.8通道調制劑可與另一種具藥理學活性之化合物，或與兩種或多種其他具藥理學活性之化合物合併使用，特別是在疼痛之治療上。例如，如上文定義之Navl 8通道調制劑，特別是式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，可同時、相繼或個別地併用一或多種選自以下之藥劑投予： •類阿片止痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫莫風（hydromorphone) 、氧基莫風（oxymorphone)、經甲左嗎南（levorphanol)、烯丙左嗎喃（levallorphan)、美沙_ (methadone)、°麥咬、芬太尼 (fentanyl)、古柯驗、可待因、二氫可待因、經基二氫待因酮（oxycodone)、二氫可待因酮、丙氧吩、那美吩（nalmefene)、丙稀嗎°非、那諾松（naloxone)、那瑞克松（naltrexone)、丁潑諾吩（buprenorphine)、環丁曱二經嗎喃、那布吩（nalbuphine) 或戊。坐星（pentazocine); •非類固醇消炎藥物（NSAID)，例如阿斯匹靈、二可吩拿克 (diclofenac)、二氣新諾（diflusinal)、依托多拉克（etodolac)、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩（fenoprofen)、氟吩尼索（flufenisal)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸（ibuprofen)、<»5卜朵美薩辛（indomethacin)、 _基丙吩(ketoprofen)、鲷洛拉克（ketorolac)、甲氯滅酸、曱滅酸、美氧胺（meloxicam)、那布美東（nabumetone)、那丙新 (naproxen)、尼美沙利得（nimesulide)、硝基氟雙丙吩、歐沙 130448 -42- 1375675 畊（olsalazine)、嘮普羅辛（oxaprozin) '苯基保泰松 (phenylbutazone)、吡氧胺（piroxicam)、硫酸沙畊（suifasaiazine)、沙林達克(sulindac)、四苯醯吡咯乙酸(t〇imetin)或周美皮克 (zomepirac)；

•巴比妥酸鹽鎮靜’例如阿莫巴比妥（amobarbital)、烯丙異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布塔必妥（butabital)、美發巴比妥（mephobarbital)、美沙必妥（metharbital) '美梭赫西妥 (methohexital)、戊巴比妥、吩巴比妥（phenobartital)、司可巴比妥（secobarbital)、塔布妥（talbutal)、席爾密拉（theamylal)或硫戊妥（thiopental); •具有鎮靜作用之苯并二氮七園，例如曱胺二氮萆、克若拉傑特（clorazepate)、苯曱二氮萆、氟拉吉片（flurazepam)、羅拉吉片（lorazepam)、氧吉片（oxazepam)、帖馬吉片 (temazepam)或三嗤苯二氮萆；

•具有鎮靜作用之氏拮抗劑，例如苯海拉明（diphenhydramine) 、新安替根、異丙11井（promethazine)、氯苯ρ比胺 (chlorpheniramine)或氯環利井（chlorcyclizine); •鎮靜劑，譬如苯乙哌啶酮、胺曱丙二酯、安眠酮 (methaqualone)或二氣拉吩月象（dichloralphenazone); •骨骼肌鬆弛劑，例如氯苯胺丁酸（baclofen)、異丙安寧 (carisoprodol)、氣号腙(chlorzoxazone)、環苯雜林(cyclobenzaprine) 、曱卡巴摩（methocarbamol)或歐弗瑞那定（orphrenadine); • NMDA 受體# 抗劑，例如右美沙芬（dextromethorphan) ((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃）或其新陳代謝產物右羥嗎喃 130448 -43- 1375675 (dextrorphan) ((+)-3-經基-N-甲基嗎_喃）、氯胺酮、美漫汀 (memantine)、p比口各并p奎口林奎寧、順式-4-(膦酸基甲基）-2-六氫？比咬缓酸、布代平（budipine)、EN-3231 (MorphiDex®，嗎 _ 與右美沙芬（dextromethorphan)之組合配方）、托皮拉美 (topiramat)、尼拉美山（neramexane)，或伯井弗帖（perzinfotel)，包括NR2B拮抗劑，例如依吩普地爾（ifenprodil)、卓索洛迪爾（traxoprodil)或（-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基）-4-經基-1-六氫 p比咬基]-1-羥乙基-3,4-二氫-2(1H>喳啉酮；

• α-腎上腺素能劑，例如多氧唾辛（doxazosin)、塔蘇羅辛 (tamsulosin)、可樂寧（clonidine)、胍發辛（guanfacine)、迪美托米定（(16咖6{&1；0111丨£^116)、蒙達非尼（1110(1&朽11丨1)或4-胺基-6,7-二曱氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1，2,3,4-四氫異喳啉-2-基）-5-(2-吡咬基）p奎。坐p林； •三環抗抑#劑，例如去鬱敏（desipramine)、丙°米ρ井、阿米替林（amitriptyline)或諾三替林（nortriptyline);

•抗搐搦藥，例如胺甲醯氮萆、拉莫三金（lamotrigine)、托 p比拉美（topiratmate)或法普酸鹽； •速激肽（NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如（aR，9R)-7-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-8,9，10，11-四氫-9-曱基-5-(4-曱基苯基）-7Η-[1，4]二氮八圜烯并[2，l-g][l,7]-喑啶 -6-13-二酮（TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基）-4-嗎福啉基]-曱基]-1，2-二氫 -3H-1，2,4-三。坐-3-酮（MK-869)、阿瑞皮坦特（aprepitant)、蘭尼皮坦特（131^^8111;)、達皮坦特（(1&卩如111;)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟 130448 -44- 1375675 甲氧基）苯基]-甲胺基]-2-苯基六氫吡啶(2S,3S); 繩簟驗抬抗劑，例如氧丁块寧（oxybutynin)、托帖洛定 (tolterodine)、普 p比維林(propiverine)、搓普席姆(tropsium)氯化物、達里吩那新（darifenacin)、梭利吩那新（solifenacin)、鐵米伯林（temiverine)及依普拉搓品（ipratropium);

C0X-2選擇性抑制劑，例如塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、培瑞庫西比（parecoxib)、維德庫西比 (valdecoxib)、德拉庫西比（deracoxib)、依托庫西比（etoricoxib) 或魯米庫西比（lumiracoxib); 煤焦油止痛劑，特別是捕熱息痛（paracetamol);

致類神經病症劑，譬如達味咬嗣（droperidol)、氯丙畊 (chlorpromazine)、鹵峰咬鲷、經 p底氣丙 p井（perphenazine)、甲硫噠p井、美沙利達p井（mesoridazine)、三氣拉p井 (trifluoperazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氣氮平（clozapine)、歐蘭雜平(olanzapine) '瑞培里酮（risperidone)、吉普拉西酮 (ziprasidone)、奎爾替平（quetiapine)、色亨嗓（sertindole)、阿利 »»比拉吐（aripiprazole)、sonepiprazole、布隆那絲林（blonanserin)、依洛伯利酮（ilperidone)、培洛p比酮（perospirone)、拉可洛來得（raclopride) ' 左替平（zotepine)、雙非普蘭（bifeprunox)、阿西那平（asenapine)、路拉西東（lurasidone)、阿米蘇來得 (amisulpride)、巴拉培利酮（balaperidone)、巴林多瑞（palindore)、約利凡西林（eplivanserin)、歐沙尼坦特（osanetant)、利夢那班（rimonabant)、美克林坦（meclinertant)、Miraxion® 或沙利左坦（sarizotan); 130448 -45- 1375675 •類香草素受體催動劑（例如瑞新非拉素（resinferatoxin))或拮抗劑（例如辣椒氮平（capsazepine)); • /5-腎上腺素能，譬如丙喏羅（propranolol); •局部麻醉劑，譬如慢心利（mexiletine); •皮質類固醇，譬如地塞米松； • 5-HT受體催動劑或拮抗劑，特別是5-HTi B /丨D催動劑，譬如也理催坦（eletriptan)、沙馬催坦（sumatriptan)、那拉催坦 (naratriptan)、坐米催坦（zolmitriptan)或利雜催坦（rizatriptan); • 5-HT2a受體拮抗劑’譬如R(+)-Q：-(2,3-二甲氧基-苯基)-i-[2-(4-氟苯基乙基）]-4-六氫峨咬甲醇（MDL-100907); •膽鹼能（菸驗酸）止痛劑，譬如依斯普尼可林（iSpronic丨ine) (TC-1734)、（E)-N-曱基-4-(3-吡啶基）·3-丁烯-1-胺（RJR-2403)、 (R)-5-(2-—氮四圜基曱氧基）-2-氣吡啶（ABT-594)或菸鹼； • Tramadol® ； • PDEV抑制劑’譬如5-[2-乙氧基-5-(4-曱基-1-六氫吡畊基-續酿基）苯基]-1-曱基-3-正-丙基-1，6-二氫-7H-p比唑并[4,3-d]嘴啶-7-酮（席墊那費（sildenafil)) ' (611，12〇11)-2,3,6,7，12，12已-六氫-2- 甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)_p比畊并[2，，Γ: 6，η_峨啶并[3,4 b] 啕哚-1，4-二酮（IC-351 或塔達拉費（tadalafii))、2-[2-乙氧基-5-(4- 乙基-六氫说畊-1-基-1-磺醯基）·苯基]_5_甲基_7_丙基_3乩咪 0圭并[5，l-f][l，2,4]二 p井-4-酮（閥塾那費（vardenafil))、5-(5-乙酿基-2-丁氧基-3-吡啶基）_3_乙基_2·(1_乙基_3_一氮四圜基）·2,6_ 二氫-7Η-ρ比嗤并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基_3-口比咬基）-3-乙基-2-(1-異丙基-3一氮四圜基）·2,6_二氫_用_吡 130448 -46- 1375675 嗅并[4,3-d]喷唆-7-酮、5-[2·乙氧基-5·(4-乙基六氫p比p井-1-基磺醯基Η啶-3-基]-3-乙基-2-P-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唾并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氣基-4-甲氧基芊基）胺基]-2-[(2S)-2-(羥曱基）四氫吡咯·ΐ-基]-N-(嘴啶_2_基甲基）痛啶-5-羧醯胺、3-(1-曱基-7-酮基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并 [4,3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-(l-曱基四氫吡咯-2·基）乙基]-4-丙氧基笨續酿胺； • α·2_ 5配位體，譬如加巴潘亭（gabapentin)、普瑞加巴林 (pregabalin)、3-曱基加巴潘亭（gabapentin)、（1 α，3 α，5 α)(3-胺基-曱基-雙環并[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、（3S,5R)-3-胺基甲基-5-曱基 •庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-曱基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、（2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、（2S，4S)-4-(3-氟基苄基)-脯胺酸、[(lR,5R，6S)-6-(胺基甲基）雙環并[3.2.0]庚-6-基]醋酸、3-(1-胺基曱基-環己基甲基）-4Η-[1,2,4]呤二唑-5-酮、 C-[1-(1H-四唑-5-基曱基）-環庚基]-甲胺、（3S，4S)-(1-胺基曱基 -3,4-二曱基-環戊基）_醋酸、（3S，5R)-3-胺基甲基-5-曱基-辛酸、（3S,5R)-3-胺基-5-曱基-壬酸、（3S，5R)-3-胺基-5-曱基-辛酸、（3R，4R，5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸及（3R，4R，5R)-3-胺基 -4,5-二曱基-辛酸； •類大麻苷； •代謝移變麩胺酸酯亞型1受體（mGluRl)拮抗劑； •血清素再攝取抑制劑，譬如色他林（sertraline)、色他林 (sertraline)新陳代謝產物脫曱基色他林（demethylsertraline)、氟西幻* (fluoxetine)、去甲氟西、;丁（norfluoxetine)(氟西丁 130448 -47- 1375675 (fluoxetine)脫甲基新陳代謝產物）、氟伯斯胺（fluvoxamine)、帕西汀（paroxetine)、西塔洛蘭（dtalopram)、西塔洛蘭 (citalopram)新陳代謝產物脫甲基西塔洛蘭（citalopram)、約西塔洛蘭（escitalopram)、d，l-芬弗拉胺（fenfluramine)、非莫西汀 (femoxetine)、愛弗西汀（ifoxetine)、氰基多硫七圜烯 (cyanodothiepin)、利多西丁（litoxetine) ' 達波西汀（dapoxetine)、那發坐酮（nefazodone)、些利可胺（cericlamine)及搓唾_ (trazodone)；

•去甲腎上腺素（正腎上腺素）再攝取抑制劑，譬如馬普洛替林（maprotiline)、洛非丙胺（lofepramine)、莫塔吉平 (mirtazepine)、氧普替林（oxaprotiline)、非坐胺（fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安斯林（mianserin)、布若普利翁 (buproprion)、布若普利翁（buproprion)新陳代謝產物經基布若普利翁(hydroxybuproprion)、諾米吩辛（nomifensine)及威氧畊（viloxazine) (Vivalan® )，尤其是選擇性去曱腎上腺素再攝取抑制劑，譬如瑞玻西丁（reboxetine)，特別是（S,S)-瑞玻西汀（reboxetine); •雙血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，譬如溫拉發辛 (venlafaxine)、溫拉發辛（venlafaxine)新陳代謝產物0-脫甲基溫拉發辛（venlafaxine)、可洛米胺（clomipramine)、可洛米胺 (clomipramine)新陳代謝產物脫甲基可洛米胺（clomipramine)、杜奥西汀(duloxetine)、米那西普蘭（milnacipran)及丙σ米p井； •可引致氧化氮合成酶（iNOS)抑制劑，譬如S-[2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基]-L-yf；半脱胺酸、S-[2-[(l-亞胺基乙基）-胺 130448 -48- 1375675 基]乙基]-4,4-二酮基-L-半胱胺酸' S-[2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基]-2- f基-L-半胱胺酸、（2S，5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(l-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-4 唑基）-丁基]硫基]-5-氯基-3-吡啶甲腈；2-[[(lR,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(54唑基）丁基]硫基]-4-氯基苯甲腈、（2S，4R)-2-胺基 -4-[[2-氣基-5-(三氟甲基）苯基]硫基]-5- p塞嗤丁醇、 2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）丁基]硫基]-6-(三氟甲基）-3-峨啶曱腈、2-[[(lR，3S)-3-胺基羥基-1-(5-4唑基）丁基] 硫基]_5_氯基苯甲腈、N-[4_[2-(3-氯苄基胺基）乙基]苯基],塞吩-2-羧甲脒或胍基乙基二硫化物； •乙醯膽鹼酯酶抑制劑，譬如多臬佩吉（d〇nepezii); •前列腺素E2亞型4 (EP4)拮抗劑，譬如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基}胺基）_羰基]-4-曱苯磺醯胺或4-[(lS)-l-({[5·氯基-2-(3-氟基苯氧基）p比啶_3_基]幾基}胺基）乙基]苯曱酸； •白三烯素B4拮抗劑；譬如ι·(3_聯苯_4·基甲基_4·羥基-咬孚基）-環戊烷羧酸（CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基）-3-[6-(4·甲氧苯基）-5Ε-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ΟΝΟ_4〇57)或DPC-11870， • 5-脂肪氧化酶抑制劑，譬如吉留通（ziieuton)、6-[(3-氟基_5-[4-曱氧基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-4-基])苯氧基-曱基]+甲基_2_ 喳啉酮（ZD-2138)或2,3,5-三曱基-6-(3-吡啶基曱基）-i，4-苯醌 (CV-6504)； •納通道阻斷劑’譬如利多卡因； • 5-HT3拮抗劑，譬如翁丹西從（〇ndansetron); 130448 49· 1375675 及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。此種組合係在治療上提供顯著優點，包括増效活性。由於一般可能期望投予活性化合物之組合，例如，為達治療特定疾病或症狀之目的’故在本發明之範圍内，兩種或多種醫藥纟且合物，其中至少一種含有根據本發明之化合物’可合宜地被合併’呈適合共同投予該組合物之套件形式。因此，本發明之套件包含兩種或多種個別醫藥組合物，其中至少一種含有根據本發明之式⑴化合物，.及用以個別保留該組合物之裝置，譬如容器、分隔瓶或分隔箔小包。此種套件之實例為熟悉之氣泡包裝，用於包裝片劑、膠囊等。 ’ 本發明之套件係特別適合投予不同劑型，例如口服與非經腸，以在不同劑量間隔下投予個別組合物，或針對彼此調整個別組合物。為幫助順應性，此套件典型上包含投藥 Φ 指示’且可備有所謂記憶輔助。所有式(I)吡啶衍生物可藉由下文所提出一般方法中所述之程序，或藉由其例行修正而製成。除了使用於其中之任何新賴中間物以外，本發明亦涵蓋任一種或多種此等製備式（I)吡啶衍生物之方法。於下述-般方法中，心糾均如前文關於式（㈣咬衍生物之定義，除非另有述及。在給予溶劑比例之情況下，該比例為體積比。根據第一種方法，：^ 人.. 式（I)化5物可製自式（IV)化合物，如藉 130448 1375675

圖式1

Μ為適用於交又偶合反應之視情況經取代/連接之金屬或硼基團，言如三垸基錫烷、二羥基硼烷、二烷氧基硼烷或鹵基鋅。 X為交叉偶合反應之適當基團，典型上為Br或I Y為適當脫離基，典型上為C1 化合物（II)係為市購可得。

式（III)化α物可根據反應步驟⑴，藉由親電子性齒化反應而製成典型條件包括2,6_二胺基咐β定與函素之反應’視情況於有機或無機驗存在下，或根據文獻% CW 2006, 77, 2922-2925 與C· & CW C卿 1980, 1139_1140。較佳條件包括蛾與碳㈣，在2_f基四氫吱喃巾，或蛾與三乙胺，在乙醇/工業用甲醇變性酒精（在乙醇申之3_5〇/〇甲醇）中。式σν)化合物可藉由處理步驟⑻交叉偶合反應使用顧，於適當觸媒系統（例如鈀或鎳）與鹼存在下，製自式（辽^ 化合物。典型上’係使用”Suzuki，，條件，包括⑴當量之二使用膦為基礎之配溫度下。較佳條件經基棚烧、驗及0.01-0.25當量之把觸媒，位體，於有機溶劑中，在5〇°c至1〇〇。〇之 130448 -51 - 1375675 包括2當量之二羥基硼烷、！當量之hcq及〇〗當量 Pd(PPh3)4，於2 : 1 ι，4-二氧陸圜/水_，在8〇t：下，或u當量之二羥基硼烷、1當量之碳酸鈉或鉀、0.015當量參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼及〇.045當量三_第三丁基膦，於乙醇/水中，在80°C下。

式(I)化合物可根據處理步驟⑽醯胺偶合，使用藉由適當作用劑所活化之氯化I钱酸，視情況於觸媒存在下，: 適當溶劑中’t自式(IV)化合物。典型條件包括氯化醯與式 (IV)胺，使用過量適當有機驗，譬如三乙胺、2,6-二甲基,比咬或㈣，於適當溶劑中，在室溫至啊之溫度下。較佳條件包括⑽量氣㈣，心4中，在_下，或U當量乱化醯與L3當量2,6_二甲基_，於乙腈中，在室溫下。根據第二種方法，式（1)化合物可製自式⑺化合物，如藉由圖式2所示。

ΝΗ.

NH. X (III) r： R1人Υ Ο ΗΝ人y

ΝΗ X (V) ΗΝ 人 R1 M-Ar

ΝΗ, Ar (Ο 圖式2 其中Μ、X及Y均如關於圖式丨之定義。式W化合物可根據如上文關於圖幻所述之處理步驟 (出），藉由酿胺偶合反應，製自式（m)化合物。式①化合物可根據如上文關於圖式二述之處理步驟 (ϋ)’藉由交又偶合反應，製自式（^化合物。 130448 •52- 根據第二種方法，式（IV)化合物可製自式（VI)化合物，如藉由圖式3所示。

圖式3 其中Μ與X均如關於圖式1之定義。式（νι)化合物可藉由處理步驟（iv)金屬取代或硼化作用反應，視情況於觸媒存在下，在適當溶劑中，製自式（ΙΠ)化合物。典型條件包括雙（品吶可基）二硼，於醋酸鉀與pd(dpp〇cl2 存在下’在二曱基曱醢胺中，於8〇。〇下。式（IV)化合物可根據如上文關於圖式1所述之處理步驟 (11)，藉由交又偶合反應，製自式（VI)化合物。根據第四種方法，式⑺化合物可製自式（νπ)化合物，如藉由圖式4所示。

圖式4 其中Μ與X均如關於圖式1之定義。式（VII)化合物可根據如上文關於圖式3所述之處理步驟 (iv)，藉由金屬取代或硼化作用反應，製自式（V)化合物。式（I)化合物可根據如上文關於圖式1所述之處理步驟 130448 •53 · 1375675 ⑻，藉由交叉偶合反應，製自式(、化合物β 根據第五種方法’式（ΙΙΪ)化合物讦制如 β 了製自式（X)化合物

藉由圖式5所示。

νη2 (Hi)

圖式S 其中X係如關於圖式1之定義。式_)化合物係為無論是市講可得或文獻上已知以

Og. C/zew. 2005, 70, 1711-1779)。

式岡化5物可根據處〜·，精由導引〜^ 取代’接著為親電子性_化作用’製自式_)化合物。型條件包括過量第三_BuLi，於THF中，在_78c下接笔加二漠乙烧’並溫熱至室温。式（X)化合物可根據處理步驟⑽，藉由齒素被氨或氨之經適當保護形式之置換，製自式(IX)化合物。典型條件包括 4备量RNH2(R-適當保護基）、2當量二異丙基乙胺於異丙醇中’在160 C下加熱4小時。在使用氨之經保護形式之情況下’係需要適當去除保護。式（hi)化合物可根據處理步驟（vii)去除保護反應，在鹼性 130448 •54- 1375675 或酸性條件下，製自式(x)化合物。典型條件為鹼所媒介，使用驗金屬驗，譬如ΚΟΗ，於Μ•二敦陸園中，在咖力下。根據第六楂方法，式(111)化合物可t自式㈤化合物，如藉由圖式6所示。

圊式6 其中X係如關於圖式1之定義。式（沿）化°物係為文獻上已知C7· CAew. 1996，6/，4623· 4633)。 ’ 式（πι)化合物可根據處理步驟（viii)製自式（χι)化合物，藉由水解反應，在驗性或酸性條件下，接著為㈤此重排，或藉由甲酯被氨之置換，接著為H〇ffinan重排。典型條件包括鲁LiOH.H2〇，於甲醇/水中’在坑了，接著使用疊氣化二苯基秘醯，產生醯基疊氮化物。較佳條件包括丨丨當量疊氮化二苯基磷醯、u當量三乙胺及1.1當量第三-丁醇，於甲苯令’在90°C下，接著去除保護，在酸性條件下，使用HCI，於1，4-二氧陸圜中。關於上文一般方法，熟練技術人員將容易明瞭的是，在保護基存在之情況下’其通常可與類似性質之其他保護基交換’例如在胺係被描述為以第三-丁氧幾基保護之情況下其可#易地與任何適當胺保護基交換。適當保護基係 130448 •55- 1375675 描述於"有機合成之保護基"τ ΤΗ W, Μ 、士 ’T-Green#P.WutS (第 3版，腳，

John \^ley & Sons)中。本發明亦關於如上文定義之稍1P間化合物，所有立轉、溶劑合物及複合物，以及其睦々 ’、 ^ π之所有 >谷劑合物與複合物，如鈿文關於式（I)吡啶衍生物所物所定義者。本發明係包括前文所提及物種及其結晶型之所有多晶型物。』文當製備根據本發明之式⑴b 吡啶何生物時，係對熟諳此藝者開放’以例行性地選擇用以合成該令間物之步驟之最，好順序’及選擇提供對此項目的最良好特徵組合之中間：合物形式。此種特徵包括中間物形式之炫點、溶解度加工性能及產率，以及產物可在單離時純化之所形成簡易性。熟練人員可以任何適當順序進行上述合成步驟，以達成式（I)化合物。【實施方式】本發明係藉由下述代表性實例說明。 4核磁共振(NMR)光譜在所有情況中係與所提出之結構一致。特徵性化學位移⑷係以距四f基石夕燒低磁場之每百萬份之份數表示’使用習用縮寫以指稱主要吸收峰.例如8,單峰；d，二重峰；t ’三重峰；q，四重峰；m，多重峰’· br ’寬廣。質譜_係使用無論是電喷霧電離作用 _或大氣麼化學電離作用(Αρα)記錄。下列縮寫與 . 已被使用財用_ :咖3，滅仿；D6_D_，氛^甲亞礙’ cd3od，氣甲醇；咖，四氫吱读。LCMS表示液相層析質量光譜法(Rt=滞留時間）。在給予溶劑比例之情況 130448 •56- 1375675 下，該比例為體積比。實例與製備之某些化合物係使用自動化預備高性能液相層析法（HPLC)純化。逆相HPLC條件係在FractionLynx系統上。試樣係接受溶於1毫升DMSO中。依化合物之性質與預分析之結果而定，純化係在無論是酸性條件或鹼性條件下，於環境溫度下進行。酸性操作係在Sunfire預備C18 OBD管柱（19 X 50毫米，5微米）上進行，鹼性操作係在Xterra預備MS C18 (19 X 50毫米，5微米）上進行，兩者均得自Waters。使用18毫升 /分鐘之流率，其中流動相A :水+ 0.1%改質劑（v/v)與B :乙腈+ 0.1%改質劑（v/v)。對於酸性操作，改質劑為甲酸，對於鹼性操作，改質劑為二乙胺。Waters 2525二元LC泵係提供流動相，具有5% B之組成，歷經1分鐘，然後進行5%至98% B，歷經6分鐘，接著為在98% B下之2分鐘保持。偵測係使用Waters 2487雙波長吸光率偵測器達成，設定在 225毫微米下，接著為串聯之聚合體實驗室PL-ELS 2100偵測器，與並聯之Waters ZQ 2000 4路徑MUX質譜儀。PL 2100 ELSD 係被設定在30°C下，使用1.6升/分鐘之氮供應。Waters ZQ MS 係以下列參數作調整： ES+圓錐體電壓：30 v 毛細管：3.20 kv ES-圓錐體電壓：-30 v 毛細管：-3.00 kv 去溶劑化氣體：600升/小時來源溫度：120°C 掃描範圍150-900 Da 溶離份收集係藉由MS與ELSD兩者觸發。 130448 -57- 1375675 品質控制分析係使用正交於製備方法之LCMS方法進行。酸性操作係在Sunfire C18 (4.6 X 50毫米，5微米）上進行，鹼性操作係在Xterra C18 (4.6 X 50毫米，5微米）上進行，兩者均得自Waters。使用1.5毫升/分鐘之流率，其中流動相A :水 + 0.1%改質劑（v/v)與B :乙腈+ 0.1%改質劑（v/v)。對於酸性操作，改質劑為曱酸，對於驗性操作，改質劑為二乙胺。Waters 1525二元LC泵係進行梯度溶離，5%至95%B，歷經3分鐘，接著為在95% B下之1分鐘保持。偵測係使用Waters MUX UV 2488偵測器達成，設定在225毫微米下，接著為串聯之聚合體實驗室PL-ELS 2100偵測器，與並聯之Waters ZQ 2000 4路徑 MUX質譜儀。PL 2100 ELSD係被設定在30°C下，使用1.6升/ 分鐘之氮供應。Waters ZQ MS係以下列參數作調整： ES+圓錐體電壓：25 v 毛細管：3·30 kv ES-圓錐體電壓：-30 V 毛細管：-2.50 kv 去溶劑化氣體：800升/小時來源溫度：150°C 掃描範圍160-900 Da 除非另有指明，否則LCMS條件係根據6分鐘LCMS梯度液操作： 6分鐘LC-MS梯度液與儀器條件酸操作： A :在水中之0.1%曱酸 B :在乙腈中之0.1%甲酸管柱：C18相Phenomenex Gemini 50 X 4.6毫米，具有5微米粒子 130448 -58- 1375675

梯度液：95-5% A，歷經3分鐘，1分鐘保持，1毫升/分鐘 UV : 210毫微米-450毫微米DAD 溫度：50C 2分鐘LC-MS梯度液與儀器條件酸操作： A :在水中之0.1%甲酸 B :在乙腈中之0.1%曱酸

管柱：C18相Fortis Pace 20 X 2.1毫米，具有3微米粒子大小梯度液：70-2% A，歷經1.8分鐘，0.2分鐘保持，1.8毫升/ 分鐘

UV : 210毫微米-450毫微米DAD 溫度：75C C18 30分鐘方法LC-MS梯度液與儀器條件 A :在H20中之0.1%曱酸 B :在MeCN中之0.1%甲酸

管柱：Phenomenex C18相Gemini 150 X 4,6毫米，具有5微米粒子大小

梯度液：98-2% A，歷經18分鐘，2分鐘保持，1毫升/分鐘 UV : 210毫微米-450毫微米DAD 溫度：50C 苯基己基30分鐘方法LC-MS梯度液與儀器條件 A :在H20中之10 mM醋酸銨 B :在MeOH 47之10 mM醋酸銨 130448 -59- 1375675 官柱· Phenomenex笨基己基15〇 χ 4.6毫米，具有5微米粒子大小梯度液：98-2% A，歷經18分鐘，2分鐘保持，丨毫升/分鐘

UV : 210毫微米-450毫微米DAD

溫度：50C 實例1 N-[6-胺基-5-(2-氣苯基）吡啶·2_基]小甲基·1Η吡唑·5_羧醢胺

方法A 將氣化草醯（0_453克’ 3.57毫莫耳）添加至丨_甲基_出_吡唑_5_ 羧酸（0.150克，U9毫莫耳）在二氯甲烷（7毫升）中之漿液内。添加一滴一甲基甲醢胺，並將反應物在室溫下留置授拌2.5 小％。使反應物在真空中濃縮，及與二氣曱烧共沸。使殘留物溶於CHsCN中，以製成1M溶液。將0·260毫升之氯化醯 (0.260毫莫耳）在CH3 CN中之1Μ溶液添加至3_(2_氯苯基）_吡啶 -2,6-二胺（製備5 ’ 0.055克’ 0.250毫莫耳）與二甲基吡啶（〇〇35 毫升，0.300毫莫耳）在CH3 CN (2毫升）中之經冷卻溶液内。使反應物溫熱至室溫，並授拌18小時。將另外〇毫升 CH/N中之氣化醯（0.130毫莫耳）與0.017毫升二甲基峨咬 (0.15毫莫耳）添加至反應物中，並於室溫下再授拌18小時， 130448 •60· 1375675 然後在真空中濃縮。使殘留物溶於60毫升醋酸乙自旨中，並以20毫升飽和NaHC〇3水溶液洗滌，接著以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮’而得金色油。使殘留物溶於1毫升二甲亞颯中’並使用預備之HPLC純化》 LCMS Rt = 3.03 分鐘 MS πι/ζ 328 [MH]+ 'HNMR (d6-DMSO) ： 4.08 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (m, 1H) 實例2 N-{6-胺基-5-【2-(三氟甲基）苯基]吡啶_2-基}-3-甲基異噚唑_4_羧醯胺

方法B 將N-(6-胺基-5-峨基ρ比唆-2-基）-3-曱基異崎β坐_4_缓酿胺（製備15 ’ 0.040克，0.12毫莫耳）與2·(三氟甲基）苯基二羥基硼烷 (0.044克’ 0.232毫莫耳）及碳酸鉋（0.038克，〇_116毫莫耳）合併，並懸浮於1,4-二氧陸圜（2毫升）與水（1毫升）之混合物中。將反應物在小密封反應小玻瓶（Reacti-vialTM)中加熱至8〇°c，接著添加把肆（三苯膦）（0.010克，0·0087毫莫耳）。將反應物加熱4小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使殘留物於 130448 -61 - 1375675 二氯^與飽和Na2C〇3水溶液之間作分液處理，接著經過相分離藥筒過遽，及在直空社八工中，辰縮。使殘留物藉預備之 HPLC純化，而得標題化合物 LCMS Rt = 3.54 分鐘 MS m/z 363 [MH]+ 實例3

N-[6-胺基-5-(2,5·二氣苯基)吡啶_2•基〗j甲基I比

唑-5·羧醯胺

方法C 將氣化草酿（4.53克，35.7毫莫耳）添加至μ甲基_胸卜坐_5 羧酸（3.00克，23.8毫莫耳）在二氣甲烷（15〇毫升）中之襞液内。添加五滴二甲基曱醯胺，並將反應物在室溫下留置攪拌4 小時。使反應物在真空中濃縮至一半體積之二氣甲烷。將 0.825毫升二氣曱烷中之氯化醯溶液添加至3(2,5二氯）吡啶 -2,6·二胺（製備7，〇_376克，M85毫莫耳）在無水吡啶（5毫升）中之經冷卻溶液内’並於室溫下攪拌16小時。使反應物在真空中濃縮，接者於NaHC〇3 (20毫升）與二氯甲烧（20毫升）之間作分液處理。將二氣甲烧以飽和鹽水溶液（2〇毫升）洗蘇，然後以Na】S〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化’以50:50醋酸乙酯：庚烷溶離，而得標題化合物（0.146克，27%產率）。 130448 -62- 1375675 LCMS Rt = 3.37 分鐘 MS m/z 362 [MH]+ i HNMR (CDC13) ： 4.26 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.31-7.51 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 8.13 (br s, 1H)

N-[6-胺基-5-(2,3,5-二氣苯基)p比咬基]-1-曱基-ijj-p比唾_5_叛酿胺實例4

方法D 將氣化草醯（0.088克，0.693毫莫耳）添加至丨_甲基_1H吡唑 -5-羧酸（0.066克，0.523毫莫耳）在二氣甲烷(2毫升）中之漿液内。添加一滴二甲基甲醯胺，並將反應物在室溫下留置攪拌2小時。使反應物在真空中濃縮，及與二氯甲烷共沸。使殘留物溶於THF (2毫升）中，並於其中添加二異丙基乙胺 (0.0956克’ 0.693毫莫耳）與4-四氫p比洛基p比咬（〇〇〇5克，毫莫耳）。使溶液在冰/丙_中冷卻，並分次添加3似5_ 三氯苯基Η啶-2,6-二胺（製備6，〇1〇〇克，〇347毫莫耳），歷經1分鐘。使反應物溫熱至室溫，並授拌18小時。將反應物以二氣甲烷稀釋’且以飽和贿4(：1水溶液(1〇毫升”接著以飽和臟〇3水溶液（10毫升），然後以水⑽毫升）洗蘇，接著以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得褐色膠質。使殘留物藉由以戊烧研製而純化，獲得標題化合物，為黃色油。 130448 -63· 1375675 1HNMR (^-DMSO) ： 4.09 (s, 3H), 5.60 (br s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)S l〇.3〇 (br s, 1H) 實例5 N-[6_胺基·5-(2·氣基-5-甲氧苯基）吡啶-2-基H-曱基-1H-吡唑-5- 羧醯胺

於1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸（5.28克，41·9毫莫耳）在二氯甲烷 (55耄升）中之溶液内，添加氯化草醯（9_14毫升，8毫莫耳）’接著為3滴二曱基甲醯胺。將反應物在室溫下攪拌18 小時’然後在真空中濃縮。使殘留物溶於乙腈(42毫升）中，並逐滴添加至3-(2-氯基-5-甲氧苯基）ρ比。定-2,6-二胺（製備1，9.5 克’ 38毫莫耳）與二甲基吡啶（6 6毫升，57丨毫莫耳）在乙腈 (650毫升）中之經冷卻溶液内。使反應物溫熱至室溫，並於氮氣下攪拌2小時。藉由添加水（300毫升）使反應淬滅，及在真空中濃縮至低體積。將含水殘留物以二氣甲烷(2 X 3〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯：庚烷1:4溶離，以提供固體。使其自甲苯（100毫升）再結晶，而得6.7克標題產物。 LCMS Rt = U8 分鐘 MS m/z 358 [MH]+ 'HNMR (d6-DMSO) ： 3.75 (s, 3H), 4.05 (s, 3H)} 5.3 (br s, 2H), 6.9 (m, 130448 -64 - ^75675 吨 6.95 (m,⑻，7.2 (m，1H)’ 73 (m，邱，7·35 (m，1H)，7·45 (m，邱， 7.5 (m，㈤，l〇.3 (br S，lH). _ .¾ <之T列實例：

具以下通式& 0 係藉由類似如上文關於實例丨、2及4所述之方法A、b&d 之方法製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指 1方法所述。

Ar 2-氯基氟苯基數據製備資訊 ' LCMS Rt = 3.23分鐘 MS m/z 346 [MH]+ 方法A ’使用3-(2-氣基-5-氟苯基）P比啶-2,6-二胺（製備 3)與1.1當量氣化醯，製自1-甲基-1H-p比。坐-5-缓酸。授拌 18小時。添加另外〇·24當量氯化醯。授拌4小時。實例編號 N-[6-胺基-5-(2-氯基 -5-敦苯基）u比咬_2-基]-1-甲基-1H-吡唾-5-羧醯胺 130448 -65· 1375675

7 Ν·[6·胺基-5-(2,3·二氯-5·甲氧苯基风啶-2-基]-1-甲基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 2,3-二氣-5-曱氧苯基 LCMS Rt = 3.39分鐘 MS m/z 391 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO): 3.79 (s, 3H)} 4.08 (s, 3H), 5.47 (br s， 2H)，6.89 (d， 1H), 7.20-7.31 (m，3H)， 7.38 (d, 1H), 7.49 (s, 1H)， 10.32 (s, 1H) 方法A，使用3_(2,3_ 二氯-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備8)、1.6當量二甲基吡啶及1.3當量氯化醯，製自卜曱基-lH-p比唾-5-缓酸。藉矽膠管柱層析純化，以75:25醋酸乙自旨：庚烧溶離。然後，使殘留物藉預備之HPLC 進一步純化。 8 从[6-胺基-5-(2,5-二氯-3-甲氧苯基）吡啶-2-基]-1-甲基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 2,5-二氣-3-甲氧苯基 1HNMR (d6-DMSO): 3.91 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.43 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 10.30 (s, 1H) 方法A，使用3-(2,5-二氯-3-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備4)、1.3當量二甲基吡啶及1.1當量氯化醯，製自1-甲基-lH-p比π坐-5-缓酸。攪拌72小時。藉矽膠管柱層析純化，以15:85至 50:50醋酸乙酯：庚烷溶離。 130448 66- 1375675 9 1^-[6-胺基-5-(2,3-二氣苯基Η啶-2-基]-1-曱基-1Η-吡唑-5-羧醢胺 2,3-二氯苯基 MS m/z 362 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO): 4.1 (s, 3H), 5.4 (br s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (d, d5 1H), 10.3 (br s, 1H) 方，D ’ 使用 3-(2,3-二氯笨基）吡啶-2,6-二胺（製備14)。藉碎膠管柱層析純化，以50:50醋酸乙酉旨：庚烷溶離。 10 Ν-[6-胺基-5-(2-乳基 -4-敗苯.基）ρ比咬-2-基]-1-曱基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 2-氣基-4- it苯基 LCMS Rt = 3.13分鐘 MS m/z 346 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2-基）-1-曱基-1H_吡唑-5-羧醯胺（製備 16)、2-氯基-4-氟苯基二羥基硼烷及 0.074當量肆（三苯膦）把。攪拌5小時。 11 Ν-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2-基}-1-甲基 -lH-p比嗤-5-叛酿胺 2_(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.59分鐘 MS m/z 378 [MH]+ 方法B ’使用Ν-(6-胺基-5-埃基比咬 -2-基）-1-甲基-1Η-Ρ比唑-5-羧醯胺（製備 16)、2-(三氟曱氧基）苯基二經基侧烷及0.074當量肆 (三苯膦）鈀。攪拌5 小時。 130448 67- 12 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(三l甲基）苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-lH-p比唾-5-鼓酿胺 5-氟基 -2-(三氟甲基）苯基 LCMS Rt = 3.36分鐘 MS m/z 380 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-埃基p比咬 -2-基）-1-曱基-1H-吡唑羧醯胺（製備 16)、5-氟基-2-(三氟曱基）苯基二羥基硼烷及0.074當量肆（三苯膦）纪。攪拌5小時。 13 N-[6-胺基-5-(2-氯基 -3-氟苯基比咬-2-基]-1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 2-氣基-3-氟苯基 1HNMR (d6-DMSO): 4.06 (s，3H)， 5.46 (br s, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 10.31 (br s, 1H) 方法B，使用N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-1-曱基-1H-P比唑-5-羧醯胺（製備 16)、2-氣基-3-氟苯基二羥基硼烷及 0.074當量肆（三笨膦）把。攪拌5小時。藉由以二氯甲烷研製而純化。 14 N-{6-胺基-5-[2-(三氟曱基）苯基]吡啶 -2-基}_1-甲基-1H-p比嗤-5-缓酿胺 2-(三氟甲基）苯基 LCMS Rt = 3.29分鐘 MS m/z 362 [MH]+ 方法B，使用胺基-5-蛾基ρ比咬 -2-基）-1-曱基-1Η-Ρ比唑-5-羧醯胺（製備 16)、2-(三氟甲基）苯基二羥基硼燒及0.074當量肆（三苯膦）鈀。攪拌5小時》 130448 68- 1375675 15 N-[6-胺基-5-(2,4-二氯苯基）p比咬-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 2,4-二氯苯基 !hnmr ' (CDC13): 4.26 (s，3H), 4.6 (br s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (br s, 1H) LCMS Rt = 3.03分鐘 MS m/z 362 [MH]+ 方法A，使用3-(2,4-一氣苯基）p比咬-2,6-二胺（製備10)、1.5 當量二甲基吡啶及L3當量氯化醯，製自1-甲基-lH-p比唑-5·羧酸。藉矽膠管柱層析純化，以95:5二氣甲烷：曱醇溶離。然後，使殘留物藉預備之HPLC進一步純化。 16 N-{6-胺基-5-[5-氯基-2-(三氟曱氧基）本基]p比咬-2-基甲基-1H-P比咬-5-緩醯胺 5-氣基 -2-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.60分鐘 MS m/z 412 [MH]+ 方法A，使用3-[5-氯基-2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2,6-二胺（製備12)、1.7 當量二曱基吡啶及1.1當量氣化醯，製自1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸。 17 N-{6-胺基-5·[2-氟基-5-(三氟甲氧基）苯基]p比咬-2-基}-1· 曱基-lH-p比。坐-5-缓醯胺 2-氟基 -5-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.45分鐘 MS m/z 396 [MH]+ 方法A，使用3-[2-氟基-5-(三氟曱氧基）苯基 >比啶-2,6-二胺（製備13)、1.8 當量二甲基吡啶及1.4當量氯化醯，製自1-甲基-1Η-ρ比唾-5-叛酸。 18 N-{6-胺基-5-[2-氯 ^ -5·(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2-基卜i_ 甲基- lH-p比β坐_5_缓醯胺 2-氯基 -5-(三氣甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.52分鐘 MS m/z 412 [MH]+ 方法A，使用3-[2-氯基-5-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2,6-二胺（製備11)、3.0 當量二甲基吡啶及1.1當量氯化醯，製自1-甲基-1H-?比。坐-5-叛酸。 130448 -69- 1375675 實例19 Ν·{6-胺基-5-丨2-(二氟甲氧基）苯基】吡啶·2_基卜〗·甲基_1H吡唑 -5-羧醯胺

方法E 於N-(6-胺基-5-碘基吡啶-2-基）-1-甲基-1H-吡唑_5_叛醯胺（製備16，0.075克，0.22毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（2毫升）與水（1 毫升）中之懸浮液内，添加碳酸鉋（0.071克，〇·218毫莫耳）、 2-[2-(—氟曱氧基）苯基]-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧删伍圜（製備 3〇 ’ 0.117克，0.436毫莫耳）及鈀肆（三苯膦）（〇〇252克，〇〇218 毫莫耳）。將反應容器以氮滌氣，然後密封，並在所〇切职微波中，於120 C下加熱5分鐘。接著，將反應物以醋酸乙酯（5〇 • 毫升）稀释，並以稀NaHC〇3水溶液洗滌，然後以Na2 s〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物。 LCMS Rt = 2.99 分鐘 MS m/z 360 [MH]+ 具以下通式之下列實例·· 130448 -70-

1375675

係藉由類似如上文關於實例1、3及4所述之方法A、C及D 之方法製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法所述。實例編號名稱 Ar 數據製備資訊 20 N-[6-胺基-5-(2-氯笨基V比咬·2-基]-5-甲基異崎唑-4-羧醯胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 3.26分鐘 MS m/z 329 [MH]+ 方法A，使用3-(2-氣苯基 >比啶-2,6-二胺（製備5)與氣化醯，製自5-甲基異号。坐_4_缓酸。 21 Ν-[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）吡啶-2-基]-5_甲基異哼唑 -4-羧醯胺 2,5-二氣苯基 LCMS Rt = 2.80分鐘 MS m/z 363 [MH]+ 方法C，使用3-(2,5-二氣苯基）峨咬-2,6-二胺（製備7)與1.5 當量氯化醯，製自 5-曱基異p号唾-4-竣酸。將反應物在小密封反應小玻瓶 (Reacti-vialT Μ )中，於60°C下加熱。藉預備之HPLC純化。 22 N-[6-胺基-5-(2,3,5-三氣苯基）峨啶-2-基]-5-甲基異哼唑 -4-羧醯胺 2,3,5-三氯苯基 ΪΉΝΜΚ (d6-DMSO): 2.69 (s, 3H), 5.57 (br s, 2H)，7.31 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H) 方法D，使用氯化醯，製自5-曱基異嘮唑-4-羧酸。藉由自醋酸乙酯再結晶作用而純化。 130448 -71 - 1375675 23 N-{6-胺基-5-[2-(三氟曱氧基）苯基]吡啶-2-基}-5-曱基異噚唑-4-羧醯胺 2-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 3.28分鐘 MS m/z 379 [MH]+ 方法A，使用 3二[2-(三氟甲氧基）苯基]峨啶-2,6-二胺 (製備2)、1.32當量二甲基吡啶及1.10 當量氣化醯，製自 5-曱基異嘮唑_4_羧酸。實例24 N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-甲氧苯基)吡啶-2-基】-3-甲基異，号唑·4_缓

於3-曱基異噚唑_4_羧酸（2.73克，21.48毫莫耳）在二氯甲烷 (1〇毫升）中之懸浮液内，添加氣化草醯（2 62毫升，3〇1毫莫耳）’接著為2滴二甲基曱醯胺。將反應物在室溫下攪拌18 φ 小時’然後在真空中濃縮。使殘留物與二氯曱烷共沸，溶於乙腈（15毫升）中，並逐滴添加至3·(2_氯基_5_甲氧苯基㈣啶 _2,6_二胺（製備1，5.2克，20.82毫莫耳）與二曱基吡啶(3.15毫升’ 27.1毫莫耳）在乙腈（15〇毫升）中之經冷卻溶液内。使反應物溫熱至室溫，並於氮氣下攪拌3〇分鐘。藉由添加水（1〇〇毫升）使反應淬滅’於醋酸乙酯（2〇〇毫升）中萃取，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以醋酸乙酯：庚烷1:2溶離，以提供淡黃色固體。將其以第二-丁基甲基驗研製’過濾’及自醋酸乙酯再結晶，以提供 130448 -72- 1375675 標題產物，為白色固體。 LCMS Rt = 2.92 分鐘 MS m/z 359 [MH]+ 1HNMR (d6 -DMSO) ： 2.4 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.3 (br s, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H), 9.55 (s, 1H), 10.4 (br s, 1H). 具以下通式之下列實例：

係藉由類似如上文關於實例1、2及4所述之方法A、B及D 之方法製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法所述。

實例編號名稱 Ar 數據製備資訊 25 N-[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）毗啶-2-基]-3-甲基異p号唑 -4-羧醯胺 2,5-二氣苯基 LCMS Rt = 3.37分鐘 MS m/z 363 [MH]+ 方法A，使用3-(2,5-—氯苯基)?比咬-2,6-二胺（製備7)、2當量二甲基吡啶及 U當量氯化醢’製自3_甲基異哼唑-4-羧酸。 ---------J 130448 73- 1375675

26 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）吡啶-2-基]-3-甲基異σ号嗤-4-缓酿胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 2.59分鐘 MS m/z 329 [MH]+ lHNMR (CDC13):2.6 〇 (s, 3H), 4.28 (br s, 2H), 7.32-7.43 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H) 方法A，使用3-(2-氯苯基）u比咬-2,6-二胺（製備5)與氯化醯，製自3-甲基異噚唑-4-羧酸。攪拌 72小時。藉矽膠管柱層析純化，以 70:30醋酸乙酯：庚烷溶離。 27 怵[6-胺基-5-(2,5-二氯-3-甲氧苯基 >比淀-2-基]-3-甲基異噚唑-4-缓醯胺 2,5-二氣-3-曱氧苯基 LCMS Rt = 2.91分鐘 MS m/z 393 [MH]+ ]ΗΝΜΚ (d6-DMSO): 2.47 (s, 3H), 3.91 (s，3H)， 5.41 (s，2H), 6.96 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.40 (s, 1H) 方法A，使用3-(2,5-一氣-3-甲氧本基）吡啶-2,6-二胺（製備4)、1.3當量二曱基p比咬及1當量氯化醯，製自3-曱基異吟°坐-4-叛酸。授拌72小時。使殘留物藉由以二氯曱烷研製而純化。 28 Ν-[6·胺基-5-(2,3,5-三氯苯基Η啶-2-基]-3-曱基異哼唑 -4-羧醯胺 2,3,5-三氯苯基 1HNMR (d6-DMSO): 2.42 (s, 3H), 5.55 (br s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H) 方法D，使用氯化醯，製自3-甲基異 **号°坐-4-叛酸。藉預備之HPLC純化。 130448 -74- 29 N-[6-胺基 _5-(2,3-— 氯-5-甲氧苯基）吡啶-2-基]-3-甲基異 p号嗤-4-缓酿胺 2,3-二氯 _5_ 甲氧笨基 LCMS Rt = 3.50分鐘 MS m/z 393 [MH]+ 方法A，使用3-(2,3-二氯-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備8)、1.6當量二甲基吡啶及1.5當量氯化醯，製自3-甲基異17号唾-4-缓酸。 30 N-[6-胺基-5-(7-氯基 -2,3-二氫-1，4-笨并二氧陸圜稀-5-基） p比咬-2-基]-3-曱基異哼唑-4-羧醯胺 7-氯基-2,3_ 二氫-1，4-苯并一氧陸圜烯-5-基 LCMS Rt = 3.52分鐘 MS m/z 387 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-3-甲基異噚唑-4-羧醯胺（製備 15)、（7-氯基-2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯-5-基）二羥基硼烷（製備29)及 0.074當量肆（三苯膦）鈀。 31 N-[6-胺基-5-(3,5-二氯苯基Η啶-2-基]-3-甲基異噚唑 -4-羧醯胺 3,5-二氣苯基 MS m/z 363 [MH]+ 1HNMR (d6 -DMSO): 2.4 (s, 3H), 5.6 (br s, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 9.55 (s.lH), 10.4 (s, 1H) 方法D，使用3-(3,5-一氣苯基)p比咬-2,6-二胺（製備9)與2 當量氯化醯，製自 3-甲基異噚唑-4-羧酸。藉矽膠管柱層析純化，以50:50醋酸乙酯：庚烷溶離。 32 Ν-{6-胺基-5-[5-氯基-2-(三氟曱氧基）苯基]吡啶-2-基}-3-曱基異p号唑-4-致醯胺 5-氯基 •2-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.70分鐘 MS m/z 413 [MH]+ 方法A，使用3-[5-氯基-2-(三氟曱氧基）苯基Η啶-2,6-二胺（製備12)、1.7 當量二甲基吡啶及氯化醯，製自3- 甲基異11号唑-4-羧酸。 130448 -75- 1375675 33 N-[6-胺基-5-(2-氣苯基）咐啶-2-基]-3-甲基異嘮唑_4_羧醯胺 2-氟苯基 LCMS Rt = 3.09分鐘 MS m/z 313 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2-基）-3-甲基異噚唑-4-羧醯胺（製備 15)、2-氟苯基二羥基硼烷及0.1當量肆（三苯膦）組。攪拌6小時。在圓底燒瓶中進行反應。 34 N-[6-胺基-5-(2,5-二氟苯基）吡啶_2_ 基]-3-曱基異〃号嗤 -4-羧醯胺 2,5·二 1 苯基 LCMS Rt = 3.29分鐘 MS m/z 331 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-3-甲基異噚唑-4-羧醯胺（製備 15)、2,5-二氟苯基二羥基硼烷及0.1 當量肆（三苯膦）鈀。攪拌6小時。在圓底燒瓶中進行反應。 35 N-[6-胺基-5-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯-5·•基）p比咬_2-基]-3-曱基異1»号唾 -4-羧醯胺 2,3-二氫 -1，4-苯并二氧陸圜烯 -5-基 LCMS Rt = 2.84分鐘 MS m/z 353 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2·基）-3-甲基異》号唑-4-羧醯胺（製備 15)、2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸園烯 -5-基二羥基硼烷及0.1當量肆（三苯膦）纪。攪拌6小時。在圓底燒瓶中進行反應。 130448 76- 1375675 36 N-{6-胺基-5-[2-氟基-5-(三氟曱氧基）苯基]?比咬-2-基}-3_ 甲基異崎唑-4-羧醯胺 2-氟基 -5-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.61分鐘 MS m/z 397 [MH]+ f法A，使用3_[2_ 氟基-5-(三氟甲氧基）苯基 >比啶-2,6-二胺（製備13)、1.8 當量二甲基吡啶及1.4當量氯化醯，製自3-甲基異 p号唑-4-羧酸。 37 N-{6-胺基·5-[2-氯基-5-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2-基}-3-甲基異p号唑-4-羧酿胺 2-氣基 -5-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 3.70分鐘 MS m/z 413 [MH]+ 方法A，使用3-[2-氯基-5-(三氟曱氧基）苯基]p比咬-2,6-二胺（製備11)、3·0 當量二甲基吡啶. 及1.1當量氯化醯，製自3-甲基異 p号。坐_4_缓酸。 38 N-{6-胺基-5-[2-(二氟甲氧基）苯基]吡啶-2-基}-3-曱基異 p号唑-4-叛醯胺 2-(二氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.11分鐘 MS m/z 359 [M]- 方法Β，使用Ν-(6-胺基-5-埃基ρ比咬 -2-基）-3-甲基異喝唑-4-羧醯胺（製備 15)、2-[2-(二氟甲氧基）苯基]-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園（製備30)及 0.1當量肆（三苯膦）鈀。於60°C下攪拌 1小時《在圓底燒瓶中進行反應。 130448 77. 1375675

^— N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(三1甲基）笨基]吡啶-2-基卜3· f 基異p号唑_4-羧醯胺 5-氟基 -2-(三氟甲基）苯基 LCMS Rt = 3.54分鐘 MS m/z 381 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-碳基p比咬 -2-基)-3-甲基異呤唑斗羧醯胺（製備 15)、5-氟基-2-(三敗甲基）苯基二羥基硼烷及0.1當量肆 (三苯膦）把。攪拌3 小時。在圓底燒瓶中進行反應。 40 N-[6-胺基-5-(4-氟苯基）吡啶-2-基]-3-甲基異咩唑_4-羧醯胺 4-氟苯基 LCMS Rt = 2.88分鐘 MS m/z 313 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-峨基ρ比咬 -2-基）-3-甲基異呤唑-4-羧醯胺（製備 15)、4-氟苯基二羥基硼烷及0.1當量肆（三苯膦）飽。在 6〇°C下攪拌2小時。 41 2-氯基-5-氟 LCMS Rt = 方法B，使用N-(6- Ν-[6·胺基-5-(2-氣基 -5-氟苯基）吡啶-2-基]-3-曱基異崎唑 -4-羧醢胺苯基 3.30分鐘 MS m/z 347 [MH]+ 胺基-5-峨基p比咬 -2-基)-3-曱基異号唑-4-羧醯胺（製備 15)、2-氯基-5-氟苯基二羥基硼烷及 0.1當量肆（三苯膦）鈀。在60°C下攪拌 2小時。 130448 -78- 1375675

42 N-[6-胺基 _5_[2·(二氟甲基）笨基]吡啶 -2-基]-3-甲基異噚唑-4-羧酿胺 2-(二氟甲基）苯基 LCMS Rt = 2.80分鐘 MS m/z 345 [MH]+ (CDC13 ):2.6 1 (s，3H), 4.25 (br s, 2H), 6.50 (br t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (d} 1H), 7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H) 方法B ’使用N-(6-胺基-5-換基p比咬 -2-基）-3-甲基異嘮唑-4-羧醯胺（製備 15)、3當量氟甲基）苯基]-4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜 (製備31)及〇.〇8當量肆（三苯膦）纪。在80°C下攪拌3小時。藉管柱層析純化，以70:30醋酸乙酯：庚烷溶離。

實例43 N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基】吡啶_2_基卜3_甲基異噚唑_4_ 羧醯胺

a)將氯化草醯（1.46克’ 11.5毫莫耳）添加至3_甲基異哼唑 •4-羧酸（〇·50克，3.93毫莫耳）在二氯甲烷（3〇毫升）中之漿液内。添加兩滴二甲基甲酿胺，並將反應物在室溫下留置撥拌18小時。使反應物在真空中濃縮，及與二氯甲烷共沸。使殘留物溶於CHsCN中，以製成丨河溶液。將25毫升之氯化醯（2.50毫莫耳）在CH3 CN中之1M溶液添加至3-[2-(三氟甲氧 130448 -79- 1375675 基）苯基 >比啶-2,6-二胺（製備2，0.50克，1.86毫莫耳）與二甲基吡啶（0.33毫升，2.97毫莫耳）在CH3CN (30毫升）中之經冷卻溶液内。使反應物溫熱至室溫，並攪拌19小時，然後在真二中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和NaHc〇3 水溶液洗蘇，接著在真空中濃縮。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化，以15:85至50:50醋酸乙酯：庚烷溶離，而得標題化合物（0.565克，80。/。產率）。 1HNMR (d6-DMSO) ： 2.42 (s3 3H), 5.34 (br s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.39-7.54 (m, 5H), 9.55 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H) LCMS Rt = 3.10 分鐘 MS m/z 379 [MH]+ b) N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]p比啶_2_基卜3_甲基異呤唑-4-羧醯胺亦可根據下述方法製成：於3-甲基異哼唑斗羧酸(2_58克，2〇毫莫耳）在醋酸異丙酯 (26毫升）中之懸浮液内，添加二氯化亞硫醯（2 4克，147毫升，20毫莫耳），並將反應物加熱至7(rc，歷經5小時，然後冷卻至室溫。將ll/12ths之此溶液逐滴添加至3_[2_(三氟甲氧基）苯基]p比咬-2,6-一胺（製備2，4.56克，16.9毫莫耳）與2,6_ 二甲基吡啶(3.98克，4.3毫升，37 2毫莫耳）在醋酸異丙酯⑺ 毫升）中之溶液内。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘，於此段期間内，因所造成之二曱基吡啶鹽酸鹽之結晶化作用而形成漿液。添加20%w/w檸檬酸(46毫升），將兩相混合物攪拌 ίο分鐘，然後分離。將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液(46毫升）、水（46毫升）洗滌，接著減少體積至16毫升。然後添加 130448 -80- 1375675 甲苯（2 x 46毫升），並再一次減體積至20毫升。藉過遽收集所形成之白色固體，以甲苯（10毫升）洗滌，及乾燥，而得標題化合物，46%產率。將白色固體（2.1克）在曱苯（1〇毫升， 5毫升/克）中配成漿液，並加熱至回流，以形成溶液。使所形成之溶液冷卻至〇。(：，並粒化1小時。藉過濾收集固體，以曱苯（6毫升，3毫升/克）洗滌，及乾燥過夜，而產生18 克結晶性物質。具以下通式之下列實例：

係藉由類似如上文關於實例1與3所述之方法A或C之方法製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法所述。實例編號名稱 Ar 數據製備資訊 44 N-[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基 >比咬-2-基]-4-曱基-1，2,5-<»号二唑-3-羧醯胺 2,5-二氣本基 LCMS Rt = 3.39分鐘 MS m/z 364 [MH]+ !hnmr (CDC13):2.6 8 (s，3H)， 4.42 (br s, 2H), 7.27-7.46 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 8.96 (br s, 1H) 方法C，使用3-(2,5-二氯苯基 >比啶-2,6· 二胺（製備7)、1當量氣化醯，製自4-甲基-1，2,5-嘮二唑 -3-羧酸。氣化醯係使用不含溶劑之二氣化亞硫醯，在 50°C下，歷經16小時而製成。 130448 -81 - 1375675 45 N-[6-胺基-5-(2-氯基 -5-甲氧苯基)被啶 -2-基]-4-甲基-1，2,5- 哼二唑-3-羧醯胺 2-氣基-5-甲氧.苯基 LCMS Rt = 3.52分鐘 MS m/z 360 [MH]+ 方法A，使用3-(2-氯基-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備1)、2當量二甲基吡啶及1.5當量氣化醯，製自4-甲基-1，2,5·唠二唑-3-羧酸。氯化醯係使用不含溶劑之二氯化亞硫醯，在50 °C下’歷經16小時而製成。 46 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）吡啶-2-基]-4-甲基-l,2,5-嘮二唑-3- 羧醯胺 2-氣笨基 LCMS Rt = 3.47分鐘 MS m/z 330 [MH]+ 方法A，使用3-(2-氣苯基）吼啶-2,6-二胺（製備5)與1.1當量氯化酿，製自4-甲基- l，2,5-ff号二吐 -3-羧酸。攪拌18小時二添加另外0.4 當量氣化醯與0.5 當量二甲基吡啶’並攪拌4小，二添加另外0.2 當量氣化醯與〇.3 當量二甲基吡咬’並攪拌20小時 130448 -82- 1375675

47 N-[6-胺基-5-(2-乳基 -5-氣苯基 >比咬-2-基]-4-曱基-1，2,5-噚二唑-3·羧醯胺 2-氯基-5-氣苯基 LCMS Rt = 3.61分鐘 MS m/z 346 [Μ]- 方法A ’使用3-(2-氣基-5-氟苯基风咬-2,6-二胺（製備 3)與1.1當量氯化醯，製自4-曱基 -1，2,5-噚二唑-3-羧酸。攪拌18小時。添加另外0.7當量氣化醯，並再攪拌 4小時。添加另外 0.6當量二曱基吡啶與0.6當量氣化醯，並攪拌18小時。 48 「2,3-二氣-5- LCMS Rt = 方法A，使用3-(2,3- N-[6-胺基-5-(2,3-二甲氧苯基 3.23分鐘二氯-5-甲氧苯基）氣-5-曱氧苯基）吡 MS m/z 394 吡啶-2,6-二胺（製咬-2-基]-4-甲基 [MH]+ 備8)、1.6當量二甲 -1，2,5-哼二唑-3-¾ 1 ττντΛ /m 基p比咬及1當量氣醯胺 HNMK (d6-DMSO): 化醯，製自4_甲基 2.51 (s, 3H), -1，2,5·噚二唑-3-羧 3.79 (s, 3H), 酸。自二氯曱烷結 6.90 (d, 1H), 晶。 7.30 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 10.83 (br s, 1H) 130448 83- 1375675

49 N-[6-胺基-5·(2,4-二乳苯基）?比咬-2-基]-冬甲基-1，2,5-嘮二唑-3·羧醯胺 2,4-二氯苯基 LCMS Rt = 3.41分鐘 MS m/z 364 [MH]+ 1HNMR (CDC13 ): 2.68 (s, 3H), 4.39 (br s, 2H), 7.26- 7.54 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.95 (br s, 1H) 方法C，使用3-(2,4-一風1本基）峨咬-2,6-二胺（製備10)與1 當量氯化醯，製自 4-甲基-1，2,5』号二唾 -3-羧酸。攪拌27小時。藉由預備薄層層析純化。 50 Ν-{6_胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]Ρ比啶-2-基}-4-曱基 -1，2,5-噚二唑-3-羧醯胺 2-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 3.62分鐘 MS m/z 380 [MH]+ 方法A，使用 3- [2-(三氟甲氧基）苯基]p比唆-2,6-二胺 (製備2)、1.32當量二甲基吡啶及1.25 當量氣化醯，製自 4- 曱基-1，2,5-呤二唑 -3-緩酸。實例51 N—[6_胺基_5_(2,5_二氣-3-甲氧苯基）吡啶-2-基]-4-甲基4,2,5-,号二

將4_曱基-1，2,5_p号二唑-3-羧酸（0.3克，2.34毫莫耳）在二氣化亞硫醯（1〇毫升）中，於50。(：下攪拌18小時。添加另外3毫升氣化草醯與2滴二曱基曱醯胺，並將反應物於50。(：下再攪拌 130448 -84 - 1375675 1.5小時。使反應物在真”濃縮，及與二氯甲殘留物_4克,5毫莫耳）溶於饵⑶⑽毫升）中並添加至3-(2,5·二氯·3·甲氧苯基）如办二胺（製肖4，讀

克，0.7。04毫莫耳）在無水峨唆〇〇毫升）中之溶液内。將反應物在60°C下加熱24小時。添加另外〇 88當量CH3 cn中之氣化醯(0.0911，以1.2毫升），並將反應物於6()t下再授摔μ小時。使反應物於二氯甲烧與飽和麵c〇3水溶液之間作分液處理’然後以~〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，以5:95至3〇:7〇醋酸乙酯：庚烷溶離，而得標題化合物（0.050克，18%產率）。 1HNMR (d6-DMSO) : 2.51 (s，3H)，3.90 (s，3H)，5.62 (br s，2H), 6.96 (d， 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (s, 2H), 10.65 (br s, 1H) LCMS Rt = 3.51 分鐘 MS m/z 394 [MH]+ 實例52 N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-甲氧苯基）p比咬-2-基】-1-乙基比嗤-5 羧醯胺

於1-乙基-lH-p比。坐-5-叛酸（0.140克’ 1毫莫耳）在二氣甲燒（2 毫升）與四氫呋喃（2毫升）中之冰冷溶液内，添加氣化草醯 (0.262毫升，3毫莫耳），接著為1滴二曱基曱醯胺。將反應 130448 -85- 1375675 物在室溫下攪拌1小時’然後在真空中濃縮。使殘留物與二氯曱烷共沸，溶於乙腈（4毫升）中，並將2毫升逐滴添加至 3_(2-氯基-5-甲氧苯基 >比啶·2,6-二胺（製備1，〇 1〇〇克，〇 4毫莫耳）與二甲基吡啶(0.070毫升，〇.6毫莫耳）在乙腈（4毫升）中之經冷卻溶液内。使反應物溫熱至室溫，並於氮氣下攪拌 72小時。使反應物在真空中濃縮，並於二氣代⑽毫升）與水0〇毫升）之間作分液處理。使有機物脫水乾燥及在真空中濃縮。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化，以醋酸乙醋：庚㈣至3:1溶離，提供3〇毫克白色固體，為所要之化合物。 MS m/z 372 [MH]+ 1HNMR (CDC13) : 1.48 (t 3H) 3 81 Λ：扣、 ^ 3.81 (s,3H)3 4.35 (brs52H), 4.65 rQ 2m 6.68 (s，1H)，6.88 (m，2H)，7 41 ㈣ (q，2H)s (br s, 1H) ’ ·（S，H)，7.70 (4 1H)，8.14 具以下通式之下列實例：

係藉由類似如上文關於實⑴ 製成。除非另有指明，否則製傷細^之方法A與b之方法所述。 p句如關於所指之方法 130448 -86· 實例編號名稱 Ar 數據製備資訊 53 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）吡啶-2-基]小乙基-lH-p比嗤-5-缓酿胺 2-氯苯基 LCMS Rt = 3.22分鐘 MS m/z 340 [Μ]- 方法A，使用3-(2-氣苯基）吡啶-2,6-二胺（製備5)與1.05 當量氣化酿，製自 1-乙基-1H-吡唑-5-叛酸。 54 N-[6-胺基-5-(2-氯基 -5-氟苯基）咐啶-2-基]-1-乙基- lH-p比唑-5-羧醯胺 2-亂基-5-氣苯基 LCMS Rt = 3.38分鐘 MS m/z 360 [MH]+ 方法A，使用3-(2-氣基-5-氟苯基）?比啶_2,6-二胺（製備 3)與1.1當量氯化醯，製自1-乙基-1H-p比唾-5-竣酸。 55 Ν-[6·胺基-5-(2-氯基 -4-氟苯基）吡啶-2-基]-1-乙基-lH-p比唑-5-羧醯胺 2·氯基-4-氟本基 LCMS Rt = 3.35分鐘 MS m/z 360 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2-基）-1-乙基- lH-p比唑_5_羧醯胺（製備 17)、2-氯基-4-氟苯基二羥基硼烷、 1.05當量碳酸铯及 0.077當量肆（三苯膦）纪^攪拌5小時。 56 N-[6-胺基-5-(2,5-· 氯苯基）峨啶-2-基]-1-乙基-1H-毗唑-5-羧醯胺 2,5-二氯苯基 LCMS Rt = 3.58分鐘 MS m/z 376 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-1-乙基- lH-p比唑-5-羧醯胺（製備 17)、2,5-二氯苯基二羥基硼烷、1.05 當量碳酸鉋及 0.077當量肆（三苯膦）把。攪拌5小時。 130448 -87- 1375675 — 57 Ν-{6·胺基-5-[5-氟基-2-(三氟甲基）笨基]p比咬-2-基}•-i· 乙基·1Η-ρ比峻-5-缓醯胺 5-氟基 -2-(三氟甲基）苯基 LCMS Rt = 3.45分鐘 MS m/z 394 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2-基）-1-乙基-1H-吡唑-5-羧醯胺（製備 17)、5-氟基-2-(三氟曱基）苯基二羥基硼烷、1.05當量碳酸鉋及0·077當量肆（三苯膦）把。攪拌5小時。 58 N-[6-胺基-5·(2-氯基 -3-氟苯基）咐啶-2-基]-1-乙基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 2-氯基-3-氟苯基 LCMS Rt = 3.40分鐘 MS m/z 360 [MH]+ 方法Β，使用Ν-(6-胺基-5-蛾基ρ比咬 -2-基）-1-乙基-1Η-吡唑-5-羧醯胺（製備 17)、2-氯基-3-氟苯基二羥基硼烷、 1·〇5當量碳酸鉋及 0.077當量肆（三苯膦）飽。攪拌5小時。 59 Ν-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]吡咬-2-基]-1-乙基 -lH-p比0坐-5-叛酿胺 2-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 3.44分鐘 MS m/z 392 [MH]+ 方法B，使用N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-1-乙基- lH-p比唑-5-羧醯胺（製備 17)、2-(三氟曱氧基）苯基二羥基硼烧、1.05當量碳酸鉋及0.077當量肆 (三苯膦）把。攪拌5 小時。 130448 88 · 60 N-{6_胺基·5-[2-(三氟甲基）苯基]吡啶 -2-基}-1-乙基-1H-吡唑-5-羧醯胺 2-(三氟甲基）苯基 LCMS Rt = 3.51分鐘 MS m/z 376 [MH]+ 方法B ’使用N-(6-胺基_5-礎基p比咬 -2-基）-1-乙基-iH-ι»比唑-5-羧醯胺（製備 17)、2-(三氟甲基）苯基二羥基硼烷及0.077當量肆（三苯膦）把。攪拌5小時。 61 N-[6-胺基-5-(2,3-二氣-5-甲氧苯基）吡啶-2-基]-1-乙基-1H-p比唾-5-致醯胺 2,3-二氯-5-甲氧苯基 LCMS Rt = 3.58分鐘 MS m/z 406 [MH]+ 方法A，使用3-(2,3-二氯-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備8)、1.6當量二曱基吡啶及1.5當量氯化醯，製自1-乙基-lH-p比。坐-5-缓酸。氣化醯係使用不含溶劑之二氯化亞硫醯，在80°C 下’歷經4小時而製成。 62 Ν-[6·胺基-5-(2,5-二氣-3-曱氧苯基）吡啶-2-基]-1-乙基-1H-吡嗤-5-缓醯胺 2,5·二氯-3-甲氧苯基 LCMS Rt = 3.50分鐘 MS m/z 406 [MH]+ 方法A，使用3-(2,5-二氯-3-甲氧笨基）吡啶-2,6-二胺（製備4)、1.6當量二甲基吡啶及1.4當量氯化醯，製自1-乙基-1H-P比α坐-5-缓酸。 63 N-{6-胺基-5-[5-氯基-2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2-基}-1-乙基-1H-P比唆-5-竣醯胺 5-氯基 -2-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 3.83分鐘 MS m/z 426 [MH]+ 方法A，使用3-[5-氯基-2-(三氟甲氧基）苯基]p比咬-2,6-二胺（製備12)、1_7 當量二甲基吡啶及1.1當量氯化醯，製自1-乙基-1H-吡唑-5-羧酸。 130448 -89- 1375675 64 Ν-{6-胺基 _5-[2-氟基-5-(三氟甲氧基) 苯基]吡啶-2-基}_1_ 乙基-lH-p比唾·5_缓 L, 2-氟i -5-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = | 方法 a ,使用 3-[2-3.59分鐘氟基_5_(三氟甲氧 410基）苯基]吡啶-2,6-_+ 二胺（製備 13)、1.8 當量二甲基吡啶及1.4當量氯化醯，製自1-乙基-〗Η-毗 |唾-5-幾酸。 65 Ν-{6-胺基-5-[2-氯基-5-(三氟甲氧基）苯基]咐啶-2-基}-l-乙基- lH-p比唾-5·缓 tZJ 2-氯基 -5-(三氟甲· 氧基）苯基 LCMS Rt =方法 a，使用 3-[2-3.74分鐘氯基_5•(三氟甲氧 426基）苯基 >比啶-2,6-[_ 二胺（製備 11)、3.0 |當量二甲基P比咬及1.1當量氯化醯，製自1-乙基-1H-毗 |。坐-5-緩酸。具以下通式之下列實例：

/3VH3 w

Ar 係藉由類似如上文關於實例1所述之方法A之方法製成。除非另有指明’否則製備細節均如關於所指之方沐新^。實例編號名稱 Ar 數據製備資訊 66 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）吡啶-2-基]-1-異丙基-lH-p>b °坐-5-缓醯胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 3.62分鐘 MS m/z 356 [MH]+ 使用3-(2-氯苯基）吡啶-2,6-二胺（製備5)、1當量二甲基吡啶及0.6當量氣化醯，製自1-異丙基-lH-p比嗤-5-缓酸。攪拌18小時。添加另外0.4當量氣化醯。攪拌18小時。 130448 -90- 1375675

67 N-[6-胺基-5-(2-氯基 -5-氟苯基）说啶-2-基]-1-異丙基-1H-吡唑-5-羧醯胺 2-氯基-5-IL 苯基 LCMS Rt = 3.58分鐘 MS m/z 374 [MH]+ 使用3-(2-氯基-5-氟苯基）p比咬-2,6-二胺 (製備3)與1.07當量氯化酿，製自1-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸。 68 N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基Μ 啶-2-基異丙基 -1Η-吡唑-5-羧醯胺 2_(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.59分鐘 MS m/z 406 [MH]+ 使用3-[2-(三氟甲氧基）苯基 >比啶 -2,6-二胺（製備 2)、 1.32當量二曱基吡啶及1.10當量氯化醯，製自1-異丙基 -1Η-υ比吐-5-缓酸。 69 N-{6-胺基-5-[2-乳基-5-(三氟甲氧基）苯基]p比唆_2-基}-1-異丙基-1H-吡唑-5- 羧醯胺 2-氯基 -5-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 3.91分鐘 MS m/z 440 [MH]+ 使用3-[2-氯基-5-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2,6-二胺（製備 11)、3.0當量二曱基吡啶及2.5當量氯化醯，製自1-異丙基-1H-吡唑-5-羧酸。藉矽膠管柱層析純化，以40:60醋酸乙酯：庚烷溶離，接著為預備之 HPLC 〇實例70 N-[6-胺基-5-(2,3,5-三氣苯基)吡啶-2-基】-1-甲基-lH-p比唑-3-羧醯胺〇

N-[6-胺基-5·(2,3,5-三氯苯基）?比咬基]小甲基-1H_^ °坐-3-羧龜胺係藉由類似如上文關於實例4所述之方法D之方法製 130448 -91 - 1375675 成，使用氯化醯，製自1-曱基-1H-吡唑-3-羧酸。使所形成之產物藉矽膠管柱層析純化，以60:40醋酸乙酯：環己烷溶離。 !HNMR (d6-DMSO) ： 3.95 (s, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.78 (br s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H) 實例71

N-[6-胺基-5-(2,5-二氣苯基）吡啶-2-基】-1，2,5-，号二唑-3-羧醯胺〇

N-[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）吡啶-2-基]-1，2,5-吟二唑_3_幾醯胺係藉由類似如上文關於實例1所述之方法A之方法製成，使用3-(2,5-二氣笨基）p比咬-2,6-二胺（製備7)、1當量二曱基吨。定及1當量氣化醯，製自1，2,5-呤二唑-3-羧酸。 LCMS Rt = 3.24 分鐘

MS m/z 350 [MH]+ 具以下通式之下列實例：〇

係藉由類似如上文關於實例1所述之方法A之方非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法製成法所述。除 130448 -92· 1375675

實例編號名稱 Ar 數據製備資訊 72 Ν-[6·胺基-5-(2,5-·— 氯苯基）吡啶-2-基] 異'•号唑-3-羧醯胺 2,5-二氯苯基 LCMS Rt = 3.36分鐘 MS m/z 349 [ΜΗ]+ 使用3-(2,5-二氯苯基）峨啶-2,6-二胺 (製備7)、2當量二甲基吡啶及1.5當量氯化醯，製自異 p号嗤-3-缓酸。 73 Ν·[6-胺基-5-(2-氯基 -5-甲氧苯基)吡啶 -2-基]異嘮唑-3-羧醯胺 2-氣基-5-曱氧苯基 LCMS Rt = 2.69分鐘 MS m/z 345 [MH]+ 使用3-(2-氣基-5·曱氧苯基)?比咬-2,6-二胺（製備1)、2當量二曱基吡啶及1.5 當量氯化醯，製自異呤唑_3_羧酸。 74 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基Η啶-2-基]異崎唑-3-羧醯胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 3.41分鐘 MS m/z 315 [MH]+ 使用3-(2-氯苯基）吡啶-2,6-二胺（製備5)與1當量氯化醯，製自異呤唑_3_ 羧酸。攪拌18小時。添加另外0.5 當量二曱基吡啶與〇.4當量氯化醯，並攪拌4小時。添加另外0.34當量二 :基吡啶與〇·19當 I氯化醯，並授掉 20小時。 — 具以下通式之下列實例：

HN

Ar 0

N 係藉由類似如上文關於實例丨與4所述之方法A與D之、' 製成。除非另有指^，否則製備細節均如關於；指= 130448 -93- 1375675

所述® 實例編號名稱 Ar 數據製備資訊 75 队[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）吡啶-2-基] 異p号唑-5-羧醯胺 2,5-二鼠本基 LCMS Rt = 3.24分鐘 MS m/z 349 [MH]+ 方法A，使用3-(2,5-一氣苯基）0比咬-2,6_ 二胺（製備7)、2當量二甲基吡啶及 1.5當量氯化醯，製自異p号唾-5-羧酸。 76 N-[6-胺基-5-(2-氯基 -5-甲氧苯基Η啶 -2-基]異嘮唑-5-羧醯胺 2-氯基-5-甲氧苯基 MS m/z 345 [MH]+ 1HNMR (CDC13 ): 3.74 (s, 3H), 4.33 (br s, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.60 (br s，1H) 方法A，使用3-(2-氯基-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備1)、2當量二曱基吡啶及1.5當量氯化酿，製自異<»号 3-羧酸。藉矽膠管柱層析純化，以二氯甲烧溶離，接著為預備之HPLC。 77 Ν-[6-胺基-5-(2-氯苯基）吡啶-2-基]異噚唑-5-羧醯胺 2-氯苯基 LCMS Rt = 3.08分鐘 MS m/z 315 [MH]+ 方$ A，使用3·(2_ 氯笨基）ρ比啶-2,6-二胺（製備5)與氯化醯’製自異喝唑_3_ 敌酸。攪拌18小 Β夺。添加另外〇 4 =量二甲基吡啶 ^ 〇·37當量氯化，，並搜拌18小時。 J ------ 130448 -94 1375675 78 N-[6-胺基-5-(2,3,5-三氯苯基）咐啶-2-基]異嘮唑-5- 羧醯胺 2,3,5-三氯 MS m/z 383 苯基 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO): 5.67 (br s, 2H), 7.35- 7.43 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.66 (br s, ^----- 1H) 方法D，使用氯化醯，製自異°号唑-3-缓酸。藉石夕膠管柱層析純化，以20:80 至60:40醋酸乙酯：環己烷溶離。

具以下通式之下

係藉由類似如上夂關於實例1與3所述之方法A與C之方法製成，使用氣化釅’製自1_曱基_1H_1，2,3-三唑-5-羧酸（製備 34)。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法所

實例編號名稱 -Ί 數據製備資訊 ~ 79 N-[6-胺基-5-(2,4-二氯苯基）p比啶-2-基]-1-曱基-1H-1，2,3-三。坐-5-缓酿胺 -------- 2,4-二氯苯基 ---------- LCMS Rt = 3.46分鐘 MS m/z 725 [M2H]+ 方法A，使用3-(2,4-一鼠笨基）ρ比咬-2,6_ 二胺（製備10)、 2當量二甲基吡啶及2當量氯化醯。在5〇°C下攪拌18小時，然後回流2小時。 130448 -95- 80 队[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）吡啶-2-基]-1-曱基-1Η·1，2,3-三唑-5-羧醯胺 2,5-二氯苯基 LCMS Rt = 3.27分鐘 MS m/z 363 [MH]+ 方法C，使用3-(2,5-一氯苯基）n比淀-2,6-二胺（製備7)與1 當S氣化臨。在60 °C下攪拌1小時。藉預備之HPLC純化。 81 Ν-[6-胺基-5-(2,3-二氯-5-曱氧苯基）峨咬-2-基]-1-甲基 -1H-1，2,3-三吐-5-敌醯胺 2,3-二亂-5-甲氧苯基 LCMS Rt = 3.46分鐘 MS m/z 785 [M2H]+ 方法C，使用3-(2,3-二氣-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備8)與2當量氯化醯。在60°C下攪拌 1.5小時》藉預備之 HPLC純化。 82 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）吡啶-2-基]-1-甲基 _1H-1，2,3-三唑-5- 羧醯胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 3.02分鐘 MS m/z 329 [MH]+ 方法C，使用3-(2-氯苯基）ρ比咬-2,6-二胺（製備5)與1當量氯化酿。在60°C 下授掉1小時。藉預備之HPLC純化。 83 N-[6-胺基-5·(2-氯基 -5-曱氧苯基Η啶 -2·基]小甲基 -1Η·1，2,3-三唑-5-羧醯胺 2-氣基-5_甲氧苯基 LCMS Rt = 3.15分鐘 MS m/z 359 [MH]+ 方法C，使用3-(2-氯基-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備1)與1當量氯化醯。在60°C下授拌 1小時。藉預備之 HPLC純化。 84 Ν-[6-胺基 ζ 氣苯基）说啶 -2-基]-1-曱基-1Η-1，2,3-三唑-5-羧醯胺 2,3,5-三氣苯基 LCMS Rt = 3.62分鐘 MS m/z 397 [MH]+ 方法C，使用 3-(2,3,5-三氯苯基）吡啶-2,6-二胺（製備6)與1當量氯化醯。在60。(：下攪拌 1小時。藉預備之 HPLC純化。 130448 96- 1375675

85 N-{6-胺基-5-[2-(三氟曱氧基）苯基]吡啶-2-基}-1·甲基 -1H-1,2,3-三唑-5-羧醯胺 2-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.44分鐘 MS m/z 379 [MH]+ 方法C，使用 ^[2-(三氟曱氧基）苯基]峨咬-2,6·二胺 (製備2)與1當量氯化酿。在60°C下攪拌1小時。藉預備之HPLC純化。 86 N-[6-胺基-5-(2-氯基 -5-氟苯基）吡啶-2-基]-1-甲基-1H-1，2,3-三唑-5_羧醯胺 2-氯基-5-氟苯基 LCMS Rt = 3.17分鐘 MS m/z 345 [M]- 方法C，使用3-(2-氣基-5-氟苯基）u比啶-2,6-二胺（製備 3)與1當量氯化醯。在60°C下攪拌 1小時。添加另外1 當量氯化醯，並於 6〇°C下再攪拌1小時。藉預備之HPLC 純化。 87 N-[6-胺基-5-(2,5-二氯-3-甲氧苯基）p比咬-2-基]-1-曱基 -1H-1，2,3-三唑-5-羧醯胺 2,5-二氣-3-曱氧苯基 LCMS Rt = 2.02分鐘 MS m/z 393 [MH]+ 1HNMR (CDC13): 3.73 (s, 3H), 4.23 (s, 3H) 6.04 (d，1H)， 6.80 (d, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.61 (m} 1H) 7.98 (s, 1H), 8.53 (br s, 3H) 方法C，使用3-(2,5-二氯-3-曱氧苯基）吡啶-2,6-二胺（製備4)與1當量氯化酿。在6(TC下擾拌 1小時。添加另外1 當量氯化酿，並於 60°C下再攪拌1小時。藉矽膠管柱層析純化，以1〇〇:〇至 0:100戊烷：醋酸乙酯溶離。具以下通式之下列實例： 130448 97- 1375675

係藉由類似如上文關於實例1所述之方法A之方法製成，使用氣化醯，製自3-(曱氧基曱基）異哼唑·4_羧酸與3-(曱氧基曱基）異吟唑-5-羧酸（製備37)之混合物。除非另有指明，否則細節均如關於所指之方法所述實例編號

------ 130448 ${6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]吡咬-2-基}-3-(曱氧基甲基）異p号吐-4-緩醯胺 Ar 數據製備資訊 2-(三氟甲 LCMS Rt = 使用3-[2-(三氟甲氧基）笨基 3.17分鐘氧基）苯基]P比咬 MS m/z 409 [MH]+ -2,6-二胺（製備 2)、 3.3當量二甲基吡 1 HNMR 咬及1.1當量氣化 (CDC13 ): 醯。藉矽膠管柱層 3.66 (s, 3H), 析純化，以70:30至 4.30 (br s, 5〇:50庚烷：醋酸乙 2H), 4.83 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H) 酯溶離。 98- 1375675

89 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）?比唆-2-基]-3-(曱氧基曱基）異崎唑 -4-羧醯胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 3.03分鐘 MS m/z 359 [MH]+ 1HNMR (CDC13)： 3.66 (s, 3H), 4.29 (br s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.17 (br s, 1H) 使用3-(2-氯苯基）吡啶·2,6-二胺（製備5)、3.4當量二甲基吡啶及1.12當量氯化醯。藉矽膠管柱層析純化，以 65..35 至 55:45 庚烷：醋酸乙酯溶離。 90 N-[6-胺基-5-(2-氣基 -5-氟苯基）p比咬-2-基]-3-(甲氧基甲基）異崎唑-4-羧醯胺 2-氣基-5-氟苯基 LCMS Rt = 3.18分鐘 MS m/z 377 [MH]+ 1HNMR (CDCI3 )： 3.66 (s, 3H), 4.31 (br s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.76 (d， 1H), 9.07 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H) 使用3-(2-氣基-5-氟苯基）ρ比咬-2,6-二胺 (製備3)、3.1當量二曱基吡啶及1當量氯化醯。藉石夕膠管柱層析純化，以 65:35 至 55:45 庚烷：醋酸乙酯溶離。具以下通式之下列實例： ?H3

130448 -99- 1375675 係藉由類似如上文關於實例丨所述之方法A之方法製成，使用氯化醯，製自5_(曱氧基曱基）異噚唑-4-羧酸（製備41)。除另有札明，否則製備細節均如關於所指之方法所述。實例編號名稱 ^ rm ^ ^ ^ Ar im ^ rry ? 數據目之万法·所述。製備資訊 91 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）峨啶-2-基]-5-(曱氧基甲基）異号嗤 -4-羧醯胺 2-氯苯基 LCMS Rt = 3.10 MS m/z 359 [MH]+ !ηνμκ (CDC13): 3.67 (s, 3H), 4.29 (br s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.91 (br s, 1H) 使用3-(2-氯苯基）吡啶-2,6-二胺（製備5)、1.2當量二曱基吡啶及1.1當量氯化醯。攪拌18小時。添加另外0.2 當量氯化醯，並攪拌2小時。藉由以醋酸乙酯研製而純化。 92 Ν·[6-胺基·5-(2-氯基 -5-氟笨基）ί»比α定-2-基]-5-(甲氧基曱基）異p号嗤-4-羧醯胺 2-氯基-5-氣苯基 LCMS Rt = 3.53分鐘 MS m/z 377 [MH]+ 使用3-(2-氯基-5-氟苯基）峨咬-2,6-二胺 (製備3)、1.2當量二曱基吡啶及1.1 當量氣化醯。授拌 18小時。添加另外 0.151當量氣化酿，並再攪拌18小時》

130448 100· 1375675 93 2-(三氟曱 N-{6-胺基三氧基）苯基氟甲氧基）苯基]峨咬-2-基}-5-(曱氧基曱基）異吟唑-4-羧醯胺 LCMS Rt = 3.61分鐘 MS m/z 409 [MH]+ 具以下通式之下列實例 $用3-[2-(三氟甲氧基）苯基]ρ比咬 -2,6-二胺（製備 2)、 1·2當量二曱基吡啶及1.1當量氣化酿。攪拌18小時。添加另外0.175當量氯化醯，並再攪掉18小時。

ο

係藉由類似如上文關於實例1所述之方法Α之方法製成，使用氯化醯’製自3-(甲氧基曱基）異哼唑斗綾酸與3_(曱氧基曱基）異崎唑_5·羧酸（製備37)之混合物。除非另有指明，否則

肴細節均如關於所指之方法所述。實例編號名稱 — 丨丨— Ar 數據製備資訊 94 N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶·2^}-3·(甲氧基曱基）異噚唑-5-羧醯胺 2-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.12分鐘 MS m/z 409 [MH]+ ιΉΝΜΚ (CDC13): 3.44 (s, 3H), 4.37 (br s, 2H)，4.61 (s， 2H), 7.09 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.73 (d, 1H), 8.61 (br s，1H) 使用3-[2-(三氟甲氧基）苯基]P比咬 -2,6-二胺（製備 2)、 3.3當量二曱基ρ比啶及1.1當量氯化醯。藉矽膠管柱層析純化，以70:30至 5〇:50庚烷：醋酸乙酯溶離。 130448 -101 . 1375675

95 N-[6-胺基_5·(2-氯苯基）吼啶-2-基]-3-(甲氧基甲基）異哼唑 -5-致酿胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 2.97分鐘 MS m/z 359 [MH]+ 1HNMR (CDC13): 3.44 (s，3H)， 4.36 (br s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H) 使用3-(2-氯苯基）吡啶-2,6-二胺（製備5)、3.4當量二曱基吡啶及1.12當量氣化醯。藉矽膠管柱層析純化，以 65:35 至 55:45 庚烷：醋酸乙酯溶離。 96 N-[6-胺基_5_(2-氯基 -5-氟苯基㈣咬_2_ 基]-3-(甲氧基曱基）異0号α坐-5-竣酿胺 2-氯基-5-氟苯基 LCMS Rt = 3.05分鐘 MS m/z 377 [MH]+ 1HNMR (CDCI3): 3.44 (s, 3H), 4.37 (br s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.09 (s， 3H), 7.43 (d, 1H), 7.47 (ms 1H), 7.74 (d, 1H), 8.63 (br s, 1H) 使用3-(2-氯基-5-氟苯基）p比咬-2,6-二胺 (製備3)、3.1當量二甲基吡啶及1當量氯化醯。藉石夕膠管柱層析純化，^ 65:35 至 55:45 庚烷：醋酸乙酯溶離。 *---- 具以下通式之下列實例： 0

係藉由類似如上文關於實例1與3所述之方法A與C之方法 130448 1375675 製成。除非另右如：。0 、 9 ，否則製備細節均如關於所指之方法 a^r in» ο

實例編號名稱 97 Ar 數據製備資訊 N-[6-胺基-5-(2,5-二氯本基）ρ比咬·2·基] 苯甲醯胺 2,5·二氯苯基 LCMS Rt = 2.84分鐘 MS m/z 359 [MH]+ 方法A，使用3-(2,5-二氣笨基风啶-2,6-二胺（製備7)、1.1 當量二甲基吡啶及1·1當量氯化苯甲醯。攪拌72小時。 98 Ν-[6-胺基-5-(2-氣笨基）吡啶-2-基]苯甲醯胺 2-氯苯基 LCMS Rt = 3.43分鐘 MS m/z 324 [MH]+ 方法C，使用3-(2-氯苯基）p比咬-2,6-二胺（製備5)與1.2當量氯化苯甲醯。搜拌18小時。添加另外0·3當量氯化苯甲醯，並再攪拌72 小時。藉預備之 HPLC純化。 99 Ν-{6·胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基 >比啶-2-基}苯曱醯胺 2-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.35分鐘 MS m/z 374 [MH]+ 方法C，使用 3乂[2-(三氟甲氧基）本基]ρ比咬-2,6-二胺製備2)與ι·2當量氯化笨甲醯。授掉 18小時。藉預锖之 HPLC純化。具以下通式之下列實例：

130448 -103- 1375675

係藉由類似如上文關於實例丨所述之方法A之方法，使用 3-(2,5-二氯苯基）吡啶_2,6-二胺（製備乃與適當氯化醯製成。除實例編號名稱 R1 數據 « yj rz^ n\ ^ 製備資訊 100 N-[6-胺基-5-(2,5_二氯苯基）吡啶-2-基]-4-氯苯曱醯胺 4-氯苯基 LCMS Rt = 3.02分鐘 MS m/z 392 [MH]+ 使用1當量氯化4-氯基苯甲醯。 101 沁[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）吡啶-2-基]-2-氯苯曱醯胺 2-氣苯基 LCMS Rt = 2.78分鐘 MS m/z 392 [MH]+ 使用1.1當量二曱基p比咬與1.1當量氯化2-氯基苯甲醯。攪拌72小時。 102 N-[6-胺基-5-(2,5-二乳苯基）ρ比咬-2-基]-3-甲氧基苯甲醯胺 3-甲氧苯基 LCMS Rt = 2.88分鐘 MS m/z 389 [MH]+ 使用1.1當量二甲基P比。定與1.1當量氯化3-甲氧苯甲醯。攪拌72小時。 103 Ν-[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）吡啶-2-基]-3,4-二甲氡基苯甲醯胺 3,4-二甲氧基苯基 LCMS Rt = 3.33分鐘 MS m/z 418 [MH]+ 使用1.1當量二甲基吡啶與1.1當量氣化醯，製自3,4-二甲氧基苯曱酸。攪拌72小時。 104 Ν-[6-胺基·5·(2,5-二氯苯基比唆-2-基]-3,5-二甲氧基苯甲醯胺 3,5-二甲氧基苯基 LCMS Rt = 3.48分鐘 MS m/z 416 [M]- 使用1.1當量二曱基吡啶與1.1當量氯化3,5-二曱氧苯曱醯。攪拌72小時。 105 Ν-[6-胺基-5-(2,5-二氯苯基）吡啶-2-基]-2,4-二曱氡基苯曱醯胺 2,4-二曱氧基苯基 LCMS Rt = 6.34分鐘 MS m/z 418 [MH]+ 使用1.1當量二曱基吡啶與U當量氯化醯，製自2,4-二曱氧基苯曱酸。攪拌72小時。藉預備之HPLC純化。 130448 -104· 1375675 具以下通式之下列實例·

係藉由類似如上文關於實例1所述之方法A之方法，他古’使用 3-[2-(三氟甲氧基）苯基]比啶-2,6-二胺（製備2)與適當氯化酿製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法所述。實例編號名稱 R1 數據 Wtm 106 N-{6-胺基-5-[2·(三氟甲氧基）苯基]吡咬-2-基}-3-氰基苯曱醯胺 3-氰基苯基 LCMS Rt = 3.50分鐘 MS m/z 399 [MH]+ 使用氣化3-氰基苯甲醯。 107 Ν-{6-胺基·5_[2_(三氟曱氧基）苯基]吡唆-2-基}-2-氰基笨甲醯胺 ---- 2-氰基苯基 LCMS Rt = 3.82分鐘 MS m/z 399 [MH]+ 使用氯化2-氰基苯曱醯’並攪拌72小時。實例108 N-{6_胺基-S•丨2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2-基}-3·甲基 -1H-P比唆 -4-羧醯胺 130448 1375675

將N-{6-胺基-5·[2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2_基卜3_甲基 _M[2-(二甲基石夕烧基）乙氧基]甲基比唾-4-缓酿胺與N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]p比啶_2_基卜3-甲基_2_{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-1Η-吡唑-4-羧醯胺（製備18，為區域異構物之混合物，0.050克’ 〇_1毫莫耳）之混合物在甲醇（1毫升）與水（0.5毫升）中攪拌。於其中添加丨，4_二氧陸圜中之^ 毫升）。將反應物在室溫下攪拌18小時。添加另外1毫升^ 二氧陸圜中之HC1’並將反應物於室溫下再攪拌72小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生膠質。使此膠質藉由以乙醚研製而純化，而得桿題化人物，為白色固體（0.012克，32%產率）。 1HNMR (d4-CD3OD) : 2_6 (s，3H)，6.7 (d，1H)，7.5.7.7 (m, 4H), 7 8 (d 2H), 8.3 (br s, 1H) ’ LCMS Rt = 2.46 分鐘 MS m/z 378 [MH]+ 實例109

N-[6-胺基-5-(5-氣基-2-異丙氧基苯基）P比咬_2-基μ】田A T 暴-lH-ϊ»比唑-5_羧醯胺 130448 -106-

1375675

方法F 將N-(6-胺基-5-峨基p比咬-2-基）-1-曱基-iH-Ρ比嗤-5-緩酸胺（製備16，0.050克，0.15毫莫耳）與碳酸鉀（〇_〇6〇克，〇·44毫莫耳）、第三-丁基溴化銨（0.047克，0.15毫莫耳）及5_氟基_2_異丙氧基苯基二經基棚烧（0.038克，0.19毫莫耳）在水（1毫升）與甲醇〇毫升）中合併。將反應容器以氮滌氣，然後添加醋酸鈀 (0.0007克，0.003毫莫耳將反應物密封，並在Bi〇tage微波中’於130°C下加熱1〇分鐘。以二氯曱烷（5毫升）稀釋反應物，經過相分離藥筒過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物。 MS m/z 370 [MH]+ 1HNMR (d4-MeOD) ： 1.18 (d, 6H), 4.17 (s, 3H), 4.41 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H). 實例110 N_{6-胺基-5-【5-乙氧基-2-(三氟曱氧基）苯基】吡啶_2_基H_甲基 -1H-吡唑-5-羧醯胺 130448 -107· 1375675

H3C

方法G 於N-(6-胺基-5-破基吡啶_2_基）甲基，m_吡唑净羧醯胺（製備16，0.050克，0.15毫莫耳）在異丙醇（2毫升）與水（2毫升）中之懸浮液内，添加5-乙氧基_2_(三氟f氧基）苯基二羥基硼烷（製備86，0.073克，0.292毫莫耳）、碳酸鉀（〇〇72克，〇 526 毫莫耳）及鈀二苯亞甲基丙酮（〇〇〇35克，〇〇〇6毫莫耳）。將反應物於氮氣下攪拌5分鐘，然後添加三-第三_丁基膦（在甲苯中之1M溶液，〇.073毫升，〇73毫莫耳）。將反應物在小密封反應小玻瓶(Reacti-viaFM)中，於8〇t下加熱4小時，接著冷卻至室溫’及在真空中濃縮。使殘留物於二氯甲烷(5毫升) 與水(5毫升）之間作分液處理，經過相分離藥筒過渡，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得標題化合物。 σ LCMS Rt = 3.44 分鐘 MS m/z 422 [MH]+ 具以下通式之下列實例：

130448 1375675 係藉由類似上文關於實例！、2、19 ' 1〇9及11〇所述之方法 A、B、E及G之方法’使用適當二#基硼燒或醋與適當氣化醯製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法所述。實例編號名稱 R1 Ar tm~ ' 111 N-[6-胺基-5-(2-氯苯基 >比啶-2-基]-3-(三氟曱基）異哼唑-4-羧醯胺 R1 = 3-(三氟甲基）異17号唑-4-幾酿胺 Ar = 2-氣苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.61 分鐘 MS m/z 383/385 [MH]+ 方法A ’使用3-(2-氣苯基 >比啶-2,6-二胺 (製備5)、3當量二曱基p比啶及0.9當量氣化醯’製自3·三氟曱基-異吟。坐羧酸（製備48)。未純化，得自粗製物係足夠純淨。 112 N-{6-胺基-5-[2-(二氟曱氡基）-苯基] 口比 °定-2-基}-3-(二氟曱基）異噚唑-4-羧醯胺记=3-(三氟甲基）異呤唑_4_羧醯胺 Ar = 2-三氟甲氧基苯基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.66 分鐘 MS m/z 431 [MH]+ 方法A ’使用3-(2-三乳甲氧基苯基）P比。定 -2,6-二胺（製備 2)、3 6 當量二甲基吡啶及 1-1當量氯化酿（在乙腈中之1M溶液），製自3-三氟曱基·異号唑-4-羧酸（製備48)。 113 N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-甲氧苯基)-吡啶-2_基]-3-(三氟曱基）異u号唑_4-羧醯胺 R1=3-(三氟曱基）異〃号唑-4-羧醯胺 Ar = 2-氯基-5-甲氧苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.63 分鐘 MS m/z 413 [MH]+ 方法A，使用3-(2-氣基甲氧苯基）?比咬 -2,6-二胺（製備 1)、3.6 當量二甲基吡啶及 ι_ι當量氣化酿（在乙腈中之1M溶液），製自3-三氟曱基·異呤。坐-4-羧酸（製備48)。 130448 • 109- 1375675

114 N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-氤苯基）吡啶 -2-基]-3-(三氟甲基）異噚唑-4-羧醯胺妒=3-(三氟甲基）異呤唑-4-羧醯胺 Ar = 2-氯基-5-氟笨基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.64 分鐘 MS m/z 401/403 [MH]+ 1HNMR (CDC13): 4.37 (br s, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.47 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H). 方法A，使用3-(2-氯基-5-氟苯基）P比啶-2,6-二胺（製備3)、3.7當量二甲基吡啶及U 當量氣化醯（在乙腈中之1M溶液），製自 3-三氟曱基-異噚唑 -4-羧酸（製備48) »藉由 fractionlynxT M 純化，而得標題化合物，為黃色固體（3.7毫克， 4%)。 115 N-{6-胺基-5·[5-氟基-2-(三氟甲氧基）苯基]p比咬-2-基}-3-甲基異哼唑 -4-羧醯胺 R1=3-甲基異嘮唑 -4-羧醯胺 Αι* = 2-三氟甲氧基-5-IL苯基 LCMS : Rt = 3.29分鐘 MS m/z 397 [MH]+ 方法B，使用[2-(三氟曱氧基）-5-氟苯基]二羥基硼烷（製備50)、1 當量碳酸鎚、0.1當量肆（三苯膦）把及1當量N-(6-胺基-5-蛾基p比咬-2-基）-3-曱基異I»号唑-4-羧醯胺（製備 15)。 116 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(三氟甲氧基）苯基；K啶-2-基}-1_曱基-1H-吡唑-5·羧醯胺 Rl= 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-三氟甲氧基-5-氤苯基 LCMS ： Rt = 3.35分鐘 MS m/z 395 [MH]+ 方法B，使用[2-(三氟甲氧基)-5-氟苯基]二羥基硼烷（製備50)、1 當量碳酸铯、0.1當量肆（三苯膦）把及1當量N-(6-胺基-5-破基p比咬-2-基）-1-曱基-iH-p比唑-5-羧醯胺（製備 16)。 130448 110- 1375675 117 N-{6-胺基-5-[2-乙基苯基]p比咬_2_ 基}-l-甲基-lH-p比唾-5-缓酿胺 R1 = 1-曱基-1H-P比唑-5-羧醯胺 Ar = 2-乙基苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.33 分鐘 MS m/z 323 [MH]+ 方法B，使用1.43當量 2-乙基苯基二經基蝴烧、1.31當量碳酸铯、0.11當量把肆_(三苯膦）及1當量N-(6-胺基-5-埃基p比咬-2-基）-1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺（製備I6)。 118 N-{6-胺基-5-[4-乙基苯基Η啶-2-基}-1-曱基-lH-p比唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-lH-p比唑-5-羧醯胺 Ar = 4-乙基苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.38 分鐘 MS m/z 323 [MH]+ 方法B，使用1.43當量 4-乙基苯基二羥基硼烷、1.31當量碳酸絶、0.10當量把肆-(三苯膦）及1當量N-(6-胺基-5-埃基ϊ»比咬-2-基）-1-曱基-1H-P比唾-5-羧醯胺（製備16)。 119 N-{6-胺基 -5-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]P比啶 -2-基}-1-甲基-1H-峨。坐-5-緩醯胺 R1= 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.31 分鐘 MS m/z 392 [MH]+ 方法B，使用1.4當量 2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基二羥基硼烷、1.3 當量碳酸鉋、0.09當量鈀肆-(三苯膦）及1 當量N-(6-胺基-5-埃基吡啶-2-基）小甲基-1H· 吡唑-5-羧醯胺（製備 16)。藉HPLC純化。 120 N-{6-胺基-5-[4-(三氟曱氧基）苯基] 吡啶-2-基}-1-甲基 -lH-p比吐-5-叛醯胺 R1 = 1-曱基-1H-P比唑-5-羧醯胺 Ar = 4-(三氟曱氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.47 分鐘 MS m/z 378 [MH]+ 方法B，使用1·5當量 4-(三氟曱氧基）苯基二羥基硼烷、1.3當量碳酸鉋、0.09當量鈀肆-(三苯膦）及1當量 Ν-(6-胺基-5-峨基ρ比咬 -2-基）-1-曱基-1Η-Ρ比》坐 -5-羧醯胺（製備16)。藉HPLC純化。 130448 • 111 - 1375675 121 N-{6-胺基-5-[3-氟基-4-(三氟甲氧基）苯基]p比咬-2-基}-1_甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 3-敗基-4-(三氟甲氡基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.53 分鐘 MS m/z 395 [MH]+ 方法B，使用1.5當量 3-氟基-4-(三氟f氧基）苯基二羥基蝴烷、1·3當量碳酸鎚、〇.〇9當量鈀肆-(三笨膦）及1當量Ν-(6-胺基-5-璜基峨咬-2-基）-1-曱基- lH-p比嗤-5_ 羧醯胺（製備16)。 122 诈{6-胺基-5-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基 >比啶-2-基}-1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 4-(2,2,2-三氣乙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.39 分鐘 MS m/z 392 [MH]+ 方法B，使用1.5當量 4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基二羥基硼烷、1.3 當量碳酸鉋、0.09當量鈀肆-(三苯膦）及1 當置N-(6-胺基-5-峨基吡啶-2-基）-1-曱基-1H_ 吡唑-5-羧醯胺（製備 16)。 123 N-{6-胺基-5·(5-氟基-2-甲氧苯基）吡咬-2·基甲基異噚唑_4_羧醯胺圮=3-曱基異噚唑 -4-羧醯胺 Ar = 5-氣基-2-甲氧笨基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.30 分鐘 MS m/z 343 [MH]+ 方法B，使用1.3當量 5-氟基-2-甲氧苯基二羥基硼烷、1當量碳酸鉋及1當量N-(6-胺基-5-埃基吡啶-2-基）-3-甲基··異p号唾_4_ 羧醯胺（製備15)。在添加0.08當量把肆 -(三苯膦）之前，將所有試劑在圓底燒瓶中加熱至80。(：，並授拌。於此溫度下搜拌 13小時’然後處理。 130448 112- 癱 124 N-{6-胺基-5-[2-氣基-3-(三氟甲基）本基]p比咬-2-基}-3-曱基異噚唑 •4-羧醯胺 R1=3-曱基異，号唑 -4-羧醯胺 Ar = 2-氯基-3-(三氟甲基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.53 分鐘 MS m/z 398 [MH]+ 方法B，使用1.3當量 2-氣基-3-(三氟甲基）苯基二羥基硼烷、1 當量碳酸铯及1當量 N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-3-甲基-異号唾 -4-羧醯胺（製備15)。在添加0.08當量鈀肆 -(三苯膦）之前，將所有試劑在圓底燒瓶中加熱至80°C，並攪拌。於此溫度下攪拌 13小時，然後處理》 w 125 N-{6-胺基-5-(2,3-二曱氧基苯基）p比咬 •2-基}-3-曱基異崎唑-4-羧醯胺 Rl= 1·曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2,3-二甲氧基苯基 LCMS Rt = 2.52 分鐘 MS m/z 354 [MH]+ 方法B，使用2當量 2,3·二曱氧基苯基二羥基硼烷、1.1當量碳酸鉋、0.10當量鈀肆 -(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-1-曱基-1H·吡唑 _5_羧醯胺（製備16)。加熱至75°C。 • 126 N-{6-胺基 _5_[2-(曱氧基曱基）笨基] 吡啶-2-基}-1_曱基 -1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ai* = 2-(甲氧基甲基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.19 分鐘 MS m/z 339 [MH]+ 方法B，使用1.55當量 2-(甲氧基甲基）苯基二羥基硼烷、1.31當量碳酸铯、0.09當量鈀肆-(三苯膦）及1當量N-(6-胺基-5-碘基吡咬-2-基）-1-曱基-1H~p比唑-5-羧醯胺（製備 16)。 130448 113 - 1375675 127 N-{6-胺基·5-[4·(曱氧基f基）苯基] 吡啶-2-基}-i-曱基 -1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1·曱基-lH-p比唑-5-羧醯胺 Ar = 4-(曱氧基甲基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.21 分鐘 MS m/z 339 [MH]+ 方法B，使用1.55當量 4-(甲氧基甲基）苯基二羥基硼烷、1.31當量碳酸铯、0.09當量鈀肆-(三苯膦）及1當 ϊ N-(6-胺基-5-填基p比咬-2-基）-1-曱基-lH-p比唑-5-羧醯胺（製備 16)。 128 N-[6-胺基-5-(5-氟基-2-經苯基）p比淀 -2-基]-3-曱基異》号唑-4-羧醯胺 R1=3-曱基異噚唑 -4-缓醯胺 Ar = 5-氟基-2-羥笨基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.15 分鐘 MS m/z 329 [MH]+ 方法B，使用1.3當量 5-氟基-2-經苯基二經基棚烧、1當量碳酸鉋及1當量N-(6-胺基 -5-峡基吡啶-2-基)-3-甲基-異喝唑-4-羧醯胺（製備15)。在添加 0.08當量鈀肆-(三苯鱗）之前，將所有試劑在圓底燒瓶中加熱至80°C，並攪拌。於此溫度下攪拌13 小時，然後處理》 129 N-{6-胺基-5-[2-(曱氧基甲基）苯基] 吡啶-2-基}-3-曱基異p号唑-4-羧醯胺 R1=3-曱基異哼唑 -4-羧醯胺 Ar = 2-(甲氧基曱基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.22 分鐘 MS m/z 339 [MH]+ 方法B，使用1_5當量 2-(曱氧基甲基）笨基二羥基硼烷、1當量碳酸鉋、0.08當量鈀肆-(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2-基）-3-曱基-異I»号tr坐 -4-羧醯胺（製備15)。於矽膠上藉管柱層析純化，以庚烷：醋酸乙酯1:1溶離。 130448 114- 1375675

130 N-[6-胺基-5-(2-乙氧苯基Η啶-2-基]-l-f基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-乙氡苯基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.28 分鐘 MS m/z 338 [MH]+ 方法B，使用2當量2-乙氧苯基二羥基硼烷、1.1當量碳酸鉋、 0.10當量鈀肆-(三笨膦）及1當量N-(6-胺基-5-峨基p比咬-2-基）-1-甲基·1Η-吡唑-5-羧醯胺（製備16)。加熱至75°C。 131 N-[6-胺基-5-(2-異丁氧基苯基）峨啶 -2-基]-1-甲基-1H· 比唾·5-叛醯胺 R1= 1-曱基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-異丁氧基苯基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.41 分鐘 MS m/z 366 [MH]+ 方法B，使用2當量2-異丁氧基苯基二羥基硼烷、1.1當量碳酸鉋、0.10當量鈀肆·(三苯膦）及1當量Ν-(6· 胺基-5-蜗基ρ比咬-2-基）-1-曱基-lH-p比唾-5_ 羧醯胺（製備16)。加熱至75°C。 132 N-[6-胺基-5-(2-乙氧基-5-氟苯基)_ 吡啶-2-基]小曱基 -1H-吡唾-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5·羧醯胺八1* = 2-乙氧基-5-既苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 2.80 分鐘 MS m/z 356 [MH]+ •hnmr (d4-CD3OD): 1.24 (t, 3H), 4.03 (q, 2H), 4.17 (d, 3H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H). 方法B，使用2當量2-異丁氧基苯基二羥基棚烧、1.1當量碳酸鎚、0.10當量纪肆-(三苯膦）及1當量N-(6-胺基-5-磁基p比咬-2-基）-1-甲基-1H-P比。坐-5-羧醯胺（製備16)。加熱至75°C，於矽膠上藉管柱層析純化，以庚烷：醋酸乙酯7:3 溶離。 130448 •115- 1375675

133 !^-[6-胺基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-吡啶-2-基]-3-甲基異哼唑-4-羧醯胺 R1=3-曱基異哼唑 -4-羧醯胺入矿=2,3-二甲氧基苯基 LCMS Rt = 3.00 分鐘 MS m/z 355 [MH]+ 方法B，使用1.5當量 2,3-二甲氧基苯基二羥基硼烷、1.5當量碳酸鉋、0.08當量鈀肆 -(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2-基）-3-甲基-異p号唾 -4-羧醯胺（製備15)。 134 N-{6-胺基-5-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]晚啶-2-基}-3-甲基異哼唑 -4-羧醯胺 R1=3-曱基異哼唑 -4-羧醯胺 Ar = 2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 2.82 分鐘 MS m/z 393 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO):2.40 (s, 3H), 4.70 (q, 2H), 5.20 (br s, 2H), 7.10-7.50 (m, 6H), 9.60 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H). 方法B，使用1.5當量 2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基二羥基硼烷、1.5 當量碳酸铯、0.08當量鈀肆-(三苯膦）及1 當夏N-(6-胺基-5-破基吡啶-2-基）-3-曱基-異噚唑-4-羧醯胺（製備 15)。於矽膠上藉管柱層析純化，以庚烷：醋酸乙酯1:1溶離。 135 N-[6-胺基-5-(2-乙氧基-5-敗苯基)-p比咬_2_基]-3-曱基異呤唑-4·羧醯胺 R1= 3-曱基異哼唑 -4-羧醯胺 Ar = 2-乙氧基-5-氟苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 2.86 分鐘 MS m/z 357 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO):1.21 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.01 (q5 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). 方法B ’使用2當量2-乙氧基-5-氟苯基二羥基硼烷、1·2當量碳酸鉋及1當量Ν-(6-胺基-5-埃基峨咬_2-基）-3-甲基-異ρ号唾_4_ 羧醯胺（製備15)。在添加0.083當量把肆 -(三苯膦）之前，將所有試劑在圓底燒瓶。中迅速地加熱至75 C ’並攪拌。於此溫度下攪拌6小時，然後處理。藉管柱層析純化’以庚烷：醋酸乙酯9:1溶離。 130448 -116- 1375675

136 N-[6-胺基-5-(5-氟基-2-丙氧基苯基）-吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5- 羧醯胺 R1= 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 5-氟基-2-丙氧基笨基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.54 分鐘 MS m/z 370 [MH]+ 方法A，使用3-(2-^ 氧基-5-氟苯基)-吡啶 -2,6-二胺（製備 51)、 1.5當量二曱基p比咬及1·15當量氣化醯，製自1-曱基-1Η·吡唑 -5-緩酸。 137 N-{6-胺基-5-[5-曱基-2-(三敗甲氧基）笨基]p比咬-2-基}-1_甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 5-甲基-2-(三氟甲氡基）苯基 LCMS Rt = 3.03 分鐘 MS m/z 392 [MH]+ 1HNMR (CDC13 ):2.13 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.23 (s, 1H). 方法Β，使用2當甲基-2-(三氟曱氧基）苯基二羥基硼烷、1.2 當量碳酸鉋、0.083當量鈀肆-(三笨膦）及i 當Έ N-(6-胺基-5-峨基吡啶-2-基）-1-甲基-iH_ 吡唑-5-羧醯胺（製備 16)。加熱至75°C，歷經6小時，然後處理。藉管柱層析純化’以庚烷：醋酸乙酯85:15至0:100溶離。 138 N-{6-胺基-5-[2-氣基-5-(甲氧基甲基）笨基]p比咬-2-基}-3-曱基異嘮唑 -4-羧醯胺 Rl=3-曱基異嘮唑 -4-羧醯胺 Ar = 2_氯基·5_(甲氧基f基）苯基 LCMS Rt = 3.02-3.07 分鐘 MS m/z 373 [MH]+ 方法B，使用4當量 2-(2-氣基-5-甲氧基甲基苯基）-4,4,5,5-四曱基一氧刪伍園 (製備54)、1.1當量碳酸铯、0.083當量鈀肆 -(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-峨基〃比n定 -2-基）-3-曱基-異a号0坐 -4-羧醯胺（製備丨5)。於此溫度下攪拌6小時，然後處理》 130448 -117- 1375675

139 斗{6-胺基-5-[2-(2,2,2·三氟乙基）苯基]ρ比咬-2-基}-1-曱基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-(2,2,2-三氟乙基）苯基 1HNMR (d4-CD3 OD): 3.30-3.50 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (d5 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 4H). 方法F，使用4,4,5,5-四甲基-2-[2-(2,2,2-三氟乙基）-苯基]-[1，3,2> 二氧硼伍圜（製備58) 與N-(6-胺基-5-雄基吡啶-2-基）-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺（製備 16)。 140 Ν·{6-胺基-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲氧基）苯基]p比咬-2-基曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 5-甲氧基 -2-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 3.94 分鐘 MS m/z 408 [MH]+ 方法E，使用1.5當量 5-曱氧基-2-(三氟甲氧基）苯基二羥基删烷（製備60)與N-(6-胺基-5-峨基ρ比咬-2-基）-1-甲基-lH-p比〇坐-5-羧醯胺（製備16)。在 1〇〇°C下加熱10分鐘 141 N-{6-胺基·5-[2-氯基-5-(甲氧基甲基）苯基]吡啶-2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-氣基-5-(曱氧基甲基）苯基 LCMS Rt = 2.83 分鐘 MS m/z 372 [MH]+ 1HNMR (CDC13 ): 3.41 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.07 (s, 1H). 方法E，使用3.4當量 2-(2-氣基-5-曱氧基甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍圜 (製備54)與N-(6-胺基 -5-埃基ρ比β定-2-基）-1-曱基-1H-P比。坐-5-叛醯胺（製備16)。在ioo°c 下加熱10分鐘。藉管柱層析ISCOTM系統純化（4克，矽膠藥筒），以庚烷：醋酸乙酯5:1至1:1溶離。 130448 118 1375675 142 N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-甲氧苯基）吡咬-2-基]-1·異丙基 -lH-p比啥-5-缓酿胺 R1= 1·異丙基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-氯基-5·甲氧苯基 LCMS Rt = 3.24 分鐘 MS m/z 386 [MH]+ 方法E，使用1當量2-氯基-5-甲氧苯基二羥基硼烷與N-(6-胺基 -5-碘基吡啶-2-基）-1-異丙基-lH-p比峻-5-叛醢胺（製備61)。在100 °C下加熱ίο分鐘。 143 N-{6-胺基-5-[2-(環丙基甲氧基）苯基]**比咬-2-基]·_1_ 曱基-lH-p比唾-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-lH-p 比唑-5-羧醯胺 Ar = 2-(環丙基甲氧基）苯基 LCMS Rt = 2.84 分鐘 MS m/z 364 [MH]+ 方法E，使用2當量 2-(環丙基曱氧基）苯基二羥基硼烷與N-(6-胺基-5-破基p比咬-2-基）-1-曱基- lH-p比α坐-5-羧醯胺（製備16)。在 l〇〇°C下加熱10分鐘。 144 N-[6-胺基-5-(2-丁氧基-5-說笨基）(}比咬-2-基]-1-甲基 -lH-p比嗅-5-緩醯胺 R1 = 1-曱基-1H-P比唑-5-羧醯胺 Ar = 2-丁氧基-5-氟苯基 LCMS Rt = 3.14 分鐘 MS m/z 384 [MH]+ 方法E，使用2當量2-丁氧基-5-氟苯基二經基棚烧與N-(6-胺基 -5-破基p比咬-2-基）-1_ 甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺（製備16)。在1〇〇°〇下加熱10分鐘。 130448 -119· 1375675

145 N-[6-胺基-5-(5-氟基-2-異丙氧基苯基）p比淀-2-基]·3_ 甲基異咩唑-4-缓醯胺 R1=3-甲基異噚唑 -4-羧醯胺 Ar = 5-氟基-2-異丙氧基苯基 LCMS Rt = 2.99 分鐘 MS m/z 371 [MH]+ 1HNMR (d4-CD3OD): 1.19 (dd, 6H), 3.51 (s5 3H), 4.37-4.43 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 9.20 (s, 1H). 方法F，使用1.5當量 5-氟基-2-異丙氧基苯基二羥基硼烷、1.2 當量第三-丁基溴化錢、0,05當量醋酸把及1當量N-(6-胺基-5-碘基吡啶-2-基)-3-甲基-異嘮唑-4-羧醯胺 (製備15)。在80°C下加熱10分鐘。藉由 fractionlynx1"M HPLC 純化。 146 N-{6-胺基-5-[2-(2,2,2-三氟乙基）苯基 >比啶-2-基卜3-曱基異嘮唑 -4-羧醯胺 R1=3-曱基異噚唑 -4-缓酿胺 Ar = 2-(2,2,2-三氟乙基）苯基 LCMS Rt = 2.96 分鐘 MS m/z 377 [MH]+ ]HNMR (d4-CD3OD): 2.50 (s, 3H), 3.33-3.50 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 9.20 (s, 1H). 方法F，使用1.4當量 4,4,5,5-四甲基 -2-[2-(2,2,2-三氟乙基）-苯基]-[1，3,2]-二氧硼伍圜（製備58)、1_1當量第三-丁基溴化錢、0.02當量醋酸把及1當量N-(6-胺基-5-埃基ρ比淀-2-基)-3-曱基-異嘮唑-4-羧醯胺 .(製備15)。在120°C下加熱240分鐘。藉由 firactionlynxT M HPLC 純化。 130448 120- 1375675

147 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(2-甲氧基乙氧基）笨基]P比啶 -2-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 5-氟基-2-(2- 甲氧基乙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.24 分鐘 MS m/z 386 [MH]+ !hnmr (d4-CD3OD): 3.24 (s，3H)，3.60 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4,15 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H). 方法F，使用1.3當量 2-[5-說基-2-(2-曱氧基乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍園（製備63)與1當量N-(6-胺基-5-職基吡咬-2-基）-1-甲基-iH-p比唑羧醯胺（製備 16)。在130°C下加熱 10分鐘。 148 N-{6-胺基-5-[5-甲氧基-2-(三氟甲氧基）苯基Μ咬-2-基}-3-甲基異号吐 -4-羧醯胺 R1=3-曱基異咩唑 -4-羧醯胺 Ar = 5-曱氧基 -2-(三氟甲氧基）苯基 LCMS Rt = 2.45 分鐘 MS m/z 409 [MH]+ 方法E，使用1.5當量 5_甲氧基_2-(三氟甲氧基）苯基二羥基硼烷（製備60)、0.01當量肆（三苯膦）把及N-(6-胺基-5-埃基p比咬-2-基）-3-曱基-異号咕-4-羧醯胺（製備15)。在 l〇〇°C下加熱10分鐘。 149 N-{6-胺基-5-[2-(2-曱氧基乙氧基）苯基]吡啶-2-基}-3-曱基異,°坐-4-缓醯胺 R1=3-曱基異噚唑 -4-羧醯胺 Ai· = 2-(2-曱氧基乙氧基）苯基 LCMS Rt = 3.12 分鐘 MS m/z 369/370 [MH]+ 方法G，使用2.1當量 2-[2-(2-曱氧基乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍圜 (製備6习、0.5當量三 -第三-丁基膦及1當量N-(6-胺基-5-峨基p比咬-2-基）-3-甲基-異I»号唑-4-羧醯胺（製備 15)。 130448 • 121 - 1375675 150 N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-乙氧苯基）p比咬-2-基]-1-甲基 -1H-吡唑-5-羧醯胺 R1= 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-氣基-5-乙氧苯基 LCMS Rt = 3.06 分鐘 MS m/z 372 [MH]+ 方法E，使用1.2當量 2-氯基-5-乙氧苯基二羥基硼烷與1當量 N-(6-胺基-5-破基u比咬 -2-基）-1-甲基-iH-p比唾 -5-羧醯胺（製備16)。在l〇〇°C下加熱20分鐘。 151 N-{6-胺基·5-[2-氯基-5-(2-曱氧基乙氧基）笨基 >比咬 -2-基}-1-甲基-1H-p比唾-5-叛醯胺 R1= 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-氣基-5·(2-甲氧基乙氧基）苯基 LCMS Rt = 2.83 分鐘 MS m/z 402 [MH]+ 方法E，使用2·1當^ 2-[2-氯基-5-(2-曱氧基乙氧基）-苯基]·4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]-二氧硼伍圜（製備67)與1當 1 Ν-(6-胺基-5-蛾基ρ比咬-2-基）-1-曱基-lH-p比唑-5-羧醢胺（製備 16)。在l〇〇°C下加熱 20分鐘。 152 Ν-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基）笨基]吡啶 -2-基}-3-曱基異哼唑-4-羧醯胺 R1 = 3-曱基異11号。坐 -4-羧醯胺 Ar = 5-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.38 分鐘 MS m/z 401 [MH]+ 方法A，使用3-[5·氟基-2-(3-甲氧基丙氧基）-苯基]-P比咬-2,6-二胺（製備70)、1.5當量二甲基吡啶及1.2當量氣化醯（在乙腈中之1M溶液），製自3_ 甲基-異崎唑-4-致酸。 130448 122- 1375675 153 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基）苯基]p比咬 -2-基卜3-甲基異噚唑-4-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5·羧醯胺 Ar = 5-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基）苯基 LCMSP分鐘） Rt = 1.35 分鐘 MS m/z 400 [MH]+ 方法A ’使用3·[5-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基）-苯基]-吡啶-2,6-二胺（製備70)、1.5當量二曱基吡啶及1.15當量氯化醯（在乙腈中之1M溶液），製自1-甲基- lH-p比唾-5-缓酸。 154 N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-乙氧苯基）p比啶冬基]-3-曱基異 V»号唑_4_羧醯胺 R1=3-曱基異吟唑 -4-羧醯胺 Ar = 2-氯基-5-乙氧苯基 LCMS Rt = 3.13 分鐘 MS m/z 373 [MH]+ 方法B，使用1.1當量 2-氣基-5-乙氧苯基二羥基硼烷、1.5當量碳酸铯、0.10當量鈀肆 -(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-3-甲基_異噚唑 -4-羧醯胺（製備15)。 155 N-{6-胺基-5-[2-(2_ 甲氧基乙氧基）苯基]1咬-2-基}-1-甲基°坐-5-羧醯胺 Ri= 1-甲基-lH-p比唑-5-羧醯胺 Ar = 2-(2-甲氧基乙氧基）苯基 LCMS Rt = 2.42 分鐘 MS m/z 368 [MH]+ 方法B，使用U當量 2-[2-(2-甲氧基乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼伍園 (製備65)、3.0當量碳酸卸、〇.〇5當量纪肆 -(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-蛾基p比咬 -2-基）-1-甲基-lH-pj：b 唾 -5-羧醯胺（製備16)。將試劑在圓底燒瓶中加熱至80°C，歷經 4小時。 130448 123 1375675 156 N-{6-胺基-5-[2·(3-甲氧基丙氧基）苯基]**比淀-2-基}-3· 甲基異崎唑-4-羧醯胺 R1=3-曱基異呤唑 -4-羧醯胺 Ar = 2-(3-甲氧基丙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.28 分鐘 MS m/z 383 [MH]+ 方法A，使用3-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-吡啶-2,6-二胺（製備73)、1.5當量二曱基吡啶及1_2當量氯化醯（在乙腈中之 0.5M溶液），製自3-甲基異号嗤-4-缓酸。 157 N-{6-胺基-5-[2-(3-甲氧基丙氧基）笨基]1咬-2-基}-1_ 甲基-lH-p比吐-5- 羧醯胺 R1= 1·曱基-lH-p比唑-5-羧醯胺 Ar = 2-(3-甲氧基丙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.26 分鐘 MS m/z 382 [MH]+ 方法A，使用3-[2-(3-曱氧基丙氧基)-笨基]-吡啶-2,6-二胺（製備73)、1_5當量二甲基吡啶及1.15當量氣化醯（在乙腈中之 0.5M溶液），製自1-曱基-1H-吡唑-5-羧酸。 158 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(2-甲氧基丙氧基）笨基]P比咬 -2-基}小甲基_1Η· 吡唑·5-羧醯胺 R1== 1-曱基-1Η-吡唑-5-羧醯胺 A** = 5-氟基-2-(2-曱氧基丙氧基）苯基 LCMS Rt = 2.74 分鐘 MS m/z 400 [MH]+ 方法B，使用3當量 2-[5-氟基-2-(2-曱氧基丙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼伍園（製備76)、1.2當量碳酸铯、0.08當量鈀肆-(三苯膦）及1當 S N-(6-胺基-5-蛾基p比咬-2-基）-1-曱基-iH-p比唑-5-羧醯胺（製備 16)。將試劑在圓底燒瓶中加熱至8〇t，歷經4小時。 130448 -124- 1375675 159 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(2-甲氧基丙氧基)笨基]Ρ比咬 -2-基}-3-甲基異呤唑-4-羧醯胺 R1 = 3-甲基異号哩 -4-羧醯胺 Ar = 5-氟基-2-(2-甲氧基丙氧基）苯基 LCMS Rt = 2.85 分鐘 MS m/z 401 [MH]+ 方法G，使用3當量 2-[5-氟基-2-(2-曱氧基丙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]·二氧硼伍園（製備76)、0·2當量三-第三-丁基膦及 1當量Ν-(6-胺基-5-蛾基吡啶-2-基）-3-甲基-異嘮唑-4-羧醯胺（製備 15)。 160 N-{6-胺基-5-[2-(2-甲氧基丙氧基）苯基]咐咬-2-基}-1· 甲基-1H-吡唑-5-缓酿胺 R1== 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-(2-曱氧基丙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.25 分鐘 MS m/z 382 [MH]+ 方法B，使用3當量 2-[2-(2-曱氧基丙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼伍園 (製備78)、1.2當量碳酸絶、0.08當量纪肆 -(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-峨基p比咬 -2-基）-1-曱基-1H-P比β坐 -5-羧醯胺（製備16)。 161 N-{6-胺基-5-[2·(2-曱氧基丙氧基）苯基]ρ比淀-2-基}-3_ 甲基異号峰-4-羧酿胺 R1=3-曱基異噚唑 -4-羧醯胺 Ar = 2-(2-甲氧基丙氧基）苯基 LCMS Rt = 2.65 分鐘 MS m/z 383 [MH]+ 方法G，使用3當量 2-[2-(2-甲氧基丙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼伍圜 (製備78)、0.2當量三 •第三-丁基膦及1當量N-(6-胺基-5-峨基吡咬-2-基）-3-曱基-異β号唑_4·羧醯胺（製備 15)。 130448 125- 1375675 162 N-[6-胺基-5-(5-氟基-2-丙氧基苯基）吡啶-2-基]-3-曱基異〃号唑-4-羧醯胺 R1=3-甲基異崎唑 -4-羧醯胺 Ar = 5-氣基-2-丙氧基笨基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.49 分鐘 MS m/z 371 [MH]+ 方法A，使用氧基-5-氟苯基)-p比咬 -2,6-二胺（製備 51)、 1.5當量二曱基吡啶及1.15當量氯化醯，製自3-曱基異噚唑斗羧酸。 163 Ν-{6-胺基-5-[5-氯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基]吡啶 -2-基}-3-甲基異嘮唑-4-羧醯胺 R1=3-曱基異噚唑 -4-羧醯胺 Ar = 5-氣基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基 LCMS Rt = 3.27 分鐘 MS m/z 427 [MH]+ 1HNMR (CDC13): 2.57 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). 方法Β，使用1.5當量 2-[5-氯基-2-(2,2,2-三說乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[l，3,2]-二氧硼伍圜（製備80)、2當量碳酸铯、0.10當量把肆-(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-埃基p比咬 -2-基）-3-甲基-異p号唾斗羧醯胺（製備15)。在圓底燒瓶中加熱至80°C，歷經1.25小時。於矽膠上藉管柱層析純化，以二氯甲烷：曱醇100:0至98:2 溶離》 130448 126- 1641375675

Ν·{6-胺基-5-[5-氣基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基]吡啶 •2-基}-1-曱基-1H-吡唑·5-羧醯胺 Rl= 1_曱基-1Η-吡唾綾醯胺 Ar = 5-氯基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基 LCMS Rt = 3.18 分鐘 MS m/z 426 [MH]+ (CDC13 )： 4.22 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H). 方法B，使用2.5當量 2-[5-氣基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼伍圜（製備80)、2當量碳酸铯、0.08當量鈀肆-(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-破基吡啶 -2-基）-1-甲基-1H-吡唑 -5-羧醯胺（製備16)。將試劑在圓底燒瓶中加熱至80°C，歷經 2小時。於矽膠上藉管柱層析純化，以二氯曱烷：甲醇100:0至 99:1溶離。 165 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]吡啶 -2-基}-1_ 甲基-1H-吡唑-5_羧醯胺 R1。1-曱基-1H-吡。坐-5-羧醯胺 Ar = 5-氟基 ·2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.44 分鐘 MS m/z 410 [MH]+ (CDC13):4.21 (q, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.07 (s, 1H). 方法B，使用2.5當量 2-[5-氟基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼伍圜（製備82) ' 2當量碳酸鉋、0.08當量鈀肆-(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-埃基p比咬 -2-基）小曱基-1H-吡唑 -5-羧醯胺（製備16)。於矽膠上藉管柱層析純化，以二氯曱烷：甲醇100:0至99:1 溶離。 130448 -127- 1375675 166 N-{6-胺基-5-[5-說基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]吡啶 -2-基}-3-甲基異咩唑-4-羧醯胺 R1=3-曱基異噚唑 -4-羧醯胺 Ar = 5-敦基 -2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基 LCMS(2 分鐘） Rt = 1.47 分鐘 MS m/z 411 [MH]+ 1HNMR (CDC13):2.59 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.99-7.10 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). 方法B，使用2.5當量 2-[5-氟基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼伍圜（製備82)、2當量碳酸鉋、0.08當量鈀肆-(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-換基吡啶 -2-基）-3-甲基-異噚唑 _4_羧醯胺（製備I5)。於矽膠上藉管柱層析純化，以二氣甲烷：曱醇100:0至98:2 溶離。 167 N-{6-胺基-5-[5-氟 LCMS(6 分鐘）方法B，使用3當量基-2-(四鼠咬鳴-3- Rt = 2.60 分鐘 2-[5-敦基-2-(四氫咬喃基氧基）苯基Μ MS m/z 399 -3-基氧基）-苯基]- 啶-2-基}-3-甲基異 [MH]+ 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]- 呤唑-4-羧醯胺二氧硼伍圜（製備 R1=3-曱基異噚唑 84)、1.1當量碳酸 •4-羧醯胺鉋、0.08當量鈀肆-(三 Ar = 5-氣基-2-(四苯膦）及1當量N-(6- 氫呋喃-3-基氧基）胺基-5-蛾基p比咬-2- 苯基基）-3-甲基-異u号。坐_4_ 羧醯胺（製備I5)。 130448 -128· 1375675

168 N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(四氫呋喃_3_ 基氧基）苯基]P比啶-2-基H·甲基 -1H-毗唑-5-羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-P比唑-5-羧醯胺 Ar = 5-氟基-2-(四氫呋喃-3-基氧基）苯基 LCMS Rt = 2.59 分鐘 MS m/z 398 [MH]+ 1HNMR (CDC13):2.00- 2.07 (m, 2H), 3.76- 3.81 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), 4.95 (br s, 2H), 4.76- 4.80 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.08 (br s, 1H). 方法G，使用2.2當量 2-0氟基-2-(四氫吱喃 -3-基氧基）·苯基]-4,4,5,5-四曱基 _[1，3,2]-二氧硼伍圜 (製備84)、1.1當量碳酸鈉、0·03當量鈀二苯亞甲基-丙酮、0.2 當量三-第三-丁基膦及1當量Ν-(6-胺基-5-碘基吡啶-2-基）-1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 (製備16)。 169 N-{6-胺基·5-[5-氟基-2-(2-曱氧基乙氧基）苯基]P比咬 -2-基}-3-曱基異嘮唑-4-羧醯胺 R1=3-曱基異喝唑 -4-羧醯胺 Ar = 5-氣基-2-(2-甲氧基乙氧基）苯基 LCMS Rt = 2.71 分鐘 MS m/z 387 [MH]+ 方法B，使用1.33當量二氧陸園中之2-[5-氟基-2-(2-甲氧基乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍圜 (製備63)與0.02當量 [1,3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基]二氯化（3-氯基吡啶基）-鈀（II)、2.24當量碳酸鉀及1當量N-(6-胺基 -5-破基吡啶-2-基）-3-甲基-異β号嗤-4-幾醯胺（製備15)。在圓底燒瓶中加熱至8(TC，歷經1小時》 130448 •129- 1375675

170 N-{6-胺基·5-[2-氯基-5-(2-曱氧基乙氧基）笨基]P比咬 -2-基}-3-曱基異气唑-4-羧醯胺 Rl=3-曱基異嘮唑 •4-羧醯胺 Ar = 2-氯基-5-(2-甲氧基乙乳基）笨基 LCMS Rt = 2.71 分鐘 MS m/z 404 [MH]+ 方法B，使用1.9當量 2-[2-氯基-5-(2-曱氧基乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼伍圜（製備67)、1.5當量碳酸铯、0.1當量纪肆-(三苯膦）及1當量 N-(6-胺基-5-填基p比咬 -2-基）-3-甲基-異噚唑斗羧醯胺（製備15)。加熱至50°C，歷經4 小時。 171 N-{6-胺基-5-[5-乙氧基-2-(三氟曱氧基）苯基]p比咬-2-基}-3-甲基異p号唾 •4-羧醯胺 R1 = 3-甲基異》»号n坐 -4-緩酿胺 Ar = 5-乙氡基 -2-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 3.18 分鐘 MS m/z 423 [MH]+ 方法B，使用2當量5-乙氧基-2-三氟-甲氧苯基二羥基硼烷（製備86)、2當量碳酸絶、0.1當量Ιε肆-(三苯基-膦）及1當量 Ν-(6-胺基-5-破基ρ比咬 -2-基）-3-甲基-異ρ号β坐斗羧醯胺（製備15)。加熱至50°C，歷經2 小時。 172 N-{6-胺基-5-[2-(環丙基氡基）-5-氟苯基]峨咳-2-基}小甲基-1H-吡唑羧醯胺 R1= 1-曱基-1Η-1»比 °坐-5-叛酿胺 Ar = 2-(環丙基氧基）-5-氟笨基 ---—- 1HNMR (CDC13 )： 0.69-0.75 (m5 4H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.39 (br s, 2H), 4.76-4.80 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H)S 7.28 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (d5 1H), 7.66 (d, 1H), 8.09 (br s5 1H). 方法B，使用1.3當量 2-(2-環丙氧基-5-氟苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍圜 (製備90)、2當量碳酸絶、0.05當量妃肆-(三苯膦）及1當量N-(6-胺基-5-蜗基p比咬-2-基）-1-甲基-lH-p比嗤-5-羧醯胺（製備16)。於矽膠上藉管柱層析純化，以二氣曱烷：甲醇100:0至99:1溶離。 130448 -130- 173 Ν-{6-胺基-5-[2-(環丙基氧基）-5-氟苯基]吡啶-2-基卜3-甲基異51号唾-4-羧酿胺 Rl=3-曱基異啰唑 •4-羧醯胺 Ar = 2-(環丙基氧基）-5-氣苯基 LCMS Rt = 3.08 分鐘 MS m/z 369 [MH]+ 方法B，使用1.3當量 2-(2-環丙氧基-5-氟苯基）-4,4,5,5-四曱基 _[1，3,2]_二氧硼伍圜 (製備90)、2當量碳酸飽、0.1當量叙肆-(三苯膦）及1當量N-(6-胺基-5-碘基吡啶-2-基）·3-甲基-異噚唑-4-羧醯胺（製備I5)。 174 N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-經苯基）-**比'^ -2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5- 羧醯胺 R1= 1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 Ar = 2-氯基-5-經苯基 LCMS Rt = 2.39 分鐘 MS m/z 344 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO):3.31 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). 方法G，使用乙醇：水1毫升：1毫升中之 2當量2-氣基-5-羥苯基二羥基硼烷、4當量碳酸鈉及1當量 Ν-(6-胺基-5-峨基p比唆 -2-基）-3-甲基-異》号唾 -4-羧醯胺（製備15)，藉過濾收集固體殘留物。實例175 1375675 N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-羥苯基)吡啶-2-基]-3-甲基異哼唑-4-羧醯胺

方法Η 130448 -131- 1375675 於N-[6-胺基·5_(2_氯基·5_曱氧苯基）吡啶_2基]3•甲基異噚唑 -4-羧醯胺（實例24，0.087克，0.24毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之經冷卻溶液内，添加三溴化硼（〇 25毫升，〇 25毫莫耳）在一氣甲统_之1M溶液。使反應物溫熱至室溫，並授拌^ 小時。添加另外0.2毫升三溴化硼（0·2毫莫耳），並將反應物於室溫下再攪拌3小時’然後在真空中濃縮，且以甲醇（5 毫升）使反應淬滅。接著，在真空中濃縮反應物，然後在二氣曱烷（10毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）之間分配。使 • 有機層以Mgs〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膝· g柱層析純化’以50:50醋酸乙醋：庚烧溶離，而得標題化合物，為白色固體（0.036克，42%產率）。 MS m/z 345 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO) ： 2.43 (s, 3H), 5.23 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.14 (d, 1H)，7.22 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.43 (d，1H)，9.57 (s，1H)，9.93 (s，1H)， 10.40 (br s, 1H) 具以下通式之下列實例：

係藉由類似如上文關於實例I75所述之方法Η之方法製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法戶斤述。 130448 -132- 1375675

實例編號名稱 R1 數據製備資訊 176 N-[6-胺基-5-(2,3-二氯-5-羥苯基 >比啶 :基]-3-甲基異呤唑-4-羧醯胺 R1=3-甲基異噚唑 -4-羧醯胺 LCMS(2 分鐘） Rt= 1.39 分鐘 MS m/z 379/381 [MH]+ 使用 N-[6-胺基-5-(2,3-二氯-5-甲氧苯基风咬·2-基]-3-甲基異嘮唾斗羧醯胺（實例 29)、2當量三溴化，，並攪拌24小時接著添加另外2當量三漠化硼’並攪拌24小時。使用管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇 95:5) 〇 177 队[6-胺基-5-(2,3-二氯-5-羥苯基 >比啶 -2-基]-1-曱基-1H-吡唑-5-羧醯胺 R1== 1-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 LCMS Rt = 3.05 分鐘 MS m/z 378/380 [MH]+ 使，Ν-[6-胺基-5-(2,3-二氣-5-曱氧苯基）咐咬-2-基]-1·甲基-1H_吡唑-5-羧醯胺（實例 7)、3當量三溴化硼’並攪拌3·5小時，接著添加另外3當量三溴化硼，並攪拌3 小時。使反應物於二氯甲烷（10毫升）與飽和NaHC03水溶液毫升）之間作分液處，’且使用相分離藥筒分離。收集一部份已沉澱之固體，並使 ~~~- — 備之HPLC純彳 -· 〜汽 i，，j J 符tt?劣只⑽丄地贯例編號 /7 /^取观 0 R1 Ar 名稱 ---- 178 ={6·胺基-5-[5·氟基-2-(三氟曱氧基）苯基Η啶-2-基}-3-(三氟 ,Ν FXT TF _曱基）異11号唑-4·缓醯胺 <0 130448 -133- 1375675 179 Ff N-{6-胺基-5-[5-氟基·2_(三氟甲基）苯基 >比啶-2-基}-3·(三氟甲 >^F Τ Ν 基）異嘮唑-4-羧醯胺實例180 N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基】吡啶_2-基}-3-甲基異噚唑-4- 羧酿胺之結晶形式藉實例43b)中所述之方法製成之N_{6-胺基_5_[2·(三氟甲氧基）苯基;K啶-2-基}-3-曱基異哼唑斗羧醯胺係以結晶形式獲 # 得’並以下列技術作特徵鑒定： 1‘示差掃描卡計法（DSC) 2. 粉末X-射線繞射（PXRI^

3. FT-IR 4. FT-拉曼所使用之實驗條件係描述於下文。

DSC 將N-{6-胺基·5-[2-(三氟甲氧基）苯基比啶_2_基卜3_甲基異崎 • 唑-4·羧醯胺之試樣，使用TA儀器q1〇〇〇 Dsc，於具有蓋子之鋁淺盤中，以氮沖洗氣體，在每分鐘2〇(>c下自2〇。〇加埶至3〇〇 °C。 ’’、、

PXRD 粉末X-射線繞射圖樣係使用裝有自動試樣變換器、貝i角器自動射束發散狹縫及PSD Vantec l偵測器之 a司D4叙末χ-射線繞射儀測^。製備試樣以供分析，其方式是裝載於低背景石夕晶圓試樣袭載器上。使試樣旋轉，同 130448 -134- 1375675 時以銅Κ-αιΧ-射線（波長=1.5418埃）照射，使用4〇kv/4〇mA下操作之X-射線管件。分析係使用以連續模式操作之測角器進行，每0.018。階層設定0.2秒計數，涵蓋2。至5〇。之二0範圍。使所獲得之吸收峰對著矽參考標準物進行對準。吸收峰係使用Bruker-AXS公司評估軟體作選擇，其中閥值為i，而峰寬為0.3°二0。數據係在21°C下收集。正如熟練人員所明瞭，下文所示表1内之各種吸收峰之相對強度可以改變，此係由於許多因素所致，例如晶體在 X-射線束中之取向作用’或被分析物質之純度，或試樣之結晶度。吸收峰位置亦可因試樣高度之偏差而移轉，但吸收峰位置將仍然保持實質上如所予表中所界定。熟練人員亦將明瞭的是’使用不同波長之度量法，將造成不同移轉，根據 Bragg 方程式-η λ = 2d sin 0。利用替代波長所產生之此種其他PXRD圖樣係被認為是本發明結晶性物質之PXRD圖樣之替代表示圖，且因此係在本發明之範圍内。

FT-IR IR光譜係使用裝有Smart Golden Gate1"M單一反射ATR附件 (具有硒化鋅光學裝置之金剛石ATR晶體）與d-TGS KBr偵測器之ThermoNicolet Avatar 360 FTIR光譜儀獲得。光譜係在2公分M 解析度與128次掃描之共增加下收集。使用Happ-Genzel變跡法。由於FT-IR光譜係使用單一反射ATR記錄，故不需要試樣製備。使用ATR FT-IR將造成紅外線譜帶之相對強度異於使用KBr圓盤或石蠟糊試樣製劑之吸光率FT-IR光譜中所見 130448 -135- 1375675 及者。由於ATR FT-IR之性質，故在較低波數下之譜帶係比在較高波數下者更強烈。除非另有指明，否則實驗誤差為土 2公分_1。吸收岭係使用ThermoNicolet Ornnic 6.1a軟體選取。強度指定係相對於光譜中之主要譜帶，因此其不以度量自基線之絕對值為基準。當評估分裂吸收峰時，強度值係取自基線，但再一次，強度係相對於光譜中之最強譜帶而指定。 FT-拉曼拉曼光譜係使用Brnker Vertex 70 FT-IR光譜儀收集，其具有裝上1064毫微米NdYAG雷射與LN-鍺偵測器之Ram II FT-拉曼模組。所有光譜均使用2公分μ解析度與Blackman-Harris 4-期變跡法、350mW雷射功率及2048次掃描作記錄。試樣係直接自其小玻瓶度量，並曝露至雷射輻射。數據係以作為拉曼位移函數之強度呈現，且針對儀器回應與頻率依存性散射作修正，使用得自參考燈之白光光譜，使用Brnker拉曼校正函數（Brnker軟體-OPUS 6.0)。除非另有指明，否則實驗誤差為±2公分_ 1。吸收峰係使用ThermoNicolet Omnic 6.1a軟體選取。強度指定係相對於光譜中之主要譜帶，因此其不以度量自基線之絕對值為基準。當評估分裂吸收峰時，強度值係取自基線，但再一次，強度係相對於光譜中之最強譜帶而指定。特徵鑒定數據 2.189毫克之試樣係藉由如上述之DSC分析。DSC熱解曲線係示於圖1中。此物質係顯示鮮明吸熱峰在158°C ±2°C下。在158°C ±2°C下之吸收峰係由於N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基） 130448 -136- 1375675 苯基 >比咬-2-基}·3-甲基異呤唑_4-羧醯胺之熔融體所致β 關於Ν-{6-胺基·5·[2_(三氟甲氧基）苯基]ρ比啶_2_基卜3_曱基異 ρ号嗤-4-叛酿胺之pxrj)圖樣係示於圖2中。具有相對強度大於4%之主要特徵性吸收峰，係示於表J中。關於Ν·{6_胺基 -5-[2-(二氟甲氧基）苯基]吡啶_2_基}_3甲基異呤唑_4_羧醯胺之 5個獨特最強烈吸收峰’係為角度2_0 (度）：16 6, 16 8, 23丄 24.1及27.0。與此等吸收峰有關聯之誤差為±〇1度二0。

FT_IR吸收導係示於表2中。FT-IR光譜係示於圖3中。FT-拉曼吸收峰係示於表3中。FT_拉曼光譜係示於圖4中。表1關於N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2_基} 3_曱基角度 2-0 (度）相對強度％角度 2-Θ (度）相對強度％角度 2-0 (度）相對強度％ 10.4 4.2 23.1 40.6 29.0 62~ 15.3 14.5 23.7 6.5 29.9 8.1 15.6 4.4 24.1 44.8 30.2 7.5 16.6 100.0 24.5 10.7 31.7 4.4 16.8 36.1 24.7 7.1 32.8 4.8 18.5 5.3 25.1 5.8 33.5 4.0 19.7 6.9 25.6 5.7 34.2 5.2 20.1 9.0 26.1 5.4 37.7 4.1 20.6 10.8 26.6 6.2 41.0 6.4 20.8 5.1 27.0 21.8 41.5 5.7 21.5 6.3 27.3 4.3 47.0 4.9 22.7 4.2 28.7 4.4 47.3 4.8

異p号唑-4-羧醯胺之FT IR吸收峰表 130448 •137- 1375675 FT IR吸收帶頻率（公分_1) (w :弱，m :中等，s :強） 3489 w 1577 s 1287 m 1064 m 868 m 720 s 3365 m 1526 m 1246 s 1045 m 853 m 692 s 3092 w 1497 m 1214 s 998 s 827 m 683 s 2991 w 1453 s 1196 s 969 m 819 m 675 s 1684 m 1406 s 1167 s 928 m 811 m 1671 m 1374 w 1148 s 921 m 779 s 1618 m 1326 s 1136 s 914 m 773 s 1595 m 1305 m 1109 s 884 m 760 s

實驗誤差為±2公分M。表3關於N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶-2-基}-3-甲基異α号唑_4_羧醯胺之FT拉曼吸收峰表 FT拉曼吸收帶（公分·1 ) (w :弱，m :中等，s :強，vs :極強） 3373 w 1612 vs 1297 m 921 m 633 w 370 w 3126 w 1606 s 1282 m 915 w 615 w 342 m 3084 w 1593 s 1251 m 885 w 590 w 324 w 3069 m 1578 s 1231 m 857 w 560 w 310 w 3007 w 1537 s 1165 w 826 w 527 w 288 w 2990 w 1497 m 1141 w 812 w 501 w 261 w 2941 m 1488 m 1116 w 780 w 486 w 230 w 2847 w 1442 w 1044 m 774 w 465 w 205 m 2717 w 1402 w 1000 w 749 m 447 w 170 m 2558 w 1375 w 967 w 717 w 423 w 75 vs 1679 vs 1328 vs 956 w 686 m 397 w

實驗誤差為i2公分M 下述製備係說明用以製備上文實例之特定中間物之製備。 130448 -138- 1375675 製備1 3-(2-氣基-5-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺

la) 方法I 於3_碘基吡啶_2,6·二胺（製備44，2克，8.51毫莫耳）在 • 二氧陸園（10毫升）與水（5毫升）中之懸浮液内，添加2_氣基 -5-甲氧苯基二羥基硼烷（〇 793克，4 25毫莫耳）、碳酸鉋（2 77 克’ 8.51毫莫耳）及鈀肆（三苯膦）（〇 123克，〇〇125毫莫耳）。將反應物以氮滌氣’並在8〇〇c下加熱2〇分鐘。在2〇分鐘間隔下，添加另外三份之鈀肆（三苯膦）（〇 123克，〇〇125亳莫耳）與2-氣基-5-甲氧苯基二羥基硼烷（〇 793克，4 25毫莫耳）。將反應物在80°C下加熱18小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯（2〇毫升）中，並以飽和鹽水溶液（2〇毫升） • 洗務’接著以Ν%δ〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化，以5〇:5〇至1〇〇:〇醋酸乙酯：戊院溶離’而得標題化合物，為褐色泡沫物（1·157克，55%產率）。 MS m/z 250 [MH]+ 1HNMR (CDC13) : 3.79 (s, 3H), 4.23 (br s, 2H), 4.32 (br s, 2H), 6.00 (ds 1H)，6.86 (m，2H)，7.14 (d，1H)，7.38 (d，1H) lb) 3-0氣基-5-曱氧苯基）说啶_2,6-二胺亦可根據下述方法製成：於3-碘基吡啶_2,6-二胺（製備44，3_0克，12.8毫莫耳）、5_ 130448 -139- 1375675 甲氧基-2-氯苯基二羥基硼烷(2.62克，14·0毫莫耳）、碳酸納 (1.49克，14.0毫莫耳）、乙醇（15毫升）、水（15毫升）及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（175毫克，0.19毫莫耳）中，於環境溫度及氮大氣下，添加三-第三丁基膦（1M，在甲苯中，〇574 毫升，0.574毫莫耳）^將褐色混合物加熱至回流，並保持，直到藉HPLC反應完成為止。使反應物冷卻至環境，且藉真空蒸館移除乙酵。接著添加2-曱基四氫吱喃（3〇毫升），並於 arb〇celTM上過濾兩相混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）萃取，且分離。將有機層以10% w/v檸檬酸（2〇毫升）萃取五次，然後，於合併之水層中，添加2·曱基四氫呋喃（3〇毫升）’接著為5M氫氧化鈉，直到獲得pH>1〇為止。分離液層，並使上層有機層在真空中濃縮至乾涸，獲得產物，㈣黃色固體2.90克（91%產率）。製備2 3-[2-(二氟甲氧基）苯基】吡啶_2,6二胺

2a) 將3-破基吡啶-2,6-二胺在！ 4 _条隹丨，4-—乳陸園（4毫升）與水（2 毫升）中之懸浮液，按關於方法I塑 ,, 1製備1 ’在小密封反應小玻瓶（Reacti-vialTM)中，使用！ 4 當 —氟甲氧基）苯基二經基侧燒、1當量碳酸鉋及0.07當量肆Γ = 砰本膦）鈀處理。在75°C下添加觸媒’並將反應物攪拌5 + 時。添加另外0.035當量觸媒、0.6當量二羥基硼烷及〇 6當里石厌酸鉋，並攪拌1.5小時。 130448 -140- 1375675 LCMS Rt = 1.58 分鐘 MS m/z 270 [MH]+ ^HNMR (d6-DMSO) ： 4.87 (br s, 2H), 5.55 (br s, 2H)} 5.78 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.33-7.64 (m, 3H) 2b) 3—[2·(三氟曱氧基）苯基]吡啶-2,6-二胺亦可根據下述方法製成：於3_蛾基批啶-2,6-二胺（5克，毫莫耳）、2_(三a甲氧基）苯基二羥基硼烷（4.82克，毫莫耳）及碳酸鈉（248克，幻毫莫耳）在乙醇(25毫升）與水（25毫升）令之懸浮液内，添加參 (二苯亞甲基丙酮）二鈀（0.292克，〇·319毫莫耳），接著為三_ 第三-丁基膦（在甲苯中之1Μ溶液，〇957毫升，〇957毫莫耳）。將反應物加熱至78t，歷經16小時，然後冷卻至室溫，並添加醋酸異丙醋（50毫升）。經過arb〇celTM過濾兩相混合物，且以醋酸異丙醋（2x25毫升）洗膝濾、餅。分離液層，並將有機相以半飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）與水(2 X 25毫升）洗 _ 滌’接著在真空中濃縮。在濃縮過程期間，添加甲苯pa 毫升）’及持續蒸發至乾酒。將粗製殘留物使用石夕膠管柱層析純化(biota心），以異丙醇：甲苯5:95溶離，提供標題= 合物’為固體，90% » 具以下通式之下列製備. nh2

Ar 係藉由類似如上文關於制mβ , 關於1備1所述之方法ι之方法製成。除 130448 ^0/5 細節均如關於所指之方法化述_製備編號名稱 3 3-(2-氣基-5-氟苯基V比咬-2,6-二胺 4 3-(2,5-二氣-3-甲氧苯基）吡啶-2,6-二胺

Ar 數據製備資訊 2-氯基-5-氟苯基 2,5-二氯-3-甲氧苯基 LCMS Rt = 1.77分鐘 MS m/z 238 [MH]+ (CDC13 )： 4.15 (br s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 6.00 (d, 1H), 6.98-7.20 (m, 3H), 7.45 (m, 1H) 使用1.3當量2-氣基-5-氟苯基二羥基硼烷與0.08當量肆（三苯膦）|6。在 80°C下添加觸媒。藉由以乙醚研製而純化。 LCMS Rt = 1.94分鐘 MS m/z 284 [MH]+ (d6-DMSO): 3.88 (s5 3H), 4.95 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.76 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.14 (s，1H) 在小密封反應小玻瓶（Reacti-vialT M) 中，使用2當量 2-(2,5-二氣-3-曱氧基·苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜（製備26)與〇·〇7當量肆（三苯膦）纪進行。藉由在乙醚：庚燒中研製而純化。 130448 142- 1375675

5 3-(2-氯苯基）P比啶 -2,6-二胺 2-氯苯基 LCMS Rt = 1.68分鐘 MS m/z 220 [MH]+ 1HNMR (CDC13): 4.15 (br s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 5.99 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22-7.37 (m, 3H), 7.49 (d5 1H) 使用1.2當量2-氯苯基二羥基硼烷與0.08當量肆（三苯膦）纪。在80°C下添加觸媒。藉石夕膠管柱層析純化，以 80:20 至 1〇〇:〇醋酸乙酯：庚烷溶離。 6 3·(2,3,5-三氣苯基） ρ比咬-2,6-二胺 2,3,5·三氯苯基 MS m/z 289 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO): 5.15 (br s, 2H), 5.61 (br s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.72 (s, 1H) 使用2,3,5-三氣苯基二羥基硼烷、1.5 當量碳酸绝及0.1 當量肆（三苯膦）把。在75°c下添加觸媒。將反應物在 75°C下攪拌22小時β添加另外0.003 當量肆（三苯膦）鈀，並於75°C下攪拌18小時。藉由自曱苯再結晶作用而純化。 7 3-(2,5-二氯苯基 >比啶-2,6-二胺 2,5-二氣苯基 MS m/z 254 [MH]+ 1HNMR (CDCI3): 4.23 (br s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 6.00 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (d, 1H) 使用2,5-二氯苯基二經基删院。 130448 143- 1375675

8 3-(2,3-二氣-5-曱氧苯基）p比咬-2,6-二胺 2,3·二風·5_ 甲氧苯基 LCMS Rt = 0.53分鐘 MS m/z 284 [MH]+ *HNMR (d6-DMSO): 3.8 (s，3H)， 5.0 (br s, 2H), 5.55 (br s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.8 (d，1H)，6,9 (d, 1H), 7.2 (d，1H) 9 3-(3,5-二氣苯基）p比啶-2,6-二胺 3,5-二氣苯基 MS m/z 254 [MH]+ 1 υχίΛ/Γβ i^uNlviiv (d6-DMSO): 5.3 (br s, 2H), 5.65 (br s, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m，3H) 10 3-(2,4-二氣苯基）吡啶-2,6-二胺 2,4-二氣苯基 LCMS Rt = 5.88分鐘 MS m/z 254 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO): 5.00 (br s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 5.77 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.64 (d, 1H) 使用1.35當量2-(2,3. 二氣-5-甲氧基-苯’ 基）-4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]一氧侧伍圜 (製備24)與〇.〇8當量肆（三苯膦）把。搜摔3小時。使用3,5-二氯苯基二羥基硼烷、2.3 當量碳酸鉋及0.1 當量肆（三苯膦）鈀。將反應物在80 °C下攪拌2小時。藉矽膠管柱層析純化，以50:50至 65:35醋酸乙酯：庚烷溶離。使用1.5當量2,4-二氯苯基二羥基硼烷、1_2當量碳酸铯及0.01當量肆（三苯膦）|£。將反應物在80°C下攪拌16小時。 130448 •144- ^75675 11 3·[2二氯基-5-(三氟 f氣基）苯基]P比咬 -2,6-二胺 2-氯基 -5-(三氟曱氧基）苯基 LCMS Rt = 1.04分鐘 MS m/z 304 [MH]+ (CDC13 ): 4.18 (br s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 6.02 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.52 (d, 1H) 結構係藉由 gHSQC (同核单一量子相干性）NMR技術確認。使用1.5當量2-氯基-5-(三氟曱氧基）苯基二羥基硼烷、 1.08當量碳酸鉋及 0·08當量肆（三苯膦）纪。攪拌2小時。藉石夕膠管柱層析純化，以60:40至 20:80庚烷：醋酸乙酯溶離，接著以第三-丁基甲基醚研製0 12 3-[5-氯基-2-(三氟曱氧基）苯基]地< -2,6-二胺 5-氣基 -2-(三氟甲氧基）苯基 (CDC13 ): 4.21 (br s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 6.00 (d，1H)，7.11 (d，lH)，7.30-7-33 (m, 2H), 7.41 (s，ih) _______ 在小密封反應小玻瓶（Reacti-vialT M) 中，使用2.44當量 5-氯基-2-(三氟甲氧基）苯基二羥基硼烷與其相應之區域異構物2-氯基 -5-(三氟甲氧基）笨基二羥基硼烷（製備35)之混合物、 U當量碳酸鉋及 0.08當量肆（三苯膦）Ιε進行。在75 °C下添加觸媒。授拌4.5小時。藉矽膠管柱層析純化，以 70:30 至 40:60 庚烷：醋酸乙酯溶離。分離區域異構物。 130448 -145 - 13 3-[2-氟基-5-(三氟甲氧基）苯基]吡啶 -2,6-二胺 2-氟基 -5-(三氟曱氧基）苯基 (d6-DMSO) :5.18 (br s， 2H), 5.67 (br s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H) 結構係藉由 gHSQC (同核單一量子相干性）NMR技術確認。使用2.6當量2-氟基-5-(三氟甲氧基）苯基二羥基硼烷 (製備36)、u當量碳酸铯及0.078當量肆（三笨膦）把。在75°C下添加觸媒。攪拌4小時。藉矽膠管柱層析純化，以65:35至 25:75庚烷：醋酸乙酯溶離。製備14 3-(2,3-二氣苯基）p比唆-2,6-二胺

於3-溴基吡啶-2,6-二胺（0.376克，2.00毫莫耳）在1,4-二氧陸園（12毫升）與水(6毫升）中之懸浮液内，添加2,3•二氯苯基二羥基硼烧（0.573克，3.00毫莫耳）、碳酸鉀（0.552克，4.00毫莫耳）及把肆（三苯膦）（0.115克’ 0.01毫莫耳）。將反應物以氮滌氣’並在80 C下加熱18小時。添加另外之鈀肆（三苯膦）（〇 115 克’ 0.01毫莫耳）與2,3-二氣笨基二羥基硼烷（0 573克，3 〇〇毫莫耳）’並將反應物於80°C下再加熱18小時，然後在真空中遭縮。使殘留物溶於醋酸乙酯（2〇毫升）中，且以飽和k2c〇3 水溶液洗滌，接箸以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使 130448 146· 1375675 殘留物藉矽膠管柱層析純化，以99:1二氯甲烷：曱醇溶離，然後自甲苯再結晶，而得標題化合物（0.180克，35%產率）。熔點 170-172°C LCMS Rt = 0.97 分鐘 MS m/z 254 [MH]+ 1 HNMR (d6-DMSO)： 5.00 (br s, 2H), 5.60 (br s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.55 (d, 1H) 製備15

N-(6-胺基-5-破基吡啶-2-基）-3-甲基異哼唑·4-叛醯胺

方法J 於3-甲基異嘮唑-4-羧酸（0.400克’ 3.15毫莫耳）在二氯化亞硫醯（15毫升’ 3.15毫莫耳）中之懸浮液内，.添加兩滴二甲基甲醯胺。將反應物在室溫下留置攪拌2〇小時。接著，在真空中濃縮反應物，並與二氯曱烷（1〇毫升）共沸。使殘留物溶於CHsCN中，以製成0.25Μ溶液。將7.12毫升之氯化醯（1.78 毫莫耳）在CH3 CN中之0.25M溶液添加至3-峨-吡。定_2,6-二胺 (製備44，0.380克’ 1.62毫莫耳）與二甲基吡啶（0.272毫升， 2.43毫莫耳）在ci^cn (2〇毫升）中之經冷卻溶液内。使反應物溫熱至室溫，並攪拌24小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水洗滌’接著以Na^ s〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮。以二氯曱烷研製殘留物，而得標題 130448 •147· 1375675 化合物（0.258克，46°/。產率）。 1HNMR (d6-DMSO) ： 2.39 (s, 3H), 5.83 (br s, 2H)} 7.15 (d, 1H), 7.85 (d; 1H), 9.52 (s, 1H), 10.43 (s, 1H) 結構係藉由NOESY (奥氏核效應）nmr技術確認。具以下通式之下列製備··

Ο HN"^R1

nh2 係藉由類似如上文關於製備15所述之方法J之方法製成。除非另有指明，否則製備細節均如關於所指之方法所述。製備编號名稱 R1 數據製備資訊 16 N-(6-胺基-5-蛾基 ?比咬-2-基）-1-甲基 -1H-口比口坐-5-叛醯胺卜甲基-1H-吡唑-5-基 1HNMR (d6-DMSO): 4.06 (s, 3H), 5.84 (br s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 10.32 (br s, 1H) 使用1.75當量二甲基吡啶與1.4當量氯化醯，製自卜甲基-1Η·ρ比嗤-5-缓酸。 —1

130448 148· 1375675 17 1-乙基-1Η- LCMS Rt = 方法G，使用1.75 Ν-(6-胺基-5·碟基 ρ比嗤-5-基 1.03分鐘當量二甲基吡啶外匕咬-2-基）·1-乙基 MS m/z 358 與1當量氯化醯， -1Η-吡唑-5-鲮醯胺 [MH]+ 製自1-乙基-1H-吡 1 Τ4ΧΠν/ΓΡ 唑-5-羧酸。氯化醯 rllNIVLIv (d6-DMSO): 係使用氯化草酿， 1.31 (t, 3H), 在室溫卜，歷經7 4.50 (q, 2H), 小時而製成。藉矽 5.84 (br s, 膠管柱層析純化， 2H), 7.12 (d, 以 65:35 至 60:30 庚 1H), 7.18 (s, 烷：醋酸乙酯溶 1H), 7.50 (s, 離。 1H), 7.86 (d, 1H)，10.31 (br s, 1H) 製備18

N-{6-胺基-5-[2-(三氟曱氧基）苯基】吡啶-2-基}-3-甲基小{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-1Η-峨唑-4-羧醯胺與N_{6_胺基 _5-[2-(三氟甲氧基）苯基】吡啶-2-基}-3-甲基-2-{[2_(三甲基妙烧

基）乙氧基]甲基}-1Η-吡唑-4-羧醯胺

將氯化草醢（0.120毫升，1.37毫莫耳）添加至3-甲基-丨-似乂三甲基石夕烧基）乙氧基]曱基}-1Η-ρ比》坐-4-紱酸與3-甲基_2-{[2-(= 甲基石夕院基）乙氧基]甲基}-1Η-ρ比〇坐-4-缓酸（製備19，為區域異構物之混合物’ 0.320克，1.25毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之溶液内。添加一滴二甲基甲醯胺，並將反應物在室溫下留置攪拌3小時。在真空中濃縮反應物，及與二氯甲院共 J30448 -149· 1375675

滞。使殘留物溶於W毫升ch3cn中，以製成1M溶液。將 W毫升之氣化酿（U毫莫耳）樣溶液添加至3[2•(三氣甲氧基）苯基]咐咬_2,6-二胺（製備2，0.2克’ 0.743毫莫耳）與二甲基吡啶(0.133毫升’ 119毫莫耳)在CH3CN (1〇毫升)中之溶液内。將反應物在室溫下搜拌18小時，然後在真空中濃縮，並於二氣曱烷與水之間作分液處理。使用相分離藥筒分離液層，及使有機層在真空中濃縮。將殘留物使用矽膠管柱層析純化，以66:33醋酸乙酯：庚烷溶離，而得標題化合物，為N1與N2區域異構物之混合物（〇1克，27%產率）。並未分離區域異構物。 LCMS Rt = 1.71-1.74 (兩個吸收峰，對各區域異構物為一個） MS m/z 508 [MH]+

1HNMR (d6-DMSO) ： 0.0 (d, 9H), 0.84 (m, 2H), 2.41 (s, 1.6H), 2.60 (s, 1.4H), 3.60 (m, 2H), 5.31 (br s, 2H), 5.37 (s, 1.1H), 5.47 (s, 0.9H), 7.30 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 5H), 8.28 (s, 0.4H), 8.70 (s, 0.6H), 9.87 (s, 0.4H 1), 9.92 (s, 0.6H) 製備19 3-甲基-l-{[2-(三甲基發烧基）乙氧基]甲基卜ijj-p比嗤-4-叛酸與 3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜1H-吡唑-4-羧酸

〇

130448 -150· 1375675 於3-甲基-ΐ-{[2·(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜m•吡唑_4羧酸乙酯與3-曱基-2-{[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]曱基卜1H_吡唑 -4-幾酸乙龍（製備2〇,為區域異構物之混合物，〇526克，185 毫莫耳）在甲醇（10毫升）與水（5毫升）中之溶液内，添加氫氧化經（0.233克’ 5.55毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。以2N HC1水溶液使油狀殘留物酸化，並立即於醋酸乙酯中萃取。使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為见與犯區域異構物之混合物(0.320克’ 68%產率）。並未分離區域異構物。 MS m/z 255 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO) ： 0.01 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 2.37 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 3.3 (br s, 1H), 3.57 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.80 (s, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H) 製備20

3-甲基-l-{[2-(三甲基發烧基）乙氧基】曱基比嗤-4-幾酸乙酯與3-甲基-2-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜1H-吡唑-4-羧酸乙酯

H3C h3c

z CH, O^X-Si-CH,

I J ch3 —Si-CH, 於3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（製備21，1克，6.48毫莫耳）在四氫咬喃（THF ’ 10毫升）中之溶液内，添加氫化納（0.285 130448 -151 - 克’ 7.14毫莫耳），並將反應物攪拌i〇分鐘。添加2_(三甲基矽烷基）乙氧基氯化曱烷（1.190克，7.14毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌18小時。以水（20毫升）使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。使有機萃液以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為N1與N2區域異構物之混合物（1.57 克，85%產率）。並未分離區域異構物。 'HNMR (d6-DMSO)： 0.01 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.23 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 5.40 (s5 1H), 5.51 (s, 1H), 7.87 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H) 製備21 3-甲基-1H-P比峻·4·叛酸乙醋

於3-曱基-1H-吡唑-4-羧酸（2.986克，23.68毫莫耳）在乙醇（20 毫升）中之溶液内，添加濃硫酸（丨毫升）。將反應物於回流下加熱6小時，冷卻至室溫，然後倒入飽和NaHC〇3水溶液

靜置時結晶（2.105克，58%產率）。 MS m/z 155 [MH]+

9.22 (br s, 1H) 製備22 130448 •152- 1375675 1-溴基-3-氯基-5-f氧基苯

於1-漠基-3-氯基-5-氟基苯(25克，120毫莫耳）在甲醇（8⑻毫升）中之溶液内’添加甲醇·納（64克’ 1180毫莫耳將反靡物加熱至回流’歷經9天。然後，使反應物在真空中濃縮至五分之一體積（150毫升），冷卻，並添加水（1〇〇〇毫升）。以乙醚（3 X 150毫升）萃取混合物。將合併之有機萃液以鹽水（2 X 100毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物（24.6克）。 *HNMR (CDC13) ： 3.80 (S, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (s, 1H) GCMS Rt = 3.86 分鐘 MS m/z 222 [MH]+ 製備23

1-溴基-2,3-二氣-5-曱氧基苯

將1-演基-3-氯基_5_甲氧基苯（製備22，6〇克，27毫莫耳）與一氣異二聚氰酸(2 3《，99毫莫耳)在二甲基曱醯胺(1〇〇毫升）中’於50C T授拌3小時。添加正_庚院，並過遽混合物，以移除不溶性雜質。然後，使殘留物#由石夕膠管柱層析純化溶離在真空中濃縮混合物，並，以90:10庚烷：醋酸乙酯而得標題化合物為白色固體（5.0克）。 130448 • 153- 1375675 1HNMR (CDC13) : 3.80 (s，3H)，7.00 (s，1H)，7.20 (s，1H) GCMS Rt = 4.60 分鐘 MS m/z 256 [MH]+ 製備24

2-(2,3-二氣-5-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[l，3,2]二氧硼伍圜

將1-溴基-2,3-二氯-5-甲氧基苯（製備23，1.3克，5.丨毫莫耳）、雙（品吶可基)二硼（I.4克，5.6毫莫耳）、醋酸鉀（1.5克，15毫莫耳）及1，1’-[雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(Π) (0.37 克’ 0.51毫莫耳）合併’且於密封容器中，在二曱亞砜（1〇毫升）中，於83 C下授拌5小時。然後，將混合物傾倒在冰上，並以乙醚萃取。使有機萃液脫水乾燥，並蒸發。將殘留物在正-庚烷中攪拌，過濾，及蒸發，此反應係進行三次，且合併粗製物質，以供藉矽膠管柱層析純化，以9〇:1〇 =烷：醋酸乙酯溶離，而得標題化合物，為黃色油（31克）。凡 ^ (CDC13) ： 1.40 (s, 12Η), 3.80 (s, 3H), 7.08 (s, 1H)j 7,〇〇(S} 1H) GCMS Rt = 5.78 分鐘 MS m/z 304 [MH]+ 製備25 1·溴基-2,5-二氣甲氧基苯 130448 154- 1375675

將1-溴基-2,5-二氯-3-氟基笨（4〇克，160毫莫耳）與甲醇鈉 (44.3克’ 820毫莫耳）在甲醇（500毫升）中，於回流下攪拌16 小時。使反應物冷卻至環境溫度，然後，以水（5〇〇毫升）使反應淬滅。將混合物以乙醚（3 X 300毫升）萃取，以Na2 S04 脫水乾燥’及蒸發，而得標題化合物，為白色固體（4〇克）。 iHNMR (CDC13) : 3.90 (s，3H)，6.86 (d，1H)，7.26 (d, 1H) GCMS Rt = 4.58 分鐘 MS m/z 256 [MH]+ 製備26 2-(2,5_二氯·3·甲氧基·苯基)_4,4,5,5_四曱基二氧硼伍園

將1-溴基-2,5-二氯-3-曱氧基苯（製備25，1〇克，39毫莫耳）、雙（品吶可基)二硼（10.9克，43毫莫耳）、醋酸鉀（115克，Μ 毫莫耳）及1，1’-[雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀(π) (2 8 克，4.0毫莫耳）合併，且在二甲亞颯（1〇〇毫升）中攪拌。將反應燒瓶以氮滌氣5分鐘，然後加熱至8(rc，歷經16小時。使混合物冷卻’及在真空中濃縮。使殘留物於水毫升）與二氣曱院(3x200毫升）之間作分液處理。將有機萃液以鹽水（300毫升）洗務，以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸發，而得黑色 130448 -155- 1375675 油。使殘留物溶於乙醚（200毫升）_，並於石夕膠填充柱上過濾，而得綠色油。將其使用矽膠管柱層析純化，以88:12庚烷.乙醚溶離’而得標題化合物，為白色固體（56克）。. *HNMR (CDC13) ： 1.40 (s, 12H), 3.89 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.20 (s, 1H) GCMS Rt = 5.75 分鐘 MS m/z 304 [MH]+ 製備27 3-溴基-5-氣-苯-i，2-二醇

於3-溴基-5-氯基-2-羥基苯曱醛（49.5克，〇 21莫耳）在〇 5N NaOH水溶液(500毫升，250毫莫耳）令之經攪拌懸浮液内，在40°C下，逐滴添加過氧化氫（2ΐ·4克35%水溶液，220毫莫耳），歷經15分鐘，並將所形成之混合物攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫’以IN NaOH水溶液（200毫升）稀釋，並以 φ 乙醚（3 x 300毫升）洗滌。使用濃HC1使水層酸化至pH 2，並以乙醚（3 X 2〇0毫升）萃取。合併有機萃液，以鹽水洗滌，以 Naz SO*脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為紅色/褐色固體（46.0克，99%產率）。 1 HNMR (CDC13 ) ： 5.40 (s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.05 (d, 1H) MS m/z 224 [MH]+

熔點 71-73°C 製備28 5-溴基-7-氣基-2,3-二氫-苯并[1，4】二氧陸園烯 130448 •156- 1375675

於1，2·二溴乙烷（1·44毫升，16毫莫耳）與四丁基溴化銨（96 宅克，2.5莫耳％)在水（8毫升）中之溶液内，在回流及氮氣下，添加3-溴基-5-氯-苯-1，2-二醇（製備27，2,68克，12毫莫耳）與NaOH(1.06克，26.2毫莫耳）在水（10毫升）中之混合物，歷經4小時’並將所形成之混合物攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，且以水（100毫升）稀釋。將混合物以乙醚（3 x 100 毫升）萃取，並使合併之有機萃液在真空中濃縮。藉急驟式層析純化，以90:10戊烧：二氣甲烧溶離，獲得標題化合物，為黃色油’其係在靜置時結晶成黃色固體（丨78克，60。/〇產率）。

'HNMR (CDC13) ： 4.27 (t, 2H), 4.35 (t, 2H)} 6.86 (d, 1H), 7.10 (d, 1H) 熔點 56.5-58.0°C 製備29 (7·氣基-2,3_ 一氫-1，4-苯并二氧陸圚婦·5_基）二經基棚燒 Β(〇Η)2 j〇C°) 於5-溴基-7·氣基·2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯（製備28， 1.5克，6毫莫耳）在無水恥〇(45毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣及-70°C下，添加正-丁基鋰（λ63毫升在己烷中之25Μ 洛液，6.6毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌丨小時。然後添加硼酸三甲酯（0.92毫升，8毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和^Cl水溶液（6〇毫升），且以乙醚（3χ 130448 ‘157- 1375675 100毫升）萃取水層。在真空中濃縮合併之有機萃液。使殘留物溶於lMNaOH水溶液中，並以乙醚（1〇〇毫升）洗滌。接著以2N HCI水溶液使水層酸化（pH 2)，並以乙醚（3 χ 1〇〇毫升）萃取。合併有機萃液，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體（1 12克，87%產率）。 !ΗΝΜΚ (CDC13) ： 4.30 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.62 (2HS s), 6.99 (d, 1H); 7.37 (d, 1H)

熔點 125-127°C 製備30 2_[2-(一氟甲氧基）苯基]-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧领3伍園 H,c ch, Η3〇~) [ ch3

將1-溴基-2-二氟甲氧基苯(〇·5克，2毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（0.854克，3.36毫莫耳）、醋酸鉀（〇 88克，8 97毫莫耳）及 φ 丨，1'-[雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀(II) (0.0916克，0.112 毫莫耳）合併，且在二甲基甲醯胺（12毫升）中攪拌。將反應燒瓶以氮滌氣5分鐘，然後加熱至7〇〇c，歷經18小時。使混合物冷卻’及在真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與飽和鹽水溶液之間作分液處理，接著以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗製標題化合物（1.15克）。 MS m/z 271 [MH]+ 製備31 2-[2_(二氣甲基）苯基】_4,4,5,5_四曱基hi二氧硼伍圃 130448 1375675

Ha9 ?H3 h3c—^-ch3

〇、B'〇 F

F 將1-溴基-2-二氟甲苯(2.5克’ 12毫莫耳）、雙（品吶可基）二棚（3.47克，13.6毫莫耳）、醋酸鉀（3.56克，36 2毫莫耳）及u，[雙 (二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π) (〇 884克，121毫莫耳）合併’且在二甲亞颯（25毫升）中攪拌。將反應燒瓶以氮滌 ^ 氣5分鐘，然後加熱至8〇°C，歷經10小時。使混合物冷卻，並於乙驗與水之間作分液處理。藉過濾移除不溶性物質，接著，使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗製標題化合物。結構係在下一階段，於合成中被Ί正實。製備32 1-甲基-1H_1，2,3-三嗤 - 昍3

W • 將製自鈉（1.8克，79.8毫莫耳）與甲醇（30毫升）之曱醇鈉添加至1H-1，2,3-三唑（5克，72.5毫莫耳）之經冷卻溶液中，並於〇 °C下攪拌30分鐘。然後逐滴添加碘曱烷（5毫升，79 8毫莫耳）’並使反應物溫熱至室溫，且攪拌24小時。在真空中濃縮反應物，並使殘留物於二氣甲烷與1M Na〇H水溶液之間作分液處理。使有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮’而得標題化合物’為黃色油（2.5克，42%產率）。 JHNMR (CDC13) ： 4.11 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H) 130448 -159- 1375675 製備33 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧甲醛

Η

於1-曱基-1Η_1，2,3-三唑（製備32，0.1克，1.2毫莫耳）在四氫呋喃（THF，10毫升）中之溶液内，在_7yc下，逐滴添加ι6Μ 正-丁基鋰（0.9毫升，14毫莫耳），保持溫度低於6〇ec。將反應物在-78t下攪拌30分鐘，然後添加二曱基甲醯胺（〇14毫升，1.8毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並攪拌1小時。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。將合併之有機萃液以水（3 X 1〇毫升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，及在真二中濃縮。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化，以95:5至ι〇〇:〇一氣甲炫·.甲醇溶離’而得標題化合物，為黃色油（〇.〇4克， 30%產率）。 !HNMR (CDC13) ： 4.10 (s, 3H), 7.88 (s, 1H), 9.55 (s5 1H)

製備34 1·曱基-1H-1，2,3-三嗅-5_敌酸 Λ - ch3 "V〇

HO 於1_甲基-1H-1，2,3-三唑-5-羧甲醛（製備33,5克，45毫莫耳）與氫氧化鈉（8.59克，215毫莫耳）在水（120毫升）中之溶液内，在15°C下，逐滴添加過錳酸鉀（5.83克，36.9毫莫耳）在水（120 毫升）中之溶液。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著加熱 130448 -160- 1375675 至回流’歷經1小時。過濾反應物，並以濃Ηα使據液酸化至pH 3，然後以醋酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。將合併之有機萃液以飽和鹽水溶液洗滌，以Na〗SO#脫水乾燥，及在真* 中濃縮’而得標題化合物。 LCMS Rt = 1.72 分鐘 MS m/z 128 [MH]+ 1HNMR (d4-CD3〇D) : 4.31 (s，3H)，8.14 (s，1H) 製備35 [5-釓基·2-(三氟甲氧基）苯基]二羥基硼烷

將三氟化硼醚化物（0.415毫升，3.56毫莫耳）與硼酸三曱酯 (0.794笔升，7.12耄莫耳）在乙醚（1〇毫升）中授拌1〇分鐘以當场形成一甲氧基氣基侧烧。於4-氣基（三氟曱氧基）苯(2.〇克，1〇18毫莫耳）在無水四氫呋喃（THF，30毫升）中之溶液内，在_78。〇下，添加乙二胺四醋酸(EDTA，1.24克，10.7毫莫耳），接著為第二_ 丁基鋰在環己烷中之1.3M溶液（7.63毫升，1〇.7毫莫耳），並將反應物於氮氣下攪拌2小時。於此反應混合物中，在_78。〇下，然後逐滴添加預先形成之二甲氧基氟基硼烷混合物。將反應物在-78 C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，歷經3〇分鐘，接著，以水（10毫升）使反應淬滅。將反應混合物以乙鍵（4 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空 130448 -161- 1375675 中濃縮。為純化，使殘留物溶於乙醚（1()毫升）中，並以1〇% NaOH水溶液（50毫升）洗滌。使水層酸化，且以醋酸乙酯（3χ 40毫升）萃取。使合併之醋酸乙酯萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中丨辰縮，而得標題化合物與其相應之區域異構物之混合物，為白色固體（0.862克）。 LCMS Rt = 1.42 分鐘 MS m/z 239 [M]- 製備36 [2-敗基-5-(三氟甲氧基）苯基】二羥基硼烷

9H F 將二氟化硼醚化物（0.453毫升，3.89毫莫耳）與硼酸三甲酯 (0.867毫升，7.77毫莫耳）在無水四氫呋喃（THp，1〇毫升）中攪拌10分鐘，以當場形成二曱氧基氟基硼烷。

• 於4_氟基（三氟甲氧基）笨（2·〇克，11.1毫莫耳）在無水THF (30毫升）中之溶液内，在_78。〇下，添加乙二胺四醋酸（EDTA， 1.36克’11.7毫莫耳），接著為第二丁基鋰在環己烷中之溶液（8.33毫升，U.7毫莫耳），並將反應物於氮氣下攪拌2 小時。於此反應混合物中，在就下，然後逐滴添加預先形成之二甲氡基氟基硼烷混合物。將反應物在-78°C下攪拌 30刀鐘’皿熱至至溫，歷經30分鐘，接著，以水（1〇毫升）使反應淬滅。在真空中減少反應混合物之體積，接著，使殘留物溶於乙謎（10毫升）中，並以職NaOH水溶液（50毫升） 130448 -162- 1375675 且以醋酸乙酯（3 X 40毫升）萃洗蘇。使水層酸化，取。使合併之醋酸乙酯萃液以MgS〇4脫水乾燥，及在直具a中濃縮，而得標題化合物，為單一區域異構物（1.51克）。 LCMS Rt = 1.38 分鐘 MS m/z 223 [M]- 製備37

於以異呤嗤區域異構物之混合物製成之3·(甲氧基甲基）異噚唑-4-羧酸曱酯與3-(甲氧基甲基）異噚唑·5_羧酸曱酯（製備38，2.0克，2.3毫莫耳）在l，4-二氧陸圜（2〇毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉水溶液（〇_5克，12.5毫莫耳，在5毫升水中）’並將反應物在室溫下激烈攪拌丨小時。在真空中濃縮 φ 反應物，並使殘留物於第三·丁基甲基醚（80毫升）與水(30毫升）之間作分液處理》分離水層，且以濃鹽酸酸化，然後以第二-丁基甲基醚萃取。接著，使有機層以Na〗s〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得區域異構物之1:5混合物。使固體溶於/jdl熱之第二-丁基曱基趟（1〇毫升）中，並添加庚烧（1〇毫升）。使再結晶之液體在真空中濃縮，而得異呤唑區域異構物之混合物，富含所要之產物，以U比例獲得（〇 3克，16〇/〇產率）。 1HNMR (CDC13) ： 3.36 (s, 2.25H), 3.45 (s, 0.75H), 4.55 (s, 1.5H), 4.75 (s, 130448 -163· 1375675 0.5H), 7.04 (s, 0.75H), 8.96 (s, 0.25H) 製備38 3_(甲氧基甲基）異哼唑-4-羧酸甲酯與3·(甲氧基甲基）異噚唑 -5-羧酸甲酯

於氯化N-羥基-2-曱氧基乙醯亞胺（製備39，2.0克，16.19 宅莫耳）與丙炔酸甲S旨（3毫升，33_0毫莫耳）在甲苯（2〇毫升）中之經冷卻溶液内’逐滴添加二異丙基乙胺（3毫升，17.0 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌1小時。將第三_丁基甲基趟（50毫升）與水（50毫升）添加至混合物中，並以2M鹽酸調整水層之pH值至pH 1-2。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮’而得標題化合物，為異吟唑區域異構物之不可分離混合物（2.0克，72%產率）。 1HNMR (CDC13 )： 3.41 (s, 2.55H), 3.48 (s, 0.45H), 3.89 (s, 2.55H), 3.98 (s, 0.45H), 4.59 (s, 1.7H), 4.79 (s, 0.3H), 7.06 (s, 0.84H), 8.90 (s, 0.15H) 製備39 氣化N-羥基-2-曱氧基乙醯亞胺

於甲氧基6醛肟（製備4〇，L5克，16 84毫莫耳）在二甲基甲醯胺（7毫升）中之經冷卻溶液内，添加队氯基琥珀醯亞胺 (2.3克，17.22毫莫耳）’並將反應物於室溫下攪拌1小時。在 130448 -164- 丄j/5675 真空中濃縮反應物，並使殘留物於第三_丁基甲基醚（1〇〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。使有機層以Ν々δ〇4脫水燥及在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油（2.〇克，96°/〇產率）。 lHN^R (CDC13) ： 3.4 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 8.61 (br s, 1H) 製備40 甲氧基乙醛肟 h3c、〇〜n、〇h 於甲乳基乙藤二甲基縮酸（5克，41.63毫莫耳）在甲醇（2〇毫升）中之溶液内，添加羥胺鹽酸鹽（2 9克，4173毫莫耳）在水（10毫升）中之溶液。將反應物在室溫下攪拌18小時。接著於反應物中’添加氫氧化鋼水溶液（1 67克，416毫莫耳，在10毫升水中）’並在室溫下攪拌3小時。於真空中移除曱醇’且以漠鹽酸使混合物酸化至pH 5-6，然後以第三-丁基曱基醚萃取’以Na2 SO4脫水乾燥’及在真空中濃縮，而得標題化合物，為E/Z異構物之1.5:1混合物（2.64克，71%產率）。 1HNMR (CDC13) : 3·4 (m，3H)，4.05 (d，1.2H)，4.3 (d，0.8H)，6.9 (t，0.4H)， 7.5 (t, 0.6H), 8.55 (br s, 0.6H), 8.85 (br s, 0.4H) 製備41 5_(甲氧基甲基）異呤唑-4-羧酸

O-N 將5-(甲氧基甲基）異吟唑-4-羧酸甲酯（製備42，1.8克，11 毫莫耳）在濃鹽酸(2毫升）、醋酸(2毫升）及水(2毫升）之ι:1:1 130448 165 1375675 混合物中’於回流下搜拌6小時。添加丙酮（6毫升），並使混合物在真空中濃縮。將固體殘留物以醋酸乙酯研製，及在真空中濃縮濾液，而得標題化合物，為灰白色固體〇4 克，85%產率）。 LCMS Rt = 0.86 分鐘 MS mJz 157 [MH]+ IHNMR (CDC13) ： 3.52 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 8.61 (s, 1H) 製備42 5_(甲氧基甲基）異噚唑·4_羧酸甲酯

於2-[(二曱胺基）亞甲基]_4_曱氧基_3·酮基丁酸甲酯（製備 43，5.2克，26毫莫耳）在甲醇（55毫升）中之溶液内，添加羥鹽酸鹽（1.8克，25.8毫莫耳），並將反應物於回流下授拌7 小時。在真空中濃縮反應物。使固體殘留物藉由以醋酸乙 φ 醋研製而純化’獲得標題化合物，為固體（3.6克，18%產率）。 1HNMR (CDC13) ： 3.48 (s, 3H)} 3.89 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 8.53 (s5 1H) LCMS Rt = 1.06 分鐘 MS m/z 172 [MH]+ 製備43 2-[(二甲胺基）亞曱基】-4-甲氧基_3_酮基丁酸曱酯

130448 -166- 1375675 將4-曱氧基乙醯醋酸甲酯（9毫升，7〇物在9(TC下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並搜掉18小時。在真空中濃缩反應物，及藉矽膠管柱層析純化，以7〇:3〇至 ιοο:ο醋酸乙輯··庚烷溶離，而得標題化合物為油狀物（768 克，50%產率）。 1HNMR (CDC13) ： 2.87 (br s, 3H), 3.25 (br s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.74 (s, 1H) ^ 製備44 3·硪-P比咬·2,6-二胺 νη2

I 44a)於2’6-二胺基吡啶(20克，0.18莫耳）在2_甲基-四氫呋喃（4〇〇毫升）令之溶液内，添加碳酸鉀（25.3克，0.18莫耳）。於此懸浮液令，逐滴添加碘（46 6克，〇18莫耳）在2_甲基-四籲氮吃喃（100毫升）中之溶液，歷經1小時。將反應物在室溫下擾拌2小時。經過碎§土塾過據反應物，並收集遽液，且以水（200毫升）與飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮’與二氯曱烷一起共沸，而得淡褐色固體。將固體在曱醇（500毫升）中搜拌15分鐘。過濾此沿浮液，並收集濾液，及在真空中濃縮。將殘留物與曱醇(50毫升)再一起攪拌15分鐘。藉過濾收集固體，並乾燥，提供14.3克灰白色固體。使濾液在真空中濃縮，且再 130448 •167· 1375675 一次與甲醇（15毫升）一起攪拌β過濾所形成之固體，提供 12.2克固體。將此兩種批料合併，而得265克標題化合物 (62%)。 'HNMR (d6-DMSO)： 5.42 (s, 2H), 5.56 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.36 (d, 1H). 44b) 3-碘-P比啶-2,6-二胺亦可根據下述方法製成：於工業用甲醇變性酒精（在乙醇中之3-5%甲醇，200毫升）與三乙胺（25.4毫升，183毫莫耳）之溶液中，添加2,6二胺基 p比咬（20克，183耄莫耳），並將内含物授拌分鐘，以獲得溶液。然後逐滴添加碘（46.5克，183毫莫耳）在工業用曱醇變性酒精（300毫升）中之溶液，歷經2·5_35小時，保持溫度於 25 C下，並將反應物再攪拌2小時。添加硫代硫酸鈉之 w/v水溶液（20克，在200毫升水中），並將反應物攪拌丨^小時。過濾此懸浮液，及使有機物在真空中，於4〇七下濃縮，並添加水，以保持體積在10毫升/克與25毫升/克之間，直到移除所有乙醇為止，並造成米黃色懸浮液。過濾此懸浮液’及乾無’以提供標題化合物（55%)。製備45 三氟-乙醛肟

.OH

於三氟乙醛甲基半縮醛(10克，77毫莫耳)與羥胺鹽酸鹽 (5.50克，79毫莫耳）在甲醇（15毫升）與水（35毫升）中之溶= 内，在ot下，慢慢添加氫氧化鈉（50%水溶液）毫升）然後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16 J町。添λπ电 130448 * 168 - 1375675 烧（50¾升）’並分離液層。接著，藉由添加鹽酸（6m水溶液） (3〇毫升）使水層酸化，然後以乙醚(2 X 1〇〇毫升）萃取。合併有機萃液，且以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在大氣壓力下蒸發，而得粗製標題化合物，為1:2醚化物，為無色油 (16.77克，含有7.5克肘，86.3%)。採取物質’無需進一步純化。 JHNMR (CDC13) ： 7.45-7.50 (m, 1H), 9.58 (s, 1H). 製備46 溴化（1Ζ)-2,2,2-三氟-N-經基乙酿亞胺

於三氟-乙醛肟（製備45，16.77克2:1醚化物，含有7·5克， 66.3毫莫耳肟）在無水n，N-二甲基甲醯胺（10毫升）中之冰冷溶液内，逐滴添加N-溴基琥珀醯亞胺（12克，67毫莫耳）在無水N，N-二曱基甲醯胺（20毫升）中之溶液，歷經幻分鐘期間。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。添加乙醚 (150毫升）與水（1〇〇毫升），並分離液層。使有機層以無水 Na2S04脫水乾燥，過遽，及在大氣壓力下蒸發，而得粗製標題化合物，為1:1.5醚化物，為黃色油（174克，含有12〇^ 肟’ 94%)。採取物質，無需進—步純化。 1HNMR (CDC13) ： 8.02 (s5 1H). 製備47 3-三氟甲基-異p号唑_4羧酸乙酯 130448 -169- 1375675

F

Ο ch3

於丙婦酸二曱胺基醋（5.0克，35毫莫耳）在甲苯⑼毫升）中之溶液内，逐滴添加溴啲（製備46，6〇克加上醚，以毫莫耳），並將所形成之溶液在室溫下攪拌三小時。使反應混合物蒸發至乾酒，然後添加第三-丁基甲基醚（6〇毫升 (20毫升）。分離液層，並將有機層以稀鹽酸(2〇亳升）、接著

水(20毫升）及鹽水（10毫升）洗滌。然後，使有機離份以無水 NazSO4脫水乾燥，過濾，及在真空令蒸發，而得標題化合物，為橘色/褐色油（4.65克，72%)。採取物質，無需進一步純化。 1HNMR (CDC13) : 1.35 (t，3H)，4.36 (q，2H)，9.03 (s，1H). 製備48 3-三氟甲基-異号峻-4-缓酸

將3-三氟甲基-異噚唑_4_羧酸乙酯（製備47，1〇〇克，4·78 毫莫耳）、冰醋酸(4毫升）、濃鹽酸(2毫升，2〇毫莫耳）及水 (2毫升，200毫莫耳）一起加熱，並在7〇〇c下攪摔2小時。藉在真空中蒸發移除溶劑’並使殘留物在室溫下留置16小時。添加水（40毫升）與第三-丁基甲基醚（8〇毫升），並分離液層。將有機層以稀鹽酸(20毫升）洗滌，然後以無水Na2 s〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得標題化合物，為褐色膠質（70毫克，8%)。採取物質，無需進一步純化。 130448 -170· 1375675 製備49 [2_(三氟甲氧基)-5-氟基-1-溴基】苯

F

在0 C下，於3-溴基-4-三氟曱氧基苯胺（3〇克，〇12莫耳）在鹽酸（6N水溶液）（300毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加 φ 亞硝酸鈉（9·7克，〇·14莫耳）在水（3〇毫升）中之溶液。將所形成之混合物在〇-5°C下攪拌1小時，直到反應系統變成透明為止。然後逐滴添加四氟基二羥基硼烷（4〇%水溶液）（9〇毫升），歷經15分鐘。將所形成之混合物於〇_5它下再攪拌i小時，接著過濾。將濾餅以冷水（1〇〇毫升）與乙醚（1〇〇毫升）洗滌，然後在真空中乾燥，獲得鉼四氟硼酸鹽，為白色固體 (35克，84%)。接著，將此固體（8·5克，〇〇24莫耳）慢慢地加熱至140 C，且於氮大氣下，在此溫度下保持丨小時。使反 • 應混合物冷卻至室溫，及在減壓下蒸餾，而得標題化合物，為無色油（4.86克，78%) » !HNMR (CDC13) ： 7.02-7.09 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H). LCMS (30 分鐘）Rt = 6.9 分鐘 MS m/z 258 [MH+] 製備50 【2-(二氟甲氧基)_5•氟苯基】二羥基硼烷 130448 -171 - 1375675

於氮大軋及-10C下，將異丙基溴化鎂之溶液（在四氫呋喃中之2M溶液）（83毫升，〇·166莫耳）逐滴添加至2(三氟甲氧基）-5-氟基-1-溴苯（製備49，27.6克，0.107莫耳）在無水四氫呋喃（125毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之混合物於室 φ 溫下攪拌2 +時。然後在-l〇°C下，逐滴添加硼酸三異丙酯 (26·1克，0.139莫耳），並將所形成之混合物於室溫下攪拌16 小時。在0°C下逐滴添加鹽酸（1Ν水溶液）（1〇〇毫升），並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加醋酸乙酯（15〇毫升），並分離液層，將水層以醋酸乙酯（2 χ 15〇毫升）進一步萃取。合併有機萃液，及在真空中濃縮。使殘留物溶於氫氧化鉀（1〇% 水溶液）（50毫升）中，並以乙醚（2 χ 15〇毫升）萃取。藉由添加鹽酸（1Ν水溶液）（1〇〇毫升）使已分離之水層酸化至ρΗ〜4， • 並以醋酸乙酯（3 χ 150毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得灰白色固體。藉預備之HPLC純化，獲得標題化合物，為灰白色固體 (5.82 克，24%)。 1HNMR (d6-DMSO) : 7.23-7.32 (m，3H)，7.53-7.55 (m，1H)，8.36 (br s， 1H). MS m/z 223 [MH]- 製備51 3-(5-氟基-2-丙氧基苯基吡啶_2,6-二胺 130448 -172- ^75675

於3-破基毗啶-2,6-二胺（製備44，丨.5克，6 38毫莫耳）在乙 2(5毫升)與水(5毫升)中之懸浮液内，添加5·氟基_2·丙氧基苯基二羥基硼烷（1.6克，8.10毫莫耳）與碳醆鈉（744毫克，7〇2 毫莫耳），接著，將漿液在室溫及氮氣下攪拌1〇分鐘❶添加眷鈀（0)雙（二苯亞甲基丙酮）（〇〇88克，〇⑸毫莫耳）與三第三· 丁基膦（在甲苯中之1M溶液’ 1.28毫升，1.28毫莫耳），並將反應物在80°C下加熱6小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，並以水（3 X 5〇毫升），接著以鹽水（5〇毫升）洗滌’然後以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真工中丨辰縮。使殘留物藉管柱層析純化，以1:9至8:2醋酸乙画曰.庚院溶離，而得標題化合物，為黃色泡沫物（〇 591克， 35%產率）。 _ LCMS (2 分鐘)Rt = 0.98 分鐘，MS m/z 262 [MH]+ 1HNMR (d6-DMSO): 0.88 (t，3H)，1.57-1.66 (m，2H)，3.87 (t，2H)，4.87 (br s, 2H), 5.50 (br s, 2H), 5.77 (d, 1H), 6.93 (dd} 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H) 製備52 2-[5-甲基-2·(三氟甲氧基）苯基】_4,4,5，s_四甲基4,3,2-二氧硼伍園 130448 •173, 1375675

將1-漠基-5-甲基-2-三氟甲氧基苯（1.〇克，3 92毫莫耳）、雙 (品吶可基）二硼（1.49克，5.88毫莫耳）、醋酸鉀（154克，157 笔莫耳）及1，Γ-[雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（π) (0.287克’ 0.392毫莫耳）合併，且在二曱亞砜(25毫升）中攪拌。將反應燒瓶以氮滌氣5分鐘，然後加熱至1〇〇<>c，歷經1〇小時。使混合物冷卻，並於第三·丁基甲基醚（1〇〇毫升）與水（ι〇〇毫升）之間作分液處理。藉過濾移除不溶性物質，接著，使有機萃液以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為褐色油（895毫克，76%)。將物質取至下一階段，無需進一步純化。製備53 2-溴基-1-氣基_4_甲氧基甲基-苯 ΒΓχτ"〇ΧΗ3 於4氣基-3-/臭苯基_甲醇（引述於Amgen專利乃中） (9〇〇毫克，4.06毫莫耳）在2_甲基_四氫呋喃（15毫升）中之經攪拌溶液内，添加氳氧化鉀（912毫克，16 3毫莫耳），並將所形成之懸浮液於室溫下㈣30分鐘。接著添加蛾甲烧⑽ 毫升’ 4.00毫莫耳），並將反應物在室溫下授摔16小時。觀^ 顯示反應不完全。添加氫氧化鉀(912毫克，163毫莫耳），並將所形成之混合物搜拌5分鐘，然後添加另外之蜗甲统 130448 -174· 1375675 (4.04毫升’ 16毫莫耳)，並在室溫下持續攪拌3小時。添加醋酸乙醋（60毫升）與飽和鹽水溶液(3Q毫升），並分離液層。將有機萃液以餘和鹽水容您π麗不冷及（2^0宅升）再洗滌，接著以無水MgS〇4脫水乾燥，過滹，、恩及在具二中洛發，而得粗製標題化合物’為黃色油（9〇1毫克，94%)。 5.50 (br s, 2H), 7.21 (dd, !HNMR (d6-DMSO) : 3.40 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (s, 1H).

2-(2-氣基·5·甲氧基甲基苯，M，你四甲基·】二氧棚伍園取備54

將2_溴基-1·氯基_4·甲氧基曱基-苯（製備53，901毫克，3.83 毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（1.46克，5.74毫莫耳）、醋酸鉀 (1-50克，15.3毫莫耳）及ι，ι'_[雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 二氣鈀（11)(0.280克，0.383毫莫耳）合併，且在二甲亞颯（1〇毫升）中授掉。將反應燒瓶以氣務氣5分鐘，然後加熱至i〇〇»c，歷經14小時。使混合物冷卻，並於醋酸乙酯（15〇毫升）與飽和鹽水溶液（1〇〇毫升）之間作分液處理。藉過濾移除不溶性物質’接著，使有機萃液以無水]\^804脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為黑色油（197克， >100%) ^將物質取至下一階段，無需進一步純化。製備55 1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙醇 130448 -175- 1375675

在0°C下，於2-溴基苯曱醛(27 〇克，146 5毫莫耳）與三曱基矽烷基-三氟甲烷（25.0克，175.8毫莫耳）在四氫吱喃（3〇〇毫升）中之溶液内，逐滴添加氟化四丁基銨（1M，在四氫呋喃中’ 5毫升，5毫莫耳）。於添加後，將混合物於室溫下撥拌2小時。添加另外之氟化四丁基銨水合物（49 〇克，175 8 φ 毫莫耳）’並將混合物攪拌30分鐘。在真空中蒸發溶劑。使殘留物溶於二氯甲烷(200毫升）中，且以鹽酸(2N水溶液）（4 X 100毫升）洗滌。分離有機層，以Na2C〇3(10%水溶液）（50毫升）洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物’為黃色油（45.0克，〜100%)。 1HNMR (CDC13) : 4.79 (br s，1H)，5.58 (q，1H)，7.14 (t，1H)，7.27 (t，1H)， 7.47 (d, 1H), 7.63 (d, 1H). 製備56 春咪唑-1-碳硫代酸0-[l-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基】_酯

於氮大氣下，將硫代光氣（24.0克，210.0毫莫耳）分次添加至咪唑（57.0克，840.0毫莫耳）在1，2-二氣乙烷（500毫升）中之經激烈攪拌懸浮液内。於添加後，將反應混合物在室溫不攪拌30分鐘。在室溫下添加1，2-二氯乙烷（1〇〇毫升）令之丨_(2_ 溴苯基）-2,2,2_三氟-乙醇（製備55，46克，粗製，約14〇毫莫 130448 •176· 1375675 耳）。於添加後，將混合物於回流下加熱10分鐘。使反應混合物冷卻，然後在真空中蒸發溶劑。使粗產物於石夕膠上藉管柱層析純化，以石油醚，接著以石油醚：醋酸乙酯溶離’而得標題化合物，為黃色油（41 5克，81%)。 1HNMR (CDC13) : 7.09 (s, 1H), 7.19 (q, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.39 (s, 1H). 製備57 1-溴基-2-(2,2,2-三氟乙基苯

將咪唑-1-碳硫代酸〇-[K2_漠苯基)_2,2,2_三氟乙基]_醋（製備 56，27_0克，73.8毫莫耳）在甲笨（400毫升）中之溶液於回流下加熱，並以三份氫化三-正-丁基錫處理：首先22克（75 6毫莫耳），在30分鐘後，另外1〇克（34 4亳莫耳），及3〇分鐘後，最後11克（37·8毫莫耳）。於添加後，將混合物於回流下再加熱30分鐘。使反應混合物冷卻，接著，使產物在25 pa , 6〇_1〇〇 °c下蒸餾，而得標題化合物，為無色油（17 〇克，59%)。 1HNMR (CDCI3) · 3.59 (q, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57 (d, 1H). 製備58 4,4,5,5-四曱基·2·[2·(2,2,2-三氟乙基)·苯基]my二氧硼伍圚

130448 •177. 1375675 使化合物1-溴基-2-(2,2,2-三氟乙基）·苯（製備57，15 0克，粗製，約27.6毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（1〇 5克，41 4毫莫耳）、醋酸鉀（8.1克，82.8毫莫耳）及1，Γ-[雙（二苯基膦基)_二環戊二烯鐵]二氯鈀(II) (0.5克，0.68毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（2〇〇毫升）中之混合物脫氣三次’並在8〇-9〇°c下加熱14小時》使反應混合物冷卻，然後在真空中移除溶劑。使粗產物於矽膠上猎管柱層析純化，以石油醚溶離，而得標題化合物，為淡黃色油（5.3克，67%) » MS m/z 304.1 [M+NH4]+ 1HNMR (CDC13) ： 1.37 (s, 12H), 3.86 (q, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.88 (d, 1H). 製備59 2-溴基-4-甲氧基-l-三氟甲氧基苯

在氮大氣下，於3->臭基-4-三氟甲氧基-盼（2〇·〇克，82.6莫耳）與碳酸鉀（46.3克，330.4毫莫耳）在丙酮（600毫升）中之經攪拌懸浮液内，逐滴添加碘曱烷（46.9克，330.4毫莫耳）。將所形成之混合物於回流下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室 /ΒΠ· ’然後過慮’及在真空中蒸發濾液，而得標題化合物，為無色油（19.8克，93%)。 1HNMR (CDC13 ) ： 3.73 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H). 130448 •178· 1375675 製備60 5_甲氧基_2_(三氟f氧基）_苯基二羥基硼烷

h3c，〇於2_邊基曱氧基小三氟甲氧基-苯（製備59，19.0克，73.9 毫莫耳）在無水四氫呋喃（4〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加 φ 正-丁基鐘（在己烷中之2.5M溶液，44.2毫升，110.9毫莫耳），门時在氮大氣下保持溫度低於-7(TC。將所形成之溶液在-70 C下授拌1小時。添加硼酸三異丙酯（2〇 9克，u〇 9毫莫耳），並將混合物於_70°C下再攪拌2小時。以飽和氣化銨水溶液 (400毫升）使反應混合物淬滅。藉由添加鹽酸（in水溶液）使所形成之混合物酸化至pH〜5。分離液層，且將有機層以水 (200毫升）洗滌，然後以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。使殘留物藉由自醋酸乙酯：石油醚毫升： • 50毫升）再結晶而純化，獲得標題化合物，為白色固體（7 5 克，43%) 〇 1HNMR (d6-DMSO) ： 3.76 (s, 3H), 6.99 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.i8 (dd 1H)，8.36 (s，2H). 製備61 Ν-(6·胺基-5-蛾基吡啶-2-基）_i_異丙基_1H-吡唑_5_缓酿胺 130448 -179-

1375675 方法A ’使用3-碘-吡啶-2,6-二胺（製備44)、1·6當量二曱基吡啶及1_5當量氯化醯，製自2-異丙基-2Η-吡唑-3-羧酸。藉由以甲醇：醋酸乙酯1:2研製而純化，獲得標題化合物，為無色油（608毫克，38%)。 LCMS Rt = 3.10 分鐘，MS m/z 372 [ΜΗ]+ 1HNMR (CDC13)： 1.50 (d, 6H), 4.80 (br s, 2H), 5.45-5.52 (m, 1H), 6.62 (s> 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H). 製備62 2-溴基-4-氟基-1-(2-甲氧基乙氧基）苯

於2-溴基-4-氟基酚（1.2克’ 6.28毫莫耳）在乙腈（10毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（2.78克，20毫莫耳）與2-溴乙基曱基醚（0.85毫升’ 9.5毫莫耳）。將所形成之溶液加熱至回流，歷經16小時。使反應混合物冷卻，然後在真空中濃縮。添加第三-丁基·二甲基醚（20毫升）與氫氧化納（i]y[水溶液）（1〇毫升），並分離液層。將有機層以飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗滌，接著以無水Na〗S〇4脫水乾燥，過滤，及在真空中蒸發。於矽膠上藉管枉層析純化’以庚烷至庚烷：醋酸乙酯（^)溶 130448 -180- 1375675 離’獲得標題化合物，為無色油（丨03克，66%)。 1HNMR (CDCI3) ： 3.46 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H). 製備63 2-[5-氟基-2-(2-甲氧基乙氧基 >苯基四甲基_丨13 2】·二氧硼伍圚 ?h3

使2-漠基-4·氟基-1-(2-曱氧基乙氧基）_苯（製備62，1 〇克， 4.01毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（丨27克，5 〇2毫莫耳）、醋酸鉀（1.58克’ 16.1毫莫耳）及雙（二苯基膦基）_二環戊二烯鐵]二氣鈀（II) (0.29克，0.39毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之混合物脫氣三次，並在10(rc下加熱14小時。使反應混合物冷卻，然後在真空中移除溶劑。將粗產物以第二-丁基-二曱基醚（3〇毫升）稀釋，並經過arbocelTM過濾。將濾液以水（10毫升）’接著以飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗滌，然後以無水NaaSO4脫水乾燥。過濾溶液，接著在真空中蒸發，而付粗製4示邊化合物，為深褐色油。使其溶於第三_丁基· 二曱基醚：庚烷（10毫升·· 1〇毫升）中，且以碳酸氫鈉（水溶液）洗滌，以移除微量殘留N，N_二甲基曱醯胺。這獲得標題化合物，為褐色油（975毫克，82%) »採取物質，無需進一步純化。 130448 -181- 1375675 MS m/z 297 [MH]+ 'HNMR (CDC13) ： 1.31 (Sj 12H), 3.44 (s, 3H)} 3.74 (t, 2H), 4.05 (tj 2H) 6.78 (dd, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H). 製備64 2-溴基-l-(2-甲氧基己氧基)_苯

將乙腈(20毫升）中之2_溴酚(4.03克，23.〇毫莫耳）按關於製備62處理，而得粗製標題化合物，為褐色油（2 8克，62%)。 1HNMR (CDCI3) ： 3.47 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.82 (dt, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.51 (dd, 1H). 製備65 圜 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-苯基】-4,4,5,5_四甲基^卟二氧硼伍 CH〇

Ο

CH.

〜0，、S?33 將2-溴基-1-(2-甲氧基乙氧基)_苯（製備64，i 7克，7 36毫莫耳）按關於製備63處理，而得標題化合物為褐色油（15〇克，73°/。）》採取物質，無需進一步純化。 ^HNMR (CDCI3) ： 1.32 (s, 12H), 3.47 (s, 3¾ 3.75 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.63 (dd, 1H). 製備66 130448 -182- 1375675 2-[2-氣基-5·羥苯基】-4,4,5,5-四甲基^3,2】-二氧硼伍圓 .CH,

H3Q

-CH, 、CH,

將2-氯基-5-羥苯基二羥基硼烷（2 〇〇克，u 6毫莫耳）與2,3_ 丁二醇，2,3-二曱基-，六水合物（1.65克，139毫莫耳）在四氮呋喃（110毫升）中，於室溫下一起攪拌15小時。於真空中移除溶劑，並添加二氯甲烷（20毫升）將此溶液以水（3χ2〇毫升）洗滌。使有機萃液在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為無色油（2.7克，91%)。採取物質，無需進一步純化。 1 HNMR (CDC13) ： 1.34 (s, 12H), 4.62 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.19 (d, 1H). 製備67 2·[2-氣基-5-(2-甲氧基乙氧基)·苯基】_4,4,5,5·四甲基_[13 2】_二氧蝴伍圜

將甲院確酸2-甲氧基乙酯（70_5毫克，0·50毫莫耳）與2_[2_氯基-5-羥苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍圜（製備66，1〇〇毫克，0.42毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基乙醯胺（4毫升）中一起授拌。添加碳酸鉀（58毫克，0.42毫莫耳），並將所形成之溶液加熱至100°C，歷經1〇小時。使反應混合物冷卻，然後，以水（10毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（10毫升）萃取。使有 130448 •183· 1375675 機層以無水MgSOw水乾燥，過遽，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物。採取物質，無需進一步純化。製備68 2-漠基-4-氟基小(2_甲氧基丙氧基)苯 ch3

將乙腈（1〇毫升）中之2-溴基-4-氟基酚(950毫克，4.97毫莫耳）與1-溴基-3-甲氧基丙烷（1〇〇〇毫克，653毫莫耳）按關於製備62處理，而得粗製標題化合物，為黃色油（1 16克，88%) ^ 1HNMR (d6 -DMSO) ： 1.90-1.98 (m, 2H) 3.23 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H). 製備69 2-[4-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基)·苯基】_4,4,5,5•四甲基丨^,2】二氧硼伍園 ch3 xx：rr° ^ VCH3 〇y'CH3

H3c CH3 將2-溴基-4-氟基-1-(2-甲氧基丙氧基）_苯（製備68，i 15克， 4.37毫莫耳）按關於製備63處理，而得標題化合物，.為深綠色油（1.55克’ >100%)。採取物質，無需進一步純化。 1 HNMR (d6-DMSO) ： 1.26 (s, 12H), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H). 製備70 3-[5-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基)_苯基卜吡啶_2,6_二胺 130448 •184- 1375675

將2-[4-氟基-2-(3-甲氧基丙氧基）-苯基]_4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍圜（製備69 ’ 581毫克，1.87毫莫耳）按關於製備51 處理’而得標題化合物’為褐色油（142毫克，57%)。 LCMS (2 分鐘)Rt = 0.92 分鐘，MS m/z 292 [MH]+ Φ !HNMR (CDC13) ： 1.89-1.95 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.36 (br s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.16 (d, 1H). 製備71 2-溴基-1-(2-甲氧基丙氧基)·苯 _^CH,

將乙腈（10毫升）中之2-溴酚（861毫克，4.97毫莫耳）與l·溴基-3-甲氧基丙烷（1〇〇〇毫克，6·53毫莫耳）按關於製備62處理，而得粗製標題化合物’為無色液體（丨.23克，ιοί%)。 1HNMR (d6-DMSO) ： 1.90-1.98 (m, 2H) 3.23 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.07 (t, 2H)，6.86 (dt，1H)，7.09 (dd，1H)，7.31 (dt，1H)，7.55 (dd，1H). 製備72 2-[2-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]_4,4,5,5_四曱基-叩外二氧棚伍園 130448 -185- 1375675

r Vch3 〇^〇ch3 將2-/臭基-1-(2-甲氧基丙氧基）_笨（製備7i，i ^克，4 53毫莫耳）按關於製備63處理，而得標題化合物，為深綠色油 (1.42克，>1〇〇%)。採取物質，無需進一步純化。 ,HNMR (d6-DMSO) ： 1.26 (s, 12H), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.86-6.92 (m5 2H), 7.35-7.40 (m, 1H). • 製備73 3-[2-(3-甲氧基丙氧基)_苯基卜吡啶_2,6_二胺

將2-[2-(3-曱氧基丙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]-二氧硼伍圜（製備72，684毫克，2.34毫莫耳）按關於製備51處理，而得標題化合物，為褐色固體（217毫克，75%)。 LCMS (2 分鐘)Rt = 0.90 分鐘，MS m/z 274 [MH]+ 1 HNMR (d6-DMSO)： 1.80-1.87 (m} 2H), 3.18 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H). 製備74 甲苯-4-確酸-2-甲氧基丙醚 130448 • 186 · 1375675

於2-甲氧基-丙-1-醇（1.70克，18.86毫莫耳）在二氯甲烷（2〇毫升）中之經攪拌溶液内，分次添加2,6-二甲基吡啶（4.38毫升’ 37_9毫莫耳），接著為氯化對-甲苯續酿（4320毫克，22.6 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌72小時。在真空中蒸發溶劑，然後添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）與飽和檸檬酸（水溶 • 液）（100毫升）。分離液層，並將有機萃液以另外之飽和擰檬酸（水溶液）（2 X 40毫升）洗滌。接著，以飽和碳酸氫鈉（水溶液）（50毫升）洗滌有機萃液，然後以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物（4 51克，56%) 。採取物質，無需進一步純化。 H-NMR (CDC13) ： 1.08 (d, 3H), 2.42 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.94 (s, 2H); 7.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H). 製備75

2-溴基-4-氟基小(2_甲氧基丙氧基苯〜 P

’ 4.14毫莫耳）在乙腈（12毫升）

添加第三-丁基-二曱基醚於2-溴基-4-氟基酚（790毫克，中之溶液内，添加乙腊暮44* 130448 -187- 1375675 (100毫升）與飽和碳酸氫鈉（水溶液）（100毫升），並分離液層。將有機層以另外之飽和碳酸氫鈉（水溶液）（5〇毫升），接著以水（20毫升）洗滌。然後’使有機層以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。於矽膠上藉管柱層析純化，以庚烷：甲苯（9:1)至甲苯（1〇〇。/0)溶離。使類似溶離份在真空中蒸發，接著與醋酸乙酯共沸，而得標題化合物，為無色油（475 毫克，31%)。 1HNMR (d6-DMSO) ： 1.15 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H). 製備76 2-[5-氟基-2-(2-曱氧基丙氧基)_苯基]_4,4,5,5_四甲基二氧蝴伍園

使2-溴基-4-氟基-1-(2-曱氧基丙氧基）·苯（製備乃，475毫克， 1.30毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（42〇毫克’ 166毫莫耳）、醋酸鉀（500毫克，5.16毫莫耳）及144雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(11)(95毫克，0.13毫莫耳）在凡;^二曱基甲醯胺(4 毫升）中之混合物脫氣三次，並在1〇〇t下加熱8小時。使反應混合物冷卻，然後在真空中移除溶劑。將粗產物以第三· 丁基·二曱基醚（60毫升）與飽和鹽水溶液（3〇毫升）稀釋，然後經過arbocelTM過濾。將有機層以7k nn客1^

130448 •188- 1375675 溶液，接著在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為深褐色油（577毫克，>1〇〇%)。採取物質，無需進一步純化。 1HNMR (d6-DMSO) : 1.20 (d，3H)，1.3〇 (s，12H)，3.30 (s，3H)，3.58-3.63 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H). 製備77 2-溴基-1-(2-甲氧基丙氧基)_苯

將2-溴酚（790毫克，4·14毫莫耳）在乙腈（6毫升）中之溶液按關於製備75處理，而得標題化合物，為無色油（58〇毫克， 56%)。 ^HNMR (d6-DMSO) ： 1.20 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.62-3.70 (m3 1H), 4.00 (d, 2H), 6.90 (dt, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.55 (dd, 1H). 製備78 2-[2-(2·曱氧基丙氧基)·苯基】·4,4,5,5_四甲基[^2】二氧硼伍圜 H.C ?Η3

H3cX-by^ ch3 將2-溴基-1-(2-甲氧基丙氧基）_苯（製備77，58〇毫克，23i 毫莫耳）按關於製備76處理，而得粗製標題化合物，為深褐色油（1·02克，>1〇0%^採取物質’無需進一步純化。 ^HNMR (d6-DMSO) ： 1,〇 (d, 3H)j 1.25 (s, 12H), 3.35 (s, 3H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 6.86-6.92 (m5 2H), 7.40 (t, 1H), 7.45 (d, 1H). 製備79 130448 •189- 1375675 2-溴基·4_氣基+(2,2,2_三氟乙氧基）_笨

P F F

Br Cl 於2-溴基-4-氯酚(3.38克，163毫莫耳）在無水u甲基冬四氫吡咯酮（25毫升）中之經攪拌溶液内，在氮大氣下，添加碳酸铯（8.0克’ 24.4毫莫耳）。使混合物冷卻至〇。〇，然後逐滴 φ 添加三氟曱烷磺酸2,2,2_三氟乙酯（3.78克，16.3毫莫耳），斤經2分鐘。使反應物溫熱至室溫，並攪拌14小時。為促進反應完成’使反應混合物溫熱至120。(：，歷經3小時。使反鹿混合物冷卻至室溫，接著添加水（5〇毫升）。分離液層，並將水溶液以庚.烷（3x50毫升）萃取。合併所有有機萃液，然後以無水NaJO4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為黃色油（4.20克，89%) ^採取物質，無 .需進一步純化。 • 1HNMR (CDC13) ： 4.39 (q, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.59 (Sj m). 製備80 2-丨5-氣基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基】_4,4,5,5_四甲基口，3 2】二氧硼伍園

CI 於2-溴基-4-氯基-l-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯（製備79，〇 11〇克， 130448 -190· 1375675 0.38毫莫耳）、醋酸鉀（0.336克，3.42毫莫耳）及雙（品吶可基）二蝴（0.290克，1.14毫莫耳）在經脫氣之二曱氧基乙烷（4 5毫升）中之溶液内’添加1，1·-[雙（二苯基膦基）_二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π) (0.009克，0.011毫莫耳）。將反應混合物密封至5毫升微波小玻瓶中，然後在微波中，於12〇°c下照射20分鐘，並攪拌。接著，使管件冷卻至室溫，然後自容器移除混合物，並經過arbocelTM墊過濾《接著，將其以二氣甲烷（50毫升）洗滌’然後，使已收集之溶劑洗液在真空中濃縮，而得粗製標題化合物，為褐色油（128毫克，1〇〇%)。採取物質，無需進一步純化。製備81 2-溴基_4·氟基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯

ςτΒΓ

F 將2-漠基-4-氣基紛（3.74克’ 19·6宅莫耳）在無水1-甲基_2_四氫吡咯酮（25毫升）中之溶液按關於製備79處理，而得粗製標題化合物，為黃色油（4.60克’ 86%)。採取物質，無需進一步純化。 1HNMR (CDC13) ： 4.38 (q, 2H), 6.85-7.05 (m, 2H)} 7.37 (d, 1H). 製備82 2-[5-氟基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基卜4,4,5,5-四甲基_[1，3,2】-二氧硼伍圜 130448 -191- 1375675

將2·溴基-4·氟基小(2,2,2_三氟乙氧基）苯（製備8i，〇 i5〇克， 0·52毫莫耳）之溶液按關於製備8〇處理而得粗製標題化合物，為褐色油（145毫克，1〇0%)。採取物質，無f進一步純化。

製備83 3-(2-溴基-4-氟基苯氧基)·四氫嗅喃於2-漠基-4-氟基酚（500毫克，2·62毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀（1〇90毫克，7 85毫莫耳），接著為 3-溴基四氫呋喃（1000毫克，6_62毫莫耳），並將所形成之溶液在Reacti-viaP中加熱至85t ’歷經72小時。使反應混合物冷卻，然後在真空t移徐溶劑。添加第三-丁基_二甲基醚(2〇毫升）與氫氧化鈉（1〇%水溶液）（10毫升），並分離液層。將有機層以另外之氫氧化鈉（1〇%水溶液）（1〇毫升），接著以飽和鹽水溶液(1〇毫升）洗蘇。然後’使有機層以無水^^8〇4脫水乾燥，過慮’及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為黃色油（983毫克，>100%)。採取物質，無需進一步純化。 1HNMR (d6-DMSO) ： 1.83-2.22 (m, 2H)} 3.82-3.89 (m, 4H), 5.03-5.12 (m, 130448 •192- 1375675 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.53-7.55 (dd, 1H). 製備84 2-[5-氟基-2-(四氫咬喊·3-基氧基)-苯基]-4,4,5,5-四曱基_[i，3,2】. 氧硼伍園

I Vch3 CH, 將3-(2-溴基-4-氣基苯氧基）-四氫吱南（製備83，0.200克， 0.77毫莫耳）之溶液按關於製備80處理，而得粗製標題化合物，為褐色膠質（191毫克，81%广採取物質，無需進一步純化0 1 HNMR (d6-DMSO) ： 1.25 (s, 12H), 2.05-2.11 (m, 2H), 3.71-3.88 (m, 4H), 4.87-4.92 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H). 製備85 2-溴基-4-乙氧基-1-三氟甲氧基-苯 ρΛ〇

於3-溴基-4-三氟甲氧基酚（1.〇克，2.48毫莫耳）在丙酮（3〇毫升）中之溶液内，添加碘化乙烷（〇·795毫升，9.94毫莫耳），接著為碳酸鉀（L37克’ 9.94毫莫耳），並將反應物加熱至回机’歷經12小時。使反應混合物冷卻，然後過濾，及在真 130448 1375675 空中濃縮°添加二氯甲燒(2〇毫升）與水(20毫升），並經過相分離藥筒過澹溶液。收集有機層，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為無色油(884毫克，8〇%)。採取物質無需進一步純化。 ’ LCMS (2分鐘）Rt叫·82分鐘，MS她挪[剛+ ^-NMR (d6-DMSO) 1H : 1.25 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H). 製備86 [5_乙氧基-2-(三氟『氧基）苯基]二羥基硼烷 p:S ?h Φ"、°Η r° CH3 於2-溴基-4-乙氧基_丨_三氟甲氧基-苯（製備85，884毫克， 3.10毫莫耳）在無水四氫呋喃（1〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加正_丁基鋰（在環己烷中之2M溶液，2.33毫升，4·65毫莫耳）’同時在氮大氣下保持溫度低於_7〇它。將溶液在此溫度下攪拌1小時，接著添加硼酸三異丙酯（875毫克，4 65毫莫耳），並使反應物於術再保持2小時。然後，藉由添加氯化銨（水;谷液）（5毫升）使反應混合物淬滅，接著以鹽酸(2ν 水洛液）（ίο毫升）酸化。分離液層，且使有機層以無水MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為白色固體(552毫克，71%p採取物質，無需進一步純化。製備87 130448 -194· 1375675 2·溴基小(2_氯乙氧基Μ-氟基苯於甲苯-4-績酸2-氣乙基醋⑽克，u 93毫莫耳）在無水Ν Ν·

二甲基^胺⑼毫升）中之溶液内，添加2·溴基_4·氟基齡 (2.73克14·30毫莫耳）與碳酸卸（3.30克，23.90毫莫耳ρ接著，將所形成之溶液在贼下加熱，並攪拌6小時。於冷卻至至皿後，將反應混合物以氫氧化鈉（1M水溶液，如毫升）稀釋，並添加第三-丁基二f基师〇毫升）。分離液層，且將有機萃液以飽和鹽水溶液（3〇毫升）洗滌，然後以無水 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。藉管柱層析純化，以醋酸乙酯：庚烷1:99至价90溶離，獲得標題化合物，為無色油（1·50克，50%)。 !ΗΝΜΚ (CDC13) ： 3.82-3.85 (t, 2H), 4.23-4.26 (t, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.69-7.02 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H). 製備88 2-溴基-4-氟基-1-乙稀基氧基_苯

於2-溴基-1·(2-氣乙氧基）-4-氟基苯（製備87，1.2克，4.73毫莫耳）在無水四氫呋喃（15毫升）中之冰冷溶液内，在氮氣下’分次添加固體第三-丁醇_ (1·06克，9.47毫莫耳），歷經 5分鐘。使所形成之溶液達到室溫’然後持續授拌72小時。使反應混合物在真空中蒸發。添加第三-丁基二甲基鍵(25 宅升）與水(25毫升）’並分離液層。將有機萃液以飽和鹽水 130448 -195- 1375675 溶液（20毫升）洗滌，接著以無水MgS〇4脫水乾燥過濾，及在真空中蒸發，而得粗製標題化合物，為黃色油（745毫克， 73%)。採取物質，無需進一步純化。 MS m/z 233 [M+NH4 ] HNMR (CDCI3) . 4.42 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.69-7.02 (m, 2H)，7.30 (dd，1H). 製備89 2-溴基-1-環丙氧基-4-氟-苯

A ^Br 於-1(TC(冰-鹽-Me〇H)下，將二乙鋅（1M，在甲苯中，23毫升’ 23毫莫耳）於氮氣τ，添加至2漠基_4氣基小乙烯基氧基-笨（製備88，1.〇克，4.61毫莫耳）在二氣乙烷(45毫升）中之/合液内並攪拌，注意保持溫度低於此。然後，將二氯 •〔烷(1〇毫升)中之二碘甲烷㈣克，23毫莫耳)經由注射器添加至反應混合物中’歷經5分鐘，確保反應混合物仍然保持在溫度低於+rc(内部溫度）下。將反應混合物在此溫度下授拌一十刀鐘’接著，使其達到室溫並持續授摔72小時。以冷飽和氯化铵（水溶液）(5亳升）使反應淬滅，然後移除下層有機相，同時，將水溶液以另外之二氯甲院(2〇毫升）萃取。使合併之有機層以無水Nad%脫水乾燥，過渡，及在真空中蒸發。於石夕膠上藉管检層析純化’以第三-丁基二

曱基醚：庚院1:99至1.19、、交M 9冷雖’獲得幾乎純標題化合物（93 130448 •196 1375675 毫克，9%)。 1HNMR (CDC13) ： 0.77-0.85 (m, 4H), 3.72-3.79 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.18 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1H). 製備90 2-(2-環丙氧基-5·氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼伍圜

將2-溴基-1-環丙氧基-4-氟-笨（製備89，0_100克，0.43毫莫耳）之溶液按關於製備80處理，而得粗製標題化合物，為褐色油（120毫克’ 100%)。採取物質，無需進一步純化。式（I)之吡啶衍生物對抑制Nav丨8通道之能力可使用下文所述之檢測度量。關於Navl.8化合物之VIPR檢測此篩檢係用以測定化合物對於人類Navl.8 (HEK293)表現 • 細胞系中河豚毒素-抗藥性（TTX-R)鈉通道之作用，利用

(香豆素（CC2-DMPE))轉導成比例計螢光示值转二種螢光分子言買數，該分子會 130448 -197- 1375675 專一性地結合至漿膜之一個表面’且充作對可移動電壓感測離子之FRET配對物。為使得此檢測能夠發生作用，通道必須於樂理學上被保持呈開放狀態。此係經由以無論是占· 美斯林（deltamethrin)(對於 Nav 丨.8 )或渥特里丁（veratridine)(對於TTX-S通道之SHSY-5Y檢測）處理細胞而達成。細胞維護：使人類Navl.8細胞在T225燒瓶中，於5% C02潮濕培養器内生長至約70°/〇匯合。培養基組合物包含DMEM/F-12、10% FCS 及300微克/毫升基因素。其係使用細胞解離流體丨：$至J : 20分開，依預定之需求而定，並於下次分開之前生長3_4天。擬案：第一天：在實驗之前’將HEK-Navl.8細胞（每井100微升）按下述浮蓋至經聚-D-離胺酸塗覆之板中：-24小時@3_5 X 104個細胞/ 井（3.5 X 105個細胞/毫升），或使用選擇技術。第二天：V1PR檢測： 1. 在實驗之前，使緩衝劑平衡，在室溫下，歷經2小時，或在37°C下，歷經30分鐘。 2·製備香豆素染料（參閱下文），並儲存於黑暗中。將板洗滌器以不含Na+之緩衝劑底塗，並將細胞洗滌兩次，註：板洗滌器係沉積每井〜30微升殘留緩衝劑。將1〇〇微升香豆素（CC2-DMPE)溶液（參閱下文）添加至細胞中，並在室溫下培養45分鐘，避免亮光。 3. 製備歐克松諾（Oxonol) (DiSBAC2(3))染料（參閱下文）： 130448 -198- 1375675 4·將香豆素溶液藉由在不含Ν奸之緩衝劑甲洗滌而自細胞吸出。 5·於細胞_，添加30微升化合物，然後添加3〇微升歐克松諾（Oxcmol)溶液，並在室溫下，於黑暗中培養45分鐘（全部井體積〜90微升）。 6. 一旦培養完成，細胞即準備使用VIPR檢測鈉回加膜電位。分析數據，並以在460毫微米與580毫微米通道中所度量強度之經正規化比例作報告。計算此等比例之方法係按下述進行。另一個板含有對照溶液，具有如細胞板中所使用之相同DisBAC2(3)濃度〇但是，沒有任何細胞被加入背景板中。在各波長下之強度值係針對試樣點5 7 (最初）與44 49 (最後）加以平均。將此等平均值自所有檢測井中歷經相同時：所平均之強度值中扣除。得自試樣3_8之最初比例⑽ 及得自試樣45-50之最後比例（Rf)係被定義為：

Ri (強度460毫微米，試樣3_5背景46〇毫微米，試樣Μ) (強度580毫微米，試樣3_5 _背景58〇毫微米，試樣Μ)

Rf=(強度460毫微米’試樣25_3〇 _背景·毫微米，試樣 25-30) (強度80毫微米，試樣25_3〇 _背景⑽毫微米，試樣 25-30) 使最後數據對各井之開始比例進行正規化，並以麵作報告。此分析係使用對顺所產生之數據所設計之電腦化特定程式進行。 130448 375675 將Rf/Ri比'例值使用Excel Labstats (曲線吻合）作圖，或經由 ECADA分析，以測定各化合物之IC5〇值。

Na+ -回加緩衝劑pH 7.4 (以5M NaOH調整）-10X儲備液成份： Mwt/濃度n : 重量/體積 10X濃度 IX濃度 (mM) (mM): NaCl 58.44 93.5 克 1600 160 KCL 74.55 3.35 克 45.0 4.5 CaCl2 1M溶液 20毫升 20.0 2 MgCl2 203.31 2.03 克 10.0 1 Hepes 238.3 23.83 克 100 10 dH20 1升不含Na+之緩衝劑pH 7.4 (以5M KOH調整）-10X儲備液成份： Mwt/濃度n :重量/體積 10X濃度 (mM) IX濃度 (mM) * 氣化膽鹼 139.6 223.36 克 1600 160 CaCl2 1Μ溶液 1毫升 1.0 0.1 MgCl2 203.31 2.03 克 10.0 1.0 Hepes 238.3 23.83 克 100 10 dH20 1 升

IX不含Na+之緩衝劑：-400毫升10X + 3600毫升dH20 2X不含Na+之緩衝劑：-100毫升10X + 400毫升dH20 IX Na+回加缓衝劑·· -50毫升10X Na +回加+ 450毫升dH20 香豆素（CC2-DMPE):對2個板：- 首先將220微升香豆素（1 mM) +管件中之22微升普洛尼克（pluronic) (20%) + 22毫升IX不含Na+之緩衝劑混合，溫和地渦旋。 130448 -200- 溶液濃度 η ；最後檢測濃度n 香豆素（1 mM) 10 μΜ 10 μΜ 歐克松諾（Oxonol) (DiSBAC2(3)) :對2個板 • • — 48微升歐克松諾(Oxonol) (5 mM) + 120微升酒石黃(200 mM)渦旋 8.0毫升2X不含Na+之緩衝劑滿旋 1.6微升 5 -美斯林〇Deltamethrin) (5 mM)渦旋溶液濃度η 1 ：最後檢測濃度η 歐克松諾（Oxonol) (5 mM) 30 μΜ 10 //Μ 5 -美斯林（Deltamethrin) (5 mM) 1 //Μ 330 ηΜ 酒石黃（200 mM) 3 mM 1.0 mM ΤΤΧ-S檢測 1375675 ΤΤΧ-S檢測係在SHSY-5Y細胞系中進行，該細胞系係於構成上表現多種河豚毒素-敏感性電壓選通鈉通道，包括 N# 1.2、Nay 1.3及Na^ 1.7。按照上文關於Nay 1.8檢測所詳述之程序，惟渥特里丁（veratridine)係在檢測中用以取代5-美斯林 (deltamethrin)作為納通道之開啟劑，在最後檢測濃度50 μΜ 下。

Navli5檢測

Navi. 5檢測係以與Navi. 8檢測之相同方式5在表現人類 NaVj _5之HEK293細胞中進行。實例編號 Navl>8 IC50 ί福 Navl>5 IC50 ΤΤΧ-S IC50 (ίΜ) 實例編號 N^Vl.8 IC50 (uM) Navi.5 IC50 ΤΤΧ-S IC50 ί_ 1 5,8 24 >32 91 2A >32 >32 2 L7 >32 30 92 0.57 19 17 3 0.90 15 Π 93 L5 >32 ΊΑ 130448 -201 - 1375675

4 0.68 二二 94 >32 31 19 5 0.90 >32 >32 95 >32 >32 29 6 ΙΛ 13 23 96 19 ΊΑ 12 7 0.63 6.3 9,2 97 L9 二 54 8 L6 20 ΊΑ 98 Μ 二 10 9 42 27 >32 99 32 15 Μ 10 25 >32 >32 100 63 二 ΛΑ Π Μ 18 Π 101 3J 二 62 12 1〇 >32 >32 102 23 二 Μ 13 Μ >32 >32 103 4Λ 二 Μ 14 Μ >32 >32 104 33 二 Μ 15 10 13 21 105 15 二 ΊΠ_ 16 L9 Π Μ 106 53 16 Μ 17 3Α 19 Ί_Π 107 ΙΑ 2Α Μ 18 L6 8.5 L8 108 26 >32 21 19 14 >32 25 109 5J 27 二 20 L0 17 14 110 L5 23 二 21 23 27 111 0.51 16 6J. 22 Μ 4.6 二 112 0.94 Ί_Π_ 45 23 1.6 17 Μ 113 Μ 14 Μ Μ 0.44 Μ Π 114 0.31 4Λ 40 25 L6 10 115 0.28 T9 53 26 0.56 11 Μ 116 23 28 26 27 0.37 10 32 117 23 21 12 28 0.67 Μ 二 118 13 16 13 29 0.55 6.4 119 ΖΟ 31 26 Μ L3 16 28 120 12 10 5^ 31 19 30 20 121 10 Μ. 12 32 0.64 7.8 Μ 122 19 14 12 33 ^5 >32 23 123 ΙΑ >32 二 34 3J. 16 19 124 η 12 Μ 130448 •202· 1375675

35 Π >32 >32 125 25 >32 二 36 L3 6Α 22 126 >32 37 0.44 Μ 12 127 >32 10 >32 38 2j6 25 26 128 15 >32 >32 39 0.93 21 13 129 15 20 二 40 20 31 30 130 23 22 二 41 0.25 12 Π 131 0.64 18 二 42 Ζ5 >32 22 132 L5 >32 二 43 0.32 12 1〇 133 2S >32 二 44 32 二 8Λ 134 0.41 18 二 45 2Α 二 13 135 0.28 26 二 46 L2 二 30 136 0.60 27 二 £7 Μ ΊΑ Μ 137 12 18 二 48 0.76 22 33 138 L0 23 二 49 Μ 二 12 139 2J ΊΑ 二 50 3J, 19 91 140 0.43 18 二 51 2Α 二 141 14 >32 二 52 0.95 16 Μ 142 0.96 17 二 53 23 22 15 143 0.97 24 二 54 L2 20 18 144 0.53 23 : 55 23 >32 >32 145 L5 28 : 56 ΙΑ 17 8Λ 146 二 13 二 57 3J >32 21 147 12 >32 二 58 93 31 JL7 148 0.56 10 二 59 Μ 31 Π 149 4,0 >32 二 60 43 20 >32 150 2,5 19 二 61 13 9J_ 9J 151 5J. >32 二 62 5Α \7 Π 152 L9 31 二 63 43 16 4Λ 153 Μ >32 二 64 1〇 14 υ_ 154 0.47 1〇二 65 53 12 32 155 18 >32 二 130448 -203 · 1375675

66 Μ 二 11 156 3Λ 31 二 67 5.0 31 22 157 9Α >32 二 68 19 17 10 158 15 >32 二 69 16 16 Μ 159 4J >32 二 70 11 28 14 160 13 >32 二 71 >32 >32 >32 161 6J >32 二 72 Μ 二 15 162 0.09 Ζ1 二 73 4.7 >32 18 163 0.48 93_ 二 74 4.2 二 30 164 二二二 75 Μ 二 24 165 二二二 76 0.86 二 Μ 166 二二二 77 5.0 二 >32 167 11 >32 二 78 ΙΑ 14 S3 168 二二二 79 5Α 二 22 169 49 >32 二 80 3.4 15 15 170 0.90 21 二 81 LI 2,9 ΊΑ 171 二二二 82 9.3 >32 >32 172 二二二 83 33 4Λ 12 173 二二二 84 ΙΑ 53 Μ 174 二二二 85 7.0 31 28 175 23 >32 20 86 5.3 7.5 19 176 L4 1〇二 87 6J, 9S 15 177 L3 12 二 88 L5 9.8 73 178 二二二 89 4.4 >32 >32 179 二二二 90 0.55 >32 >32 在進行複製實驗，而造成待測化合物之多組數據之情況下，所提出之數據係表示得自所有複製實驗之平均值。【圖式簡單說明】圖1 :關於Ν·{6-胺基·5-[2-(三氟曱氧基）苯基]吡啶-2-基}-3-甲基異噚唑-4-羧醯胺之DSC熱解曲線。 130448 -204- 1375675 圖2 :關於N-{6-胺基-H2_(三氟曱氧基）苯基 >比啶-2-基}士甲基異喝唑-4-羧醯胺之PXRD圖樣。圖3 :關於N-{6-胺基-5·[2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2-基}-3-曱基異噚唑_4_羧醯胺之FT-IR光譜。圖4 :關於Ν-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2_基卜3_甲基異α号唑_4_羧醯胺之FT-拉曼光譜。

130448 -205-

Claims

1375675 十、申請專利範圍·· 中文_，職史麵雜丨)Ή a I 一種式（I)化合物：又

或其藥學上可接受之鹽，其中： R1係選自： (1)苯基，其視情況被一或多個取代基取代，該取代基各獨立選自鹵基、氰基及（C丨-C4)烷氧基；與 ⑹5-員雜芳基，其具有⑻1至3個氮原子，或⑼一個氧或一個硫原子及丨或2個氮原子，且其中該雜芳基係視情況被一個取代基取代，該取代基選自（Ci_c4)貌基、齒W4) 烧基及（CIA)院氧基（Cl_C4)院基；其附帶條件是ri不為^ 。坐基、噚唑基或1，2,4-三唑基；

其中—係表示對吡啶環之連接點； (Ci_C4)烷氧基鹵基（c】-c4)烷各R2係獨立為（<VC4)烧基、（C】-C4)院氧基、 (c】-c4)院氧基、（Ci_C4)烷氧基（Ci_C4)烷基、基、函基(CrC4)烷氧基、0H或鹵基； η為0至4 ; 130448·丨010418.doc 1375675 m為〇至7 ; Ρ為〇至3 ; R3為氫、（q-CJ烧基' OR4、（q-CO烧氧基、（q-CJ烧氧基 (…(^烧氧基〜⑥以烷氧基心^^烷基〜齒基⑥-⑸烷基、鹵基(q-Q)烷氧基或鹵基； R4為（C3 〇6)環烷基、（q-c：6)環烷基（Cl _C4)烷基或具有一個氧原子之5-或6-員雜環。 2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Rl係選自： ⑴苯基，視情況被-或多個取代基取代，取代基各獨立選自齒基、氰基及（cvq)烧氧基；或 (H) 5-員雜芳基，選自吡。坐基 '異p号唑基、β号二。坐基及12,3_ 三唑基，各係視情況被（Cl-c4)烷基、鹵基（Ci_c4)烷基或 (C|-C4)烷氧基（q-q)烷基取代。 3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Rl 為5-員雜芳基，選自

其中—係表示對羰基部份基團之連接點，且其中R5為 %-(：4)烷基、卣基（(：1-(；：4)烷基或（(：1_(：4)烷氧基（(^乂)烷基。 4.如β求項3之化合物或其藥學上可接觉之鹽’其中r5為曱 130448-1010418.doc -2- 1375675 基、乙基、異丙基、尹氧基f基或三氟f基。 5.如請求項！或2之化合物或其藥學上可接受之鹽其中^ 為

6. 1請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中各 R係獨立選自(c丨_c4)烷基、(Cl _c4)烷氧基、(c丨烷氧基 (I Q)垸氧基、（Ci_C4)炫氧基（C|_C4)烧基、函基（c「c4)院基齒基(C! -C：4)院氧基、0H及鹵基；且其中R4為（C3_C6)環坑基或（C3 -c6)環烷基-c4)烷基。 7-如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽其中各 R2係獨立選自曱基、乙基、丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、二氟甲基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯基及氟基。 8. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 為-C4)院基 ' 0R4、（Cl _c4)烧氧基(Ci _C4)院基、_ 基％ _Q) 烧基或齒基》 9. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 為曱基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基氧基、曱氧基甲基、甲氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、環丙基甲氧基、二氟甲基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯基或氟基。 130448-1010418.doc 1375675 10.如請求項1或2之化合物，其係選自： Ν-[6·胺基-5-(2-氯基-5-甲氧苯基）吡啶_2•基]小甲基_ih吡唑 -5-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-甲氧苯基）吡啶_2_基]_3曱基異^号唑 -4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(7-氣基-2,3-二氫_ι，4-苯并二氧陸園烯_5基）吡咬-2-基]-3-甲基異p号。坐-4-敌醯胺； N-{6-胺基-5-[5-氣基-2-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2•基卜3-甲基異噚唑_4_羧醢胺； N-{6-胺基-5-[2-氯基-5-(三氟甲氧基）苯基]吡啶_2基}_3甲基異噚唑-4-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]p比咬_2_基}_3·曱基異<»号唑-4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-甲氧苯基）p比咬_2_基]-1-乙基-lH-p比。坐 -5-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(二氧曱氧基）苯基]p比咬_2-基}-3-曱基異嘮唑-4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-甲氧苯基）吡啶-2-基]-1-異丙基-1H-吡唑-5-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(5-氟基-2-丙氧基苯基）吡啶-2-基]-3-甲基異嘮唑-4-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[5-氣基-2-(2,2,2-三氤乙氧基）苯基卜比啶-2-基}-3-甲基異崎唑-4-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[2-(環丙基氧基）-5-氟苯基]吡啶-2-基}-1-曱基 130448-1010418.doc -4 - -1 Η-吡唑-5-羧醯胺； Ν-{6-胺基-5-[2-(環丙基氧基）-5-氟苯基]ρ比啶_2·基卜3_甲基異ρ号唑_4-叛醯胺； Ν-[6-胺基-5-(2-氣本基）ρ比咬_2-基]-1-甲基-1Η-Ρ比。坐_5_致醯胺； Ν-{6-胺基-5-[2-(二氟甲基）苯基]峨咬_2_基卜3-曱基異α号唾 -4-羧醯胺； Ν-[6-胺基-5-(2,5-二氣苯基）吡啶-2-基]-1-甲基-1Η-吡唑-5-竣醯胺； N-[6-胺基-5-(2,3,5-三氣苯基）p比咬_2·基]-1-曱基_iH_P比唑_5_ 羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氯基-5·氟苯基）P比咬·2_基]-1-曱基·ιη-ρ比η坐_5_ 羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2,3-二氣-5-甲氧苯基）p比咬-2-基]-1-甲基_iH-P比、唑-5-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2,5-二氣-3-甲氧苯基）p比咬_2-基]-1-甲基比唑-5-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]p比β定-2-基}-l-曱基-1H-P比唑-5-羧醯胺； Ν-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(三氟甲基）苯基]ρ比β定-2-基}-1_甲基 -1Η-吡唑-5-羧醯胺； Ν·[6-胺基-5-(2,4-二氣苯基）吡啶-2-基]小甲基-1Η-吡唑-5-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[5-氯基-2-(三氟甲氧基）苯基]p比咬-2-基}-1_曱 130448-1010418.doc 1375675 基-1H-吡唑-5-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氯苯基 >比咬-2-基]-5-甲基異$唾_4_缓酿胺； N-{6-胺基·5-[2-(三氟曱氧基）笨基]p比咬_2_基卜5•甲基異崎唑-4-羧醯胺； Ν-[6-胺基-5-(2-氯苯基 >比啶-2-基]-3-甲基異《τ号唑_4_叛醯胺； N-[6-胺基-5-(2,5-二氣-3-曱氧笨基）吡咬_2_基]_3•甲基異崎唑-4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2,3,5-三氯苯基）吡啶_2_基]_3·曱基異巧唑_4羧醯胺； N-{6-胺基-5-[2-(二氟曱氧基）苯基]咐β定_2_基卜3-甲基異号唑-4-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[5-氤基-2-(三氟曱基）苯基]ρ比咬_2-基}-3-曱基異呤唑-4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-氟苯基）Ρ比咬·2-基]-3-曱基異崎。坐-4- 羧醯胺； N-{6-胺基-5-[2-(二氟甲基）苯基㈣啶-2-基卜3-甲基異哼唑 -4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-甲氧苯基）p比咬-2-基]-4-甲基·ι，2,5-«号二唑-3-羧醯胺； Ν-{6-胺基-5-[2-(三氟甲氧基）苯基]Ρ比啶-2-基}-4-曱基-1，2,5-噚二唑-3-羧醯胺； Ν-[6-胺基-5-(2,5-二氣-3-甲氧苯基）毗啶-2-基]-4-曱基-1，2,5-崎二唑-3-羧醯胺； Ν-[6-胺基-5-(2-氣苯基）Ρ比咬_2·基]-1-乙基-lH-p比坐_5_叛酿 130448.1010418.doc -6 - 1375675 胺； N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-氟笨基)P比啶_2_基]-1-乙基-1H-吡唑-5- 羧醯胺； N-{6-胺基-5-[2·(三氟甲氧基）苯基]峨啶_2-基}小乙基-1H-吡唑-5-羧醯胺； Ν-{6-胺基-5-[5-氣基-2-(三氟甲氧基）苯基]Ρ比啶-2-基}-卜乙基-1H-吡唑-5-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氯苯基）吡啶_2_基]_ι_異丙基-1H-吡唑-5-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-氟苯基）吡啶_2_基]-1-異丙基-1H-吡唑 -5-羧醯胺； N-{6_胺基-5-[2-(三氟曱氧基）苯基]p比啶·2_基卜丨_異丙基_1Η· ρ比π坐-5-叛醯胺； Ν-[6-胺基-5-(2-氣笨基）ρ比〇定-2-基]-3-(曱氧基曱基）異n等吐 -4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氯基-5-敗苯基）u比咬-2-基]_3·(曱氧基曱基）異噚唑-4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-^本基）p比咬-2-基]-5-(甲氧基甲基）異p号0坐 -4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-敗苯基）p比咬-2-基]_5-(曱氧基曱基）異哼唑_4_羧醯胺； Ν-[6·胺基-5-(2-氯苯基）吡啶-2-基]-3-(三氟甲基）異p号唆_4_ 羧酿胺； N-{6-胺基-5-[2-(三氟曱氧基）苯基]咐啶_2_基}·3_(三敗曱基） 130448-1010418.doc 1375675 異噚唑_4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氣基-5-甲氧苯基）吡啶-2-基]·3_(三i甲基） . 異嘮唑_4-羧醯胺； - Ν-{6-胺基-5-[5-氣基-2-(二鼠曱氧基）笨基]ρ比咬_2_基卜ι_甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺； Ν-{6_胺基·5_[2·(2,2,2-二說乙氧基）苯基]ρ比咬~2_基}_丨_曱灵 -1Η-吡唑-5-羧醯胺； Ν-{6-胺基-5-[2-(2,2,2-二氟1乙氧基）苯基]ρ比。定_2_基卜3-曱基異·^号唑_4-羧醯胺； · Ν-[6-胺基-5-(2-乙氧基-5-1笨基）jj比咬_2_基]-3-曱基異ρ号。圭 -4-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[5- f氧基-2-(三氟甲氧基）笨基]p比咬_2_基卜ι_ 甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺； N-{6-胺基-5-[2_(2,2,2-三I乙基）苯基]峨咬_2-基}-3-甲基異呤唑-4-羧醯胺； N-[6-胺基-5-(2-氣基_5_乙氧笨基）p比咬_2_基]-3-曱基異β号嗤 -4-羧醯胺； · Ν-{6-胺基-5-[5-氯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]ρ比啶_2_ 基}-1-甲基-lH-p比嗅-5-叛醯胺； Ν-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基]吡啶_2_ 基}小甲基-lH-p比嗅·5_叛醜胺； Ν-{6-胺基-5-[5-氟基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基风啶_2_ 基}-3-曱基異》号唾-4-致醯胺；及其藥學上可接受之鹽》 130448-1010418.doc 如請求項】或2之式（I)化合物或其藥學 / 7丧X之鹽係作為藥劑使用。 12·如請求項1或2之式⑴化合物或其藥學上可接受之睡係用於治療需要Navl.s通道抑制劑之疾病或症狀。麗 13·如請求们或2之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽係用於治療疼痛。其其其 14· 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至

10中任一項之式⑴ 多種藥學上可接受化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或之賦形劑。 15.=如請求項1至10中任一項之式(1)化合物或其藥學上可又之鹽於㈣製造上之料，該藥劑制於治療需要 avi·8通道抑制劑之疾病或症狀。如明求項15之用途，其中該疾病或症狀為疼痛。

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