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TWI360535B - Sulfur-containing compound, method of preparation - Google Patents

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TWI360535B
TWI360535B TW096132313A TW96132313A TWI360535B TW I360535 B TWI360535 B TW I360535B TW 096132313 A TW096132313 A TW 096132313A TW 96132313 A TW96132313 A TW 96132313A TW I360535 B TWI360535 B TW I360535B
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Jyh Horng Sheu
Chih Hua Chao
Zhi Hong Wen
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Univ Nat Sun Yat Sen
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1360535 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之含硫化合物。該含硫化合物可 抑制誘發型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)及 / 或第二型環氧合酶(cyclooxygenase-2, COX-2)之作用。 【先前技術】 隨著文明進步,人類除延長壽命外,更重視生活品質之 提升。然而至今有許多疾病,例如癌症、慢性疼痛與動脈 粥狀硬化,仍無專一且有效治療或預防之藥物。 許多研究報告證實發炎性反應於許多疾病之發生上扮演 重要角色。這些發炎性相關疾病之發生和許多例如自由 基、污染、飲食及壽命之外在壓力環境所誘發之身體慢性 且長期發炎密切相關。 動脈粥狀硬化(atherosclerosis)作用造成企管重塑 (remolding),進而導致jk管内徑變小。此病變為引起如心 肌梗塞(myocardial infarction)、中風(stroke)及週邊血管病 變之急性且致命心血管疾病之重要原因。心血管疾病亦為 文明進步國家重大死因之一(Libby,Am J Clin Nutr 83:45 6S-460S,2006)。研究報告已證實,動脈粥狀硬化為 一種慢性發炎性心血管疾病(Ross,NEnglJMed 340:115-126,1999),因早期血管内皮細胞受到壓力或破壞,誘發 單核細胞分化為巨嘆細胞並大量聚集在受損組織周圍,經 由一連串發炎性反應,導致血管内平滑肌細胞增生及相關 120871.doc 1360535 發炎性細胞聚集,最後使血管之血流功能受損進而引發心 血管疾病(Lucas與 Greaves,Exp Rev Mol Med 5:1-18, 2001 ; Gordon,Bioessays 17:977-986,1995 ; Majno 與 Joris,Cells,Tissues and Disease : Principles of General Pathology,Blackwell Science,Cambridge,MA,USA, 1996)。於動物實驗之研究結果顯示誘發型一氧化氮合成 酶及第二型環氧合酶此兩種發炎性反應關鍵蛋白質在動脈 粥狀硬化上扮演重要角色(Cipollone,Lupus 14:756-759, 2005 ; Boyle,Curr Vase Pharmacol 3:63-68,2005)。此 外,從人類粥狀硬化組織中(包含巨噬細胞、增生之平滑 肌細胞)亦可發現大量誘發型一氧化氮合成酶及第二型環 氧合酶之表現及大量巨噬細胞聚集(Baker等人, Arterioscler Thromb Vase Biol 19:646-655 » 1999 ; Buttery 等人,Lab Invest 75:77-85,1996)。目前亦證實給予誘發 型一氧化氮合成酶或第二型環氧合酶選擇性抑制劑可顯著 預防粥狀硬化之發生(Burleigh等人,(^1^111&^〇11105:1816-23,2002 ; Hayashi 等人,Atherosclerosis 187:316-324 j 2006 ; Pratico等人,Arterioscler Thromb Vase Biol 19:646-655 , 2001)〇 根據國際疼痛醫學會(International Association for the Study of Pain,IASP)之定義,疼痛是一種伴隨著實質或潛 在組織傷害所引起之不愉快情緒或感官經驗。尤其現今人 類壽命延長,人們遭受各類型疼痛攻擊的機會及時間一再 提高。保守估計全球每年止痛藥消費量約為一千億美元, 120871.doc 1360535 =疼痛控制進而提高生活品質為―重要之課題。於各式 =,神經病理性疼痛之起因取多,如糖尿病所引起之 =環不良或截肢、外傷所導致之神經受損、病毒感染 =起因不明的疼痛。目前臨床上有關止痛藥物可分為且成 瘾性止痛藥與非成癘性止痛藥。成瘾性止痛藥以鵪片、類 /Plate)為主’然而鸦片類藥物對神經病理性疼痛之止痛 效果並不好。非成瘾性止痛藥可分為類固醇型㈣⑽)及 非類固醇型(non_steroid)。類固醇型止痛藥主要經由抗發 炎途徑進而達到止痛的效果,其專一性差、副作用大且無 法長期服用;而非成癌性之非類固醇型藥物又可分成單純 止痛型(如普拿疼)及消炎止痛型(如阿斯匹靈)。目前非類 © # jL M (non-steroid anti-inflammatory drug ; NSAID)是目前咸認副作用較低相對安全之藥物。於各式 類固醇型消炎止痛劑中選擇性較高者之藥理機制主要係藉 由抑制第二型環氧合酶或誘發型一氧化氣合成酶之訊息路 徑,進而達到消炎止痛之作用(Turini與DuB〇is,八仙―
Rev Med 53:35,2002 ; Handy 等人,Br j pha_c〇1 123:11 19-1126,1998,· Osborne 等人,Br j pharmac〇1 126:1840-1846,1999)。目前已有研究報告證實在中樞神 經系統及週邊組織中由誘發型一氧化氮合成酶或第二型環 氧合酶所催化之產物NO或PGE2,對疼痛的產生、維持及 敏感化十分重要(Moalem 及Tracey,Brain Res Rev 51:24()_ 264,2006)。有別於神經阻斷劑使用於止痛作用會影響運 動功能’給予誘發型一氧化氮合成酶或第二型環氧合酶抑 120871.doc '劑並不易產生運動功能下降及神經受損之副作用 目前止痛藥物開發上一重要之方向。 為 【發明内容】 γ本發明之-目的在於提供—種新賴之含硫化合物,其可 丄由化學合成’在離體實驗模式具顯著抑制發炎性蛋白質 婦體實驗亦證日㈣含硫化合物具有治療與誘發 效果乳化II合成酶及/或第二型環氧合酶作用相關疾病之 本發明之另一目的在於提供一種新穎之含硫化合物製造 方法。 本發月X目的在於提供一種醫藥組合物,其包含如上 述之含硫化合物。 ’本發明再一目的在於提供一種如上述含硫化合物於製造 藥物之用it ’該藥物可用於治療與誘發型一氧化氮合成酶 及/或第二型環氧合酶作用相關疾病。 【實施方式】 本發明含硫化合物具有以下式1之結構,
0 式1, 其中: R1係選自由h、r5及r5c(=〇)所级成之群; R2係選自由S及(〇=)s(=〇)所組成之群; 120871.doc 1360535 R3係選自由Η、CH3及CH2CH2C(=0)0R5所組成之群; 選自由 r5、〇r5、-nch2ch2och2ch2 ' N(r5)2、 NH2、NHR5及OH所組成之群; R5係選自由具有一至六個碳之烷基及經取代或未經取代 之苯基所組成之群,較佳地,R5係選自由曱基、乙基及 未經取代之苯基所組成之群; 但當 R3為 CH2CH2C(=0)0R5 時,R4為 OR5 ;及 R1為Η、R2為S及R3為Η時,R4不為CH3。 根據本發明之較佳具體實施例,上述式1化合物具有如 以下所示的化學結構式:
式3, 式4,
式6, 120871.doc •10- 1360535 o' Ο 式7, 〇 式8, 〇、 o 式9, ch3 HO〜Sx^Y、H3 o 式10, 〇、、々〇 ?H3 H0〜S〜^Yn、ch: 〇 式11, f 0 〇 式12, 0、 o o 式13, HO八 〇
NH 2 式14, 120871.doc 1360535
式15,
式16,
式17,
式18, 式19, 式20, 120871.doc -12- 1360535
式21,或
式22。 本發明亦提供式2化合物之製備方法, R3
R4 0 式2, 其中: R1係選自由Η、R5及R5C(=0)所組成之群;
R2係選自由S及(0=)S(=0)所組成之群; R3係選自由Η、CH3及CH2CH2C(=0)0R5所組成之群; R4 係選自由 R5、OR5、-NCH2CH2OCH2CH2、N(R5)2、 NH2、NHR5及OH所組成之群; R5係選自由具有一至六個碳之烷基及經取代或未經取代 之苯基所組成之群; 但當 R3為 CH2CH2C(=0)0R5 時,R4為 OR5 ; 包括: (I) 當R1為Η及R2為S時,以如式23所示結構之化合物 120871.doc -13- 1360535 (II) 當R1為R5C(=0)時,該方法包含將如式25所示結構 之化合物進行醋化反應。 較佳地,該反應係於三乙基胺存在下進行。於本發明之 一具體實施例中,上述反應物係溶解於二氣曱烷中。 於本發明之一較佳具體實施例中,當R1為CH3C(=0) 時,該方法包含將如式25所示結構之化合物與乙酸酐反 應;於本發明之另一較佳具體實施例,當R1為C6H5C(=0) 時,該方法包含將如式25所示結構之化合物與苯甲酸醯氯 (benzoyl chloride)反應 ° (III) 當R1為R5時,該方法包含將如式25所示結構之化 合物進行烧基化反應; 於本發明之一較佳具體實施例中,當R1為CH3時,該方 法包含將如式25所示結構之化合物與CH3I反應。 (IV) 當R2為(0=)S(=0)時,該方法包含將如式25所示結 構之化合物進行氧化反應。 較佳地,氧化反應係以過氧化氬或間氣過氧苯甲酸 (meta-chloroperoxybenzoic acid)進行。於本發明之一具體 實施例中,當使用過氧化氫進行氧化時,該氧化反應係於 MnS04 · Η20催化下進行反應。另一方面,該反應物係溶 解於乙腈中;當使用間氯過氧苯甲酸反應時,反應物係溶 解於二氣甲烷中。 (V) 當R1為R5C(=0)及R2為(0=)S(=〇)時,該方法包含 將如式25所示結構之化合物進行如上所述之酯化 及氧化反應。 120871.doc -16- 1360535 (VI) 當R1為R5及R2為(0=)S(=0)時,該方法包含將如式 2 5所示結構之化合物進行如上所述之烧基化及氧 化反應。 (VII) 當R1為Η、R2為S、R3為Η且R4為CH3時,該方法包 含以如式27所示結構之化合物
式27 與如式24所示結構之2-巯乙醇於三乙基胺存在下反 應而得。 本發明又關於一種醫藥組合物,其包含治療有效量之如 上述式1所示結構之化合物。由於本發明化合物具有抑制 一氧化氮合成酶及/或第二型環氧合酶作用之效果,故可 用以治療與誘發型一氧化氮合成酶及/或第二型環氧合酶 作用相關之疾病。由於先前文獻已報導許多疾病的發生與 一氧化氮合成酶及/或第二型環氧合酶之作用相關,如關 節炎(arthritis)(Cuzzocrea等人,Arthritis Rheum. 52:1929-40,2005)、多發性硬化症(multiple sclerosis)(Misko 等 人,J Neuroimmunol. 61:195-204,1995)、發炎性疼痛 (inflammatory pain)(Toriyabe 等人,Anesthesiology 101, 983-990,2004)及脊體損傷(spinal cord injury)(Lopez-Vales等人,Spine. 31:1100-6,2006),因此較佳地,該疾 病係選自由發炎、動脈粥狀硬化、神經病理性疼痛、發炎 性血管内膜增生、關節炎、多發性硬化症、發炎性疼痛及 脊髓損傷所組成之群。於一活體大白鼠動脈硬化模式中, 120871.doc 17 1360535 證實根據本發明之化合物具抗動脈粥狀硬化之作用。於本 " 發明之另—具體實施例中’從椎管(intmheCal)注射可以有 效治療神經病理性疼痛。 纟發明之醫藥組合物可以口服或注射方式給予,較佳 地,其係為針劑之劑型。 • 本發明之另一目的在於提供-種如上述式1所示結構之 &合物於製備藥物之用途’該藥物係用於治療與誘發型一 • 氧化氮合成酶及/或第二型環氧合酶作用相關的疾病。 本發明茲以下列實例+以# ^ _ nD , 』頁例于以進一步說明,唯不僅侷限於此 等實例所揭示之内容。 實例1 :化合物之合成一 在單口圓底瓶中加入2-巯乙醇(1.8〇 g,98%,27 14
• mmole)以及三乙基胺(0·53 mL,3 77 mm〇le),並以22 mL 丙酮溶解之,於0〇C冰浴下攪拌。再將甲基乙烯基酮 (methyl vinyl ketone)(2.31 mL,2714 mm〇le)溶於 4 灿丙 隹酮中,並將其緩緩滴入上述單口圓底瓶中,待全部加完 後,讓整個反應慢慢回升到室溫。反應進行16個小時之 後’直接減壓濃縮,再以矽膠管柱分離(以hexane/Et〇Ac =2 : 1沖提),以得到如式26所示結構之硫醚類化合物 (3.35 g,產率 1〇〇%)。 式26。 式26所示結構之硫醚類化合物:無色油狀,ir (κβγ) 120871.doc -18- 1360535
Vmax 3405,1713,1416,1362,1161,1045, 1010 cm·1; NMR (CDC13, 300 MHz) δΗ 3.73 (2H, dt, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.75 (4H, br s), 2.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.46 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH) 2.17 (3H, s); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) Sc 207.0 (qC), 60.6 (CH2), 43.7 (CH2), 35.6 (CH2), 30.2 (CH3), 25.4 (CH2); ESIMS m/z 171 [M + Na]+; HRESIMS m/z 171.0458 [M + Na]+ (計算為 c6H1202SNa,171.0456)。 實例2 :化合物之合成二 取上述實例一所製得的如式26所示結構之硫醚類化合物 (1.00 g,6.76 mmole)以及 MnS04 · H20(23 mg,0.14 mmole)於500 mL單口圓底瓶中,溶於乙腈(156 mL),整個 反應置於室溫下劇烈攪拌之(稱之為A瓶)。另準備一個250 mL·錐形瓶’在〇°C下於錐形瓶内加入預先製備好的碳酸氫 鈉緩衝液(115 mL,0·2 Μ,pH =8.0)以及30%的過氧化氫 水溶液(3.38 mL),攪拌均勻後用滴管吸取此溶液分批慢慢 加入A瓶中,待加完此溶液,經過兩個小時後直接加入乙 酸乙醋/異丙醇(3 : 1)混合溶劑萃取(2〇〇 mL X 6),合併所 有的有機萃取液,經減壓濃縮後,再以矽膠管柱純化 (hexane/EtOAc = 1 : 3 ),最後得到如式3所示結構之化合 物 1.03 g,產率 84%。 式3所示結構之化合物:無色結晶;= 59 - 60。(: ; IR (KBr) vmax 3416, 1715, 1416, 1366, 1311, 1120, 1009 cm'1; H NMR (CDCI3, 300 MHz) <5 H 4.02 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.36 (2H, t, / = 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.97 (2H, 120871.doc 19 1360535 t, J = 7.3 Hz), 2.20 (3H, s); 13C NMR (CDC13j 75 MHz) 204.9 (qC), 56.0 (CH2), 55.7 (CH2), 48.7 (CH2), 34.9 (CH2), 29.7 (CH3); ESIMS m/z 203 [M + Na] + ; HRESIMS m/z 203.0354 [M + Na]+ (計算為 C6H1204SNa,203.0354)。 實例3 :化合物之合成三 取上述實例一所製得的如式26所示結構之硫醚類化合物 (1.00 g,6.76 mmole)於125 mL單口圓底瓶中並以二氣甲 烷(64 mL)溶解之,並於室溫下攪拌。接著稱取2.92g的間 氯過氧苯曱酸(meta-chloroperoxybenzoic acid,16.90 mmole)分批·慢慢加入上述單口圓底瓶中,待加完後,以 TLC追蹤直至反應物完全耗完為止,再將二氣曱烷抽乾, 接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液1〇〇 mL劇烈搖晃後以乙酸乙 酯萃取(100 mL X 10),合併乙酸乙酯萃取液,經減壓濃 縮後’再以石夕膠管柱純化(hexane/EtOAc = 3 : 2至1 : 3 ),最後得到如式3所示結構之化合物1.00 g,產率82%。 實例4 :化合物之合成四 在20 mL樣品瓶中加入如式3所示結構之化合物(20 mg, 0.114 mmole)以及三乙基胺(25 μΙ〇,並以2 mL二氣甲烷溶 解之,於室溫下攪拌。接著加入乙酸酐40 /iL。反應進行 16個小時之後,直接減壓濃縮,再以矽膠管柱分離 (hexane/EtOAc = 2 : 3 ),得到如式4所示結構之化合物 25.0 mg,產率 98%。
式4所示結構之化合物:無色油狀;IR (KBr) vmax 1743, 1720,1366,1317,1234,1125,1070,1036 cm1;NMR 120871.doc -20· 1360535 (CDC13, 300 MHz) 4.52 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.2
Hz), 2.25 (3H, s), 2.11 (3H, s); 13C NMR (CDC13, 75 MHz)
Sc 204.0 (qC), 170.2 (qC), 57.5 (CH2), 52.8 (CH2), 48.5 (CH2), 34.9 (CH2), 29.8 (CH3), 20.7 (CH3); ESIMS m/z 245 [M + Na]+ 0 實例5 :化合物之合成五 在20 mL樣品瓶中加入如式3所示結構之化合物(2〇 mg, 0.114 mmole)以及三乙基胺(25 ,並以2 mL二氯甲烷溶 解之,於室溫下攪拌。接著加入苯曱酸醯氯5〇 ;iL。反應 進行5個小時之後,直接減壓濃縮,再以矽膠管柱分離 (hexane/EtOAc = 5 : 1 ),得到如式5所示結構之化合物 29.8 mg,產率 92%。 如式5所示結構之化合物:無色結晶;mp = 7 9 - 8 0 °C ; IR (KBr) vmax 1714,1710,1315,1276,1133,1119 cm.1; 4 NMR (CDCI3, 300 MHz) 8.04 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.78 (2H, t, J =5.7 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, s); 13C NMR (CDC13j 75 MHz) 5C 203.8 (qC), 165.8 (qC), 133.5 (CH), 129.6 (CH x 2), 129.0 (qC), 128.6 (CH x 2), 58.0 (CH2), 53.0 (CH2), 48.6 (CH2), 34.9 (CH2), 29.7 (CH3) ; ESIMS m/z 307 [M + Na]+。 實例6:化合物之合成六 120871.doc •21 · 1360535 如實例一及二之製造方法,分別以共軛不飽和物乙基乙 烯基_ (ethyl vinyl ketone)、丙烯酸乙酯、n,N-二曱基丙 稀酿胺(N,N-dimethylacrylamide)、4-丙烯醯嗎啉(4- acryl〇ylmorpholine)以及丙烯醯胺(acrylamide)和 2 酼乙醇 反應,而知到如式6、8、10、12及14所示結構之硫輕類化 合物。其中只有在製備如式14所示之化合物時,由於丙稀 酿胺溶解度不佳,因此需要在混合溶劑系統(曱醇/丙酮= 1 : 1)下進行。這些反應中間產物再以過氧化氫進行氧化 反應’即可分別得到如式7(總產率87%)、9(總產率85%)、 11(總產率87%)、13(總產率83%)及15(總產率75%)所示結 構之化合物。此外如式16所示之化合物乃是丙烯酸乙酯與 2-巯乙醇在完全不使用溶劑的狀態下所產生,在此一反應 條件下除了得到如式16所示之化合物(產率22%)之外,也 同時得到如式8所示結構之化合物(產率45%) »如式17所示 結構之化合物的製備乃是以如式16所示結構之化合物為反 應物經過氧化氫氧化所製備(產率84%)。 如式6所示結構之化合物:無色油狀;ir (KBr) v_ 3418,1714, 1458,1411,1375, 1361,1113, 1046, 1013 cm-1; !H NMR (CDC13, 300 MHz) 3.75 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.70-2.80 (6H, m), 2.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz); 13G NMR (CDC13, 75 MHz) Sc 209.9 (qC), 60.6 (CH2), 42.0 (CH2), 35.9 (CH2), 34.8(CH2), 25.3 (CH2), 7.3 (CH3) ; ESIMS m/z 185 [M + Na]+ 〇 如式7所示結構之化合物:無色針狀;mp = 44 _ 45 ας. 120871.doc -22- 1360535 IR (KBr) vmax 3419, 1715,1312,1280,1123 cnT1;巾 NMR (CDC13, 300 MHz) 4.01 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) Sc 207.6 (qC), 56.0 (CH2), 55.7 (CH2), 48.8 (CH2), 35.8 (CH2), 33.6 (CH2), 7.5 (CH3); ESIMS m/z 217 [M + Na]+。 如式8所示結構之化合物:無色油狀;IR (KBr) vmax 3440, 1732, 1373, 1249, 1185, 1044 cm'1; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.82 (2H, t, J = ΊΛ Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.62
(2H, t, J ^ 7.1 Hz),1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) 172.1 (qC), 60.8 (CH2 x 2), 35.1 (CH2), 34.9 (CH2), 26.8 (CH2), 14.2 (CH3) ; ESIMS m/z 201 [M + Na]+。 如式9所示結構之化合物:無色油狀;IR (KBr) vmax 3503, 1732, 1313, 1281, 1120, 1065 cm'1; 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δΗ 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.46 (2H, t, 7 = 7.4 Hz), 3.25 (2H, t, J =5.0 Hz), 2.88
(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) Sc 170.7 (qC), 61.5 (CH2), 56.2 (CH2), 55.6 (CH2), 49.9 (CH2), 26.8 (CH2), 14.0 (CH3) ; ESIMS w/2 233 [M + Na]+。 如式10所示結構之化合物:無色油狀;IR (KBr) vmax 120871.doc •23- 1360535
3399, 1630, 1500, 1403, 1143, 1048, 1014 cm'1; !Η NMR (CDC13, 300 MHz) δη 3.77 (2H, t, J =5.9 Hz), 3.02 (3H, s), 2.96 (3H,s),2.87 (2H,t,·/ = 7.2 Hz),2.75 (2H,t,=5.9 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 8C 171.1 (qC), 60.8 (CH2), 37.0 (CH3), 35.4 (CH3 x 1, CH2 x 1),33.5 (CH2),26.8 (CH2) ; ESIMS m/z 200 [M + Na]+。 如式11所示結構之化合物:無色油狀;IR (KBr) vmax 3371, 1634, 1503, 1405, 1312, 1278, 1119, 1065 cm'1; !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δη 4.06 (2H, t, J =5.2 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.25 (2H, t, J =5.2 Hz), 3.03 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 169.4 (qC), 56.2 (CH2), 56.0 (CH2), 50.3 (CH2), 37.1 (CH3), 35.7 (CH3), 25.7 (CH2) ; ESIMS m/z 232 [M + Na]+。 如式12所示結構之化合物:無色油狀;IR (KBr) vmax 3418, 1633, 1463, 1437, 1271, 1248, 1115, 1067, 1028 cm-1; !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ K 3.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.69 (4H, m), 3.63 (2H, m), 3.48 (2H, dd, J = 4.5, 4.9 Hz), 2.87 (2H,t,·/ = 7.2 Hz), 2.74 (2H, t, «/ = 6.0 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 5C 169.8 (qC), 66.6 (CH2), 66.3 (CH2), 60.8 (CH2), 45.7 (CH2), 41.9 (CH2), 35.2 (CH2), 33.2 (CH2) 26.8 (CH2); ESIMS m/z 242 [M + Na]+ 0 如式1 3所示結構之化合物:無色針狀;mp = 109-110°C ; 120871.doc ·24· 1360535 IR (KBr) vmax 3420,1637,1452, 1311,1275,1117,1067, 1028 cm·1; NMR (CDC13, 300 MHz) δΗ 4.06 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.57-3.67 (6H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H,m), 3.25 (2H, t,/ = 5.2 Hz), 2.86 (2H,t,J = 7.2 Hz); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ〇 168.0 (qC), 66.5 (CH2), 66.3 (CH2), 56.2 (CH2), 56.0 (CH2), 50.2 (CH2), 45.7 (CH2), 42.3 (CH2) 25.3 (CH2); ESIMS m/z 274 [M + Na]+ ° 如式14所示結構之化合物:白色粉末;IR (KBr) vmax 3354, 3196, 1661, 1414 cm1; !H NMR (pyridine-d5, 300 MHz) 4.02 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (pyridine-d5, 75 MHz) Sc 174.3 (qC), 61.7 (CH2), 36.6 (CH2), 35.2 (CH2), 28.1 (CH2) ; ESIMS m/z 172 [M + Na]+。 如式15所示結構之化合物:白色粉末;IR (KBr) vmax 3370, 3200, 1661, 1395 cm1; *H NMR (pyridine-d5, 300 MHz) 4.35 (2H, t, ·/ = 5.6 Hz),4.06 (2H,t,= 7.6 Hz), 3.64 (2H, t,J= 5.6 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (pyridine-d5, 75 MHz) Sc 174.3 (qC), 61.7 (CH2), 36.6 (CH2), 35.2 (CH2), 28.1 (CH2) ; ESIMS m/z 204 [M + Na]+。 如式16所示結構之化合物:無色油狀;IR (KBr) vmax 3438, 1731, 1377, 1299, 1206, 1162, 1043 cm'1; ]H NMR (CDCI3, 300 MHz) Su 4.10 (2H, q, J ^ 7.0 Hz), 4.05 (2H, q, 120871.doc -25- 1360535 載之方式,於雄性Wistar大白老鼠枕骨大孔附近打開硬腦 膜後,植入長8.5公分之PE管(外徑0.014英吋,内徑0.008 英吋),藥物作用部位為脊髓腰薦(lumbar)附近,而注射藥 物端則固定在頭部。手術後出現運動功能不全或椎管内有 金液之動物捨去不用。 神經病理性疼痛動物模式
仿自於1988年Bennett及Xie(Pain 33:87-107)所建立之坐 骨神經慢性壓迫(sciatic nerve chronic constriction injury ; CCI)誘發神經病理性疼痛模式,使用4-0羊腸線於大白老 鼠坐骨神經上綁四個結,一週後即可順利誘發對溫度之疼 痛過敏(thermal hyperalgesia)行為。溫度疼痛過敏行為分 析仿Hargreaves等人於1988年(Pain 32:77-88)所建立方式, 並利用腳掌疼痛刺激記錄儀(analgesiometer ; IITC Inc., Woodland Hills,CA,USA),評估如式3所示結構之化合 物對於神經病理性疼痛之止痛作用。
每一隻實驗動物之數據以最大影響作用(maximum percent effect,MPE)呈現,並進行統計分析。 MPE (%)= 給藥後反應時間-基礎反應時間 30秒-基礎反應時間 xl 00% MPE值越大代表止痛效用越好,但最大值為1〇〇。 大白鼠動脈粥狀硬化模式 完全仿自 Berger 等人(Atherosclerosis 175:229-234, 2004)及 Chen 等人(Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 120871.doc -29- 1360535 368.127-133 ’ 2003)文獻’實驗動物以2 5%活寧 (isoflurane,空氣和氧氧以1:1混合),利用2F氣球擴張導 管。首先將導管預先以沙林溶液注滿,再把導管由右側頸 部之外頸動脈(external carotid artery)進入右側頸總動脈 (nght common carotid artery),進入右側頸總動脈約15公 分後,隨即將氣球脹起並來回三次磨擦,再把導管抽出, 並迅速把外頸動脈結紮並傷口縫合。三週後隸動物,取 下左右兩侧頸總動脈,並利用4%多聚甲醛 (Paraf〇rmaldehyde)固定一天後,進行組織切片(3 m)及病 理染色(Η & E),最後以光學顯微鏡觀察並照相,計算血 管内媒增生之厚度。每—隻老鼠之右侧定為實驗組,對側 (即左側)為控制組。 治療組在手術後第十天開始給藥則為實驗初步結果發 現’給予藥物每一天一針具有明顯改善血管内壁增生之作 用。 抗動脈粥狀硬化之作用結果示於圖2,利用氣球擴張手 術(balloon induced angioplasty)誘發大白鼠動脈粥狀硬 化,在手術完第二十四天,從頸動脈病理切片可以發現其 頸動脈血管壁增厚。式3所示結構之化合物治療组從手術 完成後第十天至第二十四天,每天皮下注射給予3叫心 後可改善因氣球擴張手術所誘發之血管内膜增生之現象。 利用血管内膜/血管中層數值化分析後發現,式3所示結構 之化合物具顯著改善動脈粥狀硬化之作用。 神經病理性疼痛之鎮痛作用之結果示於圖3。大白老鼠 120871.doc •30- 1360535 坐骨神經破壞後第七天開始會產生溫度異常過敏之神經病 理性之疼痛行為(thermal hyperalgesia),腳掌反廡時門 (paw withdrawal latency)從30秒降至14秒左右,從椎技 (intrathecal)注射式3所不結構之化合物〇.1、〇.5、1或$ 8 皆具有顯著抑制溫度疼痛過敏行為,利用最大影響作用 (MPE)計算後,其百分之五十有效止痛劑量(ED50)為〇 ?5 士 0 05 g 〇 統計分析方法: 所有數據都以平均值±標準偏差S.E.M.呈現。數據資料 以單向ANOVA分析後再以Dunnett's test比較差異,p<〇 〇5 表示具有統af上之差異。在離體抗發炎活性方面,以單獨 給予LPS組當作1 〇〇%。而在動物實驗方面,每組重覆四至 八次。 上述實施例僅為說明本發明之原理及其功效,而非限制 本發明。習於此技術之人士對上述實施例所做之修改及變 化仍不違背本發明之精神。本發明之權利範圍應如後述之 申請專利範圍所列。 【圖式簡單說明】 圖1為不同濃度如式3所示結構之化合物對Lps刺激巨噬 細胞表現發炎性蛋白質誘發型一氧化碳合成酶及第二型環 氧合酶之影響。A為西方墨點法之結果。B為不同濃度如 式3所示結構之化合物對誘發型一氧化碳合成酶表現影響 之統計分析結果。C為不同濃度如式3所示結構之化合物對 第一型%氧合酶蛋白質表現影響之統計分析結果。每組重 120871.doc 31 1360535 覆6次。 圖2為如式3所示結構之化合物對於氣球擴張誘發頸動脈 内膜增生之作用。A為控制組,B為受損組,c為如式3所 示結構之化合物治療組;DEF分別為aBC圖的放大。〇為 利用血管内膜/血管中層數值化分析之統計結果。 圖3為如式3所示結構之化合物對坐骨神經慢性壓迫誘發 神經病理性疼痛之止痛作用。A為椎管注射不同劑量之如 φ 式3所示結構之化合物對於腳掌反應時間之作用,給予如 式3所示結構之化合物後可以延長因坐骨神經慢性壓迫所 誘發之溫度疼痛過敏之作用B為椎管注射如式3所示結構 之化合物後產生最大影響作用數值(MPEo/o)。C為以最大影 響作用數值計算如式3所示結構之化合物之劑量效應曲線 (dose-response curve)及其百分之五十止痛劑量。每點樣品 數至少6。
120871.doc -32-

Claims (1)

1360535 100. Η. 18. 十、申請專利範圍: 1 一種具有式1結構之化合物
R1係選自由Η、R5及R5C(=0)所組成之群;
式1, R2係選自由S及(0 = )S(=0)所組成之群; R3係選自由Η、CH3及CH2CH2C( = 〇)〇r5所組成之群. R4 係選自由 R5、OR5、-NCH2CH2〇CH2CH2、N(R5)2、 NH2、NHR5及OH所組成之群; R5係選自由具有一至六個碳之烷基及苯基所組成之群; 但當 R3 為 CH2CH2C(=0)0R5 時,R4 為 〇r5 ;及 R1為Η、R2為S及R3為Η時,R4不為CH3 ; 且該化合物具有選自由式3、4、5、7、8、9、11、12、 1 3、16、17、18、19、21及22組成之群之化學結構式:
Ο 式3 式4 式5 式7 120871-1001118 1360535
120871-1001118 ·1· 1360535
式21
式22。 _種製造具有式2結構之化合物之方法 R3
其中: R1係選自由Η、R5及R5C(=0)所組成之群;
R係選自由S及(0=)S(=0)所組成之群; R3係選自由H、CH3及CH2CH2C(=〇)〇R、組成 < 群; R4係選自由 R5、OR5、十 CH2CH2〇CH2CH2、NiR5、,、 NH2、NHR5及OH所組成之群; R係選自由具有一至六個碳之烷基及經取代或未經取代 之苯環所組成之群; 但當 R3 為 CH2CH2C(=0)0R5 時,R4 為 OR5 ; 且該化合物具有選自由式3、4、5、7、8、9、11、12、 13、16、17、18' 19、21及22組成之群之化學結構式: 120871-1001118 1360535
12087M001118 -4- 1360535
HO〜s、>Y〇〜/ 〇 式16
式17 式18 式19 式21 式22 該方法包含: (I) 當R1為Η及R2為S時,該方法包含以如式2 3所示結 構之化合物 120871-1001118 ο R3 R4 式23 '、如式24所示結構之2-疏乙醇(2-mercaptoethanol) 式24 反應’以得到如式2 5所示結構之化合物 R3 HO ,R4 ° 式 25 ; (II) 當Rl為r5c(=〇)時,將如式25所示結構 之化合物進 行酯化反應; (III) 當R1為R5時,將如式25所示結構之化合物進行烷 基化反應; (IV) 當R2為(〇=)s(=〇)時,將如式25所示結構之化合物 進行氧化反應; (V) 當R1為代(喝及R、(0=)s(=0)時,將如式25所 不結構之化合物進行酯化及氧化反應; (VD當R1為RjR、(0 = )s㈣時,將如式25所示結構 之化合物進行烷基化及氧化反應;及 (VII)當R丨為Η、R2為s、R3為j^r4為Ch3時以如式 所示結構之化合物 Ο
式27 120871-1001Π8 與如式24所示結構之2-酼乙醇於三乙基胺存在下反 應而得。 3.根據請求項2之方法,其中r3為H。 4·根據凊求項2之方法,其中如式23所示結構之化合物與 如式24所不結構之化合物係於三乙基胺存在下進行。 根據請求項2之方法,其中如式23所示結構之化合物與 如式24所示結構之化合物係溶解於丙酮中。 6. 根據凊求項2之方法,其中當R3為CH2CH2C卜⑺〇r5時, 如式23所示結構之化合物與如式24所示結構之化合物反 應係於不使用溶劑之狀態下進行。 7. 根據請求項2之方法,其中酯化反應係於三乙基胺存在 下進行。 8 ·根據凊求項2之方法,其中酯化反應之反應物係溶解於 二氣甲烷中。 9. 根據請求項2之方法,其中當RlgCH3C(=〇)時該酯化 反應包含將如式25所示結構之化合物與乙酸酐反應。 10. 根據請求項2之方法,其中當111為(:6115(::(=〇)時,該酯化 反應包含將如式25所示結構之化合物與苯甲酸醯氣 (benzoyl Chl0ride)反應。 11. 根據請求項2之方法,其中當R1為CH3時,該烷基化反應 包含將如式25所示結構之化合物與CH3I反應。 12. 根據請求項2之方法’其中該氧化反應係以過氧化氫進 行。 13. 根據請求項12之方法’其中該氧化反應係於MnS〇4 · 120871-1001118 14 H2〇催化下進行。 根據請求項丨2之方法,其中該氧化反應之反應物係溶解 於乙腈中。 15. 16. 17. 根據請求項12之方法’其中該氧化反應係以間氣過氧苯 甲酸(meta-chloroperoxybenzoic acid)進行。 根據請求項1 5之方法,其中該氧化反應之反應物係溶解 於二氯甲烷中。 一種醫藥组合物’其係用以治療與誘發型一氧化氮合成 酶及/或第二型環氧合酶作用相關之疾病,其中該疾病係 選自由發炎、動脈粥狀硬化、神經病理性疼痛、發炎性 血官内膜增生、關節炎、多發性硬化症、發炎性疼痛及 脊髓損傷所組成之群,其包含具有式1結構之化合物, R3 ° 式1, R1係選自由Η、R5及R5C(=0)所組成之群; R2係選自由S及(0=)S(=0)所組成之群; R3係選自由Η、CH3及CH2CH2C( = 〇)〇R5所組成之群; R4 係選自由 R5、OR5、-NCH2CH2〇CH2CH2、N(R5)2、 NH2、NHR5及OH所組成之群; R5係選自由具有一至六個碳之烷基及苯基所組成之群; 但當 R3 為 ch2ch2c(=o)or5 時,R44〇R5 ;及 R1為Η、R2為S及R3為Η時,R4不為CH3。 120871-1001118 1360535 18. 根據請求項17之醫藥組合物,其中R5係選自由甲基、乙 基及未經取代之苯基所組成之群。 19. 根據請求項17之醫藥組合物,其具有如式3所示的化學 結構式: 0、/0 HCT 0 式3 20.根據請求項17之醫藥組合物,其具有如式4所示的化學 結構式: Λ 0 式4。 21.根據請求項17之醫藥組合物,其具有如式5所示的化學 結構式: Ο
σ 0 式5。 22 .根據請求項1 7之醫藥組合物,其具有如式6所示的化學 結構式: 〇 式6。 23 .根據請求項1 7之醫藥組合物,其具有如式7所示的化學 結構式: 0…0
0 式7。 24.根據請求項17之醫藥組合物,其具有如式8所示的化學 120871-1001118 1360535 結構式: HO〜S^Y〇V Ο 式8。 25.根據請求項1 7之醫藥組合物,其具有如式9所示的化學 結構式:
0 式9。 26.根據請求項17之醫藥組合物,其具有如式10所示的化學 •結構式: ch3 Ο 式 10。 27 .根據請求項1 7之醫藥組合物,其具有如式11所示的化學 結構式: 〇、、々〇 ?Η3 ho^^^s^^^n、ch3 〇 式11。 Φ 28.根據請求項17之醫藥組合物,其具有如式12所示的化學 結構式: r? h〇〜s^^n^ Ο 式 12。 29.根據請求項17之醫藥組合物,其具有如式13所示的化學 結構式·
0 式 13。 120871-1001118 •10- 3 ο.根據請求項]7夕殷^ 唄17之醫樂組合物,其具有如 結構式: 如式W所示的化學 /NH 3 1.根據請求項17之 〇 式14 結構式: 醫藥組合物,其具有如式15所 示的化學
2 NH 3 2.根據請求項丨7之 0 式15 結構式: 醫藥組合物,其具有如式16所 示的化學 0^0' 0 式16。 33.=::求項〗7之醫藥组合物’其具有…所 示的化學
0' 0、 式17 34.根據请求項17之 人 甘乱士 诸樂,,且5物,其具有如式18所示的化 結構式: 學 MeO ο 式18 35.根據。月求項17之醫藥組合物’其具有如式Η所示的化學 120871-1001118 1360535 結構式: ,ΟΗ Ο 3 6.根攄請求 結構式: 、17之醫藥組合物,其具有 式19 如式20所示的化學 ΌΗ 式20 Ο 3 7 _根據請求項]7 +紐—. ’ 17之醫樂組合物,复 結構式: 、有如式2 1所示的化學 HO^N^S' Ί. 0 0、 ,0、 式21 3 8 _根據睛求項1 7 +糾# 谓17之醫藥組合物’ 1 結構式: /…、有如式22所示的化學
39. 酋樂組合物 40. 一種化合物^^ ,、劑i係為針劑。 v <用途,其係用、 氮合成酶及/或笛_ ,、’、以製造治療與誘發型一氧化 ——里環氧合酶作 令該疾病係選έ Λ欠 啤作用相關疾病之藥物,其 由發炎、動脈粥狀硬化、神經病理性疼 12087M00JI]8 •12- 1360535 、多發性硬化症、發 其中該化合物包含具 痛、發炎性血管内膜增生、關節炎 k性疼痛及脊趙損傷所組成之群, 有式1結構之化合物,
式1, R係選自由Η、R5及R5C(=〇)所組成之群· R係選自由s及(o=)s(=o)所組成之群; R3係選自由H、CH3及CH2CH2C(=〇)OR5所組成之群; R4 係選自由 R5、OR5、-NCH2CH2QCH2CH2、N(R5)2、 NH2、NHR5及OH所組成之群; R5係選自由具有一至六個碳之烷基及苯基所組成之群; 但當 R3 為 CH2CH2C(=0)0R5 時,R4 為 OR5 ;及 R1為Η、R2為s及R3為Η時,R4不為CH3。 41·根據請求項4〇之用途,其中R5係選自由甲基、乙基及未 經取代之笨基所組成之群。 42 根據請求項40之用途,其具有如式3所示的化學結構 式:
式3。 43 ·根據請求項40之用途,其具有如式4所示的化學結構 式: 120871-1001118 •13· 1360535 〇 Λ 0、/0 cr ο 式4。 44.根據請求項40之用途,其具有如式5所示 式: 的化學結構 0
〇、,〇 0 式5。 45 .根據請求項40之用途,其具有如式6所示 式: 的化學結構
HO 〇 式6。 46.根據請求項40之用途,其具有如式7所示 式:0、,0 的化學結構
0 式7。 47. 根據請求項40之用途,其具有如式8所示 式: 〇 式8。 48. 根據請求項40之用途,其具有如式9所示 式: 的化學結構 的化學結構 HCT 0 式9。 49.根據請求項40之用途,其具有如式10所示 式: 的化學結構 120871-1001118 •14- 1360535 式 項 求 請 據 根 構 結 學 化 的 示 所 1± 式 如 有 具 其 途 用 之 式: ch3 Ησ -C. O 式 11。 5 1.根據請求項40之用途,其具有如式12所示的化學結構 式: Ό N. ΗΟ 0 式 12。 5 2.根據請求項40之用途,其具有如式13所示的化學結構 式: '0 0…0 .N、 HCT Ο 式 13。 53.根據請求項40之用途,其具有如式14所示的化學結構 式: HO NH 2 0 式 14。 54.根據請求項40之用途,其具有如式15所示的化學結構 式: 〇、wP H0 〜^^NH2 〇 式15。 5 5.根據請求項40之用途,其具有如式16所示的化學結構 120871-1001118 -15· ΎΊΕψ 35 式: HO 式16 的化學結構 56,根據請求項40之用途,其具有如式17所示 式.
式17。 的化學結構 57.根據請求項40之用途,其具有如式18所示 式· | MeO^ V 〇 式18。 58.根據請求項40之用途,其具有如式19所示 式: 0…〇 的化學結構 HCT ΌΗ 〇 式 19。 59.根據請求項40之用途,其具有如式20所示 式: 的化學結構 ΗΟ ΌΗ 〇 式20。 60.根據請求項40之用途,其具有如式21所示 式· 的化學結構 120871-1001118 -16 - 1360535 t
〇 HO^^S
式21。 61.根據請求項40之用途,其具有如式22所示 化學結構 式:
62 _根據請求項40之用途,其中該藥物係為針劑。 120871-1001118 -17-
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2951166B1 (fr) * 2009-10-13 2011-12-16 Centre Nat Rech Scient Nouveau procede de preparation de polyols par thiolisation et produits tels qu'obtenus
US9238620B1 (en) 2014-07-09 2016-01-19 National Sun Yat-Sen University Pharmaceutical uses of sulfur-containing compound

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2416052A (en) 1945-03-19 1947-02-18 Du Pont Stabilized soap
NL299516A (zh) 1959-05-02
US3591610A (en) * 1964-03-24 1971-07-06 Sumitomo Chemical Co Anthraquinone dyes
NL128673C (zh) 1964-03-24
BE666830A (zh) 1964-07-13 1965-11-03
FR2071386A5 (en) 1969-12-26 1971-09-17 Inst Monomerov Deya Carboalkoxyalkyl esters of alpa, beta-un- - saturated acids
US3888912A (en) 1973-08-20 1975-06-10 Minnesota Mining & Mfg Process for making beta-acryloyloxypropanoic acid
JPS511733A (ja) 1974-06-28 1976-01-08 Toyoda Automatic Loom Works Kyuchakukanenbosekikino kidohoho
US4093591A (en) 1976-11-08 1978-06-06 The Goodyear Tire & Rubber Company 3,5-Ditertiary alkyl-4-hydroxyphenyl (alkyl) 6-acyloxy-4-thia hexanoates and hexenamides as antioxidants
JPS5941571B2 (ja) 1977-01-06 1984-10-08 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US4778869A (en) 1979-05-29 1988-10-18 American Cyanamid Company Activated ester monomers and polymers
CA1135712A (en) 1979-05-29 1982-11-16 Peter J. Schirmann Activated ester monomers and polymers
US4656308A (en) 1979-05-29 1987-04-07 American Cyanamid Company Ethers of acrylamidoglycolic acid and esters
DE3004453A1 (de) 1980-02-07 1981-08-13 Intensiv-Filter Gmbh & Co Kg, 5620 Velbert Zwei-stufen-injektor zur abgasreinigung von staubfiltern
JPS62149666A (ja) 1985-12-25 1987-07-03 Shionogi & Co Ltd N−ビニルアゾ−ル類
JPH0810324B2 (ja) 1987-10-06 1996-01-31 コニカ株式会社 高感度で漂白脱銀性のよいハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0199039A (ja) 1987-10-12 1989-04-17 Konica Corp 粒状性及び感度の優れたハロゲン化銀写真感光材料
JPH01102461A (ja) 1987-10-15 1989-04-20 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JP2511101B2 (ja) 1988-03-16 1996-06-26 三共有機合成株式会社 塩素含有樹脂の安定化法
EP0367577B1 (en) 1988-10-31 1994-01-05 Japan Synthetic Rubber Co., Ltd. Novel ester group-containing (meth) acrylic acid ester, novel (co)polymer thereof, composition comprising the (co) polymer and composition comprising the ester group- containing (meth) acrylic acid ester
JP2546887B2 (ja) 1989-02-07 1996-10-23 株式会社トクヤマ チオカルボン酸エステル化合物及びその製造方法
US5214116A (en) 1989-02-07 1993-05-25 Tokuyama Soda Kabushiki Kaisha Resin derived from sulfur-containing unsaturated compound and having a high refractive index
JP2782809B2 (ja) 1989-07-18 1998-08-06 三菱化学株式会社 オキシチタニウムフタロシアニンの製造方法
FR2663928B1 (fr) 1990-06-27 1994-04-08 Norsolor Nouveaux composes acryliques soufres, un procede pour leur preparation et leur application a la synthese de nouveaux polymeres.
JPH04221329A (ja) 1990-12-21 1992-08-11 Kuraray Co Ltd 縮合環含有化合物の製造方法
FR2687400A1 (fr) 1992-02-17 1993-08-20 Atochem Elf Sa Nouveaux composes (meth)acryliques, leur procede de preparation et leur application a la synthese de nouveaux polymeres.
JPH07300451A (ja) 1994-03-11 1995-11-14 Nippon Shokubai Co Ltd 新規なスルホン化合物
JP2891647B2 (ja) 1994-03-11 1999-05-17 株式会社日本触媒 有機スルフィド化合物及びその製造方法
WO1996022238A1 (en) 1995-01-19 1996-07-25 Tecnocad S.R.L. A plant and a process for differentiated refuse collection
JPH08283234A (ja) 1995-04-17 1996-10-29 Nippon Shokubai Co Ltd スルフィド化合物の製造方法
US5959147A (en) 1996-11-07 1999-09-28 Nippon Shokubai Co., Ltd. Organic sulfide compound and method for production thereof
JP2002121182A (ja) 2000-10-13 2002-04-23 Idemitsu Kosan Co Ltd スルフィド誘導体の製造方法
WO2003097047A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
ITBZ20030043A1 (it) 2003-07-04 2005-01-05 Isola Srl Impianto di raccolta differenziata ed indifferenziata di rifiuti solidi urbani.
GB0316294D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Polytherics Ltd Conjugated biological molecules and their preparation
JP4221329B2 (ja) 2004-04-28 2009-02-12 パナソニック株式会社 半導体記憶装置
CN101523109B (zh) 2006-10-10 2013-08-21 皇家飞利浦电子股份有限公司 薄照明设备、显示设备和发光体设备
JP2008195689A (ja) 2007-02-15 2008-08-28 Sakamoto Yakuhin Kogyo Co Ltd 化粧料製剤及びそれを配合する化粧料

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