TWI360541B

TWI360541B - Novel compounds

Info

Publication number: TWI360541B
Application number: TW097121081A
Authority: TW
Inventors: Laxmikant Chhipa; Shitalkumar Pukharaj Zambad; Ramesh Gupta; Davinder Tuli; Ashok Kasundra; Siralee Munshi; M Amir Siddiqui; Subrat Kumar Bhattamisra; C Dutt; Vijay Chauthaiwale
Original assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-06-06
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2012-03-21
Also published as: ATE478053T1; HRP20100611T1; EP2061766B1; PT2061766E; IL202515A0; US8378118B2; MX2009013070A; HK1129221A1; RS51501B; DE602008002205D1; NZ582273A; UA98962C2; AU2008259314B2; JP2010529108A; CN101772487A; PL2061766T3; AR066155A1; CA2698704C; IL202515A; US20120202816A1

Description

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·- 20 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於一種新穎之式（I)類甲狀腺化合物、一種此化合物之製備方法、一種含此化合物之組成物、以及此化合物及組成物於治療上之用途，其中Rl、R2、R3、R4及Z如後之定義所述。此外，式⑴之化合物對於曱狀腺受體的結合親和力極低，顯然對於甲狀腺素不會造成毒害。本發明亦有關於此式（I)化合物的用途，其用來製作藥劑以治療各種不同病症，如肥胖、異常血脂症、代謝症候群及代謝症候群相關之併發症狀。

【先前技術】肥胖為一種體内過度累積能量的狀態，其中，當儲存於人類及其他哺乳動物脂肪組織的天然能量儲藏物累積到某—程度時，會與某些健康狀況相關，或會導致死亡率増 2。肥胖的成因係為能量消耗與攝取不平衡，而對於肥^ 治療的生理方法則是減少能量並達到脂肪平衡。事實上，大。卩分的患者可透過飲食達到有效減重，但極少長時間維持一開始減重的狀態。把夠 5 1360541 5

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• 20 肥胖已成為全球性的問題，其主要造成全球慢性疾病和殘疾，據統計目前超過16億成年人超重，且至少有4億人臨床上肥胖（WHO概要書，2006年）。WHO更進一步預測，到2015年約有23億成人過重及超過7億肥胖。在2〇〇5年時，全球至少有2000萬5歲以下的兒童過重。肥胖和超重會引起嚴重慢性疾病的重大風險，包括第二類糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂異常、代謝症候群、中風和某些形式的癌症。對健康造成的後果從增加早產的風險到嚴重的慢性狀態’而造成整體生活品質的降低。雖然肥胖長期以來一直視為一種嚴重的健康問題，但疋直至最近才被視為一種疾病而成為醫藥治療上的具體目標。因此，生物製藥和醫療器械工業已曰益著重在以新穎途徑做為肥胖治療發展（Melnik〇va j & Wages D Reviews Drug Discovery (2006); 5:369-370)。由於療效不足或反效果過高，現有治療肥胖的療法效果有限，因而需要具有理想療效且副作用低之更佳方法。許多用於各種新治療方法的化合物，如NPY受體拮抗劑、β3促效劑等’現仍在早期發展的階段。最近也發現選擇性甲狀腺受體配基可用於治療肥胖。々_!行病D且據/肖楚顯示，碳水化合物改變及脂質代謝、身體月曰肪和膽^醇累積’均與所伴隨之心血管疾病風險相關如動脈粥樣硬化、高血壓等。動脈粥樣硬化為一種動脈的疾病，被視為造成世界各地死亡的首要因素。流行病子也據已W邊地確立，高脂血症為一種因動脈粥樣硬化導 6 ί S 1 致心血管疾病的主要危險因素。近年來，醫學界已重新強調降低血楽膽固醇量為預防心血管疾病的必需步驟，特別是降低低密度脂蛋白膽固醇。目前，.「正常值」的上限已大大低於在此以前所評估的數值。因此，現今有大部分的人口暴露在如此高風險下。這種獨立的風險因子，包括葡萄糖耐受性、左心室月巴大、高血塵及男性。心血管疾病在糖尿病患者上相當普及，且至少部分的人口存有多個獨立的危險因素。在一般人群中成功的治療血脂異常，特別是糖尿病患者之血脂異常，特別具有臨床意義。對於各種其他疾病，高血壓為一種人類族群中發生第二病症，然而，即使從許多病人中也無法證明高血壓的致病因素_然這種「原發性」高血壓往往與如肥胖症、糖尿病和向甘油三酯血症等疾病相關，但仍未完善建立該些疾病之間_聯性。很多病人在完全沒有任何其他的疾病或失調徵兆時，也顯示血壓高的症狀。據了解高血塵可直接導致^各㈣發症，如錢衰竭、I力能衰竭和巾風（腦出血）^血壓也可能導致動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病發生°高血隸少單獨發病，但通常伴隨其他心血管危險因素，如胰島素抗性、内臟肥胖及血脂異常等。這些情形可逐漸損害病人健康並可導致病人死亡。雖然有效的企盤控制常視為減少高血壓長期併發症主要方法，但為改善患者的治療結果，現今治療方針已經開始納入全球心血管風險管理的概念。 1360541 5

15 代謝症候群（代謝異常的群組），為胰島素抗性、血脂異常、肥胖和高血壓的結合，其導致心血管疾病（CVD)的發病率和死亡率上升。在一般人口中，代謝症候群造成CVD 風險因子增加1.65倍，且目前認為具有代謝症候群之患者其整體與心血管死亡的風險較大（Eberhard Ritz, Am. J Cardiol (2007); iO0[Suppi]:53-6O)。在一調查中發現，估計目前超過20%以上的美國成年人口具有代謝症候群。（Young-Woo Park et al. Arch intern Med (2003); 163: 427-436) 在第二型糖尿病中也普遍存在肥胖和血脂異常等問題，且大約70%具有第二型糖尿病的病患更具有高血壓，導致心血管疾病的死亡率再度上升。如高脂血症、肥胖、糖尿病、胰島素抗性、高血糖、血糖不耐症與高血壓等代謝失調均會影響糖及脂代謝，且對於健康有長遠的影響，而這些代謝紊亂均導致慢性病，包括心血管疾病和過早發病率。這種代謝和心血管失調有可能相互有關聯、加重或引發對方產生反饋機制，但現今

20 仍未知。因此，多因素干預（multifactorial intervention)可預防第二型類糖尿病和減少全球與代謝症候群相關之心血管疾病風險。（Richard Ceska，· Diabetes and Vascular Disease Research (2〇〇7); 4(suppl): S2_S4)此外，已證明多因素干預比減少個體的危險因素更有利於減少全球心血管疾病風險。目前沒有任何單一的治療同時對於代謝症候群中多個症狀有效。 8 1360541

甲狀腺係回應TSH的刺激，產生Τ4、T3和rT3。雖然T4、 Τ3和rT3是由曱狀腺所產生，但Τ4在數量上是主要的第二產物。在甲狀腺内，相較於周邊的生產量，Τ3和rT3的生產調控非常少量且微不足道。Τ4可轉換為Τ3或rT3，或經由共軛、脫氨或脫羧的方式減少。根據估計，超過7〇%的以生產於曱狀腺内，且其最終在周邊組織中去碘形成丁3或汀3。雖然有部分T3是在甲狀腺中生產，但是大約8〇·85%的乃是在甲狀腺外產生，其主要是在肝臟和腎臟令從丁4轉換而成再者.降解Τ3及rT3會產生各種不同的二埃甲狀腺胺西夂 3,5-T2、3,3'-T2及 3,5’-T2 (Kelly GS. Altern Med Rev (2000); 5(4): 306-333)。在結構上所有的甲狀腺激素可分為兩環，即主環和非主環，且其SAR顯示在主環及非主環之3 -、5'-、3-及5-位置的取代基分別具有無法預期的效果 (Burger 6 h edlti〇n，v〇1 3, pp 564 565)。在代謝上，了3被視 15 為最活躍的甲狀腺激素，各種實驗亦證明，曱狀腺激素的主要影響皆由T3造成。甲狀腺激素幾乎影響身體每一個細肊的代》射《在正常含量下，這些激素可維持體重、代謝率、，《和情緒，並同時影響血清中低密度脂蛋白（ldl)的含置°因此’在甲狀腺功能低下症中會出現體重增加、 20 3固醇έ星k向和抑鬱症之現象。在過剩的甲狀腺功能亢進症中’這些激素則可導致體重減輕、高代謝、血清LDL 3里降低、心律失常、心力衰竭、肌肉無力、停經婦女骨質流失及焦慮（W〇200703419)»在發育中及在成年動物中，細也疋甲狀腺激素的重要作用區域。重度新生兒甲狀腺功 Γ S1 9 1360541 能低下症與小腦的改變有關，特別是在分化和遷移受損的顆粒和浦肯野細胞（Purkinjecells);浦肯野細胞發育不良，且顆粒細胞未能從外部生髮層充分遷移至内部顆粒層。有趣的是，眾所周知稱為曱狀腺素(thyroxine，“T4”)的 5甲狀腺激素，可由脫蛾酶1(砸蛋白）在人體皮膚内轉換為甲狀腺胺酸（thyr〇nine，“丁3，，）。碼缺乏會造成稅峨酶ι活性降低而導致Τ3含量減少；而Τ3含量減少與脫髮相當有關聯。與此觀察一致之報導已指出給予丁4會有毛髮生長的副作用。此外，Τ3和Τ4已成為-些與治療落髮相關的專利公開案之 ίο主題，其中包括如國際專利申請案公開號觸〇〇/72請及 WOOO/72811。目前甲狀腺激素僅用以做為甲狀腺功能低下症患者之替代療法。不過，替代療法，特別是在老年人，則受限於甲狀腺激素之某些不利作用。如果可盡量減少或消除不利 15影冑’甲狀腺激素的某些作用在治療上將對於非甲狀腺疾病可療效。這些潛在有用的功能，包括用於治療肥胖之體重下降、治療高脂血症之降低膽固醇、改善抑#症和刺激骨質疏鬆症的骨質形成（Liu Ye et al , JMC (2〇〇3); 46: 1580-88) °已發現甲狀腺功能宄進症與低血清總膽固醇有 20關，适是歸因於甲狀腺激素可增加肝LDL受體表現並同時刺激膽固醇代謝為膽汁酸（Abrams „ 乂 al. j. Lipid

Res.(1981); 22: 323-38)。至於甲狀腺功能低下症，其與高膽固醇血症有關，且已知使用曱狀腺激素替代療法可降低總膽固醇（Aviram M. et. al. CUn· Bi〇chem (1982); 15: 62 66; [S3 10 1360541 5

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Abrams JJ et. al. J. Lipid Res.(1981); 22: 323-38)。從動物模擬中已證實，藉由增加apo A-I (HDL載脂蛋白中的一種）表現，甲狀腺激素可有效增加HDL膽固醇及改善LDL : HDL 比例（Ness GC. et. al. Biochemical Pharmacology，（1998); 56: 121-129; Grover GJ. et. al. Endocrinology,(2004); 145: 1656-1661; Grover GJ. et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA，(2003); 100:10067-10072)。透過其對於 LDL 及 HDL 膽固醇的作用，甲狀腺激素也可以降低動脈粥樣硬化和其他心血管疾病的風險。此外，有證據顯示，甲狀腺激素可降低重要危險因素脂蛋白（a)，其在動脈粥樣硬化患者中較高 (Paul Webb. Expert Opin. Investig. Drugs, (2004); 13(5): 489-500; de Bruin et. al. J. CUn. Endo. Metab·,(1993); 76: 121-126)。先前，企圖利用甲狀腺激素在藥理學上治療這些疾病，但因甲狀腺功能宄進症及心血管毒性（Thyrotoxicosis) 而受到限制（Liu Ye et al.，JMC (2003); 46: 1580-88)。甲狀腺激素透過曱狀腺受體發揮其作用。位於細胞核 (Genomic effect)的甲狀腺受體主要有兩個亞型TRa和 ΤΙΙβ。TRal、ΤΙΙβΙ及ΤΙΙβ2異構體結合於甲狀腺激素，並作為調節配體的轉錄因子。TRa2異構體普遍存在於垂體和 CNS的其他部分，其不會與甲狀腺激素結合，且在許多狀況下可作為轉錄抑制體。TRocl亦是廣為分布。文獻指出曱. 狀腺激素其許多或大部份的影響是針對心臟，尤其心率與節奏則是透過TRal來調整。而另一方面，此激素對肝臟和 1360541

ίο 其他組織的作用，大多數是藉由β受體調控（Liu Ye et al., JMC (2003); 46: 1580-88)。已證明出，甲狀腺激素是用來調節許多潛在關於基礎代謝率之代謝途徑的行為。從總體上來看，主要的可能機制，包括來自三磷酸腺苷（ATP)合成之細胞代謝的解偶聯 f_________1 ：__\ · -Μ /.Αλ hh Άώ -τ- /U 'Η. Λ-L •方？ 1.U 壬 - ΓΡ IL t I tuiCuupiiiig)'机代、咏冲止胆厂巧亇1处矛王双干又劝ϋ lfG 5 致力於合成用於治療代謝性失調之甲狀腺激素β的選擇性和/或組織選擇性化合物，且此代謝性失調係不會產生因TR α受體所導致之曱狀腺毒症副作用。因此，為了作出特定ΤΙΙβ選擇性甲狀腺配體，許多研究人員試圖合成曱狀腺模擬物，其中各種主環及非主環及其上的取代基的影響均被探討皆如US20050085541、 US20040039028 ' W02007003419 ' W02006128056 ' W0200709913 、US20010051645 、US20020049226 和 15

• 20 US20030040535所揭示，該些全都納入此作為參考。直到最近，發現Τ3比Τ4更具有生物活性，且其目前被認為是甲狀腺激素受體之最主要激活素（Burger’ 6th edition, vol 3, pp.564-565)。在過去十年來，累積證據證明，自然產生的碘曱狀腺胺酸而非T3具有生物作用。其中，3,5-二碘甲狀腺胺酸似乎是透過直接與線粒體結合位置相互作用，而能夠對於細胞氧化力及呼吸速率產生快速、短期的反應。從眾多證據可得出一結論，即是T2的作用並非只是簡單的模擬T3，而取而代之的是執行不同於T3所啟動的機制來進行特定作用，其中T3係透過甲狀腺〜受體啟動機制（A. 12 1360541

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Lombardi. Immun Endoc and Metab Agents in Med Chem (2006); 6: 255-65; W0200509433)。現有越來越多的證據，顯示3,5-二碘甲狀腺胺酸可誘使代謝效率低下，其可能是藉由涉及線粒體而非細胞核受體的機制所造成之刺激能量降低❶藉由增加脂肪酸湧入線粒體及脂肪酸氧化，這種T2作用潛在可能會導致脂肪減少及少數的體重增加，但卻不會誘導與曱狀腺毒害狀態相關的臨床症候。（A. Lombardi. Immun Endoc and Metab Agents in Med Chem (2006); 6: 255-65; Horst C., Biochem J. (1989); 261: 945-950)。從臨床的角度來看，高含量的脂肪酸氧化、減少脂肪儲存、減少在血清中之甘油三酯和膽固醇含量、減少脂肪肝、以及在未減少熱量/脂肪攝入下減少體重增加，對於頭固性肥胖是極為有幫助的（A. Lombardi. Immun Endoc and Metab Agents in Med Chem (2006); 6: 255-65) ° W02005/009433揭露主要用於肥胖、脂肪肝和血脂異常於治療上具有效劑量之3,5 T2組成物。總括而言，甲狀腺激素和其他碘曱狀腺胺酸可同時或各自單獨影響身體每一個細胞的代謝。這類荷爾蒙具有重要的生理作用，例如維持體重、代謝率、體溫和情緒，並影響血清中低密度脂蛋白（LDL)的含量等，因此，甲狀腺激素（T4，T3)可藉由代謝率增加及低密度脂蛋白膽固醇減少，並透過LDL受體調控及增加膽固醇代謝，致使體重下降。但是，曱狀腺激素沒有足夠廣泛的治療範圍以用於治療如肥.胖和血脂異的失調，特別是甲狀腺激素無法充分治療心臟加速之失調。最近報導指出，TRp選擇性受體促效劑 13 25 1360541

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20 可被用為降低體重和企漿膽固醇的有效治療手段，且不會誘發出有害於心臟的影響。不過，最近也發現ΤΚβ選擇性受體促效劑會誘導增殖反應，如導致肝細胞增殖，且也會誘導騰腺細胞增殖（Amedeo columbano. Endocrinology C2006：); 147(7): 321 1-8)。也有報導指出，與其主要影響不同的是，T3在低劑量下會增加動物對於食物的消耗量（Wing May Kong et al. Endocrinology (2004); 145: 5252-5258)，且報導也顯示出T2會增加能量攝入（H〇rst et a丨.，J Endocrinology (1995); 145:291-297) ’ 其在治療肥胖症有補償作用。因此，需要有新穎的類甲狀腺化合物，其有效於治療代謝性失調，如肥胖、胰島素抗性、糖尿病、血脂異常、脂肪肝、代謝症候群及甲狀腺功能調節失調，而不會造成如甲狀腺毒症及食物消耗量增加的不良影響。據此，本發明人已找尋出新穎的類曱狀腺化合物，其可用於治療或預防與曱狀腺激素活性不正常的相關疾病或失調，例如：1)過量脂肪積累、線粒體功能改變相關的疾病或失調病症，2)肥胖，3)因如血脂異常、動脈粥樣硬化等血液或組織脂肪含量不平衡所造成的脂肪失調，4)葡萄糖耐受性受損，5) II型糖尿病，6)替代療法，7)抑鬱症，8)心血管疾病和9)皮膚疾病，且此新型的類曱狀腺化合物顯然不具有如曱狀腺毒症和食物消耗量增加的不良影響。 W02007027842關於一種用於治療糖尿病和相關疾病的苯胺°比。坐（anilinopyrazole)化合物。US20041 10816彼露某 14 1360541 R5連同其所連接之氮原子形成飽和或不飽和（C3_C$)員環’其更可包含1-2個選自〇、N或S之雜原子，且其可選擇性受一或多個選自氧基、-COOH、鹵素、-OH、烷基或-(CrC6)烷基之取代基所取代； 5 R6係選自苯基或含1-4個選自〇、N或S雜原子之5-8員雜务基’丹中錄雜芳基或苯基環可選擇性受一或多個取代基所取代，此取代基係選自鹵素、-OH、-CKC^-Ce)烷基、. 過鹵烷基、-(CVC6)烷基、-(Q-C6)環烷基、-S〇2(C〗-C6)燒

基、氰基、-COOH、-C(0)0-(C〗-C6)烷基、-C(0)0-CH2-芳基、-C(0)0-芳基、-CON^CVCs)烷基、硝基、_而2、 -NH-^-Q)烷基、-NHC^OHCrD烧基、-NHC(O)-芳基、 -NHSCMCVQ)烷基、-C〇NH2、-SOHCVCJ 烷基、 -NHS02(CrC6)烷基或-COR8 ; R7係為含1-4個選自〇、N或S雜原子之3-6員雜環，且該 15 雜環可選擇性受一或多個取代基所取代，此取代基係選自氧代、鹵素、-O^c^-Q)炫基、-OH、-CF3、（CVC6)烧基、 (C3-C6)環炫基、氰基、_c〇〇H、-(:(0)0-((^-(^)烧基、 -C(0)0-CH2-芳基、-C(〇)〇-芳基、-NH2、烷基、 -NHC(〇HCl-C6)烧基、·ΝΗ(：(0)_芳基、_c〇NH2、_s〇2芳基 20 (CVC6)烷基、-SOHCi-Cfi)烷基、-NHSOjCVCe)烷基或 -COR8 ； R8係為胺基酸’藉由其之氮原子進行連接； z = Ο、CH2或 NH ;

17 1360541 ίο 15

• 20 -NHC(0)NH-(C丨-C6)炫基、-即冲心-⑸院基、_NH s〇y 芳基、_NH-S〇2-R6、齒素、氰基、·〇Η、-0-(CKC6)貌基、 _0-芳基、-0-雜芳基、-〇_(Ci_C2)烷基_芳基、_s〇3H、_s〇2nh_ 芳基、-S02NH-R6或-SC^NH-A-Cd烧基、R6或R7 ; R連同其所連接之氮原子形成飽和或不飽和（C3_C6)員環，丹尺11 厂含1 -2個選自〇、n或S雜原子，且其可選擇性受一或多個取代基所取代，此取代基係選自氧代、_c〇〇H、鹵素、-OH、-CKCVC^)烷基或-(CVC6)烷基； R係選自苯基或含1-4個選自〇、N或S雜原子之5-8員雜芳基，其中該雜芳基或苯基環可選擇性受一或多個取代基所取代’此取代基係選自卤素、_〇Ιί、_〇_(Ci_C6)烷基、_ 過鹵烷基、-(CVC6)烷基、-(C3-C6)環烷基、-so2(cvc6)烷基、氰基、-COOH、-(XCOCKCVCO烷基、-c(0)0-ch2-芳基、-C(0)0-芳基、-CONHA-Cs)烷基、硝基、-NH2、 -ΝΗ-((ν(：6)烷基、-NHC^OHCVC^)烷基、-NHC(O)-芳基、 -NHSCMCi-CJ 烷基、_CONH2、-S02-(C丨-C6)烷基、 -NHS02(C]-C6)烷基或-COR8 ; R7係為含1-4個選自Ο、N或S雜原子之3-6員雜環，且該雜環可選擇性受一或多個取代基所取代，此取代基係選自氧代、鹵素、-O-CCVQ)烷基、-OH、-CF3、（CVC6)烷基、 (c3-c6)環烷基、氰基、-COOH :-(:(0)0-((^-(:6)烷基、 -C(0)〇-CH2-芳基、-C(0)0-芳基、-NH2、-NHJCi-C^)烷基、 -NHC^OHCVCe)烷基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-S02芳基 [S3 21 1360541 5

10 -C(0)0(C丨-c6)烷基、-CONH-(Ci-C6)烷基、-CONR5、 -S02NR5、-SC^NH-A-Ce)院基、-S02NH-芳基；n可為 1 或2 ; 包含其醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑化物、旋轉對映異構物（atr〇pisomers)、區域異構物 (regioisomers)、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同份異構物及其前驅藥。在另一實施態樣中，本發明包含用於製備式⑴化合物之合成的中間產物，以及製備這種中間產物的方法。本發明之另一實施態樣係為一種於流程卜2及3所述之式（I)化合物的製備方法。本發明之另一貫施態樣係為一種含式⑴化合物之醫藥組成物，可選擇性與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合。 15 本發明之另一實施態樣為一種肥胖之治療方法，藉由對於所需之哺乳動物投予式⑴化合物。本發明之另—實施態樣為一#改善騰島素抗性及/或防止或延緩朝向真糖尿病（frank diabetes)發展之方法，藉由對於所需之哺乳動物投予式⑴化合物。曰 .20 本發明之另一實施態樣為一種防止以及治療異常血脂症之方法’藉由對於所需之喷乳動物投予式⑴化合物。本發明之另-實施態樣為一種防止以及治療代謝症候之方法，藉由對於所需之哺乳動物投予式⑴化合物。胖藥Si另一實施態樣為式⑴化合物用於製備治療肥

23 ，1月之3實施態樣為式⑴化合物用於製備改善肤 ’、抗J·生及/或防止或延緩朝向真糖尿病伽nk diabetes)發展藥劑之用途。本毛月之另@加態樣為式⑴化合物用於製備防止以及治療異常血脂症藥劑之用途。本發明之另一實鉍態樣為式⑴化合物用於製備防止以及治療代謝症候群藥劑之用途。、，在另一實施態樣中，本發明提供治療關於甲狀腺激素活性不正常之病症的方法，係藉由投予治療上有效劑量之類甲狀腺化合物，且不會顯著影響食慾。在另一實施態樣中，本發明提供治療關於甲狀腺激素活性不正常之病症的方法，係、藉由投予治療上有效劑量之式（IA)化合物’且不會顯著影響食愁。【實施方式】以下定義係適用於此整份說明書所使用之字詞，除非在其他特定情況會加以限定。用於此之「類曱狀腺化合物」（“thyr〇id丨ike comp0und(s)”）一詞係表示結構上類似於二碘甲狀腺胺酸 (diiodothyronine)之化合物，這些化合物在作用上可能類似於甲狀腺素’但明顯沒有曱狀腺激素的毒害作用。用於此之「甲狀腺受體配體」(“thyroid receptor ligand”）或「曱狀腺配體」（“thyroid ligand”）一詞係涵蓋任何能與甲 24 1360541 Φ

.20 25 狀腺受體結合之化學物質。配體之作用可能為拮抗劑、促效劑、部分拮抗劑或部分促效劑。用於此之「曱狀腺受體」（“thyr〇id recept〇r，，）一詞代表可接文甲狀腺激素及可與細胞核結合的分子，且其作用如同活化激素轉錄因子，並調控基因表現作用。當缺乏激素的情形下，THRs接合DNA會抑制基因轉錄，而激素結合會造成受體結構上的改變以啟動轉錄作用。除非於此有其他指明或明顯與内文相互矛盾，否則在描述發明的内文中（尤指以下申請專利範圍之内文中），「一」 (a及an )及「該」（“the”）及類似指定用語的字詞使用，應解釋為涵蓋單數及複數兩者。本文所用「化合物」一詞泛指包含在於此揭露所通式中的任何化合物。在此所揭露之化合物可具有一個或多個雙鍵，因此，本文所述之化合物可以立體異構物 (stere〇isomer)形式存在，如雙鍵異構物（即幾何異構物）。因此，在此所述的化學結構包含所述化合物之所有可能的立體異構物，包含純立體異構物形式（例如：純幾何異構物），以及立體異構物之混合物。該化合物可能以多種互變異構物（tamomedc f〇rms)之形式存在，包含烯醇基、酮基、或其混合形式存在。因此，於此所揭露之化學結構包含所述^匕合物之所有可能的互變異構物。所述之化合物亦可能包含同位素標的的化合物，其中一個或多個原子之原子量不同於自然界-般常見的原子量。可被併入本發明化合物之二位素例子，包含2H、3H、nc、】4c、15n、18〇、17〇,但不 l S 2 限於此。化合物亦能以不溶及可溶形式存在，包含水合形態。一般而言，化合物可被水合或溶解。某些化合物可能以夕晶形或非晶形存在。一般而言，所有的物理形態於此都可考慮使用’且均在本發明之範疇中。「區域異構物」（“regioisomer”）一詞為本領域技術者皆知，且疋義於書本内容中，如則·c办价心以乂 Smith，Μ， (McGraw Hill)，其中定義區域異構物為「具有相同實驗式之兩個或多個分子’但其原子間連接不同（不同的連接關係）」。用於此之紅轉對映異構物」（“atropisomers”）一詞係指立體異構物，其中元素間的對掌性係位於分子平面或分子軸上。再者，應了解到的是，在說明化合物的部份結構時，連接線或係指將部分結構連接於分子的其他結構的連接點。本發明於此所指之化合物的命名係根據mdl ISIS® Draw Version 2.2。「醫藥上可接受之鹽類」包含所揭露化合物的衍生物，其中原化合物的修飾係藉由製備其無毒酸或鹼添加物鹽類，且醫藥上可接受之鹽類亦指這類化合物及這類鹽類於醫藥上可接受之溶劑化物（包含水合物醫藥上可接受的鹽類包含.鹼基（如胺類）上經無機或有機酸添加的鹽類丨酸基（如羧酸類）上經鹼或有機添加的鹽類；以及類似鹽類，及含一個或多個前述鹽類的組合物，但不限於此。醫藥上可接文的鹽冑包含原化合物之無毒鹽類及四級敍冑，例如由 1360541

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20 •I 無毒無機酸或有機酸所形成之無毒鹽類及四級銨鹽。舉例而言’無毒酸鹽類包含從如鹽酸、溴酸、硫酸、氨基磺酸、填酸、硝酸及類似酸類之無機酸所衍生的鹽類；其他可接受的無機鹽類包含金屬鹽類，如鈉鹽、鉀鹽、铯鹽及類似鹽類；以及驗土金屬鹽類，如飼鹽、鎖鹽、及類似鹽類，以及含一個或多個前述鹽類的组成物„醫藥上可接受的有機鹽類包含·從如乙酸、三氟乙酸、丙酸、號拍酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸（pamoic)、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、麩胺酸、安息香酸、水揚酸、曱基磺酸（mesylic)、乙基磺酸（esylic)、苯基磺酸（besylic)、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧苯曱酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC--(CH2)n--COOH其中n是0-4、以及類似酸類之有機酸所製備之鹽類；如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、Ν，Ν，-二苯曱基亞乙基二胺鹽、以及類似鹽類之有機胺鹽類；以及如精胺酸、天門冬胺酸、谷胺酸、以及類似鹽類之胺基酸鹽類；以及含一個或多個前述鹽類的組合物。不論單獨使用或連接其他基團所使用之「烷基」一詞，係指具有所指碳原子數目之飽和脂肪族碳氫基，其可為未經取代或選擇性經取代。當烷基或其他基團使用下標符號時’下標符號是指基團中可能含有的碳原子數目，舉例而 c 1-C6燒基」是指結構中含有1至6個碳的任何烧基，烧基可為直鏈或支鏈狀。 27

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•20 。；此之雜芳基」一詞係指芳香族基團，例如：5 至1|0員之單％或雙玉衣系統，其環中具有至少一個雜原子及 ^個奴原子。雜芳基團可連接於任何環中可用以連接的任何氮或碳原子。示例性的單環雜芳基團包含。比洛基、比坐基tb嗅琳基、咪唾基…惡嗤基、異嗯唾S、嘆唑基、嗟一坐基、異嗟嗤基"夫喃基、嘴吩基…惡二。圭基、四吐基、二。坐基、°比咬基、°比°秦基、碟咬基、。比達嗪基、三唤基及其類似物。示例性的雙環雜芳基團包含。引絲、苯並嗔唾基、苯並間二氧雜環戊稀基、苯並。惡嗤基、苯並嗟吩基、㈣基、異㈣基、苯並味峻基、嗜琳基（cinnolinyl)、啥惡啦氧基（quin〇xalinyl)、十坐基、料並吼咬基、咳喃吡啶基及其類似物。「環氧基」係指上述所定義之㈣透過氧橋（〇xygen bridge)與原分子某部分連接。❹性的環氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、第一丁軋基、第三丁氧基、第三戊氧基、及其類似物。於此所使用之「齒素」（‘如1〇，，或“halogen”）-詞代表氟、氯、溴或碘基^ . 於此描述之所有取代基（R1、R2···.)以及再取代這些取代基之取代基，可接在主結構之任何雜原子或碳原子上，而形成穩定的化合物。於此所使用之「哺乳動物」一詞係指人類或如猿子、靈長類動物、狗、貓、馬、牛等動物。 I S3 29 羚此所使用之「同份相同睦類开」係指具有相同化學式、 y類开遍具有相同水合物/溶具有不同晶體性質。。物但钟於此所使用之「水合物..,t a 合物分子上之化合物。一刀子接在化於此所使用之「溶劑化物在化合物分子上之化合物。本發明亦包含本發明化合物的前驅藥，換言之，即可在體内轉換成第-化合物的第二化合物。 10 在體内可分割的s旨類’即為原分子（parent mGiecu⑷之刖驅樂的一種型態。本發明化合物之於體内可水解(或可分 15 解㈣’其含有敎基，舉例而言，本發明化合物之於體内可水解（或可分解）的醋類為醫藥上可接受的g旨類，且㈣在人體或動物體内水解而產生原酸（parentacid)。適用於醫藥上可接受_基0旨類包含：C1_C8的烧氧f基^旨，如甲氧基甲基酯；（VC8的烷醇羥基曱基（aikan〇i〇xymethyl)酯如特戊酸甲基酯；酞基（phthalidyl)酯；q-C8環烷氧羰基氧 -C〗-C8烷基酯，如環己基羰基氧乙基酯；丨，3_二氧五環烯基-2-酮甲基（l，3-dioxolen-2-onylmethyl)醋，如 5-曱基 _13 20 係指具有一些溶劑分子接二氧五環烯基-2-酮甲基酯；以及Cl_C8烷氧羰基氧乙基酯，如1 -甲氧幾基氧甲基g旨，以及可在本發明化合物中任何緩基上形成之酯類。除非有特定相反意思，否則在本發明内文中，「治療 (“treat”或“treatment”）一詞也包含「預防」。於本發明内文 30 [S.] 中之/〇療」3更包含投予治療上有效劑量之本發明化。物’以緩和預存病症、急性或慢性病症或復發病症。此定義亦包含為防止復發狀況之預防治療，以及對於慢性失調所進行之持續治療。 5 一，「治療上有效劑量」一詞是指用來治療疾病時，投予納八的化合物足以達到治療疾病效果的用量。而「治療上有效劑里」會隨著化合物、投藥方式、疾病及其嚴重性、及受治療病人年紀、體重等改變。使用之「包含」（“comprise”）及「包括」（‘‘comprising，’) 10表不3有」（lnclude”及“including”），但不限於此，因此仍可能存有其他成分、載體及添加物。在-實施態樣中，本發明提供—種式⑴化合物：

20 R、R3、Z及R4如上述所定義本發明也提供醫藥上可接受之鹽類，以及其水合物、物、旋轉對映異構物、區域異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互„構物、同份異構物及其前驅華。本發明一較佳實施態樣為上述 R，、〜及z如上述所定義，而心：物’其中 31 25 丄·541 5 10 15 20 醫藥組成物本發明另一實施態樣提供有一種醫藥組成物，其包含治療上有效劑量之一個或多個式（I)化合物。也可能直接沒有任何配製，而個別或結合投予治療上有效2：之式（I)化合物，但一般實務上則是將化合物以醫藥的藥劑形式’即含有醫藥上可接受支成分及至少一個活性成分來進行投藥。這些藥劑形式可經由各種不同的路徑投樂，包含口服、局部、經皮、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、鼻腔、肺等路徑。口服組成物可採用固體或液體藥劑的形式。固體藥劑形式可包J丸粒(pellets)、藥袋(pouches)、囊袋(sac㈣或 … '.只的單位如片劑（tables)、多微粒單位、谬囊（軟、硬明膠）等。液體藥劑形式可為_,ueuxirs)、懸浮液、乳液 f制：f等。預定用來口服之組成物，可用本領域任何已成分外，…：这種醫藥組成物除了活性士刀卜南可包含賦形劑如稀釋劑、崩解劑、枯結劑、促 ς; . „ #i. ^ #J (glidants) ^ Π用I1，合劑、穩定劑、香料、甜味劑、色辛 ·#。適用的賦形劍々丨 … 巴京如微晶形纖維素、甲礼糖、纖維素及其衍生物，基纖維素'磷酸氫：經基丙基甲基纖維素'乙 Μ馱虱鈣、甘露醇、澱粉、烷酮、各種像阿扣伯_ 月膠聚乙烯醇咯 # 膠、特拉加康斯膠、黃原膠、m狀；s 其竹生物的樹膠、山梨醇两絲祕及 _ & 11刼糖、木糖醇、硬脂酸鎂、氣化石夕、礦物油、甘油單硬脂酸、甘油合滑石粉、耀 32

1 SJ 1360541 ' 赢畚乙醇酸納、父又聚維酮（cross povidone)、交聯 ^甲基纖維素、各種乳化劑如聚乙二醇、山梨醇脂肪酸、 =類、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙基嵌段共聚物、聚不飽和脂肪酸單酯、雙酯及其混合物。 5 庄射用之無菌組成物可根據傳統醫藥實務的方式製備，即將活性成分溶解或懸浮在載劑中，而載劑可如注射用水、N-曱基_2_吡咯烷酮、丙二醇和其他乙二醇、醇類、 =然植物油’像芝麻油、椰子油、《生油、棉花軒油、或合成脂肪載劑’像油酸乙酯或其類似物。如果需要的話， 10也可添加緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑、複合劑，如纖維素何生物、胜肽、多肽和環糊精及其類似物。除了立即釋放劑型以外，尚能有緩慢、延遲或控制釋放的活性成分的劑型。月b夠達到治療效果的活性成分含量，當然可隨特定化合物、給藥途徑、治療主體、待治療的特定失調或疾病而有所改變。本發明化合物能以口服或非口服的方式，每曰以0.001至1500毫克/公斤的劑量投藥，較佳為每曰以〇〇1至 15〇〇毫克/公斤的劑量投藥，更佳為每曰以〇丨至^⑼毫克/ 公斤的劑量投藥，最佳為每日以01至500毫克/公斤的劑量 20投藥。給成年人的劑量一般在每曰5毫克至35克的範圍，較佳為每日5毫克至2克。不連續單元之片劑或其他藥劑型，可依需要包含有效劑量或倍數有效劑量之本發明化合物，舉例如含5至500毫克的單元。 33 1360541 雖然本發明化合物可為藥劑中唯一的活性成分，但該化合物也可能與一個或多個其他活性劑結合使用。其它這樣的活性劑可為本發明其他化合物，或是不㈣治㈣，舉例如抗肥胖劑或抗異常血脂劑或其他醫藥活性劑。本發明之化合物可與一個或多個其他適合的治療劑結合使兩，此治療劑選自由降血脂劑、抗動脈粥樣硬化劑、

劑、促生長劑、治療皮膚病變用藥劑、 •削、杌焦慮劑、抗憂 glycoside)、食慾抑制丨、骨質吸收抑制劑及 ίο 曱狀腺擬劑所組成的群組。適合與本發明化合物結合使用的降灰脂劑，舉例包含 MTP抑制劑、HMG CgA還原酶抑制劑、i烯合成酶抑制劑、 -纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂肪氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸的>^+/膽汁酸共同傳輸抑制劑、ldl受 15 體的提升調節劑、膽固醇酯轉運蛋白（CETP)抑制劑、膽汁酸螯合劑、過氧化物酶體增殖物_激活受體（ppAR)_a促效 _ 劑、過氧化物酶體增殖物激活受體（ppAR)_§促效劑、過氧 • 化物酶體增殖物激活受體（ΡΡΑΚ_)-γ/δ雙重促效劑、過氧化物 • 酶體增殖物激活受體（PP AR)-aa雙重促效劑及/或菸酸及其 • 20 衍生物’或其醫藥上可接受的鹽類，但不限於此。與本發明化合物結合使用之適合的抗糖尿病劑，舉例包含雙脈如二甲雙胍、苯乙雙胍、磺醯脲類如格列齊特 (gliclazide)、a-葡萄糖苷酶抑制劑、ppar γ促效劑如噻唑炫二酮（thiazolidinediones)、PPAR a受體促效劑如纖維酸衍 34 1360541 生物、α-澱粉酶抑制劑、脂肪酸氧化酶抑制劑、A2拮抗劑、

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.20 PPAR δ促效劑或拮抗劑、PPAR α/γ雙重促效劑、aP2抑制劑、二肽胜肽酶IV (DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素類肽-1 (靈芝多醣-1)及其類似物、葡萄糖激酶激活劑、VPAC2受體促效劑、PTP-1B (蛋白酪虱政靖政輯-i 制劑、1 1 ρ-ί151>Π ( i 1 |)-搜巷頰因醉云虱轉 1)抑制劑、胰島素促泌劑（meglitinide)、糖皮質激素（GR)结抗劑、以及胰島素，或其醫藥上可接受的鹽類，但不限於此。適合與本發明化合物結合使用之抗骨質疏鬆劑，舉例包含阿奋膦酸鹽（alendronate)、利塞膦酸鹽（risedronate)、 PTH、PTH片段、雷洛昔芬（raloxifene)、降妈素、RANK配體拮抗劑、感鈣受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑（SERM)和AP-1抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽類，但不限於此。適合與本發明化合物結合使用之抗肥胖劑，舉例包含 5HT(羥色胺）轉運體抑制劑、NE (去甲腎上腺素）轉運體抑制劑、CB-1 (大麻素（cannabinoind)-l受體）抬抗劑/反向促效劑、生長激素配體（ghrelin)拮抗劑、H3 (組織胺H3)拮抗劑/ 反向促效劑、NPY1 (神經肽Y Y1)拮抗劑、NPY2 (神經肽Y Y2)促效劑、NPY5 (神經肽Y Y5)拮抗劑、瘦體素或及其衍生物、類鴉片（opioid)拮抗劑、增食慾素拮抗劑、BRS3 (鈴蟾素受體亞型3)促效劑、CCK-A(膽囊收縮素A)促效劑、 CNTF (睫狀神經營養因子）、CNTF衍生物、GSH (生長激素 I S.1 35 1360541

ίο 促分泌素受體）促效劑、5HT2c (羥色胺受體2c)促效劑、 MC3r (黑色素3受體）促效劑、MC4r (黑色素4受體）促效劑、單胺再吸收抑制劑、β3 (β腎上腺素受體3)促效劑、DGAT1 (甘油二酯醯基轉移酶1)抑制劑、DGAT2 (甘油二酯醯基轉移酶2)抑制劑、FAS (脂肪酸合成酶）抑制劑、PDE (磷酸二酯酶）抑制劑、甲狀腺激素β受體促效劑、UCP-1 (未偶聯蛋白1)，2或3激活劑、糖皮質激素受體拮抗劑、SCD-1 (硬脂輔酶Α去氫酶-1)抑制劑、脂肪酶抑制劑、不飽和脂肪酸轉運蛋白抑制劑、二羧酸轉運蛋白抑制劑、食慾降低劑如右旋苯丙胺（dexamphetamine)、芬特明（phentermine)、苯丙醇胺或馬吲哚（mazindol)，或其醫藥上可接受的鹽類，但不限於此。 15

，20 本發明化合物可與促生長劑如TRH、己烯雌酚 (diethylstilbesterol)、茶驗、腦啡（enkephalins)、E系列前列腺素或其醫藥上可接受的鹽類結合，但不限於此。本發明化合物可與生長激素促泌素（secretagogues)如 GHRP-6、GHRP-1、GHRP-2、或與生長激素釋放因子及其類似物、或生長激素及其類似物、或體介素（somatomedins) 包括IGF-1和IGF-2，或與〇t-腎上腺素能促效劑如可尼丁 (clonidine)或血清素（serotinin) 5-HT.sub.D促效劑如舒馬曲坦（sumatriptan)，或抑制體抑素（somatostatin)或其釋放的藥劑，如毒扁豆生驗（physostigmine)和°比斯的明 (pyridostigmine)。本發明所揭露之化合物更可與甲狀旁腺 I S ] 36 1360541 激素、PTH (1-34)或雙膦酸鹽類，如ΜΚ-217 (阿崙膦酸鹽）結合使用。適合與本發明化合物結合使用的抗焦慮劑，舉例包含地西泮（diazepam)、勞拉西泮（lorazepam) ' 丁螺環酮 (buspirone)、奧沙西泮（oxazepam)、經 °秦糠酸醋（hydroxyzine pamoate)及其類似物。適合與本發明化合物結合使用的抗憂鬱劑，舉例包含

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西酞普蘭（citalopram)、氟西灯（fluoxetine)、奈法0坐酮 (nefazodone)、舍曲林（sertraline)、帕羅西汀（paroxetine)及其類似物。適合與本發明化合物結合使用的抗高血壓劑，舉例包含血管緊張素轉換酶（ACE)抑制劑、腎素抑制劑、β腎上腺素受體阻滞劑、α腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鉀通道激活劑、醛固酮合成酶抑制劑、中性肽鏈内切酶（ΝΕΡ) 抑制劑、雙血管緊張素轉換酶/中性肽鏈内切酶（ACE/NEP) 抑制劑、内皮素受體拮抗劑、雙血管緊張素和内皮素雙重受體拮抗劑（DARA)、利尿劑或其醫藥上可接受的鹽類，但不限於此。 • 適合與本發明化合物結合使用的強心苷，舉例包含洋 .20 地黃和圭巴因。適合與本發明化合物結合使用的擬甲狀腺素，舉例包含ΚΒ-2115、ΜΒ0781 1或其醫藥上可接受的鹽類，但不限於此。 ί S3 37 1360541 為治療如上文所述之皮膚病變或疾病，本發明化合物可用於單獨使用，或選擇性地與類視色素（retinoid)如維生素A酸、或維生素D類似物結合使用。當上述其他治療劑與本發明化合物結合使用時，舉例 ΉΓ 士α 璧·細鱼卜车 (PInYQiri’anQ1 T) ^ ^ R p f p r ^ n r p PDP、％士旨 ^ I Wy Ι··4 Μ.Λ. J ^ ». Λ. %>» Λ. a. JL·^ ^ Λ. ^ Λ. ^ Λ. ^ Λ. Λ ^ ^ A Λ. \. J t / [ ^ d 示之用量或如本領域之通常知識者依其他方法決定用量。

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當本發明化合物結合一個或多個其他治療劑進行投藥時，其可同時、依序或以固定單位藥劑的形式進行投藥。縮寫 TSH-促甲狀腺激素也稱為促甲狀腺激素， T4-甲狀腺素， T3-三碘曱狀腺原氨酸， T2-二碘甲狀腺胺酸， rT3-反向 T3， SAR-結構活性關係， NPY -神經肽Y。合成本發明化合物的反應流程 20 以下為合成本發明另一實施態樣化合物之反應流程。 38 25 1360541 5

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,20 如流程1所示，在文獻所記載中，在已知條件下，將式 (III)化合物與聯胺水合物進行反應，貝，J可獲得式（II)化合物。藉由在鹼（如金屬氫化物或金屬碳酸鹽）存在之極性非質子型溶劑（如四氫呋喃）中，將式（IV)化合物與式（XII)、 (XIV)、（XVI)或（XVII)之經取代羥基節烷，或與經取代羥基 —ρϊ Π. / —, rr nfc 也I 4曰 J / τ τ τ\ /» Λ .1/ */r _i 丄·、六 *i£. ，i r- »λγ » D木4丁汉/¾，力农付；p、合视。精田牡週當的久應背J (如三f基矽烷氯化物及二甲基亞砜）的存在下，使用適當溶劑（如乙腈）溶解式（V)二酮衍生物，如此式（IV)化合物則可由式（V)二酮衍生物製得。另外，可在哌啶乙酸的存在下，將式（V)化合物與式 (XIII)醛衍生物進行反應，接著，於催化劑如Pd/BaS04存在下，在氫氣氛下進行氫化反應，以獲得式（III)化合物；亦或者將式（V)化合物與式（XV)氣衍生物在金屬氫化物或金屬碳酸鹽存在下進行反應，可直接獲得式（III)化合物。此外，也可藉由將式（VI)化合物與適當酸性氣化物或乙基酯，在鹼（選自金屬氫化物或金屬碳酸鹽）的存在下進行反應，而獲得式（III)化合物。而藉由將式（VII)化合物與式 (XII)、（XIV)、（XVI)或（XVII)或吲哚衍生物，在鹼（較佳選自金屬氫化物或金屬碳酸鹽）的存在下進行反應，可獲得式 (VI)化合物。如流程1所示，在適當的溶劑（如甲醇）中進行式（VIII)甲基酮的溴化反應，可獲得式（VII)化合物。式（II)或式（I)化合物可由式（IX)酮衍生物或由式（X)氰衍生物製得。透過將式（IX)化合物與適當經取代或未經取代之聯胺，在醇類溶劑中進行反應，以分別獲得式（I)或式（II) 40 進行 :存有催化量的二異丙胺’於選自四氫咬喃的溶劑中反應來製備，或經磺醯氣處理（G，，=C1)。製備例本發明更用以下非限定用實施例來說明。 5 f施例係用來說明式⑴化合物的製備，而其本身並非視為或解釋為限制本發明於隨後申請專利範圍所明範圍。％實施例1(化合物1) 3-[4·(7-經基-節-4_基氧）_3,5_二甲基·吼唾4基】丙酸 10 步驟I :製備4,7-二甲氧節一於冷卻及撥拌的4,7_二甲氧節小剩（35 g，〇 182叫之乙基夕院（1〇5·7 g，〇·9〇9 m〇i)懸浮液中在myc下添加三氟醋酸（350 ml)。在室溫下持續攪拌2小時後以水淬媳。使用乙酸乙醋萃取。將乙酸乙醋層以碳酸氮納溶液清 15洗後以硫酸鈉乾燥’經揮發後取得粗產物，並使用5%乙酸乙酯之己烷溶液，以管柱層析法進行純化（22 5 g)。產率：69.3% H-NMR (400 MHz, CDC13):8 6.67(2H, s), 3.70(6H,s), 2.74-2.78(4H，m)，1.95-2.〇2(2H，m) 20 步驟II :製備7-甲氧茚-4·醇於4,7_二曱氧茚（22·5 g，0.120 mol)的二氣甲烷（400 mL) 澄清浴液中，在oc下添加三溴化硼（12 27 g，〇 13 mol)。在 0-10 C下持續攪拌2小時，添加水（1〇〇 mi)，而後使用二氣甲烷萃取反應混合液。將二氣曱烷層以硫酸鈉乾燥，經蒸 [S ] 44 1360541 餾後取得粗產物，並使用7%乙酸乙酯之己烷溶液’以管枉 5 層析法進行純化（9 g)。產率：43.4% 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 58.66 (lH,s)，6.493-6.558 (2H，m), 3.66 (3H，s)，2.71-2.75 (4H，m)，1.92-2.00 (2H，m) 步驟III :製備4-(7-甲氧基-茚-4-基氡）·35 5·二甲基_ih-°比嗤於60%氫化鈉（2.0 g，0.051 mol)的四氫呋喃（20 ml)懸

浮液中，在室溫下添加7-甲氧茚-4-醇（7.〇 g, 0.042 mol)的四 15 氫呋喃（3 0 ml)溶液。在室溫下持續攪拌1小時後，加入3_氣 2,4-戊烧一酮（9·0 ml，0.075 mol)的四氫咬福（2〇 mi)溶液，接著添加溴化鉀（3.0 g，0.025 mol)。反應混合液在7〇^下持續搜拌6小時。將水加入反應混合液中，並使用二乙基驗萃取之。將醚層分離出來，並經揮發後取得油狀產物，並使用於2%乙酸乙醋之己烧溶液，以管桎進行純化（27幻而得粗產物。將所獲得的粗產物在10。匚下於2〇mL6醇中與水合聯胺(1 _ 一起攪拌。揮發乙醇至乾燥。以乙酸乙醋及水分離所得之殘留物。將乙酸乙酯.層分出並以疏錢乾燥，而基餾後以獲得所需產物（2.0 g)。產率：18.1°/〇 (兩步驟） 20 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 6.29(lH,d), 3.69(3H,s), 2.00-2.07(5H,m)5 1.91(3H,s) 步驟IV:製備3-[4·(7-甲氧基·茚 -1-基】-丙酸乙酸乙醋 S2-12(1H,s), 6.61(lH,d), 2-g8(2H,t) 2.80(2H,t), -4-基氧）-3, 5_二甲基 -0比唾 45

I S I 1360541 5

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20 於60%風化鈉（0.372 g，0.0093 mol)的10 ml四氫β夫喃懸浮液中，在室溫氮氣環境下添加步驟III所獲得之吡唾衍生物（2.0 g，0.00775 mol)的10 ml四氫吱鳴溶液。在室溫下持續攪拌1小時後，於反應混合液中加入3_氯乙基丙酸酯 (1.5 g，0.0084 mol)的10 ml四氫呋喃溶液。在室溫下持續搜拌4小時。反應混合液倒入水中，並使用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後蒸餾。再將所得之粗產物使用於20%乙酸乙酯之己烷溶液，以管柱層析法進行純化得到所需產物（0.850 g)。產率：30.6% 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 86.60(lH,d), 6.26(lH,d) 4.15(2H,t), 4.05(2H,q), 3.69(3H,s), 2.88(2H,t), 2.78-2.83(4H,m), 1.99-2.08(5H,m), 1.89(3H,s), 1.16(3H,t) 步驟V:製備3-[4-(7-羥基-節-4-基氧）-3, 5-二甲基_〇比唾小基]-丙酸於步驟iv所獲得之乙酸乙酯衍生物（0.85 g，0 0023 mQl) 的1 5 mL二氣甲烷澄清溶液中，在〇°c下添加於三漠化侧（1 〇 ml, 0_01〇5 mol)的15 mL二氣曱烷溶液。在室溫下持續搜摔反應混合液2小時；添加1〇 mi水，而後使用乙酸乙醋萃取反應混合液。將乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥，經蒸館後取得固體產物（230 mg)。產率：30.6% ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 612.27(lH,bs), 8.77(lH,bs), 6.42 (lH,d), 6.15(lH,d), 4.10(2H,t), 2.84(2H,t)5 2.71-2.78(4H,m), 1.98-2.04 (5H,m), 1.88(3H,s) 46 25 1360541 5

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.20 分子量：315(M+-1)實施例2(化合物7)3-[4-(7-經基-茚-4-基氧）-3-嗟吩-2-基-«Λ吐-1-基]-丙酸以及 3-[4-(7-經基·茚_4_基氧）-5-嘆吩-2-基-0比唾-1-基]-丙酸步驟I :製備2-(7-甲氧基-茚-4-基氧）-1·噻吩-2-基-乙酮於4-羥基-7-甲氧茚（2.0 g，0.0121 mol)的丙綱（20 ml)澄清溶液中’在室溫下添加碳酸鉀（2.52 g, 0.0182 mol)並攪拌 1.5小時。在〇°C下加入2-漠基-1-售吩-2-基-乙酮（3.75 g， 0.0181 mol)的丙酮（1〇 ml)溶液，並在室溫下持續攪拌8小時。反應混合液倒入水（50 ml)中，並使用乙酸乙酯（2x 1 〇〇 ml) 萃取。將乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥並揮發後以得一粗產物’並將所得之粗產物使用於2%乙酸乙酯之己烷溶液作為移動相，以管柱層析法進行純化。收集沖提液經揮發以得到油黏狀的所需產物（2.1. g)。產率：59.8% 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ5ΟΜ8Ο-ά6): 58.12(lH,dd), 8.09(lH，dd)， 7.29-7.3 l(lH，m), 6.63(2H,s), 5.33(2H,s), 3.70(3H,s), 2.87(2H,t), 2.78(2H, t), 1.98-2.06(2H, m)步驟Π :製備3-二甲基醯胺基-2-(7-甲氧基-茚-4-基氡嗟吩-2-基-丙缔酮將實施例2的步驟I中所獲得之化合物（2.0 g, 0.〇〇69 mol)在室溫下加至5 ml Ν,Ν·二甲基甲醯胺二乙基縮醛中，並於90°C下攪伴2小時。將反應混合液倒入冷水（100 ml) 中’並使用乙酸乙酯（2x100 ml)萃取。將乙酸乙酯層以水清 47 1360541 以獲得油狀產物（1.9 g)，其洗’並用硫酸鈉乾燥且揮發後，將用於下個步驟。產率：79.5% 步驟ΠΙ:製備4·(7-甲氧基冬4·基氧）·3_料·2_基·1H__ 5以及4_(7·甲氧基-節-4-基氧）-5-嗟吩々·基•响唑於實施例2中步職所獲得之化合4Mi9g，〇〇〇55m〇i) . 的乙醇⑽ml)澄清溶液中，添加水合聯胺（0.5 ml, 〇.〇1〇2 - m〇1)並在6〇°C下攪拌4小時。於真空下將乙醇揮發後，將水 i 加入反應混合液中，並使用乙酸乙酯（2χ5〇 mi)萃取之。將 10乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥且真空蒸餾後得一粗產物，並使用乙酸乙酯之己烷溶液（2〇:8〇)作為移動相，以管柱層析法純化此粗產物。將所收集之沖提液於真空下揮發，可得到 1.0 g所需產物。產率：58.13% 15 ^-NMRHOOMHz’DMSO-dJ對於主要異構物 w2.82(1H，s)， 7.67(lH，d)，7.43(lH，d)，7.24(lH，d)，7.02-7,08(lH，m)， I 6.65(lH,d), 6.56(lH,d), 3.70(3H,s), 2.92(2H,t), 2.82(2H,t), . 2.03-2.10(2H,m) • 步驟IV :製備3-[4-(7-甲氧基-茚-4-基氧）-3-嘍吩-2-基-吡唑 20 -1-基]-丙酸乙酸乙酯以及3-[4-(7-甲氧基-茚-4-基氧）-5-噻吩-2·基-吡唑-1-基]-丙酸乙酸乙酯其製備的方法如同實施例1的步驟IV所述。產率：45.4% W-NMRHOOMHzpMSO-de):對於主要異構物 δ7.64 (lH,s)， 25 7.45 (lH,dd), 7.26 (lH,dd), 703-7.07(lH,m), 6.67(lH,d),

[S 48 1360541 5

15

-20 6.62(lH,d), 4.30(2H,t), 4.01-4.09(2H,m), 3.72(3H,s), 2.78- 2.90(6H,m), 2.04-2.07(2H,m), 1.13(3H,t) 步驟V :製備3-[4-(7-甲氧基-茚-4-基氧）-3-嗟吩-2·基-啦唑 -1-基]-丙酸以及3-[4-(7-甲氧基-茚-4-基氧）-5·噻吩-2-基-啦峻-1-基]-丙酸於步驟IV所獲得之化合物（0.6 g, 0.00M mo丨）的甲醇 (5.0 ml)澄清溶液中，添加氫氧化鈉（0.12 g，0.0029 mol)的水（25 mL)溶液’並在室溫下攪拌2小時。於真空下完全蒸餾甲醇後’將剩於水層以乙醚（20ml)清洗，再以鹽酸酸化後，以乙酸乙酯（2x50 ml)萃取之。分出的乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥’且經真空蒸餾後取得固體酸衍生物（440 mg)。產率：78.7% W-NMR (400 MHz，DMSO-d6):對於主要異構物 δ 12.42(lH,bs), 7.64(lH,s), 7.44(lH,d), 7.26(lH,d), 7.05(lH,dd), 6.66(lH,d), 6.62(lH,d), 4.26(2H,t), 3.72(3H,s), 2.78- 2.90(6H,m), 2.01-2.06(2H,m) 步驟VI :製備3-[4-(7-羥基-節·4·基氧）-3_嗔吩_2_基_吼唑_i_ 基]-丙酸以及3-[4-(7-羥基-茚-4-基氧）_5·噻吩_2_基-吡唑_1· 基】-丙酸於實施例2中步驟ν所獲得之化合物（〇44 g，〇〇〇118 mol)的二氯曱烷（20 ml)澄清溶液中在〇_i〇c>c下滴入三溴化硼（0_35 ml，0.0037 m〇i)的二氣甲烷（5 mL)溶液，且在室溫（25_28 C )下持續授拌2小時後。將水（1 〇 mi)緩緩加入反應吨口液中，並以二氣曱烷（2x30 mL)萃取反應混合液。將分 [£] 49 1360541

ίο 15

20

離出的二氯甲烷層以硫酸鈉乾燥，且於真空蒸餾後取得固體狀所需產物（200 mg)。產率：47.1% W-NMR (400 MHz，DMSO-d6 ):對於主要異構物 812.41(lH,s), 9.00(lH,s), 7.55(lH,s)， 7.44(lH5d)m(lH，d)，7.04-7.06(lLi，m)，6.46-6.54(2ii,m)，4.24(2Ht、 2.73 -2.84(6H，m)，1.96-2.06(2H，m) 分子量：369(M+-1) 實施例3 (化合物3) 7-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基）-1Η·°比唑-4-基氧卜節 -4-醇步驟I:製備丨4-(7-甲氧基-茚·4·基氧）-3, 5-二曱基-吡唾·l 基]乙腈其製備的方法與實施例1的步驟IV所述類似，但使用演乙腈取代乙基3 -氣丙酸醋。產率：96.7% ,H-NMR(400MHz,DMSO-c/6): 66.63(lH,d), 6.31(iH5d), 5_35(2H，s)，3.70(3H，s), 2.89(2H，t), 2.80(2H，t)，2_l〇(3H，s)， 1.98-2.07(2H，m), 1.93(3H，s) 步驟II:製備5-[4-(7-甲氧基·節-4-基氧）-3, 5-二甲基·吡唑 -1-基甲基]-1H-四唑於[4_(7_甲氧基_節_4_基氧）_3，5_二甲基比唑_丨_基]乙腈（3.0 g，0.0101 mol)的二曱基甲醯胺（3〇 ^1)攪拌溶液中，在室溫（27-30°C)下加入疊氮化鈉（1.2 g，0.0185 mol)及三乙基胺鹽酸鹽（4.0 g，0.0303 mol)。於90-100°C下攪伴反應混 [BJ 50 25 1360541 5

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20 合液4小時後，冷卻反應混合液並將其倒入稀鹽酸（loo ml) 中搜拌30分鐘。過遽分離出固體，並溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mi) 中。將乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥後真空蒸餾，以獲得1.5 g 固體狀所需產物。產率：43.7% ^-Niv^OOMHz^MSO-de): 56.62(lH,d), 6.32(lH,d), 5.57(2H,s), 3.70(3H,s), 2.89(2H,t), 2.80(2H,t), 2.11(3H,s), 2.03-2.09(2H,m), 1.89(3H,s) 步驟III:製備7-[3, 5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基）-lH-吡唑-4-基氧]-茚-4-醇其製備的方法類似於實施例2的步驟VI所述。產率：31.3% 'H-NMR(400MHz5DMSO-d6): 68.B5(lH,s), 6.44(lH,d), 6.21(lH,d), 5.55(2H,s), 2.84(2H,t), 2.76(2H,t), 2.11(3H,s), 2.00-2.06(2H,m), 1.88(3H,s) 分子量：325 (M+-1) 實施例4 (化合物10) 5-[4-(7·羥基-節-4-基氧）-3,5-二甲基-1>比唑-1-基甲基1-111-"比峡-3-醇步驟I :製備4-[4-(7-甲氧基-茚-4-基氧）_3,5·二甲基-吡唑-1-基]-3·氧代-丁酸乙酸乙酯其製備的方法類似於實施例1的步驟IV所述’但使用4_ 氯-3-氧代-丁酸乙酯作為烷化劑，取代乙基3-氣丙酸酯。產率：35.7% [S 1 51 1360541

15

20 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 66.64(lH,d), 6.33(lH,d), 5.11(2H,s), 4.11(2H,q), 3.69-3.70(5H,m), 2.87-2.92(2H,m), 2.80(2H,t), 2.02-2.07(2H,m), 1.92(3H,s), 1.90(3H,s), 1.19(3H，t) 步驟II:製備5-[4-(7-甲氧基-茚-4-基氧）-3,5-二甲基·吡唾基甲基】-1Η-吼唑-3-醇於實施例4中步驟I所獲得之酮酯（0.8 g，0.00207 mol) 的甲醇（20 ml)攪拌溶液中，在0-1 〇°C下加入水合聯胺（〇11 ml，0.00227 mol)的曱醇（5 ml)溶液。加熱反應混合液至 75-80°C並持續攪拌12小時。於真空下將甲醇蒸餾後，將所獲得的固體攪拌於乙酸乙酯（5 ml)中。再經過濾、抽乾以獲得380 mg的固體狀所需產物。產率：51.8% 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 611.8 l(lH,bs), 9.57(lH,bs), 6.61(lH，d)， 6.28(lH,d), 5.27(lH,bs), 5.03(2H,bs), 3.69(3H,s), 2.88(2H,t), 2.80(2H,t), 2.01-2.08(5H,m), 1.90(3H,s) 步驟III :製備5-[4-(7-羥基-節-4-基氧）-3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1Η-β比吐-3-醇其製備的方法類似於實施例2的步驟VI所述。產率：60.4% 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 68.82(lH,bs), 6.41(lH,d), 6.15(lH,d), 5.22(lH,s), 5.Ql(2H,s), 2.82(2H,t), 2.74(2H,t)5 1.93-2.06 (5H,m), 1.84 (3H,s) 分子量：339(M+-1) 實施例5(化合物19)

[SI 52 25 1360541 [3,5-二乙基·4_(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）_吡唑-i_基卜乙酸

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20 步驟I:製備7-氣甲基-4-甲氧基-5-甲基-茚於7-曱氧基-6-曱基-節_4·甲醛（39 g，0.205 mol)的曱醇 (20〇1^)攪拌溶液中，在1〇_2〇。〇：下分部份添加氫硼化鈉（95 g，0.225 mol)並於室溫下攪拌2小時。將反應混合液倒入水 (200 ml)中並以稀鹽酸酸化至pH 6。將反應混合液真空蒸餾而後以乙酸乙酯（2x200 ml)萃取之。乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得38 g的黏性油狀物。於此黏性油狀物 (38.0 g)的二氯甲烧（160 ml)澄清溶液中，在io—bt下加入亞硫醯氯（29.07 ml, 0.396 mol) ’並於20-25°C下揽拌2小時。將反應混合液倒入水（200 ml)中。分離出有機層以飽和碳酸氫納清洗’再以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得固體粗產物。將固體粗產物溶解於己烷並過濾之後，濾液蒸餾後獲得固體狀所需化合物（36.0 g)。產率：83.5% 】H-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ 6.95(lH，s)，4.66(2H，s)， 3.70(3H，s)，2.85_2.98(4H，m)，2.15(3H，s)，1.99-2.05(2H,m) 步驟II :製備3,5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-曱基-茚-4-基甲基）-1Η-吡唑於 3,5-庚二酮（8.7 ml，0.0642 mol)及碳酸 If (15.0 g, 0.1086 mol)的二甲基甲醯胺（50 ml)攪拌溶液中，將7-氯曱基-4-曱氧基-5-曱基-茚（15.0 g，0.0714 mol)的二曱基曱醢胺 (25 ml)溶液緩缓加入’並於40-45°C下攪拌2.5-3小時。將水 (500 ml)加入反應混合液中’並以稀鹽酸酸化而後以乙酸乙 53 25 1360541

ίο 15 20 酯（2x500 ml)萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得2 0 g黏性油狀的二酮衍生物。於所獲黏性油狀的異丙醇 (80 ml)澄清溶液中，在15-20°C下緩缓加入99%水合聯胺（3.3 ml，0.066 mol)的異丙醇（20 ml)溶液。加熱反應混合液至 80-85°(：並攪拌1小時，再加入醋酸（7.5 1111)後持續加熱11-12 小時。將異丙醇蒸餾，而殘餘物以碳酸氫鈉（200 ml)水溶液及乙酸乙酯（2x200 ml)分離。乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得固體產物。將所獲固體產物攪拌於己烷（5〇 ml) 並過濾之後’濾液真空蒸餾後獲得9.3 g所需吡唑。產率：43.7% •H-NMR (400 MHz, DMSO-J6): 12.02 (lH,s), 6.46(lH,s), 3.64(3H,s), 3.51(2H,s), 2.84-2.88(2H,m), 2.75(2H,t), 2.36-2.40(4H,m), 2.06(3H,s), 1.96-2.04(2H,m), 1.00-1.04(6H,m). 步驟III :製備[3,5-二乙基-4·(7-甲氧基-6-甲基·茚-4-基甲基）-»比唑-1-基】-乙酸乙基酯於實施例5中步驟II所獲的吡唑衍生物（9.〇 g，0.0302 mol)及乙基溴乙酸酯（6.7 ml，0.0604 mol)的二甲基甲醯胺 (5〇 ml)攪拌溶液中’將碳酸鉋（14 7 g，〇〇453 m〇i)加入，並於室溫（25-30。〇下攪拌16小時。將反應混合液倒入水（4〇〇 ml)中，過濾分離出固體並以水（5〇 ^1)完善清洗後抽乾。將固體餅溶解於乙酸乙酯（2〇〇 ml)且以水清洗之。而乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得粗固體。將所獲粗固體於己烷（50 ml)中攪拌2小時後過濾，再以己烷（1〇 ^1)清洗並真空乾燥後，可獲得白色固體狀的所需產物（9.0 g)。 54 25 1360541

ίο 15

20 產率：77.60/〇 ,H-NMR(400MHzJDMSO-i/6): 56.47(lH,s), 4.90(2H,s)5 4.12(2H,q), 3.64(3H,s), 3.54(2H,s), 2.85-2.89(2H,m), 2.73-2.77(2H,m), 2.44(2H,q), 2.30(2H,q), 2.06(3H,s), 1.96-2.04(2H,m), 1.19(3H,t), 1.00(3H,t), 0.89(3H,t) 步驟IV :製備p,5-二乙基-4-(7-甲氧基-6_甲基-茚-4-基曱基）-吡唑-1-基]-乙酸於步驟III之[3,5-二乙基-4-(7-曱氧基-6-甲基-茚-4-基曱基）-吡唑-1-基]-乙酸乙酯（9.0 g，0.0234 mol)的四氫呋喃 (40 ml)及甲醇（20 ml)攪袢溶液中，在20-30°C下添加氫氧化鈉（1.87 g，0.0468 mol)的水（75 ml)溶液，並撥拌1.5-2小時。將反應混合液倒入水（50 ml)中，並以乙酸乙酯（2x200 ml) 萃取。將殘餘水層以稀鹽酸酸化。過渡分離出固體，以水 (50 ml)完善清洗，在60-65°C下真空乾燥以獲得白色固體狀的所需產物（6.3 g)。產率：75.5% 1H-NMR(400MHz,DMSO-J6)： δ 12.80-13.00( lH，bs), 6.48(1H，s)， 4.79(2H,s), 3.64(3H,s), 3.54(2H,s), 2.85-2.89(2H,m), 2.74-2.78(2Hsm), 2.44(2H5q), 2.30(2H,q), 2.06(3H,s), 1.96-2.04(2H,m), 1.00(3H,t), 0.90(3H,t) 步驟V :製備[3,5-二乙基-4-(7_羥基-6-曱基-茚-4-基甲基）-吡唑-1-基]-乙酸於[3,5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲基-節-4-基甲基）-吡唑 -1-基]-乙酸（6.0 g，0.0168 mol)的二氣甲烷（1〇〇 ml)攪拌溶液中，在0-5T：下加入三溴化硼（4.2 ml，0.0442 mol)的二氣 55 25 1360541

ίο 15

20 甲烷（20 mL)溶液，並在20-30^下持續攪拌2-3小時。將水 (250 ml)加入反應混合液並攪拌1小時。真空過濾分離出固體再以水清洗，所得固體溶解於乙酸乙酯（2 〇 L)中並以水（丄 L)清洗。真空蒸餾乙酸乙酯，並將所獲得之固體攪拌於二乙基醚（50 mL)，過濾後於55-6(TC下真空乾燥以獲得4.5 g 的所需產物。產率·· 78.3% 1H-NMR(400MHz,DMSO-i/6): 68.14(lH,s), 6.39(1H,s), 4.77(2H，s), 3.48(2H，與存在於DMSO-d6中水的訊號峰合併）， 2.68-2.77(4H，m), 2.43(2H,q), 2.30(2H,q), 1.94-2.01(5H,m), 1.00(3H,t), 0.90(3H,t) 1H-NMR(400MHz,CD3OD): 86.66(1H,s), 4.83(2H,s), 3.59(2H,s), 2.75-2.83(4H,m), 2.51(2H,q), 2.42(2H,q), 1.9l-2.07(5H,m), 1.05(3H,t), 0.97(3H,t) 分子量：341(M+-1) 實施例6 (化合物33) 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-°比唑-1-基]-N-異丙基丙醯胺步驟I :製備3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基比唑-1-基]-丙酸其製備的方法類似於實施例5的步驟IV所述。產率：54.0% 1H>NMR(400MHz,DMSO-d6): 512.29(lH,bs), 6.49( lH，s)， 4.10(2H,t), 3.64(3H，s)， 3.48(2H,s), 2.86(2H,t),

[S J 56 1360541

ίο 15

20 2.68-2.75(4H,m), 2.1〇(3H,s), 2.〇8(3H,s), 1.96-2.03(2H,m), 1.92(3H，s) 步驟II :製備N-異丙基·3-【4-(7-曱氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二曱基-吼唑-1-基]-丙醯胺於3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-節-4-基甲基）-3,5-二曱基比 0坐-1-基]-丙酸（1.0 g，0.00292 mol)的四氫。夫。南（20 ml)溶液中，在20-30°C下加入羰基二咪唑（0.62 g, 0.0038 mol)。將反應混合液加熱至70-75°C攪拌1小時後，在20-30°C下將異丙基胺（0.3 ml，0.00367 mol)的四氫咬喃（5 ml)溶液加入，再將反應混合液於70°C持續攪拌4小時。冷卻反應混合液，並將其倒入水（50 ml)中，使用乙酸乙酯（2xl〇〇 ml)萃取。將乙酸乙基層以硫酸鈉乾燥，經真空蒸餾後得一粗產物，並將此粗產物攪拌於己烷（20 ml)後過濾，以獲得810 mg的固體狀所需產物。產率：72.8% 丨 H-NMR(4 0 0MHz，DMSO-d6): 57.77(lH,d), 6.49(1H,s), 4.10(2H,t), 3.7 7 ( 1 H, m)，3.6 4 (3 H，s)， 3.47(2H，s), 2.86(2H，t), 2.73(2H，t), 2.49(2H,與 DMSO-d6 訊號峰合併），2.0 8(6H，s)，1.95-2.03(2H，m)，1.92(3H，s)，0.98(6H，d) 步驟III:製備3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-N-異丙基丙醯胺其製備的方法類似於實施例2的步驟VI所述。產率：51.9% 57 1360541

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20 lH-NMR(400MHz,DMSO-J6): 68.1 1(1H,s), 7.76(lH,d), 6.40(lH,s), 4.08(2H,t), 3.76-3.8 l(lH,m), 3.42(2H,s), 2.75(2H，t)，2.69(2H，t)，2.51(2H,與 DMSO-d6訊號峰合併），2.07(3H，s)，2.02(3H，s), 1.90-1.99(5H，m)，0.98(6H，d) 分子量：370(M++1) 實施例7 (化合物42) 5-[3,5--乙基-4-(7-經基-6-甲基-茚_4_基甲基）_〇比唾_1_基甲基】-3H-[1，3,4]噁二唑-2-酮步驟I :製備[3,5-二乙基-4-(7-甲氧基-6_甲基-茚_4_基甲基）_ 吡唑-1-基]•乙酸聯胺將[3,5-二乙基-4_(7-曱氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-吡唑 -1-基]-乙酸乙基酯（3.3 g，0.0085 mol)及99%水合聯胺（33 ml) 攪拌懸浮液於60-65 °C加熱3小時。反應混合液倒入水（2〇〇 ml)中，攪拌1小時後過濾。所得固體攪拌於甲醇（1〇1111)中，過濾後乾燥以獲得2.9 g的固體狀所需產物。產率：91.4% iH-NMR(400MHz,DMSO-^6)： 69.23(1H,s), 6.51(1H,s), 4.58(2H，s)， 4.29-4.30(2H，d)， 3.64(3H,s), 3.52(2H,s), 2.87(2H,t), 2.76(2H,t), 2.47(2H,與 DMSO-d6訊號峰合併），2.30(2H，q)，2.07(3H，s), 1.97-2.04(2H，m), l.〇〇(3H,t), 0.90(3H,t) 步驟II :製備5_[3,5_二乙基_4_(7_甲氧基·6_甲基_茚_4_基曱基）_吡唑-1-基甲基]-3Η-[1，3,4]噁二唑-2-酮於[3,5-二乙基-4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基甲基）-吡唑 -1-基]-乙酸聯胺（1.5 g，0.0041 mol)的 1，4-二噁烷（70 ml)攪 [S3 58 25 1360541

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20 拌溶液中，在20-30°C下加入羰基二咪唑（2.0 g, 〇·〇121 mol)。將反應混合液加熱至90-95 °C攪拌8小時後’冷卻反應混合液，並將其倒入水（200 ml)中，攪拌2小時後過濾分離固體。再將固體攪拌於二乙基醚（25 ml)，過濾乾燥後獲得 900 mg的固體狀所需產物。產率：56.2% 1H-NMR(400MHz,DMSO-^6): 512.28(lH,bs), 6.45(lH,s), 5.20(2H,s), 3.64(3H,s), 3.54(2H,s), 2.87(2H,t), 2.74(2H,t), 2.54(2H,q), 2.31(2H，q), 2.06(3H，s)， 1.98-2.0 l(2H,m), 1.00(3H,t), 0.92(3H,t) 步驟III :製備5-[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚基甲基）-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3,4】噁二唑-2-酮其製備的方法類似於實施例2的步驟VI所述。產率：70.7% 1H-NMR(400MHz,DMSO-^6): δ 12.41 (1 H，s)， 8.14(1H，s)， 6.37(1H,s), 5.20(2H，s)， 3.49(2H，s)， 2.69-2.77(4H,m), 2·53(2Η,與 DMSO-d6 訊號峰合併），2.31(2H,q), 1.91-2.01(5H,m), 0.99(3H,t), 0.92(3H,t) 分子量：383(M++1) 實施例8(化合物45) 6-[4-(7-羥基-6-甲基·茚-4-基甲基）-3,5-二甲基比唾―1-基甲基]-2 -甲基-3 Η -嚷咬-4 -闕步驟I :製備4-[4-(7-甲氧基_6_甲基·節-4-基甲基）·3,5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯 [S 1 59 1360541 其製備的方法類似於實施例1的步驟IV所述，但使用4-氯-3-氧代-丁酸乙酯作為烷化劑，取代乙基3氯丙酸酯。產率：47.1% 1H-NMR(4〇〇MHz,DMSO-J6)： 6.53(1H,s), 5.07(2H,s), 4.4.08(2H,q), 3.64(3H,s), 3.63(2H,s), 3.51(2H,s), 2.86(2H,t), 2.74(2H,t), 2.09(3H,s), 1.97-2.05(5H,m), 1.92(3H,s), 1.18(3H,t)

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步雜II :製備6-[4-(7-甲氧基-6-甲基-節-4-基甲基）-3,5-二甲基比唾-1-基甲基】-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮於4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡 °坐-1_基]-3-氧代-丁酸乙酯（1.0 g，0.0025 mol)的乙醇（60 ml) 溶液中，加入乙脒鹽酸鹽（0.71 g，〇 0075 m〇l)。再於5-lOt：下加入乙氧鈉（0.51 g, 0.0075 mol)，而後在70-75°C下攪拌2 小日守。真空蒸館乙醇，而殘餘物以乙酸乙g旨（1 〇〇 ml)及水 (100 ml)萃取。將水層以乙酸乙酯（2χΐ〇〇 ml)再次萃取，將合併的乙酸乙酯層的體積減少至20 m卜過濾後則得到800 mg所需產物。產率：81.3% 1H-NMR(400MHz,DMSO-i/6): δ 12.42( lH，bs)， 6.50(lH,s), .20 5.16(lH,s), 4.97(2H,s), 3.64(3H,s), 3.55(2H,s), 2.87(2H,t), 2.74(2H,t), 2.27(3H,s), 2.09(3H,s), 2.05(3H,s), 1.98-2.02(2H,m), 1.95(3H,s) 步驟III:製備6-[4_(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基 -吡唑-1-基甲基]-2·甲基-3H-嘧啶-4-酮 25 其製備的方法類似於實施例2的步驟VI所述。 60 1360541

15

·· 20 產率：58.4% 1H-NMR(400MHz,DMSO-^6)： 612.41(lH,s)} 8.12(lH,s), 6.42(lH,s), 5.13(lH，s)， 4.95(2H，s)， 3.49(2H,s), 2.67-2.77(4H,m), 2.26(3H,s), 2.03(6H,s), 1.94-1.99(5H,m) 分子量：379(M++1) 實施例9 (化合物46) 3·[4·(7_羥基_6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-°比唑-1-基甲基】-[1，2,4】噁二唑-5-醇步驟I :製備[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1_基]-6腈其製備的方法類似於實施例1的步驟IV所述，但使用溴乙腈作為N-烷化劑，取代乙基3-氣丙酸酯。產率：52.8% 1H-NMR(400MHz,DMSO-i/6): 56.51(lH,s), 5.31(2H,s) ,3.64(3H,s), 3.52(2H,s), 2.87(2H,t), 2.73(2H,t), 2.15(3H,s), 2.09(3H,s), 1.92-2.03(5H,m) 步驟II :製備N-羥基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4·基甲基）-3，5 ·二曱基-0比唆-1 -基]-乙脉於[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二曱基-吡唑 -1-基]-乙腈（2.0 g，0.00647 mol)的曱醇（50 ml)攪拌溶液中’加入羥胺鹽酸鹽（2.29 g，0.033 mol)及碳酸鉀（4.37 g， 0.0317 mol)的水（20 ml)懸浮液。將反應混合液在70〇c下攪拌30-36小時’冷卻後過濾。而所得固體以水（1〇 ml)清洗，最後以己烷清洗後真空乾燥獲得g所需產物。產率：81.4% 61 [S3 25 1360541 1H-NMR(400MHz,DMSO-c/6)： 59.20(lH,bs), 6.52(lH,s), 5.24(2H,s), 4.51(2H,s), 3.64(3H,s), 3.49(2H,s), 2.86(2H,t), 2.74(2H,t), 2.09(6H,s), 1.98-2.05(2H,m), 1.94(3H,s) 步驟III:製備3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-0比唾-1-基甲基]_[1，2,4]嗓二唾-5-醇

於N-羥基-2-[4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基曱基）-3,5-二甲基比唑-1-基]-乙脒（2_4 g，0.00701 mol)的吡啶（50 ml)溶液中，在0-5°C下加入氯曱酸乙酯（1.5 ml, 0.0157 mol)。將反應混合液攪拌15分鐘後真空蒸餾吡啶。於所得的剩餘物中，加入水及四氫呋喃（1:1)的混合液40 ml及1M氫氧化鈉水溶液（10 ml)，並於75°C下攪拌1小時，再於25-28T：下持續 15 攪拌24小時。於反應混合液中，添加2M鹽酸（200 ml)並以乙酸乙酯（2x100 ml)萃取。而乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得2.0 g固體。將所獲固體加至四氫吱鳴（5 mi) 及1M氫氧化鈉（50 ml)的混合液，回流24小時。回流後冷卻反應混合液’再於反應混合液中加入2N鹽酸（1 〇〇 ml)。過濾分離出的固體，再以水（20 ml)清洗，並溶於乙酸乙酯（1〇〇 ml) 中。乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得88〇 mg固體狀所需產物。 20 產率：34.10% 1H-NMR(400MHz,DMSO-i/6): 56.52(lH,s), 5.14(2H,s), 3.64(3H,s), 3.51(2H,s), 2.86(2H,t), 2.74(2H,t), 2.13(3H,s), 2.08(3H,s), 1.95-2.03(2H,m), 1.94(3H,s) 步驟IV:製備3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4·基甲基）-3,5-二甲基 -吡唑-1-基甲基]-丨1，2,4]噁二唑-5-醇 62 [S3 25 1360541 其製備的方法類似於實施例2的步帮VI所述。產率：79.5% 1H-NMR(400MHz,DMSO-J6): 68.15(1H,s), 6.44(1H,s), 5.14(2H,s), 3.46(2H,s), 2.68-2.77(4H,m), 2.13(3H,s), 2.03(3H，s), 1.87-1.99(5H，m) 分子量：353(M+-1) 實施例10 (化合物66)

丙烷-2-磺酸{3_[4-(7-甲氧基-6-曱基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吼唑-1-基]-丙基卜醯胺 15 於60%氫化鈉（76 mg，0.0019 mol)的四氫呋喃（2 ml)懸浮液中，在室溫下加入3-[4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基比唑-1-基]-丙醯胺（5〇〇 mg，0.00146 mol)的四氫呋喃（5 ml)溶液，攪拌20分鐘。在〇-5°C下加入異丙基磺酸氯（0.18 ml，0.0016 mol)的四氫呋喃（3 ml)溶液，並於 15-25 C下授拌3小時。真空蒸顧四氫吱喃。於反應混合液中加入稀鹽酸（20 ml)並以乙酸乙酯（50 ml)萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得粗產物，並使用乙酸乙 _作為移動相’以管柱層析法純化粗產物。將區分樣品蒸顧後可得到80 mg固體狀所需產物。 20 產率：12.2% 1H-NMR(400MHz,DMSO-i/6): δΐ 1.50(lH,bs), 6.49(lH,s), 4.12(2H5t), 3.64(3H,s), 3.5 l-3.55(lH,m), 3.47(2H,s), 2.80-2.88(4H,m), 2.73(2H,t), 2.09(3H,s), 2.08(3H,s), 1.96-2.03(2H,m), 1.91(3H,s), 1.20(6H,d) 分子量：446(M+-1；) 63 { E 3· 25 1360541 實施例11 (化合物12)7-[1·(2-羥基-乙基）-3,5-二甲基-1H-。比唑-4-基甲基】-5-甲基-茚-4-醇步驟I :製備3_(7_甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-戊烷-2,4-二5 嗣

10 15

20 於7-曱氧基-6-甲基-茚-4-甲醛（8.0 g, 0.042 moi)及乙醯丙酮（4.63 g，0.046 mol)的甲苯（80 ml)溶液中，加入哌啶（0.5 ml)及乙酸（0_5 ml)。將反應混合液使用迪安-斯塔克設備 (dean stark apparatus)以3A°分子篩迴流24小時後，真空蒸餾甲苯以獲得粗產物。再使用5%乙酸乙酯的己烷溶液，以管柱層析法純化粗產物，將區分樣品蒸餾後可得到3.0 g濃縮產物。將濃縮產物溶解於曱醇（60 ml)中，在25-3 0°C下使用 40-50 psi的氩氣以含5% w/w把的硫酸鋇（350 mg)進行氮化反應’再以咼流床（hy flow bed)過渡反應混合液，真空蒸德獲得2.9 g黏性油狀所需產物。產率：25.1% 分子量：274 (M+-1) 步驟II :製備2-[4-(7-甲氧基-6-甲基·茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基卜乙醇於3-(7-曱氧基-6-甲基-茚·4-基甲基）-戊烷-2,4-二酮 (1.0 g，0.0036 mol)的乙醇（15 ml)攪拌溶液中，在25-30°C下加入2-羥乙基肼（0.33 g, 0.0043 mol)的乙醇（5 ml)溶液，並加熱反應混合液至70°C 1小時。添加乙酸（2 ml)後再於70°C 攪伴反應混合液3小時。真空蒸餾己醇後所獲得的殘餘物， I S3 64 1360541 使用乙酸乙酯（50 ml)及水（5〇 mi)萃取，經真空蒸館乙酸、乙酯則可獲得粗產物。將粗產物攪拌於二乙基醚（1() ml)使粗產物凝固，再以真空過濾固態粗產物後，經乾燥可獲得7〇〇 mg固體狀所需產物。 5 產率：61.4% 分子量：315 (M+-1) 步驟III :製備7·[1-(2-羥基-乙基）_3,5_二甲基基甲基]-5·甲基-茚-4-醇

10 15 其製備的方法類似於實施例2的步驟VI所述。產率：45.4% 1H-NMR(400MHz,DMSO-J6)： 88.11(1H5s), 6.43(1 H,s), 4.80(lH，t)， 3‘95(2H，t)， 3.63(2H，q)， 3.43(2H,s), 2.69-2.77(4H,m), 2.08(3H,s),2.03(3H,s), 1.92-1.99(5H,m) 分子量：301 (M++1) 以下係中間物的製備方法’這些中間物係用來製備表1所述化合物：

• 20 製備中間物 1:製備7-甲氧基-6-甲基-茚-4-甲醛方法1 步驟I:製備8-甲基香豆素將2-羥基-3-曱基-苯曱醛（3〇 g，0.220 mol)及無水乙酸鈉（45 g，0.55 mol)的乙酸酐（45 g，0.44 mol)懸浮液加熱至 175-180°C 6小時。冷卻反應混合液，添加水（15〇 mi)及己烷 (60 ml)攪拌1小時後過濾。將所得固體攪拌於二乙基醚（30 ml)，最後過濾懸浮液並乾燥後可得19 g所需產物。 65 ί S3 25 1360541 產率：85% 5

10 15

.20 NMR(400mhz,CDCl3): 57.69(lH,d), 7.35-7.37(lH,m), 7.30-7.32(lH,m), 7.16(lH,t), 6.39(lH,d), 2.44(3H,s) 步驟II:製備8-甲基二氫香豆素於8-甲基香豆素（16_2 g)的乙酸乙酯（160 ml)溶液中，加入10% w/w鈀-炭（1.62 g)。於240-250 psi的壓力鍋中使用氫氣，在55-60°C下進行5小時氫化反應。使用高流床過濾反應混合液，再以真空蒸鶴則可得14.5 g白色固體化合物。產率：90% NMR(400mhz,DMSO-^6)： 67.10-7.14(2H,m)5 7.01(lH,t), 2.93-2.97(2H,m), 2.73-2.76(2H,m), 2.21(3H,s) 步驟III:製備4-羥基-5-甲基-茚_1_嗣將8-甲基二氫香豆素（2〇 g，0.123 mol)及三氯化鋁（49.3 g，0.370 mol)的混合物在Π5-180Τ：下攪拌2小時。於反應混合物中’緩缓添加水（250 ml)並攪拌1小時。將經過濾所獲得之固體攪拌於甲醇（60 ml)中。最後過濾懸浮液，真空乾燥所獲固體’以獲得13.5 g固體狀所需產物。產率：67.5% NMR(400mhz,DMSO-d6)： 59.22(lH,s), 7.15(lH，d)， 7.04(lH,d), 2.96(2H,t), 2.59(2H,t), 2.24(3H,s) 步驊IV :製備5_甲基-茚_4_酮於4-羥基-5_曱基_茚_丨_酮（8 g)的甲醇（8〇 mi)懸浮液中’加入10% w/w Pd-C。於200-250 psi的壓力鍋中使用氫氣，在55-60°C下進行5小時氫化反應。將反應混合液使用 [S1 66 1360541 高流床過濾，再以真空蒸餾則可得6 〇 g白色固體狀所需產物〇 5

10 產率：82.2%NMR(400mhz,DMSO-d6): 68.36(1H,s), 6.82(lH,d),6.58(lH,d), 2.73-2.79(4H,m), 2.1〇(3H,s), 1.92-1.99(2H,m) 步驟V:製備7-羥基-6-甲基-茚_4-甲醛於5-甲基-茚-4-酮（6 g，0.0405 mol)的30 ml三氟乙酸澄清溶液中’在25-28°C下加入己胺（5_7 g, 0.0405 mol)，加熱反應混合液並於85-90 C下授拌6小時。將冷卻的反應混合液倒入飽和碳酸氫鈉溶液，並以乙酸乙g旨（2X2〇〇 mi)萃取。於有機層以琉酸鈉乾燥後’真空蒸餾以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷（10:90)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物’收集區分樣品蒸館後可得到5.4 g固體狀所需產物。產率：76°/〇 15

20 NMR(400mhz5DMSO-d6):69.87(lH)s),9.63(lH,bs),7.44(lH,s ),3.14(2H,t), 2.79(2H,t),2.18(3H,s),1.99-2.08(2H,m)步驟VI:製備7_甲氧基甲基-茚_4_曱醛於6-甲基-7-經基-節-4-曱醛（5 g，0.0284 mol)及碳酸鉀 (4.7 g，0.0340 mol)的二甲基曱醯胺攪拌懸浮液中，在〇〇c下加入甲基峨（2.2 ml, 0.03 12 mol)。於25-30°C下搜拌反應混合液4小時後’加入水（200 ml)並以乙酸乙酯（2χΐ〇〇 ml)萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後揮發以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷（10:90)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物，收集區分樣品蒸餾後可得到4.8 g黏性油狀所需產物。產率：88.9% 67 ί S 3 25 1360541 NMR(400mhz,DMSO-d6):69.97(lH,s),7.50(lH,s),3.84(3H,s) ,3.14(2H,t), 2.96(2H,t),2.22(3H,s),2.01-2.08(2H,m) 分子量：191(M++1) 方法2 步驟I:製備4-羥基-茚-5-甲醛

10 於氯化鎂（71.0 g, 0.745 mol)及三聚甲醛（33.6 g，1.12 mol)的四氫呋喃（200 ml)攪拌懸浮液中，在室溫下力α入三乙基胺（104 ml, 0.745 mol)並攪拌30分鐘。於反應混合液中，在室溫下加入茚-4-醇（50 g, 0.373)的四氫呋喃（100 ml)溶液’並加熱至70-75°〇6小時。加入21^鹽酸（60〇1111)於反應混合液並以乙睃乙酯（2x500 ml)萃取後，以水（300 ml)清洗乙酸乙酯層，再以硫酸鈉乾燥，真空蒸餾以獲得黏性油狀物 (52_0 g) ’此黏性油狀物於保存時會成為固體。產率：86.0% 15 NMR(400mhz,DMSO-d6):510.76(lH,s),10.04(lH,s),7.55(lH, d),6.95(lH,d), 2.91 (2H,t),2.83(2H,t),2.02-2.09(2H,m) 步驟II :製備5-甲基·茚_4_醇 I 於4-羥基-茚-5-曱醛（5 g)的甲醇（8〇 mi)溶液中，加入 1〇0/。wt/wtle-炭（5〇〇 mg)。於24〇_25〇 psi的壓力鍋中使用氫 -20氣，在55-60 C下進行8小時氫化反應。將反應混合液使用高流床過濾，再以真空蒸餾則可得4.0 g固體化合物。產率：88.0% 步驟III:製備7-羥基_6_甲基_茚_4_甲醛其製備的過程如製備中間物1中方法1的步驟V.所述。 25步驟1V :製備甲氧基-6-甲基-茚_4-甲醛 [S]: 68 1360541

ίο 15 20 其製備的過程如製備中間物1中方法1的步驟V所述》 2 :製備7-甲氧基-6-(4-甲基-苯甲基）-茚-4-甲醛步驟I:製備4-甲氧基-茚-5·甲醛於4-羥基-茚-5-曱醛（52.0 g，0.320 mol)及碳酸鉀（52.7 g，0.414 mol)的二甲基曱醯胺（2〇〇 ml)攪拌懸浮液中，在〇-5 、下加入曱基填（22 ml，0.351 mol)的60 ml二曱基曱酿按溶液。於25-28°C下攪拌反應混合液4小時後倒入水（200 ml) 中，再以乙酸乙酯（2x500 ml)萃取》有機層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷（3:97)作為移動相’以管柱層析法純化粗產物，收集區分樣品真空蒸餾後可得到30 g黏性油狀所需產物。產率：53.0% NMR(400mhz,DMSO-d6):6l0.26(lH,s),7.54(lH,d),7.12(lH,d )’3.92(3H，s)，3.01(2H，t)，2.91(2H，t)，2.03-2.10(2H,m) 步驟II:製備4-甲氧基-5-(4-甲基-苯申基）-茚於鎂屑（1.36 g, 0.056 mol)的60 ml二乙基醚授拌懸浮液中，在30-40T：氮氣環境下加入4-溴曱苯（8.7 ml, 0.071 m〇l) 的20 ml二乙基醚溶液。再於3 〇-4〇°C下攪拌45分鐘。於室溫下將4-甲氧基-茚-5-甲醛（5.0 g，0.0284 mol)的20 ml二乙基峻溶液加入反應混合液中。室溫下攪拌1小時後，加入稀鹽酸並以乙酸乙酯（2x 1 〇〇 ml)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得8.0 g粗醇類。將此粗醇類與三乙基矽烷（4〇〇 ml，0.250 mol)在0-5 C下加入三氟乙酸（80 ml)。在7〇。〇下搜拌5小時後’將.反應混合物倒入飽和碳酸氫納溶液，再以乙酸乙酯（2x100 ml)萃取。乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後真空蒸 69 Ϊ S 1 25 1360541 館以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷（3:97)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物’再將區分樣品蒸餾後可得到5 6 g黏性油狀所需產物。產率：78.2% 5 NMR(400mhz,DMSO-d6):57.05-7.07(4H,s),6.90(lH,d),6.87( lH,d),3.82(2H,s),3.62(3H;s)s2.88(2H,t),2.79(2H,t),2.23(3H,s ),1.95-2.01(2H,m) ’ 步驟III :製備7_羥基·6_(4_甲基苯甲基）_茚_4甲醛

其製備的過程如製備中間物1中方法1的步驟V所述。產率：21% NMR(400mhz,DMSO-d6):69.97(lH,s),7.49(lH,s)}7.07(4HJs) ,3.89(2H,s),3.78(3H,s),3.16(2H,t),2.97(2H,t),2.24(3H,s),2.0 2-2.09(2H,m). 分子量：281(M+ +1) 15 3.製備7_甲氧基_3,6_二甲基_茚_4•甲搭步驟I:製備4_甲氧基-5-甲基-茚-1-酮於4-羥基-5-曱基-茚_1_酮（5〇.〇 g，0.308 mol)及碳酸鉀 (127·0 g，0.928 mol)的二曱基曱醯胺（250 ml)攪拌懸浮液

中’在〇°C下加入硫酸二曱酯（9〇 ml, 0.928 mol)。在60-65 °C下加熱反應混合液並攪拌16小時後，將反應混合液倒入水（1 L)中，再以乙酸乙酯（3X25〇 ml)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得1〇.〇 g粗產物。使用己烷作為移動相’以管柱層析法純化粗產物，收集區分樣品真空蒸餾後可得到45·0 g黏性油狀所需產物。產率：82.5% [S3 70 25 1360541 5

10 15

•20 NMR(400mhz,DMSO-d6):57.30(lH3d),7.27(lH,d),3.84(3H,s) ,3.12(2H,t),2.60-2.63(2H,m),2.31(3H,s)步驟Π:製備4-甲氧棊4,5·二甲基·茚於鎂屑（2.72 g, 0.113 mol)的二乙基醚（40 ml)懸浮液中’在30-35°C氮氣環境下緩緩加入甲基碘（13.7 ml, 0.219 mol)的二乙基醚（1 〇 mi)溶液。再於室溫下攪拌1小時，然後於0C下將4-甲氧基-5-甲基-茚-1-酮（ι〇·〇 g，0 0568 m〇l)的一乙基趟（3 0 ml)溶液加入反應混合液中。室溫下攪拌反應 ’/tt·合液1小時後’加入稀鹽酸（5〇 ml)。以乙酸乙g旨（3χ5〇 ml) 萃取，而有機層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得1〇〇 g粗醇類。所獲醇類與三乙基矽烷（41.3 ml，0.258 mol)在〇°C下加入三氟乙酸（10〇1111)。在65_70它下攪拌4小時後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫納溶液，再以乙酸乙酯（2χ丨〇〇 ^1)萃取，以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得粗產物。使用己烷作為移動相，以管柱層析法純化粗產物，收集區分樣品真空蒸館後可得到5.0 g黏性油狀所需產物。產率：50% NMR(40〇mhz,DMSO-d6)：86.96(1H,d)>6.81(1Hjd)53.69(3H,s) ,3.04-3.10(lH,m),2.87-2.94(lH,m),2.73-2.81(lH,m),2.21-2 2步驟III:製備7-甲氧基_3,6_二曱基_節_4甲醛其製備的過程如製備中間物1中方法1的步驟v所述。產率：43.1% 71 25 1360541 5

10 84(lH,m),1.12(3H,d) 4 :製備7-甲氧基-6-甲基-2-(4-硝基-苯氧基）-茚-4-甲醛步驟I:製備2-溴-4-甲氧基-5-甲基-茚-1-酮於4·曱氧基-5-甲基-茚-1-酮（5.0 g, 0.0284 mol)的乙酸 (65 ml)及氫溴酸（1 ml)攪拌溶液中，在i〇_2〇°C下加入漠 (1.47 ml，0.0284 mol)的5 ml乙酸溶液。在20-25°C下攪拌反應混合液1小時後，將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，再以二乙基醚（3x100 ml)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷（5:95)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物。收集區分樣品真空蒸餾後可得到3.2 g黏性油狀所需產物。產率：44.2% 15 *20 NMR(400mhz,DMSO-d6):57.44(lH,d),7.3 8(lH,d),5.00-5.03( lH5m),3.89-3.97(lH,m),3.84(3H,s),3.31-3.36(lH, merged with water peak present in DMSO-d6),2.33(3H,s) 步驟II :製備4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基）-茚-1-酮於2-溴-4-甲氧基-5-甲基-茚-1-酮（2.0 g，0.0078 mol)的二甲基曱醯胺（15 ml)攪拌溶液中，在i〇_i5°C下加入4-硝基苯鈉鹽（1.27 g，0.0078 mol)，於25-281：下攪拌2小時後，將反應混合物倒入水（50 ml)中。過濾分離出固體，以己烷清洗’真空乾燥後可得到1.8 g固體狀所需產物。產率：73.4% NMR(400mhz,DMSO-d6):58.26(2H,d),7.30-7.43(4H,m),5.5 8( lH，dd)，3.89-3.95(lH，m),3.85(3H，s),3.10-3.15(lH，m)，2.34(3 25 H，s) [S] 72 1360541

ίο 15 步驟III :製備4-甲氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-茚於4-f氧基-5-甲基-2-(4-硝基-苯氧基）-茚-1-酮（丨.8 g， 0.0057 mol)及三乙基碎院（9.0 ml, 0.0564 mol)混合物中，在 20-25°C下加人三氣乙酸（18 ml)。加熱反應混合液至60-65 °C並攪拌3小時後，將反應混合液倒至飽和碳酸氫鈉溶液中。再以二酸乙酯（2x 100 mi)萃取，以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷（2:98)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物。收集區分樣品真空蒸餾後可得到1.2 g固體狀所需產物。產率：69.7%NMR(400mhz,DMSO-d6):58.22(2H,d),7.18(2H,d),7.02(lH,d) ,6.91(lH,d),5.40-5.43(lH,m),3.71(3H,s),3.38-3.51(2H,m),2. 99-3.10(2H,m),2.18(3H,s) 步驟IV :製備7-甲氧基-6-甲基-2-(4-硝基-苯氧基）-茚-4-甲醛

-20 其製備的過程如製備中間物1中方法1的步驟V所述。產率：93.1%NMR(400mhz,DMSO-d6):69.95(lH,s),8.19(2H,d),7.61(iH,s) ,7.19(2H,d),5.47-5.50(lH,m),3.88(3H,s),3.55-3.70(2H,in),3.42-3.46(lH，m)，3.17-3.21(lH，m)，2.25(3H，s) 分子量：328(M++1) 5:製備7-曱氧基-2,2,6-三甲基-節_4·甲搭步驟I:製備4_甲氧基-2,2,5-三曱基·茚_1_酮於60%虱化鈉（2.72 g，0.068 mol)的四氫σ夫η南（3〇 ml)懸浮液中，在0-5°C下加入4-曱氧基-5·曱基-茚-i_酮（lo.o g， 73 25 1360541 0.0568 mol)的四氫呋喃（3〇 ml)溶液，再於〇t下加入甲基碘 (9.09 ml, 0.H6 mol)。授拌反應混合液2小時後，將水（ι〇〇叫加入其中，並以乙酸乙酯（2xl〇〇ml)萃取，再將乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥後揮發以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷 5 (3:97)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物，將區分樣品真空蒸餾後可得到3.0 g黏性油狀所需產物。產率：25.88%

10 NMR(400mhz,DMSO-d6)：57.31(lH5d)i7.29(lH,cl),3.83(3H,s )，3.03 (2H，s)，2 ‘3 0(3H，s)，1.14(6H，s) 步驟II:製備4-甲氧基-2,2,5-三甲基-茚其製備的過程如製備中間物4中步驟Hi所述。產率：92.3% NMR(400mhz,DMSO-d6)：66.99(lH,d),6.79(lH,d),3.68(3H,s) ,2.70(2H,s),2.62(2H,s),2.14(3H,s),1.10(6H,s) 15 步驟ΠΙ:製備7-甲氧基-2,2,6-三甲基-茚-4-甲醛其製備的過程如製備中間物1中方法1的步驟V所述。產率：50.8°/。 ^ NMR(400mhz,DMSO-d6):89.95(lH,s),7.51(lH,s),3.83(3H,s) ,2.98(2H,s),2.80(2H,s),2.21(3H,s),1.12(6H,s) -20 6 :製備7-甲氧基-6-(吡咯啶-1-羰基）·茚-4-甲醛步驟I:製備4-曱氧基-茚-5·羧酸於4-曱氧基-茚-5-甲醛（11.5 g，0.065 mol)的二氣曱烷 (100 ml)澄清溶液中，在25-28°C下加入磺酸（19.0 g，0.196 mol)。再於 5-10°C 下加入氯酸納（15.28 g, 0.169 mol)的水（50 25 m〖）溶液，於25-28°C下攪拌反應混合液5小時。最後將反應 I S 1 74 1360541

ίο 15

20 混合液倒入水（200 ml) 47，再以二氯曱烷（2x200 ml)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後真空蒸館以獲得12.0 g黏性油狀所需產物。產率：96.0% 分子量：步驟II ··製備（4-甲氧基-茚-5-基）-吡咯啶_ι·基·甲烷酮於4_甲氧基-和叛酸（12.0 g，0.0625 mol)的四氫〇夫喃 (60 ml)澄清溶液中，在25_28。(：下加入羰基二咪唑（13 24 g 0.0812 mol)。加熱反應混合液至65-70°C並攪拌2小時。於反應混合液中’在1〇_15。(：下加入吡咯啶（5.74 ml，〇〇687 mol)的四氫呋喃（2〇 mi)溶液。將反應混合物倒入水（2〇()如) 中，再以乙酸乙酯（2x100 ml)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後真空蒸餾，並使用乙酸乙酯：己烷（2〇:8〇)作為移動相，以管柱層析法純化’並將區分樣品真空蒸餾後可得到6.〇g黏性油狀所需產物。產率：39.2% 匪 R(400mhZ，DMSO-d6)J6.98(2H，s)，3.74(3H，s)，3.44(2H，t)， 3.13(2H,t),2.85-2.94(4H,m),2.01-2.06(2H,m),1.75-l 88(4H m) ，步驟111 :製備7_甲氧基-6-(吡咯啶-1-羰基）-茚_4_甲醛其製備的過程如製備中間物1中方法1的步驟V所述。產率：71.7%NMR(400mhz,DMSO-d6)：5l0.0(lH,s),7.60(lHis),3.88(3H,s)，3.46-3.49(2H，m)，3.16-3.24(4H，m)，2.97(2H，t)，2.05-2.13(2H,m),1.80-1.92(4H,m) 75

[SI 25 1360541

ίο 15 20 « 分子量：298(M++” 7:製備7-甲氧基_6_(4_甲氧基_苯基茚_4_甲醛步驟I:製備6-溴-7-甲氧基-茚-4-甲醛於4-羥基-茚（10 〇 g, 〇〇746 mol)及二異丙胺（1 ml)的二氣甲烷（100 ml)溶液中，在5_15。〇下缓缓加入N-溴琥珀醢亞胺（13.28 g，0.0746 mol)。攪拌反應混合液20小時後，將二氯甲烷蒸餾，殘餘物以水（100 ml)及二乙基醚（200 ml)萃取。真空蒸餾二乙基醚後可得粗固體（14.4 g)。粗固體溶解於三氟乙酸（1〇〇 ml)中，在25_28。〇下加入己胺（8 4 g，〇〇6 mol)，再加熱反應混合液至85_9〇充下4小時。將反應混合液倒入飽和碳酸氫鈉溶液，並以乙酸乙酯（3χ1〇〇 ml)萃取，有機層以硫酸納乾燥後真空蒸餾以獲得粗產物。使用乙酸乙醋：己烧（3:97)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物，收集區分樣品蒸餾後可得到7.34 g醛類。最後於所得醛類（7 34 g，0.0304 mol)的二甲基曱醯胺（3〇 ^1)溶液中，加入碳酸鉀 (6.3 g，0.0463 mol)後攪拌1小時。再於反應混合液中，在〇_5 (：下加入曱基破（2.9 1111，〇.〇463 111〇1)，並於20-25。(：下攪拌4 小時。加入水（100 ml)後，再以二乙基醚（3χ1〇〇 ml)萃取，以硫酸鈉乾燥二乙基醚後真空蒸餾以獲得粗產物。使用乙酸乙酯.己烷（2:98)管柱層析法純化後，將區分樣品真空蒸餾後可得到1.06 g固體化合物。產率：5.5% NMR(400mhz,DMSO-d6)：59.97(lH>s)J7.91(lH,s),3.91(3H,s), 3.16(2H，t)，3_03(2H，t)，2.04-2.12(2H，m) 25步驟11 :製備7_甲氧基甲氧基_苯基）_茚_4_甲醛 76 1360541 5

10 15 於 6-溴-7-曱氧基-茚-4-甲醛（0.2 g，0.00078 mol)、4-曱氧苯基硼酸（0.122 g, 0.0008 mol)及碳酸鉀（0.27 g，0.0019 mol)的甲苯（5 ml)及水（5 ml)懸浮液中，加入四（三苯基膦）化鈀（2 mg)並加熱至85-90°C攪拌6小時。蒸餾曱苯後，將所獲得殘餘物溶解於二乙基鍵（50 ml)，再以水（20 ml)清洗，經真空蒸·館謎後獲得粗產物。使周乙酸乙龍：己貌（1:99) 作為移動相，以管柱層析法純化，並將區分樣品真空蒸餾後可得到50 mg固體狀所需產物。產率：22.7% NMR(400mhz,DMSO-d6):510.05(lH,s)57.65(lH,s),7.45(2H, d),7.01(2H,d),3.80(3H,s),3.61(3H,s),3.22(2H5t),2.99(2H,t), 2.07-2.15(2H,m) 分子量：283(M++1) 8:製備6-氯-7-曱氧基-茚-4-甲醛步驟I :製備5-氣-茚-4-醇

20 於茚-4-醇（40.0 g, 0.297 mol)及二異丙胺（4.29 ml, 0.029 mol)的二氣甲烷（140 ml)澄清溶液中，在0-5°C下加入磺醯氣（21.76 ml，0.267 mol)的二氣甲烷（20 ml)溶液。於 20-25°C下攪拌反應混合液15小時後倒入水（200 ml)中，並以乙酸乙酯（2x200 ml)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後，真空揮發以獲得粗產物。使用乙酸乙酯：己烷（2:98)作為移動相，以管柱層析法純化粗產物，將區分樣品蒸餾後可得到 5.7 g固體狀所需產物。產率：11.4% 25 NMR(400mhz,DMSO-d6):59.28(lH,s)J7.08(lH,d),6.80(lH,d [£3 77 )，2_79-2.83(4H，m)，1.97-2.〇4(2Hm) 步驟II:製備6-氯-7·羥基-茚_4•甲醛其製備的過程如製備中間物1中方法i的步驟V所述產率：81.2% NMR(400mhz,DMSO-d6) 59 λ 6h〇y.85(lH，s),7.67(lH，s)，3.14(2H，t), 2.81(2H,t),1.99-2.04(2H,m) 步驟III:製備6-氣-7_甲氧基_節_4_曱醛其製借的過程如製備中間中方法i的步驟VI所述。產率：55.7% 10 NMR(400mhz,DMSO-d6):6l〇.〇4(lH,s),7.84(lH5s),3.98(3H, s),3.24(2H,t),3.08(2H,t),2.11-2.19(2H,m). 分子量：211(M++1) 9:製備7-甲氧基_6_甲基_茚_4_醇於7-曱氡基-6-曱基-茚-4-甲醛（1.〇 g, 〇 006〇 m〇i)的甲 15 醇（2〇 ml)攪拌溶液中，在室溫下加入硫酸（0.6 ml)。於反應混合液中，加入30%過氧化氫（1.6 ml)並於〇°c下攪拌1小時。蒸餾曱醇後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇 ml)，乙酸乙酯層以水清洗後揮發以獲得粗產物，並將此粗產物以己烷磨碎後得600 mg固體化合物。 20 產率：56% NMR(400mhz,DMSO-d6):58.78(lH,s),6.37(lH,s),3.5 8(3H,s) ,2.81(2H,t),2.69(2H,t),2.09(3H,s),1.95-1.98(2H,m) 分子量：177(M+-1) 以下化合物係使用上述反應流程中的步驟來製備。 25 表1 78 [S3 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- 分子量 IR(KBr, CM-1) 1 3-[4-(7-經基-印-4-基氧)-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 512.27(lH,bs),8.77(lH,bs), 6.42(lH,d),6.15(lH,d),4.10 (2H,t),2.84(2H,t),2.71-2.78 (4H,m),1.98-2：04(5H,m),l. 88(3H,s) 315(Nf -i) 3215,17 02,1653, 1599 2 3-[4-(1Η-吲哚-5-基甲基)-3,5-二曱基-吡唑-1-基]-丙酸 512.33(lH,bs),10.93(lH,s), 7.21-7.27(3H,m),6.85(lH,d d),6.31(lH,t),4.10(2H,t)3.6 9(2H,s),2.71(2H,t),2.17(3H ，s),1.99(3H,s). 298(M" +1) 3392,17 10,1558, 1507 3 7-[3,5-二曱基四唾 -5-基甲基比唑-4-基氧]-茚-4-醇 58.85(lH,s),6.44(lH,d),6.2 l(lH,d),5.55(2H,s),2.84(2 H，t),2.76(2H,t),2.11(3H，s), 2.00-2.06(2H,m),1.88(3H,s )· 325(Nf -1) 3313,15 89,1553, 1484 4 :7-{3,5-二曱基-1-[2-(1Η-四。坐-5-基)-乙基]-111-°比口坐 -4-基氧}-茚-4-醇 8.8.74(lH,bs),6.42(lH,d),6 .09(lH,d),4.33(2H,t),3.37( 2H，t)，2.74-2.82(4H，m)，2.01 -2.05(2H,m),1.89(3H,s),1.8 7(3H,s). 339(M" -i) 3310,16 46,1553, 1486 5 {2-[4-(7-羥基-節-4-基氧)-3,5-二曱基-吡唑-1-基]••乙醯胺基}-乙酸 612.65(lH,bs),8.82(lH,s)58 .26(lH,t),6.43(lH,d),6.21( lH,d),4.69(2H,s),3.79(2¾ d)，2.85(2H,t)，2.76(2H，t)，l. 99-2.06(5H，m)，1.88(3H，s). 358〆 -i) 3346,16 60,1553, 1491 79 [si 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM1) 6 :2-[4-(7-羥基-茚-4-基氧)-3,5-二甲基比唾-1-基]四唑-5-基)-乙醯胺 512.48(lH,bs),8.80(lH,bs), 6.44(lH,d),6.21(lH,d),5.03 (2H,s),2.87(2H,t),2.77(2H,t ),1.99-2.07(5H,m),1.89(3H ，s). 368(]^ -i) 3226,17 12,1620, 1555 7 3-[4-(7-羥基-茚-4-基乳)-3 -嗟吩-2-基-σ比。坐-1 -基]-丙酸以及3-[4-(7-羥基 -印-4-基氧)-5-σ塞吩-2-基_ πΛσ坐-1-基]-丙酸對於主要異構物 512.41(lH,s),9.00(lH,s),7. 55(lH,s),7.44(lH,d),7.29(1 H,d),7.〇4-7.06(lH,m),6.46 -6.54(2H,m),4.24(2H,t),2.7 3-2.84(6H，m),1.96-2.06(2 H,m). 368.99( MM) 3108,17 08,1564, 1486 8 7-[1-(1Η-四唑-5-基曱基)-3-噻吩-2-基-1Η-吡唑 -4-基氧]-茚-4-醇以及 7-[1-(1Η-四唑-5-基曱基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑 -4-基氧]-茚-4-醇對於主要異構物 59.07(lH,s),7.69(lH,s),7.4 7(lH，dd)，7.35(lH,dd),7.06-7.08(lH,m),6.63(lH,d),6.5 3(lH,d),5.67(2H,s),2.77-2. 86(4H,m), 1.99-2.06(2H,m) 379(^ -1) 3243,17 32,1550, 1483 9 3-[4-(7-羥基-6-曱基-茚-4-基曱基)-3,5-二曱基-吼唑 -1-基]-丙酸 512.31(lH,bs),8.11(lH,s),6 .41(lH,s),4.09(2H,t),3.43(2 H,s),2.68-2.77(6H,m),2.09( 3H,s),2.03(3H,s), 1.94-1.99 (2H,m)1.91(3H,s). 327(^ -l) 3388,16 86,1616, 1489 80 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM·1) 10 5-[4-(7-輕基-印-4-基氧)-3,5-二曱基-吡唑-1-基甲基]-1H-吡唑-3-醇 58.82(lH,bs),6.41(lH,d),6. 15(lH,d),5.22(lH,s),5.01(2 H, s),2.82(2H,t),2.74(2H,t), I. 93-2.06(5H,m),1.84(3H,s )· 339(1^ -i) 3143,15 81,1546, 1483 11 2-[4-(7-羥基-6-曱基-茚-4-基甲基)-3,5-二甲基比唑 1-基]乙酸 512.86(lH,bs),8.13(lH,s),6 ,44(lH,s),4.81(2H,s),3.45( 2H,s),2.69-2.77(4H,m),1.8 9-2.03(1 lH,m). 312.9( M^-l) 3392,17 30,1569, 1485 12 7-[1-(2-羥基-乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基曱基]-5-甲基-茚-4-醇 58.11(lH,s),6.43(lH,s),4.8 0(lH,t),3.95(2H,t),3.63(2H ,q),3.43(2H,s),2.69-2.77(4 H,m),2.08(3H,s)52.03(3H,s ),1.92-1.99(5H,m). 301(^ H) 3320,31 67,1570, 1481 13 [4-(1Η-吲哚-5-基甲基)-3,5-二曱基-吡唑-1-基]-乙酸 512.97(lH,bs),10.95(lH,s), 7.25-7.27(2H,m),7.22(lH,s ),6.86(lH,dd),6.31(lH,s),4. 78(2H,s),3.71(2H,s),2.10(3 H,s),1.99(3H,s). 284(^ H) 3401,17 12,1640, 1470 14 3-[4-(7-甲氧基-6-甲基·茚 -4-基曱基)-3,5-二甲基比。坐-1-基]-丙酸 512.29(lH,bs),6.49(lH,s),4 • 10(2H，t)，3.64(3H，s),3.48(2 H,s),2.86(2H,t),2.68-2.75(4 H,m)，2.10(3H，s)，2.08(3H，s ),1.96-2.03(2H,m),1.92(3H ，s). 342.9( ivT+i) 2941,17 29,1557, 1475 81 [Si 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 ER(KBr, CM'1) 15 7-[3,5-二曱基-1-(1H-四咕 -5-基曱基)-1Η-吡唑-4-基曱基]-5-甲基··節-4-醇 58.13(lH,bs),6.43(lH,s),5. 53(2H,s),3.46(2H,s),2.75(2 H,t),2.70(2H,t),2.17(3H,s), 2.03(3H,s),1.91-1.99(5H,m )· 337(^ -1) 3233,15 42,1488, 1453 16 7-[3,5-二異丙基四唑-5-基甲基)-1Η-吡唑-4-基甲基]-5-曱基-茚-4-醇 58.12(lH,s),6.25(lH,s),5.5 6(2H,s),3.59(2H,s),3.19-3. 20(lH,m),2.77-2.79(4H,m) ,2.65-2.68(lH,m),1.94-2.10 (5H,m),1.07(6H,d), 1.02(6 H,d). 393(ΜΓ -i) 2962,16 68,1599, 1478 17 3-[3,5-二環丙基-4-(7-羥基 -印-4-基乳)-°比〇坐-1-基]-丙酸 612.36(lH,bs),8.80(lH,s),6 .43(lH,d),6.14(lH,d),4.22( 2H,t),2.87(2H,t),2.75-2.79( 4H,m),2.02-2.07(2H,m),1.6 7-1.71(lH,m),1.45-1.49(1 H,m),0.72-0.76(2H,m),0.62 -0.67(6H,m). 367(Nf -i) :3213,29 49,1702, 1482 18 3-[4-(7-羥基-6-曱基-茚-4-基曱基)-3,5-二異丙基-。比唑-1-基]-丙酸 812.39(lH,bs),8.11(lH,s),6 ,23(lH,s),4.21(2H,t),3.55(2 H,s),3.04-3.ll(lH,m),2.69-2.79(6H,m),2.60-2.67(lH, m),1.93-2.03(5H,m),1.12(6 H,d),l.〇4.(6H,d). 383(^ -1) 2963,17 16,1584, 1481 82 [S .]： 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM-1) 19 [3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-曱基-茚-4-基甲基)-。比唑 -1-基]乙酸 58.14(lH,s),6.39(lH,s),4.7 7(2H，s),3.48(2H，與存在 DMSO-d6中的水訊號峰合併），2.68-2.77(4H,m),2.43( 2H,q),2.30(2H,q),1.94-2.01 (5H,m),1.00(3H,t),0.90(3H ,t).1H-NMR(400MHz,CD3 OD)66.66(lH,s),4.83(2H,s) ,3.59(2H,s),2.75-2.83(4H, m),2.51(2H,q),2.42(2H,q), 1.91-2.07(5H,m),1.05(3H,t ),0.97(3H,t). 341(1^ -l) 3398,29 31,1718, 1476 83 [s ]' 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)S 分子量 IR(KBr, CM·1) 20 3-[3,5-二乙基-4-(7-羥基 -6-甲基-茚-4-基甲基)-。比唑-1-基]-丙酸 58.13(lH,s),6.37(lH,s),4.1 2(2H,t),3.47(2H,s),2.72-2.7 6(6H,m),2.51(2H, 與 DMSO-d6訊號峰合併）,2.31(2H,q),1.97-2.01(5 H，m),1.00(3H，t),0.93(3H，t) .1H-NMR(400MHz,CD30 D)66.42(lH,s),4.26(2H,t),3 .56(2H,s),2.79-2.83(4H,m), 2.75(2H,t),2.57(2H,q),2.42 (2Hq),1.98-2.07(5H,m),1.0 4(3H,t),0.99(3H,t). 355(Μ" -Ο 3380,29 51,1707, 1554 21 7-[3,5-二乙基四唑 -5-基甲基)-1Η-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚-4-醇 58.14(lH,bs),6.39(lH,s),5. 77(2H.s),3.49(2H,s),2.71-2 .78(4H,m),2.58-2.61(2H,q) ,2.31(2H,q),1.92-2.07(5H, m),0.98(3H,t),0.92(3H,t). 365(]Vf -1) 3464,29 51,1578, 1477 22 [3,5-二環丙基-4-(7-羥基-茚-4-基氧)-。比唑-1-基]-乙酸 88.82(lH,s),6.44(lH,d),6.1 6(lH,d),4.81(2H,s),2.88(2 H,t),2.78(2H,t), 1.99-2.07(2 H,m),1.45-1.58(2H,m),0.58 -0.70(8H,m). 355(M^ +1) 3305,17 18,1579, 1483 84 r s τ 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- de)$ 分子量 IR(KBr, CM'1) 23 3-[3,5-二乙基-4-(1Η-吲哚 -5-基甲基)-°比唑-1-基]-丙酸 512.35(lH,bs),l〇-94(lH,s), 7.25-7.27(2H,m),7.21(lH,s ),6.85(lH,d),6.31(lH,s),4.1 3(2H,t),3.73(2H，s)，2.76(2H ，t)，2.59(2H,q)，2.38(2H，q)，l .03(3H,t),0.96(3H,t). 326(M" H) 3347,17 06,1554, 1441 24 2-[4-(1Η-吲哚-5-基曱基)-3,5-二曱基-吡唑-1-基]-乙醇 510.94(lH,s),7.25-7.27(2H 5m),7.22(lH.s),6.86(lH,d), 6.3 l(lH,t),4.82(lH,t),3.96( 2H,t),3.70(2H,s),3.64(2H,q ),2.16(3H，s)，2.00(3H，s)· 270(Nf H) 3229,29 24,1571, 1464 25 [4-(7-羥基-茚-4-基氧)-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸 58.84(lH,bs),6.44(lH,d),6. 19(lH,d),4.70(2H,s),2.86(2 H,t),2.77(2H,t), 1.98-2.06(5 H，m)，1.88(3H,s). 301(M^ -i) 3219,17 32,1594, 1479 26 3-[4-(6-氣-7-羥基-茚-4-基甲基)-3,5-二乙基比唑-1-基]-丙酸 512.33(lH,bs),9.04(lH,s),6 ,52(lH,s),4.14(2H.t),3.50(2 H,s),2.73-2.83(6H，m),2.52( 2H,與DMSO-d6訊號峰合 # ),2.30(2H,q), 1.97-2.04(2 H,m),0.99(3H,t),0.93(3H,t) 375(Nf -1) 3394,16 96,1579, 1469

85 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM'1) 27 [4-(6-氯-7-羥基-節-4-基甲基)-3,5-二乙基-。比唾-1· 基]-乙酸 59.05(lH,s),6.55(lH,s),4.8 0(2H.s),3.53(2H,s),2.76-2. 84(4H,m),2.52(2H, 與 DMSO-d6訊號峰合併）,2.30(2H，q)，1.97-2.05(2 H,m),1.00(3H,t),0.91(3H,t) 361(1^ -1) 3408,29 52,1719, 1475 28 3-{4-[7-經基羰基)-茚-4-基曱基]-3,5-二甲基-吡唑-l-基}-丙酸 lH-NMR(400MHz,CDC13 )611.03(lH,bs)6.71(lH,s),4 .25(2H,t),3.51(2H.s),3.48-3 •52(4H,m)，2.91-2.96(4H，m ),2.84(2H,t),2.08-2.16(8H, m),1.86-1.90(4H,m). 410(]^ -i) 2958,17 11,1563, 1432 29 3-[4-(6-氣-7-羥基-茚-4-基曱基)-3,5-二甲基比唑-1-基]-丙酸 59.04(1H,s)56.67(1H,s)34.1 l(2H,t),3.47(2H,s),2.80(2H ,t),2.69-2.76(4H,m),2.11(3 H,s),1.92-2.04(2H,m),1.92( 3H,s). 349(M" +1) 2951,16 97,1574, 1472 30 1_{2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚 -4-基甲基)-3,5-二曱基-咐。坐-1-基]-乙醯基}-吡咯啶 -2-羧酸 512.33(lH,bs),8.11(lH,s),6 .45(lH,s),4.93(2H,s),4.22- 4.25(lH,m),3.58(2H,t),3.45 (2H,s),2.69-2.77(4H,m),1.8 3-2.16(15H,m). 410(^ -1) 3250,17 32,1575, 1473 [s 86 1360541

物號 *5 1 ---... ' 名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- de)$ 分子量 IR(KBr, CM·1) 31 32 ' 33 /-[3,5-二曱基小(1H_ 四 & •5-基甲基)-ih-吡唑-4-基氧]-5-甲基-茚_4-醇 ---— 58.08(lH,bs),6.14(lH,s),5. 56(2H,s),2.77-2.82(4H,m), 2.11(3H,s),1.97-2.09(5H,m ),1.88(3H,s). 341(VT H) 3153,15 56,1487, 1421 [4-(7_羥基-6-甲基-茚-4-& 曱基)-3,5-二異丙基-〇比唾小基]-乙酸 ——. 512.80(lH,bs),8.19(lH,s),6 .35(lH,s),4.95(2H,s),3.68( 2H,s),2.96-3.06(lH,m),2.8 6-2.95(4H,m),2.68-2.77(1 H，m)，2.07-2.15(5H，m)，1.18 (6H，d)，1.13(6H，d)_ 369(M" -1) 2965,17 33,1550, 1483 3-[4-(7-羥基-6-甲基-節-4-基甲基)-3,5-二曱基-吡唑 -1-基]-N-異丙基-丙醯胺 58.1 l(lH,s),7.76(lH,d),6.4 0(lH,s),4.08(2H,t),3.76-3.8 l(lH,m),3_42(2H,s),2.75(2 H，t)，2.69(2H，t),2.51(2H,與 DMSO-d6訊號峰合併）,2.07(3H，s)，2.02(3H，s)， 1.90-1.99(5H，m)，0.98(6H，d ). 370(^ +1) 3293,17 43,1641, 1560 34 [4-(7-經基-6-甲基-印-4-基氧)-3,5-二曱基-吡唑-1-基]-乙酸 58.1 1(1H,s),6.13(1H,s),4.7 8(2H,s),2.77-2.83(4H,m),l. 99-2.05(5H,m),1.93(3H,s), 1.89(3H,s). 317(^ +1) 3277,17 30,1575, 1483 ί S3 87 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM'1) 35 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基氧)-3,5-二曱基-。比唑-1-基]-丙酸 512.38(lH,bs),8.05(lH,s),6 .08(lH,s),4.10(2H,t),2.77-2 .81(4H，m)，2.72(2H,t)，1.97-2.08(8H,m),1.88(3H,s). 331(ΐνΓ Η) 3398,17 17,1580, 1486 36 4-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基)-3,5-二甲基-吡。坐 -1-基]-丁酸 512.3(lH,bs),8.09(lH,s),6. 40(lH,s),3.92(2H,t),3.44(2 H,s),2.74(2H,t),2.69(2H,t), 2.16(2H,t),2.05(3H,s),2.02( 3H,s),1.83-1.98(7H,m). 343(1^ +1) 3036,16 10,1581, 1481 37 3-[4-(7-羥基-6-甲基·茚-4-基甲基)-3,5-二甲基比唑 -1-基]-N-(1H-四唑-5-基)- 丙酿胺 511.61(lH,bs),8.11(lH,s),6 •39(lH，s)，4_20(2H，t),3.42(2 H,s),2.91(2H,t),2.72(2H,t), 2.64(2H,t),2.10(3H,s),1.98( 3H,s), 1.87-1.9 l(5H,m). 396(1^ +1) 2918,17 11,1484, 1402 38 5-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基)-3,5-二甲基-吼唑 -1-基曱基]-3Η-[1，3,4]噁二〇坐-2-酮 512.39(lH，s),8.14(lH,s)，6. 41(lH，s)，5.17(2H，s)，3.46(2 H，s)，2.74(2H，t),2.68(2H,t)， 2.12(3H，s),2.02(3H，s)，1.91 -1.99(5H，m). 355(ΐνΓ +1) 3150,17 93,1483, 1434 39 7-{3,5-二曱基-1-[2-(1Η-四。坐-5-基)-乙基]-1H-。比唑 4-基曱基}-5_曱基-Bp -4· 醇 86.34(lH,s),4.40(2H,t),3.4 3(2H,s),3.37(2H,t),2.74(2H ,t),2.63(2H,t),2.04(3H,s),l. 99(3H,s),1.91-1.96(5H,m). 353(Μ" +1) 3330,15 99,1548, 1441 88 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHzJ)MSO- 似$ 分子量 IR(KBr, CM'1) 40 {2-[4-(7-輕基-6-甲基-印 •4-基甲基)-3,5-二甲基-°比唑-1-基]•乙醯胺基卜乙酸 512.64(lH,bs),8.20(lH,t),8 ,11(1H,s),6.44(1H,s),4.67( 2H,s),3.78(2H,d),3.45(2H,s ),2.69-2.77(4H,m),2.03(6H ，s),1.91-1.99(5H,m). 370(1^ l) 3283,29 46,1667, 1562 41 5-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基)-3,5-二甲基比唑 -1-基曱基]-1H-。比唑-3-醇 59.43(lH,bs),8.12(lH,s),6. 40(lH,s),5.14(lH,s),4.99(2 H,s),3.44(2H,s),2.74(2H,t), 2.69(2H,t),2.08(3H,s),2.02( 3H,s),1.91-1.98(5H,m). 353(1VT H) 2948,15 89,1476, 1442 42 5-[3,5-二乙基-4-(7-經基 -6-曱基-茚-4-基曱基)-。比嗤-1-基曱基]-3H-[1，3,4]噁二σ坐-2-嗣 612.41(lH,s),8.14(lH,s),6. 37(lH,s),5.20(2H,s),3.49(2 H,s),2.69-2.77(4H,m),2.53( 2H，與DMSO-d6訊號峰合併），2.31(2H，q)，1.91-2.01(5 H，m)，0.99(3H,t),0.92(3H，t) 383(1^ H) 3475,29 68,1799, 1444 43 5-{2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚 -4-基甲基)-3,5-二甲基比。坐-1-基]-乙基}-3Η-[1，3,4] 11 惡二。生-2-酮 512.09(1H,s),8.10(1H,s)56. 39(lH,s),4.21(2H,t),3.42(2 H,s),2.97(2H,t),2.74(2H,t), 2.66(2H,t),2.08(3H,s),2.05( 3H,s),1.89-1.99(5H,m). 369(1^ +1) 3370,29 58,1788, 1580 89 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)S 分子量 IR(KBr, CM'1) 44 {2-[3,5-二乙基-4-(7-輕基 -6-曱基-茚-4-基甲基)-。比唑-1-基]-乙醯胺基}-乙酸 58.20(2H,m),6.40(lH,s),4. 79(2H,s)，3.81(2H,d),3.49(2 H,s),2.71 -2.78(4H,m),2.47( 2H,與DMSO-d6訊號峰合併），2.32(2H，q)，1.85-2.01(5 H，m)，1.01(3H,t),0.92(3H，t) 400〇VT H) 3363,17 07,1676, 1552. 45 6-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基)-3,5-二曱基-吡唑 -卜基甲基]-2-曱基-3H-嘧咬-4-嗣 512.41(lH,s),8.12(lH,s),6. 42(lH,s),5.13(lH,s),4.95(2 H,s),3.49(2H,s),2.67-2.77( 4H,m),2.26(3H,s),2.03(6¾ s),1.94-1.99(5H,m). 379〇VT +1) 2928,16 94,1610, 1573. 46 3-[4-(7-經基-6-曱基-印-4· 基甲基)-3,5-二甲基-吡唑 -1-基甲基]-[1，2,4]噁二唑 -5-醇 68.15(lH,s),6.44(lH,s),5.1 4(2H,s),3.46(2H,s),2.68-2. 77(4H,m),2.13(3H,s),2.03( 3H，s)，1.87-1.99(5H,m). -i) 3424,17 51,1491, 1443. 47 7-(1-苯甲基-3,5-二曱基 -1H-吡唑-4-基曱基)-5-甲基-茚-4-醇 58.12(lH,s)7.22-7.33(3H, m),7.02-7.04(2H,m),6.40(1 H,s),5.20(2H,s),3.47(2H,s), 2.74(2H,t),2.68(2H,t),2.02( 3H,s),2.00(3H,s),191-1.99( 5H,m). 347(ΤνΓ +1) 2944,16 08,1569, 1484.

[S3 90 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)S 分子量 IR(KBr, CM'1) 48 3-{4-[7-經基-6-(4-甲表-苯曱基)-茚_4·基曱基]_3,5_二甲基-α比坐-1-基}_丙酸 512.33(lH,bs),8.22(lH,s),6 .97-7.03(4H,m),6.44(lH,s), 4.06(2H,t),3.73(2H,s),3.41( 2H,s),2.74(2H,t),2.64-2.69( 4H，m)，2.22(3H，s)，2.03(3H, s),1.90-1.98(2H,m),1.86(3 H,s). 419(1^ +•1) 3384,29 21,1716, 1613. 49 2_[4-(7-羥基-6-曱基-茚-4-基甲基)-3,5-二曱基比唑 -1-基]-丙酸 512.77(lH,s),8.11(lH,s),6. 43(lH,s),4.98(lH,q),3.45(2 H,s),2.68-2.76(4H,m),2.05( 3H,s),2.02(3H,s),1.91-1.98 〔5H，m),1.56(3H，d). 327(Μ" -l) 2949,17 08,1650, 1579. 50 3-[4-(7-經基-6-異丙基-茚 -4-基甲基)-3,5-二甲基·〇比唾-1-基]-丙酸 58.11(lH,bs),6.58(lH,s),4. 08(2H,t),3.45(2H,s)s3：13-3. 22(lH,m),2.74(2H5t),2.63- 2.68(4H,m),2.10(3H,s),1.9 l-1.97(5H,m),1.07(6H,d). 355〇VT -i) 3426,29 85,1711, 1610. 51 {4-[7-羥基-6-(4-曱基-苯曱基)-茚-4-基甲基]-3,5-二曱基-吡唾-l-基}-乙酸 58.23(lH,s),6.95-7.01(4H,s )，6.51(lH,s)，4.69(2H，s)，3_7 3(2H，s)，3.44(2H，s)，2.74(2H ,t)，2.68(2H，t)，2.22(3H，s)，l. 91-1.97(5H,m),1.87(3H,s). 405(M" +1) 2926,17 10,1612, 1574.

[SI 91 1360541

化合物號「 — 名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- 4)$ 分子量 IR(KBr, CM：1) 52 53~ 54 羥基-節-4-基甲基]-3>二甲基-吡唑-1-基}_丙酸 58.29(lH,s),7.12-7.16(2H, m),7.〇3(2H,t),6.45(lH,s)54. 06(2H5t),3-77(2H,s),3.42(2 H,s),2.75(2H,t),2.64-2.69(4 Η,m),2.〇4(3H,s),1.91-1.99( 2H,m),1.86(3H,s). 423(M" +1) 2949,17 03,1604, 1569. i4-[6-(4-氟-苯曱基)·7-羥基-茚-4-基甲基]_3,5_二甲基比唾-l-基}-乙酸 1 --- 58.30(lH,s),7.13-7.17(2H, m)，7.03(2H，t)，6.52(lH，s)，4. 59(2H,s),3.77(2H,s)3.42(2 H, s),2.75(2H,t),2.69(2H,t), I. 79-1.98(8H,m). 407(ΐνΓ -i) 2943,17 11,1603, 1575. 4-LM7-羥基-6-曱基-茚-4-基甲基)-3,5-二曱基-η比唑 -1-基]-丁酸之鈉鹽 56.26(lH,s)53.B6(2H,t),3.3 5(2H,s),2.60-2.66(4H,m),2. 07(3H,s),1.92(3H,s),1.90(3 H，s)，1.74-l_87(6H，m). 341 (M" -l) 1650,15 54,1469, 1410. 55 3_L4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基)-3,5-二曱基-吡。坐 -1·基]-丙酸之鎖鹽 58.16(lH,bs),6.40(lH,s),4. 06(2H,t)53.40(2Hss),2.63-2. 76(4H,m),2.47(2H, 與 DMSO-d6 訊號峰合併）,2.07(3H，s)，2.01(3H，s), 1.90-1.97(5H，m). 327(]Vf -l) 1678,16 121573, 1480. 56 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚·4-基曱基)-3,5-二甲基-«»比。坐 -1-基]-丙酸之鈉鹽 56.27(lH,s),4.00(2H,t),3.3 3(2H,s),2.61-2.68(4H,m),2. 25(2H,t),2.06(3H,s), 1.92(6 H,s),1.76-1.86(2H,m). 327(]Vf -l) 1650157 5,1470,1 410.

[S3 92 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM-1) 57 3-{3,5-二乙基-4-[6-(4-氟-苯甲基)-7-經基-茚-4-基甲基]比唑-l-基}-丙酸 512.2(lH,bs),8.29(lH,s),7. 09-7.12(2H,m),7.01(2H,t), 6.37(lH,s),4.09(2H,t),3.75( 2H,s),3.45(2H,s),2.76(2H,t ),2.67-2.72(4H,m),2.44(2H ,q),2.23(2H,q),1-92-1.98(2 H,m),0.93(3H,t),0.83(3H,t) 451(^ H) 3377,29 70,1715, 1603. 58 3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚 -4-基曱基)-3,5-二甲基-咐唑-1-基]-3-氧-丙酸乙酯 56.50(lH,s),4.07-4.13(4H, m),3.66(3H,s),3.58(2H,s),2 .87(2H,t),2.75(2H,t),2.43(3 H,s),2.09(3H,s), 1.97-2.04( 5H5m),1.15(3H,t). 385(Μ" +1) 1666,15 87,1475, 1438 59 P，5-二乙基-4-(7-曱氧基 -6-甲基-茚-4-基曱基)-。比哇-1 -基]-乙酸聯氣 69.23(lH,s),6.51(lH,s),4.5 8(2H,s),4.29-4.30(2H,d),3. 64(3H,s),3.52(2H,s),2.87(2 H, t),2.76(2H,t),2.47(2H,與 DMSO-d6 訊號峰合併），2.30(2H,q)，2.07(3H，s), I. 97-2.04(2H,m),1.00(3H,t ),0.90(3H,t). 371(M" H) 3290,29 521661, 1540.

[SI 93 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- 知)$ 分子量 IR(KBr, CM'1) 60 N-羥基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-印-4-基曱基)-3,5-二甲基-σ比嗤-1-基]-乙脉 59.20(lH,bs),6.52(lH,s),5. 24(2H,s),4.51(2H,s),3.64(3 H,s),3.49(2H,s),2.86(2H,t), 2.74(2H,t),2.09(6H,s),1.98-2.05(2H,m),1.94(3H,s). 343(ΐνΓ Η) 3468,29 47,1666, 1587. 61 [4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基曱基)-3,5-二曱基-η比唾 •1-基]-乳-乙酸乙酉旨 56.55(lH,s),4.39(2H,q),3.6 5(3H,s),3.62(2H,s),2.88(2H ，t)，2.75(2H，t)，2.48(3H，s),2. 09(3H,s),1.99-2.05(5H,m), 1.30(3H,t). 371(Μ^ 七1) 1758,17 25,1483, 1399. 62 [4-(7-曱氧基-6-甲基-茚-4-基曱基)-3,5-二甲基-吡唑 -1-基]-嗎淋-4-基-曱嗣 56.53(lH,s),3.63-3.65(7¾ m),3.53-3.56(6H,m),2.87(2 H，t),2.74(2H，t),2.22(3H，s), 2.09(3H，s)，1.96-2.04(5H，m )· 384(Μ" +1) 1688,15 90,1481, 1431. 63 1-(4_氣-苯基)-4-(7-曱氧基 6-甲基_4_基甲基)-3,5_ 二曱基-1Η-σΛα坐 57.54(4H,s),6.59(lH,s),3.6 5(3H,s),3.60(2H,s),2.88(2H ,t),2.79(2H,t),2.21(3H,s),2. 12(3H,s),1.98-2.05(5H,m). 381(]^ +1) 2949,15 90,1566, 1503. 64 2-(4-曱磺醯基-苯基)小[4-(7-甲氧基-6-曱基 -茚-4-基曱基)-3,5-二曱基-。比。坐-1-基]-乙酮 57.88(2H,d),7.60(2H,d),6.5 l(lH,s),4.58(2H,s),3.65(3H ，s)，3.60(2H,s)，3.21(3H，s)，2. 88(2H,t),2.76(2H,t),2.41(3 H,s),2.10(3H,s), 1.99-2.05( 5H,m). 467(Μ" +1) 2941172 3,1596,1 483.

[S3 94 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM·1) 65 4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基)-3,5-二甲基-。比。坐 -1-羧酸乙酯 56.47(lH,s),4.35(2H,q),3.6 6(3H,s),3.57(2H,s),2.87(2H ,t),2.75(2H,t),2.38(3H,s),2. 09(3H,s),1.93-2.04(5H,m), l_32(3H,t). 343(M" H) 2947,17 38,1605, 1484. 66 丙烷-2-磺酸{3-[4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基曱基)-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-丙基}-醒胺 511.50(lH,bs),6.49(lH,s),4 • 12(2H，t)，3_64(3H，s), 3.51-3 •55(lH，m)，3.47(2H，s)，2.80- 2.88(4H,m),2.73(2H,t),2.09 (3H,s),2.08(3H,s), 1.96-2.0 3(2H,m)，1.91(3H，s)，1.20(6 H，d). 446(Μ" -i) 2943,17 10,1462, 1406 67 3-[5-乙氧-4-(7-甲氧基-6-甲基-ip -4-基甲基)-3-甲基 -σ比。坐-1-基]-丙酸或3-[3-乙氧-4-(7-甲氧基-6-曱基-茚-4-基曱基)-5-曱基比唑 -1-基]-丙酸 56.57(lH,s),4.02(2H,t),3.9 2(2H,q),3.65(3H,s),3.49(2 H,s),2.87(2H,t),2.64-2.77(4 H,m),2.〇9(3H,s),1.98-2.04( 2H，m),l_91(3H,s),1.21(3H, t)· 373(Nf +1) 2926,17 31,1577, 1479 ί S3 95 1360541

化合物號名稱 lH-NMR(400MHz,DMSO- d6)S 分子量 IR(KBr, CM·1) 68 [4-(7-羥基-3,6-二甲基-茚 -4-基曱基)-3,5-二甲基-。比唑-1-基]-乙酸 58.10(lH,s),6.33(lH,s),4.7 6(2H，s)，3.52(2H，d), 3.27(1 H,與存在DMSO-d6中的水訊號峰合併），2.74-2.78(2氏111)，2.05-2.10(lH,m),2.00(3H，s)，1.9 9(3H,s),1.90(3H,s), 1.67-1. 72(lH,m),1.09(3H,d). 329(Μ" +1) 3428,29 491715, 1483 69 2-[4-(7·經基-6-甲基-知-4-基曱基)-3,5-二甲基比唑 -1·基曱基]-戍二酸 612.33(2H,bs),8.09(lH,s),6 .54(lH,s),4.12-4.17(lH,m), 3.92-3.97(lH,m)3.43(2H,s) ,2.81-2.86(lH,m),2.74(2H,t ),2.68(2H,t),2.15-2.17(2H, m),2.06(3H,s),2.01(3H,s),l .89-1.98(5H,m),1.63-1.69( 2H,m). 399(1^ -l) 3367,29 57,1734, 1483 70 [4-(7-甲氧基-2,2,6-三曱基 -印-4-基甲基)_3,5-二曱基_ ΰ比嗤-1-基]-乙酉曼 512.8(lH,bs),6.52(lH,s),4. 77(2H,s),3.62(3H,s),3.47(2 H,s),2.67(2H，s),2.57(2H,s), 2.07(3H,s),2.03(3H,s),1.91 (3H,s),1.10(6H,s). 355(]νΓ -l) 2952,17 16,1574, 1478 [S] 96 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)S 分子量 IR(KBr, CM·1) 71 N-{2-[4-(7-甲氧基-6-曱基 •印-4-基子基)-3,5-二甲基· 吡唑-1-基]-乙基}-乙醯胺 57.97(lH,t),6.51(lH,s),3.9 6(2H,t),3.64(3H,s),3.46(2H ，s),3.31(2¾ 與存在 DMSO-d6中的水訊號峰合併），2.86(2H，t)，2.74(2H，t),2 •09(3H，s)，2_07(3H，s)，1.96-2.01(2H,m),1.93(3H,s),1.7 7(3H,s). 356(]Vf +1) 3316,16 44,1544, 1478 72 N-{2-[4-(7-曱氧基-6-甲基 -印-4-基甲基)-3,5-二甲基_ 。比唑-1-基]-乙基}-曱磺醯胺 67.19(lH,t),6.50(lH,s),4.0 0(2H,t),3.64(3H,s),3.49(2H ,s),3.28(2¾ 與存在 DMSO-d6中的水訊號峰合 # ),2.86(2H,t),2.73-2.79(5 H,m),2.11(3H,s),2.08(3H,s ),1.94-2.03(5H,m). 392(MT +1) 3111,15 73,1475, 1384 [ζ： 1 « V—= a. 97 1360541

化合物號名稱 'H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM'1) 73 4-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚 -4-基甲基)-3,5-二甲基-咐唑-1-基]-1-(甲苯-4-磺醯)- 略咬 1H-NMR(400MHz,CDC13) 57.68(2H,d),7.34(2H,d),6.4 7(lH,s),3.92-3.94(2H,m),3. 81-3.89(lH,m),3.73(3H,s), 3.52(2H,s),2.94(2H,t),2.77( 2H,t),2.42-2.48(5H,m),2.28 -2.38(2H,m),2.15(3H,s),2.0 5-2.11(5H,m),2.02(3H,s),l. 90-1.93(2H,m). 508(Μ" +1) 2949,14 85,1443, 1330 74 {3,5-二乙基-4-[6-(4-氣-苯甲基)-7-羥基-茚-4-基甲基]-吡唑-l-基}-乙酸 88.29(lH,s),7.08-7.13(2H, m),6.99(2H,t),6.45(lH,s),4. 73(2H,s),3.75(2H,s),3.45(2 H,s),2.76(2H,t),2.70(2H,t), 2.37(2H,q),2.26(2H,q),l .92 -1.99(2H,m),0.94(3H,t),0.8 2(3H,t). 437(]^ *-1) 2974,17 34,1604, 1506 75 3-{4-[7-甲氧基-6-(4-曱氧基-苯基）-茚-4-基甲基]-3,5-二曱基-吡唑-1-基}-丙酸 433(ΐνΓ 1) 2945,17 37,1608, 1569 98 1360541

化合物號名稱 iH-NMR^OOMHzJDMSO- d6)S 分子量 IR(KBr, CM·1) 76 2-[3,5-二乙基-4-(7-羥基 -6-曱基-茚-4-基甲基)-。比。坐-1 -基]-Ν-異丙基-乙酿胺 58.12(lH,s),7.73(lH,d),6.4 0(lH,s),4.58(2H,s),3.81-3. 83(lH,m),3.48(2H,s),2.72- 2.78(4H,m),2.44(2H,q),2.3 l(2H,q),1.93-2.02(5H,m),l .07(3H,s),1.05(3H,s),1.00( 3H,t),0.90(3H,t). 384(ΐνΓ H) 3249,29 72,1756, 1658. 77 3-[4-(7-乙氧羰基氧-6-甲基-印-4-基曱基)-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸甲酯 56.58(lH,s),4.24(2H,q),4.1 6(2H,t),3.58(3H,s),3.55(2H ，s)，2.69-2.83(6H，m),2.12(3 H,s),1.98-2.09(5H,m),1.94( 3H,s),1.28(3H,t). 415(ΐνΓ H) 1743,16 18,1564, 1473 78 [3,5-二乙基-4-(7-經基甲基-茚-4-基曱基)-。比唑 -1-基]-乙酸之鈉鹽 66.62(lH,s),4.28(2H,s),3.3 8(2H,與存在DMSO-d6中的水訊號峰合併）,2.65-2.70(4H,m)，2.38( 2H，q)，2.30(2H，q),1.85-1.99 (5H,m),1.00(3H,t),0.90(3H ，t). 343(ΐνΓ +1) 1613,15 62,1469, 1400

i SJ 99 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)$ 分子量 IR(KBr, CM'1) 79 3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚 -4-基曱基)-3-曱基-5-三氟甲基-0比0坐-1-基]-丙酸以及3-[4-(7-曱氧基-6-甲基-印_4_基曱基)-5-甲基-3-二氟曱基-吡唑-1-基]-丙酸 56.52(lH，s,對於主要異構物)，6.38(lH，s，對於次要異構物),5.04(2H,s,對於次要異構物);5.03(2H5s,對於主要異構物),3.69(2H，s，對於兩異構物)，3.58(3H,s，對於兩異構物)，2.88(2H,t,對於兩異構物),2.75(2H，t,對於兩異構物),2.24(3H,s，對於兩異構物）,1.97_2.〇5(5H,m,對於兩異構物). 381(ΐνΓ •1) 2936,17 38,1486, 1393 80 [4-(4-羥基-3-甲基-5,6,7,8-四鼠条-1-基甲基)-3,5-二曱基比唑-1-基]-乙酸 513.01(lH,bs),7.95(lH,bs), 6.36(lH,s),4.80(2H,s),3.44 (2H，與存在DMSO-d6中的水訊號峰合併），2.54-2-58(4H，m)，2.02( 3H，s)，1.98(3H，s)，1.90(3H,s ),1.65-1.70(4H,m). 329(Μ" Η) 2924,17 19,1575, 1471 100 1360541

化合物號 81 名稱 ΓΑ (1 ¥t ίί λ "S /-------- 1H-NMR(400MHz,DMSO- de)$ 分子量 IR(KBr, CM·1) [4-(7-氮-印-4-基氧)_3_嗔吩-2-基-°比唑-1-基]_乙酸以及[4-(7-氣-節基氧)-5-嗟吩-2-基-α比〇坐_1_ 基]-乙酸對於主要異構物 57.82(lH,s),7.47(lH,dd),7. 22(lH,dd),7.14(lH,d),7.05( lH,dd),6.63(lH,d),4.90(2H ，s)，3_04(2H，t)，2.95(2H,t)，2. 10-2.17(2H,m). 373〇Vf -l) 2960,17 46,1560, 1463 82 {4-[7-甲氧基-6-甲基-2·(4· 硝基·苯氧)-茚-4-基曱基]-3,5·二甲基-β比σ坐小基卜乙酸 512.81(lH,bs),8.22(2H,d), 7.18(2H,d),6.62(lH,s),5.40 -5.42(lH，m)，4.74(2H，s)，3.6 6(3H,s)，3_45-3.52(4H，m),2. 96-3.07(2H,m),2.11(3H,s), 2.02(3H，s)，1.91(3H，s). 464〇vT -i) 2944,17 32,1595, 1503 83 [5-醯胺-4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基甲基)-3-(4-曱氧基-苯基)-°比。坐-1-基]-乙酸以及[3-醯胺-4-(7-甲氧基-6-曱基-茚-4-基曱基)-5-(4-甲氧基-苯基)-°比唑-1-基]-乙酸對於主要異構物 57.34(2H,d),6.95(2H,d),6.5 3(lH,s),4.88(2H,s),3.87(3H ,s),3-65-3.67(5H,m),2.90(2 H,t),2.76(2H,t), 1.99-2.05(5 H,m). 422(IVf H) 3336,29 42,1729, 1613

i SJ 101 1360541

化合物號名稱 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6)S 分子量 IR(KBr, CM-1) 84 2-[3,5-二乙基-4-(7-羥基 -6-曱基-茚-4-基甲基比唑-1-基]-N-(1H-四唑-5-基)-乙醯胺 515-98(lH,bs),12.42(lH,s), 8.14(lH,s),6.41(lH,s),5.03 〔2H，s)，3.50(2H，s),2.74-2.7 6(4H,m),2.50(2H, 與 DMSO-d6訊號峰合併）,2.3 l(2H，q), 1.97-2.02(5 H，m)，1.00(3H，t)，0.93(3H，t) .1H-NMR(400MHz,CD30 D)66.49(1H,s),5.04(2H,s),3 .60(2H,s),2.76-2.84(4H,m), 2.54(2H,q),2.43(2H,q),2.02 -2.08(5H,m),l.〇6(3H,t),0.9 9(3H,t). 408(Μ" -i) 3239,29 37,1719, 1617 85 1-羧曱基-5-(5-氣-噻吩-2-基)-4-(7-甲氧基-6-曱基· 茚-4-基甲基)-1Η-。比唑-3-缓酸以及2-羧曱基-5-(5-氣-d塞吩-2-基)-4-(7-甲氧基-6-曱基-茚-4-基曱基)-2H-吡唑-3-羧酸對於主要異構物 57.04(lH,d),6.77(lH,d),6.2 8(lH,s),5.24(2H,s),4.10(2H ,s),3.65(3H,s),2.91(2H,t),2. 83(2H,t),2.00-2.09(5H,m). 459(ΐνΓ -i) 3564,29 03,1744, 1681 $提供NMR平均數值以下化合物也可適用上述方法製備。 86 3-[4-(1Η-吲哚-5-基氧）-3,5-二甲基比唑-1-基]-丙酸 [S. 1 102 1360541 87 [4-(1Η-吲哚-5-基氧）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸 88 2-[4-(7-羥基-茚-4-基氧）-3,5-二曱基比唑-1-基]-丙酸 89 1-{2-[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-吡唑 -1 -基]-乙酿基} - °比洛咬·2·叛酸 90 [3,5·二乙基-4·(7_羥基-6-叱咯啶-1-基曱基-茚-4-基曱基 > 吡唑-1-基]-乙酸 91 3-[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-吡咯啶-1-基曱基-節-4-基甲基）-°比唑-1-基]-丙酸

92 3-[3,5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧甲基-茚-4-基曱基）-吡唑-1-基]-丙酸 93 {3,5-二乙基-4-[7-羥基-6-(。比咯啶-1-毅基）-茚_4-基曱基]- °比嗤-1-基}-乙酸 94 [3,5-二乙基-4-(7-甲氧基-6-甲氧甲基-茚-4-基甲基）_吼唑 -1-基]-乙酸 95 3-{3,5·二乙基_4-[7-羥基-6-(吡咯啶-1-羰基）_茚_4-基甲基]-°比σ坐-1 -基}-丙酸

96 Ν-(4-氯-笨基）_2_[3,5-二乙基-4-(7-經基-6-曱基-茚·4·基曱基）-°比唑-1-基]-乙醯胺生物活性用於治療各種不同代謝失調如肥胖、血脂異常、動脈粥狀硬化、騰島素抗性及代謝症候群等代謝上活躍的類甲 5狀腺化合物，對於食您只有很少影響或沒有影響，且對於甲狀腺受體的親和力越小則更有其效果。本發明化合物針 103 1360541 對它們對〇2的消耗量（代謝的影響）、低密度脂蛋白膽固醇、血糖含量、胰島素含量及食物消耗量（食慾的興奮劑）等的影響進行測試’也利用體外TRE (Thyroid receptor element)受體檢測評估對TRcc 1和ΤΪΙβ 1曱狀腺激素受體的轉 5 錄活性。化合物對於甲狀腺激素受體（TKR)的轉錄活性：THRal和 ΤΗΚβΙ 檢測程序：

15

將pGAL4 (β半乳糖苷酶）/曱狀腺aupGAL4/曱狀腺 βΐ及pLucPur瞬間轉染至C0S7細胞中，此細胞同時轉染有 pLacZNorm以標準化轉染效率。轉染完成的細胞以本發明不同濃度的化合物、載體處理24小時。溶解細胞並監測所有樣本的螢光素酶活性，結果係相較於載體控制組以活性倍數顯示。結果·甲狀腺（αΐ/βΐ )在c〇S7細胞的轉活性 (transactivation) 表2 [合物 --βΐ~~ 載體（10mM NaOH) 0 1 1 T3 20 35 29 0.02 17 13 Τ2 20 20 27 2 14 16 0.2 7 4 104 1360541 0.02 1 2 1 20 1 1 2 20 1 1 3 20 1 1 7 20 3 1 8 20 3 1 9 20 2.5 2

結杲顯示在這樣的實驗條件下，本發明化合物相較於 T3及T2，其THR(ocl)或THR(pi)的轉錄活性明顯較低。體内分析實驗例1 :化合物對於耗氧量、食物消耗量及心贜重量的影響方法：用於研究的C57BL6小鼠（14-1 8週歲）以高脂肪餐（45% kcal脂肪）餵食8-12週。將小鼠放置於個別空間内一週，然 10 後將小鼠存放在監測籠（oxymax cages)勒丨化48小時。每隻小

15 鼠的氧耗量和二氧化碳生產量，係以間接開路量熱儀 (Oxymax，Columbus Instruments, USA (Ling fu et al.， Endocrinology(2004); 145(6); 2591-3))進行基礎紀錄。根據體重和基礎耗氧量，將小鼠隨機分成兩組。 I) 以載體處理組 II) 以待測化合物處理組 105 1360541 .將載體及待測化合物投入小鼠腹腔内持續7-15天。在第8天時以藥物處理後個別測試每隻小鼠的氧耗量，同時計算對於載體的改變百分比。在實驗期間，每天監測食物消耗量，在實驗結束時， 5 犧牲動物並紀錄心臟重量。結果：表3 :待測化合物對於耗氧量、食物消耗量、體重及心臟重量的影響

化合物劑量 (μΜ/kg) 02濃度增加量相對於載體之食物消耗增加量相對於載體之心臟重量增加量 T2 0.05 氺 T2 0.5 *氺 + + T2 2 氺氺 ++ ++ T2 5 氺氺 +++ ++ 1 11 氺沒有改變沒有改變 2 11 氺沒有改變沒有改變 3 11 氺氺沒有改變沒有改變 6 11 氺沒有改變沒有改變 7 11 氺氺沒有改變沒有改變 8 11 氺氺沒有改變沒有改變 9 11 氺氺沒有改變沒有改變 19 11 *氺沒有改變沒有改變 20 11 *氺沒有改變沒有改變 106 1360541 14 11 * 沒有改變沒有改變耗^ 1量改變量： *=增加量<5%，** = 增加量>5% 食物消耗改變量：+=增加量為5-10%，++=增加量為10-20%，+++= 增加量>20% 心贜重量改變量：+=增加量為10-1 5%，++=增加量為15-20%，+++= 增加量>20% 本發明待測化合物顯示在不明顯影響食物消耗量的情況下可增加02消耗量。

10 15

.20 實驗例2 :化合物對於體重、LDL膽固醇、OGTT、空腹血糖含量及空腹胰島素含量之影響方法·· 银食雄性C57BL6小鼠高脂肪餐（Research Diet, New Brunswick, NJ)。在12小時光/暗週期的溫度控制設施中 (22±2°C)，在每個鼠籠内圈養3隻小鼠。在藥物處理開始前以高脂肪餐（45% kcal)餵食小鼠8-12週。根據體重及年齡，自所有小鼠中選出DIO (Diet Induced Obese)小鼠且隨機分為3組，每組15隻動物。組 I 載體（l〇ml/kg) 組II劑量1 組III劑量2 在監測基礎參數前，所有要進行處理的小鼠以載體投遞進行馴化約2週（0.02 Μ磷酸氫二鈉，10 ml/kg i.p., b.i.d)，而後動物以式（I)化合物A或B兩種劑量處理6-12週。處理方式係以腹腔投遞b.i.d.，並監測6-12週的處理對於體重、體 107 1360541 月旨肪、LDL膽固醇、OGTT、空腹血糖和空腹胰島素增加量的影響。胰島素抗性A指數，即HOMA-IR係使用下列公式計算-HOMA-IR評分=空腹血清胰島素（μυ/ηι1)χ空腹血清葡萄糖 5 (mmol/l)/22.5 結果：參數待測化合物載體劑量1 劑量2 血 St(mg/dl) A 217.6 士 5.4 185.9士 5.5** 214.3±6.5 B 240.51±8.7 224.85±6.2 210.43±11.5* 胰島素(ng/ml) A 0.83± 0.14 0·38±0·05** 0.53士 0.05* B 0.90 士 0.13 0.78 士 0.08 0.74±0_13 H0MA_IR A 2.26± 0.36 0.90土 0.13** 1.35±0.14* B 2.7 士 0.4 2.3 土 0.26 2 士 0·4 LDL-C (mg/dl) A 24.96± 1.13 15.18± 1.6# 13.73±0.9# B 30.0± 1.03 27.9± 1.05 26.5± 0.9* 體脂肪(g) A 2.67± 0.26 1.65±0_17** 2_02土0.12* B 3.56土 0.44 2.33± 0.24* 1_9士 0.18** N= 12 to 15/group; * P<0.05; ** P<0.01; # P<0.001

結論· 10 相較於載體，6-12週的待測化合物A及B處理，明顯有效減少體重、體脂肪、LDL膽固醇、空腹血糖、胰島素並改善胰島素抗性。圖1亦顯示待測化合物可改善實驗動物的葡萄糖耐受性。 108 [ς 1 1360541

15

20 整體而言，可總結出本發明化合物對於各種代謝性疾病如血脂異常、胰島素抗性、II型糖尿病、肥胖及代謝症候群有其實用性。上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。參考資料： WHO fact sheet, 2006

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些吡唑衍生物逆轉錄酶抑制劑的以用於治療HIV病毒，以及 W09716422彼露某些具有類視色素活性之苯並二氫吡喃 (chromanyl)和硫苯並二氫0tb 喃（thiochromanyl)化合物。【發明内容】本發明之一實施態樣為一種化合物，其如式（I)所示：

其中，R1及R3為相同或不同，且各自獨立選自於Η、 (CVQ)烷基、（C3-C7)環烷基、i 素、CN、CF3、-0-(CrC6) 烷基、-C02-(Ci-C6)烷基、COOH、-CONH-CQ-Ce)烷基、 -CONH-芳基、-NH2、-CONH-R6、-CONR5、-C!-C3烷基-芳基、-(CVCO 烷基-R6、-NH^CVCd 烷基、-NH 芳基、 -NH-S02-(C丨-C6)烷基、-CH2-NH-(Ci-C6)烷基、 -CH2-CKCVC6)烷基、-CVC3烷基-NR5、R6、R7，其中 q-Q 烷基及c3-c7環烷基選擇性受一或多個取代基所取代，此取代基係選自（C丨-C6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧代（0X0)、 -COOH、-O-CCi-Cd烷基、-Ο-苯甲基、-COCKCVCe)烷基' -CONH^CVCd烷基、-CONR5、-CONH-芳基、-CONH·雜芳基或-CH2NR5 ; 15 1360541 _ /〇存·^月曰修正替換頁 5

10 15

20 R2係選自（C「C6)烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)烯基、 (C3-C6)炔基、-C^OHCi-Cs)烷基-COOH、-(Ci-C3)烷基 -COOH、-(:(0)-((^-(:3)烷基-COO-烷基、-C(0)-C(0)0-(CVC6) 烷基、-C(〇HC丨-C3)烷基-NH-(C丨-C6)烷基、-C(0)-0-(Ci-C6) 烷基、-C(0)NR5、-C(0)NH-(Ci-C6)烷基、-C(0)-(Ci-C3)烷基芳基、-CXOHCbCO烷基-R6、R6、R7，其中該（C丨-(：6)烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)烯基、（C3-C6)炔基選擇性受一或多個取代基所取代，此取代基係選自過έ烷基、氧代 (ΟΧΟ)、-C(0)0H、-ί：(0)-0-(〇ν〇：3)烷基、-(XCO-CHCi-Cd 烷基-芳基、-CCCO-CKCVCO烷基-RK-CONHr-CONi^CVCs) 烷基、-C(0)NH·芳基、-C(0)NH-R6、-CONR5-CONHNH2 ' -CpNI^NH-CCrCe)烷基、-C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、 -C(0)-R8、-C^CONHSCMC^Q)烷基、-C(0)NHS02-芳基、 -C(0)NH0H ' -C(0)NHS02-R6 ' -C(0)NHNH-(C,-C6)^ 1- ' -C(0)NHNH-芳基、-CONH-(CrC2)烧基-芳基、 -C(0)NH-(C丨-C2)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、-NH-(C丨-C6) 烷基、-NH-C(0)-0-(C丨-C3)烷基、-NH-C(0)-(Ci-C3)烷基、 •NHC(O)-芳基、-NHC(0)-(C丨-C3)烷基芳基、-NHC(0)-R6、 -NH-C(0)NR5、-NH-C(0)NH-芳基、·ΝΗ〇（0)ΝΗ-(ί：ι·(：6)烷基、-NHSOXCi-Ce)烷基、-NH-SOr芳基、-NH-S02-R6、鹵素、氰基、-OH、-CKCrCe)烷基、-Ο-芳基、-Ο-雜芳基、 -0-(C丨-C2)烷基-芳基、-so3h、-S02NH-芳基、-so2nh-r6 或-S02NH-(C,-C6)烷基、R6或R7 ; 16 1360541 月％修正替換頁

R4係選自P、Q或T

10

R9選自·ΟΗ、-Ο-烷基、-0S03H、鹵素、-CXCOCKCVCe) 烷基、-C(0)NHR8、-0C(0)-(C丨-C6)烷基、-Ο-過齒烷基、 -0C(0)0-(C丨-C6)烷基、-CONR5、-NHCO-CCVQ)烷基、 -NHC^CO-O-^CVCfi)烷基、-NHC(0)-0-芳基、-NHSOzYCVCO 烷基、-NHS02-芳基、-NHCONR5、或； 0、>〇、^ HO R1G選自Η、鹵素、（CVC6)烷基、烷氧基、芳氧基、 -NHCO-(C丨-C6)烷基、·ΝΗ502-((：ι-(：6)烷基或-NH-S02-芳基; 15 R11 係為-CCKCrQ)烷基、-SOHCVCO 烷基或-so2-芳

20 基； G’選自Η、鹵素或（CVC6)烷基； G”選自氫、（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、鹵素、過鹵烷基、CN、CHO、-(CVC3)烷基芳基、-(CVCd烷基烷基、-CH2R9、-CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、 -CXCOCKCVCe)烷基、-CONH-(C「C6)烷基、-CONR5、 -S02NR5、-S02NH-(C丨-C6)烷基、-S02NH-芳基；η可為 1 或2 : 18 1360541

ίο 15

月而修正替換頁但當R4為Q而R2不為R6及R7時，該化合物包含其醫藥上可接受之鹽類及該鹽類之水合物、溶劑化物、旋轉對映異構物（atropisomers)、區域異構物（regioisomers)、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同份異構物及其前驅藥》在另一實施態樣中，本發明關於一種如上之化合物，然而只包含其醫藥上可接受之鹽類。在另一實施態樣中，本發明包含一種式（IA)化合物之用途，其藉由投予治療上有效劑量之化合物於包含人類之活體哺乳類生物，以用來治療與甲狀腺活性不正常相關之病症’該病症係選自肥胖、胰島素抗性、異常血脂症、代謝症候群、第二型糖尿病、施行替代療法於甲狀腺機能減退之年長者、沮喪、心血管疾病及皮膚病變：

20 其中’Ri及R_3為相同或不同，且各自獨立選自於Η、 (c「c6)燒基、（c3-c7)環烧基、_ 素、CN、CF3、_〇_(c「C6) 炫基、-C02-(Ci-C6)烧基、COOH、-conh-(cvc6)烧基' _C〇NH·芳基、Ah、-CONH-R6、-C0Nr5、-Ci_C3烷基_芳基、-(C,-C3)烷基-r6、_NH_(C丨·c6)烷基、_NH 芳基' -nh-so2-(cvc6)烷基 ' _CH2_NH_(Ci_C6)烷基、 25 _CHr〇-(C|-C6)燒基、-CVC3烧基-NR5、R6、R7，其中 C「C6 19 1360541 一 -攻/5修正替換頁烷基及ere?環烷基選擇性受一或多個取代基所取代，此取代基係選自（C「C6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧代（oxo)、 -COOH、-CKCVC6)烷基、-ο-苯甲基 ' -coo-(cvc6)烷基、 5 -CONIHCVCe)烷基、-CONR5、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基或-CH2NR5 ; R2係選自（CVCd烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)烯基、 (C3-C6)炔基、-CXOMQ-Cs)烷基-COOH、-((VC3)烷基 -COOH、-C^OHCt-Cs)烷基-COO-烷基、-0:(0)-(:(0)0-((:,-0^ 烷基、-C^OHCrCs)烷基-NPHC^-C^)烷基、-C(0)-0_(CVC6) 10 烷基、-C(0)NR5、-C(0)NH-(C丨_C6)烷基、-C(0)-(C丨-C3)燒基芳基、-(:(0)-((^-(:3)烷基-R6、R6、R7,其中該（(VC6)境基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)烯基、（C3-C6)炔基選擇性受— 或多個取代基所取代，此取代基係選自過齒烷基、氧代 (oxo)、-C(0)OH、-(:(0)-0-((^-(:3)烷基、-CiCO-CKCVCs) 15 烷基-芳基、-0(0)-0-((^-(:3)烷基-R6、 -CONH2、 -CONH(C丨-C3)烷基、-C(0)NH-芳基、.C(0)NH-R6、 -CONR3-CONHNH2 、 -C(=NH)NH-(C,-C6)烷基、 -C(=NH)NH2' C(=NH)NHOH' -C(0)-R8' -C(0)NHS02(C,-C6) 烷基、-C(0)NHS02-芳基、-C(0)NH0H、-C(0)NHS〇2-R6、 20 -€(Ο)ΝΗΝΗ-(0ν(：6)烷基、-C(0)NHNH-芳基、-CONH-(C,-C2) 烷基-芳基、-C(0)NH-(Ci-C2)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、 -NHKCVCd 烷基、-NH-QCO-CKCVCJ 烷基、 -NH-qOHCVCO烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(0)-(C丨-C3) 烷基芳基、-NHC(0)-R6、-NH-C(0)NR5、-NH-C(0)NH·芳基、 20 1360541

(CVC6)烷基、_s〇2_(Ci_c6)烷基、·NHS〇2(CrC6)烷基或 -COR8 ； R8係為胺基酸，藉由其之氮原子進行連接； Z = 〇、CH2 或 NH ;

R4係選自P、Q或T

R9選自-OH、-Ο-烷基、-oso3h、齒素、-c(o)o-(crc6) 烷基、-C(〇)NHR8、-OC^OHCVQ)烷基、-Ο-過 i 烷基、 -00:(0)0-((:,-(:6)烷基、-CONR5、-NHCCKCVCe)烷基、 -NHC(0)-0—(Ci-Ce)烷基、-NHC(0)-0-芳基、-NHSOrKG-Ce) 15 烷基、-NHS02-芳基、-NHCONR5、或 HOOC -。、；

R1G選自Η、鹵素、（CVCe)烷基、烷氧基、芳氧基、 -NHCO-(Ci-C6)烷基、-NHS〇2-(Ci-C6)烷基或-nh-so2-芳基； R11 係為-CCKCrCe)烷基、-SOHCVQ)烷基或-S02-芳 20 基； G，選自Η、鹵素或（(VQ)烷基； G”選自氫、（Q-Ce)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、鹵素、過鹵烷基、CN、CHO、-(CVC3)烧基芳基、-(CVQ)烷基 -0-(Ci-C6)烷基、-CH2R9、-CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、 22 1360541 5

20 ，〇#尸月αΓ日修正替換頁不論單獨使用或連接其他基團所使用之「烯基」一詞，係指具有所指碳原子數目之未飽和（=)脂肪族破氫基，其可為未經取代或選擇性經取代。當烯基或其他基團使用下標符號時’下標符號是指基團中可能含有的碳原子數目，舉例而言’「Ca-C6烯基」是指結構中含有3至6個碳的任何烯基’稀基可為直鍵或支鏈狀。不論單獨使用或連接其他基團所使用之「炔基」一詞，係指具有所指碳原子數目之未飽和（Ξ )脂肪族碳氫基，其可為未經取代或選擇性經取代。當炔基或其他基團使用下標符號時，下標符號是指基團中可能含有的碳原子數目，舉例而言，「Cs-C6炔基」是指結構中含有3至6個碳的任何炔基，炔基可為直鏈或支鏈狀。「環烷基」係指具有所指碳原子數目之飽和脂肪族碳氫基，其可為未經取代或選擇性經取代。當炫基或其他基團使用下標符號時，下標符號是指基團中可能含有的碳原子數目，舉例而言，「C^-C：6環烷基」是指結構中含有3至6 個碳的任何環烷基》「芳基」一詞係指芳香族基團，例如：6至1〇員之單環或雙環系統，其可為未經取代或經取代者。代表性的芳基可為笨基、萘基及類似基團。當該環為經取代時，其取代基可選自產素（如F、Cl、Br、I)、羥基、烷氧基、硝基、竣酸、CF3、NHS〇2烷基、NHCO烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基及醯基。 28 1360541 流程1

K2CO3,丙嗣或DMF J. R3COOEt 或 R3COCl，KolBu，THF K. DMF-DMA, 80°C L. NaCN, DMF 中R1、R2、R3、R4及Z如上述所定義，而Y為鹵素或 A. (CH3)3SiCl，四丁基溴化銨,DMSO,乙腈 B. R4OH (XII，XIV，XVI，XVII)或 C. l.R4CHO(Xm)，醋酸-哌啶，曱苯 2. Pd/BaS〇4, H2, 50psi

D. R4CH2Y(XV),NaH,THF E. NH2NH2 . H20，乙醇

F. R2Y，鹼，THF 其 GR2NHNH2,乙醇，醋酸

H. 漠，HBr,曱醇或CCU I. R4OH (XII，XIWI，XVII)或 R4^:

任何離去基團。在具體實施例中，式（I)化合物可由式（11)°比°坐（pyrazole) 衍生物或式（III)二酮衍生物（如流程-1所示）獲得。在鹼（選自金屬氫化物或金屬碳酸鹽）存在之極性非質子型溶劑（如四氫呋喃）中，將式（II)衍生物與經取代之烷基鹵化物，或者與任何含適當離去基團之其他烷基衍生物進行反應，以生產式（I)化合物。同樣地，在醇類溶劑中，將式（III)二酮衍生物與經取代之聯胺衍生物進行反應，以生產式⑴化合物。 39 10 1360541 年/月/斤修正替換頁化合物。而式（IX)化合物則可藉由將式（VI)化合物與二曱基甲醯胺二乙基缩醛進行反應而得。或者，在鹼（如金屬氫化物）的存在下，將式（X)化合物與式（XV)化合物進行反應，接著在醇類溶劑中以適當經取 5 代或未經取代的聯胺進行處理，以分別獲得式（I)及式（II) 化合物。如流程1所示，在氰化鈉存在下，藉由將式（VII)化合物溶解在有機溶劑（如二甲基甲醯胺）中，可獲得式（X)氰衍生物。透過流程1獲得之式（I)化合物可為最終產物，或者可透 10 過適當官能基轉換或使用本領域已知方法而可轉換成式（I) 化合物。式（XII)、（XIII)、（XIV)及（XV)中間產物可如下所示之流程2獲得。

其中G’’=A/低級烷基景/OV氱基/βί/Β/芳基/芳基基：Y=Br/Cl

A. 1.三聚甲醛， MgCI,. TEA. THF E.己胺，TFA 2. Pd-d，甲醇 F硝酸 .aC〇H-水

B. N-i 素琥珀》亞胺:.二異丙胺，THF G.l. Mel, K,CO,( DMF 2. NaBH4，甲

C. AICI,, 170-180 °C H. PPh„ CBr4, THF

D. 三乙基矽烷：.TFA 丨亞砍MIL .THF 如流程2所示，中間物（XII)可由經取代的二氫香豆素 XI或由4-羥茚獲得。在具體實施態樣中，將經取代之式（XI) 41 15 1360541

二氬香豆素與三氯化銨一起加熱，接著在三氟乙酸中以三乙基矽烷還原茚酮（indanone)的酮基，以獲得式（XII)化合物。也可以 US2005/0037925、W09943647及US2002/0040016

所揭露的方法來還原茚酮。另外，於氫氣環境下並在適當 5 藥劑如NH2NH2-KOH-乙二醇或Pd/C的存在下，將4·羥茚與三聚甲醛反應，以獲得可被還原成甲基之醛基取代的化合物，或者使用溫合氧化劑，如續胺酸（sulfamic acid)及亞氣酸鈉，以氧化醛基而獲得酸。因此獲得之酸基則可再與適當的醇類，在金屬酸存在下進行反應，以獲得酯類，或使 10 用適當的胺類及選自碳二醯亞胺（carbodiimide)的耦合劑，以獲得醯胺類。再者，式（XII)的醛基也可使用習知方法獲得氰衍生物。另一方法中，也可將4-羥茚與N-鹵基破珀醯 15

20 亞胺（N-halosuccinimide)在存有催化量的二異丙胺，於較佳溶劑如四氫呋喃或二鹵烷（G”=鹵素）下進行反應，或經磺醯氣處理（G’’=氣），製備自素取代的式（XII)羥節衍生物。將式（XII)化合物或4-羥茚（G”=H)於三氟醋酸中使用己胺處理則可獲得式（XIII)化合物。另一具體實施態樣中，透過將式（XIII)與甲基碘在鹼類存在下進行反應，接著在還原劑如硼氫化鈉存在下進行還原反應，再將所得之中間物分別與四溴化碳及三苯基膦或亞硫醯氣反應，製得式（XV)化合物可由式（XIII)化合物。另一種方法，透過將其在醋酸的存在下，以硝酸處理式（ΧΠ) 化合物或4-羥茚可獲得式（XIV)化合物。式（XVI)及（XVII)中間物可如以下所示之流程3獲得。 42 25 1360541 流程3

其中CT=由素/氱基/«t/S/fifi胺年/月//曰修正替換頁i B 對於 G”=®/CN/fi§ B與C對於G”=甲基 D對於G”=由素

Λ i.三乙基發說,lr A &. Pd-C, H2 2. BB^, MDC

B, 三聚甲接，..MgClj.TCA.THF C, PdC，％，甲 &

D, N·^素垅珀醯亞胺，二異丙胺，THF 藉由使用三乙基矽烷或Pd-C還原二甲氧茚酮的酮基，接著與三溴化硼進行反應，可獲得式（XVI)中間物。

至於G”=甲基的式（XVII)化合物之製備，係以三聚甲醛處理7-曱氧基-節4-醇，接著在適當選自甲醇之醇類溶劑的存在下並於氫氣環境下，以催化還原劑如Pd/C還原中間物來獲得。另外，對於G’’=酯基或醯胺基的式（XVII)化合物之製備，係將式（XVI)化合物與三聚曱醛進行反應獲得，且在如前述之溫和條件下進行氧化反應可將G”轉換成G”=酸基。再者，在金屬酸存在下將酸基與適當的醇類反應可獲得酯類，或使用適當的胺類及選自碳二酿亞胺（carbodiimide) 的耦合劑，亦可獲得醯胺類。至於式（XVII)中G”=氰基，則可選擇適當的氰取代茚酮或使用習知方法將醯胺衍生物轉換成氰類來獲得。另外，鹵素取代的式（XVII)化合物則可將也可將7-甲氧基-茚4-醇（XVI)與N-鹵基破珀醢亞胺（N-halosuccinimide) 43

Claims

1360541 E1S . ，曰修正木| 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物’其如式（I)所示：

(I) _ 其中，R1及R3為相同或不同，且各自獨立選自於Η、 10 (G-Cfi)烷基、（C3-C7)環烷基、鹵素、CN、CF3、_gkCi-c:6) 烷基、-COzKCrCe)烷基、COOH、-CONH^CpCe)烷基、 -CONH-芳基、-NH2、-CONH-R6、-CONR5、-CrCs烧基-芳基、-(C!-C3)烧基-R6、-NH-(Ci-C6)烧基、·νη 芳基、 -NH-S02-(C,-C6)烷基、-CH2-NH-(Ci-C6)烷基、 15 -CH2-0-(CVC6)烷基、-C丨-C3烷基-NR5、苯基、R6、R7，其中Ci-C6烧基及C3-C7環烧基選擇性受一或多個取代基所取 I 代，該取代基係選自（CVC6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧代 (oxo)、-COOH、-CKCVCe)烷基 ' -0-苯甲基、-COO-(CVC6) * 烷基、-CONIHCVCe)烷基、-CONR5、-C0NH-芳基、-CONH· •20 雜芳基或-CH2NR5; R2係選自（Q-Cd烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)烯基、 (C3-C6)炔基、-C(0)-(CrC3)烷基-COOH、-(CrC3)烷基 -C00H、-C(0)-(C丨-C3)烷基-COO-烷基、-C(0)-C(0)0-(Ci-C6) 烷基、-C(〇HCrC3)烷基-NH-(C|-C6)烷基、-C(0)-0-(Ci-C6) 25 烷基、-C(0)NR5 ' -(^C^NFHCVQ)烷基、-C^OHCi-Cd烷 1360541 基芳基、-C(0)-(Ci.C3)烷基-R6、笨基、R6、R7,其中該（C丨-C6) 烷基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)烯基、（c3-c6)炔基選擇性受一或多個取代基所取代，該取代基係選自過齒烷基、氧代 (oxo)、-C(0)OH、烷基、-C(0)_0-(CrC3) 5 烷基-芳基、烷基·Ι16、-(：ΟΝΗ2、_(：ΟΝΗ((：ι·(：3) 烷基、-C(0)NH-芳基、-C(0)NH-R6、-CONR5-CONHNH2、 -CpNI^NIHCVCe)烷基、-C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、 -C(0)-R8、-C^CONHSOdQ-Ce)烷基、-C(0)NHS02-芳基、 -C(0)NH0H' -C(0)NHS02-R6 ' -C(0)NHNH-(C1-C6)^ 1. ' 10 -C(0)NHNH-芳基、-CONH^CVCO 烧基-芳基、 -C^C^NiHCrC^)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、-NH-frCe) 烷基、-NH-CCCO-CKCVCd烷基、-NH-C(0)-(C丨-C3)烷基、 -NHC(O)-芳基、-NHCXOMCrCs)烧基芳基、-NHC(0)-R6、 -NH-C(0)NR5、-NH-C(0)NH_芳基、-NHC(0)NH-(C丨-C6)烷 15 基、-NHS02(CrC6)烷基、-NH-S02_芳基、-NH-S02-R6、鹵素、氣基、-OH、-0-(Ci-C6)烧基、-O-芳基、-O-雜芳基、 > -0-(Ci-C2)烷基-芳基、-so3h、-so2nh_芳基、-so2nh-r6 或-SC^NHKCrCe)烷基、苯基、R6或R7 ; R5連同其所連接之氮原子形成飽和或不飽和（C3-C6)員 20 環，其更可包含1-2個選自〇、N或S之雜原子，且其可選擇性受一或多個選自氧代、-COOH、南素、·ΟΗ、-0-(Ci-C6) 烷基或-(CrCe)烷基之取代基所取代； R6係含1-4個選自Ο、N或S雜原子之5-8員雜芳基，其中該雜芳基環可選擇性受一或多個取代基所取代，該取代基 112 1360541 係選自卤素、-OH、-CKCVC6)烷基、-過南烷基、-((VC6) 烷基、-(C3-C6)環烷基、-SCMCVCe)烷基、氰基、-COOH、 -(:(0)0-(0:,-(:6)烷基、-c(o)o-ch2-芳基、-c(o)o-芳基、 •CONI^CrCs)烷基、硝基、_NH2、-NH^CrCJ烷基、 5 _NHC(〇HCrC6)烷基、-NHC(O)·芳基、-NHSOKCrCd烷基、-CONH2、_S02-(CVC6)烷基、-NHSOJCVCe)烷基或 -COR8 ; > R7係為含1-4個選自〇、N或S雜原子之3-6員雜環，且該雜環可選擇性受一或多個取代基所取代，該取代基係選自 10 氧代、鹵素、-〇-(Ci-C6)烷基、·〇Η、-CF3、（(：丨-06)烷基、 (C3-C6)環院基、氰基、_c〇OH、-C(0)0-(Ci-C6)烷基、 -C(0)0-CH2-芳基、-C(0)〇-芳基、_NH2、-NH-A-Q)烷基、 -NHC(0)-(CrC6)炫基、-NHC(O)-芳基、-CONH2、-S02芳基 (CVC6)燒基、-SOHCVQ)烷基、-NHSOZCi-Ce)烷基或 15 -COR8 ； R8係為胺基酸，藉由其之氮原子進行連接； 1 z = 〇、CH2 或 NH ; R4係選自P、Q或τ

25 炫基、 R 選自.0H、·0-院基、_OS〇3h、齒素、_c(〇)〇_(Ci_c6) 、-C(〇)NHR8、-〇C(〇)-(C丨_c6)烧基、_〇_過㊣烷基、 1360541 -OqCOCHCVQ)烷基、-CONR5、-NHCCKCVCe)烷基' -NHC^CO-O-CCrQ)烷基 ' -NHC(0)-0-芳基、-NHSOHCrCJ

5 烷基、-NHS02-芳基、-NHCONR5、或 ho R1Q選自H、卤素、（CVCO烷基、烷氧基、芳氧基、 -NHCCKCVCO烷基、-ΝΗ502-(〇ν〇：6)烷基或-NH-S02-芳基； R11 係為-CO-CCVCJ烷基、-S02-(CrC6)烷基或-S02-芳

10 基； G’選自Η、鹵素或（CVC6)烷基； G”選自氫、（CrC6)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、鹵素、過鹵烷基、CN、CHO、-(CVC3)烷基芳基、-(CVC6)烷基 -0-(Ci-C6)烷基、-CH2R9 ' -CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、

-(:(0)0((:,-(:6)烷基、-CONH-(CVC6)烷基、-CONR5、 • S02NR5、·SOzNHyCrQ)烷基、-S02NH-芳基；η可為 1 或2 ; 但當R4為Q而R2不為R6及R7時；該化合物包含其醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑化物、旋轉對映異構物（atropisomers)、區域異構物 (regioisomers)、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、及同份異構物。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4選自p 或T。 3.如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物係選自由下列化合物所組成之群組：1 3-[4-(7·羥基-茚-4-基氧）-3, 5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 114 20 1360541 2 3-[4-(1Η-吲哚-5-基曱基）-3, 5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 3 7-[3, 5·二曱基·1-(1Η-四唑-5-基甲基）-1Η-吡唑-4-基氧]-茚-4-醇 4 :7-{3，5·二甲基-1·[2-(1Η-四唾-5-基）-乙基]-1H-唾- 4-基氧}-節-4-醇 5 {2-[4-(7 -經基-節-4-基氧）-3，5·二曱基-0比唆-1 -基]-乙酿胺基}-乙酸 6 : 2 -[4-(7-經基-知-4·基氧）-3，5-二曱基-0比嗤-1 -基]-N-(1H-四唑-5-基）-乙醯胺 7 3-[4-(7-窥基-節-4-基氧）-3-0¾吩-2-基-β比唾-1 -基]·丙酸以及3-[4-(7-經基-節-4-基氧）-5-售吩-2-基-°比咕-1 -基]-丙酸 8 7-[ 1-(1H-四嗤-5-基曱基）-3-嗟吩-2-基-10比唾_4_基氧]_ 茚-4-醇以及7-[1-(1Η-四唑-5-基甲基）-5-噻吩-2-基-1H- °比唑-4-基氧]-節-4-醇 9 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3, 5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 10 5-[4-(7-羥基·茚-4-基氧）-3,5-二甲基比唑-1-基曱基]-1H-0比唆-3-醇 2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3, 5-二甲基-吡唑-1-11基]-乙酸 12 7-[1-(2-羥基-乙基）-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚-4-醇 13 [4-(1Η-吲哚-5-基曱基）-3,5-二曱基-吡唑-1-基]-乙酸 115 1360541 3-[4-(7·甲氧基-6-甲基·節-4-基甲基）-3,5-二甲基。比唑-1-14基]-丙酸 15 7-[3,5-二f基-卜（1H-四唑-5-基甲基）-1Η-°Λ唑-4·基曱基]-5-甲基-茚-4-醇 16 7-[3,5-二異丙基-1-(1Η·四唑-5·基甲基）-1Η-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚-4-醇 17 3-[3,5-二環丙基-4-(7-羥基-茚-4-基氧）-吡唑-1-基]-丙酸 18 3-[4-(7-經基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二異丙基-〇比嗤·1· 基]-丙酸 19 [3,5-二乙基-4-(7-經基-6-甲基-茚-4-基甲基）-"比吐-1-基]_ 乙酸 20 3-[3,5-二乙基-4-(7-經基-6-甲基-節-4-基甲基）-〇比吐-1. 基]-丙酸 21 7-[3,5-二乙基四唑-5-基甲基）_1H-吡唑-4-基甲基]-5-甲基-茚-4·醇 22 [3,5-一環丙基-4-(7-經基-節-4-基氧）·《»比吐基]•乙酸 23 3-[3,5-二乙基-4-(1Η-吲哚-5-基甲基）·吡唑小基卜丙酸 24 2·[4-(1Η-吲哚-5-基甲基）-3,5-二甲基_吡唑·卜基卜乙醇 25 [4-(7-經基-節-4-基氧）-3,5-二甲基-。比。坐_ι·基]_乙酸 26 3-[4-(6-氯-7-經基-茚-4·基甲基）-3,5·二乙基比嗤·ι·基]_ 丙酸 27 [4-(6·氣-7-經基-茚-4-基甲基）-3,5-二乙基比唑·丨_基】·乙酸 116 1360541 28 3-{4-[7-羥基-6-(。比咯啶-1-羰基）-茚-4-基甲基]-3,5-二曱基-D比-1 -基}-丙酸 29 3-[4-(6-氣-7-經基-ip -4-基曱基）-3,5-二甲基比嗅-1-基]· 丙酸 30 1-{2-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑 -1 -基]-乙酿基}-。比洛咬-2 -叛酸 31 7-[3,5-二甲基四唑-5-基甲基）-1Η-吡唑-4-基氧]-5-曱基-節-4-醇 32 [4-(7-羥基-6-曱基-茚-4-基甲基）-3,5-二異丙基-吡唑-1-基]-乙酸 33 3-[4-(7·羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二曱基-吡唑-1-基]-N·異丙基-丙醯胺 34 [4-(7-羥基-6-曱基-茚-4-基氧）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸 35 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基氧）-3,5-二曱基比唑-1-基]-丙酸 36 4_[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基）-3,5-二曱基-吡唑-1-基]-丁酸 37 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基）-3,5-二曱基-吡唑-1-基]·Ν-(1Η-四唑-5-基）·丙醯胺 38 5-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二曱基比唑-1-基甲基]-3H-[1，3,4]噁二唑-2-酮 39 7-{3,5-二甲基-1-[2-(1Η-四唑-5-基）-乙基]-1H-吡唑-4-基曱基}-5-甲基-節-4-醇 117 1360541 40 {2-[4-(7 -經基-6-甲基-Bp -4-基曱基）-3，5-二曱基-0比嗤-1 -基]-乙醯胺基}-乙酸 41 5-[4·(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-1Η-吡唑-3-醇 42 5-[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-節-4-基曱基）-吡唑-1-基甲基]-3H-[1，3,4]噁二唑-2-酮 43 5-{2-[4-(7-羥基-6-甲基-節-4-基曱基）-3,5-二甲基-吡唑 -1-基]-乙基}-311-[1，3,4]噁二唑-2-酮 44 {2-[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-吡唑-1-基]•乙醯胺基}-乙酸 45 6-[4-(7-經基-6-甲基-節-4-基甲基）-3，5-二甲基-D比咕-1 -基甲基]-2-甲基-3H-嘧啶-4-酮 46 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基]-[1,2,4]噁二唑-5-醇 47 7-(1-笨甲基-3,5-二曱基-1H-吡唑-4-基甲基）-5-甲基-茚 -4-醇 48 3-{4-[7-羥基-6-(4-甲基-苯曱基）-茚-4-基甲基]-3,5-二曱基-°比-1 -基}-丙酸 49 2-[4-(7-羥基-6·甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 50 3-[4-(7-羥基-6-異丙基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 51 {4-[7-羥基-6-(4-曱基-苯甲基）-茚-4-基甲基]-3,5-二曱基- 0比唾-1 -基}-乙酸 1360541 52 3-{4-[6-(4-氟-苯曱基）-7-羥基-茚-4-基曱基]-3,5-二曱基-吡唑-l-基}-丙酸 53 {4-[6-(4-氟-苯甲基）-7-羥基-茚-4-基甲基]-3,5-二曱基比唾-1-基}-乙酸 54 4-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-丁酸之鈉鹽 55 3-[4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基）-3, 5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸之鎂鹽 56 3-[4-(7-經基-6-曱基-ip -4-基曱基）-3，5-二甲基-。比嗤-1 -基]-丙酸之鈉鹽 57 3-{3,5-二乙基-4-[6-(4-氟-苯曱基）-7-羥基·茚-4-基甲基]-吡唑-l-基}-丙酸 58 3-[4-(7-曱氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-3-氧-丙酸乙酯 59 [3,5-二乙基-4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基甲基）-吡唑-1-基]乙酸聯氨 60 N-羥基-2-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基 -。比唾-1-基]-乙脉 61 [4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基比唑-1-基]-氧-乙酸乙酯 62 [4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮 63 1-(4-氯-苯基）-4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基曱基）-3,5-二甲基-1H-吡唑 119 1360541 64 2-(4-甲磺醯基-苯基）-l-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基曱基）-3，5 ·二甲基-σ比嗤· 1 -基]-乙飼 65 4-(7-甲氧基-6-甲基-ip -4-基曱基）-3，5-二曱基-σ比嗤-1 -叛酸乙酯 66丙烷-2-磺酸{3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-?，5-二甲基-σ比峻-1-基]-丙基}-酿胺 67 3-[5 -乙氧- 4- (7·曱氧基-6-甲基-Bp -4-基甲基）-3-曱基-°比唑-1-基]·丙酸或3-[3-乙氧-4-(7-甲氧基-6·甲基-茚-4-基甲基）-5 -甲基-0比峻-1 -基]-丙酸 68 [4-(7·羥基-3,6·二甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-乙酸 69 2-[4-(7-經基·6-甲基-節-4·基甲基）·3，5-二曱基-0比^坐-1 -基曱基]-戊二酸 70[4-(7-曱氧基-2,2,6-三甲基-茚-4-基曱基）-3,5-二曱基-。比 °坐-1-基]-乙酸 71 Ν-{2-[4-(7-甲氧基-6-甲基·節-4-基曱基）-3,5-二曱基-吡吐-1 -基]-乙基乙酿胺 72 N-{2-[4-(7-曱氧基-6-曱基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡峻-1-基]-乙基}-甲續酿胺 1 73 4-[4-(7-曱氧基-6-甲基-茚-4-基甲基）-3,5-二甲基-吡唑-1- 基]-1-(甲笨-4-磺醯）-哌啶 74 {3,5-二乙基-4-[6-(4-氟·苯甲基）-7-羥基-茚-4-基甲基]-。比吐- l-基}•乙酸 120 1360541 75 3-{4-[7-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基）-茚-4-基曱基]-3,5-二曱基-°比峻-1 -基}-丙酸 76 2-[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基曱基）-吡唑-1-基]-N-異丙基-乙酿胺 77 3-[4-(7·乙氧幾基氧-6-曱基· Bp -4-基甲基）-3，5-二曱基-0比 , 唑-l-基]-丙酸曱酯 78 [3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-節-4-基曱基）-吡唑-1-基]-乙酸之鈉鹽 ® 79 3-[4-(7-曱氧基-6-甲基-節·4·基甲基）·3-曱基-5-三氟甲基 -σ比峻-1 -基]-丙酸以及3-[4-(7-甲氧基-6-甲基-Bp -4-基甲基）·5·甲基-3-二氣甲基·ϋ比唾-1 -基]-丙酸 80 [4-(4-羥基-3-甲基-5,6,7,8-四氫-萘-1-基甲基）-3,5·二甲基-17比吐《 -1 -基]-乙酸 81 [4-(7 -氣-ip -4-基氧）-3 -嗟吩-2-基-°比吐-1 -基]-乙酸以及 [4-(7-氣-節-4-基氧）-5-噻吩-2-基比唑-1-基]-乙酸 82 {4-[7-甲氧基-6-曱基-2-(4-硝基-苯氧）-茚-4-基甲基]-3,5-二甲基-σ比0坐-1 -基}-乙酸 83 [5-酿胺- 4-(7 -甲氧基-6·甲基-ip -4-基甲基）-3-(4-曱氧基_ 苯基）-°比唑-1-基]-乙酸以及[3-醯胺-4·(7-曱氧基-6-曱基· 節-4-基甲基）-5-(4-甲氧基-苯基）·。比唑-1-基]-乙酸 84 2-[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-節-4-基甲基）-吡唑-1-基]-Ν-(1Η·四唑-5-基）-乙醯胺 121 1360541 85 1-叛甲基-5-(5-氣-噻吩_2_基）-4-(7-甲氧基-6·甲基-茚_4· 基甲基）-1Η-吡唑_3·羧酸以及2·羧甲基-5-(5-氣-噻吩-2-基）-4-(7-甲氧基·6·甲基·茚·4_基甲基）_2H•吼唑·3·羧酸 86 3-[4·(1Η-吲哚-5-基氧）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-丙酸 87 [4-(1Η-叫丨哚-5-基氧）-3,5-二甲基比唑-1-基]•乙酸 88 2-[4-(7-羥基-節-4-基氧）-3,5-二甲基-nt吐-1-基]•丙酸 89 1 ·{2-[3，5_ —乙基-4-(7-經基-6-甲基-節-4-基甲基）-°比唾 -1-基]•乙酿基}-"比洛咬-2-叛酸 90 [3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-吡咯啶-1-基甲基-茚-4-基甲基）-°比嗤-1-基]•乙酸 91 3-[3,5-二乙基·4-(7-羥基-6-吡咯啶-1-基甲基-茚-4·基甲基）-°比唑-1-基]-丙酸 92 3-[3,5-二6基-4-(7-甲氧基-6-甲氧曱基-茚-4·基甲基）-吡唑-1·基]-丙酸 93 {3,5·二乙基-4-[7-羥基-6-(吡咯啶-1-羰基）-茚-4-基甲基]- 吡唑-l-基}-乙酸 94 [3,5-二乙基-4-(7-曱氧基-6-甲氧曱基-茚-4-基甲基）·。比唑 -1·基]•乙酸 95 3-{3,5-二乙基-4-[7-羥基-6-(吡咯啶-1-羰基）-茚-4-基甲基]-吡唑-l-基}•丙酸 96 N-(4-氣·苯基）·2·[3,5-二乙基-4-(7-羥基-6-甲基-茚-4-基甲基）-吡唑-1-基]-乙醢胺 122 1360541 4. 一種醫藥組成物’包括治療上有效劑量之如申請專利範圍第1項或第3項所述之一個或多個化合物，且選擇性與醫藥上可接受之鹽類、稀釋劑或載體結合。 5. —種如申請專利範圍第丨項或第3項所述之一個或 5 多個化合物之用途，係用以製備治療活體哺乳類生物肥胖之藥劑。 6. —種如申請專利範圍第1項或第3項所述之一個或 > 多個化合物之用途，係用以製備改善活體哺乳類生物之胰島素抗性及/或防止或延緩活體哺乳類生物朝向真糖尿病 10 (frank diabetes)發展之藥劑。 7. —種如申請專利範圍第1項或第3項所述之一個或多個化合物之用途’係用以製備防止以及治療活韹哺乳類生物之異常血脂症之藥劑。 8. —種如申請專利範圍第1項或第3項所述之一個或 15多個化合物之用途，係用以製備防止以及治療活體哺乳類生物之代謝症候群之藥劑。 1 9. 一種如申請專利範圍第1項或第3項所述之一個或多個化合物之用途，係用以製備防止以及治療活體哺乳類生物之與甲狀腺激素活性不正常相關疾病或失調之藥劑。 20 10.如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該疾病或失調係選自1)與過度脂肪累積改變粒線體功能相關之病症、2)因血液或組織脂質量不平衡所造成之脂質失調3)葡萄糖耐受度受損4)第二型糖尿病5)甲狀腺機能減退之年長者其替代療法6)沮喪7)心血管疾病以及8)皮膚病變。 123 1360541 11. 一種式（ΙΑ)化合物之用途，其用於製造於活體哺乳類生物中預防或治療與甲狀腺活性不正常相關之病症的藥劑，該病症係選自肥胖、胰島素抗性、異常血脂症、代謝症候群、第二型糖尿病、甲狀腺機能減退之年長者其替代 5 療法、沮喪、心血管疾病及皮膚病變：

10

其中，R1及R3為相同或不同，且各自獨立選自於Η、 (Ci-C6)烧基、（C3-C7)環烧基、_ 素、CN、CF3、-0-(Ci-C6) 烷基、-COHCVQ)烷基、COOH、-CONH^CVC^)烷基、 15 -CONH-芳基、-NH2、-CONH-R6、-CONR5、-(：广(：3烧基-芳基、-(CkCs)烷基-R6、-NH-(C丨-C6)烷基、-NH 芳基、 • -NH-SOHCVQ)烷基、-CH2-NH-(C 丨-C6)烷基、 -CH2-CKCrC6)烷基、-CVQ烷基-NR5、笨基、R6、r7，其中Ct-Ce烷基及(：3-(：7環烷基選擇性受一或多個取代基所取 20 代，且該取代基係選自（C!-C6)烷基、鹵素、氰基、-OH、氧代（ox。）' -COOH、-0-(C「C6)烷基、-Ο-苯甲基、-COCKCVQ) 烷基、-CONH-(C丨-C6)烷基、-CONR5、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基或-CH2NR5; R2係選自（Ci-Ce)烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)烯基、 25 (C3-C6)炔基、-C(0)-(CrC3)烷基-COOH、-(C丨-C3)烷基 124 1360541 5 Ο 10 15

20 -COOH' -C(〇HCrC3)烷基-COO-烷基、-c(o)-c(o)o-(cvc6) 烷基、)烷基-NH-CCi-Ce)烷基、-0:(0)-0-((:,-(:6) 烷基、-C(0)NR5 ' 烷基、-QOHCVCs)烷基芳基、-C^OHC^-CO烷基-R6、苯基、R6、R7,其中該（C「c6) 烷基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)烯基、（c3-c6)炔基選擇性受一或多個取代基所取代，該取代基係選自過齒烷基、氧代 (oxo)、-C(0)OH、-0:(0)-0-(0^-0:3)烷基、-(:(0)-0-(0^-(:3) 烷基-芳基、-(:(0)-0-((:,-(:3)烷基-R6、-CONH2、-CONI^CVCs) 烷基、-C(0)NH-芳基、-C(0)NH-R6、-CONR5-CONHNH2、 -C(=NH)NH-(CrC6)烷基、-C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、 -C(0)-R8、-(^CONHSCMCrCe)烷基、-C(0)NHS02-芳基、 -C(0)NH0H' -C(0)NHS〇z-R6 ' -C(0)NHNH-(C1-C6)^, 1- ' -C(0)NHNH-芳基、-CONH^CVCz)烧基-芳基、 -CXCONH-iCVCz)烷基-R6、-CH2NR5、-NH2、-ΝΗ-(〇ν(：6) 烷基、-NH-C(0)-0-(C丨-C3)烷基、-NH-C(0)-(C丨-C3)烷基、 -NHC(O)-芳基、-NHC(0)-(C丨-C3)烷基芳基、-NHC(0)-R6、 -NH-C(0)NR5、-NH-C(0)NH-芳基、-1^110：(〇)>^-((：1-(：6)烷基、-NHSOdCi-Q)烷基、-NH-S02-芳基、-NH-S02-R6、鹵素、氰基、-OH、-0-(CVC6)烷基、-O-芳基、-0·雜芳基、 -0-(C丨-C2)烷基-芳基、-so3h、-S02NH-芳基、-S02NH-R6 或-SC^NHKCrQ)烷基、苯基、R6或R7 ; R5連同其所連接之氮原子形成飽和或不飽和（C3-C6)員環，其更可包含1-2個選自Ο、N或S雜原子，且其可選擇性 125 1360541 受一或多個選自氧代、-COOH、i素、-OH、-0-(0:,-06)烷基或-(Ci-C6)烷基之取代基所取代； R6係含1-4個選自〇、N或S雜原子之5-8員雜芳基，其中該雜芳基環可選擇性受一或多個取代基所取代，該取代基 5 係選自鹵素、-OH、-CKQ-Q)烷基、-過鹵烷基、-((VQ) 烷基、-(C3-C6)環烷基、-SOKCi-Ce)烷基、氰基、-COOH、 -c(o)o-(c〖-c6)烷基、-c(o)o-ch2-芳基、-c(o)o-芳基、 -CONH(C丨-C3)烷基、硝基、_NH2、-NH^CVCJ烷基、 > -NHQOHCrQ)烧基、-NHC(O)·芳基、-NHS02(C,-C6)烷 1〇基、-CONH2、-SOHCVCe)烧基、-NHSOKCt-Ce)烧基或 -COR8 ; 15 β 20 R係為含1-4個選自〇、Ν或S雜原子之3-6員雜環，且該雜環可選擇性受一或多個取代基所取代，該取代基係選自氧基、南素、-CKCVQ)烧基、·〇Η、-CF3、（CVC6)炫基、 (C3-C6)環烧基、氣基、·〇〇〇Η、_c(〇)CKCi C6)烷基、 -c(o)o-ch2-芳基、-C(0)0·芳基、-NH2、_NH (C -C6)烷基 -nhc(〇HcvC6)烷基、·ΝΗ(：(0)·芳基、<〇ΝΗ2、_s〇2芳基 (c,-c6)烧基、-soncrQ)燒基、_nhs〇2(Ci C6)院基或 -COR8 ; R8係為胺基酸，並藉由其之氮原子進行連接； z = Ο、CH2 或 NH ; R4係選自P、Q或T

1360541 R9選自-OH、-Ο-烷基、-0S03H、鹵素、-0(0)0-((:,-(:6) 烷基、-C(0)NHR8、-0C(0)-(CrC6)烷基、-Ο-過鹵烷基、 -0(:(0)0-((^-(:6)烷基、-CONR5、-NHCCKCVCd烷基、 -NHCCCO-O-JCrQ)烷基、-NHC(0)-0-芳基、-NHSOHCrQ) 烷基、-NHS02-芳基、-NHCONR5、或 hooc 。；

ίο R1Q選自Η、鹵素、（CrC6)烷基、烷氧基、芳氧基、 -NHCCKCVCe)烷基、-NHSOHCrQ)烷基或-NH-S02-芳基； R11係為 H、（CVQ)烷基、-CO-(C〗-C6)烷基、-S02-(C,-C6) 烷基或-so2-芳基； 15 G’選自Η、鹵素或（Ci-Cfi)烷基；

.20 G”選自氫、（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、鹵素、過鹵烷基、CN、CHO、-(CVC3)烷基芳基、-(CrQ)烷基 -CKCVCe)烷基、-CH2R9、-CH2芳基、-CH2NR5、-COOH、 -C(0)0(Ci-C6)烷基、-CONH-(C,-C6)烷基、-CONR5、 -SO2NR5、-S02NH-(C丨-C6)烷基、-S02NH-芳基；η可為 1 或2 ; 該化合物包含其醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑化物、旋轉對映異構物（atropisomers)、區域異構物 (regioisomers)、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、及同份異構物。 127 1360541 12. —種如申請專利範圍第1項所述之化合物之製備方法，其包括： 5 \ Z (i)在適當鹼及適當溶劑存在下，將式（II)之化合物與式R2-Y之化合物進行反應，其中γ為離去基團且較佳為卤素；或

10 (ii)將式（III)或（IX)之化合物與式r2NHNH2之聯氨水合物或受適當取代之式11~11>1112聯氨進行反應；或 15

Ο R III

IX (iii)在適當鹼及適當溶劑存在下，將式（χΠΙ)之化合物與式（V)之化合物進行反應，接著由適當的還原劑進行還原 20 反應；或 R*—CHO XIII (iv)在適當鹼及適當溶劑存之化合物與式（V)之化合物進行反去基團且為_素；或

Ο 0 V 在下，將式（XV) 應，其中Y為離 ‘一ch2y XV

CN 128 X V 25 1360541 (v)在鹼存在下，將式（IV)之化合物與R4OH或R4NH2. 之化合物進行反應， F

5 其中R1、R2、R3及R4如申請專利範圍第1項所定義。

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