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TWI353251B - Somatostatin-dopamine chimeric analogs & uses ther - Google Patents

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TWI353251B
TWI353251B TW096129777A TW96129777A TWI353251B TW I353251 B TWI353251 B TW I353251B TW 096129777 A TW096129777 A TW 096129777A TW 96129777 A TW96129777 A TW 96129777A TW I353251 B TWI353251 B TW I353251B
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TW
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thr
dtrp
cyclo
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TW096129777A
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Inventor
Zheng Xin Dong
Yeelana Shen
Michael Dewitt Culler
Original Assignee
Ipsen Pharma Sas
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Publication date
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1353251 九、發明說明： 發明所屬之技術領域 本發明是關於生長激素釋放的抑制因子-多巴胺嵌合 型類似物及其治療使用的相關方法。 先前技術 多巴胺是一種兒茶酚胺神經傳導物質，與巴金森症和 精神分裂症的發病相關。多巴胺及相關分子能抑制小鼠體 内幾種惡性腫瘤的生長，該活性是歸結於在惡性黑色素瘤 中抑制腫瘤細胞增殖、刺激對腫瘤的免疫、或對於黑色素 新陳代謝的影響。最近的研究顯示内皮細胞内有D2多巴 胺受體存在。近來亦有報告指出，多巴胺能在非毒性層次 上選擇性地強烈抑制VPF/VEGF的血管滲透以及血管生 成作用。 生長激素釋放的抑制因子（SS)是一種十四肽 • (tetradecaPePtide)，具有抑制腦下垂體、胰臟和胃腸道 等組織内多種分泌過程的潛力。此外，它也是中樞神經系 統的神經調節素。這些s s的生物效應均屬抑制性質，是 由一系列具有五種亞型（SSTR1 _ SSTR5)的G蛋白質耦 合受體所引發。這五種亞型對於内生的SS配位基具有相 似的親合力，但在各種組織的分佈各有不同。生長激素釋 放的抑制因子對這五種受體（SSTR)亞型都有相當高而一 致的結合親和力。 已證明SS可以調節細胞增殖，方法是透過SSTR1 5 1353251 -2、- 3、- 4和-5亞型阻止細胞生長，及（或）透過SSTR-3 亞型造成細胞凋零。SS和各種類似物在體内外都能透過特 定的SS受體（SSTR’s)及可能不同的後受體作用抑制正 常與瘤性細胞的增殖。此外’正常與瘤性的人類組織會表 現出特異S S T R亞型，使不同組織對各種S S類似物產生 不同的親和性，並對其療效產生相異的臨床反應。 與各種生長激素釋放的抑制因子受體亞型的結合可用 來治療不同病狀及（或）疾病。例如，生長激素的抑制與 與生長激素釋放的抑制因子第2型受體（"SSTR2")有 關’膜島素的抑制則與生長激素釋放的抑制因子第5型受 體（S S 丁 R 5 ")有關。活化第2型和第5型受體能抑制生長 激素，特別是生長激素腺腫瘤（肢端肥大症）以及甲狀腺 分泌激素（T S Η )分泌腺腫瘤。活化第5型而非第2型受 體，則能治療泌乳激素分泌腺腫瘤。其他與活化生長激素 釋放的抑制因子受體亞型有關的適應症包括抑制胰島素及 (或）昇糖素以治療糖尿病、血管病、增殖性視網膜病變、 黎月現象和腎臟病；抑制胃酸分泌以治療消化性潰瘍、腸 皮膚和騰腺皮膚摩管、大腸激躁症、傾食症候群、稀便症 候=、愛滋病相關腹填、化療性腹填、急性或慢性騰臟炎 及胃腸激素分泌腫瘤；治療肝癌等癌# ;抑制也管新生. 治療關節炎等發炎性疾病；視網膜錢；慢性異體移植排 斥’：管成形術；預防移植血管及胃腸出血。理想上，會 &多種特定生長激素釋放的抑制因子受體亞型來 選擇生長激素釋故的抑制因子類似物，以達成期望的生物 6 1353251 反應，並減少與其他可能導致不樂見副作用或失去效用的 受體亞型產生交互作用。 正常的人體濾泡旁c細胞及髓質性甲狀腺癌（Μ τ c) 會表現生長激素釋放的抑制因子及其受體（SStr_i至 SSTR-5)。MTC是一種源自甲狀腺濾泡旁c細胞的腫 瘤，該細胞會製造抑鈣素（CT)、生長激素釋放的抑制因子 和其他幾種肽。近來研究顯示人體MTc表現出33和 鲁 SSTR’s’sS和SS類似物則能促使血漿的CT含量降低， 並改善MTC患者的症狀。另一項最近的研究則顯示ss和 ss類似物，特別是SSTR]和SSTR_2，能抑制腫瘤細 胞增殖’顯示特定的SSTR亞型能調節MTC的細胞生 長。對於可以選擇性影響MTC細胞生長的SStr型類似 物進行開發與特性描述，將有助於臨床與治療的應用。 發明内容 • 本發明是基於對可同時保留生長激素釋放的抑制因子 和多巴胺活性的生長激素釋放的抑制因子·多巴胺嵌合型 類似物之發現。據s忍為’本發明的故合型類似物在體外具 有做為研究工具、診斷性測定等功用，在體内則可做為診 斷或治療試劑。本發明較佳的嵌合型類似物不論是單獨或 聯合作用時都比内生生長激素釋放的抑制因子和多巴胺更 有活性。 因此’本發明的第一個層面是一種嵌合型類似物（i ) 具有至少一種能與一種或多種生長激素釋放的抑制因子受 7 1353251 體結合的基團’以及（2)具有至少一種能與一種或多種多巴 胺受體結合的基團，或是其等之一藥學上可接受鹽。 在第一層面的第一實施例中，嵌合型類似物是由分子 式（I)組成’
其中： X 是 H、Cl、Br、I、F、-CN、C1.10&*、C1-1〇 異烷基、C2.1Q烯基、C2_1()炔基、取代c丨-丨。烷基、取代 Ch丨〇異烷基、取代C2-1()烯基或取代C2-1Q炔基； R1是H、Cue烷基、（V丨〇異烷基、c2-i〇烯基、 C2_10炔基、取代（：丨_1()烷基、取代C丨-異烧基、取代 C2-1G稀基、取代C2-10炔基或-CN ’ R2和R3分別是Η或不存在，前提是R2和R3不存 在時，它們速結的碳原子之間有雙鍵， R4是H、C丨.1〇烷基、Cu異炫基、C2-i〇稀基、 C2_10炔基、取代C^o烷基、取代Ci-i〇異烧基、取代 C2-1G烯基、取代C2.1G炔基； γ 是 _〇、_c(0) -、- S-、- S-(CH2)s-C(0)-、 δ 1353251 -s(o)-、-S(0)2-、-SC(O)-、-OC(〇)-、 -N(R5)-C(0)-或-N(R6)-; 當 Y 為-S -、- S(〇) -、- S(0)2 -、-O-或-N(R6)-時，L 是-(CH2)p-C(0)·;或當 Y 為-N(R6)-、-0-或-S-時，L 是-(3(0)-(0117118)9-(:(0)-:或當 Y 為- C(O)-、 SC(O)-、-0C(0)_、-S-(CH2)s-C(〇)-或 -N(R5)-C(0)-時，L 是（胺基酸）t ; W 是-CR9、R1 〇-; R5和R6分別是H、C^o烷基、取代C^o烷基； Cl-ίο異烧基、取代C!-i〇異烧基、C2-10炼基、取代C2-10 烯基、C2-1()炔基、取代C2_1G炔基、芳基、烷基芳基或取 代烧基芳基； 117、尺8、119和尺10分別是11、？、（：1、31>、1、€1-1〇 烧基、取代Cmo烷基；Ci.w異烷基、取代Cbio異烧基、 C2-1G烯基、取代C2-1G烯基、C2.1G炔基、取代c2_10炔 基、芳基、烷基芳基或取代烷基芳基；或R7和R8可以隨 意組成一個環狀結構；或R 9和R丨〇可以隨意組成一個環 狀結構； i是1-10，前提是i為1時，R1不是H'Ch烷基、 丙烯基、烯基或_CN，R4不是η或-CH3，R5、、R7 和R8分別不是η或Ci-5烷基，l不是- (Doc)t-，X不 是 11、（：1、31*、1、17、_〇>1或（：1.5烷基，而且119和 R 1 〇分別不是Η ; m是0或1 ; 9 1353251 η 是 Ο -1 〇 ; ρ 是 1 - 1 Ο ; q 是 1 - 5 ; s 是 1 - 1 Ο ; t是1 - 1 ο ;以及 Ζ疋至少一種生長激素釋放的抑制因子受體的配位 基；或
一種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生時分別連上Ζ的Ν末 端或内部胺基團或羧酸基團或羥基團。 在最初實施例的第二層面中，嵌合型類似物是由分子 式（II)組成，
其中： X 是 Η、Cl、Br、I、F、_CN，Cl.10 烷基、Cl-10 異院基、C2-i〇稀基、C2-i()块基、取代烧基、取代 Cl-ίο異院基、取代C2_1()稀基或取代c2_1G快基； R1是Η、Ci-i〇烷基、C丨.丨〇異烷基、c2.10烯基、 10 1353251 C2-IO块基、取代Cl-ίο烧基、取代Cl-ίο異烧基、取代 C2-10稀基、取代C2-1Q快基或-CN， R2和R3分別是Η或不存在，前提是R2和R3不存 在時，它們連結的碳原子之間有雙鍵； R4是Η、Ci.io统基、Ci.io異烧基、C2-10稀基、 C2-10炔基、取代q-丨〇烷基、取代Cuo異烷基、取代 C2-10稀基或取代C2-10快基； R5是Η、（：,-!〇烷基、Cmo異烷基、C2.1()烯基、 C2-1G炔基、取代C^o烷基、取代C^o異烷基、取代 C2-10稀基、取代C2-10快基或分子式 組-（CH2)rN(Rll，R12); γ 是 _〇_、- C(O)-、- S·、- SC(O)-、- OC(O)-、 -N(R6)-C(0)-、-N(R7)-或-N(R8)-(CH2)S-C(0)-; 當 γ 為-S -、-O-或-N(R7)-時，L 是 -(ch2)p-c(o)-;或 當 Y 為-N(R7)-、-0·或-S-時 ’ L 是 -C(0)-(CR9R10)q_C(0)-;或 當 Y 為-C(0)-、SC(O)-、-〇C(0) -、 -N(R8)-(CH2)S-C(0)-或-N(R6)-C(0)-時 ’ L 是（胺 基酸）t ; W 是-CR9、R1 Ο-; R6、R7和R8分別是Η、Cho烷基、取代（^.10烷 基、Cuo異烷基、取代Ci-io異烷基、C2-1()稀基、取代 C2_1()烯基、C2.10炔基、取代C2-1〇炔基、芳基、烧基芳 11 1353251 基或取代烷基芳基； R9 和 R10 分別是 Η、F、Cl、Br、I、Ci-i〇 烧基、 取代C丨-丨〇烷基；C丨-丨。異烷基、取代C!-丨〇異烷基、C2-i〇 烯基、取代C2.10烯基，C2_1()炔基、取代C2-io炔基、芳 基、烷基芳基或取代烷基芳基；或R9和Rl〇可以隨意組 成一個環狀結構； R11和R12分別是H'Cuo烷基、取代Ci-io烷基； C!-丨〇異烷基、取代C!_丨〇異烷基、C2 -丨〇烯基、取代c2-io 稀基、C 2 - 1 Q快基、取代C 2 - 1 Q快基、方基、统基方基或取 代烷基芳基； i是1-10，前提是i為1時，R1不是烷基、 丙烯基、烯基或-CN，R4不是Η或-CH3，R5不是Cu 烷基組或分子式組-(CH2)rN(CH3)v，R6、R7、R8、 R9和Rl〇分別不是Η或Cu烷基，L不是-(Doc)t-， 或 X 不是 H、Cl、Br、I、F、- CN 或 C!_5 烷基； m是〇或1 ; η 是 2-10 ; Ρ 是 1 - 1 0 ; q 是 1 - 5 ; r是卜8 ; s 是 1 - 1 0 ; t 是 1 - 1 0 ; v 是 2-3 ; Z是至少一種生長激素释放的抑制因子受體的配位 12 1353251 基；或 —種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生時分別連上Z的N末 端或内部胺基團或羧酸基團或羥基團。 在第一層面的第三實施例中，申請專利範圍第1項的 搬合型類似物是由分子式（111)組成， R4-0
R5-0
R1 (W)n—Q-X-j-Z (III) 其中： R2 是 H' -N(R11)N(R12，R13)、-N(R6R7)或 -COOH ； R4和R5分別是H、C丨-丨〇烷基、取代Ci-丨〇烷基； C^o異烷基、取代Cmo異烷基、C2.1()烯基、取代c2-10 稀基、C2-10炔基、取代C2-10炔基、芳基、烧基芳基、取 代烷基芳基或R8-C(0)-; W 是-CR9R10-或一（CH2)q-NH-(CH2)r-; R1、R6、R7、R8、R11、R12和R13分別是H、 C 1 1 〇院基、取代Cl.lO烧基’ Cl-l〇異炫1基、取代Cl-10 異烷基、C2_1Q烯基、取代C2.1()烯基、c2-1()炔基、取代 C2.1G炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基芳基； R9 和 R10 分別是 Η、-OH、-CN、-N〇2、F、C1、
Br、I、烷基、取代Ci-iQ烷基；Ct.w異烷基、取 13 1353251 代Cuo異烷基、c2.l0烯基、取代C2-10烯基、C2·丨〇炔 基、取代C2-1G炔基、烷基芳基、取代烧基芳基或芳基； X is Ci-i。烧基、取代C〖-i〇炫基，Ci-i〇異烧基、 取代Ci-i〇異烧基，C2-10稀基、取代C2-10稀基，C2-10 炔基、取代c2-1()炔基、烷基芳基、取代烷基芳基、芳基 或醯基； Q是C或N;前提是Q為N時R2不存在； i 是 1 - 1 0 ; η 是 1 - 6 ; q 是 1 - 6 ; r 是 1 - 8， Z是至少一種生長激素釋放的抑制因子受體的配位 基；或 、 一種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生分別連上z 叩N末端 φ 或内部胺基團或羥基團。 在第一層面的第四實施例中’嵌合型類似铷β 切疋由分子 式（IV)組成， 「
14 1353251 其中： R1和R2分別是Η、Ci.io烧基、取代Ci-io烧基’ Cuo異烧基、取代Ci -丨0異烧基、C2-10烯基、取代C2·10 烯基、C2-io炔基、取代C2_1G炔基、芳基、烷基芳基或取 代烷基芳基；
R3、R4、R5、R6 和 R7 分別是 H、-〇H、-CN-N02、 F、Cl、Bi·、I、Cbw烷基、取代（：丨-丨。烷基；（：卜“異 烷基、取代Cm。異烷基、C2_10烯基、取代c2_1G稀基、
Cno炔基、取代Cno炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基 芳基； W 是—CR4R5-; Y 是 _(CR6R7)m-C(0)-或醯基； m 是 0 - 1 0 ; η 是 1 - 6 ; Ζ是至少-種生長激素釋放的抑制因子受體的配位
;以及 生分別連上Ζ 嵌合型類似物 的Ν末端 是由分子 一種其等之一藥學上可接受鹽 中括號内的每個基團在每次發 或内部胺基團或羥基團。 在第一層面的第五實施例中， 式（V )組成，
15 (V) 1353251 其中： P 是-N(R3R4)或 Η ; X是Ν或S ; W 是-CR5R6-; Y 是-(CR7R8)m-C(0)_ ; R1、R3和R4分別是烷基、取代Ci-i〇烷· 基；（：丨_丨〇異烷基、取代C丨·！〇異烷基、C2-i〇稀基、取代 φ C2.1()烯基、C2-1()炔基、取代Cno快基、芳基、炫基芳 基或取代烷基芳基； 112、115、110、117和118分別是只、_〇只、_〇1_、 NOrF'CM'Br'I'Cuo 烷基、取代 Cuo 烷基；Ci-io 異烷基、取代（:卜㈠異烷基、C2-1()烯基、取代Cuo烯基、 C2-1()炔基、取代C2.1G炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基 芳基； i 是 1 - 1 0 ; φ m 是 〇 - 1 〇 ; η 是 0-6 ; Ζ是至少一種生長激素釋放的抑制因子受體的配位 基；或 一種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生分別連上z的Ν末端 或内部胺基團或羥基團。 在第一實施例的第六個層面中，嵌合型類似物是由分 子式（V I )組成， 16
1353251 (VI) 其中： γ 是-(CR2R3)m-C(0)-或醯基； R1是Η、Ci-io烧基、取代丨〇烧基；Ci-iO異炫* 久、取代Ci-IG異烧基、C2-I0稀基、取代C2-10稀基、 C2.lQ炔基、取代C2-U炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基 芳基； R2 和 R3 分別是 H、-OH、-CN-N02、F、Cl、Br、 I、Cl-10院基、取代Cl-ίο院基；Ci_i〇異烧基、取代C1.10 異炫基、C2.10稀基、取代C2-10婦基、C2.IQ炔基、取代 C2.1()炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基芳基； i 是 1 _ 1 0 ; m 是 0 - 1 0 ; Z是至少一種生長激素釋放的抑制因子受體的配位 基；或 一種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生分別連上Z的n末端 或内部胺基團或羥基團。 在第一層面的第七實施例中，嵌合型類似物是由八 式（VII)組成， 17 1353251
(VII) Μ 其中： Ρ 是—N(R3R4)或 Η ; L 是- (CR7R8)m-C(0) -或醯基； Y是C^o烷基、取代Chio烷基；異烷基、取 代Cl-lQ異炫•基、C2-10稀基、取代C2-10稀基、C2.10快 基、取代C2-10炔基、芳基、炫》基芳基或取代院基芳基或 不存在， 111、尺2、115和116分別是11、-011、-€>1、->102、 F、Cl、Br、I、C丨_丨0烷基、取代Cl-丨。烷基；c丨1〇異 烧基、取代C丨-1。異烷基、C2_丨〇烯基、取代c2_1()稀基、
Cno快基、取代C2.1()炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基 芳基； R3和R4分別是Η、
代烷基芳基； i 是 1 - 1 0 ; 基；或 m 是 〇 - 1 〇 ;
18 1353251 :以及 生分別連上z的N末端 後合型類似物是由分子 一種其等之一藥學上可接受鹽 中括號内的每個基團在每次發 或内部胺基困或羥基團。 在第一層面的第八實施例中， 式（VIII)組成，
其中： X 和 Y 分別是-OH、-0R4 或 R5-C(0)-〇_ ; L 疋一（CR3R4)m-C(0) -或酿基； R1、R2、R3 和 R4 分別是 H、-OH、F、Cl、Br、1、 -CN'NOz'Ci-M烷基、取代Cuo烷基；Chw異烷基、 取代Chw異烷基、C2_10烯基、取代C2_10烯基、C2.10 炔基、取代C2-1()炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基芳基； 或R 2和R 3可以隨意組成一個環狀結構； R5是Η、C丨-ίο現基、取代Ci.io院基；Ci_10異烧 基、取代Cl-ίο異烧基、C2-10烤基、取代C2-10稀基、 C2.1()炔基、取代C2_1()炔基、芳基、烷基芳基或取代烷基 芳基； i是卜1 0 ; m 是 〇-1〇 ; 19 1353251 z是至少-種生長激素釋放的抑制因子受體的配位 基；或 一種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生分別連上2的N末端 或内部胺基囷或羥基團。 在第一層面的第九實施例中，嵌合型類似物是由分子 式（IX)組成，
其中： X 和 Y 分別是-OH、-0R4 或 R7-C(0)-0_ ; Q 是—（CR5R6)m-C(0) -或酿基； Φ 1^、尺2、113、114、115和厌6分別是11、_〇11、17、 〇1、81*、1、_(：>1、>1〇2、0：1-1。烷基、取代（：1_1()烷基； Cl-ίο異烧基、取代Ci-io異烷基、c2_1()稀基、取代C2-10 烯基、C2-1(3炔基、取代C2.1Q炔基、芳基、烷基芳基或取 代烷基芳基；或R1和R 2可以隨意組成一個環狀结構；或 R 3和R 4可以隨意組成一個環狀結構； R7是Η、C!·丨〇烷基、取代c^o烷基；C!.丨0異烷 基、取代C^o異烷基、C2_10烯基、取代C2_1()烯基、 C2-1G炔基、取代C2-10快基、芳基、炫基芳基或取代烧基 20 1353251 芳基； i 是 1-10 ; m 是 0 - 1 0 ; Z是至少一種生長激素釋放的抑制因子受體的配位 基；或 一種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生分別連上z t的N末端 或内部胺基團或羥基團。 在第一層面的第十實施例中，嵌合型類似物是由分子 式（X)組成，
(X)
其中： Y 是-(CR8R9)m-C(0)-或醯基； 111、112、113、尺4、115、116、117、118和119分別 取代Cmo烷基；Ci-10異烷基、取代C丨-丨0異烷基、c2_10 烯基、取代C2_1G烯基、c2_1()炔基、取代c2_1()炔基、芳 基、烧基芳基或取代烧基芳基； i 是 1 - 1 0 ; m 是 〇-10 ; 21 1353251 z是至少一種生長激素釋放的抑制因子受體的配位 基；或 一種其等之一藥學上可接受鹽；以及 中括號内的每個基團在每次發生分別連上N末端或内部胺 基團或Z的羥基團》 在第一層面的另一個實施例中，嵌合型類似物是由表 一的任何一種化合物組成；或其等之一藥學上可接受鹽。
在第一層面的另一個實施例中，嵌合型類似物包含以 下分子式的一化合物：
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2j
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2>
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2)
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-cyclo[Cy s-3ITyr(Dop2)-DTrp-Ly s-V al-Cy s] -Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 22 1353251
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或一 種其等之一藥學上可接受鹽。 在第一層面的較佳實施例中，嵌合型類似物包含以下 分子式的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-cydo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2.，或 Dop2_DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ;或 其等之一藥學上可接受鹽。 在第一層面的更佳實施例中，嵌合型類似物是根據分 子式
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTr p-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥 學上可接受鹽。在另一個更佳實施例中，嵌合型類似物是 根據分子式
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu -Cys]-Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受 鹽。在另一個更佳實施例中，嵌合型類似物是根據分子式 Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 之 一化合物；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第一層面的另一個實施例中，嵌合型類似物包含以 下分子式的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或 23 1353251
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2； 或其等之一藥學上可接受鹽 本發明的第二層面是一種可作為化學合成中間產物的 化合物，該中間體化合物包含以下分子式的一化合物：（3)， (6)，（11)，（14)，（18)，（21)，（24)或（27)(本文分別 稱為中間體化合物（3)，（6)，（11)，（14)，（18)，（21)， (24)和（27))’如下所示：
24 1353251
本發明的第三層面是一種對有需要的受試者引發多巴 胺受體促進劑效果之方法。該方法是向受試者投予本發明 之嵌合型類似物的治療有效劑量，而該嵌合型類似物包含 以下分子式之一化合物：（1)，（II), (III)，（IV)，（v)， (VI) (VII)，（VIII)，（IX)或（X)，或其等之一藥學上可 接受鹽；或是中間體化合物（3)，（6)，（11)，（14)，（18)， (21)，（24)，或（27)，或其等之一種有機或無機鹽；該治 25 1353251 療有效劑量足以對該受試者引發一種多巴胺受體促進劑效 果。 在第三層面的第一實施例中，嵌合型類似物是由表一 的任何一種化合物組成；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第三層面的第二實施例中，嵌合型類似物包含以下 分子式的一化合物：
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2i
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2)
Dop2-DPhe-cyclo [Cy s-3 IT yr-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或其 等之一藥學上可接受鹽。 26 1353251 在一個較佳實施例中，嵌合型類似物包含以下分子式 的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽。 在第三層面的更佳實施例中，嵌合型類似物是根據分 子式
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTr p-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥 學上可接受鹽。在第三層面的另一個更佳實施例中，嵌合 型類似物是根據分子式
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu -Cy s]-Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受 鹽。在第三層面的更佳實施例中，嵌合型類似物是根據分 子式
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第三層面的第三實施例中，嵌合型類似物包含以下 分子式的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2； 或其等之一藥學上可接受鹽。 27 1353251 本發明的第四層面是一種對有需要的受試者引發生長 激素釋放的抑制因子受體促進劑效果之方法。該方法是向 受試者投予本發明之嵌合型類似物的治療有效劑量，而該 嵌合型類似物包含以下分子式之一化合物·· 分子式（I)，（II)，（ΙΠ)，（IV)，（V)，（VI) (VII)， (VIII)，（IX)或（X)，或其等之一藥學上可接受鹽；或中 間體化合物（3)，（6)，（11)，（14)，（18)，（21)，（24)， 或（27)，或其等之一種有機或無機鹽；該治療有效劑量足 以對該受試者引發一種生長激素釋放的抑制因子受體促進 劑效果。 在第四層面的第一實施例中，嵌合型類似物是由表一 的化合物組成；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第四層面的第二實施例中，嵌合型類似物包含以下 分子式的一化合物：
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2j
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-T)r-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2)
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2>
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, 28 1353251
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-cyclo [Cys-3 ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-V al-Cys] -Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DLy s(Dop2)-DPhe-cyclo [Cy s-3 ITyr-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽。
在一個較佳實施例中，嵌合型類似物包含以下分子式 的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽。 在第四層面的較佳實施例中，嵌合型類似物是根據分
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTr p-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2之一化合物；或製藥學上可 接受之鹽。在第四層面的另一個更佳實施例中，嵌合型類 似物是根據分子式
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu -Cys]-Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受 鹽。在第四層面的另一個更佳實施例中，嵌合型類似物是 根據分子式 29 1353251
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第四層面的第三個實施例中，嵌合型類似物包含以 下分子式的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cycl〇pDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-cyclopDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-C 扯g-cycl〇p〜-3Pal-DTrp~Lys-Dcys]-Th^ 其等之一藥學上可接受鹽。 本發明的第五層面是一種對有需要的受試者同時引發 多巴胺受體促進劑和生長激素釋放的抑制因子受體促進劑 效果之方法。該方法是向受試者投予本發明之嵌合型類似 物的治療有效劑量，而該嵌合型類似物包含以下分子式之 一化合物：（I)，（II)，（III)，（IV)，（V)，（νι) (νΠ)， (VIII)，（IX)或（X) ’或其等之一藥學上可接受鹽；或中 間體化合物（3)，（6)，（11)，（14)，（18)，（21)，（24)或 (27)，或其等之一種有機或無機鹽；該治療有效劑量足以 對該受試者引發多巴胺受體促進劑和生長激素釋放的抑制 因子受體促進劑的效果。 在第五層面的第一實施例中’嵌合型類似物是由表一 的任何一種化合物組成；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第五層面的第二貫施例中，嵌合型類似物包含以下 分子式的一化合物：
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 D〇p2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2j 30 1353251
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2)
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-cyclo [Cys-T yr-DTrp-Lys-Abu-Cy s]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2;
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2>
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3 ITyr-DTip-Ly s-Thr-Cys]-Thr-NH2,或
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或
其等之一藥學上可接受鹽。 在一個較佳實施例中，傲合型類似物包含以下分子式 的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-MH2;或 其等之一藥學上可接受鹽。 在第五層面的較佳實施例中，嵌合型類似物是根據分 子式 31 1353251
Dop2-Lys(Dop2).DTyr.DTyr-cycl〇[Cys-Tyr-DTr P-LyS-Abu-CyS]-Thr-NH2之一化合物；或製藥學上可 接受之鹽。在第五層面的更佳實施例中，嵌合型類似物是 根據分子式
Dop2-DLys(Dop2)-cycl〇[Cys-Tyr-DTrp-Lys.Abu -Cys]-Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受 鹽。在第五層面的另一個更佳實施例中，嵌合型類似物是 根據分子式
Dop2-DPhe-cyclo[Cys.3ITyr-DTrp-Lys-Thr.Cys] -Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第五層面的第三個實施例中，嵌合型類似物包含以 下分子式的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-cycl〇pCyS-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl>Tyr-NH2；^1 其等之一藥學上可接受鹽。 本發明的第六層面是一種藥學組成物，包含根據以下 分子式之治療有效劑量之化合物：（〗），（〗〗），（！ [ Z （ j V )， (V)，（VI) (VII)，（VIII)，（IX)，或（X)，或其等之一藥 學上可接受鹽；或中間體化合物（3)，（6)，（11)，（14)， (18)，（21)，（24)，或（27)，或其等之一種有機或無機鹽； 一種製藥學上可接受之載體，其中治療有效劑量可以對該 受試者引發多巴胺受體促進劑或生長激素釋放的抑制因子 受體促進劑或兩者的效果。 32 1353251 在第六層面的第一實施例中，嵌合型類似物是由表一 的任何一種化合物組成；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第六層面的第二實施例中，嵌合型類似物包含以下 分子式的一化合物：
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-T)〇*-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2j
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2j
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2)
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽。 在一個較佳實施例中，嵌合型類似物包含以下分子式 的一化合物 33 1353251
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DPhe-cyclo [Cy s-3 IT yr-DT rp_Ly s-Thr-Cy s]-Thr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽。 在第六層面的較佳實施例_，嵌合型類似物是根據分 子式
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTr p-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2之一化合物；或製藥學上可 接受之鹽。在第六層面的更佳實施例中，嵌合型類似物是 根據分子式
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu -Cys]-Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受 鹽。在第六層面的另一個更佳實施例中，嵌合型類似物是 根據分子式
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2之一化合物；或其等之一藥學上可接受鹽。 在第六層面的第三實施例令，嵌合型類似物包含以下 分子式的一化合物：
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-cy clo [DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-cyclopCys-3Pal-DTT-Lys-Dcys]-Thr(Bd)-Tyr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽。 本發明的第七層面是一種治療受試者某種疾病或病況 之方法。該方法向受試者投予本發明之嵌合型類似物的治 34 1353251 療有效劑量，而該嵌合型類似物包含以下分子式之一化合 物：（I)，（II)，（III)，（IV)，（V)，（VI) (VII)，（VIII)， (I X )，或（X );表一的任何一種化合物； Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2，
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-cycl〇pCys-3Pd-DT$-Lys-Dcys]-ITir(^zl>Tyr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽；或 35 1353251 中間體化合物（3)，（6)，（11)，（14)，（18)，（21)， (24)，或（27);或其等之—種有機或無機鹽； 該疾病或病況包括神經内分泌腫瘤；血管疾病；結締 組織疾病，免疫疾病；胃腸道、胰臟、腎臟或肝臟異常； 新陳代謝疾病；惡病質；肺部、乳房、前列腺、肝臟、曱 狀腺、血液癌症或腫瘤；骨胳肌肉異常；恐慌症；以及鳩 片類過量·，以及該治療有效劑量^以治療該病人的該種疾 病或異常。 在第七層面的第一實施例中’神經内分泌腫瘤是腦垂 體的神經内分泌腫瘤。在第一較佳實施例中，腦垂體的神 經内分泌腫瘤是製造ACTH的腫瘤。該製造acth的腫 瘤特別是指庫興氏疾病。 在第二較佳實施你】巾，該腦垂體的神經内分泌腫瘤是 β種製造生長激素的腫瘤該種製造生長激素的腫瘤特別 是指肢端肥大症》在第三較佳實施例中，該腦垂體的神經 内刀泌腫瘤疋一種製造泌乳激素的腫瘤。該製造泌乳激素 的腫瘤特別是指泌乳激素瘤。在第四較佳實施例中，該腦 垂體的神經内分泌腫瘤是高泌乳激素血症或 pr〇laCtinemia。在第五較佳實施例中，該腦垂體的神經 内分泌腫瘤是甲狀腺分泌激f (TSH)分泌腺腫瘤。在第 7較佳實施例中，該腦垂體的神經内分泌腫瘤是「無功能」 細下垂體腺腫瘤。在第七較佳實施例中’該腦垂體的神經 内分泌腫瘤是刺激生殖激素瘤。 在第七層面的第二實施例中，神經内分泌腫瘤是類 36 1353251 15在個較佳實施例中，類癌會導致類癌症候群。第七 層面的第三實施例中，該神經内分泌腫瘤是胰高血糖素 瘤。第七層面的第四實施例中，該神經内分泌腫瘤是小細 胞肺癌。第七層面的第五實施例+，該神經内分泌腫瘤是 曱狀腺髓質瘤。第七層面的第六實施例中，該神經内分泌 腫瘤是vIP()mae第七層面的第七實施例中，該神經内分 泌腫瘤是騰島素瘤。第七層面的第八實施例中，該血管疾 病異常是不當的血管新生。第七層面的第九實施例中，該 血管：病異常是血管再狹窄。第七層面的第十實施例中， 該血管疾病異常是視網膜病變。在一個較佳實施例中，該 視網膜病變是糖尿病視網膜病變或增殖性視網膜病變。在 f個較佳實施例中，該視網膜病變是黃斑部退化，特別 疋老年性黃斑部退化。 第七層面的另一個實施例中，該結締組織疾病是硬皮 第七層面的另一個實施例中，該免疫疾病是類風濕性 關即炎。第七層面的另一個實施例中，該免疫疾病是發炎。 第七層面的另一個實施例中，該免疫疾病是纖維化。第七 ，面的另-個實施例中，該免疫疾病是葛瑞夫兹氏眼病 第七層面的另-個實施例令，該免疫疾病是異體臟器 排斥。第七層面的另"個實施例t，肖胃腸道的異常包括 胃酸分泌、消化性潰瘍、發炎性腸道疾病（ibd)或腹濕。 較佳實施例中，該發炎性腸道疾病是大腸激躁症或 克隆氏病。在另—個較佳實施例中，腹蕩是愛滋病相關腹 渴或化療性腹萬或稀便症候群。在另—個較佳實施例中， 37 1353251 月腸道異常是小腸症候群、小腸阻塞、胃食道逆流、十二 指腸胃逆流、H· Pyi〇ri增生或胃腸出血。 匕第七層面的另一個實施例中，該新陳代謝疾病包括高 月日血症、膜島素抗卩且、x症候群、肥胖症、糖尿病或糖展 病的相關疾病ϋ較佳實施例中，該糖尿病的相關疾 病包括糖尿病腎病、糖尿病神經系統疾病、糖尿病視網膜 病變或胃輕癱。
第七層面的另—個實施例中，該惡病質是心臟惡病 質、癌症惡病質或老年惡病質。 第七層面的另-個實施例中，該疾病或異常包括神經 焦質瘤、厭食症、甲狀腺機能減退、格雷氏疾病、 、全身性硬皮病、騰臟炎、胰臟内 外偽囊腫與腹水、騰腺皮膚屢管、nesid〇bUst〇sis、騰 島素過多症、胃泌激夸廢 . 月A溆京眉、Z〇Uinger-E1Hs〇n症候群、 胃腸激素分泌腫瘤、黎明現象 '傾食症候群、副甲狀腺機 能充進、崎形性骨炎、多囊性卵巢疾病、姿勢性低血壓、 ㈣低血壓、肝門脈高壓、血管病或移植血管出血。 在上述本發明層面的第一個相關實施例中，嵌合型類 似物包括一籍ς[ T R 1 /v & +1 h — R-1促進劑和巴多胺受體促進劑；或其 等之藥予上可接爻鹽。在第一較佳實施例中嵌合型類 似物進-步包含—種SSTR_2促進劑〇sTR_3促進 劑’或其等之-藥學上可接受鹽，或兩者皆是。 在第二較佳實施例中，嵌合型類似物進一步包含 促進劑，或其等之—藥學上可接受鹽。在第三較 38 佳實施例中，嵌合型 劑或SSTR_ 3促進一步包含—種881^-2促進 一 ，或其等之一藥學上可接受鹽。 一固較佳實施例中’嵌合型類似物包括一種 ssn促進劑和巴多 種 SSTR-2促進劑、ss…體促進劑，並進一步包含-種 其等之一藥學上可接受鹽。促進劑和SSTR·5促進劑’或 似物trr明層面的第二個相關實施例中，喪合型類
等之1: TR-2促進劑和巴多胺受體促進劑；或其 等之一藥學上可技吞gg 筏又现。在一個較佳實施例中，嵌合型類 似物進-步包含一種SSTR5促進劑或其等之一藥學上可 接受鹽。 在述本發明層面的第三個相關實施例巾，嵌合型類 似物包括一種 SSTR-^W<eΑ 3促進劑和巴多胺受體促進劑；或其 等之一藥學上可接受鹽。 、 在上述本發明層面的第四相關實施例中，嵌合型類似
物包括-種SSTR-5促進劑和巴多胺受體促進劑；或其等 之一藥學上可接受鹽。 本發明的第八層®是一種對有需要的受試者治療肢端 肥大症之方法，該方法向受試者投予一種嵌合型類似物的 有效劑量，而該嵌合型類似物包含以下分子式之一化合 物：（I)，（II)，（III)，（IV)，（v)，（VI) (VII)，（VIII)， (IX)，或（X);表一的任何一種化合物；
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2; 39 1353251
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2j
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2>
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2>
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2?
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2»
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH25
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-cyclo [DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Ly s-Thr-Phe]，或
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-cyd〇pCys-3Pal-DT^-Lys-Dcys]-T^r(3 办Tyr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽；或 中間體化合物（3)，（6)，（11)，（14)，（18)，（21)， (24)或（27);或其等之一種有機或無機鹽； 該有效劑量足以治療受試者的肢端肥大症。在本發明 層面的較佳實施例中，嵌合型類似物包含一種S S T R - 5促 進劑和多巴胺受體促進劑。較佳情況下，嵌合型類似物進 40 1353251 一步包含一種SSTR-2促進劑。 在本層面的另一個較佳實施例中，受試者患有肢端肥 大症或有罹患肢端肥大症之虞。
本發明的第九層面是一種對有需要的受試者治療高泌 乳激素血症之方法，該方法向受試者投予一種嵌合型類似 物的有效劑量，而該嵌合型類似物包含以下分子式之一化 合物：（I)，（II)，（III)，（IV)，（V)，（VI) (VII)，（VIII)， (IX)，或（X);表一的任何一種化合物； Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2> Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2j Dop3-DPhe-cyclo[Cys，Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2) Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-cy clo [Cy s-3 IT yr(Dop2)-DTrp-Ly s-V al-Cys] -Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Ly s(Dop2)-DPhe-cy clo [Cy s-3 ITyr-DTrp-Ly s-Thr-Cys] -Thr-NH2, 41 1353251
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-cyclo[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe]，或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-cycl〇pC^-3Pal-DTrp~Lys-Dcys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2;或 其等之一藥學上可接受鹽；或 中間體化合物（3 )，（ 6 )，（ 1 1 )，（ 1 4 )，（ 1 8 )，（ 2 1 )， (24),或（27);或其等之一種有機或無機鹽； 該有效劑量足以治療受試者的高泌乳激素血症。在本 發明層面的較佳實施例中，嵌合型類似物包含一種 SSTR-5促進劑和多巴胺受體促進劑。更佳情況下，後合 型類似物進一步包含一種SSTR-2促進劑。 在本層面的另一個較佳實施例中，受試者患有高泌乳 激素血症或有罹患高泌乳激素血症之虞。 在某些實施例中’本發明的化合物可能包括結構 pA Lys(D〇pA) ’ 其中 Lys 是 L-lysine，除非明確 指定為 DLys。A 是 1-13，例如 Dopi，Dop2, D〇p3, 〇〇P4, D〇p5, Dop6, Dop7, Dop8, Dop9, Dopl0j Dopll, D〇pi2 和 Dopl3。DopA-Lys(DopA)的結構 如下所示，其中A是2 (D〇p2 Lys(D〇p2))，而a是< (D〇P5-Lys(D〇p5))。 「D ο p 1」是指具有以下結構的化合物 42 1353251
Dop2」是指具有以下結構的化合物
D ο p 4」是指具有以下結構的化合物
43 1353251 D ο p 5」是指具有以下結構的化合物
0H 0H D ο p 6」是指具有以下結構的化合物
D ο p 7」是指具有以下結構的化合物
D ο p 8」是指具有以下結構的化合物 〇
D ο p 9.」是指具有以下結構的化合物
H2N^t S
44 1353251
DoplO」是指具有以下結構的化合物
〇
Dopll」是指具有以下結構的化合物
D ο p 1 2」是指具有以下結構的化合物
D ο p 1 3」是指具有以下結構的化合物
Lys(Dop2)具有以下結構 45 1353251
Dop2-Lys(Dop2)具有以下結構
L y s ( D ο p 5 )具有以下結構
ο
Dop5 -Lys(Dop5)具有以下結構 46 1353251 Ο
「烷基」（烷基）是指包含一個或多個碳原子的碳氫基 團，其中若有多個碳原子，會由單鍵連接。烷基的碳氫基 團可以是直鏈，或有一個或多個支鏈，或形成環狀結構。 「取代烧基」是指燒基中的一個或多個氫原子被一個 或多個下面的基團所取代。這些基團主要有鹵族（亦即氟、 氯、溴、碘）、-〇H (羥基）、-CN (氰基）、_SH (巯基）、 -NH2 (胺基）、_NHCH3 (氨甲基）、_N〇2 (硝基），被 1-5個鹵族元素取代的Ci_2院基、-CF3、-OCH3 (曱氧 基）' -OCF3和- (CH2)〇-4_COOH。不同的實施例中可有 1、2、3、4種取代物。-(CH2)q_4-COOH可生成一種燒 基酸。含有- (CH2)〇_4-COOH的烧基酸實施例包括2_雙 羧醯胺醋酸、第三丁酸和3 -環戊基丙酸等。 「異炫•基」（異烧基）是指烧基的碳氩基團中一個或多 個碳原子被以下一個或多個基團取代：胺基、酿胺、_〇 _ 或羰基。不同的實施例含有1到2個異原子。 「取代異院基」是指異院基的碳氫基團中一個或多個 氫原子被一個或多個下面的基團所取代。這些基團主要有 47 南族（亦即氟、氣、溴、碘）、-〇H (羥基）、-CN (氰基）、 SH (毓基）、_NH2 (胺基）、_NHCH3 (氨甲基）、-N〇2 (硝基）’被1-5個鹵族元素取代的Ci.2烧基、-CF3、 •〇ch3 (甲氡基）、-0Cf3 和-(ch2)0.4-co〇h。不同 的實施例中可有1、2、3、4種取代物》 「稀基」（稀基）是指由兩個或更多個碳原子組成的碳 氫基團，其中有一個或多個碳-碳雙鍵》烯基的碳氫基團 可以是直鏈，或有一個或多個支鏈’或形成環狀結構。 「取代稀基」是指一種稀基的一個或多個氫原子被一 個或多個以下的基團所取代。這些基團主要有鹵族（亦即 氟、氯、溴、碘）、-〇H (羥基）、-CN (氰基）、_SH (巯 基）、-NH2(胺基）、_NHCH3(氨曱基）、-N〇2(硝基）， 被1-5個鹵族元素取代的Ci-2烧基、- CF3、- 0CH3 (曱 氧基）、-OCF3和_(CH2)〇-4-COOH。不同的實施例中可 有1、2、3、4種取代物。 「快基」（炔基）是指由兩個或多個碳原子組成的碳氬 基團，其中有一個或多個碳-碳三鍵。炔基的碳氫基團可以 是直鏈，或有一個或多個支鏈，或形成環狀結構。 「取代炔基」是指一種炔基的一個或多個氫原子被以 下一個或多個基團所取代。這種基團主要有鹵族（亦即氟、 氣、溴、峨）、-0H (經基）’ -CN (氰基）、-SH (疏基）、 -NH2 (胺基）、-NHCH3 (氨甲基）、-N〇2 (石肖基），被 1-5個鹵族元素取代的Ci.2烧基、-CF3、-〇ch3 (曱氧 基）、-OCFj和- (CH2)〇-4_COOH。不同的實施例中可有 48 、3、4種取代物。 芳基」（芳基）是指被至少 之環隨意取代的芳香族基團 -状丞囲，至多包 環狀體系。芳基包括碳環形芳基、姜 團。理想上，芳基是—個5或6元環 較佳的異原子是一個或多個硫、 尺如破至少一個具有共軛π電子體系 族基團’至多包含2個共軛或融合的 唉環形芳基、異環形芳基和雙芳基基 包括：苯基、1-萘基、2·萘基、〇弓丨 蒽。芳基取代物的基團主要有：c 。一個5或6元環。對於異環芳基而言， 個或多個硫、氧和（或）氮。芳基主要 基、2·萘基、吲哚、喹琳、2_咪吐和9_ 基團主要有：Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、 _族（亦即氟、氣、漠、峨）、·〇Η (經基）、_CN (氮基）、 (疏基）、_NH2(胺基）、_n〇2 (硝基）、被1-5個鹵 族元素取代的Ci-2烷基、-CF3、-〇CH3(甲氧基）、-〇CF3， 和- (CH2)0-4-COOH。在不同的實施例，芳基包含〇，！， 2 ’3，4種取代物。 「醯基」是指X，-R，，-C(0)-，其中R”是烷基、取代 烷基、異烷基、取代異烷基、烯基、取代烯基、炔基、取 代炔基、芳基、烷基芳基、取代烷基芳基，而X’是氮原子 或不存在。 「芳香烷基」（芳基炫基）或烧基芳基是指一個烧基接 在一個芳基上。
Abu 是指 α·胺基丁酸（a-aminobutyric)。
Aepa是指4-(2 -胺乙基）-1.羧甲基六氫°比拼，結構式 如下：
49 1353251
Aib 是指 α -胺基異丁酸（α-aminoisobutyric)。 Ala或Α是指丙胺酸（alanine)。 夕- Ala是指夕-丙胺酸（beta-alanine)。
Arg或R是指精胺酸（arginine)。
Asn或N是指天冬酿胺酸（asparagine)。
Asp或D是指天冬胺酸（aspartic acid)。
Caeg 是指 N-(2 -胺乙基）-N-(2-cytosinyl-l -氧-乙基）-甘胺酸，結構式如下：
Cys或C是指半胱胺酸（cysteine)。
Dab 是指 2,4 -二胺基丁酸（2,4-diaminobutyric acid) °
Doc是指8 -胺基-3,6-二氧辛酸（8-&111丨11〇-3， 6-dioxaoctanoic acid)，結構式如下： Η 〇
Gin或Q是指麵胺酿胺（glutamine)。 Glu 或 E 是指麩胺酸（glutamic acid)。 Gly或G是指甘胺酸（Glycine)。
His或Η是指織胺酸（histidine)。 lie或I是指異白胺酸 （Isoleucine)。 50 1353251
Leu或L是指白胺酸（leucine)。
Lys或K”是指離胺酸（lysine)。
Met或Μ是指曱硫胺酸（methionine)。 INal是指β-(1-萘基）丙胺酸。 2Nal是指β-(2 -萘基）丙胺酸。
Nle是指正白胺酸（norleucine)。
Orn是指鳥胺酸（ornithine)。 2Pal是指夕-(2 -吡啶基）丙胺酸。
3Pal是指，-(3 -吡啶基）丙胺酸。 4Pal是指夕- (4 -吡啶基）丙胺酸。
Phe或F是指苯丙胺酸(phenylalanine )。
Pro或P是指脯胺酸（proline)。 S e r或S是指絲胺酸（s e r i n e )。
Thr或T是指穌胺酸（threonine)。
Thr-ol是指threoninol，結構式如下：
、./0H
Val或V是指纈胺酸（valine)。 (N-Me)Trp是指Ν-α-甲基-色胺酸 (Ν-α-methyl-tryptophan)。 “Trp”或“W”是指色胺酸（tryptophan)。 “Tyr”或“Y”是指酪胺酸（tyrosine)。 “3ITyr”是指3-碘-酪胺酸。 3ITyr(Dop2)具下列結構： 51 1353251
其他一些縮寫式在此代表意義如下：
Ac是指乙醯基（acetyl)。
Boc 是指第三丁基氧数基（ieri-butyloxycarbonyl)。
Bzl是指苄基（benzyl)。
DCM 是指二氯甲烧（dichloromethane)。 〇1(1：是指>^，]^-二異丙基碳化二亞胺(1\[，1^-(1如〇卩1>〇卩>^3113〇(111111丨<56)。 DIEA 是指二異丙基乙胺（diisopropylethyl amine )。 Dmab是指4-{Ν-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧環亞己基)-3-甲基丁基)-胺基} 本曱基(4-{N-(l-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene)-3-methylbutyl)-amino} benzyl) 〇 DMAP 是指 4-(二甲基胺基）喷咬(4-(dimethylamino)pyridine)。 DMF 是指二甲基曱酿胺（dimethylformamide)。 DNP 是指 2,4 -二石肖基苯（2,4-dinitrophenyl)。 Fmoc 是指芴基甲基氧獄基（Fluorenylmethyloxycarbonyl)。 HBTU是指2-(1Η-苯并三唑-l-yl)-l,l,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽 (2-( 1 H-benzotriazole-1 -yl)-1，1，3，3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate)。 cHex 是指環己醋（cyclohexyl)。 HOAT是指0-(7-氮雜笨并三唑-171)-1，1，3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸 鹽(0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1，1，3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate) ° HOBt是指1-羥基-苯并三唑 52 1353251 (1-hydroxy-benzotriazole) 0
Mmt是指4 -曱氧三笨曱游基（4_meth〇xytrityl)。 NMP是指N -甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone) 0
Pbf是指2,2,4,6,7-五甲基二經基笨并〇夫鳴-5_續醯 (2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sul f ο n y 1)。 tBu 是指第三丁基（tert-butyl)。
TIS是指三異丙基石夕烧（triisopropylsilane)。 TOS是指甲苯磺醯（tosyl )。 trt是指三苯曱基（trityl)。 TFA 是指三氟醋酸（trifluoro acetic acid)。 TFFH是指四甲基氟甲醯胺陽離子六氟磷酸鹽 (tetramethylfluoroforamidinium hexafluorophosphate) °
「生長激素釋放的抑制因子受體促進劑」是一種對於 生長激素釋放的抑制因子受體（如下述受體結合測定所定 義）具有高度結合親和力（例如K i小於1 0 〇 η Μ，小於 1 0 η Μ更佳，小於1 η Μ又更佳）的化合物，例如以下任 何一種亞型：SSTR-l、SSTR-2、SSTR-3、SSTR-4 和 S S TR- 5，且能引發一種類似生長激素釋放的抑制因子的 效應；例如在抑制c A Μ Ρ細胞内生產的測定。 「生長激素釋放的抑制因子受體選擇性促進劑」是指 一種對某種生長激素釋放的抑制因子受體亞型的結合親合 53 1353251
SSTR-2選擇性促進劑。 SSTR 向於其他生長激素釋放的抑制因子受 如一種生長激素釋放的抑制因子 夕巴胺受體促進劑」是一
小於1 ηΜ又更佳） D 1、D2、D3、D4 和D5受體。 」是一種對於多巴胺受體（如下 結合親和力（例如K i 實施方式 本發明是關於生長激素釋放的抑制因子-多巴胺嵌合 型類似物及治療瘤形成、肢端肥大症和其他病症的使用方 法。 目前已分離出多種生長激素釋放的抑制因子受體 (SSTR’s)，即 SSTR-1、SSTR-2、SSTR-3、SSTR-4 和S STR-5。生長激素釋放的抑制因子促進劑是指能和至 少一種SSTR結合的化合物（如SSTR-1促進劑、SSTR-2 促進劑、SSTR-3促進劑、SSTR-4促進劑、或SSTR-5 促進劑）。 有關生長激素釋放的抑制因子促進劑的其他範例可見 於下列的出版文獻，在此全部提及而納入本文。 PCT 申請號碼 WO 03/057214 (2003) 美國申請號碼20030191134 (2003) 美國中請號碼20030083241 (2003) 54 1353251 PCT 申請號碼 WO 02/10215 (2002) 美國專利號碼6,316,414 (2001) PCT 申請號碼 WO 99/2 273 5 ( 1 9 9 9) PCT 申請號碼 WO 9 8/0 8 1 0 0 ( 1 99 8) PCT 申請號碼 WO 98/44921 (1998) PCT 申請號碼 WO 98/45285 (1998) PCT 申請號碼 WO 98/44922 (1998) EP申請號碼P5 164 EU (發明者：G. Keri); Van B i n s t, G· e t a 1. Peptide Research 5:8 (1992);
Horvath, A. e t a 1. Abstract, "Conformations 〇 f Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22nd European peptide Symposium, September 13-19，1 9 9 2, Interlaken, Switzerland; PCT 申請號碼 WO 9 1 /0 90 5 6 ( 1 9 9 1 ); 歐洲專利申請號碼0 363 589 A2 (1990); 美國專利號碼4,904,642 (1990); 美國專利號碼4，8 7 1，7 1 7 ( 1 9 8 9 ); 美國專利號碼4，8 5 3，3 7 1 ( 1 9 8 9 ); 美國專利號碼4，7 2 5，5 7 7 ( 1 9 8 8 ); 美國專利號碼4,684,620 (1987); 美國專利號碼4,650,787 (1987); 美國專利號碼4,603, 120 (1986); 55 1353251 美國專利號碼4,585,755 歐洲專利申請號碼〇 2 0 3 美國專利號碼4,522,813 美國專利號碼4，4 8 6,4 1 5 美國專利號碼4,4 8 5 , 1 0 1 美國專利號碼4,4 3 5，3 8 5 美國專利號碼4,3 9 5,4 0 3 美國專利號碼4,369,179 美國專利號碼4，3 6 0,5 1 6 美國專利號碼4,3 5 8，4 3 9 美國專利號碼4,328,214 美國專利號碼4,3 1 6,8 9 0 美國專利號碼4，3 1 0,5 1 8 美國專利號碼4，2 9 1，0 2 2 美國專利號碼4,2 3 8，4 8 1 美國專利號碼4,2 3 5，8 8 6 美國專利號碼4,224,199 美國專利號碼4，2 1 1 , 6 9 3 美國專利號碼4,190,648 美國專利號碼4,1 4 6,6 1 2 美國專利號碼4,1 3 3，7 8 2 美國專利號碼5，5 0 6，3 3 9 美國專利號碼4,2 6 1，8 8 5 美國專利號碼4,7 2 8，6 3 8 ( 1 9 8 6); 03 1 A2 ( 1 9 8 6); ( 1 9 8 5 ); ( 1 9 8 4); ( 1 9 8 4); ( 1 9 8 4); ( 1 9 8 3 ); (1983); ( 1 9 8 2 ); ( 1 9 8 2 ); ( 1 9 82 ); ( 1 9 8 2 ); ( 1 9 8 2 ); (1981); ( 1 9 8 0 ); ( 1 9 8 0); ( 1 9 8 0 ); ( 1 9 8 0 ); ( 1 9 8 0 ); ( 1 9 7 9 ); ( 1 9 7 9 ); ( 1 996); (1981); (1988); 56 1353251 美國專利號碼4,282,143 (1981); 美國專利號碼4,215,039 (1980); 美國專利號碼4,209,426 (1980); 美國專利號碼4,190,575 (1980); 歐洲專利號碼〇 389 180 (1990); 歐洲專利號碼0 505 680 (1982); 歐洲專利號碼〇 〇 8 3 3 0 5 ( 1 9 8 2 ); 歐洲專利號碼〇 030 920 (1980); PCT 專利號碼 WO 88/05052 (1988); PCT 申請號碼 WO 90/12811 (1990); PCT 申請號碼 WO 97/01579 (1997); PCT 申請號碼 WO 91/18016 (1991); 英國申請號碼GB 2,095,261 (1981);和 法國申請號碼FR 2,522,655 (1983). 請注意，本文所述的各種生長激素釋放的抑制因子促 進劑中’每個胺基酸殘基均代表-NH-C(R)H-CO·結構， 其中R為一個側鏈（例如，A1 a上的C Η 3 )。胺基酸殘基 之間的連線代表連結胺基酸的肽。此外，胺基酸殘基具有 光性時，除非明確指定為D型，否則均為L型構造。為了 清楚起見’ Cys殘基的兩個遊離硫醇之間的二硫化物鍵（例 如雙硫橋）不會顯示出來。常見胺基酸的縮寫均遵守 IUPAC-IUB 建議。 生長激素釋放的抑制因子促進劑的合成 57 1353251 肽生長激素釋放的抑制因子促進劑的合成方法早有文 獻紀錄，並可由熟習此技藝者製備。舉例而言，肽可以透 過Fmoc化學方法的標準固相肽規範在Rink醢胺MBHA 樹脂（4-(2’4，-二甲氧苯基- Fmoc-胺甲基）-苯氧乙醯胺-正白胺醯基-MB HA樹脂）上合成，再以含有多巴胺基團的 相應化合物處理N端具有遊離胺基的肽-樹脂。最後以TFA 水/三異丙基矽烷（TIS)混合液從樹脂中分離最後產物。 例如， H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr_Phe-Thr-NH2 可 按照實施例一的歐洲專利申請號碼〇 3 9 5 4 1 7 A 1所述規 範合成。具有取代N端的生長激素釋放的抑制因子促進劑 則可按照P C T公開號W Ο 8 8 / 0 2 7 5 6、P C T公開號W Ο 94/0475及（或）歐洲專利申請號碼〇 329 295等所述 規範合成。 肽亦可、並曾透過曱醇/水的碘溶液環化，並在C18 逆相預備性Η P L C以乙腈-〇 . 1 % τ F A /水-0 . 1 % T F A緩 衝液純化。以分析性HPLC和質譜儀測定均質性，判定每 個肽> 9 5 %。 一些不常見的胺基酸可向以下廠商購買：
Fmoc-Doc-OH 和 Fmoc-AEPA-OH 係向 Chem-Impex International，Inc· (Wood Dale，IL，USA)購買。 Fmoc-Caeg (Bhoc)-OH 則向 PerSeptive Biosystems (Framingham MA，USA)購買。Bhoc代表二苯甲氧羰 基0 58 1353251
多巴胺促進劑的合成 多種多巴胺促進劑的合成方法也早有文獻紀錄，並可 由熟習此技藝者製備。進一步的合成程序請見下述的反應 途徑和實施例。 59 1353251
6 Ο 1353251 途徑3:
途徑5:
G\ 1353251 麵6:
6λ 1353251 途徑&
途徑a
H2N
rnOH
1) Bo^O/DCM - 2) Acp/驗 3) 50% TFAIn DCM
63 1353251 途徑10:
^〇H
1) Boc20/DCM Λ
R5NCS R5
2) MeOH/DIC/DMAP/c iDCM
3)50%TFAin(
世(見途徑丨丨) !£(見途徑II) 64 1353251 雜11:
途徑12:
65 1353251 途徑13:
m： HN 〇 乂 Ν-ηίΟΗ 琥珀駆雕睡基0八心0人0/ 一 R5
,R5 ΗΝ 0 ^ 人.八八又，
途徑15:
。乂
1) Br-CH2-COOCH3 2) 水解
66 1353251
1> MsCI/口比啶 2) HS(CH2)pC02Ri
化合物7'，及8'可使用以上途徑合成:
0H
1353251
雜II 1. 苯甲醛 2. b〇c2〇 m 3. ym ”
〇^~^YR· b〇c2〇/驗
水解 〇^n_S^yr" 〇 Boc I Boc
其中R”及FT分別爲腐基 6¾ 1353251 途徑川
JL(CR7R8)q-COOH HN 1353251 雛IV:
/(CH丄C02H
(I) (ίίέΜ®Ι)
1) 锅合 2) 切割(配位基於樹脂上) 或去保護(配位基於溶液中）
(II) (從途徑1〇 於樹脂上或溶液中的部份保護的 生長激素釋放的抑制因子 1) 賴合 2) 去1 護及切割(配位基於樹脂上) ，，或去保護(配位基於溶液中）
R,n-HN
〇—生長激索釋放的抑制因子/衍生物 1353251 驗V: ^-(CR7R8)c
(III) (從途徑III)
COOH 於樹脂上或溶液中的部份保護的 生長激素釋放的抑制因子 1) 親合 2) 去保護及切割(配位基於樹脂上) 或雄護(配位基於溶液中）
_5-(cr7r8),
fco-生長激素釋放的抑制因子/衍生物
7/ 1353251 途徑νι__
Curtius 反應
Η
Ν,Ν，-二琥珀麵胺醯基 碳酸鹽 V人
Η 1) Sarcosine/驗 2) H+
1353251 生長激素釋放的抑制因子-多巴胺嵌合物的合成 生長激素釋放的抑制因子-多巴胺嵌合物可以按照以 下反應途徑和實施例合成。此類化合物的起始物與中介物 可在市面購買或以標準方法製備，例見Pharmazie 39， 5 3 7 ( 1 9 84); collect Czech. Chem. Commun. 33, 5 77 ( 1 966); Helv. Chim. Acta 32，1 94 7，（ 1 949)， U.S.P. 5,097,031; USP 3,901，894; EP 0003667 以 及USP 4,526,892。熟習此技藝者均熟知肽合成的方法 (例見 Stewart et al·，Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2nd Ed. 1 9 84; G.A. Grant; Synthetic peptide; WH., Freenand Co., New York, 1 992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practice ofPeptide Synthesis, Spring Venlag. N.Y. 1984 )〇 其他可抑制生長激素和泌乳激素分泌、並能用來治療 肢端肥大症的生長激素釋放的抑制因子_多巴散合物在 Saveanu et al. (J. Clin. Endocrin. and Metab. 87:5545-5552, 20 02)中有說明，在此提及而納入本 文。 以下提供的實施例僅做為本發明的闡述，絕非以任何 形式限制本發明的範圍。 實施例1 :
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-
Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 73 1353251
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DT rp-Ly s-Thr-Cys]-Thr-NH2 肽在 ACT 3 9 6 肽合成儀 (Advanced ChemTech, Louisville, KY)以芴基曱基 氧羰基（Fmoc)化學方法自動合成。 使用0_66 mmol/g替代品的RINK AMIDE 4 -甲基 二苯曱胺（MBHA)樹脂（Novabiochem·，San Diego, CA)(替代：0.66 mmol/g, 76 mg, 50 μπιοί 規模）。 使用的Fmoc胺基酸為NOVABIOCHEM (San Diego, C A )的 F m o c - D Trp (B o c ) - Ο Η、 Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(But)-OH、 Fmoc-DPhe-OH、Fmoc-Cys(Trt)-〇H、和 Fmoc-DLys(Dde)}-OH 和 CHEM-IMPEX INTERNATIONAL, Inc. (Wood Dale, IL)的 Fmoc-3ITyr-OH。合成進行的規模為50 μπιοί。對於每 個反應週期，設定ACT396肽合成儀執行以下程序：（1) 以Ν Μ Ρ洗滌兩次；（2 )以加入2 〇 %六氫吡咬 (piperidine)的ΝΜΡ除去Fmoc保護基團，時間為1 X 5分鐘和1 X 2 5分鐘；（3 )以NMP洗滌兩次；然後（4 ) 在DMF以4倍額外的Fmoc保護胺基酸（〇2〇 mm〇i)、 HOBt (0.2 mmol)和 DIC (0.2 mmol)耦合兩次，每次 一小時。按照上述步驟依序耦合樹脂。 形成肽鏈後除去Fmoc基團，以NMP和二氣甲娱（ (DCM)徹底洗滌樹脂。將樹脂放進搖動器的反應器皿内， 以含2% hydrozine的DMF處理2 X 30分鐘，除去Diys 74 1353251 側鏈的Dde保護基團。依序使用DMF、MeOH和DCM 洗滌後，以 Dop2-OH (54 mg，3.0 eq)、溴- tris -吡咯 啶基-磷陽離子六氟磷酸鹽 (bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate) (PyBrop, 82 mg, 3.4 eq)、 1 -羥基-7-azabenzotriazole (HO AT, 0.4 mg, 3.0 69)、五氟曱酴（？61^&1€1111*〇1)}1611〇1)(18.4111呂，469)、 DMAP (0.25 mL of 0.1 m in DMF，1.0 eq)和二異 丙基乙胺（diisopropylethyl amine) (DIEA) (53 μ[， 4 eq)搖動樹脂過夜。
依序使用DMF、MeOH和DCM洗滌後，以TFA (4.75 mL)、H20 (0.4 mL)和三異丙基矽烷（TIS，0.425 m L )混合液處理樹脂兩小時，然後過濾以除去樹脂。將濾 出液倒入7 0 m L乙醚。沈殿物經過濾後，以乙醚充分洗 滌。將粗產物溶解在5 m L的水醋酸溶液中（水/醋酸比為 1:1)。溶液以50 mL水和20 mL乙腈稀釋，滴入甲醇的 峨，直到溶液呈現穩定黃色。緩慢攪動溶液一小時，加入 N a 2 S 2 Ο 3水溶液以終止反應。以具有C 1 8 DYNAMAX-100A0 層析柱（4 X 43 cm，Varian，加 州Walnut Creek )的逆相預備性HPLC純化粗產物。層 析柱以9 0 % A和1 0 % B至6 0 % A和4 0 % B的線性梯 度洗提1小時。溶液A為0 . 1 %的τ F A水溶液；溶液B 為〇 . 1 % T F A的乙腈*將含有紫外線（υ V )吸收法評定 為主要成分的片段收集起來涞乾。純度經分析性Η P L C檢 75 1353251 測為9 5.7 % °電噴霧液相色譜質譜（E S I - M S )法分析該 分子的为子里為1982.6 (與計算值1983.3相符）。 實施例2 :
D〇p2-DPhe-D〇c_DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-D
Trp-Lys-Val-CyS]-Thr-NH2
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop 2hDTfp-LyS-Val_Cys]_Thr_NH2 化合物大致按照合 成 D〇p2-DLys(D〇p2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的方法（如實施例1所述）進 行合成’但有以下變化。形成肽鏈後，將樹脂放進搖動器 的反應器孤，以25%六氫"比咬的DMF處理30分鐘，除 去Ν端的Fm〇c保護基團。依序使用DMF、Me〇H和 DCM 洗滌後，以 Dop2-OH (3.0 eq)、pyBrop (3.4 eq)、HOAT(3.〇eq)、DMAP(l.Oeq)和 DIEA(4eq) 播動樹脂過夜。經過分離和純化後’最後產物的純度經分 析性HPLC檢測為95% ^電喷霧質譜法分析該分子的分 子量為2145.9 (與計算值2145.6相符） 實施例3 : ^°p2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cycl〇[CyS-Tyr-DTr p~LyS-Abu-Cys]-Thr-NH2 本化合物大致按照合成 76 1353251 D〇p2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp. Lys-Val-Cys]-Thr-NH2(如實施例2所述）的方法進行 合成’唯一差別在以Fmoc_Lys(Fmoc)-〇H來耦合N端 的最後L y s殘基。產物為均質，經η P L C檢測純度為 93·9%。電噴霧質譜法分析該分子的分子量為2〇2〇9(與 計算值2020.1相符） 實施例4 :
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ixyr.DTrp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2 本化合物大致按照合成
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(D〇p2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (如實施例i所述）的方法進行 合成。最終產物的純度經分析性Η P L C檢測為9 3 9 %。電 喷霧質譜法分析該分子的分子量為1514.50 (與計算值 1 5 1 4.6 3 相符） 實施例5 :中間體化合物（3)的合成
將 R(-)正衍嗎 _(R(-)norapomorphine)化合物 ^ 77 1353251 (from Sigma，200 mg，〇·79 mmol)和對曱笨續酸單水 5 物（p-toluenesulfonic acid monohydrate) (451 mg，2.37 mmol)加入丙酮（2〇 mL)，在室溫下攪拌過 夜’透過減展除去溶劑。將殘留物溶入二氯甲烷（3〇 mL)，以飽和]^&11(：〇3水溶液和濃鹽水各洗兩次經無 水MgS04乾燥，過濾後在真空中濃縮。殘留物在二氧化 矽上以層析柱色譜分析儀純化得出正 衍嗎_，化合物2。
mg, 0.57 mmol)和 N，N_ 二異丙 mmol)加入二氣曱烷（20 mL)， 將化合物 基乙胺（219 mg，1.7 C下㊆入/臭乙酸（2 3 6 m g，【7 m m 〇 i )。然後將混合液 回唉至室溫’並授掉6小時。溶液以濃鹽水洗條兩次，經 無水琴〇4乾燥’過據後在真空中濃縮。殘餘物在二氧 化石夕上以層析柱色譜分析儀純化，得出中間體化合物
實施例6 : 中間體化合物（6 )的合成
Η Η 4
在 CH2C12 (2〇 mg, 0.748 mmol)、 和催化劑量的濃縮Η 111L )中加入r (·)正衍嗎啡4 ( 2 〇 〇 2~ 甲基丙烯（83.9 mg，1 ,、 1 v 6 » 1 · j 0 mmol) 2 S 〇 4，在室溫下攪拌過夜。 78 1353251 溶液以飽和NaHC03水溶液和濃鹽水各洗滌兩次 、呈無水MgS04乾燥，過濾後在真空中濃縮。殘留物在二 氧化矽上以層析柱色譜分析儀純化，得出化合物將化 。物 1_(150 mg，0.486 mmol)和 N，N_ 二異丙基乙胺 (188 mg，1.46 mmol)加入二氯甲烷（2() mL)，〇〇c
下滴入>臭乙酸（23 6 〇^，1.7随01)。然後將混合物回暖 ^室溫’並料6小時。溶液以濃鹽水絲兩次，經無水 Mg S 〇4乾燥’過濾後在真空中濃縮。殘留物在二氧化矽上 、層析杈色譜分析儀純化，得出中間體化合物玍。 貫施例7 . Φ p弓a* .肀間體化合物（1 1)的合成
10
11 將氧化十朵（ind〇1〇ne)i^(w〇 9415918, 218 mg 〇〇 mm〇1)和 N，N•二異丙基乙胺（258 mg，2.0 mmol) 加入二氯甲、 mL) ’ 再加入 4·琪丁酸（iodobutyric acid) (2i4 m σ g’ 1·〇 mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜， 並在真空由：曾始 、、 T展艰。殘留物在二氧化矽上以層析柱色譜分析 儀純化 > ψ Φ 件干間體化合物^ β 實施例8 : 中間體化合物（1 4 )的合成 79 1353251
OH
將 1 -adamantanamine hydrochloride 1_2_ (Aldrich，187 mg，1.00 mmol)和 N，N-二異丙基乙胺 (387 mg，3.0 mmol)加入二氣甲烷（2〇 mL)，再加入 4_峨丁酸（2丨4 mg，1.0 mm〇1)。溶液在室溫下攪拌過 夜，以濃鹽水洗滌兩次，經無水MgS〇4乾燥，過濾後在 真空中濃縮。殘餘物在二氧化矽上以層析柱色譜分析儀純 化，得出化合物1 3。 將化合物U_(19〇 mg，〇·8 mmol)溶入二氧
(dioxane) (6 mL)和水（3 mL)，〇〇c 下加入 iNNa〇H
U.〇mL)。然後在3〇分鐘内加入“·第三丁基二碳酸酿 (192mg’0.88mm〇1)’在室溫下授拌12小時。透過減 壓除去二氧陸園’在殘餘的水溶液加入乙酸乙醋““Η ㈣仙下加人的0.2NHC1溶液，將溶液的Μ 值調卽為3左右。分離出有機層，以水洗務兩次，唑益水
MgS〇4乾燥’過據後在真空中濃縮。殘餘物在二氧切上 以層析柱色谱分析儀純化，得出中間體化合物以。 實施例9 :中間體化合物（18)的合成 80 丄353251
將 fen〇ldopam 以以⑽ Sigma，3〇6 mg，】 U和對·甲苯磺酸單水合物（476 mg，2.50 mmol)加
(历乙）’在室溫下攪拌過夜。透過減壓除去溶 f殘留物*人：氯甲烧（3G mL) ’以飽和NaHC03水冷 液和濃鹽水各、，杏兩4 ^ 和 各冼兩次，經無水Μ0〇4乾燥，過濾後在真 空中濃縮。殘餘物在二氧化石夕上以層析柱色譜分析儀純 化，得出 aCetonide_fen〇ld〇pam 將 acet〇nide-fen〇id〇pam 2_£(2 77 mg，〇 8〇 mm0l)、2_甲基丙燁（67 〇 mg，ι 2〇歸〇1)和催化劑量 =濃縮h2S〇4加人CH2Cl2 (2G叫，在室溫下授掉過 夜。溶液以飽和NaHC〇3水溶液和濃鹽水各洗滌兩次，經 無水MgS〇4乾燥，過濾後在真空中濃縮。殘餘物在二氧 化矽上以層析柱色譜分析儀純化，得出化合物&。 將混合物辽（20 1 mg，〇.5〇 mm〇1)和N，N二異丙 基乙胺（129 mg, ΐ·〇 _〇1)加入二氣曱烷（2〇 mL)， 再加入4-碘丁酸（1071^，0.5111111〇1)。溶液在室溫下攪 拌過夜，以濃鹽水洗滌兩次，經無水M g s 〇 4乾燥，過濾 後在真空中濃縮。殘留物在二氧化矽上以層析柱色譜分析 儀純化，得出中間體化合物18。 81 1353251 實施例1 Ο :中間體化合物（2丨）的合成
將 L2_ (169 mg，1〇 mm〇1)溶入二氧陸圜（2〇 mL) 與水（10 mL)，再加入4_碘丁酸（214 mg l〇 mm〇丨卜 攪拌2 4小時’期間加入〇 . 5 N n a 〇 Η 值保持在7-8。透過減壓除去溶劑，殘 以層析柱色譜分析儀純化，得出化合物 溶液，使溶液Ρ Η 留物在二氧化矽上 20 〇
將2~K179 mg，0.7 mmol)溶入二氧陸圜（6 mL)與 水（3 mL) ’ 0。〇下再加入1N Na〇H (2.1 mL)。溶液甲 於30分鐘内加入二-第三丁基二碳酸鹽（336 mg，1.54 mmol)’在室溫下攪拌ι2小時。透過減壓除去二氧陸園， 在殘餘的水溶液加入乙酸乙酯e〇〇C下加入〇2 n HC1 洛液’將溶液的PH值調節為3左右。分離出有機層，以 水洗條兩次’經無水MgS〇4乾燥’過濾後在真空中濃縮。 殘餘物在二氡化矽上以層析柱色譜分析儀純化，得出中間 體化合物2 1。 實施例11 :中間體化合物（24)的合成 82 1353251
將 (I69 mg，1.0 mmol)溶入二氧陸圜（2〇 mL) 與水（10 mL)，再加入 4-碘丁酸（214 mg，1·〇 mm〇1)。 攪拌2 4小時，期間加入0.5 N N a Ο H溶液，使溶液p H 值保持在7 - 8。 透過減壓除去溶劑，殘留物在二氧化石夕 上以層析柱色譜分析儀純化，得出化合物。 將 li_(l79 mg，〇_7 mmol)溶入二氧陸園（6 mL) 與水（3 mL) ’ 〇°C下再加入1N NaOH (1.4 mL)。溶液 中於30分鐘内加入二.第三丁基碳酸鹽（168 mg，〇 mmol)，在室溫下攪拌12小時e〇〇c下加入〇2ν Η。 溶液，將溶液的PH值調節為4_5左右，並在真空中濃縮。 殘留物在二氧化矽上以層析柱色譜分析儀純化，得出 體化合物2 4。 0 實施例12 :中間體化合物（2 7 )的合成
將 2_L(2 0 5 mg，1〇〇 _〇1)、2 甲基丙稀（84 5〇 錢〇1)和濃縮 H2S〇4 加入 CH2Cl2 (2〇 mL)，在’ 83 1353251 室溫下攪拌過夜。溶液以飽和NaHC〇3水溶液和濃鹽水各 洗滌兩次，經無水MgS04乾燥，過濾後在真空中濃縮。 殘留物在二氧化矽上以層析柱色譜分析儀純化，得出化合 物 ϋ_。 。 將 1 a d a m a n t a n a m i n e h y d r o c h 1 〇 r i d e 2 6 (2 Ο 9 mg，0·8 mmol)和 N，N_ 二異丙基乙胺（31〇 2 4 mm〇1)加入二氯曱烷（2〇 mL)，再加入4-碘基丁酸（17l mg，〇·8 mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜並在真空中濃 縮。殘餘物在二氧切上以層析柱色譜分析儀純化，得出 中間體化合物。 其他化合物的合成 下列化合物可以按照上述程序合成。 要將D0pl、^以^^或^卩斗殘留物加入肽， 在合成時分別使用D〇pl_〇H、d〇p2-〇H、d〇P3-〇H或 D〇p4-〇h (w〇 〇2/1 008 8 8 A 1)。 & 對於含有肽的D〇P5，使用 Fm〇c-nn«„/- 〇Pa(acetonide)-〇H (N o v a b i 〇 〇 h e m , San
Dieg〇, CA)合成。 對於狀中的D o p 6殘留物，使用化合物^合成。 對於狀中的D ο p 7殘留物，使用化合物2 t合成。 對於肽中的D ο p 8殘餘物，使用化合物&合成。 對於狀中的Dop9殘留物，使用化合物^合成。 對於肽中的DoplO殘留物，使用化合物匕合成。 84 1353251 對於肽中的Dopll殘留物，使用化合物I合成。 對於肽中的Dopl2殘留物，使用化合物2 7合成。 對於肽中的Dopl3殘留物，使用化合物1 8合成。 表一列舉了在體内或體外可能有生長激素釋放的抑制 因子和多巴胺活性的生長激素釋放的抑制因子-多巴胺嵌 合型類似物" 表一
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Ac)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTip-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 11 -DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 85 1353251
Dop 12-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 13-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop6-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop7-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop8-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop9-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 1 l-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 13-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Yal-Cys]-Thr-NH2 Dop6-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop7-D2Nal-cy clo [Cy s-T yr-DTrp-Ly s-Y al-Cy s] -Thr-NH2 Dop8-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop9-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 1 l-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dopl2-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 13 -D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-V al-Cys]-Thr-NH2 Dop5 -cyclo [Cy s-T yr-DTrp-Ly s-V al-Cy s] -Thr-NH2 Dop6-cy clo [Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-Val-Cy s] -Thr-NH2 Dop7-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop8-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 86 1353251
Dop9-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 11 -cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 13-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop6-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop7-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrpTLys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop8-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop9-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 10-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 11 -DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 12-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 13-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop5-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop6-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop7-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop8-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop9-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol DoplO-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 11 -cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 12-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 13 -cy clo [Cys-Phe-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-ol Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 87 1353251
Dop6-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 10-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 11 -DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 12-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 13-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop5-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop6-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 10-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 11 -cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dopl2-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 13 -cyclo [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dopl-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Aepa-DPhe-cyclo [Cy s-3 ITyr-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2
Dop3-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-lSIH2
Dop3-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 88 1353251
Dop4-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop6-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop7-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop8-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop9-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 11 -DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 13-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop3-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop4-cyclo [Cys-3 IT yr-DT rp-Lys-Thr-Cy s] -Thr-NH2 Dop5-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop6-cy clo [Cys-3 ITyr-DT rp-Lys-Thr-Cy s] -Thr-NH2 Dop7-cyclo [Cys-3 ITyr-DT rp-Lys-Thr-Cy s] -Thr-NH2
Dop8-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-cyclo[Cys-3 ITyr-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2
Dop 10-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 11 -cyclo [Cys-3 ITyr-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2
Dop 12-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 89 1353251
Dop4-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 1 -Aepa-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop2-Aepa-Caeg-cyclo [DCy s-3 Pal-DT rp-Ly s-DCy s] -Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop3 - Aepa-Caeg-cyclo [DCy s-3Pal-DT rp-Ly s-DCy s] -Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop4-Aepa-Caeg-cyclo [DCy s-3 Pal-DT rp-Ly s-DCy s] -Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop6-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop7-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop8-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 10-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 11 -Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 12-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 13-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dopl-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop2-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 90 1353251
Dop7-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop8-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop9-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
DoplO-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 11 -Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 12-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 13-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-SerBzl)-Tyr-NH2
Dop5-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop6-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop7-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop8 -cyclo [Cy s-Phe-Phe-DT rp-Ly s-Thr-Phe-Cy s] -NH2
Dop9-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 10-cyclo [Cy s-Phe-Phe-DTrp-Ly s-Thr-Phe-Cy s]-NH2
Dop 11 -cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 12-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 13-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop5-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 11 -DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 91 1353251
Dop 13-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-cyclo [Cy s-Phe-(N-Me)DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2
Dop7-cyclo [Cy s-Phe-(N-Me)DT rp-Ly s-Thr-Cys] -Thr-NH2
Dop8-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-cyclo [Cy s-Phe-(N-Me)DTrp-Ly s-Thr-Cy s]-Thr-NH2
Dop 11 -cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-cyclo[Cy s-Phe-(N-Me)DTrp-Ly s-Thr-Cy s]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Ly s(Dop2)-DPhe-cyclo [Cys-T yr-DTrp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLy s(Dop 1 )-DPhe-cyclo [Cy s-Tj^-DT rp-Ly s-Abu-Cys] -Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 92 1353251
Dopl-DLys(Dopl)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-V al-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr~NH2
Dopl-Lys(Dopl)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )OTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 1 -Ly s(Dop 1 )-Ly s-DT yr-DTyr-cyclo [Cy s-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cy s] -Thr-ol
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 1 -Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 1 -Lys(Dop2)- cyclo [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
Dopl-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dopl-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Ly s(Dop2)-Ly s-DTyr-DT yr-cyclo [Cy s-Tyr-DT rp-Ly s-Abu-Cy s] -Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 93 1353251
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Ly s(Dop2)-cyclo [Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-V al-Cys] -Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Yal-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo [Cy s-Phe-DT rp-Lys-Thr-Cy s] -Thr-ol
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop2-Lys(Dop2)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH；
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop3 -Ly s(Dop3 )-DPhe-cyclo [Cy s-Tyr-DT rp-Ly s-Abu-Cy s] -Thr-NH2 94 1353251
Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3 -Lys(Dop3 )-DPhe-cyclo [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop3-Lys(Dop3)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop3-Lys(Dop3)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 95 1353251
Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-TyT-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Ly s(Dop4)-Ly s-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Ly s-Abu-Cy s] -Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-D2Nal-cyclo[Cys-T yr-DT rp-Lys-V al-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-cyclo [Cy s-T yr-DTrp-Lys-V al-Cys] -ΤΙ1Γ-ΝΗ2
Dop4-Lys(Dop4)-Lys_DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Ly s(Dop4)-DPhe-cyclo [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys] -2Nal-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop4-Lys(Dop4)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop4-Ly s(Dop4)-DPhe-cyclo [Cy s-T yr-DTrp-Lys-V al-Cys] -Trp-NH2 96 1353251
Dop4-Lys(Dop4)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-T}n*-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Yal-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop5 -Ly s(Dop5 )-DPhe-cyclo [Cy s-T yr-DTrp-Ly s-V al-Cy s] -T rp-NH2 97 1353251
Dop5 -Lys(Dop5)- cyclo [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
Dop5 -Lys(Dop5 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-V al-Cys] -Trp-NH2
Dop5 -Lys(Dop5 )-DTyr-DTyr-cyclo [Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-Val-Cys] -Trp-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
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Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop6-Lys(Dop6)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val*Cys]-Trp-NH2 98 1353251
Dop6-Lys(Dop6)- cyclo[Cys-Tyr-DTip-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DLys(Dop7)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DLys(Dop7)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop7-Ly s(Dop7)-cy clo [Cy s-Phe-DT rp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-ol
Dop7-Ly s(Dop7)-DPhe-cy clo [Cy s-Tyr-DT rp-Ly s-Val-Cy s] -T rp-NH2
Dop7-Lys(Dop7)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DLys(Dop8)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DLys(Dop8)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 99 1353251
Dop8-Lys(Dop8)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop8-Lys(Dop8)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DLys(Dop9)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DLys(Dop9)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop9-Lys(Dop9)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop9-Ly s(Dop9)-DPhe-cyclo [Cy s-Tyr-DT rp-Ly s-V al-Cy s] -Trp-NH2
Dop9-Lys(Dop9)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-cyclo [Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-Ly s(Dop 10)-cyclo [Cy s-Tyr-DT rp-Ly s-Abu-Cys] -Thr-NH2
Dop 10-DLys(Dop 10)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-DLys(Dop 10)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-Lys(Dopl0)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
DoplO-Lys(DoplO)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-cyclo [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 10-Lys(Dopl 0)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 10-Lys(Dopl 0)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 100 1353251
Dop 10-Lys(Dop 10)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-DLys(Dopl l)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-DLys(Dopl l)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dopl l-Lys(Dopl l)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dopl l-Lys(Dopl 1)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop 12-Lys(Dop 12)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-Lys(Dop 12)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-DLys(Dop 12)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-DLys(Dop 12)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-Lys(Dopl 2)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-Lys(Dopl 2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-V al-Cys]-Thr-NH2 Dopl2-Lys(Dopl2)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dopl2-Lys(Dopl2)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dopl2-Lys(Dopl2)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 101 1353251
Dop 12-Lys(Dop 12)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 12-Lys(Dop 12)-DPhe-cyclo [Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-V al-Cy s] -Trp-NH2
Dop 12-Lys(Dop 12)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-DLys(Dop 10)-DPhe-cyclo [Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-DLys(Dop 13)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)-D2Nal-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 13 -Ly s(Dop 13 )-DPhe-cyclo [Cy s-T yr-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -2Nal-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 13 -Lys(Dop 13)-cyclo[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dopl3-Lys(Dopl3)-DPhe-cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Tip-NH2
Dopl3-Lys(Dopl3)- cyclo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 1 -Lys(Dop l)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCy s]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-Caeg-cyclopDCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 102 1353251
Dop 1 -Lys(Dop l)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTip-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-Aepa<^g-<^clo[pCys-3Pal-DTip-Lys-DCys]-,nir(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-Aepa-<I!aeg-cyclo[C)Cys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dopl-DL)^(Dopl)"Lys-Aepa~Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTrp~Lys~DCys]-Thi(Bziyryr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-Lys-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTip-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-]SIH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-Caeg-cyclo|pCys-3Pal-DTrp-Lys-IX^ys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-cydopDCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Ε)ορ2-ϋΙ^(Ε)〇ρ2}·Ι^-Α6ρ^·€3β§·ογο1ο[0€γ8·3Ρ3ΐ·ΟΤφ·Ι^-ϋΟγ8]-ΉΐΓ(ΒζΙ)·ΤγΓ·ΝΗ2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-cyclo[pCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzi)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Caeg-cycl〇lpCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr〇Bzl)-Tyr-NH2 103 1353251
Dop3-Lys(P〇p3)-Caeg-cyclopCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)~Lys~Caeg*cyclo[DCyS"3Pal-DTri>Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-Caeg-cyclo|pCys-Phe-DTip-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys^op3)-Aepa<^aegKyclo[pCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-lSIH2 I>jp3-Lys(Dop3)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)*Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTrp~Lys-DCys]-TlM(Bzl)~Tyr-NH2
Dop3-DLys〇Dop3)<^aeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
DopS-DLysCDopS^Lys-Caeg^cycloIpCys^Pal-DTip-Lys-DCysl-TliiiBziyryr-'NHt
Dop3-DLys(Dop3)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Aepa~Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTip~Lys-DCys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4~Lys(Dop4)~Caeg~cyclo[DCys~3Pal-DTrp~Lys-DCys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2
Dop4~Lys(Dop4)~Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)~Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp~Lys-DCys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2
Dop4-Lys(E)op4)-Lys-Caeg-cyclo[pCys-Phe-DTip-Lys-E)Cys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-Caeg-cyclo|pCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-Caeg-cyclo|pCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4~Lys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTrp~Lys-DCys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-CaegKiyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Caeg-cydo[pCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Tlir(Bzl)-Tyr-NH2 104 1353251
Dop4-DLys(IX)p4)-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-E)Cys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(P〇p4)-Lys-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-TTii(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTip-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTip-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-Caeg-cyclopDCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-Caeg-cycl〇pCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-Caeg-cycl〇pCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 105 1353251
Dop8-Lys(Dop8)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop8-Lys(Dop8)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr->JH2 Dop8-Lys(Dop8)-Lys-Caeg-cycl〇pCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Lys-Caeg-cycl〇pCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Lys-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-Lys*Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)~Lys~Caeg~cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)~Tyr-NH2 Dop 11-Lys(Dop 1 l)~Caeg-cyclo[DCys-3Pal-DTrp~Lys-DCys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2 Dop 11-Lys(Dop 1 l)~Caeg-cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)~Lys~Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTrp~Lys-DCys]-Thi(Bzl)~Tyr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-Lys<^aeg^yclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dopl2-Lys(Dopl2)~Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)~Tyr-NH2 Dopl2-Lys(Dopl2)~Caeg~cyclo[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr~NH2 Dopl2-Lys(P〇pl2)-Lys<^aeg^yclo[DCys-3Pal-DTip-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dopl2-Lys(Dopl2)-Lys-Caeg-cycl〇lpCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dopl3-Lys(P〇pl3)*Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr〇zl)~Tyr-NH2
Dopl3-Lys(Dopl3)~Caeg~cyclo[DCys-Phe-DTri>Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)~Lys-Caeg~cyclo[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thi(Bzl)-Tyr-NH2 Dopl3-Lys(Dopl3)-Lys-(^aeg-cyclo|pCys-Phe-DTip-Lys-E)Cys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 106 1353251
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop l)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dopl)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-lSIH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop5 -DLy s(Dop5 )-DPhe-cy clo [Cy s-Phe-(N-Me)DT rp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH；
Dop 5 -Ly s(Dop 5)-cyclo [Cy s-Phe-(N-Me)DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 107 1353251
Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl l-Lys(Dopl l)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 11 -Lys(Dop 11 )-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl2-Lys(Dopl2)-cyclo[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 12-Lys(Dopl 2)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 13 -Lys(Dop 13 )-cyclo [Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 13 -Lys(Dop 13)-DPhe-cyclo[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dopl)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DPhe-Doc-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop 1 )-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 108 1353251
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl-Lys(Dopl)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl-Lys(Dopl)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl-Lys(Dopl)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Ly s(Dop 1 )-DT yr-DTyr-cyclo [Cy s-3 IT yr-DTrp-Ly s-V al-Cy s] -Thr-NH2
Dop 1 -Ly s(Dop 1 )-DPhe-cy clo [Cy s-3 IT yr-DT rp-Ly s-V al-Cy s] -Thr-NH2
Dopl-Lys(Dopl)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-V al-Cys]-Thr-NH2 109 1353251
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-cyclo [Cy s-3 IT yr-DT rp-Ly s-Y al-Cy s] -Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-cycio[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)~Lys-DTyr-DT;yr~cyclo[Cys~3rryr-DTrp~Lys-Tlir-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)~DTyr-DTyr~cyclo[Cys^3ITyr-DTrp~Lys-llir-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-<^clo[Cys-3rryr-DTip-Lys-,nir-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cydo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 實施例一
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 110 1353251
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3nyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Tlir-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-lSIH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Ly s(Dop4)-Aepa-DPhe-cy clo [Cys-3 IT yr-DTrp-Ly s-Thr-Cys] -Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 111 1353251
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3rryr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-]SIH2
Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 5 -Ly s(Dop 5 )-DPhe-cy clo [Cy s-3 ITyr-DT rp-Ly s-V al-Cy s] -Thr-NH2
Dop5 -DLy s(Dop5 )-cyclo[Cy s-3 ITyr-DT rp-Ly s-V al-Cys] -Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-Ly s(Dop 10)-cyclo [Cy s-3 ITyr-DT rp-Ly s-Thr-Cys] -Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-Ly s(Dop 12)-cyclo [Cy s-3 ITyr-DTrp-Ly s-Thr-Cys] -Thr-NH2 112 1353251
Dopl3-Lys(Dopl3)-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-Lys(Dop 12)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 13-Lys(Dopl 3)-DPhe-cyclo[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 本發明的某些化合物至少有一個不對稱中心。根據分 子中不同取代物的性質，分子可能亦有其他不對稱中心。 每個不對稱中心會產生兩個光學異構物，而這些同分異構 物無論是純粹或部分純化的同分異構物、或分離消旋或非 對映混合物，都包含在本發明的範圍内。 一般而言，本發明的化合物可以製藥學上可接受之加 酸鹽的形式提供，例如有機酸或無機酸鹽類。這些酸類包 括鹽酸、氮酸、硫酸、磷酸、蠘酸、醋酸、三氟醋酸、丙 酸、馬來酸、琥珀酸、D型酒石酸、L型酒石酸、丙二酸、 甲基磺酸等。此外，某些含有酸性機能的化合物如羧基 (carboxy )等，可以無機鹽的形式分離，其中反離子可 以是納、卸1鋰、妈、錢等或有機驗基。 將一等份的本發明化合物與一等份或以上合適鹽的相 應酸接觸，即可製備其等之一藥學上可接受鹽。熟習此技 113 1353251 藝者皆知如何製作及分離產生之鹽β 本發月的化口物可以經口服、經腸胃外（例如肌肉注 射、腹膜注射、靜脈注射'皮η射或植 陰道、經直腸、經舌下„ 戈月邙方沐^ ，异 厶 〇 次局部方去，並可用製藥學上可接 受之樂物载體製成適合各種治療途徑的劑型。因此，本發 ::製樂學組成物在活性成分中至少包含一種本發明的化 合物以及製藥學上可接受之載體。 口服的固體劑型包括勝囊、藥片、藥丸、藥粉和顆粒。 在這些固體劑型中’活性化合物與至少-種製藥學上可接 受的惰性«混合，例如餘、乳糖歧粉。料劑型通 常也可包括惰性稀_之㈣其他物f，例如硬㈣ 類的潤滑劑。膠囊、筚片釦鏟 、 如 樂片和樂丸的劑型也可能包含緩衝劑。 樂片和藥丸另可以製備一層腸衣。 口服的液體劑型包括製藥學上可接受之乳劑、溶液、 懸浮液、糖渡以及含有常用惰性稀釋液的西也藥，例如水。 除了這些惰性稀釋劑外，另可包括-些輔助成分，例如潮 濕劑、乳化劑、懸浮劑和增甜劑、調味劑以及芳香劑。 本發明對於腸胃外治療的藥劑製備包括無菌的水H 或非水溶液、懸浮液或乳液。非水溶劑或載體主要為丙二 醇、聚乙二醇、撖欖油和玉米油等植物油、凝膠、油酸乙 s旨等可注射有機醋。該劑型亦可含有一定添加劑，如保存 劑、保濕劑、乳化劑和分散劑。它們可以透過以下等方2 殺菌：以保留細菌的過濾器進行過濾、將殺菌劑加入組： 物、照射該組成物，或加熱該組成物。劑型亦可製成無菌 114 1353251 的固體組成物，在使用前溶解於蒸餾水或其他可注射的無 菌介質中。 … 經直腸或陰道使用該組成物’最好製備成栓劑。其中 除了有效藥物成分外，亦可包括古柯油和栓劑蠟之類的賦 型劑。 經鼻或舌下使用該種組成物，也需要按照專業已知的 標準賦型劑製備。
一般而言，本發明組成物之活性成份的有效劑量可以 不同，然而活性成分之量必須足以形成適當的劑型。選擇 的劑量取決於期望的治療效果、投予途徑，以及治療的持 續時間，這些都為熟習此技藝者熟知。一般而言，以每天 0.0001至lOOmg/kg/day的劑量範圍投予人類或其他動 物，如哺乳動物等。 劑量範圍最好在體重的〇.〇1至10.0 mg/kg之間， 可做為單一劑量或多次劑量在一天内投予。
生長激素釋放的抑制因子受體的特定性和選擇性測定 對於合成生長激素釋放的抑制因子-多巴胺嵌合物之 生長激素釋放的抑制因子類似物的特定性和選擇性，可根 據以下方法對穩定轉植每一種SSTR亞型的CHO_Kl細 胞進行放射性配位基結合測定來判斷。生長激素釋放的抑 制因子類似物的描述亦見於美國專利申請公開號 0 2 2 1 000 6 79 0。曾將 SSTR 1(例見 Genbank accesSi〇n No, M81829 )、SSTR 2(例見 Genbank accession Ν〇· 115 1353251 M81830)、SSTR 3 (例見 Genbank accession No. L07062)和 SSTR 4 (例見 Genbank accession No. AL049651)基因及SSTR 5的cDNA複製（例見 Genbank accession No. D 1 6 8 2 7 )染色體組片段的完 整編碼序列次選殖於哺乳動物的表現載體pCMV (Life Technologies, M i 1 a η ο，11 a 1 y )。熟習此技藝者也知道 其他SSTR序列》利用鈣磷共沈澱法（Davis L，et al.， 1994 In: Basic methods in Molecular Biology, 2nd edition，Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646 )轉植入 CHO-K1 細胞（AT CC，Manassas, Va， USA)’取得穩定表現sSTR's 1-5的選殖細胞株，並將 質體pRSV-neo (ATCC)作為一種可選擇標記。在〇5 mg/ml G418 (Life Technologies, Milano, Italy) 的RPMI 1640介質中選出選殖細胞株，複製細胞環，然 後擴充成培養物。 表現SSTR’s亞型的CHO-K1細胞在冰冷的50 mM Tris-HCl均質化，並以3 9000 g (10分鐘）離心兩次， 中間懸浮於新鮮缓衝液中，為體内受體的結合測定製備隔 膜。最後的沈澱物重新懸浮於1 〇 m Μ T r i s - H C 1準備測 定。
對於S S T R 1、3、4和5測定’將等分量的隔膜製锖 物以含有10 mg/ml牛血清白蛋白（bsa)、5 mM
MgCl2、2 00 KlU/ml Trasylol、0.02 mg/mi bacitracin 和 0.02 mg/ml phenylmethylsuph〇nyl 116 1353251 fluoride 的 50 mM HEPES (pH 7·4)與 0.05 nM [125I-Tyrll]SS-14於25°C溫培90分鐘。最後測定量 為 0.3 m 1 〇 對於 SSTR 2 測定，將 〇·〇5 nM [125I]MK-6 7 8 作 為放射性配位基，在2 5。C溫培9 0分鐘，然後在事先浸 泡0.3%聚乙烯亞胺（p〇iyethylenimine)的GF/C微纖 玻璃濾器（Whatman Co.)以BRANDEL抽濾加樣器 (f i 11 r a t i ο n m a n i f 〇 1 d )快速過濾，結束溫培。以5 m ! 等分量的冰冷緩衝液清洗每根試管和過濾器三次。對於 SSTR1、3、4和5’將總結合量減去含有 時的結合量’即可得出相對結合量。對於S S TR2，請將總 結合量減去含有100〇 nM MK-67 8時的結合量。 多巴胺受體的特定性和選擇性測定
對於合成生長激素釋放的抑制因子-多巴胺嵌合物之 多巴胺類似物#乡巴胺-2《體的特定性和選擇性，可以透 過下述的放射性配位基結合測定來判斷。 東的大鼠層狀體細胞在20 ml的冰冷50 mM —ns HC1 以 BRlNKMANp〇LYTR〇N 細胞破碎機（設
衫）均質化，製備粗隔膜。加入緩衝液使容積達 ss^0 Μ ’ 均質物在 〇_4〇C 下 3 9,0 0 0 g 以 S0RVAL 在冰A '轉器離W 10分鐘，將上清液倒掉丢棄。沈澱物 z T的緩衝液再度均質化，於 稀釋後再如此… f兀^皿碏1 υ分鐘、 則述進行離心。最後的沈澱物在緩衝液中重新 117 1353251 懸浮’以冰塊保持，準備進行受體結合測定。 測定時’等分量的洗滌後隔膜製備液和測試化合物以 0.25 nM [ 3 ΗI ] s p i p e r ο n e (16.5 Ci.mmol, New
EnglandNuclear，Boston, MA)的 50 mM Tris HC1、 120 mM NaCl、5 m Μ K C 1、2 m M C a C 12、1 m M M g C 12溫培l 5分鐘（3 7。c )。最後測定量為丨.〇瓜i。 在G F / C玻璃纖維濾器以b R A N D E L抽濾加樣器 (f 111 r a t i ο n m a n i f 〇 1 d )快速過濾，結束溫培。以5 m 1 等为的冰冷緩衝液清洗每根試管和過滤器三次。將總結 。里減去含有1〇〇〇 nM ( + ) butaclamol時的結合量， 即可得出相對結合量。 抑制c A Μ P細胞内製造 以下測定可判斷生長激素釋放的抑制因子測試化合物 的促進劑活性。 在2 4井組織培養皿内以含有1 〇 %小牛胎兒叙清 (FCS)的rPMI 164〇介質中，培養表現人體生長激素釋 放的抑制因子（SRIF-14)亞型受體的CHO-K1細胞。 以〇 · 5 m 1 R Ρ Μ I 1 6 4 0介質洗滌1 〇 5細胞/井的細 胞兩次。Hank 均衡鹽水中加入 0.5mM S-wobiUyl-i-methylxanthine ("IBMX")，讓細胞在 37°C溫培三十分鐘。在37〇c加入1〇 μΜ forskolin (FSK") (Sigma Chemical Co.，St. Louis，MO)三 十分鐘’刺激A Μ P的循環製造。 118 1353251 加入F S Κ ( 1 Ο μ Μ )之前加入測試化合物（1 Ο ·1 0 M t ο 1〇_όΜ)五分鐘，以衡量化合物的促進劑效果。加入500 μΐ 冰冷的純酒精以終止反應，將表層懸浮物置於一根i 2 χ 7 5 m m玻璃試管以判定e A Μ P。利用放射免疫檢定套件 (Perkin-Elmer, Boston, ΜΑ)來測量 cAMP。 其他實施例 在不脫離本發明之精神與範圍内，熟習此技藝者能識 別本發明所述方法及系統的各種更動與變化。雖然本文以
在内， ，均以個別出版刊物明確納 納入本文。 包括 PCT/US 02/ 1 7 8 59 入之程度一併在此提及而 申請專利範圍如下： 119

Claims (1)

  1. Ι35325Π (2011年7月修正) 申請專利範圍 1. 一種嵌·合型類似物，包含（1)至少一種可與一種或多種生 長激素釋放的抑制因子受體結合的基團以及（2)至少一種可與一種 或多種多巴胺受體結合的基團，或一種其等之一藥學上可接受 鹽，其中該嵌合型類似物為依以下分子式的一化合物： Dop-Lys(Dop)-DT yr-DT yr-cyclo [Cys-T yr-DTrp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH： 其中該Dop為下式（I)或（II):
    (I) 式⑴中：
    X 是 H、C卜 Br、I、F、-CN, Cb6 烷基、Cho 異烷基、C2-6 稀基、C2-6快基、取代Ci_6炫基、取代Ci.6異烧基、取代C2-6稀 基或取代c2.6炔基； R1是H、Cb6烷基、C"異烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、取 代Cw烷基、取代CN6異烷基、取代C2-6烯基、取代C2_6炔基 或-CN ; R2和R3分別是Η或不存在，前提是R2和R3不存在時， 它們連結的碳原子之間有雙鍵； R4是H 'Cu烷基、C"異烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、取 120 1353251 (2011年7月修正) 代Cu烷基、取代CN6異烷基、取代c2_6烯基、取代c2_6炔基； γ 是_〇_、(：(〇)-、_s-、-S-(CH2)s-C(0)-、-S(0)-、-S(0)2-、 -SC(O)-、-OC(O)-、-N(R5)-C(0)-或-N(R6)-; 當 Y 為-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-0-或-N(R6)-時，L 是 -(CH2)p-C(0)-;或當 Y 為-N(R6)-、-0-或-S-時，L 是 -C(0)-(CR7R8)q-C(0)-； W 是-CR9，R10- R5和R6分別是H、CU6烷基、取代CV6烷基；Cm異烷基、 Φ 取代Cw異烷基、c2_6烯基、取代c2_6烯基、c2_1()炔基、或取代 C 2 - 6块基， R7、R8、R9 和 R10 分別是 Η、F、C卜 Br、I、CN6 烷基、 取代CN6烷基；Cw異烷基、取代CU6異烷基、c2_6烯基、取代 C2-6稀基、C2-6快基、或取代C2-6块基； ηι是0或1 ; η 是 0 -10 ;
    q 是 1-5 ; s 是 1-10 ; 〇^( /(W)n-Y—(L)s
    121 1353251 (2011年7月修正) (Π) 式（Π)中： χ 是 H、C1、Br、I、F、-CN，Ci-6 烷基、C"莫炫基、C2-6 烯基、c2-6炔基、取代烷基、取代Cl_6異烷基、取代C2·6烯 基或取代C2_6炔基； R1是H、CV6烷基、C,-6異烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、取 代Cw烷基、取代C,-6異烷基、取代C2·6烯基、取代C2·6炔基 或-CN ; R2和RJ分別是Η或不存在，前提是尺2和不存在時， 它們連結的碳原子之間有雙鍵； R4是Η、Cu烷基、Cu6異烷基、C2-6烯基、C2-6快基、取 代C,-6烷基、取代Cm異烷基、取代C2·6烯基、取代C2·6炔基， R5是Η、Cm烷基、Cu異烷基、C2-6烯基、C2-6快基、取 代C,.6烷基、取代CN6異烷基、取代C2_6烯基、取代C2·6炔基 或分子式組-（CH2)rN(Rll,R12); Y 是-0-、-C(0)_、-S-、- SC(0)-、_〇C(0)-、-N(R6)-C(0)-、 N(R7)-或-N(R8)-(CH2)S-C(0)-; 當 Y 為-S-、-O- or -N(R7)-時，L 是-(CH2)p-C(0)_ ;或當 Y 為-N(R7)_、-〇-或-S-時，L 是-C(0)-(CR9Rl〇)q-C(〇)_ ; W 是-CR9,R 1 0- R6、R7和R8分別是H、C,-6烷基、取代ci-6烷基、Cl-6 異烷基、取代Ci·6異烷基、C2-6烯基、取代烯基、C2·6炔基、 或取代C2-6炔基’ R9和R10分別是Η、cn、Br、I、F、c丨-6烷基、取代Cl-6 122 (2011年7月修正) 1353251 烷基；Cm異烷基、取代q-6異烧基、Cw烯基、取代C2-6烯基， C2_6炔基、或取代C2-6炔基； 1111和1112分別是^、（^1-6烧基、取代匸1-6炫基，〇1-6異烧 基、取代Cw異烷基、C2-6烯基 '取代C2·6烯基、C2·6块基、或 取代C2-6炔基； m是0或1 ; η 是 2-10 ; ρ 是 1 -10 ;
    r 是 1 -8 ; s 是 1-10 〇 2 ·如申請專利範圍第1項的嵌合型類似物，其中該 嵌.合型類似物包含依以下分子式的一化合物： Dop2-Lys(D〇p2)-DTyr-DTyr-cycl〇[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ； 或其等之一藥學上可接受鹽。 3 . —種用於治療受試者神經内分泌腫瘤之藥學組成 物，其中該藥學組成物包含治療有效劑量之如申請專利範 圍第1或2項的嵌合型類似物；或其等之一藥學上可接受 鹽；該治療有效劑量；1以治療該受試者的該神經内分泌腫 瘤。 4.如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該神 123 1353251 (2011年7月修正) 經内分泌腫瘤是腦垂體的神經内分泌腫瘤。 5. 如申請專利範圍第4項的藥學組成物，其中該腦 垂體的神經内分泌腫瘤是製造促進腎上腺皮質激素 (Adrenocorticotropic hormone, A C T Η )的腫瘤。 6. 如申請專利範圍第5項的藥學組成物，其中該製 造促進腎上腺皮質激素（ACTH)的腫瘤是庫興氏疾病。
    7. 如申請專利範圍第4項的藥學組成物，其中該腦 蚕體的神經内分泌腫瘤是一種製造生長激素的腫瘤。 8. 如申請專利範圍第7項的藥學組成物，其中該種 製造生長激素的腫瘤是肢端肥大症。 9 ·如申請專利範圍第4項的藥學組成物，其中該腦 Φ 垂體的神經内分泌腫瘤是一種製造泌乳激素的腫瘤。 10.如申請專利範圍第4項的藥學組成物，其中該腦 粢體的神經内分泌腫瘤是泌乳激素瘤。 1 1 ·如申請專利範圍第9項的藥學組成物’其中該製 造泌乳激素的腫瘤的病況或泌乳激素瘤是高泌乳激素血 #。 124 1353251 (2011年7月修正) 12.如申請專利範圍第4項的藥學組成物，其中該腦 垂體的神經内分泌腫瘤是曱狀腺分泌激素（TSH)分泌腺 腫瘤。 13. 如申請專利範圍第4項的藥學組成物，其中該腦 垂體的神經内分泌腫瘤是「無功能」腦下垂體腺腫瘤。 14. 如申請專利範圍第4項的藥學組成物’其中該腦 垂體的神經内分泌腫瘤是促生殖激素瘤。 15. 如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該神 經内分泌腫瘤是類癌。 Ϊ 6 ·如申請專利範圍第丨5項的藥學組成物，其中該類 癌會導類癌症候群。 Ϊ7·如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該神 經内分泌腫瘤是胰高血糖素瘤。 18，如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該神 經内分泌腫瘤是小細胞肺癌。 19.如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該神 125 1353251 (2011年7月修正) 經内分泌腫瘤是甲狀腺髓質瘤。 20.如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該神 經内分泌腫瘤是一種會生成激脈腸多肽（vasoactive intestinal peptide)的内分泌腫瘤（VIPoma)。 21.如申請專利範圍第3項的藥學組成物，其中該神 經内分泌腫瘤是胰島素瘤。
    22. —種用於對受試者治療胃腸出血之藥學組成物， 其中該藥學組成物包含治療有效劑量之如中請專利範圍第 1或2項的一種嵌合型類似物；或其等之一藥學上可接受 鹽；該治療有效劑量足m療該受試者的胃腸出血。
    126
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