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TW202446371A - ２－氮雜雙環［２．２．１］庚烷ｋｒａｓ抑制劑 - Google Patents

２－氮雜雙環［２．２．１］庚烷ｋｒａｓ抑制劑 Download PDF

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馬修 馬凱門
羅可 三世 波利卡波
亞歷山德 蘇克斯基
王曉釗
殷昊霖
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Abstract

本發明揭示式( I)化合物、使用該等化合物用於抑制KRAS活性之方法及包含此等化合物之醫藥組合物。該等化合物適用於治療、預防或改善與KRAS活性相關之疾病或病症，諸如癌症。

Description

2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷KRAS抑制劑
本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節KRAS活性且適用於治療各種疾病，包括癌症。
Ras蛋白係藉由生長因子及各種胞外刺激而活化之小GTP酶家族之一部分。Ras家族調節負責細胞之生長、遷移、存活及分化之胞內信號傳導路徑。Ras蛋白在細胞膜處之活化引起關鍵效應子之結合且在細胞內啟動包括RAF及PI3K激酶路徑之胞內信號傳導路徑之級聯。RAS中之體細胞突變可導致不受控之細胞生長及惡性轉化，而RAS蛋白之活化在正常細胞中受到嚴格調節(D. Simanshu等人, Cell, 2017, 170(1), 17-33)。
Ras家族包含三個成員：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS為最頻繁突變之同功型，佔所有RAS突變之85%，而NRAS及HRAS之突變分別佔所有Ras突變型癌症之12%及3% (D. Simanshu等人, Cell, 2017, 170(1), 17-33)。KRAS突變普遍存在於前三種最致命之癌症類型中：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (A. D. Cox等人, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11), 828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基12、13及61處。特定突變之頻率在RAS基因同功型之間變化，且G12及Q61突變分別主要存在於KRAS及NRAS中，而G12、G13及Q61突變在HRAS中最常見。此外，RAS同功型中之突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變主要存在於胰臟癌(51%)中，其次為大腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%)，而KRAS G12V突變與胰臟癌(30%)相關，其次為大腸直腸腺癌(27%)及肺腺癌(23%) (A. D. Cox等人, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11), 828-51)。相比之下，KRAS G12C突變主要存在於非小細胞肺癌(NSCLC)中，佔肺腺癌的11%至16%，以及佔胰臟及大腸直腸腺癌的2%至5% (A. D. Cox等人, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11), 828-51)。跨越數百種癌症細胞株之基因體研究已證明，含有KRAS突變之癌細胞高度依賴於KRAS功能來促進細胞生長及存活(R. McDonald等人, Cell, 2017, 170(3), 577-92)。突變型KRAS作為致癌驅動因子之作用得到了大量活體內實驗證據的進一步支持，該等實驗證據表明突變型KRAS為動物模型中早期腫瘤發作及維持所必需的(A. D. Cox等人, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11), 828-51)。
綜合而言，此等發現表明KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用。因此，靶向KRAS (包括突變型KRAS)之抑制劑的開發將適用於以涉及KRAS為特徵之疾病(包括以涉及或存在KRAS突變為特徵之疾病)的臨床治療。
本發明尤其提供一種式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數在本文中定義。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步提供抑制KRAS活性之方法，其包含向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文中所描述之化合物之用途，其用以製造用於療法中之藥劑。本發明亦提供適用於療法中之本文中所描述之化合物。
本發明進一步提供治療患者之疾病或病症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一或多個實施例之細節闡述於以下實施方式中。其他特徵、目標及優點將自實施方式及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案
本申請案係關於2023年4月18日申請之美國臨時申請案第63/496,859號、2023年9月6日申請之美國臨時申請案第63/580,824號及2024年2月23日申請之美國臨時申請案第63/557,251號，該等申請案之內容以全文併入本文中。
除非另外明確說明，否則術語「例如」及「諸如」及其文法等效物應理解為其後具有片語「且不限於」。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個參考物。
術語「約」意謂「大致」(例如，加或減指示值之大致10%)。
I. 化合物在一態樣中，本文提供一種具有式( I)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy 1為視情況經1、2、3或4個各自選自以下之取代基取代的苯基：D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、OH、C 1-3烷氧基及C 1-3鹵烷氧基； R 1為鹵素； R 2係選自H、D、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-5環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、NR c2R e2及NR c2C(O)R b2；其中形成R 2之C 3-5環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；其中形成R 2之4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基及4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 2之4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基及4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 2之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代； 各R a2係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中形成R a2之C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；其中形成R a2之4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R a2之4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R a2之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代； 各R b2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；且其中形成R b2、R c2及R d2之C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；形成R b2、R c2及R d2之4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R b2、R c2及R d2之4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R b2、R c2及R d2之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代；或 連接至同一N原子之任何R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各R e2係獨立地選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中形成R e2之C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；其中形成R e2之4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R e2之4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R e2之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代；或 連接至同一N原子之R c2及R e2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各R 2A係獨立地選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基及R 2B，其中形成R 2A之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代； 各R 2B係獨立地選自C 3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a2B、C(O)R b2B、C(O)NR c2BR d2B、C(O)OR a2B、NR c2BR d2B及S(O) 2R b2B；其中C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2C之取代基取代； 各R 2C係獨立地選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a2C、C(O)R b2C、C(O)NR c2CR d2C、C(O)OR a2C、NR c2CR d2C及S(O) 2R b2C； 各R a2B、R b2B、R c2B及R d2B係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a2C、R b2C、R c2C及R d2C係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R 3係選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5員至10員雜芳基、OR 3A及NR 3BR 3C；其中形成R 3之C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代；其中形成R 3之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 3之4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 3之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； R 3A係選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基；其中形成R 3A之C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代；其中形成R 3A之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 3A之4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 3A之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； R 3B係選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基；其中形成R 3B之C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代；其中形成R 3B之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 3B之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 3B之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； R 3B及R 3C視情況與其兩者所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； R 3C係選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基；其中形成R 3C之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； 各R 3D係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及R 3E；其中形成R 3D之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基中之各者視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； 各R 3E係獨立地選自D、鹵基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3； R a3、R b3、R c3及R d3各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R a3、R b3、R c3及R d3之C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR a3A、SR a3A、C(O)R b3A、C(O)NR c3AR d3A、C(O)OR a3A、OC(O)R b3A、OC(O)NR c3AR d3A、NR c3AR d3A、NR c3AC(O)R b3A、NR c3AC(O)NR c3AR d3A、NR c3AC(O)OR a3A、C(=NR e3A)NR c3AR d3A、NR c3AC(=NR e3A)NR c3AR d3A、S(O)R b3A、S(O)NR c3AR d3A、S(O) 2R b3A、NR c3AS(O) 2R b3A及S(O) 2NR c3AR d3A；其中形成R a3、R b3、R c3及R d3之4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R a3、R b3、R c3及R d3之4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；或 連接至同一N原子之R c3及R d3與其兩者所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR a3A、SR a3A、C(O)R b3A、C(O)NR c3AR d3A、C(O)OR a3A、OC(O)R b3A、OC(O)NR c3AR d3A、NR c3AR d3A、NR c3AC(O)R b3A、NR c3AC(O)NR c3AR d3A、NR c3AC(O)OR a3A、C(=NR e3A)NR c3AR d3A、NR c3AC(=NR e3A)NR c3AR d3A、S(O)R b3A、S(O)NR c3AR d3A、S(O) 2R b3A、NR c3AS(O) 2R b3A及S(O) 2NR c3AR d3A； R a3A、R b3A、R c3A及R d3A各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、芳基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R a3A、R b3A、R c3A及R d3A之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；其中形成R a3A、R b3A、R c3A及R d3A之4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；且其中形成R a3A、R b3A、R c3A及R d3A之4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；或 連接至同一N原子之R c3A及R d3A與其兩者所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；R e3及R e3A各自獨立地為H、CN或NO 2； 各R 4係獨立地選自H、D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基及OR a4； 各R a4係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、D、鹵基、C 1-3烷基、OR a5、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基；或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代； R 5A為H、D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、OR a5A、CN或Cy 2；其中形成R 5A之C 1-3烷基視情況經1、2、3或4個各自選自R 5B之取代基取代且亦視情況經Cy 2取代，或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代； 各R 5B係獨立地選自D及鹵基； 各R a5係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R a5A係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之C 1-3烷基視情況經1、2、3或4個各自選自R 5B之取代基取代且亦視情況經Cy 2取代； Cy 2係選自C 3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基；其中形成Cy 2之C 3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代；其中形成Cy 2之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；且其中形成Cy 2之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基； 各R Cy2係獨立地選自D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、OR aCy21、SR aCy21、C(O)R bCy21、C(O)NR cCy21R dCy21、C(O)OR aCy21、OC(O)R bCy21、OC(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)R bCy21、NR cCy21C(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)OR aCy21、C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、S(O)R bCy21、S(O)NR cCy21R dCy21、S(O) 2R bCy21、NR cCy21S(O) 2R bCy21及S(O) 2NR cCy21R dCy21；其中形成R Cy2之C 3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2A之取代基取代；其中形成R Cy2之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；其中形成R Cy2之4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R Cy2之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R Cy2B之取代基取代； 各R Cy2A係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及R Cy2B；其中形成R Cy2A之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R Cy2B之取代基取代； 各R Cy2B係獨立地選自D、鹵基、CN、OR aCy21、SR aCy21、C(O)R bCy21、C(O)NR cCy21R dCy21、C(O)OR aCy21、OC(O)R bCy21、OC(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)R bCy21、NR cCy21C(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)OR aCy21、C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、S(O)R bCy21、S(O)NR cCy21R dCy21、S(O) 2R bCy21、NR cCy21S(O) 2R bCy21及S(O) 2NR cCy21R dCy21， R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21之C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR aCy22、SR aCy22、C(O)R bCy22、C(O)NR cCy22R dCy22、C(O)OR aCy22、OC(O)R bCy22、OC(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)R bCy22、NR cCy22C(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)OR aCy22、C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、S(O)R bCy22、S(O)NR cCy22R dCy22、S(O) 2R bCy22、NR cCy22S(O) 2R bCy22及S(O) 2NR cCy22R dCy22；其中形成R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21之5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基中之各者之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；且其中形成R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21之5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基； 或連接至同一N原子之R cCy21及R dCy21與其兩者所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR aCy22、SR aCy22、C(O)R bCy22、C(O)NR cCy22R dCy22、C(O)OR aCy22、OC(O)R bCy22、OC(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)R bCy22、NR cCy22C(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)OR aCy22、C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、S(O)R bCy22、S(O)NR cCy22R dCy22、S(O) 2R bCy22、NR cCy22S(O) 2R bCy22及S(O) 2NR cCy22R dCy22； R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、芳基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22之C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基及C 1-3鹵烷氧基；其中形成R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22之5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基中之各者之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；且其中形成R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22之5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；或 連接至同一N原子之R cCy22及R dCy22與其兩者所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基及C 1-3鹵烷氧基；及 R eCy21及R eCy22各自獨立地為H、CN或NO 2。
在一實施例中，式( I)化合物為式( I-A)、( I-B)、( I-C)、( I-D)、( I-E)、( I-F)、( I-G)、( I-H)、( I-I)、( I-J)、( I-K)、( I-L)及( I-M)中之任一者之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中： Cy 1為視情況經1或2個各自選自以下之取代基取代的苯基：D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH及C 1-3烷氧基； R 1為鹵基； R 2為視情況經OH取代之C 1-3烷基； R 3為視情況經鹵基取代之C 3-10環烷基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、D、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基或OR a5A； R a5A係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之C 1-3烷基視情況經1、2或3個D取代，且亦視情況經Cy 2取代；及 Cy 2係選自C 6-10芳基及5員至10員雜芳基。
在式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中： Cy 1為視情況經1或2個各自選自以下之取代基取代的苯基：D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH及C 1-3烷氧基； R 1為鹵基； R 2為視情況經OH取代之C 1-3烷基； R 3為視情況經鹵基取代之C 3-10環烷基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、D、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基或OR a5A； R a5A係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之C 1-3烷基視情況經1、2或3個D取代，且亦視情況經Cy 2取代；及 Cy 2係選自C 3-7環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基。
在式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之又一實施例中： Cy 1為視情況經2個各自選自鹵基之取代基取代的苯基； R 1為鹵基； R 2為視情況經OH取代之C 1-3烷基； R 3為視情況經鹵基取代之環丙基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合環丙基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基或OR a5A； R a5A係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之C 1-3烷基視情況經1、2或3個D取代，且亦視情況經Cy 2取代；及 Cy 2係選自苯基及吡啶基。
在式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之再一實施例中： Cy 1為2,3-二氯苯基； R 1為鹵基； R 2為甲基或1-羥基乙基； R 3為視情況經氟取代之環丙基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合環丙基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代； R 5A為H、鹵基、OC 1-3烷基、OC 1-3鹵烷基、OCD 3、O-吡啶基及O-苯甲基；及 Cy 2係選自苯基及吡啶基。
在式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中： Cy 1為2,3-二氯苯基； R 1為鹵基； R 2為甲基或1-羥基乙基； R 3為視情況經氟取代之環丙基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合環丙基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基、OC 1-3烷基、OC 1-3鹵烷基、OCD 3、O-吡啶基及O-苯甲基。
在式( I)或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中， Cy 1為2,3-二氯苯基； R 1為鹵基； R 2為甲基或1-羥基乙基； R 3為視情況經氟取代之環丙基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合環丙基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基、OC 1-3烷基、OC 1-3鹵烷基、OCD 3、O-環丙基、O-吡啶基及O-苯甲基。
在另一實施例中，Cy 1為視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代的苯基：C 1-3烷基(諸如甲基)、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基(諸如氟或氯)、OH、C 1-3烷氧基及C 1-3鹵烷氧基。在又一實施例中，Cy 1為視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代的苯基：C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟或氯)。在再一實施例中，Cy 1為2-氯-3-甲基苯基。在一實施例中，Cy 1為2,3-二氯苯基。
在另一實施例中，R 1為鹵基。在又一實施例中，R 1為氟。在再一實施例中，R 1為H。
在另一實施例中，R 4為H。
在一實施例中，R 2為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基，其中形成R 2之C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在另一實施例中，R 2為C 1-3烷基(例如甲基或乙基)，其視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在又一實施例中，R 2為甲基，其視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在再一實施例中，R 2為甲基。在一實施例中，R 2為乙基，其視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在另一實施例中，R 2為乙基。在又一實施例中，R 2為1-羥基乙基。
在再一實施例中，R 2為4員至6員雜環烷基(或4員，或5員，或6員雜環烷基)，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在一實施例中，R 2為氮雜環丁-1-基，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在另一實施例中，R 2為2-甲基-2-( N,N-二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁-1-基。
在又一實施例中，R 2為5員至6員雜芳基(或5員或6員雜芳基)，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在再一實施例中，R 2為6員雜芳基(例如吡啶基，諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在一實施例中，R 2為6員雜芳基(例如吡啶基，諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)，其視情況經2-羥基丙基或經C(O)NR c2BR c2D(諸如C(O)NH 2、C(O)NHMe或C(O)NMe 2)取代。在另一實施例中，R 2為OR a2。
在又一實施例中，各R 2A係獨立地選自C 1-3烷基、NR c2BR c2D(諸如NH 2、NHMe或NMe 2)或C(O)NR c2BR c2D(諸如C(O)NH 2、C(O)NHMe或C(O)NMe 2)，其中形成R 2A之C 1-3烷基視情況經各自獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在再一實施例中，各R 2A係獨立地選自C 1-3烷基，其視情況經各自獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在一實施例中，R 2A為R 2B。
在另一實施例中，R 3為C 1-3烷基(例如甲基或乙基)，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在又一實施例中，R 3為C 3-10環烷基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在再一實施例中，R 3為C 3-7環烷基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在一實施例中，R 3為C 3-6環烷基(諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在另一實施例中，R 3為環丁基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在又一實施例中，R 3為環丙基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在再一實施例中，R 3為環丙基。在一實施例中，R 3為1-氟環丙-1-基。在另一實施例中，R 3為1-甲基環丙-1-基。
在另一實施例中，R 3為C 6-10芳基(諸如苯基)，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在又一實施例中，R 3為5員至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在再一實施例中，R 3為OR 3A。在一實施例中，R 3為NR 3BR 3C。
在另一實施例中，R 4係獨立地選自H、D、C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)、C 1-3鹵烷基(諸如三氟烷基)及鹵基(諸如氟)。在又一實施例中，各R 4係獨立地選自H、D、C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)及鹵基(諸如氟)。在再一實施例中，各R 4係獨立地選自H、甲基及氟。在一實施例中，各R 4係獨立地選自H及甲基。在另一實施例中，一個R 4為H且一個R 4為甲基。在又一實施例中，各R 4為H。在再一實施例中，各R 4為甲基。
在一實施例中，一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、甲基及氟，或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基及氟之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基及氟之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在另一實施例中，一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、甲基及氟。在又一實施例中，一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H及甲基，或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在再一實施例中，一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H及甲基。在一實施例中，一個R 5為R 5A；且其他R 5各自為H，或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在另一實施例中，一個R 5為R 5A；且其他R 5各自為H。
在又一實施例中， R 5A為H、D、C 1-3烷基(諸如甲基)、C 1-3鹵烷基(諸如三氟甲基)、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基(諸如氟)、OR a5A及CN；或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，諸如環丙基，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：D、C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟)；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：D、C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟)；及 R a5A係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之C 1-3烷基視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在再一實施例中，R 5A為H、C 1-3烷基(諸如甲基)或鹵基(諸如氟)；或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，諸如環丙基，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟)；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基。
在一實施例中，R 5A為H或C 1-3烷基(諸如甲基)；或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，諸如環丙基，其視情況經各自選自C 1-3烷基(諸如甲基)之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自C 1-3烷基(諸如甲基)之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在另一實施例中， R 5A為H、D、C 1-3烷基(諸如甲基)、C 1-3鹵烷基(諸如三氟甲基)、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基(諸如氟)、OR a5A及CN；及 R a5A係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之C 1-3烷基視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在又一實施例中，R 5A為H、C 1-3烷基(諸如甲基)或鹵基(諸如氟)。在再一實施例中，R 5A為H或C 1-3烷基(諸如甲基)。在一實施例中，R 5A為H。在另一實施例中，R 5A為Cy 2。在又一實施例中，R 5A為C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其中形成R 5A之C 1-3烷基(或甲基或乙基)經Cy 2取代且亦視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在再一實施例中，R 5A為C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其中形成R 5A之C 1-3烷基(或甲基或乙基)經Cy 2取代。在一實施例中，R 5A為CH 2Cy 2。在一實施例中，R 5A為CH 2CH 2Cy 2。在另一實施例中，R 5A為OR a5A；且R a5A為Cy 2。
在又一實施例中，R 5A為C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其中形成R a5A之C 1-3烷基經Cy 2取代且亦視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在再一實施例中,R 5A為OCH 2Cy 2。在一實施例中，R 5A為OCH 2CH 2Cy 2。
在另一實施例中，Cy 2為C 6-10芳基(諸如苯基)，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在又一實施例中，Cy 2為苯基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代。在再一實施例中，Cy 2為C 6-10芳基。在一實施例中，Cy 2為苯基。
在另一實施例中，Cy 2為5員至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在又一實施例中，Cy 2為6員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代。在再一實施例中，Cy 2為6員雜芳基。在一實施例中，Cy 2為吡啶基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代。在另一實施例中，Cy 2為吡啶基。
在又一實施例中，Cy 2為C 3-7環烷基，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。在再一實施例中，Cy 2為4員至10員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
在一實施例中，各R Cy2係獨立地選自D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及鹵基。在另一實施例中，各R Cy2獨立地為鹵基。
在其他實施例中，式( I)化合物係選自表1中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 表 1
條目 化合物名稱
1 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
2 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
3 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
4 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基- d 3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
5 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
6 3-(2-(5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
7 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
8 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-(5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
9 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
10 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
11 5-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-(2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺；
12 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
13 4-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-(2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺；
14 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
15 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
16 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
17 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-4-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
18 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-(5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
19 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-(5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(1-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
20 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(5-氯-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
21 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
22 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-(5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
23 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(2-(環丙烷羰基)-5-環丙氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
24 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-(5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
25 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-(5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
26 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
27 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
28 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
29 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-(5-(二氟甲基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈。
在其他實施例中，式( I)化合物係選自表2中之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 表 2
條目 化合物名稱
1 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
2 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
3 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
4 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
5 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
6 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
7 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
8 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
9 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
10 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基- d 3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
11 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基- d 3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
12 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基- d 3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
13 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
14 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
15 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
16 3-(( R a )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
17 3-(( S a )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
18 3-(2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
19 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
20 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
21 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
22 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
23 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
24 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
25 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
26 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
27 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
28 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
29 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
30 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
31 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
32 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
33 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
34 5-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺；
35 5-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺；
36 5-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-4-基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺；
37 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
38 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
39 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
40 4-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1S,3R,4R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺；
41 4-((S a)-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1S,3R,4R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺；
42 4-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺；
43 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
44 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
45 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
43 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
44 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
45 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
46 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1S,3R,4S,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
47 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1S,3R,4S,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
48 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 S,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
49 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1S,3R,4S,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
50 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1S,3R,4S,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈
51 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
52 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
53 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
54 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
55 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
56 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
57 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
58 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
59 3-((7S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
60 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
61 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基-d3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
62 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基-d3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
63 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基-d3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
64 3-((7 R a )-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1S,2S,4R,5R,7R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
65 3-((7 S a )-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1S,2S,4R,5R,7R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
66 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
67 3-((7 R a )-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4S)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
68 3-((7 S a )-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4S)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
69 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 S)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
70 3-((7 R a )-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,2S,4R,5S,7R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
71 3-((7 S a )-1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,2S,4R,5S,7R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
72 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,2 S,4 R,5 S,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
73 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
74 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
75 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
76 3-((7 R a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
77 3-((7 S a )-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
78 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
79 3-((7 R a )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
80 3-((7 S a )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
81 3-(2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
82 3-((7 R a )-1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
83 3-((7 S a )-1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
84 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
85 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-4-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
86 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-4-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
87 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-4-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
88 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
89 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
90 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
91 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-5-氯-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
92 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-5-氯-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
93 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-5-氯-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
94 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
95 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
96 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
97 3-(( R a )-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-環丙氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
98 3-(( S a )-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-2-(環丙烷羰基)-5-環丙氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
99 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-環丙氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
100 3-(( R a )-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1R,3R,4R,5S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-((R)-1-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
101 3-(( S a )-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1R,3R,4R,5S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-((R)-1-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
102 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
103 3-(( R a )-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((R)-1-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
104 3-(( S a )-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1R,3R,4R,5S)-5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-((R)-1-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基)丙腈；
105 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
106 (1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
107 (1R,3R,4R,5S)-3-(( S a )-1-((1R,4R,5S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
108 (1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
109 (1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
110 (1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
111 (1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
112 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
113 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
114 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
115 (1 R,3 R,4 S,5 S)-3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
116 (1 R,3 R,4 S,5 S)-3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
117 (1 R,3 R,4 S,5 S)-3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯；
118 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
119 3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈；
120 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈。
在其他實施例中，式( I)化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。在其他實施例中，式( I)化合物係呈游離鹼或游離酸形式，或並非呈鹽形式。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式( I)化合物或其實施例中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
應進一步瞭解，為了清楚起見，在各別實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合形式提供(同時該等實施例意欲以如同重複依賴形式書寫之形式組合)。相反地，為了簡潔起見，在單一實施例之上下文中所描述的本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適合之子組合形式提供。因此，考慮描述為式( I)化合物之實施例的特徵可以任何適合之組合形式組合。
在本發明書中之各個位置處，化合物之某些特徵係以群組或範圍形式揭示。特定言之，意欲此類揭示內容包括此等群組及範圍之成員之每一個別子組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」特定地意欲單獨地揭示(但不限於)甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。
其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本發明書中之各個位置處，可描述定義二價連接基團之變數。特定言之，預期各連接取代基包括連接取代基之前向及後向形式兩者。舉例而言，-NR(CR'R") n-包括-NR(CR'R") n-及-(CR'R") nNR-兩者，且意欲單獨地揭示該等形式中之各者。在結構需要連接基團之情況下，針對該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且該變數之馬庫什群組定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基連接基團或伸芳基連接基團。
術語「經取代」意謂原子或原子基團在形式上置換氫作為連接至另一基團之「取代基」。氫原子在形式上經移除且經取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。術語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中准許此類取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於任何可以化學方式接近之位置。應理解，給定原子處之取代受價數限制。應理解，給定原子處之取代產生化學穩定分子。
術語「C n-m」指示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示化學部分中所存在之碳數目。該術語意欲包括在所指示之範圍內的每一個成員。因此，C n-m包括系列C n、C n+1……C m-1及C m中之各成員。實例包括C 1-4(其包括C 1、C 2、C 3及C 4)、C 1-6(其包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5及C 6)及其類似者。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈之飽和烴基。術語「C n-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於其中一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高碳數同源物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於其中兩個C-H鍵經伸烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的烷烴。術語「C n-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於亞甲基、乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。術語「C n-m烯基」係指具有n至m個碳原子之烯基。烯基在形式上對應於其中一個C-H鍵經烯基與化合物之其餘部分之連接點置換的烯烴。在一些實施例中，烯基部分含有2至6或2至4個碳原子。烯基之實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。術語「C n-m炔基」係指具有n至m個碳原子之炔基。炔基在形式上對應於其中一個C-H鍵經烷基與化合物之其餘部分之連接點置換的炔烴。在一些實施例中，炔基部分含有2至6或2至4個碳原子。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中烷基如上文所定義。術語「C n-m烷氧基」係指其中烷基具有n至m個碳之烷氧基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。術語「C n-m二烷氧基」係指具有式-O-(C n-m烷基)-O-之連接基團，其中烷基具有n至m個碳。例示性二烷氧基包括-OCH 2CH 2O-及OCH 2CH 2CH 2O-。在一些實施例中，C n-m二烷氧基之兩個O原子可連接至同一B原子以形成5員或6員雜環烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指具有式-NH 2之基團，其中氫原子可經本文中所描述之取代基取代。舉例而言，「烷基胺基」可指-NH(烷基)及-N(烷基) 2 。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基。術語「C n-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一個至{2(n至m)+1}個鹵素原子之C n-m烷基，該等鹵素原子可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6或1至4個碳原子。例示性鹵烷基包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指具有式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基如上文所定義。術語「C n-m鹵烷氧基」係指其中鹵烷基具有n至m個碳之鹵烷氧基。例示性鹵烷氧基包括三氟甲氧基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
術語「側氧基」或「氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子而形成亞碸或碸基團或 N-氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
提及成環N原子時，術語「經氧化」係指成環N-氧化物。
提及成環S原子時，術語「經氧化」係指成環磺醯基或成環亞磺醯基。
術語「芳族」係指具有一或多個多元不飽和環之碳環或雜環，該一或多個多元不飽和環具有芳族特性(亦即具有(4n + 2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如，具有2個稠合環)。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個包括碳原子之環原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個包括碳原子之環原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基(包括1,2-㖠啶、1,3-㖠啶、1,4-㖠啶、1,5-㖠啶、1,6-㖠啶、1,7-㖠啶、1,8-㖠啶、2,3-㖠啶及2,6-㖠啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如，2-吡啶酮)。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-㗁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、異吲哚基及嗒𠯤基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化烷基及烯基。術語「C n-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C 3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為C 3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括環亞烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其具有共同鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似者之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可透過包括稠合芳族環之成環原子的任何成環原子連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降𦯉基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，環烷基為四氫萘基(例如，1,2,3,4-四氫萘基)。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個作為環結構之部分的伸烯基，具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且具有4至10個環成員、4至7個環成員或4至6個環成員。術語「雜環烷基」包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如，具有兩個稠合或橋接環)或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他經氧化之鍵(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2、 N-氧化物等)，或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可透過成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與其具有共同鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、𠰌啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可透過包括稠合芳族環之成環原子的任何成環原子連接。雜環烷基之實例包括2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；吡咯啶基；六氫吡咯并[3,4- b]吡咯-1(2 H)-基；1,6-二氫吡啶基；𠰌啉基；氮雜環丁烷基；哌𠯤基；及4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基。
在某些位置，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接至任何環成員，其限制條件為不超出該原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可在環之任何位置連接，而氮雜環丁-3-基環在3-位置連接。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意欲涵蓋所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成來製備。本文中所描述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物，且所有此等穩定異構物皆涵蓋於本發明中。描述本發明之化合物之 順式及 反式幾何異構物且可以異構物之混合物形式或以經分離之異構形式分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中之任一者來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸進行分步再結晶，該對掌性解析酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如 S及 R形式，或非鏡像異構性純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃鹼(norephedrine)、麻黃鹼(ephedrine)、 N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在封裝有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合之溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
除非另外指示，否則當本文中所描述之化合物含有對掌性中心時，該等化合物可為可能之立體異構物中之任一者。在一些實施例中，本文中所提供之化合物具有( R)-組態。在其他實施例中，化合物具有( S)-組態。在具有超過一個對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則化合物中之對掌性中心中之各者可獨立地為( R)或( S)。在具有單個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可為( R)或( S)。在具有兩個對掌性中心之化合物中，對掌性中心之立體化學可各自獨立地為( R)或( S)，因此對掌性中心之組態可為( R)及( R)、( R)及( S)；( S)及( R)或( S)及( S)。在具有三個對掌性中心之化合物中，三個對掌性中心中之各者之立體化學可各自獨立地為( R)或( S)，因此對掌性中心之組態可為( R)、( R)及( R)；( R)、( R)及( S)；( R)、( S)及( R)；( R)、( S)及( S)；( S)、( R)及( R)；( S)、( R)及( S)；( S)、( S)及( R)；或( S)、( S)及( S)。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵之調換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構物。例示性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環狀形式，諸如1 H-咪唑及3 H-咪唑、1 H-1,2,4-三唑、2 H-1,2,4-三唑及4 H-1,2,4-三唑、1 H-異吲哚及2 H-異吲哚，以及1 H-吡唑及2 H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。除非另外規定，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式(例如，在嘌呤環之情況下，除非另外指示，否則當化合物名稱或結構具有9 H互變異構物時，應理解亦涵蓋7 H互變異構物)。
本發明之化合物可以滯轉異構物(亦即，構形非鏡像異構物)形式存在，其在環境溫度下可為穩定的且可例如藉由層析而分離。舉例而言，其中Cy 1為2,3-二氯苯基的本發明之化合物或其實施例中之任一者可以滯轉異構物形式存在，其中苯基相對於分子之其餘部分的構形係如由下文部分式( II-A)或式( II-B)所示。應理解，提及本文中所描述之化合物，或實施例中之任一者包括化合物之所有此等滯轉異構形式，包括但不限於由下式( II-A)或式( II-B)表示之滯轉異構形式。在不受任何理論限制之情況下，應理解，對於給定化合物而言，由式( II-A)表示之滯轉異構物作為KRAS之抑制劑(包括KRAS之G12C、G12D或G12V突變形式)通常比由式( II-B)表示之滯轉異構物更有效。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之此等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。在本文中所提供之化合物中，任何未特定表示為特定同位素之原子意謂表示該原子之任何穩定同位素。
經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。(A. Kerekes等人, J. Med. Chem . 2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J. Label Compd. Radiopharm . 2015, 58, 308-312)。除非另外說明，否則當位置經特定指定為「D」或「氘」時，應瞭解該位置以大於氘之天然豐度0.015%至少3000倍之豐度(亦即，氘之至少45%併入)而具有氘。在實施例中，本文中所提供之化合物對於各指定氘原子之同位素增濃因素為至少3500 (在各指定氘原子處為52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。
除非另外規定，否則術語「化合物」意欲包括所描繪之結構(包括其各實施例)的所有立體異構物，包括但不限於幾何異構物、組態異構物、構形異構物、旋轉異構物及滯轉異構物。該術語亦意欲指以任何方式製備，例如以合成方式、透過生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合製備之本文中所描述之化合物。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽皆可與諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)之其他物質一起存在或可經分離。當呈固態時，本文中所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈溶劑合物(包括水合物)形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中提及化合物及其鹽應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明之化合物的組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明之化合物或其鹽的組合物。
片語「醫藥學上可接受」係指此等化合物、物質、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之益處/風險比相稱。
表述「環境溫度」及「室溫」為此項技術中所理解，且通常係指溫度，例如反應溫度，其約為進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽，包括其實施例中之任一者。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或MeCN之非水性介質為較佳的。適合之鹽之清單見於A.R. Gennaro (編), Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985),第1418頁、S. M. Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19、S. Gaisford, A. Adejare (編), Remington, The Science and Practice of Pharmacy,第23版, (Elsevier, 2020),第17章,第307-14頁；S.M. Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19、T. S. Wiedmann等人, Asian J. Pharm. Sci., 2016; 11, 722-34. D. Gupta等人, Molecules, 2018, 23(7), 1719；P.H. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)及P.H. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,第2版. (Wiley, 2011)中。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。
II. 合成本發明之化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備，且可根據眾多可能合成途徑(諸如下文流程中之途徑)中之任一者合成。
用於製備本發明之化合物之反應可在熟習有機合成技術者容易選擇之適合溶劑中進行。在反應進行之溫度(例如範圍可為溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之溫度)下，適合之溶劑可能實質上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明之化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫除保護。對保護及脫除保護之需求及對適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學描述於例如Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000)；Smith等人, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」, J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297；及Wuts等人, Protective Groups in Organic Synthesis,第4版, (Wiley, 2006)中。
可根據此項技術中已知的任何適合之方法監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如， 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜法)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜法(LCMS)或薄層層析(TLC))來進行監測。
化合物可由熟習此項技術者藉由各種方法純化，包括高效液相層析(HPLC) (「 Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883)及正相矽膠層析。
以下流程提供與製備本發明之化合物有關的一般指導。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之常識修改或最佳化流程中所展示之製備，以製備各種本發明之化合物。
流程 1 式 2-15化合物可經由 流程 1中所概述之合成途徑製備。 2-1之溴可經由標準鈴木交叉偶合(Suzuki Cross-Coupling)條件(例如，在存在鈀催化劑及適合鹼之情況下)、標準根岸交叉偶合(Negishi Cross-Coupling)條件、標準施蒂勒交叉偶合(Stille Cross-Coupling)條件或其他適合之方法轉化成Cy 1以獲得 2-2。用諸如 N-碘代丁二醯亞胺(NIS)之適當試劑鹵化 2-2，得到中間物 2-3(Hal為鹵化物，諸如F、Cl、Br或I)。中間物 2-3可經諸如三光氣之試劑處理，得到化合物 2-4。中間物 2-4接著可與酮酯 2-5及適當鹼反應，得到化合物 2-6。在標準赫克交叉偶合(Heck Cross-Coupling)條件、標準鈴木偶合條件或其他適合之方法下偶合 2-6之鹵素，得到 2-7。化合物 2-8可藉由用諸如POCl 3之適當氯化試劑處理 2-7來製備。可進行中間物 2-8與胺 2-9之S NAr反應(PG為適當之保護基，諸如Boc)以產生化合物 2-10。隨後水解 2-10之酯，得到 2-11，其接著可用NIS及適當鹼(例如K 3PO 4)處理，得到對應之碘化物 2-12。使 2-12與具有式 2-13之化合物進行薗頭偶合(Sonogashira coupling)，隨後環化，得到 2-14。化合物 2-14可視情況進行官能化，隨後使保護基PG脫除保護基，得到化合物 2-15。上文所描述之化學反應之次序可按需要重新安排以適合不同類似物之製備。
對於特定化合物之合成，可修改上文所描述之通用流程及本文中關於製備特定化合物所描述之特定方法。舉例而言，產物或中間物可經修飾以引入特定官能基。或者，取代基可藉由熟習此項技術者已知之方法在整個合成之任何步驟中經修飾，該等方法例如由R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(Wiley, 1999)；R. C. Larock等人, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations,第3版.第1-4卷(Wiley, 2018)；A. R. Katritzky等人(編), Comprehensive Organic Functional Group Transformations,第1-6卷(Pergamon Press, 1995)，及A. R. Katritzky等人(編), Comprehensive Organic Functional Group Transformations II,第1-6卷(Elsevier,第2版, 2005)所描述。
本文中未描述其合成之起始物質、試劑及中間物為可商購的、文獻中已知的或可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
熟習此項技術者應瞭解，所描述之方法並非可合成本發明之化合物的排他性手段，且可獲得廣義譜系之合成有機反應以潛在地用於合成本發明之化合物。熟習此項技術者知曉如何選擇及實施適當之合成途徑。起始物質、中間物及產物之適合之合成方法可參考文獻來鑑別，該等文獻包括諸如以下之參考來源： Advances in Heterocyclic Chemistry,第1-114卷(Elsevier, 1963-2023)； Journal of Heterocyclic Chemistry第1-60卷(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2023)；E. M. Carreira等人(編) Science of Synthesis,第1-48卷(2001-2010)及Knowledge Updates KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-4、2013/1-4；2014/1-4、2015/1-2；2016/1-3、2017/1-3；2018/1-4、2019/1-3；2020/1-3、2021/1-3、2022/1-3、2023/1 (Thieme, 2001-2023)；Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,第4版.第1-67卷(Thieme, 1952-1987)；Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E-Series.第1-23卷(Thieme, 1982-2003)；A. R. Katritzky等人(編), Comprehensive Organic Functional Group Transformations,第1-6卷(Pergamon Press, 1995)；A. R. Katritzky等人(編), Comprehensive Organic Functional Group Transformations II,第1-6卷(Elsevier,第2版, 2005)；A. R. Katritzky等人(編); Comprehensive Heterocyclic Chemistry,第1-8卷(Pergamon Press, 1984)；A. R. Katritzky等人(編); Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,第1-10卷(Pergamon Press, 1996)；A. R. Katritzky等人(編); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,第1-14卷(Elsevier Science, 2008)；D. St.C. Black等人(編); Comprehensive Heterocyclic Chemistry IV,第1-14卷(Elsevier Science, 2022)；M.B. Smith等人, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第6版(Wiley, 2007)；M. B. Smith等人, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第8版(Wiley, 2020)；B. M. Trost等人(編), Comprehensive Organic Synthesis,第1-9卷(Pergamon Press, 1991)；及 Patai's Chemistry of Functional Groups,第100卷(Wiley 1964-2022)。
III. 化合物之用途
包括式( I)化合物或其實施例中之任一者的本發明之化合物適用於下文進一步詳細描述之療法。本發明提供式( I)化合物，其用作藥劑或用於藥品中。本發明提供式( I)化合物，其用作藥劑，或用於治療疾病，如下文進一步詳細描述。本發明亦提供式( I)化合物或其實施例中之任一者之用途，其作為藥劑或用於治療疾病，如下文進一步詳細描述。本發明亦提供式( I)化合物或其實施例中之任一者之用途，其用於製造用以治療疾病之藥劑，如下文進一步詳細描述。
本發明之化合物為KRAS抑制劑，且因此適用於治療與KRAS活性相關之疾病及病症。對於本文中所描述之用途，可使用式( I)化合物中之任一者，包括其實施例中之任一者。
特定言之，本發明之化合物為具有針對KRAS之一或多種突變形式之活性的KRAS抑制劑，且因此適用於治療與KRAS之突變形式(諸如KRAS之G12C、G12D及/或G12V突變形式)之存在或活性相關的疾病及病症。
Ras家族包含三個成員：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS為人類癌症中最頻繁突變之同功型：所有RAS突變中之85%在KRAS中，12%在NRAS中，且3%在HRAS中(D. Simanshu等人, Cell, 2017, 170(1), 17-33)。KRAS突變普遍存在於前三種最致命之癌症類型中：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%) (A. D. Cox等人, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11), 828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基/密碼子12、13及61處；密碼子12突變最常見於KRAS中。特異性突變之頻率在RAS基因之間變化，且G12D突變主要存在於KRAS中，而Q61R及G12R突變在NRAS及HRAS中最常見。此外，RAS同功型中之突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變主要存在於胰臟癌(51%)中，隨後為大腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%) (A. D. Cox等人, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11), 828-51)。相比之下，KRAS G12C突變分別主要存在於包含11%至16%之肺腺癌的非小細胞肺癌(NSCLC) (近一半突變型KRAS為G12C)，以及2%至5%之胰臟及大腸直腸腺癌中(A. D. Cox等人, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11), 828-51)。使用shRNA基因減弱跨越數百種癌症細胞株之數千個基因，基因體研究已證明，呈現KRAS突變之癌細胞高度依賴於用於細胞生長之KRAS功能(R. McDonald等人, Cell, 2017, 170(3), 577-92)。
綜合而言，此等發現表明KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用。因此，靶向KRAS (包括突變型KRAS)之抑制劑的開發將適用於以涉及KRAS為特徵之疾病(包括以涉及或存在KRAS突變為特徵之疾病)的臨床治療。
可用式( I)化合物治療之疾病包括癌症。癌症可包括腎上腺癌、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性球白血病、急性紅血球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤樣腫瘤、腺鱗癌、脂肪組織贅瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、齒槽橫紋肌肉瘤、肺泡軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納氏瘤(Brenner tumor)、棕色瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、齒堊質瘤、骨髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭瘤、腎透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、大腸直腸癌、德戈斯氏病(Degos disease)、結締組織增生性小型圓形細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、無性胚胎瘤、胚胎性癌、內分泌腺贅瘤、內胚層竇瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、食道癌、胎內胎(fetus in fetu)、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節細胞瘤、胃腸道癌、生殖細胞腫瘤、妊娠性絨毛膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦神經膠瘤病、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、半陰陽母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮瘤、血液科惡性病、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、侵襲性小葉癌、腸癌、腎臟癌、喉癌、惡性雀斑樣痣(lentigo maligna)、致死性中線癌、白血病、萊迪希氏細胞瘤(leydig cell tumor)、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性曲拉通腫瘤(malignant triton tumor)、被套細胞淋巴瘤、緣帶B細胞淋巴瘤、肥胖細胞白血病、縱隔生殖細胞瘤、乳房髓質癌、甲狀腺髓質癌、神經管母細胞瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合型米勒氏腫瘤(mixed Mullerian tumor)、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈狀肉芽腫、黏液樣脂肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、眼癌、寡樹突狀星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、嗜酸性腺瘤、視神經鞘腦脊髓膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤(pinealoblastoma)、松果體細胞瘤(pineocytoma)、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、多胚瘤、前驅T淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假性黏液瘤、腎細胞癌、腎髓質癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏轉化(Richter's transformation)、直腸癌、肉瘤、施萬細胞瘤病(Schwannomatosis)、精原細胞瘤、賽托利氏細胞瘤(Sertoli cell tumor)、性索-性腺間質腫瘤、戒環細胞癌(signet ring cell carcinoma)、皮膚癌、小藍圓細胞腫瘤(small blue round cell tumor)、小細胞癌瘤、軟組織肉瘤、體抑素瘤(somatostatinoma)、煤煙疣(soot wart)、脊髓腫瘤、脾緣帶淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、塞澤里氏病(Sezary's disease)、小腸癌、鱗狀癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤、甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌、視覺路徑神經膠質瘤、外陰癌、陰道癌、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛氏瘤(Warthin's tumor)及威爾姆斯氏瘤(Wilms'tumor)。在一些實施例中，癌症可為腺癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、乳癌、腦癌、癌瘤、骨髓肉瘤、子宮頸癌、大腸直腸癌、食道癌、胃腸道癌、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃癌、頭頸癌、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、腸癌、腎臟癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、眼癌、視神經腫瘤、口腔癌、卵巢癌、垂體腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腎細胞癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、脊髓腫瘤、小腸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、甲狀腺癌、咽喉癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、子宮癌、陰道癌、或威爾姆斯氏腫瘤。
其中涉及含有G12C、G12V及G12D突變之KRAS且可使用式( I)化合物或其實施例中之任一者治療的癌症類型包括但不限於：癌瘤(例如胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸癌、皮膚癌、甲狀腺癌)；造血性惡性病(例如骨髓增生性腫瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性及幼年型骨髓單核球性白血病(CMML及JMML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)及多發性骨髓瘤(MM))；及其他贅瘤(例如神經膠質母細胞瘤及肉瘤)。另外，發現KRAS突變對抗EGFR療法之後天抗性(Knickelbein, K.等人, Genes & Cancer, (2015): 4-12)。KRAS突變發現於免疫及發炎病症(Fernandez-Medarde, A.等人, Genes & Cancer, (2011): 344-358)，諸如由KRAS或NRAS之體細胞突變引起的Ras相關淋巴增生性病症(RALD)或幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)中。
本發明之化合物，包括其實施例中之任一者，可抑制KRAS蛋白之活性。舉例而言，本發明之化合物可用於藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本發明之化合物來抑制細胞或需要抑制酶之個體或患者中KRAS之活性。
作為KRAS抑制劑，本發明之化合物或其實施例中之任一者適用於治療與KRAS之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制KRAS之化合物將適用於提供一種預防腫瘤生長或誘導腫瘤細胞凋亡或抑制血管生成之手段。因此，預期本發明之化合物將證明適用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。特定言之，其中活化受體酪胺酸激酶之突變體或上調受體酪胺酸激酶的腫瘤可對抑制劑尤其敏感。
在一態樣中，本文提供一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。在一實施例中，接觸包含向患者投與化合物。在一實施例中，KRAS之特徵為具有G12C之體細胞突變。在另一實施例中，KRAS之特徵為具有G12D之體細胞突變。在另一實施例中，KRAS之特徵為具有G12V之體細胞突變。
在一態樣中，本文提供一種抑制含有G12C突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使式( I)化合物或其實施例中之任一者與KRAS接觸。
在一態樣中，本文提供一種抑制含有G12D突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使式( I)化合物或其實施例中之任一者與含有G12D突變之KRAS接觸。
在一態樣中，本文提供一種抑制含有G12V突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使式( I)化合物或其實施例中之任一者與含有G12V突變之KRAS接觸。
在另一態樣中，本文提供一種治療與抑制KRAS相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在一實施例中，疾病或病症為免疫或發炎病症。在另一實施例中，免疫或發炎病症係由KRAS之體細胞突變引起的Ras相關淋巴增生性病症或幼年型骨髓單核球性白血病。在一實施例中，免疫或發炎病症係由KRAS之體細胞突變引起。
在另一實施例中，KRAS之體細胞突變為G12C。在另一實施例中，KRAS之體細胞突變為G12D。在另一實施例中，KRAS之體細胞突變為G12V。
在另一實施例中，免疫或發炎病症與具有G12C突變之KRAS之活性相關。在另一實施例中，免疫或發炎病症與具有G12D突變之KRAS之活性相關。在另一實施例中，免疫或發炎病症與具有G12V突變之KRAS之活性相關。
在又一態樣中，本文提供一種治療與抑制含有G12C突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在又一態樣中，本文提供一種治療與抑制含有G12D突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在另一態樣中，本文提供一種治療與抑制含有G12V突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在又一態樣中，本文提供一種治療與含有G12C突變之KRAS蛋白之活性相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在又一態樣中，本文提供一種治療與含有G12D突變之KRAS蛋白之活性相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在另一態樣中，本文提供一種治療與含有G12V突變之KRAS蛋白之活性相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在另一態樣中，本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者。
在再一態樣中，本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者，其中癌症之特徵為與含有G12C突變之KRAS蛋白的相互作用。
在再一態樣中，本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者，其中癌症之特徵為與含有G12D突變之KRAS蛋白的相互作用。
在另一態樣中，本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量之式( I)化合物，或其實施例中之任一者，其中癌症之特徵為與含有G12V突變之KRAS蛋白的相互作用。
在又一態樣中，本文提供一種用於治療患者之癌症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文中所揭示之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種用於治療患者之癌症的方法，其包含鑑別患者需要治療癌症且癌症之異常增生細胞包含具有G12C突變之KRAS，且向患者投與治療有效量之本文中所揭示之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種用於治療患者之癌症的方法，其包含鑑別患者需要治療癌症且癌症之異常增生細胞包含具有G12D突變之KRAS，且向患者投與治療有效量之本文中所揭示之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種用於治療患者之癌症的方法，其包含鑑別患者需要治療癌症且癌症之異常增生細胞包含具有G12V突變之KRAS，且向患者投與治療有效量之本文中所揭示之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，癌症係選自癌瘤、血液學癌症、肉瘤及神經膠質母細胞瘤。在另一實施例中，血液學癌症係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核球性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。在又一實施例中，癌瘤係選自胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸癌、皮膚癌及甲狀腺癌。在另一實施例中，癌症為大腸直腸癌、胰臟癌或肺癌。在又一實施例中，胰臟癌為胰管腺癌(PDAC)。在再一實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一實施例中，癌症為轉移性的。
在一態樣中，本文提供一種用於治療有需要之患者之與抑制KRAS相互作用或其突變體相關之疾病或病症的方法，其包含以下步驟：向患者投與本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，以及本文中所描述之另一療法或治療劑。
在一態樣中，本文提供一種用於治療有需要之患者之與KRAS相互作用或其突變體之活性相關之疾病或病症的方法，其包含以下步驟：向患者投與本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，以及本文中所描述之另一療法或治療劑。
在一實施例中，癌症係選自血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
在另一實施例中，肺癌係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌、鱗狀細胞支氣管癌、未分化小細胞支氣管癌、未分化大細胞支氣管癌、腺癌、支氣管癌、肺泡癌、細支氣管癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
在又一實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在再一實施例中，肺癌為腺癌。
在一實施例中，胃腸道癌係選自食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰臟癌、胰管腺癌、胰臟胰島素瘤、胰臟升糖素瘤、胰臟胃泌素瘤、胰臟類癌瘤、胰臟血管活性腸肽瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤、大腸平滑肌瘤、大腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
在一實施例中，胃腸道癌為大腸直腸癌。
在另一實施例中，癌症為癌瘤。在又一實施例中，癌瘤係選自胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸皮膚癌及甲狀腺癌瘤。
在再一實施例中，癌症為造血性惡性病。在一實施例中，造血性惡性病係選自多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤。
在另一實施例中，癌症為贅瘤。在又一實施例中，贅瘤為神經膠質母細胞瘤或肉瘤。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之KRAS介導之病症的方法，其包含以下步驟：向患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。
在一些實施例中，可使用本發明之化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌及皮膚癌。
例示性血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、何傑金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、8p11骨髓增生性症候群、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、華氏巨球蛋白血症、毛狀細胞淋巴瘤、緣帶淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡癌(細支氣管癌)、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞及非小細胞癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
例示性胃腸道癌包括以下癌症：食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、大腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
例示性泌尿生殖道癌包括以下癌症：腎臟癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor) [腎母細胞瘤]、腎細胞癌)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨毛膜癌瘤、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)及尿道上皮癌。
例示性肝癌包括肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌症包括以下癌症：顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦脊髓膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、神經外胚層腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、神經母細胞瘤、萊爾米特-杜克洛氏病(Lhermitte-Duclos disease)及松果體腫瘤。
例示性婦科癌症包括以下癌症：乳癌(導管癌、小葉癌、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2-陽性乳癌、發炎性乳癌、乳頭狀癌)、子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌瘤(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、濾泡膜細胞瘤、塞特利氏-萊迪希氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
例示性頭頸癌包括神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及副鼻癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌、眼部腫瘤、嘴口腫瘤及鱗狀頭頸癌。
本發明之化合物亦可用於抑制腫瘤轉移。
除致癌贅瘤以外，本發明之化合物適用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括但不限於軟骨發育不全(achrondroplasia)、季肋發育不全(hypochondroplasia)、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、阿帕特症候群(Apert syndrome)、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、傑克遜-外斯氏症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-斯蒂文森螺旋皮膚症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、普菲弗症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫封閉過早症候群(craniosynostosis syndrome)。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患骨骼及軟骨細胞病症之患者的方法。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、HIV或肺結核。
術語「8p11骨髓增生症候群」係指與嗜酸性球增多症及FGFR1異常相關之骨髓/淋巴贅瘤。
術語「細胞」係指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之生物體切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之生物體中之細胞。
術語「接觸」係指將所指定之部分匯集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使KRAS與本文中所描述之化合物「接觸」包括向具有KRAS之個體或患者(諸如人類)投與本文中所描述之化合物，以及例如將本文中所描述之化合物引入含有細胞或經純化之製劑的樣品中，該細胞或經純化之製劑含有KRAS。
術語「個體(individual)」、「個體(subject)」或「患者(patient)」可互換地使用，且係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，諸如本文中所揭示之任何固體形式或其鹽的量。在任何個別情況下，適當「有效」量可使用熟習此項技術者已知的技術測定。
片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑一般為安全、無毒的且既不為生物學上不合乎需要的，亦不為在其他方面不合乎需要的，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分為如本文中所定義之「醫藥學上可接受的」。參見例如P. Beringer等人, (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第21版 ;(Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005)；A. Adejare (編), Remington, The Science and Practice of Pharmacy,第23版, (Elsevier, 2020)；R. C. Rowe等人編, Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版 ;(Pharmaceutical Press, 2009)；P. J. Shesky等人編, Handbook of Pharmaceutical Excipients,第9版 ;(The Pharmaceutical Press, 2020)；M. Ash等人, (編), Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版; (Gower Publishing Company: 2007)；及M. Gibson (編), Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版(CRC Press LLC, 2009)。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病；例如抑制正在經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，遏制病變及/或症狀之進一步發展)，或改善疾病；例如改善正在經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，使病變及/或症狀逆轉)，諸如降低疾病之嚴重程度。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」或「預防(prevention)」包含預防至少一種與所預防之病狀、疾病或病症相關或由其引起的症狀。
III. 組合療法當與一或多種額外醫藥劑組合使用時，包括式( I)化合物或其實施例中之任一者的本發明之化合物可適用於療法中，如下文進一步詳細描述。
a. 癌症療法當與一或多種額外醫藥劑組合使用時，包括式( I)化合物或其實施例中之任一者的本發明之化合物可適用於治療癌症，如下文進一步詳細描述。
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑之功能障礙影響。因此，組合在調節活性之標靶中展現不同偏好之不同酶/蛋白質/受體抑制劑以治療此等狀況為有用的。靶向超過一種信號傳導路徑(或超過一種涉及給定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群體中產生之耐藥性的可能性，及/或降低治療之毒性。
一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤學藥劑、新陳代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法(諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK及CDK4/6激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中所描述之抑制劑)可與本發明之化合物組合使用以用於治療KRAS相關之疾病、病症或病況。諸如治療抗體之其他藥劑可與本發明之化合物組合使用以用於治療KRAS相關之疾病、病症或病況。一或多種額外醫藥劑可同時或依序投與患者。
在一些實施例中，KRAS抑制劑與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。
如本文中所揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑療法組合使用以用於治療疾病(諸如癌症)及本文中所描述之其他疾病或病症。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括本文中所描述之疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如液體腫瘤、血癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多種或選擇性的)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以用於治療癌症或感染。可與本發明之化合物組合以用於治療癌症及感染的抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、塞維-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2；例如盧利替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；或JAK1；例如伊他替尼(itacitinib) (INCB39110)、INCB052793或INCB054707)、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如帕薩利司(parsaclisib) (INCB50465)或INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化介素受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及超終端家庭成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如達法思單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如富馬酸鹽(zilurgisertib))；或其組合。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽係與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽係與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽係與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞替尼或盧利替尼)一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與，該JAK1抑制劑相對於JAK2具有選擇性。
用於組合療法中之抗體之實例包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如抗HER2)、蘭尼單抗(ranibizumab) (例如抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (AVASTIN TM，例如抗VEGF)、帕尼單抗(panitumumab) (例如抗EGFR)、西妥昔單抗(cetuximab) (例如抗EGFR)、美羅華(rituxan) (例如抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下藥劑中之一或多者可與本發明之化合物組合使用且以非限制性清單呈現：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、開普拓(camptosar)、拓樸替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA TM(吉非替尼)、TARCEVA TM(厄洛替尼)、抗EGFR抗體、內含子、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、環磷氮介(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™ (奧沙利鉑(oxaliplatin))、噴司他丁(pentostatine)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(teniposide) 17.α.-炔雌醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、普賴松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯酮(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲睪酮(methyltestosterone)、普賴蘇穠(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、胺麩精(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲(hydroxyurea)、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(avastin)、HERCEPTIN TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR TM(托西莫單抗(tositumomab))、VELCADE TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN TM(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX TM(三氧化二砷)、XELODA TM(卡培他濱(capecitabine))、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX TM(西妥昔單抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、C225 (西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath) (阿侖妥珠單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他汀、三安平(triapine)、地多西(didox)、曲美多斯(trimidox)、艾美多(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本發明之化合物可進一步與治療癌症之其他方法組合使用，例如藉由化學療法、輻射療法、靶向腫瘤之療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、鐸受體促效劑(Toll receptor agonist)、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙立度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其類似物。化合物可與一或多種抗癌藥，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖妥珠單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、安樂普利諾(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博萊黴素、硼替佐米、白消安注射液(busulfan intravenous)、口服白消安、卡魯睪酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素d、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素迪托斯(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星、丙酸屈他雄酮、艾庫組單抗(eculizumab)、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、艾達黴素、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非妥莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀、哌泊溴烷、普卡黴素、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、盧利替尼、索拉非尼、鏈脲佐菌素、舒尼替尼、順丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯酮、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、拓樸替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、伐柔比星(valrubicin)、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、沙立度胺(thalidomide)、雷利米得(revlimid)及DNA損傷劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。
類固醇之實例包括皮質類固醇，諸如地塞米松或普賴松。
Bcr-Abl抑制劑之實例包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼及普納替尼，及醫藥學上可接受之鹽。適合之Bcr-Abl抑制劑之其他實例包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國專利第7,745,437號中所揭示之上位及下位的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之Flt-3抑制劑之實例包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、立尼法尼(linifanib)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、索拉非尼(sorafenib)、奎紮替尼(quizartinib)、克拉尼布(crenolanib)、帕瑞替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215，及其醫藥學上可接受之鹽。適合之Flt-3抑制劑之其他實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之RAF抑制劑之實例包括達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼(sorafenib)及維羅非尼(vemurafenib)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之RAF抑制劑之其他實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之FAK抑制劑之實例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098及其醫藥學上可接受之鹽。適合之FAK抑制劑之其他實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之CDK4/6抑制劑之實例包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、來羅西尼(lerociclib)及阿貝西尼(abemaciclib)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之CDK4/6抑制劑之其他實例包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼(imatinib))組合使用，尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可在癌症治療中與化學治療劑組合使用，且與對單獨化學治療劑之反應相比，可改良治療反應而不加重其毒性效應。在一些實施例中，本發明之化合物可與本文中所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外醫藥劑可包括但不限於美法侖、美法侖加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松及Velcade (硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(lenalidomide；LEN)或泊利度胺(pomalidomide；POM)。累加或協同效應係將本發明之CDK2抑制劑與額外藥劑組合之所需結果。
藥劑可以單一或連續劑型之形式與本發明之化合物組合，或藥劑可以單獨劑型之形式同時或依序投與。
本發明之化合物可與一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用以用於治療感染。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，諸如地塞米松之皮質類固醇係與本發明之化合物組合投與患者，其中地塞米松係間歇投與而非連續投與。
本文中所描述之式( I)化合物或其實施例中之任一者、如申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文中所描述之化合物或其鹽可與另一免疫原性藥劑，諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染的細胞組合。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本文中所描述之式( I)化合物或其實施例中之任一者、如申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文中所描述之化合物或其鹽可與疫苗接種方案組合使用以用於治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自人類癌症中所牽涉之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡堡氏疱疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus；KHSV)。在一些實施例中，本發明之化合物可與腫瘤特異性抗原，諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，本文中所描述之式( I)或式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文中所描述之化合物或其鹽可與樹突狀細胞免疫接種組合以活化強效抗腫瘤反應。
本發明之化合物可與將表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞的雙特異性巨環肽組合使用。本發明之化合物亦可與活化宿主免疫反應性之巨環肽組合。
在一些其他實施例中，本發明之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投與患者。本發明之化合物可與骨髓移植組合使用以用於治療各種造血來源之腫瘤。
本文中所描述之式( I)或式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文中所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激針對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可能特別適用之病原體之實例包括目前無有效疫苗之病原體，或習知疫苗不完全有效之病原體。此等病原體包括但不限於HIV、肝炎(A、B及C)、流感、疱疹、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病毒包括但不限於人類乳突狀瘤病毒、流感病毒、A、B、C或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒(Ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒(flaviviruses)、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、腮腺炎病毒、輪狀病毒(rotavirus)、麻疹病毒、德國麻疹病毒(rubella virus)、小病毒(parvovirus)、痘瘡病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰白質炎病毒(poliovirus)、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒腦炎病毒(arboviral encephalitis virus)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病原菌包括但不限於披衣菌(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆氏病(Lyme's disease)細菌。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病原性真菌包括但不限於念珠菌屬(Candida) (白色念珠菌(albicans)、克魯斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴黴菌屬(Aspergillus) (菸麴黴(fumigatus)、黑麴菌(niger)等)、毛黴目屬(Genus Mucorales) (毛黴菌屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬(rhizophus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病原性寄生蟲包括但不限於痢疾內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、微小巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
當向患者投與超過一種醫藥劑時，其可同時、單獨、依序或以組合形式(例如針對超過兩種藥劑)投與。
用於安全且有效地投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同闡述於其全文中一般以引用之方式併入本文中。
b. 免疫檢查點療法本發明之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以用於治療諸如癌症或感染之疾病。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子之抑制劑：CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與一或多種選自以下之藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與免疫檢查點分子(例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB))之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體為納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、測米匹單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗、緹勒珠單抗(tislelizumab)、斯帕塔利單抗(spartalizumab) (PDR001)、賽曲利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑為美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號或第10,308,644號；美國公開案第2017/0145025號、第2017/0174671、第2017/0174679號、第2017/0320875號、第2017/0342060號、第2017/0362253號、第2018/0016260號、第2018/0057486號、第2018/0177784號、第2018/0177870號、第2018/0179179號、第2018/0179201號、第2018/0179202號、第2018/0273519號、第2019/0040082號、第2019/0062345號、第2019/0071439號、第2019/0127467號、第2019/0144439號、第2019/0202824號、第2019/0225601號、第2019/0300524號或第2019/0345170號；或PCT公開案第WO 03042402號、第WO 2008156712號、第WO 2010089411號、第WO 2010036959號、第WO 2011066342號、第WO 2011159877號、第WO 2011082400號或第WO 2011161699號中所揭示之抑制劑，該等案各自以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PD-L1之抑制劑為INCB086550。
在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自表A中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表 A
化合物編號 美國公開申請案編號 名稱及結構
1 US 2018-0179197，實例#24 ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
2 US 2018-0179201，實例#2 N-(2-氯-3'-(8-氯-6-((2-羥基乙基胺基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-5-((2-羥基乙基胺基)甲基)吡啶甲醯胺
3 US 2018-0179197，實例#25 ( S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((( S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
4 US 2018-0179197，實例#26 ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((( S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
5 US 2018-0179197，實例#28 ( S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
6 US 2018-0179197，實例#236 1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
7 US 2018-0179179，實例#1 N,N'-(2-氯-2'-甲基聯苯-3,3'-二基)雙(5-((2-羥基乙基胺基)甲基)吡啶甲醯胺)
8 US 2018-0179179，實例#9 ( R)-1-((6-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸
9 US 2018-0179179，實例#12 ( S)-1-((6-((2'-氯-2-甲基-3'-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-甲酸
10 US 2018-0179202，實例#52 反式4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4 H)-基)乙基)環己烷甲酸
11 US 2018-0179202，實例#56 順式-4-((2-(2-氯-3'-(3-((( R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5(4 H)-基)甲基)環己烷甲酸
12 US 2018-0179202，實例#68 ( R)-4-(2-(2-氯-3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5(4 H)-基)-1-甲基環己烷甲酸
13 US 2018-0179202，實例#90 ( R)-1-((8-((2-氯-3'-(5-( N-乙基- N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[3,4- d]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-㖠啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
14 US 2018-0177784，實例#35 ( R)-2-(二甲基胺基)-1-(2-(3'-(5-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[3,4- d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-4 H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6 H)-基)乙酮
15 US 2018-0177870，實例#37 反式-4-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5(4 H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
16 US 2018-0177870，實例#100 反式-4-(2-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸
17 US 2018-0177870，實例#114 順式-4-((2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸
18 US 2018-0177870，實例#135 順式-4-((2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸
19 US 2018-0177870，實例#148 反式-4-(2-(2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸
20 US 2018-0177870，實例#159 反式-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5(4 H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
21 US 2018-0177870，實例#160 順式-4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5(4 H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
22 US 2018-0177870，實例#161 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5(4 H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸
23 US 2018-0177870，實例#162 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4 H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5(4 H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸
24 US 2019-0300524，實例#16 ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
25 US 2019-0300524，實例#17 ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
26 US 2019-0300524，實例#18 ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((( R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
27 US 2019-0300524，實例#30 ( R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2- d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
28 US 2019-0300524，實例#31 ( S)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
29 US 2019-0345170，實例#13 ( R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
30 US 2019-0345170，實例#17 4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
31 US 2019-0345170，實例#18 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
32 US 2019-0345170，實例#34 4,4'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
33 US 2019-0345170，實例#51 4,4'-(((((2-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
34 US 2021-0094976，實例#1 ( R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5 H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
在一些實施例中，抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、帕博利珠單抗、測米匹單抗、斯帕塔利單抗、卡瑞利珠單抗、賽曲利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、帕博利珠單抗、測米匹單抗、斯帕塔利單抗、卡瑞利珠單抗、賽曲利單抗、特瑞普利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為測米匹單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯帕塔利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為賽曲利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (INCMGA0012；瑞弗利單抗(retifanlimab))。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞蘆單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab))。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、緹勒珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿特珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或緹勒珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為緹勒珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合至PD-L1或其醫藥學上可接受之鹽的小分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合且內化PD-L1或其醫藥學上可接受之鹽的小分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、US 2019/0300524及US 2019/0345170中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該等專利中之各者以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或艾法莫德α (eftilagimod alpha) (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為奧來魯單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為依諾妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利瑞魯單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、吉布替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為庫妥珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137 (又稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞蘆單抗。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托米單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR之抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (他韋利單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為替拉珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
本發明之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之域中之一者靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種新陳代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，新陳代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之實例包括INCB1158。
如通篇所提供，額外化合物、抑制劑、藥劑等可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或其可以單獨劑型同時或依序投與。
IV. 調配物、劑型及投與當用作藥劑時，本發明之化合物可以醫藥組合物形式投與。因此，本發明提供一種組合物，其包含式( I)化合物，如申請專利範圍中之任一者中所列舉及本文中所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或其實施例中之任一者，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由各種途徑投與，其視是否指定局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為體表(包括經皮、表皮、經眼及至黏膜，包括經鼻內、經陰道及經直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或經鼻內)、經口或非經腸的。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於體表投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知之醫藥載劑、水溶液、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物適用於體表投與。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可將活性化合物研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨調整粒徑以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可使用諸如濕式研磨之已知研磨步驟來研磨本發明之化合物，以獲得適合於錠劑成形及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知之方法來製備本發明之化合物之細微粉碎(奈米顆粒)製劑，參見例如WO 2002/000196。
適合之賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以便在藉由使用此項技術中已知之程序投與患者後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含以w/w計約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含本文中所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及微晶纖維素、單水合乳糖及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及微晶纖維素、單水合乳糖及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式造粒製程來生產組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒製程來生產組合物。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，其與適合之醫藥賦形劑結合。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含可能有害之污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級，且更通常至少為醫藥級)。尤其對於人類消耗而言，該組合物較佳係根據如美國食品藥物管理局之可適用規定中所定義之良好製造規範(Good Manufacturing Practice)標準來製造或調配。舉例而言，適合之調配物可為無菌及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品藥物管理局之所有良好製造規範規定。
活性化合物在寬劑量範圍內可為有效的，且通常以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情況來確定，該等情況包括所治療之病況、所選投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀之嚴重程度及其類似情況。
本發明之化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明之化合物的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投藥途徑。有效劑量可由衍生自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推得到。
為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，從而使得組合物可易於細分成同等之有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著細分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的上文所描述之類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸中或延遲釋放。各種材料可用於此等腸溶性層或包衣，此等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
可併入本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液；及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液；以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑來投與組合物以實現局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入，或霧化裝置可連接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚環氧乙烷烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥基乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠。在一些實施例中，體表調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5 wt %之本發明之化合物。體表調配物可適當地包裝於例如100 g之管中，其視情況與用於治療例如牛皮癬或其他皮膚病況之所選適應症的說明書相關。
向患者投與之化合物或組合物的量將視所投與之物質、諸如預防或治療之投與目的、患者狀態、投與方式及其類似者而變化。在治療性應用中，可以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量向已患有疾病之患者投與組合物。有效劑量將視所治療之疾病病況而定，以及由主治臨床醫師視諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及整體狀況及其類似者之因素而判斷。
向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用，或凍乾，經凍乾之製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將在3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將引起醫藥鹽之形成。
本發明之化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況，以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明之化合物的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的生理緩衝水溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投藥途徑。有效劑量可由衍生自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推得到。
V. 經標記之化合物及分析方法本發明之另一態樣係關於經標記之本發明之化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其將不僅適用於成像技術中而且適用於活體外及活體內分析，以便對包括人類之組織樣品中之KRAS蛋白進行定位及定量，以及藉由抑制經標記之化合物之結合來鑑別KRAS配體。本發明之化合物之原子中之一或多者的取代亦可用於產生經分化之ADME (吸附、分佈、代謝及分泌)。因此，本發明包括含有此等經標記或經取代之化合物的KRAS結合分析。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明之化合物。「經同位素」或「經放射性標記」之化合物為其中一或多個原子經原子質量或質量數與通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代的本發明之化合物。「經放射性標記」之化合物可指其中一或多個原子經放射性同位素之原子置換或取代的經同位素標記之化合物。
可併入本發明之化合物中的適合之同位素包括但不限於 2H (氘亦寫作D)、 3H (氚亦寫作T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，具有式( I)之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD 3經取代為-CH 3)。在一些實施例中，式( I)中之烷基可經全氘化。
本文中所呈現之化合物之一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可經氘原子置換或取代。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，具有式( I)之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD 3經取代為-CH 3)。在一些實施例中，式( I)中之烷基可經全氘化。化學式中所包括或作為取代基之符號D指示氘以大於天然豐度併入所標記之位置中，且通常指示相對於其他形式之氫，豐度等於或大於50%，較佳等於或大於90%或等於或大於95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、99.95%或99.99%。
將同位素包括至有機化合物中之合成方法為此項技術中已知的(A. F. Thomas, Deuterium Labeling in Organic Chemistry, (Appleton-Century-Crofts, New York, N.Y., 1971)；J. Atzrodt等人, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 7744-65；J. R. Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, (Royal Society of Chemistry, 2011))。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
經諸如氘之較重同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人, J. Med. Chem. 2011, 54(1), 201-10；R. Xu等人, J. Label. Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-12)。特定言之，一或多個代謝位點處之取代可獲得一或多種治療優勢。
併入本發明之經放射性標記之化合物中的放射性核種將視經放射性標記之化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外腺苷受體標記及競爭分析，併入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物可為適用的。對於放射性成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br可為適用的。
應瞭解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」為併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明之化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為此項技術中所熟知，且一般熟習此項技術者將容易地認識到適用於本發明之化合物的方法。
經標記之本發明之化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，透過追蹤標記，可藉由監測當與KRAS接觸時其濃度變化來評估經標記之新合成或經鑑別之化合物(亦即測試化合物)結合KRAS蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知結合至KRAS蛋白之另一化合物(亦即標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至KRAS蛋白之能力與其結合親和力直接相關。反之，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以便評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。
VI. 套組本發明亦包括適用於例如治療或預防與KRAS之活性相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之式( I)化合物或其實施例中之任一者。此等套組可進一步包括各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，此對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示所投與之組分的量、投與指南及/或用於混合組分之指南。
本發明將藉助於特定實例更詳細地描述。以下實例係出於說明之目的而提供，且並不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於識別可經改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。根據至少一種本文中所描述之分析，已發現實例之化合物會抑制KRAS之活性。
實例下文提供本發明之化合物之實驗程序。在Waters質量定向式分餾系統上對一些所製備之化合物進行預備LC-MS純化。用於此等系統之操作的基礎設備設定、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如K. F. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4(4), 295-301；K. F. Blom等人, J. Combi. Chem., 2003, 5(5), 670-683；及K. F. Blom等人, J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-83。所分離之化合物通常進行分析型液相層析質譜法(LCMS)以進行純度檢查。
所分離之化合物通常在以下條件下進行分析型液相層析質譜法(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SUNFIRE® C 185 μm粒徑，2.1 × 5.0 mm，緩衝液：移動相A：0.025% TFA/水及移動相B：MeCN；在3分鐘內梯度為2%至80%之B，其中流動速率為2.0 mL/min。
一些所製備之化合物亦藉由使用MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備規模分離，如實例中所指示。典型之製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH=2純化：Waters SUNFIRE® C 185 µm粒徑，19×100 mm管柱，用移動相A：0.1% TFA/水及移動相B：MeCN溶離；流動速率為30 mL/min，使用文獻中所描述之化合物特異性方法最佳化方案對各化合物之分離梯度進行最佳化[參見K. F. Blom等人, J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-83]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60 mL/min。
pH=10純化：Waters XBRIDGE® C 185 µm粒徑，19×100 mm管柱，用移動相A：0.15% NH 4OH/水及移動相B：MeCN溶離；流動速率為30 mL/min，使用文獻中所描述之化合物特異性方法最佳化方案對各化合物之分離梯度進行最佳化[參見K. F. Blom等人, J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-83]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60 mL/min。
本文中可使用以下縮寫：AcOH (乙酸)；Ac 2O (乙酸酐)；aq. (水溶液)；atm. (大氣壓)；Boc (三級丁氧基羰基)；Boc 2O (二碳酸二-三級丁酯)；BOP ((苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽)；br (寬)；Cbz (羧基苯甲基)；calc. (計算值)；CO 2(二氧化碳)；Cs 2CO 3(碳酸銫)；CsF (氟化銫)；d (雙重峰)；dd (二雙重峰)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (疊氮二甲酸 N,N'-二異丙酯)；DIPEA ( N,N-二異丙基乙胺)；DIBAL (二異丁基氫化鋁)；DMF ( N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；eq. (當量)；Et (乙基)；EtOH (乙醇)；EtOAc (乙酸乙酯)；Ex. (實例)；FCC (急驟管柱層析)；g (公克)；h (小時)；H 2(氫氣)；HATU ( N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基) 六氟磷酸鹽)；HCl (鹽酸或氯化氫)；HPLC (高效液相層析)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；K 2CO 3(碳酸鉀)；LCMS (液體層析-質譜法)；LiBH 4(硼氫化鋰)；LDA (二異丙胺基鋰)；m (多重峰)；M (莫耳)； mCPBA (3-氯過氧苯甲酸)；MS (質譜法)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；MgSO 4(硫酸鎂)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；N (正)；NaBH 4(硼氫化鈉)；NaCl (氯化鈉)；NADPH (菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)；NaHCO 3(碳酸氫鈉)；NaIO 4(偏過碘酸鈉)；NaOH (氫氧化鈉)；NCS ( N-氯代丁二醯亞胺)；NEt 3(三乙胺)；NH 4OH (氫氧化銨)；nM (奈莫耳)；NMP (N-甲基吡咯啶酮)；NMR (核磁共振光譜)；OTf (三氟甲烷磺酸酯)；Ph (苯基)；Pd(PPh 3) 4(肆(三苯基膦)鈀(0))；pM (皮莫耳)；PPT (沉澱物)；RP-HPLC (逆相高效液相層析)；r.t. (室溫)、s (單峰)；sat. (飽和)；t (三重峰或三級)；TBDPS (三級丁基二苯基矽基)；TBS (三級丁基二甲基矽基)；tert (三級)；tt (三-三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg (微克)；µL (微升)；µM (微莫耳)；wt% (重量百分比)；xantphos (4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)。鹽水為飽和NaCl水溶液。在真空中為在真空下。
中間物 1. ( R)-4- 氯 -6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -3- 甲酸乙酯 步驟 1. 3- 胺基 -2',3'- 二氯 -2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸 將2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(28.0 g，120 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(boronic acid) (25.1 g，132 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (2.12 g，3.00 mmol)及磷酸鉀(50.8 g，239 mmol)於1,4-二㗁烷(170 mL)及水(30 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入1 N HCl (200 mL)中。再攪拌混合物10 min，產生沉澱。在燒結過濾器上收集固體，依次用水及己烷洗滌且在減壓下乾燥，得到接近定量產率之子標題化合物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 13H 9Cl 2FNO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=300.0；實驗值300.0。
步驟 2. 3- 胺基 -6- 溴 -2',3'- 二氯 -2- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲酸 向3-胺基-2',3'-二氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(35.8 g，119 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加 N-溴代丁二醯亞胺(22.3 g，125 mmol)。在50℃加熱所得混合物1 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入冰水(400 mL)中。向懸浮液中添加20 mL飽和Na 2S 2O 3溶液。攪拌15 min後，在燒結過濾器上收集固體，依次用水及己烷洗滌且在減壓下乾燥，得到子標題化合物(43.0 g，95%產率)。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 13H 8BrCl 2FNO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=377.9，379.9；實驗值378.0，380.0。
步驟 3. 6- 溴 -7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮 向3-胺基-6-溴-2',3'-二氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(38.6 g，102 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中逐份添加三光氣(10.6 g，35.6 mmol)。添加後，在60℃加熱混合物0.5 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入庚烷(1000 mL)中。攪拌1 h後，在燒結過濾器上收集固體，用己烷洗滌且在減壓下乾燥，得到接近定量產率之子標題化合物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4. 6- 溴 -7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -4- 羥基 -2- 甲基喹啉 -3- 甲酸乙酯 向6-溴-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮(41.5 g，102 mmol)於DMSO (200 mL)中之溶液中逐份添加(1-乙氧基-1,3-二側氧基丁-2-基)鈉(18.7 g，123 mmol)。添加後，在80℃加熱混合物1 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入1 N HCl (400 mL)中。攪拌1 h後，在燒結過濾器上收集固體，依次用水及己烷洗滌且在減壓下乾燥，得到子標題化合物(40.0 g，83%產率)。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 19H 14BrCl 2FNO 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=471.9，473.9；實驗值471.9，474.0。
步驟 5. (E)-6-(2- 氰基乙烯基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -4- 羥基 -2- 甲基喹啉 -3- 甲酸乙酯 向6-溴-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-4-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(35.0 g，74.0 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (2.62 g，3.70 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加丙烯腈(12.3 mL，185 mmol)及NEt 3(30.9 mL，222 mmol)。將混合物用N 2鼓泡且在85℃加熱1 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入1 N HCl (500 mL)中。攪拌1 h後，在燒結過濾器上收集固體，依次用水及己烷洗滌且在減壓下乾燥，得到子標題化合物(19.2 g，58%產率)。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 22H 16Cl 2FN 2O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=445.0；實驗值445.0。
步驟 6. (E)-4- 氯 -6-(2- 氰基乙烯基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -3- 甲酸乙酯 在0℃向( E)-6-(2-氰基乙烯基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-4-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(30.0 g，67.4 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(15.4 g，67.4 mmol)於MeCN (150 mL)中之漿料中添加DIPEA (23.5 mL，135 mmol)。在0℃攪拌後，將磷醯氯(12.6 mL，135 mmol)逐滴添加至混合物中。接著在60℃加熱混合物1 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且緩慢倒入冰水(1000 mL)中。將混合物用DCM萃取三次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至50% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到子標題化合物(4.5 g，14%產率)。C 22H 15Cl 3FN 2O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=463.0；實驗值463.0。
步驟 7. (R)-4- 氯 -6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -3- 甲酸乙酯在60℃於甲苯(1 mL)及三級丁醇(9 mL)中攪拌單水合乙酸銅(II) (0.19 g，0.97 mmol)及Xantphos (0.56 g，0.97 mmol)之混合物0.5 h，得到均質溶液。在單獨小瓶中，在60℃向( E)-4-氯-6-(2-氰基乙烯基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(4.5 g，9.70 mmol)及聚甲基氫矽氧烷(3.5 g，58.2 mmol)於甲苯(12 mL)中之混合物中添加先前之含銅溶液。在60℃攪拌混合物0.5 h。完成後，通過矽藻土過濾反應混合物且濃縮。使用FCC (0至40% EtOAc/DCM)純化粗產物，得到兩種滯轉異構物之混合物(2.0 g，44%產率)。使用對掌性超臨界流體層析(ChiralPak IJ管柱，在CO 2下用40% MeOH溶離，流動速率為70 mL/min；標題化合物在其滯轉異構物之後溶離)，將標題化合物與其滯轉異構物分離。C 22H 17Cl 3FN 2O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=465.0；實驗值465.0。
中間物 2. (1 R,4 R,5 S)-5-((( R)-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(((R)-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-3-( 乙氧基羰基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向( R)-4-氯-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯( 中間物 1，7.2 g，15.5 mmol)於 N-甲基-2-吡咯啶酮(21 mL)中之溶液中添加(1 R,4 R,5 S)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5.52 g，27.8 mmol)及DIPEA (8.1 mL，46.4 mmol)。在80℃加熱所得混合物18 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入1 N HCl (300 mL)及冰混合物中。攪拌0.5 h後，在燒結過濾器上收集固體，依次用水及己烷洗滌且在減壓下乾燥，得到白色固體(8.2 g，85%產率)。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 32H 34Cl 2FN 4O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=627.2；實驗值627.1。
步驟 2. (R)-4-(((1R,4R,5S)-2-( 三級丁氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 ) 胺基 )-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -3- 甲酸 向(1 R,4 R,5 S)-5-((( R)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.0 g，6.37 mmol)於MeCN (13 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (16 mL，15.94 mmol)。在50℃加熱混合物2 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且使用1 N HCl酸化至pH為5。在減壓下移除有機揮發物。用EtOAc萃取殘餘水相三次。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色固體(3.70 g，97%產率)。粗物質無需進一步純化即用於下一步驟中。C 30H 30Cl 2FN 4O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=599.2；實驗值599.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(((R)-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向( R)-4-(((1 R,4 R,5 S)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)胺基)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-甲基喹啉-3-甲酸(3.70 g，6.17 mmol)於MeCN (6.2 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(2.62 g，12.34 mmol)及 N-碘代丁二醯亞胺(2.50 g，11.1 mmol)。在r.t.下攪拌混合物1 h。完成後，將反應混合物倒入飽和Na 2S 2O 3溶液中。攪拌10 min後，用EtOAc萃取混合物三次。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用FCC (0至100% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.95 g，46%產率)。C 29H 29Cl 2FIN 4O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=681.1；實驗值681.0。
中間物 3. (1 R,3 R,4 S)-2-(( S)-1- 苯基乙基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -3- 甲酸甲酯 步驟 1. 2- 羥基 -2- 甲氧基乙酸甲酯 將單水合乙醛酸(41.4 g，450 mmol)於無水MeOH (200 mL)中之溶液加熱至70℃隔夜。冷卻至r.t.後，將混合物與固體NaHCO 3一起攪拌10 min。過濾所得混合物且在減壓下濃縮，得到油狀殘餘物。將殘餘物溶解於CH 2Cl 2中，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(40.0 g，82%產率)。產物無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2. (S,E)-2-((1- 苯基乙基 ) 亞胺基 ) 乙酸甲酯 向2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯(40.0 g，333 mmol)於甲苯(95 mL)中之溶液中緩慢添加( S)-1-苯基乙-1-胺(40.4 g，333 mmol)。在r.t.下攪拌混合物1 h且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3. (1R,3R,4S)-2-((S)-1- 苯基乙基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -3- 甲酸甲酯在-10℃向( S, E)-2-((1-苯基乙基)亞胺基)乙酸甲酯(63.7 g，333 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(800 mL)中之溶液中添加TFA (25.5 mL，333 mmol)。使反應混合物在-10℃攪拌1 h，隨後緩慢添加環戊二烯(24.2 g，366 mmol)。在-10℃再攪拌混合物0.5 h且接著使其升溫至r.t。移除揮發物後，將殘餘物用2 N鹽酸(500 mL)稀釋且用乙醚洗滌。用2 N鹽酸(100 mL)萃取有機層。將經合併之水層用28%氫氧化銨中和且用EtOAc萃取三次。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至10% EtOAc/己烷)分批純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物。C 16H 20NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=258.1；實驗值258.2。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.44 (ddd, J=5.7, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (h, J=1.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (q, J=6.5 Hz, 1H), 2.93 (dq, J=3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.13 (dt, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 1.48-1.41 (m, 4H)。
中間物 4. (1 R,3 R,4 R,5 S)-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 步驟 1. (1R,3R,4R,5S)-5- 羥基 -2-((S)-1- 苯基乙基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 在0℃向(1 R,3 R,4 S)-2-(( S)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯( 中間物 3，5.3 g，20.6 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷之0.5 N THF溶液(51.5 mL，25.7 mmol)。使反應混合物升溫至r.t.且攪拌18 h。接著將反應混合物冷卻至0℃且依次添加2 N NaOH溶液(36.0 mL，72.1 mmol)及過氧化氫(30%水溶液，10.5 mL，103 mmol)。使反應混合物升溫至r.t.且攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (50%至70% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(2.0 g，38%產率)。C 16H 22NO 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=276.2；實驗值276.2。
步驟 2. (1R,3R,4R,5S)-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-(( S)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(2.00 g，7.26 mmol)於EtOH (35 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH) 2/C (0.58 g)。在H 2氛圍下攪拌混合物18 h。通過矽藻土過濾所得混合物且濃縮，得到子標題化合物。粗物質無需進一步純化即用於下一步驟。C 8H 14NO 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=172.1；實驗值172.1。
步驟 3. (1R,3R,4R,5S)-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯向溶解於THF (10 mL)中之(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(1.24 g，7.26 mmol)中添加DIPEA (5.10 mL，29.1 mmol)及Boc 2O (3.96 g，18.2 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h且用EtOAc稀釋。在用0.01 N HCl及鹽水洗滌後，有機溶離份經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0%至100% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到標題化合物(1.88 g，95%產率)。C 9H 14NO 5(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=216.1；實驗值216.1。
中間物 5. (1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (1R,3R,4R,5S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯( 中間物 4，1.88 g，6.92 mmol)於DMF (140 mL)中之溶液中添加三級丁基氯二苯基矽烷(2.08 g，7.64 mmol)及咪唑(1.40 g，20.8 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物18 h。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0%至40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物。C 25H 32NO 5Si (M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=454.2；實驗值454.2。
步驟 2. (1R,3R,4R,5S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3-( 羥基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(1.53 g，3.01 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加LiBH 4之2 N THF溶液(3.8 mL，7.52 mmol)。在r.t.下攪拌混合物8 h且接著藉由緩慢添加飽和NH 4Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(1.39 g，96%產率)。C 24H 32NO 4Si (M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=426.2；實驗值426.2。
步驟 3. (1R,3R,4R,5S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 甲醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向冷卻至-78℃的乙二醯氯(0.73 g，5.76 mmol)於DCM (5.3 mL)中之溶液中緩慢添加DMSO (0.61 mL，8.64 mmol)。攪拌10 min後，添加(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.39 g，2.88 mmol)之DCM (1 mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物1 h，隨後添加DIPEA (1.5 mL)。使反應混合物升溫至r.t.且再攪拌0.5 h。接著將反應混合物倒入DCM (15 mL)/28%氫氧化銨(1.5 mL)混合物中。攪拌10 min後，用水稀釋混合物。分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟中。C 24H 30NO 4Si (M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=424.2；實驗值424.3。
步驟 4. (1R,3R,4R,5S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-甲醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.38 g，2.88 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.61 g，3.17 mmol)及K 2CO 3(1.19 g，8.64 mmol)。攪拌18 h後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc萃取，通過矽藻土過濾且濃縮。藉由FCC (0至40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(0.20 g，51%，經2個步驟)。C 25H 30NO 3Si (M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=420.2；實驗值420.2。
中間物 6. (1 R,3 R,4 R,5 R)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (1R,3R,4R)-5- 側氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 在0℃向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯( 中間物 4，1.88 g，6.93 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (3.32 g，7.83 mmol)。使反應混合物升溫至r.t.且再攪拌3 h。在用飽和Na 2S 2O 3溶液及水洗滌後，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到油狀物(1.29 g，69%產率)。C 9H 12NO 5(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=214.1；實驗值214.1。
步驟 2. (1R,3R,4R,5R)-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 在0℃向(1 R,3 R,4 R)-5-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(0.82 g，3.04 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中逐份添加NaBH 4(0.29 g，7.61 mmol)。使所得混合物升溫至r.t.且再攪拌0.5 h。隨後將反應混合物置放於冰浴中，且藉由逐滴添加飽和NH 4Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (30至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.47 g，57%產率)。C 9H 14NO 5(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=216.1；實驗值216.1。
步驟 3. (1R,3R,4R,5R)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 向(1 R,3 R,4 R,5 R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(0.47 g，1.73 mmol)於DMF (3.5 mL)中之溶液中添加三級丁基氯二苯基矽烷(0.52 g，1.91 mmol)及咪唑(0.35 g，5.20 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物18 h。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至20% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.79 g，89%產率)。C 24H 32NO 3Si (M-Boc+2H) +之LC-MS計算值： m/z=410.2；實驗值410.3。
步驟 4. (1R,3R,4R,5R)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3-( 羥基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(0.79 g，1.54 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiBH 4之2 N THF溶液(1.93 mL，3.86 mmol)。在r.t.下攪拌混合物8 h且接著藉由緩慢添加飽和NH 4Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.51 g，69%產率)。C 24H 32NO 4Si (M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=426.2；實驗值426.1。
步驟 5. (1R,3R,4R,5R)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 甲醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向冷卻至-78℃的乙二醯氯(0.27 g，2.12 mmol)於DCM (5.3 mL)中之溶液中緩慢添加DMSO (0.23 mL，3.18 mmol)。攪拌10 min後，添加(1 R,3 R,4 R,5 R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.51 g，1.06 mmol)之DCM (1 mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物1 h，隨後添加DIPEA (0.5 mL)。使反應混合物升溫至r.t.且再攪拌0.5 h。接著將反應混合物倒入DCM (5 mL)/28%氫氧化銨(0.5 mL)混合物中。攪拌10 min後，用水稀釋混合物。分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟中。C 23H 30NO 2Si (M-Boc+2H) +之LC-MS計算值： m/z=380.2；實驗值380.2。
步驟 6. (1R,3R,4R,5R)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯向(1 R,3 R,4 R,5 R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-甲醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.51 g，1.06 mmol)於MeOH (5.3 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.22 g，1.17 mmol)及K 2CO 3(0.44 g, 3.18 mmol)。攪拌18 h後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc萃取，通過矽藻土過濾且濃縮。藉由FCC (0至40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(0.35 g，70%產率，經2個步驟)。C 25H 30NO 3Si (M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=420.2；實驗值420.2。
中間物 7. (1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-7- 乙炔基 -6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (1S,2S,4R,5R,7R)-6-((S)-1- 苯基乙基 )-6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛烷 -7- 甲酸甲酯 將(1 R,3 R,4 S)-2-(( S)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯( 中間物 3，0.80 g，3.11 mmol)、三氟(碘甲基)硼酸鉀(1.16 g，4.66 mmol)、 反式-雙(乙酸基)雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II) (0.15 g，0.155 mmol)及K 2CO 3(0.64 g，4.66 mmol)於DMF (13.8 mL)及水(1.7 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在90℃加熱8 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入水中。將水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至10% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.34 g，40%產率)。C 17H 22NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=272.2；實驗值272.2。
步驟 2. (1S,2S,4R,5R,7R)-6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛烷 -7- 甲酸甲酯 向(1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(( S)-1-苯基乙基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛烷-7-甲酸甲酯(0.68 g，2.51 mmol)於EtOH (35 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH) 2/C (0.20 g)。在H 2氛圍下攪拌混合物18 h。通過矽藻土過濾所得混合物且濃縮，得到子標題化合物。粗物質無需進一步純化即用於下一步驟。C 9H 14NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=168.1；實驗值168.1。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 1.43 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.01 (d, J=12.6 Hz, 1H), 0.73 (dt, J=6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.42 (q, J=7.1 Hz, 1H)。
步驟 3. (1S,2S,4R,5R,7R)-6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛烷 -6,7- 二甲酸 6-( 三級丁基 )7- 甲酯 向溶解於THF (13 mL)中之(1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛烷-7-甲酸甲酯(0.42 g，2.51 mmol)中添加DIPEA (1.32 mL，7.53 mmol)及Boc 2O (1.10 g，5.02 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h且用EtOAc稀釋。在用鹽水洗滌後，有機溶離份經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0%至100% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到子標題化合物(0.50 g，75%產率，經2個步驟)。C 10H 14NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=212.1；實驗值212.1。
步驟 4. (1S,2S,4R,5R,7R)-7-( 羥基甲基 )-6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 向(1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛烷-6,7-二甲酸6-(三級丁基)7-甲酯(0.50 g，1.87 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiBH 4之2 N THF溶液(2.3 mL，4.68 mmol)。在r.t.下攪拌混合物8 h且接著藉由緩慢添加飽和NH 4Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物。C 9H 14NO 3(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=184.1；實驗值184.1。
步驟 5. (1S,2S,4R,5R,7R)-7- 甲醯基 -6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 向冷卻至-78℃的乙二醯氯(0.48 g，3.76 mmol)於DCM (3.8 mL)中之溶液中緩慢添加DMSO (0.40 mL，5.64 mmol)。攪拌10 min後，添加(1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-7-(羥基甲基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(0.45 g，1.88 mmol)之DCM (1 mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物1 h，隨後添加DIPEA (1.0 mL)。使反應混合物升溫至r.t.且再攪拌0.5 h。接著將反應混合物倒入DCM (10 mL)/28%氫氧化銨(1.0 mL)混合物中。攪拌10 min後，用水稀釋混合物。分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟中。C 9H 12NO 3(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=182.1；實驗值182.1。
步驟 6. (1S,2S,4R,5R,7R)-7- 乙炔基 -6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯向(1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-7-甲醯基-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(0.45 g，1.88 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.40 g，2.07 mmol)及K 2CO 3(0.78 g，5.64 mmol)。攪拌18 h後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc萃取，通過矽藻土過濾且濃縮。藉由FCC (0至40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 10H 12NO 2(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=178.1；實驗值178.1。
中間物 8. (1 R,4 R,5 S)-5-((2-(( R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (R)-4-( 苯甲基氧基 )-3- 側氧基戊酸乙酯 向( R)-2-(苯甲基氧基)丙酸(8.00 g，44.4 mmol)於EtOAc (22 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加1,1'-羰基二咪唑(7.92 g，48.8 mmol)，導致氣體逸出。在r.t.下攪拌混合物1 h，得到澄清溶液。
向含有氯化鎂(10.6 g，111 mmol)及3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(15.1 g，89.0 mmol)之單獨反應容器中添加NEt 3(19.8 mL，142 mmol)及EtOAc (33 mL)。在60℃劇烈攪拌混合物1 h。接著將前述澄清溶液緩慢添加至混合物中。在80℃攪拌所得懸浮液3 h。
完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且在攪拌時用1 N HCl酸化至pH＜3。用EtOAc及水稀釋混合物。分離有機相且用EtOAc萃取水相兩次。將經合併之有機層用飽和NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到接近定量產率之呈油狀之子標題化合物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 14H 19O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=251.1；實驗值251.1。
步驟 2. 2-((R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-6- 溴 -7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -4- 羥基喹啉 -3- 甲酸乙酯 向( R)-4-(苯甲基氧基)-3-側氧基戊酸乙酯(43.4 g，173 mmol)於DMSO (220 mL)中之溶液中添加6-溴-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮( 中間物 1， 步驟 3，45.0 g，111 mmol)、乙酸鈉(16.4 g，200 mmol)及NaCl (11.7 g，200 mmol)。在65℃加熱混合物18 h。完成後，將反應混合物用冰浴冷卻至0℃，用水(300 mL)稀釋且使用1 N HCl酸化至pH為3至4，產生沉澱。在0℃攪拌1 h後，在燒結過濾器上收集固體，用MeCN與水之1:1混合物洗滌且在減壓下乾燥，得到子標題化合物(54.0 g，82%產率)。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 27H 22BrCl 2FNO 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=592.0，594.0；實驗值592.0，594.0。
步驟 3. 2-((R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-6-((E)-2- 氰基乙烯基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -4- 羥基喹啉 -3- 甲酸乙酯 向2-(( R)-1-(苯甲基氧基)乙基)-6-溴-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(47.7 g，80.0 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (2.28 g，3.21 mmol)於DMF (191 mL)中之溶液中添加丙烯腈(13.3 mL，201 mmol)及NEt 3(33.6 mL，241 mmol)。將混合物用N 2鼓泡且在85℃加熱1 h。完成後，用鹽水及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機相且用EtOAc再萃取水相兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌五次且用1 N HCl洗滌，過濾且經Na 2SO 4乾燥。在減壓下移除揮發物，得到接近定量產率之子標題化合物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 30H 24Cl 2FN 2O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=565.1；實驗值565.1。
步驟 4. 2-((R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-4- 氯 -6-((E)-2- 氰基乙烯基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯 在0℃向2-(( R)-1-(苯甲基氧基)乙基)-6-(( E)-2-氰基乙烯基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(48.0 g，85 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(19.3 g，85 mmol)於MeCN (210 mL)中之漿料中添加DIPEA (29.6 mL，170 mmol)。在0℃攪拌後，將磷醯氯(31.6 mL，340 mmol)逐滴添加至混合物中。接著在60℃加熱混合物2 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且緩慢倒入冰水(1000 mL)中。將混合物用EtOAc萃取三次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之子標題化合物(46.9 g，95%產率)。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 30H 23Cl 3FN 2O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=583.1；實驗值583.0。
步驟 5. 2-((R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-4- 氯 -6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸乙酯 在60℃於甲苯(50 mL)及三級丁醇(62 mL)中攪拌單水合乙酸銅(II) (1.60 g，8.03 mmol)及Xantphos (5.58 g，9.64 mmol)之混合物0.5 h，得到均質溶液。在單獨容器中，在50℃向2-(( R)-1-(苯甲基氧基)乙基)-4-氯-6-(( E)-2-氰基乙烯基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(46.9 g, 80.0 mmol)及聚甲基氫矽氧烷(102 g, 402 mmol)於甲苯(150 mL)中之混合物中添加先前之含銅溶液。在50℃攪拌混合物1 h。完成後，通過矽藻土過濾反應混合物且濃縮。使用FCC (0至40%丙酮/正庚烷)純化粗產物，得到子標題化合物(23.2 g，49%產率)。C 30H 25Cl 3FN 2O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=585.1；實驗值585.1。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-((2-((R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-3-( 乙氧基羰基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向2-(( R)-1-(苯甲基氧基)乙基)-4-氯-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(34.3 g，58.6 mmol)於DMSO (110 mL)中之溶液中添加(1 R,4 R,5 S)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20.9 g，105 mmol)、氯化鋰(4.97 g，117 mmol)及DIPEA (30.6 mL，176 mmol)。在100℃加熱所得混合物18 h。完成後，用水及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機相且用EtOAc再萃取水相兩次。將經合併之有機層用1 N HCl、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。使用FCC (0至40%丙酮/正庚烷)純化粗產物，得到子標題化合物(33.6 g，77%產率)。C 40H 42Cl 2FN 4O 5(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=747.2；實驗值747.2。
步驟 7. 2-((R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-4-(((1R,4R,5S)-2-( 三級丁氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 ) 胺基 )-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟喹啉 -3- 甲酸 向(1 R,4 R,5 S)-5-((2-(( R)-1-(苯甲基氧基)乙基)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-8-氟喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(33.6 g，45 mmol)於THF (100 mL)及水(100 mL)中之溶液中添加NaOH (10.0 g，250 mmol)。在60℃加熱混合物3 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且使用1 N HCl酸化至pH為5。在減壓下移除有機揮發物。用EtOAc萃取殘餘水相三次。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到接近定量產率之呈淡黃色固體狀之子標題化合物。粗物質無需進一步純化即用於下一步驟中。C 38H 38Cl 2FN 4O 5(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=719.2；實驗值719.2。
步驟 8. (1R,4R,5S)-5-((2-((R)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向2-(( R)-1-(苯甲基氧基)乙基)-4-(((1 R,4 R,5 S)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)胺基)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟喹啉-3-甲酸(34.8 g，48.3 mmol)於MeCN (242 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(20.5 g，97.0 mmol)及 N-碘代丁二醯亞胺(19.6 g，87.0 mmol)。在r.t.下攪拌混合物1 h。完成後，將反應混合物倒入飽和Na 2S 2O 3溶液中。攪拌10 min後，用EtOAc萃取混合物三次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用FCC (0至40%丙酮/正庚烷)進一步純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(35.0 g，90%產率)。C 37H 37Cl 2FIN 4O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=801.1；實驗值801.1。
中間物 9. (1 R,3 R,4 S,5 S)-5-( 二氟甲基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (1S,3R,4S,5S)-2-((S)-1- 苯基乙基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 將(1 R,3 R,4 S)-2-(( S)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯( 中間物 3，5.80 g，22.5 mmol)、二氯化雙(1,5-環辛二烯)二銥(I) (0.23 g，0.34 mmol)及1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(0.27 g，0.68 mmol)於DCM (75 mL)中之混合物用N 2鼓泡且冷卻至0℃。向此混合物中緩慢添加頻哪醇硼烷(3.90 mL，27.0 mmol)。添加後，使反應混合物升溫至r.t.且攪拌2 h。完成後，在減壓下移除揮發物。藉由FCC (0至40% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到子標題化合物(4.15 g，48%產率)。C 22H 33BNO 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=386.2；實驗值386.3。
步驟 2. (1S,3R,4S,5R)-2-((S)-1- 苯基乙基 )-5- 乙烯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 向冷卻至0℃的(1 S,3 R,4 S,5 S)-2-(( S)-1-苯基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(4.15 g, 10.8 mmol)於THF (54 mL)中之溶液中緩慢添加乙烯基溴化鎂(1 N於THF中，43.1 mL，43.1 mmol)。在0℃攪拌所得混合物1 h且接著冷卻至-78℃。在此溫度下，緩慢添加I 2(10.9 g，43.1 mmol)於MeOH (54 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌0.5 h後，添加甲醇鈉溶液(25%於MeOH中，18.6 g，86 mmol)。使反應混合物升溫至r.t.且再攪拌1 h。完成後，將混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na 2S 2O 3溶液、水及鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.86 g，28%產率)。C 18H 24NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=286.2；實驗值286.2。
步驟 3. (1R,3R,4S,5S)-5- 甲醯基 -2-((S)-1- 苯基乙基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 向(1 S,3 R,4 S,5 R)-2-(( S)-1-苯基乙基)-5-乙烯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(0.86 g，3.0 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.70 mL，6.0 mmol)、二水合鋨酸鉀(VI) (0.033 g，0.090 mmol)及NaIO 4(2.58 g，12.1 mmol)。在r.t.下攪拌混合物2 h。完成後，用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離有機相且用EtOAc萃取水相兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。C 17H 22NO 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=288.2；實驗值288.2。
步驟 4. (1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-2-((S)-1- 苯基乙基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 在0℃向(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-甲醯基-2-(( S)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(0.86 g，3.0 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化二乙基胺基硫(1.46 g, 9.0 mmol)。使所得混合物升溫至r.t.且攪拌3 h。完成後，將混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液淬滅。分離有機相且用DCM萃取水相兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至20% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.52 g，56%產率，經2個步驟)。C 17H 22F 2NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=310.2；實驗值310.1。
步驟 5. (1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 向(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-(( S)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(0.52 g，1.69 mmol)於EtOH (35 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH) 2/C (0.50 g)。在H 2氛圍下攪拌混合物18 h。通過矽藻土過濾所得混合物且濃縮，得到子標題化合物。粗物質無需進一步純化即用於下一步驟。C 9H 14F 2NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=206.1；實驗值206.1。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (br, 2H), 6.22-5.96 (td, J=54, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.82 ( d, J=11.9 Hz, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.53 (d, J=12 Hz, 1H)。
步驟 6. (1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 向溶解於THF (13 mL)中之(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(0.35 g, 1.69 mmol)中添加DIPEA (0.89 mL, 5.07 mmol)及Boc 2O (0.74 g, 3.38 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h且用EtOAc稀釋。在用鹽水洗滌後，有機溶離份經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0%至20% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到子標題化合物(0.40 g，77%產率，經2個步驟)。C 10H 14F 2NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=250.1；實驗值250.2。
步驟 7. (1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-3-( 羥基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(0.40 g，1.31 mmol)於THF (6.5 mL)中之溶液中添加LiBH 4之2 N THF溶液(1.64 mL，3.28 mmol)。在r.t.下攪拌混合物8 h且接著藉由緩慢添加飽和NH 4Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.35 g，95%產率)。C 9H 14F 2NO 3(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=222.1；實驗值222.1。
步驟 8. (1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-3- 甲醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.35 g，1.25 mmol)於DCM (6.2 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(0.79 g，1.87 mmol)。在r.t.下攪拌所得混合物1 h。完成後，將飽和Na 2S 2O 3溶液(5 mL)添加至反應混合物中。再攪拌混合物0.5 h。分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟中。C 9H 12F 2NO 3(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=220.1；實驗值220.0。
步驟 9. (1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯向(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-3-甲醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.34 g，1.25 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.36 g，1.88 mmol)及K 2CO 3(0.52 g，3.75 mmol)。攪拌18 h後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc萃取，通過矽藻土過濾且濃縮。藉由FCC (0至30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(0.080 g，23%產率，經2個步驟)。C 10H 12F 2NO 2(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=216.1；實驗值216.1。
中間物 10. ((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-( 二氟甲氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 步驟 1. (1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 向含有(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯( 中間物 4，5.30 g，19.5 mmol)及碘化銅(I) (0.744 g，3.91 mmol)之燒瓶中饋入MeCN (98 mL)。在50℃攪拌混合物，隨後緩慢添加含有2-(氟磺醯基)二氟乙酸(5.22 g，29.3 mmol)之MeCN溶液(10 mL)。在50℃攪拌反應混合物1 h。完成後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO 3溶液及水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0%至40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(3.12 g，50%產率)。C 10H 14F 2NO 5(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=266.1；實驗值266.0。
步驟 2. (1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-3-( 羥基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(3.12 g，9.71 mmol)於THF (49 mL)中之溶液中添加LiBH 4(2 M於THF中，12.1 mL，24.27 mmol)。在r.t.下攪拌混合物8 h且接著在0℃藉由緩慢添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(1.62 g，57%產率)。C 9H 14F 2NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=238.1；實驗值238.1。
步驟 3. (1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-3- 甲醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.62 g，5.52 mmol)於DCM (28 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(3.51 g，8.28 mmol)。在r.t.下攪拌所得混合物1 h。完成後，將飽和Na 2S 2O 3溶液(5 mL)添加至反應混合物中。再攪拌混合物0.5 h。分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟中。C 9H 12F 2NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=236.1；實驗值236.0。
步驟 4. (1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-3-甲醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.61 g，5.52 mmol)於MeOH (28 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.59 g，8.28 mmol)及K 2CO 3(2.29 g，16.6 mmol)。攪拌18 h後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc萃取，通過矽藻土過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.71 g，45%產率，經2個步驟)。C 10H 12F 2NO 3(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=232.1；實驗值232.1。
步驟 5. ((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.71 g，2.49 mmol)於1,4-二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加於1,4-二㗁烷(7 mL)中之4 N HCl中。在r.t.下攪拌反應混合物1 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DMF (0.5 mL)中。
向含有於DMF (12 mL)中之1-氟環丙烷-1-甲酸(0.52 g，5.00 mmol)的單獨容器中依次添加DIPEA (1.30 mL，7.46 mmol)及HATU (1.89 g，5.00 mmol)。攪拌混合物15 min，隨後添加以上溶液。攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。用FCC (0至30% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到標題化合物。C 13H 15F 3NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=274.1；實驗值274.1。
中間物 11. (1 R,3 R,4 R,5 S)-5- 環丙氧基 -3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (1R,3R,4R,5S)-5-( 乙烯基氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 將(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯( 中間物 4，0.94 g，3.46 mmol)、乙酸鈀(II) (0.16 g，0.69 mmol)、1,10-啡啉(0.13 g，0.69 mmol)、NEt 3(0.95 mL，6.93 mmol)及正丁基乙烯基醚(13.5 mL，104 mmol)之混合物用N 2鼓泡且在90℃加熱18 h。完成後，將反應混合物冷卻至r.t.且倒入水中。將水層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.86 g，83%產率)。C 11H 16NO 5(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=242.1；實驗值242.1。
步驟 2. (1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 在0℃向含有DCM (15 mL)之燒瓶中添加二乙基鋅(1 N於己烷中，11.6 mL，11.6 mmol)，隨後緩慢添加含有亞甲基碘(3.10 g，11.6 mmol)之DCM溶液(3 mL)。在0℃攪拌混合物0.5 h，隨後添加含有(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(乙烯基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(0.86 g，2.89 mmol)之DCM溶液(3 mL)。在0℃攪拌所得混合物8 h。完成後，藉由緩慢添加NaHCO 3溶液淬滅反應混合物。通過矽藻土過濾混合物。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.70 g，77%產率)。C 12H 18NO 5(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=256.1；實驗值256.1。
步驟 3. (1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -3-( 羥基甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(0.70 g，2.23 mmol)於THF (11 mL)中之溶液中添加LiBH 4(2 M於THF中，2.8 mL，5.58 mmol)。在r.t.下攪拌混合物16 h且接著在0℃藉由緩慢添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.47 g，74%產率)。C 11H 18NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=228.1；實驗值228.1。
步驟 4. (1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -3- 甲醯基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-3-(羥基甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.47 g，1.65 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(1.05 g，2.48 mmol)。在r.t.下攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將飽和Na 2S 2O 3溶液(5 mL)添加至反應混合物中。再攪拌混合物0.5 h。分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟中。C 11H 16NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=226.1；實驗值226.0。
步驟 5. (1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-3-甲醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.47 g，1.65 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.48 g，2.48 mmol)及K 2CO 3(0.69 g，4.96 mmol)。攪拌18 h後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc萃取，通過矽藻土過濾且濃縮。藉由FCC (0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(0.30 g，65%產率，經2個步驟)。C 12H 16NO 3(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=222.1；實驗值222.1。
中間物 12. (1 R,4 R,5 S)-5-((6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟 -5- 碘苯甲酸 向含有2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(20 g，85 mmol)之DMF溶液(200 mL)中逐份添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(21 g，94 mmol)。在80℃攪拌3 h後，將混合物冷卻至0℃。將水(500 mL)添加至攪拌混合物中，產生沉澱。在燒結過濾器上收集固體，用冷水洗滌且在減壓下乾燥，得到子標題化合物(28 g，90%產率)。
步驟 2. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮 向含有2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(28 g，78 mmol)之1,4-二㗁烷溶液(200 mL)中添加三光氣(11.5 g，39 mmol)。在80℃攪拌2 h後，將反應混合物冷卻至0℃且過濾。劇烈攪拌後，向濾液中添加1 N HCl (100 mL)，產生沉澱。在燒結過濾器上收集固體，用EtOAc洗滌，得到子標題化合物(19 g，63%產率)。
步驟 3. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇 向含有7-溴-8-氟-6-碘-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮(19 g，49 mmol)及2-硝基乙酸乙酯(13 g，98 mmol)之甲苯溶液(200 mL)中添加DIPEA (17 mL，98 mmol)。在95℃攪拌反應混合物3 h。完成後，將反應混合物冷卻至0℃。在燒結過濾器上收集沉澱，用少量己烷洗滌，得到子標題化合物(10 g，47%產率)。
步驟 4. 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 將DIPEA (8.1 mL，47 mmol)添加至7-溴-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-2,4-二醇(10 g，23 mmol)於POCl 3(11 mL)中之混合物中，且接著在100℃攪拌反應混合物2 h。在真空下移除溶劑且接著與甲苯共沸3次，得到粗物質，其可用FCC進一步純化。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲基硫基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉(25.0 g，53.7 mmol)及(1 R,4 R,5 S)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(11.2 g，56.4 mmol)於DMF (107 mL)中之溶液中添加DIPEA (28.1 mL，161 mmol)，且將反應混合物加熱至60℃持續0.5 h。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加甲硫醇鈉(11.3 g，161 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液且在此溫度下攪拌反應混合物1 h。添加冰及水，且濾出固體。用EtOAc萃取濾液且與固體合併。在稱量紙上乾燥經合併之固體，得到子標題化合物(20.0 g，58%產率)。C 20H 22BrFIN 4O 4S +(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=639.0；實驗值638.9。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲基硫基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20.0 g，31.3 mmol)於THF (63 mL)中之經攪拌之溶液中依序添加NEt 3(12.8 mL，94 mmol)、DMAP (0.38 g，3.13 mmol)及Boc 2O (13.7 g，62.6 mmol)，且繼續攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO 3及鹽水洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需純化即使用。C 21H 22BrFIN 4O 6S +(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=683.0；實驗值682.9。
步驟 7. (1R,4R,5S)-5-(( 3- 胺基 -7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向配備有機械攪拌器之燒瓶中饋入(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(23.1 g，31.3 mmol)、MeOH (52 mL)、水(52 mL)及THF (52 mL)。添加鐵(17.5 g，313 mmol)及氯化銨(16.7 g，313 mmol)，且在60℃攪拌反應混合物1 h。將反應混合物用EtOAc稀釋且通過矽藻土過濾。分離各層且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。產物無需純化即使用。C 25H 32BrFIN 4O 4S +(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=709.0；實驗值709.0。
步驟 8. (1R,4R,5S)-5-(( 3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 )- 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向含有(1 R,4 R,5 S)-5-((3-胺基-7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20.3 g，31.0 mmol)及Pd(PPh 3) 4(7.2 g，6.2 mmol)之DMF溶液(78 mL)中添加丙烯腈(20.3 mL，310 mmol)、DIPEA (8.1 ml，46.5 mmol)及甲酸四甲銨(25%溶液於水中，29.6 mL，62.0 mmol)。用氮氣吹掃頂部空間且在50℃攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。將所得混合物用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至70% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(10.3 g，57%產率，經3個步驟)。C 24H 28BrFN 5O 4S +(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=580.1；實驗值580.1。
步驟 9. (1R,4R,5S)-5-(( 3- 胺基 -6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲基硫基)-喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.3 g，16.2 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(3.70 g，19.42 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (1.15 g，1.62 mmol)及氟化鉀(3.76 g，64.7 mmol)於1,4-二㗁烷(74 mL)及水(7.4 mL)中之混合物用N 2鼓泡，且在100℃加熱2 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。將溶液用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(10.0 g，88%產率)。C 30H 31Cl 2FN 5O 4S (M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=646.1；實驗值646.1。
步驟 10. (1R,4R,5S)-5-(( 三級丁氧基羰基 )(6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向冷卻至-20℃的(1 R,4 R,5 S)-5-((3-胺基-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.0 g，14.2 mmol)之MeCN溶液(240 mL)中依次添加於4 mL水中之H 2SO 4(1.5 mL，28.5 mmol)及於4 mL水中之亞硝酸鈉(2.46 g，35.6 mmol)。所得混合物逐漸變成紅色且在內部溫度＜-10℃時再攪拌10 min。向混合物中逐份添加碘化鉀(9.45 g，56.9 mmol)，產生劇烈鼓泡。添加後，在-10℃再攪拌反應混合物0.5 h且接著使其升溫至r.t。將反應混合物倒入硫代硫酸鈉溶液中且接著用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需純化即用於下一步驟中。C 30H 29Cl 2FIN 4O 4S +(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值： m/z=757.0；實驗值757.0。
步驟 11. (1R,4R,5S)-5-((6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲基硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向溶解於MeCN (19 mL)中之(1 R,4 R,5 S)-5-((三級丁氧基羰基)(6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(11.6 g，14.2 mmol)中添加TFA (76 mL)。在r.t.下攪拌混合物5 h且濃縮。
向溶解於THF (29 mL)中之殘餘物中添加DIPEA (12.4 mL，71.2 mmol)及Boc 2O (6.21 g，28.5 mmol)。在r.t.下攪拌混合物0.5 h。完成後，將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(3.05 g，30%產率，經2個步驟)。C 29H 29Cl 2FIN 4O 2S (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=713.0；實驗值713.0。
中間物 13. (1 R,3 R,4 R,5 S)-3- 乙炔基 -5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 步驟 1. (1R,3R,4R,5S)-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2,3- 二甲酸 2-( 三級丁基 )3- 甲酯 在N2下向含有(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯( 中間物 4 ，4.53 g，16.7 mmol)、氟化鉀(2.91 g，50.1 mmol)、三氟甲烷磺酸銀(8.58 g，33.4 mmol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸) (8.87 g，25.1 mmol)之燒瓶中添加無水乙酸乙酯(167 mL)、三氟甲基三甲基矽烷(4.9 mL，33.4 mmol)及2-氟吡啶(2.9 mL，33.4 mmol)。將反應混合物用鋁箔覆蓋且在室溫下攪拌12 h。完成後，通過矽藻土過濾混合物且濃縮。藉由矽膠層析(0%至20% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.74 g，48%產率)。C 10H 13F 3NO 5(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值：m/z = 284.1；實驗值284.1。
步驟 2. (1R,3R,4R,5S)-3-( 羥基甲基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(三級丁基)3-甲酯(2.74 g，8.08 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(2 M於THF中，10.1 mL，20.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h且接著藉由緩慢添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0至60% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.10 g，84%產率)。C 9H 13F 3NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值：m/z = 256.1；實驗值256.1。
步驟 3. (1R,3R,4R,5S)-3- 甲醯基 -5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(羥基甲基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(2.10 g，6.75 mmol)於DCM (34 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(4.29 g，10.1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。完成後，將飽和Na 2S 2O 3水溶液(5 mL)添加至反應混合物中。再攪拌混合物0.5 h。分離有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 9H 11F 3NO 4(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值：m/z = 254.1；實驗值254.1。
步驟 4. (1R,3R,4R,5S)-3- 乙炔基 -5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯向(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-甲醯基-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(2.09 g，6.75 mmol)於甲醇(34 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.95 g，10.1 mmol)及碳酸鉀(2.80 g，20.3 mmol)。攪拌16 h後，通過矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液。將殘餘物用乙酸乙酯萃取，通過矽藻土過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(1.40 g，68%產率，經2個步驟)。C 10H 11F 3NO 3(M- t Bu+2H) +之LC-MS計算值：m/z = 250.1；實驗值250.1。
實例 1. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 甲氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4R,5S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )( 環丙基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 5，0.95 g，2.00 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中。攪拌後，依次添加DIPEA (1.7 mL，10.0 mmol)及環丙烷碳醯氯(0.26 g，2.50 mmol)。攪拌混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟。C 28H 34NO 2Si (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=444.2；實驗值444.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.76 g，1.11 mmol)、((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(環丙基)甲酮(0.84 g，1.89 mmol)、碘化銅(I) (0.085 g，0.444 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.26 g，0.222 mmol)、CsF (0.51 g，3.33 mmol)及DIPEA (1.9 mL，11.1 mmol)於DMF (13.8 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將Cs 2CO 3(1.09 g，3.33 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。用EtOAc萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.50 g，45%產率)。C 41H 43Cl 2FN 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=758.3；實驗值758.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 甲氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.50 g，0.66 mmol)於DMF (3.5 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，0.079 g，1.98 mmol)。在r.t.下攪拌0.5 h後，緩慢添加碘甲烷之2 N三級丁基甲基醚溶液(0.99 mL，1.98 mmol)。再攪拌所得混合物15 min且藉由逐滴添加飽和NH 4Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。使用FCC (0至100% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物。C 42H 45Cl 2FN 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=772.3；實驗值772.2。
步驟 4. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 甲氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.030 g，0.038 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加MeCN (0.1 mL)及TFA (1.1 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeCN (4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBRIDGE ®C 18管柱，用含有0.1% TFA之MeCN/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 37H 37Cl 2FN 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=672.2；實驗值672.2。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.86 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.97 (dd, J=7.2, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (dt, J=6.2, 3.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.39 (dd, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.03 (dt, J=14.0, 6.5 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 5H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.36 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.69 -1.52 (m, 4H), 0.95-0.82 (m, 3H), 0.79-0.73 (m, 1H)。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 2. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 氟 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4R,5R)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )( 環丙基 ) 甲酮 子標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 1類似之方式，用(1 R,3 R,4 R,5 R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 6)代替(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 5)來製備。C 28H 34NO 2Si (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=444.2；實驗值444.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5R)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 子標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 2類似之方式，用(1 R,3 R,4 R,5 R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(環丙基)甲酮代替(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(環丙基)甲酮來製備。C 41H 43Cl 2FN 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=758.3；實驗值758.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 氟 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.015 g，0.020 mmol)於DCM (0.2 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(6.4 mg，0.040 mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h且在0℃用飽和NaHCO 3溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。C 41H 42Cl 2F 2N 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=760.3；實驗值760.4。
步驟 4. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 氟 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 4類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 36H 34Cl 2F 2N 5O (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=660.2；實驗值660.2。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 3. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-( 環丙烷羰基 )-6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛 -7- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. 環丙基 ((1S,2S,4R,5R,7R)-7- 乙炔基 -6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛 -6- 基 ) 甲酮 子標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 1類似之方式，用((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-7-乙炔基-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛烷-6-甲酸三級丁酯( 中間物 7)代替(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 5)來製備。C 13H 16NO (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=202.1；實驗值202.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1S,2S,4R,5R,7R)-6-( 環丙烷羰基 )-6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛 -7- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.015 g，0.022 mmol)、環丙基((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-7-乙炔基-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛-6-基)甲酮(0.009 g，0.044 mmol)、碘化銅(I) (0.002 g，0.009 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.005 g，0.004 mmol)及DIPEA (39 µL，0.220 mmol)於DMF (0.2 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將Cs 2CO 3(0.022 g，0.066 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。用EtOAc萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。C 42H 43Cl 2FN 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=754.3；實驗值754.3。
步驟 3. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1S,2S,4R,5R,7R)-6-( 環丙烷羰基 )-6- 氮雜三環 [3.2.1.0 2,4] 辛 -7- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 4類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 37H 35Cl 2F 2N 5O (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=654.2；實驗值654.2。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.0 2,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 4. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 甲氧基 - d 3)-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 甲氧基 -d 3)-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 子標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 3類似之方式，用碘甲烷- d 3代替碘甲烷來製備。C 42H 42D 3Cl 2FN 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=775.3；實驗值775.2。
步驟 2. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 甲氧基 -d 3)-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 4類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基- d 3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 37H 34D 3Cl 2F 2N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=675.2；實驗值675.3。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基- d 3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( S a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 5. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 吡啶 -3- 基氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 吡啶 -3- 基氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 實例 1， 步驟 2，0.035 g，0.046 mmol)、碘化銅(I) (0.007 g，0.035 mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(0.016 g，0.069 mmol)、Cs 2CO 3(0.113 g，0.346 mmol)及3-碘吡啶(0.047 g，0.231 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在130℃加熱18 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且用EtOAc及飽和NH 4Cl溶液稀釋。分離有機層。用EtOAc萃取水溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。C 46H 46Cl 2FN 6O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=835.3；實驗值835.2。
步驟 2. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 吡啶 -3- 基氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 4類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 41H 38Cl 2FN 6O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=735.2；實驗值735.2。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( S a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 6. 3-(( R a )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-( 苯甲基氧基 )-2-( 環丙烷羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((R a)-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 苯甲基氧基 )-2-( 環丙烷羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 子標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 3類似之方式，用苯甲基溴代替碘甲烷來製備。C 48H 49Cl 2FN 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=848.3；實驗值848.2。
步驟 2. 3-((R a)-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 苯甲基氧基 )-2-( 環丙烷羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 4類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 43H 41Cl 2FN 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=748.3；實驗值748.2。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( S a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 7. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 二氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 二氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向在50℃加熱的(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 實例 1， 步驟 2，0.014 g，0.018 mmol)及碘化銅(0.001 g，0.005 mmol)於MeCN (0.1 mL)中之混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.005 g，0.027 mmol)之MeCN溶液(0.1 mL)。在相同溫度下攪拌混合物1 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且用EtOAc及飽和NH 4Cl溶液稀釋。分離有機層。用EtOAc萃取水溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。C 42H 43Cl 2F 3N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=808.3；實驗值808.2。
步驟 2. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 二氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 4類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 37H 35Cl 2F 3N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=708.2；實驗值708.2。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( S a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 8. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5- 氟 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-4-(( R)-1- 羥基乙基 )-1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4R,5R)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 R,5 R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 6，0.250 g，0.53 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加於1,4-二㗁烷(2 mL)中之4 N HCl。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DMF (0.5 mL)中。
向含有1-氟環丙烷-1-甲酸(0.129 g，1.05 mmol)於DMF (2 mL)中之單獨容器中依次添加DIPEA (0.46 mL，2.63 mmol)及HATU (0.400 g，1.05 mmol)。攪拌混合物15 min，隨後將前述殘餘物作為DMF溶液添加。攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。用FCC (0至40% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到子標題化合物。C 28H 33FNO 2Si (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=462.2；實驗值462.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(4-((R a)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,4R,5R)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 子標題化合物係以與 實例 1 ， 步驟 2類似之方式，用((1 R,3 R,4 R,5 R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-氟環丙基)甲酮代替((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(環丙基)甲酮且用(1 R,4 R,5 S)-5-((2-(( R a )-1-(苯甲基氧基)乙基)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 8)代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2)來製備。C 49H 50Cl 2F 2N 5O 5(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=896.3；實驗值896.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(4-((R a)-1-( 苯甲基氧基 ) 乙基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,4R,5S)-5- 氟 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 子標題化合物係以與 實例 3 ， 步驟 3類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(4-(( R a )-1-(苯甲基氧基)乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 49H 49Cl 2F 3N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=898.3；實驗值898.2。
步驟 4. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,4R,5S)-5- 氟 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-4-((R)-1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向冷卻至-78℃的(1 R,4 R,5 S)-5-(4-(( R a )-1-(苯甲基氧基)乙基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.060 g，0.067 mmol)於DCM (1.4 mL)中之溶液中逐滴添加BCl 3(1 N於DCM中，0.34 mL，0.34 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物1 h且接著使其升溫至r.t。完成後，將混合物冷卻至0℃且添加飽和NaHCO 3溶液(2 mL)。用DCM萃取混合物三次且濃縮。將殘餘物溶解於MeCN (4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBRIDGE ®C 18管柱，用含有0.1% TFA之MeCN/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到一對滯轉異構物。標題化合物經分離為兩種滯轉異構物之峰1形式。C 37H 35Cl 2F 3N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=708.2；實驗值708.2。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((2-(( S a )-1-(苯甲基氧基)乙基)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((2-(( R a )-1-(苯甲基氧基)乙基)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 9. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. 環丙基 ((1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲酮 子標題化合物係以與 實例 1， 步驟 1類似之方式，用(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 9)代替(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 5)來製備。C 13H 16F 2NO (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=240.1；實驗值240.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4S,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 子標題化合物係以與 實例 1， 步驟 2類似之方式，用環丙基((1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮代替((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(環丙基)甲酮來製備。C 42H 43Cl 2F 3N 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=792.3；實驗值792.2。
步驟 3. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4S,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈標題化合物係以與 實例 1， 步驟 4類似之方式，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯來製備。C 37H 35Cl 2F 3N 5O (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=692.2；實驗值692.1。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 10. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4R,5S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 5，0.17 g，0.36 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加於1,4-二㗁烷(2 mL)中之4 N HCl。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DMF (0.5 mL)中。
向含有1-氟環丙烷-1-甲酸(0.074 g，0.72 mmol)於DMF (2 mL)中之單獨反應容器中依次添加DIPEA (0.31 mL，1.79 mmol)及HATU (0.27 g，0.72 mmol)。攪拌混合物15 min，隨後將前述殘餘物作為DMF溶液添加。攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。用FCC (0至40% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.073 g，54%產率)。C 28H 33FNO 2Si (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=462.2；實驗值462.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,4R,5S)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.070 g，0.103 mmol)、((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-氟環丙基)甲酮(0.071 g，0.154 mmol)、碘化銅(I) (0.008 g，0.041 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.024 g，0.021 mmol)、CsF (0.047 g，0.308 mmol)及DIPEA (0.18 mL，1.03 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將Cs 2CO 3(0.100 g，0.308 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。用EtOAc萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.073 g，70%產率)。C 41H 42Cl 2F 2N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=776.3；實驗值776.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向在50℃加熱的(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.035 g，0.045 mmol)及碘化銅(0.002 g，0.009 mmol)於MeCN (0.1 mL)中之混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.012 g，0.068 mmol)之MeCN溶液(0.1 mL)。在相同溫度下攪拌混合物1 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且用EtOAc及飽和NH 4Cl溶液稀釋。分離有機層。用EtOAc萃取水溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。C 42H 42Cl 2F 4N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=826.3；實驗值826.2。
步驟 4. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.037 g，0.045 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加MeCN (0.1 mL)及TFA (1.1 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeCN (4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBRIDGE ®C 18管柱，用含有0.1% TFA之MeCN/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 37H 34Cl 2F 4N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=726.2；實驗值726.2。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
亦製備在本發明之範疇內的化合物之其他實例且列於下表B中。 表 B. 實例 11 至實例 34
實例編號 結構 名稱
11 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
12 5-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-4-基)- N, N-二甲基吡啶甲醯胺
13 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
14 4-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 S,3 R,4 R)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-4-基)-2-氟- N-甲基苯甲醯胺
15 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
16 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
17 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
18 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 S,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
19 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
20 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
21 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
22 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-2-(環丙烷羰基)-5-甲氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
23 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(甲氧基-d3)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
24 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 S,2 S,4 R,5 R,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
25 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 S)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
26 3-(1-(2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,2 S,4 R,5 S,7 R)-6-(環丙烷羰基)-6-氮雜三環[3.2.1.02,4]辛-7-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
27 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-3-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
28 3-(1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-2-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
29 3-(2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(苯甲基氧基)-2-(環丙烷羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
30 3-((7 R)-1-((1 R,4 R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
31 3-(( R)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(吡啶-4-基氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
32 3-(( R)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-氟-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
33 3-(( R)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 R)-5-氯-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
34 3-(( R)-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈
上表中之化合物之替代性滯轉異構物可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用替代性滯轉異構物( S a )之中間物作為起始物質來製備。
實例 35. 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.81 g，1.18 mmol)、((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-氟環丙基)甲酮( 中間物 10，0.39 g，1.42 mmol)、碘化銅(I) (0.090 g，0.474 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.27 g，0.237 mmol)及DIPEA (2.1 mL，11.8 mmol)於DMF (5.9 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將Cs 2CO 3(1.09 g，3.33 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。用EtOAc萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物。C 42H 42Cl 2F 4N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=826.3；實驗值826.2。
步驟 2. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.500 g，0.60 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MeCN (0.5 mL)及TFA (10 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeCN (20 mL)及水(5 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBRIDGE ®C 18管柱，用含有0.1% TFA之MeCN/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈對應之TFA鹽形式之標題化合物。C 37H 34Cl 2F 4N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=726.2；實驗值726.1。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.84 (t, J=75 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.87 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 5H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.88 (dd, J=13.7, 3.1 Hz, 1H), 1.75 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 1H)。
實例 36. 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 環丙氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )( 環丙基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 11，0.014 g，0.050 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加於1,4-二㗁烷(1 mL)中之4 N HCl。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (0.25 mL)中。在攪拌下依次添加DIPEA (0.044 mL，0.25 mmol)及環丙烷碳醯氯(0.006 g，0.060 mmol)。攪拌混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟。C 15H 20NO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=246.1；實驗值246.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 環丙氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.020 g，0.029 mmol)、((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(環丙基)甲酮(0.012 g，0.050 mmol)、碘化銅(I) (0.002 g，0.012 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.007 g，0.006 mmol)及DIPEA (0.051 mL，0.29 mmol)於DMF (0.15 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將Cs 2CO 3(0.029 g，0.088 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。用EtOAc萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物。C 44H 47Cl 2FN 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=798.3；實驗值798.2。
步驟 3. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5- 環丙氧基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R)-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-環丙氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.023 g，0.029 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加MeCN (0.1 mL)及TFA (1 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeCN (4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBRIDGE ®C 18管柱，用含有0.1% TFA之MeCN/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到呈對應之TFA鹽形式之標題化合物。C 39H 39Cl 2FN 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=698.2；實驗值698.2。
實例 37. 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4-(( R)-1- 羥基乙基 )-1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -2-((R)-1- 羥基乙基 )-3- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向冷卻至-78℃的(1 R,4 R,5 S)-5-((2-(( R)-1-(苯甲基氧基)乙基)-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 8，0.070 g，0.087 mmol)於DCM (8.7 mL)中之溶液中逐滴添加BCl 3(1 N於DCM中，0.44 mL，0.44 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物1 h且接著使其升溫至r.t。完成後，將混合物冷卻至0℃且添加飽和NaHCO 3溶液(3 mL)。用DCM萃取混合物三次且濃縮。
向溶解於THF (1 mL)中之殘餘物中添加DIPEA (0.046 mL，0.26 mmol)及Boc 2O (0.038 g，0.18 mmol)。在r.t.下攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物。C 30H 31Cl 2FIN 4O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=711.1；實驗值711.0。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((6-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-((1R)-1-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向(1 R,4 R,5 S)-5-((6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-(( R)-1-羥基乙基)-3-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.507 g，0.713 mmol)於3,4-二氫-2 H-哌喃(2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液中一次性添加對甲苯磺酸吡啶鎓(0.068 g，0.356 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。完成後，將混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅且用DCM稀釋。分離有機層且用DCM萃取水層三次。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至60%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.070 g，64%產率)。C 35H 39Cl 2FIN 4O 4(M+H) +之LC-MS計算值：m/z=795.1；實驗值795.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4-((1R)-1-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-((1 R)-1-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.365 g，0.459 mmol)、 中間物 10(0.138 g，0.505 mmol)、碘化銅(I) (0.035 g，0.184 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.106 g，0.092 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.80 mL，4.59 mmol)於DMF (2.3 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將Cs 2CO 3(0.447 g，1.38 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料10 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。用EtOAc萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物。C 48H 52Cl 2F 4N 5O 6(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=940.3；實驗值940.2。
步驟 4. 3-((R)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4-((R)-1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-((1 R)-1-((四氫-2 H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.049 g，0.057 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加MeCN (0.1 mL)及TFA (1 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeCN (4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBRIDGE ®C 18管柱，用含有0.1% TFA之MeCN/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到一對滯轉異構物。標題化合物經分離為兩種滯轉異構物之峰1形式。C 38H 36Cl 2F 4N 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值：m/z=756.2；實驗值756.2。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (t, J=75 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.17 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=7.3, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.87 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.90 (dt, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.88 (dt, J=13.3, 2.8 Hz, 1H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 2H)。
實例 38. 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5- 環丙氧基 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-(( R)-1- 羥基乙基 )-1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 11，0.21 g，0.74 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加於1,4-二㗁烷(2 mL)中之4 N HCl。在r.t.下攪拌反應混合物1 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DMF (0.5 mL)中。
向含有1-氟環丙烷-1-甲酸(0.16 g，1.49 mmol)於DMF (1.0 mL)中之單獨容器中依次添加DIPEA (0.65 mL，3.71 mmol)及HATU (0.57 g，1.49 mmol)。攪拌混合物15 min，接著添加以上溶液。在r.t.下攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。用FCC (0至30% EtOAc/己烷)進一步純化粗產物，得到子標題化合物。C 15H 19FNO 2(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=264.1；實驗值264.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 甲基硫基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-(甲基硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 12，0.085 g，0.12 mmol)、((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-氟環丙基)甲酮(0.41 g，0.16 mmol)、碘化銅(I) (0.009 g，0.048 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.028 g，0.024 mmol)及DIPEA (0.21 mL，1.19 mmol)於DMF (0.6 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將Cs 2CO 3(0.12 g，0.36 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且倒入水中。用EtOAc萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.060 g，59%產率)。C 44H 46Cl 2F 2N 5O 4S (M+H) +之LC-MS計算值： m/z=848.3；實驗值848.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(甲基硫基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.060 g，0.071 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.095 g，0.57 mmol)、3-甲基柳酸銅(I) (0.053 g，0.25 mmol)及Pd(PPh 3) 4(0.016 g，0.014 mmol)於1,4-二㗁烷(0.7 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在100℃加熱3 h。完成後，冷卻混合物且用EtOAc稀釋。將混合物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物。C 46H 48Cl 2F 2N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=842.3；實驗值842.2。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-(4- 乙醯基 -8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向溶解於THF (0.56 mL)及水(0.14 mL)之混合物中之(1 R,4 R,5 S)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.059 g，0.070 mmol)中依次添加NaIO 4(0.075 mg，0.35 mmol)及二水合鋨酸鉀(VI) (0.001 g，0.003 mmol)。攪拌1 h後，將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC (0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到子標題化合物(0.040 g，68%，經2個步驟)。C 45H 46Cl 2F 2N 5O 5(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=844.3；實驗值844.2。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-((R)-1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 向溶解於DCM (0.66 mL)中之(1 R,4 R,5 S)-5-(4-乙醯基-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.040 g，0.047 mmol)中依次添加甲酸/NEt 3之5:2複合物(0.13 mL)及RuCl(對-異丙基甲苯)[( R, R)-Ts-DPEN] (0.003 g，0.005 mmol)。在40℃攪拌所得混合物16 h。完成後，將混合物冷卻至r.t.且用DCM稀釋，用飽和NaHCO 3溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。C 45H 48Cl 2F 2N 5O 5(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=846.3；實驗值846.2。
步驟 6. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5- 環丙氧基 -2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4-((R)-1- 羥基乙基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-環丙氧基-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-(( R)-1-羥基乙基)-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.040 g，0.047 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加MeCN (0.1 mL)及TFA (1 mL)。在r.t.下攪拌反應混合物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於MeCN (4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBRIDGE ®C 18管柱，用含有0.1% TFA之MeCN/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到一對滯轉異構物。標題化合物在分離中經分離為較早之溶離峰形式。C 40H 40Cl 2F 2N 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=746.2；實驗值746.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.16 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.22 (dd, J=7.1, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.38 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=13.1, 7.3 Hz, 1H), 1.70 (dt, J=13.1, 3.0 Hz, 1H), 1.66-1.54 (m, 3H), 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H), 0.66-0.49 (m, 4H)。
實例 39. (1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -2- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 步驟 1. (1R,3R,4R,5S)-5-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 向 中間物 5(1.85 g，3.89 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (4 N於二㗁烷中，10 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中。攪拌後，依次添加 N,N-二異丙基乙胺(2.0 mL，11.7 mmol)及氯甲酸甲酯(0.6 mL，7.78 mmol)。攪拌混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 26H 32NO 3Si (M+H) +之LC-MS計算值：m/z=434.2；實驗值434.2。
步驟 2. (1R,3R,4R,5S)-3- 乙炔基 -5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(1.43 g，3.30 mmol)於THF (11 mL)中之溶液中添加TBAF (1 N於THF中，4.0 mL，3.96 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h。完成後，移除揮發物。藉由急驟層析(0至10%甲醇/DCM)純化粗物質，得到標題化合物。C 10H 14NO 3(M+H) +之LC-MS計算值：m/z=196.1；實驗值196.1。
步驟 3. (1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 向含有(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-乙炔基-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(0.514 g，2.63 mmol)及碘化銅(I) (0.100 g，0.527 mmol)之燒瓶中饋入乙腈(13 mL)。在50℃攪拌混合物，隨後緩慢添加含有2-(氟磺醯基)二氟乙酸(0.703 g，3.95 mmol)之乙腈溶液(2 mL)。在50℃攪拌反應混合物1 h。完成後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO 3溶液及水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到標題化合物(0.467 g，72%產率)。C 11H 14F 2NO 3(M+H) +之LC-MS計算值：m/z=246.1；實驗值246.1。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-5-( 二氟甲氧基 )-2-( 甲氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將 中間物 2(0.500 g，0.734 mmol)、(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(0.270 g，1.10 mmol)、碘化銅(I) (0.056 g，0.294 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.170 g，0.147 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.34 mmol)於DMF (4.6 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將碳酸銫(0.717 g，2.20 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至室溫且倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 40H 41Cl 2F 3N 5O 5(M+H) +之LC-MS計算值： m/z=798.2；實驗值798.3。
步驟 4. (1R,3R,4R,5S)-3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.350 g，0.439 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加乙腈(0.7 mL)及TFA (7 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙腈(4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBridge ®C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 35H 33Cl 2F 3N 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值：m/z=698.2；實驗值698.2。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (t, J=75 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 5H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 1H)。
替代性滯轉異構物(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-(( S a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 40. (1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -2- 基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 步驟 1. (1R,3R,4R,5S)-3- 乙炔基 -5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-乙炔基-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 13，0.100 g，0.33 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中。攪拌後，依次添加 N,N-二異丙基乙胺(0.29 mL，1.64 mmol)及氯甲酸甲酯(0.038 mL，0.49 mmol)。攪拌混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質無需進一步純化即直接用於下一步驟。C 11H 13F 3NO 3(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 264.1；實驗值264.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 甲氧基羰基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.200 g，0.29 mmol)、(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-乙炔基-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(0.087 g，0.33 mmol)、碘化銅(I) (0.022 g，0.12 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.068 g，0.059 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.51 mL，2.94 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將碳酸銫(0.287 g，0.88 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至室溫且倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 40H 40Cl 2F 4N 5O 5(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 816.2；實驗值816.4。
步驟 3. (1R,3R,4R,5S)-3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(甲氧基羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.120 g，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙腈(0.2 mL)及TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙腈(4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBridge ®C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 35H 32Cl 2F 4N 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 716.2；實驗值716.2。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (br, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 2H), 7.85 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 5H), 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 3H)。
替代性滯轉異構物(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 41. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. 環丙基 ((1R,3R,4R,5S)-3- 乙炔基 -5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-乙炔基-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 13，0.100 g，0.33 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中。攪拌後，依次添加 N,N-二異丙基乙胺(0.29 mL，1.64 mmol)及環丙烷碳醯氯(0.045 mL，0.49 mmol)。攪拌混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質無需進一步純化即直接用於下一步驟。C 13H 15F 3NO 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 274.1；實驗值274.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.200 g，0.29 mmol)、環丙基((1 R,3 R,4 R,5 S)-3-乙炔基-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮(0.090 g，0.33 mmol)、碘化銅(I) (0.022 g，0.12 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.068 g，0.059 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.51 mL，2.94 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將碳酸銫(0.287 g，0.88 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至室溫且倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 42H 42Cl 2F 4N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 826.3；實驗值826.4。
步驟 3. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-2-((1R,3R,4R,5S)-2-( 環丙烷羰基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.110 g，0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙腈(0.2 mL)及TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙腈(4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBridge ®C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 37H 34Cl 2F 4N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 726.2；實驗值726.2。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.85 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.75 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.12 (tt, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 1.77 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 0.96 - 0.76 (m, 4H)。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(環丙烷羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 42. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4R,5S)-3- 乙炔基 -5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 R,5 S)-3-乙炔基-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 13，0.150 g，0.33 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。
向含有1-氟環丙烷-1-甲酸(0.102 g，0.98 mmol)於DMF (2.5 mL)中之單獨容器中依次添加 N,N-二異丙基乙胺(0.43 mL，2.46 mmol)及HATU (0.374 g，0.98 mmol)。攪拌混合物15 min，隨後將上文經脫除保護基之中間物作為DMF溶液添加。攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。用矽膠層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)進一步純化粗物質，得到標題化合物(0.125 g，87%產率)。C 13H 14F 4NO 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 292.0；實驗值292.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,4R,5S)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.250 g，0.37 mmol)、((1 R,3 R,4 R,5 S)-3-乙炔基-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-氟環丙基)甲酮(0.118 g，0.40 mmol)、碘化銅(I) (0.028 g，0.15 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.085 g，0.073 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.64 mL，3.67 mmol)於DMF (1.8 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將碳酸銫(0.359 g，1.10 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至室溫且倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 42H 41Cl 2F 5N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 844.2；實驗值844.4。
步驟 3. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -2-((1R,3R,4R,5S)-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-5-( 三氟甲氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.110 g，0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙腈(0.2 mL)及TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙腈(4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBridge ®C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 37H 33Cl 2F 5N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 744.2；實驗值744.2。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.87 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 6H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.02 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.22 (m, 4H)。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 43. (1 R,3 R,4 S,5 S)-3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -2- 基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 步驟 1. (1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 向(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 9，0.080 g，0.30 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中。攪拌後，依次添加 N,N-二異丙基乙胺(0.26 mL，1.47 mmol)及氯甲酸甲酯(0.034 mL，0.44 mmol)。攪拌混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質無需進一步純化即直接用於下一步驟。C 11H 14F 2NO 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 230.1；實驗值230.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-2-( 甲氧基羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.180 g，0.26 mmol)、(1 R,3 R,4 R,5 S)-5-(二氟甲基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(0.068 g，0.30 mmol)、碘化銅(I) (0.020 g，0.11 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.061 g，0.053 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.46 mL，2.64 mmol)於DMF (1.3 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將碳酸銫(0.258 g，0.79 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至室溫且倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 40H 41Cl 2F 3N 5O 4(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 782.2；實驗值782.4。
步驟 3. (1R,3R,4S,5S)-3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -2- 基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸甲酯向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-(甲氧基羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.083 g，0.11 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙腈(0.2 mL)及TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙腈(4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBridge ®C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 35H 33Cl 2F 3N 5O 2(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 682.2；實驗值682.3。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (br, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.97 - 6.76 (m, 1H), 6.87 (td, J= 57, 6.0 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.72 (m, 6H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.62- 2.57 (m, 1H), 2.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.40 (m, 4H)。
替代性滯轉異構物(1 R,3 R,4 S,5 S)-3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-2-基)-5-(二氟甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 44. 3-(( R a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-5-( 二氟甲基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1 H- 吡咯并 [3,2- c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈 步驟 1. ((1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-3- 乙炔基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )(1- 氟環丙基 ) 甲酮 向(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 9，0.100 g，0.37 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物。
向含有1-氟環丙烷-1-甲酸(0.077 g，0.74 mmol)於DMF (1.8 mL)中之單獨容器中依序添加 N,N-二異丙基乙胺(0.32 mL，1.84 mmol)及HATU (0.280 g，0.74 mmol)。攪拌混合物15 min，隨後將前述殘餘物作為DMF溶液添加。攪拌所得混合物0.5 h。完成後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。用矽膠層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)進一步純化粗物質，得到標題化合物(0.070 g，74%產率)。C 13H 15F 3NO (M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 258.1；實驗值258.2。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((R a)-8-(2- 氰基乙基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -1- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯 將(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 2，0.170 g，0.25 mmol)、(1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-3-乙炔基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(1-氟環丙基)甲酮(0.070 g，0.27 mmol)、碘化銅(I) (0.019 g，0.10 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.058 g，0.050 mmol)及 N,N-二異丙基乙胺(0.44 mL，2.50 mmol)於DMF (1.2 mL)中之混合物用N 2鼓泡且在70℃加熱1 h。接著，將碳酸銫(0.244 g，0.75 mmol)添加至反應混合物中。在90℃再攪拌所得漿料18 h。完成後，將混合物冷卻至室溫且倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液兩次。接著將經合併之有機層用鹽水洗滌五次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到標題化合物。C 42H 42Cl 2F 4N 5O 3(M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 810.3；實驗值810.4。
步驟 3. 3-((R a)-1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7-(2,3- 二氯苯基 )-2-((1R,3R,4S,5S)-5-( 二氟甲基 )-2-(1- 氟環丙烷 -1- 羰基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -3- 基 )-6- 氟 -4- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 喹啉 -8- 基 ) 丙腈向(1 R,4 R,5 S)-5-(( R a )-8-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-6-氟-2-((1 R,3 R,4 R,5 S)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-5-(三氟甲氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-1-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.73 g，0.09 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加乙腈(0.2 mL)及TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物0.5 h。完成後，在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙腈(4 mL)及水(1 mL)中且藉由製備型LC-MS (XBridge ®C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水之梯度溶離，流動速率為60 mL/min)純化，得到標題化合物。C 37H 34Cl 2F 4N 5O (M+H) +之LC-MS計算值：m/z = 710.2；實驗值710.3。在TFA鹽上收集 1H NMR。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.84 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (td, J = 57, 5.5 Hz, 1 H), 5.69 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.86 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.85 (dt, J= 6.2, 3.2 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 5H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.68 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.21 (m, 4H)。
替代性滯轉異構物3-(( S a )-1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-(2,3-二氯苯基)-2-((1 R,3 R,4 S,5 S)-5-(二氟甲基)-2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-6-氟-4-甲基-1 H-吡咯并[3,2- c]喹啉-8-基)丙腈可藉由類似途徑，藉由進行與上文之步驟類似的方法，用(1 R,4 R,5 S)-5-((( S a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替(1 R,4 R,5 S)-5-((( R a )-6-(2-氰基乙基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-3-碘-2-甲基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質來製備。
實例 A. GDP-GTP 交換分析。例示性化合物之抑制劑效力係在基於螢光之鳥嘌呤核苷酸交換分析中測定，該分析量測bodipy-GDP (經螢光標記之GDP)換成GppNHp (不可水解之GTP類似物)之交換，以在存在SOS1 (鳥嘌呤核苷酸交換因子)之情況下產生KRAS之活性狀態。在DMSO中連續稀釋抑制劑且將0.1 µL之體積轉移至黑色的低體積384孔盤之孔中。將每孔5 µL體積的在分析緩衝液(25 mM Hepes pH 7.5，50 mM NaCl，10 mM MgCl 2及0.01% Brij-35)中稀釋至2.5 nM之負載bodipy之KRAS G12D添加至盤中，且在r.t.下與抑制劑一起預培育4 h。盤上包括適當對照(無抑制劑或具有G12D抑制劑之酶)。藉由在分析緩衝液中添加含有1 mM GppNHp及300 nM SOS1之每孔5 µL體積來啟始交換。負載bodipy之KRAS G12D、GppNHp及SOS1之每孔10 µL反應物之濃度分別為2.5 nM、500 μM及150 nM。在r.t.下培育反應盤2 h，其為估計在不存在抑制劑之情況下完全GDP-GTP交換的時間。對於KRAS G12V突變體，使用類似之鳥嘌呤核苷酸交換分析，其中將2.5 nM作為負載bodipy之KRAS蛋白的最終濃度，且在添加GppNHp-SOS1混合物後培育3 h。所描述之選擇性結合G12D突變體(Sakamoto等人, BBRC 484.3 (2017), 605-611)之環肽或將確認結合之內部化合物係用作分析盤中之陽性對照。在PheraStar盤式讀取器儀器(BMG Labtech)上在485 nm激發及520 nm發射下量測螢光強度。
使用GraphPad prism或Genedata Screener SmartFit來分析資料。藉由將資料擬合至四參數對數方程式從而產生具有可變希爾(Hill)係數之S形劑量-反應曲線來導出IC 50值。
KRAS G12D及KRAS G12V交換分析IC 50資料提供於下表C中。符號「†」指示IC 50≤ 100 nM，「††」指示IC 50＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「†††」指示IC 50＞1 μM但≤ 5 μM，「††††」指示IC 50＞5 μM但≤ 10 μM。「NA」指示IC 50不可用。對於以更多滯轉異構物及/或非鏡像異構物形式分離之某些化合物，引用最有效之異構物之值。 表 C
實例編號 G12D G12V 實例編號 G12D G12V
1 † † 23 † †
2 † † 24 † †
3 † † 25 ††† ††††
4 † † 26 †††† ††††
5 † † 27 † †
6 † † 28 † †
7 † † 29 † †
8 † † 30 † †
9 † † 31 † †
10 † † 32 † †
11 † † 33 † †
12 † † 34 † †
13 † † 35 † †
14 † † 36 † †
15 † † 37 † †
16 † † 38 † †
17 † † 39 † †
18 † † 40 † †
19 † † 41 † †
20 † † 42 † †
21 †† †† 43 † †
22 †† †† 44 † †
實例 B ： 發光活力分析在補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中培養MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、NCI-H358 (KRAS G12C；ATCC® CRL-5807)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAFII (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)、YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)、SW480 (KRAS G12V；ATCC® CRL-228)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞。將補充有2% FBS之RPMI 1640培養基中之八百個細胞/孔接種至含有50 nL點之測試化合物(最終濃度為1:500稀釋，0.2% DMSO中之最終濃度)的白色、透明底384孔Costar組織培養盤中。將盤在37℃、5% CO 2下培育3天。在分析結束時，添加每孔25 μl之CellTiter-Glo試劑(Promega)。在15 min後用PHERAstar (BMG)讀取發光。在Genedata Screener中使用SmartFit分析資料之IC 50值。
實例 C ：細胞 pERK HTRF 分析MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、NCI-H358 (KRAS G12C；ATCC® CRL-5807)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAFII (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)、YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)、SW480 (KRAS G12V；ATCC® CRL-228)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞係購自ATCC且維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中。以每孔5000個細胞(8 μL)將細胞接種於Greiner 384孔低體積的經處理之白色平底組織培養盤中且在37℃、5% CO 2下培育隔夜。第二天上午，在培養基中以3×最終濃度稀釋測試化合物儲備溶液，且將4 μL添加至細胞中，其中最終濃度為0.1% DMSO。在37℃、5% CO 2下將細胞與測試化合物一起培育4 h (G12C及G12V)或2 h (G12D)。將4 μL含有阻斷試劑之4×溶解緩衝液(Cisbio)添加至各孔中且在室溫下使盤平緩地(300 rpm)旋轉30 min。將每孔4 μL之Cisbio抗磷酸-ERK 1/2 d2與抗磷酸-ERK 1/2穴狀合物(1:1)混合，且添加至各孔中，在室溫下於暗處培育隔夜。在Pherastar盤式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取盤。在Genedata Screener中使用SmartFit分析資料之IC 50值。
實例 D ： 全血 pERK1/2 HTRF 分析將MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)及YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)維持於具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中。對於MIA PaCa-2分析，在100 μL培養基中將細胞以25000個細胞/孔接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中，且在分析前在37℃、5% CO 2下培養2天。對於HPAF-II及YAPC分析，在100 μL培養基中將細胞以50000個細胞/孔接種於96孔組織培養盤中，且在分析前培養1天。將全血添加至96孔盤中之1 μL點之化合物中(於DMSO中製備)，且藉由向上及向下移液平緩地混合以使得血液中化合物之濃度為0.5% DMSO中所需濃度之1×。自細胞中抽取培養基，且每孔添加50 μL含有測試化合物之全血，在37℃、5% CO 2下分別培育4 h以用於MIA PaCa及YAPC分析；或培育2 h以用於HPAF-II分析。在倒出血液後，藉由將PBS添加至孔側且將PBS自該盤傾倒至紙巾上，輕拍該盤以充分瀝乾，將盤輕緩地洗滌兩次。接著每孔添加50 μL含有阻斷試劑(Cisbio)及Benzonase核酸酶(Sigma目錄號E1014-5KU，1:10000最終濃度)之1×溶解緩衝液#1 (Cisbio)，且在室溫下振盪(250 rpm)培育30 min。溶解後，使用Assist Plus (Integra Biosciences, NH)將16 μL溶解物轉移至384孔Greiner小體積白色盤中。使用Assist Plus將抗磷酸-ERK 1/2 d2及抗磷酸-ERK 1/2穴狀合物(Cisbio)之4 μL 1:1混合物添加至孔中且在室溫下於暗處培育隔夜。在Pherastar盤式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取盤。在Genedata Screener中使用SmartFit分析資料之IC 50值。
實例 E ： Ras 活化 Elisa96孔Ras活化ELISA套組(Cell Biolabs Inc；#STA441)使用與96孔盤結合之Raf1 RBD (Rho結合域)，以自細胞溶解物選擇性地下拉活性形式之Ras。接著，藉由泛Ras抗體及HRP結合之二級抗體偵測所捕捉之GTP-Ras。
將MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、NCI-H358 (KRAS G12C；ATCC® CRL-5807)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAFII (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)、YAPC (KRAS G12V；DSMZ ACC382)、SW480 (KRAS G12V；ATCC® CRL-228)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞維持於含有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中。在100 μL培養基中將細胞以每孔25000個細胞接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO 2下培養2天，以使得其在分析開始時匯合大約80%。在37℃，5% CO 2下用化合物處理細胞4 h或隔夜。在收集時，將細胞用PBS洗滌，充分瀝乾，且接著在冰上用50 μL 1×溶解緩衝液(由套組提供)加上所添加之Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑(1:100)溶解1 h。
將Raf-1 RBD在分析稀釋劑(在套組中提供)中以1:500稀釋且將100 µL經稀釋之Raf-1 RBD添加至Raf-1 RBD捕捉盤之各孔中。將盤用盤密封膜覆蓋且在室溫下於定軌振盪器上培育1 h。在每次洗滌之間，藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1X洗滌緩衝液洗滌盤3次。一式兩份地每孔添加50 µL Ras溶解物樣品(10至100 µg)。在一對孔中添加「不含細胞溶解物」之對照物以用於背景測定。緊跟著各孔將50 µL分析稀釋劑添加至所有孔中，且在室溫下於定軌振盪器上培育盤1 h。在每次洗滌之間，藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1X洗滌緩衝液洗滌盤5次。將100 µL經稀釋之抗泛Ras抗體添加至各孔中，且在室溫下於定軌振盪器上培育盤1 h。如先前洗滌盤5次。將100 µL經稀釋之二級抗體、HRP結合物添加至各孔中，且在室溫下於定軌振盪器上培育盤1 h。如先前洗滌盤5次且充分瀝乾。將100 μL化學發光試劑(在套組中提供)添加至各孔，包括空白組孔中。在室溫下於定軌振盪器上培育盤5 min，隨後在盤式光度計上讀取各微孔之發光。在自所有值減去「不含溶解物之對照物」之背景含量後，計算相對於DMSO對照孔之抑制%。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來進行IC 50測定。
實例 F ： RAS-RAF 及 PI3K-AKT 路徑之抑制藉由量測KRAS下游效應子胞外信號調節激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT (又稱為蛋白激酶B、PKB)及下游受質S6核糖體蛋白之磷酸化來測定化合物之細胞效力。
為了量測經磷酸化之胞外信號調節激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT及S6核糖體蛋白，在含有10% FBS之RPMI培養基中將細胞(關於細胞株及所產生之資料類型的細節進一步詳述於表D中)以4×104個細胞/孔接種於經處理之Corning 96孔組織培養盤中隔夜。第二天，在37℃，5% CO 2下，在存在或不存在一濃度範圍之測試化合物的情況下培育細胞4 h。將細胞用PBS洗滌且用含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Thermo Fisher，78446)之1×溶解緩衝液(Cisbio)溶解。使用以下抗體對10或20 µg總蛋白溶解物進行SDS-PAGE及免疫墨點分析：磷酸-ERK1/2-Thr202/Tyr204 (#9101L)、總-ERK1/2 (#9102L)、磷光體-AKT-Ser473 (#4060L)、磷酸-p90RSK-Ser380 (#11989S)及磷酸-S6核糖體蛋白-Ser235/Ser236 (#2211S)係來自Cell Signaling Technologies (Danvers, MA)。 表 D
細胞株 組織學 KRAS更改 讀出
H358 肺 G12C pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
MIA PaCa-2 胰臟 G12C pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
HPAF II 胰臟 G12D pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
A427 肺 G12D pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
AGS 胃 G12D pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
PaTu 8988s 胰臟 G12V pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
H441 肺 G12V pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
YAPC 胰臟 G12V pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
SW480 大腸直腸 G12V pERK、pAKT、p-S6、p-p90RSK
實例 G ： 活體內功效研究MIA-PaCa-2 (KRAS G12C)、H358 (KRAS G12C)、HPAF-II (KRAS G12D)、AGS (KRAS G12D)、SW480 (KRAS G12V)或YAPC (KRAS G12V)人類癌細胞係獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)且維持於補充有10% FBS之RPMI培養基中。對於功效研究實驗，將5×106個細胞皮下接種於6至8週齡BALB/c裸小鼠(Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA)之右後側腹中。當腫瘤體積為大約150至250 mm3時，根據腫瘤體積對小鼠進行隨機分組，且經口投與化合物。使用式(L×W2)/2計算腫瘤體積，其中L及W分別指長度及寬度尺寸。使用式(1-(VT/VC))×100計算腫瘤生長抑制，其中VT為治療最後一天之治療組的腫瘤體積，且VC為治療最後一天之對照組的腫瘤體積。使用鄧奈特氏多重比較測試(Dunnett's multiple comparisons test)之雙因子變異數分析以測定治療組之間的統計差異(GraphPad Prism)。將小鼠按每籠10至12隻動物進行圈養，且為其提供富集並使其暴露於12 h之亮/暗循環中。藉由CO 2吸入以人道方式處死腫瘤體積超出限制(10%體重)之小鼠。將動物維持在得到國際實驗室動物護理評定及監測協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, International)完全認可之隔離設施中。所有程序皆根據美國公共衛生署人類護理及使用實驗室動物政策(US Public Service Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals)及Incyte動物護理及使用委員會指導原則(Animal Care and Use Committee Guidelines)進行。
實例 H ： Caco2 分析將Caco-2細胞在37℃及5% CO 2氛圍中於補充有10% (v/v)胎牛血清、1% (v/v)非必需胺基酸、青黴素(100 U/mL)及鏈黴素(100 µg/mL)之DMEM生長培養基中生長。藉由用含有1 µM EDTA之0.05%胰蛋白酶處理，每7天或4天對匯合細胞單層進行繼代培養以獲得Caco-2。將Caco-2細胞接種於96孔Transwell盤中。Caco-2細胞之接種密度為14,000個細胞/孔。接種後隔日替換DMEM生長培養基。細胞單層係用於Caco-2細胞在22與25天之間的轉運分析。
移除細胞培養基且用HBSS替換。為了量測TEER，將HBSS添加至供體隔室(頂端側)及接收器隔室(底外側)。藉由使用REMS自動取樣器來量測TEER以確保細胞單層之完整性。轉運實驗使用TEER值≥ 300 Ω cm 2之Caco-2細胞單層。為了確定吸收方向(A-B)中之P app，將含測試化合物(50 μM)之HBSS溶液添加至供體隔室(頂端側)中，同時將含有4% BSA之HBSS溶液添加至接收器隔室(底外側)中。頂端體積為0.075 mL，且底外側體積為0.25 mL。在37℃於5% CO 2氛圍中培育期為120 min。培育期結束時，自供體及接收器側移除樣品且添加等體積之MeCN用於蛋白質沉澱。離心(3000 rpm，Allegra X-14R離心機，來自Beckman Coulter, Indianapolis, IN)後收集上清液以用於LCMS分析。根據以下公式確定滲透率值： P app(cm/s)=(F × VD)/(SA × MD)， 其中通量率(F，質量/時間)係根據接收器側所關注化合物之累積量的斜率計算，SA為細胞膜之表面積，VD為供體體積，且MD為供體隔室中溶液之起始量。
Caco-2資料提供於下表G中。符號「+」指示Caco-2值≤0.5，「++」指示Caco-2值＞0.5但≤1；且「+++」指示Caco-2值＞1。「NA」指示IC 50不可用。 表 G
實例編號 Caco-2 實例編號 Caco-2 實例編號 Caco-2
1 +++ 6 NA 36 +++
2 ++ 7 + 37 ++
3 +++ 8 +++ 38 +++
4 ++ 9 NA 39 +++
5 + 35 +++
實例 I ： 人類全血穩定性藉由LCMS/MS測定例示性化合物之全血穩定性。96孔Flexi-Tier™模塊(Analytical Sales & Services, Inc, Flanders, NJ)係用於培育盤，其含有1.0 mL玻璃小瓶，每小瓶裝有0.5 mL血液(合併性別，人類全血，來源於BIOIVT, Hicksville, NY或類似)。在水浴中將血液預溫熱至37℃持續30 min。藉由添加100 µL超純水/孔製備96深孔分析盤。將50 µL淬冷超純水/孔添加至96深孔取樣盤中且用密封墊覆蓋。將1 µL之0.5 µM化合物工作溶液(DMSO:水)添加至培育盤中之血液中，以達成1 µM之最終濃度，藉由移液充分混合，且將50 µL轉移至樣品收集盤之T=0孔中。使血液在水中靜置2 min，且接著添加400 µL之終止溶液/孔(含有內標物之MeCN)。將培育盤置於37℃下以150 rpm搖動之Incu-Shaker CO 2迷你培育箱(Benchmark Scientific, Sayreville, NJ)中。在1、2及4 h時，藉由移液將血液樣品充分混合，且將50 µL轉移至樣品收集盤之對應孔中。使血液在水中靜置2 min，且接著添加400 µL之終止溶液/孔。將收集盤密封且以1700 rpm渦動3 min (VX-2500 Multi-Tube Vortexer, VWR International, Radnor, PA)，且樣品接著在收集盤中以3500 rpm離心10 min (Allegra X-14R Centrifuge Beckman Coulter, Indianapolis, IN)。自樣品收集盤將100 µL上清液/孔轉移至分析盤之對應孔中。最終盤以1700 rpm渦動1 min，且藉由LCMS/MS分析樣品。1、2及4 h樣品相對於T=0之峰面積比率係用於確定剩餘百分比。剩餘百分比與時間之自然對數係用於確定斜率以計算化合物在血液中之半衰期(t 1/2=0.693/斜率)。
實例 J ： 活體外固有清除率方案對於活體外代謝穩定性實驗，在37℃將測試化合物與人類肝臟微粒體一起培育。培育混合物含有於100 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之測試化合物(1 μM)、NADPH (2 mM)及人類肝臟微粒體(0.5 mg蛋白質/mL)。在添加NADPH前，將混合物在37℃預培育2 min。添加NADPH後開始反應，且在0、10、20及30 min時用冰冷MeOH淬滅。使用LCMS/MS系統分析終止之培育混合物。分析系統係由Shimadzu LC-30AD二元泵系統及SIL-30AC自動取樣器(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD)聯合來自Applied Biosystems (Foster City, CA)之Sciex Triple Quad 6500+質譜儀組成。使用來自ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)之Hypersil Gold C 18管柱(50×2.1 mm，5 µM，175 Å)實現測試化合物及內標物之層析分離。移動相A係由0.1%甲酸/水組成，且移動相B係由0.1%甲酸/MeCN組成。總LCMS/MS運行時間可為2.75 min，且流動速率為0.75 mL/min。使用來自Applied Biosystems之分析軟體(1.6.3版)進行峰面積積分及峰面積比率計算。
活體外固有清除率，CL int, 活體外，係由測試化合物消失之 t 1/2計算為CL int, 活體外=(0.693/ t 1/2)×(1/C 蛋白質)，其中C 蛋白質為培育期間之蛋白質濃度，且 t 1/2係由濃度相對於時間曲線之對數線性回歸分析的斜率(k)確定；因此， t 1/2=ln2/k。藉由使用基於生理學之比例因子、肝微粒體蛋白質濃度(45 mg蛋白質/g肝臟)及肝臟重量(21 g/kg體重)，將CL int, 活體外值縮放為人類之活體內值。使用等式CL int=CL int, 活體外× (mg蛋白質/g肝臟重量)×(g肝臟重量/kg體重)。接著藉由在充分攪拌之肝臟模型中使用CL int及肝血流量Q (人類中為20 mL·min −1·kg −1)由CL H=(Q×CL int)/(Q+CL int)計算活體內肝清除率(CL H)，不考慮所有結合。肝提取比率計算為CL H除以Q。
實例 K ： 活體內藥物動力學方案對於活體內藥物動力學實驗，經靜脈內或經由經口管飼向雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)或雄性及雌性食蟹獼猴投與測試化合物。對於靜脈內(IV)給藥，使用10%二甲基乙醯胺(DMAC)於酸化鹽水中之調配物以0.5至1 mg/kg給藥測試化合物，對於大鼠經由IV推注，且對於猴經由5 min或10 min IV輸注。對於經口(PO)給藥，使用檸檬酸鹽緩衝液(pH 2.5)中0.5%甲基纖維素中之5% DMAC以1.0至3.0 mg/kg給藥測試化合物。在給藥前及給藥後至多24 h之多個時間點收集血液樣品。使用EDTA作為抗凝血劑收集所有血液樣品且離心，獲得血漿樣品。藉由LCMS方法測定測試化合物之血漿濃度。所量測之血漿濃度係用於藉由標準非隔室法使用Phoenix ®WinNonlin軟體程式(8.0版，Pharsight Corporation)計算PK參數。
在大鼠及猴中，進行測試化合物之盒式給藥以獲得初步PK參數。
在上文所描述之條件下可用雄性米格魯犬(beagle dog)進行活體內藥物動力學實驗。
實例 L ： CYP 之時間依賴性抑制 (TDI) 方案此分析經設計以表徵因測試化合物隨時間推移代謝而增加之CYP抑制。其潛在機制包括形成緊密結合之準不可逆抑制性代謝物複合物或藉由代謝物之共價加合物形成使P450酶失活。雖然此實驗採用10倍稀釋度以降低代謝物濃度且因此降低可逆抑制之影響，但作為極有效CYP抑制劑之代謝物可能產生陽性結果係可能(但不常見)的。
結果係來自使用人類肝臟微粒體(HLM)之CYP2C9、2C19、2D6及3A4 (咪達唑侖(midazolam))之濃度為4倍Km濃度的CYP特異性探針受質之混合物。在存在(+N)或不存在(-N) NADPH再生系統之情況下，HLM可與濃度為10 µM之測試化合物一起預培育30 min，稀釋10倍，且在存在受質混合物之情況下培育8 min，且添加新鮮等分試樣之NADPH再生系統。代謝物標準品之校準曲線可用於使用LCMS/MS定量地量測酶活性。另外，使用用作陽性對照之已知時間依賴性抑制劑替尼利酸(tienilic aicd) (CYP2C9)、噻氯匹定(ticlopidine) (CYP2C19)、帕羅西汀(paroxetine) (CYP2D6)及醋竹桃黴素(troleandomycin) (CYP3A4)培育，在具有或不具有NADPH再生系統之情況下預培育30 min。
分析系統係由Shimadzu LC-30AD二元泵系統及SIL-30AC自動取樣器(Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD)聯合來自Applied Biosystems (Foster City, CA)之Sciex Triple Quad 6500+質譜儀組成。可使用ACQUITY UPLC BEH 130A，2.1 × 50 mm，1.7 μm HPLC管柱(Waters Corp, Milford, MA)實現測試化合物及內標物之層析分離。移動相A係由0.1%甲酸/水組成，且移動相B係由0.1%甲酸/MeCN組成。總LCMS/MS運行時間將為2.50 min，且流動速率為0.9 mL/min。使用來自Applied Biosystems之分析軟體(1.6.3版)進行峰面積積分及峰面積比率計算。
將化合物與NADPH預培育後剩餘之對照CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4活性之百分比針對對應之對照載體活性進行校正，且接著基於0 min計算為100%。使用各同功酶剩餘活性%之自然對數相對於時間的線性回歸曲線來計算斜率。-斜率等於酶損失速率，或K obs。
除本文中所描述之修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。此等修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用之方式併入本文中。

Claims (116)

  1. 一種具有式( I)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy 1為視情況經1、2、3或4個各自選自以下之取代基取代的苯基：D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、OH、C 1-3烷氧基及C 1-3鹵烷氧基； R 1為鹵素； R 2係選自H、D、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-5環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基、5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、CN、OR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、NR c2R e2及NR c2C(O)R b2；其中形成R 2之該C 3-5環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基、4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基、苯基-C 1-3伸烷基及5員至6員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；其中形成R 2之該4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基及4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 2之該4員至6員雜環烷基、5員至6員雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-3伸烷基及4員至6員雜環烷基-C 1-3伸烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 2之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代； 各R a2係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中形成R a2之該C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；其中形成R a2之該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R a2之該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R a2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代； 各R b2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；且其中形成R b2、R c2及R d2之該C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；形成R b2、R c2及R d2之該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R b2、R c2及R d2之該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R b2、R c2及R d2之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代；或 連接至同一N原子之任何R c2及R d2與其所連接之該N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各R e2係獨立地選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基；其中形成R e2之該C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2A之取代基取代；其中形成R e2之該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R e2之該4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R e2之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代；或 連接至同一N原子之R c2及R e2與其所連接之該N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各R 2A係獨立地選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基及R 2B，其中形成R 2A之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2B之取代基取代； 各R 2B係獨立地選自C 3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a2B、C(O)R b2B、C(O)NR c2BR d2B、C(O)OR a2B、NR c2BR d2B及S(O) 2R b2B；其中該C 1-3烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 2C之取代基取代； 各R 2C係獨立地選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、C 3-6環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員至6員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a2C、C(O)R b2C、C(O)NR c2CR d2C、C(O)OR a2C、NR c2CR d2C及S(O) 2R b2C； 各R a2B、R b2B、R c2B及R d2B係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 各R a2C、R b2C、R c2C及R d2C係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R 3係選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5員至10員雜芳基、OR 3A及NR 3BR 3C；其中形成R 3之該C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代；其中形成R 3之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 3之該4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 3之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； R 3A係選自C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基；其中形成R 3A之該C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代；其中形成R 3A之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 3A之該4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 3A之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； R 3B係選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基；其中形成R 3B之該C 3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代；其中形成R 3B之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R 3B之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R 3B之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； R 3B及R 3C視情況與其兩者所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R 3D之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； R 3C係選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基；其中形成R 3C之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； 各R 3D係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及R 3E；其中形成R 3D之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基中之各者視情況經1、2或3個獨立地選自R 3E之取代基取代； 各R 3E係獨立地選自D、鹵基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3； R a3、R b3、R c3及R d3各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R a3、R b3、R c3及R d3之該C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR a3A、SR a3A、C(O)R b3A、C(O)NR c3AR d3A、C(O)OR a3A、OC(O)R b3A、OC(O)NR c3AR d3A、NR c3AR d3A、NR c3AC(O)R b3A、NR c3AC(O)NR c3AR d3A、NR c3AC(O)OR a3A、C(=NR e3A)NR c3AR d3A、NR c3AC(=NR e3A)NR c3AR d3A、S(O)R b3A、S(O)NR c3AR d3A、S(O) 2R b3A、NR c3AS(O) 2R b3A及S(O) 2NR c3AR d3A；其中形成R a3、R b3、R c3及R d3之該4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；其中形成R a3、R b3、R c3及R d3之該4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；或 連接至同一N原子之R c3及R d3與其兩者所連接之該N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR a3A、SR a3A、C(O)R b3A、C(O)NR c3AR d3A、C(O)OR a3A、OC(O)R b3A、OC(O)NR c3AR d3A、NR c3AR d3A、NR c3AC(O)R b3A、NR c3AC(O)NR c3AR d3A、NR c3AC(O)OR a3A、C(=NR e3A)NR c3AR d3A、NR c3AC(=NR e3A)NR c3AR d3A、S(O)R b3A、S(O)NR c3AR d3A、S(O) 2R b3A、NR c3AS(O) 2R b3A及S(O) 2NR c3AR d3A； R a3A、R b3A、R c3A及R d3A各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、芳基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R a3A、R b3A、R c3A及R d3A之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；其中形成R a3A、R b3A、R c3A及R d3A之該4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子組成；且其中形成R a3A、R b3A、R c3A及R d3A之該4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；或 連接至同一N原子之R c3A及R d3A與其兩者所連接之該N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；R e3及R e3A各自獨立地為H、CN或NO 2； 各R 4係獨立地選自H、D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基及OR a4； 各R a4係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、D、鹵基、C 1-3烷基、OR a5、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基；或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代； R 5A為H、D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、OR a5A、CN或Cy 2；其中形成R 5A之該C 1-3烷基視情況經1、2、3或4個各自選自R 5B之取代基取代且亦視情況經Cy 2取代，或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1、2、3或4個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代； 各R 5B係獨立地選自D及鹵基； 各R a5係獨立地選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基； R a5A係選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之該C 1-3烷基視情況經1、2、3或4個各自選自R 5B之取代基取代且亦視情況經Cy 2取代； Cy 2係選自C 3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基；其中形成Cy 2之該C 3-7環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代；其中形成Cy 2之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；且其中形成Cy 2之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基； 各R Cy2係獨立地選自D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基、5員至10員雜芳基、鹵基、CN、OR aCy21、SR aCy21、C(O)R bCy21、C(O)NR cCy21R dCy21、C(O)OR aCy21、OC(O)R bCy21、OC(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)R bCy21、NR cCy21C(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)OR aCy21、C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、S(O)R bCy21、S(O)NR cCy21R dCy21、S(O) 2R bCy21、NR cCy21S(O) 2R bCy21及S(O) 2NR cCy21R dCy21；其中形成R Cy2之該C 3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2A之取代基取代；其中形成R Cy2之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；其中形成R Cy2之該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中形成R Cy2之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R Cy2B之取代基取代； 各R Cy2A係獨立地選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及R Cy2B；其中形成R Cy2A之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R Cy2B之取代基取代； 各R Cy2B係獨立地選自D、鹵基、CN、OR aCy21、SR aCy21、C(O)R bCy21、C(O)NR cCy21R dCy21、C(O)OR aCy21、OC(O)R bCy21、OC(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)R bCy21、NR cCy21C(O)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(O)OR aCy21、C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、NR cCy21C(=NR eCy21)NR cCy21R dCy21、S(O)R bCy21、S(O)NR cCy21R dCy21、S(O) 2R bCy21、NR cCy21S(O) 2R bCy21及S(O) 2NR cCy21R dCy21， R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21之該C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR aCy22、SR aCy22、C(O)R bCy22、C(O)NR cCy22R dCy22、C(O)OR aCy22、OC(O)R bCy22、OC(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)R bCy22、NR cCy22C(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)OR aCy22、C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、S(O)R bCy22、S(O)NR cCy22R dCy22、S(O) 2R bCy22、NR cCy22S(O) 2R bCy22及S(O) 2NR cCy22R dCy22；其中形成R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21之該5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基中之各者之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；且其中形成R aCy21、R bCy21、R cCy21及R dCy21之該5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基； 或連接至同一N原子之R cCy21及R dCy21與其兩者所連接之該N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基、CN、OR aCy22、SR aCy22、C(O)R bCy22、C(O)NR cCy22R dCy22、C(O)OR aCy22、OC(O)R bCy22、OC(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)R bCy22、NR cCy22C(O)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(O)OR aCy22、C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、NR cCy22C(=NR eCy22)NR cCy22R dCy22、S(O)R bCy22、S(O)NR cCy22R dCy22、S(O) 2R bCy22、NR cCy22S(O) 2R bCy22及S(O) 2NR cCy22R dCy22； R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22各自獨立地選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、芳基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基；其中形成R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22之該C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 6-10芳基-C 1-3烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-3烷基)、N(C 1-3烷基) 2、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基及C 1-3鹵烷氧基；其中形成R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22之該5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基中之各者之成環原子係由至少一個碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成；且其中形成R aCy22、R bCy22、R cCy22及R dCy22之該5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、5員至10員雜芳基-C 1-3烷基及4員至10員雜環烷基-C 1-3烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；或 連接至同一N原子之R cCy22及R dCy22與其兩者所連接之該N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或5員雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2、鹵基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷基及C 1-3鹵烷氧基；及 R eCy21及R eCy22各自獨立地為H、CN或NO 2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式( I-A)、( I-B)、( I-C)、( I-D)、( I-E)、( I-F)、( I-G)、( I-H)、( I-I)、( I-J)、( I-K)、( I-L)及( I-M)中之任一者： 。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy 1為視情況經1或2個各自選自以下之取代基取代的苯基：D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH及C 1-3烷氧基； R 1為鹵基； R 2為視情況經OH取代之C 1-3烷基； R 3為視情況經鹵基取代之C 3-10環烷基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、D、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基或OR a5A； R a5A係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之該C 1-3烷基視情況經1、2或3個D取代，且亦視情況經Cy 2取代；及 Cy 2係選自C 6-10芳基及5員至10員雜芳基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy 1為視情況經1或2個各自選自以下之取代基取代的苯基：D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、鹵基、OH及C 1-3烷氧基； R 1為鹵基； R 2為視情況經OH取代之C 1-3烷基； R 3為視情況經鹵基取代之C 3-10環烷基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、D、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基或OR a5A； R a5A係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之該C 1-3烷基視情況經1、2或3個D取代，且亦視情況經Cy 2取代；及 Cy 2係選自C 3-7環烷基、C 6-10芳基及5員至10員雜芳基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy 1為視情況經2個各自選自鹵基之取代基取代的苯基； R 1為鹵基； R 2為視情況經OH取代之C 1-3烷基； R 3為視情況經鹵基取代之環丙基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合環丙基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基或OR a5A； R a5A係選自C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之該C 1-3烷基視情況經1、2或3個D取代，且亦視情況經Cy 2取代；及 Cy 2係選自苯基及吡啶基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy 1為2,3-二氯苯基； R 1為鹵基； R 2為甲基或1-羥基乙基； R 3為視情況經氟取代之環丙基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合環丙基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基、OC 1-3烷基、OC 1-3鹵烷基、OCD 3、O-吡啶基及O-苯甲基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy 1為2,3-二氯苯基； R 1為鹵基； R 2為甲基或1-羥基乙基； R 3為視情況經氟取代之環丙基； 各R 4為H； 一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、鹵基、C 1-3烷基、OC 1-3烷基、C 1-3鹵烷基；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合環丙基環，其視情況經1或2個各自選自D、C 1-3烷基及鹵基之取代基取代；及 R 5A為H、鹵基、OC 1-3烷基、OC 1-3鹵烷基、OCD 3、O-環丙基、O-吡啶基及O-苯甲基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 1為視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代的苯基：C 1-3烷基(諸如甲基)、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基(諸如氟或諸如氯)、OH、C 1-3烷氧基及C 1-3鹵烷氧基。
  9. 如請求項1、2及8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 1為視情況經獨立地選自以下之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代的苯基：C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟或諸如氯)。
  10. 如請求項1至4、8及9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 1為2-氯-3-甲基苯基。
  11. 如請求項1至5、8及9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 1為2,3-二氯苯基。
  12. 如請求項1、2及8至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為鹵基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為氟。
  14. 如請求項1、2及8至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H。
  15. 如請求項1、2及8至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基，其中形成R 2之該C 1-3烷基、C 2-3烯基及C 2-3炔基各自視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  16. 如請求項1、2及8至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-3烷基(例如甲基或乙基)，其視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  17. 如請求項1、2及8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基。
  19. 如請求項1至5及8至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為乙基，其視情況經獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  20. 如請求項1至5、8至16及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為乙基。
  21. 如請求項1至5、8至16及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為1-羥基乙基。
  22. 如請求項1、2及8至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為4員至6員雜環烷基(或4員，或5員，或6員雜環烷基)，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  23. 如請求項1、2、8至14及22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為氮雜環丁-1-基，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  24. 如請求項1、2、8至14、22及23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為2-甲基-2-( N,N-二甲基胺基)-2-甲基氮雜環丁-1-基。
  25. 如請求項1、2及8至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為5員至6員雜芳基(或5員或6員雜芳基)，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  26. 如請求項1、2、8至14及25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為6員雜芳基(例如吡啶基，諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)，其視情況經獨立地選自R 2A之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  27. 如請求項1、2、8至14、25及26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為6員雜芳基(例如吡啶基，諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)，其視情況經2-羥基丙基或經C(O)NR c2BR c2D(諸如C(O)NH 2、C(O)NHMe或C(O)NMe 2)取代。
  28. 如請求項1、2及8至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為OR a2。
  29. 如請求項1、2、8至14、22、23、25及26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2A係獨立地選自C 1-3烷基、NR c2BR c2D(諸如NH 2、NHMe或NMe 2)或C(O)NR c2BR c2D(諸如C(O)NH 2、C(O)NHMe或C(O)NMe 2)，其中形成R 2A之該C 1-3烷基視情況經各自獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  30. 如請求項1、2、8至14、22、23、25、26及29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2A係獨立地選自C 1-3烷基，其視情況經各自獨立地選自R 2B之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  31. 如請求項1、2、8至14、22、23、25及26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2A為R 2B。
  32. 如請求項1、2及8至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  33. 如請求項1、2及8至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為C 3-10環烷基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  34. 如請求項1、2、8至31及33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為C 3-7環烷基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  35. 如請求項1、2、8至31、33及34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為C 3-6環烷基(諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  36. 如請求項1、2、8至31及33至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為環丁基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  37. 如請求項1、2、8至31及33至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為環丙基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  38. 如請求項1至31及33至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為環丙基。
  39. 如請求項1至31及33至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為1-氟環丙-1-基。
  40. 如請求項1至31及33至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為1-甲基環丙-1-基。
  41. 如請求項1、2及8至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為C 6-10芳基(諸如苯基)，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  42. 如請求項1、2及8至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為5員至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自R 3E之1、2或3個取代基(或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  43. 如請求項1、2及8至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為OR 3A。
  44. 如請求項1、2及8至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為NR 3BR 3C。
  45. 如請求項1、2、8至12及14至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4係獨立地選自H、D、C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)、C 1-3鹵烷基(諸如三氟烷基)及鹵基(諸如氟)。
  46. 如請求項1、2、8至12及14至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4係獨立地選自H、D、C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)及鹵基(諸如氟)。
  47. 如請求項1、2、8至12及14至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4係獨立地選自H、甲基及氟。
  48. 如請求項1、2、8至12及14至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4係獨立地選自H及甲基。
  49. 如請求項1、2、8至12及14至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 4為H且一個R 4為甲基。
  50. 如請求項1、2、8至12及14至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4為H。
  51. 如請求項1、2、8至12及14至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4為甲基。
  52. 如請求項1、2及8至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、甲基及氟，或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基及氟之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基及氟之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H、甲基及氟。
  54. 如請求項1、2及8至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H及甲基，或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 5為R 5A；且其他R 5各自獨立地選自H及甲基。
  56. 如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 5為R 5A；且其他R 5各自為H，或視情況，連接至同一碳原子之兩個其他R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之兩個其他R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自甲基之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 5為R 5A；且其他R 5各自為H。
  58. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5A為H、D、C 1-3烷基(諸如甲基)、C 1-3鹵烷基(諸如三氟甲基)、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基(諸如氟)、OR a5A及CN；或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，諸如環丙基，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：D、C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟)；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：D、C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟)；及 R a5A係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之該C 1-3烷基視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  59. 如請求項1、2及8至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為H、C 1-3烷基(諸如甲基)或鹵基(諸如氟)；或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，諸如環丙基，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基(諸如氟)；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自以下之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代：C 1-3烷基(諸如甲基)及鹵基。
  60. 如請求項1、2及8至59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為H或C 1-3烷基(諸如甲基)；或視情況，連接至同一碳原子之R 5A及R 5與其兩者所連接之該碳原子一起形成螺C 3-6環烷基環，諸如環丙基，其視情況經各自選自C 1-3烷基(諸如甲基)之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代；或視情況，連接至相鄰碳原子之R 5A及R 5與其各自所連接之該等碳原子一起形成稠合C 3-6環烷基環(諸如環丙基)，其視情況經各自選自C 1-3烷基(諸如甲基)之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  61. 如請求項1、2及8至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5A為H、D、C 1-3烷基(諸如甲基)、C 1-3鹵烷基(諸如三氟甲基)、C 2-3烯基、C 2-3炔基、鹵基(諸如氟)、OR a5A及CN；及 R a5A係選自H、C 1-3烷基及C 1-3鹵烷基及Cy 2，其中形成R a5A之該C 1-3烷基視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  62. 如請求項1、2及8至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為H、C 1-3烷基(諸如甲基)或鹵基(諸如氟)。
  63. 如請求項1、2及8至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為H或C 1-3烷基(諸如甲基)。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為H。
  65. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為Cy 2。
  66. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其中形成R 5A之該C 1-3烷基(或甲基或乙基)經Cy 2取代且亦視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  67. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其中形成R 5A之該C 1-3烷基(或甲基或乙基)經Cy 2取代。
  68. 如請求項1、2、8至57及67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為CH 2Cy 2。
  69. 如請求項1、2、8至57及67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為CH 2CH 2Cy 2。
  70. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為OR a5A；且R a5A為Cy 2。
  71. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為C 1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其中形成R a5A之該C 1-3烷基經Cy 2取代且亦視情況經各自選自R 5B之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  72. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為OCH 2Cy 2。
  73. 如請求項1、2及8至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5A為OCH 2CH 2Cy 2。
  74. 如請求項1、2及8至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為C 6-10芳基(諸如苯基)，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  75. 如請求項1、2及8至74中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代的苯基。
  76. 如請求項1、2及8至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為C 6-10芳基。
  77. 如請求項1、2及8至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為苯基。
  78. 如請求項1、2及8至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為5員至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  79. 如請求項1、2、8至73及78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代的6員雜芳基。
  80. 如請求項1、2、8至73、78及79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為6員雜芳基。
  81. 如請求項1、2、8至73及78至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為視情況經1、2、3或4個獨立地選自R Cy2之取代基取代的吡啶基。
  82. 如請求項1、2、8至73及78至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為吡啶基。
  83. 如請求項1、2及8至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為C 3-7環烷基，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  84. 如請求項1、2及8至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2為4員至10員雜環烷基，其視情況經獨立地選自R Cy2之1、2、3或4個取代基(或1、2或3個取代基，或1或2個取代基，或1個取代基)取代。
  85. 如請求項1、2、8至75、78、79、81、83及84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R Cy2係獨立地選自D、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及鹵基。
  86. 如請求項1、2、8至75、78、79、81及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R Cy2獨立地為鹵基。
  87. 一種化合物，其係選自表1及表2中所列之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽。
  88. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  89. 一種如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以抑制KRAS活性之藥劑。
  90. 如請求項89之用途，其中該藥劑係向患者投與。
  91. 如請求項89或90之用途，其中KRAS之特徵為具有G12C之體細胞突變。
  92. 如請求項89或90之用途，其中KRAS之特徵為具有G12D之體細胞突變。
  93. 如請求項89或90之用途，其中KRAS之特徵為具有G12V之體細胞突變。
  94. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療與KRAS之活性相關之疾病或病症的藥劑。
  95. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療與含有G12C突變之KRAS蛋白的活性相關之疾病或病症的藥劑。
  96. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療與含有G12D突變之KRAS蛋白的活性相關之疾病或病症的藥劑。
  97. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療與含有G12V突變之KRAS蛋白的活性相關之疾病或病症的藥劑。
  98. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療患者之癌症的藥劑。
  99. 如請求項98之用途，其中該癌症係選自癌瘤、血液學癌症、肉瘤及神經膠質母細胞瘤。
  100. 如請求項98之用途，其中該癌症為選自以下之血液學癌症：骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核球性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。
  101. 如請求項98之用途，其中該癌症為選自以下之癌瘤：胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸癌、皮膚癌及甲狀腺癌。
  102. 如請求項98至101中任一項之用途，其中該癌症之異常增生細胞包含具有G12C突變之KRAS。
  103. 如請求項98至101中任一項之用途，其中該癌症之異常增生細胞包含具有G12D突變之KRAS。
  104. 如請求項98至101中任一項之用途，其中該癌症之異常增生細胞包含具有G12V突變之KRAS。
  105. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療免疫或發炎病症之藥劑。
  106. 如請求項105之用途，其中該免疫或發炎病症與KRAS之活性相關。
  107. 如請求項105之用途，其中該免疫或發炎病症與具有G12C突變之KRAS之活性相關。
  108. 如請求項105之用途，其中該免疫或發炎病症與具有G12D突變之KRAS之活性相關。
  109. 如請求項105之用途，其中該免疫或發炎病症與具有G12V突變之KRAS之活性相關。
  110. 如請求項105之用途，其中該免疫或發炎病症為由KRAS之體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症或幼年型骨髓單核球性白血病。
  111. 如請求項110之用途，其中KRAS之該體細胞突變為G12C。
  112. 如請求項110之用途，其中KRAS之該體細胞突變為G12D。
  113. 如請求項110之用途，其中KRAS之該體細胞突變為G12V。
  114. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療患者之癌症的藥劑，其中該治療包含： 鑑別該患者需要治療癌症且該癌症之異常增生細胞包含具有G12C突變之KRAS； 向該患者投與該藥劑。
  115. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療患者之癌症的藥劑，其中該治療包含： 鑑別該患者需要治療癌症且該癌症之異常增生細胞包含具有G12D突變之KRAS； 向該患者投與該藥劑。
  116. 一種治療有效量之如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項88之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療患者之癌症的藥劑，其中該治療包含： 鑑別該患者需要治療癌症且該癌症之異常增生細胞包含具有G12V突變之KRAS； 向該患者投與該藥劑。
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