+

TW202317567A - 經取代的１Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］喹啉、製備方法及其用途 - Google Patents

經取代的１Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］喹啉、製備方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202317567A
TW202317567A TW111139090A TW111139090A TW202317567A TW 202317567 A TW202317567 A TW 202317567A TW 111139090 A TW111139090 A TW 111139090A TW 111139090 A TW111139090 A TW 111139090A TW 202317567 A TW202317567 A TW 202317567A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
pyrazolo
methoxy
group
compound
Prior art date
Application number
TW111139090A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI863003B (zh
Inventor
魯本 阿巴揚
奧列格 米特金
弗拉迪斯拉夫 澤諾諾維奇 帕欽斯基
阿列克謝 普什尼科夫
亞歷山大 瓦西裡耶維奇 伊瓦奇琴科
尼古拉 薩楚克
Original Assignee
美商洛蒙治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商洛蒙治療公司 filed Critical 美商洛蒙治療公司
Publication of TW202317567A publication Critical patent/TW202317567A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI863003B publication Critical patent/TWI863003B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明大體上針對造血祖細胞激酶1(HPK1)及FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之抑制劑，其可用於治療由該HPK1及FLT3調節之疾病及病症且具有式I：

Description

經取代的1H-吡唑并[4,3-c]喹啉、製備方法及其用途
本發明係針對新穎抗癌劑及中間體以及其合成。更具體言之，本發明係關於作為酪胺酸激酶抑制劑，包括作為FLT3突變陽性復發性或難治性急性骨髓性白血病(AML)之抑制劑及造血祖細胞激酶1(HPK1)之抑制劑的化合物；包含此等化合物之醫藥組成物；用於抑制FLT3突變之方法；及用於治療AML之方法。本發明亦關於作為合成本文所揭示之新穎抗癌劑之中間體的新穎經取代之吡唑并[4,3-c]喹啉。本發明亦關於用於製備新穎抗癌劑之方法及包含該等抗癌劑之醫藥組成物。
2001年發現之伊馬替尼(imatinib)係靶向癌症療法之一大突破。它激勵有關激酶抑制劑作為腫瘤學中一類關鍵藥物的研究，此已被證實為激酶抑制劑之主要使用領域。當前有71種小分子激酶抑制劑(SMKI)獲得FDA批准且另有16種SMKI得到其他管理機構之批准。[M.M.Attwood等人，激酶藥物發現之趨勢：目標、適應症及抑制劑設計(Trends in kinase drug discovery：targets,indications and inhibitor design.)，《自然綜述：藥物發現(Nat.Rev.Drug.Discov.)》2021年8月5日.doi：10.1038/s41573-021-00252-y。]
近年來，造血祖細胞激酶1(HPK1)及FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)突變抑制劑已引起極大關注。
HPK1屬於蛋白激酶超家族。STE Ser/Thr蛋白激酶家族。STE20亞家族。主要在包括骨髓、脾臟及胸腺在內之造血器官中表現。在肺、腎臟、乳腺及小腸中亦有極低水準表現。已報導兩種替代性剪接之人類同功型。[https：//www.phosphosite.org/proteinAction？id=1180&showAllSites=true.S.Sawasdikosol等人，作為癌症免疫療法之新穎目標的HPK1(HPK1 as a novel target for cancer immunotherapy.)《免疫學雜誌(Immunol.Res.)》2012,54(1-3),262-265；doi：10.1007/s12026-012-8319-1。J.Liu等人，造血祖細胞激酶1之激酶活性在抗腫瘤免疫監視中之關鍵作用(Critical role of kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 in anti-tumor immune surveillance.)，《公共科學圖書館：綜合(PLoS ONE)》,2019,14(3),e0212670；https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0212670。Y.Wang等人，造血祖細胞激酶1之藥理學抑制積極調控T細胞功能(Pharmacological inhibition of hematopoietic progenitor kinase 1 positively regulates T-cell function.)，《公共科學圖書館：綜合》，2020,15(12),e0243145；https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0243145；D.You等人，新穎小分子HPK1抑制劑增強抗腫瘤免疫性(Enhanced antitumor immunity by a novel small molecule HPK1 inhibitor.)，《癌症免疫療法雜誌(J.Immunother.Cancer.)》2021,9(1)；e001402.doi：10.1136/jitc-2020-001402。D.You等人，新穎小分子HPK1抑制劑增強抗腫瘤免疫性，《癌症免疫療法雜誌》2021,9,e001402.doi：10.1136/jitc-2020-001402]。
2021年，在患有晚期實體惡性病之個體中，利用帕博利珠單抗(Pembrolizumab)開始抑制劑之首個臨床試驗(1.2期)。[在患有晚期實體惡性病之個體中進行的作為單一藥劑及與帕博利珠單抗組合之造血祖細胞激酶-1(HPK1)抑制劑CFI-402411的首次用於人體之1/2期研究(A First-In-Human,Phase 1/2 Study Of CFI-402411,a Hematopoietic Progenitor Kinase-1(HPK1) Inhibitor,as a Single Agent and in Combination with Pembrolizumab in Subjects with Advanced Solid Malignancies)。研究HIC#：2000029001。開始日期2021年4月13日。結束日期2021年12月1日。最後一次更新：2021年7月15日。https：//www.yalemedicine.org/clinical-trials/8756]。
AML係髓系血細胞之癌症，以積累於骨髓及血液中且干擾正常血細胞製造之異常細胞的快速生長為特徵。作為一種急性白血病，AML進展迅速，且若不加治療，則通常會在數週或數月內致命。[https：//www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq#section/all。更新：2020年3月6日]。
AML係一種高度異質性疾病，有多種信號傳導路徑促成其發病。AML之關鍵驅動因子為FLT3。FLT3中之活化突變，主要為FLT3內部串聯重複(FLT3-ITD)與無進展存活期及總存活期縮短相關聯。鑑別FLT3-ITD及FLT3路徑在AML患者之預後中之重要性激勵著人們努力開發治療性FLT3抑制劑。儘管此等抑制劑已顯示出有前景之抗白血病活性，但迄今為止，它們作為單一藥劑之功效有限且可能需要與細胞毒性化學療法組合使用。[R.Swords,C.Freeman,F.Giles.靶向急性骨髓性白血病中之FMS樣酪胺酸激酶3(Targeting the FMS-like tyrosine kinase 3 in acute myeloid leukemia).《白血病(Leukemia)》2012,26(10),2176-2185；doi：10.1038/leu.2012.114.電子版2012年4月27日。]
在2015年，AML影響約一百萬人，且在全球引起147,000人死亡。其最常見於老年人。男性比女性更易受到影響。60歲以下人群的五年存活率為約35%，而60歲以上人群的五年存活率為10%。健康狀況不良而無法接受密集化學療法之老年人的存活期通常為五至十個月。其佔所有癌症病例的約1.1%，且在美國佔癌症死亡之1.9%。[https：//en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia,2021年8月8日最後一次編輯]。
近年來，已開發出靶向癌細胞特定部分之藥物。靶向藥物以與標準化學療法藥物不同之方式起作用，且往往具有不同的副作用。
在一些AML患者中，白血病細胞在FLT3基因中具有突變。此基因幫助細胞製造有助於細胞生長之蛋白質(亦稱為FLT3)。靶向FLT3蛋白質之藥物可幫助治療一些此等白血病。此類藥物的最先進實例看來為吉瑞替尼(Gilteritinib)。[M.Levis,A.E.Perl.吉瑞替尼：強力靶向AML中之FLT3(Gilteritinib：potent targeting of FLT3 mutations in AML).《血液學進展(Blood advances)》2020,4(6),1178-1191]。吉瑞替尼係具有臨床活性之FLT3抑制劑，針對FLT3激酶域突變具有廣泛活性[T.C.Tarver等人，《血液學進展》2020,4(3),514-524；L.Y.Lee等人，吉瑞替尼臨床前研究：下一代FLT3抑制劑(Preclinical studies of gilteritinib,a next-generation FLT3 inhibitor).《血液(Blood)》2017,129(2),257-260]。
2018年11月，FDA批准吉瑞替尼用於治療患有含FLT3突變之復發性或難治性急性骨髓性白血病(AML)之成年患者，該突變是通過FDA批准的測試偵測[https：//en.wikipedia.org/wiki/Gilteritinib.S.Dhillon.吉瑞替尼：全球首次批准(Gilteritinib：First Global Approval).《藥物(Drugs)》2019；https：//doi.org/10.1007/s40265-019-1062-3]。吉瑞替尼(Xospata)藉由阻斷FLT3及癌細胞上可幫助細胞生長之其他蛋白質來起作用。此藥物可治療白血病細胞在FLT3基因中具有突變且AML在先前治療時未轉好或已復發的成年人。吉瑞替尼之結構呈現於下。
Figure 111139090-A0202-12-0005-4
需要治療患有含FLT3突變之復發性或難治性急性骨髓性白血病(AML)之成年患者的治療劑。本發明意欲滿足與當前FLT3抑制療法相關的此等未滿足之需求。
本發明之第一態樣係關於式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物：
Figure 111139090-A0202-12-0005-6
其中：
Ra係選自
Figure 111139090-A0202-12-0005-7
及
Figure 111139090-A0202-12-0005-8
；
各R1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
R2係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1或基團
Figure 111139090-A0202-12-0006-9
，其中R2視情況經1-6個基團R8取代；
R3係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1或基團
Figure 111139090-A0202-12-0006-10
，其中R3視情況經1-6個基團R8取代；
或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
R4、R5、R6或R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
Figure 111139090-A0202-12-0006-12
；
R10係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基；
或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X- N(R12)-Y-；
R11係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基；
R12係H或C1-6烷基；
X在每次出現時獨立地選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
Y在每次出現時獨立地選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
A在每次出現時獨立地選自CH及N；
B在每次出現時獨立地選自CH、CH2、N、NH及O；
L在每次出現時獨立地選自單鍵、-(CH2)m-、-O(CH2)m-及-NH(CH2)m-；
W係O、S、NH或N(C1-6烷基)；
K及M獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
m在每次出現時獨立地為選自以下的整數：1、2、3、4、5及6；
n在每次出現時獨立地選自0及1；
o在每次出現時獨立地選自1、2及3；
其中：
芳基係具有1至3個稠合或經由單鍵彼此連接之芳族環的環狀芳族烴基；
雜芳基係具有5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B之環雜原子，其餘環原子為C；
雜環基係具有一或多個獨立地選自O、N、S、P、Se或B之雜原子的飽和或部分不飽和3-10員單環系統、7-12員雙環系統(稠合環、橋接環或螺環)或11-14員三環系統(稠合環、橋接環或螺環)；
其限制條件為，該化合物含有至少一個選自以下之基團：R2或R3係(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜 芳基、-W-X-R1或
Figure 111139090-A0202-12-0008-13
；或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子 一起形成基團-K-X-M-；或Ra係
Figure 111139090-A0202-12-0008-14
；或R9及R10中之至少一者與其所鍵 結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；或任一個R9係
Figure 111139090-A0202-12-0008-16
。
在更特定之態樣中，本發明係關於式I(A、B、C、D及D'、E及E'、F及G)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物：
Figure 111139090-A0202-12-0008-17
其中：
X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
各R1獨立地選自由以下組成之群：-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
R2係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0009-18
R3係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0009-19
其中R2及R3各自視情況經1-6個基團R8取代；
或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
R12係H或C1-6烷基；
K及M獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
A係CH或N；
B係選自CH、CH2、N、NH及O；
L係單鍵或-OCH2CH2-；
W係選自O、S、NH及N(C1-6烷基)；
m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
n係0或1；
Figure 111139090-A0202-12-0010-21
其中：
A係CH或N；
B係CH、CH2、N、NH或O；
X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
各R1獨立地選自-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
R2係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0011-23
R3係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0011-22
其中R2及R3各自視情況經1-6個基團R8取代；
或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
R11係選自H、鹵素、-OH、-C1-6烷基及-OC1-6烷基；
K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
W係選自O、S、NH及N(C1-6烷基)；
L係單鍵或-OCH2CH2-；
m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
且n係選自0及1；
Figure 111139090-A0202-12-0012-25
其中：
A係CH或N；
B係CH、CH2、N、NH或O；
X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
各R1獨立地選自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
R2係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0012-44
R3係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0013-45
其中R2及R3各自視情況經1-6個基團R8取代；
或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
R4、R5、R6及R7各自獨立地選自以下基團：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、SO2NHR8及SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
W係選自O、S、NH及N(C1-6烷基)；
L係單鍵或-OCH2CH2-；
m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
n係選自0及1；
且o係選自1、2及3；
Figure 111139090-A0202-12-0013-26
Figure 111139090-A0202-12-0014-28
其中：
A係CH或N；
B係CH、CH2、N、NH或O；
L係單鍵或-OCH2CH2-；
X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
各R1獨立地選自-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基 (CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0014-47
；
其中R2及R3各自視情況經1-6個基團R8取代；
R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
Figure 111139090-A0202-12-0015-53
；
R10係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
R12係H或C1-6烷基；
W係選自O、S、NH及N(C1-6烷基)；
m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
n係0或1；
Figure 111139090-A0202-12-0015-29
Figure 111139090-A0202-12-0015-30
其中：
R1係選自-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；
R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基 (CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
Figure 111139090-A0202-12-0016-55
；
其中R2及R3各自視情況經1-6個基團R8取代；
X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
W係選自O、S、NH及N(C1-6烷基)；
R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
Figure 111139090-A0202-12-0016-56
；
R10係選自H、鹵素、-OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
R12係H或C1-6烷基；
L係單鍵或-OCH2CH2-；
m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
n係0或1；
Figure 111139090-A0202-12-0017-31
其中：
K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH或NR8；
X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
Figure 111139090-A0202-12-0017-57
；
R10係選自H、鹵素、OH、-C1-6烷基及-OC1-6烷基；
或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X- N(R12)-Y-；
R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
R12係H或C1-6烷基；
A係CH或N；
B係CH、CH2、N、NH或O；
m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
n係0或1；
Figure 111139090-A0202-12-0018-32
其中：
Het係雜環基或雜芳基；
其中Het視情況經1-6個基團R8取代；
R4、R5、R6及R7各自獨立地選自H、鹵素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
Figure 111139090-A0202-12-0018-58
；
R10係選自H、鹵素、OH、-C1-6烷基或-OC1-6烷基；
或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
R12係H或C1-6烷基；
A係CH或N；
B係CH、CH2、N、NH或O；
X係-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
Y係-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
n係0或1。
本發明之另一態樣係針對醫藥組成物，其包含式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
本發明之另一態樣係關於一種治療與造血祖細胞激酶1(HPK1)調節相關之疾病或病症的方法。該方法包含向需要治療與HPK1調節相關之疾病或病症的患者投予有效量的式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係針對一種抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)之方法。該方法涉及向有需要之患者投予有效量的式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於用於製造供抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)用之藥劑的式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療與抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)相關之疾病中的用途。
本發明之另一態樣係關於一種治療與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因調節相關之疾病或病症的方法。該方法包含向需要治療與FLT3調節相關之疾病或病症的患者投予有效量的式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係針對一種抑制酪胺酸激酶3(FLT3)之方法。該方法涉及向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於用於製造供抑制酪胺酸激酶3(FLT3)用之藥劑的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療與抑制酪胺酸激酶3(FLT3)相關之疾病中的用途。
本發明之另一態樣係關於用於製造供抑制FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因用之藥劑的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因相關之疾病中的用途。
本發明之另一態樣係關於用於製造供治療或預防本文所揭示之疾病或病症用之藥劑的式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶 劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示之疾病或病症的方法。該方法涉及向需要治療之患者投予有效量的式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式I(A-G)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療本文所揭示之疾病或病症中的用途。
本發明進一步提供治療與造血祖細胞激酶1(HPK1)調節相關之疾病或病症的方法，其包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明提供造血祖細胞激酶1(HPK1)之抑制劑，該等抑制劑為治療疾病及病症之治療劑。
本發明進一步提供相對於已知之造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制劑功效及安全概貌改良之化合物及組成物。本揭示案亦提供在各種類型疾病之治療中針對蛋白質酪胺酸磷酸酶具有新穎作用機制的藥劑。
本發明進一步提供治療與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因調節相關之疾病或病症的方法，其包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明提供FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之抑制劑，該等抑制劑為治療疾病及病症之治療劑。
本發明進一步提供相對於已知之FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基 因抑制劑功效及安全概貌改良之化合物及組成物。本揭示案亦提供在各種類型疾病之治療中針對FLT3具有新穎作用機制的藥劑。
本發明進一步提供治療選自癌症、急性骨髓性白血病(AML)、細胞遺傳學正常之急性骨髓性白血病(CN-AML)之疾病、病症或病況的方法，其包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於一種合成式(I)之化合物的方法。
在一些態樣中，本揭示案提供一種可藉由本文所描述的用於製備化合物之方法獲得，或藉由本文所描述的用於製備化合物之方法獲得的化合物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種適用於如本文所描述的用於製備化合物之方法中的如本文所描述之中間體。
在一些態樣中，本揭示案提供一種製備本揭示案之化合物的方法。
在一些態樣中，本揭示案提供一種製備本揭示案之化合物的方法，其包含本文所描述之一或多個步驟。
本發明之另一態樣係針對用於合成式(I)之化合物的中間體。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬領域之一般技術人員通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式亦包括複數。儘管可使用與本文所描述之方法及材料類似或等效的方法及材料實踐或測試本揭示案，但下文描述適合方法及材料。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之發明之先前技術。在有矛盾之情況下，以本說明書(包括定義)為主。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。在本文所揭示之化合物的化學結構與名稱 之間有矛盾的情況下，將以化學結構為主。
本揭示案之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍而變得顯而易見。
本揭示案係關於能夠抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)及FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之活性的化合物及組成物。本揭示案之特徵在於治療、預防或緩解FLT3起到作用之疾病或病症的方法，該等方法係藉由向有需要之患者投予治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物。本發明之方法可用於治療包括癌症、急性骨髓性白血病(AML)、細胞遺傳學正常之急性骨髓性白血病(CN-AML)在內之多種疾病、病症及病況。在本發明之第一態樣中，描述式I(A-G)之化合物：
Figure 111139090-A0202-12-0023-33
Figure 111139090-A0202-12-0023-34
Figure 111139090-A0202-12-0024-35
Figure 111139090-A0202-12-0024-40
Figure 111139090-A0202-12-0024-39
Figure 111139090-A0202-12-0024-38
Figure 111139090-A0202-12-0025-41
Figure 111139090-A0202-12-0025-42
Figure 111139090-A0202-12-0025-43
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、鏡像異構物、立體異構物及互變異構物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、B、X、Y、m、n、o、L、W、K、L、Het如本文所描述。
以下所附描述中將闡述本發明之詳情。儘管可使用與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料來實踐或測試本發明，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優勢將自本說明書及申請專利範圍顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形 成亦包括複數。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術人員通常所理解相同之含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案皆以全文引用之方式併入本文中。
定義
本揭示案中使用冠詞「一(a/an)」以指一個(種)或多於一個(種)(亦即，至少一個(種))冠詞的文法對象。舉例而言，「一種要素」意謂一種要素或多於一種要素。
除非另外指示，否則術語「及/或」在本揭示案中用以意謂「及」或「或」。
術語「視情況經取代」應理解為意謂，給定化學部分(例如烷基)可(但不需要)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和的烷基鏈(亦即，純烴)。或者，該視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在沿鏈之任何點處鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂給定化學部分有可能含有其他官能基，但未必具有任何其他官能基。用於所描述基團之視情況取代之適合取代基包括但不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及S(O)N((C1-C6)烷基)2。該等取代基本身可視情況經取代。如本文所使用，「視情況經取代」亦指經取代或未經取代，其含義描述於下文中。
如本文所使用，術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多 個適合取代基，其中該等取代基可在一或多個位置處連接至指定基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可表示環烷基經由一個鍵或藉由與芳基稠合且共有兩個或更多個共用原子而連接至芳基之一個原子。
如本文所使用，術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳族環之環狀芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳族環(雙環等)之情況下，芳基之芳族環可在單個點處連接(例如聯苯)或稠合(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基，例如經1至5個取代基取代。例示性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及-S(O)N((C1-C6)烷基)2。該等取代基本身可視情況經取代。此外，當含有兩個稠合環時，本文所定義之芳基可具有與完全不飽和芳族環稠合之飽和或部分不飽和環。此等芳基之例示性環系統包括但不限於苯基、聯苯、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及類似基團。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B之環雜原子且其餘環原子為C的具有5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團。本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、O、S、P、Se或B。本文所定義之雜芳基亦意謂含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B之環雜原子的三環雜芳族基團。芳族基團視情況獨立地經一或多個本文所描述之取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異
Figure 111139090-A0202-12-0027-255
唑基、
Figure 111139090-A0202-12-0027-256
唑基、
Figure 111139090-A0202-12-0027-257
二唑基、吡
Figure 111139090-A0202-12-0027-258
基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯 并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三
Figure 111139090-A0202-12-0028-259
基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、
Figure 111139090-A0202-12-0028-260
烷基、硫代
Figure 111139090-A0202-12-0028-261
烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻
Figure 111139090-A0202-12-0028-262
、喹啉基、異喹啉基、1,6-
Figure 111139090-A0202-12-0028-263
啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]除啶基、噻吩并[2,3-b]吡
Figure 111139090-A0202-12-0028-264
基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻
Figure 111139090-A0202-12-0028-265
基、苯并
Figure 111139090-A0202-12-0028-266
唑基、苯并異
Figure 111139090-A0202-12-0028-267
唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-
Figure 111139090-A0202-12-0028-268
啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒
Figure 111139090-A0202-12-0028-269
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]
Figure 111139090-A0202-12-0028-270
二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]
Figure 111139090-A0202-12-0028-271
基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個或更多個稠合環時，本文所定義之雜芳基可具有與完全不飽和之芳族環稠合之一或多個飽和或部分不飽和環，例如含有1至3個選自N、O、S、P、Se或B之雜原子的5員雜芳族環，或含有1至3個氮之6員雜芳族環，其中該飽和或部分不飽和環包括0至4個選自N、O、S、P、Se或B之雜原子，且視情況經一或多個側氧基取代。在含有多於兩個稠合環的雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可進一步與本文所描述之飽和或部分不飽和環稠合。此等雜芳基之例示性環系統包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、
Figure 111139090-A0202-12-0028-272
烷基、硫代
Figure 111139090-A0202-12-0028-273
烷基、四氫喹啉 基、二氫苯并噻
Figure 111139090-A0202-12-0029-274
、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羥吲哚基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 111139090-A0202-12-0029-275
基、8H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 111139090-A0202-12-0029-276
基、1,5,6,7-四氫環戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
Figure 111139090-A0202-12-0029-277
、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡
Figure 111139090-A0202-12-0029-278
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基或苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊-1(3H)-醇基。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
「烷基」係指含有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C1-C6)烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指在鏈中含有末端「O」的含有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴，亦即，-O(烷基)。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基或戊氧基。
「烯基」係指含有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可為與另一不飽和基團非共軛或共軛的。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義，烯基可為直鏈或分支鏈的。
「炔基」係指含有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個參鍵。烯基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」係指二價烷基。以上提及之單價烷基中之任一者可藉由自烷基去除第二個氫原子而為伸烷基。如本文所定義，伸烷基亦可為C1-C6伸烷基。伸烷基亦可為C1-C4伸烷基。典型伸烷基包括但不限於-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及類似基團。
「環烷基」意謂具有3至30個碳原子(例如C3-C12、C3-C10或C3-C8)之飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠合環、橋接環或螺環)系統。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、環戊烯基、環己烯基、環己-1,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氫萘基、八氫并環戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,3a-四氫并環戊二烯基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、6-甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、金剛烷基及其衍生物。在多環環烷基之情況下，環烷基中僅一個環需要為非芳族的。
除非另外說明，否則「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」係指具有一或多個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子(諸如O、N、S、P、Se或B)，例如具有1個或1-2個或1-3個或1-4個或1-5個或1-6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子之飽和或部分不飽和3-10員單環、7-12員雙環(稠合環、橋接環或螺環)或11-14員三環系統(稠合環、橋接環或螺環)。雜環烷基之實例包括但不限於哌啶基、哌
Figure 111139090-A0202-12-0030-279
基、吡咯啶基、二
Figure 111139090-A0202-12-0030-280
烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、
Figure 111139090-A0202-12-0030-281
唑啶基、異
Figure 111139090-A0202-12-0030-282
唑啶基、三唑啶基、氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、
Figure 111139090-A0202-12-0030-283
啉基、四氫硫代哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙 環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基及類似基團。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用，術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用，術語「氰基」意謂具有藉由參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，亦即，C≡N。
如本文所使用，術語「胺」係指一級胺(RNH2，R≠H)、二級胺((R)2NH，兩個R≠H)及三級胺(R3N，各R≠H)。經取代之胺意欲意謂至少一個氫原子已經取代基置換之胺。
如本文所使用，術語「胺基」意謂含有至少一個氮原子之取代基。特定言之，-NH2、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基)2或二烷基胺基、醯胺-、碳醯胺-、脲及磺醯胺取代基包括在術語「胺基」中。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的，此類溶劑不能干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物通常被稱作水合物。水合物包括含有化學計量之水的組成物以及含有可變量之水的組成物。
術語「異構物」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可能在構造(幾何異構物)或旋轉偏光平面之能力(立體異構物)方面。關於立體異構物，式(I)之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式出現。
本發明亦涵蓋經同位素標記的式I之化合物(例如經2H及14C標記之化合物)。氚化(亦即，2H或D)及碳-14(亦即，14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤佳。此外，用諸如氘之較重同位素取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求減少)，且因此在某些情況下可為較佳的。經同位素標記的式I之化合物一般可藉由遵循與下文方案及/或實例中所揭示之程序類似的程序，藉由用適當經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本揭示案亦包括含有效量的所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽(fumerate)、延胡索酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基- 2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
當與化合物一起使用時，「有效量」係有效治療或預防如本文所描述之個體之疾病或病症的量。
本揭示案中所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分運送或運輸至身體之另一器官或部分的材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症的至少一個症狀。治療包括治癒、改善或至少部分緩解病症。
除非另外指明，否則術語「病症」在本揭示案用於意謂術語疾病、病況或病痛且可與該等術語互換使用。
本揭示案中所使用之術語「投予(administer/administering/administration)」係指向個體直接投予所揭示之化合物或所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽或者組成物，或向個體投予該化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的前藥衍生物或類似物或者組成物，其可在個體之身體內形成等量的活性化合物。
本揭示案中所使用之術語「前藥」意謂可在活體內藉由代謝手段(例如藉由水解)轉化成所揭示化合物的化合物。
在一些實施例中，R1係甲基、乙基、-N(CH3)2、-N(C2H5)2。
在一些實施例中，R2係H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-或(C1-4烷基)2N(CH2)mO-。
在一些實施例中，R2係H、Cl、CH3-、-OCH3、-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2或-OCH2CH2N(CH3)2。
在一些實施例中，R3係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基。
在另一實施例中，R3係H、-CH3、-OCH3、
Figure 111139090-A0202-12-0034-284
啉基、-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2或-O(CH2)3
Figure 111139090-A0202-12-0034-285
啉基、吡啶基。
在一些實施例中，R4係選自H、-OC1-6烷基。在另一實施例中，R4係H、-OCH3。
在一些實施例中，R5係H。
在一些實施例中，R6係H、-CH3、-OCH3。
在一些實施例中，R7係H、-CH3或-OCH3。在另一實施例中，R7係H。
在一些實施例中，R8係-CH3。
在一些實施例中，R9係H、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、雜環基。
在一些實施例中，R9係H、Cl、-CH3、4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0034-286
、4-N,N-二甲基哌啶、
Figure 111139090-A0202-12-0034-287
啉。
在一些實施例中，R10係H、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些實施例中，R11係H、鹵素或C1-C6烷基。
在一些實施例中，R12係H或C1-6烷基。
在一些實施例中，m係0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中， m係0、1、2、3、4或5。在一些實施例中，m係0、1、2、3或4。在一些實施例中，m係0、1、2或3。在一些實施例中，m係0、1或2。在一些實施例中，m係0或1。在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。在一些實施例中，m係4。在一些實施例中，m係5。在一些實施例中，m係6。
在一些實施例中，n係0或1。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。
在一些實施例中，o係1、2或3。在一些實施例中，o係1或2。在一些實施例中，o係1。在一些實施例中，o係2。在一些實施例中，o係3。
本揭示案之非限制性說明性化合物包括：
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
4-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}
Figure 111139090-A0202-12-0035-288
啉；
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0035-289
；
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0035-290
；
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0035-291
；
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯 基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0036-292
；
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
1-{3-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}
Figure 111139090-A0202-12-0036-293
啉；
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0036-294
；
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-N-甲基苯胺；
4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}吡啶；
4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}
Figure 111139090-A0202-12-0036-295
啉；
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0036-296
；
1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
Figure 111139090-A0202-12-0036-297
；
4-(4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)
Figure 111139090-A0202-12-0036-298
啉；
(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺；
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0036-299
啉；
4-(3-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基 苯氧基}丙基)
Figure 111139090-A0202-12-0037-300
啉；
3-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
3-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
3-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
3-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚；
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚；
7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚；
4-{2-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]乙基}
Figure 111139090-A0202-12-0037-301
啉；
1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
Figure 111139090-A0202-12-0038-302
；
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-N-甲基苯胺；
4-(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0038-303
啉；
(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺；
(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺；
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0038-304
啉；
4-(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0038-305
啉；
(2-{5-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)二甲基胺；
[2-(2-甲氧基-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺；
4-[2-(2-甲氧基-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]
Figure 111139090-A0202-12-0038-306
啉；
[2-(2-甲氧基-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺；
4-[2-(2-甲氧基-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]
Figure 111139090-A0202-12-0038-307
啉；
4-[2-(2-甲氧基-5-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]
Figure 111139090-A0202-12-0038-308
啉；
[2-(2-甲氧基-5-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺；
4-[2-(2-甲氧基-5-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙 基]
Figure 111139090-A0202-12-0039-309
啉；
[2-(2-甲氧基-5-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯氧基)乙基]二甲基胺；
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-310
啉；
4-(2-{4-[1-(2,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-311
啉；
4-(2-{4-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-312
啉；
4-(2-{4-[1-(2,5-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-313
啉；
4-(2-{4-[1-(3-氯-2-甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-314
啉；
4-(2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-315
啉；
4-(2-氯-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-316
啉；
1-(2-氯-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)哌
Figure 111139090-A0202-12-0039-317
；
1-(2-氯-4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0039-318
；
4-(2-氯-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)
Figure 111139090-A0202-12-0039-319
啉；
1-(2-氯-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)哌
Figure 111139090-A0202-12-0039-320
；
1-(2-氯-4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0039-321
；
4-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}
Figure 111139090-A0202-12-0039-322
啉；
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
Figure 111139090-A0202-12-0039-323
；
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0040-324
；
4-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}
Figure 111139090-A0202-12-0040-325
啉；
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
Figure 111139090-A0202-12-0040-326
；
1-{2-氯-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0040-327
；
4-(4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)
Figure 111139090-A0202-12-0040-328
啉；
1-(4-{8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0040-329
；
1-(4-{1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基}苯基)哌
Figure 111139090-A0202-12-0040-330
；
1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0040-331
；
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
應理解，所有異構形式，包括其混合物，均包括在本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物及前藥可以其互變異構形式(例如醯胺或亞胺基醚)存在。所有此類互變異構形式作為本發明之一部分涵蓋在本文中。
本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物在內，意欲形成本發明之一部分。此外，本發明包含所有幾何及位置異構物。舉例而言，若本發明化合物併有雙鍵或稠合環，則順式形式與反式形式以及混合物皆包含在本發明之範圍內。本文所揭示之各化合物包括符合化合物通式結構 之所有鏡像異構物。化合物可呈外消旋或鏡像異構性純形式，或任何其他立體化學形式。分析結果可反映所收集的關於外消旋形式、鏡像異構性純形式或任何其他立體化學形式的資料。
非鏡像異構物混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析法及/或分步結晶法分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由以下方式分離：藉由使鏡像異構物混合物與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將該鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物並將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)為相應的純鏡像異構物。此外，本發明化合物中有一些可為構型異構物(例如經取代之聯芳基)且被視為本發明之一部分。鏡像異構物亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式均包含在本發明之範圍內。此外，例如，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括在本發明中。
本發明化合物之所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物及類似物)(包括該等化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯的所有立體異構物)，諸如可能由於各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異構物，包括鏡像異構形式(其可甚至在不存在不對稱碳之情況下存在)、旋轉異構形式、構型異構物及非鏡像異構形式在內，以及位置異構物(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)均涵蓋在本發明之範圍內。(舉例而言，若式(I)之化合物併入有雙鍵或稠合環，則順式及反式形式兩者以及混合物均包含在本發明之範圍內。此外，例如，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括在本發明中。)本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或可例如混合為外消旋體形式或與所有其他或其他所選立體異構物混合。本發明之對掌性中心 可具有如IUPAC 1974推薦所定義之S或R組態。使用術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及類似物意欲同樣適用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
式I之化合物可形成鹽，該等鹽亦在本發明之範圍內。除非另外指示，否則本文中提及該式之化合物應理解為包括提及其鹽。
本發明係關於作為造血祖細胞激酶1(HPK1)調節劑之化合物。
在一個實施例中，本發明化合物係造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制劑。
在一些實施例中，式I之化合物係選擇性造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制劑。
本發明係關於作為造血祖細胞激酶1(HPK1)調節劑之化合物。
在一個實施例中，本發明化合物係造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制劑。
在一些實施例中，式I之化合物係選擇性造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制劑。
本發明係關於作為FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之調節劑的化合物。
在一個實施例中，本發明化合物係FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之抑制劑。
在一些實施例中，式I之化合物係選擇性FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制劑。
本發明係針對如本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，及包含一或多種如本文所 描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物之醫藥組成物。
化合物之合成方法
本發明化合物可藉由包括標準化學方法在內之多種方法製備。適合的合成途徑描繪於下文給出之方案中。
式(I)之化合物可藉由如部分由以下合成方案所闡述之有機合成技術中已知的方法製備。在下文所描述之方案中，應充分理解，必要時，根據一般原理或化學方法，對敏感性或反應性基團使用保護基。保護基係根據有機合成之標準方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts，「有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第三版，Wiley,New York 1999)操作。此等基團係使用熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之適宜階段移除。熟習此項技術者之選擇程序以及反應條件及次序將識別式(I)之化合物中是否存在立體異構中心。因此，本發明包括兩種可能的立體異構物(除非在合成中說明)且不僅包括外消旋化合物且亦包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當化合物需要呈單一鏡像異構物或非鏡像異構物形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任何適宜中間體而獲得。可藉由此項技術中已知的任何適合方法來實現對最終產物、中間體或起始材料之拆分。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen，及L.N.Mander之「有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)」(Wiley-lnterscience,1994)。
本文中所描述之化合物可由市售起始物質製備或使用已知的有機、無機及/或酶方法合成。
化合物之製備
本發明化合物可藉由熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已 知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解的其變化形式合成。適合方法包括但不限於下文所描述之方法。本發明化合物可藉由遵循包含不同的組合中間體或化合物之序列的一般程序A中或一般程序B中所概述之步驟合成。起始材料係市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如下文所說明來製得。
一般程序A
Figure 111139090-A0202-12-0044-100
根據一般程序A合成式I之化合物的方法包含：
(a)由經取代之3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯及N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛合成經取代之乙基-2-苯甲醯基-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸酯
Figure 111139090-A0202-12-0044-101
(b)合成經取代之3-苯胺基-2-苯甲醯基-丙-2-烯酸乙酯
Figure 111139090-A0202-12-0045-102
(c)合成經取代之3-苯甲醯基-1H-喹啉-4-酮
Figure 111139090-A0202-12-0045-103
(d)合成經取代之1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉
Figure 111139090-A0202-12-0045-104
且隨後
(e)藉由進一步修飾官能基，諸如鹵素取代(藉由胺取代、藉由亞硼酸芳基化等)，或藉由醚化、水解、氧化或還原適當官能基來合成經取代之1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉。
此類修飾之一個非限制性實例可為在該系統之任何芳族環中的鹵素取代：
Figure 111139090-A0202-12-0046-105
一般程序B
Figure 111139090-A0202-12-0046-107
根據一般程序B合成式I之化合物的方法包含：
(a)合成經取代之4-氯喹啉-3-甲醛
Figure 111139090-A0202-12-0047-108
(b)合成經取代之1H-吡唑并[4,3-c]喹啉
Figure 111139090-A0202-12-0047-109
(c)合成經取代之3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉
Figure 111139090-A0202-12-0047-110
(d)合成經取代之3-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉
Figure 111139090-A0202-12-0047-112
且隨後
(e)合成經取代之1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉
Figure 111139090-A0202-12-0048-113
(f)藉由進一步修飾官能基，諸如鹵素取代(藉由胺取代、藉由亞硼酸芳基化等)，或藉由醚化、水解、氧化或還原適當官能基來合成經取代之1,3-二苯基吡唑并[4,3-c]喹啉。
使用所揭示化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療與造血祖細胞激酶1(HPK1)調節相關之疾病或病症的方法。該方法包含向需要治療與HPK1調節相關之疾病或病症的患者投予有效量的組成物及式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明係針對一種抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)之方法。該方法涉及向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物。
本發明之另一態樣係關於一種治療、預防、抑制或消除患者的與造血祖細胞激酶1(HPK1)之抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物。在一個實施例中，疾病可為但不限於癌症。
本發明亦關於造血祖細胞激酶1(HPK1)之抑制劑的用途，其用於製備在治療、預防、抑制或消除由HPK1介導之疾病或病況中使用之藥劑，其中該藥劑包含式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造供治療、預防、抑制或消除由造血祖細胞激酶1(HPK1)介導之疾病或病況用之藥劑的方法，其中該藥劑包含式(I)之化合物。
本發明之另一態樣係關於用於製造供治療與抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)相關之疾病用之藥劑的式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物在治療與抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)相關之疾病中的用途。
本發明之另一態樣係關於一種治療與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因調節相關之疾病或病症的方法。該方法包含向需要治療與FLT3調節相關之疾病或病症的患者投予有效量之組成物及式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明係針對一種抑制FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之方法。該方法涉及向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物。
本發明之另一態樣係關於一種治療、預防、抑制或消除患者的與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物。
本發明亦關於FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之抑制劑的用途，其用於製備在治療、預防、抑制或消除由FLT3介導之疾病或病況中使用之藥劑，其中該藥劑包含式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造供治療、預防、抑制或消除由FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因介導之疾病或病況用之藥劑的方法，其中該藥劑包含式(I)之化合物。
本發明之另一態樣係關於用於製造供治療與抑制FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因相關之疾病用之藥劑的式(I)之化合物。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物在治療與抑制FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因相關之疾病中的用途。
在一些實施例中，FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因係突變型FLT3基因。
本發明之另一態樣係關於一種治療癌症之方法。該方法包含向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物。
本發明之另一態樣係關於一種治療或預防癌症之方法。該方法包含向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物。
在一個實施例中，本發明係關於造血祖細胞激酶1(HPK1)之抑制劑的用途，其用於製備在治療、預防、抑制或消除與癌症相關之疾病或病症中使用之藥劑。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係選自癌症、自體免疫疾病、HBV、HIV、癌症及/或過度增生性疾病。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係癌症。
在一些實施例中，癌症係選自膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、心臟癌症、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭部、脊柱及頸部癌症、卡波西氏肉瘤、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胰臟癌、陰莖癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤癌、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、邊緣區淋巴瘤(MZL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、急性骨髓性白血病(AML)及急性前髓細胞白血病(APL)。
在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、麥克爾氏細胞癌(Merkel-cell carcinoma)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、移行細胞癌及尿道上皮癌。在一些實施例中，癌症係實體腫瘤。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係自體免疫疾病。
在一些實施例中，自體免疫疾病選自慢性阻塞性肺病(COPD)、 哮喘、支氣管炎、狼瘡、皮肌炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病及其相關併發症、異位性濕疹(異位性皮膚炎)、甲狀腺炎(橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎及自體免疫甲狀腺炎)、接觸性皮膚炎及其他濕疹性皮膚炎、發炎性腸病、干擾素病、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化。
在一些實施例中，發炎性腸病係選自克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況為病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係由選自以下之病毒引起的感染：人類腺病毒、人類細胞巨大病毒、卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒、A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、人類免疫缺乏病毒(HIV)、HPS相關漢坦病毒(hantaviruses)、辛諾布爾病毒(Sin Nombre virus)、輪狀病毒、埃可病毒(echovirus)、口蹄疫病毒、柯薩奇病毒(coxsackievirus)、西尼羅河病毒(West Nile virus)、埃博拉病毒(Ebola virus)、羅斯河病毒(Ross River virus)、人類乳頭狀瘤病毒及冠狀病毒。
在一些實施例中，病毒感染係B型肝炎病毒(HBV)感染。
在一些實施例中，病毒感染係人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係男性生育控制。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況為良性增生。
在一些實施例中，良性增生係選自前列腺之良性增生及乳腺之良性增生。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係敗血症。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係血管病症。
在一些實施例中，血管病症係選自肢端紅痛症、周圍動脈疾病、 腎動脈狹窄、柏格氏病(Buerger's disease)、雷諾氏病(Raynaud's disease)、播散性血管內凝血及腦血管疾病。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係動脈粥樣硬化病症。
在一些實施例中，動脈粥樣硬化疾病係選自心肌梗塞及中風。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係神經退化性病症。
在一些實施例中，該神經退化性病症係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、血管疾病癡呆、額顳葉型癡呆(FTD)、皮質基底核退化症(CBD)、進行性核上麻痹(PSP)、路易體性癡呆、纏結主導型老年癡呆、匹克氏病(Pick's disease，PiD)、嗜銀顆粒病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、其他運動神經元疾病、關島型帕金森氏症-癡呆複征、FTDP-17、利替可-波帝格二氏病(Lytico-Bodig disease)、多發性硬化、創傷性腦損傷(TBI)及帕金森氏病。
本發明之另一態樣係針對醫藥組成物，其包含式(I)之化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
可投予有效量的所揭示之本發明化合物以在個體中治療或預防病症及/或預防該病症之發展。
所揭示之化合物的投予可經由治療劑之任何投予模式實現。此等模式包括全身或局部投予，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或表面投予模式。
取決於預定投予模式，所揭示之組成物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、定時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或類似形式，有時呈單位劑量形式且與習知醫藥實踐一致。類似地，其亦可以靜脈內(推注及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投予，並且所有使用形式均為熟習醫藥技術者所熟知的。
說明性醫藥組成物係包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，該醫藥學上可接受之載劑為諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化之植物油)或其混合物、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦為如此，c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊狀物、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠狀物(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或褐藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要時)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之藥劑，諸如環糊精(cyclodextrin)、羥丙基環糊精、PEG400、PEG200。
液體組成物，尤其是可注射組成物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示之化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑中或與其混合，由此形成可注射等張溶液或懸浮液，該醫藥學上可接受之溶劑為諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及類似物。蛋白質，諸如白蛋白、乳糜微粒顆粒或血清蛋白質，可用於溶解所揭示之化合物。
所揭示之化合物亦可調配成栓劑形式，該栓劑可由脂肪乳液或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑。
所揭示之化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如小型單層囊泡、大 型單層囊泡及多層囊泡形式投予。脂質體可由含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼之多種磷脂形成。在一些實施例中，根據以全文引用之方式併入本文中的美國專利案第5,262,564號中所描述，將具有脂質組分之膜用藥物之水性溶液水合以形成囊封藥物之脂質層。
所揭示之化合物亦可藉由使用與所揭示之化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示之化合物亦可與作為可靶向之藥物載劑的可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括經棕櫚醯基殘基取代的聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示之化合物可與一類可用於實現藥物之控制釋放的生物可降解聚合物偶合，該等生物可降解聚合物為例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物並不與聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共價鍵結。非經腸可注射劑投予一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可製備為習知形式，如液體溶液或懸浮液或者適用於在注射前溶解於液體中之固體形式。
本發明之另一態樣係針對醫藥組成物，其包含式(I)之化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。在一些實施例中，該醫藥組成物可進一步包含另外的醫藥活性劑。在一些實施例中，該另外的治療劑係選自免疫檢查點抑制劑、基於細胞之療法及細胞介素療法。
在一些實施例中，免疫檢查點抗體係選自PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體、TIM3抗體、LAG3抗體及TIGIT抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係抗PD-1抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，基於細胞之療法係癌症疫苗。
在一些實施例中，癌症疫苗係選自抗腫瘤疫苗或基於新抗原之疫苗。
基於細胞之療法通常涉及自罹患癌症之個體，即，自血液或自腫瘤取出免疫細胞。對腫瘤具有特異性之免疫細胞將經活化、生長且返回至罹患癌症之個體，在該個體體內，該等免疫細胞提供針對該癌症之免疫反應。
在一些實施例中，該等免疫細胞係選自自然殺手細胞、淋巴激素活化之殺手細胞、細胞毒性T細胞及樹突狀細胞。
在一些實施例中，癌症疫苗係基於自然殺手細胞的。
在一些實施例中，癌症疫苗係基於淋巴激素活化之殺手細胞的。
在一些實施例中，癌症疫苗係基於細胞毒性T細胞的。
在一些實施例中，癌症疫苗係基於樹突狀細胞的。
在一些實施例中，基於細胞之療法係選自CAR-T療法(例如嵌合抗原受體T細胞，該等嵌合抗原受體T細胞為工程改造成靶向特定抗原之T細胞)、TIL療法(例如投予腫瘤浸潤淋巴球)及TCR基因療法。
在一些實施例中，細胞介素療法係介白素-2療法。
在一些實施例中，細胞介素療法係干擾素-α療法。
組成物可分別根據習知混合、造粒或包覆方法製備，且本發明醫藥組成物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
利用所揭示化合物之給藥方案係根據多種因素選擇，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病況；待治療病況之嚴重程度；投予途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。一般熟習此項技 術之醫師或獸醫可容易地確定及規定預防、對抗或停滯病況進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，根據治療病況所需，所揭示之化合物的有效劑量在約0.5mg至約5000mg所揭示之化合物的範圍內。供活體內或活體外使用之組成物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示之化合物，或在該劑量清單中自一個量至另一個量之範圍內。在一個實施例中，組成物呈帶刻痕之錠劑形式。
在一些實施例中，在抑制有需要之個體體內癌細胞之生長或增殖的方法中之使用進一步包含投予一或多種選自由以下組成之群的另外的治療劑：誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)促效劑、細胞毒性T淋巴球抗原4(CTLA-4)阻斷抗體、PD1及/或PD-L1抑制劑、分化簇47(CD47)抑制劑、OX40促效劑、GITR促效劑、CD27促效劑、CD28促效劑、CD40促效劑、CD137促效劑、鐸樣受體8(TLR8)促效劑、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3(TIM-3)抑制劑、淋巴球活化基因3(LAG-3)抑制劑、CEACAM1抑制劑、具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、含V域免疫球蛋白(Ig)T細胞活化抑制因子(VISTA)抑制劑、抗殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑、STING促效劑、第4型C-X-C趨化因子受體(CXCR-4)抑制劑、B7-H3抑制劑、CD73抑制劑、抑制性RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制劑、JAK抑制劑及PI3K抑制劑，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何組合。
在一些實施例中，在抑制有需要之個體體內癌細胞之生長或增殖的方法中之使用進一步包含投予一或多種選自由以下組成之群的另外的治療劑：美羅華(rituxan)、小紅莓(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、PDR001、TSR-001、阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗 (durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、TSR-042、BMS-986016、蘆可替尼(ruxolitinib)、N-(氰基甲基)-4-[2-(4-(N-
Figure 111139090-A0202-12-0057-332
啉基)苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、TGR1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕利布(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及伊匹單抗(ipilimumab)，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何組合。
實例
本揭示案將藉由以下實例及合成方案進一步說明，其不應理解為將本揭示案之範圍或精神限於本文所描述之特定程序。應理解，提供該等實例以說明某些實施例，且不意欲藉此限制本揭示案之範圍。還應理解，可採用多種其他實施例、修改及其等效物，熟習此項技術者可在不偏離本揭示案之精神及/或隨附申請專利範圍之範圍的情況下想到該等其他實施例、修改及其等效形式。
縮寫
Figure 111139090-A0202-12-0057-59
Figure 111139090-A0202-12-0058-60
所有合成化合物之純度及屬性均藉由在配備有PE SCIEX API 165質量偵測器、Sedex 75 ELSD偵測器及Shimadzu UV(254及215)偵測器之Shimadzu Analytical 10Avp上進行的LC-MS分析來確認。分離係用C18管柱 100×4.6mm、5.0μm、孔徑100Å、5至87之梯度的水-乙腈+0.1 TFA持續10分鐘實現。
製備型HPLC純化係在配備有SPD-10Avp偵測器及FRC-10A流份收集器之Shimadzu儀器上進行。分離係利用管柱YMC-Pack ODS-AQ 250×20mml、S-10μm、12nm、梯度溶液A-溶液B(A：1000mL H2O-226μL TFA；B：1000mL CH3CN-226μL TFA)實現。
在表1中呈現在本發明之範圍中合成之化合物的實例、供進一步參考的各化合物之MS分析結果及ID編號。
表1.化合物之實例及分析資料
Figure 111139090-A0202-12-0059-399
Figure 111139090-A0202-12-0060-63
Figure 111139090-A0202-12-0061-64
Figure 111139090-A0202-12-0062-65
Figure 111139090-A0202-12-0063-66
Figure 111139090-A0202-12-0064-67
Figure 111139090-A0202-12-0065-68
Figure 111139090-A0202-12-0066-69
Figure 111139090-A0202-12-0067-70
Figure 111139090-A0202-12-0068-71
Figure 111139090-A0202-12-0069-72
Figure 111139090-A0202-12-0070-73
Figure 111139090-A0202-12-0071-74
Figure 111139090-A0202-12-0072-75
Figure 111139090-A0202-12-0073-76
Figure 111139090-A0202-12-0074-77
Figure 111139090-A0202-12-0075-78
Figure 111139090-A0202-12-0076-79
Figure 111139090-A0202-12-0077-80
Figure 111139090-A0202-12-0078-81
中間體
在表2中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表2.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0078-398
在表3中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表3.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0078-84
Figure 111139090-A0202-12-0079-85
在表4中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表4.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0079-400
在表5中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表5.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0080-401
在表6中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表6.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0080-402
Figure 111139090-A0202-12-0081-90
在表7中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表7.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0081-403
Figure 111139090-A0202-12-0082-92
在表8中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表8.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0082-404
Figure 111139090-A0202-12-0083-95
在表9中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表9.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0084-405
Figure 111139090-A0202-12-0085-97
在表10中呈現在本發明之範圍中合成且可用於製備本發明中所描述之化合物的中間體之實例、供進一步參考之各化合物的MS分析結果及ID編號。
表10.可用於化合物之製備的中間體之實例.
Figure 111139090-A0202-12-0085-406
Figure 111139090-A0202-12-0086-99
化合物之製備的一般合成程序及實例.
中間體之製備.
製備1： 3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉
Figure 111139090-A0202-12-0086-114
將3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(P1-1)(6.0g，22mmol)及DMF-DMA(13.2g，110mmol)之混合物攪拌並在回流下加熱8小時，接著減壓濃縮，得到7.25g(100%)2-[(3-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P1-2)，其不經純化即用於下一步驟。
將2-[(3-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P1-2)(6.4g， 119mmol)、對甲氧苯胺(2.9g，23mmol)及無水EtOH(100mL)之混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC，用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到7.0g(88%)呈Z-異構物與E-異構物之混合物形式的2-[(3-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P1-3)。
將2-[(3-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P1-3)(3.00g，7.42mmol)添加至在200℃攪拌之Ph2O(50mL)中。在200-230℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，冷卻至環境溫度，並將其倒入己烷(200mL)中。將所得混合物攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱並用己烷洗滌，得到0.50g(19%)呈褐色固體狀之3-[(3-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P1-4)。
將3-[(3-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P1-4)(0.50g，1.40mmol)、3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽(0.29g，1.68mmol)、AcOK(0.165g，1.68mmol)及AcOH(10mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由用AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.35g(55%)呈淺褐色固體狀之3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.55(s,1H),8.23-8.15(m,3H),7.75-7.73(m,1H),7.58-7.51(m,5H),6.87(s,1H),3.66(s,3H),2.41(s,3H),2.37(s,3H)。
製備2： 3-(4-溴-3-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P40)
Figure 111139090-A0202-12-0087-116
該化合物係根據 製備1 中所描述之程序，使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯，用苯胺替代對甲氧苯胺且用苯基肼鹽酸鹽替代3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽合成。將產物藉由LCMS分析：[MH+] 434,435。
製備3： 3-(4-溴-3-氯苯基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P41)
Figure 111139090-A0202-12-0088-117
該化合物係根據 製備1 中所描述之程序，使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯且用苯基肼鹽酸鹽替代3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽合成。將產物藉由LCMS分析。
製備4： 3-(4-溴-3-氯苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P42)
Figure 111139090-A0202-12-0088-118
該化合物係根據 製備1 中所描述之程序，使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯並用苯胺替代對甲氧苯胺合成。將產物藉由LCMS分析。
製備5： 3-(4-溴-3-氯苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P43)
Figure 111139090-A0202-12-0088-119
該化合物係根據 製備1 中所描述之程序，使用3-(4-溴-3-氯苯基)-3-側氧基 丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯並用苯基肼鹽酸鹽替代3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽合成。將產物藉由LCMS分析。
製備6： 3-(4-溴苯基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P44)
Figure 111139090-A0202-12-0089-120
該化合物係根據 製備1 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯替代3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯並用苯基肼鹽酸鹽替代3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽合成。將產物藉由LCMS分析。
製備7： 1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P2,1.79)
Figure 111139090-A0202-12-0089-121
將3-(3-甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(P2-1)(51g，230mmol)及DMF-DMA(136g，1.14mmol)之混合物攪拌並在回流下加熱8小時，接著減壓濃縮，得到粗62.0g(97%)3-(二甲基胺基)-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P2-2)，其不經純化即用於下一步驟。
將3-(二甲基胺基)-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P2-2)(15g，55mmol)、對甲氧苯胺(8.1g，65mmol)及無水EtOH(100mL)之混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC，用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到14.0g(73%)呈Z-異構物與E-異構物之混合物形式的(2E)-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2- 烯酸乙酯(P2-3)。
將(2E)-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]-2-[(3-甲氧基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P2-3)(14.0g，40mmol)添加至在200℃攪拌之Ph2O(50mL)中。在200-230℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，冷卻至環境溫度，並將其倒入己烷(200mL)中。將所得混合物攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱並用己烷洗滌，得到5.70g(44%)呈褐色固體狀之6-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P2-4)。
將6-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P2-4)(0.435g，1.43mmol)、3-溴苯基肼鹽酸鹽(0.479g，2.15mmol)、AcOK(0.210g，2.15mmol)及AcOH(10mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由用AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.20g(31%)呈淺褐色固體狀之標題化合物P2(1.79)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.42(s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.57(s,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.43(d,J=6.6Hz,1H),7.10(d,J=6.2Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.60(s,3H)。
製備8： 1-(5-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P3,1.6)
Figure 111139090-A0202-12-0090-123
將6-甲氧基-3-[(3-甲氧基苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P2-4)(0.30g，0.97mmol)、3-氯-6-甲基苯基肼鹽酸鹽(0.243g，1.26mmol)、AcOK(0.165g，1.68mmol)及AcOH(7mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.18g(43%)呈淺褐色固體狀之標題化合物P3(1.6)。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6 )：9.45(s,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.76(d,J=6.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.52(t,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=6.4Hz,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),6.55(d,J=2.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.53(s,3H),1.96(s,3H)。
製備9： 1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P4，1.9)
Figure 111139090-A0202-12-0091-124
將3-(3,4-二甲基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(P4-1)(12.1g，55mmol)及DMF-DMA(33.0g，275mmol)之混合物攪拌並在回流下加熱8小時，接著減壓濃縮，得到15.0g(99%)3-(二甲基胺基)-2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P4-2)，其不經純化即用於下一步驟。
將3-(二甲基胺基)-2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]丙-2-烯酸乙酯(P4-2)(15g，55mmol)、對甲氧苯胺(8.1g，65mmol)及無水EtOH(100mL)之混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC， 用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到14.0g(73%)呈Z-異構物與E-異構物之混合物形式的2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P4-3)。
將2-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸酯(P4-3)(14.0g，40mmol)添加至在200℃攪拌之Ph2O(50mL)中。在200-230℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，冷卻至環境溫度，並將其倒入己烷(200mL)中。將所得混合物攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱並用己烷洗滌，得到5.70g(44%)呈褐色固體狀之3-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P4-4)。
將3-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P4-4)(0.500g，1.63mmol)、3-氯-6-甲基苯基肼鹽酸鹽(0.470g，2.44mmol)、AcOK(0.24g，2.44mmol)及AcOH(7mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.35g(55%)呈淺褐色固體狀之標題化合物P4。將產物藉由LCMS分析。
製備10： 1-(3-溴苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P5，1.12)
Figure 111139090-A0202-12-0092-125
將3-[(3,4-二甲基苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P4-4)(0.50g，1.63mmol)、3-溴苯基肼鹽酸鹽(0.546g，2.44mmol)、AcOK(0.24g，2.44mmol)及AcOH(7mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過 濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.36g(48%)呈淺褐色固體狀之標題化合物P5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.45(s,1H),8.14-8.12(m,2H),7.93-7.81(m,4H),7.71-7.68(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.35-7.34(m,1H),6.88-6.87(m,1H),3.59(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H)。
製備11： 3-(3-溴苯基)-1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P6)
Figure 111139090-A0202-12-0093-126
向化合物3-[(3-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P1-4)(0.420g，1.18mmol)及2,3-二甲基苯基肼鹽酸鹽(0.303g，1.76mmol)於AcOH(10ml)中之混合物中添加AcOK(0.165g，1.76mmol)，並在110℃下將混合物攪拌7小時。接著，將混合物冷卻至室溫並過濾出沈澱。將固體自AcOH(10ml)再結晶，過濾，用Et2O洗滌，得到0.200g含60%含量P6之粗產物。將產物藉由LCMS分析。
製備12： 3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)
Figure 111139090-A0202-12-0094-127
將3-(4-溴苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(P7-1)(5.2g，19mmol)及DMF-DMA(13.2g，110mmol)之混合物攪拌並在回流下加熱8小時，接著減壓濃縮，得到6.20g(99%)2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P7-2)，其不經純化即用於下一步驟中。
將2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P7-2)(3g，9mmol)、對甲氧苯胺(1.35g，11mmol)及無水EtOH(100mL)之混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC，用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到3.1g(83%)呈Z-異構物及E-異構物之混合物形式的2-[(4-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P7-3)。
將2-[(4-溴苯基)羰基]-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P7-3)(3.00g，7.42mmol)添加至在200℃攪拌之Ph2O(50mL)中。在200-230℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，冷卻至環境溫度，並將其倒入己烷(200mL)中。 將所得混合物攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱並用己烷洗滌，得到0.50g(19%)呈褐色固體狀之3-[(4-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P7-4)。
將3-[(4-溴苯基)羰基]-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P7-4)(0.50g，1.40mmol)、3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽(0.29g，1.68mmol)、AcOK(0.165g，1.68mmol)及AcOH(10mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.35g(55%)呈淺褐色固體狀之標題化合物P7。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.79(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.64-7.61(m,2H),7.54(s,2H),6.87(s,1H),3.57(s,3H),2.41(s,3H),2.38(s,3H)。
製備13： 3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)
Figure 111139090-A0202-12-0095-128
將乙基3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7-2，參見 製備12 )(3g，9mmol)、苯胺(1.04g，11mmol)及無水EtOH(100 mL)之混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC，用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到2.0g(58%)呈Z-異構物及E-異構物之混合物形式的2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P8-1)。
將2-[(4-溴苯基)羰基]-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P8-1)(5.0g，13.3mmol)添加至在200℃攪拌之Ph2O(50mL)中。在200-230℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，冷卻至環境溫度，並將其倒入己烷(200mL)中。將所得混合物攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱並用己烷洗滌，得到0.50g(19%)呈褐色固體狀之3-[(4-溴苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P8-2)。
將3-[(4-溴苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P8-2)(1.6g，4.8mmol)、3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽(0.73g，5.3mmol)、AcOK(0.165g，1.68mmol)及AcOH(10mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.4g(19%)呈淺褐色固體狀之標題化合物P8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.63(s,1H),8.20(d,J=8Hz,1H),8.09-8.07(d,J=8Hz,2H),7.80-7.75(m,3H),7.56-7.49(m,3H),7.47(s,2H),2.41(s,3H),2.36(s,3H)。
製備14 ：3-(4-溴苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P9)
Figure 111139090-A0202-12-0096-129
將3-[(4-溴苯基)羰基]喹啉-4(1H)-酮(P8-2，參見 製備13 )(0.55g，1.17mmol)、苯基肼鹽酸鹽(0.36g，2.5mmol)、AcOK(0.165g，1.68mmol)及AcOH(10mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到 0.30g(45%)呈淺褐色固體狀之標題化合物P9。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.59(s,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.1(d,J=8.0Hz,2H),7.82-7.75(m,8H),7.50-7.49(m,2H)。
製備15 ：4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P10)
Figure 111139090-A0202-12-0097-407
在環境溫度下，將4-羥基-3-甲氧基苯甲酸(13.25g，78mmol)、苯甲基溴(33.7g，197mmol)、K2CO3(38.1g，276mmol)及DMF(75mL)之混合物攪拌12小時，經由矽藻土墊過濾，並減壓濃縮濾液。將殘餘物用水(200mL)處理，過濾出所形成之沈澱並藉由凍乾進行乾燥，得到27.2g(99%)4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸苯甲酯(P10-1)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.49(s,2H),7.46-7.44(m,4H),7.42-7.38(m,4H),7.36-7.32(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,2H),5.18(s,2H),3.82(s,3H)。
將4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸苯甲酯(P10-1)(27.2g，78mmol)、KOH(6.5g，117mmol)、MeOH(200mL)及水(15mL)之混合物攪拌並在回流下加熱2小時，減壓濃縮至初始體積之2/3，並酸化至pH=1-2。過濾出所 形成之沈澱，用水洗滌，並藉由凍乾進行乾燥，得到呈白色固體狀之4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(P10-2，17.5g，88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：12.60(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.81(s,3H)。
在50℃下，將4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸(P10-2，17.5g，68mmol)、CDI(12.1g，75mmol)及乙酸乙酯(200mL)之混合物攪拌3小時，形成咪唑化物溶液。在60℃下，將MgCl2(25.8g，271mmol)、丙二酸乙酯之鉀鹽(23.0g，136mmol)及THF(200mL)之混合物攪拌3小時，且接著添加該咪唑化物溶液。將所得混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，冷卻，並用10% HCl水溶液處理以溶解所形成之沈澱。分離有機層，將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC，用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到14.7g(66%)3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-側氧基丙酸乙酯(P10-3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),5.2(s,2H),4.14-4.08(m,4H),3.83(s,3H).1.2-1.6(t,3H)。
將3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3-側氧基丙酸乙酯(P10-3)(14.7g，45mmol)及DMF-DMA(58.0g，675mmol)之混合物攪拌並在回流下加熱8小時，接著減壓濃縮，得到17.25g(99%)(2Z)-2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P10-4)，其不經純化即用於下一步驟。
將2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P10-4)(16.13g，58mmol)及對甲氧苯胺(8.61g，70mmol)以及無水EtOH(100mL)之混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC，用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到14.8g(72%)呈Z-異構物與E-異構物之混合物形式的(2Z)-2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰 基}-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P10-5)。
將2-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-3-[(4-甲氧基苯基)胺基]丙-2-烯酸乙酯(P10-5，7.00g，15.16mmol)添加至在200℃攪拌之Ph2O(100mL)中。在200-230℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，冷卻至環境溫度，並將其倒入己烷(200mL)中。將所得混合物攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱並用己烷洗滌，得到2.50g(40%)3-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P10-6)。
將3-{[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]羰基}-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P10-6，1.65g，3.98mmol)、3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽(0.82g，4.77mmol)、AcOK(0.48g，4.77mmol)及AcOH(30mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到1.10g(53%)3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P10-7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.41(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.64(dd,J1=8.3Hz,J2=1.5Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7,55(s,1H),7.51-7.38(m,8H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),6.86-6.85(m,1H),5.19(s,2H),3.90(s,3H),3.53(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
在環境溫度下，在20atm下將3-[4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P10-7，1.00g，1.93mmol)、EtOAc(20mL)、DMF(4mL)及Ni/Re(300mg)之混合物氫化16小時，經由矽藻土墊過濾，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由自丙酮再結晶來純化，得到0.51g(62%)呈略帶黃色之固體狀的4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P10)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.73(br.,1H),9.41(s,1H),8.00(br.,1H),7.51-7.36(m,6H),6.99-6.90(m,2H),3.87(s,3H),3.50(s,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H)。
製備16： 5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P27)
Figure 111139090-A0202-12-0100-132
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羥基-3-甲氧基苯甲酸合成。將產物藉由LCMS分析。
製備17： 4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P28)
Figure 111139090-A0202-12-0100-133
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用苯胺替代對甲氧苯胺合成。將產物藉由LCMS分析。
製備18： 5-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P29)
Figure 111139090-A0202-12-0100-134
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羥基-3-甲氧基苯甲酸並用苯胺替代對甲氧苯胺合成。將產物藉由LCMS分析。
製備19： 2-甲氧基-4-(1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P30)
Figure 111139090-A0202-12-0101-135
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼並用苯胺替代對甲氧苯胺合成。將產物藉由LCMS分析。
製備20： 2-甲氧基-4-(8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P31)
Figure 111139090-A0202-12-0101-136
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。將產物藉由LCMS分析。
製備21： 2-甲氧基-5-(1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P32)
Figure 111139090-A0202-12-0101-137
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼，用苯胺替代對甲氧苯胺，並用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羥基-3-甲氧基苯甲酸合成。將產物藉由LCMS分析。
製備22： 2-甲氧基-5-(8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P33)
Figure 111139090-A0202-12-0101-138
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼並用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸替代4-羥基-3-甲氧基苯甲酸合成。將產物藉由LCMS分析。
製備23： 4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P34)
Figure 111139090-A0202-12-0102-142
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用對甲苯胺替代對甲氧苯胺合成。將產物藉由LCMS分析。
製備24： 4-[1-(2,4-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P35)
Figure 111139090-A0202-12-0102-141
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用對甲苯胺替代對甲氧苯胺並用2,4-二甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。將產物藉由LCMS分析。
製備25： 4-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P36)
Figure 111139090-A0202-12-0102-139
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用對甲苯胺替代對甲氧苯胺並用2,3-二甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。將產物藉由LCMS分析。
製備26： 4-[1-(2,5-二甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P37)
Figure 111139090-A0202-12-0103-143
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用對甲苯胺替代對甲氧苯胺並用2,5-二甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。將產物藉由LCMS分析。
製備27： 4-[1-(3-氯-2-甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P38)
Figure 111139090-A0202-12-0103-144
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用對甲苯胺替代對甲氧苯胺並用3-氯-2-甲基苯基肼替代3,4-二甲基苯基肼合成。將產物藉由LCMS分析。
製備28： 4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P39)
Figure 111139090-A0202-12-0103-145
該化合物係根據 製備15 中所描述之程序，使用對三氟甲氧基苯胺替代對甲 氧苯胺合成。將產物藉由LCMS分析。
製備29： 3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)喹啉-4(1H)-酮(P11)
Figure 111139090-A0202-12-0104-146
將3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3-側氧基丙酸乙酯(P11-1)(10g，42.3mmol)及DMF-DMA(27.2g，228mmol)之混合物在回流下加熱8小時並減壓濃縮，得到12.32g(97%)2-(l,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P11-2)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
將2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P11-2)(10.0g，34.3mmol)、苯胺(3.50g，37.8mmol)及無水EtOH(100mL)之混合物攪拌並在回流下加熱隔夜，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽CC，用己烷與EtOAc(10：1)之混合物溶析，得到8.15g(70%)呈Z-異構物及E-異構物之混合物形式的2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(P11-3)。
將2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)-3-(苯基胺基)丙-2-烯酸乙酯(5.0g，14.8mmol)添加至在200℃攪拌之Ph2O(50mL)中。在200-230℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，冷卻至環境溫度，並將其倒入己烷(100mL)中。將所得混合物攪拌30分鐘。過濾出所形成之沈澱並用己烷洗滌，得到1.64g(38%)3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)喹啉-4(1H)-酮(P11)。
製備30： 3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P12)
Figure 111139090-A0202-12-0105-147
該化合物係根據 製備29 中所描述之程序，使用4-甲氧基苯胺替代苯胺合成。將產物藉由LCMS分析。
製備31： 4-氯喹啉-3-甲醛(P13)
Figure 111139090-A0202-12-0105-148
先藉由在惰性氛圍中將POCl3(23mL，246mmol)逐滴添加至經攪拌之DMF(50mL)中，維持-5-0℃溫度，隨後在環境溫度下將混合物攪拌30分鐘，製備出維爾斯邁爾試劑(Vilsmeier reagent)。接著，將1-(2-胺基苯基)乙酮(5.0mL，41mmol)經30分鐘逐滴添加至經攪拌之混合物中。將反應混合物攪拌並在60℃加熱16小時，冷卻至環境溫度，並倒入劇烈攪拌的碎冰(400g)與水(200mL)之混合物中，並藉由逐份添加NaHCO3將其中和至pH 6-7。過濾出沈澱，將其溶解於CHCl3中，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由用EtOAc與庚烷(1：2)之混合物再結晶來純化，得到4.45g(57%)4-氯喹啉-3-甲醛(P13)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.55(s,1H),9.14(s,1H),8.41(m,1H),8.16(m,1H),8.04(m,1H),7.88(m,1H)。
製備32： 4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛(P14)
Figure 111139090-A0202-12-0105-150
該化合物係根據 製備31 中所描述之程序，使用1-(2-胺基-5-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-胺基苯基)乙酮合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.55(s,1H),8.99(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.67(m,1H),7.60(m,1H),4.00(s,3H)。
製備33： 4-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲醛(P15)
Figure 111139090-A0202-12-0106-152
該化合物係根據 製備31 中所描述之程序，使用1-(2-胺基-3-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-胺基苯基)乙酮合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.55(s,1H),9.06(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),4.01(s,3H)。
製備34： 4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲醛(P16)
Figure 111139090-A0202-12-0106-153
該化合物係根據 製備31 中所描述之程序，使用1-[2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基]乙酮替代1-(2-胺基苯基)乙酮合成。
製備35： 1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P17)
Figure 111139090-A0202-12-0106-154
將4-氯喹啉-3-甲醛(P13,4.0g，21mmol)及水合肼(40mL)之混合物攪拌並在120℃加熱15小時，冷卻至環境溫度，並將其倒入經攪拌之冷水(250mL)中。過濾出所形成之沈澱，用水、乙醚洗滌，並在60℃乾燥，得到3.41g(96%)1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P17)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.33(s,1H),9.24(s,1H),8.42(m,2H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.74(m,2H)。
製備36： 8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P18)
Figure 111139090-A0202-12-0107-155
該化合物係根據 製備35 中所描述之程序，使用4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛替代4-氯喹啉-3-甲醛合成，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.11(s,1H),9.08(s,1H),8.36(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.88(d,J=2.8Hz,1H),7.38(dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.8Hz,1H),3.95(s,3H)。
製備37： 6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P19)
Figure 111139090-A0202-12-0107-156
該化合物係根據 製備35 中所描述之程序，使用4-氯-8-甲氧基喹啉-3-甲醛替代4-氯喹啉-3-甲醛合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.25(brs,1H),9.17(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),3.98(s,3H)。
製備38： 3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P20)
Figure 111139090-A0202-12-0107-157
向1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P17，參見 製備35 )(3.40g，20mmol)及K2CO3(6.90g，50mmol)於DMF(200mL)中之經攪拌混合物中添加I2(10.15g，40mmol)。在55℃下，將混合物攪拌18小時並倒入冰冷的水(300mL)中。過濾出所形成之沈澱，用水洗滌，並在60℃下乾燥，得到5.81g(98%)3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P20)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 14.75(s,1H),8.89(s,1H), 8.41(m,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.81(m,1H),7.74(m,1H)。
製備39： 3-碘-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P21)
Figure 111139090-A0202-12-0108-158
該化合物係根據 製備38 中所描述之程序，使用8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P18)替代1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.57(s,1H),8.73(s,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.0Hz,1H),3.95(s,3H)。
製備40： 3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P22)
Figure 111139090-A0202-12-0108-159
該化合物係根據 製備38 中所描述之程序，使用6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P19)替代1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 14.69(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),3.99(s,3H)。
製備41： 3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P23)
Figure 111139090-A0202-12-0108-160
使3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P20，參見 製備38 )(5.31g，18mmol)、3,4-二甲氧基硼酸(3.93g，21.6mmol)及Na2CO3(5.72g，54mmol)、Pd(PPh3)4(1.04g，0.9mmol)、二
Figure 111139090-A0202-12-0108-333
烷(150mL)及水(30mL)之混合物脫氣，在100℃下在Ar氛圍中攪拌15小時，冷卻，用水(450mL)稀釋，並用i-PrOAc(3×150mL)萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物用MTBE處理，過濾，並在60℃下乾燥，得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并 [4,3-c]喹啉(P23)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.33(s,1H),9.49(s,1H),8.47(m,1H),8.15(m,1H),7.77(m,2H),7.66(m,1H),7.60(m,1H),7.47(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H)。
製備42： 3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)
Figure 111139090-A0202-12-0109-161
該化合物係根據 製備41 中所描述之程序，使用3-碘-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P21)替代3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.18(s,1H),9.34(s,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=2.8Hz,1H),7.65(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =1.6Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.41(dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.85(s,3H)。
製備43： 3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)
該化合物係根據 製備41 中所描述之程序，使用3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P22)代替3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.28(s,1H),9.43(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.65(m,2H),7.59(s,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H)。
化合物之代表性實例
實例1 ：3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-
Figure 111139090-A0202-12-0109-334
啉-4-基乙基)-2H- 吡唑并[4,3-c]喹啉(1.40)及3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-
Figure 111139090-A0202-12-0110-335
啉-4-基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.40a)
Figure 111139090-A0202-12-0110-162
在環境溫度下，將3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)(198mg，0.59mmol)、Cs2CO3(385mg，1.18mmol)、4-(2-氯乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0110-336
啉鹽酸鹽(110mg，0.59mmol)及DMF(2mL)之混合物攪拌48小時，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，並減壓濃縮。對殘餘物進行HPLC純化，得到17mg(6%)3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-
Figure 111139090-A0202-12-0110-337
啉-4-基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P26,1.40)及50mg(19%)3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2-(2-
Figure 111139090-A0202-12-0110-338
啉-4-基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P26A)。使用2D-NOESY NMR光譜法進行結構指定。P26(1.40)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.29(s,1H),8.11(d,J=9.2Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.58(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.46(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),5.03(t,J=7.0Hz,2H),4.02(s,3H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.53(m,4H),2.91(t,J=7.0Hz,2H),2.51(m,4H)；LCMS(ESI)m/z 449.5[M+H]+。P26A：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.84(s,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.31(m,3H),7.23(m,1H),4.58(t,J=6.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.43(m,4H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),2.25(m,4H)；LCMS(ESI)m/z 449.5[M+H]+。
實例2 ：1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.1).
Figure 111139090-A0202-12-0111-163
在密封管中，在惰性氛圍中，在100℃下將3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P1)(50.0mg，0.109mmol)、4-二甲基胺基-哌啶(21.0mg，0.163mmol)、t-BuONa(21.0mg，0.218mmol)、XPhos(5.1mg，0.011mmol)、Pd(OAc)2(1.2mg，0.005mmol)及脫氣之二
Figure 111139090-A0202-12-0111-339
烷(1mL)之混合物攪拌隔夜，冷卻，經由矽藻土墊過濾，並減壓濃縮。對殘餘物進行二氧化矽FC，用DCM與EtOAc之混合物(25至50%)溶析，得到17.0mg(33%)呈略帶黃色之固體狀的1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.37(s,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.50-7.39(m,4H),7.34-7.31(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.97(d,J=2.7Hz,1H),3.98-3.94(m,2H),3.58(s,3H),3.22-3.11(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.75(s,6H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.29-2.25(m,2H),1.97-1.88(m,2H)。
實例3 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-
Figure 111139090-A0202-12-0111-340
啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.2).
Figure 111139090-A0202-12-0111-164
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用
Figure 111139090-A0202-12-0111-341
啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.39(s,1H),8.19(d,J=9.4Hz,1H),7.59-7.39 (m,6H),7.35-7.32(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.99-6.98(m,1H),3.91-3.89(m,4H),3.57(s,3H),3.30-3.28(m,4H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)。
實例4 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0112-342
-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.3).
Figure 111139090-A0202-12-0112-165
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用N-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0112-343
替代4-二甲基胺基-哌啶合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.37(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.55-7.38(m,7H),7.11-7.09(m,1H),6.87(d,J=2.7Hz,1H),3.54(s,3H),3.26-3.23(m,4H),2.51-2.48(m,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.24(s,3H)。
實例5 ：1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.4)。
Figure 111139090-A0202-12-0112-166
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P2)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。產率21%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.41(s,1H),8.10(d,J=9.1Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.53-7.51(m,3H),7.40- 7.38(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.10(t,J=7.4Hz,2H),6.92(s,1H),3.95-3.87(m,4H),3.55(s,3H),3.35-3.28(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.51-2.48(m,6H),2.00-1.94(m,2H),1.66-1.60(m,2H)。
實例6 ：8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-[3-(4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0113-344
-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.5).
Figure 111139090-A0202-12-0113-167
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P2)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用1-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0113-345
替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產率44%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.42(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.59(m,3H),7.42-7.38(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.92-6.91(m,1H),3.87(s,3H),3.55(s,3H),3.31-3.22(m,7H),2.27-2.20(m,4H)。
實例7 ：1-{3-[8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.7)
Figure 111139090-A0202-12-0113-169
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用P3替代P1並使用4-二甲基胺基-哌啶合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.64-6.62(m,1H),3.88(s,3H),3.82-3.79(m,2H),3.50(s,3H),3.31(br.,1H),2.74-2.67(m,2H),2.31-2.29(br,6H),1.86-1.81(m,5H),1.56-1.57(m,2H)。
實例8 ：8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-(4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0114-346
-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.8)
Figure 111139090-A0202-12-0114-170
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用1-(5-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P3)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用1-甲基-哌
Figure 111139090-A0202-12-0114-347
替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產率18%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),771(d,J=7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.24-718(m,2H),7.10-7.07(m,1H),6.64-6.63(m,1H),3.88(s,3H),3.50(s,3H),3.19-3.15(m,2H),2.44-2.41(m,2H),2.19(s,3H),1.82(s,3H)。
實例9 ：1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-4-甲基苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.10).
Figure 111139090-A0202-12-0115-171
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P4)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。產率53%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J=8.8 1H),742-7.34(m,3H),7.27-7.21(m,1H),7.19-7.18(m,1H),6.64-6.62(m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.50(s,3H),2.75-2.68(m,2H),2.36-2.32(m,9H),1.91-1.80(m,5H),1.59-1.50(m,2H)。
實例10 ：3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1-[2-甲基-5-(4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0115-348
-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.11).
Figure 111139090-A0202-12-0115-172
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P4)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用1-甲基-哌
Figure 111139090-A0202-12-0115-349
替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產率41%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.45(s,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.42-7.34(m,4H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),7.17-7.18(m,1H),6.64-6.63(m,1H),3.50(s,3H),3.19-3.16(m,4H),2.44-2.41(m,4H),2.36(s,3H),2.32(s, 3H),2.20-2.18(m,3H),1.82(s,3H)。
實例11 ：1-{3-[3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.13)
Figure 111139090-A0202-12-0116-173
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用1-(3-溴苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P5)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。
實例12 ：1-{3-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.14).
Figure 111139090-A0202-12-0116-174
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(3-溴苯基)-1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P6)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。產率12%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.42(s,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.69-7.31(m,7H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),6.49(d,J=2.6Hz,1H),3.91(m,2H),3.42(s,3H),2.77(t,J=12.1,2H),2.53(s,3H),2.42(s,3H),2.00(m,2H),1.81(s,3H),1.64(m,2H)。
實例13 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-(4-
Figure 111139090-A0202-12-0117-350
啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.15)
Figure 111139090-A0202-12-0117-175
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用
Figure 111139090-A0202-12-0117-351
啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產率22%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.39(s,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.48(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),7.01-6.96(m,1H),3.96-3.89(m,4H),3.58(s,3H),3.34-3.26(m,4H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)。
實例14 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[4-(4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0117-352
-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.16)
Figure 111139090-A0202-12-0117-176
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用1-甲基-哌
Figure 111139090-A0202-12-0117-353
替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產 率29%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.38(s,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.47(s,2H),7.38(dd,J1=9.0Hz,J2=2.8Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.86(d,J=2.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.29-3.20(m,4H),2.53-2.44(m,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.24(s,3H)。
實例15 ：1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.17)
Figure 111139090-A0202-12-0118-177
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉合成。產率5%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.37(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),7.39(d,J=6.5Hz,1H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),3.94-3.91(m,2H),3.53(s,3H),3.45-3.40(m,1H),2.82-2.78(m,2H),2.51-2.47(m,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.64-1.56(m,2H)。
實例16 ：N-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N',N'-三甲基丙-1,3-二胺(1.18)
Figure 111139090-A0202-12-0119-178
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用N,N,N'-三甲基丙-1,3-二胺替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產率17%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.37(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,2H),7.53-7.46(m,3H),7.38(d,J=6.8Hz,1H),6.89-6.87(m,3H),3.53(s,3H),3.45-3.42(m,2H),2.98(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H),2.23-2.21(m,5H),1.74-1.68(m,2H)。
實例17 ：1-(3,4-二甲基苯基)-3-(4-
Figure 111139090-A0202-12-0119-354
啉-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.20)
Figure 111139090-A0202-12-0119-179
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用
Figure 111139090-A0202-12-0119-355
啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產率39%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.51(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=8.2Hz,2H),7.71(t,J=7.0Hz,1H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.43-7.36(m,3H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),3.97-3.87(m,4H),3.35-3.25(m,4H),2.45(s,3H),2.40(s,3H)。
實例18 ：1-(3,4-二甲基苯基)-3-[4-(4-甲基哌
Figure 111139090-A0202-12-0120-356
-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.21)
Figure 111139090-A0202-12-0120-180
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用1-甲基-哌
Figure 111139090-A0202-12-0120-357
替代4-二甲基胺基-哌啶合成。產率13%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.50(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.64(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),3.39-3.36(m,4H),2.67-2.65(m,4H),2.44(s,3H),2.41(s,3H),2.38(s,3H)。
實例19 ：3-(4-
Figure 111139090-A0202-12-0120-358
啉-4-基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.23)
Figure 111139090-A0202-12-0120-181
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(參見 製備14 )替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用
Figure 111139090-A0202-12-0120-359
啉替代4-二甲基胺基-哌啶合成。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.52(s,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.72-7.60(m,7H),7.40-7.36(m,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),3.93-3.91(m,4H),3.30-3.25(m,4H)。
實例20 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-(哌
Figure 111139090-A0202-12-0120-360
-1-基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.41)
Figure 111139090-A0202-12-0121-182
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用哌
Figure 111139090-A0202-12-0121-361
替代4-二甲基胺基-哌啶合成。
實例21 ：N-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N',N'-三甲基丙-1,3-二胺(1.42)
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用N,N,N'-三甲基丙-1,3-二胺替代4-二甲基胺基-哌啶合成。
實例22 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-(4-吡啶-4-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.19)
Figure 111139090-A0202-12-0121-183
將3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P7，140mg，0.305mmol)、吡啶-4-基硼酸(45mg.0.366mmol)、碳酸銫(199mg，0.611mmol)、Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)及二
Figure 111139090-A0202-12-0121-362
烷(5mL)之經脫氣混合物攪拌並在密封管中，在100℃下加熱12小時，冷卻，用EtOAc稀釋，並經由矽藻土墊過濾。將濾液用NaHCO3飽和水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥， 並減壓蒸發。對殘餘物進行二氧化矽CC，用DCM與EtOAc(9：1)之混合物溶析，得到100mg(71%)呈白色固體狀之標題化合物1.19。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：9.72(s,1H),8.97(d,J=6.0Hz,2H),8.36(d,J=8.4Hz,2H),8.24-8.18(m,5H),7.62(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.55-7.53(m,3H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),2.42(s,3H),2.39(s,3H)。
實例23 ：4-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基}-N-甲基-2-[(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基]嘧啶-5-甲醯胺-化合物44.該化合物係根據 實例19 中所描述之程序，使用4-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基}-2-[(2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基]嘧啶-5-甲酸替代4-{[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基}-2-{[3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}嘧啶-5-甲酸並用甲胺鹽酸鹽替代乙胺鹽酸鹽合成。
實例24 ：1-(3,4-二甲基苯基)-3-(4-哌
Figure 111139090-A0202-12-0122-363
-1-基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.22)
Figure 111139090-A0202-12-0122-184
該化合物係根據 實例2 中所描述之程序，使用3-(4-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P8)替代3-(3-溴苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉並用哌
Figure 111139090-A0202-12-0122-364
-1-甲酸三級丁酯替代4-二甲基胺基-哌啶合成。4-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}哌
Figure 111139090-A0202-12-0122-365
-1-甲酸三級丁酯(1.22.1)產率40%。
在環境溫度下，將1.22.1(50.0mg，0.094mmol)、DCM(1mL)及TFA(0.3mL)之混合物攪拌2小時，用DCM(5mL)稀釋，用10% NaHCO3 水溶液、水洗滌，在Na2SO4下乾燥，並減壓濃縮。對殘餘物進行HPLC純化，藉由用過量的HCl於二
Figure 111139090-A0202-12-0123-366
烷中之3M溶液處理所得TFA鹽於DCM中之溶液，隨後用Et2O稀釋將該TFA鹽轉化成HCl鹽。將所形成之沈澱藉由離心分離，用Et2O洗滌兩次，並乾燥，得到12.0mg(28%)標題化合物1.22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.91(s,1H),9.51(br s,2H),8.50(d,J=8.7Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,2H),7.99(t,J=8.3Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.43-7.37.526(s,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),3.61-3.50(m,4H),3.29-3.17(m,4H),2.43(s,3H),2.37(s,3H)。
實例25 ：2-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯氧基}-N,N-二甲基乙胺(1.24)
Figure 111139090-A0202-12-0123-186
在50℃下，將4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P10，100mg，0.235mmol)、K2CO3(83mg，0.600mmol)、(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(1.24.1)(44mg，0.305mmol)及DMF(1mL)之混合物攪拌16小時，冷卻至環境溫度，並用水(10mL)稀釋。過濾出所形成之沈澱，用水、Et2O洗滌並在50℃下空氣乾燥，得到48mg(41%)標題化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.41(s,1H),8.17-8.02(m,1H),7.69-7.34(m,6H),7.25-7.13(m,1H),6.86(s,1H),4.22-4.05(m,2H),3.88(s,3H),3.53(s,3H),2.78-2.60(m,2H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,6H)。
實例26 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-
Figure 111139090-A0202-12-0123-367
啉-4-基乙氧基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.25)
Figure 111139090-A0202-12-0124-187
該化合物係根據 實例25 中所描述之程序，使用4-(2-氯乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0124-368
啉鹽酸鹽替代(2-氯乙基)二甲基胺合成。產率31%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.41(br,1H),8.11-8.08(m,1H),7.66-7.38(m,6H),7.21-7.19(m,1H),6.87-6.86(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.88(s,3H),3.61-3.58(m,4H),3.53(s,3H),2.77-2.72(m,2H),2.54-2.36(m,10H)。
實例27 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-[3-甲氧基-4-(3-
Figure 111139090-A0202-12-0124-369
啉-4-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.26)
Figure 111139090-A0202-12-0124-188
該化合物係根據 實例25 中所描述之程序，使用4-(3-氯丙基)
Figure 111139090-A0202-12-0124-370
啉鹽酸鹽替代(2-氯乙基)二甲基胺合成。產率21%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.41(br,1H),8.11-8.08(m,1H),7.67-7.39(m,6H),7.17-7.14(m,1H),6.87-6.86(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.51-3.30(m,6H),3.33-3.29(m,2H),2.55-2.35(m,12H),1.97-1.90(m,2H)。
實例28 ：1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-3-{4-甲氧基-3-[2-(
Figure 111139090-A0202-12-0124-371
啉-4-基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.43)
Figure 111139090-A0202-12-0125-189
該化合物係根據 實例25 中所描述之程序，使用5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚(P27)替代P10並用4-(2-氯乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0125-372
啉鹽酸鹽替代1.24.1合成。
實例29 ：3-{4-甲氧基-3-[2-(
Figure 111139090-A0202-12-0125-373
啉-4-基)乙氧基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.53)
Figure 111139090-A0202-12-0125-190
該化合物係根據 實例25 中所描述之程序，使用2-甲氧基-5-(1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚(P32)替代P10並用4-(2-氯乙基)
Figure 111139090-A0202-12-0125-374
啉鹽酸鹽替代1.24.1合成。
實例30 ：3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.27)
Figure 111139090-A0202-12-0125-192
將3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)喹啉-4(1H)-酮(P11，0.50g，1.40mmol)、3,4-二甲基苯基肼鹽酸鹽(1.27.1)(0.295g，1.70mmol)、AcOK(0.170 g，1.70mmol)及AcOH(10mL)之混合物攪拌並在回流下加熱7小時，並冷卻至環境溫度。過濾出所形成之沈澱並藉由自AcOH(10mL)再結晶，隨後用Et2O洗滌來純化，得到0.330g(51%)標題化合物(1.27)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.52(s,1H),8.18(d,J=9.1Hz,1H),7.75(t,J=8.4Hz,1H),7.63(dd,J1=8.1Hz,J2=1.7Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.46(s,2H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.14(s,2H),2.41(s,3H),2.36(s,3H)。
實例31 ：3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.28).
Figure 111139090-A0202-12-0126-193
該化合物係根據 實例30 中所描述之程序，使用苯基肼鹽酸鹽替代1.27.1合成。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.37(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.78-7.71(m,6H),7.64(d,J=6.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.49-7.48(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.13(s,2H)。
實例32 ：3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.29)
Figure 111139090-A0202-12-0126-194
該化合物係根據 實例30 中所描述之程序，使用3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P12)替代P11合成。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：9.37(s,1H),8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=9.2 Hz,2H),7.47(s,2H),7.39(dd,J1=8.8Hz,J2=1.5Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.13(s,2H),3.54(s,3H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
實例33 ：3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-8-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(1.30)
Figure 111139090-A0202-12-0127-195
該化合物係根據 實例30 中所描述之程序，使用3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基羰基)-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(P12)替代P11並用苯基肼鹽酸鹽替代1.27.1合成。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.37(s,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),7.78-7.71(m,5H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J=6.6Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.81-6.80(m,1H),6.13(s,2H),3.52(s,3H)。
實例34 ：3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.31)
Figure 111139090-A0202-12-0127-196
在Ar下，在145℃下將3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P23)(153mg，0.5mmol)、7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(1.31.1)(172mg，0.55mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(11mg，0.1mmol)及DMAA(2mL)之混合物攪拌72小時，冷卻至環境溫度，用CHCl3稀釋，用1% Na2EDTA水溶液洗滌，並減壓濃縮。對殘餘物進行HPLC，得到87mg(33%)7-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(1.31.2)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)：δ 9.57(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.77(m,1H),7.69(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(m,3H),7.51(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.68(m,2H),2.98(m,2H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 538[MH]+。
向1.31.2(45mg，0.084mmol)於二
Figure 111139090-A0202-12-0128-375
烷(2mL)中之溶液中添加3N HCl於二
Figure 111139090-A0202-12-0128-376
烷中之溶液(2mL)，並在環境溫度下將混合物攪拌4小時。過濾出所形成之沈澱，用乙醚洗滌，並在50℃下減壓乾燥，得到40mg(78%)標題化合物3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.31)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.93(s,1H),9.80(brs,2H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.01(t,J=7.6Hz,1H),7.74(m,4H),7.59-7.66(m,3H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),4.40(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.49(m,2H),3.23(t,J=6.0Hz,2H)。
實例35 ：3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.32)
Figure 111139090-A0202-12-0128-197
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.94(s,1H),9.85(brs,2H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.02(m,1H),7.70-7.78(m,4H),7.60-7.65(m,3H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.47(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.46(m,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H)。
實例36 ：1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡 唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.33)
Figure 111139090-A0202-12-0129-198
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用5-溴-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸三級丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.27(brs,2H),9.93(s,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.00(t,J=7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.77(m,2H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.61(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),4.69(m,4H),3.90(s,3H),3.88(s,3H)。
實例37 ：3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.34)
Figure 111139090-A0202-12-0129-199
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)替代P23合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.82(brs,2H),9.80(s,1H),8.43(d,J=9.2Hz,1H),7.75(m,3H),7.59-7.67(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.8Hz,1H),4.41(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.62(s,3H),3.47(m,2H),3.22(m,2H)。
實例38 ：3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.35)
Figure 111139090-A0202-12-0130-200
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)替代P23並用6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.90(brs,2H),9.80(s,1H),8.45(d,J=9.2Hz,1H),7.74(m,3H),7.66(dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),4.46(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.61(s,3H),3.45(m,2H),3.18(m,2H)。
實例39 ：1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.36)
Figure 111139090-A0202-12-0130-201
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P24)替代P23並用5-溴-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸三級丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.25(brs,2H),9.79(s,1H),8.41(d,J=9.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.75(dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =1.6Hz,1H),7.65(m,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),4.68(m,4H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),3.60(s,3H)。
實例40 ：3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.37)
Figure 111139090-A0202-12-0131-202
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)替代P23合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.67(brs,2H),9.60(s,1H),7.70(m,3H),7.57-7.66(m,3H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.40(m,2H),4.12(s,3H),3.89(s,3H),3.88(s,3H),3.49(m,2H),3.22(m,2H)。
實例41 ：3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.38)
Figure 111139090-A0202-12-0131-203
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)替代P23並用6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.90(brs,2H),9.61(s,1H),7.55-7.73(m,7H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.46(m,2H),4.13(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),3.45(m,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H)。
實例42 ：1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉二鹽酸鹽(1.39)
Figure 111139090-A0202-12-0132-204
該化合物係根據 實例34 中所描述之程序，使用3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉(P25)替代P23並用5-溴-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-甲酸三級丁酯替代1.31.1合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(m,2H),9.61(s,1H),7.88(s,1H),7.75-7.81(m,2H),7.73(dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =2.0Hz,1H),7.65(t,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.14(dd,J 1 =8.4Hz,J 2 =0.8Hz,1H),4.68(m,4H),4.13(s,3H),3.88(s,3H),3.88(s,3H)。
生物分析
實例A. 用於測定HPK1酶活性抑制之效力的初級分析. 在活體外酶反應中，使用重組HPK1蛋白質及MBP受質(均來自Promega，目錄號V6398)測定化合物活性。用於測定活性之酶分析係使用Microplate Reader ClarioStar Plus進行之發光分析。酶反應係在分析緩衝液(40mM TRIS-HCl pH 7.4-7.6、20mM MgCl2、0.05mM DTT、0.1mg/ml BSA)中進行。使用Biomek FX液體處理系統將化合物以化合物於DMSO中之100×溶液形式施配於384孔菱形孔盤(Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)上。在1×分析緩衝液中製備2×HPK1-MBP混合物(最終濃度0.64ng/μl之HPK1及45ng/μl之MBP)並以每孔5.5μl混合物添加至含NBS之384孔白色反應盤(Corning，目錄號4513)中。使用5.5μl在1×緩衝液中的不含HPK1之MBP受質作為陰性對照。將盤以100g離心1分鐘。在下一步驟中，使用Biomek工作站，經由以下步驟將化合物添加至反應盤中：將1μl之100×化合物(於DMSO中)與49ul於分析緩衝液中之2×10uM ATP充分混 合，接著將5.5μl此混合物添加至含5.5μl HPK1-MBP混合物之反應盤中。將盤以100g離心1分鐘並在室溫下培育1小時。接下來，每孔添加3μL ADP-Glo試劑(Promega，ADP-GloTM激酶分析，目錄號V9102)。在室溫下，將盤培育30分鐘。接著，每孔添加6μL激酶偵測試劑(Promega，ADP-GloTM激酶分析，目錄號V9102)並使用Microplate Reader量測發光。接著，使用抑制百分比計算IC50值。Ki顯示於表A中，其中「A」對應於Ki<10.0nM，「B」對應於10.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0133-392
Ki<20.0nM，「C」對應於20.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0133-378
Ki<50.0nM，且「D」對應於50.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0133-393
Ki。
表A.初級HPK1抑制
Figure 111139090-A0202-12-0133-408
實例B. MV4-11細胞毒性分析. 使用MV4-11細胞株在RPMI-1640培養基(PanEco目錄號C363)中測定CC50。化合物製備為200×儲備液，並在100% DMSO中連續稀釋，且最終濃度為1×。使用機器人工作站(robotic station)Biomek(Beckman)將40μL分散於384孔盤中，濃度為4000個細胞/孔。在添加化合物之前，在37℃下培育細胞。藉由使用機器人工作站Biomek(Beckman)倒入78μl適當培養基來製備稀釋盤。隨後，使用機器人工作站獲取2μl物質並添加至78μl培養基中(化合物稀釋40×)。自其中獲取10μl並添加至培養盤中 之細胞中(化合物稀釋5×)。在37℃溫度下培育該等盤3天。3天後，將10μl CellTiter-Glo(Promega)添加至細胞中並量測發光。CC50值顯示於表B中，其中「A」對應於CC50<50.0nM，「B」對應於50.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0134-380
CC50<100.0nM，「C」對應於100.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0134-381
CC50<500.0nM，且「D」對應於500.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0134-382
CC50。
表B. MV4-11細胞毒性
Figure 111139090-A0202-12-0134-409
實例C.MOLM-13細胞毒性分析. 分析係根據O.A.Elgamal等人，《血液學與腫瘤學雜誌(J.Hematol.Oncol.)》2020,13,8(https：//doi.org/10.1186/s13045-019-0821-7)中所描述之程序進行。CC50值顯示於表C中，其中「A」對應於CC50<500.0nM，「B」對應於500.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0134-383
CC50<1000.0nM，「C」對應於1000.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0134-384
CC50<5000.0nM，且「D」對應於5000.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0134-385
CC50。
表C. MOLM-13細胞毒性
Figure 111139090-A0202-12-0134-410
實例D. FLT3抑制活性及細胞毒性. 本分析用於測定FLT3酶活性抑制之效力。經由基於活性之FLT3激酶分析，使用激酶域之重組蛋白構築體進行化合物篩選，以及經由輻射測量HotSpotTM激酶分析(Reaction Biology)進行之剖析，來量測FLT3(wt)、FLT3(D835Y)及FLT3(ITD)之酶活性的相應生物化學抑制。肽受質[EAIYAAPFAKKK]。將化合物溶解於DMSO中達到10mM。以0.3μM起始，利用3倍連續稀釋以10種劑量之IC50模式測試化合物。以20μM起始，利用4倍連續稀釋，以10種劑量之IC50模式測試對照化合物星形孢菌素(Staurosporine)。以20μM起始，利用3倍連續稀釋以10種劑量之IC50模式測試替代性對照化合物。反應係在1μM ATP下進行。藉由使用以下呈現的適用於ATP競爭性抑制劑之公式計算估計Ki值：Ki=IC50/(1+[S]/Km)。Ki顯示於表D中，其中「A」對應於Ki<0.5nM，「B」對應於0.5nM
Figure 111139090-A0202-12-0135-395
Ki<2.0nM，「C」對應於2.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0135-396
Ki<5.0nM，且「D」對應於5.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0135-397
Ki。表E中顯示HEK293細胞毒性。
表D. 式I(A-G)的經取代之1H-吡唑并[4,3-c]喹啉之FLT3抑制活性.
Figure 111139090-A0202-12-0135-209
表E. HEK293細胞毒性. CC50值顯示於表E中，其中「A」對應於CC50<10.0μM，「B」對應於10.0nM
Figure 111139090-A0202-12-0135-254
CC50<50.0μM，且「C」對應於50.0μM
Figure 111139090-A0202-12-0135-389
CC50。
Figure 111139090-A0202-12-0135-411
Figure 111139090-A0202-12-0136-211
等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗而確定本文中特定描述之特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲涵蓋於所附申請專利範圍之範圍內。
Figure 111139090-A0202-11-0002-3

Claims (30)

  1. 一種式I之化合物：
    Figure 111139090-A0202-13-0001-212
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    Ra係選自
    Figure 111139090-A0202-13-0001-213
    及
    Figure 111139090-A0202-13-0001-214
    ；
    各R1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
    R2係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0001-215
    ，其中R2視情況經1-6個基團R8取代；
    R3係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、 (C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0002-216
    ，其中R3視情況經1-6個基團R8取代；
    或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
    R4、R5、R6或R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 或基團
    Figure 111139090-A0202-13-0002-217
    ；
    R10係H、鹵素、-C1-6烷基、-OH或-OC1-6烷基；
    或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
    R11係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基；
    R12係H或C1-6烷基；
    X在每次出現時獨立地選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
    Y在每次出現時獨立地選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
    A在每次出現時獨立地係CH或N；
    B在每次出現時獨立地選自CH、CH2、N、NH及O；
    L在每次出現時獨立地選自單鍵、-(CH2)m-、-O(CH2)m-及-NH(CH2)m-；
    W係選自O、S、NH及N(C1-6烷基)；
    K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
    m在每次出現時獨立地為選自以下的整數：1、2、3、4、5及6；
    n在每次出現時獨立地選自0及1；
    o在每次出現時獨立地選自1、2及3；
    其中：
    芳基係具有1至3個稠合或經由單鍵彼此連接之芳族環的環狀芳族烴基；
    雜芳基係具有5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B之環雜原子，其餘環原子為C；
    雜環基係具有一或多個獨立地選自O、N、S、P、Se或B之雜原子的飽和或部分不飽和3-10員單環系統、7-12員雙環系統(稠合環、橋接環或螺環)或11-14員三環系統(稠合環、橋接環或螺環)；
    其限制條件為，該化合物含有至少一個選自以下之基團：R2或R3係(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜 芳基、-W-X-R1或
    Figure 111139090-A0202-13-0003-219
    ；或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子 一起形成基團-K-X-M-；或Ra係
    Figure 111139090-A0202-13-0003-220
    ；或R9及R10與其所鍵結之原子及任 何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；或R9係
    Figure 111139090-A0202-13-0004-223
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-A：
    Figure 111139090-A0202-13-0004-224
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
    Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
    R2係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0004-221
    ，其中R2視情況經1-6個基團R8取代；
    R3係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1或基 團
    Figure 111139090-A0202-13-0005-227
    ，其中各R3視情況經1-6個基團R8取代；
    或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
    R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8、-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    R12係H或C1-6烷基；
    K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH、NR8；
    A係CH或N；
    B係CH、CH2、N、NH或O；
    W係O、S、NH或N(C1-6烷基)；
    L係單鍵或-OCH2CH2-；
    m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
    n係0或1。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-B：
    Figure 111139090-A0202-13-0006-228
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    A係CH或N；
    B係CH、CH2、N、NH或O；
    X係-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    Y係-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    R1係選自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
    R2係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0006-229
    ，其中各R2視情況經1-6個基團R8取代；
    R3係選自H、鹵素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0007-230
    ，其中各R3視情況經1-6個基團R8取代；
    或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
    R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
    W係O、S、NH或N(C1-6烷基)；
    L係單鍵或-OCH2CH2-；
    m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
    且n係選自0及1。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-C：
    Figure 111139090-A0202-13-0007-231
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    A係CH或N；
    B係CH、CH2、N、NH或O；
    X係-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    Y係-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    R1係選自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
    R2係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0008-232
    ，其中R2視情況經1-6個基團R8取代；
    R3係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0008-233
    ，其中R3視情況經1-6個基團R8取代；
    或R2及R3與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-K-X-M-；
    R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8 及-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
    W係O、S、NH或N(C1-6烷基)；
    L係單鍵或-OCH2CH2-；
    m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
    n係選自0及1；
    且o係選自1、2及3。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-D或I-D'：
    Figure 111139090-A0202-13-0009-234
    Figure 111139090-A0202-13-0009-235
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    A係CH或N；
    B係CH、CH2、N、NH或O；
    L係單鍵或-OCH2CH2-；
    X係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
    Y係選自-CH2-、-(CH2)2-及-(CH2)3-；
    各R1獨立地選自C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
    R2及R3各自獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-、雜 芳基、-W-X-R1及
    Figure 111139090-A0202-13-0010-238
    ；
    其中R2及R3各自視情況經1-6個基團R8取代；
    R4、R5、R6及R7各自獨立地選自以下基團：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8、-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    R9係選自H、鹵素、C1-6烷基、-OH及-OC1-6烷基；
    R10係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
    R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    R12係H或C1-6烷基；
    W係O、S、NH或N(C1-6烷基)；
    m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
    n係0或1。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-E或I-E'：
    Figure 111139090-A0202-13-0011-239
    Figure 111139090-A0202-13-0011-240
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    R1係選自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
    R2及R3各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-OC1-6烷基、(C1-4烷基)2N(CH2)mN(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)2N(CH2)mO-、雜環基、雜環基(CH2)mO-及雜芳基；
    其中R2及R3各自視情況經1-6個基團R8取代；
    W係O、S、NH或N(C1-6烷基)；
    R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OH、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
    Figure 111139090-A0202-13-0012-241
    ；
    R10係選自H、鹵素、-OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
    R11係H、鹵素、OH、C1-6烷基或-OC1-6烷基；
    R12係H或C1-6烷基；
    A係CH或N；
    B係CH、CH2、N、NH或O；
    X係-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    Y係-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
    n係0或1。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-F：
    Figure 111139090-A0202-13-0013-242
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    K及M各自獨立地選自O、S、SO、SO2、CO、NH及NR8；
    R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
    Figure 111139090-A0202-13-0013-243
    ；
    R10獨立地選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
    R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    R12係H或C1-6烷基；
    A係CH或N；
    B係CH、CH2、N、NH或O；
    X係-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    Y係-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    m係選自以下之整數：1、2、3、4、5及6；
    n係0或1。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-G：
    Figure 111139090-A0202-13-0014-244
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，
    其中：
    Het係雜環基或雜芳基；
    其中Het視情況經1-6個R8取代；
    R4、R5、R6及R7各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、C1-4烷基、-OR8、-OCF3、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-SO2OH、-SO2NHR8及-SO2N(R8)2；
    R8係選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-8環烷基；
    各R9獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基 及
    Figure 111139090-A0202-13-0015-246
    ；
    R1係選自C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2；
    R10係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    或R9及R10中之任一者與其所鍵結之原子及任何插入原子一起形成基團-X-N(R12)-Y-；
    R11係選自H、鹵素、OH、C1-6烷基及-OC1-6烷基；
    R12係H或C1-6烷基；
    A係CH或N；
    B係CH、CH2、N、NH或O；
    X係-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    Y係-CH2-或-(CH2)2-或-(CH2)3-；
    n係0或1。
  9. 一種化合物，其選自：
    Figure 111139090-A0202-13-0015-247
    Figure 111139090-A0202-13-0016-248
    Figure 111139090-A0202-13-0017-249
    Figure 111139090-A0202-13-0018-250
    Figure 111139090-A0202-13-0019-251
    Figure 111139090-A0202-13-0020-252
    Figure 111139090-A0202-13-0021-253
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物。
  10. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：
    1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
    1-{3-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
    Figure 111139090-A0202-13-0022-390
    ；
    1-{3-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
    1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-4-甲基哌
    Figure 111139090-A0202-13-0022-391
    ；
    1-{4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]苯基}-N,N-二甲基哌啶-4-胺；
    7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
    6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
    5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚；
    7-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
    6-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉；
    5-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚，
    或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。
  11. 一種化合物，其選自以下之群：
    3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-羰基)-6-甲氧基-1H-喹啉-4-酮；
    4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-甲醛；
    8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-碘-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    1-(5-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    4-[1-(3-氯-2-甲基苯基)-8-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基苯酚；
    1-(3-溴苯基)-3-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    1-(3-溴苯基)-8-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(3-溴苯基)-1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(4-溴-3-氯-苯基)-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(4-溴-3-氯-苯基)-8-甲氧基-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(4-溴-3-氯-苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉；
    3-(4-溴-3-氯-苯基)-1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉；
    4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    4-[1-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    2-甲氧基-4-(1-苯基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚；
    2-甲氧基-4-(8-甲氧基-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚；
    4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    4-[1-(2,4-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    4-[1-(2,3-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    4-[1-(2,5-二甲基苯基)-8-甲基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    4-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-(三氟甲氧基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯 酚；
    5-[1-(3,4-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    5-[1-(3,4-二甲基苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基]-2-甲氧基-苯酚；
    2-甲氧基-5-(1-苯基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚；
    2-甲氧基-5-(8-甲氧基-1-苯基-吡唑并[4,3-c]喹啉-3-基)苯酚，
    該化合物可用於製備式I之化合物。
  12. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，及醫藥學上可接受之載劑。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其進一步包含另外的醫藥活性劑。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12或13中任一項之醫藥組成物的用途，其用於治療與造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制相關之疾病、病症或病況。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12或13中任一項之醫藥組成物的用途，其用於治療與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相關之疾病、病症或病況。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12或13中任一項之醫藥組成物的用途，其用於治療與造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制相關之疾病、病症或病況及與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相關之疾病、病症或病況。
  17. 一種抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)之方法，其包含向需要癌症治療之個體投予如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12或13中任一項之醫藥組成物。
  18. 一種治療與造血祖細胞激酶1(HPK1)抑制相關之疾病、病症或病況的方法，其包含向需要治療之個體投予如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12或13中任一項之醫藥組成物。
  19. 一種抑制FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因之方法，其包含向需要癌症治療之個體投予如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12或13中任一項之醫藥組成物。
  20. 一種治療與FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)基因抑制相關之疾病、病症或病況的方法，其包含向需要治療之個體投予如請求項1至10中任一項之化合物或如請求項12或13中任一項之醫藥組成物。
  21. 如請求項18之方法，其中該疾病、病症或病況係選自癌症、過度增殖性疾病或病毒感染。
  22. 如請求項21之方法，其中該疾病、病症或病況係選自以下之癌症：膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、心臟癌症、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭部、脊柱及頸部癌症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胰臟癌、陰莖癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤癌、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、邊緣區淋巴瘤(MZL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)。
  23. 如請求項21之方法，其中該疾病、病症或病況係病毒感染，該病毒感染係由選自以下之病毒引起的感染：人類腺病毒、人類細胞巨大病毒、卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒、A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、人類免疫缺乏病毒(HIV)、HPS相關漢坦病毒(hantaviruses)、辛諾布爾病毒(Sin Nombre virus)、輪狀病毒、埃可病毒(echovirus)、口蹄疫病毒、柯薩奇病毒(coxsackievirus)、 西尼羅河病毒(West Nile virus)、埃博拉病毒(Ebola virus)、羅斯河病毒(Ross River virus)、人類乳頭狀瘤病毒及冠狀病毒。
  24. 如請求項23之方法，其中該病毒感染係由B型肝炎病毒(HBV)引起之感染。
  25. 如請求項23之方法，其中該病毒感染係由人類免疫缺乏病毒(HIV)引起之感染。
  26. 如請求項20之方法，其中該疾病、病症或病況係選自癌症、過度增殖性疾病。
  27. 如請求項26之方法，其中該疾病、病症或病況係選自白血病之癌症。
  28. 如請求項27之方法，其中該疾病、病症或病況係選自慢性骨髓性白血病(CML)或難治性急性骨髓性白血病(AML)之癌症。
  29. 如請求項14至27中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物。
  30. 如請求項29之方法，其中該個體係人類。
TW111139090A 2021-10-15 2022-10-14 經取代的 1H-吡唑并[4,3-c]喹啉、製備方法及其用途 TWI863003B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163256260P 2021-10-15 2021-10-15
US63256260 2021-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202317567A true TW202317567A (zh) 2023-05-01
TWI863003B TWI863003B (zh) 2024-11-21

Family

ID=85988576

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111139090A TWI863003B (zh) 2021-10-15 2022-10-14 經取代的 1H-吡唑并[4,3-c]喹啉、製備方法及其用途
TW113124708A TW202442645A (zh) 2021-10-15 2022-10-14 經取代的１Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］喹啉、製備方法及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113124708A TW202442645A (zh) 2021-10-15 2022-10-14 經取代的１Ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］喹啉、製備方法及其用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20250011319A1 (zh)
EP (1) EP4416146A1 (zh)
JP (1) JP2024539633A (zh)
KR (1) KR20240093606A (zh)
CN (1) CN118076605A (zh)
AU (1) AU2022364646B2 (zh)
CA (1) CA3233233A1 (zh)
MX (1) MX2024004569A (zh)
TW (2) TWI863003B (zh)
WO (1) WO2023064133A1 (zh)
ZA (1) ZA202406375B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118666857B (zh) * 2024-06-26 2025-02-25 江西农业大学 一种喹啉类化合物及其在农用杀菌剂中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012080727A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors
ES2872555T3 (es) * 2015-06-25 2021-11-02 Univ Health Network Inhibidores de HPK1 y métodos de uso de los mismos
MA55478A (fr) * 2019-03-26 2022-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibiteurs bicycliques de hpk1

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022364646A1 (en) 2024-03-28
WO2023064133A1 (en) 2023-04-20
MX2024004569A (es) 2024-04-30
CN118076605A (zh) 2024-05-24
JP2024539633A (ja) 2024-10-29
EP4416146A1 (en) 2024-08-21
KR20240093606A (ko) 2024-06-24
AU2022364646B2 (en) 2025-10-09
US20250011319A1 (en) 2025-01-09
TWI863003B (zh) 2024-11-21
ZA202406375B (en) 2025-01-29
TW202442645A (zh) 2024-11-01
CA3233233A1 (en) 2023-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6775645B2 (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
TWI795381B (zh) 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
JP7058636B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
WO2022247760A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
CN113637005A (zh) 用于癌症治疗的kras抑制剂
CN112135824A (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
AU2017376629A1 (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors
JP2010522765A (ja) 受容体チロシンキナーゼとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
CA2821712A1 (en) Substituted n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide compounds as type iii receptor tyrosine kinase inhibitors
CN103282363B (zh) 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
JP2013515692A (ja) 新規抗ウイルス化合物
WO2016126935A1 (en) Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
CA2905751A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
JP2021527654A (ja) Ｍａｌｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体
KR20170075756A (ko) 카르바졸 유도체
KR20180052702A (ko) Perk 억제제로서의 1-페닐피롤리딘-2-온 유도체
KR20160022890A (ko) 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
WO2014079364A1 (zh) 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
US20230348439A1 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators
CN118791426A (zh) (r)-戊二酰亚胺crbn配体和使用方法
CN118974033A (zh) Bcl-xL抑制剂
US20230056253A1 (en) METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION
TWI863003B (zh) 經取代的 1H-吡唑并[4,3-c]喹啉、製備方法及其用途
JP2025526453A (ja) 癌の処置用の置換された二環式ヘテロアリールスルホンアミド誘導体
US20250270212A1 (en) Chimeric compounds useful in treating diseases
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载