TW202315626A - 嘧啶并環類化合物及其製法和用途 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種對KRAS基因突變具有抑制作用的嘧啶并環類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑合物，化合物結構如式(A)所示，式中各基團的定義詳見說明書。此外，本發明還公開了包含該化合物的藥物組合物，及其在製備癌症藥物中的應用。
Description
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一類嘧啶并環類化合物及其製法和用途。
KRAS是GTP酶蛋白的Ras家族的21kD成員，並且是細胞訊號傳導所必需的組分。KRAS在惡性腫瘤中的作用以及在各種腫瘤類型中的突變(例如G12C突變、G12D突變、G12V突變等)已被公眾獲知，因此KRAS已成為製藥業用於癌症治療的非常有吸引力的靶點。抑制KRAS活性的化合物是本領域研究人員非常希望獲得的且正在火熱研究中。目前，本領域針對KRASG12C已經有了突破性進展，例如AMG、MIRATI的KRASG12C抑制劑已經顯示足夠的安全性和有效性，然而人們對開發KRAS的抑制劑，特別是啟動KRAS突變體的抑制劑，特別是KRASG12D，仍有持續的興趣和努力。
本發明提供了一類結構新穎的嘧啶并環類化合物，其將作為KRASG12D抑制劑，具有活性高，選擇性好且毒副作用低等優點。
本發明第一方面提供了一種式(A)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物：
(A)
式中，
X為O、S或NR
11；其中，R
11選自H、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基和環烷基；
Y為CR
12R
13、CR
14R
15CR
16R
17、C(O)或C(O)CR
18R
19；其中，
R
12、R
13各自獨立地選自H、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR
121R
122；或者R
12、R
13與和它們相連的碳原子共同構成環烷基；
R
14和R
15各自獨立地選自H、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR
121R
122；或者R
14、R
15與和它們相連的碳原子共同構成環烷基；
R
16、R
17各自獨立地選自H、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR
121R
122；
R
18、R
19各自獨立地選自H、C1-C3烷基和鹵素；
R
121、R
122各自獨立地選自H、C1-C3烷基；或者R
121、R
122與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；
其中，所述環烷基、所述雜環基、所述芳基、所述雜芳基、所述3至6元含氮雜環基各自獨立地任選地被選自下組鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的基團取代；
W為N或CR
20；其中，R
20為H、氰基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基或雜環基-O-；其中，所述環烷基、所述雜環基各自獨立地任選地被鹵素取代；
環A(本文中所述環A是指
)選自下組：芳基、雜芳基；
R
1為環A上任意位置的取代基；n1是0、1、2、3、4或5；
各個R
1各自獨立地選自：C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、NR
21R
22、C(O)NR
23R
24、CH
2R
25、N=S(O)(C1-C6烷基)
2、S(O)C1-C6烷基、S(O)
2R
26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-CH
2C(O)NR
27R
28、-C2-C6炔基-NR
29R
30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6鹵代烷基-或環烷基；其中，所述環烷基任選地被鹵素或C1-C6烷基取代；其中，
R
21為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O)
2C1-C6烷基；R
22為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
21、R
22與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
23、R
24各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
23、R
24與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
25為羥基、氰基、雜環基、NR
251R
252、C(O)NR
253R
254或SO
2C1-C6烷基；其中，R
251、R
252、R
253、R
254各自獨立地為H或C1-C6烷基；或者R
251、R
252與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；或者R
253、R
254與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
26為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或NR
261R
262；其中，R
261、R
262各自獨立地為H或C1-C6烷基；或者R
261、R
262與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
27、R
28各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
27、R
28與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
29、R
30各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
29、R
30與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
Z為N或CR
2；其中，R
2為H、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR
31R
32、C2-C4炔基或CH
2OR
33；其中，R
31、R
32各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者R
31、R
32與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；R
33為氫或C1-C6烷基；
R
3a、R
3b、R
3c各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者
R
3a與R
3b相連形成-CHR
3a1-或-CHR
3a2CHR
3a3-；R
3c為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3a1、R
3a2、R
3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者
R
3a與R
3c相連形成-CHR
3a1-或-CHR
3a2CHR
3a3-；R
3b為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3a1、R
3a2、R
3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；
L
3為一個鍵、O或NR
34；
R
6為-L-6到10元稠雜環基、-L-7到11元螺雜環基、-L-螺環取代的6到10元稠雜環基、-L-螺環取代的7到11元螺雜環基、-L-并環取代的6到10元稠雜環基、-L-并環取代的7到11元螺雜環基或-L-螺環和并環取代的6到10元稠雜環基；
所述螺環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代的6到10元稠雜環基；
所述螺環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代的7到11元螺雜環基；
所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基；或者所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基；
所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基；或者所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基；
所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對相鄰碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代且6到10元稠雜環基上的另外1個碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代，進而形成螺環和并環取代的6到10元稠雜環基；
所述6到10元稠雜環基、所述7到11元螺雜環基各自獨立地具有1、2、3或4個選自N(R
m)、S、S(=O)、S(=O)
2、O的雜原子作為環原子；
所述螺環取代的6到10元稠雜環基、所述螺環取代的7到11元螺雜環基、所述并環取代的6到10元稠雜環基、所述并環取代的7到11元螺雜環基、所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基各自獨立地具有1、2、3、4或5個選自N(R
m)、S、S(=O)、S(=O)
2、O的雜原子作為環原子；
R
n為氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基；
R
m為無、氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基；
其中，所述6到10元稠雜環基、所述7到11元螺雜環基各自獨立地為飽和的或部分不飽和的；當所述6到10元稠雜環基、所述7到11元螺雜環基為部分不飽和時，環上具有1個或2個雙鍵；
所述6到10元稠雜環基(所述6到10元稠雜環基是指-L-6到10元稠雜環基、-L-螺環取代的6到10元稠雜環基、-L-并環取代的6到10元稠雜環基或-L-螺環和并環取代的6到10元稠雜環基中的6到10元稠雜環基)上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；所述6到10元稠雜環基任選地還被1個或多個R
6a取代；(本文中，所述的同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b是指該碳原子通過雙鍵與CR
2aR
2b中碳原子(C)相連。)
所述7到11元螺雜環基(所述7到11元螺雜環基是指-L-7到11元螺雜環基、-L-螺環取代的7到11元螺雜環基或-L-并環取代的7到11元螺雜環基中的7到11元螺雜環基)上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；所述7到11元螺雜環基任選地還被1個或多個R
6a取代；
其中，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C6-C10芳基或5元或6元雜芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元雜芳基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基的基團取代；或者每一對R
2a、R
2b各自獨立地與相連的碳原子共同構成C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基；所述C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元單環雜芳基的基團取代；
各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽氧基CH
2-、-N(R
6b)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
6b)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH
2雜環基；其中，上述基團中涉及的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；Q是一個鍵或O；上述每個R
6b各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6鹵代烷基；或者兩個R
6b各自獨立地與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；所述C3-C6環烷基任選地被1個或2個C1-C6烷基取代；
各個m4為2、3或4；
各個m5、m6、m7、m8各自獨立地為0、1、2或3；m5和m6不同時為0；m7和m8不同時為0；
或者
R
6是氫、-N(R
34)
2、雜環基、環烷基、C1-C6烷基、-L-雜環基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-環烷基、-L-N(R
34)
2、-L-NHC(=NH)NH
2、-L-C(O)N(R
34)
2、-L-C1-C6鹵代烷基、-L-OR
34、-L-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34、-L-NR
34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述雜環基、所述環烷基、所述-L-NR
34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-雜環基中的雜環基、所述-L-環烷基的環烷基各自可任選地被一個或多個R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-雜芳基中的雜芳基各自可任選地被一個或多個R
36取代；
其中，每個L各自獨立地為一個鍵、C1-C4伸烷基或雜芳基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C4伸烯基或C2-C4鹵代伸烯基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH
2)
m3-、-(CH
2)
m1-O-(CH
2)
m2-、-(CH
2)
m1-NR
9-(CH
2)
m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0；
R
9為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基-羥基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6氘代環烷基或C3-C6鹵代環烷基；
每個R
35各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羥基、雜環基(例如3到6元雜環基)、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基(例如-OC(O)-3到6元雜環基)或-CH
2雜環基(例如-CH
2-3到6元雜環基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氫原子被選自鹵素、氘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基中的1個或2個基團取代；
每個R
36各自獨立地為鹵素、羥基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基或-N(R
34)
2；
每個R
34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
在一實施方案中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽氧基CH
2-、-N(R
6b)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
6b)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH
2雜環基；其中，上述基團中涉及的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；Q是一個鍵或O；上述每個R
6b各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6鹵代烷基；或者兩個R
6b各自獨立地與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；所述C3-C6環烷基任選地被1個或2個C1-C6烷基取代。
在一實施方案中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、鹵代C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵代C2-C4炔基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽氧基CH
2-、-N(R
6b)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C3烷基、-CH
2NHC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)C1-C3烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C3烷基、-C1-C3烷基-OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
6b)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基、-OC(O)C1-C3烷基、-OC(O)C1-C3鹵代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C3烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C3鹵代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH
2雜環基；其中，上述基團中涉及的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；Q是一個鍵或O；上述每個R
6b各自獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
6b各自獨立地與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；所述C3-C6環烷基任選地被1個或2個C1-C6烷基取代。
在一實施方案中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4炔基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、氰基、-N(R
6b)
2；其中，上述每個R
6b各自獨立地為氫、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
6b各自獨立地與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；所述C3-C6環烷基任選地被1個或2個甲基取代。
在一實施方案中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、鹵代乙烯基(例如單氟乙烯基、二氟乙烯基等)、乙炔基、丙炔基、鹵代甲基、鹵代乙基、環丙基、氰基、-N(R
6b)
2；其中，上述每個R
6b各自獨立地為氫或甲基；所述環丙基任選地被1個或2個甲基取代。
在一實施方案中，所述化合物如式(I)所示：
(I)
式中，
X、Y、W、環A、R
1、n1、R
2各自訂同前；
R
3a、R
3b、R
3c各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；
L
1為一個鍵、O或NR
34；
L
2為C1-C4伸烷基或雜芳基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH
2)
m3-、-(CH
2)
m1-O-(CH
2)
m2-、-(CH
2)
m1-N-(CH
2)
m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0；
環B為3到6元含氮雜環基；
環C為3到6元含氮雜環基；
R
4為環B上任意位置的取代基；n2為0、1、2或3；
R
5為環C上任意位置的取代基；n3為0、1、2或3；
R
4、R
5定義如下：
(a)每個R
4、每個R
5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者
(b)1個R
4為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R
4、每個R
5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者
(c)1個R
5為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R
5、每個R
4各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者
(d)1個R
4為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；1個R
5為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R
4、其餘R
5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；
每個R
34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
在一實施方案中，所述化合物如式(II)所示：
(II)
式中，X、Y、W、環A、R
1、n1、R
2、L
3、R
6各自訂同前；
R
3a與R
3b相連形成-CHR
3a1-或-CHR
3a2CHR
3a3-；R
3c為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3a1、R
3a2、R
3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者
R
3a與R
3c相連形成-CHR
3a1-或-CHR
3a2CHR
3a3-；R
3b為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3a1、R
3a2、R
3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基。
在一實施方案中，所述化合物如式(II-1)或式(II-2)所示：
(II-1)
(II-2)
各式中，q為1或2；R
3為橋環(本文中，R
3所處的橋環通常是指如
或
的橋環。)上任意位置的取代基且各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
1、n1、環A、R
2、X、Y、W、L
3、R
6各自基團定義同前。
在一實施方案中，所述化合物如式(III)所示：
(III)
式中，X、Y、W、環A、R
1、n1、L
3、R
6各自訂同前；
R
3d、R
3e、R
3f各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者
R
3d與R
3e相連形成-CHR
3d1-或-CHR
3d2CHR
3d3-；R
3f為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3d1、R
3d2、R
3d3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者
R
3d與R
3f相連形成-CHR
3f1-或-CHR
3f2CHR
3f3-；R
3e為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3f1、R
3f2、R
3f3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基。
在一實施方案中，本發明提供了一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物：
(I)
式中，X為O或NR
11；其中，R
11選自H和C1-C6烷基；
Y為CR
12R
13、CR
14R
15CR
16R
17、C(O)或C(O)CR
18R
19；其中，R
12、R
13、R
14和R
15各自獨立地選自H、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3鹵代烷基；R
16、R
17、R
18、R
19各自獨立地選自H、C1-C3烷基和鹵素；
W為N或CR
20；其中，R
20為H、氰基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基或雜環基-O-；其中，所述環烷基、所述雜環基各自獨立地被鹵素取代；
環A選自下組：芳基、雜芳基；
R
1為環A上任意位置的取代基；各個R
1各自獨立地選自：C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、NR
21R
22、C(O)NR
23R
24、CH
2R
25、N=S(O)(C1-C6烷基)
2、S(O)C1-C6烷基、S(O)
2R
26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-CH
2C(O)NR
27R
28、-C2-C6炔基NR
29R
30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6鹵代烷基-或環烷基；其中，所述環烷基任選地被鹵素或C1-C6烷基取代；其中，
R
21為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O)
2C1-C6烷基；R
22為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
21、R
22與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
23、R
24各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
23、R
24與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
25為羥基、氰基、雜環基、NR
251R
252、C(O)NR
253R
254或SO
2C1-C6烷基；其中，R
251、R
252、R
253、R
254各自獨立地為H或C1-C6烷基；R
251、R
252與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；R
253、R
254與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
26為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或NR
261R
262；其中，R
261、R
262各自獨立地為H或C1-C6烷基；或者R
261、R
262與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
27、R
28各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
27、R
28與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
29、R
30各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
29、R
30與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
n1是0、1、2或3；
R
2為H、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR
31R
32、C2-C4炔基或CH
2OR
33；其中，R
31、R
32、R
33各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R
3a、R
3b、R
3c各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；
L
1為一個鍵、O或NR
34；
L
2為C1-C4伸烷基或雜芳基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH
2)
m3-、-(CH
2)
m1-O-(CH
2)
m2-、-(CH
2)
m1-N-(CH
2)
m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0；
環B為3到6元含氮雜環基；
環C為3到6元含氮雜環基；
R
4為環B上任意位置的取代基；n2為0、1、2或3；
R
5為環C上任意位置的取代基；n3為0、1、2或3；
R
4、R
5定義如下：
(a)每個R
4、每個R
5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者，
(b)1個R
4為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R
4、每個R
5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者
(c)1個R
5為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R
5、每個R
4各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者
(d)1個R
4為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；1個R
5為-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R
4、其餘R
5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH
2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；
每個R
34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
在一實施方案中，所述化合物如式(I-1)或式(I-2)所示：
(I-1)
(I-2)
各式中，X、Y、W、R
1、R
2、R
3a、R
3b、R
3c、R
4、R
5、n1、n2、n3、L
1、L
2、環A、環B、環C各自訂同式(I)。
在一實施方案中，本發明提供了一種式(II-1)或式(II-2)的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物：
(II-1)
(II-2)
各式中，
q為1或2；
X為O或NR
11；其中，R
11選自H和C1-C6烷基；
Y為CR
12R
13、CR
14R
15CR
16R
17、C(O)或C(O)CR
18R
19；其中，R
12、R
13、R
14和R
15各自獨立地選自H、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3鹵代烷基；R
16、R
17、R
18、R
19各自獨立地選自H、C1-C3烷基和鹵素；
W為N或CR
20；其中，R
20為H、氰基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基或雜環基-O-；其中，所述環烷基、所述雜環基各自獨立地被鹵素取代；
環A選自下組：芳基、雜芳基；
R
1為環A上任意位置的取代基；各個R
1各自獨立地選自：C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、NR
21R
22、C(O)NR
23R
24、CH
2R
25、N=S(O)(C1-C6烷基)
2、S(O)C1-C6烷基、S(O)
2R
26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-CH
2C(O)NR
27R
28、-C2-C6炔基NR
29R
30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6鹵代烷基-或環烷基；其中，所述環烷基任選地被鹵素或C1-C6烷基取代；其中，
R
21為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O)
2C1-C6烷基；R
22為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
21、R
22與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
23、R
24各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
23、R
24與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
25為羥基、氰基、雜環基、NR
251R
252、C(O)NR
253R
254或SO
2C1-C6烷基；其中，R
251、R
252、R
253、R
254各自獨立地為H或C1-C6烷基；R
251、R
252與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；R
253、R
254與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
26為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或NR
261R
262；其中，R
261、R
262各自獨立地為H或C1-C6烷基；或者R
261、R
262與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
27、R
28各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
27、R
28與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
29、R
30各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
29、R
30與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
n1是0、1、2或3；
R
2為H、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR
31R
32、C2-C4炔基或CH
2OR
33；其中，R
31、R
32、R
33各自獨立地為氫或C1-C6烷基；
R
3為橋環上任意位置的取代基且為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；
L
3為一個鍵、O或NR
34；
R
6為-L-6到10元稠雜環基、-L-7到11元螺雜環基、-L-螺環取代的6到10元稠雜環基、-L-螺環取代的7到11元螺雜環基、-L-并環取代的6到10元稠雜環基、-L-并環取代的7到11元螺雜環基或-L-螺環和并環取代的6到10元稠雜環基；
所述螺環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代的6到10元稠雜環基；
所述螺環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代的7到11元螺雜環基；
所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基；或者所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基；
所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基；或者所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基；
所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對相鄰碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代且6到10元稠雜環基上的另外1個碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代進而形成螺環和并環取代的6到10元稠雜環基；
所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基具有1、2、3或4個選自N(R
m)、S、S(=O)、S(=O)
2、O的雜原子作為環原子；
所述螺環取代的6到10元稠雜環基、所述螺環取代的7到11元螺雜環基、所述并環取代的6到10元稠雜環基、所述并環取代的7到11元螺雜環基或所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基各自獨立地具有1、2、3、4或5個選自N(R
m)、S、S(=O)、S(=O)
2、O的雜原子作為環原子；
R
n為氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基；
R
m為無、氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基；
其中，所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基為飽和的或部分不飽和的；當所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基為部分不飽和時，環上具有1個或2個雙鍵；所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基還任選地被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；
其中，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C6-C10芳基或5元或6元雜芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元雜芳基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基的基團取代；或者每一對R
2a、R
2b各自獨立地與相連的碳原子共同構成C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基；所述C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元單環雜芳基的基團取代；
各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽氧基CH
2-、-N(R
6b)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
6b)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH
2雜環基；其中，上述基團中涉及的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；Q是一個鍵或O；上述每個R
6b各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6鹵代烷基；或者兩個R
6b各自獨立地與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
各個m4為2、3或4；
各個m5、m6、m7、m8各自獨立地為0、1、2或3；m5和m6不同時為0；m7和m8不同時為0；
或者
R
6是氫、-N(R
34)
2、雜環基、C1-C6烷基、-L-雜環基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-環烷基、-L-N(R
34)
2、-L-NHC(=NH)NH
2、-L-C(O)N(R
34)
2、-L-C1-C6鹵代烷基、-L-OR
34、-L-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34、-L-NR
34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述雜環基、所述-L-NR
34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-雜環基中的雜環基、所述-L-環烷基的環烷基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-雜芳基中的雜芳基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
36取代；
其中，每個L各自獨立地為一個鍵、C1-C4伸烷基或雜芳基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH
2)
m3-、-(CH
2)
m1-O-(CH
2)
m2-、-(CH
2)
m1-NR
9-(CH
2)
m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0；
R
9為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基-羥基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6氘代環烷基或C3-C6鹵代環烷基；
每個R
35各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羥基、雜環基(例如3到6元雜環基)、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基(例如-OC(O)-3到6元雜環基)或-CH
2雜環基(例如-CH
2-3到6元雜環基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氫原子被選自鹵素、氘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基中的1個或2個基團取代；
每個R
36各自獨立地為鹵素、羥基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基或-N(R
34)
2；
每個R
34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
在一實施方案中，所述化合物如式(II-1A)、式(II-1B)、式(II-2A)、式(II-2B)所示：
(II-1A)
(II-1B)
(II-2A)
(II-2B)
各式中，X、Y、W、R
1、R
2、R
3、R
6、n1、L
3、q、環A各自訂同式(II-1)或式(II-2)。
在一實施方案中，所述化合物如式(II-1A1)、式(II-1A2)、式(II-1B1)、式(II-1B2)、式(II-1C1)或式(II-1C2)所示：
(II-1A1)
(II-1A2)
(II-1B1)
(II-1B2)
(II-1C1)
(II-1C2)
各式中，X、Y、W、R
1、R
2、R
3、R
6、n1、L
3、環A各自訂同式(II-1)或式(II-2)。
在一實施方案中，本發明提供了一種式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物：
(III)
式中，
X為O或NR
11；其中，R
11選自H和C1-C6烷基；
Y為CR
12R
13、CR
14R
15CR
16R
17、C(O)或C(O)CR
18R
19；其中，R
12、R
13、R
14和R
15各自獨立地選自H、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基和C1-C3鹵代烷基；R
16、R
17、R
18、R
19各自獨立地選自H、C1-C3烷基和鹵素；
W為N或CR
20；其中，R
20為H、氰基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基或雜環基-O-；其中，所述環烷基、所述雜環基各自獨立地被鹵素取代；
環A選自下組：芳基、雜芳基；
R
1為環A上任意位置的取代基；各個R
1各自獨立地選自：C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、NR
21R
22、C(O)NR
23R
24、CH
2R
25、N=S(O)(C1-C6烷基)
2、S(O)C1-C6烷基、S(O)
2R
26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-CH
2C(O)NR
27R
28、-C2-C6炔基NR
29R
30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6鹵代烷基-或環烷基；其中，所述環烷基任選地被鹵素或C1-C6烷基取代；其中，
R
21為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O)
2C1-C6烷基；R
22為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
21、R
22與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
23、R
24各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
23、R
24與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
25為羥基、氰基、雜環基、NR
251R
252、C(O)NR
253R
254或SO
2C1-C6烷基；其中，R
251、R
252、R
253、R
254各自獨立地為H或C1-C6烷基；R
251、R
252與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；R
253、R
254與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
26為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或NR
261R
262；其中，R
261、R
262各自獨立地為H或C1-C6烷基；或者R
261、R
262與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
27、R
28各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
27、R
28與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
29、R
30各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R
29、R
30與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
n1是0、1、2或3；
R
3d、R
3e、R
3f各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者
R
3d與R
3e相連形成-CHR
3d1-或-CHR
3d2CHR
3d3-；R
3f為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3d1、R
3d2、R
3d3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者
R
3d與R
3f相連形成-CHR
3f1-或-CHR
3f2CHR
3f3-；R
3e為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R
3f1、R
3f2、R
3f3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；
L
3為一個鍵、O或NR
34；
R
6為-L-6到10元稠雜環基、-L-7到11元螺雜環基、-L-螺環取代的6到10元稠雜環基、-L-螺環取代的7到11元螺雜環基、-L-并環取代的6到10元稠雜環基、-L-并環取代的7到11元螺雜環基或-L-螺環和并環取代的6到10元稠雜環基；
所述螺環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代的6到10元稠雜環基；
所述螺環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代的7到11元螺雜環基；
所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基；或者所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基；
所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基；或者所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基；
所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對相鄰碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成并環取代且6到10元稠雜環基上的另外1個碳原子上的2個氫原子同時被-(CH
2)
m4-、-(CH
2)
m5O(CH
2)
m6-或-(CH
2)
m7NR
n(CH
2)
m8取代從而形成螺環取代進而形成螺環和并環取代的6到10元稠雜環基；
所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基具有1、2、3或4個選自N(R
m)、S、S(=O)、S(=O)
2、O的雜原子作為環原子；
所述螺環取代的6到10元稠雜環基、所述螺環取代的7到11元螺雜環基、所述并環取代的6到10元稠雜環基、所述并環取代的7到11元螺雜環基或所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基各自獨立地具有1、2、3、4或5個選自N(R
m)、S、S(=O)、S(=O)
2、O的雜原子作為環原子；
R
n為氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基；
R
m為無、氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基；
其中，所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基為飽和的或部分不飽和的；當所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基為部分不飽和時，環上具有1個或2個雙鍵；所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；所述6到10元稠雜環基或所述7到11元螺雜環基還任選地被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；
其中，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C6-C10芳基或5元或6元雜芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元雜芳基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基的基團取代；或者每一對R
2a、R
2b各自獨立地與相連的碳原子共同構成C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基；所述C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元單環雜芳基的基團取代；
各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽氧基CH
2-、-N(R
6b)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
6b)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
6b)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH
2雜環基；其中，上述基團中涉及的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；Q是一個鍵或O；上述每個R
6b各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6鹵代烷基；或者兩個R
6b各自獨立地與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
各個m4為2、3或4；
各個m5、m6、m7、m8各自獨立地為0、1、2或3；m5和m6不同時為0；m7和m8不同時為0；
或者
R
6是氫、-N(R
34)
2、雜環基、C1-C6烷基、-L-雜環基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-環烷基、-L-N(R
34)
2、-L-NHC(=NH)NH
2、-L-C(O)N(R
34)
2、-L-C1-C6鹵代烷基、-L-OR
34、-L-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34、-L-NR
34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述雜環基、所述-L-NR
34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-雜環基中的雜環基、所述-L-環烷基的環烷基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-雜芳基中的雜芳基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
36取代；
其中，每個L各自獨立地為一個鍵、C1-C4伸烷基或雜芳基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH
2)
m3-、-(CH
2)
m1-O-(CH
2)
m2-、-(CH
2)
m1-NR
9-(CH
2)
m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0；
R
9為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基-羥基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6氘代環烷基或C3-C6鹵代環烷基；
每個R
35各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羥基、雜環基(例如3到6元雜環基)、氰基、-苯基、-苯基-SO
2F、-O-苯基、-O-苯基-SO
2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO
2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH
2-、-N(R
34)
2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO
2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH
2OC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH
2NHC(O)N(R
34)
2、-CH
2NHC(O)C1-C6烷基、-CH
2(吡唑基)、-CH
2NHSO
2C1-C6烷基、-CH
2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R
34)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH
3)
2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基(例如-OC(O)-3到6元雜環基)或-CH
2雜環基(例如-CH
2-3到6元雜環基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH
2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氫原子被選自鹵素、氘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基中的1個或2個基團取代；
每個R
36各自獨立地為鹵素、羥基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基或-N(R
34)
2；
每個R
34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
在一實施方案中，所述化合物如式(III-1)或式(III-2)所示：
(III-1)
(III-2)
各式中，X、Y、W、R
1、R
3d、R
3e、R
3f、R
6、n1、L
3、環A各自訂同式(III)。
在一實施方案中，所述化合物如式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-2a)或式(III-2b)所示：
(III-1a)
(III-1b)
(III-2a)
(III-2b)
各式中，q為1或2；R
3為橋環上任意位置的取代基且為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；X、Y、W、環A、R
1、n1、L
3、R
6定義同式(III-1)或式(III-2)。
在一實施方案中，所述化合物如式(III-1a1)、式(III-1a2)、式(III-1b1)、式(III-1b2)、式(III-1c1)或式(III-1c2)所示：
(III-1a1)
(III-1a2)
(III-1b1)
(III-1b2)
(III-1c1)
(III-1c2)
各式中，R
3為橋環上任意位置的取代基且為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；X、Y、W、環A、R
1、n1、L
3、R
6定義同式(III-1)或式(III-2)。
在一實施方案中，R
3為氫。
在一實施方案中，Y為-CH
2-。
在一實施方案中，所述化合物如式(III-1a3)、式(III-1a4)、式(III-1b3)或式(III-1b4)所示：
(III-1a3)
(III-1a4)
(III-1b3)
(III-1b4)
各式中，
R
3為橋環上任意位置的取代基且為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；
Y為CR
12R
13、CR
14R
15CR
16R
17、C(O)或C(O)CR
18R
19；其中，
R
12、R
13各自獨立地選自H、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR
121R
122；且R
12、R
13不同時為H；或者R
12、R
13與和它們相連的碳原子共同構成環烷基；
R
14和R
15各自獨立地選自H、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR
121R
122；且R
14、R
15不同時為H；或者R
14、R
15與和它們相連的碳原子共同構成環烷基；
R
16、R
17各自獨立地選自H、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR
121R
122；且R
16、R
17不同時為H；
R
18、R
19各自獨立地選自H、C1-C3烷基和鹵素；
R
121、R
122各自獨立地選自H、C1-C3烷基；或者R
121、R
122與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；
其中，所述環烷基、所述雜環基、所述芳基、所述雜芳基、所述3至6元含氮雜環基各自獨立地任選地被選自下組鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的基團取代；
X、W、環A、R
1、n1、L
3、R
6定義同式(III-1)或式(III-2)。
在一實施方案中，R
3為氫。
在一實施方案中，Y為CR
12R
13；其中，R
12選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR
121R
122；R
13為H；R
121、R
122各自獨立地選自H、C1-C3烷基；或者R
121、R
122與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；或者R
12、R
13與和它們相連的碳原子共同構成環烷基；其中，所述環烷基、所述雜環基、所述芳基、所述雜芳基、所述3至6元含氮雜環基各自獨立地任選地被選自下組鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的基團取代。
在一實施方案中，式(III-1a3)、式(III-1a4)、式(III-1b3)或式(III-1b4)中，Y為CR
12R
13；其中，R
12選自鹵素、羥基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氘代甲基、三氟甲基、環丙基、-C1-C4烷基-甲氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基；R
13為H；或者R
12、R
13與和它們相連的碳原子共同構成環丙基。
在一實施方案中，式(III-1a3)、式(III-1a4)、式(III-1b3)或式(III-1b4)中，Y為-CH(CH
3)-、-CH(CH
2CH
3)-、-CH(CH
2CH
2CH
3)-、-CH(CH(CH
3)
2)-、-CH(環丙基)-、-CH(CH
2OH)-、-CH(CH
2CH
2OH)-、-CH(CH
2CN)-、-CH(CH
2CH
2CN)-、-CH(CH
2CF
3)-、-CH(CH
2CF
2H)-、-CH(CH
2CH
2F)-、-CH(CH
2F)-、-CH(CF
2H)-、-CH(CF
3)-、-CH(CN)-、-CH(CH
2OCH
3)-、
、-C(CH
3)
2-、-CH(CD
3)-。
在一實施方案中，所述環烷基為C3-C20環烷基。優選地，所述環烷基為C3-C12環烷基(更優選C3-C8單環環烷基)、C5-C20螺環烷基、C5-C20稠環烷基或C5-C20橋環烷基。
在一實施方案中，所述雜環基為3到20元雜環基。優選地，所述雜環基為單環雜環基(例如3到8元單環雜環基)、5到20元螺雜環基、5到20元稠雜環基和5到20元橋雜環基。
在一實施方案中，所述芳基為C6-C14芳基。優選地，所述芳基為單環芳基、非稠合多環芳基和芳香稠合多環。
在一實施方案中，所述雜芳基為5到14元雜芳基。優選地，所述雜芳基為單環雜芳基(例如，5或6元單環雜芳基)、稠合雙環雜芳基(例如8到10元雙環雜芳基)或稠合三環雜芳基。
在一實施方案中，W為N或CR
20；其中，R
20為H、氰基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6單環環烷基-O-、3到6元雜環基或3到6元雜環基-O-；其中，所述C3-C6單環環烷基、所述3到6元雜環基各自獨立地任選地被鹵素取代。
在一實施方案中，W為N或CR
20；其中，R
20為氫、氟、甲基、甲氧基或環丙氧基。
在一實施方案中，W為N或CR
20；其中，R
20為H、氟、氯、甲基、環丙基、甲氧基或環丙氧基。
在一實施方案中，X為-N(CH
3)-或-N(環丙基)-。
在一實施方案中，X為-N(CD
3)-。
在一實施方案中，X為O。
在一實施方案中，Y為CR
12R
13或CR
14R
15CR
16R
17；其中，R
12、R
13、R
14和R
15各自獨立地選自H、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6單環環烷基-O-、3到6元雜環基、3到6元雜環基-O-、苯基、5或6元雜芳基、苯基-O-、5或6元雜芳基-O-、-C1-C2烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C2烷基-C1-C3鹵代烷氧基、-C1-C2烷基-羥基、-C1-C2烷基-氰基、-C1-C2烷基-NR
121R
122；R
16、R
17各自獨立地選自H；R
121、R
122各自獨立地選自H、C1-C3烷基；或者R
121、R
122與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；其中，所述C3-C6單環環烷基、所述3到6元雜環基、所述苯基、所述5或6元雜芳基、所述3至6元含氮雜環基各自獨立地任選地被選自下組鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的基團取代。
在一實施方案中，Y為-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH(CH
2OCH
3)-、-CH(CN)-、-CH(OH)-、-CH(CH
3)-、-CH(CD
3)-、-C(CH
3)
2-、-CH(CF
3)-、-CH(CHF
2)-、-CH(CH
2F)-、-CH(CH
2CH
3)-、-CH(CH
2CH
2F)-、-CH(CH
2CF
2H)-、-CH(CH
2CF
3)-、-CH(CH
2CH
2CN)-、-CH(CH
2OH)-、-CH(CH
2CN)-、-CH(CH
2CH
2OH)-、-CH(環丙基)-、-CH(異丙基)-、-CH(CH
2CH
2CH
3)-、-CH(CH
2CH
2CH
2CH
3)-或
。
在一實施方案中，Y為-CH
2-。
在一實施方案中，Y選自下組：
。
在一實施方案中，R
2為H、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3氘代烷氧基、NR
31R
32、C2-C4炔基或CH
2OR
33；其中，R
31、R
32各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；R
33為氫或C1-C6烷基。
在一實施方案中，R
2為氟、氯、羥基、甲氧基或氰基。
在一實施方案中，R
2為氫、氟、氯、羥基、甲氧基或氰基。
在一實施方案中，環A為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3,4-四氫化萘基、2,3-二氫-1H-茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊環。
在一實施方案中，環A選自下組：
；且這些基團可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。
在一實施方案中，R
1為環A上任意位置的取代基；n1是0、1、2或3；各個R
1各自獨立地選自：C1-C3烷基、鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、氰基、NR
21R
22、C(O)NR
23R
24、CH
2R
25、N=S(O)(C1-C3烷基)
2、S(O)C1-C3烷基、S(O)
2R
26、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羥基炔基、C1-C3氰基烷基、三唑基、-S-C1-C3鹵代烷基、C1-C3羥基烷基、-CH
2C(O)NR
27R
28、-C2-C4炔基NR
29R
30、C2-C4氘代炔基、(C1-C3烷氧基)C1-C3鹵代烷基-或環烷基；其中，所述環烷基任選地被鹵素或C1-C3烷基取代；其中，
R
21為H、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C(O)C1-C3烷基或C(O)
2C1-C3烷基；R
22為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R
21、R
22與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
23、R
24各自獨立地為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R
23、R
24與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
25為羥基、氰基、雜環基、NR
251R
252、C(O)NR
253R
254或SO
2C1-C3烷基；其中，R
251、R
252、R
253、R
254各自獨立地為H或C1-C3烷基；R
251、R
252與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；R
253、R
254與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
26為C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基或NR
261R
262；其中，R
261、R
262各自獨立地為H或C1-C3烷基；或者R
261、R
262與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
27、R
28各自獨立地為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R
27、R
28與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；
R
29、R
30各自獨立地為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R
29、R
30與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
在一實施方案中，L
2是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
3a、R
3b、R
3c各自獨立地為氫、氟、甲基或甲氧基。
在一實施方案中，
選自下組：
。
在一實施方案中，
選自下組：
。
在一實施方案中，
選自下組：
；
各式中，每個R
4、R
5、n2、n3各自獨立地定義同式(I)中的定義。
在一實施方案中，
選自下組：
。
在一實施方案中，R
3為氫、氟、甲基或甲氧基。
在一實施方案中，R
3為氫。
在一實施方案中，R
3d、R
3e、R
3f各自獨立地為氫、氟、甲基或甲氧基；或者
R
3d與R
3e相連形成-CHR
3d1-或-CHR
3d2CHR
3d3-；R
3f為氫、氟、甲基或甲氧基；R
3d1、R
3d2、R
3d3各自獨立地為氫、氟、甲基或甲氧基；或者
R
3d與R
3f相連形成-CHR
3f1-或-CHR
3f2CHR
3f3-；R
3e為氫、氟、甲基或甲氧基；R
3f1、R
3f2、R
3f3各自獨立地為氫、氟、甲基或甲氧基。
在一實施方案中，L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
6是氫、-N(R
34)
2、3到20元雜環基、C1-C6烷基、-L-3到20元雜環基、-L-C6-C14芳基、-L-5到14元雜芳基、-L-C3-C20環烷基、-L-N(R
34)
2、-L-NHC(=NH)NH
2、-L-C(O)N(R
34)
2、-L-C1-C6鹵代烷基、-L-OR
34、-L-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34、-L-NR
34C(O)-C6-C14芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述3到20元雜環基、所述-L-NR
34C(O)-C6-C14芳基中的C6-C14芳基、所述C3-C20環烷基可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；-L-C6-C14芳基中的C6-C14芳基或-L-5到14元雜芳基中的5到14元雜芳基可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
36取代；各個L、各個R
34、各個R
35、各個R
36各自訂同前。
在一實施方案中，R
6是氫、-N(R
34)
2、3到8元單環雜環基、5到20元螺雜環基、5到20元稠雜環基、5到20元橋雜環基、C1-C6烷基、-L-3到8元單環雜環基、-L-5到20元螺雜環基、-L-5到20元稠雜環基、-L-5到20元橋雜環基、-L-苯基、-L-萘基、-L-5到14元雜芳基、-L-C3-C12環烷基、-L-C5-C20螺環烷基、C5-C20稠環烷基、-L-C5-C20橋環烷基、-L-N(R
34)
2、-L-NHC(=NH)NH
2、-L-C(O)N(R
34)
2、-L-C1-C6鹵代烷基、-L-OR
34、-L-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34、-L-NR
34C(O)-苯基、-L-NR
34C(O)-萘基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述3到8元單環雜環基、5到20元螺雜環基、5到20元稠雜環基、5到20元橋雜環基、C3-C12環烷基、C5-C20螺環烷基、C5-C20稠環烷基、C5-C20橋環烷基、所述-L-NR
34C(O)-苯基中的苯基、所述-L-NR
34C(O)-萘基中的萘基可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；-L-苯基中的苯基、-L-萘基中的萘基、-L-5到14元雜芳基中的5到14元雜芳基可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
36取代；各個L、各個R
34、各個R
35、各個R
36各自訂同前。
在一實施方案中，R
6是氫或-N(R
34)
2。較佳地，各個R
34各自獨立地是氫或C1-C3烷基；或者1個R
34是氫以及另1個R
34是C1-C3烷基。
在一實施方案中，R
34是氫、C1-C3烷基或C1-C3氰基烷基。
在一實施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、異丙基或異丁基。
在一實施方案中，L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，每個R
6各自獨立地為
；R
4、R
5、L
2、環B、環C、n2、n3定義同式(I)中各基團的定義。
在一實施方案中，R
6中的所述雜環基各自獨立地為六氫-1H-吡咯嗪基、六氫-3H-吡咯嗪-3-酮、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吲哚嗪基、六氫吡咯嗪4(1H)-氧化物、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、氧雜環丁基、哌啶基、1-氮雜二環[2.2.1]庚基、嗎啉基、氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基、噻喃基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、2′,3′-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚基]、(2S)-1-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基或四氫呋喃基；上述每個基團各自獨立地任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；各個R
35各自訂同前。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是六氫-1H-吡咯嗪基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是被一個R
35取代的六氫-1H-吡咯嗪基或者是同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基的六氫-1H-吡咯嗪基；其中，R
35是鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、吡唑基或-CH
2OC(O)N(R
34)
2。
在一實施方案中，所述鹵素是氟。
在一實施方案中，所述雜環基是進一步被另外兩個R
35取代的六氫-1H-吡咯嗪基；所述另外兩個R
35各自獨立地是C1-C3烷基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是被一個R
35取代的氮雜環丁基或者是同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基的氮雜環丁基；所述R
35是C1-C3烷基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是被一個R
35取代的吡咯烷基或者是同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基的吡咯烷基；其中，R
35是羥基烷基、鹵代烷基、C1-C3烷基、烷氧基、芳C1-C3烷基、-苯基、-O-苯基和-NHC(O)苯基；其中，所述芳C1-C3烷基中的芳基、所述苯基、或所述-O-苯基中的苯基或-NHC(O)苯基中的苯基各自獨立地任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
36取代。
在一實施方案中，所述苯基、-O-苯基或-NHC(O)苯基中的苯基被-SO
2F取代。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是被兩個R
35取代的吡咯烷基；其中，一個R
35是C1-C3烷基，另一個R
35是C1-C3烷氧基或鹵素。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是被一個R
35取代的吡咯烷-2-酮或者是同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基的吡咯烷-2-酮；其中，R
35是C1-C3烷基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是被一個R
35取代的哌啶基或者是同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基的哌啶基；其中，R
35是乙醯基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基或-C(O)CH
2Cl。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；所述雜環基是嗎啉基或氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜芳基；所述雜芳基任選地被一個或多個R
36取代。
在一實施方案中，R
6是-L-雜芳基；L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基；所述雜芳基是吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或嘧啶基；上述每個基團任選地被一個或多個R
36取代。
在一實施方案中，R
6是-L-雜芳基；L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基；所述雜芳基是被一個R
36取代的吡啶基；其中，R
36是鹵素、C1-C4烷基、-N(R
5)
2或C1-C4烷氧基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜芳基；L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基；所述雜芳基是被一個R
36取代的吡唑基；其中，R
36是C1-C4烷基或-N(R
34)
2。
在一實施方案中，R
6是-L-雜芳基；L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基；所述雜芳基是被一個R
36取代的咪唑基；其中，R
36是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4羥基烷基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜芳基；L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基；所述雜芳基是被一個R
36取代的三唑基；其中，R
36是C1-C4烷基。
在一實施方案中，R
6是-L-芳基；所述芳基任選地被一個或多個R
36取代。
在一實施方案中，R
6是-L-環烷基；所述環烷基任選地被一個或多個R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；各個R
35各自訂同前。
在一實施方案中，R
6是-L-N(R
34)
2；其中，L為C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
6是-L-N(R
34)
2；其中，L為伸甲基、伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基、伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基、伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基；每個R
34獨立地選自C1-C3烷基。
在一實施方案中，R
6是-L-NC(＝NH)-NH
2；其中，L為C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，L是伸乙基或伸丙基。
在一實施方案中，R
6是-L-C1-C6鹵代烷基；其中，L為C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
6是-L-OR
34；其中，L為C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
6是-L-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34；其中，L為C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
6是-L-NR
34C(O)-芳基；其中，L為C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
6是-L-雜環基；L為C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C6烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，R
6是-L-6到10元稠雜環基；所述6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；和/或所述6到10元稠雜環基任選地還被1個或多個R
6a取代；其中，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；各個R
6a各自獨立地為鹵素。
在一實施方案中，L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，W為CR
20；R
20是環丙基、環丙基-O-、環丁基、環丁基-O-、環戊基、環戊基-O-、四氫呋喃基、四氫呋喃-O-；其中，所述環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基各自獨立地被鹵素取代。
在一實施方案中，W為CR
20；R
20是氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基-O-、3到6元雜環基或3到6元雜環基-O-；其中，所述C3-C6環烷基、所述3到6元雜環基各自獨立地被鹵素取代。
在一實施方案中，R
20是鹵素或C1-C3烷基。
在一實施方案中，R
20是氟。
在一實施方案中，R
20是甲基。
在一實施方案中，L
2或L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代從而形成環丙基或環丁基。
在一實施方案中，
是被一個、兩個、三個或四個R
1取代的苯基；其中，各個R
1各自獨立地是鹵素、羥基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、胺基、異丙基、或環丙基；所述環丙基任選地被鹵素或甲基取代。
在一實施方案中，
是被一個、兩個、三個或四個R
1取代的萘基；其中，各個R
1各自獨立地是鹵素、羥基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、胺基、異丙基、氰基或環丙基；所述環丙基任選地被鹵素或甲基取代。
在一實施方案中，
是被一個、兩個或三個R
1取代的萘基；其中，各個R
1各自獨立地是鹵素、羥基、乙炔基、甲基、乙基、胺基、氰基或二氟甲基。
在一實施方案中，
是任選地被一個或多個R
1取代的雜芳基。
在一實施方案中，
是被一個、兩個、三個或四個R
1取代的吡啶基；其中，各個R
1各自獨立地是鹵素、羥基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、胺基、異丙基、或環丙基；所述環丙基任選地被鹵素或甲基取代。
在一實施方案中，
是任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
1取代的異喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊環。
在一實施方案中，
是被一個、兩個或三個R
1取代的異喹啉基；其中，各個R
1各自獨立地是鹵素、羥基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、胺基、異丙基、或環丙基；所述環丙基任選地被鹵素或甲基取代。
在一實施方案中，
是被一個、兩個或三個R
1取代的吲唑基；其中，各個R
1各自獨立地是C1-C3烷基。
在一實施方案中，
是被兩個R
1基團取代的苯并[d][1,3]二氧戊環；其中，各個R
1各自獨立地選自鹵素。
在一實施方案中，
選自下組：
。
在一實施方案中，
選自下組：
。
在一實施方案中，所述-L
3-R
6選自下組：
；
各式中，R
L1、R
L2各自獨立地為氫、氘、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R
61是雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、-N(R
34)
2、-NHC(=NH)NH
2、-C(O)N(R
34)
2、-C1-C6鹵代烷基、-OR
34、-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34、-NR
34C(O)-芳基、-COOH或-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述雜環基、所述-NR
34C(O)-芳基中的芳基、所述環烷基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；所述芳基、所述雜芳基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
36取代；各個R
34、各個R
35、各個R
36各自訂同前。優選地，上述各式中，N-R
34中R
34為H。
在一實施方案中，所述-L
3-R
6選自下組：
；
各式中，R
61是雜環基、芳基、雜芳基、環烷基、-N(R
34)
2、-NHC(=NH)NH
2、-C(O)N(R
34)
2、-C1-C6鹵代烷基、-OR
34、-(CH
2OR
34)(CH
2)
nOR
34、-NR
34C(O)-芳基、-COOH或-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述雜環基必需被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；所述-NR
34C(O)-芳基中的芳基、所述環烷基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH
2CH
2-或-CH
2CH
2CH
2-取代成為環丙基或環丁基；所述芳基、所述雜芳基各自可任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
36取代；各個R
34、各個R
35、各個R
36各自訂同前。優選地，上述各式中，N-R
34中R
34為H。
在一實施方案中，所述-L
3-R
6為-NH-R
61、-O-R
61或-R
61；或者所述-L
3-R
6選自下組：
；
各式中，N-R
34中R
34為H；各個R
61各自獨立地選自下組：
。
在一實施方案中，所述-L
3-R
6為-O-R
61、
或
。在一實施方案中，R
61各自獨立地選自下組：
甲基
。
在一實施方案中，所述-L
3-R
6為
或
。
在一實施方案中，R
61各自獨立地選自下組：
。
在一實施方案中，R
61是六氫-1H-吡咯嗪基。
在一實施方案中，R
61是被一個R
35取代的六氫-1H-吡咯嗪基；其中，R
35是鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、C2-C3鹵代烯基、苯基、吡唑基或-CH
2OC(O)N(R
34)
2；每個R
34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R
34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
在一實施方案中，所述6到10元稠雜環基選自下組：
。
在一實施方案中，所述6到10元稠雜環基選自下組：
；*標注的碳原子為與分子其它部分連接的碳原子。
在一實施方案中，所述7到11元螺雜環基選自下組：
。
在一實施方案中，所述7到11元螺雜環基選自下組：
；*標注的碳原子為與分子其它部分連接的碳原子。
在一實施方案中，所述螺環取代的6到10元稠雜環基選自下組：
。
在一實施方案中，所述螺環取代的6到10元稠雜環基選自下組：
；
*標注的碳原子為與分子其它部分連接的碳原子。
在一實施方案中，所述螺環取代的7到11元螺雜環基選自下組：
。
在一實施方案中，所述并環取代的6到10元稠雜環基選自下組：
。
在一實施方案中，所述并環取代的6到10元稠雜環基選自下組：
；
*標注的碳原子為與分子其它部分連接的碳原子。
在一實施方案中，所述并環取代的7到11元螺雜環基選自下組：
。
在一實施方案中，所述并環取代的7到11元螺雜環基選自下組：
；*標注的碳原子為與分子其它部分連接的碳原子。
在一實施方案中，所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基選自下組：
。
在一實施方案中，所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基選自下組：
；*標注的碳原子為與分子其它部分連接的碳原子。
在一實施方案中，L
3為O；R
6為-L-六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C4伸烷基；所述六氫-1H-吡咯嗪基上任意1個碳原子上的2個氫原子同時被=CR
2aR
2b取代；其中，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。優選地，所述六氫-1H-吡咯嗪基還任選地被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；其中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或氰基。
在一實施方案中，L
3為O；R
6為-L-六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C4伸烷基；所述六氫-1H-吡咯嗪基上任意1個碳原子上的2個氫原子同時被=CR
2aR
2b取代；其中，R
2a、R
2b與相連的碳原子共同構成C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基；所述C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元單環雜芳基的基團取代。優選地，所述六氫-1H-吡咯嗪基還任選地被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；其中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或氰基。
在一實施方案中，L
3為O；R
6為-L-六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C4伸烷基；所述六氫-1H-吡咯嗪基上任意2個碳原子中一碳原子上的2個氫原子同時被=CR
2aR
2b取代；其中，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。優選地，所述六氫-1H-吡咯嗪基還任選地被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；其中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或氰基。
在一實施方案中，L
3為O；R
6為-L-六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C4伸烷基；所述六氫-1H-吡咯嗪基上任意2個碳原子中一碳原子上的2個氫原子同時被=CR
2aR
2b取代；其中，一對R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；另一對R
2a、R
2b與相連的碳原子共同構成C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基；所述C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元單環雜芳基的基團取代。優選地，所述六氫-1H-吡咯嗪基還任選地被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；其中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或氰基。
在一實施方案中，L
3為O；R
6為-L-六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C4伸烷基；所述六氫-1H-吡咯嗪基上任意2個碳原子中一碳原子上的2個氫原子同時被=CR
2aR
2b取代；其中，兩對R
2a、R
2b各自獨立地與相連的碳原子共同構成C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基；所述C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元單環雜芳基的基團取代。優選地，所述六氫-1H-吡咯嗪基還任選地被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；其中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或氰基。
在一實施方案中，L
3為O；R
6為-L-六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C4伸烷基；所述六氫-1H-吡咯嗪基被1個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6a取代；其中，各個R
6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基或氰基。
在一實施方案中，R
6選自下組：
、甲基、
。
在一實施方案中，R
6為-L-6到10元稠雜環基；所述6到10元稠雜環基具有1、2、3或4個選自N(R
m)、S、S(=O)、S(=O)
2、O的雜原子作為環原子；R
m為無、氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基；其中，L為一個鍵、C1-C4伸烷基或雜芳基；所述6到10元稠雜環基為飽和的；所述6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；所述6到10元稠雜環基任選地還被1個或多個R
6a取代；R
2a、R
2b、R
6a各自訂同前。優選地，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素或C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基；R
6a為鹵素、羥基、或C1-C6烷基。
在一實施方案中，R
6為-L-6到10元稠雜環基；所述6到10元稠雜環基為六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C4伸烷基；所述6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；所述6到10元稠雜環基任選地還被1個或多個R
6a取代；R
2a、R
2b、R
6a各自訂同前。優選地，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素或C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基；R
6a為鹵素、羥基、或C1-C6烷基。
在一實施方案中，R
6為-L-6到10元稠雜環基；所述6到10元稠雜環基為六氫-1H-吡咯嗪基；其中，L為C1-C2伸烷基；所述6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR
2aR
2b取代；所述6到10元稠雜環基任選地還被1個或多個R
6a取代；R
2a、R
2b各自獨立地為氫或氟；R
6a為鹵素、羥基或C1-C6烷基。
在一實施方案中，R
6選自下組：
；
各式中，各個p1各自獨立地為1或2；R
2a、R
2b各自訂同前。優選地，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素或C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基。優選地，所述六氫-1H-吡咯嗪任選地還被1個或多個R
6a取代；R
6a定義同前。優選地，R
6a各自獨立地為鹵素或C1-C6烷氧基。
在一實施方案中，R
6選自下組：
各式中，R
2a、R
2b各自訂同前。優選地，R
2a、R
2b各自獨立地為氫、鹵素或C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基。優選地，所述六氫-1H-吡咯嗪任選地還被1個或多個(例如2個或3個)R
6a取代；R
6a定義同前。優選地，R
6a各自獨立地為鹵素或C1-C6烷氧基。
在一實施方案中，所述化合物選自表(I)。
表(I)
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本發明第二方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物；以及藥學可接受的載體。
如文本所用，術語“藥學可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者受試者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體，包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增黏劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。
在本發明的實施方案中，所述藥物組合物可以以下的任意方式施用：口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌內，腹膜內，鞘內，心室內，胸骨內和顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優選口服、腹膜內或靜脈內投藥方式。當口服用藥時，本發明的化合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊製劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和乾燥玉米澱粉。水懸浮液製劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經性疾病時，可根據不同的患面或器官將本發明化合物製成不同的局部用藥製劑形式，當眼部局部施用時，本發明的化合物可配製成一種微粉化懸浮液或溶液的製劑形式，所使用載體為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化苄基烷醇鹽。對於眼用，也可將化合物製成膏劑形式如凡士林膏。當皮膚局部施用時，本發明的化合物可製成適當的軟膏、洗劑或霜劑製劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解於一種或多種載體中。軟膏製劑可使用的載體包括但不限於：礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限於：礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本發明的化合物還可以無菌注射製劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
本發明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物或上述第二方面所述藥物組合物在製備預防和/或治療疾病或病症的藥物中的用途；所述疾病或病症為KRASG12D相關疾病或障礙。
如本文所用，“KRASG12D”指的是哺乳動物KRAS蛋白的突變體形式，該突變體在12號胺基酸位上含有天冬胺酸取代甘胺酸的胺基酸。人類KRAS的胺基酸密碼子和殘基位置的分配基於UniProtKB/Swiss-ProtP01116:Variantp.Gly12Asp鑑定的胺基酸序列。
如本文所用，“KRASG12D抑制劑”是指本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽等。這些化合物能夠負向調控或抑制KRASG12D的全部或部分酶活性。
如本文所用，“KRASG12D相關疾病或障礙”是指與KRASG12D突變相關、介導或具有KRASG12D突變的疾病或障礙。KRASG12D相關疾病或障礙的非限制性例子是KRASG12D相關癌症。
本發明另一方面提供了一種治療KRASG12D相關癌症的方法，所述方法包括步驟：向需要的受試者施用治療有效量的本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物；或者向需要的受試者施用治療有效量的發明第二方面所述的藥物組合物。
本文中，在一實施方案中，所述KRASG12D相關癌症包括但不限於肺癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌、皮膚癌、子宮頸癌、睾丸癌等腫瘤。在一實施方案中，所述KRASG12D相關癌症包括但不限於星形膠質細胞癌、乳腺癌、子宮頸癌、結直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肉瘤等。在一實施方案中，所述KRASG12D相關癌症包括但不限於，心臟部位的癌症，例如，肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤等；肺部的癌症，例如，支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤；胃腸道的癌症，例如，食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤(vipoma))、小腸(腺癌、類癌瘤)、卡波氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道的癌症，例如，腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤)、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝臟的癌症，例如，肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌；骨部位的癌症，例如，成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外軟骨瘤)、良性軟骨瘤、良性軟骨瘤骨瘤和巨細胞瘤；神經系統的癌症，例如，顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、膠質母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科癌症，例如，子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、癌前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-鞘膜細胞瘤、支持間質細胞瘤(Sertoli-Leydig細胞瘤)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤))、輸卵管(癌)；血液癌症，例如，血液(髓系白血病(急性)和慢性)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤)；皮膚部位的癌症，例如，惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；和腎上腺部位的癌症，例如，神經母細胞瘤；等等。
在一實施方案中，所述KRASG12D相關癌症是肺癌。
在一實施方案中，所述KRASG12D相關癌症選自下組：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、直腸癌或胰腺癌。
本發明另一方面提供了一種用於治療有此需要的受試者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)確定所述癌症與KRASG12D突變相關(例如，KRASG12D相關癌症)；和
(b)向所述受試者施用治療有效量的本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物；或者向所述受試者施用治療有效量的本發明第二方面所述的藥物組合物。
在一實施方案中，所述施用通過選自腸胃外、腹腔內、皮內、心內、心室內、顱內、腦脊髓內、內腔內、滑膜內、鞘內、肌內注射、玻璃體內注射、靜脈內注射、動脈內注射、口服、頰、舌下、經皮、局部、氣管內、直腸、皮下和局部投藥的路線來完成。
本發明另一方面提供了一種抑制細胞中KRASG12D活性的方法，所述方法包括步驟：使所述細胞與本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物接觸；或者使所述細胞與本發明第二方面所述的藥物組合物接觸。
本發明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物或如上述第二方面所述藥物組合物在製備KRASG12D抑制劑中的用途。
如文本所用，術語“受試者”是指動物，特別是哺乳動物。優選人。
如文本所用，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。在本發明的實施方式中，在根據本發明對患者進行治療時，給定藥物的量取決於諸多因素，如具體的投藥方案、疾病或病症類型及其嚴重性、需要治療的受治療者或宿主的獨特性(例如體重)，但是，根據特定的周圍情況，包括例如已採用的具體藥物、投藥途徑、治療的病症、以及治療的受治療者或宿主，施用劑量可由本領域已知的方法常規決定。通常，就成人治療使用的劑量而言，施用劑量典型地在0.02-5000mg/天，例如約1-1500mg/天的範圍。該所需劑量可以方便地被表現為一劑、或同時投藥的(或在短時間內)或在適當的間隔的分劑量，例如每天二、三、四劑或更多分劑。本領域技術人員可以理解的是，儘管給出了上述劑量範圍，但具體的有效量可根據患者的情況並結合醫師診斷而適當調節。
如文本所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指在製藥上可接受的並且具有母體化合物藥理學活性的本發明化合物的鹽。這類鹽包括：與無機酸或與有機酸形成的酸加成的鹽，所述的無機酸諸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有機酸諸如丙酸，己酸，環戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，黏康酸等；或在母體化合物上存在的酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子或鹼土金屬離子取代時形成的鹽；或與有機鹼形成的配位化合物，所述的有機鹼諸如乙醇胺等。本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
如文本所用，術語“溶劑化合物”和“溶劑化物”是指本發明化合物與製藥上可接受的溶劑結合形成的物質。製藥上可接受的溶劑包括乙酸等。溶劑化合物包括化學計算量的溶劑化合物和非化學計算量的溶劑化合物。本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
如文本所用，術語“立體異構體”包括構象異構體和構型異構體，其中構型異構體主要包括順反異構體和旋光異構體。本發明所述化合物可以以立體異構體的形式存在，並因此涵蓋所有可能的立體異構體形式，包括但不限於順反異構體、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體等，本發明所述化合物也可以以前述的立體異構體的任何組合或任何混合物，例如內消旋體、外消旋體、阻轉異構體的等量混合物等形式存在。例如單一對映異構體，單一非對映異構體或以上的混合物，或單一阻轉異構體或其混合物。當本發明所述的化合物含有烯烴雙鍵時，除非特別說明，否則其包括順式異構體和反式異構體，以及其任何組合。本發明的阻轉異構體為基於分子內旋轉受限制而產生的軸向或平面掌性的立體異構體。且作為藥物，具有優異活性的立體異構體是優選的。本發明化合物具有源於不對稱碳等的光學異構體，必要時單一異構體可通過本領域已知的方法，例如結晶或掌性色譜等方法進行拆分獲得。
如文本所用，術語“C1-C6烷基”是指由1-6個碳原子組成的直鏈和支鏈脂肪族。優選C1-C4烷基或C1-C3烷基。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基和己基。
如文本所用，術語“C1-C6鹵代烷基”是指C1-C6烷基中的一個或多個氫被鹵素取代。其中烷基部分定義如上所述。優選C1-C3鹵代烷基或C1-C4鹵代烷基。鹵代烷基的例子包括但不限於三氟甲基、二氟甲基和單氟甲基。
如文本所用，術語“C1-C6氘代烷基”是指C1-C6烷基中的一個或多個氫被氘原子取代。其中烷基部分定義如上所述。優選C1-C3氘代烷基或C1-C4氘代烷基。鹵代烷基的例子包括但不限於三氟甲基、二氟甲基和單氟甲基。
如文本所用，術語“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基。優選C1-C3烷氧基或C1-C4烷氧基。其中烷基部分定義如上所述。
如文本所用，術語“C1-C6鹵代烷氧基”是指-O-C1-C6鹵代烷基。優選C1-C3鹵代烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基。其中鹵代烷基部分定義如上所述。
如文本所用，術語“C1-C6氘代烷氧基”是指-O-C1-C6氘代烷基。優選C1-C3氘代烷氧基或C1-C4氘代烷氧基。其中氘代烷基部分定義如上所述。
如文本所用，術語“C1-C6羥基烷基”是指-C1-C6烷基-羥基(OH)。優選C1-C3羥基烷基(即-C1-C3烷基-羥基)或C1-C4羥基烷基(即-C1-C4烷基-羥基)。其中烷基部分定義如上所述。
如文本所用，術語“C1-C6氰基烷基”是指-C1-C6烷基-氰基。優選C1-C3氰基烷基或C1-C4氰基烷基。其中烷基部分定義如上所述。
如文本所用，術語“C2-C6炔基”是指由2-6個碳原子組成的具有1個或2個碳碳三鍵的直鏈和支鏈脂肪族。優選C2-C4炔基或C2-C3炔基。炔基的例子包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
如文本所用，術語“C2-C6鹵代炔基”是指C2-C6炔基中的一個或多個氫被鹵素取代。其中炔基部分定義如上所述。優選C2-C3鹵代炔基或C2-C4鹵代炔基。鹵代炔基的例子包括但不限於單氟代乙炔基、二氟代乙炔基。
如文本所用，術語“C2-C6烯基”是指由2-6個碳原子組成的具有1個或2個碳碳雙鍵的直鏈和支鏈脂肪族。優選C2-C4烯基或C2-C3烯基。烯基的例子包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
如文本所用，術語“C2-C6鹵代烯基”是指C2-C6烯基中的一個或多個氫被鹵素取代。其中烯基部分定義如上所述。優選C2-C3鹵代烯基或C2-C4鹵代烯基。鹵代烯基的例子包括但不限於單氟代乙烯基、二氟代乙烯基。
如文本所用，術語“C2-C6羥基炔基”是指-C2-C6炔基-OH。其中炔基定義同前。優選C2-C4羥基炔基或C2-C3羥基炔基。
如文本所用，術語“C2-C6羥基烯基”是指-C2-C6烯基-OH。其中烯基定義同前。優選C2-C4羥基烯基或C2-C3羥基烯基。
如文本所用，術語“C1-C4伸烷基”是指上述定義的C1-C4烷基，是位於分子的其它兩個部分之間且用於連接它們。典型的伸烷基包括但不限於伸甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基。
如文本所用，術語“環烷基”和“環烷基環”可互換使用，指飽和單環或多環的環狀烴基，例如包括單環環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。本發明中所述環烷基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮結構。例如，術語“C3-C20環烷基”指具有3到20個環碳原子的環烷基，包括單環環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。優選為C3-C12環烷基(更優選C3-C8單環環烷基)、C5-C20螺環烷基、C5-C20稠環烷基或C5-C20橋環烷基。
術語“C3-C8單環環烷基”指具有3到8個環碳原子的飽和單環環狀烴基。優選為C3-C6單環環烷基或C4-C6單環環烷基。更優選為C3、C4、C5或C6單環環烷基。單環環烷基的具體實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
如文本所用，術語“螺環烷基”和“螺環烷基環”指兩個或兩個以上的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)形成的多環環狀烴基。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基和多螺環烷基。術語“C5-C20螺環烷基”指具有5到20個環碳原子的多環環狀烴基，其中共用螺原子的單環為C3-C8單環環烷基環。優選為C6-C14螺環烷基。更優選為C6-C14單螺環烷基。更優選為C7-C11螺環烷基。更優選為7到11元單螺環烷基。最優選為C7(C4單環環烷基環/C4單環環烷基環)、C8(C4單環環烷基環/C5單環環烷基環)、C9(C4單環環烷基環/C6單環環烷基環，C5單環環烷基環/C5單環環烷基環)、C10(C5單環環烷基環/C6單環環烷基環)或C11(C6單環環烷基環/C6單環環烷基環)單螺環烷基。螺環烷基的具體實例包括但不限於：
。
這些螺環烷基可通過任意一個環原子與分子其餘部分連接。
如文本所用，術語“稠環烷基”和“稠環烷基環”指兩個或兩個以上的單環通過共用毗鄰的一對碳原子形成的多環環狀烴基。根據形成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基。術語“C5-C20稠環烷基”指具有5到20個環碳原子的多環環狀烴基，其中共用毗鄰碳原子對的單環為C3-C8單環環烷基環。優選為C6-C14稠環烷基。更優選為C6-C14雙稠環烷基。更優選為C7-C10稠環烷基。更優選為C7-C10雙稠環烷基。最優選為C8(C5單環環烷基環與C5單環環烷基環稠合)、C9(C5單環環烷基環與C6單環環烷基環稠合)或C10(C6單環環烷基環與C6單環環烷基環稠合)雙稠環烷基。稠環烷基的具體實例包括但不限於：
。
這些稠環烷基可通過任意一個環原子與分子其餘部分連接。
如文本所用，術語“橋環烷基”和“橋環烷基環”指兩個或兩個以上的單環之間通過共用兩個不直接連接的碳原子形成的多環環狀烴基。根據形成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基。術語“C5-C20橋環烷基”指具有5到20個環碳原子的多環環狀烴基，其中任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子。優選為C6-C14橋環烷基。更優選為C7-C10橋環烷基。橋環烷基的具體實例包括但不限於：
。
這些橋環烷基可通過任意一個環原子與分子其餘部分連接。
例如，本文中的環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、雙環[1.1.1]戊基。
如文本所用，術語“環烷氧基”是指-O-環烷基，其中環烷基定義如前所述。
如文本所用，術語“雜環基”和“雜環基環”可互換使用，指飽和或部分不飽和單環或多環的環狀烴基，例如包括單環雜環基、螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。本發明中所述雜環基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。例如，術語“3到20元雜環基”指具有3到20個環原子的飽和或部分不飽和單環或多環的環狀烴基，其中一個或多個(優選為1、2、3或4個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0到2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。其中當環原子為氮原子時，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。本發明所述的3到20元雜環基包括單環雜環基(例如3到8元單環雜環基)、5到20元螺雜環基、5到20元稠雜環基和5到20元橋雜環基。
如文本所用，術語“3到20元含氮雜環基”指至少含有1個氮原子的具有3到20個環原子的飽和或部分不飽和單環環狀烴基；其中該基團通過所述氮原子與分子其它部分連接；且該基團還任選地含有另外的1個或2個選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子作為環原子。本發明所述的3到20元含氮雜環基包括單環雜環基(例如3到8元單環含氮雜環基)、5到20元含氮螺雜環基、5到20元含氮稠雜環基和5到20元含氮橋雜環基。
如文本所用，術語“3到8元單環雜環基”和“3到8元單環雜環基環”指具有3到8個環原子，其中1、2或3個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子的飽和或部分不飽和單環環狀烴基。優選為具有3到6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的3到6元單環雜環基。更優選為具有4到6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的4到6元單環雜環基。更優選為具有5或6個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的5或6元單環雜環基。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。當雜原子為硫原子時，硫原子可以為任選地被氧化(即S(=O)
m'，m'是整數0到2)。所述單環雜環基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。單環雜環基的具體實例包括但不限於氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-噁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二噁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氫嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫噁唑、1,3-二氧雜環戊烯、2,3-二氫噻吩、2,5-二氫噻吩、3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氫吡嗪、1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H,3H)-二酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氫-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶等。
如文本所用，術語“3到6元含氮雜環基”指至少含有1個氮原子作為環原子的具有3到6個環原子的飽和或部分不飽和單環環狀烴基；其中該基團可以通過所述氮原子與分子其它部分連接，也可以通過該基團的其它環原子與分子的其它部分連接；且該基團還任選地含有另外的1個或2個選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子作為環原子。具體實例可選自3到8元單環雜環基，包括但不限於四氫吡咯基、噁唑烷基、異噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉、氮雜環丁基等類似基團。
如文本所用，術語“螺雜環基”和“螺雜環基環”指兩個或兩個以上的飽和或部分不飽和單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)形成的多環雜環基，其中一個或多個(如1、2或3個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0到2)的雜原子，其餘環原子為碳。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。術語“5到20元螺雜環基”指具有5到20個環原子的螺雜環基，其中共用螺原子的單環中一個單環為3到8元單環雜環基環，另一個單環為3到8元單環雜環基環或3到8元單環環烷基環。優選為具有6到14個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的6到14元螺雜環基。更優選為具有7到11個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的7到11元螺雜環基。最優選為7元(4元單環雜環基環/4元單環雜環基環或4元單環雜環基環/4元單環環烷基或4元單環環烷基環/4元單環雜環基環)、8元(4元單環雜環基環/5元單環雜環基環)、9元(4元單環雜環基環/6元單環雜環基環，5元單環雜環基環/5元單環雜環基環)、10元(5元單環雜環基環/6元單環雜環基環)或11元(6元單環雜環基環/6元單環雜環基環)單螺雜環基。螺雜環基的具體實例包括但不限於：
和
。
這些螺雜環基可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。
如文本所用，術語“5到20元含氮螺雜環基”指至少含有1個氮原子的具有5到20個環原子的螺雜環基；其中該基團通過所述氮原子與分子其它部分連接；且該基團還任選地含有另外的1個或2個或3個選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子作為環原子。
如文本所用，術語“稠雜環基”和“稠雜環基環”指兩個或兩個以上的飽和或部分不飽和單環通過共用毗鄰的一對環原子形成的多環雜環基，其中一個或多個(如1、2或3個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0到2)的雜原子，其餘環原子為碳。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。共用的毗鄰環原子對可以是C-C或N-C。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基。術語“5到20元稠雜環基”指具有5到20個環原子的稠雜環基，其中共用毗鄰環原子對的單環為3到8元單環雜環基環。優選為具有6到14個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的6到14元稠雜環基。更優選為具有6到10個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的6到10元稠雜環基。更優選為具有8到10個環原子，其中1或2個環原子為雜原子的8到10元稠雜環基。最優選為8元(5元單環雜環基環與5元單環雜環基環稠合)、9元(5元單環雜環基環與6元單環雜環基環稠合)或10元(6元單環雜環基環與6元單環雜環基環稠合)雙環稠雜環基。稠雜環基的具體實例包括但不限於：
。
這些稠雜環基可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。
如文本所用，術語“5到20元含氮稠雜環基”指至少含有1個氮原子的具有5到20個環原子的稠雜環基；其中該基團通過所述氮原子與分子其它部分連接；且該基團還任選地含有另外的1個或2個或3個選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子作為環原子。
如文本所用，術語“橋雜環基”和“橋雜環基環”指兩個或兩個以上的飽和或部分不飽和單環通過共用兩個不直接連接的環原子形成的多環雜環基，其中一個或多個(如1、2或3個)環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0到2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據形成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基。術語“5到20元橋雜環基”指具有5到20個環原子的飽和或部分不飽和多環雜環基團，其中任意兩個環共用兩個不直接連接的環原子，每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6到14元橋雜環基。更優選為7到10元橋雜環基。橋雜環基的具體實例包括但不限於：
。
這些橋雜環基可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。
如文本所用，術語“5到20元含氮橋雜環基”指至少含有1個氮原子的具有5到20個環原子的橋雜環基；其中該基團通過所述氮原子與分子其它部分連接；且該基團還任選地含有另外的1個或2個或3個選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0至2)的雜原子作為環原子。
在本發明中，上述各類雜環基可以是任選取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
具體地，本發明所述的雜環基具體例子包含但不限於，環氧基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噻唑基、噁唑烷基、噁唑烷二酮基、十氫喹啉基、哌啶酮基、嗎啡啉基、氮雜雙環己基、氮雜雙環庚基、氮雜雙環辛基、氮雜雙環壬基、氮雜雙環癸基、氮雜螺環庚基、氮雜螺環辛基、氮雜螺環壬基、氮雜螺環癸基、四氫螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]基、六氫-1H-吡咯嗪基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氫吲哚嗪基、氧雜螺環庚基、氧雜螺環辛基、氧雜螺環壬基、氧雜螺環癸基、雙氮雜螺環壬基、氧雜雙環己基、氧雜雙環庚基、氧雜雙環辛基、六氫咯嗪基4(1H)-氧化物。
如文本所用，術語“芳基”指全碳單環、全碳非稠合多環(環與環通過共價鍵連接，非稠合)或全碳稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，基團中至少一個環為芳香性的，即具有共軛的π電子體系。例如，術語“C6-C14芳基”是指具有6到14個環原子的芳基。優選為C6-C10芳基。本發明中C6-C14芳基包括單環芳基、非稠合多環芳基和芳香稠合多環，其中單環芳基的實例包括苯基，非稠合多環芳基的實例包括聯苯基等。
本發明中，當C6-C14芳基為芳香稠合多環時，所述的芳香稠合多環可以為單芳基環與一個或多個單芳基環稠合形成的多環基團，其非限制性實例包括萘基，蒽基等。
在本發明的一些實施方案中，當C6-C14芳基為芳香稠合多環時，所述的芳香稠合多環也可以為單芳基環(如苯基)與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團，其中與母體結構連接的環為芳香環或非芳香環。所述非芳香環包括但不限於3到6元單環雜環基環(優選為5或6元單環雜環基環，所述單環雜環基環的環碳原子可被1到2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3到6元單環環烷基環(優選為5或6元單環環烷基環，所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)。上述單芳基環與一個或多個非芳香環稠合的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接的環為單芳基環或非芳香環。
在本發明中，上述各類芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如文本所用，術語“芳基”是指包含1到3個芳香環組成的C6-C14芳香基團。它可以任選地被一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
6或一個或多個(例如1、2、3、4或5個)R
7取代。在一實施例中，芳基為C6-C10芳基。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、蒽基、芴基和二氫苯并呋喃基。“芳基”還指雙環或三環體系，其中，所述芳基中的一個環或兩個環分別可能是飽和的或部分飽和的。如果所述芳基包含兩個飽和環，則這兩個飽和環可能是稠環體系或螺環體系。包含兩個飽和環(且為螺環體系)的芳基的示例包括如下：
。
如文本所用，術語“芳C1-C6烷基”或“芳烷基”是指包括一個芳基與一個烷基共價連接。其中，芳基的定義如前所述，烷基的定義如前所述，芳基或烷基中的任何一個或全部可以獨立地被選擇性取代或未取代。一個芳烷基的例子是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-。具體包括但不限於苄基、苯乙基和萘甲基。一個取代的芳C1-C6烷基的例子是其中烷基被羥基烷基取代。
如文本所用，術語“雜芳基”指環原子被至少一個獨立選自氮、氧或硫的雜原子取代的單環或稠合多環(即共用毗鄰環原子對，共用的毗鄰環原子對可以是C-C或N-C)基團，其中氮和硫原子可任選地被氧化，氮原子可任選地被季銨化。所述雜芳基具有共用的6、10或14個π電子，基團中至少一個環是芳族的。例如，術語“5到14元雜芳基”指具有5到14個環原子，其中1、2、3或4個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0到2)的雜原子的雜芳基。優選為具有5到10個環原子，其中1、2、3或4個環原子為雜原子的5到10元雜芳基。本發明中5到14元雜芳基可以為單環雜芳基(例如，5或6元單環雜芳基)、稠合雙環雜芳基(例如8到10元雙環雜芳基)或稠合三環雜芳基。
如文本所用，術語“5或6元單環雜芳基”指具有5或6個環原子，其中1、2或3個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0到2)的雜原子的單環雜芳基。單環雜芳基的具體實例包括但不限於噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等。
如文本所用，術語“8到10元雙環雜芳基”指具有8到10個環原子，其中1、2、3、4或5個環原子為選自氮、氧或S(=O)
m'(其中m'是整數0到2)的雜原子的稠合雙環雜芳基。所述稠合雙環雜芳基既可以是單芳基環(如苯基)與單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)稠合形成的雙環基團(優選為9或10元雙環雜芳基環)，也可以是單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)與單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)稠合形成的雙環基團。
上述單環雜芳基環上任意相連的2個環原子，包括C-C、N-C、N-N均可與本發明所定義的單環環烷基環、單環雜環基環、單芳基環、5或6元單環雜芳基環等環烷基、雜環基、芳基或雜芳基稠合形成稠合多環。與其他環形成稠合環的單環雜芳基環上相連的2個環原子優選地為C-C，非限制性地包括如下形式：
和
。
上述基團中通過“
”標記的環原子與分子其他部分連接。
8到10元雙環雜芳基的非限制性實例包括：苯并[d]異噁唑、1H-吲哚、異吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]異噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪等。
雙環雜芳基具體實例包括但不限於：
。這些基團可通過任意一個合適的環原子與分子其餘部分連接。與母體結構連接的環可以為單環雜芳基環或苯環。
在本發明的一些實施方案中，所述的稠合雙環雜芳基或稠合三環雜芳基可以是單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團，其中與母體結構連接的環為單環雜芳基環或非芳香環。所述非芳香環包括但不限於3到6元單環雜環基環(優選為5或6元單環雜環基環，所述單環雜環基環的環碳原子可被1到2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3到6元單環環烷基環(優選為5或6元單環環烷基環，所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)等。上述單環雜芳基環與一個或多個非芳香環稠合形成的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接的環為單環雜芳基環或非芳香環。
在本發明中，上述各類雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的取代基團。
如文本所用，術語“乙醯基”指的是-C(O)CH
3。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式。優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。本文中的中間體或起始化合物的合成方法部分單獨以製備例展示部分展示在某一個實施例中，其餘實施例若採用相同的中間體或起始化合物不再重複描述該化合物的製備。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。實施例中未註明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
例如，可以通過以下方式製備式(A-4)化合物。
首先以式(A-1)化合物為原料，與
進行反應形成式(A-2)化合物；再將式(A-2)化合物與
進行反應形成式(A-3)化合物；再將式(A-3)化合物進行脫第三丁氧羰基(Boc)反應形成式(A-4)化合物；R
L1、R
L2、R
L3、R
L4各自獨立地為離去基團(例如，鹵素、硼酸基(例如
)、硼酸酯基(例如
)、-S(=O)CH
3、-S(=O)
2CH
3、-OH、三丁基錫基(-SnBu
3)、苯并三唑基-O-(例如
))；
、X、Y、Z、W、R
1、n1、L
3、R
6各自訂同前。
又例如，可以通過以下方式製備式(A-4)化合物。
首先以式(A-1)化合物為原料，與
進行反應形成式(A-2-1)化合物；再將式(A-2-1)化合物與
進行反應形成式(A-3-1)化合物；再將式(A-3-1)化合物進行脫第三丁氧羰基(Boc)反應形成式(A-4)化合物；R
L1、R
L2、R
L3、R
L4各自獨立地為離去基團(例如，鹵素、硼酸基(例如
)、硼酸酯基(例如
)、-S(=O)CH
3、-S(=O)
2CH
3、-OH、三丁基錫基(-SnBu
3)、苯并三唑基-O-(例如
))；
、X、Y、Z、W、R
1、n1、L
3、R
6各自訂同前；R
1a是指經保護基保護的R
1(例如，當R
1中存在乙炔基時該乙炔基可以被三異丙基矽基(TIPS)保護；當R
1中存在胺基時該胺基可以被Boc保護)。
又例如，可以通過以下方式製備式(A-4)化合物。
首先以式(A-1)化合物為原料，與
進行反應形成式(A-5)化合物；再將式(A-5)化合物與
進行反應形成式(A-3)化合物；再將式(A-3)化合物進行脫第三丁氧羰基(Boc)反應形成式(A-4)化合物；
、X、Y、Z、W、R
1、n1、L
3、R
6各自訂同前。
化合物的結構通過核磁共振(NMR)、質譜(MS)等方法確定。
NMR的測定採用BrukerAvanceNEO400或BrukerAvanceNEO500核磁共振儀，化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)為單位，測定溶劑如各個實施例中所示，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定採用Agilent1100液相色譜儀。
高效液相色譜法(HPLC)分析採用Waters2695高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters2767高效液相色譜儀。
掌性HPLC分析採用Waters2695高效液相色譜儀或WatersInvestigatorSFC系統。
掌性製備使用gilsongx-281色譜儀或watersSFC-80色譜儀。
薄層層析矽膠板採用青島GF254或煙臺黃海HSGF254矽膠板。薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm-0.2mm。薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
柱層析一般採用ISCOCombiFlashNextGen300柱層析系統，使用AgelaFlashColumnSilica-Cs系列矽膠柱。
以下實施例中所採用的製備HPLC，若無特殊說明，可採用如下條件：
製備HPLC(甲酸法1)：柱型：WatersXBridgeC18,19*250mm,5um;流動相體系:A:0.1%甲酸水溶液;B:製備級乙腈;流速:15ml/min;B%=20%-100%;柱溫:室溫。
製備HPLC(甲酸法2)：色譜柱:WelchXtimateC18，21.2*150mm，5um;流動相A:0.1%甲酸水溶液,流動相B：乙腈;流速：15ml/min;柱溫：室溫。
製備HPLC(碳酸氫銨法1)：柱型：WatersXBridgeC18,19*250mm,5um;流動相體系:A:5mmol/L碳酸氫銨水溶液;B:製備級乙腈;流速:15ml/min;B%=20%-100%;柱溫:室溫。
製備HPLC(碳酸氫銨法2)：色譜柱:WelchXtimateC18，21.2*150mm，5um;流動相A:5mmol/L碳酸氫銨水溶液，流動相B：乙腈;流速：15mL/min;柱溫：室溫。
製備HPLC(氨水法)：色譜柱:WatersXbridgeC18，19*150mm，5μm;流動相A:0.1%氨水溶液,流動相B：乙腈;流速：15mL/min;柱溫：室溫。
製備HPLC(三氟乙酸法)：色譜柱:WelchXtimateC18，21.2*150mm，5um;流動相A:0.1%三氟乙酸-水,流動相B：乙腈;流速：15ml/min;柱溫：室溫。
製備例1合成(1R,5S)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(A1)
步驟一：1L單口瓶中，加入(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(200g,1397mmol)，硫酸二甲酯(134mL)。待加入完畢，體系56
oC反應18小時，TLC監控反應完成。冷卻至室溫，滴加三乙胺(292mL)，攪拌30分鐘。加入400mL水，乙酸乙酯(400mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗(400mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得到(S)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(150g,收率:68.4%)，黃色油狀化合物。ES-API:[M+1]
+=158.1。
步驟二：1L單口瓶中，加入(S)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(150g,954.3mmol)，硝基乙酸甲酯(123.8g,1040.2mmol)。加入完畢，體系在60
oC下反應40小時，核磁監控反應完成。柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯=50/1)得到(S,Z)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧伸乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(80.0g，收率:34.2%)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=245.1。
步驟三：1L單口瓶中，加入(S,Z)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧伸乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(20.0g,81.9mmol)，鈀碳(2.0g)，甲醇(600mL)。加入完畢，氫氣置換三次。體系在60
oC下反應5天，LC-MS監控反應完成。重複投料4批次。過濾，濾液濃縮得到(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A11，60g,粗品)。ES-API:[M+1]
+=185.1
步驟四：1L單口瓶中，加入化合物(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A1，60.0g,325mmol)，三乙胺(65.9g,651.5mmol)，二氯甲烷(600mL)。冷卻至0
oC,加入二碳酸二第三丁酯(106.6g,488.6mmol)。加入完畢，體系在室溫下反應過夜，LC-MS監控反應完成。加水(1L)，二氯甲烷(1L)萃取。有機相旋乾，粗品經柱層析純化(二氯己烷/甲醇=20:1)得到8-(第三丁基)2-甲基(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A12，70.0g，收率:75.8%)，黃色固體。ES-API:[M-Boc+1]
+=285.1。
步驟五：500mL三口瓶中，加入化合物8-(第三丁基)2-甲基(1R,5S)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A12，20.0g,70.3mmol)，四氫呋喃(300mL)。冷卻至0
oC,分批加入四氫鋰鋁(5.87g,154.7mmol)(溫度控制在5
oC以下)。加入完畢。體系在室溫下反應過夜，LC-MS監控反應完成。冷卻至0
oC，加水淬滅反應，攪拌1小時，過濾，二氯甲烷/甲醇(10:1)沖洗濾餅。濾液濃縮得到粗品。粗品經製備HPLC(碳酸氫銨法1)反相製備得到(1R,5S)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(A1，5.8g,收率:32.2%)，黃色固體。ES-API:[M-Boc+1]
+=243.2。
製備例2合成異構體(A2-1)
步驟一：將(R)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(395.3g,2.762mmol)，溶於3500mL二氯甲烷，5
oC分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(612.697g,4.142mol,1.5eq)，加畢25
oC反應24小時。TLC監控反應完成。將反應液緩慢倒入5000mL飽和碳酸鈉水溶液中，pH在8~9，分液，水相用1500mL二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂乾燥，過濾旋乾得到(R)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(406.7g,2.588mol,收率:93.702%)淡黃色油狀液體。ES-API:[M+1]
+=158.1。
步驟二：將(R)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯(406.7g,2.588mol)加入到硝基乙酸甲酯(308.133g,2.588mol,1eq)中。60°C反應48小時，核磁監控反應完成。柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1~2:1)得到250.0g黃色油狀液體粗品，打漿純化，過濾烘乾得到(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧伸乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(146.2g,598.687mmol,收率:23.136%)淡黃色固體。ES-API:[M+1]
+=245.1。
步驟三：5L高壓釜中，將(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-氧伸乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(146.2g,598.687mmol)溶於甲醇(1500mL)和四氫呋喃(1500mL)，加入Pd(OH)
2/C(15.00g,20%純度)，氫氣置換3次，0.4MPa,40°C反應72小時。反應過程中多次補充氫氣。降至室溫出釜。反應液過濾旋乾得到(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A21，110.3g,粗品)黃色油狀液體。ES-API:[M+1]
+=185.1。
步驟四：將粗品(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(A21,10.00g,54.291mmol)溶水(50mL)和四氫呋喃(50mL)，加入Na
2CO
3(5.754g,54.291mmol)，10°C滴加二碳酸二第三丁酯((Boc)
2O)(11.849g,54.291mmol)，滴畢，20°C反應12小時。TLC監測反應完全。反應液過濾，濾餅用50mL乙酸乙酯洗滌，分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，旋乾柱層析(石油醚:乙酸乙酯=2:1~1:1)得到8-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A22,3.61g,12.698mmol,收率：23.388%)白色固體。ES-API:[M-Boc+1]
+=285.1。
步驟五：將8-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-4-氧代-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯(A22，2.00g,7.035mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，0°C分批加入四氫鋰鋁(400.489mg,10.552mmol,1.5eq)，加畢，20°C反應12小時。TLC監測反應完全。0°C，依次往反應液中滴加0.4mL水，0.4mL15%的氫氧化鈉溶液和1.2mL水，加畢，加入無水硫酸鎂攪拌10min，過濾濃縮得到粗品。粗品經反相製備得到(1S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(A2，0.65g,收率:38%)，淡黃色固體。ES-API:[M-Boc+1]
+=243.2。
步驟六：將(1S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(A2，100mg)通過掌性SFC製備拆分[柱型:CHIRALPAK-IG,30*250mm,10um,流動相:二氧化碳:甲醇(0.1%氨水)=80:20(v/v),流速:150mL/min,柱溫=35℃，檢測波長210nm]得到一個異構體化合物，結構為(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(A2-1，58mg，峰2，滯留時間10.391min，該結構通過實施例14的單晶數據推斷得到)。異構體通過掌性HPLC分析方法(柱型:CHIRALPAK-AY,4.6*250mm,5um,流動相:己烷:乙醇(0.1%二乙胺)=95:5(v/v),流速:1mL/min,柱溫=37℃，檢測波長210nm)進行檢測。A2-1的
1HNMR(400MHz,DMSO-
d6):δ4.57(t,J=5.2Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),3.23-3.13(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.59-2.52(m,1H),1.84-1.47(m,4H),1.40(s,9H).ES-API:[M+1]
+=243.2。
實施例
1
合成
5-
乙基
-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z1)
步驟一：向三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(500mg,1.012mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入氟化銫(3.0g,20.24mmol)，室溫反應2小時。反應完畢後，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合併用飽和食鹽水洗(100mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾後得到2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(558mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=339.3。
步驟二：向2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(558mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入質量分數為10%的鈀碳(60mg)，氫氣置換4次，在氫氣保護下室溫反應2小時。反應完畢，過濾，減壓旋乾溶劑得到2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(284mg,2步總收率:82%)。ES-API:[M+1]
+=343.3。
步驟三：在0℃條件下，將2,4,6-三氯煙酸(5.0g,22.22mmol)溶於二氯甲烷(40.0mL)中，將草醯氯(6.0mL)滴加入上述體系中，加入8滴N,N-二甲基甲醯胺，反應體系在室溫下攪拌反應1小時。1小時後，減壓旋乾溶劑，加入乾燥四氫呋喃(30.0mL)溶液，冷卻到0~5℃，將該溶液滴加到氨水(30.0mL)和四氫呋喃(30.0mL)的混合溶液中，室溫下攪拌1小時。乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合併後用飽和食鹽水洗(100mLX1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾後得到2,4,6-三氯煙醯胺(6.0g,粗品)。ES-API:[M+H]
+=224.9/226.9。
步驟四：在500mL三口圓底燒瓶中，將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.45g,26.66mmol)溶解到乾燥的二氧六環(90.0mL)中。冰水浴冷卻到0~5℃，氮氣保護下加入N,N-二異丙基乙胺(8.61g,66.66mmol)，該溫度下反應約10~15分鐘，將2,4,6-三氯煙醯胺(6.0g,粗品)溶解到乾燥二氧六環(20mL)中滴加入上述溶液中。50℃下繼續反應5小時。LCMS監測反應完畢，將反應液倒入冰水(400mL)中，乙酸乙酯萃取(200mLX1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經柱層析[石油醚:乙酸乙酯=100:0~50:50,(v/v)]純化得到2,6-二氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)煙醯胺(4.16g,2步總收率:52%)。ES-API:[M+H]
+=356.1/358.1。
步驟五：室溫條件下向500mL三口圓底燒瓶中加入2,6-二氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)煙醯胺(3.723g,10.47mmol)和乾燥四氫呋喃(60mL)，冰水浴下冷卻到0~5℃，分批加入氫化鈉(838mg,20.95mmol)，在該溫度下反應20分鐘。將N,N'-羰基二咪唑(5.09g,31.41mmol)加入到乾燥四氫呋喃(30mL)中，滴加到上述溶液中，加畢，在該溫度下反應0.5~1小時。LCMS監測反應完畢，反應液傾倒入冰水(300mL)中，冰水浴條件下用6M鹽酸水溶液調pH至7~8，過濾得到5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.7g,收率:92.7%)。ES-API:[M+H]
+=382.0/384.0。
步驟六：室溫下向250mL單口燒瓶中加入乾燥四氫呋喃(100mL)，再加入(1R,5S)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(358.0mg,1.480mmol)，冰水浴冷卻到0~5℃，加入氫化鈉(1.20mg，2.960mmol)。氮氣保護下反應10~20分鐘，分批加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(565.0mg,1.480mmol)，0~5℃條件下繼續反應20~30分鐘。LCMS監測反應完畢，反應液倒入冰水(300mL)中，用6M鹽酸水溶液調pH至7~8，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合併後用飽和食鹽水洗(100mLX1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到(1R,5S)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧雜-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(850mg,收率:97%)。ES-API:[M+H]
+=588.3。
步驟七：室溫下向250mL單口燒瓶中加入乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和(1R,5S)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧雜-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(850mg,1.448mmol)。加入1-丙基磷酸酐(5.0g,7.856mmol)，室溫反應5分鐘，滴加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.14g,7.488mmol)。室溫反應1~2小時。反應完畢，向100mL冰水中緩慢滴加上述溶液，析出大量固體，過濾，減壓旋乾得到目標化合物(6R,9S)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(620mg,收率:75.2%)。ES-API:[M+H]
+=570.3。
步驟八：向三氟乙酸(5mL)中加入(6R,9S)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(420mg,0.7380mmol)，55℃下攪拌1小時。反應完畢，減壓旋乾溶劑，得到(6R,9S)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=320.1。
步驟九：向(6R,9S)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(350mg,1.094mmol)的四氫呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸鈉(350mg,3.282mmol)，冰水浴冷卻，加入苯甲氧羰醯琥珀醯亞胺(354mg,1.422mmol)，室溫下反應3小時。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷(80mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)純化得到(6R,9S)-2-氯-12-氧雜-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,收率93%)。ES-API:[M+H]
+=454.1。
步驟十：在0℃下，向(6R,9S)-2-氯-12-氧雜-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,1.013mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(465mg,3.039mmol)和N,N-二異丙基乙胺(392.0mg,3.039mmol)，125℃下反應12小時。反應完畢，冷卻到室溫，減壓旋乾溶劑得到(6R,9S)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(520mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=472.2。
步驟十一：向(6R,9S)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(200mg,0.4246mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化鉀(500mg,8.492mmol)，氮氣保護下120℃反應4小時。反應完畢後，冷卻到室溫，乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合併後用飽和食鹽水洗(50mLX4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾後得到(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(130mg,收率:67.4%)。ES-API:[M+H]
+=456.1。
步驟十二：將(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(140mg,0.3076mmol)溶於四氫呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(250mg,0.7309mmol)，磷酸鉀(250mg,1.179mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(40.0mg,0.05494mmol)，氮氣置換4次，微波80℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到產物(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(144mg,收率:73%)。ES-API:[M/2+1]
+=636.3。
步驟十三：冰水浴條件下，向((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.0mg,0.2714mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中加入氫化鈉(22mg,0.5428mmol)，室溫反應0.5小時。將(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(145mg,0.1357mmol)加入到上述反應體系中，室溫反應1~2小時。反應完畢，向體系中加入冰水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mLX2)，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0-10%)純化得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)。ES-API:[M/2+1]
+=775.3。
步驟十四：向(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入質量分數為10%的鈀碳(500mg)，氫氣置換4次，氫氣氛下室溫反應2小時得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)。ES-API:[M/2+1]
+=7641.3。
步驟十五：將(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)溶於乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反應0.5小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾，加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴條件下加入三乙胺(3.0mL)。攪拌10分鐘，二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，粗品用製備HPLC(甲酸法)得到5-乙基-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z1,4.69mg,3步總收率:5%,甲酸鹽)。ES-API:[M+1]
+=597.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ8.48(s,1H),7.58(d,
J=8.0Hz,1H),7.34(t,
J=8.0Hz,1H),7.25-6.91(m,4H),5.50-5.31(m,1H),5.11-4.97(m,1H),4.70-4.30(m,4H),4.20-4.10(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.65-3.40(m,3H),3.29-3.14(m,2H),2.56-1.75(m,12H),1.00-0.85(m,3H).
實施例
2
合成
5-
乙基
-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z2)
步驟一：室溫下向250mL單口燒瓶中加入乾燥四氫呋喃(100mL)，再加入(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(358.0mg,1.480mmol)，冰水浴冷卻到0~5℃後加入氫化鈉(1,20mg,2.960mmol)。氮氣保護下反應10~20分鐘後分批次加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(565.0mg,1.480mmol)，0~5℃條件下再反應20~30分鐘。LC-MS監測反應完畢，將反應液傾倒入冰水(300mL)中，冰水浴條件下用6M的鹽酸水溶液調pH7~8，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合併後用飽和食鹽水洗(100mLX1)。無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧雜-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(850mg,收率:97%)。ES-API:[M+H]
+=588.3。
步驟二：室溫下向250mL單口燒瓶中加入乾燥N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧雜-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(850mg,1.448mmol)。最後加入1-丙基磷酸酐(5.0g,7.856mmol)，室溫反應5分鐘後再滴加入1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯(1.14g,7.488mmol)。室溫反應1~2小時。反應完畢後，向冰水中(100mL)緩慢滴加上述溶液，析出大量固體，過濾，濾餅減壓旋乾得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(3,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(620mg,收率:73%)。ES-API:[M+H]
+=570.3。
步驟三：向三氟乙酸(5.0mL)中加入第三丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(420mg,0.7380mmol)，55℃下攪拌1小時。反應完畢，減壓旋乾溶劑，得到(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=320.1。
步驟四：向(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(350mg,1.094mmol)的四氫呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸鈉(350mg,3.282mmol)，體系用冰水浴冷卻，加入苯甲氧羰醯琥珀醯亞胺(354mg,1.422mmol)，在室溫下反應3小時。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷(80mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧雜-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,收率:93%)。ES-API:[M+H]
+=454.1。
步驟五：在0℃下，向(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧雜-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(460mg,1.013mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(465mg,3.039mmol)和N,N-二異丙基乙胺(392.0mg,3.039mmol)，125℃下反應12小時。反應完畢，冷卻到室溫，減壓旋乾溶劑得到(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(520mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=472.2。
步驟六：向(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(200mg,0.4246mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化鉀(500mg,8.492mmol)，氮氣保護下120℃反應4小時。反應完畢後，冷卻到室溫，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合併後用飽和食鹽水洗(50mLX4)。乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,旋乾後得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(130mg,收率:62%)。ES-API:[M+H]
+=456.1。
步驟七：將(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(140mg,0.3076mmol)溶於四氫呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(250mg,0.7309mmol)，磷酸鉀(250mg,1.179mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(40.0mg,0.05494mmol)，置換氮氣4次後微波80℃反應1小時。反應液冷卻到室溫，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(144mg,收率:73%)。ES-API:[M/2+1]
+=636.3。
步驟八：冰水浴條件下，向((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43.0mg，0.2714mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中加入氫化鈉(22mg,0.5428mmol)，室溫反應0.5小時。0.5小時後，將(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(145mg,0.1357mmol)加入到上述反應體系中，室溫反應1~2小時。反應完畢，向體系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0-10%)純化得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)。ES-API:[M/2+1]
+=775.3。
步驟九：向(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(170mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入質量分數為10%的鈀碳(500mg)，置換氫氣4次，氫氣氛下室溫反應2小時，得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)。ES-API:[M/2+1]
+=7641.3。
步驟十：將(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(162mg,粗品)溶於乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反應0.5小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾後加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴條件下加入三乙胺(3.0mL)。攪拌10分鐘後，加入二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。二氯甲烷相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾,粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z2，4.65mg,3步收率:2.73%)。ES-API:[M+1]
+=597.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ7.57(d,
J=8.2Hz,1H),7.32(t,
J=7.5Hz,1H),7.27-7.09(m,3H),7.06-6.90(m,1H),5.43-5.18(m,1H),5.01(dd,
J=31.4,13.5Hz,1H),4.58(d,
J=11.5Hz,1H),4.53-4.38(m,1H),4.25(d,
J=10.4Hz,1H),4.19(d,
J=10.4Hz,1H),4.16-4.04(m,1H),3.71(s,1H),3.63(s,1H),3.27-3.17(m,4H),3.01(td,
J=9.6,5.5Hz,1H),2.55-2.08(m,5H),2.05-1.71(m,7H),0.97(t,
J=7.5Hz,1H),0.90(t,
J=7.4Hz,2H).
實施例
3
合成
4-((6R,9S)-12-((2,6-
二伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙基萘
-2-
醇
(Z175-1)
步驟一:將(6R,9S)-2-氯-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(380.0mg,0.8351mmol)溶於四氫呋喃/水(12.0mL/2.0mL)中，加入三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(825.0mg,1.670mmol),磷酸鉀(800mg,3.773mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(80.0mg,0.110mmol)，置換氮氣4次後微波80℃反應1小時。反應液冷卻到室溫，用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到(6R,9S)-12-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(500mg,收率:76%)。ES-API:[M+1]
+=788.3。
步驟二：向(6R,9S)-12-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(500mg,0.6345mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)溶液中加入氟化銫(1.93g,12.69mmol),室溫攪拌1小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾，將粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到(6R,9S)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(370mg，收率:92%)。ES-API:[M+1]
+=631.3。
步驟三：向(6R,9S)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(370mg,0.5863mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中加入質量分數為10%的鈀碳(500mg)，置換氫氣4次並在氫氣氛下室溫反應2小時得到(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(200mg,收率:68%)。ES-API:[M+1]
+=502.3。
步驟四：向(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(200mg,0.3984mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中依次加入三乙胺(2.0mL,14.41mmol)和二碳酸二第三丁酯(175mg,0.7968mmol)，室溫攪拌2小時。反應結束後，反應液用乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到第三丁基(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,收率:62%)。ES-API:[M+1]
+=602.3。
步驟五：冰水浴條件下，向(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(28.0mg,0.1661mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中加入氫化鈉(13.28mg,0.3322mmol)，室溫反應0.5小時。0.5小時後，將第三丁基(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.0830mmol)加入到上述反應體系中，室溫反應1~2小時。反應完畢，向體系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0-10%)純化得到第三丁基(6R,9S)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+1]
+=747.3。
步驟六：將第三丁基(6R,9S)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)溶於乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反應0.5小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾後加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴條件下加入三乙胺(3.0mL)。攪拌10分鐘後加入二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。二氯甲烷相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾得到粗品，用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到4-((6R,9S)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((6R,9S)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z175-1,7.47mg,2步收率:14.9%)。ES-API:[M+1]
+=603.3。
實施例
4
：合成
4-((6R
，
9S)-12-(3-(
二甲胺基
)
氮雜環丁烷
-1-
基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙基萘
-2-
醇
(Z308)
步驟一:冰水浴條件下，向N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(45.0mg，0.332mmol)的二氧六環(5.0mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(430mg,3.322mmol)，最後加入第三丁基(6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.1660mmol)。110
oC反應2小時。2小時後，向體系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合併二氯甲烷相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0-10%)純化得到第三丁基(6R,9S)-12-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,收率:97%)。ES-API:[M+1]
+=682.3。
步驟二：將第三丁基(6R,9S)-12-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,0.1612mmol)溶於乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反應0.5小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾後加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴條件下加入三乙胺(3.0mL)。攪拌10分鐘後加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)萃取一次。將二氯甲烷相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾得到粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到4-((6R,9S)-12-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((6R,9S)-12-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z308,14.92mg,收率:16.8%)。ES-API:[M+1]
+=538.3。
實施例
5
合成反式
-2-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-
胺基
-8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚
-12-
基
)
氧基
)
環戊烷
-1-
醇
(Z718)
步驟一：反式-環戊烷-1,2-二醇(46mg,0.45mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，在0℃下加入60%氫化鈉(11mg,0.27mmol)，反應在該溫度下攪拌30分鐘後滴加(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(80mg,0.092mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)，該溫度下攪拌反應30分鐘。反應液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(10mL)，飽和食鹽水(15mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-30%)得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((反式-2-羥基環戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(50mg,收率59.9%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=923.3。
步驟二：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((反式-2-羥基環戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(20mg,0.054mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)室溫下加入氟化銫(82mg,0.54mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(5mL)，稀食鹽水(10mLX3)，飽和食鹽水(10mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((反式-2-羥基環戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(40mg,收率96.3%)，淡棕色固體。ES-API:[M+H]
+=767.2。
步驟三：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((反式-2-羥基環戊基)氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(40mg,0.018mmol)溶於乙酸乙酯(1mL)，0℃下加入4M氯化氫1,4-二氧六環(1.5mL)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮。粗品用製備HPLC(氨水法)得到目標產物反式-2-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚-12-基)氧基)環戊烷-1-醇((1R,2R)-2-(((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-amino-8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)cyclopentan-1-ol)(Z718,6mg,收率20.4%，白色固體)。ES-API:[M+H]
+=567.2。
實施例
6
：合成
5-
乙基
-4-((5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z140-1)
步驟一：在-78℃條件下,向2,6-二氯-5-氟煙酸(8.0g,38.095mmol)的乾燥四氫呋喃(150mL)溶液中滴加入甲基鋰(47.6mL,76.19mmol,1.6M)，滴加完畢後在-20℃下攪拌2小時。再次將體系降至-78℃，在30分鐘內滴加完1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(12.405g,38.095mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，加畢，0℃下反應1.5小時。反應完畢，將反應液倒入冰水(500mL)中，用氯仿(100mLX1)洗，水相用鹽酸(3M)調pH=3左右，將水相減壓旋乾，粗品用柱層析純化[二氯甲烷:甲醇=100:0~90:10,(v/v)]得到4-溴-2,6-二氯-5-氟煙酸(7.6g,收率:88%)。ES-API:[M+H]
+=287.9。
步驟二：在室溫條件下,將4-溴-2,6-二氯-5-氟煙酸(6.0g,20.90mmol)溶於氯化亞碸(40.0mL),再將16滴N,N-二甲基甲醯胺加入上述體系中，該反應體系在100℃下攪拌反應1小時。減壓旋乾溶劑。在0℃下將粗品加入到四氫呋喃(100mL)和飽和碳酸氫鈉(100mL)混合溶劑中，最後加入胺基甲亞胺基硫代甲酯(12.91g，68.607mmol)，在該溫度下攪拌反應30分鐘。然後用乙酸乙酯(200mL)萃取反應。有機層用鹽水洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀的甲基(4-溴-2,6-二氯-5-氟煙醯基)胺基甲亞胺基硫代酸酯(2.23g，收率:29.8％)。ES-API:[M+1]
+=359.5。
步驟三：在氮氣保護下，甲基(4-溴-2,6-二氯-5-氟煙醯基)胺基甲亞胺基硫代酸酯(880mg，2.45mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.4mL，8.37mmol)在二氧六環(12mL)中密封並加熱100
oC反應16小時。將反應濃縮直至體積為～5mL。向殘餘物中加入水(15mL)和2M鹽酸水溶液(3mL)。形成沉澱後，過濾並用水(10mL)洗滌濾餅。濾餅減壓乾燥得到黃色固體的5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(350mg,收率:51%)。ES-API:[M+H]
+=280.0。
步驟四：在0
oC下向氫化鈉(427.29mg,10.682mmol)的四氫呋喃(20mL)懸浮液中加入第三丁基(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(813.53mg,3.357mmol)並在該溫度下攪拌10分鐘。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(854mg,3.052mmol)並在60
oC下加熱攪拌1h。完全反應後用水淬滅並用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1451mg，2.992mmol，收率：98.02%)，為黃色固體。ES-API:[M+H]
+=486.1。
步驟五：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1451mg，2.992mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.957mL，29.916mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入丙基磷酸酐(50%in乙酸乙酯)(11422.33mg,17.949mmol)並在室溫下攪拌3小時。用水淬滅並用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得固體懸浮在乙腈中並在室溫攪拌10分鐘。過濾並收集濾餅，得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(623mg,收率：45.0%)，為白色固體。ES-API:[M+H]
+=468.1。
步驟六：在0
oC下，向第三丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(540mg,1.153mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(322.61mg,1.589mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品，通過快速矽膠柱(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化得到(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(452mg,收率:81.0%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=484.1。
步驟七：0℃下，向氫化鈉(45.07mg,1.878mmol)的四氫呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(239.16mg,1.502mmol)。室溫攪拌反應10分鐘。冷卻至0℃，加入(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(363.5mg,0.751mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經快速柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(134mg,收率30.85%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=579.2。
步驟八：向第三丁基(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(134.0mg,0.233mmol)和三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(230.0mg,0.466mmol)的二氧六環(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸鉀(147.55mg,0.695mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(1.95mg,0.003mmol)，N
2鼓泡並在80℃下微波反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經快速矽膠柱(0-4%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(164mg,收率:77.33%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=911.5。
步驟九：向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(165mg,0.181mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(127.55mg,0.840mmol).室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢。用水淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=755.3。
步驟十：向第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.1324mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入鈀碳(75.0mg,0.061mmol)，置換氫氣並在氫氣氛下室溫反應1小時。過濾，濃縮。粗品經快速矽膠柱(0-3%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,收率:70%)，黃色固體.ES-API:[M+H]
+=759.4。
步驟十一：第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.105mmol)和乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。濃縮，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z140-1,9.65mg,收率:14.9%)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=615.3。
實施例
7
：合成
(5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z350)
步驟一：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧雜-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150.0mg,0.321mmol)和三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(220.0mg,0.506mmol)的二氧六環(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸鉀(300mg,1.415mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(100mg,0.137mmol)，氮氣鼓泡並在80℃下微波反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-4%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(272mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=800.4。
步驟二：在0
oC下，向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(272mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(67.12mg,0.389mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗品通過矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲基亞磺醯基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(230mg,2步總收率:93.8%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=756.3。
步驟三：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100.0mg,0.628mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(50.0mg,1.25mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(甲基亞磺醯基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(230.0mg,0.304mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-5%)純化得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(260mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=851.5。
步驟四：向(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(260mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入氟化銫(1000mg,6.583mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢。用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取。有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(120mg,2步總收率:57%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=695.3。
步驟五：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(120mg,0.173mmol)和乙腈(5.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。濃縮，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z350,34mg,收率:33%)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=595.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ8.07(d,
J=8.2Hz,1H),8.03(dd,
J=7.8,3.6Hz,1H),7.73(ddd,
J=13.6,7.2,1.2Hz,1H),7.67-7.47(m,3H),5.30(d,
J=54.1Hz,1H),5.05(ddd,
J=13.5,6.6,2.2Hz,1H),4.59(ddd,
J=13.2,8.9,2.0Hz,1H),4.44(ddd,
J=13.2,7.4,5.9Hz,1H),4.28(t,
J=10.1Hz,1H),4.21(dd,
J=10.5,5.4Hz,1H),4.12(d,
J=6.2Hz,1H),3.72(s,1H),3.63(d,
J=5.2Hz,1H),3.27-3.16(m,4H),3.02(td,
J=9.8,5.9Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.99(dq,
J=13.5,6.7Hz,2H),1.95-1.75(m,5H)。
實施例
8
：合成
4-((5aS,6S,9R)-12-((2,6-
二伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-1-
氟
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烷
-2-
基
)-5-
乙炔基
-6-
氟萘
-2-
醇
(Z380)
步驟一：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧雜-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.214mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(200.0mg,0.390mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸鉀(200mg,0.943mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(50mg,0.069mmol)，氮氣鼓泡並在80℃下微波反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-4%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=818.3。
步驟二：在0
oC下，向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(55mg,0.320mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗品通過矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=834.4。
步驟三：0℃下，向含有(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(65.0mg,0.393mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(50.0mg,1.25mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160.0mg,0.192mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(211mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=935.5。
步驟四：向(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(211mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入氟化銫(1000mg,6.583mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取。有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(200mg,粗品)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=773.3。
步驟五：(5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(200mg,粗品)和乙腈(5.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。濃縮，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到4-((5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(4-((5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol)(Z380,8.95mg,5步總收率:5.23%)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=635.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ7.86-7.78(m,1H),7.37-7.27(m,2H),7.19(dd,
J=35.4,2.5Hz,1H),5.23-4.95(m,5H),4.69-4.01(m,5H),3.86-3.46(m,5H),3.35(s,2H),3.21(t,
J=12.9Hz,1H),2.78(d,
J=16.5Hz,2H),2.58(d,
J=16.4Hz,2H),2.08-1.65(m,5H)。
實施例
9
：合成
4-((5aS,6S,9R)-3-
氯
-13-((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-6,9-
表胺基氮雜
[2',1':3,4][1,4]
氧氮雜
[5,6,7-
脫
]
喹唑啉
-2-
基
)-5-
乙基萘
-2-
醇
(Z381)
步驟一：在0
oC下向鈉氫(60%分散在油中)(32mg,0.81mmol)的四氫呋喃(10mL)懸浮液中加入(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(131mg,0.54mmol)並在該溫度下攪拌10分鐘。加入7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮(170mg,0.54mmol)並在60
oC下加熱攪拌1小時。完全反應後用水淬滅反應並用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,收率:51.0%)。ES-API:[M+H]
+=533.2。
步驟二：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-溴-2,6-二氯-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg,0.21mmol)和N,N-二異丙基乙胺(80mg,0.62mmol)的超乾二氯甲烷(10mL)溶液中加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(86mg,0.42mmol)並在室溫下攪拌16個小時。用水淬滅反應並用二氯甲烷(25mLX3)萃取，飽和食鹽水(10mL)洗。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到的粗品用反相製備製備HPLC(三氟乙酸法)得第三丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-表胺基氮雜[2',1':3,4][1,4]氧氮雜[5,6,7-脫]喹唑啉-15-羧酸鹽(64mg,收率:60.3%)。ES-API:[M+H]
+=515.1。
步驟三：向第三丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3,13-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-表胺基氮雜[2',1':3,4][1,4]氧氮雜[5,6,7-脫]喹唑啉-15-羧酸鹽(45mg,0.09mmol)的超乾N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(29mg,0.18mmol)，氟化鉀(51mg,0.9mmol)和4A分子篩。氮氣保護下，120
oC攪拌16小時。反應結束後用水淬滅並用二氯甲烷(25mLX3)萃取，飽和食鹽水(10mL)洗。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到粗品用製備HPLC(三氟乙酸法)得第三丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3-氯-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-表胺基氮雜[2',1':3,4][1,4]氧氮雜[5,6,7-脫]喹唑啉-15-羧酸鹽(22mg,收率:38.4%)。ES-API:[M+H]
+=638.2。
步驟四：第三丁基(5aS,6S,9R)-2-溴-3-氯-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-表胺基氮雜[2',1':3,4][1,4]氧氮雜[5,6,7-脫]喹唑啉-15-羧酸鹽(22mg,0.03mmol)和2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(17mg,0.05mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(21mg,0.1mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg)，氮氣保護下，在60℃下反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品用薄層層析純化(甲醇/二氯甲烷=1:15)得到第三丁基(5aS,6S,9R)-3-氯-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-表胺基氮雜[2',1':3,4][1,4]氧氮雜[5,6,7-脫]喹唑啉-15-羧酸鹽(10mg,收率:43%)。ES-API:[M+H]
+=774.1。
步驟五：第三丁基(5aS,6S,9R)-3-氯-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-表胺基氮雜[2',1':3,4][1,4]氧氮雜[5,6,7-脫]喹唑啉-15-羧酸鹽(10mg,0.013mmol)和乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.5mL,2.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，得到的粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到4-((5aS,6S,9R)-3-氯-13-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-表胺基氮雜[2',1':3,4][1,4]氧氮雜[5,6,7-脫]喹唑啉-2-基)-5-乙基萘-2-醇(4-((5aS,6S,9R)-3-chloro-13-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-6,9-epiminoazepino[2',1':3,4][1,4]oxazepino[5,6,7-de]quinazolin-2-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol)(Z381,5.0mg,收率:61.1%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=630.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.51(s,2H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.24-7.07(m,2H),6.97(d,J=2.7Hz,1H),6.79(dd,J=12.2,2.6Hz,1H),5.44(d,J=52.4Hz,1H),5.09(dd,J=29.8,11.5Hz,3H),4.66-4.44(m,1H),4.24-4.08(m,1H),3.92-3.57(m,5H),3.29-3.22(m,2H),2.63-2.31(m,5H),2.27-2.13(m,2H),1.99(dd,J=30.6,18.8Hz,5H),0.91(dt,J=14.5,7.4Hz,3H)。
實施例
10
：合成
5-
乙炔基
-6-
氟
-4-((5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z131-1)
步驟一：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100.0mg,0.628mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(50.0mg,1.25mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210.0mg,0.252mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170.0mg,收率:72.6%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=929.3。
步驟二：向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170mg,0.183mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入氟化銫(1000mg,6.583mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢。用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取。有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(200mg,粗品)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=773.3。
步驟三：(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(200mg,粗品)和乙腈(10.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。濃縮，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z131-1,8.95mg,2步總收率:7.8%)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=629.3。
實施例
11
：合成
5-
乙基
-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-
甲基
-1-
氮雜螺環
[4.4]
壬烷
-6-
基
)
氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
[6,9]
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z260-1)
步驟一：向三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(500mg,1.012mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入氟化銫(3.0g,20.24mmol)，室溫反應2小時。反應完畢後，用乙酸乙酯萃取(100mLX2)，乙酸乙酯相合併後用飽和食鹽水洗(100mLX3)。乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾後得到2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(558mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=339.3。
步驟二：向2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(558mg,粗品)的甲醇(10.0mL)溶液中加入質量分數為10%的鈀碳，氫氣置換4次並在氫氣保護下室溫反應2小時。反應完畢後，過濾，減壓旋乾溶劑得到2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(284mg,2步總收率:82%)。ES-API:[M+1]
+=343.3。
步驟三：將1-苄基-1-氮雜螺環[4.4]壬-6-酮(1.5g,6.5mmol)溶於甲醇(10ml)，加入鈀碳催化劑(150mg)，置換氫氣3次常溫反應4小時，過濾，甲醇洗滌，濃縮得1-氮雜螺環[4.4]壬-6-酮(800mg,收率:88.5%)。ES-API:[M+H]
+=140.1。
步驟四：將1-氮雜螺環[4.4]壬-6-酮(800mg,5.7mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，常溫下加入三乙胺(0.86mg,8.5mmol)和二碳酸二第三丁脂(1.8g,8.5mmol)，室溫攪拌8小時。LCMS監測反應完全，加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚=0~80%)得6-氧代-1-氮雜螺環[4.4]壬烷-1-羧酸第三丁酯(900mg,收率:66%)。ES-API:[M+H]
+=240.1。
步驟五：6-氧代-1-氮雜螺環[4.4]壬烷-1-羧酸第三丁酯(900mg,3.7mmol)溶於乾燥四氫呋喃(10mL)，冰浴下加入氫化鋰鋁(11ml,11mmol,1M四氫呋喃)，60
oC攪拌2小時。加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得1-甲基-1-氮雜螺環[4.4]壬-6-醇(450mg)，直接用於下一步。ES-API:[M+Na]
+=156.1。
步驟六：在0
oC下向(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(242mg,1.0mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入氫化鈉(80mg,2.0mmol)。氮氣保護下反應10~20分鐘後，分批次加入5,7-二氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(381mg,1.0mmol)，0~5℃條件下再反應20~30分鐘。LCMS監測反應完畢，將反應液傾倒入約冰水(300mL)中，冰水浴條件下用6M的鹽酸水溶液調pH至7~8，用乙酸乙酯萃取(100mLX2)，有機相合併後用飽和食鹽水(100mLX1)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到目標化合物(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧雜-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(560mg,收率:87%)。ES-API:[M+H]
+=588.2。
步驟七：室溫下向250mL單口燒瓶中加入乾燥N,N-二甲基甲醯胺(15mL)和(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧雜-1,2,3,4-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(510mg,0.87mmol)。最後加入卡特縮合劑(1.9g,4.35mmol)，室溫反應5分鐘後，再滴加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(661mg,4.35mmol)。室溫反應1~2小時。反應完畢後，向冰水(100mL)中緩慢滴加上述溶液，析出大量固體，過濾，濾餅減壓旋乾後經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(300mg,收率:61%)。ES-API:[M+H]
+=568.2。
步驟八：向三氟乙酸(5mL)中加入(5aS,6S,9R)-2-氯-13-(2,4-二甲氧基苄基)-12-氧-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(300mg,0.53mmol)，55℃下攪拌1小時。反應完畢，減壓旋乾溶劑，得到化合物(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=320.1。
步驟九：向(5aS,6S,9R)-2-氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-12(13H)-酮(500mg,粗品)的四氫呋喃(5.0mL)和水(5.0mL)的混合溶液中加入碳酸鈉(168mg,1.59mmol)，體系用冰水浴冷卻，加入苯甲氧羰醯琥珀醯亞胺(171mg,0.68mmol)，在室溫下反應3小時。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷(80mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌，飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到粗品用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到目標產物(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧雜-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(396mg,收率:93%)。ES-API:[M+H]
+=454.1。
步驟十：在0℃下，向(5aS,6S,9R)-2-氯-12-氧雜-5a,6,7,8,9,10,12,13-八氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(390mg,0.8mmol)的甲苯(5.0mL)溶液中依次加入三氯氧磷(365mg,2.4mmol)和N,N-二異丙基乙胺(310mg,2.4mmol)，在105℃下反應12小時。反應完畢，冷卻到室溫，減壓旋乾溶劑後粗品經製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(70mg,收率:17%)。ES-API:[M+H]
+=472.1。
步驟十一：向(5aS,6S,9R)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(50mg,0.1mmol)的二甲亞碸(3.0mL)溶液中加入氟化鉀(29mg,0.5mmol)，N,N-二異丙基乙二胺(39mg,0.3mmol)，1-甲基-1-氮雜螺環[4.4]壬-6-醇(31mg,0.2mmol)和4A分子篩，氮氣保護下110℃反應4小時。反應完畢後，冷卻到室溫，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)，乙酸乙酯相合併後用飽和食鹽水洗(50mLX4)。乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾後粗品經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2:1)純化得到(5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-甲基-1-氮雜螺環[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(28mg,收率:44%)。ES-API:[M+H]
+=591.2。
步驟十二：將(5aS,6S,9R)-2-氯-12-((1-甲基-1-氮雜螺環[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(28mg,0.047mmol)溶於四氫呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(24mg,0.07mmol)，磷酸鉀(30mg,0.14mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg,0.014mmol)，氮氣置換4次後60℃反應1小時。反應液冷卻到室溫，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，得到粗品用矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)得到(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮雜螺[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(26mg,收率:73%)。ES-API:[M+H]
+=771.4。
步驟十三：向(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮雜螺[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸苄酯(26mg,0.034mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入質量分數為10%的鈀碳(50mg)，氫氣置換4次並在氫氣氛下室溫反應2小時。過濾得到粗品目標化合物(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮雜螺環[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(17mg,收率:80%)。ES-API:[M+H]
+=637.3。
步驟十四：將(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-((1-甲基-1-氮雜螺環[4.4]壬-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(17mg,0.027mmol)溶於乙腈(6.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(1.0mL,4.0mmol)，冰浴下反應0.5小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾後加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴條件下加入三乙胺(3.0mL)。攪拌10分鐘後加入二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。二氯甲烷相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，得到粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-甲基-1-氮雜螺環[4.4]壬烷-6-基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethyl-4-((5aS,6S,9R)-12-((1-methyl-1-azaspiro[4.4]nonan-6-yl)oxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza[6,9]methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z260-1,1.6mg,收率:10%,甲酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=593.3。
實施例
12
：合成
(5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-2-(5-
甲基
-1H-
吲唑
-4-
基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z382)
步驟一：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧雜-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.427mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(230.0mg,1.307mmol)的四氫呋喃(10.0mL)和水(2.0mL)中加入碳酸銫(560mg,1.719mmol)，四三苯基膦鈀(100mg,0.87mmol)，氮氣鼓泡並在115℃下加熱反應6小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-4%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=564.4。
步驟二：在0
oC下，向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,0.319mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(85mg,0.493mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅反應並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗品通過矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化得到向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)，為白色固體。ES-API:[M+H]
+=580.3。
步驟三：0℃下，向含有((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(239.16mg,1.502mmol)(110.0mg,0.691mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(55.0mg,1.382mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-5%)純化得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(220mg,3步總收率:94.5%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=675.3。
步驟四：0
oC下，向(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(200mg,0.296mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。濃縮，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到(5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z382,30mg,收率:17.6%)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=575.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ8.39(s,2H),7.74(d,
J=27.1Hz,1H),7.59(d,
J=8.6Hz,1H),7.40(dd,
J=8.6,3.2Hz,1H),5.52(d,
J=52.0Hz,1H),5.20(t,
J=12.5Hz,1H),4.82-4.48(m,4H),4.33(d,
J=5.9Hz,1H),4.20-3.67(m,4H),3.37(dd,
J=23.7,13.9Hz,2H),2.73-1.87(m,12H)。
實施例
13
：合成
5-
乙炔基
-6-
氟
-4-((5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-((
六氫
-1H-
吡咯嗪
-3-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z383)
步驟一：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-(((7-氯-8-氟-(2-甲硫基)-4-氧雜-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.214mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(200.0mg,0.390mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.5mL)中加入磷酸鉀(200mg,0.943mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(50mg,0.069mmol)，氮氣鼓泡並在80℃下微波反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-4%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=818.3。
步驟二：在0
oC下，向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(55mg,0.320mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅反應並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗品通過矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=834.4。
步驟三：0℃下，向含有(六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇(95.0mg,0.673mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(54.0mg,1.34mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(270.0mg,0.324mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(甲醇/二氯甲烷=0-5%)純化得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=911.5。
步驟四：向第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入氟化銫(1000mg,6.583mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢。用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取。有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,3步總收率:60.3%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=755.3。
步驟五：第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲氧萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,0.199mmol)和乙腈(5.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((六氫-1H-吡咯嗪-3-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-((hexahydro-1H-pyrrolizin-3-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z383,49.0mg,收率:41%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=611.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ8.43(s,2H),7.88-7.83(m,1H),7.35-7.16(m,3H),5.07(d,
J=13.7Hz,1H),4.72-4.60(m,2H),4.57-4.46(m,1H),4.37-4.19(m,2H),4.11(s,1H),3.86(d,
J=21.8Hz,2H),3.66-3.40(m,3H),2.47-1.66(m,13H)。
實施例
14
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z360-1)
步驟一：將(1S,2S,5R)-第三丁基2-(羥甲基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.0g,12.40mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入氯甲酸苄酯(2.54g,14.88mmol)和碳酸氫鈉(2.98g,32.0mmol)，室溫攪拌過夜。加水(50mL)，乙酸乙酯(100mlX3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(4.35g,收率:93.3%)。
步驟二：在-78℃，氮氣保護下，將二甲基亞碸(156mg,1.99mmol)的無水二氯甲烷(5.0mL)溶液慢慢滴入草醯氯(223mg,1.75mmol)的無水二氯甲烷(10mL)中，在此溫度下攪拌15分鐘，3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(300mg,0.80mmol)的無水二氯甲烷溶液(5.0mL)緩慢滴入，-78℃反應40分鐘,三乙胺(646mg,6.38mmol)緩慢加入，-78℃反應1小時。飽和氯化銨(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產品8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(280mg,收率：93.9%)。
步驟三：將8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(280mg,0.75mmol)溶於乾燥四氫呋喃(5mL)，氮氣保護，降溫至-78℃滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(0.3mL)，-78℃反應2小時。加入飽和氯化銨溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，薄層層析純化(乙酸乙酯/石油醚=1:2)得3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,收率:61.6%)。
步驟四：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,0.46mmol)溶於甲醇(4mL)和水(0.5mL)加入甲酸銨(290mg,4.6mmol)和10%鈀碳(20mg)，封管60℃反應2小時。過濾，濃縮，製備薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=10:1)得(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(100mg,收率:85.5%)。
步驟五：在0
oC下向氫化鈉(60%分散在油中)(41mg,0.58mmol)的四氫呋喃(10mL)懸浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(100mg,0.39mmol)並在該溫度下攪拌10分鐘。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(112mg,0.40mmol)並在60
oC下加熱攪拌1小時。完全反應後用水淬滅反應並用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg,收率:82.0%)。ES-API:[M+H]
+=500.1。
步驟六：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg,0.32mmol)和N,N-二異丙基乙二胺(82mg,0.64mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(265mg,0.42mmol)並在室溫下攪拌3小時。用水淬滅反應並用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得固體懸浮在乙腈中並在室溫攪拌10分鐘。過濾並收集濾餅得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,收率:65.3%)。ES-API:[M+H]
+=482.1。
步驟七：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.21mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(40mg,0.23mmol)，室溫攪拌1小時。加入二氯甲烷(30mL)稀釋，10%強氧化鈉溶液(5.0mLX2)洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,收率:95.2%)。ES-API:[M+H]
+=498.1。
步驟八：0℃下，向氫化鈉(60%分散在油中)(15mg,0.36mmol)的四氫呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40mg,0.28mmol)。室溫攪拌反應10分鐘。冷卻至0℃，加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.20mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,收率:42.4%)。ES-API:[M+H]
+=593.2。
步驟九：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50.0mg,0.08mmol)和三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(55mg,0.13mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg)，氮氣鼓泡並在60℃下反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-4%甲醇/二氯甲烷)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫呋喃-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(45mg,收率:65.2%)。ES-API:[M+H]
+=865.1。
步驟十：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫呋喃-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-亞甲萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(45mg,0.052mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(40mg,0.26mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，製備HPLC(三氟乙酸法)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(32mg,收率:86.5%)。ES-API:[M+H]
+=709.3。
步驟十一：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(32mg,0.045mmol)和乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2R，7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z360-1，12mg,收率:44.4%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=609.3。
步驟三得到的3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯轉化成化合物B，用於測定絕對立體化學。
氮氣保護下，0℃下向3-苄基8-(第三丁基)(1
S,2
S,5
R)-2-((
S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(120mg,0.31mmol)的四氫呋喃(26.0mL)溶液中緩慢滴加1M第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(0.62mL,0.62mmol)。0℃反應1小時後，向其中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，粗品通過石油醚打漿純化得到第三丁基(1
S,6
R,9
S,9a
S)-1-甲基-3-氧代六氫-1H,3H-6,9-表米諾噁唑并[3,4-a]氮雜-10-羧酸酯(化合物B,95mg)。ES-API:[M+H]
+=283.2。
1HNMR(500MHz,CDCl
3)δ4.44-3.98(m,3H),3.67-3.45(m,2H),3.32-3.06(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.87(tdd,
J=22.1,13.1,4.8Hz,2H),1.77-1.68(m,1H),1.48(s,9H),1.45(d,
J=6.3Hz,3H).
13CNMR(126MHz,CDCl
3)δ157.7,153.0,80.6,72.9,63.3,55.0,53.5,47.6,28.4,27.2,22.4,20.7。
單晶培養
稱取10毫克上述步驟得到的粗品化合物B於樣品管中，溶解於少量乙酸乙酯中，置於密封樣品瓶中，室溫下樣品瓶中的石油醚緩慢擴散至化合物的乙酸乙酯溶液中，從而獲得所需的單晶，通過BrukerD8Venture儀器進行X-射線單晶衍射測試。結果如下表3和圖1所示。化合物B的1位上取代基絕對構型經確認為(S)。
表3
| 經驗式(Empiricalformula) | C14H22N2O4 |
| 分子量(FormulaWeight) | 282.33 |
| 溫度(Temperature) | 213.00K |
| 波長(Wavelength) | 1.34139Å |
| 晶系(Crystalsystem) | 單斜晶系(Monoclinic) |
| 空間群(Spacegroup) | C121 |
| 晶胞參數(Unitcelldimensions) | a=22.9206(4)Åa=90° b=6.62200(3)Åb=103.4690(10)° c=10.0316(4)Å g=90° |
| 晶胞體積(Volume) | 1480.72(5)Å 3 |
| 晶胞內分子數Z | 4 |
| 計算密度(Density(calculated)) | 1.266Mg/m 3 |
| 吸收係數(Absorptioncoefficient) | 0.488mm -1 |
| 單位晶胞內電子數F(000) | 608 |
| 晶體尺寸(Crystalsize) | 0.08x0.07x0.05mm 3 |
| 數據收集範圍(Thetarangefordatacollection) | 3.450至54.955° |
| 衍射指標範圍(Indexranges) | -27＜=h＜=27,-8＜=k＜=8,-12＜=l＜=12 |
| 總衍射點數(Reflectionscollected) | 10113 |
| 獨立衍射點數(Independentreflections) | 2791[R(int)=0.0501] |
| 數據完整度(Completenesstotheta=53.594°) | 99.2% |
| 線性校正方法(Absorptioncorrection) | 等效衍射點的半經驗吸收校正 (Semi-empiricalfromequivalents) |
| 最大和最小透過率(Max.andmin.transmission) | 0.7508和0.6140 |
| 精修方法(Refinementmethod) | 基於F 2的全矩陣最小二乘精修 (Full-matrixleast-squaresonF 2) |
| 數據/限制/參數比(Data/restraints/parameters) | 2791/1/185 |
| 擬合優度S值(Goodness-of-fitonF 2) | 0.993 |
| 對可觀測點的R值(FinalRindices[I＞2sigma(I)]) | R1=0.0411,wR2=0.1220 |
| 對所有衍射點的R值(Rindices(alldata)) | R1=0.0475,wR2=0.1292 |
| 絕對結構參數(Absolutestructureparameter) | 0.08(14) |
| 最大殘餘電子密度與空洞(Largestdiff.peakandhole) | 0.206和-0.206e.Å -3 |
製備例
3
合成
3-
苄基
8-(
第三丁基
)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-
羥乙基
)-3,8-
二氮雜雙環
[3.2.1]
辛烷
-3,8-
二羧酸酯
(A3)
步驟一：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(120mg,0.31mmol)溶解於無水二氯甲烷(6mL)。0℃下，加入戴斯-馬丁氧化劑(196mg,0.46mmol)，於室溫下反應2小時。LCMS檢測反應完全，向反應液加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉(10mL)水溶液，用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-25%乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-乙醯基-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,收率:87%)，ES-API:[M+H]
+=389.2。HPLC(色譜柱:X-BridgeC18，4.6*150mm，3.5um;流動相A:10mmol/L碳酸氫銨水溶液,流動相B：乙腈;流速：0.8ml/min;色譜條件：5%-95%B/A,15min;柱溫：40
oC;滯留時間：9.57min)。
步驟二：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-乙醯基-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,0.26mmol)溶解於無水乙醇(5mL)。0℃下，加入2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(0.26mL,0.52mmol)。於室溫下反應1小時。LCMS檢測反應完全，向反應液加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮粗品用快速矽膠柱純化(0-40%乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(A3，80mg,收率:79.6%)，無色油狀物，ES-API:[M-55]
+=335.2。HPLC(色譜柱:X-BridgeC18，4.6*150mm，3.5um;流動相A:10mmol/L碳酸氫銨水溶液,流動相B：乙腈;流速：0.8ml/min;色譜條件：5%-95%B/A,15min;柱溫：40
oC;滯留時間：9.46min)。
實施例
15
：合成
5-
乙炔基
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z384)
步驟一：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.067mmol)和三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(55mg,0.13mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)的溶液中加入磷酸鉀(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg,0.021mmol)，氮氣鼓泡並在60℃下反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷=0-4%)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:64.5%)。ES-API:[M+H]
+=925.5。
步驟二：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.043mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(35mg,0.22mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，過濾，製備HPLC(三氟乙酸法)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,收率:90.9%)。ES-API:[M+H]
+=769.3。
步驟三：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.039mmol)的乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)的反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z384,15mg,收率:62.5%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=625.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ7.80(t,
J=7.9Hz,1H),7.51(dd,
J=24.3,6.9Hz,1H),7.39(dt,
J=11.6,7.7Hz,1H),7.31(d,
J=2.2Hz,1H),7.14(dd,
J=52.3,2.3Hz,1H),5.49(d,
J=52.1Hz,2H),4.66-4.42(m,3H),4.21(d,
J=6.5Hz,1H),4.01-3.56(m,5H),3.35-3.07(m,3H),2.71-1.73(m,10H),1.59(t,
J=6.1Hz,3H)。
實施例
16
：合成
1-(8-((5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-1-
基
)
丙醇
(Z385)
步驟一：氮氣保護下，向圓底燒瓶中加入1,8-二溴萘(4g,13.99mmol)，四氫呋喃(40mL)。將之冷至-70℃，向上述溶液中滴加2.5
M丁基鋰的正己烷溶液(6.15mL,15.39mmol)。滴加完畢，反應在-70℃下攪拌30分鐘。向其中滴加3
M環氧乙烷的四氫呋喃溶液(28mL,84mmol)。滴加完畢，將反應升溫至0℃，攪拌1小時。向其中加入冰水(100mL)。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗品，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到2-(8-溴代萘-1-基)乙烷-1-醇(2g,收率:56.9%)，黃色固體。ES-API:[M+Na]
+=273.1。
步驟二：向圓底燒瓶中加入2-(8-溴代萘-1-基)乙烷-1-醇(1.4g,5.75mmol)和二氯甲烷(30mL)。氮氣保護下，將之冷至0℃。攪拌下，向上述反應液中加入戴斯-馬丁氧化劑(3.55g,8.36mmol)。反應在0℃下攪拌1小時。向上述反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，在室溫下攪拌5分鐘。用乙酸乙酯萃取(100mLX3)。有機相用飽和食鹽水洗，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-20%)得到2-(8-溴代萘-1-基)乙醛(1.1g,收率:79.2%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=249.1。
步驟三：氮氣保護下，向反應瓶中加入2-(8-溴代萘-1-基)乙醛(1.8g,7.23mmol)和四氫呋喃(40mL)，冷至-30℃。攪拌下，向上述反應液中滴加3
M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(2.65mL,7.95mmol)。在-20℃下攪拌反應30分鐘。撤去冰浴。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)得到1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-醇(1.4g,收率:73%)。ES-API:[M+H]
+=287.0。
步驟四：向反應瓶中加入1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-醇(1.4g,5.28mmol)和咪唑(0.719g,10.56mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入第三丁基二甲基氯矽烷(1.03g,6.86mmol)。在室溫下攪拌反應2小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLX2)。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-15%)得到((1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-基)氧)(第三丁基)二甲基矽烷(1.9g,收率:94.8%)。ES-API:[2M+Na]
+=779.5。
步驟五：向圓底燒瓶中加入((1-(8-溴代萘-1-基)丙烷-2-基)氧)(第三丁基)二甲基矽烷(1.8g,4.74mmol)，聯硼酸頻那醇酯(2.41g,9.49mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(347mg,0.47mmol)，醋酸鉀(1.40g,14.23mmol)和1,4-二氧六環(30mL)。在氮氣保護下，體系於95℃油浴中加熱攪12小時。向反應液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-10%)得到第三丁基二甲基((1-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)丙烷-2-基)氧基)矽烷(1.3g,粗品)，黃色油。ES-API:[M+Na]
+=449.4。
步驟六：向圓底燒瓶中加入第三丁基二甲基((1-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)丙烷-2-基)氧基)矽烷(260mg,0.43mmol)，第三丁基(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg，0.17mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(12.4mg,0.017mmol)，磷酸鉀(109mg,0.51mmol)，四氫呋喃(5mL)和水(1mL)。在氮氣保護下，體系於80℃微波反應器中加熱40分鐘。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,收率:79.9%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=732.3。
步驟七：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.14mmol)和二氯甲烷(8mL)。將之冷至0℃，向上述反應液中加入間氯過氧苯甲酸(36mg,0.20mmol)。反應在0℃攪拌1小時。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-100%)得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,收率:97.8%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=748.3。
步驟八：向圓底燒瓶中加入鈉氫(16mg,0.40mmol)和四氫呋喃(5mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(64mg,0.40mmol)。反應在0℃下攪拌10分鐘。向其中滴加第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.13mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)。滴加完畢，反應在0℃下攪拌30分鐘。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用薄層層析板純化(乙酸乙酯)得到第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(20mg,收率:17.7%)，ES-API:[M+H]
+=843.3。
步驟九：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5aS,6S,9R)-2-(8-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(20mg,0.024mmol)，四丁基氟化銨(1mL,1mmol,1
M四氫呋喃溶液)，和四氫呋喃(1mL)。反應在室溫下攪拌24小時。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX2)，有機相用飽和食鹽水洗3次。有機相無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(8-(2-羥丙基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(16mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=729.3。
步驟十：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(8-(2-羥丙基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(16mg,0.022mmol)和乙腈(1mL)。向其中加入4
M的氯化氫/二氧六環溶液(1mL)。反應在室溫下攪拌1小時。反應液濃縮乾，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到1-(8-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-1-基)丙醇(1-(8-((5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-1-yl)propan-2-ol)(Z385,6mg,收率:43.4%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=629.3。
實施例
17
：合成
4-((5S,5aS,6S,9R)-5-
乙基
-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙炔基萘
-2-
醇
(Z386)
步驟一：將(1S,2S,5R)-第三丁基2-(羥甲基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.0g,12.40mmol)溶於乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入氯甲酸苄酯(2.54g,14.88mmol)和碳酸氫鈉(2.98g,32.0mmol)，室溫攪拌過夜。加水(50mL)，乙酸乙酯(100mlX3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(4.35g,收率:93.3%)。
步驟二：在-78℃，氮氣保護下，將二甲基亞碸(156mg,1.99mmol)的無水二氯甲烷(5.0mL)溶液慢慢滴入草醯氯(223mg,1.75mmol)的無水二氯甲烷(10mL)中，在此溫度下攪拌15分鐘，3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(300mg,0.80mmol)的無水二氯甲烷溶液(5.0mL)緩慢滴入，-78℃反應40分鐘。三乙胺(646mg,6.38mmol)緩慢加入，-78℃反應1小時。加入飽和氯化銨(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產品8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,收率:90.2%)。
步驟三：將8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,0.72mmol)溶於乾燥四氫呋喃(5mL)，氮氣保護，降溫至-78℃滴加3M乙基溴化鎂的乙醚溶液(0.4mL)，-78℃反應2小時。加入飽和氯化銨溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品經薄層層析純化(乙酸乙酯/石油醚=1:3)得3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,收率:62.1%)。
步驟四：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,0.45mmol)溶於甲醇(4mL)和水(0.5mL)中，加入甲酸銨(290mg,4.6mmol)和10%鈀碳(20mg)，60度封管反應2小時。過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=10:1)得(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(85mg,收率:70.0%)。
步驟五：在0
oC下向氫化鈉(60%分散在油中)(40mg,1.0mmol)的四氫呋喃(10mL)懸浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(85mg,0.31mmol)並在該溫度下攪拌10分鐘。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(112mg,0.40mmol)並在60
oC下加熱攪拌1小時。完全反應後用水淬滅反應並用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,收率:75.5%)。ES-API:[M+H]
+=514.2。
步驟六：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.23mmol)和N,N-二異丙基乙二胺(85mg,0.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯)(280mg,0.46mmol)並在室溫下攪拌5小時。用水淬滅反應並用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,收率:70.1%)。ES-API:[M+H]
+=496.2。
步驟七：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(36mg,0.20mmol)。室溫攪拌反應1小時。加入二氯甲烷(30mL)稀釋，用10%氫氧化鈉溶液(5.0mLX2)洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(78mg,收率:95.2%)。ES-API:[M+H]
+=512.2。
步驟八：0℃下，向氫化鈉(60%分散在油中)(15mg,0.36mmol)的四氫呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40mg,0.28mmol)。室溫攪拌反應10分鐘。冷卻至0℃，加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷=0-5%)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:41.1%)。ES-API:[M+H]
+=607.3。
步驟九：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.066mmol)和三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(55mg,0.13mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg,0.021mmol)，氮氣鼓泡並在60℃下反應40分鐘。反應完畢，用乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷=0-4%)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:61.3%).ES-API:[M+H]
+=939.5。
步驟十：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.040mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(40mg,0.26mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，過濾，製備HPLC(三氟乙酸法)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:79.0%)。ES-API:[M+H]
+=783.3。
步驟十一：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.032mmol)的乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)的反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，得到粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到4-((5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-醇(4-((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-ol)(Z386,8mg,收率:40.0%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=639.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.44(s,2H),7.81(d,
J=5.2Hz,1H),7.51(dd,
J=14.2,6.4Hz,1H),7.39(dd,
J=15.1,6.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(dd,
J=41.3,2.4Hz,1H),5.60-5.36(m,2H),4.63-4.47(m,2H),4.48-4.23(m,2H),4.00-3.44(m,5H),3.39(s,0.49H),3.35-3.30(m,2H),3.08(s,0.51H),2.73-1.57(m,12H),1.22-1.10(m,3H).
實施例
18
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-5-
乙基
-2-(8-
炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z387)
步驟一：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.066mmol)和三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(55mg,0.13mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg,0.021mmol)，氮氣鼓泡並在60℃下反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷=0-4%)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:69.0%)。
步驟二：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.046mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(40mg,0.23mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，過濾，製備HPLC(三氟乙酸法)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:75.7%)。
步驟三：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.034mmol)的乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)的反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z387,10mg,收率:46.5%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=623.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.36(s,2H),8.15-7.96(m,2H),7.81-7.35(m,4H),5.50(dd,
J=33.0,19.1Hz,2H),4.69-4.28(m,4H),4.00-3.65(m,5H),3.45(s,0.55H),3.42-3.34(m,2H),3.16(s,0.46H),2.65-1.79(m,12H),1.17(t,
J=6.7Hz,3H)。
實施例
19
：
合成
(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-
二伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z388)
步驟一：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(150mg,0.311mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(211mg,0.466mmol)，磷酸鉀(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(23mg,0.031mmol)溶解於四氫呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)中，反應混合物加熱至微波80℃攪拌40分鐘。LCMS檢測反應完全，減壓濃縮反應液，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=772.3。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)溶解於二氯甲烷(10.0mL)，冰水浴下，加入間氯過氧苯甲酸(70mg,0.406mmol)，冰水浴反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟三：將(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(175mg,1.059mmol)溶解於無水四氫呋喃(15mL)，冰水浴下加入氫化鈉(85mg,2.118mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(80mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(60mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚酸酯(460mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=889.3。
步驟四：將氟化銫(900mg,5.921mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚酸-14羧酸酯(460mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(60mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(480mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=733.3。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(480mg,粗品)的乙腈(10.0mL)溶液中，反應混合物在0
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15mL-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z388,36mg,5步總收率:18.2%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ8.13-8.03(m,2H),7.68-7.54(m,2H),7.43(dt,
J=11.4,8.9Hz,1H),5.35(dd,
J=13.3,2.6Hz,1H),5.02(d,
J=8.3Hz,4H),4.54(dq,
J=12.9,6.3Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),4.07(d,
J=8.8Hz,1H),3.67(d,
J=5.8Hz,1H),3.59(s,1H),3.50(s,0H),3.35(s,1H),3.32(s,1H),3.17(t,
J=12.8Hz,1H),2.79(dd,
J=16.6,7.6Hz,2H),2.59(d,
J=16.3Hz,2H),2.09-1.99(m,1H),1.91-1.73(m,3H),1.57(dd,
J=9.8,6.4Hz,3H),1.28(s,1H)。
實施例
20
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-
二甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
甲氧基
)-2-(8-
乙炔基
-6-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z550)
步驟一：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.21mmol)，((3-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(234mg,0.52mmol)，磷酸鉀(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(23mg,0.031mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)和水(1mL)中，反應混合物微波80℃攪拌40分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(128mg,收率:80%)。ES-API:[M+H]
+=772.3。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(128mg,0.17mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，冰水浴下，加入間氯過氧苯甲酸(34mg,0.20mmol)，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(170mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟三：將(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(36mg,0.21mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(22mg,0.54mmol)，冰水浴下反應30分鐘。將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(170mg,0.21mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(6-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(165mg,收率:86%)。ES-API:[M+H]
+=889.3。
步驟四：將氟化銫(282mg,1.86mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(6-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氫-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(165mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(136mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=733.3。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(136mg,0.18mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15mL-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-6-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z550,20mg,收率:17%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ8.04(d,
J=7.5Hz,1H),7.77-7.24(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.49-7.46(m,1H),5.36-5.33(m,1H),5.02(d,
J=8.0Hz,4H),4.55-4.51(m,1H),4.33-4.26(m,2H),4.07(d,
J=8.5Hz,1H),3.76(d,
J=14.5Hz,2H),3.68-3.65(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.35-3.29(m,3H),3.16(t,
J=11.5Hz,1H),2.80-2.76(m,2H),2.59(d,
J=16.0Hz,2H),2.05-2.01(m,1H),1.93-1.72(m,3H),1.59-1.54(m,3H)。
實施例
21
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-
二甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
甲氧基
)-2-(8-
乙炔基
-6-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z551)
步驟一：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.10mmol)，三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(113mg,0.25mmol)，磷酸鉀(66mg,0.30mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(11mg,0.015mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)和水(1mL)中，反應混合物微波80℃攪拌40分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(52mg,收率:66%)。ES-API:[M+H]
+=754.3。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(52mg,0.07mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，冰水浴下，加入間氯過氧苯甲酸(14mg,0.08mmol)，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(53mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=770.4。
步驟三：將(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(23mg,0.14mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(8mg,0.21mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(53mg,0.07mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=871.5。
步驟四：將氟化銫(103mg,0.7mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(48mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=715.3。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲撐四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(48mg,0.07mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-2-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z551,11mg,收率:26%)。ES-API:[M+H]
+=615.3。
1HNMR(500MHz,CD
3OD)δ8.10-8.00(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.53-7.46(m,2H),5.38-5.34(m,1H),5.02(d,
J=8.0Hz,4H),4.57-4.48(m,1H),4.32-4.26(m,2H),4.07(d,
J=9.0Hz,1H),3.76(d,
J=15.0Hz,2H),3.67(d,
J=5.5Hz,1H),3.59(d,
J=5.0Hz,1H),3.36-3.31(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.59(d,
J=16.5Hz,2H),2.10-1.99(m,1H),1.90-1.73(m,3H),1.63-1.54(m,3H)。
實施例
22
：合成
5-
乙炔基
-6-
氟
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z552)
步驟一：0℃下，向氫化鈉(60%分散在油中)(58mg,1.44mmol)的四氫呋喃溶液中加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(115mg,0.72mmol)，室溫攪拌反應10分鐘。冷卻至0℃，加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,0.40mmol)四氫呋喃溶液(5mL)，0℃下攪拌反應1小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90mg,收率:38.0%)。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90.0mg,0.15mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(154mg,0.30mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(68mg,0.30mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(30mg)，氮氣鼓泡並在60℃下反應40分鐘。反應完畢，加入乙酸乙酯(100mL)，依次水(10mL)，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-4%甲醇/二氯甲烷)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]-14-羧酸酯(95mg,收率:67.4%)。
步驟三：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]-14-羧酸酯(95mg,0.101mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(70mg,0.50mmol)，室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，過濾，經製備HPLC(三氟乙酸法)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,收率:87.5%)。
步驟四：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,0.089mmol)和乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)，反應液在0
oC下反應1小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至8，濃縮，過濾，經製備HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z552,40mg,收率:67.8%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=643.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-
d6)δ7.14-6.99(m,1H),6.62-6.30(m,3H),4.81-4.55(m,2H),3.89-3.67(m,3H),3.40(d,
J=8.5Hz,1H),3.13-2.77(m,5H),2.67-2.47(m,3H),1.89-1.02(m,10H),0.81(t,
J=5.7Hz,3H)。
實施例
23
：合成
4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-
二伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙炔基
-6-
氟萘
-2-
醇
(Z553)
步驟一：0℃下，向氫化鈉(60%分散在油中)(30mg,0.76mmol)的四氫呋喃溶液中加入(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(95mg,0.57mmol)。室溫攪拌反應10分鐘。冷卻至0℃，加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(190mg,0.38mmol)四氫呋喃溶液(5mL)，0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗(20mLX1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到化合物(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(80mg,收率:35.0%)。ES-API:[M+H]
+=599.2。
步驟二：將(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(80.0mg,0.08mmol)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(61mg,0.12mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(51mg,0.24mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(20mg)，氮氣鼓泡並在60℃下反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-4%甲醇/二氯甲烷)得到化合物(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,收率63%)。ES-API:[M+H]
+=949.3。
步驟三：向(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.084mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(40mg,0.26mmol)，室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，過濾，經製備HPLC(三氟乙酸法)得到(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,收率:90.2%)。ES-API:[M+H]
+=793.1。
步驟四：將(5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.076mmol)和乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)，反應液在0
oC下反應1小時。用飽和碳酸氫鈉調pH至8，濃縮，過濾，經製備HPLC(甲酸法1)得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol)(Z553,37mg,收率:75.1%,甲酸鹽)。ES-API:[M+1]
+=649.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.41(s,1H),7.85(dt,J=9.1,6.2Hz,1H),7.41-7.06(m,3H),5.46(d,J=12.0Hz,1H),5.15(s,4H),4.68-4.43(m,3H),4.28-3.85(m,5H),3.74-3.38(m,3H),3.33(d,J=9.7Hz,1H),3.00-2.84(m,2H),2.72(d,J=16.6Hz,2H),2.02(dd,J=56.2,44.8Hz,4H),1.59(t,J=6.2Hz,3H)。
實施例
24
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z590)
步驟一：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(150mg,0.311mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(211mg,0.466mmol)，磷酸鉀(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(23mg,0.031mmol)溶解於四氫呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)中，反應混合物加熱至微波80℃攪拌40分鐘。LCMS檢測反應完全，減壓濃縮反應液，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=772.3。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)溶解於二氯甲烷(10.0mL)，冰水浴下，加入間氯過氧苯甲酸(70mg,0.406mmol)，冰水浴反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟三：將(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(25mg,0.163mmol)溶解於無水四氫呋喃(5.0mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(13mg,0.326mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(41.0mg,0.052mmol)的四氫呋喃(2.0mL)溶液滴加到上述反應液中，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(80mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(60mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=877.4。
步驟四：將氟化銫(160mg,1.053mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(60mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=721.2。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z590,5.05mg,5步總收率:15.6%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
25
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-5-
環丙基
-2-(8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z591)
步驟一：將8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(1100mg,2.938mmol)溶於乾燥四氫呋喃(15mL)，氮氣保護，降溫至-78℃滴加1M環丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(4.4mL)，-78℃反應2小時。加入飽和氯化銨溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚=1:2)得3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(1200mg，收率:98.07%)。ES-API:[M-18+H]
+=399.3。
步驟二：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(1223mg,2.938mmol)溶於甲醇(20mL)和胺甲醇(10.0mL,7M)加入鈀碳(10%)(500mg)，氫氣氛下，室溫反應2小時。過濾，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=10:1)得(1S,2S,5R)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(916mg,粗品)。
步驟三：在0
oC下向氫化鈉(60%分散在油中)(370mg,9.25mmol)的四氫呋喃(20mL)懸浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-環丙基(羥基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(516mg,1.827mmol)，在該溫度下攪拌30分鐘。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(1025mg,3.66mmol)並在室溫下加熱攪拌1小時。完全反應後，用水淬滅並用二氯甲烷/甲醇(10:1,80mLX3)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到產物第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)(環丙基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,收率:72.82%)。ES-API:[M+H]
+=526.0。
步驟四：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)(環丙基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,1.331mmol)和N,N-二異丙基乙二胺(516mg,3.992mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯)(1.27g,3.992mmol)並在室溫下攪拌3小時。用水淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗品經矽膠柱層析[石油醚:乙酸乙酯=100:0~70:30,(v/v)]純化得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-環丙烷-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,收率:29.58%)。ES-API:[M+H]
+=508.2。
步驟五：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-環丙烷-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80.0mg,0.157mmol)和三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(150mg,0.345mmol)的四氫呋喃(9mL)和水(2mL)中加入磷酸鉀(130mg,0.613mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(20mg,0.027mmol)，氮氣鼓泡3分鐘並在微波80℃下反應40分鐘。反應完畢，乙酸乙酯(80mLX2)和飽和食鹽水(60mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品過矽膠柱層析(0-4%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=780.3。
步驟六：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-1-氟-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(45mg,0.262mmol)。冰水浴攪拌1小時。加入二氯甲烷(80mL)稀釋，10%強氧化鈉 (10.0mLX2)洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-1-氟-12-(甲基亞磺醯基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160g,粗品)。ES-API:[M+H]
+=796.3。
步驟七：0℃下，向氫化鈉(60%分散在油中)(40.0mg,0.978mmol)的四氫呋喃溶液中加入(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(75mg,0.489mmol)。室溫攪拌反應30分鐘。冷卻至0℃，加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-1-氟-12-(甲基亞磺醯基)-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.20mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水(80mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到產物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(190mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=885.5。
步驟八：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(190mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中加入氟化銫(480mg,3.158mmol)，室溫下攪拌反應1.5小時。有機相用飽和食鹽水(80mLX5)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=729.3。
步驟九：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(210mg,粗品)和乙腈(10.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.000mmol)，反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-5-環丙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-cyclopropyl-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z591,甲酸鹽，22mg,收率:19.3%)，黃色固體。ES-API:[M+1]
+=629.3。
實施例
26
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-5-
乙基
-2-(8-
乙基萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z592)
步驟一：將(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(20mg,2.07mmol)溶於甲醇(5.0mL)，加入鈀碳(10%)(10mg)，氫氣下反應1小時。反應液過濾，濃縮。粗產品經製備HPLC(甲酸法1)製備得(5S,5aS,6S,9R)-5-乙基-2-(8-乙基萘-1-基)-1-氟-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-2-(8-ethylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z592,12mg,收率61.5%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=627.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.03(d,
J=8.2Hz,1H),7.85(d,
J=8.1Hz,1H),7.63-7.25(m,4H),5.52(d,
J=51.2Hz,2H),4.69-4.26(m,4H),4.11-3.59(m,5H),3.42-3.23(m,2H),2.79-1.72(m,14H),1.15(t,
J=7.2Hz,3H),0.95(dt,
J=45.5,7.5Hz,3H)。
實施例
27
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-
氯
-8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z593)
步驟一：5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(10g,63.69mmol)，3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(12.64g,101.9mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，-40℃加入1M雙三甲基矽基胺基鋰(127mL)，升至室溫反應16小時。加入氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mlx1)，有機相食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得到產品2-伸甲基-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(4.2g,收率:31.56%)。ES-API:[M+H]
+=210.1。
步驟二：四氫鋁鋰(1.52g,40.15mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，滴加2-伸甲基-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(4.2g,20.07mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，加熱至70℃反應3小時，反應液加水(1.5mL)，15%氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，水(4.5mL)淬滅，過濾，濃縮得到粗產物(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(2.5g,收率：81.29%)。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟三：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.21mmol)，((2-氯-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(3589mg,0.84mmol)，磷酸鉀(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(23mg,0.031mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)和水(1mL)中，反應混合物80℃微波攪拌40分鐘。LCMS檢測反應完全，減壓濃縮反應液，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(98mg,收率:60%)。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟四：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(98mg,0.12mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，冰水浴下，加入間氯過氧苯甲酸(25mg,0.15mmol)，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,收率:60%)。ES-API:[M+H]
+=804.3。
步驟五：將(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(34mg,0.22mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(11mg,0.45mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.075mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(66mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=893.3。
步驟六：將氟化銫(112mg,0.74mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(66mg,0.074mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(55mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=737.2。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(55mg,0.074mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(7-chloro-8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z593,6mg,收率:12%)。ES-API:[M+H]
+=637.2。
實施例
28
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
丙基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z594)
步驟一：將(1S,2S,5R)-第三丁基2-(羥甲基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.0g,12.40mmol)溶於乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)的混合溶液中，加入氯甲酸苄酯(2.54g,14.88mmol)和碳酸氫鈉(2.98g,32.0mmol)，室溫攪拌過夜，加水(50ml)，乙酸乙酯(100mlX3)萃取，飽和食鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(4.35g,收率：93.3%)。
步驟二：在-78℃，氮氣保護下，將二甲基亞碸(156mg,1.99mmol)的無水二氯甲烷(5.0ml)溶液慢慢滴入草醯氯(223mg，1.75mmol)的無水二氯甲烷(10ml)中，在此溫度下攪拌15分鐘，3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(300mg,0.80mmol)的無水二氯甲烷溶液(5.0ml)緩慢滴入，-78℃反應40分鐘，三乙胺(646mg,6.38mmol)緩慢加入，-78℃反應1小時。加入飽和氯化銨溶液(20ml)淬滅反應，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產品8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,收率：90.2%)。
步驟三：將8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸3-苄基酯(270mg,0.72mmol)溶於乾燥四氫呋喃(5mL)，氮氣保護，降溫至-78℃滴加2M丙基溴化鎂的乙醚溶液(0.54mL)。-78℃反應2小時，加入飽和氯化銨溶液(10ml)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，薄層層析純化(乙酸乙酯/石油醚=1:3)得3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥基丁基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg，收率：59.8%)。
步驟四：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥基丁基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(180mg,0.43mmol)溶於甲醇(4mL)，加入鈀碳(10%)(30mg)，氫氣常溫反應2小時。過濾，濃縮得(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥基丁基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(90mg,收率：73.8%)。
步驟五：在0
oC下向氫化鈉(60%分散在油中)(40mg,0.95mmol)的四氫呋喃(5.0mL)懸浮液中加入(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥基丁基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(90mg,0.32mmol)，並在該溫度下攪拌10分鐘。加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶4(3H)-酮(112mg,0.40mmol)，在40
oC下加熱攪拌1小時。完全反應後用水淬滅，用二氯甲烷/甲醇(10:1,25mLX3)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，旋乾得第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丁基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,收率:71.0%)。
步驟六：向第三丁基(1S,2S,5R)-2-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)丁基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.23mmol)和N,N-二異丙基乙二胺(85mg,0.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(215mg,0.46mmol)並在室溫下攪拌16小時。用水淬滅並用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,收率:70.1%)。
步驟七：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(36mg,0.20mmol)。室溫攪拌1小時。加入二氯甲烷(30ml)稀釋，10%氫氧化鈉(5.0mLX2)洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(78mg,收率:95.0%)。
步驟八：0℃下，向氫化鈉(60%分散在油中)(15mg,0.36mmol)的四氫呋喃溶液中加入(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43mg,0.28mmol)。室溫攪拌反應10分鐘。冷卻至0℃，加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-丙基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.16mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-丙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:41.1%)。ES-API:[M+H]
+=607.3。
步驟九：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-丙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.066mmol)和三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(56mg,0.13mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg)，氮氣鼓泡並在60℃下反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-4%甲醇/二氯甲烷)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:61.3%)。
步驟十：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.043mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(40mg,0.26mmol)，室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，過濾，經製備HPLC(三氟乙酸法)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:79.0%)。
步驟十一：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.034mmol)的乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)，反應液在0
oC下反應1小時。濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-丙基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-propyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z594,12mg,收率:55.6%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=631.3。
實施例
29
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
乙基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z595)
步驟一：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.20mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(61mg,0.30mmol)，室溫攪拌1小時。加入二氯甲烷(50ml)稀釋，10%氫氧化鈉(5.0mLX2)洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,收率：94.8%)。
步驟二：0℃下，向氫化鈉(60%分散在油中)(20mg,0.51mmol)的四氫呋喃溶液中加入(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(52mg,0.34mmol)。室溫攪拌反應10分鐘。冷卻至0℃，加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-乙基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.19mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-((2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,收率:35.0%)。
步驟三：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-丙基-1-氟-12-((2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.067mmol)和三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(56mg,0.13mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg)，氮氣鼓泡並在60℃下反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-4%甲醇/二氯甲烷)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:64.4%)。
步驟四：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-2-(8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.043mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入氟化銫(40mg,0.26mmol)。室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢，過濾，製備HPLC(三氟乙酸法)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-乙基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,收率:79.0%)。
步驟五：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.035mmol)的乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)，反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-乙基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-5-ethyl-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z595,12mg,收率:55.6%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=617.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.07(dd,
J=17.3,9.4Hz,2H),7.83-7.43(m,4H),5.37(d,
J=84.9Hz,3H),4.78-4.50(m,2H),4.32(dd,
J=38.6,24.6Hz,3H),3.76(dd,
J=64.3,10.2Hz,4H),3.54-3.11(m,2H),3.02(d,
J=16.6Hz,1H),2.76(d,
J=16.4Hz,1H),2.45-1.70(m,10H),1.16(t,
J=6.5Hz,3H)。
實施例
30
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
氯萘
-1-
基
)-5-
乙基
-1-
氟
-12-((2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z596)
步驟一：將1-溴-8-氯萘(500mg,2.07mmol)溶於無水二氧六環(5.0mL)，加入聯硼酸頻那醇酯(631mg,2.48mmol)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(151mg,0.207mmol)，醋酸鉀(282mg,4.14mmol)，氮氣保護下90℃反應12小時。反應液過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(0-20%乙酸乙酯/石油醚)得2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(300mg,收率:50.2%)。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-5-乙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40.0mg,0.067mmol)和2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(56mg,0.13mmol)的四氫呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸鉀(34mg,0.16mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15mg)，氮氣鼓泡並在60℃下反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(10mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析純化(0-4%甲醇/二氯甲烷)得第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-5-乙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,收率:64.4%)。
步驟三：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-5-乙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(38mg,0.052mmol)的乙腈(2.0mL)和4M鹽酸/二氧六環溶液(0.500mL,2.000mmol)，反應液在0
oC下反應1小時。反應液濃縮，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-5-乙基-1-氟-12-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-chloronaphthalen-1-yl)-5-ethyl-1-fluoro-12-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z596,12mg,收率:36.8%,甲酸鹽)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=627.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.13(d,
J=8.0Hz,1H),8.00(d,
J=7.6Hz,1H),7.82-7.40(m,4H),5.49(d,
J=13.2Hz,1H),5.28(s,2H),4.57-4.37(m,4H),4.16-3.59(m,4H),3.52-3.13(m,2H),3.06(d,
J=16.3Hz,1H),2.78(d,
J=16.0Hz,1H),2.40(s,1H),2.45-1.70(m,10H),1.16(t,
J=6.5Hz,3H)。
實施例
31
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((6'-
伸甲基四氫螺環
[
環丙基
-1,3'-
吡咯嗪
]-7a'(5'H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z597)
步驟一：氮氣保護下，向圓底燒瓶中加入2-伸甲基-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.5g,7.17mmol)，四氫呋喃(15mL)。冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氫化鋰溶液(9mL,18mmol,2M四氫呋喃)。滴加完畢，在0℃下攪拌30分鐘。室溫下再攪拌20分鐘。冷至0℃，向其中滴加2M鹽酸(10mL)至沒有氣泡產生。向其中加入2M氫氧化鈉水溶液(30mL)至溶液澄清。二氯甲烷/異丙醇(3:1,50mLX3)萃取。有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到7a-(羥甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(1.05g,收率:87%)，無色油狀物。ES-API:[M+H]
+=168.1。
步驟二：向圓底燒瓶中加入氫化鈉(595mg,14.87mmol)和四氫呋喃(20mL)。氮氣保護下，冷至0℃。攪拌下，向上述反應液中滴加7a-(羥甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(1g,5.95mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)。0℃下攪拌10分鐘，向上述反應液中加入第三丁基氯二甲基矽烷(1.3g,8.93mmol)，室溫下攪拌1小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(二氯甲烷/石油醚：0-100%)得到7a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(750mg,收率：44%)，無色油。ES-API:[M+H]
+=282.3。
步驟三：氮氣保護下，向反應瓶中加入四異丙氧基鈦(1.3g,4.62mmol)和四氫呋喃(10mL)，冷至-70℃。攪拌下，向上述反應液中滴加乙基溴化鎂溶液(9.24mL,9.24mmol,1M四氫呋喃)。在-70℃下攪拌5分鐘。向上述反應液中滴加7a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(650mg,2.31mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)，攪拌20分鐘後，撤去冰浴。室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到7a'-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6'-伸甲基六氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯嗪](200mg,收率:29%)，黃色油狀物。ES-API:[M+H]
+=294.3。
步驟四：向反應瓶中加入7a'-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6'-伸甲基六氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯嗪](200mg,0.68mmol)，甲醇(1mL)和4M氯化氫/二氧六環溶液(3mL)。反應在室溫下攪拌1小時。反應液濃縮，得到(6'-伸甲基四氫螺[環丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(122mg,粗品)，不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=180.2。
步驟五：將(6'-伸甲基四氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(34mg,0.19mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(26mg,收率:46%)。ES-API:[M+H]
+=903.4。
步驟六：將氟化銫(44mg,0.29mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(26mg,0.029mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(22mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=747.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(22mg,0.029mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((6'-methylenetetrahydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z597,5mg,收率:26%)。ES-API:[M+H]
+=647.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.13-8.03(m,2H),7.68-7.54(m,2H),7.49-7.36(m,1H),5.42-5.33(m,1H),4.97(d,
J=5.2Hz,2H),4.57-4.51(m,1H),4.45-4.31(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.68(d,
J=5.6Hz,1H),3.64-3.58(m,2H),3.54(s,1H),3.49(d,
J=4.0Hz,1H),3.23-3.14(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.63(d,
J=15.8Hz,1H),2.39-2.28(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.93-1.70(m,3H),1.61-1.53(m,4H),1.03-0.95(m,1H),0.95-0.85(m,1H),0.70-0.60(m,2H),0.53-0.49(m,1H)。
實施例
32
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((6'-
伸甲基二氫
-1'H,3'H-
螺環
[
環丙烷
-1,2'-
吡咯嗪
]-7a'(5'H)-
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z599)
步驟一：冰水浴下，將碳酸鉀(8.6g,62.25mmol)和碘甲烷(3.8mL,62.25mmol)加入到(S)-5-(第三丁氧羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸(10g,41.5mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，得5-(第三丁基)6-甲基(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(11.2g,收率:71%)。ES-API:[M-55]
+=200.1。
步驟二：氮氣保護下，5-(第三丁基)6-甲基(S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.0g,20mmol)溶解於無水四氫呋喃(50mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。雙三甲基矽基胺基鋰溶液(30mL,30mmol,1M的雙三甲基矽基胺基鋰溶解於四氫呋喃(THF))緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將3-氯-2-氯甲基丙烯(12.4g,100mmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到5-(第三丁基)6-甲基(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.2g,收率:75%)。ES-API:[M-55]
+=288.1。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(15mL)緩慢加入到5-(第三丁基)6-甲基(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.2g,15mmol)的乙腈(15mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時，LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(3.65g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=244.1。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(6.3g,75mmol)和碘化鉀(250mg,1.5mmol)加入到(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(3.65g,15mmol)的乙腈(50mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=15:1)得到6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(3.1g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=208.2。
步驟五：氮氣保護下，6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(3.1g,15mmol)溶解於無水四氫呋喃(50mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(30mL,30mmol,1M的四氫鋁鋰溶解於四氫呋喃(THF))緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(3.2g)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到(6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(2.7g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=180.3。
步驟六：將((6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(34mg,0.19mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(57mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=903.4。
步驟七：將氟化銫(94mg,0.62mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(57mg，0.062mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺環[環丙基-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(46mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=747.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺環[環丙基-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(46mg,0.062mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基二氫-1'H,3'H-螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((6'-methylenedihydro-1'H,3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z599,5mg,收率:12%)。ES-API:[M+H]
+=647.3。
實施例
33
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z600)
步驟一：甲基三苯基溴化膦(10.41g,29.15mmol)加入四氫呋喃(200mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，0℃條件下，向上述混合物中加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(29.15mL,29.15mmol,1M)，加入完畢後，反應升至室溫攪拌1小時。1-(第三丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.0g,12.82mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，在氮氣氛圍下，緩慢加入上述反應液中。滴加完畢後，在室溫下繼續攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-8%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.0g,收率:61.6%)，無色透明液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=200.1。
步驟二：1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.5g,1.96mmol)，第三丁基(3-碘丙氧基)二甲基矽烷(3.0g,9.99mmol)，碳酸鉀(1.61g,11.61mmol)和
N,
N-二甲基甲醯胺(40mL)的混合物，在室溫下，氮氣保護下，攪拌過夜。反應液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。飽和食鹽水(200mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-10%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(720mg,收率:86%)，無色透明油狀液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=350.2。
步驟三：冰水浴下，將1-(第三丁基)2-乙基2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(720mg,1.682mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入氯化亞碸(7.0mL,96.47mmol)。室溫條件下攪拌過夜。減壓旋乾溶劑，向粗品中加入混合溶劑(30mL,二氯甲烷：甲醇=10:1)，最後加入碳酸鉀(464mg,3.36mmol)，室溫攪拌1小時。過濾，濾液減壓旋乾得到1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(190mg,收率:57%)，無色透明液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=196.1。
步驟四：1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5
H)-羧酸乙酯(190mg,0.969mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入四氫鋰鋁溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氫呋喃)。反應在0℃下攪拌1小時。加入水(0.03mL)淬滅反應，加入15%氫氧化鈉水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氫呋喃(10mL)，過濾，濾液濃縮得到(1-伸甲基四氫-1
H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(120mg,收率:80%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟五：將(1-伸甲基四氫-1
H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(60mg,0.3896mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(30mg,0.780mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)在純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(160mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=877.4。
步驟六：將氟化銫(96.0mg,0.63mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(160mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z600，6.0mg,3步總收率:2.4%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.10-8.05(m,2H),7.68-7.52(m,2H),7.46-7.39(m,1H),5.38-5.34(m,1H),5.10-5.08(m,2H),4.59-4.47(m,1H),4.39-4.27(m,2H),4.08-4.06(m,1H),3.80-3.42(m,3H),3.26-3.06(m,3H),2.89-2.77(m,1H),2.74-2.59(m,3H),2.20-2.13(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.99-1.70(m,6H),1.58-1.55(m,3H)。
實施例
34
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2-(
氟伸甲基
)
四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z601)
步驟一：氮氣保護下，向圓底燒瓶中加入2-伸甲基-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(2g,9.57mmol)，二水合鋨酸鉀(176mg,0.48mmol)，水(40mL)和四氫呋喃(20mL)，冷至0℃。攪拌下，向上述混合物中分批加入高碘酸鈉(6.14g,28.71mmol)。體系在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液(50mL)，用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取(50mLx5)。有機相無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-80%)得到2,5-二氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.4g,收率:69%)，棕色油狀物。ES-API:[M+H]
+=212.1。
步驟二：向圓底燒瓶中加入2,5-二氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1g,4.74mmol)，二氟甲基(2-吡啶基)碸(1.65g,8.52mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(24mL)。氮氣保護下，冷至-60℃。攪拌下，向上述反應液中緩慢滴加第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(11.8mL,11.84mmol)，30分鐘滴加完畢。反應在自然升到室溫，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-60%)得到2-(二氟伸甲基)-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(130mg,收率:11.1%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=246.1。
步驟三：氮氣保護下，向反應瓶中加入2-(二氟伸甲基)-5-氧代四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(130mg，0.53mmol)和四氫呋喃(5mL)，冷至0℃。攪拌下，向上述反應液中滴加1
M四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.1mL,2.10mmol)。撤去冷浴，反應在65℃下攪拌2小時。冷至0℃，用十水硫酸鈉淬滅反應，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌。濾液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5
H)-基)甲醇(90mg,粗品)，黃色油狀物。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟四：將(2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(54mg,0.32mmol)溶解於無水四氫呋喃(3mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(12mg,0.31mmol)，冰水浴下反應20分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應20分鐘。LCMS檢測反應完全，向反應液加入用飽和氯化銨溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(55mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟五：將氟化銫(55mg,0.61mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(55mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=739.3。
步驟六：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(0.68mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-(fluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z601,5mg,收率:14.4%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=639.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD):8.11-8.05(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.45-7.19(m,1H),6.82-6.54(m,1H),5.38-5.35(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.30-4.20(m,2H),4.09-4.07(m,1H),3.86-3.69(m,2H),3.59-3.57(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.35-3.34(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.85-2.66(m,2H),2.57-2.42(m,1H),2.15-1.77(m,8H),1.59-1.56(m,3H)。
實施例
35
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1aR,6aR)-
六氫環丙烷
[b]
吡咯嗪
-5a(3H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z624)
步驟一：冰水浴下，將碳酸鉀(3.65g,26.4mmol)和碘甲烷(1.6mL,26.4mmol)加入到(1R,3S,5R)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(2g,8.8mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，得2-(第三丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(2.01g,收率:95%)。ES-API:[M-100]
+=142.1。
步驟二：氮氣保護下，2-(第三丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。雙三甲基矽基胺基鋰溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將1-氯-3-碘丙烷(4.24g,20.7mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到2-(第三丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.1g,收率:83.5%)。ES-API:[M-100]
+=218.2。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(15mL)緩慢加入到2-(第三丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.1g,3.46mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.75g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=218.2。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(1.4g,17.2mmol)和碘化鉀(57mg,0.34mmol)加入到(1R,5R)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.75g,3.4mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，得到粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=15:1)得到甲基(1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(500mg,收率:80%)。ES-API:[M+H]
+=182.2。
步驟五：氮氣保護下，甲基(1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(500mg,2.76mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(5.5mL,5.5mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(500mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到((1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(300mg,收率:71%)。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟六：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(150mg,0.311mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(211mg,0.466mmol)，磷酸鉀(132mg,0.62mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(23mg,0.031mmol)溶解於四氫呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)中，反應混合物加熱至微波80℃攪拌40分鐘。LCMS檢測反應完全，減壓濃縮反應液，粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=772.3。
步驟七：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(290mg,粗品)溶解於二氯甲烷(10.0mL)，冰水浴下，加入間氯過氧苯甲酸(70mg,0.406mmol)，冰水浴反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(280mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟八：將((1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(29mg,0.19mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析((二氯甲烷：甲醇=15:1)流動相)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,收率:36%)。ES-API:[M+H]+=877.5。
步驟九：將氟化銫(34mg,0.22mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,0.023mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(16mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]+=721.3。
步驟十：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(16mg,0.023mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15mL-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aR,6aR)-hexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z624,1.2mg,收率:8.4%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
36
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1aS,6aS)-
六氫環丙烷
[b]
吡咯嗪
-5a(3H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z625)
步驟一：冰水浴下，將碳酸鉀(3.65g,26.4mmol)和碘甲烷(1.6mL,26.4mmol)加入到(1S,3S,5S)-2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(2g,8.8mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，得2-(第三丁基)3-甲基(1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(2.05g,收率:96%)。ES-API:[M-100]
+=142.1。
步驟二：氮氣保護下，2-(第三丁基)3-甲基(1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。雙三甲基矽基胺基鋰溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將1-氯-3-碘丙烷(4.24g,20.7mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到2-(第三丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.2g,收率:91%)。ES-API:[M-100]
+=218.2。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(15mL)緩慢加入到2-(第三丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.2g,3.7mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.82g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=218.2。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(1.5g,18.8mmol)和碘化鉀(63mg,0.37mmol)加入到(1S,5S)-3-(3-氯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.82g,3.7mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=15:1)得到甲基(1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(521mg,收率:76%)。ES-API:[M+H]
+=182.1。
步驟五：氮氣保護下，甲基(1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(521mg,2.87mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(5.74mL,5.74mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(521mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到((1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(410mg,收率:93%)。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟六：將((1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(29mg,0.19mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(15mg,0.38mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(30mg,收率:53%)。ES-API:[M+H]
+=877.5。
步驟七：將氟化銫(52mg,0.34mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(30mg,0.034mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,0.034mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15mL-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS)-六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aS,6aS)-hexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z625,4mg,收率:18.9%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
37
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘基
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1aR,6aR,6bS)-
六氫環丙烷
[a]
吡咯嗪
-6a(4H)-
基
)
甲氧基
)5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
甲萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z626-1)
和
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘基
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1aR,6aS,6bS)-
六氫環丙烷
[a]
吡咯嗪
-6a(4H)-
基
)
甲氧基
)5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
甲萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z626-2)
步驟一：封管內，向(1S,2S,5R)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(227mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碳酸鉀(276mg,2.0mmol)和碘甲烷(0.19mL,3.0mmol)。反應混合物室溫攪拌2小時後，用水稀釋反應液，石油醚萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得3-(第三丁基)2-甲基(1S,2S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品直接用於下一步反應。ES-API:[M-55]
+=186.1。
步驟二：氮氣保護下，3-(第三丁基)2-甲基(1S,2S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品溶解於無水四氫呋喃(5.0mL)，混合物置於乾冰-乙醇浴中。將雙三甲基矽基胺基鋰(1.7mL,1.7mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌15分鐘後，將1-氯-3-碘丙烷(529mg,2.6mmol)緩慢加到上述溶液中。-78
oC攪拌1小時後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-15%)純化得到3-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(236mg,收率:86%)。ES-API:[M-99]
+=218.1。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(1.0mL)緩慢加入到3-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(209mg,0.66mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時後，反應液減壓濃縮至乾得到(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，粗品不經純化直接用於下一步。ES-API:[M+H]
+=218.1。
步驟四：室溫下，向(1S,5R)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯粗品的乙腈(30.0mL)溶液中依次加入碳酸氫鈉(276mg,3.3mmol)和碘化鉀(11mg,0.07mmol)，反應混合物加熱回流攪拌2小時。過濾，濾液減壓濃縮，將所得粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-10%)得到(1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基羧酸甲酯(101mg,收率:85%)。ES-API:[M+H]
+=182.2。
步驟五：氮氣保護下，(1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(101mg,0.56mmol)溶解於無水四氫呋喃(10.0mL)，混合物置於冰水浴中，向溶液中緩慢滴加氫化鋁鋰(0.84mL,0.84mmol,1Mi四氫呋喃)，在此溫度下攪拌0.5小時後，緩慢加入十水硫酸鈉淬滅反應，升溫至室溫後攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮得到((1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(83mg,收率:97%)。ES-API:[M+H]
+=154.3。
步驟六：0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(50mg,0.065mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(17mg,0.08mmol,85%純度)，0
oC攪拌0.5小時後，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和亞硫酸鈉水溶液，劇烈攪拌15分鐘後，將有機相分離，水相用二氯甲烷萃取兩次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯，粗品不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟七：0℃下，向((1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(25mg,0.16mmol)的四氫呋喃(5.0mL)中加入氫化鈉(60%分散在油中)(10mg,0.26mmol)，反應15分鐘後，向反應液中滴加第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯粗品的四氫呋喃溶液(1.0mL)。0℃下反應0.5小時後，向反應也中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取三次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，粗品用製備薄層層析板(乙酸乙酯/石油醚80%)純化得到產物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(23mg,收率:40%)。ES-API:[M+H]
+=877.4。
步驟八：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.026mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，加入氟化銫(40mg,0.26mmol)，室溫反應1小時。反應完畢後，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，有機相合併，飽和食鹽水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，得到的第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯，粗品不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟九：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯粗品溶解於乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(1.0mL,4.0mmol)，0℃反應0.5小時後升至室溫反應0.5小時。反應完畢後，反應液減壓旋乾溶劑，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)(色譜條件：15mL-55-95-13min)得到兩個異構體，一個異構體化合物結構任意指定為(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aR,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aR,6aR,6bS)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z262-1,滯留時間7.03min,0.40mg,收率：2.5%)，ES-API:[M+H]
+=621.3。另一個異構體任意指定為(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aR,6aS,6bS)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aR,6aS,6bS)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z262-2,滯留時間8.22分鐘,1.30mg,收率：8.1%)，ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
38
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘基
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1aS,6aR,6bR)-
六氫環丙烷
[a]
吡咯嗪
-6a(4H)-
基
)
甲氧基
)5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
亞甲萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z627-1)
和
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘基
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1aS,6aS,6bR)-
六氫環丙烷
[a]
吡咯嗪
-6a(4H)-
基
)
甲氧基
)5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
亞甲萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z627-2)
步驟一：封管內，向(1R,2R,5S)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(227mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中加入碳酸鉀(276mg,2.0mmol)和碘甲烷(0.19mL,3.0mmol)。反應混合物室溫攪拌2小時後，用水稀釋反應液，石油醚萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得3-(第三丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品直接用於下一步反應。ES-API:[M-55]
+=186.1。
步驟二：氮氣保護下，3-(第三丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯粗品溶解於無水四氫呋喃(5.0mL)，混合物置於乾冰-乙醇浴中。將雙三甲基矽基胺基鋰(2.5mL,2.5mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌15分鐘後，將1-氯-3-碘丙烷(613mg,3.0mmol)緩慢加到上述溶液中。-78
oC攪拌2小時後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-15%)純化得到3-(第三丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(191mg,收率:60%)。ES-API:[M-99]
+=218.1。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(1.0mL)緩慢加入到3-(第三丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(191mg,0.60mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮至乾得到(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，粗品直接用於下一步。ES-API:[M+H]
+=218.2。
步驟四：室溫下，向(1R,5S)-2-(3-氯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯粗品的乙腈(30mL)溶液中依次加入碳酸氫鈉(252mg,3.0mmol)和碘化鉀(10mg,0.06mmol)，反應混合物加熱回流攪拌2小時。過濾，濾液減壓濃縮，將所得粗品用快速矽膠柱純化(甲醇/二氯甲烷：0-10%)得到(1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(96mg,收率:88%)。ES-API:[M+H]
+=182.1。
步驟五：氮氣保護下，(1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(96mg,0.53mmol)溶解於無水四氫呋喃(5.0mL)，混合物置於冰水浴中，向溶液中緩慢滴加氫化鋁鋰(0.80mL,0.80mmol,1M四氫呋喃)，在此溫度下攪拌0.5小時後，緩慢加入十水硫酸鈉淬滅反應，升溫至室溫後攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮得到((1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(63mg,收率:78%)。ES-API:[M+H]
+=154.3。
步驟六：0℃下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(50mg,0.065mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(17mg,0.08mmol,85%純度)，0℃攪拌0.5小時後，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和亞硫酸鈉水溶液，劇烈攪拌15分鐘後，將有機相分離，水相用二氯甲烷萃取兩次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，所得的第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯，粗品直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟七：0℃下，向((1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(25mg,0.16mmol)的四氫呋喃(5.0mL)中加入氫化鈉(60%分散在油中)(10mg,0.26mmol)。反應15分鐘後，向反應液中滴加第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯粗品的四氫呋喃溶液(1.0mL)。0℃下反應0.5小時後，向反應也中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取三次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，粗品用製備薄層層析板(乙酸乙酯/石油醚80%)純化得到產物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,收率:53%)。ES-API:[M+H]
+=877.4。
步驟八：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.034mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，加入氟化銫(52mg,0.34mmol)，室溫反應1小時。反應完畢後，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，有機相合併，飽和食鹽水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，得到的第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯，粗品直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟九：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯粗品溶解於乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(1.0mL,4.0mmol)，0℃反應0.5小時後升至室溫反應0.5小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)(色譜條件：15mL-55-95-13min)得到兩個異構體，一個異構體化合物結構任意指定為(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aR,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-亞甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aS,6aR,6bR)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z627-1,滯留時間7.12min，1.15mg,收率：5.5%)，ES-API:[M+H]
+=621.3。另一個異構體任意指定為(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-12-(((1aS,6aS,6bR)-六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-亞甲萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1aS,6aS,6bR)-hexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z627-2,滯留時間8.37分鐘，1.65mg,收率：7.8%)，ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
39
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-
二螺環
[
環丙烷
-1,2'-
吡咯嗪
-6',1''-
環丙烷
]-7a'(7'H)-
基
)
甲氧基
)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z628)
步驟一：向(2,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.0g,6.052mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入第三丁基二甲基氯矽烷(912.13mg,6.052mmol)和咪唑(823mg,12.1mmol)室溫攪拌3小時。反應結束後，向反應液中加入飽和氯化銨(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0%-5%)純化得到7a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2,6-二甲基六氫-1H-吡咯嗪(1.5g,收率88%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=280.3。
步驟二：在-20
oC條件下，向7a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2,6-二甲基六氫-1H-吡咯嗪(0.3g,71.073mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入二乙基鋅(5.3mL,5.30mmol)，在該溫度下攪拌20分鐘。20分鐘後，在該條件下加入二碘甲烷(2.87g,10.73mmol)，緩慢升至冰水浴並反應3小時。反應結束後，向反應液中加入飽和氯化銨(30mL)，乙酸乙酯(80mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到粗品7a'-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)二氫-1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷](0.40g,粗品)。ES-API:[M+H]
+=308.2。
步驟三：向7a'-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)二氫-1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷](0.40g,粗品)的乙腈(10.0mL)溶液中加入鹽酸二氧六環(4.0mL,4M,16.0mmol)，室溫反應3小時。反應結束後，反應液減壓旋乾溶劑，向粗品中加入乙腈(20.0mL)和乾燥的碳酸鉀(1000mg,7.24mmol)，室溫攪拌1小時，過濾，濾液減壓旋乾得到(1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷]-7a'(7'H)-基)甲醇(240mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=194.1。
步驟四：將(1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷]-7a'(7'H)-基)甲醇(240mg,粗品)溶解於無水四氫呋喃(10.0mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(100mg,2.50mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.414mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,3步總收率2.0%)。ES-API:[M+H]
+=917.4。
步驟五：將氟化銫(96.0mg,0.63mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,0.02183mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(27mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=761.3。
步驟六：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(27mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-二螺環[環丙烷-1,2'-吡咯嗪-6',1''-環丙烷]-7a'(7'H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((1'H,3'H,5'H-dispiro[cyclopropane-1,2'-pyrrolizine-6',1''-cyclopropan]-7a'(7'H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z628,2.68mg,2步總收率:18.6%)。ES-API:[M+H]
+=661.3。
實施例
40
合成
4-
環丙基
-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-(
嗎啉甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-2,5-
二甲基苯胺
(Z717)
步驟一：室溫下，向氫氧化鈉(2M,20mL)溶液中依次加入3-溴-2,5-二甲基苯胺(1.0g,4.998mmol)和二碳酸二第三丁酯(1.42g,6.497mmol)，100℃條件下反應1小時。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(80mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(3-溴-2,5-二甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.40g,收率93.31%)。ES-API:[M-55+H]
+=245.9。
步驟二：向N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中加入(3-溴-2,5-二甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.9g,2.998mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.52g,5.996mmol)、醋酸鉀(1.173g,11.99mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.323g,0.45mmol)，置換氮氣4次後在80
oC下反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(80mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(490mg,收率47%)。ES-API:[M-55+H]
+=292.2。
步驟三：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(350mg,0.726mmol)和(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.490g,1.411mmol)的四氫呋喃(30mL)和水(3mL)中加入磷酸鉀(0.616g,2.90mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(79.3mg,0.109mmol)，氮氣鼓泡並在80℃下油浴反應3小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-4%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(570mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=667.2。
步驟四：在0℃下，向二氯甲烷(20mL)中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(483.0mg,0.726mmol)，然後加入N-溴代丁二醯亞胺(168.0mg,0.944mmol)，該溫度下反應0.5小時。反應完畢，乙酸乙酯(100mLX2)和飽和食鹽水(100mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-溴-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,6-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,收率74.0%)。ES-API:[M+H]
+=745.1。
步驟五：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-溴-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,6-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,0.536mmol)和環丙基硼酸(230.0mg,2.68mmol)的甲苯(50mL)和水(5mL)中加入磷酸鉀(455.4mg,2.146mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(66.06mg,0.161mmol)和醋酸鈀(24.04mg,0.107mmol)，氮氣鼓泡並在105℃下油浴反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(100mLX4)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(520mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=707.2。
步驟六：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(379.0mg,0.537mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(188.3mg,1.09mmol)。冰水浴下攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾濃縮得到粗品，將其通過矽膠柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，為白色固體。ES-API:[M+H]
+=723.3。
步驟七：0℃下，向含有(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(100mg,0.5850mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(70.0mg,1.754mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應10分鐘，室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=830.3。
步驟八：冰水浴下，向二氯甲烷(10.0mL)中緩慢加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，最後加入鹽酸的二氧六環溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1.0小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到白色固體4-環丙基-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-2,5-二甲基苯胺(4-cyclopropyl-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-2,5-dimethylaniline)(Z717,5.0mg,收率:1.5%)。ES-API:[M+H]
+=630.4。
實施例
41
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((1aR,6bS)-5-
伸甲基六氫環丙烷
[a]
吡咯嗪
-6a(4H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基基
[1,8-ab]
庚烯
(Z605)
步驟一：將碳酸鉀(548mg,3.960mmol)和碘甲烷(375mg,2.640mmol)加入到(1S,5R)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(300mg,1.320mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，向反應液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分層的有機相用飽和食鹽水洗3次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾、濾液減壓濃縮，得到粗品3-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(318mg)。ES-API:[M-55]
+=186.1。
步驟二：氮氣保護下，3-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(318mg,1.318mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。雙三甲基矽基胺基鋰溶液(2.6mL,2.636mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時。然後將3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(823mg,6.590mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時，緩慢升至室溫、攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(15mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(乙酸乙酯：石油醚=0~15%)得到3-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(180mg,收率:41%)。ES-API:[M-55]
+=274。
步驟三：冰水浴下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(2mL)緩慢加入到3-(第三丁基)2-甲基(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(180mg,0.546mmol)的乙腈(2mL)溶液中，0
oC攪拌1小時，LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到粗品(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(125mg)。ES-API:[M+H]
+=230.2。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(229mg,2.721mmol)和碘化鉀(26mg,0.054mmol)加入到(1S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(125mg,0.544mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，經過濾、乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(甲醇：二氯甲烷=0~10%)得到(1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(89mg,收率:85%)。ES-API:[M+H]
+=194.2。
步驟五：氮氣保護下，(1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(89mg,0.461mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(1mL,0.921mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾、濾液減壓濃縮，得到粗品((1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(76mg)。ES-API:[M+H]
+=166.1。
步驟六：將((1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(31mg,0.190mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(7.6mg,0.190mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S，5aS，6S，9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(48mg)。ES-API:[M+H]
+=889.3。
步驟七：將氟化銫(82mg,0.540mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(48mg,0.054mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(39mg)。ES-API:[M+H]
+=733.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽((39mg,0.053mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-50-70-13min)純化得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6bS)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基基[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aR,6bS)-5-methylenehexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z605,1.05mg,收率:3%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
實施例
42
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((2-(
二氟伸甲基
)
四氫
-1H)-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z608)
步驟一：氮氣保護下，向圓底燒瓶中加入1-(第三丁基)2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸(2.5g,10.28mmol)，(三苯基磷鎓基)二氟乙酸內鹽(9.5g,26.75mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，體系在80℃下攪拌6小時。向其中加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mLX2)萃取。有機相飽和食鹽水(50mLX2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-8%)得到1-(第三丁基)2-甲基4-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.47g,收率51%)，無色油狀物。ES-API:[M+Na]
+=300.1。
步驟二：向圓底燒瓶中加入1-(第三丁基)2-甲基4-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.4g,5.05mmol)，第三丁基(3-碘丙氧基)二甲基矽烷(3.03g,10.11mmol)和四氫呋喃(20mL)。氮氣保護下，將之冷至-78℃。攪拌下，向上述反應液中緩慢滴加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀溶液(10.11mL,10.11mmol,1M四氫呋喃)。滴加完畢，反應在-78℃下攪拌30分鐘。撤去冰浴，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-7%)得到1-(第三丁基)2-甲基2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-4-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(900mg,收率:40%)，無色油。ES-API:[M+Na]
+=472.3。
步驟三：氮氣保護下，向反應瓶中依次加入1-(第三丁基)2-甲基2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-4-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(200mg,0.44mmol)，二氯甲烷(1mL)，4M氯化氫/二氧六環溶液(0.6mL)和二氯亞碸(3mL)。反應在50℃下攪拌4小時。反應液濃縮，加入二氯甲烷(30mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到2-(3-氯丙基)-4-(二氟伸甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(111mg,粗品)，黃色油狀物。ES-API:[M+H]
+=254.1。
步驟四：向反應瓶中2-(3-氯丙基)-4-(二氟伸甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(220mg,粗品)，碳酸鉀(119mg,0.86mmol)，碘化鉀(143mg,0.86mmol)，和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。反應在85℃下攪拌2小時。向反應液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(120mg,2步收率:64%)。ES-API:[M+H]
+=218.1。
步驟五：氮氣保護下，向圓底燒瓶中加入2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(100mg,0.46mmol)，四氫呋喃(15mL)。將之冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氫化鋰溶液(0.46mL,0.92mmol,2M四氫呋喃)。滴加完畢，反應在0℃下攪拌30分鐘。向其中滴加4M鹽酸(1mL)，室溫下攪拌30分鐘。加入2M氫氧化鈉水溶液(5mL)和水(20mL)。用二氯甲烷/甲醇(10:1,30mLX3)萃取。有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到(2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(40mg,收率:46%)，黃色油狀物。ES-API:[M+H]
+=190.1。
步驟六：將(2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(44.0mg,0.233mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(20mg,0.50mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.063mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=913.3。
步驟七：將氟化銫(96.0mg,0.63mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=757.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(65mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(二氟伸甲基)四氫-1H)-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((2-(difluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z608,1.0mg,3步總收率:2.4%)。ES-API:[M+H]
+=657.3。
實施例
43
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1aS,6aS)-4-
伸甲基六氫環丙烷
[b]
吡咯嗪
-5a(3H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z604)
步驟一：氮氣保護下，2-(第三丁基)3-甲基(1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。雙三甲基矽基胺基鋰溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(2.59g,20.7mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到2-(第三丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.28g,收率:93%)。ES-API:[M-56]
+=274.1。
步驟二：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(15mL)緩慢加入到2-(第三丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.28g,3.7mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時，LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.89g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=230.2。
步驟三：室溫下，將碳酸氫鈉(1.6g,19.5mmol)和碘化鉀(65mg,0.39mmol)加入到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.89g,3.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=15:1)得到(1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(510mg,收率:68%)。ES-API:[M+H]
+=194.1。
步驟四：氮氣保護下，(1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(510mg,2.6mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(5.4mL,5.4mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(510mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到((1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(410mg,收率:93%)。ES-API:[M+H]
+=166.2。
步驟五：將((1aS，6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(47mg,0.29mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(11mg,0.29mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(75mg,0.095mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(85mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=889.5。
步驟六：將氟化銫(145mg,0.9mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(85mg，0.09mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(69mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=733.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(69mg，0.09mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6aS)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aS,6aS)-4-methylenehexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z604,10mg,收率:16%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
實施例
44
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((1aR,6aR)-4-
伸甲基六氫環丙烷
[b]
吡咯嗪
-5a(3H)-
基甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z603)
步驟一：氮氣保護下，2-(第三丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。雙三甲基矽基胺基鋰溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(2.59g,20.7mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到2-(第三丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.3g,收率:95%)。ES-API:[M-56]
+=274.1。
步驟二：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(10mL)緩慢加入到2-(第三丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.3g,3.7mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時，LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.91g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=230.2。
步驟三：室溫下，將碳酸氫鈉(1.6g,19.5mmol)和碘化鉀(65mg,0.39mmol)加入到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.91g,3.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=15:1)得到(1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(500mg,收率:65%)。ES-API:[M+H]
+=194.1。
步驟四：氮氣保護下，(1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(500mg,2.6mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(5.4mL,5.4mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(500mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(400mg,收率:93%)。ES-API:[M+H]
+=166.2。
步驟五：將((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(47mg,0.29mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(11mg,0.29mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(75mg,0.095mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(89mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=889.5。
步驟六：將氟化銫(145mg,0.9mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(89mg,0.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR，6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(71mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=733.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(75mg,0.1mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aR,6aR)-4-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aR,6aR)-4-methylenehexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z603,4.5mg,收率:7%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
實施例
45
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((6'-
伸甲基四氫螺環
[
環丙基
-1,1'-
吡咯嗪
]-7a'(5'H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z602)
步驟一：將2-亞環丙基乙酸乙酯(1261mg,10.0mmol)和2-乙醯胺基丙酮酸二乙酯(1671mg,7.69mmol)溶於乙醇(20mL)，加入新製的乙醇鈉 (157mg,2.31mmol)，氮氣保護，80℃反應3小時。反應完全濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)，分別用水(20mLX2)，飽和氯化鈉(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮並通過矽膠柱層析純化(10~50%石油醚/乙酸乙酯)得6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4,4-二甲酸二乙酯(1099mg,收率56%)。
步驟二：將6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4,4-二甲酸二乙酯(1099mg,4.30mmol)溶於甲醇(20mL)，加入10%氫氧化鈉溶液(5.0mL)，60℃反應1小時，濃縮加水(20mL)稀釋，2N鹽酸調pH至4-5，得到固體，過濾乾燥得6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4,4-二羧酸(770mg,收率90.0%)。
步驟三：將6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4,4-二羧酸(770mg,3.87mmoL)，直接加熱至120℃反應1小時，反應結束得6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4-羧酸(550mg,收率91.7%)。
步驟四：將6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4-羧酸(550mg,3.55mmol)溶於甲醇(20mL)，加入濃硫酸(0.2mL)，60℃反應16小時。LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)，分別用飽和碳酸氫鈉(20mLX2)，飽和氯化鈉(10mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾並通過矽膠柱層析純化(10~70%石油醚/乙酸乙酯)得6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4-羧酸甲酯(500mg,收率83.3%)。
步驟五：6-氧代-5-氮雜螺環[2.4]庚烷-4-羧酸甲酯(500mg,2.96mmol)，3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(592mg,4.74mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，-40℃加入雙三甲基矽基胺基鋰(6.0mL,1M)，升至室溫反應16小時。加入氯化銨溶液(40mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX2)，有機相食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到粗品通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1:1)得到產品6'-伸甲基-3'-氧代四氫螺[環丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(207mg,收率:31.56%)。
步驟六：6'-伸甲基-3'-氧代四氫螺[環丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(207mg,0.93mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冰浴下滴加四氫鋰鋁(4.5mL,1M)，加熱至70℃反應3小時。反應液加水(0.2mL)，15%氫氧化鈉水溶液(0.2mL)，水(0.6mL)淬滅，過濾，濃縮得到粗產物(6'-伸甲基四氫螺[環丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(130mg,收率:78.3%)。
步驟七：將(6'-伸甲基四氫螺環[環丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(25mg,0.14mmol)溶於乾燥四氫呋喃(5mL)，0℃下加入鈉氫(28mg,0.70mmol)而後保持0℃攪拌15分鐘，然後加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.063mmol)，室溫條件下反應16小時。反應結束後，反應液加水(10mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮並通過矽膠柱層析純化(50~100%乙酸乙酯/石油醚)得到化合物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(35mg,收率：62.4%).ES-API:[M+H]
+=902.1。
步驟八：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙烷-1,1'-吡咯啉]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(35mg,0.039mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入氟化銫(60mg,0.39mmol),室溫反應1小時。反應液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾並通過製備HPLC(三氟乙酸法)得到產物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(20mg,收率68.7%)。ES-API:[M+H]
+=746.3。
步驟九：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(20mg,0.027mmol)溶於乙腈(5mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(1mL)，冰浴下反應1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉調pH至8，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，旋乾，通過製備HPLC(三氟乙酸法)得到產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((6'-伸甲基四氫螺環[環丙基-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((6'-methylenetetrahydrospiro[cyclopropane-1,1'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z602,9.5mg,收率54.4%,三氟乙酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=647.4。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.44(s,2H),8.20-8.01(m,2H),7.71-7.36(m,3H),5.41(d,J=13.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.70-4.40(m,3H),4.34-4.08(m,2H),3.98-3.44(m,5H),3.26(d,J=8.6Hz,2H),2.81(s,1H),2.58(d,J=15.8Hz,1H),2.36-2.22(m,1H),1.99(ddd,J=63.6,17.5,6.1Hz,5H),1.69-1.50(m,3H),0.99-0.77(m,3H),0.78-0.68(m,1H)。
實施例
46
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z607)
步驟一：氮氣保護下，1-(第三丁基)2-甲基4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1g,4.044mmol)溶解於無水四氫呋喃(15mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。將雙三甲基矽基胺基鋰(6.1mL,6.066mmol)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌1小時後，將3-氯-2-氯甲基丙烯(2.53g,20.222mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經矽膠柱層析純化得到1-(第三丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1354mg,收率:100%)。ES-API:[M-55]
+=280.1。
步驟二：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(10mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1354mg,4.044mmol)的乙腈(6mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾得到粗品2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.2g)。ES-API:[M+H]
+=236.2。
步驟三：室溫下，將碳酸氫鈉(1.93g,22.979mmol)和碘化鉀(76mg,0.460mmol)加入到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.08g,4.596mmol)的乙腈(60mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應，過濾、乙腈洗滌不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化得到2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(980mg,收率:96%)。ES-API:[M+H]
+=200.1。
步驟四：氮氣保護下，2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(573mg,2.879mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於冰水浴中。將四氫鋁鋰(5.8mL,219mg,5.76mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，反應液加入十水硫酸鈉(438mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到(2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(370mg,收率:56%)。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟五：將(2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(53mg,0.308mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(12mg,0.308mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(81mg,0.103mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(88mg)。ES-API:[M+H]
+=895.4。
步驟六：將氟化銫(150mg,0.983mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(88mg,0.098mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽鹽(72mg)。ES-API:[M+H]
+=739.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(72mg,0.097mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-50-65-13min)純化得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z607,11.3mg,收率:18%)。ES-API:[M+H]
+=639.3。
實施例
47
：合成
(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2-(
氟伸甲基
)
四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z630)
步驟一：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(120mg,0.31mmol)溶解於無水二氯甲烷(6mL)。0℃下，加入戴斯-馬丁氧化劑(196mg,0.46mmol)，於室溫下反應2小時，LCMS檢測反應完全，向反應液加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉(10mL)水溶液。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-25%乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-乙醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,收率87%)。ES-API:[M+H]
+=389.2。
步驟二：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-乙醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(100mg,0.26mmol)溶解於無水乙醇(5mL)。0℃下，加入2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(0.26mL,0.52mmol)。室溫下反應1小時，LCMS檢測反應完全，向反應液加入飽和氯化銨水溶液(20mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-40%乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(80mg,收率79%)，無色油狀物。ES-API:[M-55]
+=335.2。
步驟三：將3-苄基8-(第三丁基)(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(260mg,0.67mmol)，鈀碳(142mg,0.13mmol)，乙酸(249mg,1.33mmol)和2,2,2-三氟醚-1-醇(12mL)依次加入到圓底燒瓶中。反應於30℃，氫氣球條件下攪拌16小時，LCMS檢測反應完全。反應液用矽藻土過濾，濾液濃縮，粗品溶解在水中，用1M的鹽酸調pH至5。用乙酸乙酯萃取(30mLX1)，有機相捨棄。水相用2M的氫氧化鈉鹼化，用二氯甲烷/異丙醇萃取(3：1,30mLX3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,收率76%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=257.1。
步驟四：在0℃下，向圓底燒瓶中加入60%氫化鈉(61mg,2.54mmol)、第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,0.51mmol)、四氫呋喃(8mL)。室溫下攪拌10分鐘。冷至0℃，向其中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(284mg,1.01mmol)。將反應置於60℃油浴中攪拌60分鐘。LC-MS檢測反應完成，向反應液加入飽和氯化銨水溶液(50mL)。用乙酸乙酯(50mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-10%甲醇/石油醚)得到第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧基-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,收率79%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=500.2。
步驟五：向100mL圓底燒瓶中加入第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧基-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170mg,0.34mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.21mL,1.19mmol)和二氯甲烷(15mL)。冷至0℃，向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(259mg,0.68mmol),反應在30℃下攪拌16小時。LC-MS檢測反應完成，向反應中加入二氯甲烷(50mL)，然後分別用水(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌。有機相無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(120mg,收率73%)，黃色固體。
步驟六：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(110mg,0.23mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(206mg,0.46mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(17mg,0.023mmol)，磷酸鉀(145mg,0.68mmol)，四氫呋喃(6mL)和水(1.5mL)。在氮氣保護下，體系於75℃微波反應器中加熱40分鐘。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-25%)得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(130mg,收率74%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=772.3。
步驟七：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(130mg,0.17mmol)和二氯甲烷(6mL)。將之冷至0℃，向上述反應液中加入間氯過氧苯甲酸(44mg,0.25mmol)，反應在室溫攪拌1小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相乾燥後濃縮得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-戊糖-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(130mg,收率97.8%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟八：向圓底燒瓶中加入鈉氫(15mg,0.38mmol)和四氫呋喃(4mL)。將之冷至0℃，向上述反應液中加入(2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg,0.19mmol)溶解於無水四氫呋喃(1mL)。室溫下反應20分鐘。將第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-戊糖-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.076mmol)加到上述反應液中，於0℃反應20分鐘，LCMS檢測反應完全，向反應液加入用飽和氯化銨溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=895.5。
步驟九：將氟化銫(102mg,0.67mmol)加入到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(49mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=739.3。
步驟十：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2mL)緩慢加入到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(49mg,粗品)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法1)純化得到(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((2-(fluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z630,10mg,收率23%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=639.2。
實施例
48
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((1aS,6bR)-5-
伸甲基六氫環丙烷
[a]
吡咯嗪
-6a(4H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z606)
步驟一：冰水浴下，將碳酸鉀(456mg,3.3mmol)和碘甲烷(312mg,2.2mmol)加入到(1R,2R,5S)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(250mg,1.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，得3-(第三丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(265mg,收率:100%)。ES-API:[M-100]
+=186.1。
步驟二：氮氣保護下，3-(第三丁基)2-甲基(1R,2R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(220mg,0.9mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。雙三甲基矽基胺基鋰溶液(1.8mL,1.8mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(570mg,4.6mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到3-(第三丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(160mg,收率:53%)。ES-API:[M-56]
+=274.1。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到3-(第三丁基)2-甲基(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(160mg,0.5mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(111mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=230.2。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(203mg,2.4mmol)和碘化鉀(8mg,0.05mmol)加入到(1R,5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(111mg,0.5mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液過濾，乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，得到(1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(94mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=194.1。
步驟五：氮氣保護下，(1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-羧酸甲酯(94mg,0.5mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(1.0mL,1.0mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(100mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到((1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(43mg,收率:54%)。ES-API:[M+H]
+=166.1。
步驟六：將((1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲醇(34mg,0.2mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(10mg,0.4mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(81mg,0.1mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(17mg,收率:20%)。ES-API:[M+H]
+=889.5。
步驟七：將氟化銫(30mg,0.2mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(17mg,0.02mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(15mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=733.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(15mg,0.02mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((1aS,6bR)-5-伸甲基六氫環丙烷[a]吡咯嗪-6a(4H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((1aS,6bR)-5-methylenehexahydrocyclopropa[a]pyrrolizin-6a(4H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z606,1.2mg,收率:9.5%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
實施例
49
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((
四氫螺環
[
環丙基
-1,3'-
吡咯嗪
]-7a'(5'H)-
基
)-
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z631)
步驟一：將3-氧四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(900mg,4.9mmol)溶於甲醇(10mL)，冷卻至0
oC，加入硼氫化鈉(373mg,9.8mmol)，升至室溫反應16小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，飽和氯化鈉(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到粗產品7a-(羥甲基)六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(600mg,收率79%)。
步驟二：將7a-(羥甲基)六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(600mg,3.87mmol)溶於二氯甲烷，加入咪唑(394mg,5.80mmol)，慢慢加入第三丁基二甲基氯矽烷(870mg,5.80mmol)，室溫反應16小時。反應結束後，加水，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，飽和氯化鈉(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾並通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=0-50%)得到7a-(((第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(900mg,收率82.7%)。
步驟三：將7a-(((第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(900mg,3.2mmol)和四異丙基氧基鈦(2.73g,9.6mmol)溶於無水四氫呋喃，0
oC下緩慢滴加乙基格氏試劑(0.64mL,2.5mol/L,16mmol)，然後室溫反應16小時。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，飽和氯化鈉(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾並通過矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=0-30%)得到7a'-(第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)六氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯嗪](350mg,收率38.9%)。
步驟四：將7a'-(第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)六氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯嗪](150mg,0.53mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，加入四丁基氟化銨(2mL)，室溫反應2小時。反應完全，反應液濃縮過柱純化(石油醚/乙酸乙酯=10-100%)得(四氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(40mg,收率45.2%)。
步驟五：將(四氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(40mg,0.24mmol)溶於乾燥四氫呋喃(5mL)，0℃下加入鈉氫(48mg,1.2mmol)而後保持0℃攪拌15分鐘，然後加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.063mmol)，室溫條件下反應16小時。反應結束後，反應液加水(10mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮並通過矽膠柱層析純化(50~100%乙酸乙酯/石油醚)得到化合物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((四氫螺環[1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(30mg,收率：53.5%).ES-API:[M+H]
+=890.3。
步驟六：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((四氫螺環[1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(30mg,0.034mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入氟化銫(52mg,0.34mmol)，室溫反應1小時。反應液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，得到粗品經製備HPLC(三氟乙酸法)得到產物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(15mg,收率60.1%)。ES-API:[M+H]
+=734.3。
步驟七：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯烷基]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(15mg,0.020mmol)溶於乙腈(5mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(1mL)，冰浴下反應1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉調pH至8，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，旋乾，粗品經製備HPLC(三氟乙酸法)得到產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((四氫螺環[環丙基-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)-甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((tetrahydrospiro[cyclopropane-1,3'-pyrrolizin]-7a'(5'H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z631,5.0mg,收率39.4%,三氟乙酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=634.4。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.52(s,1H),8.10(dd,J=6.1,3.0Hz,2H),7.74-7.24(m,3H),5.39(d,J=10.9Hz,1H),4.53(dd,J=23.5,13.1Hz,2H),4.12(d,J=9.0Hz,1H),3.81-3.37(m,4H),3.18(dd,J=33.4,23.2Hz,2H),2.63-1.69(m,12H),1.59(t,J=6.3Hz,3H),1.04(s,2H),0.89(s,1H),0.74(s,1H)。
實施例
50
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(
二氟伸甲基
)
四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z612)
步驟一：氮氣保護下，將(三苯基磷鎓基)二氟乙酸內鹽(10g,28.066mmol)加入到1-(第三丁基)2-甲基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.6g,10.688mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，反應混合物加熱至80
oC攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應用水(500mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~5%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基3-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,收率:46%)。ES-API:[M-55]
+=222.1。
步驟二：氮氣保護下，1-(第三丁基)2-甲基3-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,4.328mmol)溶解於無水四氫呋喃(15mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。將二異丙基胺基鋰(8.6mL,8.656mmol)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌1小時後，將1-氯-3-碘丙烷(2.654g,12.984mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時，然後緩慢升至室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~15%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-3-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1128mg,收率:74%)。ES-API:[M-55]
+=298.1。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(10mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-3-(二氟伸甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(581mg,1.642mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾得到粗品2-(3-氯丙基)-3-(二氟伸甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(416mg)。ES-API:[M+H]
+=254.6。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(689mg,8.20mmol)和碘化鉀(27mg,0.164mmol)加入到2-(3-氯丙基)-3-(二氟伸甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(416mg,1.640mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應液過濾、乙腈洗滌不溶物，濾液減壓濃縮得到1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(356mg)。ES-API:[M+H]
+=218.6。
步驟五：氮氣保護下，1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(356mg,1.639mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，混合物置於冰水浴中。將四氫鋁鋰(3.3mL,3.278mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，反應液加入十水硫酸鈉淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(甲醇：二氯甲烷=0~40%)純化得到(1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(180mg,收率:58%)。ES-API:[M+H]
+=190.1。
步驟六：將(1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(58mg,0.305mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(12mg,0.305mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(80mg,0.102mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(92mg)。ES-API:[M+H]
+=913.4。
步驟七：將氟化銫(153mg,1.008mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(92mg,0.101mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(76mg)。ES-API:[M+H]
+=757.2。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(76mg,0.100mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(三氟乙酸法)(色譜條件：15ml-10-30-13min)純化得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(difluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z612,27.1mg,收率:41%,三氟乙酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=657.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-
d6)δ8.24-8.16(m,3H),7.70-7.53(m,3H),5.16-5.13(m,1H),4.53-4.46(m,1H),4.31-4.21(m,2H),4.03-3.99(m,2H),3.63-3.62(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.12-3.05(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.78-2.55(m,3H),2.07-2.01(m,1H),1.93-1.57(m,8H),1.46-1.42(m,3H)。
實施例
51
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((1-(
氟伸甲基
)
四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z611)
步驟一：氮氣保護下，向圓底燒瓶中加入1-(二氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(319.3mg,1.47mmol)，四氫呋喃(15mL)，將之冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氫化鋰溶液(10.0mL,10.0mmol,1M四氫呋喃)。滴加完畢，反應在0℃下攪拌30分鐘。向其中滴加4M鹽酸(1mL)，室溫下攪拌30分鐘。加入2M氫氧化鈉水溶液(5mL)和水(20mL)。用二氯甲烷/甲醇(10:1,30mLX3)萃取。有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到(1-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130mg,收率:46%)，黃色油狀物。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟二：將(1-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(50.0mg,0.292mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(48mg,1.20mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70.0mg,0.089mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=15:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟三：將氟化銫(96.0mg,0.63mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=739.2。
步驟四：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((1-(氟伸甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((1-(fluoromethylene)tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z611,4.8mg,3步總收率:2.4%)。ES-API:[M+H]
+=639.3。
實施例
52
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R,7aS)-2-
氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z632)
步驟一：將((2R，7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(24mg,0.15mmol)溶於乾燥四氫呋喃(5mL)，0℃下加入鈉氫(15mg,0.38mmol)而後保持0℃攪拌15分鐘，然後加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.076mmol)，0℃條件下反應1小時。反應結束後，反應液加水(10mL)，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾並通過矽膠柱層析純化(50~100%乙酸乙酯/石油醚)得到化合物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,收率：60.4%)。ES-API:[M+H]
+=882.3。
步驟二：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,0.045mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入氟化銫(68mg,0.45mmol)，室溫反應1小時。反應液用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾並通過製備HPLC(三氟乙酸法)得到產物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,收率76.4%)。ES-API:[M+H]
+=727.2。
步驟三：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,0.034mmol)溶於乙腈(5mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(1mL)，冰浴下反應2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉調pH至8，乙酸乙酯(15mLX3)萃取，旋乾，粗品經製備HPLC(三氟乙酸法)得到產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z632,10.5mg,收率47.9%,三氟乙酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=627.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.38(s,1H),8.21-7.90(m,2H),7.76-7.26(m,3H),5.63-5.35(m,2H),4.71-4.47(m,3H),4.24(s,1H),3.78(dt,J=29.2,23.7Hz,6H),3.33(s,2H),2.29(ddd,J=136.4,66.9,25.3Hz,12H),1.60(t,J=6.0Hz,3H)。
實施例
53
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-
二伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚二烯
(Z610)
步驟一：甲基三苯基溴化膦(18.35g,51.38mmol)加入四氫呋喃(150mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，0℃條件下，向上述混合物中加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(51.38mL,51.38mmol,1M)，加入完畢後，反應升至室溫攪拌1小時。1-(第三丁基)2-甲基-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g,20.55mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，在氮氣氛圍下，緩慢加入上述反應液中。滴加完畢後，在室溫下繼續攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-8%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,收率24.2%)，無色透明液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=186.1。
步驟二：-78℃條件下，向1-(第三丁基)2-甲基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.1g,4.56mmol)的乾燥四氫呋喃(15.0mL)溶液中滴加入雙三甲基矽基胺基鋰(9.2mL,9.2mmol)，在該溫度下攪拌1小時。1小時後，3-氯-2-氯甲基丙烯(2.85g,22.794mmol)緩慢滴加到上述溶液中，緩慢升至室溫反應2小時。反應結束後，反應液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。飽和食鹽水(200mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-10%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(899mg,收率57.8%)，無色透明油狀液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=274.1。
步驟三：0℃下，向1-(第三丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(900mg,2.729mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入鹽酸的二氧六環溶液(10mL,10.000mmol)，該溫度下攪拌反應1.5小時。反應完畢，減壓旋乾溶劑，得到粗品2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(626.80mg,粗品)，直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=274.1。
步驟四：0℃下，向2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(626.80mg,2.725mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中加入碘化鉀(45.24mg,0.273mmol)和碳酸氫鈉(1144.76mg,13.626mmol)，室溫下反應過夜。反應結束後，反應液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。飽和食鹽水(200mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0-10%)純化得到1,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(400mg,75.96%)。ES-API:[M+H]
+=194.2。
步驟五：1,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(200mg,1.036mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入四氫鋰鋁溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氫呋喃)。反應在0℃下攪拌1小時。加入水(0.03mL)淬滅反應，加入15%氫氧化鈉水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)，加入四氫呋喃(10mL)，過濾，濾液濃縮得到(1,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130mg,收率77%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=166.1。
步驟六：將(1,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(60mg,0.3610mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(58.0mg,1.444mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(90mg,0.113mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=889.3。
步驟七：將氟化銫(96.0mg,0.63mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲基壬萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=733.2。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲基壬萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚二烯(5S,5aS,6S,9R)-12-((1,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z610,15.0mg,3步總收率:20.8%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
實施例
54
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
(Z633)
步驟一：氮氣保護下，將1-(第三丁基)2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.24g,5.0mmol)溶解於無水四氫呋喃(20.0mL)，混合物置於乾冰-乙醇浴中。將雙三甲基矽基胺基鋰(10.0mL,10.0mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌15分鐘後，將3-氯-2-氯甲基丙烯(1.39mL,15.0mmol)緩慢加到上述溶液中。-78
oC攪拌1小時後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取3次，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-20%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.43g,收率:85%)。ES-API:[M-55]
+=280.0。
步驟二：0
oC下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2.5mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(336mg,1.0mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反應混合物升溫至室溫攪拌1小時後，向其中加入碳酸氫鈉(5g)，室溫下攪拌1小時後。抽濾，取濾液，減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0-8%)純化得到(2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(200mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=200.1。
步驟三：氮氣保護下，(2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(99mg,0.50mmol)溶解於無水四氫呋喃(5.0mL)，混合物置於冰水浴中，向溶液中緩慢滴加氫化鋁鋰(0.60mL,0.60mmol,1M四氫呋喃)，在此溫度下攪拌0.5小時後，緩慢加入十水硫酸鈉淬滅反應，升溫至室溫後攪拌0.5小時。抽濾，濾液減壓濃縮得到((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(74mg,收率:86%)。ES-API:[M+H]
+=172.0。
步驟四：0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(50mg,0.065mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，加入間氯過氧苯甲酸(17mg,0.08mmol,85%純度)，0℃攪拌0.5小時後，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和亞硫酸鈉水溶液，劇烈攪拌15分鐘後,有機相分離，水相用二氯甲烷萃取2次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(粗品)，不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟五：0℃下，向步驟三中的((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇粗品的四氫呋喃(5.0mL)中加入氫化鈉(60%分散在油中)(10mg,0.26mmol)。反應15分鐘後，向反應液中滴加步驟四中的第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯粗品粗品的四氫呋喃溶液(1.0mL)。0℃下反應0.5小時後，向反應也中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取3次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，粗品用製備薄層層析(乙酸乙酯/石油醚80%)得到產物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(18mg,收率:31%)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟六：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(30mg,0.034mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，加入氟化銫(31mg,0.20mmol)，室溫反應0.5小時。反應完畢後，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到的第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(粗品)，不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=739.0。
步驟七：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(粗品)溶解於乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(3.0mL,13.0mmol)，升至室溫反應3小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z633,3.69mg,總收率：29%)。ES-API:[M+H]
+=639.2。
實施例
55
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2S)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z634)
步驟一：氮氣保護下，N-第三丁氧羰基-順式-4-氟-L-脯胺酸甲酯(1g,4.044mmol)溶解於無水四氫呋喃(20mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。將雙三甲基矽基胺基鋰(8.0mL,8.088mmol)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌1小時後，將3-氯-2-氯甲基丙烯(1.516g,12.132mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時，然後緩慢升至室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~15%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1190mg,收率:88%)。ES-API:[M-55]
+=280.1。
步驟二：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(15mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1190mg,3.544mmol)的乙腈(3mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾得到粗品(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(835mg)。ES-API:[M+H]
+=236.1。
步驟三：室溫下，將碳酸氫鈉(1.488g,17.715mmol)和碘化鉀(59mg,0.354mmol)加入到(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(835mg,3.543mmol)的乙腈(25mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應，過濾、乙腈洗滌不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~45%)純化得到(2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(611mg,收率:87%)。ES-API:[M+H]
+=200.2。
步驟四：氮氣保護下，(2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(200mg,1.004mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中。將四氫鋁鋰(2mL,2.008mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，反應液加入十水硫酸鈉淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到粗品((2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(171mg)。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟五：將((2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(52mg,0.305mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(12mg,0.305mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(81mg,0.103mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(90mg)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟六：將氟化銫(153mg,1.010mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(90mg,0.101mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸鹽(74mg)。ES-API:[M+H]
+=739.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸鹽(74mg,0.100mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-50-60-13min)純化得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2S)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2S)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z634,11.36mg,收率:18%)。ES-API:[M+H]
+=639.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-
d6)δ8.24-8.16(m,2H),7.70-7.52(m,3H),5.45-5.29(m,1H),5.15-5.12(m,1H),4.94-4.93(m,2H),4.53-4.45(m,1H),4.10-3.97(m,3H),3.61-3.58(m,2H),3.50-3.47(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.09-3.03(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.45-2.00(m,5H),1.85-1.55(m,4H),1.46-1.40(m,3H)。
實施例
56
：合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((5-
伸甲基六氫環丙烷
[b]
吡咯嗪
-5a(3H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z635)
步驟一：
N-Boc-3-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(2000mg,7.773mmol)，3-溴丙-1-烯(1410.63mg,11.660mmol)，碳酸鉀(2148.55mg,15.547mmol)，碘化鉀(2580.75mg,15.547mmol)和
N,
N-二甲基甲醯胺(50mL)的混合物，在室溫、氮氣保護條件下攪拌過夜。向反應液中加入水(100mL)並用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(200mLX3)洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-15%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基2-烯丙基-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1700mg,收率73.55%)，無色透明液體。ES-API:[M-C
4H
8+H]
+=242.2。
步驟二：將甲基三苯基溴化膦(10.21g,28.586mmol)加入四氫呋喃(100mL)中，並冷卻至0℃。在氮氣氛圍、0℃條件下，向上述混合物中加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(1
M,22.869mL,22.869mmol)，加入完畢後，反應升溫至室溫攪拌0.5小時。1-(第三丁基)2-乙基2-烯丙基-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1700mg,5.717mmol)溶於四氫呋喃(5mL)後，在氮氣氛圍下，緩慢加入上述反應液中。滴加完畢後，反應在50℃條件下繼續攪拌5個小時。向反應液中加入飽和氯化銨(30mL)並用乙酸乙酯(60mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-8%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基2-烯丙基-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1200mg,收率71.06%)，無色透明液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=196.0。
步驟三：1-(第三丁基)2-乙基2-烯丙基-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1000mg,3.385mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和乙醇(2mL)中，並冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(2
M,3.385mL,6.771mmol)。加入完畢後，反應在40℃條件下攪拌1小時。向反應液中加入稀鹽酸水溶液(2
M)淬滅反應，而後加入15%的氫氧化鈉水溶液調pH至8。所得混合物用二氯甲烷/甲醇(10:1,
v/
v,30mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷醚：0%-8%)純化得到2-烯丙基-2-(羥甲基)-3-伸甲基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(650mg,收率75.79%)，無色透明液體。ES-API:[M-C
4H
8+H]
+=198.1。
步驟四：將2-烯丙基-2-(羥甲基)-3-伸甲基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(650mg,2.566mmol)溶於氯化氫的二氧六環(4
M,10mL)中，並在室溫條件下攪拌3小時。反應液經濃縮得到(2-烯丙基-3-伸甲基吡咯烷-2-基)甲醇，鹽酸鹽(486.67mg,收率100%)，ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟五：將(2-烯丙基-3-伸甲基吡咯烷-2-基)甲醇鹽酸鹽(390mg,2.056mmol)溶於二氯甲烷中，並冷卻至0℃。並在氮氣氛圍、0℃條件下，向上述溶液中加入三乙胺(0.857mL,6.168mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(402.86mg,2.673mmol)。加入完畢後，反應液升至室溫並攪拌17小時。反應完畢後，反應液經濃縮得到粗品。粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷醚：0%-2%)純化得到2-烯丙基-2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-伸甲基吡咯烷(500mg,90.91%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=268.1。
步驟六：封管反應器中加入2-烯丙基-2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-伸甲基吡咯烷(400mg,1.495mmol)和甲酸乙酯(5mL)。反應器封閉後在100℃條件下攪拌17小時。反應完畢後，反應液經濃縮得到2-烯丙基-2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-伸甲基吡咯烷-1-甲醛(400mg,90.52%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=296.1。
步驟七：將2-烯丙基-2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-伸甲基吡咯烷-1-甲醛(400mg,1.36mmol)溶於無水四氫呋喃中，並冷卻至0℃。並在氮氣氛圍、0℃條件下，向上述溶液中加入四異丙基氧鈦(425mg,1.5mmol)和環己基溴化鎂(4.76ml,4.76mmol,1.0M的環己基溴化鎂溶解於四氫呋喃(THF))。加入完畢後，反應液升至室溫並攪拌17小時。反應完畢後，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0%-5%)純化得到5a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-5-伸甲基八氫環丙[b]吡咯嗪(260mg,收率61%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=280.3。
步驟八：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(10mL)緩慢加入到5a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-5-伸甲基八氫環丙[b]吡咯嗪(260mg,0.93mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到粗品(5-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(153mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=166.2。
步驟九：將(5-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(44mg，0.26mmol)溶解於無水四氫呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(14mg,0.36mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(102mg,0.13mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((5-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(115mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=889.3。
步驟十：將氟化銫(196mg,1.3mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((5-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(115mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((5-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(94mg,收率100%)。ES-API:[M+H]
+=733.2。
步驟十一：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((5-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(94mg,0.13mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((5-伸甲基六氫環丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((5-methylenehexahydrocyclopropa[b]pyrrolizin-5a(3H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z635,8mg,收率:9%)。ES-API:[M+H]
+=633.3。
實施例
57
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((R)-2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z636)
步驟一：7a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(3.1g)用掌性製備拆分(分離柱IC,250mm*4.6mm*5um,流動相:正己烷:乙醇=90:10：0.2,流速:1ml/min,柱溫：30℃)得到兩個異構體化合物。其中一個結構任意指定為(R)-7a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-1，1.2g,峰1,滯留時間7.385min,100%)，無色液體。ES-API:[M+H]+=282.2。另一個結構任意指定為(S)-7a-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-2，1.3g,峰2,滯留時間9.205min,100%)，無色液體。ES-API:[M+H]
+=282.2。
步驟二：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(10mL)緩慢加入到(R)-7a-((((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-1，滯留時間7.385min，1.2g,4.3mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到粗品(R)-7a-(羥甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(712mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=168.1。
步驟三：氮氣保護下，(R)-7a-(羥甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(712mg,4.3mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(4.3mL,4.3mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在60℃下攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(430mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(R)-(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(650mg,收率:99%)。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟四：將(R)-(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(27mg,0.18mmol)溶解於無水四氫呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(14mg,0.36mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(70mg,0.09mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((R)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=877.3。
步驟五：將氟化銫(135mg,0.9mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((R)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(64mg,收率100%)。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟六：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(64mg,0.09mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((R)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z636,10mg,收率:18%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
58
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((S)-2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z637)
步驟一：室溫下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(10mL)緩慢加入到(S)-7a-((((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(A4-2，滯留時間9.205min，1.3g,4.6mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，得到粗品(S)-7a-(羥甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(772mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=168.1。
步驟二：氮氣保護下，(S)-7a-(羥甲基)-6-伸甲基六氫-3H-吡咯嗪-3-酮(772mg,4.6mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(4.6mL,4.6mmol,1M四氫呋喃)緩慢滴加到上述溶液中，在60℃下攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(460mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(S)-(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(700mg,收率:99%)。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟三：將(S)-(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(27mg,0.18mmol)溶解於無水四氫呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(14mg,0.36mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(70mg,0.09mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((S)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=877.3。
步驟四：將氟化銫(135mg,0.9mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((S)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(77mg,0.09mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(64mg,收率100%)。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((S)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(64mg,0.09mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((S)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z637,12mg,收率:22%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
59
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((S)-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z638)
步驟一：甲基三苯基溴化膦(10.41g,29.15mmol)加入四氫呋喃(200mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，0℃條件下，向上述混合物中加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(29.15mL,29.15mmol,1M)，加入完畢後，反應升至室溫攪拌1小時。1-(第三丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.0g,12.82mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，在氮氣氛圍下，緩慢加入上述反應液中。滴加完畢後，在室溫下繼續攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨(30mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-8%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.0g,收率61.6%)，無色透明液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=200.1。
步驟二：-78℃條件下，向1-(第三丁基)2-甲基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.50g,1.96mmol)的乾燥四氫呋喃(20.0mL)溶液中滴加入雙三甲基矽基胺基鋰(4.0mL,4.0mmol)，在此溫度下攪拌1小時。1小時後第三丁基(3-碘丙氧基)二甲基矽烷(3.0g,9.99mmol)緩慢滴加到上述溶液中，緩慢升至室溫反應2小時。反應結束後，反應液中加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mLX4)萃取。飽和食鹽水(200mLX1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-10%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(720mg,收率86%)，無色透明油狀液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=328.3。
步驟三：將1-(第三丁基)2-乙基2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(4.4g,10.30mmol)按照如下條件拆分：(色譜柱：DaicelCHIRALPAK®IB250*30mm,10µm；流動相A：正己烷；流動相B：乙醇；檢測波長：254nm/214nm；流速：25mL/min；等度洗提程序：流動相A：流動相B=99.5:0.5(V/V)；柱溫：室溫)得到兩個異構體。其中一個結構任意指定為1-(第三丁基)2-乙基(R)-2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-1，2.01g,峰1,滯留時間7.0min,收率:40%)，淡黃色油狀液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=350.2。另一個結構任意指定為1-(第三丁基)2-乙基(S)-2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-2，1.91g,峰2,滯留時間9.2min,收率:38%)，淡黃色油狀液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=328.3。
步驟四：冰水浴下，將1-(第三丁基)2-乙基(R)-2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-1，滯留時間7.0min,2.01g,4.70mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入氯化亞碸(15.0mL,207.0mmol)，室溫條件下攪拌過夜。反應液減壓旋乾溶劑，向粗品中加入混合溶劑(二氯甲烷：甲醇=10:1,30mL)，加入碳酸鉀(1.30g,9.40mmol)，室溫攪拌1小時。過濾，濾液減壓旋乾得到(R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(650mg,收率70.83%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=196.1。
步驟五：(R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(100mg,0.512mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入四氫鋰鋁溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氫呋喃)。反應在0℃下攪拌1小時。加入水(0.03mL)淬滅反應，加入15%氫氧化鈉水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氫呋喃(10mL)，過濾。濾液濃縮，得到(R)-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(70mg,收率89%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟六：將(R)-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(70mg,0.457mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(73.0mg,1.83mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.127mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經自動快速色譜法(二氯甲烷：甲醇=15:1)在矽膠上純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((R)-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=877.4。
步驟七：將氟化銫(1500mg,9.86mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((R)-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(170mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(甲酸法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((R)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z638,10.0mg,3步總收率:12.6%,甲酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-
d
6 ):8.20-8.17(m,2H),7.66-7.55(m,3H),5.49-5.07(m,2H),4.60-4.20(m,3H),4.12-3.66(m,4H),3.35-3.10(m,5H),2.78-2.50(m,2H),2.01-1.65(m,9H),1.58-1.45(m,3H)。
實施例
60
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((R)-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z639)
步驟一：冰水浴下，將1-(第三丁基)2-乙基(S)-2-(3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(A5-2，滯留時間9.2min，1.91g,4.46mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入氯化亞碸(15.0mL,207.0mmol)。室溫條件下攪拌過夜。反應液減壓旋乾溶劑，向粗品中加入混合溶劑(二氯甲烷：甲醇=10:1,30mL)，加入碳酸鉀(1.30g,9.40mmol)，室溫攪拌1小時。過濾，濾液減壓旋乾得到(S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(850mg,收率97.0%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=196.1。
步驟二：(S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(150mg,0.768mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入四氫鋰鋁溶液(2.0mL,2.0mmol,1M四氫呋喃)。反應在0℃下攪拌1小時。加入水(0.03mL)淬滅反應，加入15%氫氧化鈉水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氫呋喃(10mL)，過濾。濾液濃縮，得到(S)-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(88mg,收率74.5%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=154.1。
步驟三：將(S)-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(80mg,0.522mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(83.0mg,2.088mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.127mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經快速矽膠柱純化(二氯甲烷：甲醇=15:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((S)-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=877.4。
步驟四：將氟化銫(1500mg,9.86mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(((S)-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(150mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=721.3。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,粗品)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(甲酸法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((S)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z639,11.0mg,3步總收率:13.9%,甲酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
61
合成
(6aR,7S,10R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-13-((2-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5,6,6a,7,8,9,10,11-
八氫
-4-
氧雜
-3,11a,12,14,15-
五氮雜
-7,10-
甲環庚二
[4,5]
環辛
[1,2,3-
脫
]
萘
(Z640)
步驟一：將(1
S,2
S,5
R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2.00g,8.25mmol)溶解於乙腈(50mL)中，向其中依次加入苄溴(1.18mL,9.90mmol)和無水碳酸鉀(1.71g,12.38mmol)。室溫攪拌1小時後，旋乾溶劑，向殘留物中加入水，並用二氯甲烷萃取3次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，將所得粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-30%)得到(1
S,2
S,5
R)-3-苄基-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2.74g,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=333.3。
步驟二：將(1
S,2
S,5
R)-3-苄基-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2.74g,8.12mmol)的二氯甲烷(80mL)冷卻至0℃，向其中分次加入戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑(4.46g,10.56mmol)。0℃攪拌1小時後，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和亞硫酸鈉水溶液，室溫下攪拌15分鐘。將有機相分離，水相用二氯甲烷萃取2次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，得到(1
S,2
S,5
R)-3-苄基-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯粗品(2.6g)，不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=331.2。
步驟三：氮氣保護下，0℃下向甲基三苯基溴化膦(5.6g,15.74mmol)的四氫呋喃(60mL)懸濁液中緩慢滴加1M第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(19.7mL,19.7mmol)。反應15分鐘後，向其中滴加(1
S,2
S,5
R)-3-苄基-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯粗品(2.6g,7.87mmol)的四氫呋喃溶液(20mL)。滴加完成後，反應液升至室溫並攪拌過夜，向其中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，所得粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-8%)得到(1
S,2
R,5
R)-3-苄基-2-乙烯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2.10g,2步收率79%)。ES-API:[M+H]
+=329.3。
步驟四：氮氣保護下，0℃下向(1
S,2
R,5
R)-3-苄基-2-乙烯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2.3g,7.00mmol)的四氫呋喃(20.0mL)中緩慢滴加0.5M9-硼雙環[3.3.1]壬烷四氫呋喃溶液(42.00mL,21.00mmol)，反應液升至室溫並攪拌過夜。將反應液冷卻至0℃，向其中緩慢加入3M氫氧化鈉水溶液(15.0mL)，30%過氧化氫(15.0mL)，室溫下攪拌3小時。反應液用水稀釋後，用乙酸乙酯萃取2次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，將所得粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-30%)得到(1
R,2
R,5
S)-3-苄基-2-(2-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.85g,收率：76%)。ES-API:[M+H]
+=347.3。
步驟五：兩口瓶中將上一步所得的(1
R,2
R,5
S)-3-苄基-2-(2-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.85g,5.34mmol)溶解於無水甲醇(20.0mL)中，向其中加入10%鈀碳(500mg)。置換氫氣3次，氫氣保護下，然後加入7.0M胺/甲醇溶液(4.0mL)，室溫下攪拌過夜後，抽濾，濾液旋乾得(1
R,2
R,5
S)-2-(2-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.36g,粗品)，不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=257.2。
步驟六：氮氣保護條件下，0℃下向(1
R,2
R,5
S)-2-(2-羥乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯粗品(150mg,0.59mmol)的無水四氫呋喃(20.0mL)溶液中分次加入氫化鈉(60%分散在油中)(94mg,2.34mmol)。反應15分鐘後，向反應液中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(492mg,1.76mmol)。反應加熱到40℃反應6小時後，向其中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，二氯甲烷萃取3次，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，得到粗品用快速矽膠柱純化(二氯甲烷/甲醇：0-15%)得到第三丁基(1
S,2
R,5
R)-2-(2-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧雜-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg,收率:75%)。ES-API:[M+H]
+=500.1。
步驟七：室溫下向第三丁基(1
S,2
R,5
R)-2-(2-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧雜-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg,0.44mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(22.0mL)溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(335mg,0.88mmol)，攪拌5分鐘後，向其中加入N,N-二異丙基乙胺(0.38mL,2.20mmol)。反應過夜後，向反應液中加入乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和食鹽水洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，得到粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)得到第三丁基(6a
R,7
S,10
R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯(73mg,收率:34%)。ES-API:[M+H]
+=482.1。
步驟八：微波管中加入第三丁基(6a
R,7
S,10
R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯(73mg,0.15mmol)和({2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1-萘基}乙炔基)三異丙基矽烷(171mg,0.38mmol)，磷酸鉀(96mg,0.45mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(22mg,0.03mmol)，四氫呋喃(2.0mL)，水(0.4mL)，氮氣置換4次，80℃油浴反應2小時。反應液冷卻到室溫後，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到產物第三丁基(6a
R,7
S,10
R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧代-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯(61mg,收率:52%)。ES-API:[M+H]
+=772.3。
步驟九：0℃下，向第三丁基(6a
R,7
S,10
R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧代-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯(61mg,0.08mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(24mg,0.12mmol)，攪拌0.5小時後，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和亞硫酸鈉水溶液，劇烈攪拌15分鐘後，將有機相分離，水相用二氯甲烷萃取2次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到第三丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基亞磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯粗品，不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=788.3。
步驟十：0℃下，(2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(61mg,0.40mmol)的四氫呋喃(5.0mL)中加入氫化鈉(60%分散在油中)(19mg,0.47mmol)。反應15分鐘後，向反應液中滴加第三丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基亞磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯粗品的四氫呋喃溶液(2.0mL)。0℃下反應0.5小時後，向反應液中緩慢加入飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取3次，有機相收集並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，粗品用快速矽膠柱純化(二氯甲烷/甲醇：0-10%)得到產物第三丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘基-1-基)-13-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯(16mg,收率:23%)。ES-API:[M+H]
+=877.3。
步驟十一：將第三丁基(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘基-1-基)-13-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a)(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯(16mg,0.018mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，加入氟化銫(28mg,0.18mmol)，室溫反應1小時。反應完畢後，向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有機相合併，飽和食鹽水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋乾，得到粗品第三丁基(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯，粗品，不經純化直接用於下一步反應。ES-API:[M+H]
+=721.2。
步驟十二：將第三丁基(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘-15-羧酸酯粗品溶解於乙腈(2.0mL)中，冰浴下加入4M鹽酸/二氧六環溶液(2.0mL,8.0mmol)，升至室溫反應1小時。反應完畢後，反應液濃縮至乾，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)純化得到目標化合物(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-((2-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲環庚二[4,5]環辛[1,2,3-脫]萘(6aR,7S,10R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-13-((2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahydro-4-oxa-3,11a,12,14,15-pentaaza-7,10-methanocyclohepta[4,5]cycloocta[1,2,3-de]naphthalene(Z640,1.60mg,收率：14%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
實施例
62
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((6-
氟
-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z609)
步驟一：在室溫下，向硼氫化鈉(10.08g,266.472mmol)和氯化鋰(2.82g,66.618mmol)的無水乙醇(80mL)/四氫呋喃(100mL)混合物中滴加2-氟丙二酸二甲酯(10g,66.62mmol)/四氫呋喃(100mL)溶液。滴加完後，反應在室溫下攪拌反應16小時。冷卻至0℃並用濃鹽酸(10mL)淬滅。向其中加入乙酸乙酯(100mL)，用矽藻土過濾。濾液濃縮，濾餅懸浮在二氯甲烷/甲醇(10:1,150mL)中，並在室溫下攪拌30分鐘。過濾，濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(0-10%甲醇/二氯甲烷)得到2-氟丙烷-1,3-二醇(2g,收率32%)。
1HNMR(400M,CDCl
3):4.65(m,1H),3.84-3.62(m,4H)。
步驟二：在0℃下，向2-氟丙烷-1,3-二醇(2g,21.25mmol)和咪唑(2.17g,31.88mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入第三丁基二甲基氯矽烷(3.2g,21.26mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。用水(100mL)淬滅反應，並用二氯甲烷(50mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用快速矽膠柱純化(0-15%乙酸乙酯/石油醚)得到3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(1g,收率22.5%)。ES-API:[M+H]
+=209.2。
步驟三：在0℃下，向3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(500mg,2.64mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入4-二甲胺基吡啶(322mg,2.64mmol)和三乙胺(0.55mL,3.96mmol)。向其中加入對甲苯磺醯氯(754mg,3.96mmol)，室溫下攪拌2小時。用1M的鹽酸(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(30mLX2)萃取。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基4-甲苯磺酸酯(900mg,收率86.2%)。ES-API:[M+H]
+=363.1。
步驟四：向3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基4-甲苯磺酸酯(900mg,2.48mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入碘化鈉(3.72g,24.83mmol)。反應封管，並在75℃下加熱5小時。用水(50mL)淬滅並用乙酸乙酯(30mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-5%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基矽烷(700mg,收率88.6%)。
步驟五：在-78℃下，向1-(第三丁基)2-甲基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(350mg,1.45mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入雙三甲基矽基胺基鋰(2.6mL,2.6mmol)。反應在-78℃下攪拌1小時。向上述反應中滴加第三丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基矽烷(692mg,2.17mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液。在-78℃下攪拌30分鐘。將反應緩慢升至室溫並攪拌2小時。反應液冷至0℃，用飽和氯化銨(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-8%乙酸乙酯/石油醚)純化得到1-(第三丁基)2-甲基2-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(300mg,收率47.9%)。ES-API:[M+Na]
+=454.3。
步驟六：向1-(第三丁基)2-甲基2-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(290mg,0.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加二氯亞碸(2.4ml,33.59mmol)，並在35℃下攪拌12小時。將反應在55℃下加熱48小時。反應液濃縮。殘渣溶解在乙腈中，向其中加入碳酸氫鈉(282mg,3.36mmol)和碘化鉀(111mg,0.67mmol)。反應在60℃下攪拌1小時。冷卻至室溫並過濾。濾液濃縮。殘渣用快速矽膠柱純化(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(130mg,收率97.1%)。ES-API:[M+H]
+=200.1。
步驟七：向6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(130mg,0.65mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中滴加四氫鋁鋰/四氫呋喃溶液(1.3mL,1.3mmol)，在0℃下攪拌1小時。依次用3滴水和15%氫氧化鈉水溶液(0.1mL)淬滅反應。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗品(6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg,收率89.4%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟八：向圓底燒瓶中加入鈉氫(9mg,0.23mmol)和四氫呋喃(3mL)。將之冷至0℃，向上述反應液中加入(6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(26mg,0.15mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液。室溫下反應20分鐘。將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.076mmol)加到上述反應液中，於0℃反應20分鐘。LCMS檢測反應完全，向反應液加入用飽和氯化銨溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(65mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟九：將氟化銫(110mg,0.73mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-庚酸酯(65mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=739.3。
步驟十：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(1mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,粗品)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z609,1mg,非對映異構體比例=65:35,滯留時間：6.31min和6.44min,收率2%)。ES-API:[M+H]
+=639.2。
實施例
63
合成
(2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-5-
基
)
甲醇
(Z672)
步驟一：3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(2g,9.421mmol)溶解於乙腈(20mL)中，室溫下向反應液依次加入碳酸鉀(1.432g,10.363mmol)和苄基溴(1.934g,11.305mmol)，反應液加熱至60
oC攪拌5小時。LCMS檢測反應完全，向反應液加入水(30mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相合併用飽和食鹽水洗(20mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~40%)純化得到8-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(2.748g,收率:96%)。ES-API:[M+H]
+=303.2。
步驟二：氮氣保護下，8-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羧酸第三丁酯(2.3g,7.605mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(4.419g,38.027mmol)溶解於無水四氫呋喃(30mL)中，乾冰丙酮浴冷卻至-78
oC，向反應液緩慢加入第二丁基鋰(17.5mL,22.816mmol,1.3M己烷溶液)，反應液-78
oC攪拌1小時，然後向反應液中加入2-(第三丁基二甲基矽)氧基)乙醛(3.977g,22.816mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)，反應液緩慢升至室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全。向反應液中依次加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相合併用飽和食鹽水洗(15mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~15%)純化得到(6S,9R)-10-苄基-1-(((第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)六氫-1H,3H-6,9-表胺基噁唑[3,4-a]氮雜吡啶-3-酮(806mg,收率:26%)。ES-API:[M+H]
+=403.3。
步驟三：氫氣保護下，(6S,9R)-10-苄基-1-(((第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)六氫-1H,3H-6,9-表胺基噁唑[3,4-a]氮雜吡啶-3-酮(806mg,2.002mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)和胺-甲醇溶液(6mL,7M甲醇溶液)中,向反應液加入10%鈀炭(300mg)，反應混合物室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，經矽藻土過濾、減壓濃縮得到粗品(6S，9R)-1-(((第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)六氫-1H，3H-6,9-表胺基噁唑[3,4-a]氮雜吡啶-3-酮(625mg)。ES-API:[M+H]
+=313.3。
步驟四：(6S,9R)-1-(((第三丁基二甲基矽氧基)甲基)六氫-1H,3H-6,9-表胺基噁唑[3,4-a]氮雜吡啶-3-酮(625mg,2.000mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)，混合物置於冰水浴中。向反應液中加入二碳酸二第三丁酯(0.70mL,3.000mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7mL,4.000mmol)，反應液緩慢升至室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~20%)純化得到第三丁基(6S,9R)-1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氧六氫-1H,3H-6,9-表胺基噁唑[3,4-a]氮雜吡啶-10-羧酸鹽(558mg,收率:68%)。ES-API:[M+H]
+=413.2。
步驟五：室溫下，將氫氧化鈉(1.082g,27.048mmol)加入到第三丁基(6S,9R)-1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氧六氫-1H,3H-6,9-表胺基噁唑[3,4-a]氮雜吡啶-10-羧酸鹽(558mg,1.352mmol)的乙醇(30mL)和水(6mL)溶液中，反應混合物加熱至80
oC攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，粗品溶解於水(1.5mL)，用二氯甲烷和異丙醇萃取(15mLX4,V/V=5:1)，有機相合併用飽和食鹽水洗(10mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(1R,5S)-2-(1,2-二羥乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(388mg)。ES-API:[M+H]
+=273.2。
步驟六：冰水浴下，將N,N-二異丙基乙胺(342mg,2.644mmol)加入到第三丁基(1R,5S)-2-(1,2-二羥乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(360mg,1.322mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反應混合物0
oC攪拌0.5小時。向反應液中加入溴甲基甲基醚(198mg,1.586mmol)，反應液在0
oC繼續攪拌2.5小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(甲醇：二氯甲烷=0~10%)純化得到第三丁基(1R,5S)-2-(1-羥基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(420mg)。ES-API:[M+H]
+=317.2。
步驟七：冰水浴下，第三丁基(1R,5S)-2-(1-羥基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(420mg,1.327mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中,向反應液加入鈉氫(212mg,5.310mmol,60%分散在油中)，反應液0
oC攪拌30分鐘。然後在0
oC下向反應液中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(743mg,2.655mmol)，反應混合物緩慢升至60
oC攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，向反應液緩慢加入飽和氯化銨溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(1R,5S)-2-(1-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(520mg,收率:70%)。ES-API:[M+H]
+=560.2。
步驟八：冰水浴下，將2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(706mg,1.857mmol)加入到第三丁基(1R,5S)-2-(1-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(520mg,0.929mmol)和N,N-二異丙基乙胺(480mg,3.714mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反應混合物0
oC攪拌0.5小時，升溫至室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~20%)純化得到第三丁基2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(225mg,收率:45%)。ES-API:[M+H]
+=542.1。
步驟九：氮氣保護下，第三丁基2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.111mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(125mg,0.277mmol)，磷酸鉀(70mg,0.332mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(16mg,0.022mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)和水(1mL)中，反應混合物在微波發生器中80
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(石油醚/乙酸乙酯=0~20%)，得到第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(49mg,收率:53%)。ES-API:[M+H]
+=832.3。
步驟十：第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(49mg,0.059mmol)溶解於無水二氯甲烷(10mL)，將間氯過氧苯甲酸(15mg,0.088mmol)加入到上述溶液中，反應液室溫攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，向反應液加入二氯甲烷(15mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mL)淬滅，然後用碳酸氫鈉溶液(15mL)，飽和食鹽水(15mL)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(49mg)。ES-API:[M+H]
+=848.3。
步驟十一：將(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(27mg,0.173mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(7mg,0.173mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(49mg,0.058mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~3%)得到第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,收率:92%)。ES-API:[M+H]
+=937.4。
步驟十二：將氟化銫(52mg,0.341mmol)加入到第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(32mg,0.034mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮,粗品經薄層色譜板純化(二氯甲烷/甲醇=20：1)得到第三丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-(甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(26mg,收率:98%)。ES-API:[M+H]
+=781.2。
步驟十三：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-(甲氧基甲氧基)甲基)-12-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(26mg,0.033mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物加入飽和碳酸氫鈉溶液(3mL)至溶液pH＞7.0,用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合併的有機相減壓濃縮得到類白色固體(2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇((2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-5-yl)methanol)(Z672,17mg,收率:80%)。ES-API:[M+H]
+=637.2。
實施例
64
合成
8-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-1-
萘腈
(Z673)
步驟一：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(220mg,0.46mmol)，8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1-萘腈(319mg,1.14mmol)，磷酸鉀(291mg,1.37mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(CataCXiumAPdG3)(50mg,0.068mmol)溶解於四氫呋喃(2.5mL)和水(0.5mL)中，反應混合物加熱至80℃攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(190mg,收率:69.5%)。ES-API:[M+H]
+=599.2。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(43mg,0.25mmol)，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(102.7mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=615.2。
步驟三：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(56.8mg,0.33mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(16mg,0.67mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(102.7mg,0.17mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品用自動快速色譜法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,收率:42%)。ES-API:[M+H]
+=722.2。
步驟四：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氰基萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,0.069mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體8-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-1-萘腈(8-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-1-naphthonitrile)(Z673,10mg,收率:23%)。ES-API:[M+H]
+=647.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.35(t,J=7.8Hz,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.78(d,J=4.0Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),5.45-5.36(m,2H),5.24(d,J=16.0Hz,1H),5.07-5.01(m,2H),4.54-5.48(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.12(d,J=8.0Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),3.67-3.59(m,1H),3.51(s,1H),3.49-3.45(m,1H),3.41-3.39(m,1H),3.25-3.19(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.86-2.83(m,1H),2.81-2.78(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.42-2.37(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.10-2.04(m,2H)。
實施例
65
合成
7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-12-
基
)
氧基
)
甲基
)-7-
伸甲基六氫
-1H-
吡咯嗪
-2-
醇
(Z674)
步驟一：0
oC下，向6-羥基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(180mg,0.852mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入咪唑(87.0mg,1.278mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(256.84mg,1.704mmol)，室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(200mg,收率72%)。ES-API:[M+H]
+=326.2。
步驟二：6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(200mg,0.614mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入四氫鋰鋁溶液(1.3mL,1.3mmol,1M四氫呋喃溶液)。反應在0℃下攪拌1小時。加入水(0.03mL)淬滅反應，加入15%氫氧化鈉水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氫呋喃(10mL)，過濾。濾液濃縮，得到(6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(140mg,收率80.38%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=284.2。
步驟三：將(6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(140mg,0.494mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(40.0mg,0.988mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(600mg,0.761mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經自動快速色譜法(二氯甲烷：甲醇=15:1)在矽膠上純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(160mg,收率32.16%)。ES-API:[M+H]
+=1007.5。
步驟四：將氟化銫(100.0mg,0.658mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(60mg,0.060mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(108mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=851.2。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(1.0mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((6-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘基-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(51.06mg,0.060mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-12-基)氧基)甲基)-7-伸甲基六氫-1H-吡咯嗪-2-醇(7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)methyl)-7-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-2-ol)(Z674,3.0mg,收率:7.85%)。ES-API:[M+H]
+=637.2。
實施例
66
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((6R)-6-
氟
-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z675)
步驟一：向圓底瓶中依次加入4-二甲胺基吡啶(1.01g,8.23mmol)，三苯基氯甲烷(18.36g,65.85mmol)，三乙胺(30.5mL,219.51mmol)，(R)-(+)-1-苄基丙三醇(10g,54.879mmol)和四氫呋喃(300mL)。氮氣保護下，反應在65度油浴中攪拌17小時。反應用水淬滅，用乙酸乙酯(150mLX2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(S)-1-(苄氧基)-3-(三氧基)丙烷-2-醇(19g,收率81%)。ES-API:[M+Na]
+=447.3。
步驟二：在零度下，向圓底瓶中依次加入(S)-1-(苄氧基)-3-(三氧基)丙烷-2-醇(19g,44.75mmol)和甲苯(200mL)。向其中滴加全氟丁基磺醯氟(14.47mL,80.56mmol)。然後滴加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(12mL,80.56mmol)的甲苯(20mL)溶液。反應在零度下攪拌30分鐘。將反應液升至室溫，攪拌3小時。反應用水淬滅，用乙酸乙酯(150mLX2)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(R)-((3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)甲醯基)三苯(15g,收率78%)，黃色油。ES-API:[M+Na]
+=449.2。
步驟三：向圓底瓶中依次加入(R)-((3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)甲醯基)三苯(15g,35.17mmol)水(20mL)，1,4-二氧六環(20mL)和乙酸(100mL)。反應在90度下攪拌5小時。將反應液濃縮，除去乙酸。向殘留物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-35%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(S)-3-(苄氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5g,收率77%)，黃色油。ES-API:[M+Na]
+=207.1。
步驟四：在零度下，向(S)-3-(苄氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5g,27.14mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.33g,2.71mmol)，咪唑(2.77g,40.71mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入第三丁基二甲基氯矽烷(4.91g,32.57mmol)。反應在室溫下攪拌5小時。用水(100mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-12%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(R)-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8g,收率98%)，無色油。ES-API:[M+H]
+=299.1。
步驟五：向(R)-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8g,26.80mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10%氫氧化鈀碳(1g,50%含水)。反應在氫氣球保護下，室溫攪拌48小時。用矽藻土過濾反應液。濾液濃縮得到(R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5.4g,收率96%)。ES-API:[M+H]
+=209.2。
步驟六：向圓底瓶中依次加入4-二甲胺基吡啶(0.63g,5.18mmol)，(R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙烷-1-醇(5.4g,25.92mmol)，三乙胺(7.2mL,51.84mmol)，和二氯甲烷(100mL)。將反應液冷至0度，向其中加入對甲基苯磺醯氯(7.41g,38.88mmol)。反應在0度下攪拌2小時。用水(60mL)和1M的鹽酸(60mL)淬滅反應，並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基4-甲基苯磺酸鹽(9.2g,收率97%)。ES-API:[M+H]
+=363.2。
步驟七：向(S)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基4-甲基苯磺酸鹽(9.2g,25.38mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入碘化鈉(19.02g,126.89mmol)。反應在75度下攪拌5小時。將反應液濃縮。向殘餘物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(50mL)和飽和亞硫酸鈉(30mL)稀釋。用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-5%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(S)-第三丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基矽烷(7.7g,收率95%)。
1HNMR:(CDCl
3,400MHz)4.50-4.35(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.41-3.15(m,2H),0.81(s,9H),0.01(s,6H)。
步驟八：向圓底燒瓶中加入1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(800mg,3.13mmol)和四氫呋喃(15mL)。將之冷至-78度，向上述反應液中滴加雙(三甲基矽基)胺基鈉的四氫呋喃溶液(6.27mL,6.27mmol)。滴加完畢，反應在-78度下攪拌1小時。將(S)-第三丁基(2-氟-3-碘丙氧基)二甲基矽烷(1.6g,5.02mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)滴加到反應液中。滴加完畢，反應繼續在-78度下攪拌30分鐘。反應在室溫下攪拌2小時。用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(100mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-8%乙酸乙酯/石油醚)純化得到1-(第三丁基)2-乙基2-((R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(700mg,收率50%)。ES-API:[M+Na]
+=468.3。
步驟九：向1-(第三丁基)2-乙基2-((R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(700mg,1.57mmol)中加入氯化亞碸(10mL,137.86mmol)。反應在45度下攪拌24小時。向反應液中加入氯化亞碸(10mL,137.86mmol)。反應在65度下攪拌2天。將反應液濃縮。向殘餘物中加入二氯甲烷(5mL)，冷至0度。向其中加入三乙胺(0.22mL,1.57mmol)。反應在室溫下攪拌30分鐘。用水(50mL)淬滅反應。並用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化得到乙基(6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(170mg,收率50%)。ES-API:[M+H]
+=214.2。
步驟十：向乙基(6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(170mg,0.80mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中滴加四氫鋁鋰/四氫呋喃溶液(1.59mL,1.59mmol)，在0℃下攪拌1小時。依次用3滴水和15%氫氧化鈉水溶液(0.1mL)淬滅。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗品((6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(130mg,收率95%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟十一：向氫氧化鉀(142mg,2.54mmol)的水溶液(3mL)中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(400mg,0.51mmol)和四氫呋喃(8mL)。反應在60度下攪拌1小時。用水(50mL)淬滅。用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-羥基-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(376mg,收率99%)。ES-API:[M+H]
+=742.3。
步驟十二：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-羥基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(376mg,0.51mmol)，碳酸銫(330mg,1.01mmol)和四氫呋喃(15mL)中加入卡特縮合劑(448mg,1.01mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。用水(50mL)淬滅。用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘餘物通過快速矽膠柱(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(390mg,收率89%)。ES-API:[M+H]
+=859.2。
步驟十三：向圓底燒瓶中加入鈉氫(21mg,0.52mmol)和四氫呋喃(8mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入((6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(60mg,0.35mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液。室溫下反應10分鐘。反應液冷至零度，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(150mg,0.17mmol)加到反應液中，於室溫下反應1小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(150mg,收率95%)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟十四：將氟化銫(509mg,3.35mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(150mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(30mL)，飽和食鹽水(30mLX2)洗。有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(120mg,收率96%)。ES-API:[M+H]
+=739.2。
步驟十五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(120mg,0.16mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷中。用二氯甲烷/甲醇(10：1,50mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z675,80mg,收率77%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=639.2。
實施例
67
合成
5-
環丙基
-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-4-
甲基吡啶
-2-
胺
(Z676)
步驟一：6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(2g,10.69mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)在0℃下加入60%氫化鈉(2.14g,53.46mmol)，反應在室溫下攪拌1小時後滴加對甲氧基苄氯(3.68g,23.52mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(100mL)。有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-15%)得到目標產物6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(3.8g,收率83.2%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=427.1,428.9。
步驟二：向100mL圓底燒瓶中加入6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(1.20g,2.81mmol)、六正丁基二錫(4.89g,8.42mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(257mg,0.28mmol)、三環己基膦(157mg,0.56mmol)、氯化鋰(595mg,14.04mmol)和1,4-二氧六環(20mL)，置換氮氣3次後在110
oC下反應5小時。冷卻的反應液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-10%)得到目標產物N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基錫基)吡啶-2-胺(1.60g,收率89.4%)，淡黃色液體。ES-API:[M+H]
+=639.3。
步驟三：向100mL圓底燒瓶中加入(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(450mg,0.93mmol)、N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基錫基)吡啶-2-胺(1.20g,1.88mmol)、碘化亞銅(178mg,0.93mmol)、氯化鋰(158mg,3.74mmol)和N,N-二甲基乙醯胺(20mL)，置換氮氣3次後在120
oC下反應3小時。冷卻的反應液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用稀的食鹽水(30mL×3)，飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-10%)得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(500mg,收率67.4%)，類白色固體。ES-API:[M+H]
+=794.2。
步驟四：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(450mg,0.57mmol)和對甲苯磺酸一水合物(11mg,0.057mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，室溫下加入N-碘代丁二醯亞胺(638mg,2.83mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用飽和硫代硫酸鈉(40mL)，飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(450mg,收率86.37%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=920.0。
步驟五：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(400mg,0.44mmol)和環丙基硼酸(187mg,2.17mmol)的甲苯(10mL)和水(1mL)中加入磷酸鉀(277mg,1.31mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(36mg,0.088mmol)和醋酸鈀(10mg,0.043mmol)，置換氮氣3次後在105
oC下反應3小時。反應液加入乙酸乙酯(60mL)，用飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(350mg,收率96.5%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=834.2。
步驟六：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(250mg,0.30mmol)溶於二氯甲烷(10mL)在室溫下加入間氯過氧苯甲酸(91mg,0.45mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)，依次用飽和硫代硫酸鈉(15mL)，飽和碳酸氫鈉(15mL)，飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(250mg,收率98.1%)，為白色固體。ES-API:[M+H]
+=850.2。
步驟七：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(250mg,0.29mmol)和((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(76mg,0.44mmol)溶於四氫呋喃(10mL)在0℃下滴加1.3M雙三甲基矽基胺基鋰的四氫呋喃溶液(0.45mL,0.59mmol)，反應該溫度下攪拌30分鐘。反應液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(20mL)，飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用製備薄層色譜板純化(二氯甲烷/7.0M胺甲醇=25：1)得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(80mg,收率28.4%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=957.3。
步驟八：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(75mg,0.078mmol)溶於三氟乙酸(4mL)，反應在50℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮至乾，加入二氯甲烷(5mL)和7.0M胺甲醇(5mL)，減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(二氯甲烷/7.0M胺甲醇：0-15%)得到目標產物5-環丙基-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(5-cyclopropyl-6-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-4-methylpyridin-2-amine)(Z676,35mg,收率72.4%)。ES-API:[M+H]
+=617.2。
實施例
68
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((R)-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z677)
和
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(((S)-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z702)
步驟一：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.207mmol)，三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(180mg,0.415mmol)，磷酸鉀(132mg,0.622mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(23mg,0.031mmol)溶解於四氫呋喃(12mL)和水(2.5mL)中，反應混合物在封管中加熱至80
oC攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(石油醚/乙酸乙酯=0~20%)，得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(156mg,收率:99%)。ES-API:[M+H]
+=754.3。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(156mg,0.207mmol)溶解於無水二氯甲烷(10mL)，將間氯過氧苯甲酸(54mg,0.310mmol)加入到上述溶液中，反應液室溫攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，向反應液加入二氯甲烷(15mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mL)淬滅，然後用碳酸氫鈉溶液(15mL)，飽和食鹽水(15mL)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(159mg)。ES-API:[M+1]
+=770.3。
步驟三：將(1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(63mg,0.413mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(25mg,0.619mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(159mg,0.206mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~3%)得到兩個異構體化合物。其中一個異構體結構任意指定為第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(47mg,收率:27%)。ES-API:[M+H]
+=859.4。(滯留時間:1.787min,分析方法:'1-POS-3MIN-2.7',流動相:A:水(0.05%三氟乙酸)B:乙腈(0.05%三氟乙酸),梯度:流動相B的含量由5%提升至95%，且時間為1.6min,流速:1.8ml/min,色譜柱:SunFireC18,4.6*50mm,3.5um,柱溫:40℃)。另一個異構體結構任意指定為第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H-基)甲氧基)-2-(8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(72mg,收率:41%)。ES-API:[M+H]
+=859.4(滯留時間:1.749min,分析方法:'1-POS-3MIN-2.7',流動相:A:水(0.05%三氟乙酸)B:乙腈(0.05%三氟乙酸),梯度:流動相B的含量由5%提升至95%，且時間為1.6min,流速:1.8ml/min,色譜柱:SunFireC18,4.6*50mm,3.5um,柱溫:40℃)。
步驟四：將氟化銫(83mg,0.547mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(47mg,0.055mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~5%)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(28mg,收率:73%)。ES-API:[M+H]
+=703.3。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(28mg,0.040mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物加入飽和碳酸氫鈉溶液(3mL)至溶液pH＞7.0,用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合併的有機相減壓濃縮得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((R)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((R)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z677,9mg,收率:37%)。ES-API:[M+H]
+=603.3。
步驟六：將氟化銫(127mg,0.838mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H-基)甲氧基)-2-(8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(72mg,0.084mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮,粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~5%)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(43mg,收率:73%)。ES-API:[M+H]
+=703.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(43mg,0.061mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物加入飽和碳酸氫鈉(3mL)溶液至溶液pH＞7.0，用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合併的有機相減壓濃縮得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-(((S)-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z702,29mg,收率:79%)。ES-API:[M+H]
+=603.3。
實施例
69
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z678)
步驟一：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(62mg,0.362mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(25mg,0.619mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(159mg,0.206mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~3%)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(88mg,收率:49%)。ES-API:[M+H]
+=877.3。
步驟二：將氟化銫(152mg,1.003mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基-2-(8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(88mg,0.100mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經薄層色譜板純化(二氯甲烷/甲醇=15：1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(68mg,收率:94%)。ES-API:[M+H]
+=721.2。
步驟三：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(68mg,0.094mmol)的乙腈(3mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物加入飽和碳酸氫鈉溶液(3mL)至溶液pH＞7.0,用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合併的有機相減壓濃縮得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z678,44mg,收率:75%)。ES-API:[M+H]
+=621.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.08-8.01(m,2H),7.77-7.48(m,4H),5.44-5.27(m,2H),5.02(s,2H),4.59-4.54(m,1H),4.43-4.38(m,1H),4.30(d,J=13.0Hz,1H),4.15(d,J=10.5Hz,1H),3.82-3.73(m,3H),3.70-3.36(m,3H),3.28-3.15(m,2H),3.01-2.85(m,2H),2.55-2.46(m,2H),2.23-2.05(m,2H),1.98-1.85(m,3H),1.58(t,J=8.5Hz,3H)。
實施例
70
合成
2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-(
氟甲基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z679)
步驟一：冰水浴下，第三丁基2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(148.5mg,0.275mmol)溶解於鹽酸甲醇溶液(10mL,4M)中，0
oC下反應液攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，減壓濃縮得到粗品(2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(104.5mg)。ES-API:[M+H]
+=398.0。
步驟二：冰水浴下，(2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(100mg,0.250mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，向反應液加入二碳酸二第三丁酯(165mg,0.755mmol)和N,N-二異丙基乙胺(195mg,1.510mmol)，反應液0
oC攪拌3小時，LCMS檢測反應完全。濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~20%)純化得到第三丁基2-氯-1-氟-5-(羥甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(125mg,收率:99%)。ES-API:[M+H]
+=498.1。
步驟三：冰水浴下，第三丁基2-氯-1-氟-5-(羥甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(125mg,0.250mmol)溶解於二氯甲烷(25mL)中，向反應液緩慢滴加二乙胺基三氟化硫(160mg,1.005mmol)，反應混合物0
oC攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，然後經飽和碳酸氫鈉溶液(20mLX2)和飽和食鹽水(20mLX2)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基2-氯-1-氟-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(120mg)。ES-API:[M+H]
+=500.0。
步驟四：氮氣保護下，第三丁基2-氯-1-氟-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.200mmol)，{[2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環丙烷-2-基)-1-萘基]乙炔基}[3(丙-2-基)]矽烷(226mg,0.500mmol)，磷酸鉀(127mg,0.600mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(30mg,0.040mmol)溶解於四氫呋喃(12mL)和水(2.5mL)中，反應混合物在微波發生器中80
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(石油醚/乙酸乙酯=0~20%)，得到第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,收率:38%)。ES-API:[M+H]
+=790.2。
步驟五：第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.076mmol)溶解於無水二氯甲烷(10mL)，將間氯過氧苯甲酸(20mg,0.114mmol)加入到上述溶液中，反應液室溫攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，向反應液加入二氯甲烷(15mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mL)淬滅，然後用碳酸氫鈉溶液(15mL)，飽和食鹽水(15mL)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(61mg)。ES-API:[M+H]
+=822.1。
步驟六：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(26mg,0.152mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(9mg,0.228mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(61mg,0.076mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~3%)得到第三丁基1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(69mg,收率:99%)。ES-API:[M+H]
+=913.3。
步驟七：將氟化銫(115mg,0.756mmol)加入到第三丁基1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(69mg,0.076mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮,粗品經薄層色譜板純化(二氯甲烷/甲醇=50：1)得到粗品第三丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg)。ES-API:[M+H]
+=757.2。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.079mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物加入飽和碳酸氫鈉溶液(3mL)至溶液pH＞7.0，用二氯甲烷(5mLX3)萃取，合併的有機相減壓濃縮得到類白色固體2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-(fluoromethyl)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z679,29mg,收率:56%)。ES-API:[M+H]
+=657.2。
實施例
71
合成
5-
環丙基
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-6-
甲基吡啶
-2-
胺
(Z680)
步驟一：在0℃下，向N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的4-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1000mg,5.346mmol)溶液中加入氫化鈉(256.0mg,6.415mmol)，該溫度下攪拌0.5小時後加入對甲氧基苄氯(921mg,5.881mmol)。室溫反應過夜。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(80mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化得到4-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺(1.56g,收率68.28%)。ES-API:[M+H]
+=427.1。
步驟二：向N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中加入4-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺(1.20g,2.808mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.43g,.616mmol)、醋酸鉀(0.93g,11.232mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.31g,0.421mmol)，置換氮氣4次後在120
oC下反應1.5小時。反應完畢，用乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(80mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.4g,粗品)。ES-API:[M+H]
+=475.3。
步驟三：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(500mg,1.037mmol)和N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.40g,2.95mmol)的二氧六環(30mL)和水(3mL)中加入磷酸鉀(2.50g,11.80mmol)，三環己基膦(827mg,2.95mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(405mg,0.443mmol)，氮氣鼓泡並在100℃下油浴反應5小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-4%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(860mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=794.2。
步驟四：在0℃下，向二氯甲烷(20mL)中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(800mg,1.008mmol)，然後加入N-溴代丁二醯亞胺(233.32mg,1.311mmol)，該溫度下反應0.5小時。反應完畢，乙酸乙酯(100mLX2)和飽和食鹽水(100mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(840mg,收率95.57%)。ES-API:[M+H]
+=872/874。
步驟五：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(860mg,0.985mmol)和環丙基硼酸(516mg,6.007mmol)的甲苯(50mL)和水(5mL)中加入磷酸鉀(860mg,4.0523mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二聯苯(120mg,0.293mmol)和醋酸鈀(34.4mg,6.007mmol)，氮氣鼓泡並在105℃下油浴反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(100mLX4)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(830mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=834.3。
步驟六：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(700mg,0.839mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(188.3mg,1.09mmol)。冰水浴下攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品，將其通過矽膠柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(520mg,收率72.89%)，為白色固體。ES-API:[M+H]
+=850.2。
步驟七：0℃下，向含有((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(120mg,0.701mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(56.48mg,1.412mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(300mg,0.353mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應10分鐘，室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，用飽和氯化銨(20mL)溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,收率51.8)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=957.3。
步驟八：冰水浴下，向三氟乙酸中(10.0mL)緩慢加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-2-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(175mg,0.183mmol)，反應混合物在50℃下攪拌1.0小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體5-環丙基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)-6-甲基吡啶-2-胺(5-cyclopropyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-6-methylpyridin-2-amine)(Z680,15mg,收率:13%)。ES-API:[M+H]
+=617.2。
實施例
72
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((6-
甲氧基
-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z681)
步驟一：甲基三苯基溴化膦(20.82g,58.30mmol)加入四氫呋喃(400mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，0℃條件下，向上述混合物中加入第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(58.30mL,58.30mmol,1M)，加入完畢後，反應升至室溫攪拌1小時。1-(第三丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.0g,25.64mmol)溶於四氫呋喃(20.0mL)中，在氮氣氛圍下，緩慢加入上述反應液中。滴加完畢後，在室溫下繼續攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨(60mL)，乙酸乙酯(200mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(400mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-8%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(4.0g,收率61.6%)，無色透明液體。ES-API:[M-Boc+H]
+=200.1。
步驟二：-70℃下，向1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(7.0g,27.418mmol)的乾燥四氫呋喃(200.0mL)溶液中加入雙三甲基矽基胺基鋰(54.8mL,1M,54.8mmol)，該溫度下攪拌1小時。1小時後，向上述反應液中加入2-(氯甲基)環氧乙烷(7.61g,82.25mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向溶液中加入飽和氯化銨(30mL)溶液，乙酸乙酯(200mLX4)萃取。飽和食鹽水(200mLX3)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用快速矽膠柱[二氯甲烷:甲醇=100:0~90:10,(v/v)]純化得到目標化合物1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基-2-(環氧乙烷-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.0g,收率70.28%)。ES-API:[M-56+H]
+=256.1。
步驟三：室溫下，向1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基-2-(環氧乙烷-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.0g,6.423mmol)的乾燥四氫呋喃(30.0mL)溶液中加入醋酸(6.0mL,104.813mmol)和氯化鋰(5.0g,117.952mmol)，該溫度下攪拌12小時。反應完畢，想溶液中加入飽和氯化銨(100mL)，用乙酸乙酯(200mLX2)萃取，有機相合併、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到粗品2-(3-氯-2-羥丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(第三丁基)2-乙基酯(2.04g,收率91%)。ES-API:[M-56+H]
+=256.1。
步驟四：向2-(3-氯-2-羥丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸1-(第三丁基)2-乙基酯(2.0g,6.423mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入鹽酸二氧六環溶液(16.0mL,4M,64.00mmol)，室溫攪拌反應2小時，反應完畢，減壓旋乾溶劑得到粗品目標化合物2-(3-氯-2-羥丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.95g,粗品)。ES-API:[M+H]
+=248.1。
步驟五：向2-(3-氯-2-羥丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.45g,5.865mmol)的乙腈(30.0mL)溶液中加入碳酸氫鈉(4.87g,58.65mmol)，70℃下反應0.5小時。反應完畢後，冷卻到室溫，過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到的粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0%-10%)純化得到6-羥基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(780mg,收率62.95%)。ES-API:[M+H]
+=212.1。
步驟六：0
oC下，向6-羥基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(390mg,1.846mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中加入氫化鈉(147mg,3.692mmol)，該溫度下攪拌10分鐘，然後升至室溫攪拌0.5小時。反應完畢，降至0
oC，向體系中加入碘甲(340mg,2.40mmol)並反應0.5小時。反應結束後，反應液加入乙酸乙酯(60mLX2)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到的粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0%-8%)純化得到6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(120mg,收率28.85%)。ES-API:[M+H]
+=226.1。
步驟七：6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(120mg,0.533mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入四氫鋰鋁溶液(1.0mL,1.0mmol,1M四氫呋喃溶液)。反應在0℃下攪拌1小時。加入水(0.03mL)淬滅反應，加入15%氫氧化鈉水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氫呋喃(10mL)，過濾。濾液濃縮，得到(6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(85mg,收率87%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=184.1。
步驟八：將(6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(85mg,0.464mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(37.25mg,0.931mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,0.233mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於40℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經自動快速色譜法(二氯甲烷：甲醇=15:1)在矽膠上純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((6-甲氧基-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(120mg,收率56.8%)。ES-API:[M+H]
+=907.1。
步驟九：將氟化銫(100.0mg,0.658mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((6-甲氧基-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(120mg,0.132mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80.0mg,收率80.5%)。ES-API:[M+H]
+=751.1。
步驟十：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(1.0mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80.0mg,0.107mmol)的乙腈(5.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-((6-methoxy-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z681,60.0mg,收率:86.54%)。ES-API:[M+H]
+=651.2。
實施例
73
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-
氯
-2-(
三氟甲基
)
苯基
)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z682)
步驟一：取2-氯-6-溴三氟甲基苯(778.35mg,3mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1523.64mg,6.000mmol)，醋酸鉀(735.00mg,7.500mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(219.51mg,0.300mmol)溶於1,4-二氧六環(5mL)，110℃攪拌2小時，減壓濃縮至乾，通過柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯=90/10)純化，得到2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(450mg,1.468mmol,收率48.94%)。
步驟二：取2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(127.19mg,0.415mmol)和第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(100mg,0.207mmol)溶於四氫呋喃(2mL)和水(0.5mL)，加入甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(15.10mg,0.021mmol)和磷酸鉀(132.12mg,0.622mmol)，加入完畢後，反應在65攝氏度條件下攪拌5個小時。反應完畢後，向反應液中加入水(15mL)並用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(45mg,0.072mmol,收率34.64%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=626.1。
步驟三：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(42mg,0.067mmol)溶於二氯甲烷(5mL)。室溫條件下，向上述溶液中加入間氯過氧苯甲酸(15.05mg,0.087mmol)。加入完畢後，反應在室溫條件下攪拌1個小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(5mL)並用二氯甲烷(10mLX3)萃取。有機相合併後先後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和氯化鈉(20mL)洗。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.062mmol,收率92.87%)。ES-API:[M+H]
+=642.0。
步驟四：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(40mg,0.062mmol,收率92.87%)溶於四氫呋喃(3mL)中並冷卻至0攝氏度。氮氣氛圍下，向上述溶液中加入氫化鈉(10.47mg,0.262mmol)並攪拌30分鐘。而後，向上述溶液中緩慢加入[(2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲醇(22.40mg,0.131mmol)並在0攝氏度條件下攪拌2個小時。向反應液中加入水(5mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mLX3)洗後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.033mmol,收率51.01%)。ES-API:[M+H]
+=749.0。
步驟五：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯溶於二氯甲烷加入三氟乙酸，室溫反應2小時，反應結束後，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z682,10mg,0.015mmol,收率76.92%)。ES-API:[M+H]
+=649.2。
實施例
74
合成
(7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-12-
基
)
氧基
)
甲基
)-6-
伸甲基六氫
-1H-
吡咯嗪
-1-
基
)
甲醇
(Z683)
步驟一：甲基三苯基溴化膦(18.34g,51.385mmol)溶解於四氫呋喃(220mL)中，冰水浴冷卻至0
oC,向反應液緩慢滴加第三丁醇鉀溶液(51.4mL,51.385mmol),滴加完畢後反應液緩慢升至室溫攪拌1小時。1-(第三丁基)2-乙基3-氧吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.0g,20.544mmol)的四氫呋喃溶液(220mL)加入到上述溶液中，反應混合物室溫攪拌3小時。LCMS檢測反應完全，反應液用乙酸乙酯萃取(200mLX2)，有機相用飽和氯化銨洗(60mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~10%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(2240mg,收率:43%)。ES-API:[M-55]
+=200.1。
步驟二：1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(670mg,2.624mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中，冰水浴冷卻至0
oC,向反應液緩慢加入硼烷的四氫呋喃溶液(13mL,13.121mmol,1M四氫呋喃溶液),然後反應液升至室溫攪拌3小時，LCMS檢測反應完全。向反應液中依次加入3M氫氧化鈉溶液(4mL)和雙氧水(3mL)，反應混合物室溫攪拌1小時。30mL水加入到上述溶液中，用二氯甲烷萃取(20mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品1-(第三丁基)2-乙基3-(羥甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(859mg)。ES-API:[M-55]
+=218.1。
步驟三：1-(第三丁基)2-乙基3-(羥甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(859mg,3.143mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中,向反應液依次加入咪唑(1070mg,15.714mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(710mg,4.714mmol)，反應混合物室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，向反應液加入二氯甲烷(30mL)稀釋，用水(10mLX2)和飽和食鹽水(15mL)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~4%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(553mg,收率:45%)。ES-API:[M-99]
+=288.2。
步驟四：氮氣保護下，1-(第三丁基)2-乙基3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(553mg,1.427mmol)溶解於無水四氫呋喃(20mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。將二異丙基胺基鋰(1.5mL,2.854mmol)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌1小時後，將3-氯-2-氯甲基丙烯(892mg,7.134mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時，然後緩慢升至室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~3%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(176mg,收率:26%)。ES-API:[M-55]
+=420.2。
步驟五：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-乙基3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(176mg,0.370mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾得到粗品2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-(羥甲基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(96mg)。ES-API:[M+H]
+=262.1。
步驟六：室溫下，將碳酸氫鈉(276mg,3.286mmol)和碘化鉀(11mg,0.066mmol)加入到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-(羥甲基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(86mg,0.329mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應，過濾、乙腈洗不溶物，濾液減壓濃縮得到粗品1-(羥甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(127mg)。ES-API:[M+H]
+=226.1。
步驟七：1-(羥甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(127mg,0.564mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，向反應液依次加入咪唑(192mg,2.819mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(110mg,0.733mmol)，反應混合物室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，向反應液加入二氯甲烷(30mL)稀釋，用水(10mLX2)和飽和食鹽水(15mL)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~4%)純化得到1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(20mg,收率:10%)。ES-API:[M+1]
+=340.3。
步驟八：氮氣保護下，1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(20mg,0.059mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中。將四氫鋁鋰(0.2mL,0.20mmol,1M四氫呋喃溶液)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，反應液加入十水硫酸鈉(2.0eq)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到粗品(1-(((第三丁基二甲基矽氧基)甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(17.5mg)。ES-API:[M+H]
+=298.2。
步驟九：將(1-(((第三丁基二甲基矽氧基)甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(17mg,0.058mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(2.3mg,0.058mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,0.029mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘然後加熱至35℃攪拌2小時，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(86mg)。ES-API:[M+H]
+=1021.4。
步驟十：將氟化銫(128mg,0.842mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(86mg,0.084mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(72mg)。ES-API:[M+H]
+=865.3。
步驟十一：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(72mg,0.083mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15mL-40-60-13min)純化得到類白色固體(7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-12-基)氧基)甲基)-6-伸甲基六氫-1H-吡咯嗪-1-基)甲醇((7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)methyl)-6-methylenehexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl)methanol)(Z683,6.73mg,三步收率:18%)。ES-API:[M+H]
+=651.3。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.11-8.06(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.46-7.39(m,1H),5.39-5.35(m,1H),5.03(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.33-4.07(m,4H),3.78-3.60(m,4H),3.47-3.35(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.05-2.03(m,1H),1.93-1.78(m,4H),1.57(t,J=8.5Hz,3H),1.18-1.16(m,3H),1.00-0.98(m,1H)。
實施例
75
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-
乙炔基異喹啉
-4-
基
)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z684)
步驟一：氮氣保護下，4-溴-5-氯異喹啉(900mg,3.7mmol)，六丁基二錫(4.3g,7.4mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(340mg,0.37mmol)、三環己基膦(208mg,0.02mmol)和無水氯化鋰(787mg,18.6mmol)溶解於二氧六環(5mL)中，反應混合物加熱至110℃攪拌16小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=30:1)得到5-氯-4-(三丁基甲錫烷基)異喹啉(800mg,收率:47.6%)。ES-API:[M+H]
+=454.1。
步驟二：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(290mg,0.6mmol)，5-氯-4-(三丁基甲錫烷基)異喹啉(681mg,1.5mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(44mg,0.06mmol)、 1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(75mg,0.12mmol)和碘化亞銅(34mg,0.18mmol)溶解於甲苯(10mL)中，反應混合物加熱至90℃攪拌16小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-氯異喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(240mg,收率:65%)。ES-API:[M+H]
+=609.1。
步驟三：氮氣保護下，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-氯異喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(190mg,0.3mmol)，三異丙基矽基乙炔(284mg,1.56mmol)，碳酸銫(203mg,0.6mmol)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(89mg,0.19mmol)和雙(乙腈)氯化鈀(II)(16mg,0.06mmol)溶解於乙腈(10mL)中，反應混合物加熱至85℃攪拌16小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(5-(三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(130mg,收率:55%)。ES-API:[M+H]
+=755.2。
步驟四：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(5-(三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(130mg,0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(36mg,0.21mmol)，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-2-(5-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(132.7mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=771.2。
步驟五：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(59mg,0.34mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(27mg,0.69mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-2-(5-(三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(132.7mg,0.17mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品用自動快速色譜法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(5-(三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,收率:26.6%)。ES-API:[M+H]
+=878.2。
步驟六：將氟化銫(69mg,0.46mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(5-(三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,0.046mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(32mg,收率:97%)。ES-API:[M+H]
+=722.2。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(32mg,0.044mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(5-ethynylisoquinolin-4-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z684,2mg,收率:7%)。ES-API:[M+H]
+=622.2。
實施例
76
合成
8-
乙炔基
-1-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
異喹啉
-3-
胺
(Z685)
步驟一：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(500mg,1.037mmol)，六正丁基二錫(1.046mL,2.074mmol)，三(二苄叉丙酮)二鈀(95.00mg,0.104mmol)，三環己基膦(58.19mg,0.207mmol)，氯化鋰(220mg,5.19mmol)和1,4-二氧六環(15mL)。反應在氮氣保護下，110度油浴中攪拌18小時。反應液濃縮後，殘留物通過快速矽膠柱(0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(三丁基錫)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(370mg,收率48%)。ES-API:[M+Na]
+=738.1。
步驟二：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-2-(三丁基錫)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(146mg,0.20mmol)，(1-溴-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)異喹啉-3-基)胺基甲酸二第三丁酯(80mg,0.13mmol),碘化亞銅(25mg,0.13mmol)，四三苯基膦鈀(23mg,0.02mmol)，無水氯化鋰(22mg,0.53mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(4mL)。反應在氮氣保護下，130度油浴中攪拌4小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(25mg,收率21%)。ES-API:[M+Na]
+=870.3。
步驟三：向圓底燒瓶中加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(25mg,0.029mmol)和二氯甲烷(3mL)。冷至0度，向反應液中加入間氯過氧苯甲酸(10mg,0.057mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到化合物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(25mg,粗品)。ES-API:[M+Na]
+=886.3。
步驟四：向圓底燒瓶中加入60%鈉氫(4mg,0.14mmol)和四氫呋喃(3mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(14mg,0.085mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液。室溫下反應10分鐘。反應液冷至零度，將(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(25mg,粗品)加到反應液中，於零度下反應0.5小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-3%甲醇/二氯甲烷)純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)異喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(15mg,收率53%)。ES-API:[M+H]
+=993.3。
步驟五：將氟化銫(23mg,0.15mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)異喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(15mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中。反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，向反應液中加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(30mL)，飽和食鹽水(30mLX2)洗。有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基異喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(12mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=837.1。
步驟六：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(0.5mL)緩慢加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基異喹啉-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸二第三丁酯(10mg,粗品)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾。粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)純化得到8-乙炔基-1-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)異喹啉-3-胺(8-ethynyl-1-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)isoquinolin-3-amine)(Z685,0.67mg,收率8%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=637.2。
實施例
77
合成
5-
乙炔基
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚
-2-
基
)
萘
-1-
胺
(Z686)
步驟一：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(120mg,0.249mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(164.22mg,0.299mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(18.13mg,0.025mmol)和磷酸鉀(158.55mg,0.747mmol)，加入完畢後，反應在65攝氏度條件下攪拌5個小時。反應完畢後，向反應液中加入水(15mL)並用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,0.150mmol,收率60.07%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=869.3。
步驟二：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(130mg,0.150mmol)溶於二氯甲烷(5mL)。室溫條件下，向上述溶液中加入間氯過氧苯甲酸(純度85%,91.10mg,0.449mmol)。加入完畢後，反應在室溫條件下攪拌1小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(5mL)，並用二氯甲烷(10mLX3)萃取。有機相合併後先後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和氯化鈉(20mL)洗。有機相經乾燥濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(120mg,0.133mmol,收率89.03%)。淺黃色固體。ES-API:[M+H]
+=901.0。
步驟三：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(26.60mg,0.155mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中並冷卻至0攝氏度。氮氣氛圍下，向上述溶液中加入氫化鈉(60%,12.43mg,0.311mmol)並攪拌30分鐘。而後，向上述溶液中緩慢加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(70mg,0.078mmol)並在0攝氏度條件下攪拌2個小時。向反應液中加入水(5mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mLX3)洗後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.030mmol,收率38.92%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=992.1。
步驟四：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.030mmol)，氟化銫(45.92mg,0.302mmol)和
N,
N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合溶液在室溫條件下攪拌2個小時。向反應液中加入水(10mL)並用乙酸乙酯(15mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(15mLX3)洗後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(18mg,0.022mmol,收率71.22%)，黃色油狀液體。ES-API:[M+H]
+=835.1。
步驟五：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,0.018mmol)溶於乙腈(2mL)，並冷卻至0攝氏度。向上述溶液中加入氯化氫的二氧六環溶液(4M,1mL)，反應在零攝氏度條件下攪拌2個小時。反應液濃縮後重新用二氯甲烷(3mL)溶解並用胺的甲醇溶液(7M)鹼化至鹼性(pH值為8)。所得溶液濃縮後，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-1-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-1-amine)(Z686,2.5mg,0.004mmol,收率20.82%)，棕色固體。ES-API:[M+H]
+=636.2。
實施例
78
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((2-(
嗎啉代甲基
)
烯丙基
)
氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z687)
步驟一：在室溫下，向嗎啡啉(1.0g,11.478mmol)的乙腈(50.0mL)溶液中依次加入第三丁基((2-(碘甲基)烯丙基)氧基)二甲基矽烷(3.58g,11.478mmol)和碳酸鉀(4.0g,28.94mmol)，室溫下攪拌3小時。反應完畢後，向反應液中加入飽和氯化銨(30mL)溶液，加入乙酸乙酯(200mL)飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析[石油醚：乙酸乙酯=100：0~50：50，(v/v)]純化得4-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)嗎啉(2.67g,收率85.8%)。ES-API:[M+H]
+=272.2。
步驟二：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(4.0mL,4M,16.0mmol)緩慢加入到4-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)嗎啉(700mg,2.578mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物加入到甲醇(50mL)中，再加入碳酸氫鈉(2.0g)，室溫攪拌1小時。過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到產物2-(嗎啉甲基)丙-2-烯-1-醇(0.4g,收率98%)。ES-API:[M+H]
+=158.2。
步驟三：將2-(嗎啉甲基)丙-2-烯-1-醇(180mg,1.145mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(90.8mg,2.27mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS6S9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲基壬萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(137.7mg,0.175mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於25℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-(嗎啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=881.2。
步驟四：將氟化銫(600.0mg,3.947mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((2-(嗎啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲萘酚[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(154.0mg,0.175mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(嗎啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=725.2。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2.0mL,4M,8.0mmol)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(嗎啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(127mg,0.175mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((2-(嗎啉代甲基)烯丙基)氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((2-(morpholinomethyl)allyl)oxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z687,60mg,收率:54.88%)。ES-API:[M+H]
+=625.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.10-8.05(m,2H),7.66-7.55(m,2H),7.45-7.38(m,1H),5.39-5.31(m,2H),5.20(s,1H),5.06-4.97(m,2H),4.56-4.49(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.79-3.48(m,7H),3.31-3.30(m,2H),3.20-3.10(m,3H),2.44(s,3H),2.08-2.04(m,1H),1.86-1.76(m,3H),1.59-1.55(m,3H)。
實施例
79
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟
-
萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-((6R)-
甲氧基
-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z688)
步驟一：甲基三苯基溴化膦(22.6g,63.3mmol)加入四氫呋喃(200mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，0℃條件下，向上述混合物中加入第三丁醇鉀四氫呋喃溶液(63mL,63mmol,1M)，加入完畢後，反應升至室溫攪拌1小時。1-(第三丁基)2-乙基3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.5g,25.3mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，在氮氣氛圍下，緩慢滴入上述反應液中。滴加完畢後，在室溫下繼續攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨(60mL)，乙酸乙酯(200mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(400mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-8%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.8g,10.9mmol,收率43.4%)，無色透明液體。ES-API:[M-55]
+=200.1。
步驟二：-70℃下，向1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.8g,10.9mmol)的乾燥四氫呋喃(20mL)溶液中加入雙三甲基矽基胺基鋰(22mL,1M,21.8mmol)，該溫度下攪拌1小時，向上述反應液中加入(
R)-2-(氯甲基)環氧乙烷(3.0g,32.7mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向溶液中加入飽和氯化銨(30mL)溶液，乙酸乙酯(200mLX3)萃取。飽和食鹽水(200mLX3)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱[二氯甲烷:甲醇=100:0~90:10,(v/v)]純化得到目標化合物1-(第三丁基)-2-乙基3-伸甲基-2-(((R)-環氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.4g,7.72mmol,收率70.8%)。ES-API:[M-55]
+=256.1。
步驟三：室溫下，向1-(第三丁基)-2-乙基3-伸甲基-2-(((R)-環氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.4g,7.72mmol)的乾燥乙腈(30mL)溶液中加入醋酸(3mL)和氯化鋰(3.2g,77.2mmol)，該溫度下攪拌12小時。反應完畢，向溶液中加入飽和氯化銨(20mL)，用乙酸乙酯(30mLX2)萃取，有機相合併、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到粗品目標化合物1-(第三丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-羥丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.8g,5.17mmol,收率67.0%)。ES-API:[M-99]
+=248.1。
步驟四：將1-(第三丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-羥丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(420mg,1.21mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，依次加入1,8-雙二甲胺基萘(906mg,4.23mmol)和三甲基氧鎓四氟硼(572mg,3.86mmol)，室溫攪拌16小時。反應完畢後，反應液加入二氯甲烷(30mLX2)稀釋，用水(10mLX2)和飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到的粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-30%)純化得到1-(第三丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(278mg,0.77mmol,收率63.6%)。ES-API:[M-99]
+=262.1。
步驟五：向1-(第三丁基)2-乙基2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(278mg,0.77mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入鹽酸二氧六環溶液(5mL,4M,20mmol)，室溫攪拌反應4小時，反應完畢，減壓旋乾溶劑得到2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(156mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=262.1。
步驟六：向2-((R)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(156mg,0.60mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸氫鈉(504mg,6.00mmol)，70℃下反應4小時。反應完畢後，冷卻到室溫，過濾，濾液減壓旋乾溶劑，得到的粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0%-10%)純化得到(6R)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(96mg,0.43mmol,以上兩步收率55.4%)。ES-API:[M+H]
+=226.1。
步驟七：(6R)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(96mg,0.43mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中緩慢滴入四氫鋰鋁溶液(2mL,2.00mmol,1M四氫呋喃溶液)，在0℃下攪拌2小時。反應完畢後，緩慢加入十水合硫酸鈉(1.3g,4.00mmol)，攪拌0.5小時後，加入硫酸鈉乾燥過濾。濾液濃縮，得到((6R)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(73mg,0.40mmol,收率92.8%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=184.1。
步驟八：將((6R)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(73mg,0.40mmol)溶解於無水四氫呋喃(4mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(48mg,1.20mmol)，冰浴下反應20分鐘，將(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(157mg,0.20mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，常溫攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(5mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經自動快速色譜法[(二氯甲烷：甲醇=0%-6%)流動相]在矽膠上純化得到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6R)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸第三丁酯(65mg,0.07mmol,收率35.9%)。ES-API:[M+H]
+=907.1。
步驟九：將氟化銫(106mg,0.70mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6R)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸第三丁酯(65mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(42mg,0.06mmol,收率80%)。ES-API:[M+H]
+=751.1。
步驟十：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3.0mL)緩慢加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(42mg,0.06mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R)-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R)-6-methoxy-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z688,22mg,0.03mmol,收率：56.4%)。ES-API:[M+H]
+=651.2。
實施例
80
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((6R)-6-
氟
-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z689)
和
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((6R)-6-
氟
-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z690)
步驟一：1-(第三丁基)2-乙基2-((R)-3-(第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯混合物(1.5g)經掌性拆分(分離柱：CHIRALPAKIG250mm*4.6mm*5um；流動相:異丙醇:正己烷=5:95；流速:1mL/min；柱溫:30℃)得到兩個非對映異構體。其中一個異構體化合物任意指定為1-(第三丁基)2-乙基(R)-2-((R)-3-(第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-D
,720mg,峰1,滯留時間=3.68min)，ES-API:[M+Na]
+=468.3。另一個異構體化合物任意指定為1-(第三丁基)2-乙基(S)-2-((R)-3-(第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-E,330mg,峰2,滯留時間=4.44min)，ES-API:[M+Na]
+=468.3。
步驟二：向1-(第三丁基)2-乙基(R)-2-((R)-3-(第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-D,700mg,1.57mmol)中加入氯化亞碸(10mL,137.86mmol)。反應在45度下攪拌24小時。向反應液中加入氯化亞碸(10mL,137.86mmol)。反應在65度下攪拌2天。將反應液濃縮。向殘餘物中加入二氯甲烷(5mL)，冷至0度。向其中加入三乙胺(0.22mL,1.57mmol)。反應在室溫下攪拌30分鐘。用水(50mL)淬滅反應。並用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化得到乙基(6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(200mg,收率58%)。ES-API:[M+H]
+=214.2。
步驟三：向乙基(6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(200mg,0.94mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液中滴加四氫鋁鋰/四氫呋喃溶液(1.8mL,1.8mmol)，在0℃下攪拌1小時。依次用3滴水和15%氫氧化鈉水溶液(0.1mL)淬滅。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗品((6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(120mg,收率74%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟四：向圓底燒瓶中加入鈉氫(71mg,1.77mmol)和四氫呋喃(10mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入((6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(91mg,0.53mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液。室溫下反應10分鐘。反應液冷至零度，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-12-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(380mg,0.44mmol)加到反應液中，於室溫下反應1小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(375mg,收率94%)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟五：將氟化銫(1g,6.58mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(490mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(30mL)，飽和食鹽水(30mLX2)洗。有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(300mg,收率74%)。ES-API:[M+H]
+=739.2。
步驟六：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(6mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(300mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷中。用二氯甲烷/甲醇(10：1,50mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aR)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R,7aR)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z689,230mg,收率88%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=639.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD):8.10-8.05(m,2H),7.80-7.38(m,3H),5.43-5.20(m,3H),4.60-4.40(m,3H),4.20-3.80(m,2H),3.68-3.50(m,4H),3.20-3.14(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.27-1.95(m,3H),1.90-1.77(m,6H),1.58-1.55(m,3H),0.90-0.85(m,1H)。
步驟一：向1-(第三丁基)2-乙基(S)-2-((R)-3-(第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-氟丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(INT-E,330mg,0.74mmol)中加入氯化亞碸(10mL,137.86mmol)。反應在45度下攪拌24小時。向反應液中加入氯化亞碸(10mL,137.86mmol)。反應在65度下攪拌2天。將反應液濃縮。向殘餘物中加入二氯甲烷(5mL)，冷至0度。用水(50mL)淬滅反應。並用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化得到乙基(6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(75mg,收率47%)。ES-API:[M+H]
+=214.2。
步驟二：向乙基(6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(75mg,0.37mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中滴加四氫鋁鋰/四氫呋喃溶液(0.75mL,0.75mmol)，在0℃下攪拌1小時。依次用3滴水和15%氫氧化鈉水溶液(0.1mL)淬滅。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮得到粗品((6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(45mg,收率69%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟三：向圓底燒瓶中加入60%鈉氫(16mg,0.41mmol)和四氫呋喃(6mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入((6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(26mg,0.15mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液。室溫下反應10分鐘。反應液冷至零度，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(80mg,0.1mmol)加到反應液中，於室溫下反應1小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(90mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟四：將氟化銫(300mg,1.97mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(90mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(30mL)，飽和食鹽水(30mLX2)洗。有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(70mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=739.2。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(70mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物以製備HPLC(碳酸氫銨法1)純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6R,7aS)-6-氟-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6R,7aS)-6-fluoro-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z690,10mg,收率16%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=639.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD):8.10-8.05(m,2H),7.80-7.38(m,3H),5.43-5.21(m,3H),4.52-4.32(m,3H),4.20-3.94(m,2H),3.68-3.50(m,4H),3.32-3.19(m,3H),2.27-2.05(m,3H),1.90-1.80(m,6H),1.58-1.55(m,3H)。
實施例
81
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
甲氧基
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z691)
步驟一：甲基(2R,4R)-4-羥基-1-{(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}四氫吡咯-2-羧酸酯(3g,12.231mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)中，冰水浴冷卻至0
oC,向反應液分批加入鈉氫(465mg,11.619mmol)，然後0
oC攪拌30分鐘。碘甲烷(1.5mL,24.462mmol)加入到上述溶液中，反應混合物緩慢升至室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~20%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基(2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1807mg,收率:57%)。ES-API:[M-55]
+=204.1。
步驟二：氮氣保護下，1-(第三丁基)2-甲基(2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1g,3.857mmol)溶解於30mL無水四氫呋喃，混合物置於乾冰-丙酮浴中。將二異丙基胺基鋰(3.9mL,7.713mmol)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌1小時後，將3-氯-2-氯甲基丙烯(2.410g,19.283mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時，然後緩慢升至室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~9.5%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(943mg,收率:70%)。ES-API:[M-55]
+=292.1。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(10mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(943mg,2.711mmol)的乙腈(5mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾得到粗品甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(671mg)。ES-API:[M+H]
+=248.2。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(1.138g,13.545mmol)和碘化鉀(90mg,0.542mmol)加入到甲基(4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(671mg,2.709mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應，過濾、乙腈洗不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物經自動快速色譜法(乙酸乙酯：石油醚=0~45%)在矽膠上純化得到粗品甲基(2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(613mg)。ES-API:[M+H]
+=212.2。
步驟五：氮氣保護下，甲基(2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(211mg,0.999mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中。將四氫鋁鋰(2mL,1.998mmol,1M四氫呋喃溶液)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，反應液加入十水硫酸鈉(2.0eq)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到粗品((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(162mg,收率:89%)。ES-API:[M+H]
+=184.1。
步驟六：將((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(56mg,0.305mmol)溶解於無水四氫呋喃(4mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(12mg,0.305mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(80mg,0.102mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(110mg)。ES-API:[M+H]
+=907.3。
步驟七：將氟化銫(184mg,1.213mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(110mg,0.121mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(91mg)。ES-API:[M+H]
+=751.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(91mg,0.121mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15mL-45-55-13min)純化得到類白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z691,18.51mg,三步收率:28%)。ES-API:[M+H]
+=651.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.11-8.05(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.46-7.39(m,1H),5.39(d,J=16.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.56-4.52(m,1H),4.39(t,J=12.5Hz,1H),4.29-4.25(dd,J1=3.5Hz,J2=12.5Hz,1H),4.09-4.07(m,2H),3.79-3.49(m,4H),3.29-3.15(m,7H),2.87-2.80(m,2H),2.49-2.46(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.87-1.76(m,3H),1.57(t,J=9.0Hz,3H)。
實施例
82
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2S)-2-
甲氧基
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z692)
步驟一：將1-(第三丁基)2-甲基(2R,4S)-4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3g,12.231mmol)溶解於乙腈(60mL)中。向上述溶液中加入碘甲烷(26.04g,183.464mmol)和氧化銀(14.17g,61.155mmol)。反應在室溫條件下攪拌17小時，LCMS檢測反應完全，反應液經過濾、濃縮得到粗品。粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~20%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基(2R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3g,11.570mmol,收率94.59%)。ES-API:[M-Boc+H]
+=159.1。
步驟二：氮氣保護下，1-(第三丁基)2-甲基(2R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1000mg,3.857mmol)溶解於無水四氫呋喃(30mL)，混合物置於乾冰-丙酮浴中。將二異丙基胺基鋰(3.9mL,7.713mmol)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌1小時後，將3-氯-2-氯甲基丙烯(2.410g,19.283mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液在-78
oC繼續攪拌1小時，然後緩慢升至室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(15mLX3)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~9.5%)純化得到1-(第三丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(500mg,1.437mmol,收率37.27%)。ES-API:[M-55]
+=292.1。
步驟三：室溫下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(500mg,1.437mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾得到粗品甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(408.49mg,1.437mmol,收率100.00%)。ES-API:[M+H]
+=248.2。
步驟四：室溫下，將碳酸氫鈉(482.55mg,5.744mmol)和碘化鉀(238.38mg,1.436mmol)加入到甲基(4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸酯(408mg,1.436mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應，過濾、乙腈洗不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物經快速矽膠柱(甲醇：二氯甲烷=0~3%)純化得到粗品甲基(2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(200mg,0.947mmol,收率65.93%)。ES-API:[M+H]
+=212.2。
步驟五：氮氣保護下，甲基(2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸鹽(150mg,0.710mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中。將四氫鋁鋰(2mL,1.998mmol,1M四氫呋喃溶液)緩慢滴加到上述溶液中，然後在此溫度下攪拌0.5小時後。LCMS檢測反應完全，反應液加入十水硫酸鈉(2.0eq)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到粗品((2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg,0.546mmol,收率76.86%)。ES-API:[M+H]
+=184.1。
步驟六：將((2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(34.19mg,0.187mmol)溶解於無水四氫呋喃(4mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(14.92mg,0.373mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(75mg,0.093mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.066mmol,收率70.90%)。ES-API:[M+H]
+=907.3。
步驟七：將氟化銫(100.46mg,0.661mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(60mg,0.066mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,0.053mmol,收率80.55%)。ES-API:[M+H]
+=751.3。
步驟八：冰水浴下，將氯化氫的二氧六環溶液(4M,5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-((2R)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,0.053mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在零攝氏度攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法1)純化得到白色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2S)-2-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2S)-2-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z692,15mg,0.023mmol,收率43.27%)。ES-API:[M+H]
+=651.2。
實施例
83
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-(
嗎啉代甲基
)
環丙基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z693)
步驟一：在0℃下，向1-(甲氧羰基)環丙烷-1-羧酸(2.88g,19.99mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入草醯氯(6.86mL,79.93mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)，然後該反應液在35℃下攪拌3小時。3小時後，減壓旋乾溶劑，在0℃下，加入二氯甲烷(80.0mL)、三乙胺(8.33mL,59.95mmol)和嗎啡啉(2.089g,23.98mmol)，室溫攪拌反應3小時。反應結束後，過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到粗品，用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0%-8%)純化得1-(嗎啉-4-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(2.0g,收率47%)，淡黃色黏稠液體。ES-API:[M+H]
+=214.1。
步驟二：向乾燥四氫呋喃(20.0mL)中加入1-(嗎啉-4-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(1.50g,7.01mmol)，冰水浴冷卻至0~5℃，滴加入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(14.0mL,1M,14.0mmol)。該溫度下反應1小時後依次加入水(0.3mL)和15%氫氧化鈉(0.3mL)溶液，加矽藻土過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(2.0g,收率60%)。ES-API:[M+H]
+=172.1。
步驟三：將(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(200mg,1.162mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(116.3mg,2.907mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(408mg,0.5188mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於25℃反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經自動快速色譜法(二氯甲烷：甲醇=15:1)在矽膠上純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,收率43%)。ES-API:[M+H]
+=895.3。
步驟四：將氟化銫(679.0mg,4.467mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(200mg,0.223mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(30mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160mg,收率96%)。ES-API:[M+H]
+=739.2。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(160mg,0.217mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z693,27mg,收率:19.52%)。ES-API:[M+H]+=639.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.10-8.05(m,2H),7.66-7.54(m,2H),7.42(q,
J=9.1Hz,1H),5.42-5.33(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.34-4.38(m,1H),4.094.07(m,1H),3.77-3.47(m,7H),3.21-3.15(m,1H),2.51-2.34(m,6H),2.07(m,1H),1.88-1.78(m,3H),1.59-1.55(m,3H),0.72-0.69(m,2H),0.52-0.46(m,2H)。
實施例
84
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((6S)-6-
甲氧基
-1-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z694)
步驟一：-70℃下，向1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(700mg,2.742mmol)的乾燥四氫呋喃(20.0mL)溶液中加入雙三甲基矽基胺基鋰(4.218mL,5.484mmol)，該溫度下攪拌1小時。1小時後，向上述反應液中加入右旋環氧氯丙烷(761.00mg,8.225mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢，向溶液中加入飽和氯化銨溶液(30mL)，乙酸乙酯(20mLX4)萃取。飽和食鹽水(20mLX3)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，粗品用快速矽膠柱[二氯甲烷:甲醇=100:0~90:10,(v/v)]純化得到目標化合物1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基-2-(((S)-環氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(400mg,1.285mmol,收率46.85%)。ES-API:[M-56+H]
+=255.9。
步驟二：室溫下，向1-(第三丁基)2-乙基3-伸甲基-2-(((S)-環氧乙烷-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(360mg,1.156mmol)的乾燥四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入醋酸(1mL,17.469mmol)和氯化鋰(1000mg,23.590mmol)，該溫度下攪拌12小時。反應完畢，加入飽和氯化銨(10mL)，用乙酸乙酯(20mLX2)萃取，有機相合併、無水硫酸鈉乾燥、過濾過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到目標化合物1-(第三丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-羥基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(150mg,0.431mmol,收率37.30%)。ES-API:[M-Boc+H]
+=248.2。
步驟三：取1-(第三丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-羥基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(280mg,1.058mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入[8-(二甲胺基)-1-萘基]二甲胺(792.44mg,3.703mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸(469.34mg,3.173mmol)，室溫反應過夜，反應完畢，向溶液中加入飽和氯化銨(10mL)溶液，二氯甲烷(20mLX4)萃取。飽和食鹽水(10mLX3)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱[二氯甲烷:甲醇=100:0~90:10,(v/v)]純化得到目標化合物1-(第三丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(180mg,0.646mmol,收率61.05%)。ES-API:[M-Boc+H]
+=262.1。
步驟四：將1-(第三丁基)2-乙基2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(100mg,0.276mmol)溶於乙腈(1mL)，加入鹽酸二氧六環(2mL,0.415mmol)，室溫反應1小時，反應液減壓濃縮得到2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(50mg,0.191mmol,收率69.12%)。
步驟五：向2-((S)-3-氯-2-甲氧基丙基)-3-伸甲基吡咯烷-2-甲酸乙酯(45mg,0.172mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入碳酸氫鈉(100mg,1.190mmol)，70℃下反應0.5小時。反應完畢後，冷卻到室溫，過濾，濾液減壓旋乾溶劑得到的粗品用快速矽膠柱(甲醇/二氯甲烷：0%-10%)純化得到(6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(35mg,0.155mmol,收率90.37%)。ES-API:[M+H]
+=226.1。
步驟六：(6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸乙酯(30mg,0.133mmol)溶於四氫呋喃(2mL)中，冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，向上述溶液中加入四氫鋰鋁溶液(0.399mL,0.399mmol)。反應在0℃下攪拌1小時。加入十水硫酸鈉(500mg)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到((6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(22mg,0.120mmol,收率90.16%)，無色透明液體。ES-API:[M+H]
+=184.1。
步驟七：將((6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(16.28mg,0.089mmol)溶解於無水四氫呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(1.07mg,0.044mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.044mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(5mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾濃縮、粗品經自動快速色譜法(二氯甲烷：甲醇=15:1)在矽膠上純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(32mg,0.035mmol,收率79.42%)。ES-API:[M+H]
+=907.3。
步驟八：將氟化銫(33.49mg,0.220mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(20mg,0.022mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,0.020mmol,收率90.81%)。ES-API:[M+H]
+=751.3。
步驟九：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(1.0mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(13mg,0.017mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((6S)-6-甲氧基-1-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((6S)-6-methoxy-1-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z694,5mg,0.008mmol,收率44.38%)。ES-API:[M+H]
+=651.3。
實施例
85
合成
((5R,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-5-
基
)
甲醇
(Z654)
步驟一：第三丁基(1R,2S,5S)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,3.301mmol)溶解於乙腈(20mL)中，室溫下向反應液依次加入碳酸鉀(685mg,4.952mmol)和苄基溴(0.589mL,4.952mmol)，反應液室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，向反應液加入水(30mL)淬滅反應反應,然後用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相合併用飽和食鹽水洗(20mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(四氫呋喃：石油醚=0~30%)純化得到第三丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,收率:91%)。ES-API:[M+H]
+=333.3。
步驟二：冰水浴下，第三丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,3.008mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中，向反應液依次加入戴斯-馬丁氧化劑(1.66g,3.910mmol),反應液0
oC攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，加入二氯甲烷(30mL)稀釋反應液，然後加入飽和亞硫酸鈉溶液(30mL)淬滅反應,有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(20mLX2)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-甲醯基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,收率:100.6%)。ES-API:[M+H]
+=331.1。
步驟三：氮氣保護下，-20
oC,向1,3-二硫烷(728mg,6.053mmol)的無水四氫呋喃(30mL)溶液中緩慢加入正丁基鋰(1.816mL,4.540mmol)，反應液在-20
oC攪拌0.5小時。然後乾冰丙酮浴冷卻反應液至-78
oC,向反應液緩慢加入第二丁基鋰(17.5mL,22.816mmol,1.3M己烷溶液),反應液-78
oC攪拌1小時。然後向反應液中加入第三丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-甲醯基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,3.026mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)，反應液緩慢升至室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，向反應液中依次加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相合併用飽和食鹽水洗(15mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(1R,2S,5S)-2-((R)-(1,3-二硫代-2-基)(羥基)甲基)-3-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1352mg)。ES-API:[M+H]
+=451.1。
步驟四：冰水浴下，第三丁基(1R,2S,5S)-2-((R)-(1,3-二硫代-2-基)(羥基)甲基)-3-苄基-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1352mg,3.000mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，0
oC向反應液加入鈉氫(240mg,6.000mmol)且在此溫度下攪拌10分鐘，然後加入苄基溴(0.714mL,6.000mmol)，反應液0
oC攪拌0.5小時，升至室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，向反應液加入30mL水淬滅反應,然後用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相合併用飽和食鹽水洗(20mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(四氫呋喃：石油醚=0~15%)純化得到第三丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-((R)-(苄氧基)(1,3-二硫代-2-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(974mg,收率:60%)。ES-API:[M+H]
+=541.1。
步驟五：-10
oC，向N-溴代丁二醯亞胺(3.087g,17.345mmol)的乙腈(16mL)和水(4mL)溶液中緩慢滴加第三丁基(1R,2S,5S)-3-苄基-2-((R)-(苄氧基)(1,3-二硫代-2-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(938mg,1.735mmol)的乙腈(10mL)溶液，反應液在-10
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，向反應液中依次加入飽和亞硫酸鈉溶液(30mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取(20mLX3)，有機相合併用飽和食鹽水洗(15mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-氧乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(781mg)。ES-API:[M+H]
+=451.2。
步驟六：氮氣保護冰水浴下,向第三丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-氧乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(766mg,1.7mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液(8.5mL,8.5mmol)，反應液在0
oC攪拌0.5小時,緩慢升至室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液冷卻至0
oC，向反應液中緩慢加入甲醇淬滅反應，室溫攪拌0.5小時後減壓濃縮反應液得到粗品第三丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-羥乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(768mg)。ES-API:[M+H]
+=453.3。
步驟七：冰水浴下，將N,N-二異丙基乙胺(0.162mL,0.928mmol)加入到第三丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-羥乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(210mg,0.464mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反應混合物0
oC攪拌0.5小時。向反應液中加入溴甲基甲基醚(0.057mL,0.696mmol)，反應液在0
oC繼續攪拌2.5小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(四氫呋喃：石油醚=0~10%)純化得到第三丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(185mg,收率:80%)。ES-API:[M+H]
+=497.4。
步驟八：氫氣保護下，向第三丁基(1S,2S,5R)-3-苄基-2-((R)-1-(苄基氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(61mg,0.123mmol)的2,2,2-三氟醚-1-醇(2mL)溶液依次加入催化量的冰醋酸和10%鈀炭(53mg)，反應混合物室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，經矽藻土過濾、減壓濃縮得到粗品第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羥基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(51mg)。ES-API:[M+H]
+=317.3。
步驟九：冰水浴下，第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-羥基-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(76mg,0.240mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，向反應液加入鈉氫(48mg,1.200mmol,60%分散在油中)，反應液0
oC攪拌30分鐘。然後在0
oC下向反應液中加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-醇(202mg,0.720mmol)，反應混合物緩慢升至60
oC攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，向反應液緩慢加入飽和氯化銨溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mLX3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-(7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(129mg,收率:96%)。ES-API:[M+H]
+=560.2。
步驟十：冰水浴下，將2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(162mg,0.425mmol)加入到第三丁基(1S,2S,5R)-2-((R)-1-(7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-2-(甲氧基甲氧基)乙基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119mg,0.212mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.15mL,0.850mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反應混合物0
oC攪拌0.5小時，升溫至室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=0~20%)純化得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a，6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(79mg,收率:69%)。ES-API:[M+H]
+=542.2。
步驟十一：氮氣保護下，第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(79mg,0.146mmol)，((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(132mg,0.292mmol)，磷酸鉀(93mg,0.438mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(16mg,0.022mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)和水(1mL)中，反應混合物在微波發生器中80
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(石油醚/乙酸乙酯=0~20%)，得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(79mg,收率:65%)。ES-API:[M+H]
+=832.3。
步驟十二：第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(79mg,0.095mmol)溶解於無水二氯甲烷(10mL)，將間氯過氧苯甲酸(16mg10mL0.143mmol)加入到上述溶液中，反應液室溫攪拌半小時後。LCMS檢測反應完全，向反應液加入二氯甲烷(15mL)稀釋，用飽和亞硫酸鈉溶液(15mL)淬滅，然後用碳酸氫鈉溶液(15mL)，飽和食鹽水(15mL)洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(81mg)。ES-API:[M+H]
+=848.3。
步驟十三：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg,0.190mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(11mg,0.285mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(81mg,0.095mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應，原料消失，絕大多數為水解產物。反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~10%)得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-羥基-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(70mg,收率:92%)。ES-API:[M+H]
+=802.3。
步驟十四：第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-羥基-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(70mg,0.087mmol)，碳酸銫(57mg,0.174mmol)和四氫呋喃(10mL)中加入卡特縮合劑(78mg,0.174mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。用水(20mL)淬滅。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(10mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(乙酸乙酯/石油醚=0~50%)得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-12-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(71mg,收率89%)。ES-API:[M+H]
+=919.4。
步驟十五：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(13mg,0.116mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(6mg,0.155mmol)，冰水浴下反應10分鐘，將第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-12-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(71mg,0.077mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應，原料消失，絕大多數為水解產物。反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化(甲醇/二氯甲烷=0~3%)得到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(23mg,收率:31%)。ES-API:[M+H]
+=955.4。
步驟十六：將氟化銫(37mg,0.241mmol)加入到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-(甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(23mg,0.024mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-((甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(19mg)。ES-API:[M+H]
+=799.3。
步驟十七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2mL)緩慢加入到第三丁基(5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-((甲氧基甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘基[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(19mg,0.024mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15mL-40-60-13min)純化得到類白色固體((5R,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-5-基)甲醇(((5R,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-5-yl)methanol)(Z654,6.65mg,收率:42%)。ES-API:[M+H]
+=655.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ8.12-8.07(m,2H),7.68-7.56(m,2H),7.47-7.40(m,1H),5.44-5.24(m,2H),5.02-5.00(m,2H),4.39(s,2H),4.36(d,J=3.0Hz,1H),4.27(d,J=13.0Hz,1H),4.07-4.02(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.80-3.53(m,4H),3.48-3.37(m,1H),3.21-3.11(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.21-2.02(m,2H),1.88-1.77(m,3H),1.37-1.24(m,2H)。
實施例
86
合成
(5S
，
5aS
，
6S
，
9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1S
，
7aS)-1-
甲氧基
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z695)
和
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1S,7aR)-1-
甲氧基
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z696)
步驟一：冰水浴下，將碳酸鉀(1.79g,12.9mmol)和碘甲烷(1.84g,12.9mmol)加入到(2S,3S)-1-(第三丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷-2-羧酸(1g,4.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙酸乙酯洗，濾液加入水(15mLX3)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到化合物1-(第三丁基)2-甲基(2S,3S)-3-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.01g,收率:94%)。ES-API:[M-100]
+=190.1。
步驟二：氮氣保護下，將氧化銀(9.45g,40.8mmol)和碘甲烷(5.79g,40.8mmol)加入到1-(第三丁基)2-甲基(2S,3S)-3-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.01g,4.08mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌48小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙酸乙酯洗，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=15:1)得到1-(第三丁基)2-甲基(2S,3S)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.01g,收率:95%)。ES-API:[M-100]
+=160.1。
步驟三：氮氣保護下，1-(第三丁基)2-甲基(2S,3S)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(900mg,3.47mmol)溶解於無水四氫呋喃(10mL)，降溫至-78℃，雙三甲基矽基胺基鋰溶液(6.9mL,6.9mmol,1M四氫呋喃溶液)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將第三丁基((2-(碘甲基)烯丙基)氧基)二甲基矽烷(2.17g,6.9mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液慢慢恢復至室溫，繼續攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到1-(第三丁基)2-甲基(3S)-2-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,收率:65%)。ES-API:[M-55]
+=388.2。
步驟四：室溫下，將氯化亞碸(15mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基(3S)-2-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,2.25mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，室溫攪拌過夜，LCMS檢測反應完全，濃縮反應液，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到(3S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(400mg,收率:71.6%)。ES-API:[M+H]
+=248.1。
步驟五：室溫下，將碳酸氫鈉(678mg,8.0mmol)和碘化鉀(26.8mg,0.164mmol)加入到(3S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(400mg,1.6mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，過濾，乙腈洗，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(二氯甲烷：甲醇=15:1)得到(1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(300mg,收率:88%)。ES-API:[M+H]
+=182.2。
步驟六：氮氣保護下，(1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(300mg,1.42mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(2.84mL,2.84mmol,1M四氫呋喃溶液)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(500mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到((1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(170mg,收率:65%)。ES-API:[M+H]
+=184.1。
步驟七：將((1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(48mg,0.26mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(21mg,0.52mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.13mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經自動快速色譜法((二氯甲烷：甲醇=15:1)流動相)在矽膠上純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(20mg,收率:17%)。ES-API:[M+H]
+=907.2。
步驟八：將氟化銫(34mg,0.22mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(20mg,0.022mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(16mg,收率:97%)。ES-API:[M+H]
+=751.2。
步驟九：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(16mg,0.021mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到兩個異構體化合物。其中一個異構體化合物任意指定為：(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S，7aS)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1S,7aS)-1-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene(Z695,1.2mg,收率8.8%,峰1,滯留時間：5.86min)。ES-API:[M+H]
+=651.2。另一個異構體化合物任意指定為(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1S,7aR)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1S,7aR)-1-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z696,0.8mg,收率5.9%,峰2,滯留時間：6.87min)。ES-API:[M+H]
+=651.2。
實施例
87
合成
5-(2,2-
二甲基環丙基
)-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-4-
甲基吡啶
-2-
胺
(Z697)
步驟一：1.0M二乙基鋅的正己烷溶液(22.0mL,22.0mmol)溶於二氯甲烷(22mL)在0℃下滴加三氟乙酸(1.67mL,21.97mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反應在0℃攪拌30分鐘後緩慢滴加二碘甲烷(1.84mL,21.97mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，反應0℃攪拌30分鐘後滴加2-甲基-1-丙烯基硼酸頻那醇酯(2g,11.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液用1M稀鹽酸溶液(20mL)淬滅，分離的有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-8%)得到目標產物2-(2,2-二甲基環丙基)硼酸頻那醇酯(1.9g,收率88.2%)，無色液體。ES-API:[M+H]
+=197.1。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ1.26-1.18(m,12H),1.15(s,3H),1.12(s,3H),0.63-0.51(m,2H),-0.28(dd,
J=9.2,6.8Hz,1H)。
步驟二：2-(2,2-二甲基環丙基)硼酸頻那醇酯(700mg,3.57mmol)溶於四氫呋喃(24mL)和水(6mL)加入高碘酸鈉(2.29g,10.71mmol)，反應在室溫下攪拌5分鐘後加入2M鹽酸(1.18mL,2.36mmol)，反應在室溫下攪拌12小時。反應液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取。有機相依次水(10mL)，飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標產物2-(2,2-二甲基環丙基)硼酸(340mg,收率83.6%)，不經純化直接用於下一步反應。
步驟三：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(400mg,0.44mmol)和2-(2,2-二甲基環丙基)硼酸(248mg,2.17mmol)的甲苯(10mL)和水(1mL)中加入磷酸鉀(277mg,1.31mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(63mg,0.087mmol)，置換氮氣3次後在90
oC下反應18小時。反應液加入乙酸乙酯(60mL)，用飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-40%)得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-(2,2-二甲基環丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(265mg,收率70.7%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=862.3。
步驟四：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-(2,2-二甲基環丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(240mg,0.28mmol)溶於二氯甲烷(15mL)在室溫下加入間氯過氧苯甲酸(74mg,0.36mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(50mL)，依次用飽和硫代硫酸鈉(15mL)，飽和碳酸氫鈉(15mL)，飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-(2,2-二甲基環丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(240mg,收率98.1%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=878.2。
步驟五：((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(140mg,0.82mmol)溶於四氫呋喃(8mL)在0℃下加入60%氫化鈉(38mg,0.96mmol)，反應在該溫度下攪拌30分鐘後滴加(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-(2,2-二甲基環丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(240mg,0.27mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)，反應該溫度下攪拌30分鐘。反應液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(20mL)，飽和食鹽水(30mL)洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用製備薄層色譜板純化(石油醚/四氫呋喃=3：2)得到目標產物(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯苄基乙氧基苄基)-胺基)-3-(2,2-二甲基環基環丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(95mg,收率35.3%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=985.3。
步驟六：((5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苯苄基乙氧基苄基)-胺基)-3-(2,2-二甲基環基環丙基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-氟-12-((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(80mg,0.081mmol)溶於三氟乙酸(4mL)，反應在50℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮至乾，加入二氯甲烷(5mL)和7.0M胺甲醇(5mL)，減壓濃縮。粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到目標產物5-(2,2-二甲基環丙基)-6-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-4-甲基吡啶-2-胺(5-(2,2-dimethylcyclopropyl)-6-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-4-methylpyridin-2-amine)(Z697,23mg,收率43.9%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=645.1。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ6.57(s,1H),5.44-5.23(m,2H),5.06-4.97(m,2H),4.59-4.47(m,1H),4.37(d,
J=10.0Hz,1H),4.28(d,
J=10.0Hz,1H),4.07(d,
J=8.4Hz,1H),3.74(d,
J=14.0Hz,1H),3.66(d,
J=5.6Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.16(d,
J=13.6Hz,1H),3.02-2.81(m,2H),2.58-2.43(m,2H),2.41-2.27(m,3H),2.21-1.99(m,2H),1.92-1.65(m,4H),1.57(d,
J=6.4Hz,3H),1.34-0.94(m,3H),0.66(s,3H),0.54-0.24(m,1H),-0.08--0.51(m,1H)。
實施例
88
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-12-(1-(3-
伸甲基吡咯烷
-1-
基
)
甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z698)
步驟一：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(13.64mL,54.57mmol)加入到3-伸甲基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(2g,10.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。反應液濃縮得到3-伸甲基吡咯烷鹽酸鹽(907mg,粗品)，不經純化直接用於下一步反應。
步驟二：將1-(甲氧羰基)環丙烷-1-羧酸(1.2g,8.33mmol)溶於二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.032mL)的混合液中。冷至零度，向反應液中加入草醯氯(2.82mL,33.30mmol)。反應液在35度下攪拌3.5小時。將反應液濃縮得到1-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(1.35g,粗品)，不經純化直接用於下一步。
步驟三：將3-伸甲基吡咯烷鹽酸鹽(900mg,粗品)，N,N-二異丙基乙胺(7.2mL,41.52mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷至零度。向其中滴加1-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(1.35g,粗品)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完畢，反應在室溫下攪拌1小時。用2M的鹽酸(30mL)淬滅反應。用二氯甲烷(30mLX2)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉，食鹽水洗。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到1-(3-伸甲基吡咯烷-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(1.7g,收率97%)。ES-API:[M+H]
+=210.1。
步驟四：在-20度下，向1-(3-伸甲基吡咯烷-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(800mg,3.82mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中滴加四氫鋁鋰/四氫呋喃溶液(7.65mL,7.65mmol)。滴加完，反應在在-10度下攪拌30分鐘。依次用15%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)淬滅。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮得到(1-(3-伸甲基吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲醇(430mg,收率67%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=168.1。
步驟五：向圓底燒瓶中加入60%氫化鈉(9.75mg,0.406mmol)和四氫呋喃(6mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入(1-(3-伸甲基吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲醇(25.47mg,0.152mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液。室溫下反應10分鐘。反應液冷至零度，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a，11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(80mg,0.1mmol)加到反應液中，於室溫下反應1小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(1-(3-伸甲基吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(80mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=891.3。
步驟六：將氟化銫(109.09mg,0.718mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(1-(3-伸甲基吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(80mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，向反應液中加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(30mL)，飽和食鹽水(30mLX2)洗。有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(3-伸甲基吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=735.3。
步驟七：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(3mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(1-(3-伸甲基吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,粗品)的乙腈(3mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾。殘餘物用製備HPLC(碳酸氫銨法1)純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(1-(3-伸甲基吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-((3-methylenepyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z698,10mg,收率19%)，ES-API:[M+H]
+=635.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD):8.10-8.05(m,2H),7.64-7.38(m,3H),5.39-5.36(m,1H),4.92-4.87(m,2H),4.54-4.34(m,3H),4.08-4.06(m,1H),3.76-3.46(m,3H),3.25-3.13(m,3H),2.90-2.40(m,6H),2.10-2.02(m,1H),1.82-1.76(m,3H),1.58-1.55(m,3H),0.71-0.55(m,4H)。
實施例
89
合成
5-
乙炔基
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-(((2R)-2-
氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z699)
步驟一：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.166mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸第三丁酯(91.24mg,0.166mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(12.09mg,0.017mmol)和磷酸鉀(105.70mg,0.498mmol)，加入完畢後，反應在65攝氏度條件下攪拌5個小時。反應完畢後，向反應液中加入水(15mL)並用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.092mmol,收率55.44%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=869.3。
步驟二：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.092mmol)溶於二氯甲烷(5mL)。室溫條件下，向上述溶液中加入間氯過氧苯甲酸(純度85%,56.06mg,0.276mmol)。加入完畢後，反應在室溫條件下攪拌1個小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(5mL),並用二氯甲烷(10mLX3)萃取。有機相合併後先後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和氯化鈉(20mL)洗。有機相經乾燥濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.089mmol,收率96.45%)。淺黃色固體。ES-API:[M+H]
+=901.0。
步驟三：將((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(30.40mg,0.178mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中並冷卻至0攝氏度。氮氣氛圍下，向上述溶液中加入氫化鈉(60%,14.20mg,0.355mmol)並攪拌30分鐘。而後，向上述溶液中緩慢加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.089mmol)並在0攝氏度條件下攪拌2個小時。向反應液中加入水(5mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mLX3)洗後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70%)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.050mmol,收率56.76%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=992.1。
步驟四：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.050mmol)，氟化銫(76.54mg,0.504mmol)和
N,
N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合溶液在室溫條件下攪拌2個小時。向反應液中加入水(10mL)並用乙酸乙酯(15mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(15mLX3)洗後，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.036mmol,收率71.22%)，黃色油狀液體。ES-API:[M+H]
+=835.1。
步驟五：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,0.036mmol)溶於甲醇(2mL)，並冷卻至0攝氏度。向上述溶液中加入氯化氫的二氧六環溶液(4M,1mL)，反應在0攝氏度條件下攪拌2個小時。反應液濃縮後重新用二氯甲烷(3mL)溶解並用胺的甲醇溶液(7M)鹼化至鹼性(pH值為8)。所得溶液濃縮後，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R)-2-氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-(((2R)-2-fluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z699,9mg,0.014mmol,收率39.45%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=636.2。
實施例
90
合成
5-
乙炔基
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-(
嗎啉甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z700)
步驟一：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(700mg,1.452mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸第三丁酯(700mg,1.274mmol)的四氫呋喃(30mL)和水(5mL)中加入磷酸鉀(1.23g,5.80mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(158mg,0.218mmol)，氮氣鼓泡並在80℃下油浴反應3小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-4%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(900mg,收率71.29%)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=869.2。
步驟二：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(800mg,0.920mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(206.5mg,1.197mmol)。室溫攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到粗品，將其通過矽膠柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(700mg,收率85.92%)，為白色固體。ES-API:[M+H]
+=885.3。
步驟三：0℃下，向含有(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(460mg,2.686mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(268.6mg,6.71mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(830mg,0.938mmol)四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應10分鐘，室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(900mg,收率96.73)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=993.2。
步驟四：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸酯(900mg,0.907mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中加入氟化銫(2.75g,18.14mmol)，室溫下攪拌反應0.5小時。反應完畢。用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取。有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(510mg,收率67.26%)，黃色油。ES-API:[M+H]
+=836.2。
步驟五：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(10.0mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(510mg,0.610mmol)的甲醇(15.0mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z700,73mg,收率:18.82%)。ES-API:[M+H]
+=636.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ7.65-7.69(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.13-7.00(m,2H),5.39-5.34(m,1H),4.51-4.42(m,2H),4.37-4.33(m,1H),4.06(d,
J=8.0Hz,1H),3.69-3.58(m,6H),3.14-3.19(m,1H),2.50-2.37(m,6H),2.07-2.04(m,1H),1.87-1.76(m,3H),1.58-1.54(m,3H),0.75-0.65(m,2H),0.53-0.45(m,2H)。
實施例
91
合成
(1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-
胺基
-8-
乙炔基萘
-1-
基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-12-
基
)
氧基
)
甲基
)
環丙基
)
甲醇
(Z701)
步驟一：將環丙烷-1,1-二基二甲醇(8mg,0.07mmol)溶解於無水四氫呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(14mg，0.34mmol)，冰浴下反應10分鐘，將(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(60mg,0.07mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液滴加到上述反應液中，常溫攪拌30分鐘，LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(5mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(5mLX2)，飽和食鹽水(5mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經自動快速色譜法[(二氯甲烷：甲醇=0%-6%)流動相]在矽膠上純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸第三丁酯(23mg,0.02mmol,收率35.6%)。ES-API:[M+H]
+=923.1。
步驟二：將氟化銫(34mg,0.20mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烷-14-羧酸第三丁酯(23mg,0.02mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入乙酸乙酯(5mL)稀釋，用水(5mLX2)，飽和食鹽水(5mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基))甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(13mg,0.02mmol，收率84.9%)。ES-API:[M+H]
+=767.1。
步驟三：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2.0mL)緩慢加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基))甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(13mg,0.02mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌4小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到(1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚-12-基)氧基)甲基)環丙基)甲醇((1-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(3-amino-8-ethynylnaphthalen-1-yl)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-12-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)methanol)(Z701,6.14mg,0.01mmol,收率：54.2%)。ES-API:[M+H]
+=567.1。
實施例
92
合成
4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-
二甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙炔萘
-2-
胺
(Z703)
步驟一：將(2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(25mg,0.151mmol)溶解於無水四氫呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(10.85mg,0.452mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.056mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(5mLX2)，飽和食鹽水(50mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=15:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(44mg,0.045mmol,收率78.98%)。ES-API:[M+H]
+=986.3。
步驟二：將氟化銫(33.49mg,0.220mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(35mg,0.035mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(28mg,0.034mmol,收率95.08%)。ES-API:[M+H]
+=830.2。
步驟三：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(1.0mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,6-二伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-甲酸酯(25mg,0.030mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法1)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到白色固體4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-二甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,6-dimethylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z703,8mg,0.013mmol,收率42.35%)。ES-API:[M+H]
+=630.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ7.67(t,
J=7.2Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.13-7.02(m,2H),5.51-5.27(m,1H),5.02(d,
J=6.8Hz,4H),4.53-4.47(m,1H)4.30(s,2H),4.06(d,
J=8.4Hz,1H),3.79-3.75(m,2H),3.67(d,
J=5.2Hz,1H),3.59(s,1H),3.37-3.33(m,2H),3.31-2.99(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.03-2.02(m,1H),1.94-1.69(m,3H),1.56(t,
J=6.8Hz,3H)。
實施例
93
合成
(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-
乙炔基
-7-
氟萘
-1-
基
)-1-
氟
-12-(((1R)-1-
甲氧基
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
(Z704)
步驟一：冰水浴下，將碳酸鉀(1.79g,12.9mmol)和碘甲烷(1.84g,12.9mmol)加入到(2R,3R)-1-(第三丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷-2-羧酸(1g,4.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，反應液過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液加入水(15mLX3)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到化合物1-(第三丁基)2-甲基(2R,3R)-3-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,收率:94%)。ES-API:[M-100]
+=190.1。
步驟二：氮氣保護下，1-(第三丁基)2-甲基(2R,3R)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解於無水四氫呋喃(20mL)，降溫至-78℃，二異丙基胺基鋰溶液(6.1mL,12.2mmol,2M四氫呋喃溶液)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌1小時，將第三丁基((2-(碘甲基)烯丙基)氧基)二甲基矽烷(2.55g,8.2mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液通過注射器緩慢加到上述溶液中，反應液慢慢恢復至室溫，繼續攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(50mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到1-(第三丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,收率:26%)。ES-API:[M-55]
+=330.3。
步驟三：氮氣保護下，將氧化銀(4.8g,20.9mmol)和碘甲烷(3.0g,20.9mmol)加入到1-(第三丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,1.1mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室溫攪拌48小時。LCMS檢測反應完全，反應液過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=15:1)得到1-(第三丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(340mg,收率:73%)。ES-API:[M-100]
+=344.2。
步驟四：室溫下，將氯化亞碸(15mL)緩慢加入到1-(第三丁基)2-甲基(3R)-2-(2-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(340mg,0.76mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，室溫攪拌過夜。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10:1)得到得到(3R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(189mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=248.2。
步驟五：室溫下，將碳酸氫鈉(320mg,3.8mmol)和碘化鉀(13mg,0.076mmol)加入到(3R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-羧酸甲酯(189mg,0.76mmol)的乙腈(5mL)溶液中，室溫攪拌1.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液過濾，乙腈洗滌，濾液減壓濃縮得到粗品(1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(161mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=212.2。
步驟六：氮氣保護下，(1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(161mg,0.76mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，混合物置於冰水浴中，四氫鋁鋰溶液(1.5mL,1.5mmol,1M四氫呋喃溶液)緩慢滴加到上述溶液中，在此溫度下攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，加入十水硫酸鈉(500mg)淬滅反應，室溫下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮得到((1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(129mg,收率:92%)。ES-API:[M+H]
+=184.1。
步驟七：將((1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(24mg,0.13mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(16mg,0.39mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(102mg,0.13mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=15:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(30mg,收率:26%)。ES-API:[M+H]
+=907.2。
步驟八：將氟化銫(50mg,0.33mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(30mg,0.033mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=751.2。
步驟九：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,0.033mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾,殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((1R)-1-甲氧基-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯((5S,5aS,6S,9R)-2-(8-ethynyl-7-fluoronaphthalen-1-yl)-1-fluoro-12-(((1R)-1-methoxy-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene)(Z704,3.3mg,收率:16%)。ES-API:[M+H]
+=651.2。
實施例
94
合成
5-
乙炔基
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-
甲氧基
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z705)
步驟一：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(80mg,0.092mmol)溶解於甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)，冰水浴下，加入間氯過氧苯甲酸(48mg,0.27mmol)，冰水浴下反應60分鐘，將甲醇鈉(2mg,0.02mmol)加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱層析純化(流動相，石油醚：乙酸乙酯=20:1)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(30mg,收率:38%)。ES-API:[M+H]
+=853.3。
步驟二：將氟化銫(53mg,0.35mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(30mg,0.035mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(24.5mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=697.1。
步驟三：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(24.5mg,0.035mmol)的甲醇(2mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-甲氧基-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-methoxy-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z705,3.4mg,收率:19%)。ES-API:[M+H]
+=497.2。
實施例
95
合成
4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-
二氟四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧基
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙炔基萘
-2-
胺
(Z706)
步驟一：將(2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(45mg,0.2542mmol)溶解於無水四氫呋喃(15mL)，冰水浴下加入氫化鈉(25.4mg,0.6356mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(112.0mg,0.127mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液滴加到上述反應液中，室溫反應30分鐘。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(80mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(60mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=998.3。
步驟二：將氟化銫(900mg,5.921mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(180mg,粗品)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(60mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=842.2。
步驟三：冰水浴下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(5mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(110mg,粗品)的乙腈(10.0mL)溶液中，反應混合物在0
oC攪拌0.5小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(甲酸法2)(色譜條件：15ml-35-85-13min)純化得到淡黃色固體4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine(Z706,3.06mg,5步總收率18.2%)。ES-API:[M+H]
+=642.2。
1HNMR(400MHz,CD
3OD)δ7.69-7.66(m,1H),7.41-7.25(m,2H),7.14-7.00(m,2H),5.43-5.40(m,1H),4.60-4.10(m,4H),3.82-3.72(m,2H),3.41-3.39(m,1H),3.25-2.84(m,4H),2.87-2.85(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.21-1.84(m,8H),1.59-1.56(m,3H)。
實施例
96
合成
5-
乙炔基
-3-
氟
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-(
嗎啉甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z707)
步驟一：將1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(354mg,1mmol)加入到第三丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸酯(550mg,1mmol)的乙腈(40mL)溶液中，反應液室溫攪拌8小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經快速矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=0~1%)得到淡黃色固體第三丁基(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸酯(148mg,收率:26%)。ES-API:[M+H]
+=568.3。
步驟二：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.166mmol)，(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸第三丁酯(90mg,0.159mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(12.09mg,0.017mmol)和磷酸鉀(105.70mg,0.498mmol)，加入完畢後，反應在65攝氏度條件下攪拌5個小時。反應完畢後，向反應液中加入水(15mL)並用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.039mmol,收率23.77%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=887.3。
步驟三：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.039mmol)溶於二氯甲烷(3mL)。室溫條件下，向上述溶液中加入間氯過氧苯甲酸(純度85%,24.03mg,0.118mmol)。加入完畢後，反應在室溫條件下攪拌1個小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(2mL)，並用二氯甲烷(3mLX3)萃取。有機相合併後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和飽和氯化鈉(10mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.038mmol,收率96.53%)。淺黃色固體。ES-API:[M+H]
+=919.3。
步驟四：將(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(3mg,0.018mmol)溶於四氫呋喃(1mL)中並冷卻至0攝氏度。氮氣氛圍下，向上述溶液中加入氫化鈉(60%,3.05mg,0.076mmol)並攪拌30分鐘。而後，向上述溶液中緩慢加入丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.038mmol)並在0攝氏度條件下攪拌2個小時。向反應液中加入水(2mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(5mLX3)萃取。有機相用飽和食鹽水(5mLX3)洗滌後，無水硫酸鈉乾燥並過濾濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=1010.3。
步驟五：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(30mg,粗品)，氟化銫(45.10mg,0.297mmol)和
N,
N-二甲基甲醯胺(1mL)的混合溶液在室溫條件下攪拌2個小時。向反應液中加入水(5mL)並用乙酸乙酯(5mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(10mLX3)洗滌後，無水硫酸鈉乾燥並過濾濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基-4-氟萘基-1-基)-1-氟代-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,粗品)，黃色油狀液體。ES-API:[M+H]
+=854.2。
步驟六：第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基-4-氟萘基-1-基)-1-氟代-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,粗品)溶於甲醇(1mL)，並冷卻至0攝氏度。向上述溶液中加入氯化氫的二氧六環溶液(4M,1mL)，反應在0攝氏度條件下攪拌2個小時。反應液濃縮後重新用二氯甲烷(2mL)溶解並用胺的甲醇溶液(7M)鹼化至pH=8。所得溶液濃縮後，粗品用製備HPLC(甲酸法1)得到5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-3-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z707,1.5mg,0.002mmol,二甲酸鹽,三步收率5%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=654.2。
實施例
97
合成
5-
乙炔基
-6-
氟
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-((1-(
羥甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
甲基壬萘酚
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
醇
(Z708)
步驟一：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(100mg,0.21mmol)和二氯甲烷(3mL)。冷至0度，向反應液中加入間氯過氧苯甲酸(54mg,0.31mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽
(98mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=498.2。
步驟二：向圓底燒瓶中加入60%鈉氫(33mg,1.38mmol)和四氫呋喃(6mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入環丙烷-1,1-二醯二甲醇(121mg,1.18mmol)的無水四氫呋喃(1mL)溶液。室溫下反應10分鐘。反應液冷至0度，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(98mg,粗品)加到反應液中，於室溫下反應0.5小時。向反應液加入水(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。殘餘物通過快速矽膠柱(0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,收率37%)。ES-API:[M+H]
+=536.2。
步驟三：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(40mg,0.075mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(76mg,0.15mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(5mg,0.007mmol)，磷酸鉀(47mg,0.22mmol)，四氫呋喃(3mL)和水(0.6mL)。在氮氣保護下，體系於80℃微波反應器中加熱40分鐘。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-50%)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(35mg,收率53%)。ES-API:[M+H]
+=886.2。
步驟四：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-(1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(35mg,0.039mmol)，氟化銫(60mg,0.39mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。反應在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相用飽和食鹽水(30mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,收率86%)。ES-API:[M+H]
+=730.2。
步驟五：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(25mg,0.034mmol)溶於乙腈(2mL)中。將溶液冷至0度，向其中加入4
M的氯化氫/二氧六環溶液(2mL,8mmol)。反應在5度下攪拌1小時。反應液在40度下濃縮乾，粗品用製備HPLC純化(碳酸氫銨法1)得到5-乙炔基-6-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲基壬萘酚[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-醇(5-ethynyl-6-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalene-2-yl)naphthalen-2-ol)(Z708,4mg,收率20%)。
1HNMR(400MHz,CD
3OD):7.85-7.80(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.22-7.11(m,1H),5.42-5.38(m,1H),4.57-4.52(m,1H),4.42(s,2H),4.11-4.08(m,1H),3.76-3.52(m,3H),3.22-3.12(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.95-1.81(m,3H),1.59-1.56(m,3H),1.40-1.25(m,2H),0.67-0.60(m,4H).ES-API:[M+H]
+=586.1。
實施例
98
合成
5-
乙炔基
-4-((5S,5aS,8R)-1-
氟
-5,8-
二甲基
-11-((1-(
嗎啉甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5,5a,6,7,8,9-
六氫
-4-
氧雜
-3,7,9a,10,12-
五氮雜苯并
[4,5]
環庚
[1,2,3-de]
萘
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z709)
步驟一：D-蘇胺酸甲酯鹽酸鹽(4.5g,26.53mmol)溶於甲醇(50mL)在0°C下加入苯甲醛(2.82g,26.53mmol)，反應在0°C攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌6小時。反應液冷卻到0°C，分批加入硼氫化鈉(1.5g,39.80mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液用飽和氯化銨溶液(30mL)和水(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。混合有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-20%)得到目標產物苄基-D-蘇胺酸甲酯(5.0g,收率84.4%)，無色液體。ES-API:[M+H]
+=224.0。
步驟二：N-(第三丁氧羰基)-D-丙胺酸(8.47g,44.79mmol)和N-甲基嗎啉(4.53g,44.79mmol)溶於四氫呋喃(80mL)，在0°C下滴加氯甲酸異丁酯(4.59g,33.59mmol)，反應緩慢升到室溫在室溫下攪拌1小時。反應液冷卻到0°C，加入苄基-D-蘇胺酸甲酯(5.0g,22.39mmol)和N-甲基嗎啉(3.40g,33.59mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，反應在室溫下攪拌48小時。反應液加入乙酸乙酯(200mL)，依次用1N稀鹽酸(100mL×2)，飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)，飽和食鹽水(60mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-30%)得到目標產物N-苄基-N-(第三丁氧羰基)-D-丙胺酸基)-D-蘇胺酸甲酯(2.3g,收率26.0%)，無色液體。ES-API:[M+H]
+=395.2。
步驟三：N-苄基-N-(第三丁氧羰基)-D-丙胺酸基)-D-蘇胺酸甲酯(2.3g,5.83mmol)溶於二氯甲烷(25mL)加入三氟乙酸(5mL)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(20mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，反應在室溫下攪拌1小時。反應液用二氯甲烷(50mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-70%)得到目標產物(3R，6R)-1-苄基-6-((S)-1-羥乙基)-3-甲基哌嗪-2,5-二酮(1.2g,收率78.5%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=263.1。
步驟四：(3R，6R)-1-苄基-6-((S)-1-羥乙基)-3-甲基哌嗪-2,5-二酮(850mg,3.24mmol)溶於乙二醇二甲醚(50mL)，在氮氣保護下0°C加入硼氫化鈉(1.23g,32.40mmol)，然後緩慢滴加三氟化硼乙醚(2.76g,19.44mmol)，反應液加熱回流4小時。反應液冷卻到0°C，緩慢加入甲醇(40mL)，然後滴加濃鹽酸(17mL)，反應液加熱回流70分鐘。反應液冷卻到0°C，用5M氫氧化鈉水溶液調pH至10，加入二氯甲烷(40mL)和二碳酸二第三丁酯(1.06g,4.86mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液用二氯甲烷(50mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-20%)得到目標產物(2R,5S)-4-苄基-5-((S)-1-羥乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(920mg,收率84.9%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=335.2。
步驟五：(2R,5S)-4-苄基-5-((S)-1-羥乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(500mg,1.50mmol)溶於甲醇(15mL)和7M胺甲醇溶液(1.5mL)，加入10%鈀碳(200mg)，反應在氫氣球下室溫攪拌18小時。反應液用矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液濃縮得到目標產物(2R,5S)-5-((S)-1-羥乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(365mg,收率100%)，無色液體。ES-API:[M+H]
+=245.1。
步驟六：(2R,5S)-5-((S)-1-羥乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(365mg,1.49mmol)溶於四氫呋喃(25mL)，在0°C加入60%氫化鈉(299mg,7.47mmol)，反應在0°C攪拌30分鐘後，加入5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(544mg,1.94mmol)，反應在室溫下攪拌18小時。反應液加入飽和氯化銨溶液(4mL)和水(10mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。混合有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到目標產物(2R,5S)-5-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(728mg,收率100%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=488.0。
步驟七：(2R,5S)-5-((S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(728mg,1.49mmol)和二異丙基乙胺(964mg,7.46mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，室溫下加入1-丙基磷酸酐50%乙酸乙酯溶液(2.85g,4.48mmol)，反應在室溫下攪拌3小時。反應液加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(20mL×2)，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-20%)得到目標產物(5S,5aS,8R)-2-氯-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(500mg,收率71.3%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=470.1。
步驟八：(5S,5aS,8R)-2-氯-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(100mg,0.21mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-5-(三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸第三丁酯(117mg,0.21mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)中加入磷酸鉀(136mg,0.64mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(12mg,0.017mmol)，置換氮氣3次後在80
oC下反應3小時。反應液加入乙酸乙酯(60mL)，用飽和食鹽水(30mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-25%)得到目標產物(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(80mg,收率43.9%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=857.2。
步驟九：(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(80mg,0.093mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，在室溫下加入間氯過氧苯甲酸(28mg,0.14mmol)，反應在室溫下攪拌1小時。反應液加入二氯甲烷(20mL)，依次用飽和硫代硫酸鈉(2mL)，飽和碳酸氫鈉(5mL)，飽和食鹽水(5mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標產物(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲基亞磺醯基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(80mg,收率98.2%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=873.3。
步驟十：1,1-環丙二甲醇(37mg,0.37mmol)溶於四氫呋喃(8mL)，在0℃下加入60%氫化鈉(11mg,0.28mmol)，反應在該溫度下攪拌30分鐘後滴加(5S,5aS,8R)-2-((3-(第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-(甲基亞磺醯基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(80mg,0.092mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)，反應該溫度下攪拌30分鐘。反應液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(10mL)，飽和食鹽水(15mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(四氫呋喃/石油醚：0-50%)得到目標產物(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-11-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二甲基-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(50mg,收率59.9%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=911.3。
步驟十一：(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-11-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5,8-二甲基-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(50mg,0.055mmol)和二異丙基乙胺(35mg,0.275mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，在0℃下滴加甲磺醯氯(19mg,0.165mmol)的四氫呋喃(0.5mL)，反應在該溫度下攪拌1小時後滴加嗎啉(96mg,1.10mmol)和碳酸鉀(61mg,0.44mmol)，反應在50℃攪拌24小時。反應液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(10mL)，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品用薄層層析純化(二氯甲烷/甲醇=25：1)得到目標產物(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(20mg,收率37.2%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=980.3。
步驟十二：(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧代-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(20mg,0.020mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，室溫下加入氟化銫(31mg,0.20mmol)，反應在室溫下攪拌30分鐘。反應液加入乙酸乙酯(25mL)，依次用水(5mL)，稀食鹽水(10mL×3)，飽和食鹽水(10mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標產物(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(15mg,收率89.2%)，淡黃色固體。ES-API:[M+H]
+=824.2。
步驟十三：(5S,5aS,8R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯(15mg,0.018mmol)溶於乙酸乙酯(1mL)，0℃下加入4M氯化氫1,4-二氧六環(2mL)，反應在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮。粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法1)得到目標產物5-乙炔基-4-((5S,5aS,8R)-1-氟-5,8-二甲基-11-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,8R)-1-fluoro-5,8-dimethyl-11-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5,5a,6,7,8,9-hexahydro-4-oxa-3,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z709,4mg,收率35.2%)，白色固體。ES-API:[M+H]
+=624.2。
實施例
99
合成
5-
乙炔基
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-12-((1-(((R)-3-
氟吡咯烷
-1-
基
)
甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
甲萘并
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z710)
步驟一：向1-(甲氧基羰基)環丙烷-1-羧酸(1.4g,9.713mmoL)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入草醯氯(3.288mL,38.854mmoL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.05mL)，在0°C下，35°C下攪拌反應3小時。濃縮反應物得到溶液。將殘餘物溶於二氯甲烷(50mL)中，並在0°C下加入三乙胺(6.750mL,48.565mmol)、(3R)-3-氟四氫吡咯(0.95g,10.685mmol)，室溫下攪拌反應3小時。過濾濃縮。殘餘物採用矽膠柱層析法純化(用甲醇在二氯甲烷中洗提=1：20)，得到(R)-1-(3-氟吡咯烷-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(650mg,3.020mmol,收率31.09%)。ES-API:[M+H]
+=216.1。
步驟二：在-20
oC下，向(R)-1-(3-氟吡咯烷-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(650mg,3.020mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入氫化鋰鋁(1.859mL,1.859mmoL,1M四氫呋喃溶液)。將反應物在-10°C下攪拌30分鐘。用15%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)淬滅，並通過矽藻土過濾。濾液用無水硫酸鈉乾燥並過濾濃縮，得到(R)-(1-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲醇(100mg,0.577mmol,收率62.12%)，為黃色油。ES-API:[M+H]
+=174.1。
步驟三：在冰水浴條件下，將(R)-(1-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲醇(100mg,0.577mmol)溶解到乾燥的四氫呋喃(5mL)，加入60%氫化鈉(12.88mg,0.322mmol)，氮氣保護，冰水浴下反應10分鐘，再加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(95mg,0.107mmol)，反應完畢，加入氯化銨水溶液(5mL)，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30mLx1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯=1/5)得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-乙基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(30mg,0.030mmol,收率28.2%)。ES-API:[M+H]
+=994.5。
步驟四：氟化銫(45.6mg,0.3mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-乙基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(30mg,0.030mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應完全，加入乙酸乙酯(20mL)，水(15mLX2)和飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(24.5mg,收率:98%)。ES-API:[M+H]
+=838.3。
步驟八：冰水浴下，將4M鹽酸/二氧六環溶液(2mL)緩慢加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(24.5mg,0.029mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中，室溫攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，粗品用製備HPLC(碳酸氫銨法2)得到淡黃色固體5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲萘并[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-12-((1-(((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z710,0.9mg,收率:4.9%)。ES-API:[M+H]
+=638.3。
實施例
100
合成
4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-
二氟
-6-
伸甲基四氫
-1H-
吡咯嗪
-7a(5H)-
基
)
甲氧基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙炔基萘
-2-
胺
(Z711)
步驟一：氮氣保護下，將(S)-1-第三丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1g,3.77mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-60℃，緩慢加入二異丙基胺基鋰(7.54mL,7.54mmol)，攪拌1小時。隨後將3-氯-2-氯甲基丙烯(0.71g,5.66mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到上述溶液中，緩慢回溫至室溫，攪拌2小時。反應結束後，用飽和氯化銨(10mL)溶液淬滅，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮並用快速矽膠柱(0-20%四氫呋喃/石油醚)純化，得到黃色油狀物1-(第三丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,收率34%)。ES-API:[M+H
+-56]=298.0。
步驟二：冰浴條件下，將化合物1-(第三丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(450mg,1.27mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)室溫攪拌1小時。反應結束後，反應液濃縮得到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(320mg,粗品)。ES-API:[M+H
+]=254.1。
步驟三：將化合物2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4,4-二氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(320mg,1.26mmol)溶於乙腈(10mL)，加入碳酸氫鈉(546mg,6.51mmol)和碘化鉀(22mg,0.13mmol)，室溫攪拌1小時。反應液加入到水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用快速矽膠柱(0-50%四氫呋喃/石油醚)純化，得到黃色油狀物2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(220mg,兩步收率78%)。ES-API[M+H
+]=218.1。
步驟四：冰浴條件下，將1M氫化鋁鋰四氫呋喃溶液(0.46mL,0.46mmol)加入到2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(100mg,0.46mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中，攪拌1小時。反應結束後，加入十水合硫酸鈉(2g)淬滅，攪拌10分鐘，過濾濃縮得到(2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(85mg,粗品)。ES-API:[M+H
+]=190.1。
步驟五：冰浴條件下，將(2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(72mg,0.38mmol)的四氫呋喃(1mL)加入到鈉氫(40g,1.00mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中，攪拌0.5小時。隨後加入(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(112mg,0.13mmol)的四氫呋喃(0.5mL)溶液，繼續攪拌0.5小時。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮並用快速矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油狀物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(60mg,收率47%)。ES-API[M+H
+]=1010.2。
步驟六：氮氣保護下，將化合物(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(70mg,0.07mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，加入氟化銫(105mg,0.69mmol)，室溫攪拌1小時。加入乙酸乙酯(10mL)，依次用飽和食鹽水(5mL)和水(5mL)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(59mg,粗品)。ES-API[M+H
+]=854.2。
步驟七：將(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(59mg,0.07mmol)溶於乙酸乙酯(1mL)，加入4M鹽酸-二氧六環(2mL)，室溫攪拌2小時。反應結束後，用飽和碳酸氫鈉淬滅中和至pH=8，二氯甲烷(4mLX3)萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮並用製備HPLC(碳酸氫銨1)純化，得到4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-二氟-6-伸甲基四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2,2-difluoro-6-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z711,11.95mg,收率26%)。ES-API[M+H
+]=654.3。
實施例
101
合成
4-(5S,5aS,6S,9R)-12-(1-(3,3-
二氟吡咯烷
-1-
基
)
甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
甲烷萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙炔基萘
-2-
胺
(Z712)
步驟一：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(45mg,0.05mmol)溶於丙酮(2mL)加入3,3-二氟吡咯烷鹽酸(19mg,0.14mmol)，碳酸鉀(37mg,0.27mmol)，碘化鈉(3mg,0.02mmol)，微波80℃反應1小時，反應結束後，加入乙酸乙酯(5mL)稀釋，水(5mLX2)洗，氯化鈉(5mLX2)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾、粗品經自動快速色譜法(二氯甲烷：甲醇=15:1)在矽膠上純化得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(15mg,0.01mmol,收率32.9%)。ES-API:[M/2+H]
+=507.1。
步驟二：將氟化銫(7mg,0.05mmol)加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(15mg,0.01mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LC-MS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(5mL)稀釋，用水(4mLX2)，飽和食鹽水(4mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(12mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=857.2。
步驟三：冰水浴下，將4M鹽酸-二氧六環溶液(2.0mL,4M,8.0mmol)緩慢加入到(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸第三丁酯(12mg,0.01mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌3小時。LC-MS檢測反應完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(甲酸法2)純化得到4-(5S,5aS,6S,9R)-12-(1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲烷萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z712,0.18mg,以上兩步收率:2.7%,甲酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=656.1。
實施例
102
合成
4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-
二氟氮雜環丁
-1-
基
)
甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-1-
氟
-5-
甲基
-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧雜
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-5-
乙炔萘
-2-
胺
(Z713)
步驟一：取第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-8-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(80mg,0.080mmol)溶於丙酮(1mL)，加入3,3-二氟三甲叉亞胺鹽酸鹽(74.37mg,0.719mmol)，碳酸鉀(44.10mg,0.320mmol)，碘化鉀(53.05mg,0.320mmol)，微波80度反應1小時，反應結束後，加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，水(10mL)洗，氯化鈉(10mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾、粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=15:1)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(50mg,0.050mmol,收率62.69%)。ES-API:[M+H]
+=998.4。
步驟二：將氟化銫(33.49mg,0.220mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽)乙炔基)萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(35mg,0.035mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水(10mLX2)，飽和食鹽水(10mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(28mg,0.033mmol,收率94.86%)。ES-API:[M+H]
+=842.3。
步驟三：冰水浴下，將三氟乙酸(1.0mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-12-((1-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(25mg,0.030mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(甲酸法2)純化得到白色固體4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-5-乙炔萘-2-胺(4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-difluoroazetidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)-1-fluoro-5-methyl-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-5-ethynylnaphthalen-2-amine)(Z713,1.7mg,0.002mmol,收率20.81%,甲酸鹽)。ES-API:[M+H]
+=642.2。
實施例
103
合成
5-
乙炔基
-1-
氟
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-(
嗎啉甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z714)
步驟一：將1,1-環丙烷二甲醇(220mg,0.25mmol)溶解於無水四氫呋喃(5mL)，冰水浴下，加入氫化鈉(40mg,1.0mmol)，冰水浴下反應30分鐘，將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(127mg,1.2mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液滴加到上述反應液中，於室溫反應30分鐘，LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品經自動快速色譜法((二氯甲烷：甲醇=15:1)流動相)在矽膠上純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(180mg,收率:78%)。ES-API:[M+H]
+=923.3。
步驟二：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(180mg,0.19mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入無水N,N-二異丙基乙胺(76mg,0.6mmol)和甲磺酸酐(102mg,0.6mmol)，反應混合物室溫攪拌2小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(180mg,收率:92%)。ES-API:[M+H]
+=1001.3。
步驟三：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.06mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碳酸鉀(83mg,0.6mmol)和N-甲基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(89mg,0.6mmol)，反應混合物50℃攪拌過夜。反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品經製備薄層層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化得到化合物第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,收率:24%)。ES-API:[M+H]
+=1018.2。
步驟四：將氟化銫(46mg,0.30mmol)加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(15mg,0.015mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mLX2)，飽和食鹽水(15mLX3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(13mg,收率:100%)。ES-API:[M+H]
+=862.3。
步驟五：冰水浴下，將三氟乙酸(2mL)緩慢加入到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-((3-(第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(13mg,0.015mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺(5-ethynyl-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-((methyl(2,2,2-trifluoroethyl)amino)methyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine)(Z714,0.7mg,收率:7%)。ES-API:[M+H]
+=662.2。
實施例
104
合成
5-
乙炔基
-1-
氟
-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-(
嗎啉甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)
萘
-2-
胺
(Z715)
步驟一：向圓底燒瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶(9.75mL,57.76mmol)和四氫呋喃(70mL)。氮氣保護下，將反應液冷至-78度，向其中滴加正丁基鋰的正己烷溶液(23.10mL,57.76mmol)。滴加完畢，反應在-78度攪拌30分鐘。1-溴-4-氟萘(10g,44.433mmol)的四氫呋喃(70mL)溶液滴加到上述反應液中，在-78度攪拌1小時。將乾冰(二氧化碳固體，19.55g,444.326mmol)分批加到反應液中。反應在-78度繼續攪拌1小時。反應液升至0度，以水淬滅，用6M的鹽酸調pH值到5。有大量白色固體析出。將固體過濾。用水洗滌濾餅。收集濾餅，真空乾燥得到4-溴-1-氟-2-萘甲酸(9g,收率75%)。
步驟二：向圓底燒瓶中加入4-溴-1-氟-2-萘甲酸(7.5g，27.87mmol)，三乙胺(7.75mL,55.75mmol)，第三丁醇(60mL)和甲苯(10mL)。向上述反應液中加入疊氮磷酸二苯酯(9mL,41.81mmol)。在氮氣保護下，反應在90度下攪拌4小時。將反應液濃縮。殘留物用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-5%)得到第三丁基(4-溴-1-氟萘-2-基)胺基甲酸酯(7.3g,收率77%)。ES-API:[M+H-56]
+=284.0。
步驟三：向圓底燒瓶中加入第三丁基(4-溴-1-氟萘-2-基)胺基甲酸酯(7.5g,22.05mmol)，氫氧化鉀(4.95g,88.19mmol)，三(二亞苄基丙酮)鈀(1g,1.10mmol)，2-二-第三丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.4g,3.31mmol)，1,4-二氧六環(60mL)和水(50mL)。反應液換三次氮氣。反應在氮氣球保護下，於100度油浴中攪拌5小時。用水淬滅反應液，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-15%)得到第三丁基(1-氟-4-羥基萘-2-基)胺基甲酸酯(4.5g,收率73%)。ES-API:[M+H-56]
+=222.1。
步驟四：向圓底燒瓶中加入第三丁基(1-氟-4-羥基萘-2-基)胺基甲酸酯(4.5g,16.22mmol)，(溴炔基)三異丙基矽烷(5.51g,21.09mmol)，乙酸鉀(3.18g,32.45mmol)，二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(II)(795mg,1.30mmol)和1,4-二氧六環(60mL)。反應在氮氣球保護下，於100度油浴中攪拌5小時。反應液過濾。濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-2%)得到第三丁基(1-氟-4-羥基-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸酯(5g,收率67%)。ES-API:[M+H]
+=458.2。
步驟五：在氮氣保護，向圓底燒瓶中加入第三丁基(1-氟-4-羥基-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸酯(5g,10.92mmol)，N,N-二異丙基乙胺(4.76mL,27.31mmol)和二氯甲烷(60mL)。將反應液冷至-40度，向其中緩慢滴加三氟甲烷磺酸酐(2.76mL,16.39mmol)。反應在-40度下攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應。用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾。濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-5%)得到3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸鹽(5.5g,收率85%)。ES-API:[M+Na]
+=612.0。
步驟六：向封管中加入3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸鹽(1g,1.70mmol)，聯硼酸頻那醇酯(861mg,3.39mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(99mg,0.13mmol)，乙酸鉀(499mg,5.09mmol)和1,4-二氧六環(12mL)。將反應液吹氮氣2分鐘。反應置於微波反應器中，115度條件下攪拌4小時。用水淬滅反應。用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾。濾液濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-3%)得到第三丁基(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸酯(260mg,收率27%)。ES-API:[M+H]
+=568.3。
步驟七：向圓底燒瓶中加入第三丁基(1-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)胺基甲酸酯(212mg,0.37mmol)，第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(120mg,0.25mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(18mg,0.025mmol)，磷酸鉀(158mg,0.75mmol)，1,4-二氧六環(4mL)和水(0.8mL)。在氮氣保護下，體系於75℃微波反應器中加熱2小時。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗品用快速矽膠柱純化(乙酸乙酯/石油醚：0-30%)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(210mg,收率95%)。ES-API:[M+H]
+=887.2。
步驟八：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(210mg,0.23mmol)和二氯甲烷(6mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入間氯過氧苯甲酸(53mg,0.31mmol)。反應在室溫攪拌0.5小時。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相乾燥後濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(180mg,收率84%)。ES-API:[M+H]
+=903.2。
步驟九：向圓底燒瓶中加入鈉氫(32mg,0.80mmol)和四氫呋喃(8mL)。將之冷至0度，向上述反應液中加入(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(68mg,0.40mmol)溶解於無水四氫呋喃(1mL)。室溫下反應5分鐘。將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞碸基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(180mg,0.20mmol)加到上述反應液中，於0℃反應30分鐘，LCMS檢測反應已經完全，向反應液加入用飽和氯化銨溶液(30mL)。用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮。粗品用快速矽膠柱純化(二氯甲烷/甲醇：0-10%)得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,收率30%)。ES-API:[M+H]
+=1010.2。
步驟十：向圓底燒瓶中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(60mg,0.06mmol)，氟化銫(89mg,0.59mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(3mL)。反應在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有機相用飽和食鹽水(30mLX2)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,粗品)。ES-API:[M+H]
+=854.2。
步驟十一：將第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-乙炔基-4-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸鹽(50mg,粗品)溶於乙酸乙酯(1.5mL)中。將溶液冷至零度，向其中加入4
M的氯化氫/二氧六環溶液(1.5mL,6mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。反應液在40度下濃縮乾，粗品用製備HPLC純化(碳酸氫銨法2)得到5-乙炔基-1-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)萘-2-胺5-ethynyl-1-fluoro-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)naphthalen-2-amine(Z715,12mg,收率31%)。ES-API:[M+H]
+=654.2。
實施例
105
合成
2-
環丙基
-5-(5S,5aS,6S,9R)-1-
氟
-5-
甲基
-12-((1-(
嗎啉甲基
)
環丙基
)
甲氧基
)-5a,6,7,8,9,10-
六氫
-5H-4-
氧代
-3,10a,11,13,14-
五氮雜
-6,9-
伸甲基萘
[1,8-ab]
庚烯
-2-
基
)-3,6-
二甲基苯胺
(Z716)
步驟一：室溫下，向氫氧化鈉(2M,20mL)溶液中依次加入3-溴-2,5-二甲基苯胺(1.0g,4.998mmol)和二碳酸二第三丁酯(1.42g,6.497mmol)，100℃條件下反應1小時。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(80mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(3-溴-2,5-二甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.40g,收率93.31%)。ES-API:[M-55+H]
+=245.9。
步驟二：向N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中加入(3-溴-2,5-二甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.9g,2.998mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.52g,5.996mmol)、醋酸鉀(1.173g,11.99mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.323g,0.45mmol)，置換氮氣4次後在80
oC下反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(80mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(490mg,收率47%)。ES-API:[M-55+H]
+=292.2。
步驟三：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(2-甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧基-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(350mg,0.726mmol)和(2,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.490g,1.411mmol)的四氫呋喃(30mL)和水(3mL)中加入磷酸鉀(0.616g,2.90mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(79.3mg,0.109mmol)，氮氣鼓泡並在80℃下油浴反應3小時。反應完畢，乙酸乙酯(30mLX2)和飽和食鹽水(30mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-4%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(570mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=667.2。
步驟四：在0℃下，向二氯甲烷(20mL)中加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(483.0mg,0.726mmol)，然後加入N-溴代丁二醯亞胺(168.0mg,0.944mmol)，在此溫度下反應0.5小時。反應完畢，乙酸乙酯(100mLX2)和飽和食鹽水(100mL)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-溴-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,收率74.0%)。ES-API:[M+H]
+=745.1。
步驟五：向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(4-溴-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(400mg,0.536mmol)和環丙基硼酸(230.0mg,2.68mmol)的甲苯(50mL)和水(5mL)中加入磷酸鉀(455.4mg,2.146mmol)，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(66.06mg,0.161mmol)和醋酸鈀(24.04mg,0.107mmol)，氮氣鼓泡並在105℃下油浴反應2小時。反應完畢，乙酸乙酯(200mLX2)和飽和食鹽水(100mLX4)萃取。合併乙酸乙酯相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-70%乙酸乙酯/石油醚)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(520mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=707.2。
步驟六：在0
oC下，向第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(379.0mg,0.537mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(188.3mg,1.09mmol))。冰水浴下攪拌1小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅並用二氯甲烷(100mLX2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾濃縮得到粗品，將其通過矽膠柱層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，為白色固體。ES-API:[M+H]
+=723.3。
步驟七：0℃下，向含有(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇(100mg,0.5850mmol)的四氫呋喃(10.0mL)溶液中加入氫化鈉(70.0mg,1.754mmol)，該溫度下攪拌10分鐘後，再加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基亞磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(390mg,粗品)，四氫呋喃溶液(5mL)。0℃下攪拌反應10分鐘，室溫下攪拌0.5小時。反應結束後，用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品經矽膠柱層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化得到第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，黃色固體。ES-API:[M+H]
+=830.3。
步驟八：冰水浴下，向二氯甲烷(10.0mL)中緩慢加入第三丁基(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-2,5-二甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-14-羧酸酯(150mg,粗品)，最後加入鹽酸的二氧六環溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)反應混合物在室溫下攪拌1.0小時。LCMS檢測反應已經完全，反應液減壓濃縮至乾，殘留物用製備HPLC(碳酸氫銨法2)純化得到白色固體2-環丙基-5-(5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧代-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-伸甲基萘[1,8-ab]庚烯-2-基)-3,6-二甲基苯胺(2-cyclopropyl-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-fluoro-5-methyl-12-((1-(morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)-5a,6,7,8,9,10-hexahydro-5H-4-oxa-3,10a,11,13,14-pentaaza-6,9-methanonaphtho[1,8-ab]heptalen-2-yl)-3,6-dimethylaniline)(Z716,3.0mg,收率:0.8%)。ES-API:[M+H]
+=630.4。
表B或表C化合物分別參照以上實施例的製備方法通過更改部分原料制得。
表B
| 結構和編號 | MS [M+H] + | 結構和編號 | MS [M+H] + | 結構和編號 | MS [M+H] + |
| | 555.3 | | 555.3 | | 571.3 |
| | 620.3 | | 620.3 | | 620.3 |
| | 634.3 | | 626.3 | | 644.3 |
| | 608.3 | | 608.3 | | 634.3 |
| | 634.3 | | 620.3 | | 620.3 |
| | 622.2 | | 604.3 | | 626.3 |
| | 626.3 | | 626.3 | | 608.3 |
| | 620.3 | | 620.3 | | 620.3 |
| | 634.3 | | 626.3 | | 644.3 |
| | 608.3 | | 608.3 | | 634.3 |
| | 634.3 | | 620.3 | | 620.3 |
| | 638.2 | | 642.3 | | 642.3 |
| | 642.3 | | 624.3 | | 636.3 |
| | 636.3 | | 636.3 | | 650.3 |
| | 642.3 | | 660.3 | | 624.4 |
| | 624.4 | | 650.2 | | 650.3 |
| | 636.3 | | 636.3 | | 600.3 |
| | 586.3 | | 602.3 | | 604.3 |
| | 604.3 | | 604.3 | | 604.3 |
| | 598.3 | | 612.3 | | 618.3 |
| | 636.3 | | 618.3 | | 616.2 |
| | 602.2 | | 618.2 | | 620.2 |
| | 620.2 | | 620.2 | | 620.2 |
| | 614.2 | | 628.2 | | 634.2 |
| | 652.2 | | 634.2 | | 623.3 |
| | 619.3 | | 629.2 | | 647.2 |
| | 637.3 | | 629.3 | | 625.3 |
| | 635.2 | | 653.2 | | 643.3 |
| | 666.3 | | 662.3 | | 672.2 |
| | 690.2 | | 680.2 | | 672.3 |
| | 668.3 | | 678.2 | | 696.2 |
| | 686.3 | | 632.3 | | 628.2 |
| | 638.2 | | 656.2 | | 646.2 |
| | 638.3 | | 634.2 | | 644.2 |
| | 662.2 | | 652.2 | | 616.3 |
| | 612.3 | | 622.2 | | 640.2 |
| | 630.2 | | 622.3 | | 618.3 |
| | 628.2 | | 646.2 | | 636.3 |
表C
| 結構和編號 | MS [M+H] + | 結構和編號 | MS [M+H] + | 結構和編號 | MS [M+H] + |
| | 597.3 | | 603.3 | | 603.3 |
| | 603.3 | | 617.3 | | 609.3 |
| | 627.3 | | 591.3 | | 591.3 |
| | 617.3 | | 617.3 | | 603.3 |
| | 603.3 | | 605.2 | | 587.3 |
| | 609.3 | | 609.3 | | 609.3 |
| | 591.3 | | 538.3 | | 556.3 |
| | 621.3 | | 621.3 | | 621.3 |
| | 635.3 | | 637.3 | | 645.3 |
| | 609.3 | | 609.3 | | 635.3 |
| | 635.3 | | 621.3 | | 621.3 |
| | 623.2 | | 605.2 | | 627.3 |
| | 627.3 | | 627.3 | | 609.3 |
| | 525.3 | | 538.3 | | 440.2 |
| | 526.3 | | 527.3 | | 578.3 |
| | 553.3 | | 597.3 | | 623.3 |
| | 611.3 | | 611.3 | | 566.3 |
| | 595.3 | | 579.3 | | 553.3 |
| | 571.3 | | 543.2 | | 556.3 |
| | 458.2 | | 544.3 | | 545.3 |
| | 596.3 | | 571.3 | | 615.3 |
| | 641.3 | | 629.3 | | 629.3 |
| | 584.3 | | 613.3 | | 597.3 |
| | 571.3 | | 589.3 | | 635.1 |
| | 611.3 | | 651.3 | | 655.3 |
| | 645.3 | | 611.3 | | 597.3 |
| | 613.3 | | 615.3 | | 615.3 |
| | 615.3 | | 615.3 | | 609.3 |
| | 623.3 | | 629.3 | | 647.3 |
| | 629.3 | | 593.3 | | 579.3 |
| | 595.3 | | 597.3 | | 597.3 |
| | 597.3 | | 597.3 | | 591.3 |
| | 605.3 | | 611.3 | | 629.3 |
| | 611.3 | | 601.3 | | 587.3 |
| | 603.3 | | 605.2 | | 605.2 |
| | 605.2 | | 605.2 | | 599.3 |
| | 613.3 | | 619.3 | | 637.3 |
| | 619.3 | | 599.3 | | 605.2 |
| | 623.2 | | 613.3 | | 605.3 |
| | 601.3 | | 611.2 | | 629.2 |
| | 619.3 | | 613.3 | | 609.3 |
| | 619.2 | | 637.2 | | 627.3 |
| | 619.3 | | 615.3 | | 625.2 |
| | 643.2 | | 633.3 | | 624.3 |
| | 620.3 | | 630.2 | | 648.2 |
| | 638.2 | | 630.3 | | 626.3 |
| | 636.2 | | 654.2 | | 644.3 |
| | 597.3 | | 615.3 | | 611.2 |
| | 629.2 | | 617.2 | | 635.2 |
| | 631.3 | | 627.2 | | 645.2 |
| | 633.2 | | 651.2 | | 609.3 |
| | 615.3 | | 653.3 | | 653.3 |
| | 651.3 | | 625.3 | | 631.3 |
| | 629.3 | | 625.3 | | 643.3 |
| | 635.3 | | 631.3 | | 649.3 |
| | 645.3 | | 641.3 | | 659.3 |
| | 651.3 | | 647.3 | | 664.3 |
| | 638.3 | | 634.3 | | 652.3 |
| | 644.3 | | 640.3 | | 658.3 |
| | 654.3 | | 650.3 | | 668.3 |
| | 660.3 | | 656.3 | | 674.3 |
| | 643.3 | | 639.3 | | 657.3 |
| | 649.3 | | 645.3 | | 663.3 |
| | 659.3 | | 655.3 | | 673.3 |
| | 665.3 | | 661.3 | | 679.3 |
| | 652.3 | | 648.3 | | 666.3 |
| | 658.3 | | 654.3 | | 672.3 |
| | 668.3 | | 664.3 | | 682.3 |
| | 674.3 | | 670.3 | | 668.3 |
| | 681.3 | | 677.3 | | 695.2 |
| | 687.3 | | 683.3 | | 701.3 |
| | 697.3 | | 693.3 | | 711.2 |
| | 703.3 | | 699.3 | | 717.3 |
| | 663.3 | | 659.3 | | 677.3 |
| | 669.3 | | 665.3 | | 683.3 |
| | 679.3 | | 675.3 | | 693.3 |
| | 685.3 | | 681.3 | | 699.3 |
| | 645.3 | | 641.3 | | 659.3 |
| | 651.3 | | 647.3 | | 665.3 |
| | 661.3 | | 657.3 | | 675.3 |
| | 667.3 | | 663.3 | | 681.3 |
| | 631.3 | | 627.3 | | 645.3 |
| | 637.3 | | 633.3 | | 651.3 |
| | 647.3 | | 643.3 | | 661.3 |
| | 653.3 | | 649.3 | | 667.3 |
| | 649.3 | | 645.3 | | 663.2 |
| | 655.3 | | 651.3 | | 669.3 |
| | 665.3 | | 661.2 | | 679.2 |
| | 671.3 | | 667.3 | | 685.2 |
| | 667.3 | | 663.2 | | 681.2 |
| | 673.3 | | 669.3 | | 687.2 |
| | 683.3 | | 679.2 | | 697.2 |
| | 689.3 | | 685.2 | | 703.2 |
| | 643.3 | | 639.3 | | 657.3 |
| | 649.3 | | 645.3 | | 663.3 |
| | 659.3 | | 655.3 | | 673.3 |
| | 665.3 | | 661.3 | | 679.3 |
| | 616.3 | | 634.3 | | 616.3 |
| | 643.3 | | 634.3 | | 652.3 |
| | 617.3 | | 634.3 | | 631.3 |
| | 649.3 | | 631.3 | | 649.3 |
| | 627.3 | | 629.3 | | 614.3 |
| | 640.3 | | 631.3 | | 633.3 |
| | 627.3 | | 633.3 | | 619.3 |
| | 639.3 | | 612.3 | | 610.3 |
| | 609.2 | | 618.3 | | 616.3 |
| | 615.3 | | 603.3 | | 647.3 |
| | 633.3 | | 647.3 | | 635.3 |
| | 635.3 | | 621.3 | | 621.3 |
| | 621.3 | | 621.3 | | 647.3 |
| | 633.3 | | 633.3 | | 633.3 |
| | 633.3 | | 657.3 | | 639.3 |
| | 617.3 | | 607.3 | | 627.3 |
| | 647.3 | | 647.3 | | 633.3 |
| | 633.3 | | 633.3 | | 633.3 |
| | 650.3 | | 647.3 | | 650.3 |
| | 646.3 | | 621.3 | | 622.3 |
| | 622.3 | | 622.3 | | 639.3 |
| | 639.3 | | 639.3 | | 657.3 |
| | 657.3 | | 657.3 | | 637.3 |
| | 637.3 | | 637.3 | | 655.3 |
| | 597.3 | | 643.3 | | 622.3 |
| | 622.3 | | 622.3 | | 639.3 |
| | 639.3 | | 639.3 | | 657.3 |
| | 657.3 | | 657.3 | | 637.3 |
| | 637.3 | | 637.3 | | 637.3 |
| | 637.3 | | 655.3 | | 655.3 |
| | 649.3 | | 633.3 |
測試例
1
：細胞
p-ERK
檢測實驗
AGS購自ATCC；貨號：CRL-1739；F12K購自Gibco；貨號：21127-022；胎牛血清(FBS)購自Gibco；貨號：10099-141C；胰酶(含乙二胺四乙酸(EDTA))購自Gibco；貨號：25200-072；二甲基亞碸(DMSO)購自VWRAMRESCO；貨號：0231-500ML；96孔細胞培養盤購自Corning；貨號：3599；白色底不透光的96孔盤購自Cisbio；貨號：66PL96025；AdvanceERKphospho-T202/Y204kit購自Cisbio；貨號：64AERPEH；細胞計數儀購自CHEMOMETEC；型號：NC-200；酶素標示讀取儀購自PerkinElmer；型號：Envison。
AGS為內源性含有KRAS
G12D突變的人胃腺癌細胞株，培養於F12K+10%胎牛血清(FBS)培養基中。實驗第一天，取對數生長期的細胞，用胰酶(含乙二胺四乙酸(EDTA))消化、收集和計數細胞，並接種約20000個細胞/孔於96孔細胞培養盤中，置於5%CO
2培養箱中培養過夜。使用二甲基亞碸(DMSO)配製1000X的化合物3.16倍梯度濃度儲液，使用上述培養基稀釋200倍至5X化合物儲液，於細胞接種後的第二天，向每個細胞培養孔加入5X化合物儲液，終濃度為1X，二甲基亞碸(DMSO)含量為0.1%。使用二甲基亞碸(DMSO)作為實驗對照。加入化合物繼續培養3小時之後，去除培養孔中的培養基，向每孔加入50μl細胞裂解液(來自AdvanceERKphospho-T202/Y204kit，下同),混勻培育30分鐘後轉移16μl混合液至白色底不透光的96孔盤中，並另外取孔加入16μl細胞裂解液作為空白孔。轉移完畢之後，向每個孔加入4μlp-ERKHTRF抗體混合液(來自AdvanceERKphospho-T202/Y204kit)，培育4小時後酶素標示讀取儀讀取均相時差式螢光(HTRF)螢光值(RLU)，並計算化合物的p-ERK水準抑制率IR(%)=(RLU對照-RLU化合物)/(RLU對照-RLU空白)×100%，使用Prism8四參數法擬合化合物濃度和對應的細胞p-ERK水準抑制率，並計算出IC
50值。結果顯示：本發明化合物對p-ERK的抑制活性較高。部分化合物抑制IC
50小於1μM，或者部分化合物的IC
50小於500nM，甚至小於100nM或50nM。部分示例性化合物的結果如下表1所示。
表1
| 編號 | AGSp-ERKIC 50(nM) | 編號 | AGSp-ERKIC 50(nM) |
| Z2 | 10.65 | Z131-1 | 1.58 |
| Z384 | 0.65 | Z360-1 | 29.95 |
| Z140-1 | 2.85 | Z386 | 0.76 |
| Z350 | 46.98 | Z387 | 50.21 |
| Z380 | 0.78 | Z388 | 17.87 |
| Z381 | 435.88 | Z550 | 91.16 |
| Z552 | 0.67 | Z551 | 61.04 |
| Z553 | 0.48 | Z590 | 7.11 |
| Z593 | 28.97 | Z595 | 118.62 |
| Z597 | 48.52 | Z599 | 27.58 |
| Z600 | 18.29 | Z624 | 47.29 |
| Z625 | 81.86 | Z626-2 | 20.64 |
| Z601 | 10.49 | Z627-2 | 59.26 |
| Z628 | 45.48 | Z626-1 | 411.02 |
| Z605 | 553.75 | Z608 | 28.40 |
| Z604 | 95.01 | Z603 | 64.10 |
| Z602 | 34.12 | Z607 | 24.44 |
| Z630 | 728.71 | Z606 | 874.36 |
| Z631 | 91.90 | Z612 | 99.29 |
| Z611 | 19.57 | Z632 | 30.42 |
| Z610 | 17.24 | Z633 | 14.48 |
| Z635 | 49.97 | Z636 | 10.49 |
| Z637 | 48.75 | Z638 | 7.79 |
| Z639 | 33.44 | Z640 | 65.54 |
| Z609 | 49.23 | Z673 | 146.56 |
| Z674 | 10.70 | Z675 | 11.12 |
| Z676 | 69.99 | Z677 | 185.01 |
| Z678 | 12.44 | Z679 | 117.06 |
| Z680 | 142.56 | Z681 | 5.73 |
| Z682 | 82.05 | Z683 | 5.84 |
| Z684 | 57.52 | Z685 | 30.28 |
| Z686 | 446.58 | Z687 | 192.57 |
| Z688 | 8.77 | Z689 | 6.61 |
| Z691 | 14.23 | Z692 | 187.53 |
| Z693 | 9.23 | Z698 | 21.69 |
| Z654 | 135.88 | Z690 | 16.70 |
| Z695 | 4.71 | Z696 | 72.63 |
| Z699 | 0.44 | Z700 | 0.39 |
| Z701 | 39.48 | Z702 | 11.06 |
| Z703 | 1.05 | Z704 | 542.28 |
| Z705 | 194.79 | Z706 | 6.64 |
| Z707 | 0.95 | Z708 | 38.55 |
| Z709 | 12.24 | Z710 | 0.34 |
| Z711 | 13.30 | Z718 | 157.35 |
| Z712 | 28.18 | Z713 | 22.03 |
| Z714 | 621.69 | Z715 | 1.94 |
| Z716 | 81.84 | Z717 | 14.80 |
測試例
2
：細胞增殖抑制實驗
AsPC-1購自ATCC；貨號：CRL-1682；AGS購自ATCC；貨號：CRL-1739；RPMI1640購自Gibco；貨號：11875-093 2235123；F12K購自Gibco；貨號：21127-022；胎牛血清(FBS)購自Gibco；貨號：10099-141C；胰酶(含乙二胺四乙酸(EDTA))購自Gibco；貨號：25200-072；CellTiterGlo-3D購自Progema；貨號：G9683；384孔球體盤購自Corning；貨號：3830；白色底不透384孔盤購自Corning；貨號：3570；細胞計數儀購自CHEMOMETEC；型號：NC-200；酶素標示讀取儀購自PerkinElmer；型號：Envison；
AsPC-1為內源性含有KRAS
G12D 突變的人胰腺癌細胞，培養於含10%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培養基中；AGS含有KRAS
G12D 突變的人胃癌細胞株，培養於含10%FBS的F-12K培養基中。取對數生長期的細胞，用胰酶(含乙二胺四乙酸(EDTA))消化、收集和計數細胞，並分別接種800個AsPC-1細胞/孔或400個AGS細胞/孔於384孔球體盤中，置於5%CO
2培養過夜建立3D細胞模型。使用二甲基亞碸(DMSO)配製1000X的化合物3.16倍梯度濃度儲液，使用培養基稀釋100倍至10X化合物儲液，於細胞接種後的第二天，向每個細胞培養孔中加入10X化合物儲液，終濃度為1X，二甲基亞碸(DMSO)含量為0.1%。使用二甲基亞碸(DMSO)作為實驗對照(control)，培養基作為空白對照(blank)。加入化合物後繼續培養細胞5天後，向每孔加入30μlCellTiter-Glo工作液，混勻培育30分鐘,室溫靜止30分鐘後轉移40μl混合液到白色底不透384孔盤中，酶素標示讀取儀讀取luminescence化學發光值，計算細胞增殖抑制率IR(%)=(RLU對照-RLU化合物)/(RLU對照-RLU空白)×100%，使用XLFit四參數法擬合化合物梯度稀釋濃度和對應的細胞增殖抑制率，計算出IC
50值。結果可知，本發明化合物對KRAS
G12D 突變的細胞具有較高的抑制活性，部分化合物IC
50低於1000nM；或者IC
50低於500nM；甚至低於100nM或50nM。部分示例性化合物的結果如下表2所示(-表示未測試)。
表2
| 編號 | AGSIC 50(nM) | AsPC-1IC 50(nM) | 編號 | AGSIC 50(nM) | AsPC-1IC 50(nM) |
| Z2 | 10.35 | 127.31 | Z384 | 1.50 | 7.34 |
| Z388 | 53.1 | 191.2 | Z386 | 2.40 | 14.70 |
| Z380 | 2.68 | 26.16 | Z550 | 108.68 | 393.62 |
| Z360-1 | 27.8 | 36.4 | Z551 | 45.38 | 169.72 |
| Z552 | 0.53 | 5.77 | Z553 | 0.53 | 9.13 |
| Z590 | 17.31 | 113.54 | Z592 | 354.25 | - |
| Z387 | 73.28 | 201.91 | Z593 | 35.35 | 78.84 |
| Z595 | 99.01 | 157.29 | Z596 | 268.28 | 411.24 |
| Z599 | 10.76 | 22.31 | Z597 | 47.86 | 98.73 |
| Z624 | 88.23 | 194.07 | Z600 | 15.32 | 64.84 |
| Z626-2 | 28.19 | 56.58 | Z625 | 107.06 | 404.55 |
| Z627-2 | 83.42 | 286.81 | Z601 | 13.52 | 39.00 |
| Z626-1 | 502.15 | - | Z628 | 39.97 | 144.17 |
| Z602 | 26.54 | 90.36 | Z608 | 82.26 | 145.57 |
| Z606 | 907.6 | 802.34 | Z604 | 573.15 | 468.39 |
| Z612 | 65.41 | 124.21 | Z607 | 81.18 | 101.07 |
| Z632 | 26.16 | 53.83 | Z631 | 201.17 | 254.15 |
| Z633 | 59.01 | 56.73 | Z611 | 10.38 | 49.12 |
| Z635 | 223.59 | 218.24 | Z610 | 18.58 | 42.34 |
| Z637 | 67.59 | 111.81 | Z634 | - | 882.73 |
| Z639 | 112.61 | 93.66 | Z636 | 10.87 | 30.59 |
| Z638 | 19.71 | 32.01 | Z603 | 110.21 | 216.73 |
| Z674 | 108.26 | 475.07 | Z675 | 31.20 | 31.20 |
| Z676 | 266.67 | - | Z677 | 794.94 | 981.41 |
| Z678 | 100.5 | 73.48 | Z679 | 393.33 | 352.08 |
| Z680 | 385.92 | - | Z681 | 13.00 | 37.90 |
| Z682 | 145.71 | 236.94 | Z683 | 22.70 | 79.00 |
| Z684 | 340.62 | 326.14 | Z685 | 145.20 | 257.82 |
| Z698 | 18.76 | 49.29 | Z687 | 392.19 | 513.32 |
| Z688 | 19.96 | 39.19 | Z689 | 19.29 | 17.42 |
| Z691 | 54.60 | 87.94 | Z692 | 378.21 | 289.51 |
| Z693 | 27.29 | 31.12 | Z694 | 396.7 | 405.39 |
| Z654 | 725.87 | 388.84 | Z690 | 31.51 | 45.92 |
| Z695 | 36.14 | 77.67 | Z696 | 598.15 | 694.49 |
| Z699 | 1.98 | 2.37 | Z702 | 26.8 | 51.9 |
| Z700 | 1.91 | 2.14 | Z701 | 230.46 | 245.38 |
| Z703 | 2.64 | 1.78 | Z704 | - | 687.84 |
| Z706 | 25.99 | 37.87 | Z707 | 7.44 | 5.24 |
| Z708 | 175.87 | 940.69 | Z709 | 86.75 | 117.46 |
| Z710 | 4.26 | 3.72 | Z140-1 | 4.00 | 21.11 |
| Z131-1 | 2.53 | 32.8 | Z712 | 60.68 | 30.39 |
| Z713 | 73.54 | 55.59 | Z714 | 672.92 | 814.88 |
| Z715 | 3.44 | 3.83 |
儘管本發明的具體實施方式已經得到詳細的描述，根據已經公開的所有教導，本領域技術人員可以對本發明技術方案的細節進行各種修改和替換，這些改變均在本發明的保護範圍之內。本發明的全部範圍由所附申請專利範圍及其任何等同物給出。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：
圖1為化合物B的單晶衍射分子立體結構圖。
無。
Claims (22)
- 一種式(A)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物：(A) 式中， X為O、S或NR 11；其中，R 11選自H、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基和環烷基； Y為CR 12R 13、CR 14R 15CR 16R 17、C(O)或C(O)CR 18R 19；其中， R 12、R 13各自獨立地選自H、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 12、R 13與和它們相連的碳原子共同構成環烷基； R 14和R 15各自獨立地選自H、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122；或者R 14、R 15與和它們相連的碳原子共同構成環烷基； R 16、R 17各自獨立地選自H、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基、雜環基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、-C1-C4烷基-C1-C6烷氧基、-C1-C4烷基-C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4烷基-羥基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-NR 121R 122； R 18、R 19各自獨立地選自H、C1-C3烷基和鹵素； R 121、R 122各自獨立地選自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基； 其中，所述環烷基、所述雜環基、所述芳基、所述雜芳基、所述3至6元含氮雜環基各自獨立地任選地被選自下組鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的基團取代； W為N或CR 20；其中，R 20為H、氰基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、環烷基-O-、雜環基或雜環基-O-；其中，所述環烷基、所述雜環基各自獨立地任選地被鹵素取代； 環A選自下組：芳基、雜芳基； R 1為環A上任意位置的取代基；n1是0、1、2、3、4或5； 各個R 1各自獨立地選自：C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N=S(O)(C1-C6烷基) 2、S(O)C1-C6烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、-S-C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C6炔基-NR 29R 30、C2-C6氘代炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6鹵代烷基-或環烷基；其中，所述環烷基任選地被鹵素或C1-C6烷基取代；其中， R 21為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C(O)C1-C6烷基或C(O) 2C1-C6烷基；R 22為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R 21、R 22與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 23、R 24各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R 23、R 24與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 25為羥基、氰基、雜環基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C6烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自獨立地為H或C1-C6烷基；或者R 251、R 252與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；或者R 253、R 254與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 26為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自獨立地為H或C1-C6烷基；或者R 261、R 262與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 27、R 28各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R 27、R 28與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 29、R 30各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或者R 29、R 30與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； Z為N或CR 2；其中，R 2為H、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者R 31、R 32與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；R 33為氫或C1-C6烷基； R 3a、R 3b、R 3c各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者 R 3a與R 3b相連形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者 R 3a與R 3c相連形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3b為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基； L 3為一個鍵、O或NR 34； R 6為-L-6到10元稠雜環基、-L-7到11元螺雜環基、-L-螺環取代的6到10元稠雜環基、-L-螺環取代的7到11元螺雜環基、-L-并環取代的6到10元稠雜環基、-L-并環取代的7到11元螺雜環基或-L-螺環和并環取代的6到10元稠雜環基； 所述螺環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成螺環取代的6到10元稠雜環基； 所述螺環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子同時被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成螺環取代的7到11元螺雜環基； 所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基；或者所述并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成并環取代的6到10元稠雜環基； 所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意1或2對相鄰碳原子中同一對碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基；或者所述并環取代的7到11元螺雜環基是指7到11元螺雜環基上任意2個非相鄰的碳原子上的氫原子被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成并環取代的7到11元螺雜環基； 所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基是指6到10元稠雜環基上任意1對相鄰碳原子中各自碳原子上的1個氫原子同時被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成并環取代且6到10元稠雜環基上的另外1個碳原子上的2個氫原子同時被-(CH 2) m4-、-(CH 2) m5O(CH 2) m6-或-(CH 2) m7NR n(CH 2) m8取代從而形成螺環取代，進而形成螺環和并環取代的6到10元稠雜環基； 所述6到10元稠雜環基、所述7到11元螺雜環基各自獨立地具有1、2、3或4個選自N(R m)、S、S(=O)、S(=O) 2、O的雜原子作為環原子； 所述螺環取代的6到10元稠雜環基、所述螺環取代的7到11元螺雜環基、所述并環取代的6到10元稠雜環基、所述并環取代的7到11元螺雜環基、所述螺環和并環取代的6到10元稠雜環基各自獨立地具有1、2、3、4或5個選自N(R m)、S、S(=O)、S(=O) 2、O的雜原子作為環原子； R n為氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基； R m為無、氫、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C20環烷基或3到20元雜環基； 其中，所述6到10元稠雜環基、所述7到11元螺雜環基各自獨立地為飽和的或部分不飽和的；當所述6到10元稠雜環基、所述7到11元螺雜環基為部分不飽和時，環上具有1個或2個雙鍵； 所述6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠雜環基任選地還被1個或多個R 6a取代； 所述7到11元螺雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺雜環基任選地還被1個或多個R 6a取代； 其中，R 2a、R 2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C6-C10芳基或5元或6元雜芳基；所述C6-C10芳基或5元或6元雜芳基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基的基團取代；或者每一對R 2a、R 2b各自獨立地與相連的碳原子共同構成C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基；所述C3-C6單環環烷基或3到6元單環雜環基任選地被1、2、3個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元單環雜芳基的基團取代； 各個R 6a各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽氧基CH 2-、-N(R 6b) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 6b) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)雜環基、-OC(O)N(R 6b) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6鹵代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2雜環基；其中，上述基團中涉及的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；Q是一個鍵或O；上述每個R 6b各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6鹵代烷基；或者兩個R 6b各自獨立地與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；所述C3-C6環烷基任選地被1個或2個C1-C6烷基取代； 各個m4為2、3或4； 各個m5、m6、m7、m8各自獨立地為0、1、2或3；m5和m6不同時為0；m7和m8不同時為0； 或者 R 6是氫、-N(R 34) 2、雜環基、環烷基、C1-C6烷基、-L-雜環基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-環烷基、-L-N(R 34) 2、-L-NHC(=NH)NH 2、-L-C(O)N(R 34) 2、-L-C1-C6鹵代烷基、-L-OR 34、-L-(CH 2OR 34)(CH 2) nOR 34、-L-NR 34C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述雜環基、所述環烷基、所述-L-NR 34C(O)-芳基中的芳基、所述-L-雜環基中的雜環基、所述-L-環烷基的環烷基各自可任選地被一個或多個R 35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成為環丙基或環丁基；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-雜芳基中的雜芳基各自可任選地被一個或多個R 36取代； 其中，每個L各自獨立地為一個鍵、C1-C4伸烷基或雜芳基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C4伸烯基或C2-C4鹵代伸烯基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0； R 9為氫、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基-羥基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6氘代環烷基或C3-C6鹵代環烷基； 每個R 35各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3烷基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、-C1-C3烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基-羥基、雜環基(例如3到6元雜環基)、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基(例如-OC(O)-3到6元雜環基)或-CH 2雜環基(例如-CH 2-3到6元雜環基)；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH 2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；-C1-C3烷基-上的氫原子被選自鹵素、氘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基中的1個或2個基團取代； 每個R 36各自獨立地為鹵素、羥基、HC(O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基或-N(R 34) 2； 每個R 34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R 34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(I)所示：(I) 式中， X、Y、W、環A、R 1、n1、R 2各自訂同前； R 3a、R 3b、R 3c各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基； L 1為一個鍵、O或NR 34； L 2為C1-C4伸烷基或雜芳基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-N-(CH 2) m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0； 環B為3到6元含氮雜環基； 環C為3到6元含氮雜環基； R 4為環B上任意位置的取代基；n2為0、1、2或3； R 5為環C上任意位置的取代基；n3為0、1、2或3； R 4、R 5定義如下： (a)每個R 4、每個R 5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH 2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH 2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者 (b)1個R 4為-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R 4、每個R 5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH 2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH 2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者 (c)1個R 5為-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R 5、每個R 4各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH 2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH 2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代；或者 (d)1個R 4為-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；1個R 5為-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-且與和它相連的碳原子共同構成環丙基或環丁基；其餘R 4、其餘R 5各自獨立地為鹵素、羥基、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C2-C4伸烯基、C2-C4鹵代伸烯基、C1-C3烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、氰基、-苯基、-苯基-SO 2F、-O-苯基、-O-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、第三丁基二甲基甲矽烷基CH 2-、-N(R 34) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)、氧代、(C1-C3鹵代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 34) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-CH 2OC(O)雜環基、-OC(O)N(R 34) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)雜環基或-CH 2雜環基；其中，-NHC(O)苯基或-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基中的苯基任選地被-C(O)H或OH取代；-CH 2雜環基中的雜環基任選地被氧代取代； 每個R 34各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者兩個R 34與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(II)所示：(II) 式中， X、Y、W、環A、R 1、n1、R 2、L 3、R 6各自訂同前； R 3a與R 3b相連形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者 R 3a與R 3c相連形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3b為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(II-1)或式(II-2)所示：(II-1)(II-2) 各式中， q為1或2； R 3為橋環上任意位置的取代基且各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基； R 1、n1、環A、R 2、X、Y、W、L 3、R 6各自基團定義同前。
- 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(II-1A)、式(II-1B)、式(II-2A)或式(II-2B)所示：(II-1A)(II-1B)(II-2A)(II-2B) 各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、q、環A各自訂同前。
- 如請求項4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(II-1A1)、式(II-1A2)、式(II-1B1)、式(II-1B2)、式(II-1C1)或式(II-1C2)所示：(II-1A1)(II-1A2)(II-1B1)(II-1B2)(II-1C1)(II-1C2) 各式中，X、Y、W、R 1、R 2、R 3、R 6、n1、L 3、環A各自訂同前。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(III)所示：(III) 式中， X、Y、W、環A、R 1、n1、L 3、R 6各自訂同前； R 3d、R 3e、R 3f各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者 R 3d與R 3e相連形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；或者 R 3d與R 3f相連形成-CHR 3f1-或-CHR 3f2CHR 3f3-；R 3e為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3f1、R 3f2、R 3f3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基。
- 如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(III-1a)、式(III-1b)、式(III-2a)或式(III-2b)所示：(III-1a)(III-1b)(III-2a)(III-2b) 各式中， q為1或2； R 3為橋環上任意位置的取代基且各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基； X、Y、W、環A、R 1、n1、L 3、R 6各自訂同前。
- 如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，所述化合物如式(III-1a1)、式(III-1a2)、式(III-1b1)、式(III-1b2)、式(III-1c1)或式(III-1c2)所示：(III-1a1)(III-1a2)(III-1b1)(III-1b2)(III-1c1)(III-1c2) 各式中， R 3為橋環上任意位置的取代基且各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基； X、Y、W、環A、R 1、n1、L 3、R 6各自獨立地定義同前。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，W為N或CR 20；其中，R 20為H、氰基、C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6單環環烷基-O-、3到6元雜環基或3到6元雜環基-O-；其中，所述C3-C6單環環烷基、所述3到6元雜環基各自獨立地任選地被鹵素取代。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，Y為CR 12R 13或CR 14R 15CR 16R 17；其中，R 12、R 13、R 14和R 15各自獨立地選自H、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6單環環烷基、C3-C6單環環烷基-O-、3到6元雜環基、3到6元雜環基-O-、苯基、5或6元雜芳基、苯基-O-、5或6元雜芳基-O-、-C1-C2烷基-C1-C3烷氧基、-C1-C2烷基-C1-C3鹵代烷氧基、-C1-C2烷基-羥基、-C1-C2烷基-氰基、-C1-C2烷基-NR 121R 122；R 16、R 17各自獨立地選自H；R 121、R 122各自獨立地選自H、C1-C3烷基；或者R 121、R 122與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；其中，所述C3-C6單環環烷基、所述3到6元雜環基、所述苯基、所述5或6元雜芳基、所述3至6元含氮雜環基各自獨立地任選地被選自下組鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的基團取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，Z為N或CR 2；其中，R 2為H、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3氘代烷氧基、NR 31R 32、C2-C4炔基或CH 2OR 33；其中，R 31、R 32各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者與和它們相連的氮原子共同構成3至6元含氮雜環基；R 33為氫或C1-C6烷基。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，環A為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3,4-四氫化萘基、2,3-二氫-1H-茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊環。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，R 1為環A上任意位置的取代基；n1是0、1、2或3；各個R 1各自獨立地選自：C1-C3烷基、鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3鹵代烷氧基、氰基、NR 21R 22、C(O)NR 23R 24、CH 2R 25、N=S(O)(C1-C3烷基) 2、S(O)C1-C3烷基、S(O) 2R 26、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羥基炔基、C1-C3氰基烷基、三唑基、-S-C1-C3鹵代烷基、C1-C3羥基烷基、-CH 2C(O)NR 27R 28、-C2-C4炔基NR 29R 30、C2-C4氘代炔基、(C1-C3烷氧基)C1-C3鹵代烷基-或環烷基；其中，所述環烷基任選地被鹵素或C1-C3烷基取代；其中， R 21為H、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C(O)C1-C3烷基或C(O) 2C1-C3烷基；R 22為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R 21、R 22與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 23、R 24各自獨立地為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R 23、R 24與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 25為羥基、氰基、雜環基、NR 251R 252、C(O)NR 253R 254或SO 2C1-C3烷基；其中，R 251、R 252、R 253、R 254各自獨立地為H或C1-C3烷基；R 251、R 252與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代；R 253、R 254與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 26為C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基或NR 261R 262；其中，R 261、R 262各自獨立地為H或C1-C3烷基；或者R 261、R 262與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 27、R 28各自獨立地為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R 27、R 28與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代； R 29、R 30各自獨立地為H、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基；或者R 29、R 30與和它們相連的氮原子共同構成3到6元含氮雜環基，所述3到6元含氮雜環基任選地被1個或2個選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基團取代。
- 如請求項1、3、7任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中， R 3a與R 3b相連形成-CHR 3a1-或-CHR 3a2CHR 3a3-；R 3c為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3a1、R 3a2、R 3a3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、甲基、鹵代甲基或氘代甲基；和/或 R 3d與R 3e相連形成-CHR 3d1-或-CHR 3d2CHR 3d3-；R 3f為氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氘代烷基或C1-C3鹵代烷基；R 3d1、R 3d2、R 3d3各自獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、甲基、氘代甲基或鹵代甲基。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，L是伸甲基或伸乙基或伸丙基；其中，所述伸甲基或伸乙基或伸丙基上任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述伸甲基或伸乙基或伸丙基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代從而形成環丙基或環丁基。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中， R 6是-L-6到10元稠雜環基；所述6到10元稠雜環基上任意1個或2個碳原子中同一碳原子上的2個氫原子任選地同時被=CR 2aR 2b取代；和/或所述6到10元稠雜環基任選地被1個或多個R 6a取代；其中，R 2a、R 2b各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；各個R 6a各自獨立地為鹵素或C1-C6烷氧基；或 R 6是-L-雜環基；所述-L-雜環基中的雜環基可任選地被一個或多個R 35取代或者任選地同一個碳原子上的兩個氫原子同時被-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代成為環丙基或環丁基；R 35定義同前； 所述L為一個鍵或C1-C4伸烷基；其中，所述C1-C4伸烷基任意碳原子上的或任意同一個碳原子上的1個或2個氫原子任選地各自獨立地被氘、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C4伸烯基或C2-C4鹵代伸烯基取代；或者所述C1-C4伸烷基任意同一個碳原子上的2個氫原子任選地同時被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代從而形成環狀取代基；m3為1或2；各個m1各自獨立地為0、1、2或3；各個m2各自獨立地為0、1、2或3；且m1、m2不同時為0；R 9定義同前。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其中，R 6選自下組：甲基、。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，其特徵在於，所述化合物選自表(I)。
- 一種藥物組合物，其包含治療有效量的如請求項1-19任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物；和藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項1-19任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物或者如請求項20所述的藥物組合物在製備預防和/或治療疾病或病症的藥物中的用途；所述疾病或病症為KRASG12D相關疾病或障礙。
- 如請求項21所述的用途，其中，所述KRASG12D相關疾病或障礙為癌症。
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| JP7735594B2 (ja) * | 2022-05-19 | 2025-09-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アザ四環式オキサゼピン化合物及びその使用 |
| EP4563580A1 (en) * | 2022-07-27 | 2025-06-04 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Fused ring compound, preparation method therefor and medicinal application thereof |
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Cited By (1)
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