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TW202229255A - Magl抑制劑 - Google Patents

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TW202229255A
TW202229255A TW110141858A TW110141858A TW202229255A TW 202229255 A TW202229255 A TW 202229255A TW 110141858 A TW110141858 A TW 110141858A TW 110141858 A TW110141858 A TW 110141858A TW 202229255 A TW202229255 A TW 202229255A
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謝麗爾 Ａ 葛萊斯
丹尼爾 Ｊ 巴札德
賈斯汀 Ｓ 齊薩
奧利維亞 Ｄ 韋伯
艾米 雅倫
尼可拉斯 拉菲爾
珍妮 Ｖ 穆迪
麥可 Ｂ 沙格哈飛
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丹麥商Ｈ 朗德貝克公司
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Abstract

本文提供了取代的6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯化合物以及包含所述化合物的藥物組成物。本文提供的化合物和組成物可用作MAGL的抑制劑。此外，如本文提供的化合物和組成物可用於治療從抑制MAGL獲益的疾病和障礙。

Description

MAGL抑制劑
本發明關於為單醯基甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑之化合物。本發明之不同方面關於包含所述化合物的藥物組成物以及該等化合物用於治療與內源性大麻素系統傳訊活動的調節有關的疾病和障礙之用途。
MAGL係絲胺酸水解酶超家族之成員。MAGL遍及腦在神經元、小神經膠質、星形膠質細胞和少突膠質細胞中表現。MAGL係控制2-花生四烯醯基甘油(2-AG)降解為花生四烯酸(AA)的主要酶(Blankman等.Chem Biol[生物化學雜誌].2007；Nomura等.Science[科學].2011)。
2-AG係腦中最豐富的內源性大麻素配位基，在腦中它充當逆行信使藉由活化突觸前CB1受體來減少過度神經傳遞(Kano等.Physiol Rev[生理學評論].2009；Katona和Freund.Physiol Rev[生理學評論].2009)；藉由活化小神經膠質的CB2受體來調節免疫反應(Turcotte等.Cell Mol Life Sci[細胞與分子生命科學].2016)；並且藉由例如其對少突膠質細胞產生和存活的影響促進神經保護(Ilyasov等.Front Neurosci[神經科學前沿].2018)。
AA係腦中最豐富的脂肪酸之一，並且是類二十烷酸如前列腺素和白三烯(它們係已知的炎症介質)的主要先質。
MAGL處於內源性大麻素與類二十烷酸傳訊系統之間的十字路口。抑制MAGL的作用或活化係用於預防或治療腦障礙的很有前途的治療方法， 該等腦障礙的病理特點包括過度神經傳遞、神經炎症或神經變性，如阿茲海默氏症(AD)、巴金森氏病(PD)、杭丁頓氏症(HD)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、創傷性腦損傷、中風、癲癇、疼痛、偏頭痛、成癮、焦慮、抑鬱和其他應激相關障礙(Grabner等.Pharmacol Ther[藥理學與治療學].2017；Mulvihill等.Life Sci[生命科學].2013；Gil-Ordóñez等.Biochem Pharmacol[生物化學藥理學].2018)。
WO 2019/046318揭露了為MAGL抑制劑的螺環化合物。
WO 2019/046330揭露了為MAGL抑制劑的螺環化合物。
儘管MAGL研究取得了進展，但仍然缺少以下化合物，該等化合物為強有力的、有效的且選擇性的MAGL抑制劑，並且還在治療與將從抑制MAGL活化獲益的疾病或障礙有關的神經和精神障礙中是有效的。
本發明之目的係提供抑制MAGL的化合物。因此，本發明提供了一種具有式(I)之化合物：
Figure 110141858-A0101-12-0002-2
 其中
R1表示-C(O)NHR2、-C(O)N(CH3)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)NHCH2R2或-C(O)NHC(O)R2；
R2表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
R3和R4與它們所附接的N一起形成具有1至4個獨立地選自N或O的雜原子的9員或10員二環雜環，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環、或者9員或10員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH；
或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之另外的方面，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在本發明之另外的方面，提供了一種具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自以下的疾病或障礙：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足。
在本發明之另外的方面，提供了一種用於治療選自以下的神經和/或精神障礙之方法：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。
在本發明之另外的方面，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療選自以下的疾病或障礙的藥劑中之用途：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、多發性硬化症、 強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足。
本文描述的化合物的其他目的和優點將從以下詳細描述中變得顯而易見。然而，應理解當指示具體實施方式時，僅藉由說明給出詳細說明和具體實例，因為在本揭露之精神和範圍內的各種改變和變化從此詳細說明將對於熟悉該項技術者變得顯而易見。本文所使用的部分標題僅出於組織結構目的，並且不應被解釋為限制所描述之主題。本申請中引用的所有文檔、或文檔的部分(包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、手冊以及論文)出於任何目的特此藉由引用以其整體明確地併入。
藉由引用併入
在本說明書中提及的所有出版物和專利申請在適用和相關的程度上藉由引用併入本文。
[圖1]實例6在大鼠福馬林模型中之鎮痛效果；y軸：計數-後肢舔舐頻率；x軸：時間段(min)。指示了事後比較的顯著性水平(相對於媒介物組)：*P<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
[圖2]實例8在大鼠福馬林模型中之鎮痛效果；y軸：計數-後肢舔舐頻率；x軸：時間段(min)。指示了事後比較的顯著性水平(相對於媒介物組)：*P<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
[圖3]實例6在MEST模型中之效果；y軸：估算的癲癇發作閾值(CC50)電流(mA)；指示了事後比較的顯著性水平(相對於媒介物組)：***P<0.001。
[圖4]實例8在MEST模型中之效果；y軸：估算的癲癇發作閾值 (CC50)電流(mA)；指示了事後比較的顯著性水平(相對於媒介物組)：***P<0.001。
[圖5]實例6在紅藻胺酸癲癇發作模型中之效果；y軸：計數-來自12個組的示出前肢陣攣的動物的數目。指示了事後比較的顯著性水平(相對於媒介物組)：**<0.01，***<0.001。
[圖6]實例8在紅藻胺酸癲癇發作模型中之效果；y軸：計數-來自12個組的示出前肢陣攣的動物的數目。指示了事後比較的顯著性水平(相對於媒介物組)：*<0.001。
定義
除非以其他方式定義，否則在本文中使用的所有技術和科學術語具有與所要求保護的主題所屬的領域的技術人員通常理解的相同的含義。應當理解的是，上文的一般描述和以下的詳細描述僅是示例性的和說明性的，並且不限制任何所要求保護的主題。在本申請中，除非另有特別說明，否則單數的使用包括複數。必須注意的是，除非上下文另有明確指示，否則如說明書和所附申請專利範圍中所用的，單數形式「一個/種(a/an)」以及「該(the)」包括複數指代物。在本申請中，除非另有說明，否則「或」的使用意指「和/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式如「包括(include、includes、included)」的使用不是限制性的。
本文所使用的部分標題僅出於組織結構目的，並且不應被解釋為限制所描述之主題。本申請中引用的所有文檔、或文檔的部分(包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、手冊以及論文)出於任何目的特此藉由引用以其整體明確地併入。
如本文所用，術語「可接受的」或「藥學上可接受的」(關於配製物、組成物或成分)意指對所治療的受試者的總體健康沒有持續的有害影響或不消除該化合物的生物學活性或特性，並且是相對無毒的。
如本文所用，藉由施用特定化合物或藥物組成物的特定疾病、障礙或病症的症狀的「改善」係指可歸因於或與施用化合物或組成物有關的任何嚴重程度的減輕、發病延遲、進展減緩或持續時間縮短，無論是永久性的還是暫時的、持久的或短暫的。
如本文所用，術語「鎮痛效果」涉及化合物增加受試者對疼痛的忍受、治療疼痛、延遲疼痛、和/或減少疼痛的能力。
如本文所用，術語「共施用」等旨在涵蓋對單個患者施用選擇的治療劑，並且旨在包括其中藉由相同或不同的施用途徑或在相同或不同的時間下施用試劑的治療方案。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指將在一定程度上減輕正在治療的疾病或病症的症狀的一種或多種的正在施用的試劑或化合物的足夠量。結果可以是跡象、症狀的減少和/或減輕，或引起疾病或生物系統的任何其他希望的改變。例如，用於治療用途的「有效量」係包括如本文揭露的化合物的組成物的量，該量係提供疾病症狀的臨床上顯著減少而沒有過度不利副作用所需要的。在任何單個情況中，適當的「有效量」可以使用技術如劑量遞增研究來確定。術語「治療有效量」包括例如預防有效量。本文揭露的化合物的「有效量」係實現希望的藥理效果或治療改善而沒有過度不利副作用的有效量。應理解由於化合物(I)之代謝，受試者的年齡、體重、一般狀況，治療的病症，治療的病症的嚴重程度以及開藥醫生的判斷的變化，「有效量」或「治療有效量」可以在受試者間變化。僅舉例而言，治療有效量可以藉由常規實驗確定，包括但不限於劑量遞增的臨床試驗。
如本文所用，術語酶的「抑制(inhibits)」、抑制(inhibiting)」或「抑制劑(inhibitor)」係指抑制酶的活性。
如本文所用，術語「分離」係指將所關注的組分從非關注的組分中分離或去除。分離的物質可以是處於乾燥或半乾燥狀態，或係處於溶液形式，包括但不限於水溶液。分離的組分可以是處於均勻狀態或者分離的組分可以是包含額外的藥學上可接受的載體和/或賦形劑的藥物組成物的一部分。
如本文所用，術語「調節」意指與靶直接或間接相互作用以改變靶的活性，包括(僅舉例而言)提高靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性，或者延伸靶的活性。
如本文所用，術語「調節劑」係指改變分子活性的化合物。例如，與不存在調節劑的活性的量級相比，調節劑可以引起分子的特定活性的量級的增加或減少。在某些實施方式中，調節劑係減小分子的一種或多種活性的量級的抑制劑。在某些實施方式中，抑制劑完全阻止分子的一種或多種活性。在某些實施方式中，調節劑係增加分子的至少一種活性的量級的活性劑。在某些實施方式中，調節劑的存在產生在不存在調節劑的情況下不存在的活性。
如本文所用，術語「預防有效量」係指將在一定程度上減輕正在治療的疾病、病症或障礙的症狀的一種或多種的施用於患者的組成物的量。在該等預防性應用中，該等量可以取決於患者的健康狀況、體重等。熟悉該項技術者還將考慮在內的是藉由常規實驗確定該等預防有效量，包括但不限於劑量遞增的臨床試驗。
如本文所用，術語「受試者」係指為治療、觀察或實驗對象的動物。僅舉例而言，受試者可以是但不限於哺乳動物，該哺乳動物包括但不限於人類。
如本文所用，術語「靶活性」係指能夠被選擇性調節劑調節的生 物活性。某些示例性的靶活性包括但不限於結合親和性、訊息傳導、酶活性、腫瘤生長、炎症或炎症相關的過程、以及與疾病或病症相關的一種或多種症狀的改善。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括減輕、降低或改善疾病或病症症狀，預防額外的症狀，改善或預防症狀的潛在代謝起因，抑制疾病或病症，例如抑制疾病或病症的發展，緩解疾病或病症，引起疾病或病症的退化，緩解由疾病或病症引起的狀況，或者終止疾病或病症的症狀。術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括但不限於預防性和/或治療性的治療。
如本文所用，IC50係指在測量最大響應的試驗中實現這樣的響應的50%抑制，如MAGL的抑制的特定測試化合物的量、濃度或劑量。
如本文所用，EC50係指在藉由特定測試化合物的誘導、激發或增強的特定響應的最大表現的50%時引發劑量依賴性響應的特定測試化合物的劑量、濃度或量。
如本文所用的，術語「烷基」係指具有從一至八個碳原子的直鏈(即，非支鏈的)或支鏈的飽和烴。術語「C1-C3烷基」意指含有從1至3個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
如本文所用的，術語「伸烷基」係指衍生自具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團。伸烷基的代表性實例包括但不限於，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-、以及-CH2CH2CH2CH2CH2-。
術語「烷氧基」係指具有式-OR’的部分，其中R’指示如以上定義 的烷基。特別地，「C1-C3烷氧基」係指這樣的部分，其中烷基部分具有1、2或3個碳原子。「C1-C3烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。
如本文所用，術語「環烷基」係指含有所有碳原子作為環成員和零個雙鍵的飽和環系統。環烷基可以是單環環烷基(例如環丙基)並且較佳的是環中具有3個至7個之間的碳原子。
術語「鹵素」旨在指示選自週期表的第7主族的取代基，如氟、氯或溴。
術語「鹵代烷基」或「鹵代烷氧基」旨在係指其中1、2或3個氫被鹵素替代的如上文定義的烷基或烷氧基。
類似地，術語「氟烷基」旨在係指其中1、2或3個氫被氟替代的如上文定義的烷基。此種基團的實例係三氟甲基。
如本文所用，術語「羥基(hydroxyl)」或「羥基(hydroxy)」意指-OH基團。
如本文所用，術語「羥基烷基」意指藉由如本文所定義的伸烷基與母體分子部分附接的至少一個-OH基團。
如本文所用，術語「羥基鹵代烷基」意指藉由如本文所定義的鹵代烷基與母體分子部分附接的至少一個-OH基團。
如本文所用，術語「羥基氟烷基」意指藉由如本文所定義的氟烷基與母體分子部分附接的至少一個-OH基團。
如本文所用，術語「側氧基」係指藉由雙鍵連接至另一個原子的氧原子。當氧連接的原子係碳時，則形成的羰基指示為-(CO)-。
術語「5員雜芳基」係指5員芳香族環，其中1、2或3個環原子選自O、N或S。本發明之5員雜芳基的實例包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、
Figure 110141858-A0101-12-0009-200
唑基、異
Figure 110141858-A0101-12-0009-201
唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、
Figure 110141858-A0101-12-0009-202
二唑基、以及噻二唑基。
術語「6員雜芳基」係指6員芳香族環，其中1、2或3個環原子獨立地選自O、N或S，本發明之6員雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、嗒
Figure 110141858-A0101-12-0010-204
基、嘧啶基、哌喃基、二
Figure 110141858-A0101-12-0010-205
基、以及三
Figure 110141858-A0101-12-0010-206
基。
如本文所用，術語「單環雜環」、「單雜環環」以及「單雜環」單獨地或組合地是指包含從5至6個環原子的飽和的或不飽和的非芳香族環，其中該等環原子中的一個或多個係雜原子。在本發明之一些實施方式中，雜環環旨在意指6員環結構，其中1或2個雜原子獨立地選自N或O。6員雜環的實例包括但不限於四氫哌喃基、哌啶基、以及
Figure 110141858-A0101-12-0010-207
啉基。
如本文所用，術語「二環雜環」係指附接至母體部分並與環烷基、單環雜環、苯環、或單環的5員或6員雜芳基形成稠環、螺環或橋環系統的單雜環環。術語「7員二環雜環」意指具有7個環原子的如上定義的二環雜環，並且含有至少1個選自N、O或S的雜原子。7員二環雜環的實例包括但不限於2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基。術語「9員或10員二環雜環」意指具有9或10個環原子的如上定義的二環雜環，並且含有至少1個選自N、O或S的雜原子。9員或10員二環雜環的實例包括但不限於5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0010-208
基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、3-環丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0010-209
基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0010-210
基、或5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基。
本發明之實施方式
在第一實施方式中，本發明關於一種具有式(I)之化合物：
Figure 110141858-A0101-12-0010-413
其中：
R1表示-C(O)NHR2、-C(O)N(CH3)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)NHCH2R2或-C(O)NHC(O)R2；
R2表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
R3和R4與它們所附接的N一起形成具有1至4個獨立地選自N或O的雜原子的9員或10員二環雜環，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環、或者9員或10員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH；
或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明之化合物係具有式(Ia)之化合物：
Figure 110141858-A0101-12-0011-414
其中：
R1表示-C(O)NHR2、-C(O)N(CH3)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)NHCH2R2或-C(O)NHC(O)R2；
R2表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
R3和R4與它們所附接的N一起形成具有1至4個獨立地選自N或O的雜原子的9員或10員二環雜環，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環、或者9員或10員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH；
或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明之化合物係具有式(Ib)之化合物：
Figure 110141858-A0101-12-0012-5
其中：
R1表示-C(O)NHR2、-C(O)N(CH3)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)NHCH2R2或-C(O)NHC(O)R2；
R2表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
R3和R4與它們所附接的N一起形成具有1至4個獨立地選自N或O的雜原子的9員或10員二環雜環，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環、或者9員或10員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取 代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH；
或其藥學上可接受的鹽。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R1表示-C(O)NHR2。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R1表示-C(O)NHR2；R2表示具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環；其中每個5員或6員雜芳基或6員雜環獨立地是未取代的或被選自以下的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R2表示選自由以下組成之群組的5員或6員雜芳基：吡啶基、吡
Figure 110141858-A0101-12-0013-211
基、嗒
Figure 110141858-A0101-12-0013-212
基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、以及異
Figure 110141858-A0101-12-0013-213
唑基，其中所述5員或6員雜芳基係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有1個或2個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R2表示選自由以下組成之群組的6員雜環：四氫-2H-哌喃-4-基、哌
Figure 110141858-A0101-12-0013-214
基、以及哌啶基，其中所述R2係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、以及氰基。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R2表示選自由以下組成之群組的6員雜環：四氫-2H-哌喃-4-基、哌
Figure 110141858-A0101-12-0014-215
基、以及哌啶基，其中所述R2係未取代的。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R2選自由以下組成之群組：
Figure 110141858-A0101-12-0015-6
其中*表示附接點。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R2選自由以下組成之群組：
Figure 110141858-A0101-12-0016-7
其中*表示附接點。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R3和R4與它們所附接的N一起形成選自由以下組成之群組的9員或10員二環雜環：5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0016-216
基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0016-217
基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基、以及6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 110141858-A0101-12-0016-218
基，其中所述9員或10員二環雜環係未取代的或被選自C3-C6環烷基或C1-C3鹵代烷基的1個取代基取代。
在涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，R3和R4與它們所附接的N一起形成選自由以下組成之群組的9員或10員二環雜環：
Figure 110141858-A0101-12-0016-9
其中*表示附接點。
在另外的實施方式中，本發明之化合物係具有式(Ic)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 110141858-A0101-12-0017-10
其中：
R5表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
R6表示氫或甲基；
W係-CH2-或-C(O)-；
n係0或1；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH；
或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明之化合物係具有式(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 110141858-A0101-12-0017-11
其中：
R5表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7 員二環雜環；
R6表示氫或甲基；
W係-CH2-或-C(O)-；
n係0或1；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH；
或其藥學上可接受的鹽。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中n係0。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R5表示選自由以下組成之群組的5員或6員雜芳基：吡啶基、吡
Figure 110141858-A0101-12-0018-219
基、嗒
Figure 110141858-A0101-12-0018-220
基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、以及異
Figure 110141858-A0101-12-0018-221
唑基，其中所述R5係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R5表示選自由以下組成之群組的6員雜芳基：吡啶基、吡
Figure 110141858-A0101-12-0018-222
基、嗒
Figure 110141858-A0101-12-0018-223
基、以及嘧啶基，其中所述6員雜芳基係未取代的。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R5表示選自由以下組成之群組的6員雜環：四氫-2H-哌喃-4-基、 哌
Figure 110141858-A0101-12-0019-224
基、以及哌啶基，其中所述R5係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、以及氰基。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R5係未取代的。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R5選自由以下組成之群組：
Figure 110141858-A0101-12-0020-12
其中*表示附接點。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R5選自由以下組成之群組：
Figure 110141858-A0101-12-0021-14
其中*表示附接點。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R5表示5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶基2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基。
在涉及具有式(Ic)或(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中n係0。
在另外的實施方式中，本發明之化合物係具有式(Ie)的化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 110141858-A0101-12-0021-15
其中R7表示苯基、具有一個或兩個N原子的5員或6員雜芳基、或具有一個選自N或O的雜原子的5員或6員雜環；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、或5員或6員雜環係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、以及氰基。
在另外的實施方式中，本發明之化合物係具有式(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 110141858-A0101-12-0021-17
其中R7表示苯基、具有一個或兩個N原子的5員或6員雜芳基、或具有一個選 自N或O的雜原子的5員或6員雜環；並且
其中每個苯基、5員或6員雜芳基、或5員或6員雜環係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、以及氰基。
在涉及具有式(Ie)和(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R7表示吡啶基、吡
Figure 110141858-A0101-12-0022-225
基、嗒
Figure 110141858-A0101-12-0022-227
基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、以及異
Figure 110141858-A0101-12-0022-228
唑基，其中所述R7係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、以及氰基。
在涉及具有式(Ie)和(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R7表示四氫-2H-哌喃-4-基、哌
Figure 110141858-A0101-12-0022-229
基、以及哌啶基，其中所述R7係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、以及氰基。
在涉及具有式(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中R7表示四氫-2H-哌喃-4-基、哌
Figure 110141858-A0101-12-0022-230
基或哌啶基，其中所述R7係未取代的。
在另外的實施方式中，本發明之化合物選自由以下組成之群組：
(±)1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0022-231
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0022-232
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0023-233
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0023-234
-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((5-氟吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(甲基(吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(甲基(吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0024-235
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0024-236
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((5-氯吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((2-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((吡啶-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((環己烷羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(苯甲醯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-甲基嗒
Figure 110141858-A0101-12-0025-237
-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0025-238
-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((5-甲基吡
Figure 110141858-A0101-12-0025-239
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(
Figure 110141858-A0101-12-0026-240
啉-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(4-氰基哌啶-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(噻唑-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(噻唑-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(對甲苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)-1-((3-氟苯基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(苄基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((嘧啶-5-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((嗒
Figure 110141858-A0101-12-0026-241
-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-環丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-胺基甲醯基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0027-242
唑-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-((6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；
(±)1-(3-環丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0027-243
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0027-244
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(甲基(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0027-245
-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟 丙-2-基酯；以及
(±)1-((6-氰基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明之化合物選自由以下組成之群組：
(±)1-(3-環丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0028-247
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0028-248
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(±)1-(甲基(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0028-249
-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；以及
(±)1-((6-氰基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明之化合物選自由以下組成之群組：
(R)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0028-250
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0028-251
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0029-252
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0029-253
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0029-254
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0029-255
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((5-氟吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((5-氟吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(甲基(吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(甲基(吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(甲基(吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六 氟丙-2-基酯；
(S)-1-(甲基(吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0031-256
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0031-257
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0031-258
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0031-259
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷- 6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((5-氯吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((5-氯吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((2-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3- 六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((吡啶-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((吡啶-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((環己烷羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((環己烷羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(苯甲醯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(苯甲醯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-甲基嗒
Figure 110141858-A0101-12-0034-260
-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-甲基嗒
Figure 110141858-A0101-12-0034-261
-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0034-262
-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0034-263
-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((5-甲基吡
Figure 110141858-A0101-12-0034-265
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((5-甲基吡
Figure 110141858-A0101-12-0034-266
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(
Figure 110141858-A0101-12-0035-267
啉-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(
Figure 110141858-A0101-12-0035-268
啉-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(4-氰基哌啶-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(4-氰基哌啶-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(噻唑-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(噻唑-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(噻唑-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(噻唑-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(對甲苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(對甲苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((3-氟苯基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((3-氟苯基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(苄基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(苄基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((嘧啶-5-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((嘧啶-5-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六 氟丙-2-基酯；
(R)-1-((嗒
Figure 110141858-A0101-12-0037-269
-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((嗒
Figure 110141858-A0101-12-0037-270
-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-環丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-環丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-胺基甲醯基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-胺基甲醯基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0038-271
唑-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0038-272
唑-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-1-((6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(R)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；以及
(S)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明之化合物選自由以下組成之群組：
(S)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0038-273
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0039-274
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0039-275
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((5-氟吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(甲基(吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(甲基(吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
Figure 110141858-A0101-12-0040-276
-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0040-277
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((5-氯吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((吡啶-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((環己烷羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(苯甲醯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-甲基嗒
Figure 110141858-A0101-12-0041-278
-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0041-280
-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((5-甲基吡
Figure 110141858-A0101-12-0041-281
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(
Figure 110141858-A0101-12-0042-282
啉-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(4-氰基哌啶-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(噻唑-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(噻唑-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(對甲苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((3-氟苯基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(苄基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((嘧啶-5-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((嗒
Figure 110141858-A0101-12-0042-283
-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六 氟丙-2-基酯；
(S)-1-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-環丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-胺基甲醯基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0043-284
唑-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；以及
(S)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；或其藥學上可接受的鹽。
在另外的實施方式中，本發明之化合物選自由以下組成之群組：
(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0043-285
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0044-286
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0044-287
-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
(S)-1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；以及
(S)-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0044-288
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0044-289
-2-基胺基甲醯 基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0045-290
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯、或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0045-291
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
在一個實施方式中，本發明之化合物係(S)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
在實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
在另外的實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥劑。
在實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、痙攣、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣 泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足。
在另外的實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療疼痛。在另外的實施方式中，疼痛係神經性疼痛。在實施方式中，疼痛係炎性疼痛。在另外的實施方式中，疼痛選自由以下組成之群組：急性疼痛、癌症疼痛、慢性疼痛、由周圍神經病變引起的疼痛、中樞性疼痛、由脊髓損傷引起的疼痛、由中風引起的疼痛、複雜的局部疼痛綜合症、纖維肌痛、偏頭痛、鐮狀細胞疾病中的血管閉塞性疼痛性危象、與多發性硬化症相關的疼痛、下背疼痛、與腸躁症候群相關的腹痛、功能性胸痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、軀體形式障礙、或功能性消化不良。
在實施方式中，提供了具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙的藥劑中之用途：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、痙攣、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足。
在實施方式中，提供了用於治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙之方法：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、痙攣、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明之化合物總體上以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式使用。當具有式(I)之化合物含有游離鹼時，此類鹽可以以常規方式藉由用莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有式(I)之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。合適的有機酸和無機酸的代表性實例描述於下文。
在本發明上下文中，藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理 上可接受的鹽。術語藥學上可接受的鹽包括與無機酸和/或有機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、麩胺酸、焦麩胺酸、水楊酸和磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的鹽。
本發明之化合物可以具有一個或多個不對稱中心並且意圖在於，作為分離的、鏡像異構物純的或部分純化的光學異構物的任何光學異構物(即鏡像異構物或非鏡像異構物)及其任何混合物(包括外消旋混合物)(即立體異構物的混合物)都被包括在本發明之範圍內。
在此上下文中，應該理解的是，當指明鏡像異構物形式時，該化合物處於鏡像異構物過量，例如基本處於鏡像異構物純的形式。因此，本發明之一個實施方式關於具有至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少96%、較佳的是至少98%的鏡像異構物過量(ee)之本發明之化合物。
可以藉由已知方法將外消旋形式拆分為光學對映體(antipode)，例如藉由用一種光學活性酸分離其非鏡像異構鹽並且藉由用一種鹼處理來離析光學活性胺化合物。用於將外消旋物拆分為旋光對映體的另一種方法係基於在光學活性基質上的層析。還可以藉由形成非鏡像異構物衍生物來拆分本發明之化合物。可以使用熟悉該項技術者已知的用於拆分光學異構物的另外之方法。此類方法包括由J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在「Enantiomers,Racemates,and Resolutions(鏡像異構物，外消旋物與拆分)」,John Wiley and Sons(約翰威利父子)，紐約(1981)中討論的那些。光學活性化合物還可以從光學活性起始材料製備或藉由使用手性催化製備。絕對立體化學可以藉由技術人員已知之方法如藉由振動圓二層析(VCD)光譜法分析來確定。
此外，當在該分子中存在雙鍵或完全或部分飽和的環系統時，可以形成幾何異構物。意圖在於，作為分離的、純的或部分純化的幾何異構物的任 何幾何異構物或其混合物都被包括在本發明之範圍內。同樣，具有限制旋轉的鍵的分子可以形成幾何異構物。該等也被意圖包括在本發明之範圍內。
此外，本發明之一些化合物可以不同的互變異構形式存在並且該等化合物能夠形成的任何互變異構形式都旨在被包括在本發明之範圍內。
本發明還包括同位素標記的化合物，其與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)中所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽相似，其中一個或多個原子由相同元素的原子表示，其原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同(例如2H、3H、11C、13C、15N、18F等)。特別提及2H取代的化合物，即其中一個或多個H原子由氘表示的化合物。
在本發明之一個實施方式中，具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽的氫原子中的一個或多個由氘表示。應認識到，在大多數合成化合物中，元素以天然同位素豐度存在並導致氘的固有摻入。但是，氫同位素(如氘)的天然同位素豐度相對於本文所述化合物的穩定同位素取代程度而言並不重要(約0.015%)。因此，如本文所用，在一個位置處原子指定為氘表明氘的豐度顯著大於氘的天然豐度。任何未被指定為特定同位素的原子旨在表示該原子的任何穩定同位素，如對於熟悉該項技術者顯而易見的。
藥物組成物
上述化合物或藥學上可接受的鹽可以在組成物中作為唯一的活性成分或與其他活性成分組合。額外地，一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑可以存在於該組成物中。
藥物組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑施用，如口服、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及腸胃外(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑，經口的途徑係較 佳的。將理解，該較佳的途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及所選擇的活性成分。
用於經口施用的藥物組成物包括固體劑型，如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，可以用包衣製備它們。
用於口服施用的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿和酏劑。
用於腸胃外施用的藥物組成物包括無菌水性和非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中重構的無菌粉劑。
其他適合的施用形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片、植入物等。
方便地，具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物係以單位劑型施用，該單位劑型以如下的量包含所述化合物：約0.1至500mg，如1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本發明之化合物。
對於腸胃外施用，可以採用具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物在無菌水溶液、水性丙二醇中的溶液。必要時應該適當緩衝此類水溶液並且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內施用。所採用的無菌水性介質都可藉由熟悉該項技術者已知的標準技術容易地獲得。必要時應該適當緩衝水溶液並且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內施用。所採用的無菌水性介質都可藉由熟悉該項技術者已知的標準技術容易地獲得。
合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水性溶液和各種有機溶劑。固體載體的實例係乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、 果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例係糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、聚氧化乙烯以及水。藉由組合具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體而形成的藥物組成物然後以多種適合於所揭露的施用途徑的劑型容易地施用。
適於經口施用的本發明之配製物能以離散單位形式呈現，如各自含有預定量的活性成分並且可包括適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，經口可用配製物可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將固體載體用於經口施用，則該製劑可以是片劑，例如以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量可變化，但通常是從約25mg至約1g。
若使用液體載體，則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可以藉由混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，隨後在常規壓片機中壓緊該混合物來製備片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用通常用於此類目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與活性成分相容。
用於治療的病症
本發明之化合物旨在用於治療與內源性大麻素系統傳訊活動調節相關的疾病和障礙，其中MAGL抑制劑可能是治療上有益的。如上所述，本發明之化合物在病理特點包括過度神經傳遞、神經炎症或神經變性的適應症中可能是有益的。因此，在一個實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自由以下組成之群組的障礙或疾病：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足。
多發性硬化症對症治療
所有亞型的幾乎所有MS患者都有痙攣、疼痛、睡眠障礙、膀胱功能障礙和疲勞的一種或多種症狀。疾病改善治療方法不能改善症狀。痙攣影響超過80%的MS患者；34%具有中度、重度或完全痙攣。重度痙攣與護理的費用和水平有關，並且與MS的生活品質獨立相關。兩個最近的綜述支持使用外源性大麻素(exocannabinoid)治療MS痙攣和疼痛(Whiting等，JAMA[美國醫學會雜誌].2015)；(Hill等，JAMA[美國醫學會雜誌].2015)。
外源性大麻素製劑係對與MS相關的痙攣批准的治療。示出Sativex(CB1促效劑THC和另一種大麻植物衍生醇(大麻二醇)的口腔黏膜噴霧混合物)減少了自述的痙攣相關症狀。在使用隨機停藥設計的Sativex關鍵試驗中，持續的Sativex在痙攣頻率、痙攣引起的睡眠中斷、受試者總體變化印象、護理人員總體變化印象和醫生總體變化印象均有改善。其他臨床試驗示出各種外源性大麻素在由於MS的痙攣中的活性(Zajicek等，Lancet[柳葉刀雜誌].2003；Collin等，Eur J Neurol[歐洲神經學雜誌].2007；Collin等，Neurol Res[神經科學研究雜誌].2010)。該等平行組研究例證了可以用於顯示MAGL抑制劑有利於MS的痙攣的臨床試驗設計和終點。
在實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療多發性硬化症。
在實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自以下的多發性硬化症中 的一種或多種症狀：疲勞、痙攣、抑鬱、行為障礙、應激性躁動和疼痛。
據信MAGL抑制劑還將有益於治療與自體免疫性腦脊髓炎相關的適應症。因此，在另外的實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療拉斯穆森腦炎、全身性紅斑狼瘡、白塞病、橋本腦病、以及西登哈姆氏舞蹈病。
肌萎縮性脊髓側索硬化症
在Pryce等.Handb Exp Pharmacol[實驗藥理學手冊].2015；231：213-31中描述了肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)患者如何典型地經歷肌無力和/或逐漸惡化的肌束震顫，延髓症狀和最終呼吸問題。在ALS的臨床前模型中，已經表明大麻素可能具有顯著的神經保護效果。
因此，在實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症。
中樞性疼痛
中樞性疼痛係由中樞神經系統損害或功能障礙引起的神經性疼痛，例如中風後遺症、多發性硬化症、視神經脊髓炎、特發性炎性橫貫性脊髓炎、脊髓損傷、肱橈肌(brachial-radial)疼痛綜合症和中樞顱面疼痛。已經證明外源性大麻素在與多發性硬化症相關的中樞性疼痛中的活性。使用口腔黏膜噴霧、含有CB1促效劑δ-9-四氫大麻醇和大麻二醇(另一種大麻衍生的醇)的THC/CBD的MS和中樞性疼痛的4-週隨機化的雙盲安慰劑控制的平行組實驗示出，在降低平均疼痛強度(NRS-11)和睡眠障礙中活性劑優於安慰劑(Rog等，Neurology[神經學].2005)。使用兩階段設計在具有中樞神經性疼痛的更大的MS患者組中研究了相同的THC/CBD製劑；在該研究的第二階段，治療失效的時間(主要終點)統計上有利於THC/CBD，疼痛NRS-11和睡眠品質的改善也是如此(Langford等.， J Neurol[神經病學雜誌].2013)。此外，大麻隆，一種合成的與THC結構相關的CB1促效劑，在MS誘導的中樞神經性疼痛中示出功效(Turcotte等，Pain Med[疼痛醫學].2015)。外源性大麻素在中樞性疼痛中的研究已經示出活性，表明MAGL抑制劑也可能在治療中樞性疼痛中具有功效。因此，在實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療中樞性疼痛。
纖維肌痛
纖維肌痛(FM)係常見的、慢性、特發性病症，其特徵在於彌漫性身體疼痛和存在壓力觸誘發痛。度洛西汀和普瑞巴林被特別標記用於治療FM中的疼痛，並且三環抗抑鬱藥像阿米替林，雖然沒有特別標記用於FM治療，但是一線試劑。對FM沒有清楚的病理認識，也沒有經過驗證的臨床前模型。然而，外源性大麻素在FM中的研究已經示出活性，表明MAGL抑制劑也可能在治療FM中具有功效。疼痛(例如NRS-11，疼痛VAS)測量和纖維肌痛影響問卷(FIQ)(測量受FM影響的幾種日常生活活動的局限性)在FM臨床試驗中證明了藥物的活性(Burckhardt等，The fibromyalgia impact questionnaire：development and validation[纖維肌痛影響問卷：發展與驗證],J Rheumatol[風濕病學雜誌].1991,728-33)；(Mease等，The Journal of Rheumatology[風濕病學雜誌]2008年一月，35(1)20-30))。對西班牙FM患者(大麻使用者和非使用者)進行了調查，以確定大麻對一系列疾病症狀如疼痛、僵硬、安康、放鬆和困倦的影響；對於疼痛、睡眠障礙、僵硬、情緒障礙和焦慮，感知緩解係常見的(Fiz,PLoS One[公共科學圖書館期刊],2011,6(4)，e18440)。在8週、40名患者的研究中，與安慰劑相比，外源性大麻素大麻隆改善了在10cm VAS上測量的疼痛，並且改善了焦慮的FIQ域和FIQ總分(Skrabek等，J pain[疼痛學雜誌].2008)。在31名患者的研究中，與阿米替林相比，大麻隆改善了睡眠指數(失眠嚴重程度指數)，並在疼痛測量(麥 吉爾疼痛問卷)和FIQ上被判定為非劣效性(Ware,Anesth Analg[區域麻醉與疼痛醫學],2010,110(2)，604-10)。因此，在實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療纖維肌痛。
偏頭痛
偏頭痛係常見的頭部和面部疼痛的發作性障礙。偏頭痛攻擊可以用NSAID、對乙醯胺基酚、各種曲坦類藥物(例如舒馬曲坦)和止吐藥進行急性治療，但一些偏頭痛患者具有對現有的治療選擇無反應的疼痛。數據表明，內源性大麻素途徑可能與偏頭痛有關。在具有慢性偏頭痛和可能的鎮痛過度使用頭痛的患者中，CSF標本示出，與健康對照相比，內源性大麻素棕櫚醯乙醇醯胺水平較高，且大麻素水平較低(Sarchielli等，Neuropsychopharmacology[神經精神藥理學].2007)。此外，初步診斷為偏頭痛的參加醫用大麻臨床的患者的回顧性病歷紀錄審核發現開始大麻治療後，偏頭痛的頻率降低(Rhyne等，Pharmacotherapy[藥物療法].2016)，表明MAGL抑制劑也可以對治療偏頭痛有效。因此，在實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療偏頭痛。
在另外的實施方式中，本文揭露的是一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療或預防慢性偏頭痛，急性治療偏頭痛和偏癱型偏頭痛。
情緒和焦慮障礙
情緒和焦慮障礙係慢性的致殘病症，其使患者和社會都付出代價。近年來，在關於情緒和焦慮障礙方面，內源性大麻素系統受到越來越多的關注。Bedse G等的最近研究，Transl Psychiatry[轉化精神病學].2018，表明使用MAGL抑制劑對於應激相關的精神病理學可能具有有益的效果。因此，在實施方 式中，本文揭露的是提供一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療情緒和焦慮障礙。
在另外的實施方式中，本文揭露的是提供一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自抑鬱症和GAD的情緒和焦慮障礙。
在本文揭露的另外的實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自以下的抑鬱症：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙相抑鬱症，包括I型雙相抑鬱症和II型雙相抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。在本文揭露的另外的實施方式中，提供了一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療重度抑鬱障礙。
在另外的實施方式中，本文揭露的是提供一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療GAD。
創傷後壓力障礙
創傷後壓力障礙(PTSD)係與創傷或應激有關的障礙。具有PTSD的患者將具有創傷重現、逃避、過度喚起和負面認知/情緒的症狀。在Hill等，Neuropsychopharmacology[神經精神藥理學]2018的綜述中，表明影響內源性大麻素傳訊的藥物(如MAGL抑制劑)對於治療PTSD的症狀可能是有益的。因此，在實施方式中，本文揭露的是提供一種具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療PTSD。
在本文揭露的一些實施方式中是調節MAGL活性之方法。考慮之方法例如包括將所述酶暴露於本文描述的化合物。本文描述的化合物調節或抑制MAGL的能力藉由本領域已知的和/或本文描述的程序來評價。本揭露之另一 方面提供了治療患者的與MAGL表現或活性相關的疾病之方法。
癲癇
在Sugaya等，Cell Rep[細胞報告].2016的研究中，表明2-AG對於抑制癲癇發作至關重要。因此，在另一個實施方式中，將具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物用於治療癲癇/癲癇發作障礙。
在實施方式中，將具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的化合物用於治療選自以下的癲癇/癲癇發作障礙：急性反復癲癇發作、顳葉癲癇、Dravet綜合症、Lennox Gastaut綜合症或快樂木偶綜合症(Angelman syndrome)。
組合療法
本文還考慮了組合療法，例如，共施用本發明之化合物和額外的活性劑，作為旨在由該等治療劑的共同作用提供有益效果的特定治療方案的一部分。組合的有益效果包括但不限於由治療劑組合產生的藥物動力學或藥效動力學共同作用。該等治療劑以組合施用典型地在限定的時間段(通常是幾週、幾個月或幾年，取決於所選擇的組合)內進行。組合療法旨在涵蓋以順序方式施用多種治療劑，即其中每種治療劑在不同的時間施用，以及以基本上同時的方式施用該等治療劑或該等治療劑中的至少兩種。
基本上同時施用係例如藉由施用至受試者單一配製物或組成物(例如，具有固定比例的每種治療劑的片劑或膠囊，或多個每種治療劑的單一配製物(例如膠囊)來實現的。每種治療劑的順序或基本上同時施用藉由任何適當的路徑實現，該等路徑包括但不限於口服路徑、靜脈路徑、肌內路徑和通過黏膜組織的直接吸收。治療劑藉由相同的路徑或不同的路徑施用。例如，所選組合的第一種治療劑藉由靜脈注射施用，而該組合的其他治療劑口服施用。可替代地，例如，所有治療劑口服施用或所有治療劑藉由靜脈注射施用。
組合療法還涵蓋將如上述治療劑與其他生物活性成分和非藥物療法進一步組合施用。當組合療法進一步包括非藥物治療時，該非藥物治療在任何合適的時間進行，只要獲得來自治療劑和非藥物治療的組合的共同作用的有益效果。例如，在適當的情況下，當將非藥物治療暫時從治療劑的施用中除去時，可能幾天或甚至幾週，仍然獲得有益效果。
將組合的組分同時或依次施用至患者。將理解，該等組分存在於相同的藥學上可接受的載體中，並且因此，被同時施用。可替代地，活性成分存在於單獨的藥物載體中，如被同時或依次給予的常規口服劑型。
例如像，對於疼痛的預期治療，將所揭露的化合物與另一種疼痛治療劑如鴉片類藥物、大麻素受體(CB1或CB2)調節劑、COX-2抑制劑、對乙醯胺基酚和/或非甾體抗炎藥共施用。例如，共施用的用於治療疼痛的額外治療劑包括嗎啡、普瑞巴林、加巴噴丁、可待因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥嗎啡酮、芬太尼、曲馬多和左啡諾。
用於共施用的其他所考慮的治療劑包括阿司匹林、萘普生、伊布洛芬、雙水楊酸酯、二氟尼柳、右旋伊布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、奧沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、蘇靈大、依託度酸、酮咯酸、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、塞來昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依託考昔。
實驗部分
通用合成
可以藉由合成方法製備具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)之化合物或其鹽。以下方案1-3和實例1-34係可用於合成根據式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)之化合物中的一種或多種的代表性方法。所提供的方案1-3不旨在以任何方式約束本發明之範圍。
Figure 110141858-A0101-12-0058-18
如方案1中所示，6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(II)可以與一級胺(R可以是雜芳基或雜環)在合適的鹼和溶劑(例如DIPEA和THF)的存在下反應以形成類型III的中間體。可替代地，在步驟i)之前，類型II的中間體可以經受酸鹵化試劑以形成醯鹵。醯胺形成步驟i)之後是在合適的酸和溶劑(例如TFA和DCM)中進行的步驟ii)中的去保護以提供類型IV的中間體。去保護步驟之後是步驟iii)中的偶合反應，其包括與類型IV的中間體和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇在偶合劑如CDI的存在下在適當溶劑(例如MeCN)中進行的反應以提供本發明之化合物。
Figure 110141858-A0101-12-0058-19
在可替代的合成中，提供化合物，其中醯胺連接基係三級胺(R可以是雜芳基或雜環)。如方案2中所見，類型III的中間體經受步驟ia)中的烷基化以形成類型IIIa的中間體。類型IIIa的中間體可以隨後經受如方案1中所述之去保護步驟ii)和偶合步驟iii)以提供本發明之化合物。
方案3
Figure 110141858-A0101-12-0059-20
如方案3中所示，本發明之一些化合物可以由起始於可商購的1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(經受芳基鹵或雜芳基鹵(X係鹵素，R係雜芳基或苯基)以形成類型VI的中間體)製成。剩餘合成(步驟ii)和iii))遵循如方案1中所示類似的程序。
縮寫清單
如上所用的，並且在本發明之整個描述中，除非另有說明，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：
Figure 110141858-A0101-12-0059-424
Figure 110141858-A0101-12-0060-425
I.化學合成
除非另有說明，否則試劑和溶劑係按從商業供應商接收的原樣使用。無水溶劑和烘乾玻璃器皿用於對水分和/或氧敏感的合成轉化。產率沒有最佳化。反應時間係近似的並且沒有最佳化。除非另有說明，否則在矽膠上進行柱層析法和薄層層析法(TLC)。光譜以ppm(δ)給出並且耦合常數(J)以赫茲報 告。對於質子光譜，溶劑峰用作參考峰。
分析方法
LC-MS方法
LC-MS分析系統配備有Shimadzu LCMS-2020，PDA檢測器(在254nm下操作)、ELSD檢測器、以及在正離子模式中操作的ESI源。LC-條件：
方法A：柱係Kinetex EVO C18 50*3.0mm 2.6μm，其係在40℃下以1.2mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和ACN(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0061-51
總執行時間：3.00min
方法B：柱係Kinetex EVO C18 50*3.0mm 2.6μm，其係在40℃下以1.2mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和ACN(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0061-52
總執行時間：5.00min
方法C：柱係Express C18 50*3.0mm，其係在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05% TFA(A)和ACN+0.05% TFA(B)組成的二元梯度操作。基於在 254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0062-53
總執行時間：5.30min
方法D：柱係HALO C18 30*3.0mm，2μm，其係在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05% TFA(A)和ACN+0.05% TFA(B)組成的二元梯度操作。基於在200nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0062-54
總執行時間：2.0min
方法E：柱係Poroshell HPH-C18 50*3.0mm，2.7μm，其係在40℃下以1.2mL/min的由水+6.5mM NH4HCO3+氨(pH=10)(A)和ACN(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0062-55
總執行時間：3.00min
方法F：柱係Express C18 50*3.0mm，其係在40℃下以1.5mL/min 的由水+0.05% TFA(A)和ACN+0.05% TFA(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0063-56
總執行時間：3.0min
方法G：柱係Kinetex EVO C18 50*3.0mm 2.6μm，其係在40℃下以1.2mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和ACN(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0063-57
總執行時間：5.00min
方法H：柱係Poroshell HPH-C18 50*3.0mm，2.7μm，其係在40℃下以1.2mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和乙腈(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0063-58
總執行時間：5.00min
方法I：柱係CORTECS C18 50*2.1mm,2.7μm，其係在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈+0.05%三氟乙酸(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0064-59
總執行時間：3.00min
方法J：柱係CORTECS C18 50*2.1mm,2.7μm，其係在40℃下以1.0mL/min的由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈+0.05%三氟乙酸(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0064-60
總執行時間：5.30min
方法K：柱係Express C18 50*3.0mm，其係在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05% TFA(A)和ACN+0.05% TFA(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0064-61
Figure 110141858-A0101-12-0065-62
總執行時間：5.30min
方法L：柱係Kinetex EVO C18 50*3.0mm 2.6μm，其係在40℃下以1.2mL/min的由水+5mM NH4HCO3(A)和ACN(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0065-63
總執行時間：5.00min
方法M：柱係Poroshell HPH-C18 50*3.0mm，2.7μm，其係在40℃下以1.2mL/min的由水+6.5mM NH4HCO3+氨(pH=10)(A)和ACN(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0065-64
總執行時間：5.00min
方法N：柱係Kinelex XB-C18 50*3.0mm,2.6μm，其係在45℃下以1.5mL/min的由水+0.05% TFA(A)和CAN+0.05% TFA(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0066-66
總執行時間：5.20min
方法O：柱係HALO C18 30*3.0mm，2μm，其係在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05% TFA(A)和ACN+0.05% TFA(B)組成的二元梯度操作。基於在200nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0066-67
總執行時間：3.0min
方法P：柱係Express C18 50mm，其係在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05% TFA(A)和ACN+0.05% TFA(B)組成的二元梯度操作。基於在254nm下的UV-痕跡以分鐘表示保留時間(tR)。
Figure 110141858-A0101-12-0066-68
總執行時間：3.0min
1 H NMR方法
在Bruker Avance HD上在300或400MHz下記錄1H NMR光譜。以ppm值表示相對於四甲基矽烷的化學位移值。以下縮寫或其組合用於NMR信號 的多重性：br=寬、d=雙重峰、dd=雙雙重峰、dt-雙三重鋒、hept=七重峰、m=多重峰、q=四重峰、quint=五重峰、s=單峰、t=三重峰、td=三雙重峰。
實例1：(±)1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0067-21
步驟1：1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0067-69
在小瓶中裝入6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(255mg)(南通敏言生物醫藥科技有限公司(Nantong MYBio-pharm.Co.,Ltd.))、DMF(10mg)和DCM(10mL)。在0℃下逐滴添加乙二醯氯(189mg)。將所得溶液在0℃下攪拌2h並在減壓下濃縮，以提供1-(氯羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯。在另一個小瓶中裝入吡啶-3-胺(94.0mg)、THF(5mL)和DIPEA(258mg)。在0℃下逐滴添加在THF(5mL)中的1-(氯羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並藉由添加水(10mL)淬滅。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(3×10mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上用EtOAc/石油醚(2/1)進行層析分析，以提供1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷 -6-甲酸三級丁酯(160mg)。LCMS(ESI，m/z)：332[M+H]+。
步驟2：N-(吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0068-70
在小瓶中裝入1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(160mg)、DCM(5mL)和TFA(5mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2h並在減壓下濃縮。將粗產物溶解在水(10mL)中。用碳酸氫鈉飽和溶液將溶液的pH值調節至8。將混合物用DCM(3×10mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(2×10mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供N-(吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(112mg)。LCMS(ESI，m/z)：232[M+H]+。
步驟3：(±)1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0068-71
在小瓶中裝入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(489mg)、ACN(5mL)、1,1'-羰基二咪唑(94.0mg)和N-(吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(112mg)。將所得溶液在80℃下攪拌過夜並藉由添加水(10mL)淬滅。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(3×10mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由使用以下梯度條件的製備型HPLC純化：在Waters 2767-5層析儀上在7min內增加至70% ACN，然後在0.1min內增加至100% ACN，在100% ACN下保持1.9min，然後在0.1min內降低至40% ACN，並且在40%下保持1.9min的40% ACN/60%相A。柱：X-橋製備型C18，19*150mm 5μm；流動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：ACN；檢測器， UV220 & 254nm。純化提供
32.7mg的(±)1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.57(br,1H),8.40-8.32(m,2H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),5.86-5.69(m,1H),3.72-3.49(m,4H),1.97-1.84(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.03-0.95(m,1H)。LCMS(ESI，m/z)：426[M+H]+。
實例2：(S)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，以及
實例3：(R)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0069-72
將實例1中製備的外消旋混合物(32.7mg)藉由製備型手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流動相A：Hex(0.1% DEA)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在17min內5% B至5% B；UV220/254nm)，以提供：
實例2 9.0mg的(S)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(br,1H),8.49(br,1H),8.24(br,1H),8.01(s,1H),7.33(br,1H),5.77(br,1H),3.73-3.63(m,1H),3.59-3.39(m,3H),1.96(br,2H),1.87-1.59(m,2H),1.48(br,1H),1.40(s,1H),1.04(s,1H)。tR=11.695min。LCMS(方法A)(ESI，m/z)：426[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例3 9.8mg的(R)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.72(br,1H),8.35 (br,1H),8.22(br,1H),8.04(s,1H),7.32(br,1H),5.87(br,1H),3.80-3.70(m,1H),3.73-3.41(m,3H),1.87(br,2H),1.63-1.59(m,2H),1.48(br,1H),1.40(s,1H),1.04(s,1H)。tR=14.452min。LCMS(方法B)(ESI，m/z)：426[M+H]+。
實例2和實例3的絕對組態的確定
使用振動圓二層析(VCD)(Appl.Spectrosc.[應用光譜學]65(7),699(2011))確定實例3的絕對組態。光譜係用帶有DualPEM VCD光譜儀的ChirallR獲得的，並與計算值進行比較(用CPCM(氯仿)的DFT計算=B3LYP/6311Gdp之方法和基組)。相對於(R)-鏡像異構物的計算VCD光譜的實例3的VCD光譜分析確定實例3為(R)-鏡像異構物並且因此實例2為(S)-鏡像異構物。在以下條件下藉由手性HPLC分析該等樣品：柱：CHIRALPAK IC，3.0*100mm，3mm；流動相：相A：CO2，相B：IPA(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min內10%至50%，在50%下保持1.0min；檢測：220nm。
實例2：第一洗脫鏡像異構物(tR=0.944min)
實例3：第二洗脫鏡像異構物(tR=1.154min)
具有已知絕對組態的中間體的製備：合成
掌握該資訊下，結構單元、中間體2A和中間體3A被轉化為實例2和實例3，如下所述。然後藉由與從以上已知的實例2和3比較洗脫順序來確定鏡像異構物的絕對組態。下面概述了具有已知絕對組態的實例2和實例3的合成細節。
步驟1：6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(三級丁基)酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0070-73
將6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(240g)在丙酮(5L)中的溶液添加到用氮氣惰性氣氛吹掃和保持的燒瓶中。添加苄基溴(170.6 g)和K2CO3(259.8g)。將所得溶液回流2-3h。然後將反應冷卻至室溫並過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅。真空濃縮合併的濾液，得到297g粗6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(三級丁基)酯。
步驟2：6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯鹽酸鹽的合成
Figure 110141858-A0101-12-0071-74
將粗6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(三級丁基)酯(297g)在DCM(1.5L)中的溶液添加到用氮氣惰性氣氛吹掃和保持的燒瓶中。逐滴添加在1,4-二
Figure 110141858-A0101-12-0071-293
(4M，1.5L)中HCl(g)。將所得溶液在室溫下攪拌1h並真空濃縮。將粗產物用Et2O(10V)漿化以提供198.3g的6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯。
步驟3：6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0071-77
將1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(393g)在DCM(2L)中的溶液添加到用氮氣惰性氣氛吹掃和保持的燒瓶中。將混合物冷卻至0℃並分批添加三光氣(106.9g)。然後在0℃-10℃逐滴添加DIPEA(550g)。將混合物在該溫度下攪拌1.5h。然後在0℃逐滴添加6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯鹽酸鹽(198g)在DCM(2L)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將反應混合物藉由倒入水(6L)中淬滅，然後用DCM(2×2L)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×3L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘餘物在矽膠柱上用EtOAc/石油醚(1/30)進行層析分析，得到265g的6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六 氟丙-2-基)酯。
步驟4：(S)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(中間體2A)和(R)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(中間體3A)的分離
Figure 110141858-A0101-12-0072-78
將步驟3中製備的6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的外消旋混合物(265g)藉由製備型SFC-HPLC分離(柱：CHIRALPAK IG-3 3.0*50mm,3μm；流動相：相A：CO2，相B：MeOH(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：2% B；220nm)，以提供以下項，其絕對組態在製備最終產物(實例2和實例3)並比較手性柱上的洗脫順序後確定：
中間體2A；110g的(S)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.46-7.28(m,5H),5.75(p,J=6.3Hz,1H),5.13(s,2H),3.57(m,3H),3.28(m,1H),1.86-1.61(m,3H),1.56-1.36(m,2H),1.27-1.19(m,1H),0.99(dd,J=8.2,4.7Hz,1H)。tR=1.572min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：440[M+H]+以及
中間體3A；100g的(R)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.36(d,J=2.6Hz,5H),5.75(p,J=6.3Hz,1H),5.13(d,J=1.4Hz,2H),3.71-3.40(m,3H),3.39-3.13(m,1H),1.71(ddd,J=29.4,9.4,5.2Hz,3H),1.57-1.36(m,2H),1.23(d,J=5.2Hz,1H),0.99(dd,J=8.1,4.7Hz,1H)。tR=1.572min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：440[M+H]+。
步驟5-1：(S)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲 酸(中間體2B)的合成
Figure 110141858-A0101-12-0073-79
將(S)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(110g)在THF(2L)中的溶液添加到燒瓶中。將濕Pd/C(22g，10% wt，50% H2O)添加到混合物中。將所得混合物用H2吹掃並置換3次，並且然後在H2下在室溫下攪拌3h。將該混合物過濾並將濾餅用THF(2×500mL)洗滌。真空濃縮合併的濾液，並將粗產物與甲苯(2×1L)共蒸發，得到90g的粗(S)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸。藉由矽膠柱層析法純化0.2g的粗產物以提供純的表徵數據。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 5.78(h,J=6.3Hz,1H),3.79-3.40(m,4H),1.85(q,J=6.1Hz,2H),1.65(dd,J=8.0,5.4Hz,1H),1.54(dq,J=10.9,5.8,5.0Hz,2H),1.28(t,J=5.1Hz,1H),1.09(dd,J=8.1,4.8Hz,1H)。tR=1.441min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：350[M+H]+。
步驟6-1：(S)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(實例2)的合成
Figure 110141858-A0101-12-0073-80
將粗(S)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(50mg)在DCM(1mL)中的溶液置於反應小瓶中。添加EDC．HCl(30mg)和HOBt(39mg)，並將所得混合物攪拌15min。添加吡啶-3-胺(18mg)和DIEA(37mg)。將最終反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H2O(10 mL)稀釋並用DCM(1×5mL)萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化以提供(S)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(35mg)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.59(s,1H),8.27(dd,J=41.0,6.5Hz,2H),7.96(s,1H),7.30(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),5.76(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),3.79-3.35(m,4H),1.85(d,J=6.0Hz,2H),1.58(dd,J=8.0,5.3Hz,2H),1.51-1.35(m,2H),1.02(dd,J=8.1,4.7Hz,1H)。tR=1.255min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：426[M+H]+。
CHIRALPAK IC,3.0*100mm,3μm；流動相：相A：CO2，相B：IPA(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min內10%至50%，在50%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=1.928min。
在將中間體2B轉化為實例2並藉由手性層析法比較實例2(在步驟6-1中製備)與實例3(在步驟6-2中製備)的洗脫順序後，將中間體2B的絕對組態確定為(S)-鏡像異構物。
步驟5-2：(R)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中間體3B)的合成
Figure 110141858-A0101-12-0074-81
將(R)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(1.9g，4.3mmol，1.0當量)在THF(40mL)中的溶液置於燒瓶中。將濕Pd/C(0.38g，10% wt，50% H2O)添加到混合物中。將所得混合物用H2吹掃並置換3次，並且在H2下在室溫下攪拌2h。將該混合物過濾並將濾餅用THF(2×50mL)洗滌。將合併的濾液真空濃縮以提供1.5g的粗(R)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸，將其不經進一步純化而直接用於下 一步驟中。
步驟6-2：(R)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(實例3)的合成
Figure 110141858-A0101-12-0075-82
將粗(R)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(50mg)在DCM(1mL)中的溶液置於反應小瓶中。添加EDC．HCl(30mg)和HOBt(39mg)，並將所得混合物攪拌15min。添加吡啶-3-胺(18mg)和DIEA(37mg)。將最終反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H2O(10mL)稀釋並用DCM(1×5mL)萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體的(R)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(50mg)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.59(t,J=3.2Hz,1H),8.33(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.17(d,J=8.6Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),5.76(h,J=6.1Hz,1H),3.74-3.35(m,4H),1.86(t,J=6.0Hz,2H),1.59(dd,J=8.0,5.2Hz,2H),1.37(t,J=5.0Hz,2H),1.00(dd,J=8.0,4.6Hz,1H)。tR=1.266min。LCMS(ESI，m/z)：426[M+H]+。
CHIRALPAK IC,3.0*100mm,3μm；流動相：相A：CO2，相B：IPA(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min內10%至50%，在50%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=2.030min。
在藉由手性層析法比較實例2(在步驟6-1中製備)與實例3(在步驟6-2中製備)的洗脫順序後，將中間體3B的絕對組態確定為(R)-鏡像異構物
如下所述，在實例5、6、8和9的合成中使用具有已知絕對組態的中間體2B和3B。
實例4：(±)1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-294
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0076-23
步驟1：1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-295
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0076-83
如實例1、步驟1中，用6-[(三級丁氧基)羰基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(600mg)、DMF(17.4mg)、乙二醯氯(386mg)、嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-296
-3-胺(245mg)、以及1-(氯羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯製備1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-297
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯以提供標題化合物(360mg)。LCMS(ESI，m/z)：333[M+H]+。
步驟2：N-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-298
-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0076-84
如實例1、步驟2中所述，用1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-299
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(180mg)和TFA(5mL)製備N-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-300
-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供標題化合物(125mg)。LCMS(ESI，m/z)：233[M+H]+。
步驟3：1-[(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0076-301
-3-基)胺基甲醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0077-85
如實例1、步驟3中所述，用N-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0077-302
-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(125mg)、1,1'-羰基二咪唑(105mg)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(904mg)製備1-[(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0077-303
-3-基)胺基甲醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供標題化合物(33.0mg)。
實例5：(R)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0077-304
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以及
實例6：(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0077-305
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0077-86
將實例4中製備的外消旋混合物(33.0mg)藉由製備型手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(柱：CHIRALPAK IC，2*25cm，5μm；流動相A：Hex--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在7min內30% B至30% B；UV220/254nm)，以提供：
實例5：15.3mg的(R)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0077-306
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.2-12.0(m,1H),8.87(s,1H),8.75(br,1H),7.66(br,1H),5.80-5.74(m,1H),3.72-3.64(m,3H),3.43-3.37(m,1H),2.49(t,J=6.4Hz,1H),1.94-1.86(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.44(s,1H),1.17-1.14(m,1H)。tR=5.118min。LCMS(方法C)(ESI，m/z)：427[M+H]+。CHIRALPAK AD,3.0*100mm,3μm；流動相：相A：CO2，相B：MeOH(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min內10%至50%，在50%下 保持1.0min；檢測：220nm：tR=0.814min。
和相應的鏡像異構物
實例6：10.1mg的(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0078-307
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 11.2(s,1H),8.87(s,1H),8.75(br,1H),7.66(br,1H),5.80-5.74(m,1H),3.72-3.64(m,3H),3.43-3.37(m,1H),2.49(t,J=6.4Hz,1H),1.94-1.86(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.44(s,1H),1.17-1.14(m,1H)。tR=6.025min。LCMS(方法C)(ESI，m/z)：427[M+H]+。CHIRALPAK AD,3.0*100mm,3μm；流動相：相A：CO2，相B：MeOH(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min內10%至50%，在50%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=1.080min。
用已知中間體3B合成實例5：
Figure 110141858-A0101-12-0078-88
將(R)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中間體3B)(200mg)、DMF(5mg)和THF(10mL)添加到燒瓶中。在0℃下在攪拌下經60min逐滴添加(COCl)2(100mg)。然後除去溶劑並添加THF(2mL)。將所得溶液逐滴添加到吡啶(90mg)在THF(2mL)和嗒
Figure 110141858-A0101-12-0078-308
-3-胺(66mg)中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌1h。然後將反應藉由添加水來淬滅。所得溶液用EtOAc(3 x 20mL)萃取，並且合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮並用己烷/EA(10/1，10V)漿化，以提供62mg的(R)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0078-309
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。LCMS(ESI，m/z)：427[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 10.81(s,1H),8.86(d,J=4.7Hz,1H),8.61(d,J=9.1Hz,1H),7.55(s,1H),5.86-5.61(m,1H),3.76-3.27(m,4H),2.28(dd,J =7.9,5.4Hz,1H),1.86(q,J=6.4Hz,4H),1.41(t,J=4.9Hz,1H),1.10(dd,J=7.9,4.6Hz,1H)。tR=1.439min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：427[M+H]+。CHIRALPAK AD,3.0*100mm,3mm；流動相：相A：CO2，相B：MeOH(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min內10%至50%，在50%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=0.805min。
注意，此處用中間體3B製備的產物的保留時間與以上製備的實例5的保留時間相匹配，在這種情況下，外消旋產物藉由SFC分離為其鏡像異構物，從而確認了在以上製備中分配給實例5的分配的絕對組態。
用已知中間體2B合成實例6：
Figure 110141858-A0101-12-0079-90
將(S)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中間體2B)(38.5g)、DCM(800mL)和DMF(0.40g)添加到用氮氣惰性氣氛吹掃和保持的燒瓶中。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加(COCl)2(11.5g)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。然後真空濃縮混合物以獲得粗醯氯供以後使用。將嗒
Figure 110141858-A0101-12-0079-310
-3-胺(12.6g)、吡啶(17.4g)和THF(800mL)添加到用氮氣惰性氣氛吹掃和保持的另一個燒瓶中。在室溫下逐滴添加先前的醯氯在THF(500mL)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。在反應完成後，將混合物用3L冰水稀釋並用EtOAc(2×1L)萃取。將合併的有機相用H2O(1×1L)和鹽水(1×1L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法用EtOAc/石油醚(1/10)純化，以提供34.3g的產物。將產物用正己烷(20V)漿化並且過濾以獲得26.7g的(S)-1-(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0079-311
-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。藉由用正庚烷(10V)漿化來分離產物以提供24.13g 的(S)-1-[(嗒
Figure 110141858-A0101-12-0080-312
-3-基)胺基甲醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(實例6)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 10.82(s,1H),8.87(d,J=4.7Hz,1H),8.61(d,J=9.1Hz,1H),7.55(s,1H),5.90-5.62(m,1H),3.73-3.27(m,4H),2.26(dd,J=8.0,5.4Hz,1H),1.95-1.72(m,4H),1.41(t,J=5.0Hz,1H),1.11(dd,J=7.9,4.6Hz,1H)。tR=1.443min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：427[M+H]+。CHIRALPAK AD,3.0*100mm,3mm；流動相：相A：CO2，相B：MeOH(0.1% DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min內10%至50%，在50%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=1.032min。
注意，此處用中間體2B製備的產物的保留時間與以上製備的實例6的保留時間相匹配，在這種情況下，外消旋產物藉由SFC分離為其鏡像異構物，從而確認了在以上製備中分配給實例6的分配的絕對組態。
實例7：(±)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0080-24
步驟1：1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0080-415
在燒瓶中裝入6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(300mg)、EDCI(294mg)、HOBT(238mg)、TEA(356mg)、四氫-2H-哌喃-4-胺(154mg)和DCM(5mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。然後用水(10mL)淬滅反應，用DCM(2×15mL)萃取並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化，以提供1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯 基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(352mg)。LCMS(ESI，m/z)：339[M+H]+。
步驟2：N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0081-94
如實例1、步驟2中所述，用1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(352mg)、TFA(1.5mL)和DCM(3mL)製備N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供500mg的(粗)標題化合物。LCMS(ESI，m/z)：239[M+H]+。
步驟3：(±)1-(((四氫-2H-哌喃-4-基))胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0081-95
如實例1、步驟3中所述，由N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(480mg)、CDI(392mg)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3389mg)製備1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，以提供粗產物(377mg)。將粗產物藉由反相柱層析法純化以提供標題化合物(88mg)。
實例8：(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，以及
實例9：(R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0081-96
將實例7中製備的外消旋混合物(88mg)藉由製備型SFC-HPLC分離為兩種鏡像異構物(柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，3*25cm，5μm； 流動相A：CO2，流動相B：EtOH(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC；流速：50mL/min；梯度：15% B；柱溫：35℃；背壓：100巴；UV220nm)，以提供：
實例8：13mg的(S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.78(dq,J=12.0,6.1Hz,1H),5.52(d,J=7.9Hz,1H),4.09-3.93(m,3H),3.72-3.40(m,6H),1.97-1.87(m,2H),1.81(dd,J=10.9,5.4Hz,2H),1.56-1.50(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.34(dd,J=8.0,5.3Hz,1H),1.27(d,J=4.6Hz,1H),0.88(dd,J=8.0,4.5Hz,1H)。tR=4.32min。LCMS(方法D)(ESI，m/z)：433[M+H]+。(S,S)Whelk-01,4.6*100mm,5μm；流動相：相A：CO2，相B：IPA(0.1% DEA)；流速：4mL/min；梯度：在2.0min內5%至20%，在20%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=1.568min。
和相應的鏡像異構物
實例9：15.4mg的(R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.78(m,J=6.0Hz,1H),5.51(d,J=8.0Hz,1H),4.21-3.87(m,3H),3.87-3.03(m,6H),1.93(ddd,J=12.9,4.4,2.2Hz,2H),1.87-1.70(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.34(dd,J=8.0,5.3Hz,1H),1.27(d,J=4.6Hz,1H),0.88(dd,J=8.0,4.5Hz,1H)。tR=4.99min。LCMS(方法A)(ESI，m/z)：433[M+H]+。(S,S)Whelk-01,4.6*100mm,5μm；流動相：相A：CO2，相B：IPA(0.1% DEA)；流速：4mL/min；梯度：在2.0min內5%至20%，在20%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=1.425min
用已知中間體2B合成實例8：
Figure 110141858-A0101-12-0083-97
將(S)-6-[[(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基]羰基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中間體2B)(21.0g)、DCM(400mL)和DMF(0.22g)添加到用氮氣惰性氣氛吹掃和保持的燒瓶中。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加(COCl)2(11.5g)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。然後真空濃縮混合物以獲得粗醯氯供以後使用。將
Figure 110141858-A0101-12-0083-313
-4-胺(7.3g)、吡啶(9.5g)和THF(400mL)添加到用氮氣惰性氣氛吹掃和保持的另一個燒瓶中。在室溫下逐滴添加醯氯在THF(200mL)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。反應完成後，將混合物用冰水(1×3L)稀釋並用EtOAc(2×500mL)萃取。將合併的有機相用H2O(1×1L)和鹽水(1×1L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法用EtOAc/石油醚(1/10)純化以提供20.7g的產物。將產物藉由矽膠柱層析法用H2O-MeCN系統中的0.1% NH4HCO3進一步純化，以提供15.2g無定形產物。將產物最終從MeCN/H2O=1：1(0.5V/0.5V)中重結晶以提供11.97g的(S)-1-[(
Figure 110141858-A0101-12-0083-314
-4-基)胺基甲醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ 5.76(s,1H),5.49(d,J=8.0Hz,1H),3.96(d,J=12.1Hz,3H),3.72-3.34(m,6H),2.00-1.72(m,4H),1.54-1.37(m,4H),1.35-1.20(m,2H),0.86(dd,J=7.9,4.4Hz,1H)。tR=1.442min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：433[M+H]+。(S,S)Whelk-01,4.6*100mm,5mm；流動相：相A：CO2，相B：IPA(0.1% DEA)；流速：4mL/min；梯度：在2.0min內5%至20%，在20%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=1.525min。
注意，此處用中間體2B製備的產物的保留時間與以上製備的實例8的保留時間相匹配，在這種情況下，外消旋產物藉由SFC分離為其鏡像異構 物，從而確認了在以上製備中分配給實例8的分配的絕對組態。
用已知中間體3B合成實例9：
Figure 110141858-A0101-12-0084-98
將粗(R)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中間體3B)(50mg)和DCM(1mL)的溶液置於反應小瓶中。添加EDC．HCl(30.3mg)和HOBt(38.7mg)並將所得混合物攪拌15min。添加四氫-2H-哌喃-4-胺(18.8mg)和DIEA(37.0mg)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用H2O(10mL)稀釋並用DCM(1×5mL)萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化以提供(R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(37mg)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 5.76(td,J=6.1,3.3Hz,1H),5.50(d,J=8.0Hz,1H),3.96(d,J=12.5Hz,3H),3.70-3.36(m,6H),1.98-1.72(m,4H),1.55-1.39(m,4H),1.37-1.19(m,2H),0.86(dd,J=7.9,4.4Hz,1H)。tR=1.442min。LCMS(方法P)(ESI，m/z)：433[M+H]+。(S,S)Whelk-01,4.6*100mm,5mm；流動相：相A：CO2，相B：IPA(0.1% DEA)；流速：4mL/min；梯度：在2.0min內5%至20%，在20%下保持1.0min；檢測：220nm：tR=1.46min。
注意，此處用中間體3B製備的產物的保留時間與以上製備的實例9的保留時間相匹配，在這種情況下，外消旋產物藉由SFC分離為其鏡像異構物，從而確認了在以上製備中分配給實例9的分配的絕對組態。
實例10：(±)1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0084-315
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0085-25
步驟1：1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0085-316
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0085-99
如實例1、步驟1中所述，由6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(500mg)、DCM(10mL)、DMF(14.0mg)、乙二醯氯(249mg)、吡
Figure 110141858-A0101-12-0085-319
-2-胺(186mg)、吡啶(464mg)和1-(羰基氯代)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯製備1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0085-320
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯以提供標題化合物(190mg)。LCMS(ESI，m/z)：333[M+H]+。
步驟2：1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0085-321
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0085-100
在小瓶中裝入1-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0085-322
-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(190mg)和THF(5mL)。在0℃下添加氫化鈉(34.3mg，0.858mmol，1.50當量，在礦物油中60%)。將所得溶液在0℃下攪拌0.5h，然後添加甲基碘(97.4mg)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並用水(10ml)淬滅。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(3×10mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上進行層析分析，以提供1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0085-323
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(140mg)。LCMS(ESI，m/z)：347[M+H]+。
步驟3：N-甲基-N-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0086-325
-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0086-416
如實例1、步驟2中所述，由1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0086-326
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(140mg)、TFA(3mL)和DCM(3mL)製備N-甲基-N-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0086-327
-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供標題化合物(99.7mg)。LCMS(ESI，m/z)：247[M+H]+。
步驟4：(±)1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0086-328
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0086-103
在小瓶中裝入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(102mg，0.606mmol，1.50當量)、DCM(10mL)和三光氣(67.8mg)。在0℃下添加DIPEA(156mg)。將所得溶液在室溫下攪拌2h，然後添加N-甲基-N-(吡
Figure 110141858-A0101-12-0086-329
-2-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(99.7mg)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並且然後用水(10mL)淬滅。將溶液用DCM(3×10mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(3×10mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以提供標題化合物。
實例11：(R)-1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0086-330
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1，以及
實例12：(S)-1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0086-331
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2
Figure 110141858-A0101-12-0086-26
以及
Figure 110141858-A0101-12-0086-28
將實例10中製備的外消旋混合物藉由製備型手性-HPLC分離為兩種鏡像異構物(柱：CHIRALPAK IA，柱2*25cm，5μm；流動相A：Hex-- HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在11min內30% B至30% B；檢測器，UV220 & 254nm)，以提供：
實例11：12.5mg的(R)-1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0087-332
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(s,1H),8.45(d,J=7.31Hz,2H),5.83-5.76(m,1H),3.82-3.75(m,2H),3.52(s,3H),3.46-3.37(m,2H),1.88-1.79(m,1H),1.73-1.62(m,3H),1.48-1.45(m,1H),1.33-1.26(m,1H),0.91-0.88(m,1H)。tR=7.897min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：441[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例12：12.1mg的(S)-1-(甲基(吡
Figure 110141858-A0101-12-0087-333
-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(s,1H),8.46(d,J=7.50Hz,2H),5.83-5.75(m,1H),3.81-3.76(m,2H),3.52(s,3H),3.45-3.37(m,2H),1.88-1.79(m,1H),1.72-1.59(m,3H),1.47-1.45(m,1H),1.33-1.26(m,1H),0.92-0.88(m,1H)。tR=9.487min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：441[M+H]+。
實例11和實例12的絕對組態的確定
實例11和12的絕對組態以與實例3類似的方式確定，其中使用具有已知絕對組態的中間體重新合成最終化合物允許分配最終產物(實例11和實例12)的絕對組態。最後確定第一洗脫鏡像異構物係(R)鏡像異構物(實例11)，並且因此實例12係(S)-鏡像異構物。
實例13：(±)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0087-334
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0088-29
步驟1：6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(三級丁基)酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0088-104
在小瓶中裝入6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(300mg)、丙酮(15mL)、K2CO3(195mg)和BnBr(220mg)。將所得溶液在60℃下攪拌過夜並用水(20mL)淬滅。將混合物用EtOAc(3×20mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(3×20mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上用EtOAc進行層析分析，以提供6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(三級丁基)酯(350mg)。LCMS(ESI，m/z)：346[M+H]+。
步驟2：6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0088-105
向6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(三級丁基)酯(350mg)在DCM(6mL)中的溶液中添加HCl(g)(3mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2h並在減壓下濃縮，以提供6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯(260mg)。LCMS(ESI，m/z)：246[M+H]+。
步驟3：6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0088-107
如實例1、步驟3中所述，由6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯(240 mg)、ACN(4mL)、1,1'-羰基二咪唑(205mg)、DIPEA(378mg)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(820mg)製備6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯，以提供6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(350mg)。LCMS(ESI，m/z)：440[M+H]+。
步驟4：6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸的合成
Figure 110141858-A0101-12-0089-108
將6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(340mg)和Pd/C(40mg，10% wt)在EtOAc(10mL)中的混合物在H2下攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(240mg)。LCMS(ESI，m/z)：350[M+H]+。
步驟5：(±)1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0089-335
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0089-109
如實例5、步驟1中所述，由在DCM(2mL)中的6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(100mg)、異
Figure 110141858-A0101-12-0089-336
唑-4-胺(44.7mg)、EDCI(60.5mg)、HOBT(38.7mg)和TEA(86.8mg)製備(±)1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0089-337
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供標題化合物(70mg)。
實例14：(S)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0089-338
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1，以及
實例15：(R)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0089-339
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2
Figure 110141858-A0101-12-0090-418
和
Figure 110141858-A0101-12-0090-417
將實例10中製備的外消旋混合物 (70mg)藉由製備型手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(柱：CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，流動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在7.5min內20% B至30% B；檢測器，UV220 & 254nm)，以提供：
實例14：15.0mg的(S)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0090-340
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(s,1H),8.37(s,1H),7.48(s,1H),5.86-5.70(m,1H),3.79-3.66(m,1H),3.65-3.43(m,3H),1.93-1.75(m,2H),1.69-1.42(m,3H),1.41-1.34(m,1H),1.11-0.99(m,1H)。tR=5.612min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：416[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例15：9.7mg的(R)-1-(異
Figure 110141858-A0101-12-0090-341
唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(s,1H),8.37(s,1H),7.48(s,1H),5.84-5.70(m,1H),3.79-3.65(m,1H),3.64-3.42(m,3H),1.93-1.76(m,2H),1.70-1.42(m,3H),1.41-1.35(m,1H),1.10-0.99(m,1H)。tR=6.706min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：416[M+H]+。
實例14和實例15的絕對組態的確定
實例14和15的絕對組態以與實例3類似的方式確定，其中使用具有已知絕對組態的中間體重新合成最終化合物允許分配最終產物(實例14和實例15)的絕對組態。最後確定第二洗脫鏡像異構物係(R)鏡像異構物(實例15)，並且因此實例14係(S)-鏡像異構物。
實例16：(±)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0091-32
步驟1：1-(氯羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0091-111
在小瓶中裝入6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(255mg)和DCM(10mL)。在0℃下逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(201mg)。將所得溶液在室溫下攪拌2h並在減壓下濃縮，以提供1-(氯羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(274mg)。
步驟2：1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0091-112
在小瓶中裝入2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(200mg)和THF(15mL)。在0℃下添加氫化鈉(49.0mg，1.23mmol，2.00當量，在礦物油中60%)。將所得懸浮液在室溫下攪拌0.5h並添加1-(氯羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(252mg)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並藉由水(10mL)淬滅。將混合物用EtOAc(3×20mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(2×20mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上用EtOAc/石油醚(1：3)進行層析分析，以提供1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(240mg)。LCMS(ESI，m/z)：401[M+H]+。
步驟3：N-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0092-113
如實例13、步驟2中所述，用1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(240mg)、1,4-二
Figure 110141858-A0101-12-0092-342
(4mL)和濃鹽酸(1mL)製備N-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供標題化合物(180mg)。LCMS(ESI，m/z)：301[M+H]+。
步驟4：(±)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0092-114
如實例1、步驟3中所述，由N-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(0.180g)、羰基二咪唑(0.146g)、ACN(15mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.21g)製備(±)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供標題化合物。
實例17：(S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1，以及
實例18：(R)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2
Figure 110141858-A0101-12-0092-34
以及
Figure 110141858-A0101-12-0092-38
將實例16中製備的外消旋混合物藉由製備型手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(柱：CHIRALPAK AD-H，2*25cm，5μm；流動相A：Hex--HPLC， 流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在11min內5% B至5% B；UV220/254nm)，以提供：
實例17：15.8mg的(S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.78(d,J=5.6Hz,1H),8.50-8.20(m,2H),5.77(br,1H),3.84-3.68(m,1H),3.68-3.38(m,3H),1.85(br,2H),1.68-1.58(m,2H),1.58-1.40(m,2H),1.22-1.02(m,1H)。tR=7.674min。LCMS(方法F)(ESI，m/z)：495[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例18：17.2mg的(R)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.78(d,J=5.6Hz,1H),8.50-8.20(m,2H),5.77(br,1H),3.84-3.68(m,1H),3.68-3.38(m,3H),1.85(br,2H),1.68-1.58(m,2H),1.58-1.40(m,2H),1.22-1.02(m,1H)。tR=9.747min。LCMS(方法F)(ESI，m/z)：495[M+H]+。
實例17和實例18的絕對組態的確定
實例17和18的絕對組態以與實例3類似的方式確定，其中使用具有已知絕對組態的中間體重新合成最終化合物允許分配最終產物(實例17和實例18)的絕對組態。最後確定第二洗脫鏡像異構物係(R)鏡像異構物(實例18)，並且因此實例17係(S)-鏡像異構物。
實例19：(±)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0093-39
步驟1：1-((6-碘代吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁 酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0094-116
在室溫下向6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(500.00mg)、HATU(1116.95mg)和DIEA(759.32mg)在DMF(10.00mL)中的攪拌溶液中添加6-碘代吡啶-3-胺(430.87mg)。將所得混合物攪拌過夜並用水(50mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(3×50mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。在以下條件下藉由反向快速層析法純化殘餘物：柱，C18矽膠；流動相，在水中的MeOH，在10min內10%至50%梯度；檢測器，UV 254/220nm，以提供1-((6-碘代吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(700mg)。LCMS(ESI，m/z)：458[M+H]+。
步驟2：1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0094-117
將1-((6-碘代吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(700.00mg)、Pd2(dba)3(140.17mg)、XantPhos(88.57mg)、Et3N(464.67mg)和(甲基膦醯基)甲烷(238.94mg)在1,4-二
Figure 110141858-A0101-12-0094-343
(10.00mL)中的混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫、用水(50mL)淬滅、並用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，並經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。在以下條件下藉由反向快速層析法純化殘餘物：柱，C18矽膠；流動相，在水中的MeOH，在10min內10%至50%梯度；檢測器，UV254/220nm，以提供1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基 甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(560mg)。LCMS(ESI，m/z)：408[M+H]+。
步驟3：N-(6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
Figure 110141858-A0101-12-0095-118
如實例13、步驟2中所述，由1-[[6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基]胺基甲醯基]-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(560.00mg)、DCM(5.00mL)和HCl(g)(在1,4-二
Figure 110141858-A0101-12-0095-345
中4M，5.00mL，20mmol)製備N-(6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺鹽酸鹽以提供標題化合物(400mg)。將粗產物不經進一步純化而直接在下一步驟中直接使用。LCMS(ESI，m/z)：308[M-HCl+H]+。
步驟4：(±)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0095-119
如實例1、步驟3中所述，由在MeCN(10.00mL)中的N-(6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(350.00mg)、DIPEA(525.00mg)、六氟異丙醇(341.86mg)和CDI(214.33mg)製備(±)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供標題化合物(400mg)LCMS(ESI，m/z)：502[M+H]+。
實例20：(R或S)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1
實例21：(R或S)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2
Figure 110141858-A0101-12-0096-41
將實例19中製備的外消旋混合物藉由手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm；流動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，流動相B：EtOH：DCM=1：1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在21min內10% B至10% B；UV220/254nm)，以提供：
實例20：135.2mg的(R或S)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.67(s,1H),8.89-8.87(m,1H),8.22-8.18(m,1H),7.90-7.86(m,1H),6.59-6.54(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.54-3.49(m,1H),3.33(s,1H),1.87-1.83(m,1H),1.69(s,2H),1.65-1.59(m,6H),1.51(s,2H),1.20-1.11(m,1H),1.06-0.99(m,1H)。tR=8.88min。LCMS(方法D)(ESI，m/z)：502[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例21：122.5mg的(R或S)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.67(s,1H),8.89-8.87(m,1H),8.22-8.18(m,1H),7.90-7.86(m,1H),6.59-6.54(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.55-3.47(m,1H),3.33(s,1H),1.89-1.81(m,1H),1.70(s,1H),1.66-1.59(m,7H),1.51(s,2H),1.21-1.11(m,1H),1.06-0.98(m,1H)。tR=11.641min。LCMS(方法D)(ESI，m/z)：502[M+H]+。
實例22：(±)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0096-40
步驟1：1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0097-120
將6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(600mg，2.34mmol，1.00當量)、HATU(1069mg，2.80mmol，1.20當量)、DIPEA(15.2mg，11.2mmol，5.00當量)以及NH4Cl(620mg，11.7mmol，5.00當量)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物用水(50mL)淬滅。將水層用EtOAc(2×200mL)萃取。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用石油醚/EtOAc(8：1)洗脫以提供1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(500mg)。LCMS(ESI，m/z)：255[M+H]+。
步驟2：1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0097-121
將1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(400mg)、4-碘代吡啶(386mg)、K2CO3(433mg)、Ln(22mg)以及CuI(15mg)在甲苯(30mL)中的混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌過夜。將所得混合物用水(50mL)淬滅。將水層用EtOAc(2×200mL)萃取並將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用石油醚/EtOAc(8：1)洗脫以提供1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(360mg)。LCMS(ESI，m/z)：332[M+H]+。
步驟3：N-(吡啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0097-419
如實例13、步驟2中所述，由1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(360mg)、DCM(5mL)以及HCl(氣體)/1,4-二
Figure 110141858-A0101-12-0097-346
Figure 110141858-A0101-12-0098-347
(3mL)製備N-(吡啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供標題化合物(200mg)。LCMS(ESI，m/z)：232[M+H]+。
步驟4：(±)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0098-124
如實例1、步驟3中所述，由N-(吡啶-4-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(440mg)、CDI(369mg)、ACN(5mL)、DIPEA(489mg)以及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1603mg)製備(±)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供標題化合物(100mg)。
實例23：(R或S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1，以及
實例24：(R或S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2
Figure 110141858-A0101-12-0098-47
將實例22中製備的外消旋混合物藉由手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流動相A：Hex(10mM NH3-MeOH)，流動相B：EtOH--HPLC；流速：15mL/min；梯度：在15min內5% B至5% B；UV220/254nm)，以提供：
實例23：32.9mg的(R或S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.11-8.88(m,1H),8.59-8.30(m,2H),7.68-7.44(m,2H),5.79-5.60(m,1H),3.80-3.36(m,4H),1.96-1.77(m,2H),1.73-1.51(m,2H),1.50-1.34(m,2H), 1.08-0.99(m,1H)。tR=9.807min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：426[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例24：32.2mg的(R或S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.11-8.88(m,1H),8.59-8.30(m,2H),7.68-7.44(m,2H),5.79-5.60(m,1H),3.80-3.36(m,4H),1.96-1.77(m,2H),1.73-1.51(m,2H),1.50-1.34(m,2H),1.08-0.99(m,1H)。tR=11.917min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：426[M+H]+。
實例25：(±)1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0099-42
步驟1：1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0099-125
如實例19、步驟1中所述，由在DMF(10mL)中的6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(600mg，2.34mmol，1.00當量)、HATU(1069mg，2.80mmol，1.20當量)、DIPEA(15.2mg，11.2mmol，5.00當量)、NH4Cl(620mg，11.7mmol，5.00當量)製備1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯以提供1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(500mg)。LCMS(ESI，m/z)：255[M+H]+。
步驟2：1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0099-126
在室溫下向四氫-2H-哌喃-4-甲酸(500.00mg)和乙二醯氯(961mg)在DCM(10mL)中的混合物中逐滴添加DMF(30.0mg)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。在添加DCM中的1-胺基甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(150mg)和二甲基吡啶(127mg)之前，將反應在減壓下濃縮。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並用水(10mL)淬滅。將所得混合物用DCM(3×30mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化以提供1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(230mg)。LCMS(ESI，m/z)：367[M+H]+。
步驟3. N-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0100-129
如實例13、步驟2中所述，由1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(230mg)、DCM(5mL)以及HCl(氣體)/1,4-二
Figure 110141858-A0101-12-0100-348
(3mL)的溶液製備N-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供N-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(130mg)。LCMS(ESI，m/z)：267[M+H]+。
步驟4：(±)1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0100-128
如實例1、步驟3中所述，由N-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(200mg)、CDI(146mg)、ACN(5mL)、DIPEA(489mg，3.79mmol，2.00當量)以及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(634mg)製備(±)1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供標題 化合物(100mg)。
實例26：(R或S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(峰1)的合成
實例27：(R或S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(峰2)的合成
Figure 110141858-A0101-12-0101-48
將實例25中製備的外消旋混合物(100mg)藉由手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流動相A：Hex(10mM NH3-MeOH)，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在25min內10% B至10% B；UV220/254nm)，以提供：
實例26：41.5mg的(R或S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.43-8.31(m,1H),5.91-5.69(m,1H),4.15-3.96(m,2H),3.78-3.59(m,3H),3.56-3.39(m,2H),3.34-3.20(m,1H),2.90-2.74(m,1H),2.50-2.40(m,1H),1.90-1.77(m,4H),1.73-1.62(m,3H),1.60-1.51(m,1H),1.48-1.39(m,1H),1.11-1.01(m,1H)。tR=8.356min。LCMS(方法A)(ESI，m/z)：461[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例27：24.7mg的(R或S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.43-8.31(m,1H),5.91-5.69(m,1H),4.15-3.96(m,2H),3.78-3.59(m,3H),3.56-3.39(m,2H),3.34-3.20(m,1H),2.90-2.74(m,1H),2.50-2.40(m,1H),1.90-1.77(m,4H),1.73-1.62(m,3H),1.60-1.51(m,1H),1.48-1.39(m, 1H),1.11-1.01(m,1H)。tR=16.403min。LCMS(方法A)(ESI，m/z)：461[M+H]+。
實例28：(±)1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0102-43
步驟1.5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶的合成
Figure 110141858-A0101-12-0102-131
在小瓶中裝入2-氟-5-硝基吡啶(1.00g，7.04mmol，1.00當量)、1H-吡唑(575mg)、CsCO3(5.10mg)和DMF(10mL)。將所得溶液在100℃下攪拌過夜並用水(20mL)淬滅。將混合物用EtOAc(3×20mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(3×20mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化以提供5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(1.00g)。LCMS(ESI，m/z)：191[M+H]+。
步驟2：6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0102-133
將5-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(1.00g)和Pd/C(20mg，10% w.t)在MeOH(10mL)中的混合物在H2下攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(600mg)。LCMS(ESI，m/z)：161[M+H]+。
步驟3：1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0103-134
如實例7、步驟1中所述，由在DCM(3mL)中的6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(300mg)、N-(5-胺基吡啶-2-基)乙醯胺(245mg)、EDCI(248mg)、HOBT(159mg)以及TEA(356mg)製備1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯以提供1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(300mg)。LCMS(ESI，m/z)：398[M+H]+。
步驟4：N-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0103-135
如實例13、步驟2中所述，由1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(300mg)、DCM(6mL)以及HCl(g)(3mL)製備N-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供N-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(200mg)。LCMS(ESI，m/z)：298[M+H]+。
步驟5：(±)1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0103-136
如實例1、步驟3中所述，由N-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(200mg)、ACN(3mL)、1,1'-羰基二咪唑(142mg)、DIPEA(261mg)以及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(566mg)製備(±)1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供 標題化合物(240mg)。
實例29：(R或S)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1
實例30：(R或S)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2
Figure 110141858-A0101-12-0104-49
將實例28中製備的外消旋混合物藉由手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在11min內20% B至20% B；UV220/254nm)，以提供：
實例29：84.2mg的(R或S)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.55-8.45(m,2H),8.22(d,J=8.5Hz,2H),8.00-7.93(m,1H),7.78-7.65(m,2H),6.51-6.46(m,1H),5.84-5.72(m,1H),3.81-3.43(m,4H),1.95-1.81(m,2H),1.72-1.53(m,2H),1.53-1.37(m,2H),1.10-1.00(m,1H)。tR=5.29min。LCMS(方法G)(ESI，m/z)：492[M+H]+。
和相應的鏡像異構物
實例30：86.1mg的(R或S)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.55-8.43(m,2H),8.27(d,J=8.5Hz,2H),8.01-7.93(m,1H),7.79-7.64(m,2H),6.50-6.45(m,1H),5.86-5.70(m,1H),3.80-3.42(m,4H),1.94-1.81(m,2H),1.74-1.53(m,2H),1.55-1.39(m,2H),1.11-0.99(m,1H)。tR=7.84min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：492[M+H]+。
實例31：(±)1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0105-45
步驟1：5-胺基-N-甲基吡啶醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0105-140
將5-胺基吡啶甲酸甲酯(500mg)添加到MeNH2(204mg，6.58mmol，2.00當量)在EtOH(5mL)中的溶液中。將所得溶液在室溫下在80℃下攪拌過夜並且然後用水(10mL)淬滅。將所得溶液用EtOAc(3 x 20mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(1 x 20mL)洗滌、經無水Na2SO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化以提供5-胺基-N-甲基吡啶醯胺(400mg)。LCMS(ESI，m/z)：152[M+H]+。
步驟2：1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0105-138
如實例19、步驟1中所述，由在DMF(5mL)中的6-(三級丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(300mg)、5-胺基-N-甲基吡啶醯胺(231mg)、HATU(671mg)以及DIPEA(455mg)製備1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯以提供1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(210mg)。LCMS(ESI，m/z)：389[M+H]+。
步驟3：N-(6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺的合成
Figure 110141858-A0101-12-0106-141
如實例13、步驟2中所述，由在DCM(4mL)中的1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(210mg)以及HCl(g)(2mL)製備N-(6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺以提供N-(6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(140mg)。LCMS(ESI，m/z)：289[M+H]+。
步驟4：1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0106-142
如實例1、步驟3中所述，由N-(6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺(140mg)、ACN(3mL)、1,1'-羰基二咪唑(102mg)、DIPEA(188mg)以及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(408mg)製備1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯以提供標題化合物(160mg)。
實例32：(R或S)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1
實例33：(R或S)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2
Figure 110141858-A0101-12-0107-50
將實例31中製備的外消旋混合物藉由手性HPLC分離為兩種鏡像異構物(CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在10.5min內30% B至30% B；UV220/254nm)，以提供：
實例32：33.1mg的(R或S)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.83(s,1H),8.70-8.46(m,1H),8.39-8.16(m,2H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),5.88-5.67(m,1H),3.74(s,1H),3.56(s,3H),3.16-2.97(m,3H),1.87(s,2H),1.79-1.36(s,4H),1.07(s,1H)。tR=6.605min。LCMS(方法A)(ESI，m/z)：483[M+H]+。
實例33：31.8mg的(R或S)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯，峰2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.77(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,2H),8.00(d,J=5.5Hz,1H),5.86-5.68(m,1H),3.78-3.67(m,1H),3.65-3.47(m,3H),3.04(d,J=4.8Hz,3H),1.95-1.79(m,2H),1.78-1.38(m,4H),1.09-1.01(s,1H)。tR=8.899min。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：483[M+H]+。
實例34：(±)1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0107-349
-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯
Figure 110141858-A0101-12-0108-46
步驟1：1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0108-350
-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0108-144
在小瓶中在氮氣下裝入6-((三級丁氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(150mg)、THF(5mL)、1-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0108-351
(74.0mg)、DIPEA(152mg)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三酮(在EtOAc中50%，563mg，0.885mmol，1.50當量)。將所得溶液在60℃下攪拌3h，並用水(10mL)淬滅。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取並將有機層合併、用鹽水(3×10mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物在矽膠柱上用EtOAc/石油醚(2/1)進行層析分析，以提供1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0108-353
-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(57.0mg)。LCMS(ESI，m/z)：364[M+H]+。
步驟2：(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0108-354
-1-基)(6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-基)甲酮的合成
Figure 110141858-A0101-12-0108-420
如實例1、步驟2中所述，由1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0108-355
-1-基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯(207mg)、DCMe(5mL)以及TFA(5mL)製備(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0108-356
-1-基)(6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-基)甲酮以提供標題化合物(150mg)。LCMS(ESI，m/z)：264[M+H]+。
步驟3：(±)1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0108-357
-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯的合成
Figure 110141858-A0101-12-0109-145
如實例1、步驟3中所述，由1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(287mg)、ACN(5mL)、1,1'-羰基二咪唑(111mg)以及(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0109-358
-1-基)(6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-基)甲酮(150mg)製備(±)1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0109-359
-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。將粗產物藉由使用以下梯度條件的製備型HPLC純化：在Waters 2767-5層析儀上在10min內增加至80% CH3CN，然後在0.1min內增加至100% CH3CN，在100% CH3CN下保持1.9min，然後在0.1min內降低至20% CH3CN，並且在20%下保持1.9min的20% CH3CN/80%相A。柱：X-橋製備型C18，19*150mm 5μm；流動相：相A：水性NH4HCO3(0.05%)；相B：CH3CN；檢測器，UV220 & 254nm。純化得到(±)1-(4-環丙基哌
Figure 110141858-A0101-12-0109-360
-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯(80.7mg)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 5.79-5.74(m,1H),3.38-3.81(m,8H),2.71-2.01(m,4H),1.72-1.58(m,5H),1.26-1.53(m,2H),0.85-0.71(m,1H),0.40(br,4H)。LCMS(方法E)(ESI，m/z)：458[M+H]+。
實例35-189：藉由與實例1-34中所述之類似程序製備實例35-189。實例36、105、118、142、151、162和174的絕對組態以與實例3類似的方式確定，其中使用具有已知絕對組態的中間體重新合成最終化合物允許分配最終產物的絕對組態。相應的(S)-鏡像異構物(實例37、106、117、141、150、163和175)的立體化學如以上對於實例12、14和17所述之分配。
Figure 110141858-A0101-12-0110-146
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Figure 110141858-A0101-12-0137-173
實例190-II.生物學評價
使用以下體外和體內試驗測試化合物以評估其MAGL活性。
基於體外競爭活性的蛋白質譜
在37℃下將PC3人類細胞膜蛋白質組(50μL，總蛋白質濃度為2.0mg/mL)用不同濃度的抑制劑預培育。30min後，添加ABPP探針JW912-Bodipy(1.0μL，在DMSO中50μM)，並將混合物在室溫下培育30min。將反應用載入SDS的緩衝液(15μL-4X)淬滅，並在SDS-PAGE上運行。凝膠成像後，藉由使用ImageJ 1.43u軟體測量對應於MAGL的凝膠帶的螢光強度來確定絲胺酸水解酶活性。藉由相對於DMSO對照歸一化將強度轉化為酶活性百分比。藉由將酶活性百分比按照Prism GraphPad中非線性回歸的4參數S形劑量響應函數進行擬合來確定IC50值。
體外競爭底物水解酶活性試驗
將表現重組人類MAGL酶的HEK293細胞溶解產物和4-硝基苯基乙酸酯(pNPA)底物分別在含有200mM KCl和1mM EDTA的50mM HEPES(pH 7.0)中稀釋。在25℃下將溶解產物(50μL，總蛋白質為約1.2μg)用不同濃度的抑制劑預培育。30min後，添加2X pNPA底物(50μL，2.5mM)，並藉由使用Biotek Neo2酶標儀在25℃下測量波長405nm下的吸光度增加20分鐘來監測底物轉換的速度。在背景減除並相對於DMSO對照歸一化後，將平均速度轉化為酶活性百分比。藉由將酶活性百分比按照Prism GraphPad中非線性回歸的4參數S形劑量響應函數進行擬合來確定IC50值。
體內
藉由胃管灌食法將抑制劑在聚乙二醇媒介物中施用給野生型C57Bl/6J。給予後4小時處死每隻動物，並根據先前建立之方法製備和分析腦蛋白質組(參見Niphakis,M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.[美國化學學會，化 學神經科學]和Long,J.Z.等人Nat.Chem.Biol.[自然化學生物學]5：37-44)。
如表1所示，化合物在本文描述的試驗中展示活性。
Figure 110141858-A0101-12-0139-174
Figure 110141858-A0101-12-0140-175
Figure 110141858-A0101-12-0141-176
實例191-急性治療在炎性疼痛的大鼠福馬林爪模型中的作用
在大鼠福馬林爪模型中，將福馬林施用到大鼠的右後爪以引起疼 痛(藉由後肢舔舐持續時間和頻率觀察)。施用測試化合物以評價它們在減少後肢舔舐頻率中的功效，建議將其轉化為疼痛(如患者的急性和/或慢性疼痛)緩解。
實驗方案：
將雄性斯潑累格．多雷(Sprague Dawley)大鼠分為三組以使得能夠以平衡設計在LaborasTM設備中進行三天的測試以給出10個治療組。在研究的那天，對雄性斯潑累格．多雷大鼠進行稱重、尾巴標記並經口給予媒介物、測試化合物(0.1、0.3、0.6、1、3或10mg/kg)或普瑞巴林(30mg/kg)，使用5mL/kg劑量體積預測試4h。對於實例6，所使用的媒介物係在水中的0.5%甲基纖維素，並且對於實例8，所使用的媒介物係20% HP-b-CD。一次最多對六隻動物給藥。在4h後，大鼠右後爪接受50μL的2.5% v/v福馬林溶液的足底注射。立刻將大鼠置於LaborasTM籠中並開始數據獲取。藉由用於福馬林爪模型的LaborasTM記錄的主要測量係後肢舔舐持續時間和頻率。還作為最大速度、移動時或整個時間塊(whole-time bin)的平均速度和行進的距離報告了移動。在40min後，當數據獲取完成時，將大鼠從籠中移出。
當從測試籠中移出時，用氣態麻醉異氟烷(在氧氣中的5% v/v異氟烷)將大鼠麻醉並藉由心臟穿刺收集血液樣品。然後移出腦，在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中漂洗，分別在液氮中半切(hemi-sected)並冷凍。
數據分析/統計：
用Statistica軟體(TIBCO，美國版本11.1)分析數據。所有數據表示為平均值±平均值標準誤差(sem)至小數點後一位。數據表示為0與10分鐘之間(早期)和10與30分鐘之間(延遲炎症期)的總體活性以及5min時間塊中的時間過程數據用於完整的40分鐘數據獲取。
藉由重複的測量方差分析(ANOVA)，接著在每個時間點進行單向ANOVA 和隨後的Dunnett事後測試來分析時間過程數據。用單向ANOVA和Dunnett事後測試來分析該等數據的早期和延遲炎症期。
離群值被定義為落入偏離平均值大於兩個標準差的值，且已經排除在0-10min和10-30min數據以及時間過程數據之外。顯著性水平設置為p<0.05。
如圖1中所示，以0.6mg/kg、3mg/kg和10mg/kg施用實例6在測試的早期和/或晚期在自發性疼痛的測量(後肢舔舐頻率)中示出統計學上顯著減少。如圖2中所示，以1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg施用實例8在測試的早期和晚期二者中在自發性疼痛的測量(後肢舔舐頻率)中示出統計學上顯著減少，並且實例8在0.3mg/kg和0.6mg/kg額外地示出在晚期在自發性疼痛的測量中的統計學上顯著減少。
實例192-本發明之化合物在大鼠的最大電擊癲癇發作閾值(MEST)模型中的作用的評估
實驗方案：
在MEST模型中，施加高頻短持續時間的低強度電流以引起強直性驚厥。MEST測試允許鑒定化合物的抗驚厥活性，該等化合物可能可用於治療全身性癲癇發作。
動物被隨機分配到媒介物組、化合物治療組或拉莫三
Figure 110141858-A0101-12-0143-361
(Lamotrigine)劑量組。
根據治療組(n=12或16/組)以5mL/kg對動物給藥，其中媒介物(0.5% MC)口服用於實例6，媒介物(10% HP-b-CD)用於實例8，測試化合物以10mg/kg口服240min預處理時間，或拉莫三
Figure 110141858-A0101-12-0143-362
口服360min預處理時間。
使用休克滴定「上下法」(Kimball AW等，1957)，單獨評估大鼠在0.3秒持續時間的單角膜遞送的電擊後強直性後肢伸肌癲癇發作的產生。因此，治療組中的第一隻大鼠以預期或估算的CC50電流(在50%的動物中產生強直性後肢伸肌癲 癇發作的電流)受到電擊。對於隨後的動物，如果前面的大鼠分別示出或不示出強直性後肢伸展，則刺激強度以對數0.06：10Λ(1+x*0.06)mA的間隔降低或升高。對於治療組中的所有大鼠，均繼續該程序。將引起癲癇發作測量為全有或全無效應，每隻動物得分為存在(+)或不存在(0)。
根據Kimball等.(1957)之方法，在所使用的每個電流水平下將每個治療組的數據記錄為+和0的數目，並且然後將該資訊用於計算CC50值(對於50%的動物示出強直性後肢伸展所需的電流)±標準誤差。藥物作用計算為與媒介物對照組相比CC50的%變化。
統計分析：
根據Litchfield和Wilcoxon(1949)或單向ANOVA後Dunnett多重比較測試評估藥物治療的動物與對照物之間的顯著差異。
結果：
結果表明在大鼠的MEST中實例6和實例8在10mg/kg下存在抗驚厥活性(分別是圖3和圖4)。
實例193-測試化合物在大鼠的紅藻胺酸癲癇發作模型中的抗驚厥活性的評價
紅藻胺酸係興奮性神經遞質、麩胺酸鹽的類似物，並充當紅藻胺酸受體的促效劑。在系統性注射後，紅藻胺酸引起長時間的興奮反應，具有人類顳葉癲癇的許多特徵。
實驗方案：
檢測與麩胺酸能機制相關的抗驚厥活性之方法遵循Ben-Ari等人描述之方法(Neuroscience[神經科學],6,1361-1391,1981)。
對置於單個Plexiglas籠(33×21×18cm)中的大鼠注射紅藻胺酸(20mg/kg腹腔注射)。在注射紅藻胺酸30分鐘後在120分鐘時間段內注意以下 症狀的出現：前肢陣攣、用後腿直立(rearing)和伴隨跌倒的用後腿直立、陣攣性驚厥、強直性驚厥和死亡。測量每種症狀的存在和症狀首次出現的潛伏期。對前肢陣攣的次數進行計數。
每組研究了12隻大鼠。部分盲地進行該測試。
將在測試前240分鐘以多個劑量(口服施用)來評價測試物質，並與相應的媒介物對照組(組2，在測試前240分鐘以蒸餾水中的10% HP-b-CD口服施用)對比。
在測試前4小時，以0.3、1、3和10mg/kg(口服施用)評價實例6並以1、3和10mg/kg評價實例8，並與媒介物對照組(在測試前4小時，以10% HP-b-CD口服施用)對比。
在測試前60分鐘，口服施用用作參照物的安定(16mg/kg)(0.5% HP-b-CD)，並與媒介物對照對比。
數據分析/統計：
藉由使用Kruskal-Wallis測試接著係Mann-Whitney U測試對比治療組和媒介物對照來分析測試物質的定量數據(潛伏期)。將使用Mann-Whitney U測試分析參照物的定量數據。
藉由使用費雪正確機率(Fisher's Exact Probability)測試對比治療組和媒介物對照來分析計量數據(頻率)。
結果表明實例6在0.3-10mg/kg劑量範圍內且實例8在1-10mg/kg劑量範圍內在大鼠的紅藻胺酸癲癇發作測試中的明顯的抗驚厥效果。在中高劑量下，實例6和實例8化合物的效果的量級接近於用參照物(安定)所觀察到的那些。
實例194-大鼠Kp
在雄性史-道二氏大鼠(n=3，標準體重)中評估腦處置。簡而 言之，將測試化合物配製成在水中的0.5% HPMC中的簡單懸浮液，然後藉由胃管灌食法施用(5mg/kg，5mL/kg)。給藥後四小時，處死大鼠，並採集末梢血和腦樣品。藉由心臟穿刺獲得血液(0.1mL)並立即添加到0.4mL CH3CN中進行沈澱。樣品在分析前儲存在-75 +/- 15℃。動物完全放血後採集腦組織樣品，並且迅速用冷生理鹽水洗滌組織。切片後，腦切片立即冷凍在液氮中，並在分析前儲存在-75 +/- 15℃。使用優化的分析方法藉由LC/MS/MS分析血液和腦樣品。對照基質匹配的校準標樣，對血液和腦中測試化合物的濃度進行定量。總血液、血漿和腦濃度數據與計算的腦Kp(總腦濃度：總血漿濃度比)、計算的腦kp,uu(未結合腦濃度：未結合血漿濃度比)、大鼠血漿和腦中的游離部分、以及體外大鼠血液相對於血漿的分佈曲線一起在表2中呈現。使用體外測量的大鼠血液與血漿比從總血液濃度數據計算總血漿濃度數據(1μM測試化合物)。對於kp,uu確定，大鼠血漿和腦勻漿中的游離部分藉由標準平衡透析在體外測量(1μM測試化合物和6h平衡(針對緩衝液pH 7.4)；對於大鼠血漿分析，在添加測試物品之前，將100mM氟磷酸二異丙酯儲備溶液添加到預熱的大鼠血漿中)。
Figure 110141858-A0101-12-0146-177
實例195-溶解度(動力學)
測試物品的動力學溶解度在pH 2.0和pH 7.4的PBS中一式兩份確定。將測試化合物在DMSO(10mM)中的儲備溶液在室溫下以1,100RPM振盪溫育2小時。然後使用真空歧管過濾樣品、稀釋、並藉由LC-MS/MS進行分析。 層析條件：Phenomenex Synergi 4μ Hydro-PR 80A柱(2.0×30mm)，與預保護柱偶合；流動相=乙腈中0.1%甲酸和水中0.1%的甲酸；流速=0.65mL/min；柱溫=40℃；注射體積：3μL。
Figure 110141858-A0101-12-0147-184
質量條件：噴槍離子源；ESI電離模型；MRM掃描類型；科利森氣體=6L/min；氣簾氣體=30L/min；霧化氣體=50L/min；輔助氣體=50L/min；溫度=500℃；離子噴霧電壓=+5500v(正MRM)。
使用UPLC結合質譜峰識別和定量，針對DMSO中已知濃度的標準物對過濾後的溶液進行分析和定量。測試物品的溶解度值使用Microsoft Excel計算如下(DF係稀釋因子)：
Figure 110141858-A0101-12-0147-421
動力學溶解度數據在表3中呈現。
Figure 110141858-A0101-12-0147-178
Figure 110141858-A0101-12-0148-186
實例196-溶解度(熱力學)
測試物品的熱力學溶解度在pH 7.4的PBS中一式兩份確定。將PBS中的測試物品(1.5mg)在室溫下以1100rpm振盪溫育24小時。然後使用真空歧管過濾樣品、稀釋、並藉由LC-MS/MS進行分析。層析條件：Phenomenex Synergi 4μ Hydro-PR 80A柱(2.0×30mm)，與預保護柱偶聯；流動相=乙腈中0.1%甲酸和水中0.1%的甲酸；流速=0.65mL/min；柱溫度=40℃；注射體積：10μL。
流動相：乙腈中0.1%甲酸(A)和水中0.1%的甲酸(B)
Figure 110141858-A0101-12-0148-187
質量條件：噴槍離子源；ESI電離模型；MRM掃描類型；科利森氣體=6L/min；氣簾氣體=30L/min；霧化氣體=50L/min；輔助氣體=50L/min；溫度=500℃；離子噴霧電壓=+5500v(正MRM)。
使用UPLC結合質譜峰識別和定量，針對DMSO中已知濃度的標準物對過濾後的溶液進行分析和定量。測試物品的溶解度值使用Microsoft Excel計算如下(DF係稀釋因子)：
Figure 110141858-A0101-12-0148-189
熱力學溶解度數據在表4中呈現。
Figure 110141858-A0101-12-0149-179
實例197-體外人肝細胞穩定性
測試物品(1μM)在商業來源的、彙集的供體、冷凍保存的人肝細胞(0.5×106個細胞/mL)中的代謝穩定性一式兩份確定。CLint反應(250μL)藉由添加測試化合物引發。在0、15、30、45、60、90、120和240分鐘取等分試樣(25μL)，並且然後將蛋白質用含有內標的冰冷乙腈破碎，然後離心(3220g，持續25分鐘)。上清液用於LC-MS/MS分析。體外半衰期(體外t1/2)由斜率值確定：體外t1/2=-0.693/k。使用以下等式(重複確定的平均值)進行體外t1/2(以分鐘計)轉化為按比例放大的未結合固有清除率(按比例放大的未結合CLint，以mL/min/kg計)，其中數據示於表5中：按比例放大的未結合CLint=kV/N x比例因子。V=溫育體積(0.25mL)；N=肝細胞數/孔(0.125 x 105個細胞)。下面列出了體內固有清除率預測的比例因子：
Figure 110141858-A0101-12-0149-422
Figure 110141858-A0101-12-0149-180
Figure 110141858-A0101-12-0150-181
Figure 110141858-A0101-11-0002-412

Claims (19)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 110141858-A0101-13-0001-190
    其中：
    R1表示-C(O)NHR2、-C(O)N(CH3)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)NHCH2R2或-C(O)NHC(O)R2；
    R2表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
    R3和R4與它們所附接的N一起形成具有1至4個獨立地選自N或O的雜原子的9員或10員二環雜環，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環；並且
    其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環、或者9員或10員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有式(Ia)之結構：
    Figure 110141858-A0101-13-0001-192
    其中：
    R1表示-C(O)NHR2、-C(O)N(CH3)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)NHCH2R2或-C(O)NHC(O)R2；
    R2表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
    R3和R4與它們所附接的N一起形成具有1至4個獨立地選自N或O的雜原子的9員或10員二環雜環，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的6員雜環；並且
    其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環、或者9員或10員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH。
  3. 如請求項1-2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1表示-C(O)NHR2。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2表示選自由以下組成之群組的5員或6員雜芳基：吡啶基、吡
    Figure 110141858-A0101-13-0002-363
    基、嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0002-364
    基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、以及異
    Figure 110141858-A0101-13-0002-365
    唑基，其中所述5員或6員雜芳基係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有1個或2個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH。
  5. 如請求項1-3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2表示選自由以下組成之群組的6員雜環：四氫-2H-哌喃-4-基、哌
    Figure 110141858-A0101-13-0003-366
    基、以及哌啶基，其中所述R2係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、以及氰基。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2表示選自由以下組成之群組的6員雜環：四氫-2H-哌喃-4-基、哌
    Figure 110141858-A0101-13-0003-367
    基、以及哌啶基，其中所述R2係未取代的。
  7. 如請求項1-2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(Ic)之結構：
    Figure 110141858-A0101-13-0003-193
    其中：
    R5表示苯基，具有一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員或6員雜芳基，6員雜環，C3-C7環烷基，或具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的7員二環雜環；
    R6表示氫或甲基；
    W係-CH2-或-C(O)-；
    n係0或1；並且
    其中每個苯基、5員或6員雜芳基、6員雜環、C3-C7環烷基、7員二環雜環係未取代的或被1個或2個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH；
    或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項7所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，n係0。
  9. 如請求項7-8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5表示選自由以下組成之群組的5員或6員雜芳基：吡啶基、吡
    Figure 110141858-A0101-13-0004-368
    基、嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0004-369
    基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、以及異
    Figure 110141858-A0101-13-0004-370
    唑基，其中所述5員或6員雜芳基係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、氰基、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、具有一個或兩個獨立地選自N或O的雜原子的5員雜芳基、-NHSO2CH3、-P(O)(CH3)2、以及-OCH2COOH。
  10. 如請求項7-9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5表示選自由以下組成之群組的6員雜芳基：吡啶基、吡
    Figure 110141858-A0101-13-0004-371
    基、嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0004-372
    基、以及嘧啶基，其中所述6員雜芳基係未取代的。
  11. 如請求項7-8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5表示選自由以下組成之群組的6員雜環：四氫-2H-哌喃-4-基、哌
    Figure 110141858-A0101-13-0004-373
    基、以及哌啶基，其中所述R5係未取代的或被選自由以下組成之群組的1個取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、以及氰基。
  12. 如請求項7-11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5係未取代的。
  13. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物選自由以下組成之群組：
    (±)1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0004-374
    -3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(甲基(吡
    Figure 110141858-A0101-13-0005-375
    -2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(異
    Figure 110141858-A0101-13-0005-376
    唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(4-環丙基哌
    Figure 110141858-A0101-13-0005-377
    -1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((5-氟吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(甲基(吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(甲基(吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110141858-A0101-13-0006-378
    -7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(吡
    Figure 110141858-A0101-13-0006-379
    -2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((5-氯吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((2-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((吡啶-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((環己烷羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(苯甲醯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-甲基嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0007-380
    -3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0007-381
    -4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((5-甲基吡
    Figure 110141858-A0101-13-0007-382
    -2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(
    Figure 110141858-A0101-13-0008-383
    啉-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(4-氰基哌啶-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(噻唑-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(噻唑-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(對甲苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)-1-((3-氟苯基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(苄基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((嘧啶-5-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟 丙-2-基酯；
    (±)1-((嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0009-384
    -3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-環丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-胺基甲醯基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(異
    Figure 110141858-A0101-13-0009-385
    唑-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-((6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；
    (±)1-(3-環丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
    Figure 110141858-A0101-13-0009-386
    -7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110141858-A0101-13-0009-387
    -7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (±)1-(甲基(嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0010-388
    -3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；以及
    (±)1-((6-氰基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯。
  14. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物選自由以下組成之群組：
    (R)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0010-389
    -3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0010-390
    -3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(甲基(吡
    Figure 110141858-A0101-13-0010-391
    -2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(甲基(吡
    Figure 110141858-A0101-13-0010-392
    -2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六 氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(異
    Figure 110141858-A0101-13-0011-393
    唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(異
    Figure 110141858-A0101-13-0011-394
    唑-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-(二甲基磷醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(吡啶-4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((四氫-2H-哌喃-4-羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((5-氟吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((5-氟吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(甲基(吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(甲基(吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(甲基(吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(甲基(吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(吡啶-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2- 基酯；
    (R)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110141858-A0101-13-0013-395
    -7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡
    Figure 110141858-A0101-13-0013-396
    -7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(吡
    Figure 110141858-A0101-13-0013-397
    -2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(吡
    Figure 110141858-A0101-13-0013-398
    -2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(2-環丙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)1-((5-氯吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((5-氯吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六 氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((2-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((2-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-甲基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((吡啶-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((吡啶-3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((環己烷羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((環己烷羰基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(苯甲醯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(苯甲醯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(嘧啶-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((2-甲基嘧啶-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3- 六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-甲基嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0016-399
    -3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-甲基嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0016-400
    -3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0016-402
    -4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0016-403
    -4-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((5-甲基吡
    Figure 110141858-A0101-13-0016-404
    -2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((5-甲基吡
    Figure 110141858-A0101-13-0016-405
    -2-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((1-甲基哌啶-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(
    Figure 110141858-A0101-13-0016-406
    啉-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(
    Figure 110141858-A0101-13-0016-407
    啉-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(4-氰基哌啶-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基 酯；
    (S)-1-(4-氰基哌啶-1-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(噻唑-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(噻唑-5-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(噻唑-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(噻唑-2-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基 酯；
    (S)-1-(苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(對甲苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(對甲苯基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((3-氟苯基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((3-氟苯基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(苄基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(苄基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((嘧啶-5-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((嘧啶-5-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0018-408
    -3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((嗒
    Figure 110141858-A0101-13-0018-409
    -3-基甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-環丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-環丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-(((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-乙醯胺基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-胺基甲醯基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-胺基甲醯基吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-(異
    Figure 110141858-A0101-13-0019-410
    唑-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙 -2-基酯；
    (S)-1-(異
    Figure 110141858-A0101-13-0020-411
    唑-3-基胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-1-((6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (S)-1-((6-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基酯；
    (R)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)氧基)乙酸；以及
    (S)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)氧基)乙酸。
  15. 一種藥物組成物，包含如前述請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  16. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥劑使用。
  17. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙中使用：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、痙攣、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足。
  18. 一種如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙的藥劑：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、痙攣、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性 焦慮疾患和肌肉緊張不足。
  19. 一種用於治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙之方法：疼痛、癲癇/癲癇發作障礙、阿茲海默氏症、杭丁頓氏舞蹈症、杭丁頓氏症、痙攣、多發性硬化症、強迫症、巴金森氏病、抑鬱症、創傷後壓力障礙、廣泛性焦慮疾患和肌肉緊張不足，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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