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TW202018081A - 用於B型肝炎病毒感染之RNAi藥劑 - Google Patents

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Abstract

本發明描述用於抑制B型肝炎病毒基因表現之組合物及方法。描述用於抑制B型肝炎病毒基因之表現的RNA干擾(RNAi)藥劑。本文中所揭示之HBV RNAi藥劑可靶向細胞，諸如肝細胞，例如藉由使用結合之靶向配位體。亦描述包含一或多種HBV RNAi藥劑與視情況選用之一或多種其他治療劑的醫藥組合物。將所描述之HBV RNAi藥劑活體內遞送至受感染之肝臟可提供對HBV基因表現之抑制及與HBV感染相關之疾病及病狀的治療。

Description

用於B型肝炎病毒感染之RNAi藥劑
本文中揭示用於抑制B型肝炎病毒基因表現之RNA干擾(RNAi)藥劑、包括HBV RNAi藥劑之組合物及其使用方法。
B型肝炎病毒(HBV)為嚴格嗜肝性含有雙股DNA的病毒。儘管DNA為遺傳物質，但複製週期涉及將前基因組RNA拷貝至DNA中的反轉錄步驟。B型肝炎病毒歸類為肝炎病毒中之一員且屬於肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)。成年人類初次感染B型肝炎病毒造成急性肝炎，具有器官炎症、發熱、黃疸及血液中肝臟轉胺酶增加的症狀。此等不能夠克服病毒感染的患者遭受歷經多年的慢性疾病進程，同時罹患肝硬化或肝癌的風險增加。自經B型肝炎病毒感染的母親圍產期傳播至新生兒亦引起慢性肝炎。 在由肝細胞吸收後，核衣殼轉移至細胞核且釋放DNA。在此處完成DNA股合成且修復空隙，得到3.2 kb的共價閉合環狀(ccc)超螺旋DNA。cccDNA充當五種主要病毒mRNA的轉錄模板，該等病毒mRNA之長度為3.5、3.5、2.4、2.1及0.7 kb。所有mRNA在5'封端且在3'端聚腺苷酸化。在所有五個mRNA之間的3'端處存在序列重疊。 一個3.5 kb mRNA充當用於核心蛋白及聚合酶產生之模板。此外，相同轉錄物充當前基因組複製中間物且允許病毒聚合酶開始反轉錄成DNA。核心蛋白為核衣殼形成所需的。另一個3.5 kb mRNA編碼前核心、分泌型e抗原(HBeAg)。在不存在複製抑制劑之情況下，血液中e抗原之豐度與肝臟中之B型肝炎病毒複製，且充當用於監測疾病進程之重要診斷標記物。 2.4及2.1 kb mRNA攜有用於病毒大型、中型及小型表面抗原表現之開放閱讀框架(「ORF」)前S1、前S2及S。s抗原與感染性、完整粒子相關聯。此外，經感染患者之血液亦含有僅來源於s抗原、不含基因組DNA或聚合酶的非感染性粒子。尚未完全理解此等粒子之功能。認為血液中可偵測之s抗原之完全及持續消耗係B型肝炎病毒清除之可靠指示。 0.7 kb mRNA編碼X蛋白質。此基因產物對於病毒基因之有效轉錄為重要的且亦充當宿主基因表現之反式激活因子。後者活性似乎對於在肝癌出現期間的肝細胞轉型為重要的。 血液中具有可偵測之s抗原、e抗原或病毒DNA超過6個月的患者視為長期感染。作為逆轉錄酶活性抑制劑之核苷類似物通常為許多患者之第一治療選項。已證實投與拉米夫定(lamivudine)、田諾弗(tenofovir)及/或因提弗(entecavir)可抑制B型肝炎病毒複製，有時達到不可偵測的程度，同時肝功能之改良及肝炎減少通常視為最重要的優勢。然而，僅極少患者在治療結束之後達成完全及持續緩解。此外，B型肝炎病毒隨著治療持續時間增加而產生抗藥性。此對於同時感染B型肝炎及人類免疫缺乏病毒(HIV)之患者尤其困難。兩種病毒皆對核苷類似物藥物敏感且可同時出現抗性。 第二治療選項為投與干擾素-α。此處，患者在6個月的時段內接受高劑量干擾素-α。亞洲基因型B產生非常差的反應率。已證實同時感染肝炎D或人類免疫缺乏病毒致使干擾素-α療法完全無效。具有嚴重肝臟損傷及重纖維化病狀之患者並不適合干擾素-α療法。 先前已證實某些B型肝炎病毒特異性RNA干擾(RNAi)藥劑可抑制HBV基因表現之表現。舉例而言，頒予Chin等人之美國專利申請公開案第2013/0005793號(其以全文引用之方式併入本文中)揭示用於抑制B型肝炎病毒基因之表現的某些雙股核糖核酸(dsRNA)。
需要能夠選擇性及有效抑制B型肝炎病毒(HBV)基因之表現的新穎的B型肝炎病毒(HBV)特異性RNA干擾(RNAi)藥劑(本文中亦稱為RNAi藥劑、RNAi觸發劑或觸發劑)。此外，需要用於治療HBV感染及預防與HBV相關之疾病的新穎的HBV特異性RNAi藥劑之組合。 本文中描述能夠選擇性及有效降低HBV基因之表現的HBV基因特異性RNAi藥劑。所描述之HBV RNAi藥劑可用於與HBV感染相關之症狀及疾病的治療性治療及/或預防中，包括(但不限於)慢性疾病病/病症、發炎、纖維化病狀、增生性病症(包括癌症，諸如肝細胞癌)、D型肝炎病毒(HDV)感染及急性HBV感染。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑可用於與慢性HBV感染及/或HDV感染相關之症狀及疾病的治療性治療及/或預防之方法中。此類方法包含向個體(例如人類或動物個體)投與如本文中所描述之一或多種HBV RNAi藥劑。 此外，本文中描述包含一或多種所揭示之HBV RNAi藥劑的組合物，其能夠選擇性及有效降低HBV基因之表現。可向個體(諸如人類或動物個體)投與包含一或多種HBV RNAi藥劑之組合物以用於治療及/或預防與HBV感染相關之症狀及疾病。 本文中所揭示之各HBVRNAi劑至少包括有義股及反義股。有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。本文中所描述之RNAi藥劑有義及反義股之長度各自可為16至30個核苷酸長。在一些實施例中，有義及反義股之長度獨立地為17至26個核苷酸。在一些實施例中，有義及反義股之長度獨立地為19至26個核苷酸。在一些實施例中，有義及反義股之長度獨立地為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義及反義股之長度獨立地為21至24個核苷酸。有義及反義股可為相同長度或不同長度。本文中所揭示之HBV RNAi藥劑經設計以包括反義股序列，其與對HBV之大部分已知血清型具有保守性的HBV基因體中之序列至少部分互補。當遞送至表現HBV之細胞時，本文中所描述之RNAi藥劑可活體內或活體外抑制一或多種HBV基因之表現。 HBV RNAi藥劑包括有包括第一序列之有義股(亦稱為隨從股(passenger strand))，及包括第二序列之反義股(亦稱為引導股)。本文中所描述之HBV RNAi藥劑之有義股包括核心延伸物，其與HBV mRNA中至少16個連續核苷酸之核苷酸序列具有至少85%一致性。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列具有至少85%一致性的有義股核心核苷酸延伸物的長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。HBV RNAi藥劑之反義股包含在至少16個連續核苷酸之核心延伸物內與HBV mRNA中之序列及相應有義股具有至少85%互補性的核苷酸序列。在一些實施例中，與HBV mRNA中之序列或相應有義股具有至少85%互補性的反義股核心核苷酸序列之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。 可用於HBV RNAi藥劑中之HBVRNAi藥劑有義股及反義股之實例提供於表3及4中。HBVRNAi藥劑雙螺旋之實例提供於表5中。由本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之有義股及反義股組成或包括於其中之19-核苷酸核心延伸物之實例提供於表2中。 在一些實施例中，使用此項技術中已知的任何寡核苷酸遞送技術將一或多種HBV RNAi藥劑遞送至目標細胞或組織中。核酸遞送方法包括(但不限於)藉由囊封於脂質體中、藉由離子電滲或藉由併入其他媒劑中，諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊及生物黏著微粒、蛋白質載體或Dynamic Polyconjugates(DPC)(參見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185，其中每一者以引用之方式併入本文中)。在一些實施例中，藉由共價連接RNAi藥劑與靶向基團來將HBV RNAi藥劑遞送至目標細胞或組織。在一些實施例中，靶向基團可包括細胞受體配位體，諸如去唾液酸醣蛋白受體(ASGPr)配位體。在一些實施例中，ASGPr配位體包括半乳糖衍生物叢集或由其組成。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集包括N-乙醯基-半乳糖胺三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集為N-乙醯基-半乳糖胺三聚體或N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。 靶向基團可連接至HBV RNAi藥劑之有義股或反義股的3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團經由連接子連接至RNAi藥劑。 靶向基團(具有或不具有連接子)可連接至表2、3及4中所揭示之有義及/或反義股中之任一者之5'或3'端。連接子(具有或不具有靶向基團)可連接至表2、3及4中所揭示之有義及/或反義股中之任一者之5'或3'端。 在一些實施例中，本文中描述包括一或多種HBV RNAi藥劑之組合物，該一或多種HBV RNAi藥劑具有表5中所揭示之雙螺旋序列。 在一些實施例中，本文中描述包括至少兩種具有不同核苷酸序列之HBV RNAi藥劑之組合或混合物的組合物。在一些實施例中，兩種或更多種不同的HBV RNAi藥劑各自分別且獨立地連接至靶向基團。在一些實施例中，兩種或更多種不同的HBV RNAi藥劑各自連接至包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向基團。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，各RNAi藥劑連接至相同的靶向基團。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，各RNAi藥劑連接至不同的靶向基團，諸如具有不同化學結構之靶向基團。 在一些實施例中，靶向基團在不使用其他連接子之情況下連接至HBV RNAi藥劑。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，該兩種或更多種RNAi藥劑可使用相同連接子連接至靶向基團。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，該兩種或更多種RNAi藥劑使用不同連接子連接至靶向基團。 在一些實施例中，本文中描述一種組合物，其包括具有不同序列之至少兩種HBV RNAi藥劑之組合，其中各HBV RNAi藥劑靶向HBV基因之不同位置或不同區域。在一些實施例中，本文中描述一種，其包括至少兩種HBV RNAi藥劑之組合，其中各HBV RNAi藥劑經設計以靶向不同的HBV轉錄物(舉例而言，包括兩種HBV RNAi藥劑之組合物，其中一種HBV RNAi藥劑包括與位於HBV基因之S ORF中之核苷酸序列至少部分互補的反義股，而另一種HBV RNAi藥劑包括與位於HBV基因之X ORF中之核苷酸序列至少部分互補的反義股)。如本文中所使用，包括與位於S ORF中之核苷酸序列至少部分互補的反義股之RNAi藥劑靶向位置1-1307與3185-3221之間的SEQ ID NO:1之HBV基因體之一部分。如本文中所使用，包括與位於X ORF中之核苷酸序列至少部分互補的反義股之RNAi藥劑靶向位置1308-1930之間的SEQ ID NO:1之HBV基因體之一部分。 已知HBV mRNA為多順反子的，引起多個多肽之轉譯，且分離RNA序列中之mRNA重疊，因此靶向HBV基因之單一RNAi藥劑可引起抑制大部分或所有HBV轉錄物。然而，儘管不希望受任何理論約束，但假設包括靶向HBV基因之不同位置或區域的兩種或更多種HBV RNAi藥劑之組合物與僅包括單一HBV RNAi藥劑之組合物相比可提供其他優點，諸如(a)確保靶向所有HBV病毒轉錄物(亦即，3.5 kb前基因組RNA；3.5 kb前核心mRNA；2.4 kb前S1 mRNA；2.1 kb前S2/S mRNA；0.7 kb X mRNA；以及由整合式HBV DNA產生之任何S-抗原表現mRNA)；(b)用於擴展基因型覆蓋度以潛在地滿足更大的患者群體；及/或(c)潛在地降低由siRNA結合位點中之突變引起的病毒抗性。 在一些實施例中，本文中描述一種組合物，其包括一種靶向HBV RNA之S ORF之HBV RNAi藥劑(亦即，具有靶向HBV基因體之S轉錄物(S、前S1及前S2)、前基因組RNA(核心及聚合酶)及前核心轉錄物(HBeAg)之反義股)及一種靶向HBV RNA之X ORF之HBV RNAi藥劑(亦即，具有靶向HBV基因體之X轉錄物、HBV基因體之S轉錄物(S、前S1及前S2)、前基因組RNA(核心及聚合酶)及前核心轉錄物(HBeAg))的組合。在一些實施例中，本文中所描述之組合物包括至少一種含有靶向HBV轉錄物之S ORF之序列的HBV RNAi藥劑及第二種含有靶向HBV轉錄物之X ORF之序列的HBV RNAi藥劑。 本文中揭示治療HBV感染或預防由HBV感染引起之疾病或症狀的方法，該方法包含投與一或多種具有反義股之HBV RNAi藥劑，該反義股包含表3中之序列中之任一者的序列。 本文中揭示治療HBV感染或預防由HBV感染引起之疾病或症狀的方法，該方法包含投與(i)具有反義股之HBV RNAi藥劑，該反義股包含表2或表3中之序列中之任一者之序列或由其組成，及(ii)第二種具有反義股之HBV RNAi藥劑，該反義股包含表2或表3中之序列中之任一者之序列或由其組成。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑包含： a.      包含與序列(5'→3')AUUGAGAGAAGUCCACCAC(SEQ ID NO:7)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAU(SEQ ID NO:34)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 b.      包含與序列(5'→3')UUUGAGAGAAGUCCACCAC(SEQ ID NO:8)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAA(SEQ ID NO:35)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 c.      包含與序列(5'→3')AAUUGAGAGAAGUCCACCA(SEQ ID NO:12)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUU(SEQ ID NO:39)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 d.      包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCA(SEQ ID NO:13)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUA(SEQ ID NO:40)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 e.      包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCC(SEQ ID NO:17)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:44)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 f.       包含與序列(5'→3')UGAAAAUUGAGAGAAGUCC(SEQ ID NO:18)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCA(SEQ ID NO:45)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 g.      包含與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGC(SEQ ID NO:22)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:49)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 h.      包含與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGC(SEQ ID NO:23)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:50)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 i.       包含與序列(5'→3')GACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:27)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUC(SEQ ID NO:54)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 j.       包含與序列(5'→3')AACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:28)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUU(SEQ ID NO:55)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 k.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:29)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:56)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含HBV RNAi藥劑。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含： i)       包含與序列(5'→3')AAUUGAGAGAAGUCCACCA(SEQ ID NO:12)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUU(SEQ ID NO:39)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ii)     包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCA(SEQ ID NO:13)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUA(SEQ ID NO:40)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股； 且其中第二HBV RNAi藥劑包含： i)       包含與序列(5'→3')GACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:27)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUC(SEQ ID NO:54)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ii)     包含與序列(5'→3')AACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:28)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUU(SEQ ID NO:55)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 iii)   包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:29)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:56)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含： i)       包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCC(SEQ ID NO:17)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:44)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ii)     包含與序列(5'→3')UGAAAAUUGAGAGAAGUCC(SEQ ID NO:18)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCA(SEQ ID NO:45)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股； 且其中第二HBV RNAi藥劑包含： i)       包含與序列(5'→3')GACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:27)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUC(SEQ ID NO:54)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ii)     包含與序列(5'→3')AACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:28)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUU(SEQ ID NO:55)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 iii)   包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:29)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:56)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含： i)       包含與序列(5'→3')AAUUGAGAGAAGUCCACCA(SEQ ID NO:12)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUU(SEQ ID NO:39)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ii)     包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCA(SEQ ID NO:13)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUA(SEQ ID NO:40)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股； 且其中第二HBV RNAi藥劑包含具有與HBV mRNA之X ORF之一部分至少部分互補的序列之反義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含： i)       包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCC(SEQ ID NO:17)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:44)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ii)     包含與序列(5'→3')UGAAAAUUGAGAGAAGUCC(SEQ ID NO:18)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCA(SEQ ID NO:45)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股； 且其中第二HBV RNAi藥劑包含具有與HBV mRNA之X ORF之一部分至少部分互補的序列之反義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含具有與HBV mRNA之S ORF之一部分至少部分互補的序列之反義股，且其中第二HBV RNAi藥劑包含： i)       包含與序列(5'→3')GACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:27)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUC(SEQ ID NO:54)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ii)     包含與序列(5'→3')AACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:28)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUU(SEQ ID NO:55)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 iii)   包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAG(SEQ ID NO:29)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:56)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑包含： a.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGCCUUAU(SEQ ID NO:149)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 b.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGCCU(SEQ ID NO:150)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 c.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGC(SEQ ID NO:151)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 d.      包含與序列(5'→3')UGAAAAUUGAGAGAAGUCCUU(SEQ ID NO:152)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 e.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGUU(SEQ ID NO:154)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 f.       包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACG(SEQ ID NO:160)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 g.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 h.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU(SEQ ID NO:163)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 i.       包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACGA(SEQ ID NO:170)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 j.       包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 k.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCUU(SEQ ID NO:172)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 l.       包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCCU(SEQ ID NO:173)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 m.     包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCAUU(SEQ ID NO:174)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 n.      包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU(SEQ ID NO:175)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 o.      包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCUU(SEQ ID NO:178)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 p.      包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACUU(SEQ ID NO:179)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 q.      包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACC(SEQ ID NO:180)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 r.       包含與序列(5'→3')UGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:181)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 s.      包含與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCUU(SEQ ID NO:182)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 t.       包含與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU(SEQ ID NO:183)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 u.      包含與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCUC(SEQ ID NO:184)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 v.      包含與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCUU(SEQ ID NO:185)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 w.     包含與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCCUU(SEQ ID NO:186)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 x.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCU(SEQ ID NO:187)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 y.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCG(SEQ ID NO:188)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 z.      包含與序列(5'→3')AACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:189)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 aa.    包含與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCU(SEQ ID NO:190)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 bb.   包含與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCCU(SEQ ID NO:191)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 cc.    包含與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCG(SEQ ID NO:192)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 dd.   包含與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCCG(SEQ ID NO:193)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 ee.    包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGG(SEQ ID NO:194)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股； 且其中HBV RNAi藥劑進一步包含與各別反義股至少部分互補之有義股。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑包含： a.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGCCUUAU(SEQ ID NO:149)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 b.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGCCU(SEQ ID NO:150)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 c.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGC(SEQ ID NO:151)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 d.      由與序列(5'→3')UGAAAAUUGAGAGAAGUCCUU(SEQ ID NO:152)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 e.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGUU(SEQ ID NO:154)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 f.       由與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACG(SEQ ID NO:160)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 g.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 h.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU(SEQ ID NO:163)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 i.       由與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACGA(SEQ ID NO:170)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 j.       由與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 k.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCUU(SEQ ID NO:172)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 l.       由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCCU(SEQ ID NO:173)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 m.     由與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCAUU(SEQ ID NO:174)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 n.      由與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU(SEQ ID NO:175)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 o.      由與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCUU(SEQ ID NO:178)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 p.      由與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACUU(SEQ ID NO:179)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 q.      由與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCACC(SEQ ID NO:180)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 r.       由與序列(5'→3')UGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:181)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 s.      由與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCUU(SEQ ID NO:182)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股組成；或 t.       由與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCUU(SEQ ID NO:183)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 u.      包含與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCUC(SEQ ID NO:184)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 v.      由與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCUU(SEQ ID NO:185)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 w.     由與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCCUU(SEQ ID NO:186)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 x.      由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCU(SEQ ID NO:187)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 y.      包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCG(SEQ ID NO:188)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 z.      由與序列(5'→3')AACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:189)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 aa.    由與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCU(SEQ ID NO:190)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 bb.   由與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCCU(SEQ ID NO:191)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 cc.    由與序列(5'→3')ACCAAUUUAUGCCUACAGCCG(SEQ ID NO:192)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股；或 dd.   包含與序列(5'→3')UCCAAUUUAUGCCUACAGCCG(SEQ ID NO:193)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 ee.    由與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGGG(SEQ ID NO:194)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之反義股； 且其中HBV RNAi藥劑進一步包含與各別反義股至少部分互補之有義股。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑包含： i.                 包含與序列(5'→3')usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfccsusuAu (SEQ ID NO:61)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 ii.               包含與序列(5'→3')usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfcscsu (SEQ ID NO:62)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 iii.             包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfccsu (SEQ ID NO:63)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 iv.              包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfsc (SEQ ID NO:64)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 v.               包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgusu(SEQ ID NO:68)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 vi.              包含與序列(5'→3')usAfscscaauUfuAfuGfcCfuacagcsc(SEQ ID NO:85)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 vii.            包含與序列(5'→3')usAfsusugagAfgAfaGfuCfcaccacsg(SEQ ID NO:94)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 viii.           包含與序列(5'→3')usAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfgsa (SEQ ID NO:98)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 ix.              包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgcsc(SEQ ID NO:102)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 x.               包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgcusu(SEQ ID NO:103)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xi.              包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgccsu (SEQ ID NO:104)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xii.            包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgccusu (SEQ ID NO:105)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xiii.           包含與序列(5'→3')cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgusu (SEQ ID NO:107)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xiv.           包含與序列(5'→3')cPrpusAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfsg (SEQ ID NO:108)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xv.             包含與序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfausu (SEQ ID NO:109)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xvi.           包含與序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsg (SEQ ID NO:110)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xvii.         包含與序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsusu (SEQ ID NO:111)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xviii.        包含與序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsgsa (SEQ ID NO:112)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xix.           包含與序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacusu (SEQ ID NO:120)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xx.             包含與序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcusu (SEQ ID NO:125)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股； xxi.           包含與序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc (SEQ ID NO:126)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxii.         包含與序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu (SEQ ID NO:127)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxiii.        包含與序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacsc (SEQ ID NO:128)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxiv.        包含與序列(5'→3')usGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcusu (SEQ ID NO:129)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxv.          包含與序列(5'→3')usGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc (SEQ ID NO:130)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxvi.        包含與序列(5'→3')asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcusu (SEQ ID NO:131)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxvii.       包含與序列(5'→3')asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusu (SEQ ID NO:132)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxviii.     包含與序列(5'→3')asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusc (SEQ ID NO:133)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxix.        包含與序列(5'→3')usCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcusu (SEQ ID NO:134)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxx.          包含與序列(5'→3')usCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusu (SEQ ID NO:135)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxi.        包含與序列(5'→3')cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsc (SEQ ID NO:136)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxii.       包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgscsc (SEQ ID NO:137)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxiii.     包含與序列(5'→3')cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgscsc (SEQ ID NO:138)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxiv.     包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsu (SEQ ID NO:139)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxv.       包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg (SEQ ID NO:140)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxvi.     包含與序列(5'→3')asAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsc (SEQ ID NO:141)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxvii.    包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfUfAfuGfcCfuAfcAfgusu (SEQ ID NO:142)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxviii.  包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgCfsc (SEQ ID NO:143)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xxxix.     包含與序列(5'→3')asCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcCfsu (SEQ ID NO:144)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xl.              包含與序列(5'→3')usCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcCfsu (SEQ ID NO:145)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xli.            包含與序列(5'→3')asCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccsg (SEQ ID NO:146)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xlii.           包含與序列(5'→3')usCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccsg (SEQ ID NO:147)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股；或 xliii.         包含與序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfggsg (SEQ ID NO:148)相差0、1、2或3個核苷酸的序列之反義股； 其中a、g、c及u為經2'-O-甲基(2'-OMe)修飾之核苷酸；Af、Cf、Gf及Uf為經2'-氟修飾之核苷酸；s為硫代磷酸酯核苷間鍵且其餘核苷酸單體由磷酸二酯鍵連接；且cPrpu為經5'-環丙基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸；且其中HBV RNAi藥劑進一步包含與各別反義股至少部分互補之有義股。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑包含： i.                 由序列(5'→3')usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfccsusuAu (SEQ ID NO:61)組成之反義股；或 ii.               由序列(5'→3')usAfscCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfcscsu (SEQ ID NO:62)組成之反義股；或 iii.             由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfccsu (SEQ ID NO:63)組成之反義股；或 iv.              由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgGfsc (SEQ ID NO:64組成之反義股；或 v.               由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgusu (SEQ ID NO:68)組成之反義股；或 vi.              由序列(5'→3')usAfscscaauUfuAfuGfcCfuacagcsc(SEQ ID NO:85)組成之反義股；或 vii.            由序列(5'→3')usAfsusugagAfgAfaGfuCfcaccacsg(SEQ ID NO:94)組成之反義股；或 viii.           由序列(5'→3')usAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfgsa (SEQ ID NO:98)組成之反義股；或 ix.              由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgcsc(SEQ ID NO:102)組成之反義股；或 x.               由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgcusu(SEQ ID NO:103)組成之反義股；或 xi.              由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgccsu(SEQ ID NO:104)組成之反義股；或 xii.            由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuuuauGfcCfuAfcAfgccusu (SEQ ID NO:105)組成之反義股；或 xiii.           由序列(5'→3')cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgusu (SEQ ID NO:107)組成之反義股；或 xiv.           由序列(5'→3')cPrpusAfsusUfgAfgAfgAfaGfuCfcAfcCfaCfsg (SEQ ID NO:108)組成之反義股；或 xv.             由序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfausu(SEQ ID NO:109)組成之反義股；或 xvi.           由序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsg(SEQ ID NO:110)組成之反義股；或 xvii.         由序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsusu (SEQ ID NO:111)組成之反義股；或 xviii.        由序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacsgsa (SEQ ID NO:112)組成之反義股；或 xix.           由序列(5'→3')usAfsusUfgAfgagaaGfuCfcAfcCfacusu(SEQ ID NO:120)組成之反義股；或 xx.             由序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcusu (SEQ ID NO:125)組成之反義股； xxi.           由序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc (SEQ ID NO:126)組成之反義股；或 xxii.         由序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacusu (SEQ ID NO:127)組成之反義股；或 xxiii.        由序列(5'→3')asGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcacsc (SEQ ID NO:128)組成之反義股；或 xxiv.        由序列(5'→3')usGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcusu (SEQ ID NO:129)組成之反義股；或 xxv.          由序列(5'→3')usGfsasAfaAfuUfgAfgAfgAfaGfuCfcasc (SEQ ID NO:130)組成之反義股；或 xxvi.        由序列(5'→3')asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcusu (SEQ ID NO:131)組成之反義股；或 xxvii.       由序列(5'→3')asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusu (SEQ ID NO:132)組成之反義股；或 xxviii.     由序列(5'→3')asCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusc (SEQ ID NO:133)組成之反義股；或 xxix.        由序列(5'→3')usCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcusu (SEQ ID NO:134)組成之反義股；或 xxx.          由序列(5'→3')usCfscsAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccusu (SEQ ID NO:135)組成之反義股；或 xxxi.        由序列(5'→3')cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsc (SEQ ID NO:136)組成之反義股；或 xxxii.       由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgscsc (SEQ ID NO:137)組成之反義股；或 xxxiii.     由序列(5'→3')cPrpusAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgscsc (SEQ ID NO:138)組成之反義股；或 xxxiv.     由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsu (SEQ ID NO:139)組成之反義股；或 xxxv.       由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsg (SEQ ID NO:140)組成之反義股；或 xxxvi.     由序列(5'→3')asAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgcsc (SEQ ID NO:141)組成之反義股；或 xxxvii.    由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfUfAfuGfcCfuAfcAfgusu (SEQ ID NO:142)組成之反義股；或 xxxviii.  由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfgCfsc (SEQ ID NO:143)組成之反義股；或 xxxix.     由序列(5'→3')asCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcCfsu (SEQ ID NO:144)組成之反義股；或 xl.              由序列(5'→3')usCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfcCfsu (SEQ ID NO:145)組成之反義股；或 xli.            由序列(5'→3')asCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccsg(SEQ ID NO:146)組成之反義股；或 xlii.           由序列(5'→3')usCfscAfaUfuUfaUfgCfcUfaCfaGfccsg(SEQ ID NO:147)組成之反義股；或 xliii.         由序列(5'→3')usAfscsCfaAfuUfuAfuGfcCfuAfcAfggsg (SEQ ID NO:148)組成之反義股； 其中a、g、c及u為經2'-O-甲基(2'-OMe)修飾之核苷酸；Af、Cf、Gf及Uf為經2'-氟修飾之核苷酸；s為硫代磷酸酯核苷間鍵且其餘核苷酸單體由磷酸二酯鍵連接；且cPrpu為經5'-環丙基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸；且其中HBV RNAi藥劑進一步包含與各別反義股至少部分互補之有義股。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑包含： a.         包含與序列(5'→3')UUGCCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUT (SEQ ID NO:275)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 b.        包含與序列(5'→3')UAUAUGCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA (SEQ ID NO:276)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 c.         包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU(SEQ ID NO:278)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 d.        包含與序列(5'→3')CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU(SEQ ID NO:285)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 e.         包含與序列(5'→3')CGUGGUGGACUUCUCUCAAUA(SEQ ID NO:289)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 f.         包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:292)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 g.        包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:294)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 h.        包含與序列(5'→3')UCGUGGUGGACUUCUCUCAAUU(SEQ ID NO:300)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 i.         包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 j.         包含與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU(SEQ ID NO:303)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 k.        包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU (SEQ ID NO:304)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 l.         包含與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:306)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 m.       包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 n.        包含與序列(5'→3')AAUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU (SEQ ID NO:308)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 o.        包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:318)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 p.        包含與序列(5'→3')GGUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:319)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 q.        包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCA(SEQ ID NO:320)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 r.         包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCA(SEQ ID NO:321)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 s.         包含與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:322)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 t.         包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:323)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 u.        包含與序列(5'→3')GAGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:324)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 v.        包含與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:325)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 w.       包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:326)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 x.        包含與序列(5'→3')AGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:327)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 y.        包含與序列(5'→3')CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:328)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 z.         包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUU(SEQ ID NO:329)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 aa.      包含與序列(5'→3')AGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:330)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 bb.     包含與序列(5'→3')AGGCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:331)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 cc.      包含與序列(5'→3')CGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:332)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 dd.     包含與序列(5'→3')CGGCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:333)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 ee.      包含與序列(5'→3')CCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:334)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股； 且其中HBV RNAi藥劑進一步包含與各別反義股至少部分互補之有義股。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑包含： a.         由與序列(5'→3')UUGCCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUT (SEQ ID NO:275)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 b.        由與序列(5'→3')UAUAUGCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA (SEQ ID NO:276)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 c.         由與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU(SEQ ID NO:278)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 d.        由與序列(5'→3')CGUGGUGGACUUCUCUCAAUU(SEQ ID NO:285)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 e.         由與序列(5'→3')CGUGGUGGACUUCUCUCAAUA(SEQ ID NO:289)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 f.         由與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:292)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 g.        由與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:294)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 h.        由與序列(5'→3')UCGUGGUGGACUUCUCUCAAUU(SEQ ID NO:300)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 i.         由與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 j.         由與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU(SEQ ID NO:303)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 k.        由與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUAUU(SEQ ID NO:304)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 l.         由與序列(5'→3')UGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:306)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 m.       由與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 n.        由與序列(5'→3')AAUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:308)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 o.        包含與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:318)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；或 p.        由與序列(5'→3')GGUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:319)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 q.        由與序列(5'→3')GGACUUCUCUCAAUUUUCA(SEQ ID NO:320)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 r.         由與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCA(SEQ ID NO:321)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 s.         由與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:322)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 t.         由與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:323)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 u.        由與序列(5'→3')GAGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:324)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 v.        由與序列(5'→3')GCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:325)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 w.       由與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:326)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 x.        由與序列(5'→3')AGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:327)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 y.        由與序列(5'→3')CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:328)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 z.         由與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUU(SEQ ID NO:329)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 aa.      包含與序列(5'→3')AGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:330)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股；或 bb.     由與序列(5'→3')AGGCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:331)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 cc.      由與序列(5'→3')CGGCUGUAGGCAUAAAUUGGU(SEQ ID NO:332)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 dd.     由與序列(5'→3')CGGCUGUAGGCAUAAAUUGGA(SEQ ID NO:333)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股；或 ee.      由與序列(5'→3')CCCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:334)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列組成之有義股； 且其中HBV RNAi藥劑進一步包含與各別反義股至少部分互補之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU(SEQ ID NO:175)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGUU(SEQ ID NO:154)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:292)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU(SEQ ID NO:175)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU (SEQ ID NO:307)組成之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGUU(SEQ ID NO:154)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:292)組成之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCG(SEQ ID NO:188)相差0、1、2或3個核鹼基之核鹼基序列，及包含與序列(5'→3')CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:328)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU (SEQ ID NO:302)組成之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCG(SEQ ID NO:188)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA (SEQ ID NO:328)組成之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基之核鹼基序列，及包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:294)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU (SEQ ID NO:302)組成之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA (SEQ ID NO:294)組成之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基之核鹼基序列，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中第一HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU (SEQ ID NO:302)組成之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含由核鹼基序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)組成之反義股，及由核鹼基序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU (SEQ ID NO:307)組成之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU(SEQ ID NO:175)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGUU(SEQ ID NO:154)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:292)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCG(SEQ ID NO:188)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:328)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:294)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UAUUGAGAGAAGUCCACCACUU(SEQ ID NO:175)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGUU(SEQ ID NO:154)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:292)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股，且其中第一HBV RNAi藥劑及第二HBV RNAi藥劑之有義股結合於包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配位體。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCG(SEQ ID NO:188)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')CGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:328)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股，且其中第一HBV RNAi藥劑及第二HBV RNAi藥劑之有義股結合於包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配位體。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GGCUGUAGGCAUAAAUUGGUA(SEQ ID NO:294)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股，且其中第一HBV RNAi藥劑及第二HBV RNAi藥劑之有義股結合於包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配位體。 在一些實施例中，本文中揭示用於抑制細胞中HBV基因之表現的組合物，該組合物包含兩種HBV RNAi藥劑，其中有義股中之所有或實質上所有核苷酸經修飾及/或第一及/或第二HBV RNAi藥劑中之反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且其中第一HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')AGAAAAUUGAGAGAAGUCCAC(SEQ ID NO:171)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGACUUCUCUCAAUUUUCU(SEQ ID NO:302)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股；且其中第二HBV RNAi藥劑包含有包含與序列(5'→3')UACCAAUUUAUGCCUACAGCC(SEQ ID NO:162)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之反義股，及包含與序列(5'→3')GUGGUGGACUUCUCUCAAUAUU(SEQ ID NO:307)相差0、1、2或3個核鹼基的核鹼基序列之有義股，且其中第一HBV RNAi藥劑及第二HBV RNAi藥劑之有義股結合於包含N-乙醯基-半乳糖胺之靶向配位體。 在一些實施例中，本文中揭示治療HBV感染或預防由HBV感染引起之疾病或症狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的AD04872及有效量的AD05070。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD05070之比率係約2:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD05070之比率係約3:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD05070之比率係約1:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD05070之比率係約4:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD05070之比率係約5:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD05070之比率係約1:2。 在一些實施例中，向有需要之個體投與約1 mg/kg(mpk)之AD04872及約1 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約1.5 mg/kg之AD04872及約1.5 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.2 mg/kg之AD04872及約0.8 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.7 mg/kg之AD04872及約1.3 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約4.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.3 mg/kg之AD04872及約1.7 mg/kg之AD05070。在一些實施例中，向有需要之個體投與約0.05與約5 mg/kg之間的AD04872及約0.05與約5 mg/kg之間的AD05070。在一些實施例中，大致的AD04872及大致的AD05070係分開投與(例如在分開的注射中)。在一些實施例中，各別劑量之AD04872及各別劑量之AD05070係共同投與(例如在同一次注射中)。在一些實施例中，以單一醫藥組合物形式製備各別劑量之AD04872及各別劑量之AD05070。 在一些實施例中，本文中揭示治療HBV感染或預防由HBV感染引起之疾病或症狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的AD04872及有效量的AD04776。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04776之比率係約2:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04776之比率係約3:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04776之比率係約4:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04776之比率係約1:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04776之比率係約5:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04776之比率係約1:2。 在一些實施例中，向有需要之個體投與約1 mg/kg(mpk)之AD04872及約1 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約1.5 mg/kg之AD04872及約1.5 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.2 mg/kg之AD04872及約0.8 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.7 mg/kg之AD04872及約1.3 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約4.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.3 mg/kg之AD04872及約1.7 mg/kg之AD04776。在一些實施例中，向有需要之個體投與約0.05與約5 mg/kg之間的AD04872及約0.05與約5 mg/kg之間的AD04776。在一些實施例中，各別劑量之AD04872及AD04776係分開投與(例如在分開的注射中)。在一些實施例中，各別劑量之AD04872及AD04776係共同投與(例如在同一次注射中)。在一些實施例中，以單一醫藥組合物形式製備各別劑量之AD04872及AD04776。 在一些實施例中，本文中揭示治療HBV感染或預防由HBV感染引起之疾病或症狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的AD04872及有效量的AD04982。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04982之比率係約2:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04982之比率係約3:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04982之比率係約4:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04982之比率係約1:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04982之比率係約5:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04872與AD04982之比率係約1:2。 在一些實施例中，向有需要之個體投與約1 mg/kg(mpk)之AD04872及約1 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約1.5 mg/kg之AD04872及約1.5 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.2 mg/kg之AD04872及約0.8 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約2.7 mg/kg之AD04872及約1.3 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約4.0 mg/kg之AD04872及約1.0 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約3.3 mg/kg之AD04872及約1.7 mg/kg之AD04982。在一些實施例中，向有需要之個體投與約0.05與約5 mg/kg之間的AD04872及約0.05與約5 mg/kg之間的AD04982。在一些實施例中，各別劑量之AD04872及AD04982係分開投與(例如在分開的注射中)。在一些實施例中，各別劑量之AD04872及AD04982係共同投與(例如在同一次注射中)。在一些實施例中，以單一醫藥組合物形式製備各別劑量之AD04872及AD04982。 在一些實施例中，本文中揭示治療HBV感染或預防由HBV感染引起之疾病或症狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量的AD04580及有效量的AD04585。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04580與AD04585之比率係約2:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04580與AD04585之比率係約3:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04580與AD04585之比率係約4:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04580與AD04585之比率係約5:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04580與AD04585之比率係約1:1。在一些實施例中，投與有需要之個體的AD04580與AD04585之比率係約1:2。在一些實施例中，向有需要之個體投與約1 mg/kg(mpk)之AD04580及約1 mg/kg之AD04585。在一些實施例中，向有需要之個體投與約1.5 mg/kg之AD04580及約1.5 mg/kg之AD04585。在一些實施例中，投與有需要之個體約0.05與約5 mg/kg之間的AD04580及約0.05與約5 mg/kg之間的AD04585。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的鈉鹽之結合於(NAG37)s之AD05070組成或包含其：
Figure 02_image001
在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的鈉鹽之結合於(NAG25)s之AD05070組成或包含其：
Figure 02_image003
在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的游離酸之結合於(NAG37)s之AD05070組成或包含其：
Figure 02_image005
在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的鈉鹽之結合於(NAG31)s之AD04580組成或包含其：
Figure 02_image007
在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的鈉鹽之結合於(NAG25)s之AD04585組成或包含其：
Figure 02_image009
在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的鈉鹽之結合於(NAG37)s之AD04872組成或包含其：
Figure 02_image011
在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的鈉鹽之結合於(NAG25)之AD04872組成或包含其：
Figure 02_image013
在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑由展示為具有由以下表示之結構的游離酸之結合於(NAG37)之AD04872組成或包含其：
Figure 02_image015
在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑視情況與一或多種其他(亦即，第二、第三等)治療劑組合。第二治療劑可為另一種HBV RNAi藥劑(例如，靶向HBV基因組內之不同序列的HBV RNAi藥劑)。其他治療劑亦可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。HBV RNAi藥劑在具有或不具有一或多種其他治療劑之情況下可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。 在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑視情況與一或多種其他治療劑組合，其中該其他治療劑為核苷抑制劑或核苷酸抑制劑。在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑視情況與一或多種其他治療劑組合，其中該其他治療劑為因提弗(entecavir)、田諾弗、田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、田諾弗酯(tenofovir disoproxil)、拉米夫定(lamivudine)或另一種抗病毒治療劑。在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑視情況與一或多種其他治療劑組合，其中該其他治療劑為干擾素。在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑視情況與一或多種其他治療劑組合，其中該其他治療劑為干擾素-α。在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑視情況與一或多種其他HBV治療劑組合，其中該其他治療劑為HBV疫苗。 在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑視情況以單一劑型形式與一或多種其他治療劑組合(亦即，包括於單一注射劑中之混合物)。在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑可與一或多種視情況選用之其他治療劑分開投與。在一些實施例中，經由皮下注射向有需要之個體投與所描述之HBV RNAi藥劑，且經口投與一或多種視情況選用之其他治療劑，其共同提供用於與HBV感染相關之疾病及病狀的治療方案。 在一些實施例中，本文中揭示用於活體內向肝細胞遞送HBV RNAi藥劑之組合物，該組合物包括結合予靶向基團之HBV RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向基團為去唾液酸醣蛋白受體配位體。在一些實施例中，描述用於活體內向肝細胞遞送HBV RNAi藥劑之組合物，該組合物包括連接至N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑。 在一些實施例中，一或多種所描述之HBV RNAi藥劑係在醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑中投與哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。  B型肝炎病毒RNAi藥劑之使用可提供用於與HBV感染相關之疾病/病症的治療性及/或預防性治療之方法。所描述之HBV RNAi藥劑介導RNA干擾以抑制B型肝炎病毒之複製及/或發病機制所必需的一或多種基因的表現。特定言之，舉例而言，HBV RNAi藥劑可抑制細胞、組織或哺乳動物中之病毒聚合酶、核心蛋白、表面抗原、e-抗原及/或X蛋白質。HBV RNAi藥劑可用於治療HBV感染。HBV RNAi藥劑亦可用於治療或預防與HBV感染相關之慢性肝疾病/病症、發炎、纖維化病狀及增生性病症，例如癌症。在一些實施例中，該等方法進一步包含治療個體中之D型肝炎病毒(HDV)。此類方法包含向感染HBV之人類或動物投與HBV RNAi藥劑。此外，描述用於活體內向肝細胞遞送HBV RNAi藥劑之組合物。 包含一或多種HBV RNAi藥劑之醫藥組合物可以多種方式投與，視需要局部抑或全身性治療而定。投藥可為(但不限於)靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、真皮下(例如經由植入裝置)及腦實質內投藥。在一些實施例中，藉由皮下注射投與本文中所描述之醫藥組合物。 所描述之HBV RNAi藥劑及/或組合物可用於HBV感染或由HBV感染引起之疾病或病狀的治療性治療之方法中。此類方法包括向個體(例如人類或動物個體)投與如本文中所描述之HBV RNAi藥劑。 如本文中所使用，術語「寡核苷酸」及「聚核苷酸」意謂所連接之核苷之聚合物，其中每一者可獨立地經修飾或未經修飾。 如本文中所使用，「RNAi藥劑」或「RNAi觸發劑」意謂含有RNA或RNA類(例如經化學修飾之RNA)寡核苷酸分子之組合物，其能夠以序列特異性方式降低或抑制目標mRNA之信使RNA(mRNA)轉錄物之轉譯。如本文中所使用，RNAi藥劑可經由RNA干擾機制(亦即，經由與哺乳動物細胞之RNA干擾路徑機器(RNA誘導之沉默複合物或RISC)之相互相用誘導RNA干擾)或藉由任何替代性機制或路徑來起作用。儘管咸信RNAi藥劑(如該術語在本文中所使用)主要經由RNA干擾機制起作用，但所揭示之RNAi藥劑不藉由任何特定路徑或作用機制結合或受限於任何特定路徑或作用機制。本文中所揭示之RNAi藥劑包含有義股及反義股，且包括(但不限於)：短干擾型RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微型RNA (miRNAs)、短髮夾型RNA (shRNA)及內切酶受質。本文中所描述之RNAi藥劑之反義股與所靶向之mRNA至少部分互補。RNAi藥劑可包含經修飾之核苷酸及/或一或多種非磷酸二酯鍵。 如本文中所使用，當參考既定基因之表現時，術語「沉默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「阻斷基因表現」意謂當用寡聚化合物(諸如本文中所描述之RNAi藥劑)治療細胞、細胞群體、組織、器官或個體時，與未經歷該治療之第二細胞、細胞群體、組織、器官或個體相比，基因之表現降低，如藉由其中基因經轉錄之細胞、組織、器官或個體群體中自基因轉錄之RNA含量或多肽含量、自mRNA轉譯之蛋白質或蛋白質子單元之含量所量測。 如本文所使用，術語「序列」或「核苷酸序列」意謂核鹼基或核苷酸之連續性或排序，使用標準核苷酸命名法藉由一連串字母描述。 如本文中所使用，「核苷酸鹼基」或「核鹼基」為雜環嘧啶或嘌呤化合物，其為所有核酸之標準成分，且包括形成核苷酸腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)之鹼基。核鹼基可進一步經修飾以包括(但不限於)通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴展鹼基及氟化鹼基。 如本文中所使用且除非另有指示，否則術語「互補」在用於相對於第二核苷酸序列(例如RNAi藥劑反義股或單股反義寡核苷酸)描述第一核苷酸序列(例如RNAi藥劑有義股或所靶向之mRNA)時，意謂包括第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在某些條件下與包括第二核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸雜交(在哺乳動物生理學條件(或類似的活體外條件下)形成鹼基對氫鍵)及形成雙螺旋或雙螺旋結構之能力。至少在滿足以上雜交要求之範圍內，互補序列包括瓦生-克里克鹼基對(Watson-Crick base pairs)或非瓦生-克里克鹼基對且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物。序列一致性或互補性與修飾無關。舉例而言，出於測定一致性或互補性之目的，a及Af與U (或T)互補且與A一致。 如本文中所使用，「完美互補」或「完全互補」意謂第一聚核苷酸之相鄰序列中之所有(100%)鹼基將與第二聚核苷酸之相鄰序列中之相同數目的鹼基雜交。相鄰序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。 如本文中所使用，「部分互補」意謂在雜交之核鹼基序列對中，第一聚核苷酸之相鄰序列中之至少70%(但並非所有)的鹼基將與第二聚核苷酸之相鄰序列中之相同數目的鹼基雜交。 如本文中所使用，「實質上互補」意謂在雜交之核鹼基序列對中，第一聚核苷酸之相鄰序列中之至少85%(但並非所有)的鹼基將與第二聚核苷酸之相鄰序列中之相同數目的鹼基雜交。術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」在本文中可關於雙股RNAi藥劑之有義股與反義股之間、RNAi藥劑之反義股與目標mRNA之序列之前或單股反義寡核苷酸與目標mRNA之序列之間的鹼基匹配使用。 如本文所使用，如用於核酸序列之術語「實質上一致」或「實質上一致性」意謂與參考序列相比，核酸序列包含具有至少85%或更高、較佳至少90%、至少95%或至少99%序列一致性的序列。序列一致性之百分比係藉由在比較窗口內比較兩個最佳比對序列來測定。藉由如下步驟計算百分比：測定兩個序列中存在之一致核酸鹼基的位置數，得到匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100，得到序列一致性百分比。本文中所揭示之發明內容涵蓋與本文中(例如表2、3及4中)所揭示之核苷酸序列實質上一致的核苷酸序列。在一些實施例中，本文中所揭示之序列與本文中(例如表1、2、3及4中)所揭示之序列精確一致，或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致。 如本文中所使用，術語「治療」及其類似術語意謂用於提供個體中疾病或病狀之一或多種症狀之發生次數、嚴重度及/或發生頻率的減輕或緩解之方法或步驟。 如本文中所使用，當參考寡聚化合物時，片語「引入細胞」意謂將寡聚化合物功能性遞送至細胞中。片語「功能性遞送」意謂以使得寡聚化合物能夠具有預期生物活性(例如基因表現之序列特異性抑制)的方式將寡聚化合物遞送至細胞。 除非另外陳述，否則如本文中使用，符號
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用於意謂根據本文中所描述之發明範疇，任何基團可與其連接。 如本文所使用，術語「異構體」係指具有相同分子式，但在性質或其原子結合序列或空間中其原子之配置方面不同的化合物。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。結合於四個不相同的取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。 如本文中所使用，除非在結構中特定鑑別為具有特定構形，否則對於其中存在不對稱中心且因此產生對映異構體、非對映異構體或其他立體異構配置之每個結構，本文中所揭示之每個結構意欲表示所有此類有可能的異構體，包括其光學純及外消旋形式。舉例而言，本文中所揭示之結構意欲涵蓋非對映異構體之混合物以及單一立體異構體。 如在本發明之申請專利範圍中所使用，片語「由……組成」不包括申請專利範圍中未說明的任何元件、步驟或成分。當用於本發明之申請專利範圍時，片語「實質上由……組成」將申請專利範圍之範疇限制於規定材料或步驟及實質上不影響所主張發明之基礎及新穎特徵的材料或步驟。 一般熟習此項技術者將容易理解及瞭解，視化合物或組合物所處之環境而定，本文中所揭示之化合物及組合物可具有某些呈質子化或去質子化狀態之原子(例如N、O或S原子)。因此，如本文中所使用，本文中所揭示之結構涵蓋可經質子化或去質子化之某些官能基，諸如OH、SH或NH。本文中之揭示內容意欲涵蓋本發明化合物及組合物而與其基於環境(諸如pH值)之質子化狀態無關，如一般熟習此項技術者可容易地理解。 除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有如一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但合適的方法及材料描述如下。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻皆以全文引用之方式併入本文中。倘若有衝突，以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法及實例僅為說明性且並不意欲為限制性。 本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2017年8月3日申請之美國臨時專利申請案第62/540,639號、2017年7月20日申請之美國臨時專利申請案第62/534,733號及2016年8月4日申請之美國臨時專利申請案第62/370,754號之優先權，其中每一者之內容以全文引用之方式併入本文中。 本文中描述用於抑制B型肝炎病毒(HBV)之表現的RNAi藥劑(本文中稱為HBV RNAi藥劑或HBV RNAi觸發劑)。各HBV RNAi藥劑包含有義股及反義股。有義股及反義股之長度各自可為16至30個核苷酸。在一些實施例中，有義及反義股之長度各自可為17至26個核苷酸。有義及反義股可為相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中，有義及反義股之長度各自獨立地為17至26個核苷酸。在一些實施例中，有義及反義股之長度各自獨立地為17-21個核苷酸。在一些實施例中，有義與反義股各自為長度21-26個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約19個核苷酸，而反義股之長度為約21個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約21個核苷酸，而反義股之長度為約23個核苷酸。在一些實施例中，有義股與反義股之長度各自為26個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑有義及反義股之長度各自獨立地為17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸。在一些實施例中，雙股RNAi藥劑具有約16、17、18、19、20、21、22、23或24個核苷酸之雙螺旋長度。有義股與反義股之間的此完美或實質性互補性區域的長度通常為15-25個(例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個)核苷酸，且存在於反義股之5'端或其附近(例如，此區域可與反義股之5'端間隔0、1、2、3或4個不完美或實質上互補之核苷酸)。 有義股及反義股各自含有長度為16至23個核鹼基之核心延伸序列。反義股核心延伸序列與HBV mRNA目標中之核苷酸序列(有時稱為例如目標序列)100%(完美)互補或至少85%(實質上)互補。有義股核心延伸序列與反義股中之核心延伸序列100%(完美)互補或至少85%(實質上)互補，且因此有義股核心延伸序列與HBV mRNA目標中之核苷酸序列完美一致或至少85%一致。有義股核心延伸序列可具有與相應反義核心序列相同的長度或其可為不同長度。在一些實施例中，反義股核心延伸序列之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，有義股核心延伸序列之長度為16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。 用於形成HBV RNAi藥劑之有義股及反義股核苷酸序列之實例提供予表3及4中。包括表3及4中之核苷酸序列的RNAi藥劑雙螺旋之實例提供於表5中。 HBV RNAi藥劑有義及反義股黏接以形成雙螺旋。HBV RNAi藥劑之有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。在互補雙螺旋區內，有義股核心延伸序列與反義核心延伸序列至少85%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心延伸序列含有至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個核苷酸之序列，其與反義股核心延伸序列之相應的16、17、18、19、20或21個核苷酸序列至少85%或100%互補(亦即，HBV RNAi藥劑之有義股及反義核心延伸序列具有至少85%鹼基配對或100%鹼基配對的至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個核苷酸之區域)。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之反義股與表2或表3中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之有義股與表2或表4中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。 本文中所描述之HBV RNAi劑有義及反義股之長度獨立地為16至30個核苷酸長。在一些實施例中，有義及反義股之長度獨立地為17至26個核苷酸。在一些實施例中，有義及反義股之長度為19-26個核苷酸。在一些實施例中，所描述之RNAi藥劑有義及反義股之長度獨立地為17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸。有義及反義股可為相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自為26個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為23個核苷酸且反義股之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為22個核苷酸且反義股之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為21個核苷酸且反義股之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為19個核苷酸且反義股之長度為21個核苷酸。 有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心序列之3'端、5'端或3'及5'端含有額外的1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股額外核苷酸(若存在)可或可不與HBV mRNA中之相應序列互補。有義股額外核苷酸(若存在)可或可不與HBV mRNA中之相應序列一致。反義股中的額外核苷酸(若存在)可或可不與相應有義股中的額外核苷酸(若存在)互補。 如本文中所使用，延伸部分包含有義股核心延伸序列及/或反義股核心延伸序列之5'及/或3'端處之1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上的延伸核苷酸可或可不與相應反義股中之核苷酸(核心延伸序列核苷酸或延伸核苷酸)互補。相反，反義股上的延伸核苷酸可與或可不與相應有義股中之核苷酸(核心延伸序列核苷酸或延伸核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股與反義股皆含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一個股之一或多個3'延伸核苷酸與另一個股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一個股之一或多個3'延伸核苷酸不與另一個股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑具有含有3'延伸部分之反義股及含有5'延伸部分之有義股。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含反義股，其具有長度為1、2、3、4、5或6個核苷酸之3'延伸部分。在其他實施例中，HBV RNAi藥劑包含反義股，其具有長度為1、2或3個核苷酸之3'延伸部分。在一些實施例中，一或多個反義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸苷核苷酸或與相應HBV mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，3'反義股延伸部分包括(但不限於)：AUA、UGCUU、CUG、UG、UGCC、CUGCC、CGU、CUU、UGCCUA、CUGCCU、UGCCU、UGAUU、GCCUAU、T、TT、U、UU，或由其組成(各列舉之5'至3')。 在一些實施例中，反義股之3'端可包括其他無鹼基核苷(Ab)。在一些實施例中，Ab或AbAb可添加至反義股之3'端。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含反義股，其具有長度為1、2、3、4或5個核苷酸之5'延伸部分。在其他實施例中，HBV RNAi藥劑包含反義股，其具有長度為1或2個核苷酸之5'延伸部分。在一些實施例中，一或多個反義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸苷核苷酸或與相應HBV mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，5'反義股延伸部分包括(但不限於)UA、TU、U、T、UU、TT、CUC，或由其組成(各列舉之5'至3')。反義股可具有任一個上述3'延伸部分與任一個所描述之5'反義股延伸部分(若存在)之組合。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含有義股，其具有長度為1、2、3、4或5個核苷酸之3'延伸部分。在一些實施例中，一或多個有義股延伸核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸，或與HBV mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中，3'有義股延伸部分包括(但不限於)：T、UT、TT、UU、UUT、TTT或TTTT，或由其組成(各列舉之5'至3')。 在一些實施例中，有義股之3'端可包括其他無鹼基核苷。在一些實施例中，UUAb、UAb或Ab可添加至有義股之3'端。在一些實施例中，添加至有義股之3'端之一或多個無鹼基核苷可為反向的(invAb)。在一些實施例中，可在目標配位體與RNAi藥劑之有義股之核鹼基序列之間插入一或多個反向無鹼基核苷。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之末端或其附近包含一或多個反向無鹼基核苷可允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含有義股，其具有長度為1、2、3、4、5或6個核苷酸之5'延伸部分。在一些實施例中，一或多個有義股延伸核苷酸包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或與HBV mRNA序列中之核苷酸對應的核苷酸。在一些實施例中，有義股5'延伸部分可為(但不限於)：CA、AUAGGC、AUAGG、AUAG、AUA、A、AA、AC、GCA、GGCA、GGC、UAUCA、UAUC、UCA、UAU、U、UU (各列舉之5'至3')。有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。 在一些實施例中，有義股之5'端可包括其他無鹼基核苷(Ab)或核苷(AbAb)。在一些實施例中，添加至有義股之5'端之一或多個無鹼基核苷可為反向的(invAb)。在一些實施例中，可在目標配位體與RNAi藥劑之有義股之核鹼基序列之間插入一或多個反向無鹼基核苷。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之末端或其附近包含一或多個反向無鹼基核苷可允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。 用於形成HBV RNAi藥劑之核苷酸序列之實例提供於表3及4中。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑反義股包括表3中之序列中之任一者之核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑反義股包括表3中之序列中之任一者之核苷酸1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24、2-24、1-25、2-25、1-26或2-26之序列。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑有義股包括表4中之序列中之任一者之核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑有義股包括表4之序列中之任一者之核苷酸1-18、1-19、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-26、2-19、2-20、2-21、2-22、2-23、2-24、2-25、2-26、3-20、3-21、3-22、3-23、3-24、3-25、3-26、4-21、4-22、4-23、4-24、4-25、4-26、5-22、5-23、5-24、5-25、5-26、6-23、6-24、6-25、6-26、7-24、7-25、7-25、8-25、8-26之序列。 在一些實施例中，本文中所描述之RNAi藥劑之有義及反義股含有相同數目的核苷酸。在一些實施例中，本文中所描述之RNAi藥劑的有義及反義股含有不同數目之核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi劑之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端皆形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之末端皆非鈍端。如本文所使用，鈍端係指雙RNAi藥劑之一端，其中兩個所黏接股之末端核苷酸互補(形成互補鹼基對)。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成翻口端。在一些實施例中，RNAi劑之有義股3'端及反義股5'端形成翻口端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端皆形成翻口端。在一些實施例中，RNAi藥劑之末端皆非翻口端。如本文所使用，翻口端係指雙股RNAi劑之一端，其中兩個黏接股之末端核苷酸形成對(亦即不形成突出端)，但並不互補(亦即形成非互補對)。如本文中所使用，突出端為位於雙股RNAi藥劑之一個股之末端的一或多個不成對核苷酸之片段。不成對核苷酸可位於有義股或反義股上，產生3'或5'突出端。在一些實施例中，RNAi藥劑含有：鈍端及翻口端、鈍端及5'突出端、鈍端及3'突出端、翻口端及5'突出端、翻口端及3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、5'突出端及3'突出端、兩個翻口端或兩個鈍端。 核苷酸鹼基(或核鹼基)為雜環嘧啶或嘌呤化合物，其為所有核酸之成分且包括腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)及尿嘧啶(U)。如本文所使用，術語「核苷酸」可包括經修飾之核苷酸(諸如核苷酸模擬物、無鹼基位點(Ab)或替代性置換部分)。當用於多種聚核苷酸或寡核苷酸構築體中時，經修飾之核苷酸可保留化合物在細胞中之活性，同時增加此等化合物之血清穩定性，且亦可在投與聚核苷酸或寡核苷酸構築體時，使人體中活化干擾素活性之可能性達最小化。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑係以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑以鈉鹽形式製備。此類形式屬於本文中所揭示之發明範疇內。 經修飾之核苷酸 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑含有一或多個經修飾之核苷酸。如本文中所使用，「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50% (例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)的核苷酸為經修飾之核苷酸。如本文中所使用，經修飾之核苷酸包括(但不限於)去氧核糖核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸(本文中表示為Ab)、2'-經修飾之核苷酸、3'至3'鍵(反向)核苷酸(本文中表示為invdN、invN、invn、invAb)、包含非天然鹼基之核苷酸、橋聯核苷酸、肽核酸(PNA)、2',3'-斷核苷酸模擬物(未鎖定核鹼基類似物，本文中表示為NUNA 或NUNA)、鎖定核苷酸(本文中表示為NLNA 或NLNA)、3'-O-甲氧基(2'核苷間連接之)核苷酸(本文中表示為3'-OMen)、2'-F-阿糖核苷酸(本文中表示為NfANA或NfANA )、5'-Me、2'-氟核苷酸(本文中表示為5Me-Nf)、N-嗎啉基核苷酸、乙烯基膦酸酯去氧核糖核苷酸(本文中表示為vpdN)、含有膦酸乙烯酯之核苷酸及含有膦酸環丙酯之核苷酸(cPrpN)。2'-經修飾之核苷酸(亦即在五員糖環之2'位置處具有除羥基以外的基團之核苷酸)包括(但不限於)2'O-甲基核苷酸(本文中表示為核苷酸序列中之小寫字母『n』)、2'-去氧-2'-氟核苷酸(本文中表示為Nf，本文中亦表示為2'-氟核苷酸)、2'-去氧核苷酸(本文中表示為dN)、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(本文中表示為NM或2'-MOE)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。既定化合物之所有位置無需經均一修飾。相反，單一HBV RNAi藥劑或甚至在其單一核苷酸中可合併有超過一種修飾。HBV RNAi藥劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸上之修飾獨立於另一個核苷酸上之修飾。 經修飾之核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-經取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及經N-2、N-6及O-6取代之嘌呤(例如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫基胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫氫基、8-硫烷基、8-羥基及其他8-經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如5-溴)、5-三氟甲基及其他5-經取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。 在一些實施例中，RNAi藥劑之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。如本文中所使用，其中實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的RNAi藥劑係在有義股及反義股中存在四個或更少的(亦即0、1、2、3或4個)核苷酸為核糖核苷酸的RNAi藥劑。如本文中所使用，其中實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的有義股係在有義股中存在兩個或更少的(亦即0、1或2個)核苷酸為核糖核苷酸的有義股。如本文中所使用，其中實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的反義有義股係在有義股中存在兩個或更少的(亦即0、1或2個)核苷酸為核糖核苷酸的反義股。在一些實施例中，RNAi藥劑之一或多個核苷酸為核糖核苷酸。 經修飾之核苷間鍵 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑之一或多個核苷酸藉由非標準鍵或主鏈(亦即，經修飾之核苷間鍵或經修飾之主鏈)連接。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵為含有非磷酸酯之共價核苷間鍵。經修飾之核苷間鍵或主鏈包括(但不限於)5'-硫代磷酸酯基(本文中表示為小寫字母「s」)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯)、對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、N-嗎啉基鍵、具有正常3'-5'鍵之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'連接之類似物或具有反向極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對使3'-5'連接至5'-3'或使2'-5'連接至5'-2'。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾之核苷間鍵包括(但不限於)短鏈烷基或環烷基糖間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵，或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括(但不限於)矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、氨基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈及其他具有混合N、O、S及CH2 組分之主鏈。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，HBV RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股皆可獨立地含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，HBV RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股皆可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自有義股之3'端之位置1-3處的核苷酸之間。在一些實施例中，至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自有義股之5'端之位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8處的核苷酸之間。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自有義股之5'端之位置1-3處的核苷酸之間及自5'端之位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26處的核苷酸之間。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑含有有義股中之至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵及反義股中之三個或四個硫代磷酸酯核苷酸間鍵。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑含有一或多種經修飾之核苷酸及一或多種經修飾之核苷間鍵。在一些實施例中，2'-經修飾之核苷與經修飾之核苷間鍵組合。 HBV RNAi藥劑 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑靶向以下表1中展示之HBV基因組之位置處或其附近的HBV基因。在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之反義股包括核心延伸序列，其與表1中所揭示之目標HBV 19聚體序列完全、實質上或至少部分互補。表 1. 用於HBV RNAi藥劑之實例19聚體HBV cDNA目標序列(獲自B型肝炎病毒(亞型ADW2)，基因型A，完全基因組GenBank AM282986.1(SEQ ID NO:1))。
Figure 106126453-A0304-0001
 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包括反義股，其中反義股(5'→3')之位置19能夠與表1中所揭示之19聚體目標序列之位置1形成鹼基對。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包括反義股，其中反義股(5'→3')之位置1能夠與表1中所揭示之19聚體目標序列之位置19形成鹼基對。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包括反義股，其中反義股(5'→3')之位置2能夠與表1中所揭示之19聚體目標序列之位置18形成鹼基對。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包括反義股，其中反義股(5'→3') 之位置2至18能夠與位於表1中所揭示之19聚體目標序列之位置18至2處的各別互補鹼基中之每一者形成鹼基對。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包括以下表2中所展示之核心19聚體核苷酸序列。表 2. HBV RNAi藥劑反義股及有義股核心延伸序列(N=任何核苷酸)。
Figure 106126453-A0304-0002
 包含表2中之核苷酸序列或由其組成之HBV RNAi藥劑有義股及反義股可為經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸。在一些實施例中，具有包含表2中之核苷酸序列或由其組成之有義股及反義股序列之HBV RNAi藥劑為全部或實質上全部經修飾之核苷酸。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之反義股與表2中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之有義股與表2中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。 經修飾之HBV RNAi藥劑反義股序列以及其潛在未經修飾之序列提供於表3中。經修飾之HBV RNAi藥劑有義股以及其潛在未經修飾之序列提供於表4中。在形成HBV RNAi藥劑時，表3及4中所列舉之未經修飾之序列中之每一者中的各核苷酸可為經修飾之核苷酸。 如本文(包括表3及4中)所使用，使用以下標記指示經修飾之核苷酸、靶向基團及連接基團。如一般熟習此項技術者將容易地理解，除非序列另有指示，否則當存在於寡核苷酸中時，單體藉由5'-3'磷酸二酯鍵彼此連接。 A = 腺苷-3'-磷酸酯； C = 胞嘧啶核苷-3'-磷酸酯； G = 鳥苷-3'-磷酸酯； U = 尿苷-3'-磷酸酯 n = 任何經修飾2'-OMe之核苷酸 a = 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 as = 2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 c = 2'-O-甲基胞啶-3'-磷酸酯 cs = 2'-O-甲基胞啶-3'-硫代磷酸酯 g =  2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 gs = 2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 t = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯 ts = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 u = 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 us = 2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Nf  = 任何經2'-氟修飾之核苷酸 Af = 2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 Afs = 2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 Cf = 2'-氟胞嘧啶核苷-3'-磷酸酯 Cfs = 2'-氟胞嘧啶核苷-3'-硫代磷酸酯 Gf = 2'氟鳥苷-3'-磷酸酯 Gfs = 2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 Tf = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯 Tfs = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Uf = 2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 Ufs = 2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 dN = 任何2'-去氧核糖核苷酸 dT = 2'-脫氧胸苷-3'-磷酸酯 NUNA = 2',3'-斷核苷酸模擬物(未鎖定核鹼基類似物) NLNA = 鎖定核苷酸 NfANA = 2'-F-阿糖核苷酸 NM = 2'-甲氧基乙基核苷酸 AM = 2'-甲氧基乙基腺苷-3'-磷酸酯 AMs = 2'-甲氧基乙基腺苷-3'-硫代磷酸酯 TM = 2'-甲氧基乙基胸苷-3'-磷酸酯 TMs = 2'-甲氧基乙基胸苷-3'-硫代磷酸酯 R = 核糖醇 (invdN) = 任何反向去氧核糖核苷酸(3'-3'連接之核苷酸) (invAb) = 反向(3'-3'連接之)無鹼基去氧核糖核苷酸，參見表6 (invAb)s = 反向(3'-3'連接之)無鹼基去氧核糖核苷酸-5'-硫代磷酸酯，參見表6 (invn) = 任何反向2'-OMe核苷酸(3'-3'連接之核苷酸) s = 硫代磷酸酯鍵 vpdN = 膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸 (5Me-Nf) = 5'-Me，2'-氟核苷酸 cPrp = 膦酸環丙酯，參見表6 epTcPr =參見表6 epTM =參見表6 個人或一般熟習此項技術者將容易地理解，既定寡核苷酸序列之3'端處的末端核苷酸將通常具有既定單體之各別3'位置處的羥基(-OH)而非離體磷酸酯部分。因此，舉例而言，如上文在以上AD05070之結構表示中所示，AM06606-AS之反義股之末端3'端上的經「g」修飾之核苷酸具有位於其3'位置處之羥基。本文中除非另外明確指示，否則在描述本文中所揭示之HBV RNAi藥劑及HBV RNAi藥劑之組合物時使用一般熟習此項技術者之此類理解。 靶向基團及連接基團包括以下，其化學結構提供於以下表6中：(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)、(NAG39)s。各有義股及/或反義股可具有上文所列舉之任何靶向基團或連接基團，以及其他目標或連接基團，其結合於序列之5'及/或3'端。表 3. HBV RNAi藥劑反義股序列。
Figure 106126453-A0304-0003
 表 4. HBV RNAi藥劑有義股序列。
Figure 106126453-A0304-0004
 本文中所描述之HBV RNAi藥劑藉由反義股與有義股黏接而形成。含有表表4中所列舉之序列的有義股可與含有表3中所列舉之序列的任何反義股雜交，限制條件為兩個序列在相鄰的16、17、18、19、20或21個核苷酸序列內具有至少85%互補之區域。 在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之反義股與表3中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文中所揭示之HBV RNAi藥劑之有義股與表4中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑反義股包含表3中之序列中之任一者之核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑反義股包含表3中之序列中之任一者之核苷酸(5'端→3'端)1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24、2-24、1-25、2-25、1-26或2-26之序列。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑有義股包含表4中之序列中之任一者之核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑有義股包含表4中之序列中之任一者之核苷酸(5'端→3'端)1-17、2-17、3-17、4-17、1-18、2-18、3-18、4-18、1-19、2-19、3-19、4-19、1-20、2-20、3-20、4-20、1-21、2-21、3-21、4-21、1-22、2-22、3-22、4-22、1-23、2-23、3-23、4-23、1-24、2-24、3-24、4-24、1-25、2-25、3-25、4-25、1-26、2-26、3-26或4-26之序列。 對於本文中所揭示之HBV RNAi藥劑，反義股(5'端→3'端)之位置1處的核苷酸可與HBV基因完美互補，或可不與HBV基因互補。在一些實施例中，反義股(5'端→3'端)之位置1處的核苷酸為U、A或dT。在一些實施例中，反義股(5'端→3'端)之位置1處的核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑反義股包含表3中之反義股序列中之任一者之核苷酸(5'端→3'端)2-18或2-19之序列。在一些實施例中，HBV RNAi有義股包含表4中之有義股序列中之任一者之核苷酸(5'端→3'端)1-17或1-18之序列。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包括(i)反義股，其包含表3中之反義股序列中之任一者之核苷酸(5'端→3'端)2-18或2-19之序列，及(ii)有義股，其包含表4中之有義股序列中之任一者之核苷酸(5'端→3'端)1-17或1-18之序列。 含有表4中所列舉之序列的有義股可與含有表3中所列舉之序列的任何反義股雜交，限制條件為兩個序列在相鄰的16、17、18、19、20或21個核苷酸序列內具有至少85%互補之區域。代表性序列對由表5中展示之雙螺旋ID編號例示。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含本文中呈現之雙螺旋ID編號中之任一者。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑由本文中呈現之雙螺旋ID編號中之任一者組成。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含本文中呈現之雙螺旋ID編號中之任一者的有義股及/或反義股核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含本文中呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列及靶向基團及/或連接基團，其中靶向基團及/或連接基團共價連接(亦即結合)至有義股或反義股。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含本文中呈現之雙螺旋ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾之核苷酸序列。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含本文中呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者之有義股及反義股經修飾之核苷酸序列及靶向基團及/或連接基團，其中靶向基團及/或連接基團共價連接至有義股或反義股。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含具有表5之反義股/有義股雙螺旋中之任一者之核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含去唾液酸醣蛋白受體配位體靶向基團。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含反義股及有義股，其具有表5之雙螺旋中之任一者之反義股及/或有義股核苷酸序列中之任一者的核苷酸序列，且進一步包含選自由以下組成之群的靶向基團：(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含反義股及有義股，其具有表5之雙螺旋中之任一者之反義股及/或有義股核苷酸序列中之任一者的經修飾之核苷酸序列。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含反義股及有義股，其具有表5之雙螺旋中之任一者之反義股及/或有義股核苷酸序列中之任一者的經修飾之核苷酸序列，且進一步包含去唾液酸醣蛋白受體配位體靶向基團。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑包含表5之雙螺旋中之任一者。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑由表5之雙螺旋中之任一者組成。表 5. HBV RNAi藥劑雙螺旋之實例。
Figure 106126453-A0304-0005
 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。本文中所描述之RNAi藥劑當遞送至表現HBV基因之細胞時，係在活體內抑制或阻斷一或多種HBV基因之表現。 靶向基團、連接基團及遞送媒劑 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑結合於一或多個非核苷酸基團，包括(但不限於)靶向基團、連接基團、遞送聚合物或遞送媒劑。非核苷酸基團可增強RNAi藥劑之靶向、遞送或連接。靶向基團及連接基團之實例提供於表6中。非核苷酸基團可共價連接至有義股及/或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，HBV RNAi藥劑含有連接至有義股之3'及/或5'端的非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團連接至HBV RNAi藥劑有義股之5'端。非核苷酸基團可直接連接或經由鍵聯劑連接子/連接基團間接連接至RNAi藥劑。在一些實施例中，非核苷酸基團經由不穩定、可裂解或可逆鍵或連接子連接至RNAi藥劑。 在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑或其所連接之結合物之藥物動力學或生物分佈特性，以改良細胞特異性或組織特異性分佈及結合物之細胞特異性吸收。在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑之內飲作用。 靶向基團或靶向部分可增強其所連接之結合物的藥物動力學或生物分佈特性以改良結合物之細胞特異性分佈及細胞特異性吸收。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有更高價數。代表性靶向基團包括(但不限於)對細胞表面分子具有親和力之化合物、對細胞表面分子具有親和力之細胞受體配位體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及抗體模擬物。在一些實施例中，使用連接子(諸如PEG連接子或一個、兩個或三個無鹼基及/或核糖醇(無鹼基核糖)基團)，使靶向基團連接至RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向基團包含半乳糖衍生物叢集。 可合成在5'端具有諸如胺基之反應性基團之本文中所描述之HBV RNAi藥劑。反應性基團可用於隨後使用此項技術中典型之方法連接靶向部分。 在一些實施例中，靶向基團包含去唾液酸醣蛋白受體配位體。在一些實施例中，去唾液酸醣蛋白受體配位體包括一或多種半乳糖衍生物或由其組成。如本文中所使用，術語半乳糖衍生物包括半乳糖及對去唾液酸醣蛋白受體之親和力等於或大於半乳糖的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括(但不限於)：半乳糖、半乳糖胺、N-甲醯基半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺、N-丙醯基-半乳糖胺、N-正丁醯基-半乳糖胺及N-異丁醯基半乳糖胺(參見例如：Iobst, S. T.及Drickamer, K.J . B . C . 1996,271 , 6686)。適用於將寡核苷酸及其他分子活體內靶向肝之半乳糖衍生物及半乳糖衍生物之叢集為此項技術中已知的(參見例如Baenziger及Fiete，1980，Cell, 22, 611-620; Connolly等人，1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945)。半乳糖衍生物已用於經由其結合於表現於肝細胞表面上之去唾液酸醣蛋白受體(ASGPr)而使分子活體內靶向肝細胞。ASGPr配位體與ASGPr之結合可有助於細胞特異性靶向肝細胞及肝細胞中分子之內飲作用。ASGPr配位體可為單體(例如具有單一半乳糖衍生物)或多聚體(例如具有多個半乳糖衍生物)。可使用此項技術中已知之方法使半乳糖衍生物或半乳糖衍生物叢集連接至RNAi聚核苷酸之3'或5'端。靶向基團(諸如半乳糖衍生物叢集)之製備描述於例如美國專利申請案第15/452,324號及第15/452,423號中，其內容皆以全文引用之形式併入本文中。 如本文中所使用，半乳糖衍生物叢集包含具有兩個至四個末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物經由其C-1碳連接至分子。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集為半乳糖衍生物三聚體(亦稱為三觸角型半乳糖衍生物或三價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集包含N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集包含三個N-乙醯基-半乳糖胺。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集為半乳糖衍生物四聚體(亦稱為四觸角型半乳糖衍生物或四價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集包含四個N-乙醯基-半乳糖胺。 如本文中所使用，半乳糖衍生物三聚體含有各自連接至中央分支點的三種半乳糖衍生物。如本文所使用，半乳糖衍生物四聚體含有四種半乳糖衍生物，各自連接至中央分支點。半乳糖衍生物可經由醣中之C-1碳連接至中央分支點。在一些實施例中，半乳糖衍生物經由連接子或間隔物連接至分支點。在一些實施例中，連接子或間隔物為可撓性親水性間隔物，諸如PEG基團(參見例如美國專利案第5,885,968號；Biessen等人，J. Med. Chem. 1995.第39卷.第1538-1546頁)。在一些實施例中，PEG間隔物為PEG3 間隔物。分支點可為允許三種半乳糖衍生物連接且進一步允許分支點連接至RNAi藥劑的任何小分子。分支點基團之實例為二-離胺酸或二-麩胺酸。分支點連接至RNAi藥劑可經由連接子或間隔物發生。在一些實施例中，連接子或間隔物包含可撓性親水性間隔物，諸如(但不限於)PEG間隔物。在一些實施例中，連接子包含剛性連接子，諸如環狀基團。在一些實施例中，半乳糖衍生物包含N-乙醯基-半乳糖胺或由其組成。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集包含半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。 在一些實施例中，描述用於將HBV RNAi藥劑活體內遞送至肝細胞之醫藥組合物。此類醫藥組合物可包括例如結合於半乳糖衍生物叢集之HBV RNAi藥劑。在一些實施例中，半乳糖衍生物叢集包含半乳糖衍生物三聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺三聚體，或半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳糖胺四聚體。 靶向基團包括(但不限於)(PAZ)、(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)¸ (NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)¸ (NAG29)s、(NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)及(NAG39)s。其他靶向基團(包括半乳糖叢集靶向配位體)為此項技術中已知的。 在一些實施例中，連接基團結合於RNAi藥劑。連接基團有助於藥劑共價連接至靶向基團或遞送聚合物或遞送媒劑。連接基團可連接至RNAi藥劑有義股或反義股之3'或5'端。在一些實施例中，連接基團連接至RNAi藥劑有義股。在一些實施例中，連接基團結合於RNAi藥劑有義股之5'或3'端。在一些實施例中，連接基團與RNAi藥劑有義股之5'端結合。連接基團之實例包括(但不限於)反應性基團，諸如一級胺及炔烴、烷基、無鹼基核苷、核糖醇(無鹼基核糖)及/或PEG基團。 連接子或連接基團為兩個原子之間的連接，其使一個相關化學基團(諸如RNAi藥劑)或區段經由一或多個共價鍵連接至另一個相關化學基團(諸如靶向基團或遞送聚合物)或區段。不穩定鍵聯含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括間隔物，其可增加兩個接合之原子之間的距離。間隔物可進一步增加鍵聯之可撓性及/或長度。間隔物可包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基；其中每一者可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣。間隔基團為此項技術中所熟知的且前述清單不意欲限制本發明之範疇。 表3及4中列舉之HBV RNAi藥劑核苷酸序列中之任一者(無論經修飾或未經修飾)可含有3'或5'靶向基團及/或連接基團。表3及4中列舉之HBV RNAi藥劑序列中之任一者(其含有3'或5'靶向基團及/或連接基團)可替代地不含3'或5'靶向基團及/或連接基團，或可含有不同的3'或5'靶向基團及/或連接基團，包括(但不限於)表3中描繪之基團。表5中列舉之HBV RNAi藥劑雙螺旋中之任一者(無論經修飾或未經修飾)可進一步包含靶向基團及/或連接基團，包括(但不限於)表3中描繪之基團，且靶向基團或連接基團可連接至HBV RNAi藥劑雙螺旋之有義股抑或反義股之3'或5'端。 靶向基團及連接基團之實例提供於表6中。表4提供具有連接至5'或3'端之靶向基團或連接基團的HBV RNAi藥劑有義股之若干實施例。表 6. 表示各種經修飾之核苷酸、靶向基團及連接基團之結構。
Figure 106126453-A0304-0006
 在以上表6中之結構中之每一者中，NAG包含N-乙醯基-半乳糖胺或另一ASGPr配位體，如一般熟習此項技術者鑒於以上結構及本文中提供之說明將理解。舉例而言，在一些實施例中，表6中提供之結構中之NAG由以下結構表示：
Figure 02_image111
(N-乙醯基-半乳糖胺) 各(NAGx)可經由磷酸酯基(如(NAG25)、(NAG30)及(NAG31)中)或硫代磷酸酯基(如(NAG25)s、(NAG29)s、(NAG30)s、(NAG31)s或(NAG37)s)或另一連接基團連接至HBV RNAi藥劑。
Figure 02_image113
Figure 02_image115
磷酸酯基                  硫代磷酸酯基 可使用此項技術中已知的其他連接基團。 遞送媒劑 在一些實施例中，遞送媒劑可用於將RNAi藥劑遞送至細胞或組織中。遞送媒劑為可改良RNAi藥劑對細胞或組織之遞送之化合物。遞送媒劑可包括(但不限於)以下或由其組成：聚合物，諸如兩性聚合物、膜活性聚合物、肽、蜂毒素肽、蜂毒素類肽(MLP)、脂質、經可逆修飾之聚合物或肽或經可逆修飾之膜活性多元胺。 在一些實施例中，RNAi藥劑可與脂質、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC或此項技術中可用之其他遞送系統組合。RNAi藥劑亦可以化學方式結合於靶向基團、脂質(包括(但不限於)膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC(參見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185、WO 2013/032829、WO 2013/158141，其中每一者以引用之方式併入本文中)或此項技術中可用之其他遞送系統。 醫藥組合物及調配物 本文中所揭示之HBV RNAi藥劑可以醫藥組合物或調配物形式製備。在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一種HBV RNAi藥劑。此等醫藥組合物尤其適用於抑制目標細胞、細胞群、組織或生物體中之目標mRNA之表現。醫藥組合物可用於治療患有將受益於目標mRNA之含量降低或抑制目標基因之表現的疾病或病症之個體。醫藥組合物可用於治療具有發生將受益於目標mRNA之含量降低或抑制目標基因之表現的疾病或病症之風險之個體。在一個實施例中，該方法包括向所治療之個體投與如本文中所描述之連接至目標配位體之HBV RNAi藥劑。在一些實施例中，向包括HBV RNAi藥劑之醫藥組合物中添加一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)，籍此形成適用於活體內遞送至人類之醫藥調配物。 本文中所揭示之包括HBV RNAi藥劑之醫藥組合物及方法可降低細胞、細胞群、細胞群、組織或個體中之目標mRNA含量，包括：向個體投與治療有效量之本文中描述之HBV RNAi藥劑，籍此抑制個體中目標mRNA之表現。 在一些實施例中，使用所描述之包括HBV RNAi藥劑之醫藥組合物治療或管理與HBV感染相關之臨床表現。在一些實施例中，向需要此類治療、預防或管理之個體投與治療或預防有效量之一或多種醫藥組合物。在一些實施例中，所揭示之HBV RNAi藥劑中之任一者之投藥可用於降低個體中疾病之症狀之數目、嚴重度及/或發生頻率。 所描述之包括HBV RNAi藥劑之醫藥組合物可用於治療患有將受益於降低或抑制HBV mRNA之表現的疾病或病症之個體中的至少一種症狀。在一些實施例中，向個體投與治療有效量之一或多種包括HBV RNAi藥劑之醫藥組合物，籍此治療症狀。在其他實施例中，向個體投與預防有效量之一或多種HBV RNAi藥劑，籍此預防至少一種症狀。 投藥途徑為藉由使HBV RNAi藥劑與身體實現接觸的路徑。通常，投與藥物及核酸以用於治療哺乳動物的方法為此項技術中所熟知的且可應用於本文中所描述之組合物之投藥。本文中所揭示之HBV RNAi藥劑可以根據特定路徑適當定製的製劑形式經由任何適合的途徑投與。因此，本文中描述之醫藥組合物可藉由注射(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、關節內或腹膜內)來投與。在一些實施例中，本文中描述之醫藥組合物經由皮下注射。 可使用此項技術中已知的寡核苷酸遞送技術將包括本文中所描述之HBV RNAi藥劑之醫藥組合物遞送至細胞、細胞群、腫瘤、組織或個體。通常，此項技術中認可的任何適合的用於傳遞核酸分子(活體外或活體內)之方法可適合於與本文中描述之組合物一起使用。舉例而言，遞送可藉由以下實現：局部投藥(例如直接注射、植入或表面投與)、全身性投藥或皮下、靜脈內、腹膜內或非經腸途徑，包含顱內(例如室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、呼吸道(氣霧劑)、經鼻、經口、經直腸或表面(包含經頰及舌下)投藥。在某些實施例中，組合物藉由皮下或靜脈內輸注或注射投與。 因此，在一些實施例中，本文中描述之醫藥組合物可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物可經調配以用於投與個體。 如本文中所使用，醫藥組合物或藥劑包括藥理學有效量之所描述之治療性化合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為有意包括於藥物遞送系統中的除活性醫藥成分(API，治療性產品，例如HBV RNAi藥劑)以外之物質。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性，c)有助於產品鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。 賦形劑包括(但不限於)：吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、結合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、聚葡萄糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油、聚合物、防腐劑、生理食鹽水、鹽、溶劑、糖、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、驅水劑及濕潤劑。 適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(其中水可溶)或分散液及用於無菌可注射溶液或分散液之即用型製劑之無菌散劑。對於靜脈內投藥，適合的載劑包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝生理食鹽水。其應在製造及儲存條件下穩定，且應保護其免遭微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液態聚乙二醇)之溶劑或分散介質及其適合的混合物。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣，在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑(例如糖)、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可藉由將延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)包括在組合物中來實現可注射組合物之延長吸收。 無菌可注射溶液可藉由以下方法來製備：將適當溶劑中之所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一種或組合合併，且視需要接著進行過濾滅菌。通常，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及所需上列其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何其他所需成分的散劑。 適用於關節內投藥之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於使藥物用於關節內及經眼投藥。 活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除的載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法將為一般熟習此項技術者顯而易見的。亦可使用脂質體懸浮液作為醫藥學上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如美國專利案第4,522,811號中所描述。  HBV RNAi藥劑可在組合物中以單位劑型形式調配以便於投藥及給藥均勻性。單位劑型係指適合作為單個劑量用於所治療之個體的實體上離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性化合物以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及欲實現之治療效果，以及混配此類用於治療個體之活性化合物之領域中固有之限制。 醫藥組合物可含有通常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括(但不限於)：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑(例如抗組胺劑、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文中定義之RNAi藥劑的細胞、組織或經分離之器官可用作「醫藥組合物」。如本文中所使用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指可產生藥理學、治療性或預防性結果之RNAi藥劑之量。 通常，活性化合物之有效量將在每天每公斤體重約0.1至約100 mg範圍內，例如每天每公斤體重約1.0至約50 mg。在一些實施例中，活性化合物之有效量將在每劑量每公斤體重約0.25至約5 mg範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量將在每劑量每公斤體重約0.5至約3 mg範圍內。投藥量亦可能取決於諸如患者之整體健康狀況、所遞送之化合物之相關生物學功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型及投藥途徑等變數。又，應理解，可提高所投與之初始劑量使其超出以上上限含量以快速獲得所需血液含量或組織含量，或初始劑量可小於最佳值。 對於治療疾病或用於形成用以治療疾病之藥劑或組合物，本文中所描述之包括HBV RNAi藥劑之醫藥組合物可與賦形劑或與第二治療劑或治療物組合，包括(但不限於)：第二或其他RNAi藥劑、小分子藥物、抗體、抗體片段及/或疫苗。 當添加至醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑中時，所描述之HBV RNAi藥劑可封裝於套組、容器、封裝物或分配器中。本文中所描述之醫藥組合物可封裝於預填充針筒或小瓶中。 治療方法及表現抑制 本文中所揭示之HBV RNAi藥劑可用於治療患有將受益於化合物投藥之疾病或病症的個體(例如人類或哺乳動物)。在一些實施例中，本文中所揭示之RNAi藥劑可用於治療患有將受益於HBV mRNA之表現之降低或抑制的疾病或病症之個體(例如人類)。向個體投與治療有效量之任一或多種RNAi藥劑。個體可為人類、患者或人類患者。個體可為成年人、青年、兒童或嬰兒。所描述之包括HBV RNAi藥劑之醫藥組合物可用於提供用於疾病之治療性治療的方法。此類方法包括向人類或動物投與本文中所描述之醫藥組合物。 在一些實施例中，本文中所描述之HBV RNAi藥劑用於治療感染HBV之個體。在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑用於治療感染HBV之個體的至少一種症狀。向個體投與治療有效量之所描述之RNAi藥劑中之任一或多者。 在一些實施例中，個體患有HBV感染及HDV感染。在一些實施例中，本文中所描述之HBV RNAi藥劑用於治療感染HBV及HDV之個體。在一些實施例中，所描述之HBV RNAi藥劑用於治療患有HBV或HDV感染之個體中之至少一種症狀。向個體投與治療有效量之所描述之RNAi藥劑中之任一或多者。 在一些實施例中，HBV RNAi藥劑用於治療或管理其中個體感染HBV之臨床表現。向個體投與治療有效量或有效量之本文中所描述之HBV RNAi藥劑或含有HBV RNAi藥劑之組合物中之一或多者。在一些實施例中，該方法包含向所治療之個體投與包含本文中所描述之HBV RNAi藥劑之組合物。 在一些實施例中，與投與HBV RNAi藥劑之前的個體或未接收HBV RNAi藥劑之個體相比，接受所描述之HBV RNAi藥劑投藥之個體中之HBV基因之基因表現量及/或mRNA含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體之基因表現量及/或mRNA含量可降低。在一些實施例中，育投與HBV RNAi藥劑之前的個體或未接收HBV RNAi藥劑之個體相比，接受所描述之HBV RNAi藥劑投藥之個體中HBV基因之所表現之蛋白質含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中，個體之蛋白質含量可降低。舉例而言，在一些實施例中，育投與HBV RNAi藥劑之前的個體或未接收HBV RNAi藥劑之個體相比，接受所描述之HBV RNAi藥劑投藥之個體中B型肝炎表面抗原(HBsAg)之量或含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在一些實施例中，與投與HBV RNAi藥劑之前的個體或未接收HBV RNAi藥劑之個體相比，接受所描述之HBV RNAi藥劑投藥之個體中B型肝炎e-抗原(HBeAg)之量或含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在一些實施例中，與投與HBV RNAi藥劑之前的個體或未接收HBV RNAi藥劑之個體相比，接受所描述之HBV RNAi藥劑投藥之個體中血清HBV DNA之量或含量降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。可藉由此項技術中已知的方法評估血清HBV DNA、HBV基因表現、HBV mRNA或HBV蛋白質量或含量之降低。HBV mRNA量或含量、所表現之蛋白質量或含量及/或血清HBV DNA量或含量之減少或降低在本文中統稱為HBV之減少或降低或抑制或降低HBV之表現。 細胞及組織及非人類生物體 涵蓋包括本文中所描述之HBV RNAi藥劑中之至少一者的細胞、組織及非人類生物體。藉由將RNAi藥劑遞送至細胞、組織或非人類生物體來製得細胞、組織或非人類生物體。 上文所提供的實施例及項目現藉由以下非限制性實例說明。實例 實例 1. 合成 HBV RNAi 藥劑 根據以下合成表5中展示之HBV RNAi藥劑雙螺旋： A.合成 . 根據寡核苷酸合成中使用之固相上的胺基磷酸酯技術合成HBV RNAi藥劑之有義及反義股。視規模而定，使用MerMade96E® (Bioautomation)、MerMade12® (Bioautomation)或OP Pilot 100 (GE Healthcare)。在由受控微孔玻璃(CPG，500 Å或600 Å，自Prime Synthesis, Aston, PA, USA獲得)製成之固體載體上進行合成。所有RNA及2'-經修飾之胺基磷酸酯係購自Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA)。特定言之，使用以下2'-O-甲基胺基磷酸酯：(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N6 -(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N4 -(乙醯基)-2'-O-甲基-胞嘧啶核苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基-胺基)胺基磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N2 -(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯及5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯。2'-去氧-2'-氟-胺基磷酸酯與2'-O-甲基胺基酸酯攜帶相同的保護基。無鹼基(3'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-去氧核苷-5'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯係購自ChemGenes (Wilmington, MA, USA)。含有胺基磷酸酯之目標配位體溶解於無水二氯甲烷或無水乙腈(50 mM)中，同時所有其他胺基酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中且添加分子篩(3 Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250 mM於乙腈中)或5-乙基硫基-1H-四唑(ETT，250 mM予乙腈中)作為活化劑溶液。偶合時間為12分鐘(RNA)、15分鐘(目標配位體)、90秒(2'OMe)及60秒(2'F)。為了引入硫代磷酸酯鍵，使用3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA獲得)於無水乙腈中之100 mM溶液。B. 負載物結合寡聚物之裂解及去保護 . 在完成固相合成之後，在30℃下用40重量%甲胺水溶液與28%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1:1體積溶液處理經乾燥之固體載體1.5小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。C. 純化 . 使用TKSgel SuperQ-5PW 13 µm管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化粗寡聚物。緩衝液A為20 mM Tris、5 mM EDTA pH 9.0且含有20%乙腈，且緩衝液B在添加1.5 M氯化鈉之情況下與緩衝液A相同。在260 nm下記錄UV痕量。收集適當溶離份，接著用經過濾之去離子水或100 mM碳酸氫銨，pH 6.7及20%乙腈之操作緩衝液，使用由Sephadex G25細粒封裝之GE Healthcare XK 26/40管柱藉由尺寸排阻HPLC來操作。D. 黏接. 藉由在1×磷酸鹽緩衝生理食鹽水(Corning, Cellgro)中組合等莫耳RNA溶液(有義及反義)來混合互補股，以形成RNAi藥劑。將一些RNAi藥劑凍乾且在-15至-25℃下儲存。藉由在1×磷酸鹽緩衝生理食鹽水中，在UV-Vis光譜儀上量測溶液吸光度來測定雙螺旋濃度。接著將260 nm溶液吸光度乘以換算因數及稀釋因數以測定雙螺旋濃度。除非另有說明，否則所有換算因數為0.037 mg/(mL×cm)。在一些實驗中，換算因數係利用實驗測定的消光係數計算。 實例 2.  pHBV 模型小鼠 六至八週齡雌性NOD.CB17-Prkdscid NcrCrl (NOD-SCID)小鼠藉由流體動力尾部靜脈注射用MC-HBV1.3活體內短暫轉染(Yang PL等人, 「Hydrodynamic injection of viral DNA: a mouse model of acute hepatitis B virus infection」,PNAS USA 2002, 第99卷: 第13825-13830頁)，在HBV RNAi藥劑或對照物投藥之前投與30至45天。MC-HBV1.3為質體衍生之微環，其含有與質體pHBV1.3及HBV1.3.32轉基因小鼠中相同的末端冗餘人類B型肝炎病毒序列HBV1.3(GenBank寄存編號#V01460)(Guidotti LG等人, 「High-level hepatitis B virus replication in transgenic mice」, J Virol 1995, 第69卷, 第6158-6169頁)。將含5或10 µg MC-HBV1.3之林格氏溶液(Ringer's Solution)以動物體重之10%的總體積經由尾部靜脈注射至小鼠中以建立慢性HBV感染之pHBV模型。溶液如先前所述經由27規格的針頭在5-7秒內注射(Zhang G等人 「High levels of foreign gene expression in hepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.」 Human Gene Therapy 1999 第10卷, 第1735-1737頁)。在給藥前(給藥前1天、第-1天或第-2天)，藉由ELISA量測血清中之B型肝炎表面抗原(HBsAg)HBsAg表現量且根據平均HBsAg表現量將小鼠分組。分析 ：可在多個時間、在HBV RNAi藥劑投藥之前及之後量測血清HBsAg、血清HBeAg、血清HBV DNA或肝HBV RNA。HBV表現量針對投藥前表現量及注射磷酸鹽緩衝生理食鹽水(「PBS」)之對照小鼠標準化。i) 血清收集 ：小鼠用2-3%異氟醚麻醉且自頜下區收集血液樣品至血清分離管(Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。試管在8,000 ×g下離心3分鐘以分離血清且在4℃下儲存。ii) 血清 B 型肝炎 表面抗原 ( HBsAg ) 含量 ：收集血清且在含有5%脫脂乳粉之PBS中稀釋10至8000倍。由已用10 µg HBsAg表現質體pRc/CMV-HBs (Aldevron, Fargo, ND)之ICR小鼠(Harlan Sprague Dawley)之血清製備在脫脂牛乳溶液中稀釋之二級HBsAg標準品。用GS HBsAg EIA 3.0套組(Bio-Rad Laboratories, Inc., Redmond, WA)如製造商所述測定HBsAg含量。使用亦在含脫脂牛乳之PBS中稀釋之重組型HBsAg蛋白質ayw次型作為一級標準品(Aldevron)。 為了考慮MC-HBV1.3之表現的非處理相關性下降，每隻動物之HBsAg表現針對注射PBS之小鼠的對照組標準化。首先，每隻動物在一個時間點之HBsAg含量除以該動物之處理前表現量，以測定「針對處理前標準化」之表現比率。接著藉由將個別動物「針對處理前歸一化」之比率除以正常PBS對照組中所有小鼠「針對處理前歸一化」之平均比率而使在一個特定時間點之表現針對對照組標準化。iii) 血清 B 型肝炎 e - 抗原 ( HBeAg ) 含量 ：使用在5%脫脂乳粉中稀釋4至20倍之血清，用HBeAg酶聯結免疫吸附劑分析(ELISA)如製造商(DiaSorin)所描述進行HBeAg分析。在分析法之線性範圍中測定抗原之量且針對HBeAg蛋白質標準進行(Fitzgerald Industries International，目錄號30-AH18，Acton, MA)定量。 為了考慮MC-HBV1.3之表現的非處理相關性下降，每隻動物之HBeAg表現針對注射PBS之小鼠的對照組標準化。對於血清中HBeAg之評估，由所收集之組或子組血清樣品分析HBeAg。首先，將各所收集之組或子組之HBeAg含量除以同一個組或子組之處理前表現量，以測定「針對處理前標準化」之表現比率。接著藉由將一個組或子組之「針對處理前標準化」之比率除以來自正常PBS對照組之所有樣品之「針對處理前標準化」之平均比率而使在一個特定時間點之表現針對對照組標準化。iv) 血清 HBV DNA 含量 ：收集相同體積的來自一個組或子組中之小鼠之血清達到100 µL之最終體積。使用QIAamp MinElute Virus Spin套組(Qiagen, Valencia, CA)根據製造商說明書自血清樣品分離DNA。向每個樣品中添加無菌0.9%生理食鹽水達到200 µL之最終體積。將血清樣品添加至含有緩衝液及蛋白酶之試管中。添加載體RNA以輔助分離少量DNA。添加1 ng pHCR/UbC-SEAP質體DNA (Wooddell CI等人, 「Long-term RNA interference from optimized siRNA expression constructs in adult mice.」Biochem Biophys Res Commun (2005)334 , 117-127)作為回收對照物。在56℃下培育15分鐘之後，用乙醇使核酸自溶解物沈澱且將全部溶液施加至管柱。在洗滌之後，在50 µL體積之緩衝液AVE中溶離樣品。 藉由qPCR測定自pHBV小鼠模型血清分離之DNA中HBV基因組的複本數。使用編碼S基因內HBV基因組之短區段(Genbank寄存編號V01460之鹼基353-777)的質體pSEAP-HBV353-777以形成六對數標準曲線。基於pHCR/UbC-SEAP偵測，忽略DNA回收量低於平均值2個標準差的樣品。利用基於TaqMan化學反應之引子及具有fluor/ZEN/IBFQ之探針。 在7500 Fast或StepOne Plus即時PCR系統(Life Technologies)上進行qPCR分析。為了評估血清中之HBV DNA，藉由單份或一式兩份的純化步驟自所收集的組血清樣品分離DNA。藉由一式三份進行的qPCR反應測定HBV DNA及回收對照質體之量。定量HBV及pHCR/UbC-SEAP之探針包括於各反應中。實例 3. pHBV 模型小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。在第1天，向各小鼠投與含有2 mg/kg (mpk)在磷酸鹽緩衝生理食鹽水(「PBS」)中調配之HBV RNAi藥劑之200 μl單次皮下注射，或用作對照物之200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。所測試之HBV RNAi藥劑包括具有以下表7中展示之雙螺旋數目之藥劑。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 7. 在投與來自實例3之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0007
 RNAi藥劑AD04178、AD04579、AD04580、AD04570、AD04572、AD04573、AD04574、AD04575、AD04419及AD04578各自經設計以具有與以上表1及2中展示之HBV基因組之位置1781-1789處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。與PBS對照物相比，每種HBV RNAi藥劑在所有所量測之時間點展示HBsAg之實質性降低。舉例而言，當針對處理前及PBS對照物標準化時，AD04580在第8天展示s-抗原含量降低超過95% (0.048±0.007 HBsAg含量)。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，測定來自在第8、15、22、29、36、43及50天收集之血清樣品之PBS、AD04579及AD04580組的血清HBV DNA含量。收集來自各組之血清且接著自血清一式兩份分離物分離DNA。資料呈現於下表中：表 8. 在投與來自實例3之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0008
 表8中之資料表明與PBS組相比，所檢驗之兩種RNAi藥劑皆提供HBV DNA含量之實質性降低，其中AD04580在最低點實現稍微超過1 log基因表現阻斷(例如在15天的0.0869±0.0117平均血清DNA含量)。實例 4. pHBV 模型小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。在第1天，向各小鼠投與含有2 mg/kg (mpk)在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之HBV RNAi藥劑之200 μl單次皮下投藥，或用作對照物之200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。所投與之HBV RNAi藥劑包括以下表9中列舉之藥劑。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 9. 在投與來自實例4之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0009
 RNAi藥劑AD04010、AD04581、AD04591、AD04434、AD04583、AD04584、AD04585、AD04586、AD04588及AD04438經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置257-275處的S開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。以上表9中展示之HBV RNAi藥劑與PBS對照物相比在所有所量測之時間點各自展示HBsAg中實質性降低。舉例而言，AD04585呈現HBsAg在第8天降低約90%，在第15天降低95%，在第22天降低97%且在第29天降低95%。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，測定來自在第8、15、22、29、36、43及50天收集之血清樣品之PBS、AD04585組的血清HBV DNA含量。收集來自各組之血清且接著自血清一式兩份分離物分離DNA。資料呈現於下表中：表 10. 在投與來自實例4之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0010
 表10中之資料表明與PBS組相比，HBV RNAi藥劑AD04585提供HBV DNA含量之降低。實例 5. pHBV 模型小鼠中 HBV RNAi 藥劑之劑量反應及組合 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成多個組，包括以下表11中所闡述之組，且依照表11中所闡述之給藥方案向小鼠提供200 μl皮下注射：表 11. 實例5之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0011
 向每隻小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表11中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天及第57天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 12. 在投與來自實例5之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0012
 與PBS對照物相比，HBV RNAi藥劑AD04580及AD04585在所有所量測之時間點各自個別地展示HBsAg之降低。此外，AD04585及AD04580之組合治療，其如以上實例中所述靶向HBV基因組之不同區域，與PBS對照物相比亦在所有所量測之時間點展示HBsAg之降低。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，測定來自在第8、15、22、29及36天收集之血清樣品之表11中之各組的血清HBV DNA含量。收集來自各組之血清且接著自血清一式兩份反應物分離DNA。資料呈現於下表中：表 13. 在投與來自實例5之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0013
 表13中之資料表明與PBS組相比，所檢驗之RNAi藥劑(個別地及以組合形式)提供HBV DNA含量之降低。再次給藥或增加劑量可引起額外的HBV DNA降低。實例 6. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 ： 劑量反應及組合研究 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表14中所闡述之各組，且依照表14中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 14. 實例6之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0014
 向每隻小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表14中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前第-1天且接著在第8天、第15天、第22天、第29天及第36天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清HBsAg含量。來自實驗之資料展示於以下表15中，其中平均HBsAg反映HBsAg之經標準化之平均值：表 15. 在投與來自實例6之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0015
 與PBS對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑在所有所量測之時間點展示HBsAg之降低。此外，AD04872 (其包括與如表1及2中所示之HBV基因組之位置261-279處的S ORF至少部分互補之反義股序列)及AD04981或AD04963 (其皆包括與如表1及2中所示之HBV基因組之位置1781-1799處的X ORF至少部分互補之反義股序列)之組合治療，其展示於實例6之第H、I及J組中，說明兩種RNAi藥劑靶向之組合治療(一種靶向HBV基因組之S ORF且另一種靶向X ORF)與PBS對照物相比類似地在所有所量測之時間點展示HBsAg之降低。 此外，亦評估血清B型肝炎e-抗原(HBeAg)含量。首先收集每個各別組中小鼠之樣品，且以單份形式分析所得血清樣品。來自實驗之資料展示於下表中：表 16. 在投與來自實例6之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBeAg含量。
Figure 106126453-A0304-0016
 如表16中所示，與單獨投與AD04872相比，組合AD04872 (其靶向HBV基因組之S ORF)與AD04981或AD04963(其皆靶向HBV基因組之X ORF)展示HBeAg含量之進一步降低。實例 7. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 ： 其他劑量反應及組合研究 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表17中所闡述之各組，且依照表17中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 17. 實例7之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0017
 向每隻小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表17中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。在第-1天及第8天每組測試四隻(4)小鼠(n=4)，且接著每組處死一隻小鼠以用於組織學評估。在第22天及第29天每組測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前第-1天且接著在第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於以下表18中：表 18. 在投與來自實例7之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前(第-1天)及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0018
 與PBS對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑在所有所量測之時間點展示HBsAg之降低。 此外，亦評估血清B型肝炎e-抗原(HBeAg)含量。首先收集每個各別組中小鼠之樣品，且以單份形式分析所得血清樣品。來自實驗之資料展示於下表中：表 19. 在投與來自實例7之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBeAg含量。
Figure 106126453-A0304-0019
 表 19-1. 在投與來自實例7之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBeAg基因表現阻斷倍數。
Figure 106126453-A0304-0020
 表19-1反映與對照物相比，HBeAg之基因表現阻斷倍數比率，其計算為對照物(PBS)組之經標準化之HBeAg含量/各別RNAi藥劑組之經標準化之HBeAg含量(亦即，1.000/HBeAg含量)。表19-1中之資料表明與單獨投與個別RNAi藥劑(參見例如表19及19-1之第H及I組)相比，AD04872 (如上文所指出，其包括與HBV基因組之位置261-279處的S ORF至少部分互補之反義股序列)與AD04982 (其包括與HBV基因組之位置1781-1799處的X ORF至少部分互補之反義股序列)之組合展示HBeAg含量之進一步降低。此外，來自此實例之資料亦證實AD04872與AD04982之組合引起大於在個別地投與AD04872及AD04982時HBeAg之降低倍數之總和的降低倍數。舉例而言，第I組(其為3.0 mg/kg AD04872+2.0 mg/kg AD04982之投藥)引起在第15天的HBeAg之降低倍數為17.0，其大於第G組(3.0 mg/kg AD04872)之降低倍數4.6加第D組(2.0 mg/kg AD04982)之降低倍數3.2之總和。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，由在第-1、8、15、22、29及36天收集之血清樣品測定表17中各組之血清HBV DNA含量。在各時間點自各動物分離血清HBV DNA。資料呈現於下表中：表 20. 在投與來自實例7之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0021
 表20中之資料表明所檢驗之RNAi藥劑(個別地及以組合形式)與PBS組相比提供HBV DNA含量之降低，且進一步證實AD04872 (其靶向S ORF)及AD04982 (其靶向X ORF)之組合使血清HBV DNA降低至與單獨的相同量之AD04872類似的程度。實例 8. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 ： 其他劑量反應及組合研究 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表21中所闡述之各組，且依照表21中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 21. 實例8之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0022
 此外，依照以下時程預定將小鼠處死： ·   第11天：自第2A、3A、4A、5A、6A、7A及8A組處死2隻小鼠，且自第9組處死一隻小鼠。 ·   第14天：自第2A、3A、4A、5A、6A、7A及8A組處死2隻小鼠。 ·   第21天：自第2B、3B、4B、5B、6B、7B及8B組處死2隻小鼠。 ·   第28天：自第1、2B、3B、4B、5B、6B、7B及8B處死2隻小鼠，且自第10及12組處死所有小鼠(4)。 向每隻小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表21中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。如以上表14中所示，除第10、11、12及13組(其中測試三隻小鼠(n=3))以外，各組中測試四隻(4)小鼠(n=4)。 在投藥之前第-1天及第8、14、21及28天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 22. 在投與來自實例8之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0023
 與PBS對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑(單獨或以組合形式)在所有所量測之時間點展示HBsAg之實質性降低。實例 9. RNAi 藥劑 遞送 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。在第1天，向各小鼠投與含有10 mg/kg (mpk)在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之HBV RNAi藥劑之200 μl單次皮下注射，或用作對照物之200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。所測試之HBV RNAi藥劑包括具有以下表23中展示之雙螺旋數目之藥劑，其各自包括結合於有義股之5'末端之N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前且接著在第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 23. 在投與來自實例9之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0024
 以上表23中展示之HBV RNAi藥劑中之每一者包括與HBV基因組之位置1781-1799處的X ORF至少部分互補之反義股序列。與PBS對照物相比，各RNAi藥劑展示顯著的基因表現阻斷。實例 10. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 ： 其他組合研究 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表24中所闡述之各組，且依照表24中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 24. 實例10之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0025
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表24中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前且接著在第-1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天及第64天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示如下：表 25. 在投與來自實例10之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物(使用第A組作為對照)標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0026
 HBV RNAi藥劑AD04585及AD04771經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置257-275處的S開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。HBV RNAi藥劑AD04580及AD04776經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置1781-1799處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。與PBS對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑(單獨或以組合形式)在所有所量測之時間點展示HBsAg之降低。各後續劑量進一步降低HBsAg降低之最低點。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，由在第-1、8、15、22、29及36、43及50天收集之血清樣品測定表24中第C組(3.0 mg/kg AD04585)、第E組(3.0 mg/kg AD04580)及第G組(1.5 mg/kg AD04585+1.5 mg/kg AD04580)之血清HBV DNA含量。在此等時間點中之每一者時分離各動物之血清HBV DNA。資料呈現於下表中：表 26. 在投與來自實例10之HBV RNAi藥劑之後，針對處理前及PBS對照物(PBS第A及B組)標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0027
 表26中之資料表明與PBS組相比，所檢驗之RNAi藥劑(個別地及以組合形式)提供HBV DNA含量之降低。實例 11. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 ： 組合研究 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表27中所闡述之各組，且依照表27中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 27. 實例11之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0028
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表24中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前第-1天且接著在第天8、第15天、第22天、第29天及第36天收集血清(除第L組(AD04882)及第M組(AD04885)以外)，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 28. 在投與來自實例11之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg (標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0029
 RNAi藥劑AD04962經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置257-275處的S開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。RNAi藥劑AD04872經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置261-279處的S開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。RNAi藥劑AD04963經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置1781-1799處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。RNAi藥劑AD04882及AD04885經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置1780-1798處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。與PBS對照物相比，以上表9中展示之HBV RNAi藥劑在所有所量測之時間點各自展示HBsAg之降低(個別地及以組合形式)。再次給藥引起額外的HBsAg降低。 此外，除第L及M組以外，亦評估所有組之血清B型肝炎e-抗原(HBeAg)含量。首先收集每個各別組中小鼠之樣品，且以單份形式分析所得血清樣品。來自實驗之資料展示於下表中：表 29. 在投與來自實例11之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBeAg含量。
Figure 106126453-A0304-0030
 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，由在第8、15、22及29天收集之血清樣品測定表27中各組之血清HBV DNA含量。在各時間點自各動物分離血清HBV DNA。資料呈現於下表中：表 30. 在投與來自實例7之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0031
 表30中之資料表明與PBS組相比，所檢驗之RNAi藥劑(個別地及以組合形式)提供HBV DNA含量之降低。再次給藥引起HBV DNA之額外降低。實例 12. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表31中所闡述之各組，且依照表31中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 31. 實例12之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0032
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表24中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前且接著在第8天、第15天及第22天收集血清。亦在第29天、第36天、第43天及第50天收集第A組(PBS)、第B組(2.0 mg/kg AD04871)、第C組(2.0 mg/kg AD04872)、第D組(2.0 mg/kg AD04874)、第E組(2.0 mg/kg AD04875)及第F組(2.0 mg/kg AD04876)之血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 32. 在投與來自實例12之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg (標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0033
 HBV RNAi藥劑AD04871、AD04872、AD04874、AD04875及AD04876各自經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置261-279處的S開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。與PBS對照物相比，此等HBV RNAi藥劑中之每一者應實質性降低HBsAg。舉例而言，與對照物相比，在第15天至第43天，AD04871 (第B組)、AD04872 (第C組)及AD04874 (第D組)及AD04876 (第F組)中之每一者之單次2 mg/kg給藥在所量測之時間點中之每一者時呈現大於90%的HBsAg降低。HBV RNAi藥劑AD04881、AD04883、AD04884各自經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置1780-1798處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。實例 13. X 區域基因剔除模型小鼠中 HBV RNAi 藥劑之劑量反應及組合 作為用於評估RNAi藥劑與第二RNAi藥劑之組合之作用的替代手段，產生包括具有用於靶向位置1780及1781之HBV RNAi藥劑之結合位點之基因剔除的HBV基因組之質體，如表1及2中所示，該RNAi藥劑包括與位於HBV mRNA之S ORF中之區域至少部分互補之反義股序列，且該第二RNAi藥劑包括與位於HBV mRNA之X ORF中之區域至少部分互補之反義股序列(下文中稱為X區域基因剔除小鼠)。藉由使此等RNAi藥劑之結合位點內pHBV1.3質體中之十個(10)鹼基突變來產生此模型。其餘HBV mRNA (包括S區域)保持功能性。因此，在此HBV小鼠模型中，預期包含本文中所揭示之具有靶向HBV基因組之位置1780及1781的反義股之HBV RNAi藥劑將在沉默表現中無效。 將小鼠分成多個組，包括以下表33中所闡述之組，且依照下表中所闡述之給藥方案向小鼠提供200 μl皮下注射：表 33. 實例13之X區域基因剔除小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0034
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表33中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在第5天、第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。亦在第36天及第43天收集第1組至第5組之血清。來自實驗之資料展示於以下表34中：表 34. 在投與來自實例13之HBV RNAi藥劑之後，在X區域基因剔除小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg (標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0035
 如所預期，第6組，其為3.0 mg/kg之HBV RNAi藥劑AD04963之單次劑量且包括與HBV基因組之位置1781-1799處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股，不能提供HBsAg之基因表現阻斷。此外，與PBS對照物相比，第2組至第5組中之每一者提供HBsAg之實質性基因表現阻斷，其中第3組及第5組在最低點(第22天)呈現HBsAg之大於2倍對數下降。實例 14. X 區域基因剔除模型小鼠中 HBV RNAi 藥劑之劑量反應及組合 使用以上實例13中描述之X區域基因剔除小鼠模型。將小鼠分成多個組，包括如以下表31中所闡述之組，且依照表35中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 35. 實例14之X區域基因剔除小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0036
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表35中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。測試表35中展示之每組三隻(3)小鼠(n=3)。 在第1天(給藥前)、第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 36. 在來自實例14之X區域基因剔除小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量。
Figure 106126453-A0304-0037
 表36展示與PBS對照物相比，單獨的HBV RNAi藥劑AD04872及AD04872 (其包括與HBV基因組之位置261-279處的S開放閱讀框架至少部分互補之反義股)及AD05070 (其包括與HBV基因組之位置1781-1799處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股)之組合在所量測之時間點中之每一者時提供顯著的HBsAg之基因表現阻斷。添加0.7 mg/kg至2 mg/kg之HBVRNAi藥劑AD05070(此X區域基因剔除模型中存在關於其之經突變之目標位點)不會降低2 mg/kg之HBV RNAi藥劑AD04872之活性。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，由在第8、15及22天收集之血清樣品測定血清HBV DNA含量。收集來自各組之血清且接著以單份形式自血清分離DNA。資料呈現於下表中：表 37. 在投與來自實例14之HBV RNAi藥劑之後，在X區域基因剔除小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0038
 添加0.7 mg/kg至2 mg/kg之HBVRNAi藥劑AD05070(此X區域基因剔除模型中存在關於其之經突變之目標位點)不會降低2 mg/kg之HBV RNAi藥劑AD04872之活性。實例 15. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成各組，包括以下表38中所闡述之組，且依照表38中所闡述之給藥方案向各小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 38. 實例15之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0039
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表38中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前第-1天且接著在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天及第50天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於以下表39中，其中平均HBsAg反映HBsAg之經標準化之平均值：表 39. 在投與來自實例15之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg。
Figure 106126453-A0304-0040
 RNAi藥劑AD04776、AD05069、AD05070、AD05071、AD05073及AD05074各自經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置1781-1799處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。RNAi藥劑AD05075、AD05076、AD05077及AD05078各自經設計以具有與如表1及2中所示之HBV基因組之位置1780-1798處的X開放閱讀框架至少部分互補之反義股序列。 表39展示與PBS對照物相比，單獨投與的HBV RNAi藥劑AD04776、AD05069、AD05070、AD05071、AD05073及AD05074或其與AD04872 (其包括與HBV基因組之位置261-279處的S開放閱讀框架至少部分互補之反義股)之組合在所量測之時間點中之每一者時提供HBsAg之顯著基因表現阻斷。實例 16. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑：劑量反應及組合研究 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表40中所闡述之各組，且依照表40中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 40. 實例16之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0041
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表40中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。各組中測試六隻(6)小鼠(n=6)。 在投藥之前且接著在第8天、第15天、第22天及第29天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於以下表41中：表 41. 在投與來自實例16之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0042
 與PBS對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑(個別或以組合形式)在所有所量測之時間點展示HBsAg之降低。HBsAg表現在所有在第22天再次給藥之組中進一步降低。 此外，亦評估血清B型肝炎e-抗原(HBeAg)含量。對於第8天量測值，收集各組中所有六隻小鼠之血清樣品，且以單份形式分析所得樣品。對於第-1天、第15天、第22天及第29天量測值，來自各組之六隻小鼠在各組內配對且收集其各別血清樣品，形成各組之三個子組。接著分析各組之三個子組中之每一者之血清樣品。來自實驗之資料展示於以下表42中：表 42. 在投與來自實例16之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠針對處理前及PBS對照物標準化平均HBeAg含量(第15、22及29天之標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0043
 與生理食鹽水對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑(個別或以組合形式)在所有所量測之時間點展示HBeAg之降低。HBeAg表現在所有在第22天再次給藥之組中進一步降低。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，由在第-1、8、15、22天收集之血清樣品測定表40中各組之血清HBV DNA含量。收集來自各小鼠對之血清且接著在單次分離中自各血清合併物分離DNA。資料呈現於下表中：表 43. 在投與來自實例16之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0044
 與生理食鹽水對照物相比，除第11組及第12組(其在第8天不具有血清HBV DNA之降低)以外，所測試之HBV RNAi藥劑(個別及以組合形式)在所有所量測之時間點展示血清HBV DNA之降低。實例 17. pHBV 小鼠中之 HBV RNAi 藥劑 使用以上實例2中描述之pHBV小鼠模型。將小鼠分成如以下表44中所闡述之多個組，且依照表44中所闡述之給藥方案向每隻小鼠投與單次200 μl皮下注射：表 44. 實例17之pHBV小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0045
 向各小鼠提供含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之200 μl皮下投藥，或200 μl不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水，如表44中所闡述。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。每個組中測試三隻(3)小鼠(n=3)。 在投藥之前且接著在第8天、第14天、第21天、第29天及第36天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於以下表45中：表 45. 在投與來自實例17之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均HBsAg含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0046
 與生理食鹽水對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑組合在所有所量測之時間點展示HBsAg之降低。代替AD04872，與具有AD04585之等效組合相比，含有AD04872之組合展示更大的降低。 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，由在第8、14、21及29天收集之血清樣品測定血清HBV DNA含量。在各時間點自各動物分離血清HBV DNA。資料呈現於以下表46中：表 46. 在投與來自實例17之HBV RNAi藥劑之後，在pHBV小鼠中針對處理前及PBS對照物標準化平均血清HBV DNA含量(標準差反映為(+/-))。
Figure 106126453-A0304-0047
 與生理食鹽水對照物相比，所測試之HBV RNAi藥劑組合在所有所量測之時間點展示血清HBV DNA之降低。代替AD04872，與具有AD04585之等效組合相比，含有AD04872之組合展示更大的降低。在第22天及第29天觀測到此等更大的降低。實例 18. 感染 HBV 之 人類化小鼠模型中之 HBV RNAi 藥劑 對於此研究，雄性FRG® (C57BL/6背景上之基因型Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/-三重基因剔除小鼠(Yecuris))在其年齡為1-2個月時用人類肝細胞進行移植。使人類肝細胞重新植入肝中保持約6個月，進行週期性NTBC處理以阻礙小鼠肝細胞生長。在年齡為9個月時，對感染人類肝細胞之小鼠進行4×108 個基因組/公斤之HBV基因型C之靜脈內接種。在2-3個月後，達到平線區之血清HBV DNA含量表明最大限度地感染人類肝細胞(小鼠肝細胞無法由HBV感染)。小鼠在開始用HBV RNAi藥劑治療時的年齡為一年，因此接近其壽命終點。 在第-10天及第-3天採集處理前血清樣品。在第1天開始，用溶解於水中之0.01 mg/kg之因提弗(Entecavir)向各小鼠投與每天經口管飼以抑制HBV複製。因提弗之每天給藥持續直至處死小鼠的那一天。預期因提弗投藥可降低長期感染之人類患者中之血清HBV DNA，但不降低HBsAg。 將小鼠分成多個組，包括以下表47中所闡述之組：表 47. 實例18之感染HBV之FRG人類化模型小鼠之給藥組。
Figure 106126453-A0304-0048
 依照以上表47如中所闡述之時程，亦在第1天及第29天(若在第29天仍存活)向各小鼠提供每20 g體重100 µl含有在磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配之一定量的HBV RNAi藥劑之皮下投藥，或相同體積之不含HBV RNAi藥劑之磷酸鹽緩衝生理食鹽水。各種包括N-乙醯基-半乳糖胺目標配位體之HBV RNAi藥劑結合於有義股之5'末端，如表4及5中所示。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即，皮下注射)，注射至頸部及肩部區域上之鬆弛皮膚中。 在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天及第40天收集血清，且依照以上實例2中所闡述之程序測定血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)含量。來自實驗之資料展示於下表中：表 48. 來自實例18之每隻個別感染HBV之人類化FRG模型小鼠之針對處理前(第-3天)標準化之平均HBsAg含量。
Figure 106126453-A0304-0049
 此外，依照以上實例2中所闡述之程序，由在第-10、-3、8、15、22、29、36及40天收集之血清樣品測定血清HBV DNA含量。資料呈現於以下表49中：表 49. 在投與來自實例14之HBV RNAi藥劑之後，在各感染HBV之FRG人類化小鼠中針對處理前第-10天及第-3天之平均值標準化血清HBV DNA含量。
Figure 106126453-A0304-0050
 如所預期，因提弗之投藥在不存在及存在HBV RNAi藥劑之情況下皆降低病毒複製。其他實施例 應瞭解，雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Claims (60)

  1. 一種用於抑制B型肝炎病毒基因之表現的RNAi藥劑，其包含反義股及有義股，其中該反義股包含與表2或表3中提供之反義股序列中之任一者具有至少85%一致性的序列。
  2. 如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表2或表3中提供之該等反義序列中之任一者之至少16個連續核苷酸。
  3. 如請求項1之組合物，其中該反義股包含表2或表3中提供之該等反義股序列中之任一者的位置2至18 (5'→3')處之核苷酸。
  4. 如請求項1或請求項2之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑之有義股之至少一個核苷酸及/或反義股之至少一個核苷酸為經修飾之核苷酸及/或具有經修飾之核苷間鍵。
  5. 如請求項1至4中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為17至30個核苷酸。
  6. 如請求項1至5中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含表2或表4中提供之該等有義股序列中之任一者之至少16個連續核苷酸，且其中該有義股在該等相鄰的16個核苷酸具有與該反義股至少85%互補性之區域。
  7. 如請求項1至6中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑之有義股及反義股中之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。
  8. 如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3中提供之該等經修飾之序列中之任一者之核苷酸序列。
  9. 如請求項1或請求項8之RNAi藥劑，其中該有義股包含表4中提供之該等經修飾之有義序列中之任一者之核苷酸序列。
  10. 一種用於抑制HBV基因之表現之組合物，其包含如請求項1至9中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑結合於目標配位體。
  11. 如請求項10之組合物，其中該目標配位體包含N-乙醯基-半乳糖胺。
  12. 如請求項11之組合物，其中該目標配位體為(NAG13)、(NAG13)s、(NAG18)、(NAG18)s、(NAG24)、(NAG24)s、(NAG25)、(NAG25)s、(NAG26)、(NAG26)s、(NAG27)、(NAG27)s、(NAG28)、(NAG28)s、(NAG29)、(NAG29)s、 (NAG30)、(NAG30)s、(NAG31)、(NAG31)s、(NAG32)、(NAG32)s、(NAG33)、(NAG33)s、(NAG34)、(NAG34)s、(NAG35)、(NAG35)s、(NAG36)、(NAG36)s、(NAG37)、(NAG37)s、(NAG38)、(NAG38)s、(NAG39)或(NAG39)s。
  13. 如請求項10至12中任一項之組合物，其中該目標配位體結合於該RNAi藥劑之有義股。
  14. 如請求項10至13中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  15. 如請求項10至14中任一項之組合物，其中該RNAi藥劑具有以下之雙螺旋結構：AD03498；AD03499；AD03500；AD03501；AD03738；AD03739；AD03967；AD03968；AD03969；AD03970；AD03971；AD03972；AD03973；AD03974；AD03975；AD03976；AD03977；AD03978；AD04001；AD04002；AD04003；AD04004；AD04005；AD04006；AD04007；AD04008；AD04009；AD04010；AD04176；AD04177；AD04178；AD04412；AD04413；AD04414；AD04415；AD04416；AD04417；AD04418；AD04419；AD04420；AD04421；AD04422；AD04423；AD04425；AD04426；AD04427；AD04428；AD04429；AD04430；AD04431；AD04432；AD04433；AD04434；AD04435；AD04436；AD04437；AD04438；AD04439；AD04440；AD04441；AD04442；AD04511；AD04570；AD04571；AD04572；AD04573；AD04574；AD04575；AD04576；AD04577；AD04578；AD04579；AD04580；AD04581；AD04583；AD04584；AD04585；AD04586；AD04587；AD04588；AD04590；AD04591；AD04592；AD04593；AD04594；AD04595；AD04596；AD04597；AD04598；AD04599；AD04734；AD04771；AD04772；AD04773；AD04774；AD04775；AD04776；AD04777；AD04778；AD04822；AD04823；AD04871；AD04872；AD04873；AD04874；AD04875；AD04876；AD04881；AD04882；AD04883；AD04884；AD04885；AD04962；AD04963；AD04981；AD04982；AD04983；AD05069；AD05070；AD05071；AD05072；AD05073；AD05074；AD05075；AD05076；AD05077；AD05078；AD05147；AD05148；AD05149；AD05164；或AD05165。
  16. 如請求項15之組合物，其中該RNAi藥劑具有以下之雙螺旋結構：AD04580；AD04585；AD04776；AD04872；AD04962；AD04963；AD04982；或AD05070。
  17. 如請求項10至16中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含用於抑制B型肝炎病毒基因之表現的第二RNAi藥劑，其包含有義股及反義股。
  18. 如請求項17之組合物，其中該第二RNAi藥劑包含與表2或表3中提供之該等反義股序列中之任一者具有至少85%一致性的反義序列。
  19. 如請求項18之組合物，其中該第二RNAi藥劑之反義股包含表2或表3中提供的該等反義序列中之任一者之至少16個連續核苷酸。
  20. 如請求項19之組合物，其中該第二RNAi藥劑之反義股包含表2或表3中提供的該等反義股序列中之任一者之位置2至18 (5'→3')處之核苷酸。
  21. 如請求項17至20中任一項之組合物，其中該第一RNAi藥劑靶向HBV基因之S開放閱讀框架(ORF)，且該第二RNAi藥劑靶向HBV基因之X開放閱讀框架(ORF)。
  22. 如請求項17至20中任一項之組合物，其中該第一RNAi藥劑靶向HBV基因之X ORF，且該第二RNAi藥劑靶向HBV基因之S ORF。
  23. 如請求項17至21中任一項之組合物，其中該第一RNAi藥劑係選自由以下組成之群：AD04001；AD04002；AD04003；AD04004；AD04005；AD04006；AD04007；AD04008；AD04009；AD04010；AD04422；AD04423；AD04425；AD04426；AD04427；AD04428；AD04429；AD04430；AD04431；AD04432；AD04433；AD04434；AD04435；AD04436；AD04437；AD04438；AD04439；AD04440；AD04441；AD04442；AD04511；AD04581；AD04583；AD04584；AD04585；AD04586；AD04587；AD04588；AD04590；AD04591；AD04592；AD04593；AD04594；AD04595；AD04596；AD04597；AD04598；AD04599；AD04734；AD04771；AD04772；AD04773；AD04774；AD04775；AD04822；AD04871；AD04872；AD04873；AD04874；AD04875；AD04876；AD04962；及AD05164；且該第二RNAi藥劑係選自由以下組成之群： AD03498；AD03499；AD03500；AD03501；AD03738；AD03739；AD03967；AD03968；AD03969；AD03970；AD03971；AD03972；AD03973；AD03974；AD03975；AD03976；AD03977；AD03978；AD04176；AD04177；AD04178；AD04412；AD04413；AD04414；AD04415；AD04416；AD04417；AD04418；AD04419；AD04420；AD04421；AD04570；AD04571；AD04572；AD04573；AD04574；AD04575；AD04576；AD04577；AD04578；AD04579；AD04580；AD04776；AD04777；AD04778；AD04823；AD04881；AD04882；AD04883；AD04884；AD04885；AD04963；AD04981；AD04982；AD04983；AD05069；AD05070；AD05071；AD05072；AD05073；AD05074；AD05075；AD05076；AD05077；AD05078；AD05147；AD05148；AD05149；及AD05165。
  24. 如請求項17至21或23中任一項之組合物，其中該第一RNAi藥劑為AD04872且該第二RNAi藥劑為AD05070。
  25. 如請求項17至21或23中任一項之組合物，其中該第一RNAi藥劑為AD04872且該第二RNAi藥劑為AD04982。
  26. 如請求項17至21或23中任一項之組合物，其中該第一RNAi藥劑為AD04872且該第二RNAi藥劑為AD04776。
  27. 如請求項17至21中任一項之組合物，其中該第一RNAi藥劑為AD04585且該第二RNAi藥劑為AD04580。
  28. 如請求項10至27中任一項之組合物，其進一步包含一或多種其他治療劑。
  29. 如請求項28之組合物，其中該其他治療劑為拉米夫定(lamivudine)、田諾弗(tenofovir)、田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、田諾弗酯(tenofovir disoproxil)或因提弗(entecavir)。
  30. 如請求項28之組合物，其中該其他治療劑為干擾素。
  31. 一種抑制個體中B型肝炎病毒基因之表現的方法，其包含向該個體投與如請求項1至9中任一項之RNAi藥劑。
  32. 一種抑制個體中B型肝炎病毒基因之表現的方法，其包含向該個體投與如請求項10至30中任一項之組合物。
  33. 如請求項31或請求項32之方法，其中該個體患有HBV感染或具有患有HBV感染之風險。
  34. 一種治療個體中之HBV感染及/或與HBV感染相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向個體投與有效量之如請求項1至9中任一項之RNAi藥劑。
  35. 一種治療個體中之HBV感染及/或與HBV感染相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向個體投與有效量之如請求項10至30中任一項之組合物。
  36. 如請求項32、33或35之方法，其中該組合物包含有效量之用於抑制B型肝炎病毒基因之表現的兩種RNAi藥劑。
  37. 如請求項32、33、35或36中之任一項之方法，其中該有效量之組合物足以使該個體中之HBsAg含量比投與該組合物之前的個體之HBsAg表現量降低至少約40%。
  38. 如請求項32、33、35或36中之任一項之方法，其中該有效量之組合物足以使該個體中之HBeAg含量比投與該組合物之前的個體之HBeAg表現量降低至少約40%。
  39. 如請求項32、33、35或36中之任一項之方法，其中該有效量之組合物足以使該個體中之血清HBV DNA含量比投與該組合物之前的個體之血清HBV DNA含量降低至少約40%。
  40. 如請求項34或35之方法，其中該與HBV感染相關之疾病、病症或病狀為慢性肝疾病或病症、肝炎、纖維化病狀、增生性病症、肝細胞癌、D型肝炎病毒感染或急性HBV感染。
  41. 如請求項32、33、35、36、37、38、39或40中任一項之方法，其中該第一RNAi藥劑及該第二RNAi藥劑係以約1:1之比率投與。
  42. 如請求項32、33、35、36、37、38、39或40中任一項之方法，其中該第一RNAi藥劑及該第二RNAi藥劑係以約2:1之比率投與。
  43. 如請求項32、33、35、36、37、38、39或40中任一項之方法，其中該第一RNAi藥劑及該第二RNAi藥劑係以約3:1之比率投與。
  44. 如請求項32、33、35、36、37、38、39或40中任一項之方法，其中該第一RNAi藥劑及該第二RNAi藥劑係以約4:1之比率投與。
  45. 如請求項32、33、35、36、37、38、39或40中任一項之方法，其中該第一RNAi藥劑及該第二RNAi藥劑係以約5:1之比率投與。
  46. 如請求項32、33、35、36、37、38、39或40中任一項之方法，其中該第一RNAi藥劑之有效量在約0.5 mg/kg與約5 mg/kg之間，且該第二RNAi藥劑之有效量在約0.5 mg/kg與約5 mg/kg之間。
  47. 如請求項31之方法，其中該RNAi藥劑之有效量在約0.5 mg/kg與約5 mg/kg之間。
  48. 一種如請求項1至9中任一項之RNAi藥劑之用途，其係用於治療HBV感染。
  49. 一種如請求項10至30中任一項之組合物之用途，其係用於治療HBV感染。
  50. 一種如請求項10至30中任一項之組合物的用途，其係用於製造用以治療HBV感染之藥劑。
  51. 一種抑制B型肝炎病毒基因之表現的RNAi藥劑，其包含反義股及有義股，其中該RNAi藥劑具有雙螺旋結構，該雙螺旋結構包含與來自由以下組成之群的雙螺旋結構中之各別有義股或反義股一致或實質上一致的有義股或反義股：AD03498；AD03499；AD03500；AD03501；AD03738；AD03739；AD03967；AD03968；AD03969；AD03970；AD03971；AD03972；AD03973；AD03974；AD03975；AD03976；AD03977；AD03978；AD04001；AD04002；AD04003；AD04004；AD04005；AD04006；AD04007；AD04008；AD04009；AD04010；AD04176；AD04177；AD04178；AD04412；AD04413；AD04414；AD04415；AD04416；AD04417；AD04418；AD04419；AD04420；AD04421；AD04422；AD04423；AD04425；AD04426；AD04427；AD04428；AD04429；AD04430；AD04431；AD04432；AD04433；AD04434；AD04435；AD04436；AD04437；AD04438；AD04439；AD04440；AD04441；AD04442；AD04511；AD04570；AD04571；AD04572；AD04573；AD04574；AD04575；AD04576；AD04577；AD04578；AD04579；AD04580；AD04581；AD04583；AD04584；AD04585；AD04586；AD04587；AD04588；AD04590；AD04591；AD04592；AD04593；AD04594；AD04595；AD04596；AD04597；AD04598；AD04599；AD04734；AD04771；AD04772；AD04773；AD04774；AD04775；AD04776；AD04777；AD04778；AD04822；AD04823；AD04871；AD04872；AD04873；AD04874；AD04875；AD04876；AD04881；AD04882；AD04883；AD04884；AD04885；AD04962；AD04963；AD04981；AD04982；AD04983；AD05069；AD05070；AD05071；AD05072；AD05073；AD05074；AD05075；AD05076；AD05077；AD05078；AD05147；AD05148；AD05149；AD05164；或AD05165。
  52. 如請求項51之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有雙螺旋結構，該雙螺旋結構包含與來自由以下組成之群的雙螺旋結構中之各別有義股一致或實質上一致的有義股：AD03498；AD03499；AD03500；AD03501；AD03738；AD03739；AD03967；AD03968；AD03969；AD03970；AD03971；AD03972；AD03973；AD03974；AD03975；AD03976；AD03977；AD03978；AD04001；AD04002；AD04003；AD04004；AD04005；AD04006；AD04007；AD04008；AD04009；AD04010；AD04176；AD04177；AD04178；AD04412；AD04413；AD04414；AD04415；AD04416；AD04417；AD04418；AD04419；AD04420；AD04421；AD04422；AD04423；AD04425；AD04426；AD04427；AD04428；AD04429；AD04430；AD04431；AD04432；AD04433；AD04434；AD04435；AD04436；AD04437；AD04438；AD04439；AD04440；AD04441；AD04442；AD04511；AD04570；AD04571；AD04572；AD04573；AD04574；AD04575；AD04576；AD04577；AD04578；AD04579；AD04580；AD04581；AD04583；AD04584；AD04585；AD04586；AD04587；AD04588；AD04590；AD04591；AD04592；AD04593；AD04594；AD04595；AD04596；AD04597；AD04598；AD04599；AD04734；AD04771；AD04772；AD04773；AD04774；AD04775；AD04776；AD04777；AD04778；AD04822；AD04823；AD04871；AD04872；AD04873；AD04874；AD04875；AD04876；AD04881；AD04882；AD04883；AD04884；AD04885；AD04962；AD04963；AD04981；AD04982；AD04983；AD05069；AD05070；AD05071；AD05072；AD05073；AD05074；AD05075；AD05076；AD05077；AD05078；AD05147；AD05148；AD05149；AD05164；或AD05165。
  53. 如請求項52之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有雙螺旋結構，該雙螺旋結構包含與來自由以下組成之群的雙螺旋結構中之各別反義股一致或實質上一致的反義股：AD03498；AD03499；AD03500；AD03501；AD03738；AD03739；AD03967；AD03968；AD03969；AD03970；AD03971；AD03972；AD03973；AD03974；AD03975；AD03976；AD03977；AD03978；AD04001；AD04002；AD04003；AD04004；AD04005；AD04006；AD04007；AD04008；AD04009；AD04010；AD04176；AD04177；AD04178；AD04412；AD04413；AD04414；AD04415；AD04416；AD04417；AD04418；AD04419；AD04420；AD04421；AD04422；AD04423；AD04425；AD04426；AD04427；AD04428；AD04429；AD04430；AD04431；AD04432；AD04433；AD04434；AD04435；AD04436；AD04437；AD04438；AD04439；AD04440；AD04441；AD04442；AD04511；AD04570；AD04571；AD04572；AD04573；AD04574；AD04575；AD04576；AD04577；AD04578；AD04579；AD04580；AD04581；AD04583；AD04584；AD04585；AD04586；AD04587；AD04588；AD04590；AD04591；AD04592；AD04593；AD04594；AD04595；AD04596；AD04597；AD04598；AD04599；AD04734；AD04771；AD04772；AD04773；AD04774；AD04775；AD04776；AD04777；AD04778；AD04822；AD04823；AD04871；AD04872；AD04873；AD04874；AD04875；AD04876；AD04881；AD04882；AD04883；AD04884；AD04885；AD04962；AD04963；AD04981；AD04982；AD04983；AD05069；AD05070；AD05071；AD05072；AD05073；AD05074；AD05075；AD05076；AD05077；AD05078；AD05147；AD05148；AD05149；AD05164；或AD05165。
  54. 如請求項53之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有雙螺旋結構，該雙螺旋結構包含與來自由以下組成之群的雙螺旋結構中之各別有義股及反義股皆一致或實質上一致的有義股及反義股：AD03498；AD03499；AD03500；AD03501；AD03738；AD03739；AD03967；AD03968；AD03969；AD03970；AD03971；AD03972；AD03973；AD03974；AD03975；AD03976；AD03977；AD03978；AD04001；AD04002；AD04003；AD04004；AD04005；AD04006；AD04007；AD04008；AD04009；AD04010；AD04176；AD04177；AD04178；AD04412；AD04413；AD04414；AD04415；AD04416；AD04417；AD04418；AD04419；AD04420；AD04421；AD04422；AD04423；AD04425；AD04426；AD04427；AD04428；AD04429；AD04430；AD04431；AD04432；AD04433；AD04434；AD04435；AD04436；AD04437；AD04438；AD04439；AD04440；AD04441；AD04442；AD04511；AD04570；AD04571；AD04572；AD04573；AD04574；AD04575；AD04576；AD04577；AD04578；AD04579；AD04580；AD04581；AD04583；AD04584；AD04585；AD04586；AD04587；AD04588；AD04590；AD04591；AD04592；AD04593；AD04594；AD04595；AD04596；AD04597；AD04598；AD04599；AD04734；AD04771；AD04772；AD04773；AD04774；AD04775；AD04776；AD04777；AD04778；AD04822；AD04823；AD04871；AD04872；AD04873；AD04874；AD04875；AD04876；AD04881；AD04882；AD04883；AD04884；AD04885；AD04962；AD04963；AD04981；AD04982；AD04983；AD05069；AD05070；AD05071；AD05072；AD05073；AD05074；AD05075；AD05076；AD05077；AD05078；AD05147；AD05148；AD05149；AD05164；或AD05165。
  55. 如請求項51至54之RNAi藥劑，其中該實質上一致性為精確的、至少或約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
  56. 如請求項51至54中任一項之RNAi藥劑，其中該實質上一致性為至少或約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
  57. 如請求項51至54中任一項之RNAi藥劑，其中該實質上一致性為約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
  58. 如請求項51至54中任一項之RNAi藥劑，其中該實質上一致性為至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
  59. 一種組合物，其包含如請求項51至58中任一項之RNAi藥劑。
  60. 一種組合物，其包含至少兩種如請求項51至58中任一項之RNAi藥劑。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI695066B (zh) 2011-06-30 2020-06-01 美商艾羅海德製藥公司 用於抑制b型肝炎病毒基因表現之組合物及方法
EP3332007A4 (en) 2015-08-07 2019-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. RNAi Therapy Against Infection with Hepatitis B Virus
JOP20170161A1 (ar) 2016-08-04 2019-01-30 Arrowhead Pharmaceuticals Inc عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب
SG10201912835QA (en) * 2016-09-02 2020-02-27 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Targeting ligands
DK3535397T3 (da) 2016-11-01 2022-01-31 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Alfa-v-beta-6-integrin-ligander og anvendelser deraf
JP7155239B2 (ja) 2017-04-05 2022-10-18 サイレンス・セラピューティクス・ゲーエムベーハー 産物及び組成物
US11324820B2 (en) 2017-04-18 2022-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection
PE20220561A1 (es) 2017-10-20 2022-04-13 Dicerna Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de infeccion de hepatitis b
EP3703700A4 (en) 2017-11-01 2021-08-04 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. INTEGRIN LIGANDS AND USES OF THESE LATEST
JP7365052B2 (ja) 2017-12-01 2023-10-19 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド 核酸、当該核酸を含む組成物及び複合体ならびに調製方法と使用
WO2019105435A1 (zh) 2017-12-01 2019-06-06 苏州瑞博生物技术有限公司 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途
KR20250107294A (ko) 2017-12-01 2025-07-11 쑤저우 리보 라이프 사이언스 컴퍼니, 리미티드 핵산, 이를 포함하는 조성물과 컨쥬게이트, 및 그의 제조 방법과 용도
US11492620B2 (en) 2017-12-01 2022-11-08 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Double-stranded oligonucleotide, composition and conjugate comprising double-stranded oligonucleotide, preparation method thereof and use thereof
US11414661B2 (en) 2017-12-01 2022-08-16 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Nucleic acid, composition and conjugate containing nucleic acid, preparation method therefor and use thereof
EA202091513A1 (ru) 2017-12-19 2020-09-09 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Вакцины против вируса гепатита b (hbv) и их применение
HRP20250408T1 (hr) 2017-12-29 2025-06-06 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Kojugati i njihova priprema i uporaba
KR20210043647A (ko) * 2018-08-13 2021-04-21 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 (HBV) dsRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
JP2021533800A (ja) 2018-08-21 2021-12-09 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドSuzhou Ribo Life Science Co., Ltd. 核酸、当該核酸を含む薬物組成物及び複合体ならびにその使用
JP7376952B2 (ja) 2018-09-30 2023-11-09 スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッド ｓｉＲＮＡ複合体及びその調製方法と使用
PL3897672T3 (pl) 2018-12-20 2024-10-07 Vir Biotechnology, Inc. Terapia skojarzona hbv
CA3129261A1 (en) * 2019-02-07 2020-08-13 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Rnai agents for hepatitis b virus infection
TW202106294A (zh) * 2019-04-18 2021-02-16 美商健生醫藥公司 用於治療ｂ型肝炎病毒感染的組合療法（一）
MA55720A (fr) * 2019-04-18 2022-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Polythérapie pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b
WO2020255008A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company COMBINATION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) VACCINES AND HBV-TARGETING RNAi
TW202114731A (zh) * 2019-06-18 2021-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 B型肝炎病毒(HBV)疫苗與靶向HBV之RNAi之組合
CN110218728A (zh) * 2019-06-28 2019-09-10 厦门甘宝利生物医药有限公司 一种新化合物及其应用
WO2021249484A1 (zh) * 2020-06-10 2021-12-16 南京明德新药研发有限公司 缀合基团及其缀合物
JP2023531682A (ja) * 2020-06-22 2023-07-25 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｄ型肝炎ウイルス感染の処置のための組成物および方法
MX2023002883A (es) 2020-09-11 2023-03-31 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Conjugados lipidicos para el transporte de agentes terapeuticos.
TW202227102A (zh) 2020-09-22 2022-07-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療脂肪肝病之方法
WO2022078479A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
WO2022131883A1 (ko) * 2020-12-18 2022-06-23 올릭스 주식회사 HBV 발현을 억제하는 RNAi 제제 및 이의 용도
TW202245809A (zh) * 2020-12-18 2022-12-01 美商詹森藥物公司 用於治療b型肝炎病毒感染之組合療法
WO2022152869A1 (en) * 2021-01-15 2022-07-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Use of oligonucleotides for individuals with hepatic impairment
EP4352229A4 (en) * 2021-05-28 2025-06-25 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. RNAi agents for inhibiting mucin 5 AC (MUC5AC) expression, related compositions and methods of use
WO2023233290A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rnai agents targeting pd-l1
CN119452087A (zh) * 2022-06-21 2025-02-14 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抑制乙型肝炎病毒的双链核糖核酸
JP2025522979A (ja) * 2022-07-11 2025-07-17 セーンジーン バイオ ユーエスエー インコーポレイティド 最適化２’－修飾リボース誘導体及び使用方法
EP4463553B1 (en) * 2022-12-19 2025-10-01 Arnatar Therapeutics, Inc Advanced rna targeting (arnatar)

Family Cites Families (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
EP0366685B1 (en) 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5328470A (en) * 1989-03-31 1994-07-12 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
DK0497875T3 (da) 1989-10-24 2000-07-03 Gilead Sciences Inc 2'-modificerede oligonukleotider
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
JP3056782B2 (ja) 1989-11-03 2000-06-26 ヴァンダービルト ユニバーシティ 標的器官内での遺伝子の発現用医薬組成物
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5506351A (en) 1992-07-23 1996-04-09 Isis Pharmaceuticals Process for the preparation of 2'-O-alkyl guanosine and related compounds
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5212295A (en) 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US5321131A (en) * 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US6262241B1 (en) 1990-08-13 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compound for detecting and modulating RNA activity and gene expression
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
JP2823959B2 (ja) 1991-10-24 1998-11-11 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 改良された取り込みおよびその他の性質を持つ誘導化オリゴヌクレオチド
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5359044A (en) * 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
WO2002081494A1 (en) 2001-03-26 2002-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis b virus and hepatitis c virus replication
US20030206887A1 (en) 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
NL9201440A (nl) 1992-08-11 1994-03-01 Univ Leiden Triantennaire clusterglycosiden, hun bereiding en toepassing.
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
WO1994022891A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
US5571902A (en) 1993-07-29 1996-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5554746A (en) 1994-05-16 1996-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lactam nucleic acids
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
US5856459A (en) 1995-06-06 1999-01-05 Hybridon, Inc. Oligonucleotides specific for hepatitis B virus
US5985662A (en) 1995-07-13 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
US6271358B1 (en) 1998-07-27 2001-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. RNA targeted 2′-modified oligonucleotides that are conformationally preorganized
AU6430599A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Cytogenix, Inc. Enzymatic synthesis of ssdna
US5977341A (en) 1998-11-20 1999-11-02 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of inhibitor-kappa B kinase-beta expression
JP2002537828A (ja) 1999-03-10 2002-11-12 フォゲン リミティド 細胞への物質のデリバリー
EP1102785B1 (en) 1999-06-07 2013-02-13 Arrowhead Research Corporation COMPOSITIONS FOR DRUG DELIVERY USING pH SENSITIVE MOLECULES
US7019113B2 (en) 1999-06-07 2006-03-28 Mirus Bio Corporation Reversible modification of membrane interaction
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
US8273866B2 (en) 2002-02-20 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA)
WO2003070918A2 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Rna interference by modified short interfering nucleic acid
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
CA2526831C (en) 2001-05-18 2012-07-31 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (sina)
US20060217331A1 (en) * 2001-05-18 2006-09-28 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified double stranded nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US9994853B2 (en) * 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US10590418B2 (en) 2001-07-23 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for RNAi mediated inhibition of gene expression in mammals
US20030198627A1 (en) 2001-09-01 2003-10-23 Gert-Jan Arts siRNA knockout assay method and constructs
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
US6635428B2 (en) 2001-12-04 2003-10-21 Quest Diagnostics Investments Incorporated Oligonucleotides and methods for detecting hepatitis B viral nucleic acids
ATE556714T1 (de) 2002-02-01 2012-05-15 Life Technologies Corp Doppelsträngige oligonukleotide
EP1432724A4 (en) 2002-02-20 2006-02-01 Sirna Therapeutics Inc INTERFERENCE MEDIATION INHIBITION OF GENE RNA FROM MAP KINASE
US8232383B2 (en) 2002-02-20 2012-07-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
EP2258847B2 (en) 2002-08-05 2020-07-01 Silence Therapeutics GmbH Futher novel forms of interfering RNA molecules
US7923547B2 (en) 2002-09-05 2011-04-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
US7816337B2 (en) 2003-02-18 2010-10-19 Roche Madison Inc. Reversible attachment of a membrane active polymer to a polynucleotide
US20040162235A1 (en) 2003-02-18 2004-08-19 Trubetskoy Vladimir S. Delivery of siRNA to cells using polyampholytes
CN1257284C (zh) * 2003-03-05 2006-05-24 北京博奥生物芯片有限责任公司 一种体外阻断乙肝病毒表达的方法
US7750144B2 (en) 2003-06-02 2010-07-06 University Of Massachusetts Methods and compositions for enhancing the efficacy and specificity of RNA silencing
EP1636385A4 (en) 2003-06-24 2010-06-02 Mirus Bio Corp INHIBITION OF GENE FUNCTION BY IN VIVO DISTRIBUTION OF GENE EXPRESSION INHIBITORS BASED ON POLYNUCLEOTIDES IN MAMMALIAN CELLS
US20080207539A1 (en) 2003-09-01 2008-08-28 Patrick Arbuthnot Self-Processing Rna Expression Cassette
JP2007520461A (ja) 2003-12-16 2007-07-26 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 肝炎ウイルスの負荷を変えるための方法および化合物
EP1715896A4 (en) 2004-01-12 2009-01-07 Lorus Therapeutics Inc ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES DIRECTED AGAINST RIBONUCLEOTIDE REDUCTASE R2 AND USE THEREOF IN POLYTHERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA2559955C (en) 2004-03-15 2016-02-16 City Of Hope Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded rna
KR20070085113A (ko) 2004-05-11 2007-08-27 가부시키가이샤 알파젠 Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법
EP1786905B1 (en) 2004-08-18 2011-08-03 Lorus Therapeutics Inc. Small interfering rna molecules against ribonucleotide reductase and uses thereof
CN101142316A (zh) 2005-03-09 2008-03-12 牧岩生命工学研究所 小干扰rna和包含它的用于治疗乙型肝炎的药物组合物
DK1866414T3 (da) 2005-03-31 2012-04-23 Calando Pharmaceuticals Inc Inhibitorer af ribonukleotidreduktase-underenhed 2 og anvendelser deraf.
RU2418068C2 (ru) 2005-08-17 2011-05-10 Сирна Терапьютикс, Инк. Молекулы химически модифицированной короткой интерферирующей нуклеиновой кислоты, которые опосредуют интерференцию рнк
KR20080036650A (ko) 2005-08-17 2008-04-28 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 Ｒｎａ 간섭을 매개하는 화학적으로 변형된 짧은 간섭 핵산분자
CN101426912A (zh) 2005-08-17 2009-05-06 瑟纳治疗公司 介导rna干扰的化学修饰短干扰核酸分子
EP1951737A4 (en) 2005-11-01 2009-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION BY RNA INTERFERENCE
CN100447243C (zh) 2005-11-15 2008-12-31 中国人民解放军第四军医大学 HBV特异性干涉靶位点基因及其siRNA和其在抗HBV感染中的应用
CN101024088A (zh) 2006-02-20 2007-08-29 桂林医学院 抗乙型肝炎病毒微小核糖核酸干扰分子及其设计方法
CA2660842C (en) 2006-08-18 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
WO2008119000A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 University Of Iowa Research Foundation Zinc-finger nuclease and rna interference mediated inactivation of viral genomes
CA2685127C (en) 2007-04-23 2019-01-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycoconjugates of rna interference agents
WO2008146251A2 (en) 2007-05-29 2008-12-04 University Of The Witwatersrand, Johannesburg A primary micro rna expression cassette
WO2009038266A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Mogam Biotechnology Research Institute Method for enhancing serum stability and lowering immune response of sirna down-regulating gene expression of hbv or hcv
WO2009045457A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Rxi Pharmaceuticals Corp. Tripartite rnai constructs
JP5519523B2 (ja) 2007-12-04 2014-06-11 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドの送達剤としての糖質コンジュゲート
US8575123B2 (en) 2008-04-11 2013-11-05 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
CN103275971A (zh) * 2008-06-13 2013-09-04 厦门大学 可用于乙型肝炎病毒感染治疗的rna干扰靶点
CN101603042B (zh) 2008-06-13 2013-05-01 厦门大学 可用于乙型肝炎病毒感染治疗的rna干扰靶点
CN101322847A (zh) 2008-06-23 2008-12-17 淮安市第四人民医院 基于siRNA池干扰的复合载体介导的抗乙肝病毒基因药物
KR20110110776A (ko) 2008-12-18 2011-10-07 다이서나 파마수이티컬, 인크. 유전자 발현의 특이적 억제를 위한 연장된 다이서 기질 제제 및 방법
US20100249214A1 (en) 2009-02-11 2010-09-30 Dicerna Pharmaceuticals Multiplex dicer substrate rna interference molecules having joining sequences
WO2010129023A2 (en) 2009-04-28 2010-11-11 President And Fellows Of Harvard College Supercharged proteins for cell penetration
CN102459301B (zh) 2009-05-05 2016-01-20 米拉根医疗公司 亲脂性多聚核苷酸缀合物
US8207138B2 (en) 2009-05-19 2012-06-26 Medtronic, Inc. Methods and devices for improved efficiency of RNA delivery to cells
WO2011003780A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-specific digoxigenin binding antibodies
US20110152349A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Anke Geick Compositions and methods for inhibiting expression of il-18 genes
WO2011100131A2 (en) 2010-01-28 2011-08-18 Alnylam Pharmacuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
PT2539451E (pt) 2010-02-24 2016-03-28 Arrowhead Res Corp Composições para entrega de arnsi dirigida ao alvo
EP2390327A1 (en) 2010-05-27 2011-11-30 Sylentis S.A. siRNA and their use in methods and compositions for the treatment and/or prevention of eye conditions
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
AU2011302152B2 (en) 2010-09-15 2015-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
CN101948834B (zh) 2010-09-16 2012-07-04 山东大学 用于治疗HBV的siRNA
CA2853613C (en) 2010-10-28 2020-03-24 Benitec Biopharma Limited Hbv treatment
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8501930B2 (en) * 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
EP3147367A1 (en) 2010-12-29 2017-03-29 F. Hoffmann-La Roche AG Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids
SI3505528T1 (sl) 2011-04-21 2021-04-30 Glaxo Group Limited Modulacija izražanja virusa hepatitisa B (HBV)
NO2709989T3 (zh) 2011-05-18 2018-05-19
TWI695066B (zh) * 2011-06-30 2020-06-01 美商艾羅海德製藥公司 用於抑制b型肝炎病毒基因表現之組合物及方法
TWI575070B (zh) 2011-07-12 2017-03-21 傳斯堅公司 Ｈｂｖ聚合酶突變體
CN104024328A (zh) 2011-08-26 2014-09-03 箭头研究公司 用于体内核酸递送的聚(乙烯基酯)聚合物
SMT202000308T1 (it) 2011-11-18 2020-07-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agenti rnai, composizioni e loro metodi di utilizzo per il trattamento di malattie associate a transtiretina (ttr)
MX2014001965A (es) 2012-04-18 2014-03-31 Arrowhead Res Corp Polimeros de poli(acrilato) para suministro de acido nucleico in vivo.
WO2013159109A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
US9212363B2 (en) 2012-05-11 2015-12-15 City Of Hope RNAI molecules with non-watson crick pairing based on artificial mutation consensus sequences to counter escape mutations
FI3597749T3 (fi) 2012-05-25 2023-10-09 Univ California Menetelmiä ja koostumuksia rna-ohjattua kohde-dna-modifikaatiota varten ja rna-ohjattua transkription modulaatiota varten
GB201215857D0 (en) 2012-09-05 2012-10-24 Sylentis Sau siRNA and their use in methods and compositions for the treatment and/or prevention of eye conditions
CN103333890B (zh) 2012-12-21 2015-04-15 厦门成坤生物技术有限公司 治疗乙型病毒性肝炎的rna干扰制剂
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
EP3052107B1 (en) 2013-10-04 2018-05-02 Novartis AG Organic compounds to treat hepatitis b virus
WO2015168514A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
CN104059916A (zh) 2014-06-17 2014-09-24 湖北医药学院附属太和医院 乙肝病毒特异性的microRNA样siRNA序列及其用途
JOP20200115A1 (ar) 2014-10-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات))
JOP20200092A1 (ar) * 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
US20170016000A1 (en) 2015-07-17 2017-01-19 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and agents against hepatitis b virus and uses thereof
US20170137821A1 (en) 2015-07-17 2017-05-18 Arcturus Therapeutics, Inc. Molecules and agents for treating hepatitis b virus
EP3329003A2 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Arbutus Biopharma Corporation Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression
EP3332007A4 (en) 2015-08-07 2019-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. RNAi Therapy Against Infection with Hepatitis B Virus
CA3011946A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Targeting ligands for therapeutic compounds
MA45478A (fr) 2016-04-11 2019-02-20 Arbutus Biopharma Corp Compositions de conjugués d'acides nucléiques ciblés
JOP20170161A1 (ar) 2016-08-04 2019-01-30 Arrowhead Pharmaceuticals Inc عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب
SG10201912835QA (en) 2016-09-02 2020-02-27 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Targeting ligands
EA202091517A1 (ru) 2017-12-19 2020-11-03 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Способы и устройство для доставки вакцин против вируса гепатита b (hbv)
EA202091516A1 (ru) 2017-12-19 2020-11-03 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Способы и композиции для индукции иммунного ответа против вируса гепатита b (hbv)
EA202091513A1 (ru) 2017-12-19 2020-09-09 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Вакцины против вируса гепатита b (hbv) и их применение
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
CA3129261A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Rnai agents for hepatitis b virus infection
TW202106294A (zh) 2019-04-18 2021-02-16 美商健生醫藥公司 用於治療ｂ型肝炎病毒感染的組合療法（一）
CN114126628B (zh) 2019-05-13 2025-04-18 维尔生物科技有限公司 用于治疗乙型肝炎病毒(hbv)感染的组合物及方法
TW202114731A (zh) 2019-06-18 2021-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 B型肝炎病毒(HBV)疫苗與靶向HBV之RNAi之組合
PH12023550030A1 (en) 2020-07-08 2024-03-11 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Rna replicon vaccines against hbv
TW202245809A (zh) 2020-12-18 2022-12-01 美商詹森藥物公司 用於治療b型肝炎病毒感染之組合療法

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