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TW201836611A - 含有他氟前列素及檸檬酸酯之緩釋劑 - Google Patents

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TW201836611A TW106145532A TW106145532A TW201836611A TW 201836611 A TW201836611 A TW 201836611A TW 106145532 A TW106145532 A TW 106145532A TW 106145532 A TW106145532 A TW 106145532A TW 201836611 A TW201836611 A TW 201836611A
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宮崎達也
眞崎賢治
高橋恭平
山田和人
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日商參天製藥股份有限公司
日商旭硝子股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種他氟前列素(Tafluprost)之緩釋劑及將他氟前列素穩定化之方法，該他氟前列素之緩釋劑由於容易形成儲存庫，且長時間維持儲存庫狀態，故而投予至體內之後長時間地緩釋他氟前列素。
本發明係關於一種緩釋劑，其含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。

Description

含有他氟前列素及檸檬酸酯之緩釋劑
本發明係關於一種緩釋劑，其含有他氟前列素(Tafluprost)與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，且該酯中之烷基之碳原子數為3~5。
他氟前列素係具有強大之眼壓降低作用之氟化PGF2α異丙酯相關物，作為滴眼劑而用於治療青光眼或高眼壓症(專利文獻1)。又，由於他氟前列素顯示視網膜神經細胞之保護作用，故而亦可用於預防或治療與視網膜神經細胞損傷相關之眼病(專利文獻2)。
此處，作為眼病之治療劑，通用有滴眼劑，此外，亦存在使用注射劑等之情形。然而，例如玻璃體內注射劑之類之侵入性藥劑若考慮患者之藥劑投予負擔等，則期望投予之次數較少。因此，較佳為藥物投予至體內之後，自投予部位緩釋藥物而長期發揮藥效之製劑，作為實現其之手段，已知有於投予藥劑之部位形成儲存庫，自該部位緩釋藥物之緩釋劑。
專利文獻3中記載有於將含有乙醯檸檬酸三乙酯(ATEC)及聚乳酸(PLA)等聚合物之地塞米松之製劑注入至釋出介質之情形時，與不含聚合物之製劑相比顯示出藥物緩釋性。但，於專利文獻3中，並未具體揭示含有乙醯檸檬酸三乙酯以外之乙醯檸檬酸三烷基酯之緩釋劑或含有檸檬酸三烷基酯之緩釋劑，且並未對不含有PLA等聚合物之情形時之藥物、進而他氟前列素之緩釋性進行揭示。
於專利文獻4及5中，揭示有含有溶劑及聚乳酸(PLA)等聚合物之能夠注射之製劑，但並未具體揭示含有檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之緩釋劑，且並未對該等不含有PLA等聚合物之情形時之藥物、進而他氟前列素之緩釋性進行揭示。
又，作為他氟前列素之滴眼劑、注射劑等，期望有某種程度之儲藏穩定性。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]歐洲專利申請公開第850926號說明書
[專利文獻2]歐洲專利申請公開第1864666號說明書
[專利文獻3]國際公開第2013/036309號
[專利文獻4]國際公開第2005/048989號
[專利文獻5]國際公開第2004/011054號
鑒於上述情況，本發明之課題在於提供一種他氟前列素之緩釋劑，其由於容易形成儲存庫，且長時間維持儲存庫狀態，故而投予至體內之後長時間地緩釋他氟前列素，又，提供一種將他氟前列素穩定化之方法。
本發明人等為解決上述課題，對用以形成儲存庫之添加物、溶劑等進行潛心研究，結果發現一種緩釋劑由於容易形成儲存庫，且長時間維持儲存庫狀態，故而長時間地緩釋他氟前列素，該緩釋劑含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，且該酯中之烷基之碳原子數為3~5，又， 發現藉由共存於與該檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯相同之組成物中可將他氟前列素穩定化，從而完成本發明。
即，本發明係關於以下。
(1)一種緩釋劑，其含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
(2)如上述(1)所記載之緩釋劑，其中，上述烷基之碳原子數為4。
(3)如上述(1)所記載之緩釋劑，其中，上述檸檬酸三烷基酯為檸檬酸三正丁酯，上述乙醯檸檬酸三烷基酯為乙醯檸檬酸三正丁酯。
(4)如上述(1)至(3)中任一項所記載之緩釋劑，其含有0.001~30%(w/w)之上述他氟前列素。
(5)如上述(1)至(4)中任一項所記載之緩釋劑，其含有0.1%(w/w)以上之上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯。
(5-1)如上述(1)至(4)中任一項所記載之緩釋劑，其僅含有0.001~30%(w/w)之上述他氟前列素、及上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯。
(5-2)如上述(1)至(4)中任一項所記載之緩釋劑，其僅含有0.05~2%(w/w)之上述他氟前列素、及上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯。
(5-3)如上述(1)至(4)中任一項所記載之緩釋劑，其僅含有0.001~30%(w/v)之上述他氟前列素、及上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯。
(5-4)如上述(1)至(4)中任一項所記載之緩釋劑，其僅含有0.05~2% (w/v)之上述他氟前列素、及上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯。
(6)如上述(1)至(5-4)中任一項所記載之緩釋劑，其不含有聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
(7)如上述(1)至(6)中任一項所記載之緩釋劑，其不含有生育酚。
(8)如上述(1)至(7)中任一項所記載之緩釋劑，其用於預防及/或治療眼病。
(9)如上述(1)至(8)中任一項所記載之緩釋劑，其用作眼病之預防藥及/或治療藥。
(10)如上述(8)或(9)所記載之緩釋劑，其中眼病為青光眼、高眼壓症或與視網膜神經細胞損傷相關之眼病。
(10-1)如上述(8)至(10)中任一項所記載之緩釋劑，其中眼病為原發開角型青光眼、續發開角型青光眼、正常眼壓青光眼、房水分泌過多性青光眼、原發閉角型青光眼、續發閉角型青光眼、高褶虹膜型青光眼、混合型青光眼、發育性青光眼、類固醇性青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼、晶狀體之囊膜性青光眼、高褶虹膜症候群(性視神經病變，plateau iris syndrome)、高眼壓症等。
(10-2)如上述(8)至(10)中任一項所記載之緩釋劑，其中，眼病為視野異常、視網膜血管阻塞、糖尿病性視網膜病變、缺血性視神經病變、黃斑變性症、視網膜色素變性症、Leber遺傳性視神經病變等。
(11)如上述(1)至(10-2)中任一項所記載之緩釋劑，其用於投予至眼局部。
(12)如上述(11)所記載之緩釋劑，其用於玻璃體內投予、結 膜下投予或前房內投予。
(13)如上述(1)至(12)中任一項所記載之緩釋劑，其每次投予1~5000μL。
(14)如上述(1)至(13)中任一項所記載之緩釋劑，其以3日1次至5年1次之間隔投予。
(15)如上述(1)至(14)中任一項所記載之緩釋劑，其用於持續釋出他氟前列素。
(16)一種他氟前列素及檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之用途，其用於製造用以預防及/或治療眼病之上述(1)至(15)中任一項所記載之緩釋劑。
(16-1)一種他氟前列素之用途，其用於製造用以預防及/或治療眼病之上述(1)至(15)中任一項所記載之緩釋劑。
(17)一種他氟前列素及檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之用途，其用於形成上述(1)至(15)中任一項所記載之緩釋劑。
(17-1)一種他氟前列素之用途，其用於形成上述(1)至(15)中任一項所記載之緩釋劑。
(18)一種他氟前列素及檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，其用作眼病之預防藥及/或治療藥。
(18-1)一種他氟前列素，其用作眼病之預防藥及/或治療藥。
(19)一種上述(1)至(15)中任一項所記載之緩釋劑之用途，其用於預防及/或治療眼病。
(20)一種預防及/或治療眼病之方法，其藉由向需要預防及/或治療眼病之對象投予如上述(1)至(15)中任一項所記載之緩釋劑而預防及/或治療眼病。
(21)一種儲存庫形成方法，其包括使含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之液狀組成物接觸水、磷酸緩衝液、體液或近似體液之步驟，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
(21-1)一種緩釋方法，其係他氟前列素之緩釋方法， 其包括藉由使含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之液狀組成物接觸水、磷酸緩衝液、體液或近似體液而形成儲存庫之步驟，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
(22)一種將他氟前列素穩定化之方法，其係藉由使他氟前列素含於含有檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之組成物中來將他氟前列素穩定化，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
(22-1)一種醫藥組成物，其含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
再者，上述(1)至(15)之各構成可任意選擇2種以上加以組合，又，亦可適用於上述(16)至(22-1)之各構成。
本發明之緩釋劑由於容易形成儲存庫，且長時間維持儲存庫狀態，故而體內、特別是眼內(玻璃體內、結膜下、前房內、滴眼等)投予之後 長時間地緩釋他氟前列素，作為醫藥品具有充分之安全性。進而，本發明之緩釋製劑能夠將他氟前列素穩定化。因此，本發明之緩釋劑作為醫藥有用，藉由體內、特別是眼內(玻璃體內、結膜下、前房內、滴眼等)投予，基於其眼壓降低作用或視網膜神經保護作用，能夠預防或治療青光眼、高眼壓症、及與視網膜神經細胞損傷相關之眼病等。
圖1係表示比較例1及實施例1之各儲存庫形成程度之照片。
圖2係表示實施例3及實施例4之對大之持續之眼壓降低之圖。
以下對本發明進行詳細說明。
本發明係含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之緩釋劑。於本發明中所謂緩釋劑係用以持續地釋出他氟前列素等藥物之製劑，投予至體內等之後形成儲存庫(塊)。緩釋劑之狀態並無特別限定，可為溶解狀態亦可為懸濁狀態。該檸檬酸三烷基酯及該乙醯檸檬酸三烷基酯例如可分別藉由檸檬酸或乙醯檸檬酸與供給碳原子數為3~5之烷基之醇等化合物之縮合反應而獲得。該檸檬酸三烷基酯及該乙醯檸檬酸三烷基酯之各1分子中具有3個之該烷基可分別相同，亦可不同。該烷基為下述之式(2)中之Ra、Rb及Rc及式(3)中之Ra、Rb及Rc所表示之烷基，於乙醯檸檬酸三烷基酯中不含構成乙醯基之甲基。本實施態樣之緩釋劑含有分別具有碳原子數為3~5之烷基之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，因此容易形成儲存庫，且長時間維持儲存庫狀態，故而能夠長時間地緩釋他氟前列素，又，能夠將他氟前列素穩定化。而且，由於比重較適當，故而亦能夠於所需之部位形成儲存庫。又，本 實施態樣之緩釋劑由於含有上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，故而作為醫藥品亦具有充分之安全性。本實施態樣之緩釋劑之該等特性及優點優於例如使用下述之式(2)中之Ra、Rb及Rc及式(3)中之Ra、Rb及Rc所表示之烷基之碳原子數為2以下之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之情形。
含於本實施態樣之緩釋劑中之檸檬酸三烷基酯為下述式(2)所表示之化合物。式(2)中之Ra、Rb及Rc相同或不同，分別表示碳原子數3~5個之烷基。該烷基較佳為直鏈或支鏈之烷基，更佳為碳原子數為4個之直鏈或支鏈之烷基。作為具體例，可列舉：正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等，最佳為正丁基。
含於本實施態樣之緩釋劑中之乙醯檸檬酸三烷基酯(citric acid acetyl trialkyl ester)為下述式(3)所表示之化合物，亦稱為乙醯檸檬酸三烷基酯(acetylcitric acid trialkyl ester)、2-乙醯氧基丙烷-1,2,3-三羧酸三烷基酯。式(3)中之Ra、Rb及Rc分別表示碳原子數3~5個之烷基。該烷基較佳為直鏈或支鏈之烷基，更佳為碳原子數為4個之直鏈或支鏈之烷基。作為具體例，可列舉：正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等，最佳為正丁基。
作為上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，可僅使用上述檸檬酸三烷基酯或上述乙醯檸檬酸三烷基酯中任一者，亦可併用上述檸檬酸三烷基酯與上述乙醯檸檬酸三烷基酯。於併用之情形時，「檸檬酸三烷基酯/乙醯檸檬酸三烷基酯」所表示之上述檸檬酸三烷基酯與上述乙醯檸檬酸三烷基酯之含有比並無特別限定，例如以體積比計可為0.1/99.9~99.9/0.1，較佳為5/95~50/50，較佳為10/90~30/70，進而較佳為15/85~25/75。
作為上述檸檬酸三烷基酯，式(2)中之Ra、Rb及Rc可分別相同，亦可不同，較佳為相同。作為上述乙醯檸檬酸三烷基酯，式(3)中之Ra、Rb及Rc可分別相同，亦可不同，較佳為相同。
於本實施態樣之緩釋劑中，上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之含量較佳為0.1%(w/w)以上，更佳為0.1~99.999%(w/w)，進而較佳為1~90%(w/w)，特佳為2~80%(w/w)，最佳為3~70%(w/w)。於本實施態樣之緩釋劑中未摻合他氟前列素以外之添加劑之情形時，上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之含量較佳為70~99.999%(w/w)，更佳為80~99.995%(w/w)，進而較佳為90~99.99%(w/w)，最佳為95~99.98%(w/w)。
再者，「%(w/w)」意指含於本實施態樣之緩釋劑100g中之對象成分(此處為檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯)之質量(g)。以下，只要不特別說明則設為相同。
又，於上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之較佳之含量中， 將%(w/w)置換為%(w/v)所得之範圍亦較佳。
本實施態樣之緩釋劑中含有之他氟前列素為式(4)：
所表示之(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸1-甲基乙酯(CAS登錄編號：209860-87-7)。再者，他氟前列素之活性代謝物為他氟前列素羧酸體(CAS登錄編號：209860-88-8)。
含於本實施態樣之緩釋劑中之他氟前列素可根據歐洲專利申請公開850926號所記載之方法等該技術領域中之通常方法製造。
又，本實施態樣中之他氟前列素亦可採取水合物或溶劑合物之形態。
本實施態樣之緩釋劑中含有之他氟前列素之含量只要為足以發揮所需之藥效之量，則並無特別限制，較佳為0.001~30%(w/v)，更佳為0.005~20%(w/v)，進而更佳為0.01~10%(w/v)，特佳為0.02~5%(w/v)，最佳為0.05~2%(w/v)。
再者，「%(w/v)」意指含於本實施態樣之緩釋劑100mL中之對象成分(此處為他氟前列素)之質量(g)。以下，只要不特別說明則設為相同。
又，於上述他氟前列素之較佳之含量中，將%(w/v)置換為%(w/w)所得之範圍亦較佳。
於本實施態樣之緩釋劑中，可根據需要使用添加劑，作為添加劑，可添加界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分 子量聚合物、賦形劑、溶劑等。
於本實施態樣之緩釋劑中，可摻合能夠用作醫藥品之添加物之界面活性劑、例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。作為陰離子性界面活性劑之例，可列舉磷脂質等，作為磷脂質，可列舉卵磷脂等。作為陽離子性界面活性劑之例，可列舉：烷胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯胺基乙基二乙胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基二甲基苄基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、醯胺基烷基型銨鹽、醯胺基烷基吡啶鎓鹽、二醯氧基乙基銨鹽、烷基咪唑啉、1-醯胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥乙基-2-烷基咪唑啉等。作為烷基二甲基苄基銨鹽，可列舉：苄烷銨氯化物、十六烷基二甲基苄基銨氯化物等。作為非離子性界面活性劑之例，可列舉：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素E TPGS等。
作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可列舉聚氧乙烯硬脂酸酯40等。
作為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可列舉：聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯20、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨糖醇酯65等。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數量不同之各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，氧化乙烯之聚合數量較佳為10~100，更佳為20~80，特佳為40~70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等。
作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數量不同之各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數量較佳為5~100，更佳為20~50，特佳為30 ~40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可列舉蔗糖硬脂酸酯等。
維生素E TPGS亦稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
於本實施態樣之緩釋劑中，可摻合能夠用作醫藥品之添加物之緩衝劑。作為緩衝劑之例，可列舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、組胺酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺基丁三醇(trometamol)等。作為磷酸鹽，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為硼酸鹽，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，作為檸檬酸鹽，可列舉：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，作為乙酸鹽，可列舉：乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可列舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可列舉：酒石酸鈉、酒石酸鉀等，作為組胺酸鹽，可列舉組胺酸鹽酸鹽等。
於本實施態樣之緩釋劑中，可適當地摻合能夠用作醫藥品之添加物之等張劑。作為等張劑之例，可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子性等張劑，可列舉：甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、海藻糖(trehalose)、蔗糖、葡萄糖等。
於本實施態樣之緩釋劑中，可適當地摻合能夠用作醫藥品之添加 物之穩定劑。作為穩定劑之例，可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉等。另一方面，本實施態樣之緩釋劑藉由含有上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯能夠將他氟前列素穩定化，故無需另外含有穩定劑。
於本實施態樣之緩釋劑中，可適當地摻合能夠用作醫藥品之添加物之防腐劑。作為防腐劑之例，可列舉：苄烷銨氯化物、苄烷銨溴化物、苯銨松寧氯化物、山梨酸、山梨酸鉀、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
於本實施態樣之緩釋劑中，可適當地摻合能夠用作醫藥品之添加物之抗氧化劑。作為抗氧化劑之例，可列舉：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉、或該等之衍生物等，較佳為生育酚或其衍生物。作為生育酚或其衍生物，可列舉：維生素E、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、及該等之乙酸酯、琥珀酸酯、及該等之d體、l體、dl體等。
於本實施態樣之緩釋劑中，可適當地摻合能夠用作醫藥品之添加物之高分子量聚合物。作為高分子量聚合物之例，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物等。
本實施態樣之緩釋劑亦可為含有選自由聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)所組成之群中之至少一種添加劑者。另一方面，本實施態樣之緩釋劑藉由含有上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯能夠容易地形成緩釋性之儲存庫，故無需含有選自由PLA及PLGA所組成之群中之至少一種添加劑。本實施態樣之緩釋劑藉由不含有選自由乙酸維生素E酯、PLA及 PLGA所組成之群中之至少一種添加劑能夠容易地進行適當之黏度調整，就該方面而言，較佳為不含有該添加劑。習知，含有該添加劑之緩釋劑根據該添加劑之濃度而存在黏度容易變高，操作性惡化之情形。又，就投予後之他氟前列素之適當之消失之方面而言，本實施態樣之緩釋劑較佳為不含有乙酸維生素E酯。
於本實施態樣之緩釋劑中摻合添加劑之情形時之添加劑之含量可根據添加劑之種類等適當地調整，作為其總量，較佳為0.0001~30%(w/v)，更佳為0.001~25%(w/v)，進而更佳為0.01~20%(w/v)，特佳為0.1~15%(w/v)，最佳為1~10%(w/v)。又，於上述添加劑之較佳之含量中，將%(w/v)置換為%(w/w)所得之範圍亦較佳。
於本實施態樣之緩釋劑中，可適當地摻合能夠用作醫藥品之添加物之溶劑或賦形劑。作為溶劑或賦形劑之例，可列舉：聚乙二醇(PEG)、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、乙醇、苯甲酸苄酯、蔗糖八乙酸酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、蓖麻油等植物油、液狀石蠟等礦物油、聚矽氧油等，較佳為聚乙二醇、苯甲酸苄酯。作為溶劑或賦形劑，可僅使用1種，亦可併用2種以上。例如，於併用聚乙二醇與苯甲酸苄酯之情形時，「聚乙二醇/苯甲酸苄酯」所表示之聚乙二醇與苯甲酸苄酯之含有比並無特別限定，例如以體積比計可為0.1/99.9~99.9/0.1，較佳為5/95~70/30，更佳為10/90~50/50。
於本實施態樣之緩釋劑中摻合聚乙二醇之情形時，其平均分子量較佳為100~2000，更佳為150~1500，進而更佳為200~1300，特佳為300~1200，最佳為400~1000。作為聚乙二醇之具體例，可列舉：PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000等。
於本實施態樣之緩釋劑中摻合溶劑或賦形劑之情形時之溶劑或賦形劑之含量較佳為5~99%(w/w)，更佳為10~98%(w/w)，進而較佳為 30~97%(w/w)，最佳為40~95%(w/w)。又，於上述溶劑或賦形劑之較佳之含量中，將%(w/w)置換為%(w/v)所得之範圍亦較佳。
本實施態樣之緩釋劑若為含有上述具有碳原子數為3~5之烷基之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯者，則亦可為進而含有選自由上述之式(2)中之Ra、Rb及Rc中至少一者為碳原子數6以上之烷基之檸檬酸三烷基酯(例如，檸檬酸三己酯)及式(3)中之Ra、Rb及Rc中至少一者為碳原子數6以上之烷基之乙醯檸檬酸三烷基酯(例如，乙醯檸檬酸三己酯)所組成之群中之至少一種檸檬酸衍生物者。於本實施態樣之緩釋劑中摻合該等追加之檸檬酸衍生物之情形時之含量較佳為5~99%(w/w)，更佳為10~98%(w/w)，進而更佳為30~97%(w/w)，最佳為40~95%(w/w)。又，於上述追加之檸檬酸衍生物之較佳之含量中，將%(w/w)置換為%(w/v)所得之範圍亦較佳。
另一方面，本實施態樣之緩釋劑藉由含有上述具有碳原子數為3~5之烷基之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯容易形成儲存庫，且長時間維持儲存庫狀態，故能夠長時間地緩釋他氟前列素，又，能夠將他氟前列素穩定化，因此亦可為不含有選自由上述之式(2)中之Ra、Rb及Rc中至少一者為碳原子數2以下或6以上之烷基之檸檬酸三烷基酯(例如，檸檬酸三乙酯、檸檬酸三己酯)及式(3)中之Ra、Rb及Rc中至少一者為碳原子數2以下或6以上之烷基之乙醯檸檬酸三烷基酯(例如，乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三己酯)所組成之群中之至少一種檸檬酸衍生物之緩釋劑。
於本實施態樣之緩釋劑中，具體之態樣可為實質上僅含有他氟前列素、及檸檬酸三正丁酯之緩釋劑，亦可為僅含有他氟前列素、及檸檬酸三正丁酯之緩釋劑。更具體而言，可為實質上僅含有0.001~30%(w/v)或0.001~30%(w/w)之他氟前列素、及檸檬酸三正丁酯之緩釋劑，亦可為僅含有0.001~30%(w/v)或0.001~30%(w/w)之他氟前列素、及檸檬酸三正丁酯之緩 釋劑。又，可為實質上僅含有0.05~2%(w/v)或0.05~2%(w/w)之他氟前列素、及檸檬酸三正丁酯之緩釋劑，亦可為僅含有0.05~2%(w/v)或0.05~2%(w/w)之他氟前列素、及檸檬酸三正丁酯之緩釋劑。
於本實施態樣之緩釋劑中，其他之具體之態樣可為實質上僅含有他氟前列素、及乙醯檸檬酸三正丁酯之緩釋劑，亦可為僅含有他氟前列素、及乙醯檸檬酸三正丁酯之緩釋劑。更具體而言，可為實質上僅含有0.001~30%(w/v)或0.001~30%(w/w)之他氟前列素、及乙醯檸檬酸三正丁酯之緩釋劑，亦可為僅含有0.001~30%(w/v)或0.001~30%(w/w)之他氟前列素、及乙醯檸檬酸三正丁酯之緩釋劑。又，可為實質上僅含有0.05~2%(w/v)或0.05~2%(w/w)之他氟前列素、及乙醯檸檬酸三正丁酯之緩釋劑，亦可為僅含有0.05~2%(w/v)或0.05~2%(w/w)之他氟前列素、及乙醯檸檬酸三正丁酯之緩釋劑。
本實施態樣之緩釋劑可經口或非經口投予。本實施態樣之緩釋劑之劑型只要為能夠用作醫藥品者，則並無特別限制。作為劑型，例如若為經口劑，則可列舉液劑、懸濁劑，若為非經口劑，則可列舉注射劑、輸液、滴鼻劑、滴耳劑、滴眼劑等。較佳為列舉：眼科用注射劑、皮下注射劑、皮內注射劑、病變內注射劑、滴眼劑，更佳為列舉：眼科用注射劑、皮下注射劑，最佳為列舉：玻璃體內、前房內投予或結膜下投予用注射劑。該等可根據該技術領域中之通常之方法製造。
本實施態樣之緩釋劑可根據其劑型適當地投予。例如眼科用注射劑之情形時，可投予至玻璃體內、後鞏膜附近、眼窩周圍、鞏膜與結膜之間。例如將眼科用注射劑投予至玻璃體內之情形時，只要為足以發揮所需之藥效之量則對投予量並無特別限制，每次較佳為1~5000μL，更佳為5~1000μL，進而更佳為10~100μL，特佳為20~70μL，最佳為20~50μL。將眼科用注射劑投予 至前房內之情形時，只要為足以發揮所需之藥效之量則對投予量並無特別限制，每次較佳為0.1~300μL，更佳為1~100μL，進而更佳為2~50μL，特佳為5~20μL，最佳為5μL、10μL、15μL或20μL。將眼科用注射劑投予至結膜下之情形時，只要為足以發揮所需之藥效之量則對投予量並無特別限制，每次較佳為10~5000μL，更佳為20~1000μL，進而更佳為30~500μL，特佳為50~200μL，最佳為50μL、100μL、150μL或200μL。
若為他氟前列素之投予量，則較佳為0.001~30mg/eye，更佳為0.002~10mg/eye，進而更佳為0.005~5mg/eye，特佳為0.01~2.5mg/eye，最佳為0.01~1mg/eye。
將本實施態樣之緩釋劑連續投予至玻璃體內或前房內之情形時，只要足以發揮所需之藥效則對投予間隔並無特別限制，較佳為以3日1次~5年1次之間隔投予，更佳為以3日1次、5日1次、1週1次、2週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、1年1次、2年1次、3年1次、4年1次或5年1次之間隔投予，最佳為以2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次或1年1次之間隔投予。又，投予間隔可適當地變更。
本實施態樣之緩釋劑作為醫藥有用，對眼病之預防及/或治療有用。作為眼病，特別是可列舉：青光眼、高眼壓症、及與視網膜神經細胞損傷相關之眼病等，具體而言，例如可列舉：原發開角型青光眼、續發開角型青光眼、正常眼壓青光眼、房水分泌過多性青光眼、原發閉角型青光眼、續發閉角型青光眼、高褶虹膜型青光眼、混合型青光眼、發育性青光眼、類固醇性青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼、晶狀體之囊膜性青光眼、高褶虹膜症候群(性視神經病變，plateau iris syndrome)、高眼壓症、眼病之視野異常、視網膜血管阻塞、糖尿病性視網膜病變、缺血性視神經病變、黃斑變性症、視網膜色素變性症、Leber遺傳性視神經病變等。又， 本實施態樣之緩釋劑亦對脫髮症等毛髮相關之疾病之預防及/或治療有用，作為以長髮、生髮、增髮、養髮等為目的之針對毛髮之護髮製品及/或毛髮化妝品亦有用。其中，所謂毛髮，只要為人或動物之毛髮則並無特別限制，更佳為頭髮、眉毛、睫毛及鬍鬚，特佳為睫毛。進而，本實施態樣之緩釋製劑對肥胖症、乳房上之過度脂肪、下顎(chin)上之過度脂肪、女性化乳房、藥物誘導性肥胖症、甲狀腺功能減退、假性副甲狀腺功能減退、下丘腦肥胖症、多囊卵巢疾病、抑鬱症、貪食症、產後肥胖症、伴隨戒菸之肥胖症、普拉德威利症候群(Prader-Willi syndrome)、巴比二氏症候群(Bardet-Biedl syndrome)、科恩症候群(Cohen syndrome)、唐氏症候群(Down syndrome)、特納症候群(Turner syndrome)、生長激素缺乏症、生長激素抗性、瘦體素缺乏症或抗性、庫欣症候群(Cushing's syndrome)、假性庫欣症候群、頸背部脂肪之肥大/頸背部脂肪肥大(「水牛肩」)、滿月臉、HIV脂肪營養不良、眼窩脂肪脫垂(orbital fat prolapse)、異常脂肪之老年性下垂、其他後天性脂肪營養不良、家族性脂肪營養不良、脂肪瘤、脂肪瘤症、馬德龍病(Madelung's disease)之預防及/或治療亦有用。
又，本實施態樣之緩釋劑能夠用作例如眼病之預防及/或治療用之注射劑。作為該緩釋劑，若投予至例如玻璃體內則能夠於投予部位附近形成儲存庫，故能夠向眼病之患部(例如視網膜脈絡膜)有效且持續地供給他氟前列素。
上述本發明之緩釋劑之詳細說明亦適用於：用以用作本發明之眼病之預防藥及/或治療藥之他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯、儲存庫形成方法、他氟前列素之緩釋方法、藉由使他氟前列素含於含有檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之組成物中來將他氟前列素穩定化、及醫藥組成物。
一種儲存庫形成方法，其包括使含有他氟前列素與檸檬酸三烷基 酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之液狀組成物接觸水、磷酸緩衝液、體液或近似體液之步驟，且該檸檬酸三烷基酯及該乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5，該儲存庫形成方法亦為本發明之一。上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯與作為本發明之緩釋劑之必須成分之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯相同。作為體液，例如可列舉：淚液、前房水、玻璃體液等。
一種他氟前列素之緩釋方法，其包括藉由使含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之液狀組成物接觸水、磷酸緩衝液、體液或近似體液而形成儲存庫之步驟，且該檸檬酸三烷基酯及該乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5，該緩釋方法亦為本發明之一。上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯與作為本發明之緩釋劑之必須成分之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯相同。
作為他氟前列素之緩釋程度，例如可設為於下述條件之緩釋性評估試驗(典型而言，下述實施例中之緩釋性評估試驗(1))中他氟前列素累積釋出率(%)於28日後較佳為80%以下、更佳為70%以下、進而更佳為65%以下、特佳為60.1%以下者。
[緩釋性評估試驗之條件]
將攪拌溶解注射用水800mL、聚山梨糖醇酯801g、磷酸二氫鈉3g及磷酸氫鈉水合物29g並利用注射用水定容為1L而成之釋出溶劑5mL加溫至37℃，期間投予他氟前列素1.0%(w/v)之受驗製劑0.025mL，於37℃以86rpm進行攪拌，利用UPLC對投予受驗製劑28日後所採取之釋出溶劑0.75mL中之他氟前列素之含量進行測量，算出投予後之累積釋出率。
一種將他氟前列素穩定化之方法，其包括使他氟前列素含於含有檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之組成物中之步驟，且該檸檬酸三 烷基酯及該乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5，該方法亦為本發明之一。上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯與作為本發明之緩釋劑之必須成分之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯相同。根據本實施態樣之穩定方法，所獲得之他氟前列素製劑之儲藏穩定性優異，故無需例如於即將投予他氟前列素之前與該檸檬酸三烷基酯及/或該乙醯檸檬酸三烷基酯混合。
作為將他氟前列素穩定化之程度，例如可設為於下述條件之穩定性評估試驗(典型而言，下述實施例中之穩定性評估試驗)中他氟前列素之殘存率(%)於在60℃保存4週時較佳為75%以上、更佳為80%以上、進而較佳為85%以上、進而更佳為90%以上、特佳為95%以上、進而特佳為98%以上、99%以上、最佳為99.5%以上者，且可設為於40℃ 20%RH中保存4週時較佳為88%以上、更佳為90%以上、進而較佳為95%以上、進而更佳為98%以上、特佳為98.5%以上、最佳為99.6%以上者。
[穩定性評估試驗之條件]
利用HPLC對將他氟前列素0.1%(w/v)之受驗製劑於60℃或40℃ 20%RH中保存1個月時的該製劑中之他氟前列素之含量進行測量，算出其殘存率(%)。
一種醫藥組成物，其含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5，該醫藥組成物亦為本發明之一。上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯與作為本發明之緩釋劑之必須成分之檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯相同。
以下表示製劑例及試驗結果，該等為用以更好地理解本發明者，並不限定本發明之範圍。
[實施例]
製劑例
以下表示本發明之代表製劑例。
製劑例1
製劑例2
製劑例3
製劑例4
再者，可適當地調整上述製劑例1~4中之他氟前列素、檸檬酸三烷基酯、乙醯檸檬酸三烷基酯、添加劑、溶劑之種類及摻合量而獲得所需之緩釋劑。
1.儲存庫消失試驗
評估乙醯檸檬酸三乙酯(ATEC)及乙醯檸檬酸三正丁酯(ATBC)之溶劑中消失。
1-1.釋出溶劑之製備
於燒杯中添加注射用水800mL、聚山梨糖醇酯801g、磷酸二氫鈉3g、磷酸氫鈉水合物29g，進行攪拌溶解。利用注射用水定容為1L。
1-2.消失試驗
於5mL之規格瓶中添加加溫至37℃之釋出溶劑5mL。使用安裝有30G注射針之HAMILTON注射器向該釋出溶劑投予受驗製劑0.05mL，投予後即刻及投予1日後及37日後以目視進行觀察。
1-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表1。將試驗結果之照片示於圖1。
如表1所示，實施例1之製劑與比較例1之製劑相比，所形成之儲存庫得以長時間維持，即使於投予37日後亦可確認儲存庫。根據以上，可確認本實施態樣之緩釋劑於投予之後能夠長時間維持儲存庫狀態。又，暗示於緩釋劑含有他氟前列素之情形時能夠長時間地緩釋他氟前列素。
2.緩釋性評估試驗(1)
評估本發明之緩釋劑之他氟前列素緩釋性。
2-1.受驗製劑之製備
稱量90mg之他氟前列素置於規格瓶中，添加乙醯檸檬酸三正丁酯9mL進行溶解後，使用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾滅菌，製備實施例2之製劑。
2-2.釋出溶劑之製備
於燒杯中添加注射用水800mL、聚山梨糖醇酯80 1g、磷酸二氫鈉3g、磷酸氫鈉水合物29g，進行攪拌溶解。利用注射用水定容為1L。
2-3.釋出試驗
於5mL之規格瓶中添加加溫至37℃之釋出溶劑5mL。使用安裝有30G注射 針之HAMILTON注射器投予受驗製劑0.025mL，於37℃以86rpm進行攪拌。投予受驗製劑之1、4、7、11、14、18、21、25及28日後採取釋出溶劑0.75mL，利用乙腈/水(以體積比計為1：1)0.75mL進行稀釋。於規格瓶中藉由置換9成溶劑添加新的釋出溶劑。利用UPLC對所採取之釋出溶劑中之他氟前列素之含量進行測量，算出投予後之累積釋出率。
2-4.試驗結果及考察
將試驗結果示於表2。
如表2所示，實施例2之製劑即使於投予11日後亦僅釋出29.5%之他氟前列素，顯示持續之釋出直至投予28日後。根據以上，可確認本實施態樣之緩釋劑緩釋他氟前列素。即使於投予28日後亦僅釋出60.1%之他氟前列素，暗示即使於投予28日之後亦能夠長時間地緩釋他氟前列素。
3.緩釋性評估試驗(2)
評估本發明之緩釋劑之於動物中之他氟前列素緩釋性。
3-1.受驗製劑之製備
使用實施例2之製劑。
3-2.兔子他氟前列素動態評估
使用安裝有30G注射針之HAMILTON注射器，按白色兔子每隻眼0.05mL玻璃體內投予實施例2之緩釋劑。投予後1個月後、3個月及6個月後，藉由利用戊巴比妥鈉之靜脈內投予所進行之過度麻醉實施安樂死摘出眼球。摘出眼球立即冷凍，以含有緩釋劑之狀態採取玻璃體。使用LC-MS/MS對各採取時點之玻璃體中之他氟前列素濃度進行測量，評估投予後之他氟前列素殘量。又，對於虹膜睫狀體中之他氟前列素羧酸體濃度，亦使用LC-MS/MS進行測量。
3-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表3。
如表3所示，實施例2之製劑中之他氟前列素殘存率即使於投予後6個月仍為14.9%。又，於作為靶組織之虹膜睫狀體中，作為活性本體(活性代謝物)之他氟前列素羧酸體濃度於投予後6個月為31.4ng/g，即使於投予後6個月後亦定量有充分量之他氟前列素濃度。根據以上之結果，可確認於動物中亦藉由本緩釋劑進行緩釋。
4.藥理評估試驗
評估本發明之緩釋劑之眼壓降低作用。
4-1.受驗製劑之製備
稱量10mg之他氟前列素置於規格瓶中，添加乙醯檸檬酸三正丁酯5mL進行溶解後，使用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾滅菌，製備實施例3之製劑。
添加過濾前之實施例3之製劑1mL及乙醯檸檬酸三正丁酯4mL進行混合後，使用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾滅菌，製備實施例4之製劑。
又，使用孔徑0.20μm之過濾器對乙醯檸檬酸三正丁酯10mL進行過濾滅菌，製備緩釋基劑。
4-2.試驗方法
即將投予受驗製劑之前(Week 0)測量眼壓，設為初期眼壓。使用安裝有30G注射針之HAMILTON注射器，按正常眼壓犬每隻眼0.05mL分別單眼玻璃體內投予實施例3及4之緩釋劑(各自N=4)。又，於對側眼中藉由相同之方法單眼玻璃體內投予緩釋基劑(N=8)。投予前及投予後每日使用TonoVet(註冊商標)Tonometer，於無麻醉下測量眼壓直至投予後36週(9個月)為止。
4-3.試驗結果及考察
將平均眼壓降低幅度(對比初期眼壓)示於圖2。於平均眼壓降低幅度為負之情形時，例如-1mmHg之情形時，意指與初期眼壓相比眼壓降低1mmHg。
如圖2所示，實施例3之製劑顯示眼壓降低作用直至投予後36週(9個月)，實施例4之製劑顯示眼壓降低作用直至投予後24週(6個月)。
5.穩定性評估試驗
評估本發明之緩釋劑中之他氟前列素穩定性。
5-1.受驗製劑之製備
稱量5mg之他氟前列素置於容量瓶中，添加乙醯檸檬酸三正丁酯進行溶解後，將總量調整為5mL，製備實施例5之製劑。又，藉由相同之方法，使用苯甲酸苄酯或PEG400代替乙醯檸檬酸三正丁酯，分別製備比較例2及3之製劑。所製備之製劑於2mL玻璃小瓶中填充0.3mL，利用橡皮塞及鋁蓋封好。
5-2.穩定性評估試驗
利用UPLC對將受驗製劑以60℃或40℃ 20%RH保存4週時的製劑中之他氟前列素之含量進行測量，算出其殘存率(%)。
5-3.將試驗結果及考察試驗結果示於表4。
如表4所示，實施例5之製劑與比較例2及3之製劑相比，維持顯著較高之他氟前列素之殘存率，特別是以60℃保存4週時之殘存率較高。根據以上，可確認本實施態樣之緩釋劑將他氟前列素穩定化。

Claims (11)

  1. 一種緩釋劑，其含有他氟前列素(Tafluprost)與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
  2. 如請求項1所述之緩釋劑，其中，上述烷基之碳原子數為4。
  3. 如請求項1所述之緩釋劑，其中，上述檸檬酸三烷基酯為檸檬酸三正丁酯，上述乙醯檸檬酸三烷基酯為乙醯檸檬酸三正丁酯。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之緩釋劑，其含有0.001~30%(w/w)之上述他氟前列素。
  5. 如請求項4所述之緩釋劑，其含有0.1%(w/w)以上之上述檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯。
  6. 如請求項4所述之緩釋劑，其用於投予至眼局部。
  7. 如請求項6所述之緩釋劑，其用於玻璃體內投予、結膜下投予或前房內投予。
  8. 如請求項4所述之緩釋劑，其用於預防及/或治療青光眼或高眼壓症。
  9. 一種請求項1至8中任一項所述之緩釋劑之用途，其用於預防及/或治療眼病。
  10. 一種緩釋方法，其係他氟前列素之緩釋方法，其包括藉由使含有他氟前列素與檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之液狀組成物接觸水、磷酸緩衝液、體液或近似體液而形成儲存庫(depot)之步驟，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
  11. 一種將他氟前列素穩定化之方法，其係藉由使他氟前列素含於含有檸檬酸三烷基酯及/或乙醯檸檬酸三烷基酯之組成物中來將他氟前列素穩定化，且上述檸檬酸三烷基酯及上述乙醯檸檬酸三烷基酯所分別具有之烷基相同或不同，碳原子數為3~5。
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