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TW201815395A - 二去水半乳糖醇或其衍生物或類似物於治療小兒中樞神經系統惡性病之用途 - Google Patents

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TW201815395A
TW201815395A TW105134733A TW105134733A TW201815395A TW 201815395 A TW201815395 A TW 201815395A TW 105134733 A TW105134733 A TW 105134733A TW 105134733 A TW105134733 A TW 105134733A TW 201815395 A TW201815395 A TW 201815395A
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傑夫Ａ 巴察
丹尼斯Ｍ 布朗
安 史丹努
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德瑪製藥公司
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Abstract

二去水半乳糖醇之用途為對小兒患者中樞神經系統之惡性病，包括多形性膠質母細胞瘤(GBM)高度惡性膠質瘤、與髓母細胞瘤，提供新穎之醫療模式。二去水半乳糖醇之作用為DNA之烷基化劑，造成N7甲基化，並可誘發DNA中雙股斷裂。二去水半乳糖醇可以有效壓制癌幹細胞生長，且有活性對抗已對帝盟多(temozolomide)、順鉑(cisplatin)、與酪胺酸激酶抑制劑產生頑抗性之腫瘤；該藥物之作用與MGMT修復機轉各自獨立。二去水半乳糖醇可與其他抗腫瘤劑(例如，順鉑)共同使用，且可具有加成性或超加成性效應。

Description

二去水半乳糖醇或其衍生物或類似物於治療小兒中樞神經系統惡性病之用途 相關申請案之交叉文獻
上述標題之申請案主張J.A.Bacha等人之美國臨時申請案序號62/247,350，標題為「“Use of Dianhydrogalactitol or Derivatives or Analogs Thereof for Treatment of Pediatric Central Nervous System Malignancies」(申請日2015年10月28日)之權益，其揭示內容已以引用之方式完整併入本文中。
本發明係有關使用二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、或其衍生物或類似物於治療小兒中樞神經系統惡性病之組成物與方法，該惡性病包括髓母細胞瘤與高度惡性膠質瘤，包括多形性膠質母細胞瘤。
為折磨人類之許多威脅生命之疾病尋求及判別治癒法仍然在實驗中，且有時候為有意外收穫的過程。 雖然已經從基本科學研究中，在改善實際患者處理上達到許多進展，但在特別針對威脅生命的疾病，如癌症、炎症、感染、與其他病症上，在發現合理且成功的適用療法上仍然有很大挫折。自從國家衛生研究院(National Institutes of Health(NIH))美國國家癌症研究所(United States National Cancer Institute)(NCI)在1970年代早期開始「對癌症宣戰」以來，已產生許多種預防、診斷、治療及治癒癌症之策略及計畫並執行。其中一項最久遠且有爭議但最成功的計畫為針對對抗癌症之生物活性來合成及篩選小型化學實體(<1500MW)。此計畫組織在於改善從化學合成及生物篩選到臨床前研究的過程推展，並流暢化，以便合理地發展至人類臨床試驗，希望能發現許多種威脅生命之惡性腫瘤之治癒法。除了篩選天然產物及從原核生物、非脊椎動物、植物族群、與其他來自全世界來源之抽出物以外，由學界與業界來源之數千種化學化合物中合成及篩選出數百種化合物已成為且持續成為判別新穎之先導結構物作為有潛力之新穎且適用之醫藥之重大成就。除了其他計畫外，尚包括生物醫療法，其設計係利用疫苗、醫療性抗體、細胞素、淋巴激素、腫瘤血管發展(血管新生)之抑制劑或基因來刺激人類免疫系統，及利用改變癌細胞之基因組成之反義療法、與其他生物反應修飾劑。
由NCI、其他政府機構(包括國內與國外學術或工業研究與發展實驗室)支持的工作已產生大量生物、化學與臨床資訊。此外，已建立大型化學資料庫，及 已成功應用之高度特徵化之活體外與活體內生物篩選系統。然而，過去30年來花費數百億美元所支持之此等臨床前及臨床計畫中，僅判別或發現少數幾種化合物成功用於發展適用之醫療產品。儘管如此，仍需採用活體外與活體內生物系統及「決策樹(decision tree)」進一步確認動物試驗，以達到臨床試驗之認證。此等計畫、生物模式、臨床試驗方法、與此作業所發展出來之其他資訊仍然對任何新穎醫療劑之發現與發展很重要。
可惜已成功符合臨床前試驗及聯邦政府對臨床評估之法規要求之許多化合物在人類臨床試驗上仍未成功或令人失望。已在用於測定最大耐受劑量(MTD)及副作用型態之人類臨床第I期劑量遞升試驗中發現許多化合物具有麻煩的或特殊的副作用。有些例子中，在臨床前毒性試驗中未判別或預測到此等毒性或其毒性強度。在其他例子中，在活體外與活體內試驗認為對特定腫瘤型態、分子標靶或生物途徑具有潛在獨特活性之化療劑仍無法成功用於人類第II期臨床試驗，在此試驗特別檢視之特別癌症適應症/型態將接受政府批准(例如，U.S.FDA)，IRB核准之臨床試驗評估。此外，有些例子中，於隨機化第III期臨床試驗中評估之有潛力之新穎藥劑無法證實顯著之臨床效益；此等例子在在都造成極大挫敗與失望。最後，許多化合物已達到商業化，但其等最終臨床應用仍受到單方療法之不良藥效(反應率<25%)及麻煩的劑量限制副作用(第III與IV級)(例如，骨髓抑制性、神經毒性、心臟毒性、胃腸 毒性、或其他顯著副作用)的限制。
許多例子中，經過大量時間與金錢花費在發展及轉移研究化合物至人類臨床試驗且發生臨床失敗時，必需回到實驗室重新創造更佳的類似物、尋找不同結構但可能有相關作用機轉之藥劑、或嘗試其他修飾藥物之方法。有些例子中，已努力嘗試額外之第I或II期臨床試驗，試圖在選定之患者或癌症適應症上之副作用型態或醫療效應達到一些改善。其中許多例子中，其結果並無法達到足以顯著改善以供進一步臨床發展到產品註冊。即使商業化產品，其最終用途仍受到低於最佳效能之限制。
由於僅有極少數醫療劑核准用於癌症患者，且由於認知到癌症為許多病原學之疾病集成，接受醫療干預之患者反應與存活受到許多因子影響其治療成功或失敗而變得很複雜，此等因子包括疾病適應症、侵襲與轉移擴散之階段、患者性別、年齡、健康狀況、過去療法或其他疾病、可促進或延遲醫療效力之遺傳標記、與其他因子，在短期內治癒的機會很難捉摸。此外，由於診斷技術進步，如乳癌的乳房攝影及攝護腺癌的PSA檢驗，更多患者得以早期診斷。對於難治的癌症，患者的治療選項經常很快就達到無技可施的地步，以致急迫需要其他治療法。即使針對最有限的患者族群，任何其他治療機會都會很有價值。本發明著重於以本發明組成物與方法用於改善在低於最佳量投藥之化學化合物，包括經取代之己糖醇(如二去水半乳糖醇)之醫療效益。
多形性膠質母細胞瘤(GBM)為發生在人類之最常見且具攻擊性之惡性腦瘤。GBM涉及膠質細胞；佔所有功能性組織腦瘤病例之52%，且佔所有顱內腫瘤之20%。其在歐洲與北美的發生頻率估計為每100,000人有2至3例。
GBM儘管有各種不同治療方法，包括採用手術儘可能切除腫瘤的開顱手術，然後接著或同時進行放化療、使用貝伐珠單抗(bevacizumab)進行抗血管新生療法、伽瑪刀放射手術、及使用皮質類固醇之癥狀療法，但其預後極差。GBM之中位存活期僅14個月。
GBM之常見症狀包括痙攣、噁心、嘔吐、頭痛、與輕偏癱。然而，GBM之最普遍症狀為因為涉及腦顳葉或前額葉造成之漸進式記憶、人格、或神經缺陷。GBM所產生之症狀型態會隨腫瘤位置而定，比較不受其確實之病理學影響。腫瘤開始時會快速產生症狀，但有時候沒有症狀，直到其到達相當大的尺寸為止。
GBM的病因大多未知。在不明原因下，GBM好發於男性。大多數膠質母細胞瘤係偶爾發生，沒有任何顯著遺傳傾向。在GBM與數種已知致癌風險因子(包括膳食、吸煙、及曝露到電磁場)之間均未發現任何關聯性。曾有些建議指向病毒性病因，可能為SV40或巨細胞病毒。在曝露到游離輻射與GBM之間亦可能有一些相關性。此外，已有人提出聚氯乙烯曝露與GBM之間之相關性；亦已認為工作場所曝露到鉛為可能的肇因。腦腫瘤之發生與瘧 疾有關，此表示瘧疾帶原者瘧蚊可能傳播GBM的病毒或其他致病原。
GBM亦相當常見於50歲以上的人、高加索種人或亞洲人、及已發展出低級星狀細胞瘤且可能發展成更高級腫瘤的患者。此外，患有以下一種遺傳病變的患者亦與GBM發生率提高有關：神經纖維瘤、結節性硬化症、逢希伯-林道症候群(Von Hippel-Lindau disease)、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、或透克氏症候群(Turcot syndrome)。
GBM腫瘤之典型特徵在於出現被退行性變化的細胞包圍的小面積壞死組織。此等特徵連同增生的血管的存在，將此等惡性病與沒有此等特徵的第3級星狀細胞瘤區分。
膠質母細胞瘤有四種亞型。在所謂「典型」亞型中，有極大比例(97%)腫瘤帶有表皮生長因子受體(EGFR)基因的額外複本，且大多數此等腫瘤具有高於正常的EGFR表現，而基因TP53(係一種腫瘤抑制基因，其具有許多種抗癌活性，且經常在膠質母細胞瘤中突變)則很少在此亞型中出現突變。反之，原神經亞型經常在TP53與PDGFRA(其係編碼α-型血小板衍生之生長因子受體之基因)，及在IDH1(其係編碼異檸檬酸脫氫酶-1之基因)中具有高變化率。間質亞型之特徵在於高突變率或NF1(其係編碼1型神經纖維瘤蛋白(Neurofibromin type 1)之基因)中之變化，很少在EGFR基因中變化，且EGFR之表現低於其 他亞型。
GBM通常形成於大腦白質，生長快速，且在出現症狀之前會變成極大。在低級星狀細胞瘤或退行性變化的星狀細胞瘤變性之後，不到10%之GBM會較慢形成；此等腫瘤稱為二級GBM，且相當好發於較年輕患者。腫瘤可能延伸進入腦膜或腦室壁，造成腦脊髓液(CSF)中異常高的蛋白質含量(>100mg/dL)，及有時候腦脊液細胞增多10至100個細胞，主要為淋巴細胞。CSF中的惡性細胞很少擴散到脊柱或造成腦膜膠質瘤病；然而，GBM越過中樞神經系統之轉移極為罕見。約50%之GBM腫瘤佔據超過半球的一葉或在兩側。這種腫瘤通常起源於大腦，很少通過胼胝體出現典型的滲透產生雙側(「蝴蝶型」)膠質瘤。腫瘤可隨出血量或存在的壞死或腫瘤年齡而有不同外觀。GBM腫瘤之CT掃描通常可以出示不均勻的實體，具有低密集度的中心及被水腫包圍加強顯影的不同環。來自腫瘤及周圍水腫的實體影響可能壓縮腦室，造成水腦症。
已在膠質母細胞瘤中發現具有幹細胞樣性質之癌細胞。此點可能成為其阻抗傳統治療法及高復發率的原因。
GBM經常在MRI上出現典型特徵，但此等特徵並非專屬GBM特有，亦可能由其他病症引起。明確言之，當採用MRI檢視時，GBM經常出現環形加強顯影病灶。然而，其他病灶如膿瘡、由中樞神經系統以外所產生惡性病之轉移、腫瘤樣多發性硬化症、或其他病症亦可能 具有類似影像。在CT或MRI上對疑似GBM的確定診斷需要立體定位活組織檢查或顱骨切開術切除腫瘤，及以病理學證實。由於依據腫瘤之主要惡性部份分級，活組織檢查或部份切除腫瘤可能低估腫瘤等級。採用灌流式MRI之腫瘤血流顯影及採用MR質譜儀測量腫瘤代謝物濃度，均可能增加標準MRI的價值，但病理學仍是診斷GBM的黃金標準。
基於以下幾個因子，GBM極難治療：(1)腫瘤細胞非常抗拒傳統療法；(2)腦部很容易被傳統療法傷害；(3)腦部的自我修復能力極有限；及(4)許多醫療藥物無法通過血腦障壁而作用在腫瘤。癥狀療法(包括使用皮質類固醇與抗痙攣劑)著重於減輕症狀及改善患者的神經功能。然而，此等癥狀療法不會減緩腫瘤進展，且當苯妥英(phenytoin)投藥法與放療法同步進行時，可能產生顯著副作用，包括多形性紅斑與史蒂芬-強森症候群(Steven-Johnson syndrome)。
通常進行緩和療法來改善生命品質並達成較長存活期。緩和療法可包括手術、放療、與化療。最大無腫瘤切緣的最大可行切除法通常伴隨體外放射與化療法一起進行。全部切除腫瘤的預後較佳。
手術為治療膠質母細胞瘤的第一步驟。GBM腫瘤平均包含1011個細胞，手術後平均降至109個細胞(減少99%)。採用手術取得切片進行病理診斷、移除大片實體壓迫腦部的症狀、在對放療及化療發生二次抗性之前先移 除疾病、及延長存活。腫瘤移除程度越大，結果越佳。移除98%或更多腫瘤已與比移除98%以下之腫瘤具有顯著更長及更健康存活期有關。若由稱為5-胺基乙醯丙酸的螢光染劑引導手術時，可以大幅提高幾近完全初次移除腫瘤的機會。在診斷時，GBM細胞廣泛滲入通過腦部，所以儘管「全切除」所有可見腫瘤，大多數的GBM患者後來都會在接近原始位點或在腦內較遠的「衛星病灶」處發展出復發腫瘤。手術後可採取其他手段，包括放射線，以壓制及減緩疾病復發。
手術後，放療法成為罹患膠質母細胞瘤的人的中心治療法。在1970年代早期進行的關鍵臨床試驗出示，在隨機分配至放療法或非放療法的303位GBM患者中，彼等接受放射線者的中位存活期超過沒有接受者的一倍。後來的臨床研究試圖建立在手術後進行放療的主軸。平均而言，手術後的放療可以使腫瘤縮小至107個細胞。當與更精確且針對標靶的三維立體順形放療比較時，全腦放療法並未改善其結果。已發現總放射劑量60-65Gy為最佳治療劑量。
在GBM中除了放療法外再採用化療法時，比起單獨採用放療法時，僅在存活產生有限的改善。在治療其他惡性病時，在放療法上增加化療法時，已在存活產生實質改善，此點尚未在GBM病例中證實。有一種已與放療法產生相關結果之藥物為帝盟多(temozolomide)(TMZ)。TMZ加上放射線已成為目前大多數GBM病例的標 準。TMZ似乎藉由腫瘤細胞對放射線的敏化而作用。
然而，TMZ經常因為O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉化酶(MGMT)酵素之催化活性造成DNA分子之鳥嘌呤的O6損傷的修復所造成藥物抗性而失效。除了MGMT外，缺陷或受抑制之DNA錯配修復(MMR)系統亦造成TMZ抗性。由MGMT活性之結果所造成對TMZ之化療抗性經常與接受TMZ治療之患者之結果不佳有關，且TMZ或貝伐珠單抗均失效的患者即使有任何治療機會，也將沒有太多的選項。
此外，癌幹細胞(CSC)為阻抗療法的腫瘤次族群且會造成復發。
另一種醫療法涉及使用單株抗體貝伐珠單抗，其係抑制血管內皮生長因子A(VEGF-A)之人源化單株抗體，因此其作用為血管新生抑制劑。雖然，貝伐珠單抗可阻滯疾病進展，但第一線使用貝伐珠單抗無法改善新診斷出GBM之患者之整體存活(M.R.Gilbert等人，“A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma,”New Engl.J.Med.370：699-708(2014))。此外，不同於有些其他可使用貝伐珠單抗加強化療法之惡性病，在GBM中，在貝伐珠單抗上增加化療並無法改善單獨使用貝伐珠單抗時之結果。貝伐珠單抗降低腦水腫及後續的症狀，且由此藥物得到之效益歸因於其對抗水腫之作用，而非任何對抗腫瘤本身之作用。有些出現腦水腫之患者並未真正具有任何活性腫瘤殘留，而是因先前放療之後 續效應所發展出之水腫。這類型的水腫很難與因腫瘤造成之水腫區分，二者可能同時並存。二者均對貝伐珠單抗有反應。然而，帝盟多與貝伐珠單抗二者均失效之患者即使有任何治療機會，也將沒有太多的選項。
另一種已提出的方法為基因轉移。雖然基因轉移療法有殺死癌細胞同時留下未受傷害的健康細胞的潛力，但此方法在其他疾病中仍遭遇到許多困難，包括誘發其他惡性病型態及干擾免疫系統功能的可能性。
亦已提出GBM之其他治療法，包括使用蛋白質療法，包括可溶性CD95-Fc融合蛋白質APG101、使用腫瘤疫苗之免疫療法、交流電場、及代謝療法。此等治療法的價值仍待論斷。
在GBM中，從診斷開始，在沒有任何治療下的中位存活期為3個月，但在治療下通常可存活1-2年。年齡上升(>60歲)帶來更差的預後風險。通常因為腦水腫或顱內壓力升高而造成死亡。
良好的初始科氏體能狀態(Karnofsky Performance Status)(KPS)及O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉化酶(MGMT)基因之啟動子之甲基化與較長存活期有關。可在膠質母細胞瘤進行DNA試驗，來決定MGMT基因之啟動子是否甲基化。即使50歲以下且KPS(科氏體能狀態)等於或大於90%的患者，其5年存活率仍僅有14%。
髓母細胞瘤(MB)為最常見的惡性小兒腦腫瘤，佔所有兒童顱內腫瘤的15-30%。高度惡性膠質瘤(HGG) 在兒童中比在成人中更罕見，僅佔兒童腦腫瘤的5%-10%。雖然各種學科治療法已顯著改善兒童的5年存活率，但MB與HGG復發之預後仍然不佳，中位整體存活<1年。帝盟多(TMZ)常用於治療小兒HGG；然而，缺乏臨床證據，且已有報告指出，由於高度表現修復蛋白質O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉化酶(MGMT)(其與TMZ抗性具相關性)，結果並不佳。p53之狀態亦對預後及MB(特定言之音蝟因子(Sonic Hedgehog)(SHH)型及第3亞型)之治療選項具有重要性。此等群組中之p53突變，且尤指在復發SHH中，係與治療抗性及不佳的預後具有相關性。MB之標準照護法包括放射及化療劑組合(順鉑、長春新鹼、環磷醯胺、與洛莫司汀(lomustine))，在100%患者中具有嚴重副作用，且存活者在發展中之腦部承受嚴重之長期副作用。
因此，多形性膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤需要改良之療法，其為存活患者(尤指小兒患者)提供降低副作用及功能損傷之改善存活期。參見K.Hu等人，VAL-083,a N7 Alkylating Agent,Provides a New Potential Treatment for Glioblastoma Multiforme Because It Bypasses Temozolomide Resistance,”AACR(2012)。然而，其中並未提及針對小兒膠質母細胞瘤或小兒髓母細胞瘤之治療，且仍有其他考量，包括醫藥之耐受性及不成熟之免疫系統反應，其等必需於小兒患者中解決。
特別需要一種可以通過血腦障壁(BBB)之醫療方法，其可壓制癌幹細胞(CSC)生長與分裂，其可避免被 O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉化酶(MGMT)滅活。亦特別需要一種醫療方法，其可為罹患此等惡性病患者產生提高之反應率及改善之生活品質。亦特別需要一種可有效針對已證實對帝盟多與貝伐珠單抗中一者或兩者失效之患者之醫療方法。亦特別需要改良小兒患者之惡性病，如高度惡性膠質瘤(包括多形性膠質母細胞瘤)、與髓母細胞瘤之治療法。
使用經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、或二去水半乳糖醇或二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物)治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)可為此等惡性病提供改善之療法，其可提高存活性，且實質上沒有副作用。一般而言，適用於根據本發明之方法與組成物之經取代之己糖醇包括半乳糖醇類、經取代之半乳糖醇類、衛矛醇類(dulcitol)、與經取代之衛矛醇類。通常該經取代之己糖醇衍生物係選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物。特別佳之經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇(DAG)。經取代之己糖醇衍生物可與用於此等惡性病之其他醫療方式共同使用。二去水半乳糖醇特別適合用於治療此等惡性病，因為其可通過血腦障壁，因為其可壓制癌幹細胞(CSC)生長，且因為其可阻抗藥物被O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)滅活。該經 取代之己糖醇衍生物為罹患此等疾病之小兒患者提高反應率及改善生活品質。
二去水半乳糖醇為靶向鳥嘌呤之N7，造成相反DNA股的兩個鳥嘌呤之間之股間交聯之新穎烷基化劑。
特定言之，二去水半乳糖醇已出示在抑制多形性膠質母細胞瘤(GBM)細胞生長上具有實質效力。在GBM病例中，DAG已證實在壓制GBM細胞生長上比目前GBM之化療選擇使用之帝盟多(TMZ)更有效。如下文所詳述，DAG可有效通過血腦障壁，並可有效壓制癌幹細胞(CSC)生長。DAG之作用與MGMT修復機轉各自獨立。DAG活性亦出示與MMR修復系統各自獨立。DAG亦已出示治療髓母細胞瘤細胞株之效力，如下文中進一步詳細說明。DAG對p53狀態之依賴性低於治療髓母細胞瘤所使用之其他烷基化劑。
因此，根據本發明之包括二去水半乳糖醇或其衍生物或類似物之組成物與方法已證實可有效治療小兒中樞神經系統惡性病，包括膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤。如下文所詳述，二去水半乳糖醇可用於治療此等惡性病，其可呈單一製劑或與其他製劑組合，如(但不限於)帝盟多，其可同時投藥或依序投藥。二去水半乳糖醇之作用與MGMT各自獨立，其作用亦與MMR錯配修復各自獨立且可克服與正常p53活性缺陷有關之順鉑抗性。
根據本發明之特定醫療組合包括二去水半乳 糖醇與帝盟多；二去水半乳糖醇與類Polo激酶之抑制劑；二去水半乳糖醇與降低YB-1之活性或表現之製劑；二去水半乳糖醇與Akt之抑制劑；二去水半乳糖醇與RSK之抑制劑；二去水半乳糖醇與PARP抑制劑奥拉帕尼(olaparib)；二去水半乳糖醇與順鉑或奧沙利鉑(oxaliplatin)；及二去水半乳糖醇與拓樸異構酶II抑制劑依託泊苷(etoposide)。當二去水半乳糖醇與帝盟多兩種製劑依序投藥時，具有增效性，通常係投藥帝盟多3天，接著投藥二去水半乳糖醇3天，但當同時投藥時則沒有增效性。對於其他替代選項，該等製劑可同時或依序投藥。其他醫療組合說明於下文中。
如下文進一步詳細說明，小兒患者之多形性膠質母細胞瘤(GBM)之治療包括且特定針對治療此等患者之高度惡性膠質瘤(HGG)。此點適用於計畫治療小兒患者GBM之根據本發明之方法與組成物；此等方法與組成物特別適用於治療此等患者之HGG。本發明之方法與組成物之一態樣為壓制癌幹細胞(CSC)增生。
因此，本發明一態樣為一種改善用於治療小兒患者中樞神經系統惡性病之經取代之己糖醇衍生物的投藥效力及/或降低副作用之方法，其包括下列步驟：(1)判別與該用於治療小兒患者中樞神經系統惡性病之經取代之己糖醇衍生物之投藥效力及/或發生副作用有關之至少一種因子或參數；及(2)調節該因子或參數，以便改善用於治療小兒患者 中樞神經系統惡性病之經取代之己糖醇衍生物的投藥效力及/或降低副作用。
通常，該中樞神經系統惡性病係選自由髓母細胞瘤與高度惡性膠質瘤所成群組。
通常該因子或參數係選自下列各物所成群組：(1)劑量調節；(2)投藥途徑；(3)投藥排程；(4)疾病階段選擇；(5)患者選擇；(6)患者/疾病表型；(7)患者/疾病基因型(8)治療前/後之準備；(9)毒性處理；(10)藥物動力學/藥效學追蹤；(11)藥物組合；(12)化療增敏化；(13)化療增效化；(14)治療後患者處理；(15)替代性醫學/醫療性支持；(16)原料藥產品之改良；(17)稀釋劑系統；(18)溶劑系統； (19)賦形劑；(20)劑型；(21)劑量套組及包裝；(22)藥物傳送系統；(23)藥物接合物型；(24)化合物類似物；(25)前藥；(26)多重藥物系統；(27)生物醫療劑加強法；(28)生物醫療劑抗性調控法；(29)加強放射療法；(30)新穎作用機轉；(31)選擇性標靶細胞群體醫療法；(32)併用游離輻射；(33)併用加強其活性之製劑；(34)併用反制骨髓抑制性作用之製劑；及(35)使用提高該經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑。
如上文所詳述，通常該經取代之己糖醇衍生物係選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物。較佳係該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
本方法之一替代選項中，投藥至少兩種抗腫 瘤醫療劑。該等至少兩種抗腫瘤劑可同時或實質上同時投藥，如含在單一醫藥組成物中。另一替代選項中，該等至少兩種抗腫瘤劑可依序投藥。該等至少兩種抗腫瘤醫療劑之有些可能選項包括：二去水半乳糖醇與帝盟多；二去水半乳糖醇與類Polo激酶之抑制劑；二去水半乳糖醇與降低YB-1之活性或表現之製劑；二去水半乳糖醇與Akt之抑制劑；二去水半乳糖醇與RSK之抑制劑；二去水半乳糖醇與PARP之抑制劑；及二去水半乳糖醇與反制PTEN功能缺失之製劑。
本發明另一態樣為一種組成物，其在使用經取代之己糖醇衍生物治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，在低於最佳投藥療法中改善效力與/或降低副作用，其包含選自下列各物所成群組之選項：(i)醫療有效量之經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物，具有提高之醫療效力或降低之副作用；(ii)一種組成物，其包含：(a)醫療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾之經取代之己糖醇衍生物、經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥； 及(b)至少一種其他醫療劑、接受化療增敏化之醫療劑、接受化療增效化之醫療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統、藥物傳送系統、或反制骨髓抑制性作用之製劑、或提高該經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑，其中該組成物於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(iii)已納入劑型中之醫療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該納入劑型中之經取代之己糖醇衍生物、經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(iv)已納入劑量套組中並包裝之醫療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該已納入劑量套組中並包裝之經取代之己糖醇衍生物、經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患 者中樞神經系統惡性病時，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(v)已經過原料藥產品改良之醫療有效量之經取代之己糖醇衍生物、經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該已經過原料藥產品改良之經取代之己糖醇衍生物、經修飾之經取代之己糖醇衍生物、或該經取代之己糖醇衍生物或經修飾之經取代之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，相較於未經修飾之經取代之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用。
通常，該中樞神經系統惡性病係選自由髓母細胞瘤與高度惡性膠質瘤所成群組。
如上文所詳述，通常該未經修飾之經取代之己糖醇衍生物係選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物。較佳係該未經修飾之經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
本發明另一態樣為一種治療小兒患者中樞神經系統惡性病之方法，其包括對罹患惡性病之患者投藥醫療有效量之經取代之己糖醇衍生物之步驟。如上文所詳述，該經取代之己糖醇衍生物係選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二 去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物。較佳係該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
通常，當該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇時，二去水半乳糖醇之醫療有效量為約1mg/m2至約40mg/m2之劑量。較佳係該二去水半乳糖醇之醫療有效量為約5mg/m2至約25mg/m2之劑量。其他劑量說明如下。
通常該經取代之己糖醇衍生物，如二去水半乳糖醇，係採用選自經靜脈內與口服所成群組之途徑投藥。其他可能之投藥途徑說明於下文。
該方法可進一步包括投藥醫療有效劑量之游離輻射之步驟。該方法可進一步包括投藥醫療有效劑量之帝盟多、貝伐珠單抗、或皮質類固醇之步驟。
該方法可進一步包括投藥醫療有效量之如下述酪胺酸激酶抑制劑。
該方法可進一步包括投藥醫療有效量之如下述表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。EGFR抑制劑可影響野生型結合位點或突變之結合位點，包括如下述變體III。
將可參考說明書、附隨之申請專利範圍、與圖式更佳了解下列本發明，其中：第1圖為出示多形性膠質母細胞瘤(GBM)模式與其對二去水半乳糖醇(VAL-083)之反應之綜合列表。
第2圖出示三種細胞株：SF188、U251、與T98G之帝盟多(TMZ)抗性與MGMT狀態。SF188為小兒高度惡性膠質瘤細胞株。第2圖中，使用蛋白質肌動蛋白作為對照組。出示西方墨點圖。
第3圖出示SF188(上圖)、U251(中圖)、與T98G(下圖)使用0.1、1、2.5、5、10、25、50、與100μM帝盟多(TMZ)與二去水半乳糖醇(VAL)之存活結果。每種細胞株出示兩種試驗。
第4圖出示二去水半乳糖醇在5μM，對SF188之群落形成分析法中提供超過95%壓制性。
第5圖出示二去水半乳糖醇(VAL)特別在次代細胞球體形成中抑制SF188生長之效力高於帝盟多(TMZ)。二去水半乳糖醇係使用5μM，及帝盟多係使用10μM。
第6圖出示二去水半乳糖醇(VAL083)對於BT74癌幹細胞之初代神經細胞球體與次代神經細胞球體，完全抑制神經細胞球體形成。二去水半乳糖醇係使用5μM。
第7圖出示二去水半乳糖醇(VAL083)對於SF188與DAOY細胞株(DAOY為髓母細胞瘤細胞株)抑制初代神經細胞球體形成時，比帝盟多(TMZ)更有效。二去水半乳糖醇係使用5μM，及帝盟多係使用10μM。
第8圖出示二去水半乳糖醇在5μM，對DAOY髓母細胞瘤細胞之群落形成提供100%壓制性，及對SF188 膠質母細胞瘤細胞之群落形成提供>80%壓制性。
第9圖出示計算多形性膠質母細胞瘤細胞(GBM4)(包括對照組與二去水半乳糖醇處理組(VAL))細胞球體數之方法。
第10圖出示10μM二去水半乳糖醇(VAL)對第一代與第二代GBM4(患者衍生之成人GBM癌幹細胞)細胞之抑制性。
第11圖出示以10μM二去水半乳糖醇(VAL)處理GBM4與GBM8(患者衍生之成人GBM癌幹細胞)細胞1週時，對細胞球體之抑制性。
第12圖出示二去水半乳糖醇對人類神經幹細胞(hNSC)之控制效應。圖中出示各種不同濃度之二去水半乳糖醇(VAL083)(0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM、25μM、50μM、與100μM)於單層hNSC處理72小時之效應。
第13圖為出示各種不同濃度之二去水半乳糖醇(VAL083)(0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM、25μM、50μM、與100μM)於單層aBT001(來自患者之成人GBM細胞)處理72小時之效力之圖式。
第14圖為出示另一項實驗中，各種不同濃度之二去水半乳糖醇(VAL083)(0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM、25μM、50μM、與100μM)於單層hNSC處理72小時之效力之圖式。
第15圖為出示經過各種不同濃度之二去水 半乳糖醇與帝盟多處理之U251、T98G、與SF188細胞株之一般劑量效應曲線與S型劑量效應曲線之一系列圖示。
第16圖為出示由第15圖之S型劑量效應曲線計算之IC50之列表。
第17圖為出示二去水半乳糖醇(VAL-083)與帝盟多(TMZ)之依序投藥組合處理對小兒高度惡性膠質瘤細胞株SF188之效力之圖式；使用TMZ處理3天，然後清洗，再使用二去水半乳糖醇處理3天。該組合完全抑制神經細胞球體形成。
第18圖為出示二去水半乳糖醇靶向鳥嘌呤之N7之預期作用機轉之圖式，其導致相反DNA股的兩個鳥嘌呤之股間交聯。
第19圖為出示帝盟多與二去水半乳糖醇(VAL)之同時投藥組合處理SF188細胞之效力之圖式。相較於單獨使用二去水半乳糖醇(VAL)時，該同時處理組合不提高效力。
第20圖為出示帝盟多與二去水半乳糖醇(VAL)之同時投藥組合處理SF188細胞時對降低群落形成之效力之圖式。
第21圖為出示去水半乳糖醇(VAL-083)與帝盟多(TMZ)之依序投藥組合處理對小兒高度惡性膠質瘤細胞株SF188之效力之圖式；使用TMZ處理3天，然後清洗，再使用二去水半乳糖醇處理3天；二去水半乳糖醇使用兩種濃度：10μM與25μM。
第22圖為出示癌幹細胞存活造成惡性病復發之機轉之圖解。
第23圖為出示二去水半乳糖醇(VAL)與帝盟多(TMZ)之組合對第一繼代與第二繼代SF188細胞之效力之圖式。
第24圖為出示BT74癌幹細胞未對帝盟多出示顯著敏感性之圖式。
第25圖為出示二去水半乳糖醇(VAL083)對初代新鮮單離之aBT001 GBM培養物之效力之圖式。
第26圖為出示二去水半乳糖醇可活性對抗表現YB-1之腫瘤之圖式，因為此DNA修復酵素無法修復經過二去水半乳糖醇處理所產生之N7-加合物。
第27圖為出示於成人膠質母細胞瘤中抑制YB-1，可提高對帝盟多之敏感性之圖式。
第28圖出示在帝盟多之存在下時，YB-1留在核內；帝盟多係使用10μM；左圖為對照組；右圖為帝盟多處理組；放大倍數為200×。
第29圖為出示帝盟多與二去水半乳糖醇之同時投藥處理於SF188細胞中減少神經細胞球體形成之效力之圖式；帝盟多係使用10μM；二去水半乳糖醇係使用5μM。
第30圖為出示於MGMT-陽性成人膠質母細胞瘤細胞中抑制YB-1及其與MGMT途徑交互作用之圖式。
第31圖為出示二去水半乳糖醇與帝盟多之 組合使SF188細胞株減少神經細胞球體形成之效力高於單獨使用二去水半乳糖醇時之效力之圖式；二去水半乳糖醇係使用5μM，及帝盟多係使用10μM。
第32圖出示U251與SF188細胞對於p-RSK、PLK1、P-YB-1、與肌動蛋白(作為對照組)之西方墨點圖。膠質母細胞瘤細胞係經過5μM二去水半乳糖醇、PBS處理、或未處理72h，收集，及進行西方墨點分析。
第33圖係出示對於SF188與U251細胞株在投藥Polo激酶抑制劑BI6727之前，二去水半乳糖醇之前處理效應。使用5μM二去水半乳糖醇處理72小時後，接種細胞至96-孔盤中，使用一系列範圍之BI6727處理72小時，並使用未處理對照組。
第34圖為出示二去水半乳糖醇對髓母細胞瘤細胞株DAOY、ONS76、UW228、與UW426之生長之抑制性之圖式。接種髓母細胞瘤細胞株至96-孔盤中，使用逐漸提高濃度之二去水半乳糖醇處理72小時。
第35圖為出示在髓母細胞瘤細胞株DAOY、ONS76、UW228、與UW426中，在投藥Polo激酶抑制劑BI6727之前，先投藥二去水半乳糖醇之前處理效應之圖式。使用5μM二去水半乳糖醇處理72小時後，接種細胞至96-孔盤中，使用一系列範圍之BI6727處理72小時，並採用未處理對照組。
第36圖為出示實例3之二去水半乳糖醇於卵巢腫瘤細胞組中之劑量-效應曲線之圖式，其相關性證實 二去水半乳糖醇抗腫瘤活性與MMR各自獨立及與p53各自獨立。
第37圖為出示實例3中二去水半乳糖醇於人類卵巢腫瘤組中之IC50之列表，其相關性證實二去水半乳糖醇抗腫瘤活性與MMR各自獨立及與p53各自獨立。A2780具有野生型p53且係MMR-無缺陷。2780CP-16具有突變之p53且係MMR-缺陷(缺少MLH1蛋白質)。OVCAR10具有突變之p53且係MMR-無缺陷。HEY具有突變之p53且係MMR-無缺陷。OVCA-433具有突變之p53且係MMR-無缺陷。
第38圖為出示實例3中二去水半乳糖醇相對於順鉑及奧沙利鉑之活性(以IC50表示)以長條圖表示之圖式，其相關性證實二去水半乳糖醇抗腫瘤活性與MMR各自獨立及與p53各自獨立。
第39圖為出示相對於A2780之抗性因子之圖式，並在HEY模式中出示二去水半乳糖醇可有效迴避順鉑抗性，而在2780CP-16、OVCAR-10、與OVCA-433細胞株中之程度稍差。
第40圖為出示實例4中，當二去水半乳糖醇與奥拉帕尼(olaparib)投藥給A2780卵巢癌細胞株時之增效活性之圖式。
第41圖為出示實例5中二去水半乳糖醇與順鉑及奧沙利鉑於NSCLC細胞株H460(野生型p53與野生型EGFR)中之增效性之圖式。
第42圖為出示實例5中二去水半乳糖醇與順鉑及奧沙利鉑在NSCLC細胞株A549(野生型p53與野生型EGFR)之增效性之圖式。
第43圖為出示實例5中二去水半乳糖醇與順鉑及奧沙利鉑在NSCLC H1975(突變之p53與具有T790M突變之突變EGFR)之增效性之圖式。
二去水半乳糖醇(DAG)化合物在抑制多形性膠質母細胞瘤(GBM)細胞的生長已出示具有實質效力。以GBM為例，DAG已在壓制GBM細胞的生長證實比目前選擇用於治療GBM之化療劑帝盟多(TMZ)更有效。如下文所詳述，DAG可以有效通過血腦障壁並有效壓制癌幹細胞(CSC)生長。DAG之作用與MGMT修復機轉各自獨立。DAG活性亦似乎與MMR修復系統各自獨立。DAG亦出示治療髓母細胞瘤細胞株之效力，如下文進一步詳細說明。DAG與p53狀態之相關性低於與治療髓母細胞瘤常用之其他烷基化劑之相關性。
因此，根據本發明之包括二去水半乳糖醇或其衍生物或類似物之組成物與方法已證實可有效治療小兒中樞神經系統惡性病，包括膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤。如下文詳細說明，二去水半乳糖醇可呈單一製劑或與其他製劑組合(如，但不限於帝盟多)，可同時或依序投藥，用於治療此等惡性病。二去水半乳糖醇之作用與MGMT各自獨立，亦與MMR錯配修復之作用各自獨立，並可克服與 正常p53活性缺陷有關之順鉑抗性。
適合投藥二去水半乳糖醇與其衍生物或類似物供治療小兒中樞神經系統惡性病之組成物亦說明於下文中。該組成物可包括例如其他醫療劑、前藥、接合物、藥物傳送系統、反制骨髓抑制性之製劑、或提高經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑。
二去水半乳糖醇(DAG)之結構示於下式(I)。
如下文所詳述，其他經取代之己糖醇亦可用於根據本發明之方法與組成物。一般而言，該適用於根據本發明之方法與組成物之經取代之己糖醇包括半乳糖醇類、經取代之半乳糖醇類、衛矛醇類、與經取代之衛矛醇類，包括二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、二溴衛矛醇、與其衍生物及類似物。通常該經取代之己糖醇衍生物係選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物。較佳係該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
此等半乳糖醇類、經取代之半乳糖醇類、衛 矛醇類、與經取代之衛矛醇類係烷基化劑或烷基化劑之前藥，如下文進一步討論。
本發明範圍內亦為二去水半乳糖醇之衍生物，其係例如二去水半乳糖醇之兩個羥基之一個或兩個氫被低碳數烷基置換、附接兩個環氧化物環之一個或多個氫被低碳數烷基置換、或存在於二去水半乳糖醇中且附接在帶有羥基之相同碳之甲基被C2-C6低碳數烷基置換或經例如鹵基取代，其係甲基上之氫原子被例如鹵基置換。本文所採用術語「鹵基」在沒有進一步限制下係指氟、氯、溴或碘中之一。本文所採用術語「低碳數烷基」在沒有進一步限制下係指C1-C6基團及包括甲基。術語「低碳數烷基」可進一步限制為如「C2-C6低碳數烷基」，其中不包括甲基。術語「低碳數烷基」除非另有進一步限制，否則係指直鏈與分支之烷基。此等基團可視需要經進一步取代，如下文所說明。
二乙醯基二去水半乳糖醇之結構示於下式(II)。
本發明範圍內亦為二乙醯基二去水半乳糖醇 之衍生物，其係例如，其中作為乙醯基部份基團中一部份之一個或兩個甲基被C2-C6低碳數烷基置換、附接環氧化物環之一個或兩個氫被低碳數烷基置換、或附接在帶有乙醯基之相同碳之甲基被低碳數烷基置換或經例如鹵基取代，其係例如，一個氫被例如鹵基置換。
二溴衛矛醇之結構示於下式(III)。二溴衛矛醇可由衛矛醇與氫溴酸在昇溫反應後，使二溴衛矛醇結晶而製造。有些二溴衛矛醇之性質說明於N.E.Mischler等人“Dibromoducitol,”Cancer Treat.Rev.6：191-204(1979)。特定言之，二溴衛矛醇係呈α,ω-二溴化己糖醇，二溴衛矛醇與類似藥物，如：二溴甘露糖醇及甘露糖醇馬利蘭(mannitol myleran)有許多共通生化與生物性質。二溴衛矛醇於活體內活化形成二環氧二去水半乳糖醇，且二去水半乳糖醇可代表藥物之主要活性型；此意指二溴半乳糖醇具有許多前藥性質。經口服途徑之二溴衛矛醇之吸收快速且相當完全。已知二溴衛矛醇對黑色素瘤、乳房淋巴瘤(包括霍奇金氏(Hodgkins)與非霍奇金氏)、結腸直腸癌、急性淋巴母細胞性白血病具有活性，且已出示可降低中樞神經系統白血病、非小細胞肺癌症、子宮頸癌、膀胱癌、與轉移性血管周皮細胞瘤之發生。
本發明範圍內亦包括二溴衛矛醇之衍生物，其係例如羥基之一個或多個氫被低碳數烷基置換、或一個或兩個溴基團被另一個鹵基(如氯、氟、或碘)置換。
一般而言，如彼等作為二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物之結構之一部份的飽和碳原子之視需要之取代基可使用下列取代基：C6-C10芳基、包含選自N、O、與S之1-4個雜原子之雜芳基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、環烷基、F、胺基(NR1R2)、硝基、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O2)NR1R2、與-CONR1R2，其可進而視需要經取代。可能之視需要選用之取代基進一步說明於下文中。
上文所說明屬於本發明範圍內之視需要之取代基不會實質影響衍生物之活性或衍生物之安定性，尤其指衍生物於水溶液中之安定性。
可用為視需要之取代基之許多常用基團之定義說明於下文；然而，只要能符合該視需要之取代基之化學與藥理學要求，此等定義下所漏失之任何基團即不應視為不可使用作為視需要之取代基之基團。
本文所採用術語「烷基」係指1至12個碳原子之視需要經取代之不分支、分支、或環狀飽和烴基殘基、或其組合；烷基殘基當未經取代時，僅包含C及H。通常該不分支或分支之飽和烴基殘基為1至6個碳原子，本文中稱為「低碳數烷基」。當烷基殘基為環狀且包括環 時，咸了解該烴基殘基包括至少三個碳原子，其係形成環之最少數量。烷基實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、與1-辛基。本文所採用術語「烯基」係指具有一個或多個碳-碳雙鍵之不分支、分支或環狀烴基殘基。本文所採用術語「炔基」係指具有一個或多個碳-碳參鍵之不分支、分支、或環狀烴基殘基；該殘基亦可包括一個或多個雙鍵。當採用「烯基」或「炔基」時，所出現之多重雙鍵不可產生芳香環。本文所採用術語「羥基烷基」、「羥基烯基」、與「羥基炔基」分別指包括一個或多個羥基作為取代基之烷基、烯基、或炔基；如下文所詳述，視需要包括其他取代基。本文所採用術語「芳基」係指具有習知芳香系特性之單環系或稠合雙環系；其實例包括苯基及萘基，其等可視需要經取代。本文所採用術語「羥基芳基」係指包括一個或多個羥基作為取代基之芳基；如下文進一步詳述，可視需要包括其他取代基。本文所採用術語「雜芳基」係指具有習知芳香系特性且包括選自O、S、與N之一個或多個雜原子之單環系或稠合雙環系。5員環及6員環之芳香性容許包含雜原子。典型雜芳香系包括單環狀C5-C6雜芳香系基團，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、四嗪基、與咪唑基，及稠合雙環狀部份基團，其係由此等單環系雜芳香系基團之一與苯基環或與任何雜芳香系單環基團稠合形成C8-C10雙環狀基團，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噌啉基、與相關技藝上已知之其他環系。任何因非定域電子分佈整個環系而具有芳香性特徵之單環系或稠合環雙環系均包括在本定義中。此定義亦包括其中至少該直接附接其餘分子之環具有芳香性特徵(包括成為芳香性特徵之非定域電子分佈)之雙環系基團。通常該環系包含5至12個環組成原子及至多4個雜原子，其中該雜原子係選自N、O、與S所成群組。通常，該單環系雜芳基包含5至6個環組員及選自N、O、與S所成群組之至多3個雜原子；通常，雙環狀雜芳基包含8至10個環組員及選自N、O、與S所成群組之至多4個雜原子。雜芳基環結構中之雜原子數量與位置係依據習知之芳香性及安定性之限制條件，其中安定性之要求為該雜芳香系基團之安定性應足以暴露在生理溫度之水中而不會快速降解。本文所採用術語「羥基雜芳基」係指包括一個或多個羥基作為取代基之雜芳基；如下文進一步詳述，視需要包括其他取代基。本文所採用術語「鹵芳基」及「鹵雜芳基」係分別指經至少一個鹵基取代之芳基及雜芳基，其中「鹵」係指選自氟、氯、溴、與碘所成群組之鹵素，通常該鹵素係 選自氯、溴、與碘所成群組；如下文所詳述，可視需要包括其他取代基。本文所採用術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、及「鹵炔基」係分別指經至少一個鹵基取代之烷基、烯基、與炔基，其中「鹵基」係指選自氟、氯、溴、與碘所成群組之鹵素，通常該鹵素係選自氯、溴、與碘所成群組；如下文所詳述，可視需要包括其他取代基。術語「雜環烷基」係指包含3至10個環組員之單環或雙環狀碳環部份基團，其中穿插一個或多個可相同或相異之選自氧、氮或硫原子之雜原子；例如，嗎啉基、硫嗎啉基、高碳嗎啉基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、哌嗪基、哌啶基、高碳哌嗪基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃、側氧基二氫噠嗪基、或氧雜環丁基部份基團，所有此等部份基團均可視需要經取代。
本文所採用術語「視需要經取代」係指所提及視需要經取代之特定基團或基團群可能沒有非氫取代基，或該基團或基團群可能具有配合所得分子之化學及藥理活性之一個或多個非氫取代基。除非另有明確說明，否則可能存在之此等取代基總數等於所述基團之未取代型存在之氫原子總數；可能存在低於此等取代基之最高數量。若視需要之取代基利用雙鍵附接時，如羰基氧(C=O)，該基團佔用該視需要之取代基所附接之碳原子的兩個可利用價數，因此可包括在內之取代基總數會隨可利用價數減少。本文所採用術語「經取代」不論是否用為「視需要經取代」之一部份或另有說明，當用於修飾特定基團、部份基團、 或自由基時，意指一個或多個氫原子各自獨立被相同或相異取代基或取代基群置換。
適用於取代所指定基團、部份基團、或自由基中飽和碳原子之取代基包括但不限於，-Za、=O、-OZb、-SZb、=S-、-NZcZc、=NZb、=N-OZb、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O)2NZb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-OS(O2)OZb、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)O-、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、-NZbC(NZb)NZcZc，其中Za係選自下列各物所成群組：烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；各Zb各自獨立為氫或Za；及各Zc各自獨立為Zb，或者兩個Zc可與其所鍵結之氮原子共同形成4-、5-、6-、或7-員環雜烷基環結構，其可視需要包括選自N、O、與S所成群組之相同或相異之1至4個雜原子。-NZcZc之明確實例意指包括-NH2、-NH-烷基、-N-吡咯啶基、與-N-嗎啉基，但不限於彼等明確之選項，且包括相關技藝上已知之其他選項。類似地，另一項明確實例中，經取代烷基意指包括-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烷基-環雜芳基、-伸烷基 -C(O)OZb、-伸烷基-C(O)NZbZb、及-CH2-CH2-C(O)-CH3，但不限於彼等明確之選項，且包括相關技藝上已知之其他選項。該一個或多個取代基可與其所鍵結之原子共同形成環，包括但不限於，環烷基及環雜烷基。
類似地，適用於取代所指定基團、部份基團、或自由基中不飽和碳原子之取代基包括但不限於，-Za、鹵基、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)O-、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)O-、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、與-NZbC(NZb)NZcZc，其中Za、Zb、與Zc係如上述定義。
類似地，適用於取代雜烷基及環雜烷基中氮原子之取代基包括但不限於，-Za、鹵基、-O-、-OZb、-SZb、-S-、-NZcZc、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-S(O)2Zb、-S(O2)O-、-S(O2)OZb、-OS(O2)OZb、-OS(O2)O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZb)(O-)、-P(O)(OZb)(OZb)、-C(O)Zb、-C(S)Zb、-C(NZb)Zb、-C(O)OZb、-C(S)OZb、-C(O)NZcZc、-C(NZb)NZcZc、-OC(O)Zb、-OC(S)Zb、-OC(O)OZb、-OC(S)OZb、- NZbC(O)Zb、-NZbC(S)Zb、-NZbC(O)OZb、-NZbC(S)OZb、-NZbC(O)NZcZc、-NZbC(NZb)Zb、與-NZbC(NZb)NZcZc，其中Za、Zb、與Zc係如上述定義。
本文所說明化合物可包含一個或多個對掌性中心與/或雙鍵，因此可能呈現立體異構物，如雙鍵異構物(亦即幾何異構物，如E及Z)、對映異構物或非對映異構物。本發明包括各單離之立體異構型(如純對映異構性異構物、E及Z異構物、與其他立體異構物選項)，及各種不同對掌性純度或E與Z百分比之立體異構物混合物，包括消旋混合物、非對映異構物混合物、及E與Z異構物之混合物。因此，本文所示化學結構包括所例示化合物之所有可能對映異構物及立體異構物，包括立體異構純型(例如幾何性純的、對映異構性純的或非對映異構性純的)及對映異構性與立體異構性混合物。對映異構性與立體異構性混合物可採用熟悉此相關技術者習知之分離技術或對掌性合成技術解析成其對映異構物或立體異構物組份。本發明包括各單離之立體異構型及各種不同程度對掌性純度之立體異構物混合物，包括消旋混合物。亦包括各種不同非對映異構物。可能出現指示特定異構物之其他結構，但其僅供方便，並無意將本發明限制在所出示之異構物。當沒有指明化合物之異構型之化學名稱時，其意指化合物之任何可能異構型之一或化合物之彼等異構型之混合物。
化合物亦可呈數種互變異構型，且本文為了方便僅出示一種互變異構物，咸了解其包括所示型式之其 他互變異構物。因此，本文所示之化學結構包括所例示化合物之所有可能互變異構型。本文所採用術語「互變異構物」係指很容易彼此改變之異構物，因此其等可呈平衡；依穩定性條件而定，可能強力有利於其中一種互變異構物。例如：酮與烯醇為一種化合物之兩種互變異構型。
本文所採用術語「溶劑合物」意指進行溶劑化所形成之化合物(由溶劑分子與溶質之分子或離子組合)，或由溶質離子或分子(亦即本發明化合物)與一個或多個溶劑分子組成之凝集物。當以水為溶劑時，該相應之溶劑合物為「水合物」。水合物實例包括但不限於，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、六水合物、與其他含水物質。熟悉此相關技術者咸應了解，本化合物之醫藥上可接受之鹽、與/或前藥亦可呈溶劑合物型。該溶劑合物通常經由水合作用形成(其係本化合物製法之一部份)，或透過本發明無水化合物自然吸水後形成。
本文所採用術語「酯」意指本化合物之任何酯，其中該分子之任何-COOH官能基被-COOR官能基置換，其中該酯之R部份基團為形成安定酯部份基團之任何含碳基團，包括但不限於，烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基及其經取代之衍生物。本化合物之可水解酯為彼等其中羧基呈可水解酯基團型式之化合物。亦即，此等酯係醫藥上可接受且可於活體內水解成相應羧酸。
除了上述取代基以外，烷基、烯基及炔基可 改經或再經C1-C8醯基、C2-C8雜醯基、C6-C10芳基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環基、或C5-C10雜芳基取代，其分別可視需要經取代。此外，當可以形成具有5至8個環組員之環之兩個基團出現在同一個或相鄰之原子時，該兩個基團可視需要與其所附接之取代基中之原子或原子群共同形成此等環。
「雜烷基」、「雜烯基」、及「雜炔基」及類似物之定義係類似相應烴基(烷基、烯基及炔基)基團，但「雜」一詞係指在其主幹殘基中包含1至3個O、S或N雜原子或其組合之基團；因此相應烷基、烯基、或炔基中至少一個碳原子被其中一個指定雜原子置換，分別形成雜烷基、雜烯基、或雜炔基。基於化學安定性之理由，咸亦了解，除非另有說明，否則此等基團不可包括超過兩個相鄰雜原子，除非在N或S有一個側氧基，如硝基或磺醯基。
類似地，「雜環基」可用於說明含有至少一個雜原子(通常選自N、O及S)作為環組員且利用環原子連接分子(其可為C(碳連接)或N(氮連接))之非芳香系環狀基團；及「雜環基烷基」可用於說明利用連接基連接另一個分子之基團。雜環基可為完全飽和或部份飽和，但不為芳香系。適合環烷基、環烷基烷基、雜環基、與雜環基烷基之尺寸與取代基係與彼等上述烷基之說明相同。雜環基通常包含選自N、O及S之1、2或3個雜原子作為環組員；及N或S可經雜環系中在此等原子常見之基團取代。本文所採用此等術語亦包括含有一或兩個雙鍵之環，只要所附 接之環不為芳香系即可。該經取代之環烷基及雜環基亦包括與芳香環或雜芳香環稠合之環烷基或雜環系環，但該基團之附接點係附接環烷基或雜環基環，而非附接芳香系/雜芳香系環。
本文所採用「醯基」涵蓋包括烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基附接羰基碳原子的兩個可利用價數位置中之一者的基團，且雜醯基係指相應基團，其中至少一個羰基碳以外之碳原子被選自N、O與S之雜原子置換。
醯基及雜醯基係利用羰基碳原子之任何開放價數鍵結在其所附接之任何基團或分子。通常其等係C1-C8醯基，包括甲醯基、乙醯基、特戊醯基、與苯甲醯基，及C2-C8雜醯基，包括甲氧基乙醯基、乙氧基羰基、與4-吡啶甲醯基。
類似地，「芳基烷基」及「雜芳基烷基」係指利用如伸烷基之連接基，包括經取代或未經取代、飽和或不飽和、環狀或無環之連接基，鍵結其附接點之芳香系及雜芳香系環系。通常該連接基為C1-C8烷基。此等連接基亦可包括羰基，因此其等得以提供取代基作為醯基或雜醯基部份基團。芳基烷基或雜芳基烷基中之芳基或雜芳基環可經上述芳基說明之相同取代基取代。較佳係芳基烷基包括可視需要經如上述芳基所定義之基團取代之苯基環與未經取代或經一個或兩個C1-C4烷基或雜烷基取代之C1-C4伸烷基，其中該烷基或雜烷基可視需要環化形成環，如環丙烷、二氧雜環戊烷、或氧雜環戊烷。類似地，雜芳基烷 基較佳包括可視需要經上述通常出現在芳基之取代基之基團取代之C5-C6單環系雜芳基與未經取代或經一個或兩個C1-C4烷基或雜烷基取代之C1-C4伸烷基，或其包括可視需要經取代之苯基環或C5-C6單環系雜芳基與未經取代或經一個或兩個C1-C4烷基或雜烷基取代之C1-C4雜伸烷基，其中該烷基或雜烷基可視需要環化形成環，如環丙烷、二氧雜環戊烷、或氧雜環戊烷。
若芳基烷基或雜芳基烷基說明視需要經取代時，則該取代基可能在烷基或雜烷基部份，或在基團之芳基或雜芳基部份。視需要存在於烷基或雜烷基部份之取代基係與上述烷基一般說明之取代基相同；該可視需要存在於芳基或雜芳基部份之取代基係與上述芳基一般說明之取代基相同。
本文所採用「芳基烷基」基團若未經取代時，則為烴基，且以環及伸烷基或類似連接基中之碳原子總數說明。因此苯甲基為C7-芳基烷基，及苯基乙基為C8-芳基烷基。
上文所說明「雜芳基烷基」係指包含利用連接基附接之芳基之部份基團，其不同於「芳基烷基」之處在於芳基部份基團中至少一個環原子或連接基中一個原子為選自N、O及S之雜原子。該雜芳基烷基係依據環與所組合連接基中之總原子數說明，其等包括經由雜烷基連接基連接之芳基；經由烴基連接基連接之雜芳基，如伸烷基；及經由雜烷基連接基連接之雜芳基。因此，例如，C7-雜芳 基烷基將包括吡啶基甲基、苯氧基、與N-吡咯基甲氧基。
本文所採用「伸烷基」係指二價烴基；因為其係二價，因此其可共同連接另兩個基團。通常係指-(CH2)n-，其中n為1至8，較佳係n為1至4，但若有明確說明時，伸烷基亦可經其他基團取代，且可為其他長度，且開放價數不一定要在鏈之相反端。
一般而言，包含在取代基中之任何烷基、烯基、炔基、醯基、或芳基或芳基烷基本身可視需要經其他取代基取代。若取代基沒有另外說明，則此等取代基之性質類似彼等原始取代基本身之性質。
本文所採用「胺基」係指-NH2，但若所說明之胺基為「經取代」或「視需要經取代」時，該術語包括NR'R"，其中各R'及R"各自獨立為H、或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、或芳基烷基，且各烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、或芳基烷基可視需要經本文所說明適合該相應基團之取代基取代；R'及R"基團及其所附接之氮原子可視需要形成3-至8-員環，其可為飽和、不飽和或芳香系，且其包含各自獨立選自N、O及S之1-3個雜原子作為環組員，且其可視需要經本文所說明適合烷基之取代基取代，或若NR'R"為芳香基時，其可視需要經雜芳基所說明之典型取代基取代。
本文所採用術語「碳環」、「碳環基」、或「碳環系」係指環中僅含碳原子之環，而術語「雜環」或「雜環系」係指包含至少一個雜原子之環。碳環基可為完全飽 和或部份飽和，但非芳香系。例如，碳環基包括環烷基。碳環系及雜環系結構包括具有單環系、雙環系或多重環系之化合物；且此等系統可混合芳香系、雜環系、與碳環系環。混合環系係依據附接所說明化合物其餘部份之環說明。
本文所採用術語「雜原子」係指不為碳或氫之任何原子，如氮、氧或硫。當其為鏈或環之主幹或架構之一部份時，該雜原子必需至少為二價，且通常選自N、O、P、與S。
本文所採用術語「烷醯基」係指共價連接羰基(C=O)之烷基。術語「低碳數烷醯基」係指烷醯基之烷基部份為C1-C6之烷醯基。該烷醯基之烷基部份可如上述視需要經取代。可改用術語「烷基羰基」替代。類似地，術語「烯基羰基」及「炔基羰基」係分別指連接羰基之烯基或炔基。
本文所採用術語「烷氧基」係指與氧原子共價連接之烷基；可視為該烷基置換羥基之氫原子。術語「低碳數烷氧基」係指烷氧基之烷基部份為C1-C6之烷氧基。烷氧基之烷基部份可如上述視需要經取代。本文所採用術語「鹵烷氧基」係指烷氧基之烷基部份經一個或多個鹵基取代。
本文所採用術語「磺基」係指磺酸(-SO3H)取代基。
本文所採用術語「胺磺醯基」係指結構-S(O2)NH2之取代基，其中該基團之NH2部份之氮可如 上述視需要經取代。
本文所採用術語「羧基」係指結構-C(O2)H之基團。
本文所採用術語「胺甲醯基」係指結構-C(O2)NH2之基團，其中該基團之NH2部份之氮可如上述視需要經取代。
本文所採用術語「單烷基胺基烷基」及「二烷基胺基烷基」係指結構-Alk1-NH-Alk2與-Alk1-N(Alk2)(Alk3)之基團，其中Alk1、Alk2、與Alk3係指如上述烷基。
本文所採用術語「烷基磺醯基」係指結構-S(O)2-Alk之基團，其中Alk係指如上述烷基。術語「烯基磺醯基」及「炔基磺醯基」係分別指共價鍵結烯基及炔基之類似磺醯基。術語「芳基磺醯基」係指結構-S(O)2-Ar之基團，其中Ar係指如上述芳基。術語「芳基氧烷基磺醯基」係指結構-S(O)2-Alk-O-Ar之基團，其中Alk為如上述烷基，及Ar為如上述芳基。術語「芳基烷基磺醯基」係指結構-S(O)2-AlkAr之基團，其中Alk為如上述烷基，及Ar為如上述芳基。
本文所採用術語「烷基氧羰基」係指包括烷基之酯取代基，其中該羰基碳為與分子之附接點。其中一項實例為乙氧羰基，其係CH3CH2OC(O)-。類似地，術語「烯基氧羰基」、「炔基氧羰基」、及「環烷基羰基」同樣係指分別包括烯基、烯基、或環烷基之酯取代基。類似地，術語「芳基氧羰基」係指包括芳基之酯取代基，其中該羰 基碳為與分子之附接點。類似地，術語「芳基氧烷基羰基」係指包括烷基之酯取代基，其中該烷基本身經芳基氧基取代。
取代基之其他組合係相關技藝上已知且說明於例如，頒予Jung等人之美國專利案案號8,344,162。例如，術語「硫羰基」及包括「硫羰基」之取代基組合包括其中雙鍵結之硫置換基團中正常雙鍵結之氧之羰基。術語「亞烷基」及類似術語係指明確指明之烷基、烯基、炔基、或環烷基中，從單一碳原子移除兩個氫原子，因此該基團以雙鍵鍵結其餘結構。
針對下文所說明有關改善經取代之己糖醇衍生物之醫療用法中，通常該經取代之己糖醇衍生物係選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物，除非另有說明。較佳係該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇，除非另有說明。有些例子中，以下文說明之二去水半乳糖醇之衍生物，如化合物類似物或前藥為較佳。
本文所採用術語「治療」與「處理」係指醫療處理及防治性或預防性措施，其中其目的在於預防或減緩(減輕)不期望之生理變化或異常，如癌的生長、發展或擴散。對於本發明之目的，有利或所需臨床結果包括但不限於，緩和症狀、降低疾病程度、穩定(亦即不惡化)疾病狀態、延緩或減慢疾病進展、緩解或減輕疾病狀態、及消 除(不論部份或完全)，不論可檢測或不可檢測。「治療」亦指可比未接受治療之預期存活期延長存活期。彼等需要治療者包括彼等已罹患病症或病變者及彼等容易罹患病症或病變者或彼等需要預防病症或病變者。治療結果可採用相關技藝上已知方法測定，如由鴉片劑或其他疼痛藥之需要量減少程度來測定疼痛減輕程度、測定腫瘤負載量減少、由科氏體能指數(Karnofsky Performance Score)之改善來測定功能之恢復、或相關技藝上已知之其他方法。術語「治療」與「處理」之用途不可認為係暗示治癒任何疾病或病症。
本文所採用術語「增效性」係指醫療組合之效力高於該兩種或更多種單一製劑之加成效力。下述者之間增效性交互作用的測定：(i)二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、或其衍生物或類似物；與(ii)一種或多種其他化療劑，可採用相關技藝上已知之分析法分析，且可採用周塔氏組合法(Chou and Talalay combination method)及採用CalcuSyn軟體之劑量-效應分析法(Dose-Effect Analysis)分析，以得到組合指數(Combination Index)(Chou and Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。組合指數值小於0.8時，表示具有增效性，指數大於1.2時，表示具有拮抗性，指數在0.8至1.2之間時，表示具有加成效力。組合療法可提供「增效性」並證實「增效作用」，亦即當該等活性成份共同使用時，其所達到之效力高於該等化合物分開使用時所得效力之總和。要達到增效性效力，可由該 等活性成份：(1)共同調配並呈組合之單位劑量調配物同時投藥或傳送；(2)呈分開之調配物交替或平行傳送；或(3)採用某些其他療程。當依交替療法傳送時，可在該等化合物依序投藥或傳送(例如，採用分開針筒進行不同注射或利用其他投藥途徑)時，達到增效性。通常，在交替療法期間，各活性成份之有效劑量係依序投藥，亦即按順序連續投藥，而組合療法中，則共同投藥有效劑量之兩種或更多種活性成份。亦可同時採用BLISS獨立模型(BLISS independence model)與最高單一製劑(highest single agent)(HSA)模型評估組合效力(Lehar等人之2007,Molecular Systems Biology 3：80)。BLISS分數定量單一製劑之強化程度，且BLISS分數>0時，表示超過單純之加成性。有些選項中，可同時採用BLISS獨立模型與最高單一製劑(HSA)模型評估組合效力(Lehar等人之2007,Molecular Systems Biology 3：80)。BLISS分數定量單一製劑之強化程度，且BLISS分數>0時，表示超過單純之加成性。HAS分數>0表示該組合效力超過該單一製劑在相應濃度之最大效應。HAS分數>0表示該組合效力超過該單一製劑在相應濃度下之最大效應。
根據本發明之特定醫療組合包括二去水半乳糖醇與帝盟多；二去水半乳糖醇與類Polo激酶之抑制劑；二去水半乳糖醇與降低YB-1之活性或表現之製劑；二去水半乳糖醇與Akt抑制劑；二去水半乳糖醇與RSK抑制劑；二去水半乳糖醇與PARP抑制劑奥拉帕尼；二去水半 乳糖醇與順鉑或奧沙利鉑；及二去水半乳糖醇與拓樸異構酶II抑制劑依託泊苷。對於二去水半乳糖醇與帝盟多，當兩種製劑依序投藥時有增效性，通常係投藥帝盟多3天，然後投藥二去水半乳糖醇3天，但當同時投藥時則沒有增效性。對於其他選項，該等製劑可同時或依序投藥。其他醫療組合說明於下文中。
如下文進一步詳細說明，小兒患者之多形性膠質母細胞瘤(GBM)之治療包括且特別針對治療此等患者之高度惡性膠質瘤(HGG)。本發明方法與組成物之活性之一態樣係壓制癌幹細胞(CSC)增生。
因此，本發明一態樣為對用於治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)改善投藥效力及/或降低副作用之方法，其包括步驟：(1)判別與該用於治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)之投藥效力及/或發生副作用有關之至少一種因子或參數；及(2)調節該因子或參數，以便為用於治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)改善投藥效力及/或降低副作用。
通常該因子或參數係選自下列各物所成群組： (1)劑量調節；(2)投藥途徑；(3)投藥排程；(4)疾病階段選擇；(5)患者選擇；(6)患者/疾病表型；(7)患者/疾病基因型(8)治療前/後之準備；(9)毒性處理；(10)藥物動力學/藥效學追蹤；(11)藥物組合；(12)化療增敏化；(13)化療增效化；(14)治療後患者處理；(15)替代性醫學/醫療性支持；(16)原料藥產品之改良；(17)稀釋劑系統；(18)溶劑系統；(19)賦形劑；(20)劑型；(21)劑量套組及包裝；(22)藥物傳送系統；(23)藥物接合物型；(24)化合物類似物； (25)前藥；(26)多重藥物系統；(27)生物醫療劑加強法；(28)生物醫療劑抗性調控法；(29)加強放射療法；(30)新穎作用機轉；(31)選擇性標靶細胞群體醫療法；(32)併用游離輻射；(33)併用加強其活性之製劑；(34)併用反制骨髓抑制性作用之製劑；及(35)使用提高該經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑。
如上文所詳述，通常適用於根據本發明方法與組成物之經取代之己糖醇衍生物包括半乳糖醇、經取代之半乳糖醇、衛矛醇、與經取代之衛矛醇，包括二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、二溴衛矛醇、與其衍生物及類似物。通常，該經取代之己糖醇衍生物係選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物。較佳係該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
當藉由劑量調節進行改善時，該劑量調節可為但不限於，至少一種選自下列各物所成群組之劑量調節：(a)連續i.v.輸液歷時數小時至數天； (b)每兩週投藥；(c)劑量超過5mg/m2/天；(d)依據患者耐受性，從1mg/m2/天之劑量逐漸遞增；(e)使用咖啡因調控代謝；(f)使用異煙肼(isoniazid)調控代謝；(g)選擇性及間歇性追加投藥劑量；(h)經由濃注投藥單劑及由5mg/m2/天起遞增之多重劑量；(i)口服劑量低於30mg/m2；(j)口服劑量高於130mg/m2；(k)口服劑量高至40mg/m2持續3天後，然後為18-21天之最底點/恢復期；(l)投藥較低劑量延長期(例如：21天)；(m)投藥較高劑量；(n)投藥之最底點/恢復期超過21天；(o)劑量程度係使腦脊髓液(CSF)中經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)濃度達到等於或大於5μM；(p)劑量程度係使CSF中達到細胞毒性濃度；(q)使用經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)作為單一細胞毒性劑；(r)以33天週期投藥累積劑量約9mg/m2；(s)以33天週期投藥累積劑量約10mg/m2； (t)以33天週期投藥累積劑量約20mg/m2；(u)以33天週期投藥累積劑量約40mg/m2；(v)以33天週期投藥累積劑量約80mg/m2；(w)以33天週期投藥累積劑量約160mg/m2；(x)以33天週期投藥累積劑量約240mg/m2；(y)投藥使得血漿半衰期為約1-2小時；(z)投藥使得Cmax為<200ng/ml；及(aa)投藥使得經取代之己糖醇衍生物於腦脊髓液中之半衰期為>20小時。
當藉由投藥途徑進行改善時，該投藥途徑可為但不限於，至少一種選自下列各物所成群組之投藥途徑；(a)局部投藥；(b)經口投藥；(c)緩慢釋放經口傳送；(d)經脊髓鞘內投藥；(e)經動脈內投藥；(f)連續輸注；(g)間歇輸注；(h)經靜脈內投藥，如經靜脈內投藥歷時30分鐘；(i)經由較長時間輸注投藥；(j)經由IV推注投藥；及(k)投藥以使CSF中之經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)達最高濃度。
當藉由投藥排程進行改善時，該投藥排程可 為但不限於，至少一種選自下列各物所成群組之投藥排程：(a)每日投藥；(b)每週投藥；(c)每週投藥連續3週；(d)每兩週投藥；(e)每兩週投藥連續3週，間隔1-2週停藥期；(f)間歇追加投藥；(g)連續一週每日投藥，持續數週；及(h)在33天週期中第1、2、與3天投藥。
當藉由疾病階段選擇進行改善時，疾病階段選擇可為但不限於，至少一種選自下列各物所成群組之疾病階段選擇：(a)用於小兒GBM(包括高度惡性膠質瘤(HGG))或小兒髓母細胞瘤之適當疾病階段；(b)併用血管新生抑制劑來預防或限制轉移性擴散；(c)用於新診斷之疾病；(d)用於復發之疾病；及(e)用於抗性或頑抗性疾病。
當藉由患者選擇進行改善時，該患者選擇可為但不限於，採用選自下列各物所成群組之標準進行患者選擇：(a)選擇患有特徵在於高含量之選自組蛋白脫乙醯酶及鳥胺酸脫羧基酶所成群組之代謝酵素之疾病病症患 者；(b)選擇對選自血小板過低及嗜中性白血球過低所成群組之病症具有低或高感病性之患者；(c)選擇無法耐受GI毒性之患者；(d)選擇特徵在於由c-Jun、GPCR、訊號轉導蛋白質、VEGF、攝護腺特異性基因、與蛋白質激酶所成群組選擇之基因表現過高或過低之患者；(e)選擇特徵在於帶有小兒GBM之EGFR基因之額外複本之患者；(f)選擇特徵在於選自小兒GBM之TP53、PDGFRA、IDH1、與NF1所成群組之至少一種基因出現突變之患者；(g)選擇特徵在於MGMT基因之啟動子經甲基化或缺乏甲基化之患者；(h)選擇特徵在於出現IDH1突變之患者；(i)選擇特徵在於存在IDH1野生型基因之患者；(j)選擇特徵在於存在1p/19q聯合缺失之患者；(k)選擇特徵在於沒有1p/19q聯合缺失之患者；(l)選擇特徵在於MGMT(O6-甲基鳥嘌呤甲基轉化酶)之未甲基化啟動子區之患者；(m)選擇特徵在於MGMT之甲基化啟動子區之患者；(n)選擇特徵在於MGMT之高度表現之患者；(o)選擇特徵在於MGMT之低度表現之患者；及 (p)選擇特徵在於EGFR之突變，包括但不限於EGFR變體III之患者。
細胞原致癌基因c-Jun編碼之蛋白質與c-Fos組合，形成AP-1早期反應轉錄因子。此原致癌基因在轉錄作用中扮演關鍵角色並與許多種影響轉錄及基因表現之蛋白質交互反應。其亦涉及形成許多種組織中一部份之細胞之增生與凋亡，包括內皮細胞及腺狀上皮細胞。G-蛋白質偶聯受體(GPCR)為重要之訊號轉導受體。G蛋白質偶聯受體之超級家族包括許多種受體。此等受體為整合膜蛋白質，特徵在於包含七個疏水性功能域之胺基酸序列，預測其代表蛋白質之跨膜區。其等可見於許多種生物體中，並涉及與雜三聚合G蛋白質交互作用之結果而傳遞訊號至細胞內部。其對許多種不同製劑有反應，包括脂質類似物、胺基酸衍生物、如腎上腺素及多巴胺之小分子、與各種不同感覺刺激。許多已知GPCR之性質概述於S.Watson & S.Arkinstall之“The G-Protein Linked Receptor Facts Book”(Academic Press,London,1994)。GPCR受體包括但不限於，乙醯基膽鹼受體、β-腎上腺素激導性受體、β3-腎上腺素激導性受體、血清素(5-羥基色胺)受體、多巴胺受體、腺苷受體、第II型血管收縮素受體、舒緩肽受體、抑鈣激素受體、抑鈣激素基因-相關受體、大麻素受體、膽囊收縮素受體、化學激素受體、細胞素受體、胃泌素受體、內皮素受體、γ-胺基丁酸(GABA)受體、甘丙肽受體、升糖素受體、麩胺酸受體、黄體激素受體、絨毛膜促性腺激素受體、濾 泡刺激素受體、甲狀腺刺激素受體、性腺激素釋放素受體、白三烯受體、神經肽Y受體、類鴉片受體、副甲狀腺激素受體、血小板活化因子受體、類前列腺素(前列腺素)受體、體抑素受體、促甲狀腺激素釋放激素受體、血管增壓素及催產素受體。
EGFR突變可能與對如吉非替尼(gefitinib)之醫療劑之敏感性有關，其說明於J.G.Paez等人之“EGFR Mutations in Lung Cancer：Correlation with Clinical Response to Gefitinib,”Science 304：1497-1500(2004)。與對酪胺酸激酶抑制劑之抗性有關之EGFR之專一性突變之一已知為EGFR變體III，其已說明於C.A.Learn等人之“Resistance to Tyrosine Kinase Inhibition by Mutant Epidermal Growth Factor Variant III Contributes to the Neoplastic Phenotype of Glioblastoma Multiforme,”Clin.Cancer Res.10：3216-3224(2004)。EGFR變體III之特徵在於從細胞外功能域之一致且腫瘤專一性之讀碼框內缺失801bp，其分裂密碼子並在融合接合處產生新穎甘胺酸。這種突變編碼之蛋白質具有組成性活性胸苷激酶，其加強帶有此突變之細胞之致腫瘤性。此突變之蛋白質序列係依無性系地表現在顯著比例之膠質母細胞瘤，但不存在正常組織。
當藉由患者或疾病表型之分析法進行改善時，該患者或疾病表型之分析法可為但不限於，採用選自下列各物所成群組之方法進行之患者或疾病表型分析法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診 斷分析法確認患者之特定表型；(b)使用測定選自下列各物所成群組之標記物之方法：組蛋白脫乙醯酶、鳥胺酸脫羧基酶、VEGF、為jun之基因產物之蛋白質、與蛋白質激酶；(c)用藥代用化合物；及(d)對於酶解狀態之低劑量預備試驗。
當藉由患者或疾病基因型之分析法進行改善時，該患者或疾病基因型之分析法可為但不限於，採用選自下列各物所成群組之方法進行之患者或疾病基因型分析法：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法來確認患者之特定基因型；(b)使用基因晶片；(c)使用基因表現分析法；(d)使用單一核苷酸多形性(SNP)分析法；(e)測定代謝物或代謝酵素含量；(f)測定PDGFRA基因突變；(g)測定IDH1基因突變；(h)測定NF1基因突變；(i)測定EGFR基因複本數；(j)測定MGMT基因之啟動子之甲基化狀態；(k)測定IDH1突變之存在；(l)測定IDH1野生型之存在；(m)測定1p/19q聯合缺失之存在； (n)測定1p/19q聯合缺失之不存在；(o)測定MGMT基因之未甲基化啟動子區之存在；(p)測定MGMT基因之甲基化啟動子區之存在；(q)測定高度表現MGMT之存在；(r)測定低度表現MGMT之存在。
基因晶片之用法已說明於A.J.Lee & S.Ramaswamy之“DNA Microarrays in Biological Discovery and Patient Care”，Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.7,pp.73-88。
當該方法為使用單一核苷酸多形性(SNP)分析法時，該SNP分析法可於選自下列各物所成群組之基因進行：組蛋白脫乙醯酶、鳥胺酸脫羧基酶、VEGF、攝護腺特異性基因、c-Jun、與蛋白質激酶。SNP分析法之用法已說明於S.Levy與Y.-H.Rogers之“DNA Sequencing for the Detection of Human Genome Variation”，Essentials of Genomic and Personalized Medicine(G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.3,pp.27-37。
亦可使用其他基因組技術，如複本數變異分析法及DNA甲基化分析法。複本數變異分析法已說明於C.Lee等人之“Copy Number Variation and Human Health”，Essentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.5,pp.46-59。此點對GBM特別重要，因為EGFR之複本數增加係與GBM之特定亞型相關，且可能適用於可利用根據本發明之組成物與方法治療之其他惡性病。DNA甲基化分析法已說明於S.Cottrell等人之“DNA Methylation Analysis：Providing New Insight into Human Disease”，Essentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S.Ginsburg & H.F.Willard,eds.,Academic Press,Amsterdam,2010),ch.6,pp.60-72。基於GBM之預後會隨MGMT基因之啟動子之甲基化程度變化，此作法對GBM特別重要，且可能適用於可利用根據本發明組成物與方法治療之其他惡性病。
當藉由治療前/後之準備進行改善時，該治療前/後之準備可為但不限於，選自下列各物所成群組之治療前/後之準備方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸藥；(d)使用尿酸氧化酶；(e)使用非口服菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚-ADP核糖聚合酶之抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)使用亞葉酸鈣救援(leucovorin rescue)； (j)控制感染；及(k)使用抗高血壓劑。
排尿酸藥包括但不限於，丙磺舒(probenecid)、苯溴香豆酮(benzbromarone)、與苯磺唑酮(sulfinpyrazone)。特別佳排尿酸藥為丙磺舒。排尿酸藥(包括丙磺舒)亦可具有利尿劑活性。其他利尿劑係相關技藝上習知，且包括但不限於，氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、碳酸酐酶抑制劑、呋塞米(furosemide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、阿米洛利(amiloride)、與螺內酯固醇(spironolactone)。
聚-ADP核糖聚合酶抑制劑說明於G.J.Southan & C.Szabó之“Poly(ADP-Ribose)Inhibitors,”Curr.Med.Chem.10：321-240(2003)，且包括菸鹼醯胺、3-胺基苯甲醯胺、經取代之3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮及異喹啉-1(2H)-酮、苯并咪唑類、吲哚類、酞嗪-1(2H)-酮、喹唑啉酮、異吲哚啉酮類、菲啶二酮類、與其他化合物。
亞葉酸鈣救援(leucovorin rescue)包含投藥亞葉酸鈣(leucovorin)給已接受投藥氨甲蝶呤之患者。亞葉酸鈣(Leucovorin)為葉酸之還原型，其繞過二氫葉酸還原酶並恢復造血功能。亞葉酸鈣(Leucovorin)可經靜脈內或經口投藥。
在一替代選項中，其中在治療前/後使用排尿酸藥，該排尿酸藥為丙磺舒(probenecid)或其類似物。
當藉由毒性處理進行改善時，該毒性處理可為但不限於，選自下列各物所成群組之毒性處理方法： (a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸藥；(d)使用尿酸氧化酶；(e)使用非口服菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚-ADP核糖聚合酶之抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)使用亞葉酸鈣救援；(j)使用持續釋放型別嘌呤醇；(k)使用非口服別嘌呤醇；(l)使用骨髓移植物；(m)使用血球刺激劑；(n)使用血液或血小板輸注；(o)投藥選自下列各物所成群組之製劑：非爾司亭(filgrastim)、G-CSF、與GM-CSF；(p)採行疼痛處理技術；(q)投藥消炎劑；(r)投藥流體；(s)投藥皮質類固醇；(t)投藥胰島素調控醫藥；(u)投藥解熱劑；(v)投藥抗噁心治療劑；(w)投藥抗下痢治療劑； (x)投藥N-乙醯基半胱胺酸；及(y)投藥抗組織胺。
非爾司亭(filgrastim)為採用重組DNA技術製造之顆粒性白血球聚落刺激因子(G-CSF)類似物，用於刺激顆粒性白血球的增生與分化，並用於治療嗜中性白血球過低；G-CSF可依類似方式使用。GM-CSF為顆粒性白血球巨噬細胞聚落刺激因子，並刺激幹細胞產生顆粒性白血球(嗜伊紅白血球、嗜中性白血球、與嗜鹼性白血球)及單核血球；其投藥適用於預防或治療感染。
消炎劑係相關技藝上習知，且包括皮質類固醇與非類固醇消炎劑(NSAID)。具有消炎活性之皮質類固醇包括但不限於，氫化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、貝他美松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松隆(methylprednisolone)、去炎松(triamcinolone)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、與氟氫可的松(fludrocortisone)。非類固醇消炎劑包括但不限於，乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)、水楊酸鈉、膽鹼三水楊酸鎂、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、奥沙拉秦(olsalazine)、乙醯胺吩(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林達(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)、克多炎(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬 (fenoprofin)、奧沙普秦(oxaprozin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、羅非昔布(rofecoxib)、希樂葆(celecoxib)、依托度酸(etodolac)、尼美舒利(nimesulide)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、阿米洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、安吡羅昔康(ampiroxicam)、阿伯松(apazone)、阿拉洛芬(araprofen)、阿扎丙宗(azapropazone)、芐達酸(bendazac)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苄達明(benzydamine)、柏莫洛芬(bermoprofen)、苄哌吡酮(benzpiperylon)、溴芬酸(bromfenac)、布氯酸(bucloxic acid)、布馬地宗(bumadizone)、布替布芬(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、西米考昔(cimicoxib)、桂美辛(cinmetacin)、辛諾昔康(cinnoxicam)、環氯茚酸(clidanac)、氯吩松(clofezone)、氯胺菸酸(clonixin)、氯吡酸(clopirac)、達布非龍(darbufelone)、地拉考昔(deracoxib)、卓喜康(droxicam)、依爾替酸(eltenac)、因法來酸(enfenamic acid)、依匹唑(epirizole)、艾氟洛芬(esflurbiprofen)、乙柳醯胺(ethenzamide)、伊妥芬邁(etofenamate)、依托考昔(etoricoxib)、聯苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、氯苯噻唑乙酸(fenclozic acid)、芬克洛辛(fenclozine)、芬度柳(fendosal)、芬替酸(fentiazac)、菲普拉宗(feprazone)、非來那朵(filenadol)、氟羅布芬(flobufen)、 氟非寧(florifenine)、氟舒胺(flosulide)、甲磺酸氟比星(flubichin methanesulfonate)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟胺菸酸(flunixin)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(fluprofen)、氟丙喹宗(fluproquazone)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁苯乙酸(ibufenac)、艾瑞昔布(imrecoxib)、吲哚洛芬(indoprofen)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索克酸(isoxepac)、伊素昔康(isoxicam)、利克飛龍(licofelone)、氯布洛芬(lobuprofen)、氯諾昔康(lomoxicam)、氯那唑酸(lonazolac)、洛索洛芬(loxaprofen)、羅美昔布(lumiracoxib)、馬布洛芬(mabuprofen)、咪洛芬(miroprofen)、布他酮(mofebutazone)、莫苯唑酸(mofezolac)、嗎拉宗(morazone)、奈帕酚胺(nepafanac)、尼氟滅酸(niflumic acid)、硝基芬酸(nitrofenac)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、硝基萘普生(nitronaproxen)、奥帕諾辛(orpanoxin)、奧沙西羅(oxaceprol)、羥吲達酸(oxindanac)、奥平內克(oxpinac)、羥保松(oxyphenbutazone)、帕米格雷(pamicogrel)、帕西他沙(parcetasal)、帕瑞昔布(parecoxib)、帕沙米特(parsalmide)、培比洛芬(pelubiprofen)、培美酸(pemedolac)、保泰松(phenylbutazone)、吡拉唑酸(pirazolac)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、水楊苷(salicin)、水楊醯胺(salicylamide)、水楊基水楊酸、沙替格雷(satigrel)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、他唑非隆(tazofelone)、特丁非隆 (tebufelone)、替尼達普(tenidap)、替諾昔康(tenoxicam)、替泊沙林(tepoxalin)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、泰拉邁得(tiaramide)、替馬考昔(tilmacoxib)、替諾立定(tinoridine)、硫平酸(tiopinac)、硫惡洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、三氟醋鉚酸(triflusal)、托佩辛(tropesin)、熊果酸(ursolic acid)、伐地昔布(valdecoxib)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、齊多美辛(zidometacin)、與佐美酸(zomepirac)、與其鹽類、溶劑合物、類似物、同類物、生物電子等排體、水解產物、代謝物、前體、與前藥。
皮質類固醇之臨床用法已說明於B.P.Schimmer & K.L.Parker之“Adrenocorticotropic Hormone；Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs；Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Hormones”，述於Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(L.L.Brunton,ed.,11th ed.,McGraw-Hill,New York,2006),ch.59,pp.1587-1612。
抗噁心治療劑包括但不限於，昂丹司瓊(ondansetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)、丁基東莨菪鹼(hyoscine)、四氫大麻酚(dronabinol)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、美嗪(medizine)、多拉司瓊(dolasetron)、克拉司瓊(granisetron)、帕拉司瓊(palonosetron)、拉莫司瓊 (ramosetron)、多潘立酮(domperidone)、哈泊度(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、普樂明(prochlorperazine)、貝他美松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、樂耐平(lorazepam)、與硫乙拉嗪(thiethylperazine)。
抗下痢治療劑包括但不限於，地芬諾酯(diphenoxylate)、地芬諾新(difenoxin)、洛哌丁胺(loperamide)、可待因(codeine)、消旋卡多曲(racecadotril)、奧曲肽(octreoside)、與小檗鹼(berberine)。
N-乙醯基半胱胺酸為亦提供生物可利用之硫之抗氧化劑及化痰劑。
聚-ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑包括但不限於，(1)四環素衍生物，如美國專利案案號8,338,477(頒予Duncan等人)所說明；(2)3,4-二氫-5-甲基-1(2H)-異喹啉、3-胺基苯甲醯胺、6-胺基菸鹼醯胺、與8-羥基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，如Gerson等人之美國專利案案號8,324,282所說明；(3)6-(5H)-菲啶二酮及1,5-異喹啉二醇，如Yuan等人之美國專利案案號8,324,262所說明；(4)(R)-3-[2-(2-羥基甲基吡咯啶-1-基)乙基]-5-甲基-2H-異喹啉-1-酮，如美國專利案案號8,309,573(頒予Fujio等人)所說明；(5)6-烯基-取代之2-喹啉酮、6-苯基烷基-取代之喹啉酮、6-烯基-取代之2-喹啉酮、6-苯基烷基取代之2-喹啉酮、經取代之6-環己基烷基取代之2-喹啉酮、6-環 己基烷基取代之2-喹啉酮、經取代之吡啶酮、喹唑啉酮衍生物、酞嗪衍生物、喹唑啉二酮衍生物、與經取代之2-烷基喹唑啉酮衍生物，如美國專利案案號8,299,256(頒予Vialard等人)所說明；(6)5-溴異喹啉，如美國專利案案號8,299,088(頒予Mateucci等人)所說明；(7)5-雙-(2-氯乙基)胺基]-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸、4-碘-3-硝基苯甲醯胺、8-氟-5-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-1(6H)-酮磷酸、與N-[3-(3,4-二氫-4-側氧基-1-酞嗪基)苯基]-4-嗎啉丁醯胺甲磺酸鹽，如美國專利案案號8,227,807(頒予Gallagher等人)所說明；(8)嗒嗪酮衍生物，如美國專利案案號8,268,827(頒予Branca等人)所說明；(9)4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苯甲基]-2H-酞嗪-1-酮，如美國專利案案號8,247,416(頒予Menear等人)所說明；(10)四氮雜萉-3-酮化合物，如美國專利案案號8,236,802(頒予Xu等人)所說明；(11)2-經取代-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺，如美國專利案案號8,217,070(頒予Zhu等人)所說明；(12)經取代之2-烷基喹唑啉酮，如美國專利案案號8,188,103(頒予Van der Aa等人)所說明；(13)1H-苯并咪唑-4-羧醯胺，如美國專利案案號8,183,250(頒予Penning等人)所說明；(14)茚并異喹啉酮類似物，如美國專利案案號8,119,654(頒予Jagtap等人)所說明；(15)苯并唑羧醯胺，如美國專利案案號8,088,760(頒予Chu等人)所說明；(16)二氮雜苯并[de]蒽-3-酮化合物，如美國專利案案號8,058,075(頒予Xu等人)所說明；(17)二氫吡啶并酞嗪酮， 如美國專利案案號8,012,976(頒予Wang等人)所說明；(18)經取代之氮雜吲哚，如美國專利案案號8,008,491(頒予Jiang等人)所說明；(19)稠合三環化合物，如美國專利案案號7,956,064(頒予Chua等人)所說明；(20)經取代之6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮，如美國專利案案號7,928,105(頒予Gangloff等人)所說明；及(21)噻吩并[2,3-c]異喹啉，如美國專利案案號7,825,129所說明。其他PARP抑制劑係相關技藝上已知。
當藉由追蹤藥物動力學/藥效學進行改善時，該藥物動力學/藥效學之追蹤可為但不限於，選自下列各物所成群組之方法：(a)多次測定血漿濃度；及(b)多次測定血液或尿液中至少一種代謝物。
通常，採用免疫分析法測定血漿濃度或測定血液或尿液中至少一種代謝物。進行免疫分析之方法係相關技藝上習知，且包括放射免疫分析法、ELISA(酶聯免疫吸附分析法)、競爭性免疫分析法、使用側流式試紙之免疫分析法、與其他分析法。
當藉由藥物組合進行改善時，該藥物組合可為但不限於，選自下列各物所成群組之藥物組合：(a)併用偽核苷；(b)併用偽核苷酸；(c)併用胸苷酸合成酶抑制劑；(d)併用訊號轉導抑制劑； (e)併用順鉑或鉑類似物；(f)併用烷基化劑；(g)併用抗微管蛋白劑；(h)併用抗代謝物；(i)併用小檗鹼；(j)併用芹菜素；(k)併用秋水仙素或其類似物；(l)併用金雀異黃酮(genistein)；(m)併用依託泊苷；(n)併用阿糖胞苷；(o)併用喜樹鹼；(p)併用長春花生物鹼；(q)併用拓樸異構酶抑制劑；(r)併用5-氟尿嘧啶；(s)併用薑黃素；(t)併用NF-κB抑制劑；(u)併用迷迭香酸；(v)併用丙米腙(mitoguazone)；(w)併用異靛甲(meisoindigo)；(x)併用伊馬替尼(imatinib)；(y)併用達沙替尼(dasatinib)；(z)併用尼羅替尼(nilotinib)；(aa)併用表觀遺傳(epigenetic)調控劑；(ab)併用轉錄因子抑制劑； (ac)併用紫杉醇；(ad)併用高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)；(ae)併用吡哆醛(pyridoxal)；(af)併用鍺螺胺(spirogermanium)；(ag)併用咖啡因；(ah)併用菸鹼醯胺；(ai)併用甲基乙二醛雙脒基腙；(aj)併用Rho激酶抑制劑；(ak)併用1,2,4-苯并三嗪氧化物；(al)併用烷基甘油；(am)併用Mer、Ax1、或Tyro-3受體激酶之抑制劑；(an)併用ATR激酶之抑制劑；(ao)併用Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶、或TrkB激酶之調控劑；(ap)併用恩得昔芬(endoxifen)；(aq)併用mTOR抑制劑；(ar)併用Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶、或Mnk2b激酶之抑制劑；(as)併用丙酮酸激酶M2之調控劑；(at)併用磷脂肌醇3-激酶之調控劑；(au)併用半胱胺酸蛋白酶抑制劑；(av)併用苯乙雙胍(phenformin)；(aw)併用基於辛德畢斯病毒(Sindbis virus)之載體； (ax)併用具有作為Smac之擬似物且抑制IAP之作用而啟動細胞凋亡之肽擬似物；(ay)併用Raf激酶抑制劑；(az)併用核轉運調控劑；(ba)併用酸性神經醯胺酶抑制劑與膽鹼激酶抑制劑；(bb)併用酪胺酸激酶抑制劑；(bc)併用抗-CS1抗體；(bd)併用蛋白質激酶CK2之抑制劑；(be)併用抗-鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體；(bf)併用組蛋白脫乙醯酶抑制劑；(bg)併用大麻素；(bh)併用類升糖素肽-1(GLP-1)受體促效劑；(bi)併用Bcl-2或Bcl-xL之抑制劑；(bj)併用Stat3途徑抑制劑；(bk)併用類Polo激酶1(P1k1)之抑制劑；(bl)併用GBPAR1活化劑；(bm)併用絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性之調控劑；(bn)併用紫杉烷；(bo)併用二氫葉酸還原酶之抑制劑；(bp)併用芳構酶之抑制劑；(bq)併用基於苯并咪唑之抗腫瘤劑；(br)併用O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉化酶 (MGMT)抑制劑；(bs)併用CCR9抑制劑；(bt)併用酸性神經鞘磷脂酶抑制劑；(bu)併用擬肽大環化合物；(bv)併用膽烷酸醯胺；(bw)併用經取代之氧雜氮雜磷雜苯；(bx)併用抗-TWEAK受體抗體；(by)併用ErbB3結合蛋白質；(bz)併用穀胱甘肽S-轉化酶-活化之抗腫瘤化合物；(ca)併用經取代之二胺基磷酸酯；(cb)併用MEKK蛋白質激酶之抑制劑；(cd)併用COX-2抑制劑；(ce)併用西咪替丁(cimetidine)與半胱胺酸衍生物；(cf)併用抗-IL-6受體抗體；(cg)併用抗氧化劑；(ch)併用微管蛋白聚合作用之異唑抑制劑；(ci)併用PARP抑制劑；(cj)併用Aurora蛋白質激酶抑制劑；(ck)併用結合攝護腺特異性膜抗原之肽；(cl)併用CD19結合劑；(cm)併用苯并二氮呯類；(cn)併用類Toll受體(TLR)促效劑； (co)併用橋連雙環磺醯胺；(cp)併用表皮生長因子受體激酶之抑制劑；(cq)併用具有肌動蛋白結合活性之T2家族之核糖核酸酶；(cr)併用大明橘酸A(myrsinoic acid A)或其類似物；(cs)併用周期蛋白依賴性激酶之抑制劑；(ct)併用p53與MDM2之間交互作用之抑制劑；(cu)併用受體酪胺酸激酶MET之抑制劑；(cv)併用樂加索(largazole)或樂加索類似物；(cw)併用AKT蛋白質激酶之抑制劑；(cx)併用2'-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷或L-去氧胸苷；(cy)併用HSP90調控劑；(cz)併用JAK激酶之抑制劑；(da)併用PDK1蛋白質激酶之抑制劑；(db)併用PDE4抑制劑；(de)併用原致癌基因c-Met酪胺酸激酶之抑制劑；(df)併用吲哚胺2,3-二氧合酶之抑制劑；(dg)併用抑制ATDC(TRIM29)表現之製劑；(dh)併用核受體與共活化劑肽之交互作用之蛋白質擬似物抑制劑；(di)併用XIAP家族蛋白質之拮抗劑； (dj)併用靶向腫瘤之超級抗原；(dk)併用Pim激酶之抑制劑；(dl)併用CHK1或CHK2激酶之抑制劑；(dm)併用類血管生成素4蛋白質之抑制劑；(dn)併用Smo拮抗劑；(do)併用菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑；(dp)併用法呢基蛋白質轉化酶抑制劑；(dq)併用腺苷A3受體拮抗劑；(dr)併用癌疫苗；(ds)併用JAK2抑制劑；(dt)併用Src抑制劑；(du)併用可壓制膠質瘤或髓母細胞瘤癌幹細胞之生長或複製之製劑；(dv)併用降低YB-1之活性或表現之製劑；(dw)併用Akt之抑制劑；(dx)併用RSK之抑制劑；及(dy)併用類Polo激酶之抑制劑。
拓樸異構酶抑制劑包括但不限於，萊諾替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、片螺素D(lamellarin D)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)、阿黴素(doxorubicin)、與4-[2-(3,5-二側氧基-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]哌嗪-2,6-二酮(ICRF-193)。
偽核苷包括但不限於，胞嘧啶阿拉伯糖、吉 西他濱(gemcitabine)、與氟達拉濱(fludarabine)；相關技藝上習知之其他偽核苷。
偽核苷酸包括但不限於，替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate)及阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)；相關技藝上習知之其他偽核苷酸。
胸苷酸合成酶抑制劑包括但不限於，雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、諾拉曲塞(nolatrexed)、ZD9331、GS7094L、氟尿嘧啶、與BGC 945。
訊號轉導抑制劑說明於A.V.Lee等人之“New Mechanisms of Signal Transduction Inhibitor Action：Receptor Tyrosine Kinase Down-Regulation and Blockade of Signal Transactivation,”Clin.Cancer Res.9：516s(2003)。
烷基化劑包括但不限於，Shionogi 254-S、醛-磷醯胺類似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、Boehringer Mannheim BBR-2207、苯達莫司汀(bendamustine)、貝他布昔(bestrabucil)、布度鈦(budotitane)、Wakunaga CA-102、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、環磷醯胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、賽普樂(cyplatate)、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二鉑細胞生長抑制劑(diplatinum cytostatic)、Erba偏端黴素(Erba distamycin)衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀(elmustine)、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、赫舒凡(hepsul-fam)、異環磷醯胺(ifosfamide)、異丙鉑(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、威克瘤(melphalan)、二溴衛矛醇(mitolactol)、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奧沙利鉑、Upjohn PCNU、松龍苯芥(prednimustine)、Proter PTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、希慕司汀(semustine)、SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀(spiromustine)、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀(tauromustine)、帝盟多(temozolomide)、替羅昔隆(teroxirone)、四鉑(tetraplatin)及三甲蜜醇(trimelamol)，如Chao等人之美國專利案案號7,446,122所說明。
抗微管蛋白劑包括但不限於，長春花生物鹼、紫杉烷、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、大田軟海綿素(halichondrin B)、與高大田軟海綿素(homohalichondrin B)。
抗代謝物包括但不限於，氨甲蝶呤、培美曲塞(pemetrexed)、5-氟尿嘧啶、卡西他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、6-氫硫基嘌呤、與噴司他汀(pentostatin)、丙氨菌素(alanosine)、AG2037(Pfizer)、5-FU-纖維蛋白原、棘皮海綿酸(acanthifolic acid)、胺基噻二唑、布喹那鈉鹽(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-Geigy CGP-30694、環戊基胞嘧啶、磷酸 阿糖胞苷硬脂酸鹽、阿糖胞苷接合物、Lilly DATHF、Merrill-Dow DDFC、去氮雜鳥嘌呤、二去氧胞苷、二去氧鳥苷、地多(didox)、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷(doxifluridine)、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法紮拉濱(fazarabine)、氟脫氧尿苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、N-(2'-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、異丙基吡咯嗪、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、甲氧苯靈(methobenzaprim)、氨甲蝶呤、Wellcome MZPES、去甲精胺(norspermidine)、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、吡曲克辛(piritrexim)、普卡黴素(plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫代鳥嘌呤、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、Erbamont TIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑、酪胺酸蛋白質激酶抑制劑、Taiho UFT及優你生(uricytin)。
小檗鹼具有抗生素活性，及預防與壓抑促炎細胞素與E-選擇素(selectin)之表現，並提高脂連蛋白(adiponectin)表現。
芹菜素為可以逆轉環孢素不良效應且具有化療保護活性之黃酮，其可單獨使用或經糖衍化。
秋水仙素(colchicine)為三環生物鹼，其活性在於與蛋白質微管蛋白結合。秋水仙素之類似物包括但不限於，水解秋水仙素醯胺(colchiceinamide)、N-脫乙醯基硫秋水仙素、脫羰基秋水仙鹼(demecolcine)、N-乙醯基碘秋 水仙醇(N-acetyliodocolchinol)、三甲基秋水仙酸(trimethylcolchicinic acid)(TMCA)甲基醚、N-乙醯基秋水仙醇(N-acetylcolchinol)、TMCA乙基醚、異秋水仙素、異水解秋水仙素醯胺、異-TMCA甲基醚、水解秋水仙素(colchicein)、TMCA、N-苯甲醯基TMCA、秋水仙鹼醯胺(colchicosamide)、秋水仙苷(colchicoside)、秋水仙醇(colchinol)與秋水仙酸(colchinoic acid)(M.H.Zweig & C.F.Chignell,“Interaction of Some Colchicine Analogs,Vinblastine and Podophyllotoxin with Rat Brain Microtubule Protein,”Biochem.Pharmacol.22：2141-2150(1973)及B.Yang等人之“Syntheses and Biological Evaluation of Ring C-Modified Colchicine Analogs,”Bioorg.Med.Chem.Lett.20：3831-3833(2010))。
金雀異黃酮(genistein)為一種系統名稱為5,7-二羥基-3-(4-羥基苯基)色烯-4-酮之異黃酮。金雀異黃酮具有許多種生物活性，包括活化PPAR、抑制數種酪胺酸激酶、抑制拓樸異構酶、抗氧化活性、活化Nrf2抗氧化效應、活化雌激素受體β、及抑制哺乳動物己糖轉運子GLUT2。
依託泊苷為一種抗癌劑，其主要作用為拓樸異構酶II抑制劑。依託泊苷與DNA及拓樸異構酶II酵素形成三元複合物，防止DNA股再接合，因此誘發DNA股斷裂，促進癌細胞之細胞凋亡。
阿糖胞苷為使用阿拉伯糖置換核糖之核苷類似物。其可併入DNA，亦同時抑制DNA與RNA聚合酶及 核苷酸還原酶。其特別適用於治療急性骨髓性白血病及急性淋巴細胞性白血病，但可用於其他惡性病及用於各種不同藥物組合。
喜樹鹼類化合物包括喜樹鹼、高碳喜樹鹼、托泊替康(topotecan)、萊諾替康(irinotecan)、DB 67、BNP 1350、抑索替康(exatecan)、樂妥替康(lurtotecan)、ST 1481、與CKD 602。此等化合物之作用為拓樸異構酶I抑制劑，及阻斷癌細胞中之DNA合成。
長春花生物鹼包括長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、與長春瑞賓(vinorelbine)。
拓樸異構酶抑制劑包括拓樸異構酶I抑制劑與拓樸異構酶II抑制劑。拓樸異構酶I抑制劑包括喜樹鹼與片螺素D。除了氨萘非特(amonafide)與其衍生物及類似物外，拓樸異構酶II抑制劑尚包括依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰樹鹼(ellipticine)、與被金紅三羧酸(aurintricarboxylic acid)。有許多種植物衍生之天然酚類化合物，如金雀異黃酮(genistein)、槲皮素(quercetin)、與白藜蘆醇(resveratrol)，對拓樸異構酶I與拓樸異構酶II均具有抑制活性。
5-氟尿嘧啶化合物為鹼基類似物，其作用為胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制劑，藉以抑制DNA合成。當沒有充份供應胸苷時，快速分裂的癌細胞會經由稱為缺胸腺 嘧啶死亡(thymineless death)之過程死亡。
咸信薑黃素具有抗腫瘤、消炎、抗氧化劑、抗缺血、抗關節炎、與抗澱粉樣蛋白性質，且亦具有保護肝臟活性。
NF-κB抑制劑包括但不限於，硼替佐米(bortezomib)。
迷迭香酸為天然苯酚抗氧化劑，其亦具有消炎活性。
丙米腙為透過競爭性抑制S-腺苷甲硫胺酸脫羧基酶之多胺生合成抑制劑。
異靛甲(meisoindigo)之活性係經由數種可能之新穎作用機轉。其具有細胞週期專一性效應，包括遏止AML細胞株之G(O)/G1，及遏止HT-29結腸直腸細胞株之G2/M。其亦透過許多機轉刺激細胞凋亡，包括在初代AML細胞上調p21與p27，及下調Bcl-2，及上調在AML細胞(對化療無敏感性之DKO)Bak與Bax，及在K562細胞中之新穎凋亡蛋白酶(caspase)-依賴性途徑。異靛甲亦會影響粒線體，但不會改變Bcl-2、Bax、與Bid蛋白質表現。異靛甲亦會刺激HL-60骨髓細胞中之促凋亡蛋白酶(pro-caspase)3、8、9、與PARP裂解。異靛甲亦與多重細胞標靶有關，其等可能具增效性與互補性。例如，其促進人類骨髓母細胞性白血病細胞分化，伴隨調降c-myb基因表現。其亦促進抑制W256細胞之DNA與RNA合成、微管組裝、肝糖合成酶激酶-3β(GSK-3β)(在5-50nM)、CDK1/週期蛋白B、 與CDK5/p25(tau微管蛋白質磷酸化)。此外，異靛甲降低β-連環蛋白(catenin)與c-myc(HL-60細胞，但不在K562中)，透過抑制GSK-3β及下調β-連環蛋白與c-myc蛋白質表現來影響Wnt途徑。異靛甲亦在Jurkat細胞中促進上調CD11b、促進骨髓分化、及上調Ahi-1(誘發c-Myb之磷酸化)。此外，異靛甲具有抗血管新生效應，包括降低VEGF保護、VCAM-1、HUVEC中之微管形成、及ECV304細胞凋亡。
伊馬替尼(imatinib)為受體酪胺酸激酶酵素ABL之抑制劑且係用於治療慢性骨髓性白血病、胃腸基底腫瘤、及其他過度增生性病變。
達沙替尼(dasatinib)為BCR/ABL與Src家族酪胺酸激酶之抑制劑，且用於治療慢性骨髓性白血病及急性淋巴母細胞性白血病。
尼羅替尼(nilotinib)為另一種已核准用於治療慢性骨髓性白血病之酪胺酸激酶抑制劑；其抑制激酶BCR/ABL、KIT、LCK、EPHA3、與許多種其他激酶。尼羅替尼之用法說明於Aloyz等人之美國專利申請公開案案號2011/0028422。
表觀遺傳調控劑包括基於多胺之表觀遺傳調控劑，如說明於S.K.Sharma等人，“Polyamine-Based Small Molecule Epigenetic Modulators,”Med.Chem.Commun.3：14-21(2012)，及L.G.Wang & J.W.Chiao,“Prostate Cancer Chemopreventive Activity of Phenethyl Isothiocyanate Through Epigenetic Regulation(Review),Int.J.Oncol.37： 533-539(2010)之基於多胺之表觀遺傳調控劑。
轉錄因子抑制劑包括1-(4-六苯基)-2-丙烷-1-酮、3-氟-4-[[2-羥基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8，-四氫-2-萘基)乙醯基]胺基]-苯甲酸(BMS 961)、4-[5-[8-(1-甲基乙基)-4-苯基-2-喹啉基]-1H-吡咯-2-苯甲酸(ER-50891)、7-乙烯基-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-苯并唑醇(ERB 041)，及其他化合物。轉錄因子抑制劑說明於T.Berg,“Inhibition of Transcription Factors with Small Organic Molecules,”Curr.Opin.Chem.Biol.12：464-471(2008)。
漢防己甲素(Tetrandrine)具有化學結構式6,6',7,12-四甲氧基-2,2'-二甲基-1 β-小檗胺(berbaman)，且為鈣通道阻斷劑，具有消炎、免疫、與抗過敏效用，並且具有類似奎尼丁(quinidine)之抗風濕效用。其已自粉防己(Stephania tetranda)與其他亞洲藥草中單離出。
VEGF抑制劑包括貝伐珠單抗(bevacizumab)(安維汀(Avastin)，其係對抗VEGF之單株抗體)、伊曲康唑(itraconazole)、與蘇拉明(suramin)，及巴馬司他(batimastat)及馬立馬司他(marimastat)(其等係基質金屬蛋白酶抑制劑)、與大麻素及其衍生物。
已發展出癌症疫苗。通常，癌症疫苗係基於對出現在癌症細胞但未出現在正常細胞之蛋白質或蛋白質群之免疫反應。癌症疫苗包括用於轉移性激素頑抗性攝護腺癌症之Provenge，用於腎臟癌之Oncophage，用於肺癌之CimaVax-EGF，用於表現Her2/neu之癌症(如乳癌、結腸癌、 膀胱癌、與卵巢癌)之MOBILAN、Neuvenge，用於乳癌之Stimuvax等等。癌症疫苗已說明於S.Pejawar-Gaddy & O.Finn之“Cancer Vaccines：Accomplishments and Challenges,”Crit.Rev.Oncol.Hematol.67：93-102(2008)。
甲基乙二醛雙脒基腙於癌症療法中之用法已說明於D.D.Von Hoff,“MGBG：Teaching an Old Drug New Tricks,”Ann.Oncol.5：487-493(1994)。
Rho激酶抑制劑(如，(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-胺基乙基)苯甲醯胺、依他尼酸(ethacrynic acid)、4-[2(2,3,4,5,6-五氟苯基)丙烯醯基]肉桂酸、(+)-反式-4-(1-胺基乙基)-1-(4-吡啶基胺甲醯基)環己烷、(+)-10反式-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺基乙基)環己烷羧醯胺、與(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺基乙基)苯甲醯胺)之用法說明於頒予Fujii等人之美國專利案案號6,930,115。
1,2,4-苯并三嗪氧化物，如3-羥基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-胺基-7-三氟甲基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物、3-胺基-7-胺甲醯基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物、7-乙醯基-3-胺基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物肟、3-胺基-6(7)癸基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、1,2,4-苯并三嗪二氧化物、7-氯-3-羥基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-胺基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-(3-N,N-二乙基胺基丙基胺基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-(2-N,N-二乙基胺基乙基胺基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-烯 丙基氧基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-(3-N-乙基乙醯胺基-2-乙醯氧基丙氧基)1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-丙基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、與3-(1-羥基乙基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物之用法說明於Brown之美國專利案案號6,277,835。
烷基甘油之用法說明於頒予Firshein之美國專利案案號6,121,245。
Mer、Ax1、或Tyro-3受體酪胺酸激酶之抑制劑之用法說明於Graham等人之美國專利申請公開案案號2012/0230991。此等抑制劑可為抗體，包括單株抗體、或融合蛋白質。
ATR激酶之抑制劑之用法說明於Charrier等人之美國專利申請公開案案號2012/0177748。此等ATR激酶之抑制劑為經取代之吡啶化合物，如2-胺基-N-苯基-5-(3-吡啶基)吡啶-3-羧醯胺、5-(4-(甲基磺醯基)苯基-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-胺、與5-(1-乙基磺醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-胺。
調控一種或多種Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶、或TrkB激酶活性之化合物之用法說明於Ibrahim等人之美國專利申請公開案案號2012/0165329。此等化合物包括(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5- 基甲基)-嘧啶-2-基]-胺、與(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺。抑制Trk激酶(特定言之TrkA)之化合物說明於Wu等人之美國專利申請公開案案號2011/0301133。
恩得昔芬(endoxifen)之用法說明於Ahmad等人之美國專利申請公開案案號2012/0164075。
mTOR抑制劑之用法說明於Burke等人之美國專利申請公開案案號2012/0129881。合適之mTOR抑制劑包括但不限於，40-O-(2-羥基乙基)雷帕黴素(rapamycin)。此等mTOR抑制劑可與Raf激酶抑制劑一起使用，如說明於Lane之美國專利申請公開案案號2011/0301184。Raf激酶抑制劑亦說明於Ibrahim等人之美國專利申請公開案案號2010/0286178；此等化合物包括但不限於，丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-醯胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-醯胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺醯胺、吡咯啶-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺、與N,N-二甲基胺基-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺。此等mTOR抑制劑亦可與提高惡性細胞中pAkt含量之 化合物一起使用，如說明於Bhagwat等人之美國專利申請公開案案號2009/0274698。已說明許多種提高pAkt含量之化合物，包括化療劑、雷帕黴素(rapamycin)之類似物、與其他製劑。mTOR抑制劑之用法亦說明於頒予Jin等人之美國專利案案號8,268,819；此等mTOR抑制劑為六氫嗪并蝶呤化合物。
Mnk1a激酶、Mnk1b激酶、Mnk2a激酶、或Mnk2b激酶之抑制劑之用法說明於Austen等人之美國專利申請公開案案號2012/0128686。此等化合物包括噻吩并嘧啶類。其中一種或多種此等激酶之其他噻吩并嘧啶類抑制劑說明於Heckel等人之美國專利申請公開案案號2011/0212103及Lehmann-Lintz等人之美國專利申請公開案案號2011/0212102。
丙酮酸激酶M2之調控劑之用法說明於Salituro等人之美國專利申請公開案2012/0122885。合適之丙酮酸激酶M2之調控劑包括但不限於，1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑-5-磺醯胺；1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-磺醯胺；與N-(4-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-H-咪唑-5-磺醯胺。
磷脂肌醇3-激酶之調控劑之用法說明於Ren等人之美國專利申請公開案案號2012/0122838。磷脂肌醇3-激酶之抑制劑亦說明於Lamb等人之美國專利申請公開案案號2010/0209420及Buhr等人之美國專利申請公開案案 號2009/0209340；此等抑制劑包括吡啶并嘧啶酮類。磷脂肌醇3-激酶之抑制劑亦說明於頒予Blaquiere等人之美國專利案案號8,242,104；此等抑制劑包括苯并氮呯類。磷脂肌醇3-激酶之抑制劑亦說明於頒予Ren等人之美國專利案案號8,193,182；此等抑制劑包括異喹啉-1(2H)-酮類。磷脂肌醇3-激酶之抑制劑亦說明於頒予Do等人之美國專利案案號7,928,428；此等抑制劑包括苯并哌喃類與苯并呯類。
半胱胺酸蛋白酶抑制劑之用法說明於Cao等人之美國專利申請公開案案號2012/0114765。合適之半胱胺酸蛋白酶抑制劑包括但不限於，1-[5-(2,4-二氯苯基硫基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮、1-[5-(2,4-二氟苯基硫基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮、與1-{4-硝基-5-[2-(三氟甲基)苯基硫基]-2-噻吩基}乙酮。
苯乙雙胍(phenformin)之用法說明於Thompson等人之美國專利申請公開案案號2012/0114676。
基於辛德畢斯病毒(Sindbis virus)之載體之用法說明於Meruelo等人之美國專利申請公開案案號2011/0318430。此等載體可以與表現較高度高親和性層黏蛋白(laminin)受體之實體腫瘤結合。
具有作為Smac之擬似物且抑制IAP之作用而啟動細胞凋亡之肽擬似物之用法說明於Condon等人之美國專利申請公開案案號2011/0305777。
核轉運調控劑(尤指Crm1之抑制劑)之用法說 明於Shacham等人之美國專利申請公開案案號2011/0275607。此等Crm1之抑制劑包括但不限於，(Z)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸乙基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸乙基酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸異丙基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸異丙基酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸第三丁基酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸第三丁基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-苯基-丙烯醯胺、(E)-N-(2-氯苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯醯胺、(4-{(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯醯基胺基}-苯基)-胺甲酸第三丁基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-(4-甲氧基苯基)-丙烯醯胺、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-甲基-N-苯基-丙烯醯胺、與(E)-N-(4-胺基苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯醯胺。
表皮生長因子受體(EGFR)出現在哺乳動物細胞表面且藉由受體與其專一性配體(包括但不限於，表皮生長因子與轉形生長因子α)結合而活化。當與其生長因子配體結合而活化時，EGFR從無活性單體型轉變成活性均二聚體，但可能在與配體結合之前即預先形成活性二聚物。除了與配體結合後形成活性均二聚體外，EGFR可能與ErbB受體家族中另一個成員配對(如ErbB2/Her2/neu)，產生活化之雜二聚體。亦有證據出示簇集之活化之EGFR 型，但仍不確定此等簇集是否對活化作用本身具有重要性或係在個別之二聚物活化之後才出現。EGFR二聚化作用刺激其細胞內內因性蛋白質-酪胺酸激酶活性。結果，在EGFR之羧基末端功能域的數個酪胺酸殘基發生自體磷酸化作用。此等殘基包括Y992、Y1045、Y1068、Y1148、與Y1171。此等自體磷酸化作用藉由與磷酸化酪胺酸殘基聯合之數個其他蛋白質，透過其本身磷酸酪胺酸結合性SH2功能域，誘發下游活化與傳訊。與磷酸化酪胺酸殘基聯合之此等蛋白質透過其本身磷酸酪胺酸結合性SH2功能域之傳訊，接著可啟動數個訊號轉導級聯且造成DNA合成及細胞增生。EGFR之激酶功能域亦可與其他凝聚在一起之受體之酪胺酸殘基進行交叉磷酸化反應，其本身可依此方式活化。EGFR係由c-erbB1原致癌基因編碼，分子量為170kDa。其為具有富含半胱胺酸之細胞外區、包含未中斷之酪胺酸激酶位點之功能域、與如上述簇集在羧基末端尾部之多重自體磷酸化位點之穿膜糖蛋白。細胞外部份已細分為四個功能域：功能域I與III，其等具有37%序列同一性，係半胱胺酸含量少，且在構形上包含配體(EGF及轉形生長因子α(TGFα))結合位點。富含半胱胺酸之功能域II與IV包含N-連接之糖基化位點及二硫鍵，其等決定蛋白質分子之外部功能域之三級構形。在許多人類細胞株中，TGFα之表現與EGFR過度表現有強力相關性，因此TGFα被視為係以自體分泌方式產生作用，在刺激細胞增生時經由EGFR活化而產生。刺激性配體與EGFR細胞外功能域之結合造 成受體二聚合，及啟動細胞內訊號轉導，其第一個步驟係活化酪胺酸激酶。激酶活化後之第一個結果為其本身之酪胺酸殘基之磷酸化(自體磷酸化)，如上述所說明。隨後再與訊號轉導子之活化聯合，造成有絲分裂。造成EGFR表現或過度活性之突變已與許多種惡性病(包括多形性膠質母細胞瘤)相關。已知為EGFR變體III之EGFR專一性突變經常在膠質母細胞瘤中觀察到(C.T.Kuan等人之“EGF Mutant Receptor VIII as a Molecular Target in Cancer Therapy,”Endocr.Relat.Cancer 8：83-96(2001))。EGFR被視為一種致癌基因。EGFR之抑制劑包括但不限於，厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(lapatinib ditosylate)、阿法替尼(afatinib)、卡奈替尼(canertinib)、尼奈替尼(neratinib)、CP-724714、WHI-P154、TAK-285、AST-1306、ARRY-334543、ARRY-380、AG-1478、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin 9)、達克單抗(dacomitinib)、去甲基厄洛替尼(desmethylerlotinib)、OSI-420、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035 HCl、BMS-599626、BIBW 2992、CI 1033、CP 724714、OSI 420、與凡德他尼(vandetinib)。特別佳EGFR抑制劑包括厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、與拉帕替尼(lapatinib)。
酪胺酸激酶抑制劑之用法說明於Zhang等人之美國專利申請公開案案號2011/0206661，其係有關酪胺 酸激酶之三甲氧基苯基抑制劑，及美國專利申請公開案案號2011/0195066，其係有關酪胺酸激酶之喹啉抑制劑。酪胺酸激酶抑制劑之用法亦說明於Zhang等人之美國專利申請公開案案號2011/053968，其係有關酪胺酸激酶之胺基吡啶抑制劑。酪胺酸激酶抑制劑之用法亦說明於Rao等人之美國專利申請公開案案號2010/0291025，其係有關酪胺酸激酶之吲唑抑制劑。酪胺酸激酶抑制劑之用法亦說明於Ren等人之美國專利申請公開案案號2010/0190749；此等酪胺酸激酶抑制劑為苯并唑化合物；此類化合物亦可抑制mTOR與脂質激酶(如磷脂肌醇3-激酶)。酪胺酸激酶抑制劑之用法亦說明於Lajeunesse等人之美國專利案案號8,242,270；此等酪胺酸激酶抑制劑為2-胺基噻唑-5-芳香系羧醯胺。
酸性神經醯胺酶抑制劑與膽鹼激酶抑制劑之用法說明於Ramirez de Molina等人之美國專利申請公開案案號2011/0256241。
抗-CS1抗體之用法說明於Afar之美國專利申請公開案案號2011/0165154。
蛋白質激酶CK2抑制劑之用法說明於Haddach等人之美國專利申請公開案案號2011/0152240。此等蛋白質激酶CK2抑制劑包括吡唑并嘧啶類。其他蛋白質激酶CK2抑制劑(包括三環狀化合物)說明於Haddach等人之美國專利申請公開案案號2011/0071136；此等蛋白質激酶CK2抑制劑亦可抑制Pim激酶或其他激酶。其他蛋白質激 酶CK2抑制劑(包括經雜環取代之內醯胺)亦說明於Haddach等人之美國專利申請公開案案號2011/0071115；此等蛋白質激酶CK2抑制劑亦可抑制Pim激酶或其他激酶。
抗-鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體之用法說明於Nam等人之美國專利申請公開案案號2011/0110936。
組蛋白脫乙醯酶抑制劑之用法說明於Thaler等人之美國專利申請公開案案號2011/0105474，此等組蛋白脫乙醯酶抑制劑包括但不限於，(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基1-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-3-[3-((E)-3-[1,4']聯哌啶-1'-基-3-側氧基-丙烯基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{3-[(E)-3-側氧基-3-(順式-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-3-{3-[(E)-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-側氧基-丙烯基]-苯基}-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-3-[4-((E)-3-[1,4']聯哌啶-1'-基-3-側氧基-丙烯基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-側氧基-3-(順式-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-側氧基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{5-[(E)-3-側氧基-3-(4- 苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{5-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺；(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺；(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苯甲醯基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-側氧基-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-N-羥基-3-{6-[(E)-3-側氧基-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯醯胺鹽酸鹽；(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽；與(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羥基-丙烯醯胺鹽酸鹽。其他組蛋白脫乙醯酶抑制劑，包括螺環狀衍生物，說明於Varasi等人之美國專利申請公開案案號2011/039840。組蛋白脫乙醯酶抑制劑之前藥說明於頒予Miller等人之美國專利案案號8,227,636。組蛋白脫乙醯酶抑制劑說明於頒予Kozikowski等人之美國專利案案號8,222,451。組蛋白脫乙醯酶抑制劑，包括經二取代之苯胺化合物，亦說明於頒予Heidebrecht等人之美國專 利案案號8,119,685。組蛋白脫乙醯酶抑制劑，包括與芳基稠合之螺環狀化合物，亦說明於頒予Hamblett等人之美國專利案案號8,119,852。
大麻素之用法揭示於Velasco Diez等人之美國專利申請公開案案號2011/0086113。合適之大麻素包括但不限於，四氫大麻酚與大麻二酚。
類升糖素肽-1(GLP-1)受體促效劑之用法說明於Karasik等人之美國專利申請公開案案號2011/0046071。合適之GLP-1受體促效劑為艾塞那肽-4(exendin-4)。
抗細胞凋亡蛋白質Bcl-2或Bcl-X1之抑制劑之用法說明於Martin等人之美國專利申請公開案案號2011/0021440。
Stat3途徑抑制劑之用法說明於Li等人之美國專利申請公開案案號2010/0310503。此等Stat3途徑抑制劑包括但不限於，2-(1-羥基乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基-7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙醯基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、與2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。
類Polo激酶1(Plk1)之抑制劑之用法說明於Stengel等人之美國專利申請公開案案號2010/0278833。此等抑制劑包括但不限於，噻吩-咪唑并吡啶類，包括但不限於，5-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、5-(3H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-3-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、1-(5-胺甲醯基-4-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧醯胺、1-(5-胺甲醯基-4-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧醯胺、5-{6-[二乙基胺基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、5-{6-[(環丙基胺基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}噻吩-2-羧醯胺、與5-[6-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-3-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氧基}噻吩-2-羧醯胺。
GBPAR1活化劑之用法說明於Arista等人之美國專利申請公開案案號2010/0261758。此等GBPAR1活化劑包括但不限於，雜環醯胺類。此等化合物包括但不限於，N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-萘-2-基甲基-異菸鹼醯胺、(3,5-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-甲基-異菸鹼醯胺、3-甲基-N-苯基-N-吡啶-3-基甲基-異菸鹼醯胺、N-萘-2-基甲基-1-氧基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-(2-三氟甲氧基苯甲基)-異菸鹼醯胺、4-甲基-唑-5-羧酸苯甲基-苯基醯胺、N-苯甲基-N-苯基異菸鹼醯胺、N-苯甲基-N-對甲苯基異菸鹼醯胺、N-苯甲基-2-氟-N-苯基異菸鹼醯胺、N-苯甲基-3,5-二氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲 基-2-氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-2-氯-6-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-3-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-3-氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-2,5-二氯-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-2-甲基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-2-氰基-N-苯基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-N-苯乙基-異菸鹼醯胺、N-苯甲基-N-(2-氟甲氧基-苯基)-異菸鹼醯胺、與N-苯甲基-N-(4-氯苯基)-異菸鹼醯胺。其他GBPAR1活化劑說明於Arista之美國專利申請公開案案號2010/0048579，包括噠嗪、吡啶、與哌喃衍生物。
絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性之調控劑之用法說明於Chua等人之美國專利申請公開案案號2009/0105233及Drygin等人之美國專利申請公開案案號2010/0173013。絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶可為但不限於，CK2、CK2α2、Pim-1、CDK1/周期蛋白B、c-RAF、Mer、MELK、DYRK2、Flt3、Flt3(D835Y)、Flt4、HIPK3、HIPK2、與ZIPK。
紫杉烷之用法說明於Singh等人之美國專利申請公開案案號2010/0166872。紫杉烷可為但不限於，太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多希紫杉醇(docitaxel)。
二氫葉酸還原酶之抑制劑之用法說明於頒予Gant等人之美國專利申請公開案案號2010/0150896。此等二氫葉酸還原酶之抑制劑包括但不限於，二胺基喹唑啉類。
芳構酶抑制劑之用法說明於Gant等人之美國專利申請公開案案號2010/0111901。此等芳構酶抑制劑包 括但不限於，三唑類。
基於苯并咪唑之抗腫瘤劑之用法說明於Goh等人之美國專利申請公開案案號2010/0098691。該基於苯并咪唑之抗腫瘤劑可為但不限於，(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-異丙基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(2-甲基硫基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁基-1-(2-二乙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-炔基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-烯基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-烯基-1-(2-二乙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-丁-3-炔基-1-(2-二乙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙 基胺基-乙基)-2-乙氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-[1-(3-異丙基胺基-丙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1-H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺、(E)-3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-異丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-2-(2,4,4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-環己基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-己-3-烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-己-3-烯基-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[2-己-3-烯基-1-(3-異丙基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-乙基胺基-乙基)-2-己-3- 烯基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二乙基胺基-乙基)-2-己基-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-N-羥基-3-[1-(3-異丙基胺基-丙基)-2-(2,4,4-三甲基-戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺、(E)-3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-(3-異丙基胺基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、(E)-3-[1-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羥基-丙烯醯胺、與(E)-N-羥基-3-[2-異丁基-1-(2-異丙基胺基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯醯胺。
O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉化酶(MGMT)抑制劑之用法說明於Liu等人之美國專利申請案2010/0093647。合適之MGMT抑制劑包括但不限於，O6-苯甲基鳥嘌呤、O6-2-氟吡啶基甲基鳥嘌呤、O6-3-碘苯甲基鳥嘌呤、O6-4-溴苯基鳥嘌呤、O6-5-碘苯基鳥嘌呤、O6-苯甲基-8-側氧基鳥嘌呤、O6-(對氯苯甲基)鳥嘌呤、O6-(對甲基苯甲基)鳥嘌呤、O6-(對溴苯甲基)鳥嘌呤、O6-(對異丙基苯甲基)鳥嘌呤、O6-(3,5-二甲基苯甲基)鳥嘌呤、O6-(對-正丁基苯甲基)鳥嘌呤、O6-(對羥基甲基苯甲基)鳥嘌呤、O6-苯甲基次黃嘌呤、N2-乙醯基-O6-苯甲基鳥嘌呤、N2-乙醯基-O6-苯甲基-8-側氧基-鳥嘌呤、2-胺基-6-(對甲基-苯甲基-硫基)嘌呤、2-胺基-6-(苯甲基氧基)-9-[(乙氧基羰基)甲基]嘌呤、2-胺基-6-(苯甲基氧基)-9-(特戊醯基氧甲基)嘌呤、2-胺基-6-(苯甲基-硫基)嘌呤、O6-苯甲基-7,8-二氫-8-側氧基鳥嘌呤、2,4,5-三胺基-6-苯甲基氧基嘧啶、O6-苯甲基-9-[(3-側 氧基-5α-雄固烷-17β-基氧羰基甲基]鳥嘌呤、O6-苯甲基-9-[(3-側氧基-4-雄固烯-17β-基氧羰基)甲基]鳥嘌呤、8-胺基-O6-苯甲基鳥嘌呤(8-胺基-BG)、2,4-二胺基-6-苯甲基氧基-5-亞硝基嘧啶、2,4-二胺基-6-苯甲基氧基-5-硝基嘧啶、與2-胺基-4-苯甲基氧基-5-硝基嘧啶。
CCR9抑制劑之用法說明於Lehr等人之美國專利申請公開案案號2010/0075963。此等CCR9抑制劑包括但不限於，苯甲基磺醯基吲哚類。
酸性神經鞘磷脂酶抑制劑之用法說明於Baumann等人之美國專利申請公開案案號2010/0022482。通常，該等化合物為聯苯衍生物。
擬肽大環化合物之用法說明於Nash等人之美國專利申請公開案案號2009/0275519。
膽烷酸醯胺之用法說明於Schreiner等人之美國專利申請公開案案號2009/0258847。此等膽烷酸醯胺包括但不限於，經取代之4-(3-羥基-10,13-羥基甲基-十六氫-環戊并(a)-菲-17-基)戊酸醯胺。
經取代之氧雜氮雜磷雜環己烷(oxazaphosphrine)之用法說明於美國專利申請公開案案號2009/0202540。氧雜氮雜磷雜環己烷可為但不限於異環磷醯胺(ifosphamide)與環磷醯胺。
抗-TWEAK受體抗體之用法說明於Culp之美國專利申請公開案案號2009/0074762。TWEAK受體為腫瘤壞死受體超級家族之成員，且表現在許多實體腫瘤之癌細 胞表面。
ErbB3結合性蛋白質之用法說明於Zhang等人之美國專利申請公開案案號2008/0269133。
使用穀胱甘肽S-轉化酶-活化(GST-活化)之抗腫瘤化合物之用法說明於Brown等人之美國專利申請公開案案號2008/0166428。較佳GST-活化之抗腫瘤化合物為堪佛醯胺(canfosfamide)。
經取代之二胺基磷酸酯之用法說明於Ma等人之美國專利申請公開案案號2008/0125398，其說明N,N,N',N'-肆(2-氯乙基)-二胺基磷酸2-{[2-(經取代之胺基)乙基]磺醯基}乙基酯；及Lui等人之美國專利申請公開案案號2008/0125397，其說明N,N,N',N'-肆(2-氯乙基)二胺基磷酸2-({2-側氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}磺醯基)乙基酯。該經取代之二胺基磷酸酯之用法亦說明於Allen等人之美國專利申請公開案案號2008/0039429，其說明二胺基磷酸之磺醯基乙基酯與硫乙基酯。
MEKK蛋白質激酶之抑制劑之用法說明於Sikorski等人之美國專利申請公開案案號2006/0100226。此等抑制劑包括但不限於，2-硫基嘧啶酮類，如2-[3-(3,4-二氯-苯甲基胺基)-苯甲基硫基]-4-(3-甲氧基-苯基)-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈、2-[3-(3,4-二氯-苯甲基胺基)-苯甲基硫基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈、與2-[3-(3,4-二氯-苯甲基胺基)-苯甲基硫基-4-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基-苯基)-6-側氧基-1,6-二氫-嘧啶-5-甲腈。
COX-2抑制劑之用法說明於Masferrer等人之美國專利申請公開案案號2004/0072889。合適之COX-2抑制劑包括但不限於，希樂葆(celecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、與美洛昔康(meloxicam)。
西咪替丁(cimetidine)與N-乙醯基半胱胺酸之用法說明於Weidner之美國專利申請公開案案號2003/0158118。亦可使用西咪替丁或N-乙醯基半胱胺酸之衍生物。
抗-IL-6受體抗體之用法說明於Nakamura等人之美國專利申請公開案案號2002/0131967。抗體可為人類化抗體。
抗氧化劑之用法說明於Chinery等人之美國專利申請公開案案號2001/0049349。合適之抗氧化劑包括但不限於，吡咯啶二硫胺甲酸酯、普羅布考(probucol)(4,4'-(亞異丙基二硫基)雙(2,6-二-第三丁基苯酚)、維生素C、維生素E、與6-羥基-2,5,7,8-四甲基色滿-2-羧酸。
微管蛋白聚合作用之異唑抑制劑之用法說明於Sun等人之美國專利案案號8,269,017。合適之微管蛋白聚合作用之異唑抑制劑包括但不限於，2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)乙醯胺鹽酸鹽；2-胺基-3-羥基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)異唑-4-基)-苯基)丙醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2- 甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)異唑-4-基)-苯基)丙醯胺；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)-4-(甲基硫基)丁醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)丁醯胺；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)-3-苯基丙醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基)-苯基)-4-甲基戊醯胺鹽酸鹽；2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-異唑-4-基)-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺鹽酸鹽；1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丙基-氯化銨；1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丁基-氯化銨；2-羥基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-氯化銨；2-(4-羥基-苯基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨；C-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-C-苯基-甲基-氯化銨；2-(1H-吲哚-2-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨；2-苯并呋喃-2-基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨；2-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨；3-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}- 丙基-氯化銨；3-胺甲醯基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-丙基-氯化銨；2-胺甲醯基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨；與2-(3H-咪唑-4-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-異唑-4-基]-苯基胺甲醯基}-乙基-氯化銨。
噠嗪酮PARP抑制劑之用法說明於Branca等人之美國專利案案號8,268,827。噠嗪酮PARP抑制劑包括但不限於，6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-{3-[(4-環己基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苯甲基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-{3-[(4-環戊基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苯甲基}-4,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮；6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}-4,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽；4-乙基-6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}噠嗪-3(2H)-酮三氟乙酸鹽；6-{3-[(4-環己基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苯甲基}-4-乙基噠嗪-3(2H)-酮三氟乙酸鹽；3-{4-氟-3-[(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；3-(4-氟-3-{[4-(4-氟苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}苯甲基)-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽； 6-(3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；與6-(3-{[4-(3,4-二氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽。其他PARP抑制劑說明於Moore等人之美國專利案案號8,143,447；此等化合物包括硝基苯甲醯胺衍生物。
Aurora蛋白質激酶抑制劑之用法說明於頒予Mortimore等人之美國專利案案號8,268,811。Aurora蛋白質激酶抑制劑包括但不限於，噻唑類與吡唑類。Aurora蛋白質激酶抑制劑之用法亦說明於頒予Binch等人之美國專利案案號8,129,399；此等Aurora蛋白質激酶抑制劑包括但不限於，胺基吡啶類。
與攝護腺特異性膜抗原(PSMA)結合之肽之用法說明於頒予Denmeade等人之美國專利案案號8,258,256。
CD19結合劑之用法說明於頒予McDonagh等人之美國專利案案號8,242,252。此等CD19結合劑包括但不限於，抗-CD19抗體。
苯并二氮呯類之用法說明於頒予Glick之美國專利案案號8,242,109。
類Toll受體(TLR)促效劑之用法說明於頒予Howbert等人之美國專利案案號8,242,106。合適之TLR促效劑包括但不限於，(1E,4E)-2-胺基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮呯-4-羧醯胺。
橋連雙環磺醯胺之用法說明於頒予Lewis等人之美國專利案案號8,242,103。
表皮生長因子受體(EGFR)激酶之抑制劑之用法說明於頒予Kuriyan等人之美國專利案案號8,242,080。通常，該等EGFR激酶之抑制劑靶向非對稱性活化二聚體界面。
具有肌動蛋白結合活性之T2家族核糖核酸酶之用法說明於頒予Roiz等人之美國專利案案號8,236,543。通常，該核糖核酸酶呈其活性或無活性核糖核酸裂解型與肌動蛋白結合。
大明橘酸A(myrsinoic acid A)或其類似物之用法說明於頒予Lee等人之美國專利案案號8,232,318。
周期蛋白依賴性激酶之抑制劑之用法說明於頒予Shipps等人之美國專利案案號8,227,605；此等抑制劑包括但不限於，2-胺基噻唑-4-羧醯胺。周期蛋白依賴性激酶之抑制劑之用法亦說明於頒予Mallams等人之美國專利案案號7,700,773；此等抑制劑包括但不限於，吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-c]嘧啶、與2H-吲唑化合物之4-氰基、4-胺基、與4-胺基甲基衍生物，及咪唑并[1,2-a]吡啶與咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物之5-氰基、5-胺基、與5-胺基甲基衍生物。
p53與MDM2之間交互作用之抑制劑之用法說明於頒予Wang等人之美國專利案案號8,222,288。
受體酪胺酸激酶MET之抑制劑之用法說明於 頒予Dinsmore等人之美國專利案案號8,222,269。此等受體酪胺酸激酶MET之抑制劑包括但不限於，5H-苯并[4,5]環庚并[1,2-b]吡啶衍生物。受體酪胺酸激酶MET之抑制劑亦說明於頒予Jewell等人之美國專利案案號8,207,186。此等化合物包括但不限於，苯并環庚并吡啶類，包括5H-苯并[4,5]環庚并[1,2-b]吡啶衍生物。
樂加索(largazole)或樂加索類似物之用法說明於頒予Williams等人之美國專利案案號8,217,076。
蛋白質激酶AKT之抑制劑之用法說明於頒予Furuyama等人之美國專利案案號8,207,169；此等抑制劑包括但不限於，三唑并吡啶并吡啶類，包括經取代之[1,2,4]三唑并[4',3'：1,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪。
2'-氟-5-甲基-β-L-阿糖呋喃糖基尿苷或L-去氧胸苷之用法說明於頒予Cheng之美國專利案案號8,207,143。
調控HSP90活性之化合物之用法說明於頒予Ying等人之美國專利案案號8,188,075。此等化合物包括但不限於，經取代之三唑類，包括3-(2-羥基苯基)-4-(萘-1-基)-5-氫硫基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-氫硫基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2-甲基-4-溴苯基)-5-氫硫基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-氫硫基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-乙氧基-萘-1-基)-5-氫硫基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-丙氧基-萘-1-基)-5-氫硫基三唑；3-(2,4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧 基-萘-1-基)-5-氫硫基三唑；3-(3,4-二羥苯基)-4-(6-異丙氧基-萘-1-基)-5-氫硫基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,6-二乙基苯基)-5-氫硫基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2-甲基-6-乙基苯基)-5-氫硫基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,6-二異丙基苯基)-5-氫硫基三唑；3-(2,4-二羥苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-氫硫基三唑；與3-(2,4-二羥苯基)-4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-基)-5-氫硫基三唑。
JAK激酶或PDK激酶之抑制劑之用法說明於頒予Guerin等人之美國專利案案號8,183,245。JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3、與TYK2。此等類別之激酶之合適抑制劑包括但不限於，5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[6-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-[6-(環己基氧基)吡嗪-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-甲基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N-哌啶-4-基吡嗪-2-胺；3-[6-(哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-{6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；與3-{6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
磷酸二酯酶IV型(PDE4)之抑制劑之用法說明於頒予Muller等人之美國專利案案號8,158,672。PDE4之抑制劑包括經氟烷氧基取代之1,3-二氫異吲哚基化合物。
c-Met原致癌基因受體酪胺酸激酶之抑制劑之用法說明於頒予Zhuo等人之美國專利案案號8,143,251(其已以引用之方式併入本文中)。此等抑制劑包括但不限於，三唑并三嗪類，包括[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪。c-Met原致癌基因受體酪胺酸激酶之抑制劑亦說明於頒予Cui等人之美國專利案案號8,106,197；此等抑制劑包括胺基雜芳基化合物。
吲哚胺2,3-二氧合酶之抑制劑之用法說明於頒予Combs等人之美國專利案案號8,088,803；此等抑制劑包括但不限於，1,2,5-二唑衍生物。
抑制ATDC(TRIM29)表現之製劑之用法說明於頒予Simeone等人之美國專利案案號8,088,749。此等製劑包括經過干擾RNA發揮功能之寡核苷酸。
核受體與共活化劑肽之交互作用之蛋白質擬似物抑制劑之用法說明於頒予Hamilton等人之美國專利案案號8,084,471。此等抑制劑包括但不限於，2,3',3"-三取代之三聯苯類。
XIAP家族蛋白質之拮抗劑之用法說明於頒予Chen等人之美國專利案案號7,910,621。此等拮抗劑包括但不限於，恩貝酸(embelin)。
靶向腫瘤之超級抗原之用法說明於頒予Hedlund等人之美國專利案案號7,763,253。
Pim激酶之抑制劑之用法說明於頒予Bearss等人之美國專利案案號7,750,007。此等抑制劑包括但不限 於，咪唑并[1,2-b]噠嗪與吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。
CHK1或CHK2激酶之抑制劑之用法說明於頒予Tepe之美國專利案案號7,732,436。此等抑制劑包括但不限於，吲哚并氮呯類與其酸式胺鹽類。
類血管生成素4蛋白質之抑制劑之用法說明於頒予Gerber等人之美國專利案案號7,740,846。此等抑制劑包括但不限於，抗體，包括單株抗體。
Smo之抑制劑之用法說明於頒予Balkovec等人之美國專利案案號7,691,997。Smo或Smoothened為由刺蝟蛋白質轉導訊號之介導體。合適之抑制劑包括但不限於，5-(1,1-二氟乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑；5-(3,3-二氟環丁基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑；5-(1-氟-1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-二唑；2-(1,1-二氟乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-二唑；2-(3,3-二氟環丁基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-二唑；與2-(1-氟-1-甲基乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}雙環[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-二唑。
菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑之用法揭示於頒予 Cooke等人之美國專利案案號7,652,038。菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑包括但不限於，梅坎米胺(mecamylamine)、六羥季銨(hexamethonium)、二氫-β-刺桐鹼(erythroidine)、d-筒箭毒鹼(tubocurarine)、五甲哌啶(pempidine)、松達氯銨(chlorisondamine)、刺桐定(erysodine)、屈美沙芬樟腦磺酸鹽(trimethaphan camsylate)、噴托安(pentolinium)、銀環蛇毒蛋白(bungarotoxin)、琥珀膽鹼(succinylcholine)、四乙基銨、三咪噻吩(trimethaphan)、松達氯銨(chlorisondamine)、與曲美替定(trimethidinium)。
法呢基蛋白質轉化酶抑制劑之用法說明於頒予Zhu等人之美國專利案案號7,557,107。此等法呢基蛋白質轉化酶抑制劑包括三環化合物。
腺苷A3受體拮抗劑之用法說明於頒予Leung等人之美國專利案案號6,326,390。此等腺苷A3受體拮抗劑包括三環狀非黃嘌呤拮抗劑與三唑并喹唑啉類。
其他藥物組合可包括如上述烷基化己糖醇衍生物與至少一種壓制膠質瘤癌幹細胞生長或複製之製劑。此等製劑包括但不限於，無尾(tailless)基因表現或無尾基因活性之抑制劑，如說明於頒予Liu等人之美國專利案案號8,992,923；HDAC1、HDAC7、或磷酸化HDAC7之抑制劑，如說明於頒予Ince等人之美國專利案案號8,912,156；Stat3抑制劑，如萘并衍生物，如說明於頒予Jiang等人之美國專利案案號8,877,803；法呢基轉化酶抑制劑與γ-分泌酶抑制劑之組合，如說明於頒予Wang之美國專利案案 號8,853,274；電子轉運鏈或粒線體克氏循環(Krebs cycle)之抑制劑，如說明於頒予Clement等人之美國專利案案號8,815,844；Jak2/STAT3途徑抑制劑，如咖啡酸衍生物，如說明於Priebe等人之美國專利申請公開案案號2015/0094343；甘胺酸裂解途徑之抑制劑，如說明於Kim等人之美國專利申請公開案案號2015/0011611；與糖基化醚脂質，如說明於等人之美國專利申請公開案案號2015/0011486。
Y-盒(Y-box)結合性蛋白質-1(YB-1)為由基因YBX1編碼之核酸結合性蛋白質。其原本被判別為與第II類MHC(HLA-DRA)啟動子之Y-盒(反轉之CCAAT(SEQ ID NO：1)盒)結合之因子且壓制轉錄。後來發現YB-1為具有許多功能之多功能性蛋白質，包括調節與腫瘤進展、細胞存活、DNA複製與修復、藥物抗性、及上皮間質轉換有關之數種基因與蛋白質之轉錄與轉譯。
YB-1為高度保留之核酸結合性多肽家族(稱為蛋白質之Y-盒家族)之成員。已說明為42-50kDa蛋白質。蛋白質之Y-盒家族中每一成員包含冷休克功能域，已經判別其為66個胺基酸區，咸信為一種DNA-結合性功能域，並高度保留。YB-1已說明為與腫瘤細胞之細胞死亡、生長、及存活有關之許多種基因之轉錄因子，包括表皮生長因子受體(EGFR)基因、增生細胞核抗原(PCNA)/週期蛋白基因、多重抗藥性幫浦(multidrug resistant pump)(mdr1)基因與CD-95。此外，已出示其刺激人類嗜T淋巴球病毒 -1(HTLV-1)與人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)之長末端重複序列(LTRs)之轉錄(Watson等人之美國專利申請公開案案號2007/0004666)。Y-盒位在許多種基因(如DNA拓樸異構酶II α(Topo IIα)、增生細胞核抗原(PCNA)與多重抗藥性1(MDR1))之啟動子。已有報告指出YB-1(NSEP1/DBPB)涉及調節基因表現之轉錄與轉譯，使其表現影響細胞增生、基因組失穩、多重抗藥性、RNA穩定、與DNA修復。第II類HLA基因之表現係受一系列順式作用元件(cis-acting element)與反式作用因子(trans-acting factors)調節。順式作用元件包括Y盒，且研究出示，YB-1為HLA-DR β鏈mRNA表現之負向調節劑。第II類HLA基因之表現係受一系列順式作用元件與反式作用因子調節。順式作用元件包括Y盒，且研究出示，YB-1為HLA-DR β鏈mRNA表現之負向調節劑。YB-1對穩定mRNA沒有特別影響。已證實YB-1為主要之mRNA-結合蛋白質，亦稱為p50，其為依賴封端結構(cap)之強力mRNA穩定劑。YB-1之增加或過度表現均會在活體外及活體內大幅提高mRNA穩定性，而消除YB-1則會加速mRNA衰退。YB-1之冷休克功能域負責mRNA穩定活性，YB-1所介導之穩定化則需要封阻mRNA 5'端。已發現由T-細胞活化訊號用所誘發IL-2 mRNA受到JNK誘發之穩定化時需要YB-1，此點特別值得注意，因為具有活化表型之DLBCL次族群已與不佳的預後有關。亦已判別YB-1為與膠原蛋白α 1(I)基因之遠端區中TGF-β反應元件交互作用之蛋白質。YB-1蛋白質活化膠原蛋白啟動子，並在 TGF-β加入纖維母細胞期間移位至核中，表示此蛋白質之角色涉及TGF-β訊號轉導。YB-1係過度表現在對癌症治療藥物順鉑產生抗性之細胞株中。隨後出示YB-1於活體內與PCNA結合，表示YB-1可具有作為辨識受順鉑損傷之DNA之蛋白質功能，此點可能對DNA修復或對指揮細胞對DNA損傷之反應很重要。YB-1亦直接結合p53腫瘤壓制蛋白質(Banham等人之美國專利申請公開案案號2005/0158737)。相較於正常黏膜，YB-1過度表現在幾乎所有結腸直腸癌瘤之病例中(Pressman等人之美國專利申請公開案案號2003/0190602)。降低YB-1表現即提高p53腫瘤壓制蛋白質含量，接著即可造成腫瘤細胞之細胞凋亡(Graham等人之美國專利申請公開案案號2003/0074684)。因此當YB-1過度表現時，可降低如：抗腫瘤藥物等製劑所誘發惡性細胞之細胞凋亡(Latham等人之美國專利申請公開案案號2002/0151063)。
許多免疫組織化學研究已出示，惡性組織中之YB-1蛋白質含量比正常非惡性組織中提高。在許多惡性病中，包括乳癌、肺癌、結腸直腸癌、攝護腺癌、與卵巢癌中，YB-1含量越高與腫瘤惡性等級越高及患者預後越差有關。此表示，YB-1具有作為原致癌基因之作用。已出示，藉由包含YB-1結合位點之寡核苷酸轉染細胞來鉗合YB-1時，可在活體外誘發許多種腫瘤細胞之細胞凋亡，此表示YB-1之活性可能在惡性細胞之存活中扮演重要角色。
可能具有促進腫瘤生長、存活、或轉移之 YB-1之交互作用為表皮生長因子受體(EGFR)與人類表皮生長因子受體-2(HER-2)之交互作用。明確言之，其直接結合其啟動子而誘發人類表皮生長因子受體(her-2)基因與其二聚化對象egfr基因之表現。編碼YB-1之基因之表現提高已出示與EGFR抑制劑之抗性有關(頒予Baker等人之美國專利案案號8,148,076)。編碼YB-1之基因之表現提高亦出示與對阿黴素(doxorubicin)之抗性有關(頒予Baker等人之美國專利案案號8,071,286)。編碼多重抗藥性蛋白質MDR之基因之啟動子亦結合YB-1(頒予Colgan之美國專利案案號7,105,656)。已知MDR1基因為編碼位在細胞之細胞質表面之170-kDa跨膜蛋白質P-gp之基因，亦已知其核苷酸序列。P-gp由兩個跨膜功能域與兩個核苷酸結合性功能域組成。在各種不同分子標靶中，P-gp表現負責細胞對許多種抗癌藥物之抗性。P-gp過度表現時，在各種不同癌細胞產生抗藥性上扮演重要角色。在惡性癌細胞中加強MDR1基因表現已產生各種不同機轉，包括YB-1之核移位、啟動子重組、及改變MDR1啟動子上CpG位點之甲基化狀態(Wada等人之美國專利申請公開案案號2006/0216738)。
YB-1亦過度表現在很大比例之影響成人與兒童之腦腫瘤中，其中其係有關針對抗腫瘤劑(如帝盟多)之抗藥性。已出示，YB-1與膜結合性轉運蛋白質P-糖蛋白(其係ABC類別之轉運蛋白質)之過度表現有關。YB-1之核定位直接影響P-糖蛋白之表現。YB-1可利用各種不同應力 條件(如UV照射、投藥細胞抑制劑、與熱療法)轉運至核中。亦已知YB-1之核定位會影響其他ABC轉運子。此ABC轉運子稱為MRP(多重抗藥性相關蛋白質)，且涉及形成所謂的非典型非P-糖蛋白依賴性多重抗藥性(頒予Holm之美國專利案案號8,951,772)。
亦已出示絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt磷酸化，且因此活化YB-1之Ser102處，因此抑制此磷酸化反應即抑制核輸送。此外，激酶p90核糖體S6激酶RSK為在Ser102處進行磷酸化YB-1之主要激酶，且Akt與激酶pKCα亦造成磷酸化，但程度較低(J.H.Law等人，“Molecular Decoy to the Y-Box Binding Protein-1 Suppresses the Growth of Breast and Prostate Cancer Cells whilst Sparing Normal Cell Viability,”PLoS One 5：e12661(2010))。因此，如下文詳細說明，可採用Akt之抑制劑降低YB-1之活性。
特定言之，YB-1似乎藉由調控E2Fas及E2F標靶基因之表現來促進腫瘤生長。可使用siRNA干擾RNA來抑制YB-1之表現；可採用之兩種siRNA分子為5′-GGUCCUCCACGCAAUUACCAGCAAA-3′(SEQ ID NO：2)與5′-GGUCCUCCACGCAAUUACCAGCAAA-3′(SEQ ID NO：3)(A.Lasham等人，“YB-1,the E2F Pathway,and Regulation of Tumor Cell Growth,”J.Natl.Cancer Inst.104：133-146(2012))。類似地，已於小鼠之過度表現HER-2之乳癌細胞中出示，使用siRNAs SEQ ID NO：2與SEQ ID NO：3靶向YB-1，可經由mTOR/STAT3途徑誘發細胞凋亡，並 降低腫瘤細胞生長(C.Lee等人，“Targeting YB-1 in HER-2 Overexpressing Breast Cancer Cells Induces Apoptosis via the mTOR/STAT3 Pathway and Suppresses Tumor Growth in Mice,”Cancer Res.68：8661-8668(2008))。當本文中提及siRNA或其他寡核苷酸或聚核苷酸時，該等術語係通指核苷酸與/或聚核苷酸，如去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)、寡核苷酸、由聚合酶鏈反應(PCR)產生之片段、及由黏接、剪切、內切核酸酶作用、及外切核酸酶作用中任一者所產生之片段。核酸分子可由天然核苷酸之單體(如DNA與RNA)、或天然核苷酸之類似物(例如天然核苷酸之對映異構型)、或二者之組合所組成。經修飾之核苷酸可於糖部份基團及/或嘧啶或嘌呤鹼基部份基團具有變化。糖修飾法包括例如，使用鹵素、烷基、胺、與疊氮基置換一個或多個羥基，或糖可經官能化為醚或酯。此外，整個糖部份基團可被類似之立體結構及電子結構置換，如氮雜-糖與碳環糖類似物。鹼基部份基團之修飾實例包括烷基化嘌呤與嘧啶、醯基化嘌呤或嘧啶、或其他習知雜環取代法。核酸單體可利用磷酸二酯鍵或此等連接體之類似物連接。核酸可為單股或雙股，除非另有說明為單股或雙股。核酸可包括DNA-RNA雜合體，除非另有特別說明。當採用siRNA時，可採用相關技藝上已知之方法來修飾siRNA，以提高其安定性或降低其對核酸酶水解活性之敏感性。
YB-1亦可能在腫瘤存活、生長、與轉移上扮演其他角色。例如，YB-1可於惡性病(如多形性膠質母 細胞瘤)中調節無編碼性之RNA表現，如miRNA。特定言之，YB-1優先辨識UYAUC共有基序，並結合大多數編碼基因轉錄本，包括前-mRNA與成熟mRNA。YB-1亦積極結合初級(pri)-/前體(pre)-miR-29b-2之末端環狀區，並藉由阻斷補充微處理器及Dicer給其前體來調節miR-29b-2之生合成。由YB-1下調miR-29b(其在GBM中經上調)對細胞增生很重要(S.L.Wu等人，“Genome-Wide Analysis of YB-1-RNA Interactions Reveals a Novel Role of YB-1 in miRNA Processing in Glioblastoma Multiforme,”Nucleic Acids Res.43：8516-8528(2015)).
頒予Chen之美國專利案案號8,546,441揭示之Akt之抑制劑包括式(Y-I)化合物 其中：(1)X係選自烷基與鹵烷基組成之群之中；(2)Ar為選自下列各物所成群組之芳基：苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、與芴基；(3)Ar可視需要經一個或多個選自下列各物所成群組之基團取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、疊氮基、C1-C4疊氮基烷基、芳基、烷基芳基、鹵芳基、鹵烷基芳基、與其組合；及(4)R為選自下列各物所成群組：腈、乙腈、乙基腈、丙基腈、羧醯胺、脒、四唑、 肟、腙、乙脒、胺基乙醯胺、胍、與脲。
頒予Leuschner等人之美國專利案案號8,319,899揭示可結合及抑制YB-1之融合構築體。一替代選項中，融合構築體包括肽第一功能域，其包括或組成為12、13、15、16、17、18、19、20、22、23、24、25、26、27或28個殘基之L-或D-胺基酸序列，其包括選自下列之肽：KFAKFAKKFAKFAKK、KFAKFAKKFAKFAKKF、KFAKFAKKFAKFAKKFA、KFAKFAKKFAKFAKKFAK、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF、KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA與KFAKFAKKFAKFAKKFAKFAKKFAKFAK(SEQ ID NO.4、5、6、7、8、9、與10)，其具有一個或多個K殘基經F或L殘基取代、一個或多個F殘基經K、A或L殘基取代、或一個或多個A殘基經K、F或L殘基取代。另一項特定具體實施例中，融合構築體包括肽第一功能域，其係由選自下列之L-或D-胺基酸序列組成：KFAKFAKKFAKFAKK、KFAKFAKKFAKFAKKF、KFAKFAKKFAKFAKKFA、KFAKFAKKFAKFAKKFAK、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF、KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA與KFAKFAKKFAKFAKKFAKFAKKFAKFAK(SEQ ID NO.4、5、6、7、8、9、與10)，其具有一個或多個K殘基經F或L殘基取代、一個或多個F殘基經K、A或L殘基取代、或一個或多個A殘基經K、F或L殘基取代；及肽第二功能域，其包括或其組成為結合性部份基團。另一項特定具體實施例中，融合構築體包括或其組成為肽第一功能域，其 係由選自下列之L-或D-胺基酸序列組成：KFAKFAKKFAKFAKK、KFAKFAKKFAKFAKKF、KFAKFAKKFAKFAKKFA、KFAKFAKKFAKFAKKFAK、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF、KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA與KFAKFAKKFAKFAKKFAKFAKKFAKFAK(SEQ ID NO.4、5、6、7、8、9、與10)，其具有一個或多個K殘基經任何F或L殘基取代、一個或多個F殘基經任何K、A或L殘基取代、或一個或多個A殘基經任何K、F或L殘基取代；及肽第二功能域，其係由不同於第一功能域之1-25個L-或D-胺基酸序列(例如：結合性部份基團)組成。
頒予Mertens之美國專利案案號8,163,507揭示專一性結合YB-1之抗體。通常，該抗體為單株抗體。通常，該抗體為嵌合抗體或人源化抗體。
頒予Bennett等人之美國專利案案號6,140,126揭示使用靶向YB-1之5'-UTR之反義化合物，其與YB-1蛋白質專一性雜交並抑制YB-1蛋白質之表現。通常，該等反義化合物之長度為8至30個鹼基。該反義化合物可包含至少一個經修飾之核苷之間之連接體，如硫代磷酸酯、對掌性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷酸三酯、甲基與其他烷基膦酸酯(包括3'-伸烷基膦酸酯與對掌性膦酸酯)、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(包括3'-胺基胺基磷酸酯與胺基烷基胺基磷酸酯)、硫酮基胺基磷酸酯、硫酮基烷基膦酸酯、硫酮基烷基磷酸三酯、與具有正常3'-5'連接體之硼代磷酸酯、此等之2'-5'連接類似物、及 彼等具有相反極性者，其中相鄰一對核苷單位係連接3'-5'與5'-3'或2'-5'與5'-2'；此等可呈鹽型、混合鹽型、或游離酸；或者，反義化合物可呈肽核酸型。反義化合物可包含至少一個經修飾之糖部份基團，如2'-O-甲氧基乙基糖部份基團、2'-二甲基胺基氧乙氧基糖部份基團、或2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基糖部份基團。反義化合物可包含至少一個經修飾之核鹼基，如5-甲基胞嘧啶、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤與鳥嘌呤之6-甲基與其他烷基衍生物、腺嘌呤與鳥嘌呤之2-丙基與其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶與2-硫胞嘧啶、5-鹵尿嘧啶與胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶與胞嘧啶、6-氮雜尿嘧啶、胞嘧啶與胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基與其他8-經取代之腺嘌呤與鳥嘌呤、5-鹵基(特定言之5-溴)、5-三氟甲基與其他5-經取代之尿嘧啶與胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤與7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤與8-氮雜腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤與7-去氮雜腺嘌呤與3-去氮雜鳥嘌呤與3-去氮雜腺嘌呤。另一替代選項中，寡核苷酸可共價連接一個或多個加強寡核苷酸活性、細胞分佈、或細胞吸收之部份基團或接合物；此等部份基團可為脂質部份基團，如膽固醇、膽酸、硫醚(如己基-S-三硫醇)、硫代膽固醇、脂系鏈(如一個包括十二碳烷二醇或十一碳烷殘基之鏈)、磷脂、聚胺、聚乙二醇鏈、金剛烷乙酸、棕櫚基部份基團、辛基癸基胺部份基團、或己基胺基-羰基-膽固醇部份基團。
Gleave等人之美國專利申請公開案案號2014/0088178揭示YB-1結合簇集蛋白(clusterin)之啟動子，以便在內質網(ER)應力反應之後提高簇集蛋白表現表現。因此，其可能使用抗簇集蛋白反義寡核苷酸(如庫司替森(custirsen))來阻斷此表現。
Kim等人之美國專利申請公開案案號2013/0059292揭示Akt係與無活性之mRNA聯合，且活化之Akt可解除與mRNA結合之YB-1之轉譯抑制。因此，Akt抑制劑可能適用於治療與YB-1之過度活性有關之惡性病。Akt之抑制劑已揭示於上文中；其他Akt抑制劑亦說明於下文中。
Gresko等人之美國專利申請公開案案號2012/0213801揭示YB-1與Twist1之交互作用，其係利用Twist1作為轉錄因子之作用來活化YB-1。Twist1被Ser42處之磷酸作用活化。因此，抑制Twist1之Ser42之磷酸化作用適用於治療與YB-1之過度活性有關之惡性病。該抑制Twist1之Ser42之磷酸化之製劑可為抗-Twist1抗體或小分子，如包含對應於可被激酶PKB磷酸化之Twist1之Ser42之胺基酸之肽。
Bartel等人之美國專利申請公開案案號2010/0029003揭示靶向miRNA，來抑制YB-1之表現。特定言之，可藉由靶向miR-216(UAAUCUCGCUGGCAACUGUG(SEQ ID NO：11)來抑制YB-1之表現。
Akt(蛋白質激酶B；PKB)為絲胺酸-蘇胺酸 激酶，其佔據其中一個主要細胞訊號轉導途徑(PI3K/Akt途徑)之中心位置。Akt特別涉及腫瘤細胞之生長、增生、與存活。Akt依兩個步驟活化：(1)藉由PDK1磷酸化蘇胺酸308(P-T308)，與(2)藉由mTORC2(或mTOR-Rictor複合物)磷酸化絲胺酸473(P-S473)，造成完全活化。Akt進而調節許多種蛋白質，包括mTOR(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶)、BAD、GSK3、p21、p27、FOXO或FKHRL1。Akt之活化作用促進營養素內化，藉以啟動同化性代謝過程，其支持細胞生長與增生。特定言之，Akt透過一連串交互作用來控制蛋白質之開始合成，其係利用TSC1/2(結節性硬化症複合物)、Rheb、與TOR進行，因此造成訊號轉導途徑之兩種重要標靶：p70S6K與4EBP。Akt亦誘發Forkhead轉錄因子之抑制性磷酸化及GSK313之失活，其造成抑制細胞凋亡及造成細胞週期演進。因此Akt成為抗癌療法之標靶，且抑制Akt之磷酸化即可抑制其活化，可以誘發惡性細胞細胞凋亡，藉以提供治療癌症。
Akt抑制劑說明於下列專利案與公開之專利申請案中：(1)美國專利案案號9,156,853(頒予Harrison等人)(經取代之嘧啶酮類，包括6-(4-((1s,3s)-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-((1r,3r)-1-胺基-3-羥基環丁基)苯基)-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[2,3,4-嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-((1s,3s)-1-胺基-3-羥基環丁基)苯基)-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 6-(4-((1r,3r)-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-((1r,3r)-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-((1r,3r)-1-胺基-3-羥基-3-甲基環丁基)苯基)-7-甲基-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮；6-(4-((1s,3s)-1-胺基-3-羥基環丁基)苯基)-7-甲基-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮)；(2)美國專利案案號9,150,549(頒予Nannini等人)(抑帕塔斯(ipatasertib))；(3)美國專利案案號8,895,571(頒予Huang等人)(異吲哚啉酮與吡咯并吡啶酮衍生物，包括2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-乙氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(2-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[4-(1-丙氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-環丁氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-環丙基 甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-[(甲基硫基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-[(1S)-2-胺基-1-(3-氟苯甲基)乙基]-5-(4-苯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)異吲哚啉-1-酮)；(4)8,895,566(Banka等人)(5H-環戊并[d]嘧啶類，包括(5R,7R)-4-(4-((S)-(4-氯苯基)(2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；(5R,7R)-4-(4-((R)-(4-氯苯基)(2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；N-((S)-1-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-基)-5-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺；N-((S)-1-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-基)-5-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺；(5R,7R)-4-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)苯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；N-((R)-2-(4-氯苯基)-2-(6((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)丙-2-胺；(R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-(4-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙基)丙-2-胺；(5R,7R)-4-(3-(胺基(4-氯苯基)甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H- 環戊并[d]嘧啶-7-醇；(5R,7R)-4-(3-(1-(4-氯苯基)-2-(異丙基胺基)乙基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇)；(5)美國專利案案號8,853,216(頒予Bencsik等人)(羥基化嘧啶基環戊烷)；(6)美國專利案案號8,853,199(頒予Mitchell等人)(羥基化與甲氧基化嘧啶基環戊烷)；(7)美國專利案案號8,846,683(頒予Bencsik等人)(嘧啶基環戊烷)；(8)美國專利案案號8,846,681(頒予Mitchell等人)(嘧啶基環戊烷)；(9)美國專利案案號8,835,450(頒予Dumble等人)(N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃羧醯胺)；(10)美國專利案案號8,835,434(頒予Bencsik等人)(羥基化嘧啶基環戊烷)；(11)美國專利案案號8,828,451(頒予Sebti等人)(曲西立濱(triciribine)與曲西立濱磷酸鹽)；(12)美國專利案案號8,822,524(頒予Sebti等人)(靶向受質結合位點之非肽抑制劑)；(13)美國專利案案號8,799,255(頒予Carry等人)((6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)醯胺衍生物，包括2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-苯基乙醯胺；N-(4-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺；N-(3-氯苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺；N-[3-(二甲基胺基)苯基]-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺；N-(2,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫 嘧啶-2-基]乙醯胺；2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]-N-(噻吩-3-基)乙醯胺；N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺；N-(2-氟苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺；N-(2-甲基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺；N-(2-甲氧基苯基)-2-[4-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基]乙醯胺)；(14)8,691,825(頒予Chen等人)(經取代之稠合嘧啶化合物，包括1-[4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]環丁胺；1-[4-(3,6-二苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]環丁胺；3-胺基-3-[4-(3,6-二苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]-1-甲基環丁醇；3-胺基-1-甲基-3-[4-(2-甲基-3,6-二苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]環丁醇；1-[4-(2-甲基-3,6-二苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]環丁胺；1-[4-(3,6-二苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基]甲胺；3-胺基-1-環丙基-3-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁醇；1-[4-(6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁基胺；1-[4-(3-溴-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁基胺；1-[4-(6-苯基-3-乙烯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁基胺；1-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-環丁基胺；7-[4-(1-胺基-環丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲腈；7-[4-(1-胺基-環丁基)-苯基]-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸醯胺；1-[4-(3-氯-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁基胺；1-[4-(3-甲基-6-苯基-咪 唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁基胺；1-{4-[3-(2-環丙基-乙烯基)-6-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-苯基}-環丁基胺；1-[4-(2,6-二苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁基胺；1-[4-(3-溴-2,6-二苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-苯基]-環丁基胺)；(15)美國專利案案號8,618,097(頒予Bencsik等人)(嘧啶基環戊烷)；(16)8,614,221(頒予Fan等人)(經取代之稠合萘啶衍生物，包括反式-3-胺基-1-甲基-3-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁醇；順式-3-胺基-1-甲基-3-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁醇；反式-3-胺基-1-環丙基-3-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁醇；反式-3-胺基-3-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁醇；反式-3-甲氧基-1-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁胺；{1-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]-3-側氧基環丁基}胺甲酸甲基酯；1-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]甲胺；2-甲基-7-苯基-8-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶；(1R)-1-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]乙胺；反式-3-胺基-1-乙基-3-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁醇；順式-3-胺基-1-乙基-3-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁醇；反式-3-胺基-1-乙烯基-3-[4-(2-甲基-7-苯基吡 唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁醇；3-亞甲基-1-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁胺；3,3-二氟-1-[4-(2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶-8-基)苯基]環丁胺；8-{4-[反式-1-胺基-3-(1,2-二羥乙基)-3-羥基環丁基]苯基}-2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶；8-{4-[1-胺基-3-羥基-3-(羥基甲基)環丁基]苯基}-2-甲基-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]嘧啶)；(17)美國專利案案號8,536,193(頒予Furuyama等人)(經取代之[1,2,4]三唑并[4,3-a]-1,5-萘啶化合物，包括反式-3-胺基-3-{4-[1-(二氟甲基)-8-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]-1,5-萘啶-7-基]苯基}-1-甲基環丁醇)；(18)美國專利案案號8,507,483(頒予Certal等人)(1H-嘧啶-2-酮衍生物，包括2-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；2-[(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；2-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；2-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；2-[(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮；2-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4(3H)-酮)；(19)美國專利案案號8,481,503(頒予Layton等人)(8-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮)；(20)美國專利案案號8,440,630(頒予Noguchi等人)(多肽抑制劑)；(21)美國專利案案號8,420,690(頒予Seefeld等 人)(雜環羧醯胺化合物，包括N-(2-胺基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N-{(1S)-2-胺基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N-{(1S)-2-胺基-1-[(2-氯苯基)甲基]乙基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N[1-(胺基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N[2-胺基-1-(1-萘基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-2-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-噻吩羧醯胺；N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-呋喃羧醯胺；N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-3-羧醯胺；N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-氯-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-3-羧醯胺；與N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺)；(22)美國專利案案號8,410,158(頒予Seefeld等人)(N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃羧醯胺)；(23)美國專利案案號8,329,709(頒予Banka等人)(5H-環戊并[d]嘧啶，包括(5R,7R)-4-(4-((S)-(4-氯苯基)(2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基) 哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；(5R,7R)-4-(4-((R)-(4-氯苯基)(2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；N-((S)-1-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-基)-5-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺；N-((S)-1-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-基)-5-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)噻吩-2-羧醯胺；(5R,7R)-4-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-4-基)苯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；N-((R)-2-(4-氯苯基)-2-(6-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙基)丙-2-胺；(R)-N-(2-(4-氯苯基)-2-(4-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)乙基)丙-2-胺；(5R,7R)-4-(3-(胺基(4-氯苯基)甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；(5R,7R)-4-(3-(1-(4-氯苯基)-2-(異丙基胺基)乙基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-1-環戊并[d]嘧啶-7-醇；(4-氯苯基)(7-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲胺；(5R,7R)-4-(3-((R)-1-胺基-2-(4-氯苯基)乙基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；(5R,7R)-4-(4-(1-(4-氯苯基)-2-(異丙基胺基)乙基胺基)苯基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇鹽酸鹽)；(24)美國專利案案號8,329,701(頒予Mitchell等人)(二氫呋喃并 嘧啶)；(25)美國專利案案號8,324,221(頒予Banka等人)(嘧啶基環戊烷，包括(R)-5-氯-1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺-[吲哚啉-3,4'-哌啶]；(R)-5-溴-1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]；5-氯-1-((5R,7S)-7-氟-5-甲基-6,7-二氫-5-1'-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]；5-氯-1-(5R,7R)-7-氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]；(5R,7R)-4-(5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；(5R,7S)-4-(5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-醇；(R)-5-環丙基-1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]；(R)-5-氯-1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-4-甲腈；(R)-N-(3-氯苯基)-1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-5-胺；(R)-2-(1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-5-基)乙醯胺；(R)-5-(3-氟苯甲基)-1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]；2-(1-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-5-基氧基)-2-苯基乙胺；(R)-(1-(5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-5-基)甲胺)；(26)美國專利案案號8,288,047(頒予Kelly,III等人)(經取代之萘啶類，包括8-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3-醇)；(27)美國專利案案號8,273,782(頒予Seefeld等人)(雜環羧醯 胺，包括N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩羧醯胺)；(28)美國專利案案號8,168,652(頒予Sanderson等人)(經取代之萘啶類，包括2,2-二甲基-3-({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)丙-1-醇；3-({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)丙-1-醇；{1-[({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)甲基]環丁基}甲醇；{1-[({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)甲基]環戊基}甲醇；{1-[({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)甲基]環己基}甲醇；4-({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)丁-1-醇；2,2-二甲基-N-{4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}丙-1-胺；2-({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)乙醇；[(1R,2S)-2-({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]-苯甲基}胺基)環己基]甲醇；(2S)-1-甲氧基-3-({4-[3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-萘啶-2-基]苯甲基}胺基)丙-2-醇)；(29)美國專利案案號8,063,050(頒予Mitchell等人)(羥基化與甲氧基化之嘧啶基環戊烷，包括2-(4-氯苯基)-1-(4((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(異丙基胺基)丙-1-酮；(R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；(R)-2-胺基-3-(4-氯-3-氟苯基)-1((S)-4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；(R)-2-胺基-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；(S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；(R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)-1-((S)-4-((S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；(R)-2-胺基-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-((S)-4((S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮；(2R)-2-胺基-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-((3S)-4-((5R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮)；(30)美國專利案案號8,008,317(頒予Armstrong等人)(經取代之萘啶類，包括9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3-胺；9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3-醇；9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3-胺；9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3-硫醇；3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶；9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶；3-(氯甲基)-9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡 啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶；3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶；2-({[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3-基]甲基}胺基)乙醇；8-(4-胺基甲基-苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3-醇；1-[4-(9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；4-(3-甲基-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)-苯甲基胺)；(31)美國專利案案號8,003,651(頒予Mitchell等人)(嘧啶基環戊烷，包括2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)-1-((S)-3-甲基-4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R)-2-胺基-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-((S)-3-甲基-4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；2-(胺基甲基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-1-((S)-3-甲基-4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基甲基胺基)-1-(4((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽)；(32)美國專利案案號8,003,643(頒予Bilodeau 等人)(經取代之噠嗪與嘧啶類，包括5-苯基-2-吡啶-2-基-4-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)嘧啶；1-{4-[5-苯基-2-(吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基]苯甲基}-4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶；1-{4-[2-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯基嘧啶-4-基]苯甲基}-4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶；1-甲基-4-(2-{[5-苯基-4-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}乙基)哌嗪；1-[4-(2-胺基-5-苯基嘧啶-4-基)苯甲基]-4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶；1-{4-[2-(甲基硫基)-5-苯基嘧啶-4-基]苯甲基}-4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶；1-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-5-苯基嘧啶-4-基]苯甲基}-4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶；1-[4-(2-{[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基]胺基}-5-苯基嘧啶-4-基)苯甲基]-4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶)；(33)美國專利案案號7,998,977(頒予Joseph等人)(4-[5-(2-胺基-乙磺醯基)-異喹啉-7-基]-苯酚)；(34)美國專利案案號7,910,561(頒予Arruda等人)(經取代之萘啶類，包括3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；2-(4-{[4-(4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-苯基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；6-甲基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；6-(2-羥基乙基)-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶 -5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,7-萘啶-8(7H)-酮；2-(4-{[4-(1,3-苯并噁唑-2-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-苯基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-2H-四唑-2-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(1-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(3-吡啶-3-基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(3-嘧啶-4-基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[4-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；2-(4-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-苯基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；2-(4-{[4-氟-4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-苯基-1,6-萘啶-5(6H)-酮)；(35)美國專利案案號7,750,151(頒予Bilodeau等人)(經取代之萘啶類，包括3-[(3-羥基苯基)胺基]-3-側氧基-N--[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]丙烷；[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯基]-N-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]甲基}甲烷；(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-(5-側氧基-3-苯基 -5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]甲烷；[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)甲烷；(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]甲烷；(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]甲烷；3-[(2-羥基苯基)胺基]-3-側氧基-N-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]丙烷；3-[(3-羥基苯基)胺基]-3-側氧基-N--[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]丙烷；3-[(4-羥基苯基)胺基]-3-側氧基-N-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]丙烷；3-[(2-甲氧基苯基)胺基]-3-側氧基-N-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]丙烷；3-[(2-甲氧基苯基)(甲基)胺基]-3-側氧基-N-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]丙烷；3-[(3-羥基吡啶-2-基)胺基]-3-側氧基-N-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]丙烷；3-苯基-2-[4-({[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲基]胺基}甲基)苯基]-1,6-萘啶-5(6H)-酮；2,2,2-三氟-N-[4-(6-甲基-5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]乙磺醯胺)；(36)美國專利案案號7,705,014(頒予Chen等人)(經取代之萘啶類，包括2-{4-[(3-羥基-4,7-二氫異唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-(4-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}苯基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；2-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酸甲基 酯；2-[4-(5-側氧基-3-苯基-5,6-二氫-1,6-萘啶-2-基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羧酸甲基酯；2-{4-[(6-胺基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基}-3-苯基-1,6-萘啶-5(6H)-酮；3-苯基-2-[4-(1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基甲基)苯基]-1,6-萘啶-5(6H)-酮)；(37)美國專利案案號7,655,649(頒予Bilodeau等人)(經取代之噠嗪與嘧啶類，包括N,N-二甲基-5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)噠嗪-3-胺；N-甲基-5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)噠嗪-3-胺；4-[5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-哌啶-1-基]甲基}苯基)噠嗪-3-基]嗎啉；4-[5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-羧酸第三丁基酯；4-苯基-6-哌嗪-1-基-3-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-哌啶-1-基]甲基}苯基)噠嗪；4-[5-苯基-6-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)噠嗪-3-基]硫嗎啉)；(38)美國專利案案號7,638,530(頒予Bilodeau等人)(包含五員雜環與經取代之吡啶部份基團稠合之化合物，包括1-{1-[4-(3-胺基-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(3-胺基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{4-[3-胺基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{4-[3-胺基-1-(2- 羥基乙基)-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[1-(4-{3-胺基-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基}苯甲基)哌啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-甲基-6-(4-{[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺；9-{1-[4-(3-胺基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)苯甲基]哌啶-4-基}-9H-嘌呤-6-胺)；(39)美國專利案案號7,625,890(頒予Heerding等人)(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基化合物，包括4-(2-(4-胺基-1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3S)-3-哌啶基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；4-(2-(4-胺基-1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(2S)-2-硫嗎啉基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；4-(2-(4-胺基-1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(2S)-2-嗎啉基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；與4-[2-(4-胺基-1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-({[(2R)-6-甲基-2-嗎啉基]甲基}氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇)；(40)美國專利案案號7,625,890(頒予Heerding等人)(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基化合物，包括4-(2-(4-胺基-1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3S)-3-哌啶基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；4-(2-(4-胺基-1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(2S)-2-硫嗎啉基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；4-(2-(4-胺基 -1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(2S)-2-嗎啉基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；與4-[2-(4-胺基-1,2,5-二唑-3-基)-1-乙基-7-({[(2R)-6-甲基-2-嗎啉基]甲基}氧基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇)；(41)美國專利案案號7,589,068(頒予Cosford等人)(經取代之萘啶類，包括5-甲氧基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)-1,6-萘啶；2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-4三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(2-噻吩基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮；1-{4-[4-(3-嘧啶-5-基喹啉-2-基)苯甲基]環己基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-[3-(4-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)環己基]甲基}苯基)喹啉-2-基]噻吩-2-甲醛；1-(4{4-[3(H-吡唑-5-基)喹啉-2-基]苯甲基}環己基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；與2-[4-(1-胺基-1-甲基乙基)苯基]-3-(2-噻吩基)-1,6-萘啶-5(6H)-酮)；(42)美國專利案案號7,579,355(頒予Bilodeau等人)(經取代之吡啶類，包括1-(1-{4-[5-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-苯基吡啶-2-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；1-(1-{4-[5-(1,2,4-二唑-3-基)-3-苯基吡啶-2-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；1-(1-{4-[3-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)吡啶-2-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；1-{1-[4-(3-苯基-5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；1-{1-[4-(5'-苯基-2,3'-聯吡啶-6'-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；(43)美國專利案案號7,576,209(頒予Kelly,III等人)(經取代之萘啶類，包括8-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-萘啶-3(2H)-酮)；(44)美國專利案案號7,544,677(頒予Bilodeau等人)(經取代之5-脫氮雜蝶啶類，包括2-(甲基硫基)-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；2-(甲基硫基)-6-苯基-7-(4-{[4-(3-吡啶-3-基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；2-(甲基硫基)-6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶；5-(1-{4-[2-(甲基硫基)-6-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；1-{4-[2-(甲基硫基)-6-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲基}-N-吡啶-4-基哌啶-4-羧醯胺；1-(1-{4-[2-(甲基硫基)-6-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；6-苯基-7-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-羧醯胺)；(45)美國專利案案號7,524,850(頒予Duggan等人)(經取代之吡嗪類，包括1-{1-[4-(5-羥基-6-異丁基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基-}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(6-羥基-5-異丁基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基-}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(5-羥基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基-}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(6-羥基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基-}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 1-{1-[4-(6-苯甲基-5-羥基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基-}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(5-苯甲基-6-羥基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基-}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(6-第二丁基-5-羥基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基-}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(5-第二丁基-6-羥基-3-苯基吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮)；(46)美國專利案案號7,504,410(頒予Bryant等人)(嘧啶衍生物，包括N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[[1-(三氟甲基)環丁基]羰基]胺基]丙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯基]-1-吡咯啶羧醯胺、N-[3-[[5-溴-4-[[3-[[1-側氧基-3-(苯基磺醯基)丙基]胺基]丙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯基]-1-吡咯啶羧醯胺、N-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯啶基羰基)胺基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]丙基]-2,2-二甲基-丙烷二醯胺、N-[3-[[4-[[3-[[(1-胺基環戊基)羰基]胺基]丙基]胺基]-5-溴-2-嘧啶基]胺基]苯基]-1-吡咯啶羧醯胺、N-[3-[[4-[[3-[[(1-胺基環丁基)羰基]胺基]丙基]胺基]-5-碘-2-嘧啶基]胺基]苯基]-1-吡咯啶羧醯胺、N1-[3-[[5-溴-2-[[3-[(1-吡咯啶基羰基)胺基]苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]丙基]-1,1-環戊烷二羧醯胺、(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(2,5-二側氧基-1-咪唑啶基)苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]丙基]-2-側氧基-4-噻唑啶羧醯胺、(4R)-N-[3-[[5-溴-2-[[3-(3-甲基-2,5-二側氧基-1-咪唑啶基)苯基]胺基])-4-嘧啶基]胺基]丙基]-2-側氧基-4-噻唑啶羧醯胺、3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯基]-2,4-咪唑啶二酮、3-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4- 基)乙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基-]苯基]-1-甲基-2,4-咪唑啶二酮、N'-[3-[[5-溴-4-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯基]-N-乙基-N-8-(1-哌啶基)乙基]-脲)；(47)美國專利案案號7,449,477(頒予Barda等人)(7-苯基-異喹啉-5-磺醯基胺基衍生物，包括7-苯基-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(3-二氟甲基苯基)-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(4-胺基苯基)-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(3-胺基苯基)-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(3-氟苯基)-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(4-甲基磺醯胺基)-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(3-羥基苯基)-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(4-羥基苯基)-異喹啉-5-磺酸(2-胺基-乙基)-醯胺；7-(4-羥基-苯基)-異喹啉-5-磺酸{2-[3-(4-硝基-苯基)-丙基胺基]-乙基}-醯胺二鹽酸鹽；與7-苯基-異喹啉-5-磺酸{2-[3-(4-硝基-苯基)-丙基胺基]-乙基}-醯胺二甲磺酸鹽)；(48)美國專利案案號7,414,055(頒予Duggan等人)(經取代之吡啶類，包括5-苯基-6-[4-({[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲基]胺基}甲基)苯基]菸鹼甲腈；5-苯基-6-[4-({[(1S,2R)-2-苯基環丙基]胺基}甲基)苯基]菸鹼甲腈；6-(4-{[(3,4-二氟苯甲基)胺基]甲基}苯基)-5-苯基菸鹼甲腈；6-[4-({[2-(3-氟苯基)乙基]胺基}甲基)苯基]-5-苯基菸鹼甲腈；6-[4-({[2-(4-氟苯基)乙基]胺基}甲基)苯基]-5-苯基菸鹼甲腈；5-苯基-6-[4-({[(4-苯基嗎啉-2-基)甲基]胺基}甲基)苯基]菸鹼甲腈；與6-[4-({[(4-苯甲基嗎啉-2-基)甲基]胺基}甲基)苯基]-5-苯基菸鹼甲腈)；(49) 美國專利案案號7,399,764(頒予Duggan等人)(具有五員雜環與經取代之吡嗪部份基團稠合之化合物，包括1-{1-[4-(3-苯基噻吩并[3,4-b]吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；N-乙基-N'-{(3R)-1-[4-(3-苯基噻吩并[3,4-b]吡嗪-2-基)苯甲基]吡咯啶-3-基}脲；N-{(3R)-1-[4-(3-苯基噻吩并[3,4-b]吡嗪-2-基)苯甲基]吡咯啶-3-基}-1,3-噻唑-5-羧醯胺；9-{1-[4-(3-苯基噻吩并[3,4-b]吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-9H-嘌呤-6-胺；2-(4-{[4-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-苯基噻吩并[3,4-b]吡嗪；9-{(1-[4-(3-苯基噻吩并[3,4-b]吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-9H-嘌呤；{1-[4-(3-苯基噻吩并[3,4-b]吡嗪-2-基)苯甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇)；(50)美國專利案案號7,396,832(頒予Lindsley等人)(經取代之2,3-二苯基喹啉，包括N-[4-(3-苯基喹啉-2-基)苯甲基]丙烷-1-磺醯胺)；(51)美國專利案案號7,304,063(頒予Bilodeau等人)(雜環狀三嗪衍生物，包括1-(1-{4-[3-(1,3-唑-2-基)-6-苯基-1,2,4-三嗪-5-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(6-苯基-3-嘧啶-2-基-1,2,4-三嗪-5-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-6-苯基-1,2,4-三嗪-5-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-苯基-1,2,4-三嗪-5-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{4-[6-苯基-3-(1H-吡唑-5-基)-1,2,4-三嗪-5-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-酮；1-(1-{4-[6-苯基-3-(1H-吡唑-5-基)-1,2,4-三嗪-5-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基-1,2,4-三嗪-5-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-苯基-1,2,4-三嗪-5-基]苯甲基}哌啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮)；(52)美國專利案案號7,263,869(頒予Lindsley等人)(環稠合之喹啉基衍生物，包括1-{1-[4-(7-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹啉-6-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；N,N-二甲基-1-[4-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹啉-7-基)苯基]甲胺；1-{1-[4-(3-苯基苯并[g]喹啉-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮)；(53)美國專利案案號7,223,738(頒予Bilodeau等人)(經取代之2,3-二苯基喹啉，包括1-{1-[4-(3-苯基喹啉-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-(4-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-苯基喹唑啉-6-羧酸；2-(4-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-苯基喹唑啉-6-羧酸；N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-3-(4-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-苯基喹唑啉-6-羧醯胺；1-{1-[4-(3-苯基吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(2-苯基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-基)苯甲]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(2-苯基喹啉-3-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3- 二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[4-(6,7-二胺基-3-苯基喹啉-2-基)苯甲基]哌啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；2-(4-{[3-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯基)-3-苯基喹啉)；(54)美國專利案案號7,098,208(頒予Owens等人)(經取代之三唑并[4,3-b]噠嗪，包括N'-(7-環丁基-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)-2,2,N,N-四甲基-丙烷-1,3-二胺；N'-(7-環丁基-3-(3,5-二氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)-2,2,N,N-四甲基-丙烷-1,3-二胺；N'-(7-環丁基-3-(3,4-二氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)-2,2,N,N-四甲基-丙烷-1,3-二胺；N'-(7-環丁基-3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)-2,2,N,N-四甲基-丙烷-1,3-二胺；與N'-(7-環丁基-3-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)-2,2,N,N-四甲基-丙烷-1,3-二胺)；與美國專利案案號6,958,334(頒予Owens等人)(經取代之三唑并[4,3-b]噠嗪，包括2,2,N,N-四甲基-N-(3-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-α]酞嗪-6-基)-丙烷-1,3-二胺、N'-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-α]酞嗪-6-基)-2,2,N,N-四甲基-丙烷-1,3-二胺)。
其他Akt抑制劑說明於頒予Brollo等人之美國專利案案號9,133,168，包括式(A-I)、(A-II)、與(A-III)化合物。式(A-I)為： 其中：(1)Ra為氫或烷基；(2)R1a為氫或甲基；(3)R2a為氫或氟；(4)R3a為氫或鹵素；(5)R4a為氫、鹵素、羥基、烷基、或烷氧基，其中該烷基可視需要經一個或多個基團取代，該等基團可相同或相異，且為鹵素或羥基，且其中該烷氧基可視需要經一個或多個鹵素取代；(6)R5a與R5'a相同或相異，為氫或烷基；(7)R6a為氫或烷基，其可視需要經一個或多個基團取代，該等基團可相同或相異，且為鹵素或羥基；及(8)R7為鹵素。
式(A-II)為： 其中：(1)Rc為氫或烷基；(2)R1c為氫或甲基；(3)R2c為氫或氟；(4)R3c為氫或鹵素；(5)R4c為氫、鹵素、羥基、烷基、或烷氧基，其中該烷基可視需要經一個或多個基團取代，該等基團可相同或相異，且為鹵素或羥基，且其中該烷氧基可視需要經一個或多個鹵素取代；(6)R5c與R5'c相同或相異且為氫或烷基；及(7)R6為氫或烷基，其中該烷基可視需要經一個或多個鹵素、羥基、與烷氧基取代。
式(A-III)為： 其中：(1)Xe與Ye可相同或相異，其中Xe為O或S，及Ye為S；(2)Re為氫或烷基；(3)R1e為氫或甲基；(4)R2e為氫或氟；(5)R3e為氫或鹵素；(6)R4e為氫、鹵素、羥基、烷基、或烷氧基，其中該烷基可視需要經一個或多個基團取代，該等基團可相同或相異，且為鹵素或羥基，且其中該烷氧基可視需要經一個或多個鹵素取代；(7)R5e與R5'e相同或相異，為氫或烷基；(8)R6e為氫或烷基，其中烷基可視需要經一個或多個鹵素、羥基、與烷氧基取代；及(9)R7e為氫或鹵素。
其他Akt抑制劑說明於頒予Carry等人之美 國專利案案號8,993,565，包括式(A-IV)化合物。式(A-IV)為： 其中：(1)R1代表芳基或雜芳基，其可視需要經一個或多個選自下列之可相同或相異之基團取代：鹵原子與羥基、CN、硝基、--COOH、--COO alk、--NRxRy、--CONRxRy、--NRxCORy、--CORy、--NRxCO2Rz、烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、環烷基、O-環烷基、雜環烷基、芳基與雜芳基；後述烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、烯基、炔基、雜環烷基、芳基與雜芳基本身可視需要經一個或多個選自下列之可相同或相異之基團取代：鹵原子與羥基、烷氧基、NRvRw、雜環烷基或雜芳基；芳基與雜芳基亦可再視需要經一個或多個烷基與烷氧基取代，其等本身可視需要經一個或多個鹵原子取代；該雜環烷基與雜芳基可再包含一個側氧基；(2)R代表氫原子或與R1共同形成飽和或部份或完全不飽和5-或6-員環，其再與可視需要包含一個或多個選 自：O、S、N、NH與Nalk之其他雜原子之芳基或雜芳基殘基稠合，此雙環狀基團可視需要經一個或多個選自下列之可相同或相異之基團取代：鹵原子與CO--NH2、羥基、烷基與烷氧基；後述烷基本身可視需要經羥基、烷氧基、NH2、NHalk或N(alk)2基團取代；(3)R2與R3可相同或相異，分別獨立代表氫原子、鹵原子、或可視需要經一個或多個鹵原子取代之烷基；(4)R4代表氫原子；R5代表氫原子或可視需要經一個或多個鹵原子取代之烷基；(5)NRvRw使得Rv代表氫原子或烷基，及Rw代表氫原子或環烷基、CO2alk、或可視需要經一個或多個選自下列之可相同或相異之基團取代之烷基：羥基、烷氧基、NRvRw與雜環烷基；或(6)Rx與Ry與其所附接之氮原子共同形成包含3至10個環組員及可視需要包含一個或多個選自：O、S、NH、與N-烷基之其他雜原子之環狀基團，此環狀基團可視需要經取代；NRvRw使得Rv代表氫原子或烷基，及Rw代表氫原子或可視需要經一個或多個選自下列之可相同或相異之基團取代之環烷基或烷基：羥基、烷氧基、與雜環烷基；或(7)Rv與Rw與其所附接之氮原子共同形成包含3至10個環組員及可視需要包含一個或多個選自：O、S、NH、與N-烷基之其他雜原子之環狀基團，此環狀基團可視需要經取代； (8)環狀基團，其中Rx與Ry或Rv與Rw分別可與其所附接之氮原子共同形成可視需要經一個或多個選自下列之可相同或相異之基團取代：鹵原子與烷基、羥基、側氧基、烷氧基、NH2；NH alk與N(alk)2基團；(9)Rz代表Ry中除了氫以外之定義；--NRxCORy、--CORy與NRxCO2Rz基團中之Rx、Ry、與Rz係選自上述Rx、Ry、與Rz中之定義；及(10)所有上述烷基(alk)、烷氧基與烷基硫基團為直鏈或分支鏈，且包含1至6個碳原子。
其他Akt抑制劑揭示於頒予Seefeld等人之美國專利案案號8,946,278，包括式(A-V)化合物。式(A-V)為： 其中：(1)R41與R42分別獨立選自：次分子式(A-V(a))部份基團 鹵素、C1-C4烷基、經取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、經取代之C1-C4烷氧基、呋喃、經取代之呋喃、噻吩、與經取代之噻吩；(2)其中Q與Y分別獨立選自：氮與-C(R70)--；及(3)Z係選自：氮與-C(R48)--，但其限制條件為Q、Y、與Z中至少一個且至多兩個為氮，及R30係選自：C1-C4烷基與經一至三個氟原子取代之C1-C4烷基；(4)R70係選自：氫與鹵素；(5)R48係選自：氫、C1-C4烷基、經取代之C1-C4烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、與鹵素；(6)R43係選自：氫、鹵素、C1-C4烷基、經取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、經取代之C1-C4烷氧基、呋喃、與噻吩；(7)R44不存在或係選自：-(CR60R61)mAR(其中AR係未經取代)、-(CR60R61)mAR(其中AR係經取代)、與C1-C6烷基；(8)其中m為0至3，及AR為環狀或多環狀芳香系或飽和或不飽和非芳香環，其包含3至16個碳原子且可視需要包含1至3個雜原子，但其限制條件為當該環為芳香 系且碳原子數為3時，該環包含至少兩個雜原子，且當該環為芳香系且碳原子數為4時，該環包含至少一個雜原子，及R60與R61分別獨立選自：氫與C1-C4烷基，但其限制條件為當m為3時，不超過4個R60與R61加在一起成為C1-C4烷基；(9)R45係選自：氫與C1-C4烷基；(10)R20係選自：氫、C1-C4烷基、與烷氧基；(11)X係選自：O、S、與R49，其中R49係選自：氫與C1-C4烷基；及(12)n為0至2，且若可行時，此部份基團可視需要經羥基C1-C4烷基取代；(13)但其限制條件為R41與R42中僅一個來自式(A-V(a))部份基團。
其他Akt抑制劑說明於頒予Rouse等人之美國專利案案號8,592,475，包括式(A-VI)化合物。式(A-VI)為： 其中：(1)R1與R2係分別獨立選自：次分子式(A-VI(a))之部 份基團 鹵素、與C1-C4烷基，其中R6為C1-C4烷基，及R7係選自：氫、C1-C4烷基、與鹵素；(2)R3係選自：氫、C1-C4烷基、與鹵素；(3)R4係選自：-(CH2) m 芳基與-(CH2) m 芳基，其中芳基係經取代，其中m為0至2；(4)R5係選自：氫與C1-C4烷基；(5)X係選自：O與S；及(6)n為0至2；(7)但其限制條件為R1與R2中僅一個為式(A-VI(a))部份基團；及(8)其進一步限制條件為R1、R2、與R3中至少一個為氫。
其他Akt抑制劑說明於頒予Beight等人之美國專利案案號8,436,002，包括式(A-VII)化合物。式(A-VII)為： 其中：(1)A為次分子式(A-VII(a))或(A-VII(b))部份基團 (2)R1為CH3、CH2CH3或CF3；(3)R2為H、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、CN、Cl、Br、CH=CH2、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OCH3或四氫哌喃-4-基，其中C3-C6環烷基可視 需要在1-位置經甲基取代，及可視需要在4-位置經四氫哌喃-4-基取代，及R3為H；或(4)R2與R3均為Cl；與R4為H，及R5為CH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、環丁基、環戊基、CH2-環丙基、C(CH3)2CH2CH3或四氫哌喃-4-基；或(5)R4與R5均為CH3；或R4與R5與其所附接之N共同形成吡咯啶(其3-位置可視需要經羥基取代)、或氮雜環丁烷。
其他Akt抑制劑說明於頒予Bencsik等人之美國專利案案號8,377,937，包括式(A-VIII)化合物。式(A-VIII)為： 其中：(1)R1與R1a分別獨立選自：氫、甲基、乙基、乙烯基、三氟甲基、CHF2、或CH2F；(2)R2為氫、羥基、甲氧基、或氟；(3)R2a為氫、甲基、或氟；(4)R3為氫、甲基、乙基、或三氟甲基； (5)A為次分子式(A-VIII(a))部份基團 (6)G為苯基(其可視需要經1至4個Re基團取代)或5-6員雜芳基(其可視需要經鹵素取代)；(7)R5與R6分別獨立為H、OCH3、C3-C6-環烷基(其可視需要經F、OH、C1-C3烷基或O(C1-C3烷基)取代)、4-6員雜環(其可視需要經F、OH、C1-C3烷基、環丙基甲基或C(=O)(C1-C3烷基)取代)、或C1-C6烷基(其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之基團取代：OH、側氧基、O(C1-C6烷基)、CN、F、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、環丙基、苯基、咪唑基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、氧雜環丁基或四氫哌喃基)；或(8)或R5與R6與其所附接之氮共同形成4-7員雜環，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之基團取代：OH、鹵素、側氧基、三氟甲基、CH2CF3、CH2CH2OH、O(C1-C3烷基)、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3、環丙基甲基、與C1-C3烷基；或(9)Rc為氫，及Rd與R6與其等所附接之原子共同形成具有一個氮原子之4至6員雜環； (10)Ra與Rb為H；或(11)Ra為H，及Rb與R6與其等所附接之原子共同形成具有一個或兩個環氮原子之5-6員雜環；(12)Rc與Rd為氫或甲基；或(13)Rc與Rd與其所附接之原子共同形成環丙基環；(14)各Re分別獨立為鹵素、C1-C6烷基、C3-C6-環烷基、O--(C1-C6烷基)、CF3、OCF3、S(C1-C6烷基)、CN、OCH2-苯基、NH2、NO2、N--(C1-C6烷基)2、哌啶、吡咯啶、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1-C6烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、與C(O)N(C1-C6烷基)2；(15)m與n分別獨立為0、1、2或3，但其限制條件為(m+n)必需等於2、3或4；及(16)p為0或1。
其他Akt抑制劑揭示於頒予Seefeld等人之美國專利案案號8,338,434，包括式(A-IX)與式(A-X)化合物。式(A-IX)為： 其中：(1)Q係選自：苯基、經取代之苯基、苯甲基、與其 中芳香環經取代之苯甲基；(2)R1係選自：氫、三氟甲基、羥基、C1-C2烷基、與鹵素；(3)L係選自：氮與--C(H)--；(4)P係選自：氮與--C(R40)--，其中R40係選自：氫、C1-C4烷基、與鹵素；(5)A係選自：--C(O)--與--N(H)--；(6)B係選自：--C(O)--與--N(H)--；及(7)X、Y、與Z係分別獨立選自：氮、--C(H)--、與--C(R2)--，其中R2係選自：鹵素、三氟甲基、羥基、與C1-C4烷基；但其限制條件為：A與B不相同；及其限制條件為：X、Y、與Z不均為氮；及其限制條件為：P與L中必需有一個為氮。
式(A-X)為： 其中：(1)Q係選自：苯基、經取代之苯基、苯甲基、與其中芳香環經取代之苯甲基； (2)R1係選自：氫、三氟甲基、羥基、C1-C2烷基、與鹵素；(3)R3係選自：氫、三氟甲基、羥基、C1-C2烷基、與鹵素；(4)L係選自：氮與--C(H)--；(5)P係選自：氮與--C(R45)--，其中R45係選自：氫、C1-C4烷基、與鹵素；(6)A係選自：--C(O)--與--N(H)--；(7)B係選自：--C(O)--與--N(H)--；及(8)X與Y係分別獨立選自：氮、--C(H)--、與--C(R2)--，其中R2係選自：鹵素、三氟甲基、羥基、與C1-C4烷基；但其限制條件為：A與B不相同；及其限制條件為：P與L中必需有一個為氮。
其他Akt抑制劑揭示於頒予Shepherd等人之美國專利案案號8,148,387，包括式(A-XI)化合物。式(A-XI)為： (A-XI)，其中：(1)X為F、Cl、CF3、CN或H；(2)Y為F、H或Cl；R1與R2分別獨立為H、C1-C4烷基或CH2CH2OH；或R1與R2與其等所附接之氮原子共同形成吡咯啶環(其可視需要於2-位置經羥基甲基取代，或於3-位置經羥基取代)、或氮雜環丁烷環(其3-位置經羥基取代)；(3)R3為H或OH；(4)R6為H；或R6與R2與附接R2之氮原子共同形成哌啶環；R7與R8分別獨立為H或CH3；或R7與R1與附接R1之氮原子共同形成吡咯啶環；(5)W為CR4R5、NR10、C=O或C=CH--R9；(6)R4與R5分別獨立為H、CH3、或CH2CH3；R4與R5與其等所附接之碳原子共同形成環戊烷環；或R4與R5中之一為苯甲基，另一個為H；(7)R9為2-噻唑基、4-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基、2-咪唑基、5-噻唑基、或4-咪唑基；及(8)R10為H或C1-C3烷基。
其他Akt抑制劑揭示於頒予El-Awar等人之美國專利案案號7,414,063，包括式(A-XII)化合物。式(A-XII)為： 其中：(1)R1為氫、鹵基、胺基或羥基；(2)R2為氫、C1-C4烷基、或C2-C4烯基，其中該C1-C4烷基可視需要經下列基團取代：羧基、三氟、苯甲基、乙醯胺、C1-C4烷氧基羰基、經取代之C1-C4烷氧基羰基(其中係C1-C4烷基經取代)、或--NR9R10(其中R9與R10分別獨立為氫或C1-C4烷基)；(3)R3為氫、或C1-C4烷基；(4)R4為氫、鹵基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；(5)R5為氫、鹵基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、或硝基，或R4與R5與其等所附接之碳原子共同形成苯并稠合環；(6)R6係選自下列各物所成群組：氫、鹵基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、C3-C6環烷基、苯基、苯氧基、苯乙基、苯甲基、苯甲醯基、異唑基、呋喃基、噻吩基、與甲基磺醯基；其中該C1-C4烷基可經N-嗎啉基、哌啶、吡咯啶、或NR9R10取代；其中該噻吩基可經鹵基或C1-C4烷基取代；及其中該苯基、苯 甲醯基或苯甲基可經一至兩個分別獨立選自下列各物所成群組之取代基取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、胺基、硝基、羥基、甲基磺醯基胺基、磺醯胺基、與C(O)R11；其中R11係選自包含下列各物所成群組：N-嗎啉基、羥基或NR9R10；(7)X為--O--、--S(O)p--、或--NR8--；(8)n為2或3；(9)p為0、1、或2；(10)R7為氫、甲基、乙炔基、苯基、噻吩基或吡唑；其中該苯基、噻吩基或吡唑可經羥基、鹵基或胺基取代之；及(11)R8為氫、C1-C4烷基、苯甲基或第三丁基酯。
其他Akt抑制劑揭示於頒予Kozikowski等人之美國專利案案號7,378,403，包括式(A-XIII)化合物。式(A-XIII)為： 其中：(1)X與Y為分別獨立選自下列各物所成群組：O、CF2、CH2、與CHF；(2)A為分別獨立選自下列各物所成群組：P(O)OH、 CHCOOH、與C(COOH)2；(3)R2為選自下列各物所成群組：H、OH、OH之同電子排列物、C1-C25烷基氧基、C6-C10芳基氧基、C3-C8環烷基氧基、C3-C8環烷基C1-C6烷氧基、C2-C22烯基氧基、C3-C8環烯基氧基、C7-C32芳烷基氧基、C7-C32烷基芳基氧基、C9-C32芳烯基氧基、與C9-C32烯基芳基氧基；(4)R3-R6為分別獨立選自下列各物所成群組：H、OH、OH之同電子排列物；及(5)R1與R7為分別獨立選自下列各物所成群組：C1-C25烷基、C6-C10芳基、C3-C8環烷基、C2-C22烯基、C3-C8環烯基、C7-C32芳烷基、C7-C32烷基芳基、C8-C32芳烯基、與C8-C32烯基芳基；但其限制條件為(i)當X為O，Y為O或CH2，及R3為H時，R2與R4-R6中至少一個不為OH；(ii)當A為CHCOOH或C(COOH)2時，X與Y不可同時為O；及(iii)所有R2-R6均不可同時為H。
其他Akt抑制劑揭示於頒予Barnett等人之美國專利案案號7,034,026，包括式(A-XIV)化合物。式(A-XIV)為： (A-XIV),其中：(1)R1分別獨立代表胺基、C1-C4烷基胺基、二-C1-C6-烷基胺基、胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)胺基-(C1-C6)烷基、C3-C7環烷基胺基、二-C3-C7環烷基胺基、--C3-C7環烷基胺基、N-吡咯啶基-C1-C6烷基、N-哌啶基-C1-C6烷基、哌啶基或吡咯啶基；及(2)R2分別獨立代表氫、胺基、C1-C6-烷基胺基、二-C1-C6-烷基胺基、胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基-(C1-C6)烷基或二(C1-C6烷基)胺基-(C1-C6)烷基；(3)r為1至3；及(4)s為1至3。
其他Akt抑制劑說明於頒予Carling等人之美國專利案案號6,960,584，包括式(A-XV)化合物。式(A-XV)為： 其中：(1)R1為苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中任何基團可視需要經1、2或3個分別獨立選自下列之取代基取 代：(a)鹵素；(b)C1-C4烷基；(c)C1-C4烷氧基；(d)氰基；(e)二(C1-C4烷基)胺基；與(f)羥基；(2)R2為胺基-C1-C6烷基、C1-C4烷基胺基-(C1-C4)烷基、二(C1-C4烷基)胺基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基或C1-C4烷氧基-(C1-C6)烷基，其中任何基團可視需要經取代；及(3)R3為C3-C7環烷基或芳基，其中任何基團可視需要經取代。
激酶RSK(核糖體S6激酶)亦稱為MAPK-活化之蛋白質激酶I(MAPKAP-K1)，且具有作為訊號轉導劑之作用。其受質包括肝糖合成酶激酶3(GSK3)酵素，亦涉及細胞增生之調節作用。
RSK抑制劑揭示於下列專利案與專利公告案：(1)美國專利案案號9,150,577(頒予Boyer等人)(經取代之二氮呯并吲哚羧醯胺類，包括N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-8-羧醯胺；N-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-4,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-羧醯胺；N-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-順式-3,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-羧醯胺；(4R)--N-{1-[3-(二甲基胺基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-4-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-羧醯胺；N-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-1-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-8-羧醯胺；5-甲基-1-側氧基-N-[1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑 -2-基]-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-8-羧醯胺)；(2)美國專利案案號9,073,926(頒予Boyer等人)(經取代之吡咯并二氮呯羧醯胺類，包括10-甲基-6-側氧基-N-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-7,8,9,10-四氫-6H-吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-羧醯胺；N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-反式-8,9-二甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧醯胺；(9R)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧醯胺；N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-10-甲基-6-側氧基-7,8,9,10-四氫-6H-吡咯并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-羧醯胺；(9S)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧醯胺；(9R)-9-甲基-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧醯胺；(9R)-9-甲基-6-側氧基-N-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2'：4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧醯胺)；(3)美國專利案案號8,829,185(頒予Dixon等人)(經取代之4-胺基-吡咯并三嗪衍生物)；(4)美國專利案案號8,765,802(頒予Shoemaker等人)(經胍基腙取代之化合物)；(5)美國專利案案號8,748,601(頒予Taunton等人)(具有親電子取代基之經取代之吡咯并嘧啶類與吲哚類)；(6)美國專利案案號8,648,069(頒予Akritopoulou-Zanze等人)(三唑基吲唑衍生物，包括5-(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H- 吲唑；5-[1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(3-甲基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(4-甲基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(2-氯苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(3-氯苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(4-氯苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(2-溴苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(2-硝基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(3-硝基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；5-[1-(4-硝基苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1H-吲唑；2-{[4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯甲腈；3-{[4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯甲腈；4-{[4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}苯甲腈；5-{1-[2-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-1H-吲唑；5-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-1H-吲唑)；(7)美國專利案案號美國專利案案號8,426,404(頒予Zhang等人)(經嘧啶取代之苯并咪唑衍生物，包括3-[1-(6-胺基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺基]-4-甲基-N-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲醯胺、N-{3-[1-(6-胺基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺基]-4-甲基-苯基}-3-嗎啉-4-基-5-三氟甲 基-苯甲醯胺、N-(3-{1-[6-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺基}-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺、N-(3-{1-[6-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺基}-4-甲基-苯基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺、N-(3-{1-[6-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺基}-4-甲基-苯基)-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺、N-(3-{1-[6-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺基}-4-甲基-苯基)-4-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺、N-{3-[1-(6-胺基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺、N-{3-[1-(6-胺基-嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基胺基]-4-甲基-苯基}-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺)；(8)美國專利案案號8,329,722(頒予Siu等人)(吡啶并萘啶酮衍生物，包括6-{[(1R)-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺基}吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-{[1-(2,4-二氯-5-氟苯基)乙基]胺基}吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-[(3-噻吩基甲基)胺基]吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-[(1,3-噻唑-2-基甲基)胺基]吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-[(吡啶-2-基甲基)胺基]吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-{[(5-甲基異唑-3-基)甲基]胺基}吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；(3S)-3-[(1-側氧基-1,2-二氫吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-6-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁基酯；6-(苯甲基胺基)吡 啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-(甲基胺基)吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮：6-(二甲基胺基)吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮；6-(苯甲基胺基)吡啶并[4,3-c]-1,6-萘啶-1(2H)-酮)；(9)美國專利案案號8,143,393(頒予Dixon等人)(經取代之4-胺基-吡咯并三嗪衍生物，包括N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-(3-第三丁基異唑-5-基)脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[3-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2,6-二氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{5-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[3-(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基 甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；N-{5-[4-胺基-7-(嗎啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]吡啶-2-基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)；(10)美國專利案案號8,133,995(頒予Dixon等人)(經取代之4-胺基-吡咯并三嗪衍生物，包括4-胺基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-胺基]-苯基}-7-(嗎啉-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6-羧醯胺；4-胺基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]胺基}羰基)-胺基]苯基}-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧醯胺；N-{4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-(嗎啉-4-基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；N-(4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-{[(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-[(2,6-二甲基嗎啉-4-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-(4-[4-胺基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-側氧基哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；N-{4-[4-胺基-7-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)；(11)美國專利案案 號7,642,255(Sim等人)(吡啶并嘧啶基化合物，包括N-{3-[7-(3-二乙基胺基-丙基胺基)-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-側氧基-7-(吡啶-3-基胺基)-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基胺基)-2-側氧基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-[7-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-側氧基-7-(吡嗪-2-基胺基)-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-7-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基)-2-側氧基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-[7-(3-二乙基胺基-丙基胺基)-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-[7-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺)；(12)美國專利案案號7,605,241(頒予Hecht等人)(山奈酚葡糖苷(kaempferol glycoside)與其類似物)；(13)美國專利案案號7,521,446(頒予Albers等人)(4-[[9-[(3S)-四氫-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)胺基]-9H-嘌呤-2-基]胺基]環己醇)；(14)美國專利案案號7,470,709(頒予Barsanti等人)(苯并咪唑喹啉酮類)；(15) 美國專利案案號7,442,700(頒予Mastalerz等人)(吡咯并三嗪衍生物，包括N-[4-({4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]吡咯并[2,1f][1,2,4]三嗪-2-基}硫基)苯基]環丙烷羧醯胺；N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-2-{[3-(甲基氧)苯基]硫基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；N-[4-({4-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)胺基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}硫基)苯基]乙醯胺；3-({4-[(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)胺基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}硫基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(苯基硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；與N-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡咯并[2,1f][1,2,4]三嗪-2-基)硫基)苯基)苯甲醯胺)；(16)美國專利案案號7,405,213(頒予Chen等人)(吡咯并三嗪化合物，包括3-氯-4-氟-N-(5-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}嘧啶-2-基)苯甲醯胺；3-氯-4-氟-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}嘧啶-2-基)-苯甲醯胺；3-氯-4-氟-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}嘧啶-2-基)苯甲醯胺；3-氯-4-氟-N-(5-{[6-({3-[3-(羥基甲基)嗎啉-4-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}嘧啶-2-基)苯甲醯胺；N-(5-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}嘧啶-2-基)苯甲醯胺；N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)-5- 甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}嘧啶-2-基)苯甲醯胺)；(17)美國專利案案號7,402,582(頒予Gavai等人)(吡咯并三嗪化合物，包括2-(2-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}1,3-噻唑-5-基)-N-(3-甲基苯基)乙醯胺；N-(3-氯苯基)-2-(2-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-(4-氯苯基)-2-(2-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-(2-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-(2-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；2-(2-{[6-({3-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]丙基}氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N-苯基乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-(2-{[6-({3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙基}氧)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺；N-(3-氟苯基)-2-(2-{[6-({3-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺)；與(18)美國專利案案號 7,371,750(頒予Sim等人)(嘧啶并嘧啶基化合物，包括N-{3-[7-(3-二甲基胺基-苯基胺基)-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-[7-(3-胺基-苯基胺基)-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-[4-甲基-3-(1-甲基-7-甲基胺基-2,4-二側氧基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-[3-(7-苯甲基胺基-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-側氧基-7-(3-脲基-苯基胺基)-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-[7-(3-羥基甲基-苯基胺基)-1-甲基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-(4-甲基-3-{1-甲基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺基]-2-側氧基-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{4-甲基-3-[1-甲基-2-側氧基-7-(3-胺磺醯基-苯基胺基)-1,4-二氫-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺)。
其他RSK抑制劑說明於Bennett等人之美國專利案案號7,759,342包括式(R-I)化合物。式(R-I)為： 其中：(1)R1為經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C3-C10雜環或經取代或未經取代之C3-C10雜芳基；(2)R2為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之C3-C10環烷基、經取代或未經取代之C3-C10雜環或經取代或未經取代之C3-C10雜芳基；與(3)R3為經一個或多個鹵素取代之芳基或經一個或多個鹵素取代之C3-C10雜芳基，其中該芳基或C3-C10雜芳基可視需要再經一個或多個C1-C6烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基、烷基胺基、羧基、胺基羰基、氰基、醯基胺基、烷磺醯基胺基、四唑基、三唑基或咪唑基取代。
其他RSK抑制劑說明於Smith等人之美國專利申請公開案案號2005/0233985，包括式(R-II)化合物。式(R-II)為： 其中：(1)R1、R2、與R3為分別獨立選自下列各物所成群組：羥基、--OCOR4、--COR4、C1-C4烷氧基、--O-葡糖苷與--O-鼠李糖苷；(2)R5、R6、R7、R8與R9為分別獨立選自下列各物所成群組：H、羥基、--OCOR4、--COR4、C1-C4烷氧基、--O-葡糖苷與--O-鼠李糖苷；及(3)R4為H或C1-C4烷基；但其限制條件為R1、R2與R3不均為羥基。
類Polo激酶1(PLK1)為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其在細胞分裂與複製時扮演關鍵角色。PLK1為603個胺基酸殘基之66-kDa蛋白質。除了N-末端激酶功能域外，另在C-末端具有兩個30個胺基酸之保留polo-盒區。激酶活性至少部份受到polo-盒調節，其在自體抑制與次細胞定位上具有功能重要性。PLK1為細胞週期中G2/M轉變之早發啟動子。其經常過度表現在惡性細胞，並被視為原致癌基因(U.Holtrich等人，“Induction and Down-Regulation of PLK,a Human Serine/Threonine Kinase Expressed in Proliferating Cells and Tumors,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：1736-1740(1994)。
PLK1抑制劑包括BI2536((R)-4-(8-環戊基-7-乙基-5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫蝶啶-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺)、佛樂斯特(volasertib)(BI6727)、利格斯特(rigosertib)、GSK461364(5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)噻吩-2-羧醯胺)、HMN-214(N-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-N-[2-[(1E)-2-(1-氧離子基-4-吡啶基)乙烯基]苯基]-乙醯胺)、SBE 13鹽酸鹽(N-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺鹽酸鹽)、NMS-P937(4,5-二氫-1-(2-羥基乙基)-8-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基]-1H-吡唑并[4,3-h]喹唑啉-3-羧醯胺)、與MLN0905(2-[[5-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-甲基-3-吡啶基]胺基]-5,7-二氫-9-(三氟甲基)-6H-嘧啶并[5,4-d][1]苯并氮呯-6-硫酮)。特別佳PLK1抑制劑為佛樂斯特(volasertib)。
其他PKL1抑制劑係相關技藝上已知。頒予Hashihayata等人之美國專利案案號7,977,336揭示胺基嘧啶PLK1抑制劑，包括2-[((1S)-1-{4-[2-(第三丁基胺基)-1-羥基乙基]苯基}乙基)胺基]-4-(8-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-5-甲腈；(1R)-1-[4-((1S)-1-{[5-溴-4-(8-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基}乙基)苯基]-2-(第三丁基 胺基)乙醇；2-[((1S)-1-{4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]苯基}乙基)胺基]-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈；4-(8-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]乙基}胺基)嘧啶-5-甲腈；4-(8-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羥基(1-異丙基哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)胺基]嘧啶-5-甲腈；4-(8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羥基(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}乙基)胺基]嘧啶-5-甲腈；4-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-環丙基哌啶-4-基)(羥基)甲基]苯基}乙基)胺基]嘧啶-5-甲腈；4-(8-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[羥基(1-甲基-哌啶-3-基)甲基]苯基}乙基)胺基]嘧啶-5-甲腈；與2-{[(1S)-1-(4-{羥基[1-甲基吡咯啶-2-基]甲基}苯基)乙基]胺基}-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈)。頒予Galemmo等人之美國專利案案號8,514,418揭示PLK1之二氫蝶呤酮抑制劑，包括(7R)-7-乙基-5-甲基-8-(四氫呋喃-3-基)-2-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮、(R)-7-乙基-2-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮、(R)-7-乙基-2-(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮、(R)-7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮、(R)-7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮、(R)-2-(3-(2,4-二氟苯 基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮、與(R)-7-乙基-5-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫蝶啶-6(5H)-酮。頒予Galemmo等人之美國專利案案號8,445,503揭示PLK1之吡嗪并蝶啶酮抑制劑，包括6a-乙基-5-甲基-2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-6a,7,9,10-四氫-[1,4]嗪并[3,4-h]蝶啶-6(5H)-酮、(S)-6a-乙基-5-甲基-2-(5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6a,7,9,10-四氫-[1,4]嗪并[3,4-h]蝶啶-6(5H)-酮、(S)-6a-乙基-5,8-二甲基-2-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7,8,9,10-四氫-5H-吡嗪并[2,1-h]蝶啶-6(6aH)-酮、(S)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-6a-乙基-5-甲基-6a,7,9,10-四氫-[1,4]嗪并[3,4-h]蝶啶-6(5H)-酮、與(S)-6a-乙基-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-6a,7,9,10-四氫-[1,4]嗪并[3,4-h]蝶啶-6(5H)-酮。頒予Cao等人之美國專利案案號8,318,727揭示PLK1之抑制劑，包括4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮呯-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。頒予Diebold等人之美國專利案案號7,956,185揭示PLK1之環丁-3-烯-1,2-二酮抑制劑。
除非另有其他定義或限制，否則本文所採用術語「抗體」包括多株與單株兩種抗體，及基因工程改造抗體，如具有適當結合專一性之嵌合或人類化抗體。除非另有其他定義或限制，否則本文所採用術語「抗體」亦包括抗體片段，如：sFv、Fv、Fab、Fab'、與F(ab)' 2片段。 許多例子中，較佳係使用單株抗體。此點適用於抗體或包括上述抗體及本文所說明其他抗體之組成物。
另一替代選項中，當該藥物組合係併用烷基化劑時，該烷基化劑係選自下列各物所成群組：BCNU、BCNU植入劑(wafer)(Gliadel)、ACNU、CCNU、苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda)、洛莫司汀(lomustine)、與替莫唑胺(temozolimide)(Temodar)。
當藉由化療增敏化進行改善時，該化療增敏化可包含但不限於，使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增敏劑，組合使用選自下列各物所成群組之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)金雀異黃酮； (o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)拓樸異構酶抑制劑；(t)5-氟尿嘧啶；(u)薑黃素；(v)NF-κB抑制劑；(w)迷迭香酸；(x)丙米腙；(y)漢防己甲素；(z)酪胺酸激酶抑制劑；(aa)EGFR之抑制劑；及(ab)PARP之抑制劑。
當藉由化療增效化進行改善時，該化療增效化可包含但不限於，使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增效劑，組合使用選自下列各物所成群組之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑； (h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)金雀異黃酮；(o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶；(t)薑黃素；(u)NF-κB抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)丙米腙；(x)漢防己甲素；(y)酪胺酸激酶抑制劑；(z)EGFR之抑制劑；及(aa)PARP之抑制劑
另一替代選項中，當該化療增效化涉及由二去水半乳糖醇活性加強烷基化劑之化療效力時，該烷基化劑可為選自下列各物所成群組：BCNU、BCNU植入劑(wafer)(Gliadel)、CCNU、苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda)、洛 莫司汀(lomustine)、ACNU、與替莫唑胺(temozolimide)(Temodar)。
當藉由治療後處理進行改善時，該治療後處理可為但不限於，選自下列各物所成群組之方法：(a)與疼痛處理相關之療法；(b)投藥止吐藥；(c)抗噁心療法；(d)投藥消炎劑；(e)投藥解熱劑；及(f)投藥免疫刺激劑。
當藉由替代性醫學/治療後支持法進行改善時，該替代性醫學/治療後支持法可為但不限於使用藉由合成或萃取產生之草藥。
另一替代選項中，當該方法為藉由合成或萃取產生之草藥時，該藉由合成或萃取產生之草藥可選自下列各物所成群組：(a)NF-κB抑制劑；(b)天然消炎劑；(c)免疫刺激劑；(d)抗微生物劑；及(e)類黃酮、異黃酮、或黃酮。
當該藉由合成或萃取產生之草藥為NF-κB抑制劑時，該NF-κB抑制劑可選自下列各物所成群組：歐苷菊(parthenolide)、薑黃素、與迷迭香酸。當該藉由合成 或萃取產生之草藥為天然消炎劑時，該天然消炎劑可選自下列各物所成群組：大黃酸(rhein)及歐苷菊(parthenolide)。當該藉由合成或萃取產生之草藥為免疫刺激劑時，該免疫刺激劑可為存在於或單離自紫錐花(Echinacea)之產物。當該藉由合成或萃取產生之草藥為抗微生物劑時，該抗微生物劑可為小檗鹼。當該藉由合成或萃取產生之草藥為類黃酮或黃酮時，該類黃酮、異黃酮、或黃酮可選自下列各物所成群組：芹菜素(apigenin)、金雀異黃酮(genistein)、芹菜酮(apigenenin)、金雀異黃酮(genistein)、大豆異黃酮(genistin)、6"-O-丙二醯基大豆異黃酮(genistin)、6"-O-乙醯基大豆異黃酮(genistin)、木質素黃酮(daidzein)、大豆苷(daidzin)、6"-O-丙二醯基大豆苷(daidzin)、6"-O-乙醯基大豆異黃酮(genistin)、黃豆素黃酮(glycitein)、黃豆黃苷(glycitin)、6"-O-丙二醯基黃豆黃苷(glycitin)、與6-O-乙醯基黃豆黃苷。
當藉由改良原料藥產品進行改善時，該原料藥產品之改良可為但不限於選自下列各物所成群組之原料藥產品改良：(a)形成鹽；(b)製成均質性結晶結構；(c)製成純異構物；(d)提高純度；(e)使用降低殘留溶劑含量製法；及(f)使用降低重金屬含量製法。
當藉由使用稀釋劑進行改善時，該稀釋劑可為但不限於選自下列各物所成群組之稀釋劑：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苯甲基醇；(g)含右旋糖之注射用水；(h)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(i)環糊精；及(j)PEG。
當藉由使用溶劑系統進行改善時，該溶劑系統可為但不限於選自下列各物所成群組之溶劑系統：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苯甲基醇；(g)含右旋糖之注射用水；(h)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(i)環糊精；及(j)PEG。
當藉由使用賦形劑進行改善時，該賦形劑可為但不限於選自下列各物所成群組之賦形劑：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲基醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多重抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)清潔劑；(q)紫蘇子醇或其類似物；及(r)通道形成性受體之活化劑。
合適之酯酶抑制劑包括但不限於，依貝內酯(ebelactone)A與依貝內酯B。
合適之細胞色素P450抑制劑包括但不限於，1-胺基苯并三唑、N-羥基-N'-(4-丁基-2-甲基苯基)甲 脒、酮康唑(ketoconazole)、美舒沙寧(methoxsalen)、美替拉酮(metyrapone)、異煙棒麯黴素C(roquefortine C)、普羅地芬(proadifen)、2,3',4,5'-四甲基茋、與醋竹桃黴素(troleandomycin)。
合適之MDR抑制劑包括但不限於，5'-甲氧基大風子素(hydnocarpin)、INF 240、INF 271、INF 277、INF 392、INF 55、利血平(reserpine)、與GG918。MDR抑制劑說明於M.Zloh & S.Gibbons,“Molecular Similarity of MDR9 Inhibitors,”Int.J.Mol.Sci.5：37-47(2004)。
合適之有機樹脂包括但不限於，部份中和之聚丙烯酸，如說明於頒予Rodgers等人之美國專利案案號8,158,616。
合適之清潔劑包括但不限於，非離子性清潔劑如聚山梨酸酯或泊洛沙姆(poloxamer)，且說明於Bjrn等人之PCT專利申請公開案案號WO/1997/039768。
紫蘇子醇或其類似物於改善抗腫瘤劑轉運上之用法說明於Chen等人之美國專利申請案2012/0219541。
通道形成性受體之活化劑之用法說明於Bean等人之美國專利申請公開案案號2010/0311678。此等通道形成性受體之活化劑包括但不限於，辣椒素(capsaicin)、利多卡因(lidocaine)、丁香油酚(eugenol)、艾凡尼(arvanil)(N-花生四烯醯基香草胺)、花生四烯乙醇胺(anandamide)、2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯、樹脂毒素(resiniferatoxin)、巴豆酯12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高碳香草酸酯(phorbol 12-phenylacetate 13-acetate 20-homovanillate)(PPAHV)、奧伐尼(olvanil)、N-油醯基多巴胺、N-花生四烯醯基多巴胺、6'-碘樹酯毒素(resiniferatoxin)(6'-IRTX)、C18 N-乙醯基乙醇胺、脂氧合酶衍生物(如12-氫過氧二十碳四烯酸、抑制劑半胱胺酸結(inhibitor cysteine knot)(ICK)肽(香草毒素(vanillotoxins))、胡椒鹼(piperine)、N-[2-(3,4-二甲基苯甲基)-3-(特戊醯基氧)丙基]-2-[4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙醯胺、N-[2-(3,4-二甲基苯甲基)-3-(特戊醯基氧)丙基]-N'-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)硫脲、SU200 N-(4-第三丁基苯甲基)-N'-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)硫脲)、妥塞敏(transacin)、桂皮醛、烯丙基-異硫氰酸酯、二烯丙基二硫、冰素(icilin)、桂皮油、冬青油、丁香油、丙烯醛、芥子油、ATP、2-甲基硫基-ATP、2'與3'-O-(4-苯甲醯基苯甲醯基)-ATP、ATP-5'-O-(3-硫基三磷酸酯)、薄荷腦(menthol)、桉葉油醇(eucalyptol)、沈香醇(linalool)、香葉醇(geraniol)、與羥基香茅醛。
當藉由使用劑型進行改善時，該劑型可為但不限於選自下列各物所成群組之劑型：(a)錠劑；(b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用乳霜；(e)貼布；(f)栓劑； (g)凍乾劑量填充劑；(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物；(j)控制釋放型調配物；與(k)含於膠囊中之液體。
呈錠劑、膠囊、與局部用凝膠、局部用乳霜或栓劑之醫藥組成物之調配法係相關技藝上習知且已揭示於例如，Griffin等人之美國專利申請公開案案號2004/0023290。
呈貼布，如穿皮式貼布之醫藥組成物之調配法係相關技藝上習知且已揭示於例如，Eros等人之美國專利案案號7,728,042。
凍乾劑量填充劑亦係相關技藝上習知。適用於二去水半乳糖醇與其衍生物及二乙醯基二去水半乳糖醇與其衍生物之一種常用於製備此等凍乾劑量填充劑之方法包括下列步驟：
(1)由藥物溶解於預冷至10℃以下之注射用水中。使用冷的注射用水稀釋至終體積，產生40mg/mL溶液。
(2)該大批溶液通過0.2-μm濾紙過濾至無菌條件下之接收容器中。該調配與過濾應在1小時內完成。
(3)填充標稱1.0mL過濾溶液至無菌條件下之控制目標範圍之無菌玻璃瓶中。
(4)填充後，所有小瓶加上橡皮蓋，插至「冷凍乾燥位置」，並送至預冷之冷凍乾燥機中。冷凍乾燥機之棚板溫 度設定在+5℃，保持1小時；然後調整棚板溫度至-5℃，保持1小時，打開冷凝器，設定在-60℃。
(5)然後冷凍瓶子至30℃或以下，並保持至少3小時，通常4小時。
(6)然後打開真空，調整棚板溫度至-5℃，初次乾燥進行8小時；再度調整棚板溫度至-5℃，進行乾燥至少5小時。
(7)在打開冷凝器(設定-60℃)及真空後開始二次乾燥。在二次乾燥時，棚板溫度控制在+5℃持續1至3小時，通常1.5小時，然後於25℃下1至3小時，通常1.5小時，最後於35-40℃，至少5小時，通常9小時，或直到產物完全乾燥為止。
(8)使用過濾之惰性氣體(例如：氮氣)打破真空。於真空乾燥器中加上瓶塞。
(9)從冷凍乾燥器中取出瓶子，使用鋁密封蓋密封。目視檢查所有瓶子，並標上核准之標籤。
即釋型調配物說明於頒予van Dalen等人之美國專利案案號8,148,393。即釋型調配物可包括例如，常見之膜衣錠。
緩釋型調配物說明於頒予Wen等人之美國專利案案號8,178,125。緩釋型調配物可包括例如，微乳液或液晶。
控制釋放型調配物說明於頒予Oshlack等人之美國專利案案號8,231,898。控制釋放型調配物可包括例 如，包含控制釋放型材料之母質。此等控制釋放型材料可包括親水性與/或疏水性材料，如膠質、纖維素醚類、丙烯系樹脂、蛋白質衍生之材料、蠟類、蟲膠、與油類如氫化蓖麻油或氫化植物油。
然而，任何可以為基於氮芥之烷基化劑賦與控制釋放性之醫藥上可接受之疏水性或親水性控制釋放性材料均可根據本發明使用。較佳控制釋放型聚合物包括烷基纖維素，如乙基纖維素、丙烯酸與甲基丙烯酸聚合物及共聚物、與纖維素醚類，尤指羥基烷基纖維素(例如，羥基丙基甲基纖維素)與羧烷基纖維素。較佳丙烯酸與甲基丙烯酸聚合物及共聚物包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)、與縮水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物。
當藉由使用劑量套組及包裝進行改善時，該劑量套組及包裝可為但不限於，選自下列各物所成群組之劑量套組及包裝：使用茶色樣本瓶遮光，及使用具有特定塗層之瓶塞改善貨架安定性。
當藉由使用藥物傳送系統進行改善時，該藥物傳送系統可為但不限於選自下列各物所成群組之藥物傳送系統： (a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米粒；(d)共溶劑；(e)漿物；(f)糖漿；(g)生物消解性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型注射用凝膠；(j)微小球；及(k)具有表皮生長因子受體結合性肽之靶向組成物。
奈米晶體已說明於Hovey等人之美國專利案案號7,101,576。
用於傳送藥物之奈米粒已說明於頒予Bosch等人之美國專利案案號8,258,132。通常，此等奈米粒具有之活性成份平均粒徑為小於約1000nm，更佳係小於約400nm，及最佳小於約250nm。奈米粒可包覆表面安定劑，如但不限於明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂類)、葡聚糖、金合歡膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苯二甲烴銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇單鯨蠟基醚乳化蠟(cetomacrogol emulsifying wax)、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚類(例如：聚乙二醇醚類如：聚乙二醇單鯨蠟基醚1000(cetomacrogol 1000))、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、 聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如，可自商品取得之Tweens®，如例如Tween 20®與Tween 80®(ICI Speciality Chemicals))；聚乙二醇類(例如，Carbowaxes 3550®與934®(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態二氧化矽、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷及甲醛之聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol)、斯普靈(superione)、與齊頓(triton))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如，Pluronics F68®與F108®，其等係環氧乙烷與氧化丙烯之嵌段共聚物)；泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic 908®，亦稱為Poloxamine 908®，其係衍生自氧化丙烯與環氧乙烷連續加至乙二胺中之加成物之三官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))；Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、磺基琥珀酸鈉之二烷基酯(例如，Aerosol OT®，其係磺基琥珀酸鈉之二辛基酯(American Cyanamid))、二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)、多庫酯鈉(docusate sodium)(Ashland Chem.Co.,Columbus,Ohio)；Duponol P®，其係月桂基硫酸鈉(DuPont)；Triton X-200®，其係烷基芳基聚醚磺酸鹽(Rohm and Haas)；Crodestas F-110®，其係蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯之混合物(Croda Inc.)；對異壬基苯氧基-聚-(縮水甘油)，亦稱 為Olin-IOG®或Surfactant 10-G®(Olin Chemicals,Stamford,Conn.)；Crodestas SL-40®(Croda,Inc.)；與SA9OHCO，其係C18H37CH2(CON(CH3)--0CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸烷醯基-N-甲基葡醯胺；正癸基β-D-哌喃葡糖苷；正癸基β-D-哌喃麥芽糖苷；正十二烷基β-D-哌喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基-葡醯胺；正庚基-β-D-哌喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正己基β-D-哌喃葡糖苷；壬醯基-N-甲基葡醯胺；正壬醯基-β-D-哌喃葡糖苷；辛醯基-N-甲基葡醯胺；正辛基β-D-哌喃葡糖苷；與辛基β-D-硫哌喃葡糖苷。傳送藥物之奈米粒亦說明於Carroll等人之美國專利申請公開案案號2010/209479。此等奈米粒包括碳奈米粒如碳奈米管。
醫藥上可接受之共溶劑說明於頒予Navratil等人之美國專利案案號8,207,195，包括但不限於，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯(類)、乙二醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基乙醯胺、吡啶、二烷、與乙醚。
用於醫藥調配物之漿物說明於Laxminarayan之美國專利申請公開案案號2006/0229277。
用於醫藥調配物之糖漿說明於頒予Stoit等人之美國專利案案號8,252,930。此等糖漿可包括活性成份與形成糖漿之組份，如糖或糖醇類，及乙醇、水、甘油、丙二醇、與聚乙二醇。若需要時，此等液態製劑可能包含 著色劑、調味劑、防腐劑、糖精與羧甲基纖維素或其他增稠劑。
生物消解性聚合物已說明於頒予Okumu等人之美國專利案案號7,318,931。當生物消解性聚合物置入生物體內時即會分解，可測得聚合物分子量隨時間下降。可採用各種不同方法測定聚合物分子量，包括分子大小篩析層析法(SEC)，一般係以重量平均或數量平均分子量表示。當聚合物在pH 7.4與溫度37℃之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中時，由SEC測得其重量平均分子量在6個月內降低至少25%時，即係具生物消解性。適用之生物消解性聚合物包括聚酯類，如聚(己內酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、與聚(羥基丁酸酯)；聚酸酐，如：聚(己二酸酐)及聚(馬來酸酐)；聚二氧環己酮；聚胺；聚醯胺；聚胺基甲酸酯；聚酯醯胺；聚原酸酯；聚縮醛；聚縮酮；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚偶磷氮(polyphosphazene)；聚(蘋果酸)；聚(胺基酸)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚(甲基乙烯基醚)；聚(伸烷基草酸酯)；聚(伸烷基琥珀酸酯)；聚羥基纖維素；幾丁質；殼聚糖；及其共聚物與混合物。
脂質體為習知之藥物傳送媒劑。脂質體製法已說明於Weng等人之歐洲專利申請公開案案號EP 1332755。脂質體可容納可以靶向EGFR受體之短寡肽序列，如說明於Huang等人之美國專利申請公開案2012/0213844。或者，脂質體可包括核定位訊號/基因融合肽接合物，並形成標靶脂質體複合物，如說明於頒予 Boulikas之美國專利申請公開案2012/0183596。
緩釋型注射用凝膠係相關技藝上習知且說明於例如，B.Jeong等人之“Drug Release from Biodegradable Injectable Thermosensitive Hydrogel of PEG-PLGA-PEG Triblock Copolymers,”J.Controlled Release 63：155-163(2000)。
使用微小球傳送藥物係相關技藝上已知且已揭示於例如，H.Okada & H.Taguchi之“Biodegradable Microspheres in Drug Delivery,”Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Sys.12：1-99(1995)。
包含表皮生長因子受體結合性肽之靶向組成物之用法說明於Trikha等人之美國專利申請公開案案號2010/0151003。
當藉由使用藥物接合物型進行改善時，該藥物接合物型可為但不限於選自下列各物所成群組之藥物接合物型：(a)聚合物系統；(b)聚乳酸；(c)聚乙交酯；(d)胺基酸；(e)肽；(f)多價連接基；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物； (i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與膦甲酸部份酯之接合物；(l)與納入帶電價交聯劑之細胞結合劑之接合物；及(m)透過連接基與β-葡萄糖醛酸苷之接合物。
聚乳酸接合物係相關技藝上習知且說明於例如，R.Tong & C.Cheng之“Controlled Synthesis of Camptothecin-Polylactide Conjugates and Nanoconjugates,”Bioconjugate Chem.21：111-121(2010)。
聚乙交酯接合物亦係相關技藝上已知且說明於例如，Elmaleh等人之PCT專利申請公開案案號WO 2003/070823。
多價連接基係相關技藝上習知且說明於例如Silva等人之美國專利申請公開案案號2007/0207952。例如，多價連接基可包含可與反應性半胱胺酸反應之親硫基，及可以讓複數個生物活性部份基團附接在連接基上之多重親核性基團(如NH或OH)或親電子性基團(如活化酯)。
與免疫球蛋白之接合物揭示於頒予Oguchi等人之美國專利案案號4,925,662。該接合物係利用交聯劑(如碳化二亞胺、戊二醛、或丙二亞胺酸二乙酯)製備。
環糊精聚合物、其與醫療活性劑之接合物、及其與粒子之共同投藥法說明於Fetzer之美國專利申請公開案Serial No.2012/0213854。
與經修飾之運鐵蛋白之接合物說明於Kamei等人之美國專利申請公開案序號2011/0288023。
與疏水性或疏水性-親水性聚合物之接合物說明於Crawford等人之美國專利申請公開案案號2011/0268658。此等聚合物可包括單肽、二肽或三肽。此等聚合物亦可包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)酸(PLGA)、聚己內酯(PCL)、聚二氧環己酮(PDO)、聚酸酐、聚原酸酯、或殼聚糖。
與膦甲酸部份酯之接合物說明於Saha等人之美國專利申請公開案案號2010/227831。
與納入帶電價交聯劑之細胞結合劑之接合物說明於頒予Chari等人之美國專利案案號8,236,319。
透過連接基與β-葡萄糖醛酸苷之接合物說明於頒予Jeffrey之美國專利案案號8,039,273。
適合交聯許多官能基組合之試劑係相關技藝上習知。例如，親電子性基團可與許多官能基反應，包括彼等存在於蛋白質或多肽中者。各種不同反應性胺基酸與親電子物之組合係相關技藝上習知，並且可以使用。例如，包含硫醇基之N末端半胱胺酸可與鹵素或馬來醯亞胺反應。已知硫醇基團對許多偶合劑(如：烷基鹵化物、鹵乙醯基衍生物、馬來醯亞胺、氮雜環丙烷、丙烯醯基衍生物)、芳化劑(如：芳基鹵化物)等等具有反應性。此等說明於G.T.Hermanson之“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996),pp.146-150。半胱胺酸殘基之反應性可藉 由適當選擇相鄰胺基酸殘基來優化。例如，與半胱胺酸殘基相鄰之組胺酸殘基會提高半胱胺酸殘基之反應性。反應性胺基酸與親電子性試劑之其他組合係相關技藝上習知。例如，馬來醯亞胺可與胺基(如離胺酸側鏈之ε-胺基)反應，特別在較高的pH範圍。芳基鹵化物亦會與此等胺基反應。鹵乙醯基衍生物會與組胺酸之咪唑基側鏈氮、甲硫胺酸之側鏈硫醚基、及離胺酸側鏈之ε-胺基反應。許多會與離胺酸側鏈之ε-胺基反應之其他親電子性試劑係相關技藝上已知，包括但不限於，異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯基疊氮化物、N-羥基琥珀醯亞胺酯、磺醯基氯化物、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯類，亞胺基酯類、碳化二亞胺類、與酸酐。此等說明於G.T.Hermanson之“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996),pp.137-146。此外，已知會與羧酸酯(如天冬胺酸酯及麩胺酸酯)側鏈反應之親電子性試劑為如二偶氮烷類及二偶氮乙醯基化合物、羰基二咪唑、與碳化二亞胺類。此等說明於G.T.Hermanson之"Bioconjugate Techniques"(Academic Press,San Diego,1996),pp.152-154。此外，已知會與羥基(如：彼等絲胺酸與蘇胺酸之側鏈上之羥基)反應之親電子性試劑包括反應性鹵烷衍生物。此等說明於G.T.Hermanson之“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996),pp.154-158。另一項替代具體實施例中，親電子物與親核物(亦即會與親電子物反應之分子)之相對位置反轉，因此蛋白質之胺基酸殘基具有會與親核物反應 之親電子性基團，並可靶向其中包括親核性基團之分子。其等包括如上述醛(親電子物)與羥基胺(親核物)之反應，但不受此等反應限制；可使用其他基團作為親電子物及親核物。合適之基團係有機化學上習知，不需要進一步詳細說明。
用於交聯之其他反應性基團組合係相關技藝上習知。例如，胺基可與異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯基疊氮化物、N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)酯、磺醯基氯化物、醛類、乙二醛、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯類、烷基化劑、亞胺基酯類、碳化二亞胺類、及酸酐反應。硫醇基團可與鹵乙醯基或烷基鹵化物衍生物、馬來醯亞胺、氮雜環丙烷、丙烯醯基衍生物、醯化劑反應，或其他藉由氧化反應及形成混合二硫化物之硫醇基團。羧基可與二偶氮烷類、二偶氮乙醯基化合物、羰基二咪唑、碳化二亞胺類反應。羥基可與環氧化物、環氧乙烷、羰基二咪唑、N,N'-二琥珀醯亞胺碳酸酯、N-羥基琥珀醯亞胺基氯甲酸酯、過碘酸鹽(用於氧化反應)、烷基鹵素、或異氰酸酯反應。醛與酮基團可與肼類、形成席夫鹼(Schiff base)之試劑、及其他用於還原性胺化反應或曼尼希(Mannich)縮合反應之基團反應。又其他適合交聯反應之基團係相關技藝上習知者。此等交聯試劑及反應已說明於G.T.Hermanson之“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996)。
當藉由使用化合物類似物進行改善時，該化合物類似物可為但不限於選自下列各物所成群組之化合物 類似物：(a)改變側鏈以提高或降低親脂性；(b)添加額外化學官能基，以改變選自下列各物所成群組之性質：反應性、電子親和性、與結合能力；及(c)改變鹽型。
當藉由使用前藥系統進行改善時，該前藥系統可為但不限於選自下列各物所成群組之前藥系統：(a)使用酵素敏感性酯；(b)使用二聚物；(c)使用席夫鹼(Schiff base)；(d)使用吡哆醛複合物；(e)使用咖啡因複合物；及(f)使用釋放氧化氮之前藥；(g)使用具有纖維母細胞活化蛋白質α可裂解之寡肽之前藥；(h)使用成為與乙醯基化劑或胺甲醯基化劑反應產物之前藥；(i)使用成為己酸酯接合物之前藥(j)使用成為聚合物-製劑接合物之前藥；及(k)使用可進行氧化還原活化反應之前藥。
本文所採用術語「前藥」係指可於活體內轉化成所揭示化合物或該化合物之醫藥上可接受型之化合物。有些具體實施例中，前藥為可於生理條件下轉化或經溶劑分解成本文所說明生物活性化合物之化合物。因此術 語「前藥」係指生物活性化合物之醫藥上可接受之前體。前藥在投藥個體時可能無活性，但可在活體內轉化成活性化合物，例如，經由水解作用(例如，於血液或組織中水解)。某些例子中，前藥已比衍生該前藥之母化合物具有改良之物理與/或傳送性質。前藥經常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性、或延緩釋放之優點(H.Bundgard,Design of Drugs(Elsevier,Amsterdam,1988),pp.7-9,21-24)。有關前藥之討論提供於T.Higuchi等人，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,”ACS Symposium Series,Vol.14及E.B.Roche編輯之Bioreversible Carriers in Drug Design(American Pharmaceutical Association & Pergamon Press,1987)。前藥之優點實例包括但不限於，其物理性質，如相較於母化合物，加強其在非經腸式投藥時在生理pH下之溶解度、加強消化道之吸收性、或加強長期儲存之安定性。
「前藥」術語亦包括任何共價鍵結之載劑，當該前藥投藥個體時，可於活體內釋放活性化合物。本文所說明醫療活性化合物之前藥之製法係修飾該醫療活性化合物中一個或多個官能基，其修飾方式將可於例行操作法或於活體內裂解，產生醫療活性母化合物。前藥包括其中羥基、胺基、或氫硫基共價鍵結任何基團之化合物，使得當該活性化合物之前藥投藥個體時，可以分別裂解形成游離羥基、游離胺基、或游離氫硫基。前藥實例包括但不限於，醇之甲酸酯或苯甲酸酯衍生物、或具有可供反應之胺 官能基之醫療活性劑之乙醯胺、甲醯胺或苯甲醯胺衍生物。
例如，若醫療活性劑或該醫療活性劑之醫藥上可接受型包含羧酸官能基時，該前藥可包含由下列基團置換羧酸基之氫原子所形成之酯類：如C1-8烷基、C2-12烷醯基氧甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆醯內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(如(3-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基與哌啶基-、吡咯啶基-、或N-嗎啉基(C2-C3)烷基。
同樣地，若所揭示化合物或該化合物之醫藥上可接受型包含醇官能基時，可由下列基團置換醇基之氫原子形成前藥：如(C1-C6)烷醯基氧甲基、1-((C1-C6))烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N(C1-C6)烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基與α-胺基醯基、或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基分別獨立選自：天然L-胺基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半縮醛型碳水化合物脫除一個羥基所形 成之基團)。
若所揭示化合物或該化合物之醫藥上可接受型包含胺官能基時，可由下列基團置換胺基之氫原子形成前藥：如：R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基(其中R與R'分別獨立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苯甲基、或R-羰基為天然α-胺基醯基或天然α-胺基醯基-天然α-胺基醯基)、C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯甲基)、C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基及Y3為(C1-C6)烷基、羧(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N或二-N,N(C1-C6)烷基胺基烷基)、C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基，及Y5為單-N或二-N,N(C1-C6)烷基胺基、N-嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基)。
前藥系統之用法已說明於T.Järvinen等人之“Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs”，Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.17,pp.733-796。此公開文獻使用酵素敏感性酯作為前藥。以二聚物作為前藥之用法已說明於Allegretti等人之美國專利案案號7,879,896。肽類於前藥中之用法已說明於S.Prasad等人之“Delivering Multiple Anticancer Peptides as a Single Prodrug Using Lysyl-Lysine as a Facile Linker,”J.Peptide Sci.13：458-467(2007)。以席夫鹼作為前藥之用法已說明於頒予Epstein等人之美國專利案案號7,619,005。以咖啡因複合物作為前藥之用法已說明於頒予Unger等人之美國專利案案號6,443,898。氧化 氮釋放性前藥之用法說明於N.Nath等人，“JS-K,a Nitric Oxide-Releasing Prodrug,Modulates β-Catenin/TCF Signaling in Leukemic Jurkat Cells：Evidence of an S-Nitrosylated Mechanism,”Biochem.Pharmacol.80：1641-1649(2010)。使用纖維母細胞活化蛋白質α-可裂解性寡肽之前藥用法說明於Garin-Chesa等人之美國專利申請公開案案號2002/0155565。由與乙醯化劑或胺甲醯化劑之反應產物作為前藥之用法說明於J.H.Lin & J.Y.H.Lu,“Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development,”Pharmacol.Rev.4：403-449(1997)。己糖酸酯接合物之用法說明於頒予Mickle之美國專利案案號8,101,661。聚合劑-製劑接合物之用法說明於R.Satchi等人，“PDEPT：Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy,”Br.J.Cancer 85：1070-1076(2001)。經過還原氧活化作用之前藥之用法說明於S.H.van Rijt & P.J.Sadler,“Current Applications and Future Potential for Bioinorganic Chemistry in the Development of Anticancer Drugs,”Drug Discov.Today 14：1089-1097(2009)。
當藉由使用多重藥物系統進行改善時，該多重藥物系統可為但不限於選自下列各物所成群組之多重藥物系統：(a)多重抗藥性抑制劑；(b)專一性抗藥性抑制劑；(c)選擇性酵素之專一性抑制劑； (d)訊號轉導抑制劑；(e)異靛甲(meisoindigo)；(f)伊馬替尼(imatinib)；(g)羥基脲；(h)達沙替尼(dasatinib)；(i)卡西他濱(capecitabine)；(j)尼羅替尼(nilotinib)；(k)修復抑制劑；及(l)沒有重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
多重抗藥性抑制劑說明於頒予Inomata等人之美國專利案案號6,011,069。
專一性抗藥性抑制劑說明於T.Hideshima等人之“The Proteasome Inhibitor PS-341 Inhibits Growth,Induces Apoptosis,and Overcomes Drug Resistance in Human Multiple Myeloma Cells,”Cancer Res.61：3071-3076(2001)。
專一性酵素之選擇性抑制劑說明於D.Leung等人之”Discovering Potent and Selective Reversible Inhibitors of Enzymes in Complex Proteomes,”Nature Biotechnol.21：687-691(2003)。
修復抑制作用已說明於N.M.Martin之“DNA Repair Inhibition and Cancer Therapy,”J.Photochem.Photobiol.B 63：162-170(2001)。
當藉由生物醫療劑加強法進行改善時，可作 為增敏劑/增效劑，組合使用醫療劑或技術來進行生物醫療劑加強法，其可為但不限於選自下列各物所成群組之醫療劑或技術：(a)細胞素；(b)淋巴激素；(c)醫療性抗體；(d)反義療法；(e)基因療法；(f)核糖酶；(g)RNA干擾；及(h)疫苗。
反義療法說明於例如，B.Weiss等人之“Antisense RNA Gene Therapy for Studying and Modulating Biological Processes,”Cell.Mol.Life Sci.55：334-358(1999)。
核糖酶說明於例如，S.Pascolo之“RNA-Based Therapies”，述於Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.27,pp.1273-1278。
RNA干擾說明於例如，S.Pascolo之“RNA-Based Therapies”，述於Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.27,pp.1278-1283。
如上述，通常癌症疫苗係基於對出現在癌症 細胞但未出現在正常細胞之蛋白質或蛋白質群之免疫反應。癌症疫苗包括用於轉移性激素頑抗性攝護腺癌症之Provenge，用於腎臟癌之Oncophage，用於肺癌之CimaVax-EGF，用於表現Her2/neu之癌症(如乳癌、結腸癌、膀胱癌、與卵巢癌)之MOBILAN，Neuvenge，用於乳癌之Stimuvax等等。癌症疫苗已說明於如上述文獻S.Pejawar-Gaddy & O.Finn(2008)。
當使用生物醫療劑加強法作為增敏劑/增效劑，與醫療性抗體組合使用時，該醫療性抗體可為但不限於選自下列各物所成群組之醫療性抗體：貝伐珠單抗(bevacizumab)(安維汀(Avastin))、利妥昔單抗(rituximab)(利妥昔(Rituxan))、曲妥珠單抗(trastuzumab)(賀癌平(Herceptin))、與西妥昔單抗(cetuximab)(爾必得舒(Erbitux))。
當藉由使用生物醫療劑抗性調控法進行改善時，該生物醫療劑抗性調控法可為但不限於用於對抗已對選自下列各物所成群組之醫療劑或技術產生抗性之多形性膠質母細胞瘤：(a)生物反應調節劑；(b)細胞素；(c)淋巴激素；(d)醫療性抗體；(e)反義療法；(f)基因療法； (g)核糖酶；(h)RNA干擾；及(i)疫苗。
當利用生物醫療劑抗性調控法對抗腫瘤對醫療性抗體之抗性時，該醫療性抗體可為但不限於選自下列各物所成群組之醫療性抗體：貝伐珠單抗(bevacizumab)(安維汀(Avastin))、利妥昔單抗(rituximab)(利妥昔(Rituxan))、曲妥珠單抗(trastuzumab)(賀癌平(Herceptin))、與西妥昔單抗(cetuximab)(爾必得舒(Erbitux))。
當藉由加強放射療法進行改善時，該加強放射療法可為但不限於選自下列各物所成群組之放射療法加強劑或技術：(a)缺氧細胞增敏劑；(b)放射增敏劑/保護劑；(c)光增敏劑；(d)放射修復抑制劑；(e)硫醇消耗劑；(f)血管靶向劑；(g)DNA修復抑制劑；(h)放射性粒子；(i)放射性核種；(j)放射性標記抗體；及(k)體內放射治療(brachytherapy)。
經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇) 可以組合使用放射法，用於治療多形性膠質母細胞瘤或本文說明之其他惡性病。
缺氧細胞增敏劑已說明於C.C.Ling等人之“The Effect of Hypoxic Cell Sensitizers at Different Irradiation Dose Rates,”Radiation Res.109：396-406(1987)。放射增敏劑已說明於T.S.Lawrence之“Radiation Sensitizers and Targeted Therapies,”Oncology 17(Suppl.13)23-28(2003)。放射保護劑已說明於S.B.Vuyyuri等人之“Evaluation of D-Methionine as a Novel Oral Radiation Protector for Prevention of Mucositis,”Clin.Cancer Res.14：2161-2170(2008)。光增敏劑已說明於R.R.Allison & C.H.Sibata之“Oncologic Photodynamic Therapy Photosensitizers：A Clinical Review,”Photodiagnosis Photodynamic Ther.7：61-75(2010)。放射修復抑制劑與DNA修復抑制劑已說明於M.Hingorani等人之“Evaluation of Repair of Radiation-Induced DNA Damage Enhances Expression from Replication-Defective Adenoviral Vectors,”Cancer Res.68：9771-9778(2008)。硫醇消耗劑已說明於K.D.Held等人之“Postirradiation Sensitization of Mammalian Cells by the Thiol-Depleting Agent Dimethyl Fumarate,”Radiation Res.127：75-80(1991)。血管靶向劑已說明於A.L.Seynhaeve等人之“Tumor Necrosis Factor α Mediates Homogeneous Distribution of Liposomes in Murine Melanoma that Contributes to a Better Tumor Response,”Cancer Res.67： 9455-9462(2007)。如上述，放射療法經常用來治療GBM，因此加強放射療法對此惡性病具有重要性。
當採用新穎作用機轉進行改善時，該新穎作用機轉可為但不限於與選自下列各物所成群組之標靶或機轉進行醫療性交互作用之新穎作用機轉：(a)聚-ADP核糖聚合酶之抑制劑；(b)影響脈管結構或血管舒張之製劑；(c)靶向致癌性之製劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)EGFR抑制作用；(f)蛋白質激酶C抑制作用；(g)磷脂酶C調降；(h)Jun調降；(i)組蛋白基因；(j)VEGF；(k)鳥胺酸脫羧基酶；(l)泛素C；(m)Jun D；(n)v-Jun；(o)GPCR；(p)蛋白質激酶A；(q)除了蛋白質激酶A以外之蛋白質激酶；(r)攝護腺特異性基因；(s)端粒酶； (t)組蛋白脫乙醯酶；及(u)酪胺酸激酶抑制劑。
EGFR抑制作用已說明於G.Giaccone & J.A.Rodriguez之“EGFR Inhibitors：What Have We Learned from the Treatment of Lung Cancer,”Nat.Clin.Pract.Oncol.11：554-561(2005)。蛋白質激酶C抑制作用已說明於H.C.Swannie & S.B.Kaye之“Protein Kinase C Inhibitors,”Curr.Oncol.Rep.4：37-46(2002)。磷脂酶C調降作用已說明於A.M.Martelli等人之“Phosphoinositide Signaling in Nuclei of Friend Cells：Phospholipase C β Downregulation Is Related to Cell Differentiation,”Cancer Res.54：2536-2540(1994)。Jun(明確言之c-Jun)之調降作用已說明於A.A.P.Zada等人之“D Downregulation of c-Jun Expression and Cell Cycle Regulatory Molecules in Acute Myeloid Leukemia Cells Upon CD44 Ligation,”Oncogene 22：2296-2308(2003)。組蛋白基因作為醫療性干預法之角色已說明於B.Calabretta等人之“Altered Expression of G1-Specific Genes in Human Malignant Myeloid Cells,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：1495-1498(1986)。VEGF作為醫療性干預標靶之角色已說明於A.Zielke等人之“VEGF-Mediated Angiogenesis of Human Pheochromocytomas Is Associated to Malignancy and Inhibited by anti-VEGF Antibodies in Experimental Tumors,”Surgery 132：1056-1063(2002)。鳥胺酸脫羧基酶作為醫療性干預標靶之角色已說明於J.A.Nilsson等人之“Targeting Ornithine Decarboxylase in Myc-Induced Lymphomagenesis Prevents Tumor Formation,”Cancer Cell 7：433-444(2005)。泛素C作為醫療性干預標靶之角色已說明於C.Aghajanian等人之“A Phase I Trial of the Novel Proteasome Inhibitor PS341 in Advanced Solid Tumor Malignancies,”Clin.Cancer Res.8：2505-2511(2002)。Jun D作為醫療性干預標靶之角色已說明於M.M.Caffarel等人之“JunD Is Involved in the Antiproliferative Effect of △9-Tetrahydrocannibinol on Human Breast Cancer Cells,”Oncogene 27：5033-5044(2008)。v-Jun作為醫療性干預標靶之角色已說明於M.Gao等人之“Differential and Antagonistic Effects of v-Jun and c-Jun,”Cancer Res.56：4229-4235(1996)。蛋白質激酶A作為醫療性干預標靶之角色已說明於P.C.Gordge等人之“Elevation of Protein Kinase A and Protein Kinase C in Malignant as Compared With Normal Breast Tissue,”Eur.J.Cancer 12：2120-2126(1996)。端粒酶作為醫療性干預標靶之角色已說明於E.K.Parkinson等人之“Telomerase as a Novel and Potentially Selective Target for Cancer Chemotherapy,”Ann.Med.35：466-475(2003)。組蛋白脫乙醯酶作為醫療性干預標靶之角色已說明於A.Melnick & J.D.Licht之“Histone Deacetylases as Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies,”Curr.Opin.Hematol.9：322-332(2002)。
當藉由使用選擇性標靶細胞群體醫療法進行 改善時，選擇性標靶細胞群體醫療法之用法可為但不限於選自下列各物所成群組之用法：(a)用於對抗放射敏感性細胞；(b)用於對抗放射抗性細胞；及(c)用於對抗能量消耗細胞。
亦可藉由使用二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、或二去水半乳糖醇或二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物，組合使用游離輻射進行改善。
當藉由加強烷化己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇或二乙醯基二去水半乳糖醇)之活性之製劑進行改善時，該等加強烷化己糖醇衍生物之活性之製劑可為但不限於選自下列各物所成群組之製劑：(a)菸鹼醯胺；(b)咖啡因；(c)漢防己(tetandrine)；及(d)小檗鹼。
當藉由使用反制骨髓抑制性作用之製劑進行改善時，該反制骨髓抑制性作用之製劑可為但不限於二硫代胺甲酸酯。
頒予Borch等人之美國專利案案號5,035,878揭示二硫代胺甲酸酯用於治療骨髓抑制性；該二硫代胺甲酸酯為如式R1R2NCS(S)M或R1R2NCSS-SC(S)NR3R4之化合物，其中R1、R2、R3、與R4相同或相異，及R1、R2、R3、與R4為脂系、環脂系、或雜環脂系基團，其係未經取代或 經羥基取代；或其中R1及R2中之一及R3及R4中之一可為氫；或其中R1、R2、R3、與R4與經一對R基團取代之氮原子可共同成為5-員或6-員N-雜環，其為脂系或穿插一個環氧或第二個環氮之脂系，及M為氫或一當量之醫藥上可接受之陽離子，此時其餘分子為帶負電荷。
頒予Borch等人之美國專利案案號5,294,430揭示用於治療骨髓抑制性之其他二硫代胺甲酸酯。一般而言，此等為如式(D-I)化合物： 其中：(i)R1及R2為相同或相異之C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6雜環烷基；或(ii)R1及R2中之一(但不同時)可為H；或(iii)R1及R2可與氮原子共同形成5-員或6-員N-雜環，其為脂系或穿插一個環氧或第二個環氮之脂系；及(iv)M為氫或一當量之醫藥上可接受之陽離子，此時其餘分子則帶負電荷；或(v)M為如式(D-II)之部份基團： 其中R3及R4係如R1及R2之相同定義。其中該如式(D-I) 定義之基團為陰離子，陽離子可為銨陽離子或可衍生自單價或二價金屬，如：鹼金屬或鹼土金屬，如Na+、K+、或Zn+2。以二硫代胺甲酸為例，如式(D-I)定義之基團係連接可離子化之氫原子；通常該氫原子會在高於約5.0之pH解離。可使用之二硫代胺甲酸酯為：N-甲基,N-乙基二硫代胺甲酸酯、六亞甲基二硫代胺甲酸、二(β-羥基乙基)二硫代胺甲酸鈉、二硫代胺甲酸之各種不同二丙基、二丁基及二戊基酯、N-甲基,N-環丁基甲基二硫代胺甲酸鈉、N-烯丙基-N-環丙基甲基二硫代胺甲酸鈉、環己基戊基二硫代胺甲酸酯、二苯甲基-二硫代胺甲酸酯、二亞甲基-二硫代胺甲酸鈉、各種不同五亞甲基二硫代胺甲酸鹽、吡咯啶-N-二硫代甲酸鈉、哌啶-N-二硫代甲酸鈉、嗎啉-N-二硫代甲酸鈉、α-糠基二硫代胺甲酸酯及咪唑啉二硫代胺甲酸酯。另一種選項為其中式(D-I)之R1經羥基取代，或較佳為經(雙至五)聚羥基取代之至高6個碳原子之低碳數烷基。例如：R1可為HO-CH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH2-。此等化合物中，R2可為H或低碳數烷基(未經取代或經一個或多個羥基取代)。當R2為H、甲基、或乙基時，可使立體性問題降至最低。因此，此類特別佳化合物為N-甲基-葡糖胺二硫代胺甲酸鹽，此等鹽類之最佳陽離子為鈉或鉀。其他較佳二硫代胺甲酸鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類，其中該陰離子為二-正丁基二硫代胺甲酸根、二-正丙基二硫代胺甲酸根、五亞甲基二硫代胺甲酸根、或四亞甲基二硫代胺甲酸根。
當藉由使用提高該經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑進行改善時，該提高經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑可為選自下列各物所成群組之製劑：(a)如式(D-III)結構之嵌合性肽： 其中：(A)A為體抑素(somatostatin)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、血管增壓素、α干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(a))橋鏈置換：A-NH(CH 2 ) 2 S-S-B(可裂解之連接基) (D-III(a))，其中該橋鏈係使用半胱胺及EDAC作為橋鏈劑形成橋鏈；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(b))橋鏈置換：A-NH=CH(CH 2 ) 3 CH=NH-B(不可裂解之連接基) (D-III(b))，其中該橋鏈係使用戊二醛作為橋鏈劑形成； (b)包含抗生物素蛋白或抗生物素蛋白融合蛋白質鍵結生物素基化之經取代之己糖醇衍生物形成抗生物素蛋白-生物素-製劑複合物之組成物，其中包括選自下列各物所成群組之蛋白質：胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白質、與凝集素；(c)中性脂質體，其係經聚乙二醇基化，且併入該經取代之己糖醇衍生物，其中該聚乙二醇股與至少一種可轉運之肽或靶向劑接合；(d)人源化鼠類抗體，其會與透過抗生物素蛋白-生物素連接基連接該經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體結合；及(e)融合蛋白質，其包含第一節段與第二節段：第一節段包含抗體之可變區，其可辨識細胞表面上之抗原，在與抗體之可變區結合後進行抗體-受體-介導之內噬作用，並視需要進一步包含抗體恆定區之至少一個功能域；及第二節段包含選自下列各物所成群組之蛋白質功能域：抗生物素蛋白、抗生物素蛋白突變蛋白、經化學修飾之抗生物素蛋白衍生物、鏈黴抗生物素蛋白、鏈黴抗生物素蛋白突變蛋白、與經化學修飾之鏈黴抗生物素蛋白衍生物，其中該融合蛋白質利用共價鏈結連接該經取代之己糖醇與生物素。
改善滲透血腦障壁能力之製劑揭示於W.M.Pardridge之“The Blood-Brain Barrier：Bottleneck in Brain Drug Development,”NeuroRx 2：3-14(2005)。
其中一種此類製劑揭示於頒予Pardridge之美國專利案案號4,801,575，其揭示用於傳送製劑通過血腦障壁之嵌合性肽。此等嵌合性肽包括如通式(D-IV)結構之肽： 其中：(i)A為體抑素、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、血管增壓素、α干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(ii)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素。再另一替代選項中，該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-IV(a))橋鏈置換：A-NH(CH 2 ) 2 S-S-B(可裂解之連接基) (D-IV(a))；如小分子式(D-III(a))之橋鏈係在使用半胱胺及EDAC作為橋鏈劑時形成。再另一替代選項中，A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-IV(b))之橋鏈置換：A-NH=CH(CH 2 ) 3 CH=NH-B(不可裂解之連接基) (D-IV(b))；該如小分子式(D-III(b))之橋鏈係在使用戊二醛作為橋 鏈劑時形成。
頒予Pardridge等人之美國專利案案號6,287,792揭示用於傳送製劑通過血腦障壁之方法及組成物，其包含抗生物素蛋白或抗生物素蛋白融合蛋白質鍵結經生物素基化之製劑，形成抗生物素蛋白-生物素-製劑複合物。該抗生物素蛋白融合蛋白質可包括蛋白質(如胰島素或運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白質、或凝集素)之胺基酸序列。
頒予Pardridge之美國專利案案號6,372,250揭示使用脂質體傳送製劑通過血腦障壁之方法及組成物。該脂質體為中性脂質體。中性脂質體之表面係經聚乙二醇基化。該聚乙二醇股與可轉運之肽或其他靶向劑接合。合適之靶向劑包括胰島素、運鐵蛋白，胰島素樣生長因子、或凝集素。或者，脂質體之表面可與2種不同可轉運肽接合，其中一種肽靶向內因性BBB受體，另一種靶向內因性BCM(腦細胞漿膜)肽。後者對腦內特定細胞(如神經元、膠質細胞、周細胞、平滑肌細胞、或微膠細胞)具有專一性。靶向之肽可能為受體之內因性肽配體、該內因性配體之類似物、或會與內因性配體之相同受體結合之肽擬似物MAb。可使用運鐵蛋白受體-專一性肽擬似物之單株抗體作為可轉運肽。可使用針對人類胰島素受體之單株抗體作為可轉運肽。可用於接合血液障壁靶向劑與脂質體表面之接合劑可為任何習知之聚合性接合劑，如：鞘磷脂、聚乙二醇(PEG)或其他有機聚合物，以PEG較佳。脂質體較佳具 有小於200奈米之直徑。以直徑在50與150奈米之間之脂質體較佳。尤其佳之脂質體或其他納米容器之外直徑為約80奈米。合適類型之脂質體係由中性磷脂製成，如1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(POPC)、二磷脂醯基磷酸膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯基乙醇胺(DSPE)、或膽固醇。該可轉運肽係依下列方式連接脂質體：由可轉運肽(如胰島素或HIRMAb)進行硫醇基化，並接合至一小部份PEG股頂端之馬來醯亞胺基團；或由可轉運肽(如運鐵蛋白或TfRMAb)之表面羧基接合至具有羧基活化基團(如N-甲基-N'-3(二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC))之PEG股之頂端之醯肼(Hz)部份基團；由可轉運肽經硫醇基化，並利用二硫連接基接合至已與N-琥珀醯亞胺3-(2-吡啶基硫基)丙酸酯(SPDP)反應之脂質體；或由可轉運肽利用抗生物素蛋白-生物素技術接合至脂質體表面，例如：由可轉運肽經過單生物素基化，並與附接在PEG股表面之抗生物素蛋白或鏈黴抗生物素蛋白(SA)結合。
頒予Pardridge等人之美國專利案案號7,388,079揭示使用與人類胰島素受體結合之人類化鼠類抗體；該人類化鼠類抗體可以透過抗生物素蛋白-生物素連接基連接要傳送之製劑。
頒予Pardridge等人之美國專利案案號8,124,095揭示可以與內因性血腦障壁受體所介導之轉運系統結合之單株抗體，因此可以作為轉運醫療劑通過BBB之載體。單株抗體可為例如專一性結合人類BBB上人類胰 島素受體之抗體。
Morrison等人之美國專利申請公開案案號2005/0085419揭示利用抗體-受體介導之內噬作用傳送各種不同製劑至細胞之融合蛋白質，其包含第一節段與第二節段：第一節段包含抗體之可變區，其可辨識細胞表面上之抗原，在與抗體之可變區結合後進行抗體-受體-介導之內噬作用，並視需要進一步包含抗體恆定區之至少一個功能域；及第二節段包含選自下列各物所成群組之蛋白質功能域：抗生物素蛋白、抗生物素蛋白突變蛋白、經化學修飾之抗生物素蛋白衍生物、鏈黴抗生物素蛋白、鏈黴抗生物素蛋白突變蛋白、與經化學修飾之鏈黴抗生物素蛋白衍生物。通常該抗原為蛋白質。通常該細胞表面上之蛋白質抗原為受體，如：運鐵蛋白受體或胰島素受體。本發明亦包括納入融合蛋白質之抗體構築體，其係重鏈或輕鏈與互補之輕鏈或重鏈一起形成完整抗體分子。該醫療劑可為非蛋白質分子且可以共價連接生物素。
聚-ADP核糖聚合酶(PARP)酵素之抑制劑已發展用於多種適應症，尤指治療惡性病。數種癌症型式對PARP活性之依賴性高於非惡性細胞。
PARP酵素催化聚-ADP核糖鏈之聚合作用，通常附接在細胞DNA之單股裂口。需要輔酶NAD+作為受質，產生可用於聚合之ADP-核糖單體；菸鹼醯胺為聚合作用期間之脫離基，反之，正常DNA或RNA合成期間則以焦磷酸根作為脫離基，前者會在鏈中相鄰核糖之間留下焦 磷酸根作為連接基，而不會如同正常DNA或RNA中所出現之磷酸根。PARP酵素包含四個功能域：DNA-結合性功能域、凋亡蛋白酶(caspase)-裂解功能域、自體修飾功能域、與催化功能域。DNA-結合性功能域包含兩個鋅指基序。當出現損傷之DNA時，該DNA-結合性功能域將會結合該DNA，並誘發構形變化。PARP可被凋亡蛋白酶-3裂解而失活，此係發生在計畫性細胞死亡(細胞凋亡)時之步驟。
已知有數種PARP酵素，包括PARP1與PARP2。這兩種酵素中，PARP1負責大多數細胞PARP活性。PARP1透過胺基末端之鋅指基序與DNA中單股裂口結合，而募集XRCC1、DNA黏接酶III、DNA聚合酶β、與激酶至缺口處。此過程稱為鹼基切除修復(BER)。PARP2已出示可與PARP1寡聚合，且該寡聚合作用刺激該催化活性。PARP2因此亦涉及BER。
PARP1抑制劑抑制PARP1活性且因此抑制DNA中單股裂口之修復。當此等裂口未修復時，隨後之DNA複製會誘發雙股斷裂。蛋白質BRCA1、BRCA2、與PALB2可藉由無誤差同源重組修復(error-free homologous recombinational repair)(HRR)途徑修復DNA之雙股裂口。在基因BRCA1、BRCA2、或PALB1中出現突變之腫瘤中，此等雙股裂口無法有效修復，造成細胞死亡。正常細胞不會如同腫瘤細胞般頻繁複製其DNA，且沒有突變之BRCA1或BRCA2蛋白質之正常細胞仍可透過同源修復來修復此 等雙股裂口。因此正常細胞對PARP抑制劑活性之敏感性低於腫瘤細胞。
有些缺乏腫瘤壓制劑PTEN之腫瘤細胞可能因為關鑑性之同源重組組份調降而對PARP抑制劑具敏感性。在低氧下之腫瘤細胞亦對PARP抑制劑具敏感性。
PARP抑制劑亦被視為可能用於治療其他威脅生命之疾病，包括中風與心肌梗塞，及長期之神經退化性疾病(G.Graziani & C.Szabó,“Clinical Perspectives of PARP Inhibitors,”Pharmacol.Res.52：109-118(2005))。
許多種PARP抑制劑係相關技藝上已知。PARP抑制劑包括但不限於，抑尼帕尼(iniparib)、塔樂帕尼(talazoparib)、奥拉帕尼(olaparib)、路卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、CEP-9722(CEP-8983(11-甲氧基-4,5,6,7-四氫-1H-環戊并[a]吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H)-二酮之前藥)、MK 4827((S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧醯胺)、與BGB-290。
頒予Papeo等人之美國專利案案號9,073,893揭示3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺衍生物作為PARP抑制劑，包括：3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺； 2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1-H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；1-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；3-側氧基-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；3-側氧基-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；6-氟-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；6-氟-1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；與2-[1-(4,4-二氯環己基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧 醯胺。
Honda等人之美國專利案案號9,062,061揭示式(P-I)之PARP抑制劑： 其中：(1)R1代表鹵素原子、低碳數烷基、羥基、低碳數烷氧基、胺基、硝基或氰基；(2)R2與R3可相同或相異，分別代表氫原子、鹵原子、或低碳數烷基；(3)R4與R5可相同或相異，分別代表氫原子、氘原子或低碳數烷基，或R4與R5可形成側氧基；Ra與Rb可相同或相異，分別代表氫原子、低碳數烷基(其可視需要具有取代基)、或芳基(其可視需要具有取代基)；Ra與Rb可彼此結合形成含氮雜環，其可經一個或多個Rc取代；(4)Rc代表低碳數烷基(其可視需要具有一個取代基)、低碳數環烷基(其可視需要具有取代基)、芳基(其可視需要具有取代基)、雜環基(其可視需要具有取代基)、羥基、低碳數烷氧基(其可視需要具有取代基)、低碳數烷基羰基(其可視需要具有取代基)、低碳數環烷基羰基(其可視 需要具有取代基)、低碳數烷基胺基羰基(其可視需要具有取代基)、低碳數環烷基胺基羰基(其可視需要具有取代基)、低碳數烷氧基羰基(其可視需要具有取代基)、胺基、低碳數烷基胺基或羧基；(5)A環代表苯環或不飽和雜單環；及(6)m代表0、1或2。
頒予Chua等人之美國專利案案號9,062,043揭示稠合之三環狀PARP抑制劑，包括式(P-II)化合物：
頒予Chu等人之美國專利案案號9,018,201揭示PARP之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑。
頒予Papeo等人之美國專利案案號8,993,594揭示經取代之異喹啉-1(2H)-酮衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Brown等人之美國專利案案號8,980,902揭示經取代之苯甲醯胺PARP抑制劑，包括：N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-環丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并 [2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N,3-二甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氟-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；與N-乙基-3-氟-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺。
頒予Mevellec等人之美國專利案案號8,946,221揭示酞嗪衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Xu等人之美國專利案案號8,894,989揭示四氮雜次聯苯甲-3-酮類(tetraazaphenalen-3-one)衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Angibaud等人之美國專利案案號8,889,866揭示四氫菲啶酮類與四氫環戊并喹啉酮類作為PARP抑制劑。
頒予Xu等人之美國專利案案號8,883,787揭示二氮雜苯并[de]蒽-3-酮衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Papeo等人之美國專利案案號8,877,944揭示經取代之3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺衍生 物作為PARP抑制劑，包括2-[1-(順式-4-甲氧基環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-{1-[順式-4-(羥基甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-{1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-{1-[順式-4-(甲氧基甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-{1-[反式-4-(甲氧基甲基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-{1-[4-(二甲基胺基)苯甲基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(2-氟苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(3-氟苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；3-側氧基-2-{1-[4-(三氟甲基苯甲基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；3-側氧基-2-[1-(喹啉-2-基甲基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(2,4-二氟苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(3,4-二甲基苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4- 羧醯胺；2-[1-(2-甲基苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(2-溴苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(3-溴苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(4-溴苯甲基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；與3-側氧基-2-{1-[3-(三氟甲基)苯甲基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺。
頒予Vialard等人之美國專利案案號8,778,966揭示經取代之喹啉酮衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Penning等人之美國專利案案號8,697,736揭示1H-苯并咪唑-4-羧醯胺類作為PARP抑制劑。
頒予Brown等人之美國專利案案號8,669,249揭示之PARP抑制劑包括：2-甲基-6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-對甲苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并 [b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-環戊基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3-(4H)-酮；6-((4-(1-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(S)-2-甲基-6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(R)-2-甲基-6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；4-(4-((2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；6-((4-環庚基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3-(4H)-酮；1,3,7-三甲基-8-(4-((2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮；6-((4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；2-甲基-6-((4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；6-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(S)-6-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2- 甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；(R)-6-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；與2-甲基-6-((3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮。
頒予Kennis等人之美國專利案案號8,663,884揭示喹唑啉二酮衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Guillemont等人之美國專利案案號8,623,872揭示喹唑啉酮衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Penning等人之美國專利案案號8,546,368揭示吡唑并喹諾酮類作為PARP抑制劑，包括7,9-二甲基-1,2,3,4,6,7-六氫-5H-吡唑并[3,4-h]-1,6-萘啶-5-酮。
頒予Brown等人之美國專利案案號8,541,417揭示PARP抑制劑，包括：3-(羥基甲基)吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6(5H)-酮；N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-環丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N,3-二甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-乙基 -3-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氟-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-乙基-3-氟-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氟-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-氯-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-溴-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-甲氧基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-(甲基胺基)-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-乙基-N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-異丙基-3-(甲基硫)-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-溴-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；3-甲氧基 -N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；與N-甲基-3-(甲基胺基)-4-(4-((6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺。
頒予Chu等人之美國專利案案號8,541,403揭示二氫吡啶并酞嗪酮衍生物作為PARP抑制劑，包括：8,9-二苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-雙(4-甲基胺基)甲基)苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-異丙基-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4((甲基胺基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氫-2H吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮、8,9-雙(3-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫)-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-4-(羥基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(4-異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-雙(3-(4-(異丁醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪 -3(7H)-酮；9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-雙(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8(4-((甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；與9-(4-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
頒予Panicker等人之美國專利案案號8,513,433揭示PARP之抑制劑，包括2-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吲哚啉-1-羧酸苯甲基酯；2-(吲哚啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺；2-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁基酯；2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺；1-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)異吲哚啉-2-羧酸苯甲基酯；2-(異吲哚啉-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺；1-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苯甲基酯；2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺；3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苯甲基酯；2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺；3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸苯甲基酯；2-(3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧 醯胺；7-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯；7-胺基-3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯；(3-(4-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺甲酸第三丁基酯；與2-(7-胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺。
頒予Xu等人之美國專利案案號8,470,825揭示經取代之二氮雜苯并[de]蒽-3-酮化合物作為PARP抑制劑。
頒予Wang等人之美國專利案案號8,420,650揭示PARP之二氫吡啶并酞嗪酮抑制劑，包括：8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(1-異丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮； 9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-苯基-9-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；與8-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
頒予Ingenito等人之美國專利案案號8,362,030揭示三環狀PARP抑制劑，包括：N-甲基[4-(6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯基]甲銨三氟乙酸鹽；N,N-二甲基[4-(6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯基]甲銨三氟乙酸鹽；N2,N2-二甲基-N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]甘胺醯胺；3-[4-(8-氟-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯基]哌啶鎓三氟乙酸鹽；8-氟-2-{4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲唑-6-酮；8-氟-2-{4-(3S)-哌啶-3-基]苯 基}-2,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲唑-6-酮；2-[4-(6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯甲基]-2,7-二氮陽離子螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)；[4-(8-氟-6-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-氮呯并[5,4,3-cd]吲唑-2-基)苯基]-N,N-二甲基甲銨三氟乙酸鹽；5-苯基-3,4-二氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-1(2H)-酮；4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯甲酸乙基酯；5-(4-硝基苯基)-3,4-二氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-1(2H)-酮；5-[4-(羥基甲基)苯基]-3,4-二氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-1(2H)-酮；N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]菸鹼醯胺；N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]吡啶-2-羧醯胺；與N-[4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫氮呯并[3,4,5-hi]吲哚嗪-5-基)苯基]-2-吡咯啶-1-基乙醯胺。
頒予Jones等人之美國專利案案號8,354,413揭示喹啉-4-酮與4-側氧基二氫噌啉衍生物作為PARP抑制劑，包括：1-[3-(8-氮雜-1-氮陽離子螺[4.5]癸-8-基羰基)-4-氟苯甲基]-4-側氧基-1,4-二氫喹啉鎓雙(三氟乙酸鹽)；1-[4-氟-3-({4-[2-(4-氟苯甲基)脯胺醯基]哌嗪-1-基}羰基)苯甲基]喹啉-4(1H)-酮；1-[3-(8-氮雜-1-氮陽離子螺[4.5]癸-8-基羰基)-4-氟苯甲基]-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓雙(三氟乙酸鹽)；1-[3-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基羰基)-4-氟苯甲基]喹啉-4(1H)-酮；1-{4-氟-3-[(4-丙炔基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}喹啉-4(1H)-酮；1-(4-氟-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}苯甲基)喹啉-4(1H)-酮； 1-[3-(1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基羰基)-4-氟苯甲基]喹啉-4(1H)-酮；1-[4-氟-3-(哌嗪-1-基羰基)苯甲基]喹啉-4(1H)-酮；1-[3-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基羰基)-4-氟苯甲基]喹啉-4(1H)-酮；1-[3-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基羰基)-4-氟苯甲基]喹啉-4(1H)-酮；1-(4-氟-3-{[4-(2-甲基脯胺醯基)哌嗪-1-基]羰基}苯甲基)喹啉-4(1H)-酮；1-(4-氟-3-{[4-(3,3,3-三氟-N,N-二甲基丙胺醯基)哌嗪-1-基]羰基}苯甲基)喹啉-4(1H)-酮；(2R)-2-[(4-{2-氟-5-[(4-側氧基喹啉-1(4H)-基)甲基]苯甲醯基}哌嗪-1-基)羰基]-2-甲基氮雜環丁烷鎓三氟乙酸鹽；1-{4-氟-3-[(4-丙炔基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓三氟乙酸鹽；1-{3-[(3-乙基-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-2-鎓-7(8H)-基)羰基]-4-氟苯甲基}-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓雙(三氟乙酸鹽)；1-(4-氟-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}苯甲基)-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓三氟乙酸鹽；與8-氟-1-(4-氟-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}苯甲基)-4-側氧基-1,4-二氫噌啉-1-鎓三氟乙酸鹽。
頒予Branca等人之美國專利案案號8,268,827揭示噠嗪酮衍生物作為PARP抑制劑，包括：6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-{3-[(4-環己基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苯甲基}-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-{3-[(4-環戊基-3-側氧基哌嗪 -1-基)羰基]-4-氟苯甲基}-4,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮；6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}-4,5-二甲基噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽；4-乙基-6-{4-氟-3-[(3-側氧基-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}噠嗪-3(2H)-酮三氟乙酸鹽；6-{3-[(4-環己基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苯甲基}-4-乙基噠嗪-3(2H)-酮三氟乙酸鹽；3-{4-氟-3-[(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯甲基}-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；3-(4-氟-3-{[4-(4-氟苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}苯甲基)-4,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-(3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟-苯甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；6-(3-{[4-(3,4-二氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽；與6-(3-{[4-(3,5-二氟苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-1-鎓三氟乙酸鹽。
頒予Zhu等人之美國專利案案號8,217,070揭示2-經取代-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺類作為PARP抑制劑，包括：2-(1-胺基環丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(異丙基胺基)環丙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(環丁基胺基)環丙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[(3,5-二甲基苯甲基)胺基]環丙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[(吡 啶-4-基甲基)胺基]環丙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(二丙基胺基)環丙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[雙(環丙基甲基)胺基]環丙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-胺基環丁基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(丙基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[(環丙基甲基)胺基]環丁基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(異丙基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(二丙基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(二丁基胺基)環丁基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-胺基環己基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；4-[4-(胺基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-4-基胺甲酸9H-芴-9-基甲基酯；4-胺基-4-[4-(胺基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-羧酸苯甲基酯；[2-(4-胺基-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸醯胺；2-(2-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；與2-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺。
頒予Van der Aa等人之美國專利案案號8,188,103揭示經取代之2-烷基喹唑啉酮衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Weintraub等人之美國專利案案號8,173,682揭示2,3,5-經取代之吡啶酮衍生物作為PARP抑制劑，包括：5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[3-(3-羥基-吡咯啶-1-基)-丙基]-醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2- 甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[3-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-丙基]-醯胺鹽酸鹽；5-[5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]醯胺；5-[5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]噻吩-2-磺酸甲基(1-甲基吡咯啶-3-基)醯胺鹽酸鹽；3-乙基-5-[5-(3-羥基吡咯啶-1-磺醯基)噻吩-2-基]-6-甲基-1H-吡啶-2-酮；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸(2-吡咯啶-1-基)乙基醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸(1-乙基-吡咯啶-2-基甲基)醯胺鹽酸鹽；3-乙基-6-甲基-5-[5-((S)-2-苯基胺基甲基吡咯啶-1-磺醯基)-噻吩-2-基]-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[3-(2R-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-丙基]-醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[2-(2R-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽；5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酸[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-乙基]-醯胺；與1-{2-[5-(5-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺醯基胺基]-乙基}-吡咯啶-2-羧酸。
頒予Kalish等人之美國專利案案號8,129,382揭示式(P-III)之PARP抑制劑 其中：(1)R1為H、鹵素、烷氧基、或低碳數烷基；(2)R2為H、鹵素、烷氧基、或低碳數烷基；(3)R3分別獨立為H、胺基、羥基、--N-N、經鹵素取代之胺基、--O-烷基、--O-芳基、或可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、--COR8，其中R8為H、--OH、可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基、或--OR6或--NR6R7，其中R6與R7分別獨立為氫或可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；(4)R4分別獨立為H、胺基、羥基、--N--N、--CO--N-N、經鹵素取代之胺基、--O-烷基、--O-芳基、或可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、--COR8，其中R8為H、--OH、可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基、或--OR6或--NR6R7，其中R6與R7分別獨立為氫或可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及 (5)R5分別獨立為H、胺基、羥基、--N--N、--CO--N-N、經鹵素取代之胺基、--O-烷基、--O-芳基、或可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、--COR8，其中R8為H、--OH、可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基、或--OR6或--NR6R7，其中R6與R7分別獨立為氫或可視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
頒予Chu等人之美國專利案案號8,088,760揭示PARP之苯并唑羧醯胺抑制劑，包括：2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(2-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(2-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(吡咯啶-2-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(2-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(2-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-1-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-1-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-((1S,5R)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-((1S,5R)-6- 氮雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-((1R,5S)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-((1R,5S)-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-5-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；2-(4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺；2-((1R,4S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)苯并[d]唑-4-羧醯胺；與2-((1R,4S)-2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基)苯并[d]唑-7-羧醯胺。
頒予Jones等人之美國專利案案號8,071,623揭示經醯胺取代之吲唑類作為PARP抑制劑，包括：2-(4-哌啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-羧醯胺；2-{4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧醯胺；2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧醯胺；5-氟-2-(4-哌啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-羧醯胺；5-氟-2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧醯胺；5-氟-2-{4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧醯胺；5-氟-2-(3-氟-4-哌啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-羧醯胺；5-氟-2-{3-氟-4-[(3R)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧醯胺；與5-氟-2-{3-氟-4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧醯胺。
頒予Xu等人之美國專利案案號8,058,275揭示二氮雜苯并[de]蒽-3-酮化合物作為PARP抑制劑。
頒予Wang等人之美國專利案案號8,012,976揭示二氫吡啶并酞嗪酮化合物作為PARP抑制劑，包括5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
頒予Jiang等人之美國專利案案號8,008,491揭示經取代之氮雜吲哚衍生物作為PARP抑制劑，包括：1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛、1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲醛、2-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛三氟乙酸鹽、與2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛雙-三氟乙酸鹽。
頒予Giranda等人之美國專利案案號7,999,117揭示1H-苯并咪唑-4-羧醯胺作為PARP抑制劑，包括：6-氟-2-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；6-氟-2-[4-(2-三氟甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；6-氟-2-[4-((R)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[4-(2-三氟甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[4-((R)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；6-氯-2-[4-(2-三氟甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；6-氯-2-[4-((S)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；6-氯-2-[4-((R)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基甲基)苯 基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[2-氟-4-((S)-2-羥基甲基吡咯啶-1-基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{4-[(3-胺基吡咯啶-1-基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；與2-(4-{[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺。
頒予Sumegi等人之美國專利案案號7,994,182揭示喹唑啉酮衍生物作為式(P-IV)之PARP抑制劑： 其中：(1)R1為氫或小分子式(P-IV(a))之部份基團： (2)k為1、2、3、或4；(3)n為0或1；(4)Q為氧基或氫；(5)Ra與Rb分別獨立為氫或C1-C6烷基； (6)Rb與Rd分別獨立為C1-C6烷基；(7)六員環中之虛線為視需要選用之價鍵(該鍵為單鍵或雙鍵)；(8)R2為：(8a)若R1不為氫時，則為氫或C1-C6烷基；(8b)若R1為氫時，則為小分子式(P-IV(b))、小分子式(P-IV(c))、或小分子式(P-IV(d))基團： 其中：(9)小分子式(P-IV(b))中，k、n、Ra、Rb、Rc、Rd、及虛線係如上述(2)、(3)、(5)、(6)、與(7)中之定義；(10)小分子式(P-IV(c))中，k為1、2、或3，及R3與R4分別獨立為C1-C6烷基；(11)或與所附接之氮共同形成小分子式(P-IV(e))基團，其中p為0或1，及Ra' 、Rb' 、Rc' 、與Rd' 分別獨立為氫或C1-C6烷基； ；及 (11)小分子式(P-IV(d)中，n、Ra、Rb、Rc、Rd、與虛線係如上述(3)、(5)、(6)、與(7)中之定義。
頒予Jones等人之美國專利案案號7,834,015揭示吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮與吡咯并[1,2-d][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮衍生物作為PARP抑制劑。
頒予Pellicciari等人之美國專利案案號7,825,129揭示噻吩并[2,3-c]喹諾酮類作為PARP抑制劑，包括式(P-V)化合物： 其中：(1)Y係選自硫、氮、與氧；(2)R1、R2、R3、R4、R5與R6相同或相異，分別代表氫、羥基、OR7、COOR7、羧基、胺基、NHR7或鹵素，或R5與R6共同形成稠合之非芳香系5-或6-員碳環；及(3)R7為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7環烷基，其可視需要經一個或多個選自下列之基團取代：羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基與鹵素。
頒予Xu等人之美國專利案案號7,820,668揭示二氮雜苯并[de]蒽-3-酮化合物作為PARP抑制劑。
頒予Sherman等人之美國專利案案號7,732,491揭示4-碘-3-硝基苯甲醯胺作為PARP抑制劑。
頒予Zhu等人之美國專利案案號7,728,026揭示2-經取代之1H-苯并咪唑-4-羧醯胺作為PARP抑制劑，包括2-(1-胺基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-甲基-1-(丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(丁基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-甲基-1-[(2-苯基乙基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺； 2-[1-(異丙基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[(環丙基甲基)胺基]-1-甲基乙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(環丁基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(環戊基胺基)-1-甲基乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-{[(環戊基胺基)羰基]胺基}-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-{[(乙基胺基)羰基]胺基}-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-{[(二甲基胺基)磺醯基]胺基}-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(3-胺基-1-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[3-(環戊基胺基)-1-甲基丙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[3-(環己基胺基)-1-甲基丙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-胺基乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(丁基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[(環丙基甲基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(異丁基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(異丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(環戊基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(環己基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[(2-苯基乙基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(二丙基胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[丁基(戊基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[雙(環丙基甲基)胺基]乙基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-{[(二甲基胺基)磺醯基]胺基}乙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-胺基丙基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[(1R)-1-(二甲基胺基)-2-苯基乙基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯 胺；與2-(1-胺基-1-甲基乙基)-5-氯-1H-苯并咪唑-7-羧醯胺。
頒予Penning等人之美國專利案案號7,595,406揭示經取代之1H-苯并咪唑-4-羧醯胺作為PARP抑制劑，包括2-{4-[1-(環己基甲基胺基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[4-(1-環丁基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[3-(2-環丙基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環丙基胺基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環丁基胺基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環戊基胺基甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；6-氯-2-{4-[(1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環丙基胺基甲基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環丁基胺基甲基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環戊基胺基甲基苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[4-(2-環丙基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[4-(2-環丁基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環丙基胺基甲基-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[4-(1-環丙基胺基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環丁基胺基甲基-2-氟苯基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(4-環己基胺基甲基-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；與2-(4-環戊基胺基甲基-2-氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺。
頒予Zhu等人之美國專利案案號7,550,603揭示2-位置經四級碳取代之1H-苯并咪唑-4-羧醯胺作為PARP抑制劑，包括2-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4- 羧醯胺；2-[(2R)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1,2-二甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-乙基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(2-甲基-1-丙基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-異丙基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(3-甲基-1-丙基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-異丁基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-異丙基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環戊基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基-3-甲基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(3-甲基-1-四氫-2H-哌喃-4-基吡咯啶-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[3-甲基-1-(1-甲基-3-苯基丙基)吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(2-甲基氮雜環丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-異丙基-2-甲基氮雜環丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基-2-甲基氮雜環丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環戊基-2-甲基氮雜環丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基-2- 甲基氮雜環丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(3-甲基-1-丙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-異丁基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環戊基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(3-甲基-1-四氫-2H-哌喃-4-基氮雜環丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-{1-[(二甲基胺基)磺醯基]-3-甲基氮雜環丁烷-3-基}-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺；與2-(2-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧醯胺。
頒予Jiang等人之美國專利案案號7,405,300揭示經取代之吲哚類作為PARP抑制劑，包括2-(哌嗪-1-基)-1-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-第三丁基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛、2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(4-硫甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛；1-(4-第三丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛；1-(4-第三丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3- 甲醛；1-(3-甲醯基苯基)-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛；1-(聯苯-4-基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽；1-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽；與1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛。
頒予Grandel等人之美國專利案案號7,087,637揭示吲哚衍生物作為PARP抑制劑，包括：2-(4-(4-正丙基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(4-正丁基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(2-N,N-二甲基胺基-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(2-吡咯啶1-基-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(2-哌啶基-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(2-哌嗪-1-基-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(2-(4-丙基-哌嗪-1-基)-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；2-(4-(2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺；與2-(4-(2-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-乙-1-基氧)-苯基)-1H-吲哚-4-羧醯胺。
頒予Lubisch等人之美國專利案案號7,041,675揭示經取代之吡啶羧醯胺作為PARP抑制劑，包括2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧醯胺；2-(4-硝基苯基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-8-羧醯胺；2-(4-胺基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧醯胺；2-(2-苯并噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧醯胺；2-(4-溴苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧醯胺；與2-(4-咪唑-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧醯胺。
頒予Beaton等人之美國專利案案號6,924,284揭示經取代之雙環狀芳基PARP抑制劑，包括：N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1,2,4]二唑-5-基]丙醯胺；N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-3-(3-噻吩-3-基-[1,2,4]二唑-5-基)丙醯胺；3-(3-呋喃-2-基-[1,2,4]二唑-5-基)-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-3-(3-噻吩-2-基-[1,2,4]二唑-5-基)-丙醯胺；3-[3-(2-甲基-噻吩-3-基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；3-[3-(3,5-二羥基-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；3-[3-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺；與3-[3-(5-胺基-3H-咪唑-4-基)-[1,2,4]二唑-5-基]-N-[3-(4-側氧基-3,4-二氫-酞嗪-1-基胺基)-丙基]-丙醯胺。
頒予Jackson等人之美國專利案案號6,635,642揭示酞嗪酮衍生物作為PARP抑制劑，包括4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基-酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-(二甲基胺基)-3-硝基苯基)-酞嗪-1(2H)-酮；4-(3-胺基-4-(二甲基胺基) 苯基)-酞嗪-1(2H)-酮；4-(4-苯基哌嗪-1-基)-酞嗪-1(2H)-酮；與4-(4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基)-酞嗪-1(2H)-酮。
頒予Lubisch等人之美國專利案案號6,448,271揭示經取代之苯并咪唑類作為PARP抑制劑，包括2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-(N-乙醯基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-哌啶-3-基苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-(N-(O-第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(N-苯甲基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(N-甲基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-哌嗪-4-基-苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(N-丙基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-(N-(3-苯基丙-1-基)-哌啶-3-基)苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-(N-苯甲醯基哌啶-3-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(N-苯甲基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺三鹽酸鹽；2-(N-正戊基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(N-異丁-1-基-哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(N-正丁基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺鹽酸鹽；2-(N-(3-甲基-丁-1-基)哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺鹽酸鹽；2-(1,4-二甲基哌嗪-2-基)苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-哌嗪-2-基-苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；2-(N-異丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺鹽酸鹽；2-(4-(2-乙基-丙-1-基)哌啶-4-基)苯并咪唑-4-羧醯胺；2-(1,4-二苯甲基哌嗪-2-基)苯并咪唑-4-羧醯胺二鹽酸鹽；與2-(N-苯甲基哌啶-4-基)-1-(1-苯甲基哌啶-4-基羰 基)苯并咪唑-4-羧醯胺。
頒予Jackson等人之美國專利案案號6,426,415揭示經烷氧基取代之PARP抑制劑，包括1-(苯甲基氧)-5-甲基酞嗪；1-(甲氧基)-5-甲基-酞嗪；1-(乙氧基)-5-甲基酞嗪；1-(丙氧基)-5-甲基酞嗪；1-(丁氧基)-5-甲基-酞嗪；1-(甲氧基)-5-羥基酞嗪；1-(乙氧基)-5-羥基酞嗪；1-(丙氧基氧)-5-羥基-酞嗪；1-(丁氧基)-5-羥基酞嗪；1-(苯甲基氧)-5-甲基異喹啉；1-(甲氧基)-5-甲基-異喹啉；1-(乙氧基)-5-甲基異喹啉；1-(丙氧基)-5-甲基異喹啉；1-(丁氧基)-5-甲基異喹啉；1-(乙氧基)-5-羥基異喹啉；1-(丙氧基)-5-羥基異喹啉；與1-(丁氧基)-5-羥基-異喹啉。
頒予Li等人之美國專利案案號6,395,749揭示經取代之羧醯胺作為PARP抑制劑，包括5-胺甲醯基喹啉-4-羧酸。
頒予Zhang等人之美國專利案案號6,387,902揭示經取代之吩嗪類作為PARP抑制劑，包括式(P-VI)化合物： 其中： (1)R1-R9與Z分別獨立為氫、羥基、鹵基、鹵烷基、硫羰基、氰基、硝基、胺基、亞胺基、烷基胺基、胺基烷基、氫硫基、硫烷基、烷基硫、磺醯基、烷基磺醯基、C1-C9直鏈或分支鏈烷基、C2-C9直鏈或分支鏈烯基、C2-C9直鏈或分支鏈炔基、C1-C6直鏈或分支鏈烷氧基、C2-C6直鏈或分支鏈烯氧基、C2-C6直鏈或分支鏈炔氧基、芳基、碳環、雜環、芳烷基、烷基芳基、烷基芳基氧、芳基氧、芳烷基氧、芳烷基磺醯基、芳烷基胺基、芳基胺基、芳基偶氮基、芳基硫基、或芳烷基硫基；或(2)Z為小分子式(P-VI(a))部份基團 其中U為C或N；R7與R8係如(1)中定義；及X與Y分別獨立為芳基、碳環、或雜環。
頒予Jackson等人之美國專利案案號6,380,211揭示經烷氧基取代之PARP抑制劑，包括1-(甲氧基)-5-甲基異喹啉、1-(乙氧基)-5-甲基-異喹啉、1-(丙氧基)-5-甲基異喹啉、1-(丁氧基)-5-甲基異喹啉、1-(乙氧基)-5-羥基-異喹啉、1-(丙氧基)-5-羥基異喹啉、1-(丁氧基)-5-羥基異喹啉、1-(苯甲基氧)-5-甲基酞嗪與1-(苯甲基氧)-5-甲基異喹啉。
頒予Eliasson等人之美國專利案案號6,358,975揭示PARP抑制劑，包括6(5H)-菲啶酮、2-硝基-6(5H)-菲啶酮、4-羥基喹唑啉、2-甲基-4(3H)-喹唑啉、2-氫硫基-4(3H)-喹唑啉、伸苯甲醯基脲、6-胺基-1,2-苯并哌喃酮、trp-P-1(3-胺基-1,4-二甲基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚)、胡桃醌(juglone)、魯米諾(luminol)、1(2H)-酞嗪酮、鄰苯二甲醯肼、與氯吩嗪(chlorothenoxazine)。
頒予Li等人之美國專利案案號6,235,748揭示包含至少一個環氮之經側氧基取代之化合物作為PARP抑制劑。
頒予Zhang等人之美國專利案案號6,201,020揭示鄰-二苯酚化合物作為PARP抑制劑，包括式(P-VII)化合物： 其中：(1)A為O或S；(2)R為C1-C10直鏈或分支鏈烷基、C2-C10直鏈或分支鏈烯基、C2-C10直鏈或分支鏈炔基、芳基、雜芳基、碳環、或雜環； (3)D為鍵、或C1-C3直鏈或分支鏈烷基、C2-C3直鏈或分支鏈烯基、C2-C3直鏈或分支鏈炔基，其中該D之烷基、烯基、或炔基中任何碳原子可視需要被氧、氮、或硫置換；及(4)X為芳基、雜芳基、碳環、或雜環。
頒予Griffin等人之美國專利案案號5,756,510揭示苯甲醯胺類似物作為PARP抑制劑，包括：3-苯甲基氧基苯甲醯胺；3-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-硝基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-疊氮基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-溴苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-氟苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-胺基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(3-硝基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(3,4-亞甲基二氧苯基甲基氧基)苯甲醯胺；3-(胡椒基氧基)苯甲醯胺；3-(N-乙醯基-4-胺基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-三氟甲基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-氰基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-羧甲基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(2-硝基苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(4-羧苯甲基氧基)苯甲醯胺；3-(8-腺苷-9-基辛基氧基)苯甲醯胺；3-[5-(6-氯嘌呤-9-基)戊基氧基]苯甲醯胺；3-(5-腺苷-9-基戊基氧基)苯甲醯胺；3-[8-(6-氯嘌呤-9-基)辛基氧基]苯甲醯胺；3-[12-(6-氯嘌呤-9-基)十二烷基氧基]苯甲醯胺；與3-(12-腺苷-9-基十二烷基氧)苯甲醯胺。
Zhou等人之美國專利申請公開案案號2015/0175617揭示稠合四或五環狀二氫二氮呯并咔唑酮類作為PARP抑制劑，包括：2,3,5,10-四氫-[1,2]二氮呯并 [3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；5,6,7,8-四氫-4H-4,9,10-三氮雜茚并[2,1,7-kla]庚搭烯-11(10H)-酮；2-甲基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二氮呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；3,3-二甲基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二氮呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；2-苯基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二氮呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮；與2-異丙基-2,3,5,10-四氫-[1,2]二氮呯并[3,4：5,6-def]咔唑-6(1H)-酮。
Jana等人之美國專利申請公開案案號2015/0152118揭示四氫喹唑啉酮衍生物作為PARP抑制劑，包括：2'-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-6',7'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-6',7'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-苯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙基)-6',7'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(3-(4-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙基)-4a',5',6',7'-四氫-3'H-螺[環丙烷-1,8'-喹唑啉]-4'(8a'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(3-(4-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(8-(4-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；2'-(3-(4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基) 丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)-酮；與2'-(3-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-7',8'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,6'-喹唑啉]-4'(5'H)。
Gangloff等人之美國專利申請公開案案號2015/0031652揭示經取代之1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪作為PARP抑制劑，包括(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(S)-3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(S)-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈；(S)-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈；(S)-N-甲基-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(S)-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸酸乙基酯；(S)-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸酸；(S)-N-乙基-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(S)-N-環丙基-6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(S)-N-異丙基 -6-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼醯胺；(S)-N-乙基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；(S)-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙基酯；(S)-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(S)-N-甲基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；(S)--N-異丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；(S)-N-環丙基-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；(S)-3-氟-4-(4-((6-側氧基-5,6,6a,7,8,9-六氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈；與(S)-3-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮。
Buchstaller等人之美國專利申請公開案案號2015/0025071揭示四氫喹唑啉酮衍生物作為PARP抑制劑，包括：2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8- 四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-第三丁基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(6-羥基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-苯甲醯基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；N-吡啶-2-基-2-[4-(4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基]乙醯胺；2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(嗎啉-4-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(3-胺基丙醯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-羧醯胺；2-[4-(4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基]-N-吡啶-3-基乙醯胺；2-[4-(2,2-二甲基丙醯基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-[2-(2-吡啶基)乙基]哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；4-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-2-羧醯胺；2-[3-(羥基甲基)哌嗪 -1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮；(2R)-1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-2-基)哌嗪-2-羧醯胺；與2-[(2R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮。
Zhou等人之美國專利申請公開案案號2015/0018356揭示稠合四或五環狀吡啶并酞嗪酮類作為PARP抑制劑。
頒予Papeo等人之美國專利申請公開案案號2014/0336192揭示經取代之3-苯基-異喹啉-1(2H)-酮衍生物作為PARP抑制劑，包括：4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(3-三氟甲基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3-溴-4-嗎啉-4-基-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3-溴-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-苯甲腈；4-(2-胺基乙氧基)-7-氟-3-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4-氯-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-甲烷磺醯基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-氟-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；3-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-苯甲腈；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4-溴-苯基)-7,8-二氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基- 乙氧基)-3-(3,4-二氯-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3,4-二氟-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；5-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-2-嗎啉-4-基-苯甲腈；5-[4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基]-2-吡咯啶-1-基-苯甲腈；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3-溴-4-吡咯啶-1-基-苯基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-3-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-7-氟-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；4-(2-胺基-乙氧基)-7-氟-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-異喹啉-1-酮；與4-(2-胺基-乙氧基)-3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧呯-7-基)-7-氟-2H-異喹啉-1-酮。
Papeo等人之美國專利申請公開案案號2014/0235675揭示3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺衍生物作為PARP抑制劑，包括：3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環戊基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-甲基哌啶-4- 基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；1-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；3-側氧基-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-乙基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；1-甲基-3-側氧基-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；3-側氧基-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環丁基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；6-氟-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；6-氟-1-甲基-3-側氧基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；2-(1-環己基哌啶-4-基)-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺；與2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氟-1-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-4-羧醯胺。
Cai等人之美國專利申請公開案案號2014/0023642揭示1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮作為PARP抑制劑，包括：1-(3-甲氧基羰基苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-羧苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二 酮；1-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-環己基哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯甲醯基哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-氟苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-溴苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)羰基哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(環丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4-(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；1-(3-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；與1-(3-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
Donawho等人之美國專利申請公開案案號2013/0225647揭示式(P-VIII)之PARP抑制劑： 其中：(1)R1、R2、與R3分別獨立選自下列各物所成群組：氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB、與(NRARB)羰基；(2)A為包含1或2個氮原子，及視需要包含一個硫或氧原子之非芳香系4、5、6、7、或8-員環，其中該非芳香系環可視需要經1、2、或3個選自下列各物所成群組之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基、與(NRCRD)磺醯基；及(3)RA、RB、RC、與RD分別獨立選自下列各物所成群組：氫、烷基、與烷羰基。
Ciavolella等人之美國專利申請公開案案號2013/0129841揭示之PARP抑制劑包括2-[1-(4,4-二氟環己 基)哌啶-4-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺；6-氟-3-側氧基-2-[1-(4-側氧基環己基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧醯胺、與2-[1-(4,4-二氯環己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧基-2,3-二氫-1-H-異吲哚-4羧醯胺。
基因PTEN編碼蛋白質PTEN，其作用係作為腫瘤壓制劑。由PTEN編碼之蛋白質為磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶。其包含張力蛋白(tensin)樣功能域及類似雙特異性蛋白質酪胺酸磷酸酶中催化功能域之催化功能域。不同於大多數蛋白質酪胺酸磷酸酶，此蛋白質優先使磷脂肌醇受質脫磷酸化。其在細胞內負面調節細胞內磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸之含量，並藉由負面調節Akt/PKB訊號轉導途徑而具有腫瘤壓制劑之功能。PTEN基因經常在癌症中突變、缺失、或調降其表現。因此，PTEN功能之缺失或失活逐漸被視為醫療干預法的目標(L.M.Dillon & T.W.Miller,“Therapeutic Targeting of Cancers with Loss of PTEN Function,”Curr.Drug Targets 15：65-79(2014))。可藉由遺傳生殖細胞突變、體細胞突變、附基因與轉錄靜默、轉譯後修飾、及蛋白質-蛋白質交互作用造成PTEN缺陷。
生殖細胞突變可包括但不限於，編碼PTEN磷酸酶功能域之Exon 5突變。其他突變已出示出現在PTEN啟動子或黏接供體與受體位點。
錯義、無義、嵌入、與刪除突變出現在整個 PTEN上，且造成缺失PTEN表現與/或功能。雖然此等突變之分佈通常係偶爾發生，且此等突變可發生在整個基因組上，但仍有許多突變熱點，包括Arg130、Arg173、與Arg233。
附基因與轉錄靜默亦會造成PTEN功能缺失。數項研究出示，PTEN啟動子中之「CpG島」(CpG island)在癌症中會過度甲基化，造成PTEN轉錄靜默。可藉由含有染色質(Chromatin)再造ATP酶與組蛋白脫乙醯酶(HDAC)之附基因壓制複合物Mi-2/NuRD壓制PTEN轉錄。當該轉錄因子類Sal蛋白質4(SALL4)與PTEN啟動子結合並募集Mi-2/NuRD時即發生此壓制作用。PTEN轉錄作用亦會受到轉錄因子NF-Kb、c-JUN、與BM1壓制。
腫瘤壓制基因p53可作為轉錄因子，啟動PTEN表現；因此p53缺失功能會降低PTEN表現。普遍存在之轉錄因子專一性蛋白質1(Specificity Protein1(Sp1))亦可抑制PTEN表現：乙醯基化Sp1會結合PTEN啟動子，並募集HDAC1來壓制PTEN轉錄。因此，Sp1過度表現會上調PI3K途徑活化作用(由AKT磷酸化法分析)，並促進轉移及侵襲人類唾液腺腺樣囊性癌細胞。MicroRNA(miRNA)已出示會藉由與3'未轉譯區交互作用來壓制PTEN mRNA轉譯。特定言之，miRNA miR-21在許多癌症亞型及代謝疾病中壓制PTEN表現；此miRNA亦可藉由提高其他已知壓制PTEN表現之miRNA之表現來壓制PTEN表現。在某些模式中抑制PTEN表現之轉錄因子轉化生長因子beta(TGF-β)會上調miR-21表現。轉譯後修飾包括磷酸化、乙 醯基化、氧化、與泛素化已出示會造成PTEN功能缺失。PTEN之C-末端數個絲胺酸與蘇胺酸殘基之磷酸化會抑制其磷酸酶活性。此磷酸化可被激酶CK2之活性驅動。雖然此等磷酸化作用安定了PTEN，但其減少PTEN定位在漿膜上，藉以限制其與PIP3交互作用。PTEN亦可受到氧化與乙醯基化作用之抑制。PTEN包含蛋白質酪胺酸磷酸酶特有之殘基，稱為催化性半胱胺酸親核物，其在Cys124處很容易氧化；Cys124可與Cys71形成二硫鍵，抑制PTEN之催化活性。此外，PTEN之殘基Lys125-128進行乙醯基作用，其亦抑制PTEN之催化活性。PTEN在Lys13與Lys289之單泛素化促進其核定位並壓制其磷酸酶活性。
有數種蛋白質已出示與PTEN交互作用來壓制其腫瘤抑制功能。巴金森(Parkinson)蛋白質7(PARK7,DJ-1)會在氧化應力條件下與PTEN結合，此交互作用係與AKT活化作用提高及在不同癌症亞型中之臨床後果不佳有關。PIP3-依賴性Rac交換因子2a(Rac Exchange Factor 2a)(P-REX2a)、Shank-交互作用類蛋白質1(Shank-Interacting Protein-like1)(SIPL1)與α-甘露糖苷酶2C1(MAN2C1)亦已出示會結合PTEN並抑制其磷酸酶活性，造成AKT活化作用提高。其他蛋白質可安定PTEN，但此等蛋白質突變將因此降低PTEN之活性並促進腫瘤發生。定位在膜之蛋白質上皮鈣黏蛋白(E-cadherin)與MAGI-2(其等在些癌症中缺失)會促進PTEN安定性。PI3K之p85亞單位會結合PTEN，促進安定性。編碼p85同型之基因(PIK3R1、PIK3R2)經常 在子宮內膜癌中突變，有些突變使PTEN失穩，並促進PI3K途徑活化。
PTEN與p53之間亦有交互作用，可能壓制或促進腫瘤發生。核PTEN會以依賴磷酸酶之方式與p53結合，促進p53安定化，因此促進PTEN轉錄。PTEN會因映DNA損傷而與p300/CBP乙醯基轉化酶複合，促進p53乙醯基化，且p53乙醯基化會加強PTEN-p53交互作用。因此，在表現野生型p53之細胞中，PTEN抑制細胞增生並提高細胞凋亡。反之，PTEN在表現突變株p53之細胞中促進增生及抑制細胞凋亡。
可能適用於反制PTEN功能缺失之製劑為特西羅莫司(temsirolimus)、艾夫莫司(everolimus)、與AKT/mTOR途徑之其他抑制劑，包括AZD6482((R)-2-(1-(7-甲基-2-嗎啉基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基胺基)苯甲酸)(其為PI3K/p110β抑制劑)、MK-2206(8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮)(其為異位AKT抑制劑)、與17-AAG([(3S,5S,6R,7S,8E,10R,11S,12E,14E)-21-(烯丙基胺基)-6-羥基-5,11-二甲氧基-3,7,9,15-四甲基-16,20,22-三側氧基-17-氮雜雙環[16.3.1]二十二碳-8,12,14,18,21-五烯-10-基]胺甲酸酯)(其為Hsp90摺疊蛋白(chaperonin)抑制劑)，會誘發許多種蛋白質(包括HER2與AKT)降解。
缺失或抑制PTEN可驅動對許多種抗腫瘤療法產生抗性。
已提出許多種藥物用於治療PTEN-缺陷惡性病。此等藥物包括：(1)布帕利斯(buparlisib)；(2)XL-147(N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基胺基)喹啉-2-基]-4-甲基苯磺醯胺)；(3)PX-866((1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙醯基氧)-1-[(二-2-丙烯-1-基胺基)亞甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氫-11-羥基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基-環戊并[5,6]萘并[1,2-c]哌喃-2,7,10(1H)-三酮)；(4)皮克利斯(pictilisib)二甲烷磺酸鹽；(5)克班利斯(copanlisib)；(6)CH5132799(5-(7-(甲基磺醯基)-2-嗎啉基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺)；(7)GDC-0084；(8)SZTK474(2-(二氟甲基)-1-(4,6-二N-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑)；(9)GDC-0032(2-甲基-2-[4-[2-(5-甲基-2-丙-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-9-基]吡唑-1-基]丙醯胺)；(10)艾普利希(alpelisib)；(11)MLN1117(6-(2胺基苯并[d]唑-5-基(1,2-a]吡啶-3-基(N-嗎啉基甲酮)；(12)GSK2636771(2-甲基-1-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-(4-嗎啉基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸；(13)利格斯特(rigosertib)；(14)CUDC-097(N-羥基-2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-N-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)；(15)格他利斯(gedatolisib)；(16)塔特利斯(dactolisib)；(17)BGT226(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮馬來酸)；(18)艾皮利斯(apitolisib)；(19)佛塔利斯(voxtalisib)；(20)SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲 基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羥基甲基)-3,6,9,12,15-五側氧基-1-(4-(4-側氧基-8-苯基-4H-色烯-2-基)嗎啉基-4-鎓)-2-氧雜-7,10,13,16-四氮雜十八碳烷-18-酸鹽)；(21)LY3023414；(22)艾夫莫司(everolimus)；(23)特西羅莫司(temsirolimus)；(24)利達莫斯(ridaforolimus)；(25)MLN0128(3-(2-胺基苯并[d]唑-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；(26)AZD-2014(3-(2,4-雙((S)-3-甲基-N-嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺)；(27)CC-223；(28)AZD-5313(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧醯胺)；(29)LY2780301；(30)抑帕塔斯(ipatasertib)；(31)艾佛利斯(afuresertib)；(32)MK-2206(8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮)；(33)奥拉帕尼(olaparib)；(34)維利帕尼(veliparib)；(35)抑尼帕尼(iniparib)；(36)路卡帕尼(rucaparib)；(37)CEP-9722(11-甲氧基-4,5,6,7-四氫-1H-環戊并[a]吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H)二酮；(38)E7016(10-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)色烯并[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮)；與(39)E7449(9-異吲哚啉-2-基甲基-1,2-二氫-3H-噠嗪并[3,4,5-de]喹唑啉-3-酮)。其他醫療劑係相關技藝上已知者。
頒予Pan等人之美國專利案案號8,933,070揭示藉由投藥PLK4拮抗劑來治療特徵在於PTEN基因突變之惡性病。
Krieg等人之美國專利申請公開案案號2015/0159161揭示用於加強或活化PTEN表現之單股寡核 苷酸，如具有序列5'-X-Y-Z之寡核苷酸，其中X為任何核苷酸，Y為6個核苷酸長度之核苷酸序列，其不為人類microRNA之種子序列，及Z為1-23個核苷酸長度之核苷酸序列，其中單股寡核苷酸係與PTEN基因之PRC2-結合區中至少8個連續核苷酸互補。
Ashworth等人之美國專利申請公開案案號2014/0378525揭示有絲分裂激酶之抑制劑於治療特徵在於PTEN突變或缺陷之癌症之用法。該有絲分裂激酶包括AURKA、TTK、CDK4、PLK4、BUB1B、PLK1、CDC2、PLK3、與AURKB。抑制劑可為小分子抑制劑。如：TTK之小分子抑制劑，如：AZ3146(9-環戊基-2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氧)苯基胺基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮)或CCT132774。亦可使用抗體、肽片段、反義核酸、或干擾性RNA分子。
Yu等人之美國專利申請公開案案號2014/0112917揭示當PTEN轉錄降低或當缺失至少一個PTEN之對偶基因時之ErbB2-靶向劑用法，如曲妥珠單抗(trastuzumab)、LY294002、渥曼青黴素(Wortmannin)、去甲氧基綠膠黴素(demethoxy viridin)、哌立福新(Perifosine)、SAR245408(XL147)、BKM120、BEZ235、GS-1101(CAL-101)、PX-866、IPI-145、與BAY 80-6946。
Furnari等人之美國專利申請公開案案號2012/0165340揭示PTEN中Y240殘基之磷酸化係與預後不佳及針對抗腫瘤劑之抗性提高有關。該抗性可能由src家 族激酶所介導之Y240之磷酸化作用所驅動。
Morishita等人之美國專利申請公開案案號2012/0107299揭示一種蛋白質NDRG2，其抑制PTEN之殘基T382、T383、與S380之磷酸化或誘發PTEN之此等胺基酸殘基之脫磷酸化；可利用此蛋白質之活性來抑制PI3K/Akt途徑之活化。
Abounader等人之美國專利申請公開案案號2011/0189169揭示由PTEN之促效劑與肝細胞生長因子(HGF)之抑制劑共同投藥。PTEN之促效劑可為mTOR抑制劑(參見WO 00/00388)，其可為雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、特西羅莫司(temsirolimus)、艾夫莫司(everolimus)、單株抗體、鋅指、或其他促效劑。
Durden之美國專利申請公開案案號2010/0286141係與下列PTEN蛋白質之說明有關。於1999年解開之PTEN結晶結構出示其為403個胺基酸之蛋白質，包含三個已知功能之功能域。此等為N末端之催化功能域(殘基1-185)、C2功能域(殘基186-349)(其參與膜結合性與催化作用)、與C末端尾區(殘基350-403)。每一個此等功能域成為合理設計用於調控PTEN活性之醫療劑之合適標靶。特別佳為N末端與C2功能域等區域，明確言之，包含P環、WPD環、與TI環內及相鄰之某些獨特殘基之區域。此等殘基參與特定PIP3受質辨識及其催化作用。另一個合適區域包括C末端尾區，其參與PTEN調節性，並於活體內降解。相應於此等區域之小肽分子有利於用在設 計可有效調控PTEN、PI-3激酶級聯、AKT級聯活性、及p53-介導之轉錄與細胞死亡之醫療劑。PTEN在酪胺酸、絲胺酸、與蘇胺酸殘基上進行磷酸化作用。亦如同彼等可影響PTEN磷酸化作用之小分子一般，所篩選出可影響蛋白質磷酸化狀態之製劑亦應可調節PTEN與其他蛋白質之交互作用。PTEN之最末N末端DLDLTYIYP基序(殘基22-30；SEQ ID NO：12)包含YXXP基序(SEQ ID NO：13)，係銜接蛋白(如：crk與crkl)經由SH2交互作用之可能嵌合位點(docking site)。已在C末端判別另一種基序YFSPN(SEQ ID NO：14)為crk與crkl之結合位點。最末C末端之YLVLTL基序(SEQ ID NO：15)為SH2與Shc或SHP-1之交互作用位點。YSYL基序(SEQ ID NO：16)在位置178包含酪胺酸，係從果蠅(Drosophila)中100%保留至人類。其他酪胺酸磷酸化基序包括：YRNNIDD(SEQ ID NO：17)，Y在位置46，係出現在催化功能域之序列，已判別其為Grb2經由其SH2功能域之結合位點。
Song等人美國專利申請公開案案號2009/0019558揭示調控PGD之活性以恢復PTEN功能之製劑。
如上述之經取代之己糖醇衍生物，包括二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、與二去水半乳糖醇或二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物，可與其他DNA傷害性抗腫瘤劑共同投藥，其係投藥醫療有效量之另一種DNA-傷害性抗腫瘤劑。DNA-傷害性抗腫瘤劑揭示 於K.Cheung-Ong等人之“DNA-Damaging Agents in Cancer Chemotherapy：Serendipity and Chemical Biology,”Chem.Biol.20：648-659(2013)。DNA-傷害性抗腫瘤劑亦揭示於下列專利案或已公開之專利申請案，其等均以引用之方式併入本文中：頒予Yu之美國專利案案號9,097,722；頒予之Everitt等人美國專利案案號9,096,602；頒予Goldmakher之美國專利案案號8,840,898；頒予Adejare等人之美國專利案案號8,735,590；頒予Kawabe等人之美國專利案案號8,415,357；頒予Clifford之美國專利案案號8,476,025；頒予Kim之美國專利案案號7,902,165；頒予Kovbasnjuk等人之美國專利案案號7,875,586；頒予Kawabe等人之美國專利案案號7,652,042；頒予Chu等人之美國專利案案號7,465,542；頒予Kufe等人之美國專利案案號7,070,968；頒予Aloyz等人之美國專利申請公開案案號2011/0028422；及頒予Mallams等人之美國專利申請公開案案號2007/0032502。DNA-傷害性抗腫瘤劑可經由多種不同機轉產生作用，包括修飾DNA鹼基(如烷基化)、嵌入DNA結構中、於DNA中形成交聯、防止DNA鬆解或複製以誘發雙股斷裂、進入DNA中置換正常核苷、與其他機轉。DNA-傷害性抗腫瘤劑包括但不限於順鉑、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑、吡鉑(picoplatin)、納鉑(nedaplatin)、賽鉑(satraplatin)、四鉑(tetraplatin)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、胺甲蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、鬼臼 毒素(podophyllotoxin)、依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、威克瘤(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、雌莫司汀(estramustine)、希慕司汀(semustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、普達莫司汀(prednamustine)、優莫司汀(uramustine)、萘氮芥(chlornaphazine)、達卡巴仁(dacarbazine)、六甲蜜胺(altretamine)、帝盟多、絲裂黴素C(mitomycin C)、鏈脲佐菌素(streptozotocin)、氯脲黴素(chlorozotocin)、卡西他濱(capecitabine)、氟脫氧尿苷(floxuridine)、6-氫硫基嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、氮雜硫嘌呤、5-乙炔基尿嘧啶、硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷、卡拉濱(cladribine)、2-氟-阿糖基-腺嘌呤、胺基蝶呤、愛寧達(pemetrexed)、雷替曲塞(ralitrexed)、喜樹鹼、泛艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、甲基硝基亞硝基胍、托泊替康(topotecan)、萊諾替康(irinotecan)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、白消安(busulfan)、甲基苄肼(procarbazine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、放線菌素(actinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、Tegafur(R,S-1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶)、2',2'-二氟-2'-去氧胞苷、雙氯乙硫醚、硫替派(thiotepa)、氮雜環丙啶基苯醌、BCNU、CCNU、4-甲基CCNU、ACNU、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(pepleomycin)、甲烷磺酸乙酯、甲烷磺酸甲酯、二甲基亞硝胺、硫酸二甲酯、與 N′-[2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-喹唑啉基]-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺二鹽酸鹽。
如上述之經取代之己糖醇衍生物，包括二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、與二去水半乳糖醇或二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物，可與調控以下至少一種途徑之製劑共同投藥：γH2AX、p-RPA32(S4/8、S33)、ATR、ATM、Rad51、CtIP、BRCA1、與LEDGF，其係投藥醫療有效量之調控其中至少一種途徑之製劑。調控其中一或多種途徑之製劑可用於預防或降低針對抗腫瘤劑(包括但不限於，經取代之己糖醇衍生物)之抗性。
當根據本發明方法投藥超過一種製劑時，該等製劑可以同時或實質上同時投藥。另一替代選項中，該等製劑可依序投藥。當該等製劑依序投藥時，若該等製劑可組合成沒有不良之製劑之間交互作用之組成物且若該等製劑可採用適合投藥該單一醫藥組成物之途徑投藥時，其等可呈單一醫藥組成物投藥。或者，該等製劑可呈分開醫藥組成物投藥，依該等製劑所涉及之適當途徑，抑或依相同投藥途徑或採用不同投藥途徑。
本發明另一態樣為一種組成物，其在使用如上述之經取代之己糖醇治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)時，在低於最佳投藥療法中改善效力與/或降低副作用，其包含選自下列各物所成群組之選項：(i)醫療有效量之經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇 衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該經修飾之己糖醇衍生物或該經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)時，相較於未經修飾之己糖醇衍生物，具有提高之醫療效力或降低之副作用；(ii)一種組成物，其包含：(a)醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(b)至少一種其他醫療劑、接受化療增敏化之醫療劑、接受化療增效化之醫療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統、藥物傳送系統、反制骨髓抑制性作用之製劑、或提高該己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥通過血腦障壁之能力之製劑，其中該組成物於治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)時，相較於未經修飾之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(iii)已納入劑型中之醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物、類似物、或前藥，其中該納入劑型中之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患 者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)時，相較於未經修飾之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(iv)已納入劑量套組中並包裝之醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該已納入劑量套組中並包裝之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)時，相較於未經修飾之己糖醇衍生物，具有提高之醫療效力或降低之副作用；及(v)已經過原料藥產品改良之醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該經過原料藥產品改良之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)時，相較於未經修飾之烷基化己糖醇衍生物，具有提高之醫療效力或降低之副作用。
如上述，該烷基化己糖醇衍生物可為但不限於，二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯基二去水半乳糖醇、或二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物。
另一替代選項中，該醫藥組成物係調配成具有對抗癌幹細胞之細胞毒性效應。
另一替代選項中，該組成物包含藥物組合，其包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自下列各物所成群組之其他醫療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特；(m)長春花生物鹼；(n)5-氟尿嘧啶；(o)薑黃素；(p)NF-κB抑制劑； (q)迷迭香酸；(r)丙米腙；與(s)漢防己甲素(Tetrandrine)。
此等選項中，當該其他醫療劑為烷基化劑時，該烷基化劑可為但不限於，選自下列各物所成群組之烷基化劑：BCNU、BCNU植入劑、CCNU、苯達莫司汀(Treanda)、與帝盟多(Temodar)。另一替代選項中，該藥物組成物包含如上述與根據本發明使用藥物組合之方法有關之一或多種其他製劑。根據本發明藥物組合中，烷基化己糖醇衍生物與其他製劑均呈醫療有效量存在。根據本發明藥物組合中可存在超過一種其他製劑，但其條件為該至少一種其他製劑不可以與組成物中之烷基化己糖醇衍生物或組成物中一種或多種其他製劑產生不良交互反應。
另一替代選項中，該組成物包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自下列各物所成群組之接受化療增敏化之醫療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑； (f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗-微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)秋水仙素或秋水仙素類似物；(m)金雀異黃酮；(n)依託泊苷；(o)阿糖胞苷；(p)喜樹鹼；(q)長春花生物鹼；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；與(v)丙米腙；其中烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥之作用係作為化療增敏劑。
另一替代選項中，該組成物包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及 (ii)選自下列各物所成群組之接受化療增效化之醫療劑：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸；(c)胸苷酸合成酶抑制劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)順鉑或鉑類似物；(f)烷基化劑；(g)抗-微管蛋白劑；(h)抗代謝物；(i)小檗鹼；(j)芹菜素；(k)秋水仙素或秋水仙素類似物；(l)金雀異黃酮；(m)依託泊苷；(n)阿糖胞苷；(o)喜樹鹼；(p)長春花生物鹼；(q)拓樸異構酶抑制劑；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)丙米腙；及 (w)生物醫療劑；其中該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥之作用係作為化療增效劑。
此等選項中，其中該其他醫療劑為生物醫療劑，該生物醫療劑可為但不限於，選自下列各物所成群組之生物醫療劑：安維汀(Avastin)、賀癌平(Herceptin)、利妥昔(Rituxan)、與爾必得舒(Erbitux)。
另一替代選項中，組成物之烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥接受原料藥產品改良時，該原料藥產品之改良係選自下列各物所成群組：(a)形成鹽；(b)製成均質性結晶結構；(c)製成純異構物；(d)提高純度；(e)使用降低殘留溶劑含量之製法；及(f)使用降低重金屬含量之製法。
另一替代選項中，該組成物包含烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與稀釋劑，其中該稀釋劑係選自下列各物所成 群組：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)二甲基甲醯胺(DMF)；(e)二甲基乙醯胺(DMA)；(f)乙醇；(g)苯甲基醇；(h)含右旋糖之注射用水；(i)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(j)環糊精；及(k)PEG。
又另一替代選項中，該組成物包含烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與溶劑系統，其中該溶劑系統係選自下列各物所成群組：(a)乳液；(b)DMSO；(c)NMF；(d)DMF；(e)DMA；(f)乙醇；(g)苯甲基醇； (h)含右旋糖之注射用水；(i)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(j)PEG；與(k)鹽系統。
又另一替代選項中，該組成物包含烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與賦形劑，其中該賦形劑係選自下列各物所成群組：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲基醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑；(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多重抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂； (p)清潔劑；(q)紫蘇子醇或其類似物；及(r)通道形成性受體之活化劑。
又另一替代選項中，該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或該烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係納入選自下列各物所成群組之劑型中：(a)錠劑；(b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用乳霜；(e)貼布；(f)栓劑；(g)凍乾劑量填充劑(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物；(j)調控釋放型調配物；與(k)含於膠囊中之液體。
又另一替代選項中，該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係納入選自：遮光之茶色樣本瓶及使用特別塗層之瓶蓋所成群組之劑量套組及包裝中，以改善貨架安定性。
又另一替代選項中，該組成物包含：(i)烷 基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；與(ii)藥物傳送系統，其中該藥物傳送系統係選自下列各物所成群組：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米粒；(d)共溶劑；(e)漿物；(f)糖漿；(g)生物消解性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型注射用凝膠；(j)微球體；及(k)具有表皮生長因子受體結合性肽之靶向組成物。
根據本發明組成物之又另一替代選項中，該醫療劑為經修飾之烷基化己糖醇衍生物，且該修飾法係選自下列各物所成群組：(a)改變側鏈以提高或降低親脂性；(b)添加額外化學官能基，以改變選自下列各物所成群組之性質：反應性、電子親和性、與結合能力；及(c)改變鹽型。
根據本發明組成物之又另一替代選項中，該 醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，且該醫療劑係呈藥物接合物型含在該組成物中，其中該藥物接合物型為選自下列各物所成群組之藥物接合物型：(a)聚合物系統；(b)聚乳酸；(c)聚乙交酯；(d)胺基酸；(e)肽；(f)多價連接基；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與膦甲酸部份酯之接合物；(l)與納入帶電價交聯劑之細胞結合劑之接合物；及(m)透過連接基與β-葡萄糖醛酸苷之接合物。
根據本發明組成物之又另一替代選項中，該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，且該醫療劑係呈前藥系統型，其中該前藥系統係選自下列各物所成群組： (a)酵素敏感性酯；(b)二聚物；(c)席夫鹼；(d)吡哆醛複合物；(e)咖啡因複合物；(f)釋放氧化氮之前藥；(g)具有纖維母細胞活化蛋白質α可裂解之寡肽之前藥；(h)與醯基化劑或胺甲醯基化劑之反應產物；(i)己烷酸酯接合物；(j)聚合物-製劑接合物；及(k)可進行氧化還原活化反應之前藥。
根據本發明組成物之又另一替代選項中，該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，且該組成物進一步包含至少一種額外之醫療劑，以形成多重藥物系統，其中該至少一種額外之醫療劑係選自下列各物所成群組：(a)多重抗藥性之抑制劑；(b)專一性抗藥性之抑制劑；(c)選擇性酵素之專一性抑制劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)修復酵素之抑制劑；及(f)沒有重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
根據本發明組成物之又另一替代選項中，該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，且該組成物進一步包含反制骨髓抑制性作用之製劑。通常該反制骨髓抑制性作用之製劑為二硫代胺甲酸酯。
根據本發明組成物之又另一替代選項中，該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，且該組成物進一步包含提高該經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑，其中該可提高經取代之己糖醇通過血腦障壁能力之製劑係選自下列各物所成群組：(a)如式(D-III)結構式之嵌合性肽： 其中：(A)A為體抑素(somatostatin)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、血管增壓素、α干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(a))橋鏈置換： A-NH(CH 2 ) 2 S-S-B(可裂解之連接基) (D-III(a))，其中該橋鏈係使用半胱胺及EDAC作為橋鏈劑形成橋鏈；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(b))橋鏈置換：A-NH=CH(CH 2 ) 3 CH=NH-B(不可裂解之連接基) (D-III(b))，其中該橋鏈係使用戊二醛作為橋鏈劑形成；(b)包含抗生物素蛋白或抗生物素蛋白融合蛋白質鍵結生物素基化之經取代之己糖醇衍生物形成抗生物素蛋白-生物素-製劑複合物之組成物，其中包括選自下列各物所成群組之蛋白質：胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白質、與凝集素；(c)中性脂質體，其係經聚乙二醇基化，且併入該經取代之己糖醇衍生物，其中該聚乙二醇股與至少一種可轉運之肽或靶向劑接合；(d)人源化鼠類抗體，其會與透過抗生物素蛋白-生物素連接基連接該經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體結合；及(e)融合蛋白質，其包含第一節段與第二節段：第一節段包含抗體之可變區，其可辨識細胞表面上之抗原，在與抗體之可變區結合後進行抗體-受體-介導之內噬 作用，並視需要進一步包含抗體恆定區之至少一個功能域；及第二節段包含選自下列各物所成群組之蛋白質功能域：抗生物素蛋白、抗生物素蛋白突變蛋白、經化學修飾之抗生物素蛋白衍生物、鏈黴抗生物素蛋白、鏈黴抗生物素蛋白突變蛋白、與經化學修飾之鏈黴抗生物素蛋白衍生物，其中該融合蛋白質利用共價鏈結連接該經取代之己糖醇與生物素。
另一替代選項中，當該烷基化己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇時，係調配成供投藥二去水半乳糖醇之組成物，其係每21天有連續三天每天投藥一次。
當根據本發明醫藥組成物包括前藥時，可採用相關技藝上已知之例行技術判別化合物之前藥及活性代謝物。參見例如，Bertolini等人J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan等人J.Pharm.Sci.,86(7),765-767；Bagshawe之Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor之Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard之Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；Larsen之Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人編輯之Harwood Academic Publishers,1991)；Dear等人之J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul等人之J.Pharmaceutical & Biomedical Analysis,10,601-605(1992)；及Prox等人之Xenobiol.,3,103-112(1992)。
當根據本發明醫藥組成物中之藥理活性化合 物具有充份酸性、充份鹼性官能基、或同時具有充份酸性與充份鹼性之官能基時，此等基團或基團群可因此與許多種無機或有機鹼類、及無機與有機酸類中任一者反應形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之實例包括彼等由藥理活性化合物與礦物酸或有機酸或無機鹼反應形成之鹽類，如：包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸烷酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、220rabic220、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、與扁桃酸鹽等鹽類。若藥理活性化合物具有一個或多個鹼性官能基時，可採用相關技藝上可利用之任何合適方法製備所需之醫藥上可接受之鹽，例如：使用無機酸處理游離鹼，如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物，或使用有機酸處理游離鹼，如：乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(如天冬胺 酸或麩胺酸)、芳香系酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如對甲苯磺酸或乙磺酸)，或類似物。若藥理活性化合物具有一個或多個酸性官能基時，可採用相關技藝上可利用之任何合適方法製備所需之醫藥上可接受之鹽，例如：使用無機或有機鹼處理游離酸，如(一級、二級或三級)胺、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，或類似物。合適鹽類之例示實例包括衍生自胺基酸(如甘胺酸與精胺酸)、氨、一級、二級、與三級胺類、與環狀胺(如哌啶、嗎啉與哌嗪)之有機鹽類，與衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰之無機鹽類。
若製劑為固體時，熟悉此相關技術者感了解，本發明化合物及鹽類可能呈不同結晶或多晶型，其等均包括在本發明及所指明化學式之範圍內。
指定藥理活性劑，如上述之如二去水半乳糖醇或二去水半乳糖醇之類似物或衍生物在根據本發明醫藥組成物單位劑量中之含量會隨下列因子變化，如特定化合物、疾病症狀及其嚴重性、需要治療之個體之特徵(例如，體重)，但仍由熟悉此相關技術者依慣例決定。通常，此等醫藥組成物包括醫療有效量之藥理活性劑與惰性之醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。通常此等組成物係製成適合所選擇投藥途徑，如經口投藥或非經腸式投藥之單位劑型。如上述藥理活性劑可呈傳統劑型投藥，其製法為根據傳統製程，組合醫療有效量之作為活性成份之此等藥理活性劑與適當醫藥載劑或稀釋劑。此等製程可能涉及混合、造粒及 壓製或適當時溶解成份，形成所需製劑。所使用之醫藥載劑可能為固體或液體。固體載劑實例為乳糖、蔗糖，滑石、明膠、洋菜、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及類似物。液體載劑實例為糖漿、花生油、橄欖油、水及類似物。同樣地，載劑或稀釋劑可能包括相關技藝上已知之延遲釋放或定時釋放材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可單獨使用或併用蠟、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及類似物。
可採用各種不同醫藥型式。因此，若使用固體載劑時，該製劑可壓成錠、呈粉末或丸粒型置入硬明膠囊中、或呈藥片或含片型。固體載劑用量可能有變化，但一般為約25mg至約1g。若使用液體載劑時，製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠囊、含於安瓿或小瓶中之無菌注射用溶液或懸浮液、或非水性液體懸浮液。
為了得到安定之水溶性劑型，由上述藥理活性劑之醫藥上可接受之鹽溶於有機或無機酸之水溶液中，如0.3M琥珀酸或檸檬酸溶液。若無法取得可溶性鹽型時，則該製劑可溶於合適之共溶劑或共溶劑之組合中。合適之共溶劑實例包括但不限於，醇類、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酸酯80、甘油及類似物，濃度為佔總體積之0-60%範圍。一項具體實施例中，由式I化合物溶於DMSO中，加水稀釋。該組成物亦可由活性成份之鹽型於適當水性媒劑(如：水或等滲生理食鹽水或右旋糖溶液)中形成溶液形式。
咸了解，用於本發明組成物中之實際製劑劑量將依所使用之特定複合物、所調配之特定組成物、投藥模式及所治療之特定部位、宿主及所治療疾病與/或病症而定。本發明醫藥組成物中之活性成份實際劑量可以變化，以使所得到之活性成份用量可以針對特定個體、組成物、與投藥模式有效達到所需醫療反應，且不會對該個體造成毒性。所選擇之劑量程度會隨各種不同藥物動力學因子變化，包括特定醫療劑之活性、投藥途徑，投藥時間、所使用特定化合物之排泄速率、病症之嚴重性、影響該個體之其他健康考量、及該個體之肝臟與腎臟功能之狀況。其亦依據治療時間期、其他藥物、與所使用特定醫療劑組合使用之化合物與/或材料、及接受治療之個體之年齡、體重、條件、一般健康及過去病史、與類似因子而定。用於測定最佳劑量之方法已於相關技藝中說明，例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,第20版.,2000。彼等熟悉此相關技術者可針對特定一組病症，依據製劑之實驗數據，使用常用之決定劑量試驗來決定最佳劑量。經口投藥時，常用之每日劑量實例為約0.001至約3000mg/kg體重，可在治療療程中依適當間隔重覆投藥。有些具體實施例中，每日劑量為約1至3000mg/kg體重。
患者之典型每日劑量可為約500mg至約3000mg之間之任何劑量，每天投藥一次或兩次，例如，可以每天2次投藥3000mg，總劑量為6000mg。一項具體 實施例中，劑量為約1000至約3000mg之間。另一項具體實施例中，劑量為約1500至約2800mg之間。其他具體實施例中，劑量為約2000至約3000mg之間。
個體之血漿濃度可為約100μM至約1000μM之間。有些具體實施例中，血漿濃度可為約200μM至約800μM。其他具體實施例中，濃度為約300μM至約600μM。再其他具體實施例中，血漿濃度可為約400至約800μM。通常依據體重投藥前藥劑量，其係完全活性型重量之化學當量。
本發明組成物可採用已知用於製備醫藥組成物之一般技術製備，例如，傳統技術，如混合、溶解、造粒、製成糖衣錠、懸浮、乳化、囊封、包埋或凍乾。醫藥組成物可依傳統方式使用一或多種生理上可接受之載劑調配，其等可選自可促進活性化合物加工製成製劑且可用於醫藥上之賦形劑及輔劑。
適當之調配物依所選擇之投藥途徑而定。注射時，本發明製劑可在水溶液中，較佳在生理上相容之緩衝液(如漢克氏(Hanks's)溶液、林格氏(Ringer's)溶液、或生理食鹽水緩衝液)中調配。穿黏膜投藥時，可在調配物中使用適合穿透障壁之滲透劑。此等滲透劑係相關技藝上習知。
經口投藥時，化合物很容易藉由組合活性化合物與相關技藝上已知之醫藥上可接受之載劑來調配。此等載劑可以讓本發明化合物調配成錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、溶液、懸浮液，及類似 物，由接受治療之患者口服。可使用固體賦形劑與活性成份(劑)混合，視需要研磨所得混合物，及在添加合適輔劑後加工粒狀混合物，若需要時，得到錠劑或糖衣錠核心，製得經口服用之醫藥製劑。合適之賦形劑包括：填料，如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；及纖維素製劑，例如：玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、膠質、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要時，可添加崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、洋菜、或海藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
糖衣錠核心可具有合適之包衣。針對此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視需要包含阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波膠(Carbopol gel)、聚乙二醇、與/或二氧化鈦、清漆溶液、與合適之有機溶劑或溶劑混合物。可以添加染劑或色素至錠劑或糖衣錠包衣中，以判別或分辨不同活性劑組合。
可口服使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推合式膠囊，及由明膠與增塑劑(如甘油或山梨糖醇)製成之軟式密封膠囊。該推合式膠囊可包含活性成份與填料(如乳糖)、結合劑(如澱粉)、與/或潤滑劑(如：滑石或硬脂酸鎂)、及視需要選用之安定劑之混合物。軟膠囊中，活性劑可以溶解或懸浮於合適液體中，如：脂肪油、液體石蠟、或液態聚乙二醇。此外，可添加安定劑。所有經口投藥之調配物均應呈適合此等投藥法之劑量。經頰內投藥時，組成物 可依習知方式形成錠劑或含片型式。
非經腸式投藥之醫藥調配物可包括水性溶液或懸浮液。合適之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，如芝麻油，或合成性脂肪酸酯類，如油酸乙酯或三酸甘油酯。水性注射懸浮液可包含提高懸浮液黏度之物質，如：羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。該懸浮液亦可視需要包含合適之安定劑或提高組成物溶解度或勻散度之調控劑，以便製成高濃縮溶液，或可包含懸浮劑或勻散劑。可組合藥理活性劑與固體賦形劑，視需要研磨所得混合物，及在添加合適輔劑後加工粒狀混合物，若需要時，得到錠劑或糖衣錠核心，製得經口服用之醫藥製劑。合適之賦形劑特定言之為填料，如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；及纖維素製劑，如，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉、與/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要時，可添加崩解調控劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、洋菜、或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
可使用其他成份，如安定劑，例如，抗氧化劑，如檸檬酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、沒食子酸丙酯、還原劑、抗壞血酸、維生素E、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、BHA、乙醯基半胱胺酸、單硫代甘油、苯基-α-萘基胺、或卵磷脂。亦可使用螯合劑，如EDTA。可使用醫藥組成物與調配物領域常用之其他成份，如用於錠劑或丸劑之潤滑劑、著色劑、或調味劑。此外，可使用常見之醫藥賦形 劑或載劑。醫藥賦形劑可包括但不限於，碳酸鈣、磷酸鈣、各種不同糖類或澱粉種類、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇及生理上可相容之溶劑。其他醫藥賦形劑係相關技藝上習知。醫藥上可接受之載劑實例包括但不限於，任何與/或所有溶劑，包括水性與非水性溶劑、勻散介質、包衣劑、抗細菌與/或抗真菌劑、等滲與/或延遲吸收劑、與/或類似物。此等介質與/或製劑於醫藥活性物質上之用法係相關技藝上習知。除非任何常用介質、載劑、或製劑無法與活性成份或成份群相容，否則其用法均包括在根據本發明組成物內。補充性活性成份亦可納入組成物中，特定言之如上述說明。投藥本發明所使用任何化合物時，製劑應符合FDA生物標準局(Office of Biologics Standards)或其他管理藥物之管理機構所要求之無菌性、熱原性、一般安全性、與純度標準。
用於經鼻內或吸入投藥時，根據本發明使用之化合物宜呈氣霧噴液形式，從使用合適推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體之加壓罐或噴霧器傳送。以加壓氣霧劑為例，可採用傳送定計量之閥門決定劑量單位。可使用化合物與合適粉末基質(如乳糖或澱粉)之粉末混合物調配成用於吸藥器或吹藥器及類似物之明膠膠囊及卡管。
化合物可調配供藉由注射之非經腸式投藥，例如：快速注射或連續輸注。注射用調配物可呈添加防腐劑之單位劑型，例如，安瓿或多重劑量容器。組成物可呈 如：含於油性或水性媒劑之懸浮液、溶液或乳液形式，且可能包含調配劑，如懸浮劑、安定劑、與/或勻散劑。
非經腸式投藥之醫藥調配物包括呈水溶性型之活性化合物之水溶液。此外，活性劑之懸浮液可製成適當油性注射懸浮液。合適之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，如芝麻油，或合成性脂肪酸酯類，如油酸乙酯或三酸甘油酯，或脂質體。水性注射懸浮液可包含提高懸浮液黏度之物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。懸浮液亦可視需要包含合適之安定劑或提高化合物溶解度之製劑，以便製備高濃縮溶液。
或者，活性成份可呈粉末型式，於臨用前利用合適媒劑(例如，無菌無熱原水)復原。化合物亦可調配成直腸用組成物，如：栓劑或灌腸劑，例如，包含常用之栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯。
除了上述調配物外，化合物亦可調配成儲積式製劑。此等長效性調配物可採用植入法投藥(例如：皮下或肌內)或採用肌內注射。因此，例如，化合物可使用合適之聚合性或疏水性材料調配(例如，於可接受之油中製成乳液)或使用離子交換樹脂調配，或形成難溶衍生物，例如，難溶性鹽。
用於疏水性化合物之醫藥載劑實例為包含苯甲基醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機聚合物、與水相之共溶劑系統。共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。VPD為3% w/v苯甲基醇、8% w/v非極性表面活性劑聚山梨酸 酯80、與65% w/v聚乙二醇300，以無水乙醇補足體積之溶液。VPD共溶劑系統(VPD：5W)包含使用5%右旋糖水溶液稀釋1：1之VPD。此共溶劑系統亦可溶解疏水性化合物，當全身投藥時，其本身產生之毒性低。共溶劑系統之比例當然亦可以在不會破壞其溶解度與毒性特徵下有很大變化。此外，共溶劑之組成份可能有變化：例如，可改用低毒性非質子性表面活性劑替代聚山梨酸酯80；聚乙二醇之比例可能變化；可改用其他生物相容性聚合物替代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；及可改用其他糖類或多醣類替代右旋糖。
或者，可改用其他傳送系統用於疏水性醫藥化合物。脂質體與乳液為已知用於疏水性藥物之傳送媒劑或載劑之實例。亦可使用某些有機溶劑，如：二甲亞碸，但通常要付出較高毒性的代價。此外，化合物可使用持續釋放型系統傳送，如：包含醫療劑之固體疏水性聚合物之半通透性基質。已確立各種不同持續釋放型材料，並係熟悉此相關技術者已知者。持續釋放型膠囊可能隨其化學性質而定，連續釋放化合物數週至長達100天以上。依醫療試劑之化學性質與生物安定性而定，可能採用其他安定蛋白質之策略。
醫藥組成物亦可包含合適之固相或凝膠相載劑或賦形劑。此等載劑或賦形劑實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠、與聚合物，如：聚乙二醇。
醫藥組成物可採用相關技藝上已知之各種不同方法投藥。投藥途徑與/或模式可依所需結果變化。依據投藥途徑而定，藥理活性劑可塗覆材料，以保護該靶向組成物或其他醫療劑隔離酸類及其他可能使製劑失活之化合物之作用。可採用常用之醫藥操作法來提供適合投藥此等醫藥組成物給個體之調配物或組成物。任何適當投藥途徑均可採用，例如但不限於，經靜脈內、非經腸式、腹膜內、靜脈內、穿皮式、皮下、肌內，尿道內、或經口投藥。依所治療惡性病或其他疾病、疾患、或病症之嚴重性，及影響所治療個體之其他條件而定，可在治療過程中採用全身性或局部傳送醫藥組成物。如上述醫藥組成物可併用其他計畫用於治療特定疾病或病症之醫療劑投藥，其可能為該醫藥組成物計畫治療之相同疾病或病症、其可能為相關疾病或病症、或其甚至可能為不相關之疾病或病症。
二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇、及包含二去水半乳糖醇或二乙醯基二去水半乳糖醇之醫藥組成物通常經口或靜脈內投藥。
根據本發明醫藥組成物可依據相關技藝上習知且例行操作之方法製備。參見例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000；及Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。醫藥組成物較佳係於GMP條件下製造。非經腸式投藥用調配物可包含，例如，賦形劑、無菌水、或生理食鹽 水、聚伸烷基二醇類(如聚乙二醇)、植物來源油類、或氫化萘類。可使用生物相容性、生物降解性丙交酯聚合物、乳酸酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物來控制化合物之釋放。其他可能適用於本發明分子之非經腸式傳送系統包括伸乙基-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透幫浦、與植入式輸液系統。用於吸入之調配物可包含賦形劑，例如，乳糖，或可能為包含例如：聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液，或可為投藥用之油性溶液、或凝膠。
根據本發明醫藥組成物通常係多次投藥個體。單一劑量之間間隔可為一週、一個月或一年。亦可依醫療反應或相關技藝上習知之其他參數而為不規則間隔。或者，醫藥組成物可呈持續釋放型調配物投藥，此時需要較低投藥頻率。劑量與頻率會隨包括在醫藥組成物中之藥理活性劑在個體中之半衰期而變化。投藥之劑量及頻率可隨該治療為預防性或醫療性而變化。在預防性應用中，在相對較不頻繁之間隔下長期投藥相對低劑量。有些個體可能在其餘生持續接受治療。在醫療性應用中，有時候需要在相對短間隔下投藥相對高劑量，直到疾病之演進降低或終止，較佳係直到個體之疾病症狀出示部份或完全緩解。之後，可對個體投藥預防療程。
針對本申請案之目的，可藉由觀察與所治療疾病、疾患、或病症相關之一或多種改善症狀，或觀察與所治療疾病、疾患、或病症相關之一或多種改善臨床參數 進行追蹤。
持續釋放型調配物或調控釋放型調配物係相關技藝上習知者。例如，持續釋放型或調控釋放型調配物可為(1)口服用基質持續釋放型或調控釋放型調配物；(2)口服用多層式持續釋放型或調控釋放型錠劑調配物；(3)口服用多粒式持續釋放型或調控釋放型調配物；(4)口服用滲透式持續釋放型或調控釋放型調配物；(5)口服用可嚼式持續釋放型或調控釋放型調配物；或(6)皮膚持續釋放型或調控釋放型貼布調配物。
調控藥物傳送之藥物動力學原理說明於例如，B.M.Silber等人之“Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery”，述於Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.5,pp.213-251。
熟悉此相關技術者很容易藉由修飾上述調配物來製備用於控制釋放或持續釋放包含根據本發明藥理活性劑之調配物，如根據V.H.K.Li等人於“Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems”,Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.1,pp.3-94中揭示之原理。此製程通常考慮到藥理活性劑之生理化學性質，如水溶解性、分配系數、分子大小、安 定性、其對蛋白質與其他生物大分子之非專一結合性。此製程亦考慮藥理活性劑之生物因子，如吸收、分佈、代謝、作用期效、可能存在之副作用、與安全限度。因此，熟悉此相關技術者可針對特定用途修飾調配物成為具有上述所需性質之調配物。
Nardell之美國專利案案號6,573,292、Nardella之美國專利案案號6,921,722、Chao等人美國專利案案號7,314,886、與Chao等人之美國專利案案號7,446,122揭示使用各種不同藥理活性劑及醫藥組成物治療許多種疾病及病症(包括癌症)之方法，及測定此等藥理活性劑及醫藥組成物之醫療有效性之方法，其等均以引用之方式併入本文中。
通常，二去水半乳糖醇之醫療有效量為約40mg/m2。乙醯基二去水半乳糖醇之醫療有效量同樣應考慮分子量差異。其他可採用之劑量包括至高50mg/m2之二去水半乳糖醇。尤其當為了預防骨髓抑制性時，亦可採用更高劑量。
本發明另一態樣為一種治療小兒患者中樞神經系統惡性病之方法，其包括對罹患惡性病之患者投藥醫療有效量之經取代之己糖醇衍生物之步驟。如上文所詳述，該經取代之己糖醇衍生物為選自下列各物所成群組：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物、二乙醯基二去水半乳糖醇、二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物、二溴衛矛醇、與二溴衛矛醇之衍生物。較佳係該經取代之己糖 醇衍生物為二去水半乳糖醇。
通常，當該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇時，該二去水半乳糖醇之醫療有效量為約1mg/m2至約40mg/m2之劑量。較佳係該二去水半乳糖醇之醫療有效量為約5mg/m2至約25mg/m2之劑量。二乙醯基二去水半乳糖醇之醫療有效量同樣應考慮分子量差異。其他可採用之劑量包括至高50mg/m2之二去水半乳糖醇。尤其當為了預防骨髓抑制性時，亦可採用更高劑量。
通常，該經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)係採用選自：經靜脈內與經口所成群組之途徑投藥。可採用類似用於投藥二乙醯基二去水半乳糖醇之途徑。其他可行之投藥途徑如上文說明。
該方法可進一步包括投藥醫療有效劑量之游離輻射之步驟。該方法可進一步包括投藥醫療有效劑量之帝盟多、貝伐珠單抗、或皮質類固醇。
該方法可進一步包括投藥醫療有效量之如上述酪胺酸激酶抑制劑。
該方法可進一步包括投藥醫療有效量之如上述表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。該EGFR抑制劑可影響野生型結合位點或突變之結合位點，包括如上述說明之變體III。
本發明另一態樣為一種包含分開包裝兩種或更多種不同劑量之如上述用於治療小兒患者惡性病(特定言之，中樞神經系統惡性病)之己糖醇衍生物之套組。通 常，該己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇或二乙醯基二去水半乳糖醇。當該烷基化己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇時，該套組包含但不限於下列劑量組合：(i)1.5mg/m2與3.0mg/m2；(ii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、與5.0mg/m2；(iii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、與10mg/m2；(iv)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、與15mg/m2；(v)10mg/m2；(iv)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、與20mg/m2；(vi)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、與25mg/m2；(vii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、與30mg/m2；(viii)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、與40mg/m2；與(ix)1.5mg/m2、3.0mg/m2、5.0mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、與50mg/m2。其他劑量組合亦可能包括兩種或更多種此等替代選項之劑量。該己糖醇衍生物可呈醫藥組成物型式。該等劑量可在常用於包裝醫藥劑量之泡殼包中組裝。套組可進一步包括使用說明書。
因此本發明一項態樣為一種藉由投藥醫療有效量之如上述根據本發明經取代之己糖醇衍生物治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之方法。
該治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之方法可採用如上述一 種可改善經取代之己糖醇之投藥效力及/或降低副作用之方法。
該治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之方法可採用如上述根據本發明組成物。
該治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之方法可進一步包括投藥醫療有效量之PARP抑制劑。
該治療小兒患者中樞神經系統惡性病(如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤)之方法可進一步包括投藥醫療有效量之如上述反制PTEN功能缺失之製劑。
下列實例說明本發明。包括此等實例係僅供說明之目的，無意限制本發明。如下說明之有些例子中，此等實例提供來自中樞神經系統惡性病細胞株以外之細胞株之結果；此等例子中，如明確實例中之詳細說明，其結果係有關治療中樞神經系統惡性病，因為其所說明之機轉亦有關中樞神經系統惡性病細胞中之抗性。
實例1
二去水半乳糖醇對抗髓母細胞瘤與小兒高度惡性膠質瘤細胞株之活性
髓母細胞瘤(MB)為最常見之惡性小兒腦腫瘤，佔所有兒童臚內腫瘤之15-30%。高度惡性膠質瘤(HGG)在兒童中遠比在成人中更罕見，僅佔兒童腦腫瘤之5%-10%。雖然各種學科治療法已顯著改善兒童5-年存活 率，但MB與HGG復發之預後仍差，總存活中值<1年。帝盟多(TMZ)經常用於治療MB與小兒HGG；然而，仍缺乏臨床證據且由於修復蛋白質O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉化酶(MGMT)(其與TMZ抗性具有相關性)之高度表現，已有報告其後果不佳。二去水半乳糖醇(VAL-083)為具獨特結構之雙官能烷基化劑，會在鳥嘌呤N7位置造成DNA交聯。VAL-083很容易通過血腦障壁，已出示會累積在腦腫瘤組織。此外，已在歷史NCI-贊助之臨床研究中證實VAL-083對抗MB與HGG之臨床活性。吾等最近出示，VAL-083於活體外及活體內之GBM依賴性MGMT表現中證實具有細胞毒性活性。吾等進一步出示，VAL-083為高度有效對抗GBM癌幹細胞(CSC)與非-CSC，且其在活體外GBM細胞株中之作用為放療增敏劑。VAL-083目前已在成人復發GBM中進行第II期臨床試驗。在目前成人GBM臨床試驗中，VAL-083出示有利之安全型態，且在所選擇劑量下存活效益之初步分析支持進一步研究。基於此等在歷史MB與HGG研究中支持VAL-083之臨床活性之最新研究與數據，吾等藉由研究可在活體外對抗MB與小兒HGG細胞株之藥物，尋求探討以VAL-083之細胞毒性活性作為小兒腦腫瘤之可能醫療選項。
材料與方法
細胞株與培養條件
除了BT74以外之所有細胞在實驗期間均於DMEM(杜氏修正伊格氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium medium)；Invitrogen/Gibco)(含10% FBS)(胎牛血清；Invitrogen/Gibco)中，37℃與5% CO2下培養，並每週繼代培養2次。BT74細胞則使用含Neurocult補充劑與生長因子：EGF(20ng/ml)、FGF(20ng/mL)與肝素(2mg/mL)之NeuralBasal培養基進行非附著性生長。SF188(小兒)與U251(成人)GBM細胞株係得自ATCC。
藥物：
TMZ購自Sigma-Aldrich，溶於DMSO(二甲亞碸；Sigma-Aldrich)。使用前之100mM母液存放在-20℃下。二去水半乳糖醇(本文亦稱為“VAL-083”)係呈凍乾粉末，於注射瓶中溶於無菌PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)中，製成100mM母液，使用前存放在-20℃。
生長分析法：
取各細胞株依3,000個細胞/孔接種在96-孔盤(BD Falcon)之100μL培養基中，培養一夜。細胞隨後使用含於新鮮培養基中之TMZ或VAL083，以0.1-100μM濃度處理72h。細胞固定在含核染劑Hoechst 33342(1μg/ml)(Sigma-Aldrich)之2%多聚甲醛(Sigma-Aldrich)中。使用PBS溫和洗滌後，細胞維持在新鮮PBS中，培養盤在進行HCS(高通量篩選(high content screening)；ThermoFisher Scientific)分析之前先保持在黑暗中4℃。每孔掃描20個視野並分析。以相對於無溶劑及藥物之對照組，及以僅使用溶劑處理之樣本作為參考組，計算生長抑制性。各處理有三重複，每種實驗重複一次。
神經細胞球體分析法
進行神經細胞球體分析法時，取約104個細胞/孔塗佈在使用含人類重組EGF(20ng/ml)、人類重組FGF(20ng/ml)與肝素(2μg/ml)之神經細胞培養基之低附著性6孔盤中。神經細胞球在塗佈後生長5-6天。計算>30μm之細胞球，並使用Aniovert 40CFL顯微鏡及AxioCam MRc相機照相。採用NeuroCult化學解離套組(NeuroCult Chemical Dissociation kit(Stem Cell Technologies,cat.#05707))來繼代細胞，並計算及取單細胞塗佈。所有藥物處理均在塗佈時進行，並在連續繼代期間重複進行。
取人類MB細胞株DAOY、UW228、ONS-76與UW426及小兒HGG細胞株SF188使用VAL-083，濃度0.1-100μM處理72h。採用高通量篩選分析法測定生長抑制性。採用神經細胞球體群落分析法測定DAOY與SF188細胞之神經細胞球體形成。
結果
VAL-083可在低的微莫耳濃度之IC50抑制所有細胞株(DAOY、UW228、ONS-76 UW426與SF188)之生長。DAOY、UW228與SF188細胞對VAL-083最敏感。DAOY細胞之初代神經細胞球體形成在5μM VAL-083受到完全抑制，且VAL-083在對抗SF-188細胞之初代神經細胞球體形成時優於TMZ；在VAL-083與TMZ之組合下觀察到完全抑制SF-188神經細胞球。
實例2
以二去水半乳糖醇治療中樞神經系統惡性病之用法之其他應用
使用二去水半乳糖醇治療中樞神經系統惡性病，包括多形性膠質母細胞瘤之其他結果說明於下文。
第1圖為出示多形性膠質母細胞瘤(GBM)模式與其對二去水半乳糖醇(VAL-083)之反應之綜合列表。
第2圖出示三種細胞株：SF188、U251、與T98G之帝盟多(TMZ)抗性與MGMT狀態。SF188為小兒高度惡性膠質瘤細胞株。第2圖中，使用蛋白質肌動蛋白作為對照組。出示西方墨點圖。
第3圖出示SF188(上圖)、U251(中圖)、與T98G(下圖)使用0.1、1、2.5、5、10、25、50、與100μM帝盟多(TMZ)與二去水半乳糖醇(VAL)之存活結果。每種細胞株出示兩種試驗。
第4圖出示二去水半乳糖醇在5μM，在SF188之群落形成分析法中提供超過95%壓制性。
第5圖出示二去水半乳糖醇(VAL)特別在次代細胞球體形成中抑制SF188生長之效力高於帝盟多(TMZ)。二去水半乳糖醇係使用5μM，及帝盟多係使用10μM。
第6圖出示二去水半乳糖醇(VAL083)在BT74癌幹細胞之初代神經細胞球體與次代神經細胞球體中，完全抑制神經細胞球體形成。二去水半乳糖醇係使用5μM。
第7圖出示二去水半乳糖醇(VAL083)在 SF188與DAOY細胞株(DAOY為髓母細胞瘤細胞株)中抑制初代神經細胞球體形成時，比帝盟多(TMZ)更有效。二去水半乳糖醇係使用5μM，及帝盟多係使用10μM。
第8圖出示二去水半乳糖醇在5μM，對DAOY髓母細胞瘤細胞之群落形成提供100%壓制性，及對SF188膠質母細胞瘤細胞之群落形成提供>80%壓制性。
針對第1圖至第8圖所示之結果，其材料與方法如下。細胞株及培養條件：實驗期間所有細胞均於DMEM(杜氏修正伊格氏培養基；Invitrogen/Gibco)(含10% FBS)(胎牛血清；Invitrogen/Gibco)中，37℃與5% CO2培養，並每週繼代培養2次。帝盟多購自Sigma-Aldrich，溶於DMSO(二甲亞碸；Sigma-Aldrich)。使用前之100mM母液存放在-20℃。二去水半乳糖醇係呈凍乾粉末，於注射瓶中溶於無菌磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中，製成100mM母液，使用前存放在-20℃。各細胞株依3,000個細胞/孔接種在96-孔盤(BD Falcon)之100μL培養基中，培養一夜。細胞隨後使用含於新鮮培養基中之帝盟多或二去水半乳糖醇，以0.1-100μM之指定濃度處理72h。細胞固定在含核染劑Hoechst 33342(1μg/ml)(Sigma-Aldrich)之多聚甲醛(Sigma-Aldrich)中。使用PBS溫和洗滌後，細胞維持在新鮮PBS中，培養盤在進行HCS(高通量篩選(high content screening)；ThermoFisher Scientific)分析之前先保持在黑暗中4℃。每孔掃描20個視野並分析。以相對於無溶劑及藥物之對照組，及以僅使用溶劑處理之樣本作為參考組，計 算生長抑制性。各處理有三重複，每種實驗重複一次。
第9圖出示計算多形性膠質母細胞瘤細胞(GBM4)(包括對照組與二去水半乳糖醇處理組(VAL))細胞球體數之方法。
第10圖出示10μM二去水半乳糖醇(VAL)對第一代與第二代GBM4細胞之抑制性。
第11圖出示以10μM二去水半乳糖醇(VAL)處理GBM4與GBM8細胞1週時，對細胞球體之抑制性。
第12圖為出示各種不同濃度之二去水半乳糖醇(VAL083)(0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM、25μM、50μM、與100μM)於單層hNSC處理72小時之效應之圖式。
第13圖為出示各種不同濃度之二去水半乳糖醇(VAL083)(0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM、25μM、50μM、與100μM)於單層aBT001處理72小時之效力之圖式。
第14圖為出示另一項實驗中，各種不同濃度之二去水半乳糖醇(VAL083)(0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM、25μM、50μM、與100μM)於單層hNSC處理72小時之效力之圖式。
第15圖為出示經過各種不同濃度之二去水半乳糖醇與帝盟多處理之U251、T98G、與SF188細胞株之一般劑量效應曲線與S型劑量效應曲線之一系列圖式。
第16圖為出示由第15圖之S型劑量效應曲 線計算之IC50之列表。
第17圖為出示二去水半乳糖醇(VAL-083)與帝盟多(TMZ)之依序投藥組合處理對小兒高度惡性膠質瘤細胞株SF188之效力之圖示；使用TMZ處理3天，然後清洗，再使用二去水半乳糖醇處理3天。該組合完全抑制神經細胞球體形成。
第18圖為出示二去水半乳糖醇誘發DNA之N7烷基化之活性之圖式。
第19圖為出示帝盟多與二去水半乳糖醇之同時投藥組合處理SF188細胞之效力之圖式。
第20圖為出示帝盟多與二去水半乳糖醇之同時投藥組合處理SF188細胞時對降低群落形成之效力之圖式。
第21圖為出示去水半乳糖醇(VAL-083)與帝盟多(TMZ)之依序投藥組合處理對小兒高度惡性膠質瘤細胞株SF188之效力之圖式；使用TMZ處理3天，然後清洗，再使用二去水半乳糖醇處理3天；二去水半乳糖醇使用兩種濃度：10μM與25μM。
第22圖為出示癌幹細胞存活造成惡性病復發之機轉之圖解。
第23圖為出示二去水半乳糖醇與帝盟多之組合對第一繼代與第二繼代SF188細胞之效力之圖式。
第24圖為出示BT74癌幹細胞未對帝盟多出示顯著敏感性之圖式。
第25圖為出示二去水半乳糖醇對初代新鮮單離之GBM培養物之效力之圖式。
第26圖為出示二去水半乳糖醇可活性對抗表現YB-1之腫瘤之圖式，因為此DNA修復酵素無法修復經過二去水半乳糖醇處理所產生之N7-加合物。
第27圖為出示於成人膠質母細胞瘤中抑制YB-1，可提高對帝盟多之敏感性之圖式。
第28圖出示在帝盟多之存在下時，YB-1留在核內；帝盟多係使用10μM；左圖為對照組；右圖為帝盟多處理組；放大倍數為200×。
第29圖為出示帝盟多與二去水半乳糖醇之同時投藥處理於SF188細胞中減少神經細胞球體形成之效力之圖式；帝盟多係使用10μM；二去水半乳糖醇係使用5μM。
第30圖為出示於MGMT-陽性成人膠質母細胞瘤細胞中抑制YB-1及其與MGMT途徑交互作用之圖式。
第31圖為出示二去水半乳糖醇與帝盟多之組合使SF188細胞株減少神經細胞球體形成之效力高於單獨使用二去水半乳糖醇時之效力之圖式；二去水半乳糖醇係使用5μM，及帝盟多係使用10μM。
第32圖出示U251與SF188細胞使用p-RSK、PLK1、P-YB-1、與肌動蛋白(作為對照組)之西方墨點圖。膠質母細胞瘤細胞係經過5μM二去水半乳糖醇、PBS處理、或未處理72h，收集，及進行西方墨點分析。
第33圖係出示在投藥Polo激酶抑制劑BI6727給SF188與U251細胞株之前，二去水半乳糖醇之前處理效應。使用5μM二去水半乳糖醇處理72小時後，接種細胞至96-孔盤中，使用一系列範圍之BI6727處理72小時，並使用未處理對照組。
第34圖為出示二去水半乳糖醇對髓母細胞瘤細胞株DAOY、ONS76、UW228、與UW426之生長之抑制性之圖式。接種髓母細胞瘤細胞株至96-孔盤中，使用逐漸提高濃度之二去水半乳糖醇處理72小時。
第35圖為出示在髓母細胞瘤細胞株DAOY、ONS76、UW228、與UW426中，在投藥Polo激酶抑制劑BI6727之前，先投藥二去水半乳糖醇之前處理效應之圖式。使用5μM二去水半乳糖醇處理72小時後，接種細胞至96-孔盤中，使用一系列範圍之BI6727處理72小時，並採用未處理對照組。
結論係二去水半乳糖醇將會抑制腦腫瘤細胞生長，與MGMT狀態無關，並可用於克服TMZ抗性。二去水半乳糖醇有活性對抗TMZ-抗性多形性膠質母細胞瘤細胞株，亦可對抗BTIC(具有幹細胞樣性質之腦腫瘤起始細胞)。二去水半乳糖醇當與帝盟多按順序組合時，具有增效性。二去水半乳糖醇亦有活性對抗亦表現YB-1之腫瘤，因為此DNA修復酵素無法修復N7加合物。帝盟多(TMZ)與二去水半乳糖醇二者均為烷基化劑。TMZ(帝盟多)在生理pH下會進行快速化學轉化作用，形成活性化合物：單 甲基三氮烯咪唑羧醯胺(MTIC)。MTIC之細胞毒性被認為係主要基於DNA鳥嘌呤O6位置之甲基化作用。DNA修復蛋白質O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉化酶(MGMT)之含量或活性主要負責TMZ抗性之發展。然而，二去水半乳糖醇被認為在鳥嘌呤N7形成股間交聯，而作用在鳥嘌呤之N7。由氮芥誘發形成之交聯不會斷裂/被MGMT修復。因此，二去水半乳糖醇活性應不依賴MGMT。
實例3
二去水半乳糖醇之活性不依賴MMR
二去水半乳糖醇之活性不依賴MMR且不依賴p53狀態。此實例之結果來自使用卵巢癌細胞株之試驗；然而，由於MMR為DNA修復機轉，與在中樞神經系統惡性病(包括幼年型膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤)對化療發展出抗性有關，發展不依賴MMR之療法對使用此等不要引發抗藥性之療法很重要。
方法：
所採用之細胞株係利用分子分析法證實組織型態，且沒有黴漿菌感染。由DNA之定序建立p53狀態。所採用之藥物得自Sigma(順鉑與奧沙利鉑)或由Del Mar Pharmaceuticals提供(二去水半乳糖醇)。
細胞毒性分析法(以IC50(抑制50%細胞生長時之濃度)或以指定藥物濃度下受影響細胞比例(Fa)表示)係依據5-天藥物曝露期後之MTT生長抑制分析法所產生之數據。將來自藥物濃度範圍之Fa值代入四參數邏輯斯 (logistic)劑量-效應S型曲線方程式，採用Graphpad Prism v.6軟體產生IC50值。抗性因數(針對卵巢組)則計算特定腫瘤模式中之IC50與在A2780中之IC50之比值。
結果
在具有不同狀態p53與錯配修復(MMR)DNA修復系統之順鉑-敏感性A2780與順鉑-抗性2780CP-16、OVCAR-10、Hey與OVCA-433腫瘤模式(A2780：p53野生型，MMR無缺陷；2780CP-16：雜基因p53wt/V172Fmut，MMR缺陷；OVCAR-10：p53 V172F突變株，MMR無缺陷；HEY：p53 P72R突變株，MMR無缺陷；OVCA-433：p53 P72R突變株，MMR無缺陷)中測定對抗其等之細胞毒性。二去水半乳糖醇在卵巢腫瘤細胞組中之劑量-效應曲線示於第36圖。二去水半乳糖醇之相應IC50值示於第37圖。二去水半乳糖醇於A2780細胞中之IC50為約0.5μM，及在順鉑-抗性模式下為2-4μM範圍內。二去水半乳糖醇相對於順鉑與奧沙利鉑之活性(以IC50表示)係以長條圖示於第38圖中。在A2780模式中，所有三種藥物均證實具有類似活性(IC50，0.2-0.5μM)，但其他模式對順鉑之抗性顯然具有較高IC50值，約3-8μM。反之，奧沙利鉑對抗順鉑-敏感性(0.2μM)與順鉑-抗性(0.2-0.6μM)兩種細胞均具有良好效力。二去水半乳糖醇對抗抗性模式之活性則介於順鉑與奧沙利鉑之間，但檢視相對於A2780之活性(以抗性因數(RF)表示，經過針對A2780之RF為1進行校正)出示，二去水半乳糖醇可在HEY模式中有效迴避順鉑抗性，但在 2780CP-16、OVCAR-10與OVCA-433細胞株中之程度稍微降低(第39圖)。此表示VAL-083可在卵巢癌細胞株中迴避順鉑抗性，不依賴其p53狀態與MMR狀態。
錯配修復系統(MMR)為涉及修復錯配華森克里克(Watson Crick)鹼基配對之DNA修復系統。MMR缺陷會造成存活細胞及經常在許多癌細胞(包括GBM與髓母細胞瘤)中累積突變。如上述，MMR系統涉及修復由數種烷基化化療劑(包括TMZ與順鉑)所造成之DNA病灶。MMR缺陷之細胞對此等藥物較不敏感或完全抗性。由於二去水半乳糖醇之獨特作用機轉，其在MMR-缺陷細胞株2780CP-16(缺乏MMR組份MLH1)中之IC50值為2.2μM之細胞毒性活性似乎不依賴MMR。因此，此等結果與治療幼年患者之膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤相關，因為事實上在此等惡性病中對化療劑發展出抗性經常與MMR DNA修復活性相關。
總結二去水半乳糖醇、帝盟多、順鉑、與亞硝基脲在MGMT-陽性或MGMT-陰性或MMR-無缺陷或MMR-缺陷之所有可能組合(MGMT-陽性/MMR-無缺陷；MGMT-陽性/MMR-缺陷；MGMT-陰性/MMR-無缺陷；或MGMT-陰性/MMR-缺陷)之細胞中之活性示於表1。
表1之參考文獻如下：1M.Sanada等人，Carcinogenesis 12：2657-2663(2007)；2M.Kartalou等人，Mutat.Res.478：23-43(2001)；3Y.Sedletska等人，J.Mol.Biol.369：27-40(2007)；4B.Cui等人，Mol.Pharmacol.75：1356-1363(2009)。
表1出示二去水半乳糖醇可以在MGMT-陽性或-陰性與MMR-無缺陷或-缺陷之環境之任何組合下展現其抗腫瘤性，而帝盟多、順鉑、與亞硝基脲則相反。
實例4
二去水半乳糖醇與奧拉帕尼之增效性
二去水半乳糖醇當與奧拉帕尼投藥A2780卵巢癌細胞株時，具有超過加成之活性。雖然此等係卵巢癌細胞株結果，但卻與治療幼年型膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤相關，因為預期在彼等惡性病之細胞中產生相同增效作用或超過加成活性。A2780卵巢癌細胞係接受二去水半乳糖醇或奧拉帕尼單獨或同時處理，5天後分析細胞毒性。
測定受影響細胞比例(Fa)並示於第40圖中。在所示濃度下，分開使用藥物時之Fa為約15-25%，但組合時造成Fa為56%，由Bliss模式出示，該組合之細胞毒性超過加成性。因此，包括奧拉帕尼之PARP抑制劑有潛力提供與二去水半乳糖醇之增效性交互作用。
實例5
二去水半乳糖醇與順鉑及奧沙利鉑之增效性
二去水半乳糖醇當與含鉑抗腫瘤劑：順鉑及奧沙利鉑組合時，已證實具有超過加成之活性。雖然其係在NSCLC細胞株中之結果，但卻與治療幼年型膠質母細胞瘤與髓母細胞瘤相關，因為順鉑經常用於治療此等惡性病，且極需要更有效之藥物組合。細胞毒性分析係以單獨A藥物、單獨B藥物、或A藥物+B藥物之組合在指定濃度下之IC50或受影響細胞比例(Fa)表示，其係採用5天藥物處理法之MTT生長抑制數據。由來自藥物濃度範圍之Fa值代入四參數邏輯斯劑量-效應S型曲線方程式，得到IC50值。[藥物A+藥物B]組合之預測加成效應測定法係由 Tallarida說明之如下公式定義(R.J.Tallarida,“Drug Synergism：Its Detection and Application,”J.Pharm.Exp.Ther.298：265-272(2001))：[藥物A+藥物B】=FaA+(1-FaA)FaB之加成效應
NSCLC細胞株H460(野生型p53與野生型EGFR)、A549(野生型p53與野生型EGFR)、與H1975(突變之p53與具有T790M突變之突變EGFR)之結果示於第41圖、42、與43。第41圖、42、與43中可採用之數據係以平均值+/-SE，N=4表示。Fa：受影響之細胞比例。表中提供所示Fa之CI值，係在所指定藥物濃度(亦即ED75：殺死75%細胞時之有效劑量)下達成。
本發明之優點
本發明提供治療影響小兒患者之許多種中樞神經系統惡性病包括但不限於，多形性膠質母細胞瘤(包括高度惡性膠質瘤)與髓母細胞瘤之有效方法與組成物。此等方法與組成物耐受性良好且不會引起顯著副作用。其等可與放療、手術、或其他化療劑一起採用。
根據本發明方法具有用於製備供治療個體之許多種疾病與病症(包括如上述小兒患者中樞神經系統之惡性病)之醫藥之工業用途。根據本發明組成物具有作為醫藥組成物之工業用途。
本發明主張之方法提供特定方法步驟，其已超越自然法則之一般應用且彼等操作方法步驟中除了申請專利範圍所陳述或暗示之自然法則之特定用途外，尚需要 使用超過相關技藝上習知之其他步驟，因此將申請專利範圍界定在本文所陳述之特定用途。有些內容中，此等申請專利範圍係有關使用現存藥物之新穎方式。
本文說明之本發明可在缺少本文未明確揭示之任何元素或元素群、限制或多重限制下操作。因此例如：術語「包含」、「包括」、「含有」等等應廣義解讀且沒有限制。此外，本文所採用術語及表示法係供說明且沒有限制，並無意使用此等術語及表示法來排除隨後所出示及說明之任何同等物或其任何部份，咸了解，可能在本發明申請專利範圍進行各種不同修飾。因此應了解，雖然本發明已利用較佳具體實施例及選用之特徵明確說明，但熟悉此相關技術者仍可在本文所揭示本發明範圍內進行修飾與變化，且此等修飾與變化均視為本文所揭示本發明範圍內。本發明已於本文中廣義且一般說明。在一般揭示範圍內之各較狹義物種及亞屬性分類亦形成此等本發明之一部份。其包括各發明之一般說明，但其限制條件或負面限制條件為排除任何屬類之標的物，不論所刪除之材料是否專一性存在其中。
此外，若本發明之特色或態樣已採用馬庫西群組(Markush group)說明，熟悉此相關技術者咸了解，本發明亦可利用馬庫西群組之任何個別組員或組員之小組說明，亦咸了解，上述說明係計畫例示說明，並無限制性。許多具體實施例係熟悉此相關技術者從上述說明即可了解者。因此本發明範圍不應由上述說明決定，而應由附錄之 申請專利範圍連同此等申請專利範圍所主張之同等物之完全範圍來決定。所有文件與參考文獻(包括專利公開案)均已以引用之方式併入本文中。

Claims (132)

  1. 一種治療小兒患者中樞神經系統惡性病之方法，其係投藥醫療有效量之選自下列各物所成群組之經取代之己糖醇衍生物：二去水半乳糖醇、二去水半乳糖醇之衍生物或類似物、二乙醯基二去水半乳糖醇、及二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物以治療惡性病。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該惡性病為多形性膠質母細胞瘤。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該多形性膠質母細胞瘤為高度惡性膠質瘤。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該惡性病為髓母細胞瘤。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該髓母細胞瘤為音蝟因子(Sonic Hedgehog)型或第3亞型髓母細胞瘤。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物係選自二去水半乳糖醇與二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該選自二去水半乳糖醇與二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組之經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該選自二去水半乳糖醇與二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組之經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該二去水半乳糖醇之衍生物或類似物為選自下列各物所成群組之二去水半乳糖醇之衍生物：(i)其中二去水半乳糖醇之兩個羥基之一個或兩個氫被低碳數烷基置換之二去水半乳糖醇之衍生物；(ii)其中附接兩個環氧化物環之一個或多個氫被低碳數烷基置換之二去水半乳糖醇之衍生物；(iii)其中二去水半乳糖醇中附接在帶有羥基之相同碳之一個或兩個甲基被C2-C6低碳數烷基置換之二去水半乳糖醇之衍生物；與(iv)其中二去水半乳糖醇中附接在帶有經鹵基取代之羥基之相同碳之一個或兩個甲基被鹵基置換(其係甲基的氫被鹵基置換)之二去水半乳糖醇之衍生物。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該己糖醇衍生物為選自二乙醯基二去水半乳糖醇與二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該選自二乙醯基二去水半乳糖醇與二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組之己糖醇衍生物為二乙醯基二去水半乳糖醇。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該選自二乙醯基二去水半乳糖醇與二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組之己糖醇衍生物為二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該二乙醯基 二去水半乳糖醇之衍生物或類似物為選自下列各物所成群組之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物：(i)其中作為乙醯基部份基團中一部份之一個或兩個甲基被C2-C6低碳數烷基置換之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物；(ii)其中附接環氧化物環之一個或兩個氫被低碳數烷基置換之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物；(iii)其中附接帶有乙醯基之相同碳之一個或兩個甲基被C2-C6低碳數烷基置換之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物；與(iv)其中附接帶有經鹵基取代之羥基之相同碳之一個或兩個甲基被鹵基置換(其係甲基之氫被鹵基置換)之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法包括步驟：(a)判別與該用於治療小兒患者中樞神經系統惡性病之經取代之己糖醇衍生物之投藥效力及/或發生副作用有關之至少一種因子或參數；及(b)調節該因子或參數，以便為用於治療GBM、NSCLC、或卵巢癌之經取代之己糖醇衍生物改善投藥效力及/或降低副作用。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該因子或參數係選自下列各物所成群組：(a)劑量調節；(b)投藥途徑；(c)投藥排程； (d)疾病階段選擇；(e)患者選擇；(f)患者/疾病表型；(g)患者/疾病基因型(h)治療前/後之準備；(i)毒性處理；(j)藥物動力學/藥效學追蹤；(k)藥物組合；(l)化療增敏化；(m)化療增效化；(n)治療後患者處理；(o)替代性醫學/醫療性支持；(o)原料藥產品之改良；(q)稀釋劑系統；(r)溶劑系統；(s)賦形劑；(t)劑型；(u)劑量套組及包裝；(v)藥物傳送系統；(w)藥物接合物型；(x)化合物類似物；(y)前藥；(z)多重藥物系統；(aa)生物醫療劑加強法； (ab)生物醫療劑抗性調控法；(ac)加強放射療法；(ad)新穎作用機轉；(ae)選擇性標靶細胞群體醫療法；(af)併用游離輻射；(ag)併用加強其活性之製劑；(ah)併用反制骨髓抑制性作用之製劑；及(ai)併用提高該經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為劑量調節，且其中該劑量調節為選自下列各物所成群組之劑量調節：(a)連續i.v.輸液歷時數小時至數天；(b)每兩週投藥；(c)劑量超過5mg/m2/天；(d)依據患者耐受性，從1mg/m2/天之劑量逐漸遞增；(e)使用咖啡因調控代謝；(f)使用異煙肼(isoniazid)調控代謝；(g)選擇性及間歇性追加投藥劑量；(h)經由濃注投藥單劑及由5mg/m2/天起遞增之多重劑量；(i)口服劑量低於30mg/m2；(j)口服劑量高於130mg/m2； (k)口服劑量至高40mg/m2持續3天後，然後為18-21天之最底點/恢復期；(l)投藥較低劑量延長期；(m)投藥較高劑量；(n)投藥之最底點/恢復期超過21天；(o)劑量程度係使腦脊髓液(CSF)中經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)濃度達到等於或大於5μM；(p)劑量程度係使CSF中達到細胞毒性程度；(q)使用經取代之己糖醇衍生物(如二去水半乳糖醇)作為單一細胞毒性劑；(r)以33天週期投藥累積劑量約9mg/m2；(s)以33天週期投藥累積劑量約10mg/m2；(t)以33天週期投藥累積劑量約20mg/m2；(u)以33天週期投藥累積劑量約40mg/m2；(v)以33天週期投藥累積劑量約80mg/m2；(w)以33天週期投藥累積劑量約160mg/m2；(x)以33天週期投藥累積劑量約240mg/m2；(y)投藥使得血漿半衰期為約1-2小時；(z)投藥使得Cmax為<200ng/ml；及(aa)投藥使得經取代之己糖醇衍生物於腦脊髓液中之半衰期為>20小時。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為投藥途徑，且該投藥途徑係選自下列各物所成群組：(a)局部投藥；(b)經口投藥；(c)緩慢釋放經口傳送；(d)經脊髓鞘內投藥；(e)經動脈內投藥；(f)連續輸注；(g)間歇輸注；(h)經靜脈內投藥，如經靜脈內投藥歷時30分鐘；(i)經由較長時間輸注投藥；(j)經由IV推注投藥；及(k)投藥以使CSF中之經取代之己糖醇衍生物達最高濃度。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  20. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為投藥排程，且其中該投藥排程係選自下列各物所成群組：(a)每日投藥；(b)每週投藥；(c)每週投藥連續3週； (d)每兩週投藥；(e)每兩週投藥連續3週，間隔1-2週停藥期；(f)間歇追加投藥；(g)連續一週每日投藥，持續數週；及(h)在33天週期中第1、2、與3天時投藥。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  22. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為疾病階段選擇，且其中該疾病階段選擇為選自下列各物所成群組：(a)用於小兒GBM(包括高度惡性膠質瘤(HGG))或小兒髓母細胞瘤之適當疾病階段；(b)併用血管新生抑制劑來預防或限制轉移性擴散；(c)用於新診斷之疾病；(d)用於復發之疾病；及(e)用於抗性或頑抗性疾病。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  24. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為患者選擇，其中該患者選擇係採用選自下列各物所成群組之標準來選擇患者：(a)選擇患有特徵在於高含量之選自組蛋白脫乙醯酶及鳥胺酸脫羧基酶所成群組之代謝酵素之疾病 病症患者；(b)選擇對選自血小板過低及嗜中性白血球過低所成群組之病症具有低或高感病性之患者；(c)選擇無法耐受GI毒性之患者；(d)選擇特徵在於選自c-Jun、GPCR、訊號轉導蛋白質、VEGF、攝護腺特異性基因、與蛋白質激酶所成群組之基因表現過高或過低之患者；(e)選擇特徵在於帶有小兒GBM之EGFR基因之額外複本之患者；(f)選擇特徵在於選自小兒GBM之TP53、PDGFRA、IDH1、與NF1所成群組之至少一種基因出現突變之患者；(g)選擇特徵在於MGMT基因之啟動子經甲基化或缺乏甲基化之患者；(h)選擇特徵在於出現IDH1突變之患者；(i)選擇特徵在於存在IDH1野生型基因之患者；(j)選擇特徵在於存在1p/19q聯合缺失之患者；(k)選擇特徵在於沒有1p/19q聯合缺失之患者；(l)選擇特徵在於MGMT(O6-甲基鳥嘌呤甲基轉化酶)之未甲基化啟動子區之患者；(m)選擇特徵在於MGMT之甲基化啟動子區之患者；(n)選擇特徵在於MGMT之高度表現之患者； (o)選擇特徵在於MGMT之低度表現之患者；及(p)選擇特徵在於EGFR之突變包括但不限於EGFR變體III之患者。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  26. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為患者或疾病表型之分析，其中該患者或疾病表型之分析為採用選自下列各物所成群組之方法進行之患者或疾病表型分析：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法確認患者之特定表型；(b)使用測定選自下列各物所成群組之標記物之方法：組蛋白脫乙醯酶、鳥胺酸脫羧基酶、VEGF、成為jun之基因產物之蛋白質、與蛋白質激酶；(c)投藥代用化合物；及(d)針對酶解狀態進行低劑量預備試驗。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  28. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為患者或疾病基因型之分析，其中該患者或疾病基因型之分析為採用選自下列各物所成群組之方法進行之患者或疾病基因型分析：(a)使用診斷工具、診斷技術、診斷套組、或診斷分析法來確認患者之特定基因型； (b)使用基因晶片；(c)使用基因表現分析法；(d)使用單一核苷酸多形性(SNP)分析法；(e)測定代謝物或代謝酵素含量；(f)測定PDGFRA基因突變；(g)測定IDH1基因突變；(h)測定NF1基因突變；(i)測定EGFR基因複本數；(j)測定MGMT基因之啟動子之甲基化狀態；(k)測定IDH1突變之存在；(l)測定IDH1野生型之存在；(m)測定1p/19q聯合缺失之存在；(n)測定1p/19q聯合缺失之不存在；(o)測定MGMT基因之未甲基化啟動子區之存在；(p)測定MGMT基因之甲基化啟動子區之存在；(q)測定高度表現MGMT之存在；(r)測定低度表現MGMT之存在。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  30. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為治療前/後之準備，其中該治療前/後之準備為選自下列各物所成群組之治療前/後之準備方法：(a)使用秋水仙素或其類似物； (b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸藥；(d)使用尿酸氧化酶；(e)使用非口服菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚-ADP核糖聚合酶之抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)使用亞葉酸鈣救援(leucovorin rescue)；(j)控制感染；及(k)使用抗高血壓劑。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  32. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為毒性處理，且其中該毒性處理為選自下列各物所成群組之毒性處理方法：(a)使用秋水仙素或其類似物；(b)使用利尿劑；(c)使用排尿酸藥；(d)使用尿酸氧化酶；(e)使用非口服菸鹼醯胺；(f)使用持續釋放型菸鹼醯胺；(g)使用聚-ADP核糖聚合酶之抑制劑；(h)使用咖啡因；(i)使用亞葉酸鈣救援(leucovorin rescue)； (j)使用持續釋放型別嘌呤醇；(k)使用非口服別嘌呤醇；(l)使用骨髓移植物；(m)使用血球刺激劑；(n)使用血液或血小板輸注；(o)投藥選自下列各物所成群組之製劑：非爾司亭(filgrastim)、G-CSF、與GM-CSF；(p)採行疼痛處理技術；(q)投藥消炎劑；(r)投藥流體；(s)投藥皮質類固醇；(t)投藥胰島素調控醫藥；(u)投藥解熱劑；(v)投藥抗噁心治療劑；(w)投藥抗下痢治療劑；(x)投藥N-乙醯基半胱胺酸；及(y)投藥抗組織胺。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  34. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為追蹤藥物動力學/藥效學，且其中該藥物動力學/藥效學之追蹤為選自下列各物所成群組之方法：(a)多次測定血漿濃度；及(b)多次測定血液或尿液中至少一種代謝物。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  36. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為藥物組合，且其中該藥物組合為選自下列各物所成群組之藥物組合：(a)併用偽核苷；(b)併用偽核苷酸；(c)併用胸苷酸合成酶抑制劑；(d)併用訊號轉導抑制劑；(e)併用順鉑或鉑類似物；(f)併用烷基化劑；(g)併用抗微管蛋白劑；(h)併用抗代謝物；(i)併用小檗鹼(berberine)；(j)併用芹菜素(apigenin)；(k)併用秋水仙素或其類似物；(l)併用金雀異黃酮(genistein)；(m)併用依託泊苷(etoposide)；(n)併用阿糖胞苷(cytarabine)；(o)併用喜樹鹼；(p)併用長春花生物鹼；(q)併用拓樸異構酶抑制劑；(r)併用5-氟尿嘧啶；(s)併用薑黃素； (t)併用NF-κB抑制劑；(u)併用迷迭香酸；(v)併用丙米腙(mitoguazone)；(w)併用異靛甲(meisoindigo)；(x)併用伊馬替尼(imatinib)；(y)併用達沙替尼(dasatinib)；(z)併用尼羅替尼(nilotinib)；(aa)併用附基因調控劑；(ab)併用轉錄因子抑制劑；(ac)併用紫杉醇；(ad)併用高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)；(ae)併用吡哆醛(pyridoxal)；(af)併用鍺螺胺(spirogermanium)；(ag)併用咖啡因；(ah)併用菸鹼醯胺；(ai)併用甲基乙二醛脒基腙；(aj)併用Rho激酶抑制劑；(ak)併用1,2,4-苯并三嗪氧化物；(al)併用烷基甘油；(am)併用Mer、Ax1、或Tyro-3受體激酶之抑制劑；(an)併用ATR激酶之抑制劑；(ao)併用Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶、或TrkB激酶之調控劑； (ap)併用恩得昔芬(endoxifen)；(aq)併用mTOR抑制劑；(ar)併用Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶、或Mnk2b激酶之抑制劑；(as)併用丙酮酸激酶M2之調控劑；(at)併用磷脂肌醇3-激酶之調控劑；(au)併用半胱胺酸蛋白酶抑制劑；(av)併用苯乙雙胍(phenformin)；(aw)併用基於辛德畢斯病毒(Sindbis virus)之載體；(ax)併用具有作為Smac之擬似物且抑制IAP之作用而啟動細胞凋亡之肽擬似物；(ay)併用Raf激酶抑制劑；(az)併用核轉運調控劑；(ba)併用酸性神經醯胺酶抑制劑與膽鹼激酶抑制劑；(bb)併用酪胺酸激酶抑制劑；(bc)併用抗-CS1抗體；(bd)併用蛋白質激酶CK2之抑制劑；(be)併用抗-鳥苷酸環化酶C(GCC)抗體；(bf)併用組蛋白脫乙醯酶抑制劑；(bg)併用大麻素；(bh)併用類升糖素肽-1(GLP-1)受體促效劑；(bi)併用Bcl-2或Bcl-xL之抑制劑； (bj)併用Stat3途徑抑制劑；(bk)併用類Polo激酶1(Plk1)之抑制劑；(bl)併用GBPAR1活化劑；(bm)併用絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性之調控劑；(bn)併用紫杉烷；(bo)併用二氫葉酸還原酶之抑制劑；(bp)併用芳構酶之抑制劑；(bq)併用基於苯并咪唑之抗腫瘤劑；(br)併用O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉化酶(MGMT)抑制劑；(bs)併用CCR9抑制劑；(bt)併用酸性神經鞘磷脂酶抑制劑；(bu)併用擬肽大環化合物；(bv)併用膽烷酸醯胺；(bw)併用經取代之氧氮雜磷雜苯；(bx)併用抗-TWEAK受體抗體；(by)併用ErbB3結合蛋白質；(bz)併用穀胱甘肽S-轉化酶-活化之抗腫瘤化合物；(ca)併用經取代之二胺基磷酸酯；(cb)併用MEKK蛋白質激酶之抑制劑；(cd)併用COX-2抑制劑；(ce)併用西咪替丁(cimetidine)與半胱胺酸衍生 物；(cf)併用抗-IL-6受體抗體；(cg)併用抗氧化劑；(ch)併用微管蛋白聚合作用之異唑抑制劑；(ci)併用PARP抑制劑；(cj)併用Aurora蛋白質激酶抑制劑；(ck)併用結合攝護腺特異性膜抗原之肽；(cl)併用CD19結合劑；(cm)併用苯并二氮呯類；(cn)併用類Toll受體(TLR)促效劑；(co)併用橋連雙環磺醯胺；(cp)併用表皮生長因子受體激酶之抑制劑；(cq)併用具有肌動蛋白結合活性之T2家族之核糖核酸酶；(cr)併用大明橘酸A(myrsinoic acid A)或其類似物；(cs)併用周期蛋白依賴性激酶之抑制劑；(ct)併用p53與MDM2之間交互作用之抑制劑；(cu)併用受體酪胺酸激酶MET之抑制劑；(cv)併用樂加索(largazole)或樂加索類似物；(cw)併用AKT蛋白質激酶之抑制劑；(cx)併用2'-氟-5-甲基-β-L-阿糖呋喃糖基尿苷或L-去氧胸苷；(cy)併用HSP90調控劑； (cz)併用JAK激酶之抑制劑；(da)併用PDK1蛋白質激酶之抑制劑；(db)併用PDE4抑制劑；(de)併用原致癌基因c-Met酪胺酸激酶之抑制劑；(df)併用吲哚胺2,3-二氧合酶之抑制劑；(dg)併用抑制ATDC(TRIM29)表現之製劑；(dh)併用核受體與共活化劑肽之交互作用之蛋白質擬似物抑制劑；(di)併用XIAP家族蛋白質之拮抗劑；(dj)併用靶向腫瘤之超級抗原；(dk)併用Pim激酶之抑制劑；(dl)併用CHK1或CHK2激酶之抑制劑；(dm)併用類血管生成素4蛋白質之抑制劑；(dn)併用Smo拮抗劑；(do)併用菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑；(dp)併用法呢基蛋白質轉化酶抑制劑；(dq)併用腺苷A3受體拮抗劑；(dr)併用癌疫苗；(ds)併用JAK2抑制劑；(dt)併用Src抑制劑；(du)併用可壓制膠質瘤或髓母細胞瘤癌幹細胞生長或複製之製劑；(dv)併用降低YB-1之活性或表現之製劑； (dw)併用Akt之抑制劑；及(dx)併用RSK之抑制劑。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  38. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為化療增敏化，且其中該化療增敏化係使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增敏劑，組合使用選自下列各物所成群組之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特(amonafide)；(m)秋水仙素或類似物；(n)金雀異黃酮；(o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷； (q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)拓樸異構酶抑制劑；(t)5-氟尿嘧啶；(u)薑黃素；(v)NF-κB抑制劑；(w)迷迭香酸；(x)丙米腙；(y)漢防己甲素；(z)酪胺酸激酶抑制劑；(aa)EGFR之抑制劑；及(ab)PARP之抑制劑。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  40. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為化療增效化，且其中該化療增效化為使用經取代之己糖醇衍生物作為化療增效劑，組合使用選自下列各物所成群組之製劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物； (g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特；(m)秋水仙素或類似物；(n)金雀異黃酮；(o)依託泊苷；(p)阿糖胞苷；(q)喜樹鹼；(r)長春花生物鹼；(s)5-氟尿嘧啶；(t)薑黃素；(u)NF-κB抑制劑；(v)迷迭香酸；(w)丙米腙；(x)漢防己甲素；(y)酪胺酸激酶抑制劑；(z)EGFR之抑制劑；及(aa)PARP之抑制劑。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  42. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參 數為治療後處理，且其中該治療後處理為選自下列各物所成群組之方法：(a)與疼痛處理相關之療法；(b)投藥止吐藥；(c)抗噁心療法；(d)投藥消炎劑；(e)投藥解熱劑；及(f)投藥免疫刺激劑。
  43. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  44. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為替代性醫學/治療後支持法，且其中該替代性醫學/治療後支持法為藉由合成或萃取產生之草藥，其中該藉由合成或萃取產生之草藥係選自下列各物所成群組：(a)NF-κB抑制劑；(b)天然消炎劑；(c)免疫刺激劑；(d)抗微生物劑；及(e)類黃酮、異黃酮、或黃酮。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  46. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為採用原料藥產品改良，且其中該原料藥產品改良係選自下列各物所成群組之原料藥產品改良： (a)形成鹽；(b)製成均質性結晶結構；(c)製成純異構物；(d)提高純度；(e)使用降低殘留溶劑含量之製法；及(f)使用降低重金屬含量之製法。
  47. 如申請專利範圍第46項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  48. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用稀釋劑，且該稀釋劑係選自下列各物所成群組：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苯甲基醇；(g)含右旋糖之注射用水；(h)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(i)環糊精；及(j)PEG。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  50. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參 數為使用溶劑系統，且該溶劑系統為選自下列各物所成群組：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)DMF；(e)乙醇；(f)苯甲基醇；(g)含右旋糖之注射用水；(h)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(i)環糊精；及(j)PEG。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  52. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用賦形劑，且其中該賦形劑為選自下列各物所成群組：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲基醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑 (h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多重抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂；(p)清潔劑；(q)紫蘇子醇或其類似物；及(r)通道形成性受體之活化劑。
  53. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  54. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用劑型，且該劑型係選自下列各物所成群組：(a)錠劑；(b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用乳霜；(e)貼布；(f)栓劑；(g)凍乾劑量填充劑；(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物； (j)調控釋放型調配物；及(k)含於膠囊中之液體。
  55. 如申請專利範圍第54項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  56. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用藥物傳送系統，且該藥物傳送系統係選自下列各物所成群組：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米粒；(d)共溶劑；(e)漿物；(f)糖漿；(g)生物消解性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型注射用凝膠；(j)微球體；及(k)具有表皮生長因子受體結合性肽之靶向組成物。
  57. 如申請專利範圍第56項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  58. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用藥物接合物型，該藥物接合物型係選自下列各物所成群組： (a)聚合物系統；(b)聚乳酸；(c)聚乙交酯；(d)胺基酸；(e)肽；(f)多價連接基；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與膦甲酸部份酯之接合物；(l)與納入帶電價交聯劑之細胞結合劑之接合物；及(m)透過連接基與β-葡萄糖醛酸苷之接合物。
  59. 如申請專利範圍第58項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  60. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用前藥系統，且該前藥系統係選自下列各物所成群組：(a)使用酵素敏感性酯；(b)使用二聚物；(c)使用席夫鹼(Schiff base)；(d)使用吡哆醛複合物；(e)使用咖啡因複合物；及 (f)使用釋放氧化氮之前藥；(g)使用具有纖維母細胞活化蛋白質α可裂解之寡肽之前藥；(h)使用成為與乙醯基化劑或胺甲醯基化劑反應產物之前藥；(i)使用成為己酸酯接合物之前藥(j)使用成為聚合物-製劑接合物之前藥；及(k)使用可進行氧化還原活化反應之前藥。
  61. 如申請專利範圍第60項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  62. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用多重藥物系統，且該多重藥物系統係選自下列各物所成群組：(a)多重抗藥性抑制劑；(b)專一性抗藥性抑制劑；(c)選擇性酵素之專一性抑制劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)異靛甲(meisoindigo)；(f)伊馬替尼(imatinib)；(g)羥基脲；(h)達沙替尼(dasatinib)；(i)卡西他濱(capecitabine)；(j)尼羅替尼(nilotinib)；(k)修復抑制劑；及 (l)沒有重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
  63. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  64. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為生物醫療劑加強法，且其中該生物醫療劑加強法係作為增敏劑/增效劑，組合使用選自下列各物所成群組之醫療劑或技術：(a)生物反應修飾劑；(b)細胞素；(c)淋巴激素；(d)醫療性抗體；(e)反義療法；(f)基因療法；(g)核糖酶；(h)RNA干擾；及(i)疫苗。
  65. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  66. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為生物醫療劑抗性調控法，且其中採用該生物醫療劑抗性調控法來對抗惡性病對選自下列各物所成群組之醫療劑或技術之抗性：(a)生物反應調節劑；(b)細胞素； (c)淋巴激素；(d)醫療性抗體；(e)反義療法；(f)基因療法；(g)核糖酶；(h)RNA干擾；及(i)疫苗。
  67. 如申請專利範圍第66項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  68. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為加強放射療法，且其中該加強放射療法為選自下列各物所成群組之放射療法加強劑或技術：(a)併用缺氧細胞增敏劑；(b)併用放射增敏劑/保護劑；(c)併用光增敏劑；(d)併用放射修復抑制劑；(e)併用硫醇消耗劑；(f)併用血管靶向劑；(g)併用DNA修復抑制劑；(h)併用放射性粒子；(i)併用放射性核種；(j)併用放射性標記抗體；及(k)併用體內放射治療(brachytherapy)。
  69. 如申請專利範圍第68項所述之方法，其中該經取代之 己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  70. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為採用新穎作用機轉，且其中該新穎作用機轉為與選自下列各物所成群組之標靶或機轉進行醫療性交互作用之新穎作用機轉：(a)聚-ADP核糖聚合酶之抑制劑；(b)影響脈管結構或血管舒張之製劑；(c)靶向致癌性之製劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)EGFR抑制作用；(f)蛋白質激酶C抑制作用；(g)磷脂酶C調降；(h)Jun調降；(i)組蛋白基因；(j)VEGF；(k)鳥胺酸脫羧基酶；(l)泛素C；(m)Jun D；(n)v-Jun；(o)GPCR；(p)蛋白質激酶A；(q)蛋白質激酶A以外之蛋白質激酶；(r)攝護腺特異性基因；(s)端粒酶； (t)組蛋白脫乙醯酶；及(u)酪胺酸激酶抑制劑。
  71. 如申請專利範圍第70項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  72. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為使用選擇性標靶細胞群體醫療法，且其中選擇性標靶細胞群體醫療法之用法為選自下列各物所成群組用法：(a)用於對抗放射敏感性細胞；(b)用於對抗放射抗性細胞；及(c)用於對抗能量消耗細胞。
  73. 如申請專利範圍第72項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  74. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為併用加強烷基化己糖醇衍生物之活性之製劑時，且其中該加強烷基化己糖醇衍生物之活性之製劑為選自下列各物所成群組：(a)菸鹼醯胺；(b)咖啡因；(c)漢防己(tetandrine)；及(d)小檗鹼。
  75. 如申請專利範圍第74項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  76. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參 數為併用反制骨髓抑制性之製劑，且其中該反制骨髓抑制性之製劑為二硫胺甲酸酯。
  77. 如申請專利範圍第76項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  78. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該因子或參數為併用提高經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑，且其中該提高經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑係選自下列各物所成群組：(a)如式(D-III)結構之嵌合性肽： 其中：(A)A為體抑素(somatostatin)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、血管增壓素、α干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(a))橋鏈置換：A-NH(CH 2 ) 2 S-S-B(可裂解之連接基) (D-III(a))，其中該橋鏈係使用半胱胺及EDAC作為橋鏈劑形成橋鏈；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(b))橋鏈置換： A-NH=CH(CH 2 ) 3 CH=NH-B(不可裂解之連接基) (D-III(b))，其中該橋鏈係使用戊二醛作為橋鏈劑形成；(b)包含抗生物素蛋白或抗生物素蛋白融合蛋白質鍵結生物素基化之經取代之己糖醇衍生物形成抗生物素蛋白-生物素-製劑複合物之組成物，其中包括選自下列各物所成群組之蛋白質：胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白質、與凝集素；(c)中性脂質體，其係經聚乙二醇基化，且併入該經取代之己糖醇衍生物，其中該聚乙二醇股與至少一種可轉運之肽或靶向劑接合；(d)人源化鼠類抗體，其會與透過抗生物素蛋白-生物素連接基連接該經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體結合；及(e)融合蛋白質，其包含第一節段與第二節段：第一節段包含抗體之可變區，其可辨識細胞表面上之抗原，在與抗體之可變區結合後進行抗體-受體-介導之內噬作用，並視需要進一步包含抗體恆定區之至少一個功能域；及第二節段包含選自下列各物所成群組之蛋白質功能域：抗生物素蛋白、抗生物素蛋白突變蛋白、經化學修飾之抗生物素蛋白衍生物、鏈黴抗生物素蛋白、鏈黴抗生物素蛋白突變蛋白、與經化學修飾之鏈黴抗生物素蛋白衍生物，其中該融合蛋白質利用共價鏈結連接該 經取代之己糖醇與生物素。
  79. 如申請專利範圍第78項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  80. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步包括投藥醫療有效量之PARP抑制劑。
  81. 如申請專利範圍第80項所述之方法，其中該PARP抑制劑為選自下列各物所成群組：抑尼帕尼(iniparib)、塔樂帕尼(talazoparib)、奧拉帕尼(olaparib)、路卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、CEP-9722(CEP-8983之前藥(11-甲氧基-4,5,6,7-四氫-1H-環戊并[a]吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H)-二酮)、MK 4827((S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧醯胺)、與BGB-290。
  82. 如申請專利範圍第80項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  83. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法進一步包括投藥醫療有效量之反制PTEN功能缺失之製劑。
  84. 如申請專利範圍第83項所述之方法，其中該反制PTEN功能缺失之製劑為選自下列各物所成群組：特西羅莫司(temsirolimus)、艾夫莫司(everolimus)、AZD6482((R)-2-(1-(7-甲基-2-嗎啉基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基胺基)苯甲酸)、MK-2206(8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮)、與17-AAG([(3S,5S,6R,7S,8E,10R,11S,12E,14E)-21-(烯丙基 胺基)-6-羥基-5,11-二甲氧基-3,7,9,15-四甲基-16,20,22-三側氧基-17-氮雜雙環[16.3.1]二十二碳-8,12,14,18,21-五烯-10-基]胺甲酸酯)。
  85. 如申請專利範圍第83項所述之方法，其中該經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  86. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中投藥至少兩種抗腫瘤醫療劑。
  87. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該至少兩種抗腫瘤醫療劑係同時或實質上同時投藥。
  88. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該至少兩種抗腫瘤係依序投藥。
  89. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該至少兩種抗腫瘤劑係同時投藥且係呈單一醫藥組成物投藥。
  90. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與帝盟多(temozolomide)。
  91. 如申請專利範圍第90項所述之方法，其中該二去水半乳糖醇與帝盟多係依序投藥，其中二去水半乳糖醇係在投藥帝盟多之後投藥。
  92. 如申請專利範圍第91項所述之方法，其中投藥帝盟多三天後，再投藥二去水半乳糖醇三天。
  93. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與類Polo激酶之抑制劑。
  94. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與降低YB-1之活性或表現之製劑。
  95. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與Akt之抑制劑。
  96. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與RSK之抑制劑。
  97. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與PARP之抑制劑。
  98. 如申請專利範圍第97項所述之方法，其中PARP之抑制劑為奧拉帕尼(olaparib)。
  99. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與反制PTEN功能缺失之製劑。
  100. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與順鉑或奧沙利鉑(oxaliplatin)。
  101. 如申請專利範圍第86項所述之方法，其中該抗腫瘤劑為二去水半乳糖醇與依託泊苷。
  102. 一種組成物，其可在使用如上述經取代之己糖醇治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤，在低於最佳投藥療法中改善效力與/或降低副作用，其包含選自下列各物所成群組之選項：(a)醫療有效量之經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該經修飾之己糖醇衍生物或該經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤，相較於未經修飾之己糖醇衍生物，具有提高之醫 療效力或降低之副作用；(b)一種組成物，其包含：(i)醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)至少一種其他醫療劑、接受化療增敏化之醫療劑、接受化療增效化之醫療劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑系統、藥物傳送系統、或反制骨髓抑制性作用之製劑、或提高該己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥通過血腦障壁之能力之製劑，其中該組成物於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤，相較於未經修飾之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(c)已納入劑型中之醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該納入劑型中之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤，相較於未經修飾之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(d)已納入劑量套組中並包裝之醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或 經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該已納入劑量套組中並包裝之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤，相較於未經修飾之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用；(e)已經過原料藥產品改良之醫療有效量之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，其中該已經過原料藥產品改良之己糖醇衍生物、經修飾之己糖醇衍生物、或己糖醇衍生物或經修飾之己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥於治療小兒患者中樞神經系統惡性病時，如多形性膠質母細胞瘤或髓母細胞瘤，相較於未經修飾之己糖醇衍生物具有提高之醫療效力或降低之副作用。
  103. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該經取代之己糖醇衍生物為選自二去水半乳糖醇與二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組。
  104. 如申請專利範圍第103項所述之組成物，其中該選自二去水半乳糖醇與二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組之經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇。
  105. 如申請專利範圍第103項所述之組成物，其中該選自二去水半乳糖醇與二去水半乳糖醇之衍生物或類似物 所成群組之經取代之己糖醇衍生物為二去水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  106. 如申請專利範圍第105項所述之組成物，其中該二去水半乳糖醇之衍生物或類似物為選自下列各物所成群組之二去水半乳糖醇之衍生物：(i)其中二去水半乳糖醇之兩個羥基之一個或兩個氫被低碳數烷基置換之二去水半乳糖醇之衍生物；(ii)其中附接兩個環氧化物環之一個或多個氫被低碳數烷基置換之二去水半乳糖醇之衍生物；(iii)其中二去水半乳糖醇中附接在帶有羥基之相同碳之一個或兩個甲基被C2-C6低碳數烷基置換之二去水半乳糖醇之衍生物；與(iv)其中二去水半乳糖醇中附接在帶有經鹵基取代之羥基之相同碳之一個或兩個甲基被鹵基置換(其係甲基之氫被鹵基置換)之二去水半乳糖醇之衍生物。
  107. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該己糖醇衍生物為選自二乙醯基二去水半乳糖醇與二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組。
  108. 如申請專利範圍第107項所述之組成物，其中該選自二乙醯基二去水半乳糖醇與二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組之己糖醇衍生物為二乙醯基二去水半乳糖醇。
  109. 如申請專利範圍第108項所述之組成物，其中該選自二乙醯基二去水半乳糖醇與二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物所成群組之己糖醇衍生物為二乙醯 基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物。
  110. 如申請專利範圍第109項所述之組成物，其中該二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物或類似物為選自下列各物所成群組之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物：(i)其中作為乙醯基部份基團中一部份之一個或兩個甲基被C2-C6低碳數烷基置換之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物；(ii)其中附接環氧化物環之一個或兩個氫被低碳數烷基置換之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物；(iii)其中附接帶有乙醯基之相同碳之一個或兩個甲基被C2-C6低碳數烷基置換之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物；與(iv)其中附接帶有經鹵基取代之羥基之相同碳之一個或兩個甲基被鹵基置換(其係甲基之氫被鹵基置換)之二乙醯基二去水半乳糖醇之衍生物。
  111. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物於治療小兒患者多形性膠質母細胞瘤時，具有提高之醫療效力或降低之副作用。
  112. 如申請專利範圍第111項所述之組成物，其中該多形性膠質母細胞瘤為高度惡性膠質瘤。
  113. 如申請專利範圍第104項所述之組成物，其中該組成物於治療小兒患者髓母細胞瘤時，具有提高之醫療效力或降低之副作用。
  114. 如申請專利範圍第113項所述之組成物，其中該組成物於治療其中該髓母細胞瘤為音蝟因子(Sonic Hedgehog)型及第3亞型髓母細胞瘤時，具有提高之醫 療效力或降低之副作用。
  115. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物係經過調配而具有對抗癌幹細胞之細胞毒性效力。
  116. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物包含藥物組合，其包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自下列各物所成群組之其他醫療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸；(d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)氨萘非特；(m)長春花生物鹼；(n)5-氟尿嘧啶；(o)薑黃素； (p)NF-κB抑制劑；(q)迷迭香酸；(r)丙米腙；與(s)漢防己甲素。
  117. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自下列各物所成群組之接受化療增效化之醫療劑：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸；(c)胸苷酸合成酶抑制劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)順鉑或鉑類似物；(f)烷基化劑；(g)抗微管蛋白劑；(h)抗代謝物；(i)小檗鹼；(j)芹菜素；(k)秋水仙素或秋水仙素類似物；(l)金雀異黃酮；(m)依託泊苷； (n)阿糖胞苷；(o)喜樹鹼；(p)長春花生物鹼；(q)拓樸異構酶抑制劑；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)丙米腙；及(w)生物醫療劑；其中該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥之作用為作為化療增效劑。
  118. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自下列各物所成群組之經過化療增敏化之醫療劑：(a)拓樸異構酶抑制劑；(b)偽核苷；(c)偽核苷酸； (d)胸苷酸合成酶抑制劑；(e)訊號轉導抑制劑；(f)順鉑或鉑類似物；(g)烷基化劑；(h)抗微管蛋白劑；(i)抗代謝物；(j)小檗鹼；(k)芹菜素；(l)秋水仙素或秋水仙素類似物；(m)金雀異黃酮；(n)依託泊苷；(o)阿糖胞苷；(p)喜樹鹼；(q)長春花生物鹼；(r)5-氟尿嘧啶；(s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；及(v)丙米腙；其中該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥之作用為作為化療增敏劑。
  119. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成 物包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；及(ii)選自下列各物所成群組之接受化療增效化之醫療劑：(a)偽核苷；(b)偽核苷酸；(c)胸苷酸合成酶抑制劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)順鉑或鉑類似物；(f)烷基化劑；(g)抗微管蛋白劑；(h)抗代謝物；(i)小檗鹼；(j)芹菜素；(k)秋水仙素或秋水仙素類似物；(l)金雀異黃酮；(m)依託泊苷；(n)阿糖胞苷；(o)喜樹鹼；(p)長春花生物鹼；(q)拓樸異構酶抑制劑；(r)5-氟尿嘧啶； (s)薑黃素；(t)NF-κB抑制劑；(u)迷迭香酸；(v)丙米腙；及(w)生物醫療劑；其中該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥之作用為作為化療增效劑。
  120. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物之烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係經過原料藥產品改良，其中該原料藥產品改良係選自下列各物所成群組：(a)形成鹽；(b)製成均質性結晶結構；(c)製成純異構物；(d)提高純度；(e)使用降低殘留溶劑含量之製法；及(f)使用降低重金屬含量之製法。
  121. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物包含烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與稀釋劑，其中該稀 釋劑係選自下列各物所成群組：(a)乳液；(b)二甲亞碸(DMSO)；(c)N-甲基甲醯胺(NMF)；(d)二甲基甲醯胺(DMF)；(e)二甲基乙醯胺(DMA)；(f)乙醇；(g)苯甲基醇；(h)含右旋糖之注射用水；(i)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(j)環糊精；及(k)PEG。
  122. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物包含烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與溶劑系統，其中該溶劑系統係選自下列各物所成群組：(a)乳液；(b)DMSO；(c)NMF；(d)DMF；(e)DMA；(f)乙醇；(g)苯甲基醇； (h)含右旋糖之注射用水；(i)蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)；(j)PEG；與(k)鹽系統。
  123. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物包含烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥與賦形劑，其中該賦形劑係選自下列各物所成群組：(a)甘露糖醇；(b)白蛋白；(c)EDTA；(d)亞硫酸氫鈉；(e)苯甲基醇；(f)碳酸鹽緩衝劑；(g)磷酸鹽緩衝劑；(h)PEG；(i)維生素A；(j)維生素D；(k)維生素E；(l)酯酶抑制劑；(m)細胞色素P450抑制劑；(n)多重抗藥性(MDR)抑制劑；(o)有機樹脂； (p)清潔劑；(q)紫蘇子醇或其類似物；及(r)通道形成性受體之活化劑。
  124. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或該烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥係納入選自下列各物所組成群之劑型中：(a)錠劑；(b)膠囊；(c)局部用凝膠；(d)局部用乳霜；(e)貼布；(f)栓劑；(g)凍乾劑量填充劑；(h)即釋型調配物；(i)緩釋型調配物；(j)調控釋放型調配物；與(k)含於膠囊中之液體。
  125. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該組成物包含：(i)烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥；與(ii)藥物傳送系統，其中該藥物傳送系統係選自下列各物所成群 組：(a)口服劑型；(b)奈米晶體；(c)奈米粒；(d)共溶劑；(e)漿物；(f)糖漿；(g)生物消解性聚合物；(h)脂質體；(i)緩釋型注射用凝膠；(j)微球體；及(k)具有表皮生長因子受體結合性肽之靶向組成物。
  126. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，且該醫療劑係呈藥物接合物型含在組成物中，其中該藥物接合物型為選自下列各物所成群組之藥物接合物型：(a)聚合物系統；(b)聚乳酸；(c)聚乙交酯；(d)胺基酸；(e)肽； (f)多價連接基；(g)免疫球蛋白；(h)環糊精聚合物；(i)經修飾之運鐵蛋白；(j)疏水性或疏水性-親水性聚合物；(k)與膦甲酸部份酯之接合物；(l)與納入帶電價交聯劑之細胞結合劑之接合物；及(m)透過連接基與β-葡萄糖醛酸苷之接合物。
  127. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物或類似物，且該醫療劑係呈前藥系統型式，其中該前藥系統係選自下列各物所成群組：(a)酵素敏感性酯；(b)二聚物；(c)席夫鹼(Schiff base)；(d)吡哆醛複合物；及(e)咖啡因複合物；(f)釋放氧化氮之前藥；(g)具有纖維母細胞活化蛋白質α可裂解之寡肽之前藥；(h)與醯基化劑或胺甲醯基化劑之反應產物；(i)己烷酸酯接合物； (j)聚合物-製劑接合物；及(k)可進行氧化還原活化反應之前藥。
  128. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥且該組成物進一步包含至少一種其他醫療劑，以形成多重藥物系統，其中該至少一種其他醫療劑係選自下列各物所成群組：(a)多重抗藥性抑制劑；(b)專一性抗藥性抑制劑；(c)選擇性酵素之專一性抑制劑；(d)訊號轉導抑制劑；(e)修復酵素之抑制劑；及(f)沒有重疊副作用之拓樸異構酶抑制劑。
  129. 如申請專利範圍第102項所述之組成物，其中該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，且該組成物進一步包含反制骨髓抑制性之製劑，其中該反制骨髓抑制性之製劑為二硫胺甲酸酯。
  130. 如申請專利範圍第97項所述之組成物，其中該醫療劑為烷基化己糖醇衍生物、經修飾之烷基化己糖醇衍生物、或烷基化己糖醇衍生物或經修飾之烷基化己糖醇衍生物之衍生物、類似物、或前藥，且該組成物進一步包 含提高該經取代之己糖醇通過血腦障壁之能力之製劑，其中該可提高經取代之己糖醇通過血腦障壁能力之製劑係選自下列各物所成群組：(a)如式(D-III)結構式之嵌合性肽： 其中：(A)A為體抑素(somatostatin)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、血管增壓素、α干擾素、腦內啡、胞壁醯二肽或ACTH 4-9類似物；及(B)B為胰島素、IGF-I、IGF-II、運鐵蛋白、陽離子化(鹼性)白蛋白或泌乳素；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(a))橋鏈置換：A-NH(CH 2 ) 2 S-S-B(可裂解之連接基) (D-III(a))，其中該橋鏈係使用半胱胺及EDAC作為橋鏈劑形成橋鏈；或如式(D-III)結構之嵌合性肽，其中該A與B之間之二硫接合橋鏈被如小分子式(D-III(b))橋鏈置換：A-NH=CH(CH 2 ) 3 CH=NH-B(不可裂解之連接基) (D-III(b))，其中該橋鏈係使用戊二醛作為橋鏈劑形成；(b)包含抗生物素蛋白或抗生物素蛋白融合蛋 白質鍵結生物素基化之經取代之己糖醇衍生物形成抗生物素蛋白-生物素-製劑複合物之組成物，其中包括選自下列各物所成群組之蛋白質：胰島素、運鐵蛋白、抗受體單株抗體、陽離子化蛋白質、與凝集素；(c)中性脂質體，其係經聚乙二醇基化，且併入該經取代之己糖醇衍生物，其中該聚乙二醇股與至少一種可轉運之肽或靶向劑接合；(d)人源化鼠類抗體，其會與透過抗生物素蛋白-生物素連接基連接該經取代之己糖醇衍生物之人類胰島素受體結合；及(e)融合蛋白質，其包含第一節段與第二節段：第一節段包含抗體之可變區，其可辨識細胞表面上之抗原，在與抗體之可變區結合後進行抗體-受體-介導之內噬作用，並視需要進一步包含抗體恆定區之至少一個功能域；及第二節段包含選自下列各物所成群組之蛋白質功能域：抗生物素蛋白、抗生物素蛋白突變蛋白、經化學修飾之抗生物素蛋白衍生物、鏈黴抗生物素蛋白、鏈黴抗生物素蛋白突變蛋白、與經化學修飾之鏈黴抗生物素蛋白衍生物，其中該融合蛋白質利用共價鏈結連接該經取代之己糖醇與生物素。
  131. 如申請專利範圍第104項所述之組成物，其中該組成物係調配成供投藥二去水半乳糖醇，其係每21天有連續三天，每天投藥一次。
  132. 如申請專利範圍第104項所述之組成物，其中該組成 物包含：(a)醫療有效量之二去水半乳糖醇；(b)醫療有效量之選自下列各物所成群組之其他抗腫瘤劑：帝盟多、類Polo激酶之抑制劑、降低YB-1之活性或表現之製劑、Akt之抑制劑、RSK之抑制劑、PARP之抑制劑、反制PTEN功能缺失之製劑、奧拉帕尼、選自順鉑與奧沙利鉑所成群組之含鉑抗腫瘤劑、及依託泊苷。
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