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TW201815387A - 組成物及其方法 - Google Patents

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史瑞尼瓦沙羅 維帕奇杜
漢斯 J. 莫比烏斯
安東 貝斯帕洛夫
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Abstract

提供了式I化合物：
Figure TW201815387A_A0001
或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其鹵化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合、其製備所用的方法與中間物、其組成物、以及其用途。藥學組成物，包含式I化合物與式II化合物：

Description

組成物及其方法
技術領域 本揭示內容關於可用於症狀性與疾病調修性治療和療法的新穎組成物與方法、以及製作此類組成物的方法、治療調配物及其套組。
背景 腦部病症，包括發育性、精神性和神經退化性疾病，和癌症代表了關於人類受苦和經濟成本的巨大疾病負擔。
由於對病患、照料者和社會所造成的破壞性的個人和經濟後果，影響大腦和中樞神經系統的疾病代表最大的全球醫療保健挑戰和最大的醫療需求之一。全球估計有五千五百萬人患有神經退化性疾病，目前尚未取得已獲批准的疾病調修性療法。隨著現代治療干預措施增加預期壽命，預期該等疾病的患者數量將在每20年翻倍。治療該等疾病的成本目前估計為8180億美元，到2030年，預期將成長至超過1兆美元。
多達一百萬美國人患有帕金森氏症，而全世界超過一千萬人正患有帕金森氏症。每年約有60,000位美國人被診斷患有帕金森氏症。僅在美國，帕金森氏症的直接和間接成本，包括治療費用、社保費用和無力工作的收入損失估計每年接近250億美元。PD個人患者的醫藥費用平均每年為2,500美元，每位患者的治療手術費用高達100,000美元。
阿茲海默症(AD)佔所有經診斷失智症病例的一半以上，失智症是一種損害記憶、思考、和獨立功能的退化性病況。目前估計AD在美國危害三百萬到五百萬人，在全球危害三千五百萬人。在無有效的治療來預防或減緩阿茲海默症和相關失智症的病程下，隨著世界人口老年化，預期AD患病人數到2035年將加倍，到2060年將增加成三倍。
不論腦血管疾病的眾多潛在病因，現在建立了術語血管性失智症(VaD)來描述血管性認知功能障礙(VCI)的末期階段。由於診斷分類的歷史不確定性，流行病學數據是可變的。然而，每1000人-年的阿茲海默症和VaD的年齡調整率分別為19.2和14.6，顯示VaD是富裕國家的失智症第二大主要原因(Gorelik et al., Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia. Stroke 42: 2672-2713 (2011))。在許多情況下，隨著大型屍檢系列已一再顯示，與AD有重疊或共同發病情形(「混合性失智症」)。由於VaD的發病可能如同AD般隱發，因此在既定個體的診斷特異性仍然是一個挑戰，同時治療的醫療需求並不亞於AD。
路易體性失智症(DLB)近年來已被證實為失智症的主要形式。它的臨床特徵將DLB與AD和VaD區分開來。尤其，有出現認知性、神經精神性、運動、及其他症狀。療法是非特異性的，且用於AD的乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEIs)可能惡化病情，尤其是觸發或惡化妄想和幻覺。使用抗精神病藥物來急性管理大量的行為障礙、妄想或視覺幻覺伴隨著失智症患者隨之而來的死亡風險，且尤其是在DLB的情況下，鑑於嚴重敏感反應的風險增加，只要有可能，他們應儘可能避免(McKeith et al., Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies. Neurology 89: 88-100 (2017))。
額顳葉退化症(FTLD)是一種臨床和病理學上的失智症異質性集合，其顯示行為、認知、運動、言語、和其他損傷(Rabinovici, Miller, Frontotemporal Lobar Degeneration: Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis and Management. CNS Drugs 24: 375-398 (2010))。最常見的形式是行為型額顳葉失智症(bvFTD)，其特徵在於BPSD病譜的突出症狀。治療是非特異性的，且總是在標籤標示以外，因為並無存在特定的藥物療法。尤其，在bvFTD中，對於特定地針對行為障礙的非精神安定劑療法有著很高的醫療需求。
一般來說，在過去二十年，特定地針對失智症的治療需求的進展極為緩慢。事實上，自從EMA (2002)和FDA (2003)批准美金剛(memantine)以來，幾乎所有的阿茲海默症開發計劃皆告失敗。監管機構已藉由向症候群的適應症標示治療開放可批准藥物的範圍來解決持續的高醫療需求，而不堅持「治療」適應症。此類症候群的適應症標示可涵蓋譬如失智症之行為和精神症狀(BPSD)、或甚至亞症候群的適應症，像是阿茲海默症的侵略性或淡漠。
發明概要 本發明一具體例為包含式I化合物的組成物：
另一具體例為包含式II化合物的組成物。
另一具體例為包含式I化合物與式II化合物的組成物。
一些具體例包括在對治療有需求的個體中治療疾病或病症的方法，該方法包含有效量的一組成物，該組成物包含式II化合物、其鏡像異構物、代謝物、衍生物、或前驅藥、或是其組合；和式I化合物、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、及/或其前驅藥、或其組合；或式II化合物與式I化合物的組合、其鹽與非鏡像異構物、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、其製造所用的方法與中間物、其組成物、以及其用途。
一些具體例包括在對治療有需求的個體中治療疾病或病症的方法，該方法包含有效量的一組成物，該組成物包含右美沙芬(dextromethorphan)、其鏡像異構物、代謝物、衍生物、或前驅藥、或其組合(DEX)；沙格雷酯(sarpogrelate, SGL)、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、及/或其前驅藥、或其組合(式I化合物或SARPO)；或DEX與式I化合物或SARPO的組合(SARPODEX™)、其鹽與非鏡像異構物、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、其製造所用的方法與中間物、其組成物、以及其用途。
在一具體例中，該方法是減少可投予的DEX的藥量數目及/或每日總藥量，同時增加效力並保障耐受性和安全性的方法；降低與DEX治療有關的不良事件的方法，其中該個體係處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險；減少去甲右美沙芬(dextrorphan, DO)血漿位準的方法、治療神經病症的方法、在需要用DEX治療的個體中增加DEX血漿位準的方法，其中該個體為DEX的迅速代謝者(extensive metabolizer)；抑制DEX代謝的方法；增加DEX的代謝壽命的方法；校正DEX的迅速代謝的方法；改善DEX的鎮咳特性的方法；治療咳嗽的方法。另一具體例為該方法，其中該疾病或病症為神經病症，其中該組成物係一日投予至少一次，達至少1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、或8日。
一些具體例包括治療神經病症的方法，該方法包含投予約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約300 mg/日、約5 mg/日至約400 mg/日、約5 mg/日至約500 mg/日、約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約1,000 mg/日、約50 mg/日至約1000 mg/日、約100 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約5000 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、或約150 mg/日至約100 mg/日、或所需份量的式I化合物或SARPO，以及約0.1 mg/日至約1 mg/日、約0.5 mg/日至約15 mg/日、約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約120 mg/日、約0.1 mg/日至約200 mg/日、或所需份量的DEX至對其有需求的個體。
另一具體例為一種藥學組成物，包含DEX與選自於包含5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑之群組的一或多個製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為式I化合物或SARPO。在另一具體例中，該藥學組成物包含SARPODEX™。
在一具體例中，該治療病症或病症的方法，其中該病症或疾病為失智症之行為和精神症狀(BPSD)。
術語的縮寫和定義 術語「拮抗劑」是藉由防止促效劑結合至受體來降低促效劑的效應的製劑。中性拮抗劑在沒有促效劑存在時沒有活性，但可阻斷任一促效劑的活性。
術語「反向促效劑」是結合至與促效劑相同的受體但通常具有對標靶細胞相反的效應並抑制自發受體促效劑-獨立活性的製劑。反向促效劑的主要藥理效應是受體拮抗作用。
拮抗劑與反向促效劑兩者均降低受體的活性。在本文中，拮抗劑與反向促效劑可互換使用，兩個術語均以「拮抗劑」表示。
本說明書的術語「雙重製劑」被定義為用作針對兩種不同標靶受體或酶的抑制劑或拮抗劑的製劑。在本文中，式I化合物及其衍生物是具有針對5-HT2A受體與CYP2D6的活性的雙重試劑，以沙格雷酯(化合物50)、其鏡像異構物(化合物51與化合物52)、及其代謝物為代表。
術語SGL表示沙格雷酯消旋物或其藥學上可接受的鹽。
術語SGL-E1表示(R)沙格雷酯或其藥學上可接受的鹽。
術語SGL-E2表示(S)沙格雷酯或其藥學上可接受的鹽。
術語M1表示沙格雷酯消旋物代謝物1或其藥學上可接受的鹽。
術語M1-E1表示(R)沙格雷酯代謝物1或其藥學上可接受的鹽。
術語M1-E2表示(S)沙格雷酯代謝物1或其藥學上可接受的鹽。
藥物的葡萄糖醛酸苷(Glu)係如下所示，並以藥物-Glu表示。葡萄糖醛酸化是大多數哺乳動物物種形成水溶性受質的異化物之生物轉化(xenobiotic biotransformation)的主要途徑，需要輔因子尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸，並且是從體內消除異化物的最重要反應之一並涉及尿苷5'-二磷酸葡糖醛酸的反應，葡萄糖醛酸化位點一般是富含電子的親核雜原子(氧、氮或硫)，例如R-OH、R-NH2 、R-COOH、RSH等。許多藥物在人類肝臟中的葡萄糖醛酸化亦是立體-和鏡像選擇性的。
術語SG1表示沙格雷酯葡萄糖醛酸苷1或其藥學上可接受的鹽。
術語SG2表示沙格雷酯葡萄糖醛酸苷2或其藥學上可接受的鹽。
術語SMGl表示沙格雷酯代謝物葡萄糖醛酸苷1或其藥學上可接受的鹽。
術語SMG2表示沙格雷酯代謝物葡萄糖醛酸苷2或其藥學上可接受的鹽。
術語SMG3表示沙格雷酯代謝物葡萄糖醛酸苷3或其藥學上可接受的鹽。
術語DEX表示選自由下列構成之群組的一或多個化合物：式II、右美沙芬(DEX-H3 )、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其鹵化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。代謝物包括，但不限於，去甲右美沙芬(DO)、3-羥基嗎啡喃(HYM)、與3-甲氧基嗎啡喃(MEM)。氘化衍生物包括，但不限於，DEX-D3 與DO-D3 。
術語「藥學上可接受的鹽」指的是當本發明的藥學活性化合物為鹼性時，由藥學上可接受的無毒酸製備的鹽，或當本發明的藥學活性化合物為酸性時，由藥學上可接受的無毒鹼製備的鹽。藥學上可接受的有機和無機酸鹽包括，但不限於，與下列酸形成的鹽，例如乙酸、苯磺酸、苄酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。鹽可由藥學上可接受的無毒鹼製備。藥學上可接受的無毒鹼性鹽包括，但不限於，衍生自所有穩定形式的無機鹼，包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅等的鹽，以及衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽，包括下列的鹽：一級、二級、三級胺、和取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺、組胺酸、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。
正電子發射斷層掃描(PET)是非侵入性成像方法，該方法提供特定目標區域的高解析度(2-3 mm)和定量資訊。PET需要用正電子發射核素標記的放射性配體，通常為11 C (t1/2 = 20 min)或18 F (t1/2 = 110 min)。
術語SARPO表示選自由下列構成之群組的一或多個化合物：式I化合物、沙格雷酯(SGL)、其鏡像異構物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其代謝物M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其組合。
術語SARPODEX™表示DEX與SARPO的組合，如上文所定義。
術語SARPODEXTER™表示SGL與DO的酯。
術語SARPODEXAMIDE™表示SGL與MEM的醯胺。
發明詳細說明 本發明一具體例為包含具有式I之化合物的組成物：其中： R1 、R2 、與R3 為H、經取代或未經取代的C1-10 烷基、(鹵基)n -C1-10 -烷基、經取代或未經取代的C3-10 環烷基、經取代或未經取代的C5-10 芳基、經取代或未經取代的C5-10 雜芳基、或葡萄糖醛酸苷(Glu)；或R1 與R2 共同和氮形成一具有選自N、O、與S的一或多個雜原子的飽和或不飽和雜環；其中鹵素為F、Cl、或Br，n為1至12的整數； X為一鍵、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C5-10 芳基、-CO-C1-10 烷基、-CO-C3-10 環烷基、-COC5-10 芳基、CO-C5-10 雜芳基、-CO-NH-C1-10 烷基、-CO-NH-C3-10 環烷基、-CO-NH-C5-10 芳基、或-CO-NH-C5-10 雜芳基； R4 為NH-R5 、S-R5 、-OH、O-R5 、−CO-R5 、−O-CO-R5 、或−CO-O-R5 ，其中 R5 為醯基、氫、或Glu；或R5 與R2 形成一雜環；或 其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其鹵化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在另一具體例中，該化合物為式I化合物，其中R5為選自由下列構成之群組的醯基：單、二、與三羧酸根。
在另一具體例中，該化合物為式I化合物，其中R5為選自由下列構成之群組的醯基：乙酸根、乙醯基水楊酸根、己二酸根、丁酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、戊酸根、甲酸根、戊二酸根、異酞酸根、馬來酸根、丙二酸根、草酸根、壬酸根、庚二酸根(pimelate)、丙酸根、鄰苯二甲酸根(phthallate)、水楊酸根、癸二酸根、琥珀酸根、對苯二甲酸根(terephthallate)、酪胺酸、色胺酸根、與戊酸根。
另一具體例為式II化合物，其中， R6 、R7 、與R8 獨立地為H、D、經取代或未經取代的C1-10 -烷基、(鹵基)n- C1-10 -烷基，其中鹵素為F、Cl、或Br，n為1至12的整數； R9 與R10 獨立地為H；C1-10 -烷基；(鹵基)n- C1-10 -烷基，其中鹵素為F、Cl、或Br，n為1至12的整數；OH；或R9 與R10 共同形成五員雜環，其中雜原子為O、S、或N。
另一具體例為式III化合物，其中Y為N或O，且R5 與R2 形成選自下列基的雜環，例如嗎啉、二氫噁嗪、噁嗪、哌嗪、二氫哌嗪、和四氫吡嗪。
此具體例的化合物包括，但不限於，下列化合物10-24：
另一具體例為選自式Ia或lb的式I純鏡像異構物。
在另一具體例中，該式I化合物，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，前提是X不是乙基。
在另一具體例中，該組成物包含式I化合物，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，R4 為OR5 ，且R5 為琥珀醯基。此具體例的式I化合物包括SGL、SGL-E1、與SGL-E2。
在另一具體例中，該組成物包含式I化合物，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為OH。此具體例的式I化合物包括M1、M1-E1、與M1-E2。
在另一具體例中，該組成物包含式I，其中Rl 與R2 共同和氮形成一具有選自N、O、與S的一或多個雜原子的飽和或不飽和雜環；以及R3 為甲基，X為乙基，且R4 為OH。在另一具體例中，該雜環為五員環。另一具體例為該雜環為六員環。在另一具體例中，該雜環為飽和的。另一具體例具有不飽和雜環。在一具體例中，該雜環具有一個雜原子。在另一者中，該雜環具有兩個雜原子。
在另一具體例中，該式I化合物，其中由Rl 與R2 共同和氮形成的雜環係選自下列所列示的雜環：
本發明一具體例為包含式I化合物的組成物，其中R5 不是檸檬酸根。
本發明一具體例為包含式I化合物與右美沙芬的組成物。
本發明一具體例為包含式I化合物與DEX-H3 、DEX-D3 、DO、或DO-D3 的組成物。
本發明一具體例為包含下列的組成物：M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2；以及DEX-H3、DEX-D3、DO、或DO-D3。
本發明另一具體例為包含式I化合物與式II化合物的組成物。 本發明另一具體例為包含式I化合物與式Ila或Ilb化合物的組成物。本發明另一具體例為包含式I化合物與式IIa化合物的組成物。
另一具體例為包含式I化合物、與選自下列之至少一化合物的組成物：硫利達嗪(thioridazine)、奮乃靜(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、阿義馬林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞來昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾黴素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韋(indinavir)、蘭索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韋(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米貝地爾(mibefradil)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利達嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁、西沙普雷特(cisapride)、西酞普蘭(citalopram)、氯氮平(clozapine)、古柯鹼(cocaine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那維(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨賓(yohimbine)、氯米帕明(clomipramine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、馬普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚滿(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司來吉蘭(selegiline)、西布曲明(sibutramine)、米那普崙(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、嗎氯貝胺、雷沙吉蘭(rasagiline)、尼亞拉胺(nialamide)、異丙煙肼(iproniazid)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、與達泊西汀(dapoxetine)。
本發明一具體例為包含式I化合物、DEX、與選自下列之至少一化合物的組成物：硫利達嗪、奮乃靜、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、舍吲哚、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀、阿義馬林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞來昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾黴素、氟非那嗪、氟伐他汀、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韋、蘭索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韋、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米貝地爾、嗎氯貝胺、奈非那韋、奈韋拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、奮乃靜、匹莫齊特、特芬那定、硫利達嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普蘭、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、雷尼替丁、利培酮、利托那韋、沙奎那維、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、育亨賓、杜使平、米安色林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普羅替林、曲米帕明、去甲替林、馬普替林、苯乙肼、異卡波肼、反苯環丙胺、曲唑酮、西酞普蘭、舍曲林、芳氧胺基茚滿、苯乃静、依地普侖、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司來吉蘭、西布曲明、米那普崙、特索芬辛、巴索芬辛、嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、與達泊西汀。
在本發明的以上具體例中，該式I化合物為M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2。
在本發明的以上具體例中，該式I化合物為M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2；以及DEX為DEX-H3。
在另一具體例中，式I化合物或沙格雷酯類似物係使用下列羧酸製作：
表1
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物選自由下列構成之群組：化合物25至49與53至109；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物選自由下列構成之群組：化合物25至49與53至109，以及式II化合物；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙波蘋果酸鹽(sarpomalate)，其中R1 、R2 與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為蘋果酸根；化合物25-29；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙波甲硫胺酸鹽(sarpomethionate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為甲硫胺酸鹽；化合物30-34；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙波鄰苯二甲酸鹽(sarpophthallate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為鄰苯二甲酸鹽；化合物35-37；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙波丙二酸鹽(sarpomalonate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為丙二酸鹽；化合物38-40；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙波酪胺酸鹽(sarpotyrosinate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為酪胺酸鹽；化合物41-43；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙波色胺酸鹽(sarpotryptophanate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為色胺酸鹽；化合物44-46；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在一具體例中，該組成物為DEX與選自由下列構成之群組的至少一化合物的組合：化合物10-46、SGL、SGL-E1、SGL-E2、M1、M1-E1、與M1-E2；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，與右美沙芬；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，與右美沙芬，其中沙格雷酯與右美沙芬形成非鏡像異構物混合物。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，與右美沙芬，其中沙格雷酯與右美沙芬形成鹽，其中該鹽為非鏡像異構物混合物。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，與右美沙芬，其中沙格雷酯與右美沙芬形成鹽，其中該鹽為純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯代謝物M1，與右美沙芬；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含右美沙芬與式I化合物，其中該化合物為沙波蘋果酸鹽，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙波甲硫胺酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙波鄰苯二甲酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙波丙二酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙波酪胺酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙波色胺酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為SGL，與右美沙芬HCl，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為SGL，與右美沙芬HBr，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物；或其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為包含選自由下列所構成群組之化合物的組成物：SGL、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為包含選自由下列所構成群組之化合物的組成物：SGL、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合；以及右美沙芬或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
另一具體例為式1化合物，其中該Ra與R2形成五或六員雜環部分，例示化合物為化合物110-145；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
本發明一具體例為包含選自由下列所構成群組之化合物的組成物：SGL、其鏡像異構物、其代謝物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其鹵化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合，以及式II化合物或右美沙芬及/或選自由下列構成之群組的化合物：硫利達嗪、奮乃靜、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、舍吲哚、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀、阿義馬林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞來昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾黴素、氟非那嗪、氟伐他汀、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韋、蘭索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韋、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米貝地爾、嗎氯貝胺、奈非那韋、奈韋拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、奮乃靜、匹莫齊特、特芬那定、硫利達嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普蘭、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、去甲丙咪嗪、雷尼替丁、利培酮、利托那韋、沙奎那維、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、育亨賓、杜使平、米安色林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、普羅替林、曲米帕明、去甲替林、馬普替林、苯乙肼、異卡波肼、反苯環丙胺、曲唑酮、西酞普蘭、舍曲林、芳氧胺基茚滿、苯乃静、依地普侖、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司來吉蘭、西布曲明、米那普崙、特索芬辛、巴索芬辛、嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、與達泊西汀；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在另一具體例中，該組成物包含式II化合物或DEX與式I化合物及/或心舒寧(prehexiline)、氟卡尼(flecainide)、奎尼丁、(R)-普羅帕酮((R)-propaphenone)、(S)-普羅帕酮、異菸鹼醯胼(isoniazid)、(R)-氟西汀、(S)-氟西汀、奈法唑酮、帕羅西汀、酮康唑(ketoconazole)、氯喹(chloroquine)、奧沙尼喹(oxamniquine)、伯氨喹(primaquine)、奎寧(quinine)、醋丁洛爾(acetbutolol)、倍他洛爾(betaxolol)、丁呋洛爾(bufuralol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、布地品(budipine)、辛伐他汀(simavastatin)、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、沛拉嗪(perazine)、阿馬里新(ajamlicine)、柯楠次鹼(corynanthine)、洛貝林(lobeline)；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在另一具體例中，式I化合物的例子─其中該雜環係由R1 與R2 共同和氮形成─係由包含飽和(下列所示)與不飽和雜環的具有式Ic-Is的化合物表示：
在另一具體例中，該化合物為式Ic-Is化合物，其中該5員雜環為不飽和的。
在另一具體例中，該組成物包含式I，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為OH，其由下列化合物M1、M1-E1、與M1-E2表示；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在另一具體例中，該組成物包含式I，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為琥珀醯基，其由下列化合物SGL、SGL-E1、與SGL-E2表示；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在一具體例中，該組成物包含DEX-H3、DEX-D3、DO、DO-D3、左美沙芬(levomethorphan)、嗎啡、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、苯佐卡因(benzocaine)、莨菪烷類生物鹼，例如古柯鹼、阿托品(atropine)、東莨菪鹼(scopolamine)等；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。在另一具體例中，該組成物包含選自下列的化合物：化合物149至157、或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在另一具體例中，該組成物包含NMDA受體拮抗劑，例如克他命(ketamine)、美沙冬、美金剛、金剛烷胺(amantadine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、凱托米酮(ketobemidone)與右美沙芬(Jamero et al., The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management,US Pharm. 36(5):HS4-HS8 (2011); Sang, NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: experimental methods to clinical trials, J Pain Symptom Manage 19 (1 Suppl) S21-5 (2000)；以參照方式將整體內容併入本案)。DEX為σ2受體的促效劑、N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)拮抗劑、與α3β4尼古丁受體拮抗劑。去甲腎上腺素和血清素的吸收亦受到抑制。數種神經性精神疾病與症候群，例如阿茲海默症與失智症之行為和精神症狀涉及麩胺酸性、膽鹼性、血清素性與去甲腎上腺素性神經傳導物質系統。
在另一具體例中，該藥學組成物包含SARPODEX™。
另一具體例為具有5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為式I化合物或SARPO。在另一具體例中，該藥學組成物包含SARPODEX™。
另一具體例為包含下列的組成物：本發明的一或多個製劑、式I化合物、SARPO、DEX、或SARPODEX™單獨或合併其他藥物，例如鎮痛劑(譬如，乙醯胺酚(acetaminophen))、抗組織胺劑(譬如，氯苯那敏)、去充血劑(譬如，擬麻黃素(pseudoephedrine))及/或祛痰劑(譬如，呱芬那辛(guaifenesin))。
一具體例為選自化合物10至170的化合物。另一具體例為包含來自化合物10-170之至少一化合物的組成物。
另一具體例是選自由下列構成之群組的化合物：化合物10至148、與158至170、或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、或其組合；以及選自由下列構成之群組的化合物：化合物149至157、或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
另一具體例是一種藥學組成物，其包含選自由下列構成之群組的至少一化合物：化合物10至148、與158至170、或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合；以及選自由下列構成之群組的至少一化合物：化合物149至157或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、或其組合。
在一具體例中，當本發明的藥學活性化合物為鹼性時，式I與式II化合物的藥學上可接受的鹽是由藥學上可接受的無毒酸製備，或當本發明的藥學活性化合物為酸性時，鹽是由藥學上可接受的無毒鹼製備。藥學上可接受的有機與無機酸鹽包括，但不限於，與下列酸形成的鹽，例如乙酸、苯磺酸、苄酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。鹽可由藥學上可接受的無毒鹼製備。藥學上可接受的無毒鹼性鹽包括，但不限於，衍生自所有穩定形式的無機鹼，包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅等的鹽，以及衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽，包括下列的鹽：一級、二級、三級胺、和取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。
在另一具體例中，本發明的前驅藥為化合物10至148與160至178，該等為活性代謝物M1的前驅藥。
在另一具體例中，本發明的前驅藥為化合物149至159，該等為去甲右美沙芬的前驅藥。
非極性溶質在水中的自由能有利締合稱為疏水效應，這對配體與蛋白質的結合作出了主導貢獻。當併入分子中時，氟可提供許多有益的特性。調節接近經氟取代的官能基的pKaH可增加生理pH下的膜滲透性。氟化芳烴比起其非氟化對應物更為親脂，其可用於在藥物開發獲得優勢。在藥物化學中，氟有時被用作氫的同電子排列體，但是氟的凡德瓦半徑更類似於氧(氟為1.47 Å，對比於氧為1.52 Å及氫為1.20 Å)。
氟在藥物設計和開發中的角色係由於與其相關的獨特特性。明智地將氟引進分子中可有效地影響構形、pKa、內在效力、膜滲透性、代謝途徑、和藥物動力學特性。此外，18 F已被建立為在藥物發現和開發中對成像技術有用的正電子發射同位素。藉由將氟策略性地併入藥物分子中的氟在藥物中的廣泛應用包括，但不限於，正電子發射斷層掃描(PET)。氟化化合物可策略性地用作過渡態抑制劑。由於碳和氟之間的庫侖吸引力所造成的極化共價鍵，氟的高電負度有助於高的碳-氟鍵強度；大的鍵結極化導致C-F片段和氫鍵供體、其他氟化化合物、極性官能基，例如羰基和疏水部分的吸引交互作用(Gillis et al., Applications of Fluorine in Medicinal ChemistryJ. Med. Chem., 2015, 58 (21), pp 8315-8359)。此外，氟化分子可顯示出對蛋白質的增加的結合親和力，可能是由於吸引的極性交互作用。大多數的氟化化合物還藉由阻礙不需要的氧化代謝途徑而展現增加的代謝穩定性(Liang et al., Introduction of Fluorine and Fluorine-Containing Functional Groups, Angewandte Chemie International Edition 52, no. 32: 8214-8264 (2013)；以參照方式將整體內容併入)。據此，在一具體例中，本發明的化合物為式I化合物，其中， R1、R2與R3獨立地為取代有一、二或三個鹵素的C1-10 烷基，其中該鹵素為F、Cl、或Br。式I氟衍生物的例子：在一具體例中，本發明關於式I與II化合物的N-氧化物。N-氧化物是許多三級胺的代謝物，在大部分情況亦是三級胺及其N-去烷基化類似物的中間物。本發明的N-氧化物係由相應的三級胺合成(WO 97/036893、WO 00/029397、US 7750013 B2、與WO 01/085725；以參照方式併入本案)。化合物 182 化合物 183
在另一具體例中，式I的氘化化合物包括，但不限於，化合物184-190及其鏡像異構物。在一些具體例中，本發明為式I化合物，其中X為-(CH2 )n -，其中n為0-10，其例子包括，但不限於，下列：在一些具體例中，本發明的化合物為化合物191的位置異構物，其例子包括但不限於下列，而且可為具有式I的化合物製備類似的位置異構物。
另一具體例為來自式Ic-Is群組的化合物。
另一具體例為選自下列的式Ic-Is化合物： 使用方法
抗氧化芳香醇，例如雌激素，從它們的酚系羥基提供氫原子給羥基自由基或脂質過氧自由基，防止氧化性神經元死亡。在選殖的海馬迴HT22細胞及在原代皮質神經元中，不同的芳香醇可預防麩胺酸所誘發的氧化性細胞死亡。親脂性是神經保護作用的增強劑，因為，舉例來說，僅從酚到4-十二酚的轉變導致分子的親脂性顯著增加，並且神經保護活性亦顯著增加。4-十二酚與4,4'-雙-酚衍生物對於麩胺酸所誘發的HT22細胞死亡有很高的保護作用(Moosmann et al., Neuroprotective potential of aromatic alcohols against oxidative cell death, FEBS Letters 413, 467-472 (1997)，以參照方式將整體內容併入)。據此，一具體例為化合物式I。另一具體例為選自由化合物10-210構成之群組的化合物。
失智症之行為和精神症狀(BPSD)─亦稱作神經性精神症狀─代表患有失智症的個體所出現的非認知症狀與行為的異質性群組。與亞型無關，BPSD構成失智症症候群的主要組成。彼等與認知症狀具有臨床相關性，因為彼等與功能和認知障礙的程度密切相關。BPSD包括激動、異常的運動行為、焦慮、歡欣、易怒、抑鬱症、淡漠、失控、妄想、幻覺、與睡眠或食慾改變。據估計，在患病過程中，BPSD影響所有失智症個體的高達90%，並獨立地與不良預後相關，包括患者和看護人員的困擾、長期住院、不當用藥、和增加的醫療保健費用。雖然該等症狀可個別地出現，但更常見的是各式精神病理學特徵在相同患者中同時一起發生。於是，考慮到自然病程，預後和治療反應，將BPSD分類成群集在臨床實踐中可能是有用的。
最近的研究強調了BPSD臨床表徵背後的神經化學、神經病理學、和遺傳因素的作用。非藥理學和謹慎使用藥理學干預的組合是管理BPSD的推薦治療法。考慮到目前策略的適度功效，迫切需要識別新的藥理學標靶並開發新的非藥理學方式來改善與BPSD相關的不良後果。BPSD在失智症患者中非常普遍，並且與患者和看護人員的困擾、機構化的更大風險、加速進展成嚴重失智症和死亡相關。失智症的核心特徵是逐漸發作的多發性認知缺陷(涉及記憶和至少一個額外的認知領域)，不僅僅發生在譫妄期間並代表從先前的功能位準衰退。臨床上顯著的行為障礙的存在或不存在可以被編碼，但是沒有提供關於該等症狀的診斷標準的指南。亦可能將失智症(譬如，阿茲海默症(AD)編碼在第III軸，而將特定的精神疾患(譬如，情緒或精神病疾患)編碼在第I軸，其優點是更好地表徵與失智症有關的突出臨床特徵。BPSD的神經性精神症狀的評估需要徹底檢查，以收集關於臨床病史、病人的主觀經驗、和客觀行為的明確和詳細的訊息(Cerejeira et al., Behavioral and psychological symptoms of dementia, Frontiers in Neurology, Volume 3, Article 73 (7 May 2012); DSM-IV-TR: numerical listing of codes and diagnoses; ICD-10-CM Official Guidelines for Coding and Reporting, FY 2018 (October 1, 2017 - September 30, 2018); Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) Educational Pack, the International Psychogeriatric Association (IPA) (2002)；以參照方式將其整體內容併入)。
推薦非藥理學干預作為第一線療法，但許多患者無法反應，常常需要藥物療法。目前市面上的失智症療法在治療BPSD尚有很多改進空間，但亦有其他非認知方面的顧慮。在持續缺乏疾病調修性療法時，這變得越來越重要，因為像是敵意、侵略性、漫遊(wandering)、不適當性行為或失禁的症狀給看護人員和家庭造成重大問題，並且是(昂貴的)養老院安置的預測因素。開立(典型的或非典型的)精神安定劑以幫助護理和看護是全球慣例。在所有失智症當中，降低癲癇發作臨界值是精神安定劑的另一種罕見但非常不欲見的潛在不良效應。慢性糖尿病性代謝狀況、代謝症候群、AD病理生理學的風險和出現之間的聯繫已被證實(Goldwaser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease.J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug l)；以參照方式將整體內容併入)。
在數個大型屍檢系列中，超過三分之一的臨床診斷為典型AD的所有個體顯示腦血管疾病的證據(Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic,Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。從臨床角度來看，因為血糖控制影響認知障礙的嚴重性，因此希望藉由優化潛在的糖尿病代謝情況或老年個體中相當常見的第2型糖尿病來解決認知障礙(Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment.Curr Diab Rep 16 (9):87 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。因此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，以治療BPSD。由於沙格雷酯的明確抗糖尿病作用，本發明一具體例為治療的認知症狀和疾病進展、AD的BPSD、和主要血管來源的認知和非認知障礙(多發梗塞性失智症、血管性失智症、血管性認知功能障礙)的方法，包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物至對其有需求的病患。
全球約有一千萬人患有帕金森氏症。帕金森氏症是一種突觸核蛋白病變，導致以運動功能障礙和包括精神異常在內的非運動症狀為特徵的進行性神經退化。超過50%的帕金森氏症患者有一段時間患有精神異常。精神異常影響高達75%的帕金森氏失智症患者，而且症狀在此群體中更難治癒。此類精神異常主要表現為幻覺與妄想，這會造成病人和他們的看顧人員很大的困擾。這些事件對治療和護理構成了重大挑戰，增加了安置在療養院的可能性，並且與死亡率增加有關。最佳實踐治療指南推廣對合併症和減少多巴胺能療法的初步考慮。然而，該等方式往往不夠，而且極少其他的治療選項存在。抗精神病藥物可能引起深刻的多巴胺D2拮抗作用並使帕金森氏病惡化及/或耐受性差。據此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，該製劑具有對西格馬配體(sigma ligands)相關位點的高親和力及對N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的苯環利定(PCP)通道的低親和力，以治療帕金森氏症的行為和心理症狀。
藥物和酒精依賴是嚴重的公共健康問題。據估計，全世界有2640萬至3600萬人濫用阿片類藥物(UNODC, World Drug Report 2012)，在2012年，美國估計有210萬人患有與處方阿片類止痛藥有關的物質使用疾患及估計有467,000人對海洛因成癮(Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series H-46, HHS Publication No. (SMA) 13-4795, Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013；以參照方式將其整體內容併入)。此種濫用的後果是毀滅性的，而且正在上升。舉例來說，在美國，因處方止痛藥無意中過量而死亡的人數飆升，自1999年以來增加了四倍多。還有越來越多的證據表明，阿片類鎮痛藥的非醫療用途增加和海洛因濫用之間的關係(Pradip et al., Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US, Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review,SAMHSA (2013)；以參照方式將其整體內容併入)。目前努力減少阿片類用藥的個體往往導致有限的結果，因為高復發率和麻煩的主觀症狀。阿片類的耐受性、依賴性、和成癮性都是慢性阿片類濫用導致大腦改變的表徵。阿片類濫用者為恢復而進行的奮鬥在很大程度上是為了克服該等變化的影響而進行的奮鬥。長期使用酒精和藥物，例如海洛因、羥考酮(oxycodone)、及其他嗎啡衍生的藥物導致的腦異常是阿片類依賴(需要繼續服用藥物以避免戒斷症候群)和成癮(密集的藥物渴求和強迫使用)的根本原因。
科學所理解的產生依賴性的異常現象似乎可在停止使用阿片類後的數天或數週內的解毒後解決。然而，產生成癮的異常現象更為廣泛、複雜、和持久。彼等可能涉及環境效應的交互作用，例如壓力、初始使用鴉片類(opiate)的社會背景、和心理調節，以及甚至在攝入第一劑阿片類之前已然異常的腦部通路形式的遺傳素質。此類異常會導致渴求，使得該個體不再依賴阿片類的數月或數年後復發。儘管有例如納曲酮(naltrexone)用藥的可用性，其有效性也是有限的，該等用藥往往必須連同適當的心理治療使用(Kosten et al., The Neurobiology of Opioid Dependence: Implications for Treatment,Sci Pract Perspect 1(1): 13-20 (2002 July)，以參照方式將其整體內容併入)。
右美沙芬在大鼠中產生PCP樣刺激效應並在猴中部分地取代PCP。在大鼠和猴子中，去甲右美沙芬產生PCP的完全取代。右美沙芬與去甲右美沙芬均在先前自我投予PCP的恒河猴中產生自我投藥(Nicholson et al., Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine. Behav Pharmacol 9(3):231-43 (1998)，以參照方式將其整體內容併入)。
右美沙芬可改變幾種濫用藥物，例如嗎啡、古柯鹼、和甲基安非他命的自我投藥。它減弱了甲基安非他命調節性位置偏好和行為敏化作用，但對古柯鹼自我投藥、運動效應和調節性位置偏好具有雙相效應(Shin et al., Neuropsychotoxicity of abused drugs: potential of dextromethorphan and novel neuroprotective analogs of dextromethorphan with improved safety profiles in terms of abuse and neuroprotective effects. J Pharmacol Sci106(1):22-7 (2008)，以參照方式將其整體內容併入)。據此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，該製劑具有對西格馬配體相關位點的高親和力及對N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的苯環利定(PCP)通道的低親和力，以治療藥物濫用和成癮。
在下呼吸道感染、週產期病況、和HIV/AIDS之後，抑鬱症目前在世界範圍內主要殘疾原因中排名第四。百分之十七的人在其一生中會患上抑鬱症；更糟糕的是，已罹患急性或慢性病的人甚至更容易患抑鬱症，其中根據特定的醫療條件而定，患者的抑鬱症發生率為30%至50%。到2020年，據估計，單極性重度抑鬱症將在全球的失能調整壽命年(DALYs)的來源中排第二位。在美國，抑鬱症是女性中第二大的失能(DALYs)來源，抗抑鬱劑無反應者是醫療保健資源最重度使用者之一。儘管與抑鬱症有關的生活品質明顯下降及生產力減少，但常常沒有得到充分的診斷和適切的治療。抑鬱症與單胺功能降低有關。選擇性5-HT再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT與NE 再吸收抑制劑(SNRIs)目前是重度抑鬱疾患(MDD)的第一線治療選項。單胺基能機制可藉由以多模式藥物靶向單胺基能受體和額外的轉運子與三重再吸收抑制劑或藉由加入非典型抗精神病藥物至SSRI或SNRI治療來完善。
麩胺酸受體可藉由靜脈輸注N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑克他命來靶向。同時調節數個神經傳導物質與神經調節系統，例如膽鹼能與珈瑪-胺基丁酸(GABA)能傳遞、神經元可塑性、壓力/下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸、獎賞系統、和神經炎症可藉由使用包含投予調節數個神經傳導物質與神經調節系統的製劑的療法和治療方法來實現。據此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，包含投予一包含調節數個神經傳導物質與神經調節系統的製劑的組成物。在另一具體例中，該治療對其有需求的病患的方法包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，該製劑係調節數個神經傳導物質與神經調節系統。
據估計，在十多年前，雙極性疾患(BP)─亦稱作躁狂抑鬱症─的總花費高達每年450億美元。此成本的大部分是由與功能能力減少和失去工作有關的間接成本來解釋的。相較於一般人群及相較於患有其他類型的精神病況的患者，BP患者使用醫療資源的比例較高。合併症導致了BP對社會的沉重負擔。BP經常與其他精神病症一起發生，尤其是焦慮症和物質濫用。此外，BP已與各式各樣的一般醫學病症相關，這進一步使精神病症的處理複雜化(Hirschfeld, Bipolar Disorder − Costs and Comorbidity.Am J Manag Care , 11: S85-S90 (2005)；以參照方式將其整體內容併入)。BP是一種導致情緒、精力、活動位準，以及執行日常任務的能力的異常轉變的腦部病症。BP的特徵是情緒失調、衝動、危險行為和人際問題。BP是反覆發作的慢性精神病，與功能障礙、自殺率升高和精神健康系統的利用有關。BP通常尚未被充分認識，多達40%的BP患者起初被誤診，使得自殺、躁狂症和慢性心理社會痛苦的風險增加。當正確診斷時，有＜ 50%的確診患者可能成功治療，多達10-15%的患者因自殺而亡(NIMH 2002)。
BP有四種基本類型：第一型雙極性疾患、第二型雙極性疾患、循環性情感疾患、和其他註明或未註明之雙極性及其相關疾患。所有的BP在情緒、精力、和活動位準上都有清楚的變化。該等情緒的範圍從極度興奮、歡欣、和充滿活力行為的時期(稱為躁狂事件)到非常悲傷的、失落、或無望的時期(稱為抑鬱事件)。較不嚴重的躁狂事件被稱作輕度躁狂事件。第一型雙極性疾患是由持續至少7天的躁狂事件、或由嚴重到需要立即醫院護理的躁狂症狀所定義。經常，也會發生抑鬱事件，通常持續至少2週。帶有混合特徵的抑鬱事件(同時具有抑鬱與躁狂症狀)亦是可能的。第二型雙極性疾患是由抑鬱事件和輕度躁狂事件的模式定義，但不是上述的完全躁狂事件。循環性情感疾患(亦稱為循環性精神病(cyclothymia))是由持續至少兩年(兒童和青少年為1年)的無數輕度躁狂症狀時期與無數抑鬱症狀時期定義。然而，該等症狀不符合輕度躁狂事件和抑鬱事件的診斷要求。其他註明或未註明之雙極性及其相關疾患係由不匹配上列三種類別的BP症狀所定義(Bipolar Disorder, Mental Health Information, National Institute of Mental Health (April 2016)，以參照方式將整體內容併入)。儘管已建立治療的藥理學指導方針，但BP的治療仍然不甚理想。在用藥期間，大多數人仍然有突發事件或明顯的殘留症狀。此外，功能缺陷通常在患者緩解時仍然存在(NIMH 2002，以參照方式將整體內容併入)。因為即使在完全依從用藥方案的同時，許多BP患者仍然有症狀，從研究雙極性用藥的藥理學機制來看，更為迫切的是需要更深入地了解這種疾病的致病機轉。情緒穩定劑的常見神經保護效應在BP的腦細胞功能障礙扮演一定角色，該功能障礙可能最終導致神經元損失。體積神經影像─現在越來越多地用來評估不同大腦結構在情緒調節中的潛在參與─可應用於測試情緒障礙的神經解剖模型。影像學研究表明，正在進行的神經元萎縮伴隨著BP。舉例而言，腦血流的PET影像和關於腦活動的葡萄糖代謝速率偵側到在雙極性抑鬱症期間，大腦膝下前額皮質區中的活性降低。此活動的減少部分至少可部分地藉由皮層體積的相應減少來解釋，就像磁共振成像驗證平均灰質體積一樣。在BP中，也注意到第三腦室、額葉、小腦，可能還有顳葉的異常。據此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，該製劑係調節一或數個神經傳導物質與神經調節系統，其中該病患係罹患BP症狀。
腦腫瘤由異常生長形成，並可出現在腦的不同區域。良性(非癌性)腫瘤可能在大腦的鄰近區域生長和壓迫，但極少傳播到其他組織。惡性(癌性)腫瘤可能迅速生長並擴散到其他腦組織中。生長在大腦區域內或擠壓在大腦區域上的腫瘤可能阻止大腦該部分應為的工作，無論腫瘤本身是良性的或惡性的，然後將需要治療。所見到的最普遍腦腫瘤類型並非源於腦組織本身，而是來自顱外癌，例如肺癌和乳腺癌的轉移。腦腫瘤包括第1型或第2型神經纖維瘤、逢希伯-林道症(von Rippel-Lindau disease)、結節性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型與第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1 and type 2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、和痣樣基底細胞癌症候群。神經母細胞瘤是在發育中神經細胞發現的癌症，通常在10歲以下的兒童。幾乎90%的病例在5歲以前被確診。不同的因素會影響孩子的神經母細胞瘤類型和預後。
神經系統癌症的特定治療係基於幾個因素，包括患者的整體健康狀況和病史；腫瘤的類型、位置和大小；病況的程度；以及其他個人因素。一般來說，對腦癌或脊髓癌患者的治療包括手術、化療、放療、及/或類固醇，以治療和預防尤其是腦內的腫脹；抗癲癇發作用藥，以治療和預防與顱內壓相關的癲癇發作；放置分流器(以幫助排出大腦中的多餘液體)；腰椎穿刺/脊椎抽液(以測量脊髓和大腦的壓力)；骨髓移植；恢復(重獲失去的運動技能和肌肉強度)；及/或抗生素(治療和預防感染)。化療是使用抗癌藥物來治療癌細胞。在大多數情況下，化療是藉由干擾癌細胞生長或繁殖的能力起作用。該等藥物可給予靜脈或藉由錠劑經口給予。
英國大約有4500萬例腦部病症，每年花費1340億歐元。最盛行的是頭痛、焦慮症、睡眠障礙、情緒障礙與身心症(somatoform disorder)。然而，五種最昂貴的病症(百萬歐元)為：失智症：22,164歐元；精神疾患：16,717歐元；情緒障礙：19,238歐元；成癮：11,719歐元；焦慮症：11,687歐元。除了精神異常以外，該等五種病症排在每個個體的直接醫療支出最低(＜3000歐元)之列。成本大致分成：間接成本為50%、直接非醫療成本為25%且直接醫療保健成本為25% (Feinberg et al., The size, burden and cost of disorders of the brain in the UK, J Psychopharmacol. 27(9): 761-770 (2013 September)，以參照方式將整體內容併入)。據預測，2010年有1380萬位癌症倖存者和 2020年有1810萬位癌症倖存者，2010的癌症治療相關費用分別為1245.7與1577.7億美元。2020年的總費用預計為1730億美元(Mariotto et al., Projections of the Cost of Cancer Care in the United States: 2010-2020, J Natl Cancer Inst. 103(2): 117-128 (2011 Jan 19)，以參照方式將整體內容併入)。腦部疾病在歐洲是相當大的社會和經濟負擔。在2010年，年花費約8000億歐元且估計有1.79億人受折磨，對於神經科學家來說，腦部疾病是一個不容置疑的緊急情況和巨大挑戰(DiLuca, The Cost of Brain Diseases: A Burden or a Challenge? Neuron 82(6):1205-8 (2014)，以參照方式將其整體內容併入 )。
全球疾病負擔研究測量「失能調整壽命年」(DALYs)的負擔，其為量化當前和理想健康狀態之間的健康差距的方式。DALY結合了因早於預期的死亡而損失的多年壽命，還有因失能而損失的多年健康壽命，其以失能的嚴重度加權。一個DALY等同於健康生活的一年損失，譬如，由於疾病或受傷而比預期壽命提早一年死亡或百分之50失能的兩年生活。在2010年，全球的精神和行為疾患共計183,912,000個DALYs、或者每100,000個DALYs中有2,669個。全球的神經病症總共73,814,100個DALYs、或每100,000個DALYs中有1,071個。雖然DALYs不能直接轉化為貨幣成本，但其他方法可讓吾人洞察該等疾患的成本。
2010年的心理健康病況的全球成本估計為2.5兆美元，預計2030年將增至超過6兆美元。在歐洲，2010年的所有腦部病症的成本估計為7980億歐元。在美國，神經疾病和精神疾患每年花費超過7600億美元(Global Burden of Neurological and Mental Disorders, 10 November 2014; World Health Organization: Neurological Disorders: Public Health Challenges. (2006) Institute for Health Metrics and Evaluation; World Health Organization: The global burden of disease: 2004 update (2004); World Economic Forum. The Global Economic Burden of Non-communicable Diseases (2011); Olesen et al., The economic cost of brain disorders in Europe. European Journal of Neurology. 19: 155-162 (2012); Brain Facts: A Primer on the Brain and Nervous System. Society for Neuroscience (2012); The Numbers Count: Mental Disorders in America. National Institute of Mental Health (2010)，以參照方式將其整體內容併入 )。多形性神經膠質母細胞瘤是成人中最常見的惡性原發性腦腫瘤，估計美國的發病率為每100,000人-年4.43次，中位年齡為64歲。症狀通常包括頭痛；噁心和嘔吐；以及漸進的記憶、個性或神經缺陷。治療仍然是一個挑戰，儘管在過去十年批准了多種新療法，但存活並沒有得到改善。此病患群體的總支出估計為每月6364美元(GBD 2010 Results by Cause 1990-2010; The Global Burden of Disease: Generating Evidence, Guiding Policy, 2013 Institute for Health Metrics and Evaluation；以參照方式將其整體內容併入)。
隨著人口的老齡化而增長，腦部病症可代表全球經濟中的定時炸彈，因為其巨大的社會代價。僅僅在歐洲，每年估計約有7980億歐元的巨額成本。每年有超過三分之一的歐盟總人口患有精神疾患。包括神經病症在內的「腦部疾患」的真正規模甚至更大。在歐盟，如DALY所測量，腦部疾患是造成所有病因發病率負擔的最大原因。
預計在2005年造成9200萬個DALYs的神經病症在2030年會增加到1.03億(大約增加12%)。同時從2005到2030年，阿茲海默及其他失智症預計顯示增加66% (Neurological disorders: public health challenges, Chapter 2. global burden of neurological disorders estimates and projections, pp 27-39)。
表2
據此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，該方法包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，該製劑具有對西格馬配體相關位點的高親和力及對N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的苯環利定(PCP)通道的低親和力，以治療失智症之行為和精神症狀。
右美沙芬以高親和力與西格馬配體相關位點結合，並以低親和力與N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的苯環利定(PCP)通道結合，形成NR1次單元與四個NR2次單元(NR2A-2D)的一或多者的五聚或四聚複合物。口服投藥後，右美沙芬在胃腸道迅速被吸收，在 2-2.5 h內達到血清峰值位準。右美沙芬從血流中被吸收，大約33-80 %跨過血腦進入腦脊液(Hollander et al., High-dose dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis: phase I safety and pharmacokinetic studies. Ann Neural 36(6):920-4 (1994)，以參照方式將其整體內容併入)。右美沙芬的活性持續大約5-6小時且血漿半衰期為2-4小時(Pender, et al., Toxicity with dextromethorphan-containing preparations: a literature review and report of two additional cases. Pediatr Emerg Care 7(3):163-5 (1991)，以參照方式將其整體內容併入)。據此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，該製劑具有對西格馬配體相關位點的高親和力及對N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的苯環利定(PCP)通道的低親和力，以治療失智症之行為和精神症狀，其中該病患具有失智症之行為和精神症狀，其中該製劑為式II化合物。
2D6同工酶家族的細胞色素P450使右美沙芬失活。右美沙芬係無變化地經腎臟或作為去甲基化代謝物被清除。大約有5-10 %的歐洲白人因種族而缺乏CYP2D6，其係使右美沙芬去甲基化成去甲右美沙芬所必需的。當給予大藥量(5-10倍的建議藥量)時，此可能導致右美沙芬的急性中毒位準(Motassim et al., Direct determination of dextromethorphan and its three metabolites in urine by high-performance liquid chromatography using a precolumn switching system for sample clean-up, J Chromatogr 422:340-5 (1987))。主要代謝物去甲右美沙芬在藥學上具有活性，半衰期約為3.5至6 h且為強效的NMDA拮抗劑(Church et al., Dextromethorphan and phencyclidine receptor ligands: differential effects on K(+)- and NMDA-evoked increases in cytosolic free Ca2+ concentration. Neurosci Lett 124(2):232-4 (1991)，以參照方式將其整體內容併入)。右美沙芬係被肝迅速代謝並被O-去甲基化，產生其活性代謝物去甲右美沙芬，隨後進一步被N-去甲基化，並與葡萄糖醛酸和硫酸根離子部分共軛(Woodworth et al., The polymorphic metabolism of dextromethorphan. J Clin Pharmacol 27(2):139-43 (1987)，以參照方式將整體內容併入)。右美沙芬為含NR1/NR2A的NMDA受體偏好的拮抗劑(Avenet et al., Antagonist properties of eliprodil and other NMDA receptor antagonists at rat NR1A/NR2A and NR1A/NR2B receptors expressed in Xenopus oocytes. Neurosci Lett 223(2):133-6 (1997)，以參照方式將整體內容併入)，同時其活性代謝物去甲右美沙芬則否，並以低親和力與西格馬配體相關位點結合並以高親和力結合至PCP-位點(Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/ quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Tuer. 164:170-82 (2016 August)；以參照方式將其整體內容併入)。據此，本發明一具體例為治療對其有需求的個體的方法，包含投予一包含本發明的一或多個製劑的組成物，該製劑具有對西格馬配體相關位點的高親和力及對N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的苯環利定(PCP)通道的低親和力，以治療失智症之行為和精神症狀，其中該病患具有失智症之行為和精神症狀，其中該組成物包含有效治療失智症之行為和精神症狀的式II化合物，以及避免式II化合物迅速代謝的CYP2D6抑制劑。
另一具體例為治療對其有需求的病患的失智症之行為和精神症狀的方法，該方法包含投予藥學組成物的步驟，該組成物包含DEX與選自包含下列之群組的一或多個製劑：5-HT2A受體拮抗劑、5-HT2A受體反向促效劑、和CYP2D6抑制劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為式I化合物。
另一具體例為治療對其有需求的個體的方法，該方法包含投予藥學組成物的步驟，該組成物包含DEX與選自包含下列之群組的一或多個製劑：5-HT2A受體拮抗劑、5-HT2A受體反向促效劑、和CYP2D6抑制劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。
去甲右美沙芬(DO)是以其可能由於NMDA受體阻斷所引起的精神效應而最引人注目的物質。對於NMDA受體，DO具有相較於DEX的實質上較高的親和力。DEX的不良精神效應係和其代謝成DO有關(Taylor, et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Tuer. 164: 170-82 (2016 August)；以參照方式將其整體內容併入)。據此，另一具體例為在治療對其有需求的病患期間降低DEX不良效應的方法，該方法包含投予藥學組成物的步驟，該組成物包含DEX與選自包含下列之群組的一或多個製劑：5-HT2A受體拮抗劑、5-HT2A受體反向促效劑、和CYP2D6抑制劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為式I化合物或SARPO。
失智症的心理症狀涉及麩胺酸能、膽鹼能、血清素能和去甲腎上腺素能神經傳導物質系統的失調。因此，一具體例為治療失智症之行為和精神症狀的方法。另一具體例係以式I化合物或SARPO、和式II化合物或DEX、或SARPODEX™治療，以改善EEG異常、行為、認知、並減少癲癇發作，以及改善呼吸異常、運動能力、骨質密度與GI功能障礙。另一具體例係以本發明的一或多個製劑、式I化合物或SARPO、DEX、或SARPODEX™治療其他疾病與病況，包括不自主的情感表現疾患(IEED)或假性延髓效應(PBA)、神經退化性疾病、神經性疼痛、與腦損傷。
右美沙芬在肝中以O-與N-去甲基化開始，代謝成活性代謝物，以形成主要代謝物DO，3-甲氧基-嗎啡喃進一步分別被N-與O-去甲基化成3-羥基-嗎啡喃。主要的代謝催化劑為細胞色素P450酶2D6 (CYP2D6)，其負責右美沙芬與3-甲氧基嗎啡喃的O-去甲基化反應。右美沙芬與DO的N-去甲基化係藉由相關CYP3A家族中的酶催化。DO與3-羥基嗎啡喃的共軛物可在攝入數小時內在人類血漿與尿中偵測到。DO是以精神效應而最引人注目的物質。因此，另一具體例為治療對其有需求的個體的方法，該方法包含投予右美沙芬、DO、3-羥基嗎啡喃、或3-甲氧基-嗎啡喃、或其組合。
SGL為5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑。SGL抑制了由5-HT2A受體所介導的對5-HT的反應，例如血小板聚集、血管收縮和血管平滑肌增殖。顯示SGL對於5-HT2A受體具有與利坦色林(ritanserin)相同的親和力(Nishio et al., Binding affinity of sarpogrelate to 5-HT2A receptor ligand recognition sites in rat renal cortical and mesangial cells in culture.Gen Pharmacol 33: 51-57 (1999 March-April)；以參照方式將整體內容併入)。阻斷5-HT2A受體可抑制血栓形成，抑止血小板聚集，並抑制血管平滑肌細胞增殖(Pertz et al., In-vitro pharmacology of sarpogrelate and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery. J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April)；以參照方式將整體內容併入)。據此，一具體例為治療對其有需求的個體的方法，該方法包含投予包含式I化合物或SARPO的組成物。
體外：主要代謝物(R,S)-M-1在5-HT2A受體阻斷5-HT。據報導，M1的立體化學構形在結合至5-HT2A受體時並不起關鍵作用(Pertz et al., In-vitro pharmacology of sarpogrelate and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery.J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April)；以參照方式將整體內容併入)。
體內：將PAD患者分成兩組。一組以100 mg式I化合物或SARPO治療，口服一天3次，達12週(n = 10)，而維持慣常治療的另一組作為對照組(n = 11)。藉由應變式體積描記法測量前臂血流量(FBF)和腿部血流量(LBF)對反應性充血(RH)和舌下給藥硝酸甘油(NTG)的反應。在投藥12週後，在RH期間的FBF與LBF反應分別地展現每100 mL組織從13.2 6 1.7顯著增加到18.1 6 2.2 mL/min (P 0.01)以及每100 mL組織從8.2 6 0.9顯著增加到14.2 6 2.1 mL/min (P 0.05)。由式I化合物或SARPO誘發的FBF與LBF增強、對RH的反應係維持在24週。對照組在各個隨訪時間點皆未觀察到變化。在兩組的隨訪期間，舌下NTG後的FBF與LBF的變化係相似。該等發現表明，長期口服投予式I化合物或SARPO改善了PAD患者的血管功能 (Miyazaki et al., Sarpogrelate hydrochloride, a selective 5-HT2A antagonist, improves vascular function in patients with peripheral arterial disease.J Cardiovasc Pharmacol. 49(4):221-7 (2007 April)；以參照方式將整體內容併入)。
一種治療對其有需求的個體之疾病或病症的方法，該方法包含投予本發明之組成物，其中該方法為症狀的和疾病的改善治療，其中該疾病或病症為神經退化性疾病、腦損傷及其後遺症、器質性腦症候群、慢性創傷性腦病、慢性或頑固性疼痛、與視網膜病變相關的眼科適應症、焦慮症、創傷後壓力症、抑鬱症、糖尿病、有或無神經性疼痛的周邊神經病變,伯格氏症(Buerger's disease)、雷諾氏症(Raynaud's disease)、冠狀動脈疾病、心絞痛、動脈粥樣硬化、多發梗塞性失智症、血管性認知功能障礙、血管性失智症、賓斯瓦格症(Binswanger's Disease)、腎病變、阿茲海默症(AD)、AD的侵略性、AD的淡漠、帕金森氏症、血管性認知功能障礙(VCI)、血管性失智症(VaD)、路易氏體失智症(DLB)、額顳葉退化症(FTLD)、行為型額顳葉失智症(bvFTD)、焦慮症、恐懼症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、廣場恐懼症(agoraphobia)、強迫症、和創傷後壓力疾患(PTSD)、躁狂症、躁狂抑鬱症、輕度躁狂症、單極抑鬱症、抑鬱症、壓力症、身心症、人格疾患、精神異常、精神分裂症、妄想症、分裂情感性疾患、類精神分裂病質(schizotypy)、侵略性、侵略性、激動、淡漠、以及AD的侵略性、淡漠、敵意、侵略性、漫遊、不適當性行為或失禁、頭痛、睡眠障礙、情緒障礙、身心症、第一型雙極性疾患、第二型雙極性疾患、循環性情感疾患、以及其他註明或未註明之雙極性及其相關疾患、藥物濫用和成癮、糖尿病性和代謝性症候群、第1型或第2型神經纖維瘤、逢希伯-林道症(von Hippel-Lindau disease)、結節性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型與第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1 and type 2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、痣樣基底細胞癌症候群、和神經母細胞瘤。
另一具體例為治療方法，其中該病患係患有下列疾病或病症，包含周邊動脈疾病(譬如雷諾氏症(Raynaud's disease)、與間歇性跛行，Norgen et al. Sarpogrelate, a 5-HT2A receptor antagonist in intermittent claudication. A Phase II European study. Vascular Medicine 11: 75-83 (2006))、肺動脈高壓(Saini et al., Therapeutic Potentials of Sarpogrelate in Cardiovascular Disease. Cardiovascular Drug Reviews 22: 27-54 (2004)；以參照方式併入)、心絞痛(Kinugawa et al., Effectiveness of a novel serotonin blocker, sarpogrelate, for patients with angina pectoris. Am Heart J 144(2):El (2002)；以參照方式併入)、及/或糖尿病(Pietraszek et al., The effect of MCI-9042 on serotonin-induced platelet aggregation in type 2 diabetes mellitus. Thromb Res 70(2):131-8 (1993); Ogawa et al., Reduced Albuminuria with Sarpogrelate Is Accompanied by a Decrease in Monocyte Chemoattractant Protein-1 Levels in Type 2 Diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 3: 362-368 (2008)；以參照方式併入)。在另一具體例中，治療冠狀動脈支架術後病患的方法包含式I化合物或SARPO，並可用於再狹窄(Doggrell SA. Sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential. Expert Opinion Invest Drugs 13: 865-874 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。
DO是以其可能由於NMDA受體阻斷所引起的精神效應而最引人注目的物質。對於NMDA受體，DO具有相較於DEX的實質上較高的親和力。DEX的不良精神效應係和其代謝成DO有關(Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use.Pharmacol Ther. 164: 170-82 (2016 August)；以參照方式將其整體內容併入)。因此，另一具體例為在治療對其有需求的病患期間降低DEX不良效應的方法，該方法包含投予藥學組成物的步驟，該組成物包含DEX與選自包含下列之群組的一或多個製劑：5-HT2A受體拮抗劑、5-HT2A受體反向促效劑、與CYP2D6抑制劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為式I化合物或SARPO。
另一具體例為包含下列的組成物：(6)-1-{2-[2-(3-甲氧基酚)乙基]-苯氧基}-3-(二甲基胺基)-2-丙醇(M-1))，5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑與CYP2D6抑制劑。
另一具體例為包含下列的組成物：SGL、Ml、SGl、SG2、SMGl、SMG2、SMG3或其組合的一或多個鏡像異構物。
遺傳多態性細胞色素CYP2D6已參與許多抗精神病製劑，包括硫利達嗪、奮乃靜、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、與舍吲哚的代謝(Michalets, Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18(1):84-112 (1998)，以參照方式將其整體內容併入)。此酶在普遍開立給精神病症患者的其他藥物的代謝中也很重要，譬如，三環類抗抑鬱藥(去甲替林、去甲丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪、與氯米帕明)以及選擇性血清素再吸收抑制劑，包括氟西汀與帕羅西汀(Taylor, Cytochromes and psychotropic drug interactions. Br J Psychiatry 168(5):529-32 (1996); Sproule et al., Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. Clin Pharmacokinet 33(6): 454-71 (1997)；以參照方式將其整體內容併入)。預期到抑制該等酶的藥物將造成共同投予的抗精神病藥物的血漿濃度增加(Michalets, Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18(1):84-112 (1998)；以參照方式將整體內容併入)。該等增加反過來可能導致抗精神病藥引起的副作用，包括心臟毒性、抗膽鹼能副作用、或直立性低血壓的發展或惡化(Ereshefsky, Pharmacokinetics and drug interactions: update for new antipsychotics. J Clin Psychiatry 57 (Suppl 11): 12-25 (1996；以參照方式將整體內容併入)。
相較於其他CYP同功型催化的反應，眾多抗精神病藥物抑制CYP2D6所催化的DEX O-去甲基化作用。在受測的抗精神病藥物當中，硫利達嗪與奮乃靜是最強效的抑制劑，使DO形成率分別在10 μM降低至26.5與19.7%的對照活性，在25 μM降低至11.4與10.7%的對照活性。該等藥物在DEX O-去甲基化的抑制效力係相仿於10至25 μM奎尼丁的抑制效應。硫利達嗪與奮乃靜的估計平均IC50值分別為2.7 ± 0.5與1.5_±0.3 μM。在該等條件下，強效CYP2D6抑制劑奎尼丁的IC50估計為0.52 ± 0.2 μM。氯丙嗪、氟非那嗪、與氟哌啶醇(haloperidol)的估計IC50s為9.7、16.3、與14.4 μM。替沃噻吨(Cisthiothixene)、氯氮平、與利培酮展現出比其他受測藥物更弱的抑制作用，平均的IC50s分別估計為136.6、92.2、與39.1 μM (Shin et al., Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450 (CYP) Isoforms in Vitro: Preferential Inhibition of CYP2D6, Drug Metab Dispos 27 (9): 1078-84 (1999)；以參照方式將其整體內容併入)。
在一具體例中，本發明的藥學組成物包含CYP2D6抑制劑的一或多者，例如但不限於，阿義馬林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞來昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾黴素、氟西汀、氟非那嗪、氟伐他汀、氟伏沙明、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韋、蘭索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韋、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米貝地爾、嗎氯貝胺、奈非那韋、奈韋拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、帕羅西汀、奮乃靜、匹莫齊特、特芬那定、硫利達嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普蘭、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、去甲丙咪嗪、雷尼替丁、利培酮、利托那韋、沙奎那維、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、文拉法辛、與育亨賓。
在一具體例中，本發明為5HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑的組合，提供了同時並存的5HT2A受體拮抗作用與2D6抑制的治療優勢。在另一具體例中，本發明為5HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑的組合，提供了同時並存的5HT2A受體反向促效作用與2D6抑制的治療優勢。藉由合併CYP2D6抑制作用與5HT2A受體反向促效作用兩者，式I化合物或SARPO提供獨特的治療優勢，以改善對DEX治療反應的幅度。於是，本發明的製劑避免了與抗心律不整藥物奎尼丁和DEX同時使用有關的潛在健康風險。據此，一具體例為包含SARPODEX™的組成物。
一些具體例包括減少可投予的右美沙芬、其代謝物、衍生物或前驅藥(DEX)的藥量數目及/或每日總藥量，同時增加效力並保障耐受性和安全性的方法，該方法包含口服投予有效量的本發明的一或多個製劑、式I化合物或SARPO、式II化合物或DEX、或SARPODEX™。
一些具體例包括降低與DEX治療有關的不良事件的方法，該方法包含共同投予本發明的一或多個製劑、式I化合物或SARPO至對治療有需求的個體，其中該個體係處於經歷用DEX或式II化合物治療所造成的不良事件的風險。
一些具體例包括減少DO血漿位準的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO至需要用DEX治療的個體，其中該式I化合物或SARPO係於用DEX治療至少兩日的第一日投予，其中DO血漿位準的減少發生在已共同投予式I化合物或SARPO、和DEX的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無包含式I化合物、或SARPO的本發明的一或多個製劑。
另一具體例為減少DO血漿位準的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治療的個體，達至少連續八日，其中，在第八日，該DO血漿位準係低於連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO所將達到的DO血漿位準。
另一具體例為使用5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO來改善DEX，例如在治療神經病症的治療特性的方法。式I化合物─無關乎立體化學─可有效於抑制或降低一些個體的DEX代謝，其係藉由共同投予式I化合物達成。
另一具體例為治療神經病症的方法，該方法包含投予5-HT2A受體拮抗劑與DEX至對其有需求的個體，其中該個體是DEX的迅速代謝者。
另一具體例為治療神經病症的方法，該方法包含投予5-HT2A受體反向促效劑、拮抗劑、和DEX至對其有需求的個體，其中該個體是DEX的迅速代謝者。
另一具體例為在需要用DEX治療的個體中增加DEX血漿位準的方法，其中該個體是DEX的迅速代謝者，該方法包含投予式I化合物或SARPO、和DEX至該個體。
另一具體例為抑制DEX代謝的方法，該方法包含投予式I化合物或式I化合物或SARPO至該個體，其中該個體是DEX的迅速代謝者，其中DEX與式I化合物或SARPO係同時存在於該個體的體內。
另一具體例為增加DEX的代謝壽命的方法，該方法包含投予式I化合物至需要用DEX治療的個體，其中該個體為DEX的迅速代謝者，其中DEX與式I化合物或SARPO係同時存在於該個體的體內。
另一具體例為校正DEX的迅速代謝的方法，該方法包含投予式I化合物至對其有需求的個體。
另一具體例為改善DEX的鎮咳特性的方法，該方法包含投予式I化合物連同投予DEX至對咳嗽治療有需求的個體。
另一具體例為治療咳嗽的方法，該方法包含投予式I化合物與式II化合物的組合至對其有需求的個體。
另一具體例為一種治療神經病症的方法，該方法包含投予式I化合物或SARPO、和DEX至對其有需求的個體，其中該式I化合物或SARPO、與DEX係一日投予至少一日，達至少八日。
另一具體例為一種治療神經病症的方法，該方法包含投予約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約300 mg/日、約5 mg/日至約400 mg/日、約5 mg/日至約500 mg/日、約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約1,000 mg/日、約50 mg/日至約1000 mg/日、約100 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約5000 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、或約150 mg/日至約100 mg/日、或所需份量的式I化合物或SARPO，以及約0.1 mg/日至約1 mg/日、約0.5 mg/日至約15 mg/日、約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約120 mg/日、約0.1 mg/日至約200 mg/日、或所需份量的DEX至對其有需求的個體。
另一具體例為在需要用DEX治療的個體中增加DEX血漿位準的方法，其中該個體為DEX的迅速代謝者，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至該個體。
另一具體例為抑制DEX代謝的方法，該方法包含投予式I化合物或SARPO至一個體，其中該個體是DEX的迅速代謝者，其中DEX與式I化合物或SARPO係同時存在於該個體的體內。
另一具體例為增加DEX的代謝壽命的方法，該方法包含投予式I化合物或SARPO至需要用DEX治療的個體，其中該個體是DEX的迅速代謝者，其中DEX與式I化合物或SARPO係同時存在於該個體的體內。
另一具體例為增加DEX血漿位準的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治療的個體，其中該式I化合物或SARPO係於共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至少兩日的第一日投予，其中DEX血漿位準的增加係發生在已共同投予式I化合物或SARPO、和DEX的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO。
另一具體例為增加DEX血漿位準的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治療的個體，達至少連續五日，其中，在第五日，該DEX血漿位準係高於連續五日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO所將達到的DEX血漿位準。
另一具體例為增加DEX血漿位準的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治療的個體，達至少連續六日，其中，在第六日，該DEX血漿位準係高於連續六日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO所將達到的DEX血漿位準。
另一具體例為降低DEX的波谷效應的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治療的個體，其中DEX具有共同投予式I化合物或SARPO、和DEX後12小時的血漿位準，其為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的血漿位準的至少兩倍。
另一具體例為降低DEX的波谷效應的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治療的個體，其中DEX具有共同投予式I化合物或SARPO、和DEX後12小時的血漿位準，其為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的血漿位準的至少兩倍。
另一具體例為降低DEX的波谷效應的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治療的個體，其中DEX具有共同投予式I化合物或SARPO、和DEX後12小時的血漿位準，其為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的血漿位準的至少兩倍。
另一具體例為降低與DEX治療有關的不良事件或其他非所欲後果，例如成癮、濫用、身體或心理依賴的方法，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至需要DEX治療的個體，其中該個體係處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險。
另一具體例為降低與式I化合物或SARPO治療有關的不良事件的方法，該方法包含共同投予DEX與式I化合物或SARPO至需要式I化合物或SARPO治療的個體，其中該個體係處於經歷用式I化合物或SARPO治療所造成的不良事件的風險。
另一具體例為改善DEX的鎮咳特性的方法，該方法包含投予式I化合物或SARPO、連同投予DEX至對治療咳嗽有需求的個體。
另一具體例為治療咳嗽的方法，該方法包含投予式I化合物或SARPO、與DEX的組合至對其有需求的個體。
另一具體例為治療神經病症的方法，該方法包含投予式I化合物或SARPO、與DEX至對其有需求的個體，其中該式I化合物或SARPO、與DEX係投予至少一日一次，達至少8日。
另一具體例為治療神經病症的方法，該方法包含投予包含DEX、SARPODEX™或式I化合物或SARPO的組成物至對其有需求的個體，其中該DEX、SARPODEX™、或式I化合物或SARPO係投予至少一日一次，達至少8日。
另一具體例為治療神經病症的方法，該方法包含投予包含DEX、SARPODEX™或式I化合物或SARPO的組成物至對其有需求的個體，其中該式I化合物或SARPO、與DEX係投予至少一日一次，達至少8日。
另一具體例為用於DEX的口服持續釋放投遞系統，該系統包含一組成物，該組成物包含DEX、SARPODEX™、式I化合物或SARPO、以及水溶性載體。該口服持續釋放投遞系統為藥物-樹脂複合物，以製備欲在懸浮液中合併的不同藥物-樹脂複合物、或其中一或多個藥物係作為 藥物-樹脂複合物提供而一或多個藥物係溶於液體載劑中。另一具體例為藥學持續釋放口服懸浮液，其包含塗覆有式I化合物或SARPO的離子交換樹脂顆粒且懸浮於包含式I化合物l或DEX的液體載劑中。另一具體例為藥學持續釋放口服懸浮液，其包含塗覆有式II化合物或DEX的離子交換樹脂顆粒且懸浮於包含式I化合物或SARPO的液體載劑中(Savjani et al., Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques, International Scholarly Research Network ISRN Pharmaceutics Volume 2012, Article ID 195727, 10 pages; US 2,780,355 A; US 4,999,189 A; US 5,128,142 A；以參照方式將整體內容併入)。
另一具體例提供一種控制釋放調配物，包含1重量份藥學上有用的活性成分，其包含式I化合物或SARPO及/或式II化合物或DEX、或SARPODEXTM 與0.1至100重量份無活性物質的混合物的吸附物以1重量份混合物對0.5-200重量份交聯聚合物的比例吸附在交聯聚合物上，該無活性物質係經挑選，以修飾活性藥物從該交聯聚合物的體內溶解，前提是，當該無活性物質為平均分子量介於15,000至50,000的範圍內的聚乙烯吡咯烷酮時，該活性成分不是二氫吡啶，該交聯聚合物為交聯的聚乙烯吡咯烷酮。在另一具體例中，聚合物對活性藥物比例為約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、或約10:1。可用於本發明的膨脹劑的例子包括交聯的聚乙烯吡咯烷酮、交聯的羧氧基甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉等等。膨脹劑可以佔組成物總重量的約5%至約50%、較佳約10%至約30%、且更佳約10%至約20%重量的份量存在。該藥學組成物進一步含有黏溶劑(viscolyzing agent)，例如黃原膠、黃蓍膠、刺槐膠、瓜爾豆膠、阿拉伯膠等。此外，該藥學組成物可含有凝膠形成聚合物，例如聚糖醛酸，例如甘露糖醛酸、古洛糖醛酸、海藻酸等的水溶性鹽，其中該鹽係和金屬，例如鈉或鉀形成、或其銨鹽，其份量係佔組成物總重量的約0.1 %至約20 %重量。此外，該藥學組成物亦可含有親水的水溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸、或交聯的聚丙烯酸(US 5,128,142 A；US 6261601 Bl；US 4,777,033；US 5,651,985以參照方式將整體內容併入)。
另一具體例為減少可投予的DEX的藥量數目而不喪失功效的方法，該方法包含口服投予有效量的包含DEX、SARPODEX™或式I化合物或SARPO的組成物至需要用DEX治療的個體。
另一具體例為藥學組成物、劑型、或藥劑，包含治療有效量的DEX、治療有效量的式I化合物或SARPO、與藥學上可接受的賦形劑。
在一態樣中，所提供的是增加DEX的代謝壽命的方法，該方法包含投予5-HT2A受體拮抗劑至需要用DEX治療的個體，其中5-HT2A受體拮抗劑為CYP2D6酶的抑制劑且其中DEX與CYP2D6抑制劑係同時存在於該個體的體內。在另一具體例中，該組成物包含DEX、SARPODEX™或式I化合物或SARPO。
在另一態樣中，所提供的是預防與DEX治療有關的不良事件的方法，該方法包含共同投予5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至需要用DEX治療的個體，其中該個體係處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險。
在另一態樣中，所提供的是使用5HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO來改善DEX治療神經病症的治療特性的方法。
在另一態樣中，所提供的是治療病症或疾病的方法，該方法包含投予包含5HT2A受體拮抗劑與DEX的組成物至對其有需求的個體。在另一具體例中，該組成物包含DEX、SARPODEX™或式I化合物或SARPO。
在另一態樣中，所提供的是選擇5-HT2A受體拮抗劑以和DEX在對其有需求的個體中合併使用的方法。
另一具體例，以納洛酮(naloxone)沉澱戒斷所測得，NMDA受體拮抗劑降低了嗎啡依賴所表現的物理態樣(Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine.J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 854-865 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists.Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998); US 8785472 B2; US 20060167032 Al；以參照方式將其整體內容併入)並可減弱禁慾狀態的不只是物理、還有情感與動機成分，以及渴求(Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002)；以參照方式將其整體內容併入)。藉由減少戒斷症狀，此類用藥在治療阿片類依賴的急性解毒階段期間應該對患者有益(Cornish et al., A randomized, double- blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002)；以參照方式將其整體內容併入)。
據此，一具體例是治療需要治療與成癮和物質濫用有關的病症或疾病的個體的方法，該方法包含投予DEX、SARPODEX™或式I化合物或SARPO。
在另一具體例中，NMDA拮抗劑抑制了嗎啡自我投藥並抑制了嗎啡調節性位置偏好的發展與表現兩者(Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists.Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998) ; Kim et al., Inhibition by MK-801 of morphine-induced conditioned place preference and postsynaptic dopamine receptor supersensitivity in mice.Pharmacol. Biochem. Behav. 55: 11-17 (1996)；以參照方式將其整體內容併入)。因此，DEX阻止調節性藥物依賴效應的發展與表現。
慢性暴露於嗎啡係致使邊緣系統的麩胺酸能受體的許多生物化學調適(Fitzgerald et al., Drugs of abuse and stress increase the expression of GluRl and NMDARl glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area: common adaptations among cross-sensitizing agents.J. Neurosci. 16: 274-282 (1996)；以參照方式將其整體內容併入)。興奮性胺基酸係涉及慢性暴露於濫用藥物導致的許多神經化學和行為效應的介導，其中若干可使用麩胺酸能拮抗劑來預防或反轉(Inturrisi, Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence.Semin. Neurosci. 9: 110-119 (1997)；以參照方式將其整體內容併入)。持續的自我投予濫用藥物，包括阿片類係致使腦部獎賞中心的多巴胺過度刺激及包括麩胺酸的興奮性胺基酸的釋放增加，導致耐受性和依賴性的發展，其可能被麩胺酸拮抗劑阻斷(Herman et al., Clinical medication development for opiate addiction: focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention. Semin. Neurosci. 9: 158-172 (1997)；以參照方式將其整體內容併入)。據此，一具體例為藉由緩解阿片類戒斷症狀和預防復發來治療對治療與由阿片類耐受性和依賴性導致的成癮和物質濫用有關的病症或疾病有需求的個體的方法，該方法包含投予DEX、SARPODEX™或式I化合物或SARPO。
DEX在數個基於炎症的動物帕金森氏症模型中提供對多巴胺神經元的神經保護作用(Li et al., Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice.Biochemical Pharmacology. 69(2): 233-40 (2005); Liu et al., Dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation.Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 305(1):212-8 (2003); Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005)；以參照方式將其整體內容併入)。在大鼠初級混合的中腦神經元-神經膠質細胞培養物中，1-10 μM DEX保護了多巴胺神經元免於脂多醣(LPS)-誘發的多巴胺攝取的減少。在形態學上，在LPS-處理的培養物中，除了多巴胺神經元富集度減少之外，其餘多巴胺神經元的樹突顯著少於對照組的樹突。在LPS刺激之前用DEX (10 μM)預處理的培養物中，多巴胺神經元顯著更多且樹突較無受到影響。在添加LPS至多60分鐘之後添加了DEX的培養物中，觀察到顯著的神經保護作用。於是，DEX不僅以預處理，亦以後處理顯著地保護了單胺神經元(Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.FASEB Journal. 19(3):395-7 (2005)；以參照方式將其整體內容併入)。使用LPS與MPTP PD模型兩者的動物研究亦顯示出DEX的強效保護效應(Zhang et al., 3- hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005)；以參照方式將其整體內容併入)。據此，一具體例為治療對治療帕金森氏症有需求的個體的方法，包含投予DEX、SARPODEX™、式I化合物或式II化合物、或其組合。
DEX的神經保護效應係與藉由抑制由NADPH氧化酶產生的超氧化物陰離子來抑制小膠質細胞過度活化有關，而且DEX的此種神經保護效應與其NMDA受體拮抗劑特性無關。Zhang等人(Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005))檢驗了數個NMDA受體拮抗劑，包括MK801、AP5與美金剛。他們發現NMDA受體拮抗劑活性的親和力與對多巴胺神經元的神經保護效應的效力之間沒有相關性。相反地，在抗炎症效力和神經保護之間觀察到更好的相關性。該等結果表明，在炎症相關的神經退化性模型中，由DEX提供的多巴胺神經保護並非透過NMDA受體介導。此結論與先前的報導並無衝突，指出NMDA受體阻斷係與DEX在急性麩胺酸誘發的興奮毒性模型中的神經保護效應有關。據此，一具體例為治療對治療病症或疾病有需求的個體的方法，包含投予DEX、SARPODEX™或式I化合物，其中該病症或疾病為炎症相關的神經退化性疾患。
已報導阿片類促效劑係透過中樞神經系統(CNS)中的阿片類受體調節免疫系統。在體外研究中觀察到鴉片類對免疫細胞的直接作用(Madden et al., Opiate binding sites in the cellular immune system: expression and regulation.J Neuroimmunol 83(1-2): 57-62 (1998)；以參照方式將其整體內容併入)。包括μ3與δ同功型的阿片類受體係在免疫細胞中發現。嗎啡的間接作用也可以在免疫系統中得到證實。嗎啡在體內係誘發胸腺細胞凋亡(Fuchs et al., Morphine induces apoptosis in murine thymocytes in vivo but not in vitro: involvement of both opiate and glucocorticoid receptors.J Pharmacol Exp Ther 266(1): 417-23 (1993)；以參照方式將其整體內容併入)。胸腺發育不全被顯示是糖皮質激素(GC)依賴性的(Sei et al., Morphine-induced thymic hypoplasia is glucocorticoid-dependent.J. Immunol. 146(1 ): 194-8 (1991)；以參照方式將其整體內容併入)。據此，一具體例為治療對治療病症或疾病有需求的個體的方法，該方法包含投予DEX、SARPODEX™、式I化合物或式II化合物、或其組合，其中該病症或疾病為胸腺發育不全。
嗎啡的GC-依賴效應活化了下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。HPA軸的活化增加了如同強效免疫調節激素的GC產物(Freier et al., A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression: corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity.J Pharmacol Exp Ther 270(3): 1127-33 (1994); Mellon et al., Role of central opioid receptor subtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity.Brain Res 789(1): 56-67 (1998)；以參照方式將其整體內容併入)。據此，一具體例為治療對治療病症或疾病有需求的個體的方法，該方法包含投予SARPODEX™，其中該病症或疾病為阿片類藥物依賴。對於正在經歷戒斷的海洛因成癮者，建議了高達約500 mg/日的DEX的劑量，包括120、240、與480 mg/日的DEX藥量。高藥量的DEX會造成心率、血壓、體溫、和血漿溴化物的輕微升高(Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002)；以參照方式將其整體內容併入)。在一些族群，例如台灣的漢人中，由於CYP2D6的表現及/或活性的差異，DEX代謝曲線可能異於西方人口(Yeh et al., Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes.J. Biomed. Sci. 10: 552-564 (2003)；以參照方式將其整體內容併入)。
比起正常對照組，在雙極性疾患(BP)患者的躁狂與抑鬱事件期間，表現出顯著較高的白介素-6、白介素-8、與TNF-α-位準(Kim et al., Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea.Psychiatry Investig. 6(1): 13-8 (2009); O'Brien et al., Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients.J Affect Disord. 90(2-3): 263-7 (2006); Brietzke et al., Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder.J Affect Disord. 116(3): 214-7 (2009)；以參照方式將其整體內容併入)。
在來自BP患者的死後額葉皮質中，發現顯著更高的IL-1 β受體和神經炎症標誌物可誘導的一氧化氮合成酶(iNOS)和c-fos的蛋白質和mRNA位準(Rao et al., Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients.Mol. Psychiatry. 15(4): 384-92 (2010)；以參照方式將其整體內容併入)。總之，免疫系統的不平衡，繼而導致神經元的炎症反應，可能與腦萎縮的進展和BP症狀加重有關。以免疫靶向療法進行的BP治療顯示出抗抑鬱效應。舉例來說，當加入氟西汀時，開放標籤的乙醯基水楊酸導致先前對氟西汀單一治療無反應的重度抑鬱症個體的緩解率增加(Mendlewicz et al., Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study.Int. Clin. Psychopharmacol. 21(4): 227-31 (2006)；以參照方式將其整體內容併入)。
於是，使用合併了情緒穩定劑的抗炎劑改善了對BP的治療效果。已經顯示情緒穩定劑係活化促進神經新生和突觸可塑性的互連性細胞內信號傳導途徑。發現到BP患者的腦容量減少被帝拔癲(Valproate，VPA)的長期治療所大量制止，從而產生神經保護效應，因為VPA使神經元不易受各種損傷的影響(Chen et al., Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes.Mol Psychiatry. 11(12):1116-1125 (December 2006)；以參照方式將其整體內容併入)而且甚至刺激成年囓齒動物腦中的神經新生。VPA誘導細胞保護性蛋白，像是Bc1-2、葡萄糖調控蛋白78 (Grp78)、腦源性神經營養因子(BDNF)和熱休克蛋白70。而且，VPA促進神經突生長，同時治療位準的VPA據報導抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)，一種催化從組蛋白的離胺酸殘基去除乙醯基的酶，從而促進局部、神經元的BDNF生物合成。據此，一具體例為治療對治療病症或疾病有需求的個體的方法，該方法包含投予DEX、SARPODEX™、式I化合物、式II化合物、或其組合，其中該病症或疾病為BP。
另一具體例是降低對DEX有需求的個體中的DEX不良事件的方法，包含： a. 投予DEX；以及 b. 投予式I化合物或SARPO至該個體。
一些具體例包括治療神經性精神病症的方法，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的抗抑鬱劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
一些具體例包括增強DEX治療神經性精神病症的治療特性的方法，該方法包含共同投予DEX與抗抑鬱劑，例如式I化合物或SARPO。
一些具體例包括增加DEX的迅速代謝者的個體的DEX血漿位準，該方法包含共同投予5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO、與DEX至該個體。
一些具體例包括抑制DEX代謝的方法，該方法包含投予5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至該個體，其中該個體為DEX的迅速代謝者，其中DEX與5-HT2A受體拮抗劑係同時存在於該個體的體內。
一些具體例包括增加DEX的代謝壽命的方法，該方法包括增加DEX的消除半衰期(T1/2 )。該等具體例可包含投予5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至該個體，其中該個體為DEX的迅速代謝者，其中DEX與5-HT2A受體拮抗劑係同時存在於該個體的體內。
一些具體例包括校正DEX的迅速代謝的方法，該方法包含投予5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有需求的個體，例如對治療疼痛有需求的個體。
一些具體例包括改善DEX治療神經性精神病症的治療特性的方法，該方法包含投予5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO、連同投予DEX至對治療神經性精神病症有需求的個體。
一些具體例包括治療神經性精神病症的方法，該方法包含投予5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO、與DEX的組合至對其有需求的個體。
在一具體例中，該治療方法包含劑量方案，該方案包含一日6次(每4小時)、一日4次(每6小時)、或一日3次(每8小時)投予DEX至對其有需求的個體(OTC專論[21CFR341.74])。
DEX係迅速地在人肝中代謝。此種迅速的肝代謝可能會限制迅速代謝者個體的全身性藥物暴露。個體可為：1) DEX的迅速代謝者-迅速代謝DEX的那些人；2) DEX的不良代謝者-不良地代謝DEX的那些人；或3) DEX的中等代謝者-DEX代謝處於迅速代謝者和不良代謝者之間某處的那些人。迅速代謝者亦可為超級迅速代謝者。DEX的迅速代謝者佔人口的很大一部分。DEX可以，舉例來說，代謝成DO。
當給予相同口服藥量的DEX時，相較於DEX迅速代謝者，在不良代謝者或中等代謝者中的DEX的血漿位準係明顯較高。DEX的低血漿濃度可限制其作為DEX的迅速代謝者和可能地中等代謝者的單一製劑的臨床應用性。一些抗抑鬱劑，例如式I化合物或SARPO，可抑制DEX的代謝，因此可改善其治療功效。類似地，抗抑鬱劑可允許較不經常地給予DEX而不喪失治療功效，例如一天一次而非一天兩次、一天一次而非一天三次、一天一次而非一天四次、一天兩次而非一天三次、或一天兩次而非一天四次。
據此，本發明一具體例為治療疼痛或其他神經性精神病症的方法，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例為方法，用以治療或增效地治療神經性精神病症，包括但不限於：情感疾患、精神病症、腦功能病症、運動病症、失智症、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、PTSD、運動神經元疾病、神經退化性疾病、癲癇發作病症、與頭痛，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例為情感疾患之治療或增效治療方法，該情感疾患包括，但不限於，抑鬱症、重度抑鬱症、難治型抑鬱症與難治型雙極性抑鬱症、包括循環性精神病的BPs、季節性情感疾患、躁狂症、焦慮症、注意力不足障礙(ADD)、注意力不足障礙伴隨過動(ADDH)、及注意力不足/過動障礙(ADHD)、雙極性與躁狂病況、強迫症、貪食症、厭食症、肥胖或體重增加、嗜睡症、慢性疲勞症候群、經前症候群、物質成癮或濫用、尼古丁成癮、精神性-性功能障礙、假性延髓效應、和情緒不穩，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
抑鬱症的表徵是情緒變化、強烈的悲傷、絕望、精神放緩、睡眠紊亂，注意力喪失、悲觀憂慮、激動、和自我貶低。抑鬱症的身體症狀可能包括失眠、厭食、體重減輕、精力和性慾下降、淡漠、和異常的荷爾蒙晝夜節律。
本發明另一具體例是精神病症之治療或增效治療方法，該精神病症包括，但不限於，焦慮症，包括但不限於恐懼症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、廣場恐懼症、強迫症、與創傷後壓力疾患(PTSD)；躁狂症、躁狂抑鬱症、輕度躁狂症、單極抑鬱症、抑鬱症、壓力症、身心症、人格疾患、精神異常、精神分裂症、妄想症、分裂情感性疾患、類精神分裂病質、侵略性、阿茲海默症的侵略性、激動、與阿茲海默症的淡漠，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
淡漠、或動機喪失是阿茲海默症(AD)最常見的行為改變。其在從輕度認知障礙到嚴重的阿茲海默症(AD)之認知衰退譜系內及在各種其他神經性精神病症中是很常見的。淡漠代表執行性認知功能障礙的一種形式。淡漠患者苦於日常功能下降和特定的認知缺陷，並倚賴家庭提供更多的照顧，導致家庭壓力增加。淡漠為與額葉和皮質下病理相關的主要症候群之一，而AD的淡漠似乎有多重神經解剖關聯，涉及額葉皮質下網絡的組分。儘管此常見症候群有深遠影響，但只有少數儀器被設計來專門評估淡漠，且該等儀器並無直接比較。AD的淡漠評估需要臨床醫生區分由於認知衰退所致的動機喪失與能力喪失。雖然淡漠可能因症狀重疊而被誤診為抑鬱症，但目前的研究已顯示淡漠是分別的症候群。區分淡漠與抑鬱症具有重要的治療意義，因為該等疾患係回應至不同的干預。
淡漠量表(IA)─用於全面評估淡漠和分開評估情感遲鈍、缺乏主動性、和缺乏興趣的評分表─是用於在失智與非失智老年個體中評估淡漠症候群的數個維度、還有該個體對該等症狀的察覺的可靠方法。IA係如同神經性精神量表的淡漠段落一樣有效地評估淡漠(Robert et al., The Apathy Inventory: assessment of apathy and awareness in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and mild cognitive impairment, the Journal of Geriatric Psychiatry, Volume 17, Issue 12, Pages 1099-1105 (December 2002); Landes et al., Apathy in Alzheimer's Disease, the Journal of American Geriatric Society, Volume 49, Issue 12, Pages 1700-1707 (December 2001); Malloy et al., Apathy and Its Treatment in Alzheimer's Disease and Other Dementias, Psychiatric Times, Vol. XXII, Issue 13 (November 01, 2005)；以參照方式將其整體內容併入)。淡漠可能是大腦的一或多個區域，例如額葉皮質、丘腦、紋狀體和杏仁核受損的結果。在大多數情況下，直接損害額葉或與額葉相連的皮層下核導致淡漠。與阿茲海默症相關的淡漠很難治療。抗抑鬱劑、SSRIs、精神興奮劑、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑等僅在一定程度上緩解了淡漠。據此，本發明一具體例是SARPODEX™與一或多個抗抑鬱劑、SSRIs、精神興奮劑、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺能製劑的組合。另一具體例是SARPODEX™與下列一或多者的組合：多奈哌齊(donepezil)、美金剛、金剛烷胺、安非他酮(bupropion)、羅匹尼羅(ropinirole)、哌甲酯(methylphenidate)、安非他命、莫達非尼(modafinil)、美曲磷酯(metrifonate)、他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯明(rivastigmine)、奈非西坦(nefiracetam)、銀杏萃取物等(Ruthirakuhan et al., Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer's disease (Protocol), Cochran Database of Systemic Studies, 2016, Issue 5. Art. No.: CD012197, Published by John Wiley & Sons, Ltd.; Theleritis et al., Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease: A Systematic Review Across Modalities, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 30 (1): 26-49 (2017)；以參照方式將文獻的整體內容併入)。
神經性精神症狀是罹患阿茲海默症(AD)、帕金森氏失智症(PDD)、及許多其他神經退化性疾患，包括但不限於路易氏體失智症(DLB)、血管性失智症(VaD)、與額顳葉失智症(FTLD)的患者的共同負擔(Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Van der Schyf, Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies in Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Drug Dev Res. 77: 458-468 (2016))。
許多神經性精神症狀在神經退化性疾病階段很早就表現出來，甚至被認為是前驅指標或疾病進展的指標(Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Peters et al., Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe Alzheimer's Dementia and Death: The Cache County Dementia Progression Study. Am J Psychiatry 172: 460-465 (2015))。
在包括但不限於AD的神經退化性疾病與疾病狀態中，失智症之行為和精神症狀(BPSD)─亦稱為神經性精神症狀─具有多因子起源(McClam et al., Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer's disease: a review of the literature. Harv Rev Psychiatry 23: 377-393 (2015))。因此，旨在同時靶向疾病的多重病因(是以，多重藥物標靶)的策略構成了開發包括但不限於AD的一系列疾病的治療策略的最佳方式(Nikolic et al., Drug design for CNS diseases: polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic, 3D-QSAR and virtual screening methodologies. Front Neurosci 10: 265 (2016))。
個別的BPSD症狀可能看起來相互排斥，但仍然可以共享潛在機制。此共享機制可同樣地發生在神經化學及/或神經解剖學位準，並作為開發解決超過一種BPSD症狀的靶向、而非機制專一療法的基礎。共享機制係由從皮層區域到基底神經節到丘腦並回到皮層的突起物的類似神經化學組織來說明。舉例來說，背外側前額葉皮層突出至背外側尾狀核，其繼而靶向內側蒼白球的外側背內側部分，其將突起物送至腹側前丘腦或背丘腦的主要部分，其使突起物返回皮層。相比之下，眼眶額葉皮層突出至腹內側尾狀核，其突出至內側蒼白球的內側背內側部分，其將突起物送至腹側前丘腦或背丘腦的大細胞部分，其使突起物返回皮層。於是，皮質的不同部分可能負責不同的功能，但有皮質網絡所依據操作的共同原理(Aouizerate et al., Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72(3):195-221 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。因此，不同線路中的損傷是不同BPSD症狀出現的背後基礎。神經退化性疾患的臨床表現的異質性係由病理學的主要位置(即受影響的網絡)決定。舉例來說，在淡漠患者中，背側前扣帶迴皮質與背外側前額葉皮層受到更多的影響，而在患有abvFTLD的失控患者中，是內側眼眶額葉皮質(Massimo et al., Dement Geriatr Cogn Disord 27:96-104 (2009)；以參照方式將其整體內容併入)。
就式I化合物或SARPO所靶向的5-HT2A受體而言，已經充分建立了血清素透過5-HT2A受體增加前額葉皮質的第五層錐體細胞的頂端樹突中的麩胺酸能自發性興奮性突觸後電流(Aghajanian et al., Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release. Brain Res 825:161-71 (1999)；以參照方式將其整體內容併入)。此類過度的異步傳播可能取決於大腦皮層的哪一部分受到影響而從功能上表現出眾多形式─從聽覺或視覺幻覺到失控與淡漠─但在大多數情況下，對於涉及出現在各式皮質區域的5-HT2A受體的操縱將是敏感的(van Dyck et al., PET quantification of 5-HT2A receptors in the human brain: a constant infusion paradigm with [18 F] altanserin. J Nucl Med 41(2):234-41 (2000)；以參照方式將其整體內容併入)。
就由右美沙芬所靶向的麩胺酸能信號傳導而言，已知其介導丘腦皮層信號傳導，造成該皮層的相應區域的活化(Kharazia et al., Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex. J Neurosci 14(10):6021-6032 (1994); Sherman SM. Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning. Nat Neurosci 19(4):533-41 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
像是阿茲海默症的疾病的特徵在於全身性的、漸進的、可能跨突觸散播的神經退化現象。這不僅意味著在大腦的某個區域喪失更多的細胞，而且還會將病理散播到其他大腦區域。因為不同的大腦區域具有不同的功能角色，這解釋了為何更晚期的疾病伴隨著更廣泛的症狀譜系 (Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
失智症之行為和精神症狀─亦稱為神經性精神症狀─經常使用研究工具在臨床上進行研究，例如神經性精神量表(NPI; Cummings, The Neuropsychiatric Inventory: Assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 48:S10-S16 (1997))。NPI量表認可行為功能的12個子領域：妄想、幻覺、激動/侵略性、煩躁不安、焦慮、溢樂、淡漠、失控、易怒/不穩、異常的運動活性、夜間行為紊亂、和食慾和進食違常。
患者很少一次顯現該等NPI症狀的每一者，因為即使在臨床失智症評分(CDR)的得分為3時，也存在罕見的NPI項目，像是溢樂。反之，臨床經驗指出很少有病患只顯示一個特定的項目，而其餘皆無。而是，BPSD症狀以各式組合或群集發生。舉例來說，常見的AD群集可譬如為侵略性、激動、漫遊、重複，而常見的血管性失智症群集可譬如為錯亂與不安，但NPI項目的頻率和嚴重程度可能會改變，譬如日復一日，尤其是疾病進展期間(Kazui et al., Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Johnson et al., Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25(4): 326-332 (2011)；以參照方式將其整體內容併入)。因為既定病患可能一次表現出此類臨床相關性的數個症狀的群集，所以對於可靶向症狀的各式群集或整個範圍的BPSD症狀的治療有很高的醫療需求，而不管對該疾病的任何目前流行的病理生理學假設。
妄想的發生率在普通群體、正常認知衰老人群中較低(0.4-2.4%)，但在輕度認知功能障礙的個體中增加了(MCI；3.1-3.4%)且在失智症中明顯增加(18.0-31.0%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta- analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。幻覺的發生率在普通群體、正常認知衰老人群中亦低(0.4-0.6%)，但在患有MCI (0.6-1.3%)與失智症(10.5-16.0%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
妄想與幻覺均是各式神經與精神疾病和疾病狀態中的精神異常的一部分或症狀。不得已而求其次(faute-de-mieux)，精神安定劑在傳統上已用於在標示外治療失智症的此類症狀；然而，除了極少數例外，在標示外使用於失智症時，「典型」與「非典型」精神安定劑均會增加CV不良事件的發生並顯示死亡率顯著增加。是以，FDA發布了「黑盒子」警告，反對彼等在精神分裂症之外的標示外用途，這使得治療失智症的此類BPSD症狀幾乎沒有治療選項。在此背景下，一個完全不同的類別，也就是5-HT2A受體拮抗劑與反向促效劑在臨床前研究中證明了類似抗精神病的功效曲線(Weiner et al., 5- hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther 299(1):268-76 (2001)；以參照方式將其整體內容併入)。數個5-HT2A受體拮抗劑與反向促效劑已被開發用於神經性精神適應症，並且有報導以例如依利色林(eplivanserin)的化合物獲得的有益的抗精神病效果(Meltzer et al., Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161: 975-84 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。5-HT2A受體反向促效劑匹莫范色林(pimavanserin)顯著降低中度至重度帕金森氏症患者的精神病症狀，包括幻覺與妄想(Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014))並已被FDA批准專門治療PDD的該等症狀。在阿茲海默症失智症患者中，HTR2A T102C多態性是精神異常的顯著危險因子，C等位基因的等位基因OR為2.191，就純合CC基因型而言，增加至5.143 (Ramanathan et al., Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia: meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 17(10):839-46 (2009)；以參照方式將其整體內容併入)。
右美沙芬被描述為具有NMDA受體通道阻斷特性，而且已知NMDA受體通道阻斷劑，例如苯環利定或克他命擁有擬精神病性而非抗精神病特性。有右美沙芬誘發人類精神異常的報導(Miller, Dextromethorphan psychosis, dependence and physical withdrawal. Addict Biol 10(4):325-7 (2005)，以參照方式將其整體內容併入)。右美沙芬的該等精神特性可能是其代謝降解的一個功能，導致產生去甲右美沙芬(Zawertailo et al., Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol 25(1):71-9 (2010)；以參照方式將其整體內容併入)。在一些個體中觀察到的右美沙芬的精神效應並不排除右美沙芬在某些情形下亦具有抗精神病特性的可能性。確實，右美沙芬─而非其代謝物去甲右美沙芬─據報導在大鼠中減弱了苯環利定所誘發的運動行為(Székely et al., Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40(2):381-6 (1991)；以參照方式將其整體內容併入)。另一個NMDA受體通道阻斷劑美金剛在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛係促使妄想顯著改善(Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)；以參照方式將其整體內容併入)。
激動與侵略性在NPI量表上係分在一起作為一個項目。激動與侵略性的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(2.8-2.9%)，但在患有MCI (9.1-11.3%)與失智症(30.3-40%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。所以，此NPI項目是一最盛行且同時難以治療的臨床BPSD症狀。
臨床前研究指出阻斷5-HT2A受體降低了實驗室囓齒動物的侵略性(Sakaue et al., Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Jpn J Pharmacol 89(1):89-92 (2002)；以參照方式將其整體內容併入)。人類遺傳學數據指出巴貝氏侵略性問卷(Buss-Perry Aggression Questionnaire) (敵意、憤怒與身體侵略性)的四個分量表上的三個得分顯示與HTR2A rs7322347 T等位基因顯著相關(Banlaki et al., Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PLoS One 10(2):e0117792 (2015))。在中國AD患者的病例對照研究中，AD的侵略性係與5-HT2A受體多態性，例如T102C顯著相關(Lam et al., 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。
已顯示各式NMDA受體通道阻斷劑可在小鼠中減弱侵略性行為，而這些效果可能難以和鎮靜作用區分(Belozertseva, Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice. Aggr Behav 25:381-396 (1999))。在患有可能的阿茲海默症和臨床上顯著激動的病患中，右美沙芬-奎尼丁組合降低了NPI的激動/侵略性得分(Cummings et al., Effect of Dextromethorphan- Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 314(12):1242-54 (2015)；以參照方式將其整體內容併入)；此組合治療已被批准用於治療激動)。另一個非選擇性NMDA受體通道阻斷劑美金剛在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛亦促使激動/侵略性顯著改善(Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)；以參照方式將其整體內容併入)。
煩躁不安/抑鬱症的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是適中的(7.2-11.4%)，但在患有MCI的個體中增加了(20.1-27.0%)，而且它是失智症最普遍的問題之一(32.3-42%) (Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
使用大腦刺激獎勵的臨床前研究指出5-HT2A受體拮抗作用可能會抵消習用精神安定劑，例如氟哌啶醇所誘發的煩躁不安(Benaliouad et al., Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward. Neuropsychopharmacology 32(3):551-61 (2007)；以參照方式將其整體內容併入)。在對臨床使用的抗抑鬱藥物敏感的臨床前模型中，5-HT2A受體拮抗劑發揮類似抗抑鬱劑的效應(Marek et al., The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 30: 2205-2215 (2005); Patel et al., The highly selective 5- hydroxytryptamine (5-HT)2A receptor antagonist, EMD 281014, significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test. Synapse 52: 73-75 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。
在臨床前模型中，已顯示出NMDA受體通道阻斷劑，例如右美沙芬擁有類似抗抑鬱劑的特性(Sakhaee et al., The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test. Biomed Pharmacother 85:627-634 (2017)；以參照方式將其整體內容併入)。NMDA受體通道阻斷劑克他命已被證實在難治型重度抑鬱疾患的患者中具有快速和強大的抗抑鬱劑活性(Singh et al., A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 173 (8): 816-26 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。在人類中，合併奎尼丁給予的右美沙芬亦發揮抗抑鬱劑效應(Murrough et al., Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression: A proof of concept clinical trial. J Affect Disord 218:277-283 (2017)；以參照方式將其整體內容併入)。右美沙芬不是選擇性NMDA受體通道阻斷劑，而且在血清素與去甲腎上腺素的轉運蛋白以及可能有助於右美沙芬的治療效應的西格瑪-1受體係更加強效(Stahl, Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine: comparison with ketamine. CNS Spectrums 18: 225-227 (2013)；以參照方式將其整體內容併入)。儘管單胺轉運蛋白被大多數目前使用的抗抑鬱藥所靶向，但西格瑪-1受體也被發現在實驗動物中有助於右美沙芬的類似抗抑鬱效應(Nguyen et al., Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 9(2):e89985 (2014)；以參照方式將其整體內容併入)。
淡漠的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(3.2-4.8%)，但在患有MCI (14.7-18.5%)與失智症(35.9-49%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。在中國AD患者的病例對照研究中，AD的淡漠係與5-HT2A受體多態性，例如T102C顯著相關(Lam et al., 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。淡漠是精神分裂症患者常見的症狀並屬於負性症狀的分組。5-HT2A受體拮抗劑降低了精神分裂症患者的負性症狀的嚴重性 (Davidson et al., Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122 (2017); Meltzer et al., Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161(6):975-84 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。
NMDA受體通道阻斷劑，例如美金剛被報導降低患有下列的某些患者的淡漠：神經退化性疾病(Links et al., A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive to memantine. Neurocase 19(3):256-61 (2013)；以參照方式將其整體內容併入)或精神分裂症的負性症狀(Paraschakis, Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014:384783 (2014)；以參照方式將其整體內容併入)。
焦慮的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(5.0-5.8%)，但在患有MCI (9.9-14.1 %)與失智症(21.5-39%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
5-HT2A受體拮抗劑在各種臨床前模型，尤其是條件性恐懼模型中發揮抗焦慮作用(Adamec et al., Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014, a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats. Eur J Pharmacol 504(1-2):79-96 (2004); Millan, The neurobiology and control of anxious states. Progr Neurobiol 70: 83-244 (2003)；以參照方式將其整體內容併入)。在人類中，5-HT2A受體阻斷減弱了涉及社會相關刺激評估的眼眶額葉皮層的情緒加工(Hornboll et al., Acute serotonin 2A receptor blocking alters the processing of fearful faces in the orbitofrontal cortex and amygdala. J Psychopharmacol 27(10):903-14 (2013)；以參照方式將其整體內容併入)。5-HT2受體拮抗劑舍若西平(serazepine) (CGS-15040A)在廣泛性焦慮症患者的臨床實驗中已顯示出功效(Katz et al., Serotonergic (5-HT2) mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 34: 41-44 (1993)；以參照方式將其整體內容併入)。
跟NMDA受體拮抗劑類別的其他成員一樣(Chojnacka-W6jcik et al., Glutamate receptor ligands as anxiolytics. Curr Opin Investig Drugs 2(8): 1112-9 (2001)；以參照方式將其整體內容併入)，觀察到右美沙芬在某些藥量範圍內在實驗動物中誘發類似抗焦慮的效應(Dere et al., NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice. Behav Pharmacol 14(3):245-9 (2003)；以參照方式將其整體內容併入)。右美沙芬的臨床前抗焦慮效應可能不僅與抑制NMDA受體功能有關，而且與西格瑪-1受體的交互作用有關(Kamei et al., (+)- SKF-10,047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1 sites. Eur J Pharmacol 299(1-3):21-8 (1996)；以參照方式將其整體內容併入)。在AD患者中，用另一種非選擇性NMDA受體通道阻斷劑美金剛的治療顯著降低了焦慮症的NPI分量表的得分(Ishikawa et al., The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
溢樂/歡欣的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中很低(0.3-0.4%)，但在患有MCI (0.6-1.3%)與失智症(3.1-7%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。人類PET研究已經建立了興奮劑藥物誘發的溢樂類比量表得分的改變與尾狀核和殼核中[11C]雷氯必利(raclopride)受體結合電位(BP)降低與內源性多巴胺增加一致的正相關性(Drevets, Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria. Biol Psychiatry 49(2):81-96 (2001))。非選擇性5-HT2A受體促效劑裸蓋菇鹼(psilocybin)顯著降低腹側紋狀體中的[11 C]雷氯必利BP，其與溢樂相關的去人格化有關(Vollenweider et al., 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man -- a PET study with [11 C]raclopride. Neuropsychopharmacology 20(5):424-33 (1999))。臨床前數據已指出，突出至背中縫核和腹側被蓋區的大部分前額皮質錐體神經元表現5-HT2A受體(Vazquez-Borsetti et al., Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT2A receptors. Cereb Cortex 19: 1678-86 (2009)；以參照方式將其整體內容併入)。因此，阻斷前額的5-HT2A受體可調節突出至中腦的錐體神經元，藉此抑制中腦的多巴胺能系統(Erbdrup et al., Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 20(9):1211-1223 (2011)；以參照方式將其整體內容併入)。多巴胺能中腦系統亦處於膽鹼能突出物的控制之下，例如源自韁核者，且該等突出物的活性係藉由含有α3β4的尼古丁乙醯基膽鹼受體調節(McCallum et al., α3β4 nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo. Neuropharmacology 63(3):434-40 (2012)；以參照方式將其整體內容併入)。於含有α3β4的尼古丁乙醯基膽鹼受體的拮抗作用與歸因於降低的多巴胺張力(tone)的各式效應有關(Maisonneuve et al., Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)；以參照方式將其整體內容併入)。含有α3β4的尼古丁乙醯基膽鹼受體是右美沙芬的主要靶標之一(Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther 164: 170-82 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
失控的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(0.9-1.6%)，但在患有MCI (3.1-4.7%)與失智症(12.7-17%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
5-HT系統內的功能活性平衡的變化是脈衝控制和臨床前研究的基礎，表明5-HT2A受體係調節衝動行為，包括固有的和被誘發的行為失控(Anastasio et al., Serotonin (5- hydroxytryptamine) 5-HT(2A) receptor: association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats. Behav Pharmacol 22(3):248-61 (2011)；以參照方式將其整體內容併入)。
在人類中，高位準的行為衝動與某些5-HT2A多態性，例如rs6313的C/C基因型之間發現有顯著關聯(Jakubczyk A et al. The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients. J Psychiatr Res 46(1):44-9 (2012))；以參照方式將其整體內容併入)。帶有HTR2A 1438A/G多態性的A/A基因型的人具有較高的適應不良衝動得分(Tomson et al., Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity: Dependence on cholesterol levels. J Affect Disord 206:23-30 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。從神經解剖學的角度來看，已知新皮質富含5-HT2A受體，且在神經退化性疾病，例如行為變異額顳葉失智症中的行為失控係和右側海馬旁回、右側眼眶額葉皮層和右側腦島的皮質厚度有關聯(Santillo et al., Grey and White Matter Clinico- Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease. PLoS One 11(10):e0164122 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
右美沙芬和奎尼丁的組合對於假性延髓效應(PBA)患者具有正向的治療效果(Pioro, Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA®) for Pseudobulbar Affect. Neural Tuer 3(1):15-28 (2014)；以參照方式將其整體內容併入)。PBA可和眾多神經疾病，例如肌萎縮性側索硬化、錐體外系和小腦型疾患、多發性硬化、創傷性腦損傷、阿茲海默症、中風、和腦瘤關聯性地發生。PBA是一種失控症候群，其中涉及血清素與麩胺酸的途徑被破壞(Ahmed et al., Pseudobulbar affect: prevalence and management. Tuer Clin Risk Manag 9:483-9 (2013)；以參照方式將其整體內容併入)。另一個NMDA受體通道阻斷劑美金剛在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛係促使失控顯著改善(Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)；以參照方式將其整體內容併入)。
易怒/不穩的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(4.6-7.6%)，但在患有MCI (14.7-19.4%)與失智症(27-36%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
動物和人類的功能磁共振研究已點出5-HT2A受體特異性地參與突出至杏仁核上的前額皮質(PFC)反饋調節。因為此受體在前額葉皮質區域高度表現，它影響了抑制型控制情緒基礎和情緒控制的行為，例如各式衝動相關的行為(Aznar et al., Regulating prefrontal cortex activation: an emerging role for the 5-HT2 A serotonin receptor in the modulation of emotion-based actions? Mol Neurobiol 48(3):841-53 (2013)；以參照方式將其整體內容併入)。
右美沙芬和奎尼丁的組合對於假性延髓效應患者具有正向的治療效果，其特徵在於情緒不穩、不受控制的哭或笑，這可能與社會背景不相稱或不適當(Pioro, Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA®) for Pseudobulbar Affect. Neural Ther 3(1):15-28 (2014)；以參照方式將其整體內容併入)。在AD患者中，用另一個非選擇性NMDA受體通道阻斷劑美金剛治療係顯著減少NPI項目對易怒/不穩的得分(Ishikawa et al., The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。美金剛在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛在控制易怒/不穩上係優於對照組(Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta- analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)；以參照方式將其整體內容併入)。
異常運動活性的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(0.4-0.6%)，但在患有MCI (1.3-3.8%)與失智症(16-32%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
發現AD的異常的運動行為與5-HT2A受體多態性，例如T102C顯著相關(Lam et al., 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004); Pritchard et al., Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 29(3):341-7 (2008))。
各式神經疾病狀態，例如帕金森氏症的異常的運動行為是由於基底節中的異常可塑性過程所致，其可表現為對下列敏感的行為敏化：麩胺酸/NMDA受體阻斷(Chase et al., Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 5(1-2): 139-46 (2003)；以參照方式將其整體內容併入)與含有α3β4的受體的拮抗作用(Maisonneuve et al., Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)；以參照方式將其整體內容併入)、右美沙芬的兩個受體標靶(Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther 164: 170-82 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
夜間行為紊亂的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是適中的(10.9%)，但在患有MCI (13.8-18.3%)與失智症(27.4-39%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
5-HT2A受體在睡眠的調控中發揮重要作用(Vanover et al., Role of 5- HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep 2: 139-50 (2010))。在中度至嚴重帕金森氏症患者中評估5-HT2A受體反向促效劑匹莫范色林的安全性與功效的臨床試驗中，參與者報告相較於安慰劑，匹莫范色林改善了夜間睡眠和白天清醒(Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014))。另一5-HT2A受體反向促效劑依利色林已在失眠患者中證實有臨床功效(European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Sliwens (Eplivanserin), March 18, 2010, London. EMA/CHMP/90435/2010；以參照方式將其整體內容併入)。
另一個非選擇性NMDA受體通道阻斷劑美金剛在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛係促使夜間干擾/晝夜節律紊亂顯著改善(Kishi et al., The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)；以參照方式將其整體內容併入)。在AD患者中，美金剛係有效減少片段睡眠，且多導睡眠監測顯示睡眠時間延長，睡眠效率和第II階段的佔時增加，以及夜間覺醒、週期性肢體運動指數、和第I階段的佔時減少了(Ishikawa et al., The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
食慾和進食違常的發生率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(5.3%)，但在患有MCI (10.4-10.7%)與失智症(19.6-34%)的個體中增加了(Geda et al., The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos et al., Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao et al., The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
血清素在出現和維持各式進食障礙中扮演主要角色(Steiger, Eating disorders and the serotonin connection: state, trait and developmental effects. J Psychiatry Neurosci 29(1):20-9 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。編碼5-HT2A受體(HTR2A)的基因已被認為是許多神經性精神表型，包括進食障礙的功能候選者(Norton et al., HTR2A: association and expression studies in neuropsychiatric genetics. Ann Med 37(2):121-9 (2005)；以參照方式將其整體內容併入)。進食行為與食慾亦藉由右美沙芬的受體標靶之一的血清素轉運蛋白調節，該蛋白在進食障礙患者中係受到影響(Spies et al., The serotonin transporter in psychiatric disorders: insights from PET imaging. Lancet Psychiatry 2(8):743-55 (2015)；以參照方式將其整體內容併入)。
本發明另一具體例為治療下列物質使用疾患及成癮的方法，包括，但不限於藥物依賴、對古柯鹼(Cocaine)、精神興奮劑(譬如，快克(crack)、古柯鹼、安非他命(speed)、甲安(meth))、尼古丁、酒精、阿片類、抗焦慮藥和安眠藥、大麻屬(大麻)、安非他命、迷幻藥、苯環利定、揮發性溶劑、和揮發性亞硝酸鹽成癮，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。尼古丁成癮包括所有已知形式的尼古丁成癮，例如吸煙、雪茄及/或煙斗，以及咀嚼煙草成癮。
本發明另一具體例包括治療下列腦功能病症的方法，包括，但不限於涉及智力缺陷的病症，例如血管性失智症、阿茲海默型失智症、路易氏體失智症、額顳葉退化症、記憶喪失、健忘症/遺忘症候群、癲癇、意識紊亂、昏迷、注意力降低、言語障礙、聲音痙攣、帕金森氏症、內諾-格斯妥氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、自閉症、多動症候群、和精神分裂症，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。腦功能病症亦包括腦血管疾病導致的病症，包括，但不限於，中風、腦梗塞、腦出血、腦動脈硬化、腦靜脈血栓形成、頭部損傷等等，當中的症狀包括意識障礙、失智症、昏迷、注意力降低、淡漠、和言語障礙。在缺血前5min的海馬內注射2.0 μL右美沙芬(DEX, 100 μmol/L)加快EEG變化的恢復、EEG的總功率譜、和再灌注之後的主頻的功率。在再灌注之後的240 min，EEG的總功率提高至92 +/- 30 (P ＜ 0.01)。在腦缺血10 min和再灌注24 h後，DEX實質上減少了嚴重缺血性神經元損傷。在沙鼠中，DEX對短暫性腦缺血和再灌注損傷具有神經保護效果(Ying et al., Neuroprotective effects of dextromethorphan against transient cerebral ischemia/reperfusion injury in gerbils, Acta Pharmacol Sinica 16(2):133-6 (March 1995))。
本發明另一具體例包括治療下列運動病症的方法，包括，但不限於，靜坐不能、運動不能、關聯性運動、指痙症、共濟失調、顫搐、偏側顫搐、運動遲緩、腦性麻痺、舞蹈病、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、風濕性舞蹈病、薛登漢氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、運動困難、遲發性運動困難、肌肉緊張不足、瞼痙攣、痙攣性斜頸、多巴胺反應型肌肉緊張不足、帕金森氏症、不寧腿症候群(RLS)、震顫、自發性震顫、妥瑞氏症候群、和威爾遜氏症(Wilson's disease)，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例包括治療下列失智症的方法，包括，但不限於阿茲海默症、帕金森氏症、血管性失智症、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、混合型失智症、額顳葉失智症、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、常壓腦積水、亨丁頓氏症、韋尼克-高沙可夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、和額顳葉退化症(FTLD)，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例包括治療下列運動神經元疾病的方法，包括，但不限於，肌萎縮性側索硬化(ALS)、進行性延髓麻痹、原發性側索硬化(PLS)、進行性肌肉萎縮、脊髓灰質炎後症候群(PPS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓運動萎縮、泰-歇克斯症(Tay-Sach's disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、和遺傳性痙攣性截癱，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例包括治療下列神經退化性疾病的方法，包括，但不限於，阿茲海默症、朊病毒相關疾病、小腦型共濟失調、脊髓小腦型共濟失調(SCA)、脊髓性肌萎縮(SMA)、延髓性肌萎縮、費氏共濟失調(Friedrich's ataxia)、亨丁頓氏症、路易氏體症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化(ALS或盧伽雷氏症，Lou Gehrig's disease)、多發性硬化(MS)、多重系統萎縮、夏-崔症候群(Shy-Drager syndrome)、大腦皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、威爾遜氏症(Wilson's disease)、門克斯症(Menkes disease)、腎上腺白質退化症、體顯性腦動脈血管病變合併皮質下腦梗塞及腦白質病變(CADASIL)、肌肉營養不良症、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease) (CMT)、家族性痙攣性截癱、神經纖維瘤、橄欖體腦橋小腦萎縮或變性、紋狀體變性、吉蘭巴雷症候群(Guillain-Barré syndrome)、和痙攣性截癱，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例包括治療下列癲癇發作病症的方法，包括，但不限於，癲癇性發作、非癲癇性發作、癲癇、發熱性驚厥；局部癲癇發作，包括，但不限於，單純局部癲癇發作、傑克遜癲癇發作(Jacksonian seizures)、複雜局部癲癇發作、和持續性局部癲癇症(epilepsia partialis continua)；廣泛性癲癇發作，包括，但不限於，廣泛性強直陣攣性發作、失神發作、非典型癲癇發作、肌抽躍性癲癇發作、青少年肌抽躍性癲癇發作、和嬰兒痙攣症；以及癲癇重積狀態，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例包括治療下列頭痛的方法，包括，但不限於，偏頭痛、三叉型頭痛、緊張、和叢集性頭痛，包括炳-霍頓症候群(Bing-Horton-Syndrome)，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
本發明另一具體例包括治療其他神經病症的方法，包括雷特氏症候群(Rett Syndrome)、自閉症、耳鳴、意識紊亂病症、性功能障礙、頑固性咳嗽、嗜睡症、猝倒症；由於不受控制的喉部肌肉痙攣所致的語音障礙，包括，但不限於，外展痙攣性發音障礙、內收肌痙攣性發音障礙、肌肉緊張性發音障礙、和聲音震顫；糖尿病性神經病變、化療引起的神經毒性，例如氨甲喋呤神經毒性；失禁，包括，但不限於，壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、和大便失禁；以及勃起功能障礙，該方法包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO至對其有所需求之人員。
在一些具體例中，DEX與5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO、任何該等化合物的代謝物、衍生物、代謝物或前驅藥可用來治療疼痛、假性延髓效應、抑鬱症(包括治療難治性抑鬱症)、記憶和認知相關疾患、精神分裂症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、雷特氏症候群、癲癇發作、咳嗽(包括慢性咳嗽)等。
在一些具體例中，DEX與5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO的組合可用來治療皮膚炎。
在一些具體例中，DEX的疼痛緩解特性係藉由包含共同投予DEX與5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO、任何該等化合物的代謝物、衍生物、或前驅藥、與DEX的方法來增強。
在一些具體例中，該等方法係用來治療任何疼痛或為任何疼痛提供緩解，包括，但不限於，肌肉骨骼疼痛、神經性疼痛、癌症相關疼痛、急性疼痛、傷害感受性疼痛(nociceptive pain)等。
肌肉骨骼疼痛的例子包括下背痛(即腰骶部疼痛)、原發性痛經、和關節炎疼痛，例如與下列有關的疼痛：類風濕性關節炎、幼年類風濕性關節炎、骨關節炎(osteoarthritis)、骨關節病(osteoarthosis)、軸向脊柱關節炎，包括強直性脊柱炎等。
在一些具體例中，DEX與5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO的組合係用來治療慢性肌肉骨骼疼痛。
神經性疼痛的例子包括特發性與糖尿病性周邊神經病變、皰疹後神經痛、三叉神經痛、單側根神經病變(monoradiculopathies)、幻肢痛、中樞疼痛等。神經性疼痛的其他病因包括癌症相關疼痛、腰神經根壓迫、脊髓損傷、中風後疼痛、中樞多發性硬化疼痛、HIV-相關神經病變、以及放療或化療相關神經病變等。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括診斷、治癒、緩解、治療、或預防人類或其他動物的疾病，或以其他方式影響人類或其他動物身體的結構或任何功能的任何活動。
在一些具體例中，任何5-HT2A受體拮抗劑可用於和DEX合併，以改善DEX的治療特性。DEX與5-HT2A受體拮抗劑可以分開的組成物或劑型投予、或可以包含兩者的單一組成物或劑型投予。
在一些具體例中，可和DEX共同投藥的5-HT2A受體拮抗劑包括，但不限於，式I化合物或SARPO、氯米帕明、杜使平、氟西汀、米安色林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普羅替林、曲米帕明、去甲替林、馬普替林、苯乙肼、異卡波肼、反苯環丙胺、帕羅西汀、曲唑酮、西酞普蘭、舍曲林、芳氧胺基茚滿、苯乃静、依地普侖、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司來吉蘭、西布曲明、米那普崙、特索芬辛、巴索芬辛、嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、去甲氟西汀、達泊西汀等、或任何該等化合物的代謝物或前驅藥、或任何該等化合物的藥學上可接受的鹽。
在一些具體例中，比起單獨投予任一組分所達到的功效，合併式I化合物或SARPO、和DEX提供了更大的功效，例如更佳的疼痛緩解。在迅速代謝者中，DEX可更快且迅速地被代謝，即使在高藥量下亦產生低的全身性暴露。在一些具體例中，除了擁有抗抑鬱與鎮痛特性以外，式I化合物或SARPO是DEX代謝的抑制劑。式I化合物或SARPO的代謝物─包括式I化合物或SARPO、衍生物、代謝物─亦是DEX代謝的抑制劑。於是，式I化合物或SARPO，包括在體內快速轉換的式I化合物或SARPO的形式(例如鹽、水合物、溶劑合物、多晶形物等等)是式I化合物或SARPO的前驅藥。
在一些具體例中，該方法包含抑制DEX代謝，以增強DEX血漿位準，產生加成或協同的功效，例如緩解神經病症，包括疼痛、抑鬱症、戒菸等。以該組合、共同投予DEX和式I化合物或SARPO抑制DEX代謝具有許多潛在益處。在一些具體例中，就許多病況而言，投予SARPO與DEX的組合或共同投予DEX與式I化合物或SARPO加強了式I化合物或SARPO的功效。就許多病況而言，共同投予DEX與式I化合物或SARPO可加強式I化合物或SARPO的鎮痛特性。就許多病況而言，共同投予DEX與式I化合物或SARPO亦可加強式I化合物或SARPO的抗抑鬱特性，包括更加速效。
在一些具體例中，該共同投予DEX與式I化合物或SARPO的方法係為了在對用DEX治療有需求的個體中，例如處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險中降低與用DEX治療有關的不良事件，例如嗜睡或精神錯亂的潛在性。
在一些具體例中，該共同投予DEX與式I化合物或SARPO的方法係為了在對用用式I化合物或SARPO治療有需求的個體中，舉例來說，處於經歷用用式I化合物或SARPO治療所造成的不良事件的風險中降低與用式I化合物或SARPO治療有關的不良事件，例如癲癇發作。
在一些具體例中，該共同投予DEX與式I化合物或SARPO的方法係為了降低與任何該等化合物有關的中樞神經系統不良事件、腸胃道事件、或另一類型的不良事件。中樞神經系統(CNS)不良事件包括，但不限於，緊張、暈眩、失眠、頭暈、震顫、幻覺、抽搐、CNS抑鬱症、恐懼、焦慮、頭痛、易怒或激動、耳鳴、嗜睡、暈眩、鎮靜、嗜眠、精錯亂、迷向、乏力、不協調、疲累、溢樂、緊張、失眠症、睡眠障礙、抽搐性癲癇發作、興奮、緊張狀態(catatonic-like states)、歇斯底里、幻覺、妄想、偏執、頭痛及/或偏頭痛、和錐體外症狀，例如動眼神經危象(oculogyric crisis)、斜頸、過度興奮、肌張力增高、共濟失調、和舌突起。
在一些具體例中，該共同投予DEX與式I化合物或SARPO的方法係為了降低腸胃道不良事件，包括，但不限於，噁心、嘔吐、腹痛、吞嚥困難、消化不良(dyspepsia)、腹瀉、腹脹、脹氣、消化性潰瘍伴隨出血、稀便、便秘、胃痛、胃灼熱、積氣、食慾不振、胃有飽脹感、消化不良(indigestion)、胃脹、胃酸過多、口乾、胃腸道紊亂、和肚子痛。
在一些具體例中，該共同投予DEX與具式I之5-HT2A受體拮抗劑或SARPO的方法包含同時地、或依序地在相同時間或不同時間投予單一劑型、或兩個分別劑型，只要在治療期間，兩者一起在該個體內達至少一部分的時間。
在一些具體例中，本發明為治療對疼痛緩解有需求的個體的方法，其中該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和式II化合物或DEX的組合，藉其該疼痛係藉由該組合由於經改良之疼痛緩解特性，包括─相較於單獨的式I化合物或SARPO、或相較於單獨的DEX─潛在地更加速效的治療而緩解。
在一些具體例中，該組合方法改善疼痛緩解特性的至少約0.5%、至少約1%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約50%、至少100%、高達約500%或高達1000%、約0.5%至約1000%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%、約90%至約100%、約100%至約110%、約110%至約120%、約120%至約130%、約130%至約140%、約140%至約150%、約150%至約160%、約160%至約170%、約170%至約180%、約180%至約190%、約190%至約200%、或任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的疼痛緩解，相較於單獨的式I化合物或SARPO。
在一些具體例中，該組合方法改善疼痛緩解特性的至少約0.5%、至少約1%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約50%、至少100%、高達約500%或高達1000%、約0.5%至約1000%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%、約90%至約100%、約100%至約110%、約110%至約120%、約120%至約130%、約130%至約140%、約140%至約150%、約150%至約160%、約160%至約170%、約170%至約180%、約180%至約190%、約190%至約200%、或任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的疼痛緩解，相較於相較於單獨的DEX。
除另有指示外，任何時候以結構、名稱、或任何其他方式提到本案化合物，例如DEX、式I化合物或SARPO、和SARPODEX™係包括藥學上可接受的鹽；另擇的固體形式，例如多晶形物、溶劑合物、水合物等等；互變異構物；經氘修飾的化合物，例如經氘修飾的DEX與式I化合物或SARPO；或在化合物如本案所述般使用的條件下，可迅速轉換成本案所述化合物的任何化學物種。經氘修飾的DEX與式I化合物或SARPO的例子包括，但不限於，下文所顯示者。
一劑型或一組成物可為DEX與抑制DEX代謝的化合物，例如式I化合物或SARPO單獨或連同載體的混摻物或混合物。舉例來說，DEX與式I化合物或SARPO可分散在彼此當中或一起分散在載體內。分散液可包括固體材料的混合物，其中小型個別顆粒實質上是一種化合物，但該小型顆粒係分散在彼此當中，例如可能發生假使兩種不同藥物的兩種粉末是以固體載體材料混摻，該混摻係於固體形式中完成。在一些具體例中，DEX與式I化合物或SARPO可實質上均勻分散在一組成物或劑型內。或者，DEX與式I化合物或SARPO可在一組成物或劑型的分別區塊或相中。舉例來說，一藥物可在包衣內，另一藥物可位在包衣裡面的核心內。舉例來說，一藥物可調配用於持續釋放，另一藥物可調配用於立即釋放。
一些具體例包括投予含有呈現提供持續釋放的形式的式I化合物或SARPO與呈現提供立即釋放的形式的DEX或相反的錠劑。儘管有許多方式可實現式I化合物或SARPO的持續釋放，但在一些具體例中，式I化合物或SARPO係和羥丙基甲基纖維素合併。舉例來說，式I化合物或SARPO氫氯酸鹽的顆粒可和微晶纖維素與羥丙基甲基纖維素(譬如，METHOCEL™)混摻，以形成混摻粉末的摻和物(admixture)。此隨後可和立即釋放DEX合併在單一錠劑中。
DEX及/或5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO可和基於擇定投藥途徑與標準藥學實務(Troy, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2005)所挑選的藥學載劑合併。活性成分和載劑的相對比例可藉由，舉例來說，化合物的溶解度和化學本質、擇定投藥途徑與標準藥學實務來決定。
治療性化合物可藉由可讓(多個)活性製劑和患者體內的所欲作用位點或(多個)位點接觸的任何方式來投予。該化合物可藉由連同醫藥品使用的任何慣常方式投予，像是個別治療性製劑抑或治療性製劑的組合。舉例來說，彼等可作為藥學組成物的唯一活性製劑來投予、或彼等可和其他治療活性成分合併使用。
治療性化合物可以適於選定的投藥途徑，譬如口服或腸胃外的多種形式投予至個體。此態樣的腸胃外投藥包括藉由下列途徑投藥：靜脈內、肌肉內、皮下、眼內、滑膜內、跨上皮(包括穿皮)、眼部、舌下和頰內；局部包括眼部、皮膚、眼、直腸與經由吹入、氣霧劑的鼻內吸入以及直腸全身性。
DEX對式I化合物或SARPO的比例可變動。在一些具體例中，DEX對式I化合物或SARPO的重量比例可為約0.1至約10、約0.1至約2、約0.2至約1、約0.1至約0.5、約0.1至約0.3、約0.2至約0.4、約0.3至約0.5、約0.5至約0.7、約0.8至約1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.45、約0.6、約0.9、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何比例。比例為0.1指示DEX的重量是式I化合物或SARPO的重量的1/10。比例為10指示DEX的重量是式I化合物或SARPO的重量的10倍。
在治療性組成物中的DEX份量可變動。舉例來說，一些液體組成物可包含約0.0001 % (w/v)至約50% (w/v)、約0.01 % (w/v)至約20% (w/v)、約0.01 %至約10% (w/v)、約0.001 % (w/v)至約1 % (w/v)、約0.1 % (w/v)至約0.5% (w/v)、約1 % (w/v)至約3% (w/v)、約3% (w/v)至約5% (w/v)、約5% (w/v)至約7% (w/v)、約7% (w/v)至約10% (w/v)、約10% (w/v)至約15% (w/v)、約15% (w/v)至約20% (w/v)、約20% (w/v)至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)、或約40% (w/v)至約50% (w/v) DEX。
一些液體劑型可含約10 mg至約500 mg、約30 mg至約350 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約70 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約42 mg、約42 mg至約44 mg、約44 mg至約46 mg、約46 mg至約48 mg、約48 mg至約50 mg、約80 mg至約100 mg、約110 mg至約130 mg、約170 mg至約190 mg、約45 mg、約60 mg、約90 mg、約120 mg、或約180 mg DEX、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的DEX。
一些固體組成物可包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w)至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約60% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)、或約80% (w/w)至約90% (w/w) DEX。
一些固體劑型可含約10 mg至約500 mg、約30 mg至約350 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約42 mg、約42 mg至約44 mg、約44 mg至約46 mg、約46 mg至約48 mg、約48 mg至約50 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約70 mg、約80 mg至約100 mg、約110 mg至約130 mg、約170 mg至約190 mg、約60 mg、約90 mg、約120 mg、或約180 mg DEX、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的DEX。
在治療性組成物中的式I化合物或SARPO的份量可異動。假使所欲的是增加DEX的血漿位準，則式I化合物或SARPO應以增加DEX的血漿位準的份量來投予。舉例來說，式I化合物或SARPO可以致使，在第8日，該個體的DEX血漿濃度為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO時的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、或至少約80倍的份量來投予。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，DEX的給藥時間起12小時曲線下面積(AUC0-12 )、或給藥後12小時的個體平均血漿濃度(Cavg )為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO時的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、或至少約80倍的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體的DEX最大血漿濃度(Cmax )為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO時的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、或至少約40倍的份量來投予至一個體。
就共同投予式I化合物或SARPO而言，DEX的血漿位準的增加可發生在已投予式I化合物或SARPO的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO。舉例來說，已投予式I化合物或SARPO的第一日的DEX血漿位準可為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的位準的至少約1.5倍、至少約至少2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、或至少約10倍。
在一些具體例中，已投予式I化合物或SARPO的第一日的DEX AUC可為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的AUC的至少兩倍。
在一些具體例中，已投予式I化合物或SARPO的第一日的DEX Cmax 可為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的Cmax 的至少兩倍。
在一些具體例中，已投予式I化合物或SARPO的第一日的DEX波谷位準(譬如，投藥後12小時的血漿位準)可為投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的波谷位準的至少兩倍。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係於用DEX治療至少兩日的第一日投予，其中DO血漿位準的減少發生在已共同投予式I化合物或SARPO、和DEX的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO。舉例來說，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的DO血漿位準，在第一日的DO血漿位準可降低至少5%。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係共同投予至需要用DEX治療的個體達至少連續五日，其中，在第五日，DEX血漿位準係高於連續五日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO所將達到的DEX血漿位準。舉例來說，在第五日的DEX血漿位準(舉例來說，在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可為連續五日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少65倍、或高達約500倍。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO、和DEX係共同投予至需要用DEX治療的個體達至少連續六日，其中，在第六日，DEX血漿位準係高於連續六日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO所將達到的DEX血漿位準。舉例來說，在第六日的DEX血漿位準(舉例來說，在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可為連續六日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少75倍、或高達約500倍。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO、和DEX係共同投予至需要用DEX治療的個體達至少連續七日，其中，在第七日，DEX血漿位準係高於連續七日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO所將達到的DEX血漿位準。舉例來說，在第七日的DEX血漿位準(舉例來說，在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可為連續七日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或高達約500倍。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO、和DEX係共同投予達至少連續八日，其中，在第八日，DEX係具有，舉例來說，在共同投予式I化合物或SARPO、和DEX後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時為連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的血漿位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、或高達約1,000倍的血漿位準。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO、和DEX係共同投予至需要用DEX治療的個體達至少連續八日，其中，在第八日，DO血漿位準係低於連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO所將達到的DO血漿位準。舉例來說，相較於連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物或SARPO將達到的DO血漿位準，在第八日的DO血漿位準(舉例來說，在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、或至少50%。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的AUC0-12 為至少約100 nghr/mL、至少約200 nghr/mL、至少約500 nghr/mL、至少約600 nghr/mL、至少約700 nghr/mL、至少約800 nghr/mL、至少約900 nghr/mL、至少約1,000 nghr/mL、至少約1,200 nghr/mL、至少 1,600 nghr/mL、或高達約15,000 nghr/mL的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cavg 為至少約10 ng/mL、至少約20 ng/mL、至少約40 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約60 ng/mL、至少約70 ng/mL、至少約80 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少 120 ng/mL、或高達約1,500 ng/mL的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cmax 為至少約10 ng/mL、至少約20 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少約110 ng/mL、至少約120 ng/mL、至少約130 ng/mL、至少約140 ng/mL、至少200 ng/mL、或高達約1,500 ng/mL的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，液體組成物包含約0.0001 % (w/v)至約50% (w/v)、約0.01 % (w/v)至約20% (w/v)、約0.01 %至約10% (w/v)、約1 % (w/v)至約3% (w/v)、約3% (w/v)至約5% (w/v)、約5% (w/v)至約7% (w/v)、約5% (w/v)至約15% (w/v)、約7% (w/v)至約10% (w/v)、約10% (w/v)至約15% (w/v)、約15% (w/v)至約20% (w/v)、約20% (w/v)至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)、或約40% (w/v)至約50% (w/v)的式I化合物或SARPO、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的式I化合物或SARPO。
在一些具體例中，液體劑型含有約10 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約10 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約40 mg至約90 mg、約200 mg至約300 mg、約70 mg至約95 mg、約100 mg至約200 mg、約105 mg至約200 mg、約110 mg至約140 mg、約180 mg至約220 mg、約280 mg至約320 mg、約200 mg、約150 mg、或約300 mg式I化合物或SARPO、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的式I化合物或SARPO。
在一些具體例中，固體組成物包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w)至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約60% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)、或約80% (w/w)至約90% (w/w)的式I化合物或SARPO、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的式I化合物或SARPO。
在一些具體例中，固體劑型含有約10 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約10 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約40 mg至約90 mg、約200 mg至約300 mg、約70 mg至約95 mg、約100 mg至約200 mg、約105 mg至約200 mg、約110 mg至約140 mg、約50 mg至約150 mg、約180 mg至約220 mg、約280 mg至約320 mg、約200 mg、約150 mg、或約300 mg的式I化合物或SARPO、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的式I化合物或SARPO。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使式I化合物或SARPO血漿位準為約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約5 µM、約0.2 µM至約3 µM, 0.1 µM至約1 µM、約0.2 µM至約2 µM, 1 µM至約10 µM、約1 µM至約5 µM、約2 µM至約3 µM、或約2.8 µM至約3 µM、約1.5 µM至約2 µM、約4.5 µM至約5 µM、約2.5 µM至約3 µM、約1.8 µM、約4.8 µM、約2.9 µM、約2.8 µM、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何血漿位準的藥量來投予。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使式I化合物或SARPO血漿位準為約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約5 µM、約0.2 µM至約3 µM、0.1 µM至約1 µM、約0.2 µM至約2 µM、1 µM至約10 µM、約1 µM至約5 µM、約2 µM至約3 µM、或約2.8 µM至約3 µM、約1.5 µM至約2 µM、約4.5 µM至約5 µM、約2.5 µM至約3 µM、約1.8 µM、約4.8 µM、約2.9 µM、約2.8 µM、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何血漿位準的藥量來投予。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的AUC0-12 為至少約3,000 nghr/mL、至少約7,000 nghr/mL、至少約10,000 nghr/mL、至少約15,000 nghr/mL、至少約20,000 nghr/mL、至少約30,000 nghr/mL、高達約50,000 nghr/mL、高達約150,000 nghr/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何AUC的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cmax 為至少約300 ng/mL、至少約700 ng/mL、至少約1,000 ng/mL、至少約1,500 ng/mL、至少約2,000 ng/mL、至少約4,000 ng/mL、高達約10,000 ng/mL、高達約50,000 ng/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何Cmax 的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cavg 為至少約200 ng/mL、至少約300 ng/mL、至少約700 ng/mL、至少約1,000 ng/mL、至少約1,500 ng/mL、至少約2,000 ng/mL、至少約4,000 ng/mL、高達約10,000 ng/mL、高達約50,000 ng/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何Cavg 的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO代謝物、或式I化合物或SARPO代謝物的前驅藥係以致使式I化合物或SARPO代謝物血漿位準為約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約5 µM、約0.2 µM至約3 µM、0.1 µM至約1 µM、約0.2 µM至約2 µM、1 µM至約10 µM、約1 µM至約5 µM、約2 µM至約3 µM、或約2.8 µM至約3 µM、約1.5 µM至約2 µM、約4.5 µM至約5 µM、約2.5 µM至約3 µM、約1.8 µM、約4.8 µM、約2.9 µM、約2.8 µM、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何血漿位準的藥量來投予。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的AUC0-12 為至少約1,000 nghr/mL、至少約2,000 nghr/mL、至少約4,000 nghr/mL、至少約5,000 nghr/mL、至少約8,000 nghr/mL、高達約10,000 nghr/mL、高達約40,000 nghr/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何AUC的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cmax 為至少約100 ng/mL、至少約200 ng/mL、至少約400 ng/mL、至少約500 ng/mL、至少約600 ng/mL、至少約800 ng/mL、高達約2,000 ng/mL、高達約10,000 ng/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何Cmax 的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cavg 為至少約100 ng/mL、至少約300 ng/mL、至少約400 ng/mL、至少約600 ng/mL、至少約800 ng/mL、高達約2,000 ng/mL、高達約10,000 ng/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何Cavg 的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使式I化合物或SARPO血漿位準為約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約5 µM、約0.2 µM至約3 µM, 0.1 µM至約1 µM、約0.2 µM至約2 µM、1 µM至約10 µM、約1 µM至約5 µM、約2 µM至約3 µM、或約2.8 µM至約3 µM、約1.5 µM至約2 µM、約4.5 µM至約5 µM、約2.5 µM至約3 µM、約1.8 µM、約4.8 µM、約2.9 µM、約2.8 µM、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何血漿位準的藥量來投予。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的AUC0-12 為至少約200 nghr/mL、至少約400 nghr/mL、至少約700 nghr/mL、至少約1,000 nghr/mL、至少約1,500 nghr/mL、至少約3,000 nghr/mL、高達約5,000 nghr/mL、高達約30,000 nghr/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何血漿位準的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cmax 為至少約30 ng/mL、至少約60 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少約150 ng/mL、至少約200 ng/mL、至少約300 ng/mL、高達約1,000 ng/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何Cmax 的份量來投予至一個體。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO係以致使，在第8日，個體中的式I化合物或SARPO的Cavg 為至少約20 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約80 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少約150 ng/mL、至少約200 ng/mL、至少約300 ng/mL、高達約1,000 ng/mL、高達約5,000 ng/mL、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何Cavg 的份量來投予至一個體。
就包含DEX與式I化合物或SARPO兩者的組成物而言，一些液體可包含約0.0001 % (w/v)至約50% (w/v)、約0.01 % (w/v)至約20% (w/v)、約0.01 %至約10% (w/v)、約1 % (w/v)至約3% (w/v)、約3% (w/v)至約5% (w/v)、約5% (w/v)至約7% (w/v)、約5% (w/v)至約15% (w/v)、約7% (w/v)至約10% (w/v)、約10% (w/v)至約15% (w/v)、約15% (w/v)至約20% (w/v)、約20% (w/v)至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)、約40% (w/v)至約50% (w/v)的合併的DEX與式I化合物或SARPO、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量。一些固體組成物可包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w)至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約60% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)、約80% (w/w)至約90% (w/w)的合併的DEX與式I化合物或SARPO、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量。在一些具體例中，在單一組成物或劑型中，DEX對式I化合物或SARPO的重量比例可為約0.1至約2、約0.2至約1、約0.1至約0.3、約0.2至約0.4、約0.3至約0.5、約0.5至約0.7、約0.8至約1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.45、約0.6、約0.9、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何比例。
在一些具體例中，治療有效量的治療性化合物可看情形來變化，舉例來說，DEX的每日藥量在一些情況下可介於下列的範圍：約0.1 mg至約1000 mg、約40 mg至約1000 mg、約20 mg至約600 mg、約60 mg至約700 mg、約100 mg至約400 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg、約45 mg至約50 mg、約50 mg至約55 mg、約55 mg至約60 mg、約20 mg至約60 mg、約60 mg至約100 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約140 mg、約160 mg至約200 mg、約200 mg至約300 mg、約220 mg至約260 mg、約300 mg至約400 mg、約340 mg至約380 mg、約400 mg至約500 mg、約500 mg至約600 mg、約15 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約180 mg、約240 mg、約360 mg、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何每日藥量。DEX可投予一日一次；或一日兩次或每12小時、一日三次、一日四次或一日六次，其份量分別為每日藥量的約一半、三分之一、四分之一、或六分之一。
在一些具體例中，式I化合物或SARPO的每日藥量在一些情況下可介於下列的範圍：約10 mg至約1000 mg、約50 mg至約600 mg、約100 mg至約2000 mg、約50 mg至約100 mg、約70 mg至約95 mg、約100 mg至約200 mg、約105 mg至約200 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約200 mg約300 mg、約300 mg至約400 mg、約400 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、約360 mg至約440 mg、約560 mg至約640 mg、或約500 mg至約600 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、或是任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何每日藥量。式I化合物或SARPO可投予一日一次；或一日兩次或每12小時、或一日三次，其份量分別為每日藥量的約一半或三分之一。
在一些具體例中：
1)約50 mg/日至約100 mg/日、約100 mg/日至約150 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、約150 mg/日至約200 mg/日、約200 mg/日至約250 mg/日、約250 mg/日至約300 mg/日的式I化合物或SARPO、或約300 mg/日至約500 mg/日的式I化合物或SARPO；及/或
2)約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約30 mg/日、約30 mg/日至約45 mg/日、約45 mg/日至約60 mg/日、約60 mg/日至約100 mg/日、約80 mg/日至約110 mg/日、約100 mg/日至約150 mg/日、或約100 mg/日至約300 mg/日的DEX係投予至對其有需求的個體。
在一些具體例中，約150 mg/日的式I化合物或SARPO、和約5 mg/日的DEX、約10 mg/日的DEX、約15 mg/日的DEX、約20 mg/日的DEX、約30 mg/日的DEX、約150 mg/日的式I化合物或SARPO、和約60 mg/日的DEX、約150 mg/日的式I化合物或SARPO、和約90 mg/日的DEX、約150 mg/日的式I化合物或SARPO、和約120 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物或SARPO、和約30 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物或SARPO、和約60 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物或SARPO、和約90 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物或SARPO、和約120 mg/日的DEX、約300 mg/日的式I化合物或SARPO、和約30 mg/日的DEX、約300 mg/日的式I化合物或SARPO、和約60 mg/日的DEX、約300 mg/日的式I化合物或SARPO、和約90 mg/日的DEX、或約300 mg/日的式I化合物或SARPO、和約120 mg/日的DEX係投予至該個體。
在一些具體例中，約100 mg/日的式I化合物或SARPO、和約15 mg/日的DEX係投予至該個體達1、2、或3日，接著投予約200 mg/日的式I化合物或SARPO、和約30 mg/日的DEX。在一些具體例中，約100 mg/日的式I化合物或SARPO、和約30 mg/日的DEX係投予至該個體達1、2、或3日，接著投予約200 mg/日的式I化合物或SARPO、和約60 mg/日的DEX。
在一些具體例中，約75 mg/日的式I化合物或SARPO、和約15 mg/日的DEX係投予至該個體達1、2、或3日，接著投予約150 mg/日的式I化合物或SARPO、和約30 mg/日的DEX。在一些具體例中，約75 mg/日的式I化合物或SARPO、和約30 mg/日的DEX係投予至該個體達1、2、或3日，接著投予約150 mg/日的式I化合物或SARPO、和約60 mg/日的DEX。
在一些具體例中，5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO可以根據需要投予，以治療神經病況，例如疼痛、抑鬱症或咳嗽。在一些具體例中，5-HT2A受體拮抗劑，例如式I化合物或SARPO、和DEX係投予至少一日一次，例如一日一次或一日兩次，達至少1日、至少3日、至少5日、至少7日、至少8日、至少14日、至少30日、至少60日、至少90日、至少180日、至少365日、或更久。
在一些具體例中，治療性化合物可以，舉例來說，和惰性稀釋劑或和可食用載劑調配以供口服投藥、或其可包封在硬質或軟質外殼明膠膠囊內、壓成錠劑、或直接併入用膳的食物內。就口服治療投藥而言，該活性化合物可和賦形劑合併並以可攝入錠劑、頰內錠劑、含片、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片(wafers)等等形式使用。
在一些具體例中，錠劑、含片、丸劑、膠囊等等亦可含有下列一或多者：結合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸等等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖、或糖精；或加味劑，例如薄荷、冬青油、或櫻桃加味劑。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的材料之外，還可以含有液體載劑。各種其他材料可以作為包衣存在，舉例而言，錠劑、丸劑、或膠囊可塗覆有蟲膠、糖或兩者。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的甲基和丙基對羥基苯甲酸酯、染料和香料，例如櫻桃或橙子香味。可能所欲的是，在劑型或藥學組成物中的材料為藥學上純淨的且以運用份量而言實質上無毒。
在一些具體例中，組成物或劑型可為液體、或可包含分散於液體中的固相。
在一些具體例中，治療性化合物可調配成供胃腸外或腹膜內投藥。作為游離鹼或藥學上可接受的鹽的活性化合物的溶液可在混合有表面活性劑，例如羥基丙基纖維素的水中製備。分散液亦可具有分散於甘油、液體聚乙二醇、及其混合物以內的油、或分散於甘油、液體聚乙二醇、及其混合物中的油。在平常的儲存和使用條件下，該等製品可含有防止微生物生長的防腐劑。
雖然失智症，例如阿茲海默症 (AD)的特徵是認知缺陷，但神經性精神症狀(失智症之行為和精神症狀，BPSD)才是看護人員負擔和住院的主要驅動因素之一。BPSD症狀的頻率隨疾病進展而增加(譬如在輕度和中度AD中，高達60%，在嚴重AD中，高達90%)。目前市面上的失智症療法在治療BPSD尚有很多改進空間，但亦有其他非認知方面的顧慮。在持續缺乏疾病調修性療法時，這變得越來越重要，因為像是敵意、侵略性、漫遊、不適當性行為或失禁的症狀給看護人員和家庭造成重大問題，並且是(昂貴的)養老院安置的預測因素。開立(典型的或非典型的)精神安定劑以幫助護理和看護是全球慣例。然而，FDA已經確定，精神安定劑的標示外處方對失智個體的健康構成了重大威脅，並已發布了黑盒子警告，引證了嚴重的心血管不良事件和增加的死亡風險。歐盟批准了利培酮(risperidone)允許在中重度AD患者短期使用，只有在對自身或其他人造成傷害的情況下。在帕金森氏症中，精神安定劑的抗膽鹼能效應是非常不欲見的，因為彼等不可避免地又惡化了運動病況和營養性神經系統的症狀。在所有失智症當中，降低癲癇發作臨界值是精神安定劑的另一種罕見但非常不欲見的潛在不良效應。該等關於在失智症使用精神安定藥物的顧慮致使在此類患者中使用精神安定劑的情況減少，在絕大多數的輕度至中度AD患者中，BPSD症狀基本上未受治療。
據此，數個具體例為新穎組成物及方法，其可用於下列之症狀性與疾病調修性治療：神經退化性疾病與腦損傷，包括其後遺症，像是器質性腦症候群與慢性創傷性腦病；慢性或頑固性疼痛、與視網膜病變有關的眼科適應症、焦慮症、創傷後壓力症、抑鬱症、糖尿病及其併發症，像是有或無神經性疼痛的周邊神經病變、伯格氏症(Buerger's disease)、雷諾氏症、冠狀動脈疾病、心絞痛、動脈粥樣硬化，包括CNS，像是多發梗塞性失智症、血管性認知功能障礙、血管性失智症或賓斯瓦格症(Binswanger's Disease)、和腎病變。
在第一態樣中，所提供的是增加DEX的代謝壽命的方法，該方法包含投予5-HT2A受體拮抗劑，例如M1至需要用DEX治療的個體，其中5-HT2A受體拮抗劑為CYP2D6酶的抑制劑且其中DEX與M1係同時存在於該個體的體內。
在第二態樣中，所提供的是預防與DEX治療有關的不良事件的方法，該方法包含共同投予5-HT2A受體拮抗劑，例如M1至需要用DEX治療的個體，其中該個體係處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險。
在第三態樣中，所提供的是在治療神經性精神病症時使用5HT2A受體拮抗劑，例如M1改善DEX治療特性的方法。
在第四態樣中，所提供的是治療神經性精神病症的方法，該方法包含投予5HT2A受體拮抗劑，例如M1與DEX至對其有需求的個體。
在第一、第二、第三與第四態樣的一具體例中，5-HT2A受體拮抗劑是M1，例如式I化合物或SARPO的前驅藥、或其藥學上可接受的鹽。
在第一、第二、第三與第四態樣的一具體例中，5-HT2A受體拮抗劑是M1的鏡像異構物，例如(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)或(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)、或其藥學上可接受的鹽。
在第一、第二、第三與第四態樣的一具體例中，5-HT2A受體拮抗劑5-HT2A受體拮抗劑是(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)或(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)的前驅藥、或其藥學上可接受的鹽。
在第三與第四態樣的一具體例中，神經性精神病症是阿茲海默症。
在第五態樣中，所提供的是選擇5-HT2A受體拮抗劑以和DEX在對其有需求的個體中合併使用的方法。
在第五態樣的一具體例中，帶有強力CYP2D6抑制活性的5HT2A受體拮抗劑的特定鏡像異構物具有較高的血腦屏障穿透作用。
在第五態樣的一具體例中，在和DEX合併投予時，帶有強效CYP2D6抑制活性的5HT2A受體拮抗劑的特定鏡像異構物具有中樞對周邊效應的較佳比例，其中中樞效應係藉由直接或間接的5HT2A受體聯結方法來評估，而周邊效應係藉由基於血糖測量的方法來評估。
在第五態樣的一具體例中，DEX與選定的5-HT2A拮抗劑係以合併藥量投予，其中所投予的DEX份量包含約20 mg/日至約80 mg/日。
在第五態樣的一具體例中，DEX係和M1的選定鏡像異構物以合併藥量投予，其中所投予的M1鏡像異構物的份量包含約0.1 mg/日至約1000 mg/日。
本發明一具體例為增強DEX治療特性的方法，該方法係藉由投予DEX和具有強效CYP2D6抑制活性的5HT2A受體拮抗劑、以及其自身的多重治療益處。
一些具體例包括治療疾病或病症的方法，該方法包含投予約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約300 mg/日、約5 mg/日至約400 mg/日、約5 mg/日至約500 mg/日、約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約1,000 mg/日、約50 mg/日至約1000 mg/日、約100 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約5000 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、或約150 mg/日至約100 mg/日、或依照所需份量的式I化合物或SARPO，以及約0.1 mg/日至約1 mg/日、約0.5 mg/日至約15 mg/日、約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約120 mg/日、約0.1 mg/日至約200 mg/日、或任何該等值所界定的範圍、或介於任何該等值之間的任何份量的式I化合物或SARPO、或依照所需份量的DEX至對其有需求的個體。
本發明亦提供如同消旋物或特定鏡像異構物的M1用於製備合併DEX治療神經性精神病症的藥學組成物的用途，藉其該組合涵蓋了更廣泛的症狀及/或在治療上更有效，比起單獨給予任一組分，產生了加成或協同的治療益處。
在方法的所有具體例中，下式化合物選自下列化合物藥學組成物與調配物
本發明是基於下列發現：當使用前先以無機鹼性材料處理樹脂時，藥物-樹脂複合物的穩定性顯著地改善了。藥物-樹脂複合物的穩定性可藉由在最終調配之前先浸漬藥物-樹脂複合物來進一步改善。該藥物-樹脂複合物可進一步塗覆有擴散屏障，以獲得所需的藥物溶出曲線。
在一個態樣中，本發明提供具經改良之穩定性的藥學組成物，其包含藥物-樹脂複合物，其中用於該複合物的樹脂已以無機鹼性材料處理，且其中該藥物-樹脂複合物已以鹼化劑和任擇的溶劑化劑浸漬。
在另一態樣中，本發明提供具經改良之穩定性的藥學組成物，其包含藥物-樹脂複合物，其中用於該複合物樹脂已以無機鹼性材料處理，且其中該藥物-樹脂複合物已以L-甲硫胺酸、抗氧化劑、或其組合浸漬。藥物穩定性可藉由添加磷酸以及避免在調配物中使用丙二醇來進一步改善。
在又另一態樣中，本發明提供具經改良之穩定性的藥學組成物，其包含藥物-樹脂複合物，其中本案使用的樹脂已以無機鹼性材料處理，且其中該藥物-樹脂複合物已塗覆有擴散屏障，以改變藥物溶出曲線。
在另外的態樣中，本發明提供製備具經改良之藥物穩定性的藥學組成物的方法。該方法包含下列步驟：(1)以無機鹼性材料處理樹脂；(2)使藥物與經處理的樹脂合併，以形成藥物-樹脂複合物；(3)以適宜試劑浸漬或塗覆該藥物-樹脂複合物，以改善藥物的穩定性或改變藥物的溶出曲線；以及(4)調配來自先前步驟的複合物，以形成藥學組成物。
根據本發明，只要適宜用作藥物的任何無毒樹脂即可充分結合或吸收進入樹脂。樹脂為離子交換樹脂。適用於本發明的離子交換樹脂為不溶於水的並包含藥學上惰性的有機及/或無機介質，其含有離子性或在適當pH條件下能夠離子化的官能基。有機介質可為合成的(譬如，丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚物)、或部分合成的(譬如改質纖維素與糊精)。無機介質包含藉由添加離子基團來改質的矽膠。亦可使用共價結合的離子樹脂。共價結合的離子基團可為強酸性(譬如，磺酸、磷酸)、弱酸性(譬如，羧酸)、強鹼性(譬如，一級胺)、弱鹼性(譬如四級銨)、或酸性與鹼性的組合(Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, in "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990；以參照方式將其整體內容併入)。
已知可用在本發明的離子交換樹脂是二乙烯基苯磺酸陽離子交換樹脂，呈鈉鹽或鉀鹽形式。在一具體例中，使用具有小於150微米粒徑的Purolite C 100 E MR/4395。可使用的其他市售等效樹脂是Amberlite IRP-69與Dow XYS-40010.00。兩者皆是由交聯有約8%二乙烯基苯的聚苯乙烯構成的磺化聚合物，離子交換容量為約4.5至5.5 meq/g乾燥樹脂(H+ 形式)。它們的基本差異在於物理形式。Amberlite IRP-69是由研磨Amberlite IRP-120的母體大尺寸球體所製成之尺寸範圍為約5微米至約149微米的不規則形狀的顆粒構成。Dow XYS-40010.00產品是由尺寸範圍為45微米至150微米的球形顆粒構成。
在本發明中，以離子性形式存在的所有藥物可用於結合離子交換樹脂。此類藥物包括，但不限於，許多藥物家族，例如抗細菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、抗腫瘤藥、抗代謝物、多肽、免疫球蛋白、免疫調節劑、血管擴張劑、抗炎症藥、抗青光眼藥、散瞳化合物、抗抑鬱藥、解痙藥、抗潰瘍藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、多巴胺受體促效劑與拮抗劑、麻醉劑拮抗劑、蛋白酶抑制劑、呼吸興奮劑、反轉錄病毒蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑。
尤其受益於本發明的藥物是那些，舉例來說，由於氧化或水解而容易在複合後發生降解的藥物。在一些具體例中，該藥物係選自由下列構成之群組：右美沙芬、可待因、嗎啡、氫可酮(hydrocodone)、擬麻黃素、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)及其鹽。在一具體例中，該藥物是右美沙芬。
根據本發明，該樹脂─在和藥物複合前─係在水中以無機鹼性材料處理。觀察到相較於使用未處理樹脂的藥物-樹脂複合物，以經處理樹脂製成的藥物-樹脂複合物展現顯著改善的穩定性。
該處理可藉由在無機鹼性材料的水溶液中浸泡樹脂同時攪拌一段延長時間來進行。可使用高溫來增加處理的有效性。無機鹼性材料的濃度可變動。在一具體例中，無機鹼性材料為2N氫氧化鈉。取決於欲預先處理的樹脂份量、溫度、時間、無機鹼性材料的種類及其濃度，該處理所需的時間亦會變動。
該處理亦可在層析管柱中執行，藉由反覆地使無機鹼性材料的水溶液流過含有欲處理樹脂的層析管柱。
該鹼化材料是鹼金屬與鹼土金屬的藥學上可接受的無機鹽，例如呈氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽形式等等的鋰鹽、鉀鹽、鈉鹽。供樹脂用的鹼化劑是氫氧化鈉。
用於本發明的所有水為蒸餾水或淨化水，不含礦物質、離子、和離子交換組分可用於本發明。在一具體例中，使用去離子水(DI)。
在該鹼性預處理之後，過濾收集經處理的樹脂，任擇地，該樹脂係以水洗滌多次。隨後使樹脂於約50度C乾燥，直到水含量小於8%，其係藉由眾所周知的卡爾-費雪法(Karl-Fischer 方法)測得。隨後可使用標準技術使乾燥的經處理樹脂和藥物反應，以形成藥物-樹脂複合物。
在一具體例中，藥物-樹脂複合物係藉由將藥物水溶液加至含有經處理樹脂的容器中，並攪拌足夠時間來形成。將所得藥物-樹脂複合物懸浮液過濾，任擇地用水洗滌多次，以生成藥物-樹脂複合物。隨後使藥物-樹脂複合物乾燥，直到水含量低於8%，其係藉由眾所周知的卡爾-費雪法測得。
為了形成有效藥物-樹脂複合物所需的藥物與樹脂份量變化很大。在決定藥物對樹脂的比例當中要考慮的因素是特定藥物本身、樹脂、反應條件、和最終劑型。該樹脂對於所指涉的藥物具有高負載能力。小的負載能力可能導致所得劑型過度笨重或生產昂貴。藥物在樹脂顆粒上的實際負載可佔樹脂重量介於約1 %至90 %的範圍內，但佔重量5 %至30 %。
藥物-樹脂複合物的穩定性亦藉由以鹼化劑浸漬該藥物-樹脂複合物浸漬來改善。
用於本發明的適宜鹼性製劑可為有機或無機製劑。無機鹼性製劑包括，但不限於，碳酸鹽、鹼性氧化物、與氫氧化物。無機鹼性製劑包括MgO、Mg(OH)2 、CaCO3 、Ca(OH)2 、MgCO3 。在一具體例中，無機鹼性製劑是氧化鎂(MgO)。有機鹼性製劑包括，但不限於，擬麻黃素與苯丙醇胺。
鹼化劑係以佔樹脂重量約5 %至約30 %的份量存在。在一具體例中，鹼化劑係佔樹脂重量約10 %。
此外，該藥物-樹脂複合物可以溶劑化劑處理，以幫助鹼化劑的浸漬。此步驟可和浸漬氧化鎂同時或在浸漬氧化鎂之前進行。溶劑化劑包括多元醇，例如聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、或PEG 3350。溶劑化劑可為佔樹脂重量約5 %至約35 %或約15 %的份量。
已觀察到鹼化的藥物-樹脂複合物，即已浸漬PEG與MgO的複合物展現顯著改良的穩定性，相較於無此浸漬的藥物-樹脂複合物。
由經無機鹼性材料預先處理的樹脂製成的藥物-樹脂複合物可進一步以L-甲硫胺酸浸漬。為了更佳的結果，在此步驟中添加溶劑化劑。觀察到L-甲硫胺酸與溶劑化劑的浸漬改善了藥學組成物的藥物穩定性。在一具體例中，該浸漬係藉由下列進行：添加數滴水以濕潤L-甲硫胺酸、PEG與鹼化的藥物-樹脂複合物的混合物，徹底混合該等成分，隨後乾燥。為了更佳的結果，在使用前，先將L-甲硫胺酸與PEG磨成細粉。L-甲硫胺酸可為佔樹脂重量約5%至約30%、或約10%的份量。使用的PEG份量係佔樹脂重量約5%至約35%、或約15%。
其他成分，例如抗氧化劑亦可和L-甲硫胺酸同時浸漬。已知抗氧化劑係改善樹脂的化學穩定性。可能的抗氧化劑包括，但不限於，丁基化羥基苯甲醚(BHA)與丁基化羥基甲苯(BHT)。抗氧化劑係以佔樹脂重量約0.05%至約0.5%、或約0.2%的份量使用。應注意到，抗氧化劑亦可添加至最終調配物，而非浸漬到樹脂上，以改善組成物的穩定性。
本發明的藥物-樹脂複合物可配製成用於口服、局部、直腸、陰道、鼻內、或眼部投藥的任何藥學劑型。劑型包括糖漿與懸浮劑。用來配製藥物-樹脂藥學組成物的常見已知成分和流程係落在本領域技術人員的職權範圍內。各種方法(US4,221,778、US4,762,709、US4,788,055、US4,959,219、US4,996,047、US5,071,646、與US5,186,930；以參照方式將其整體內容併入本案)可用於配製該組成物。
測試了藥物-樹脂藥學懸浮劑的穩定性。在用於配製懸浮液的常見已知成分中，發現丙二醇使懸浮液不穩定，而且發現磷酸使懸浮液穩定。
本發明更提供一種藥學組成物，其不僅具有穩定化的藥物-樹脂複合物，亦具有所欲的溶出曲線。此係藉由在最終調配物之前先以成膜聚合物塗覆該鹼化藥物-樹脂複合物來實現。成膜聚合物被稱作擴散屏障，因為它可減緩藥物溶出的速率。可能的包衣材料包括，但不限於，羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、甘露醇、乳糖及其他，HPC為該包衣材料。此外，功能性包衣可用於進一步控制溶出，舉例而言，持續或延遲該藥物從藥物-樹脂複合物的釋放。改變包衣份量或在相同調配物中合併包衣與未包衣的複合物可用來依照所欲調整溶出曲線。
習用的包衣流程(US 4,221,778 A，以參照方式將其整體內容併入)可用來塗覆該等顆粒。在一具體例中，該塗覆係於配有沃斯特管柱的流體床塗覆裝置中進行。以三個區間收集樣本，以評估被包衣增重影響的釋放。塗覆之後，使複合物和膠體二氧化矽1 %充分混合，接著在40 °C強制通風爐中固化48小時。
已包衣的藥物-樹脂複合物被配製成期望的藥學劑型。根據本發明製備的藥學組成物能夠維持相仿於品牌產品的持續釋放曲線。
在一具體例中，口服調配物與錠劑調配物為腸溶包衣分層調配物，其包含一分離層，以將酸性腸溶包衣材料與身為酸敏感物質的奧美拉唑(omeprazole)分開。本案揭示的HPC或其他適宜聚合物可用於在所述調配物將核心材料與腸溶包衣層分開的層中。合成方法
SGL氫氯酸鹽(CAS號：135159-51-2)，它的系統名稱為丁二酸單(2-(二甲基胺基)-1-((2-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)苯氧基)甲基)乙基)酯氫氯酸鹽，可經由許多合成方法製造(Chen et al., A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, Issue 3, March 2010, Pages 287-28; J Med Chem 33(6) (1990)；CN103242179 A；WO2015008973；以參照方式併入本案)。
2-羥基-3'-甲氧基聯苄和表氯醇憑藉鹼在適宜溶劑中的反應給予2-(2,3-環氧基丙氧基)-3'-甲氧基聯苄，其與二甲胺於適宜溶劑中迴流反應生成了2-[3-(二甲基胺基)-2-羥基丙氧基]-3'-甲氧基聯苄。最後，此化合物係以琥珀酸酐處理，同時於適宜溶劑中與酸一起迴流。
如下列方案顯示，2-羥基-3'-甲氧基聯苄和表氯醇憑藉NaH在DMF中的反應給予2-(2,3-環氧基丙氧基)-3'-甲氧基聯苄，其與二甲胺於迴流THF中反應生成了2-[3- (二甲基胺基)-2-羥基丙氧基]-3'-甲氧基聯苄。最後，此化合物係於迴流THF中，以琥珀酸酐處理及於丙酮中，以HCl處理(J Med Chem 33(6) (1990)，以參照方式併入本案)。
SGL氫氯酸鹽係由水楊醛經由苄基保護、還原、氯化、艾伯佐夫反應(Arbuzov reaction)、威悌-霍納反應(Wittig-Horner reaction)、催化性氫化以生成2-2-(3-甲氧基苯基)乙酚，其被投以和表氯醇反應、胺化、酯化與鹽形成而合成。
用於製備SGL氫氯酸鹽錠劑的SGL氫氯酸鹽藥物物質係達到可接受的純度，單一異質含量滿足相應的要求。SGL氫氯酸鹽係由適宜的溶劑系統再結晶，以獲得純的SGL鹽。溶劑系統包含一或多個溶劑，例如丙酮、乙腈、丙腈、1,4-二噁烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、環丁碸、二甲亞碸等，或該等超過兩種和甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚或等等的混合物可用作SGL氫氯酸鹽的再結晶溶劑；或C2-10 烷烴、C3-10 酮、C2-10 羧酸酯、C1-10 鹵化烷烴、芳香烴或芳香族衍生物於室溫至迴流溫度，水作為再結晶溶劑或有機溶劑、水性5%或更多(US 4,485,258 A；CN 101,239,920 A；以參照方式將整體內容併入)。
SGL的鏡像異構地純的形式可使用掌性配體製造，以誘發形成如下所示的擇定的單一鏡像異構物：
掌性有機化合物在具有有用的生物活性醫藥品、農化品及其他材料扮演重要角色。酶和其他天然結合位點係識別帶有特定掌性的受質，以產生各式各樣生物功能。該等酶或受體位點的作用是特異性的，因為掌性的緣故，鏡像異構物可展現不同的特性。因此就生物活性化合物而言，鏡像異構物中可能只有一者是有活性的，另一者則沒有活性，鏡像異構物兩者都有活性，但它們具有不同效力或鏡像異構物兩者具有類似或相等的活性。因此，藥物的鏡像異構地純分子的製造是令人感興趣的並且方法論具有三個基本策略，1)解析(2)使用掌性建構元以及(3)不對稱合成。迄今為止，不對稱合成提供最有效地使用一個掌性材料來製備另一者。
生物上感興趣的鏡像異構地純的分子的製備可有效地藉由不對稱合成實現。此方法涉及到在掌性受質的影響下，從前掌性起始材料創建一或多個掌性中心。鏡像異構地純的化合物的製備涉及使用掌性輔劑、掌性試劑或掌性催化劑、或其組合。
在另一具體例中，本揭示內容的化合物可由(2R)-3-(二甲基胺基)-1,2-丙二醇與(2S)-3-(二甲基胺基)-1,2-丙二醇(方案VIII)製備。
可在文獻中查得各種多功能和便利的掌性羧酸配體，例如扁桃酸、2-甲基扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-甲氧基扁桃酸、O-乙醯基扁桃酸、α-甲氧基苯基乙酸、蘋果酸、酒石酸等。掌性配體可以從容易取得的建構元製備(Moloney et al., Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid, Tetrahedron: Asymmetry, Volume 7, Issue 9, September 1996, Pages 2551-2562; US7230135 B2; Product: (S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene, Chiral Quest Corp; Ager (Ed), CHAPTER I CHIRAL HYDROXY COMPOUNDS AS LIGANDS IN ASYMMETRIC SYNTHESIS, Handbook of Chiral Chemicals, Second Edition; Hu et al., Adventure in Asymmetric Hydrogenation: Synthesis of Chiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics, Top Organomet Chem 36:313-354 (2011); Ishihara et al., An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols, J. Org. Chem., 58 (15), pp 3791-3793 (1993); Edwards et al., The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine, using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent, Carbohydrate Research, Volume 35, Issue 1, Pages 111-129 (July 1974)；以參照方式併入本案)。
鏡像異構地純的沙格雷酯可從二甲基胺基-丙二醇開始，藉由在以琥珀酸選擇性酯化的二醇上的主要位置形成酚醚來製備。反應的順序可藉由改變次序來異動。鏡像異構地純的沙格雷酯可從二甲基胺基-丙二醇開始，藉由選擇性地在主要位置形成酚醚，隨後用琥珀酸在二級羥基酯化來製備(方案X)。
為了製備化合物197-205，在所有以上方案中，2-(3-甲氧基苯乙基)酚被置換成適當的市售酚衍生物，例如4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-醇、3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-醇、2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-醇、4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-醇、4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-醇、3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-醇、3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-醇、2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-醇、與2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-醇。
類似地，為了製備化合物191 -196與同系物，在所有以上方案中，2-(3-甲氧基苯乙基)酚被置換成適當的市售酚衍生物，例如2-(3-甲氧基苄基)酚、2-(3-(3-甲氧基苯基)丙基)酚、2-(4- (3-甲氧基苯基)丁基)酚、2-(5-(3-甲氧基苯基)戊基)酚、2-(6-(3- 甲氧基苯基)己基)酚、2-(7-(3-甲氧基苯基)庚基)酚、2-(8-(3- 甲氧基苯基)辛基)酚、2-(9-(3-甲氧基苯基)壬基l)酚、與2-(10-(3- 甲氧基苯基)癸基)酚。掌性分離
可用於本發明化合物的鏡像異構分離與非鏡像異構分離的掌性劑包括，但不限於，下列：
非鏡像異構化合物和鹽的形成係於適宜的反應介質中進行。適宜的反應介質包括水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯和二甲苯、及/或其混合物。SARPODEXTER™ 與SARPODEXAMIDE™
在以上方案中，可用於合成SARPODEXAMIDE™衍生物的聯結子包括，但不限於，文獻說明的聯結子(Simplicio et al., Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008); Mahato et al., Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659-670 (2011 Jul 18); Jornada et al., The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules 21, 42 (2016); Jain et al., Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C:40-48 (July 2013)；US20130053301、WO2011089216Al；WO2006136586 A2；US7932294；US 20060046967 A1；US8357723；US8349901；US8354455；US9550734；US20160220694；US20160002167；US20150328323；US9090563；US20140058063；US20130158271；US8288557；US20110274695；WO1998043961；以參照方式併入本案)，其使用習知的醯胺化與醯化技術(Synthesis of amides, Organic Chemistry Portal, Making Amides from Acid Anhydrides, Making Amides from Carboxylic Acids, Making Amides from Acyl Chlorides, Making Amides from Nitriles - all available at Chemistry LibreTexts web site; MAKING AMIDES，可在Chemguide.co.uk查到；WO1998043961；各以參照方式將整體內容併入本案)。
酯化： 酯係衍生自羧酸。羧酸含有-COOH基團，在酯中，此基團的氫被烴基R'置換，例如烷基、環烷基、芳基、和雜芳基。酯係於羧酸和醇在酸催化劑的存在下加熱時製得。該催化劑為酸，通常是濃硫酸。在一些情況中，可使用無水氯化氫氣體。亦時常使用TsOH (對甲苯磺酸)。
酯化反應是緩慢且可逆的。酸RCOOH與醇R'OH (其中R與R'可相同或不同)之間的反應方程式是：
醇一般係使用作為溶劑，所以過量存在(酯化可在下列網站查到：Chem Portal, organic chemistry org;, master organic chemistry, vigo schools, and science jrank org; WO1998043961；以參照方式併入本案)。SARPODEXTER™ 的製備
在製備本申請案之組成物的另一具體例中，非鏡像異構地純的SARPODEXTER可藉由使消旋的沙格雷酯和光學上純的去甲右美沙芬(DO-H3 ，化合物151)在溫和酯化條件下反應來獲得，以獲得非鏡像異構酯的混合物，化合物165-166，其可藉由上文提到的結晶與層析技術及本說明書說明的技術來分離，以獲得非鏡像異構地純的SARPODEXTERs 165與166。 SARPODEXAMIDE™ 衍生物的製備
式I化合物或SARPOdexamidetm 衍生物可藉由下列獲得：使如同單一異構物或其混合物的右美沙芬和2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯在迴流甲苯中反應，於是獲得N-去甲基化化合物。
上文的三氯乙氧羰基可藉由在鋅粉的存在下，於冰醋酸中加熱至迴流而轉換成N-去甲基右美沙芬。
如上述般獲得或購得的N-去甲基右美沙芬(CAS號：125-71-3)可以三氟甲磺酸酐與吡啶於室溫處理(Liebigs Ann. Chem. 1986, 336與WO1998043961，將整體內容併入本案)。光學上純的SARPODEXAMIDE
如方案XIII所示，醯胺(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基) 苯氧基)丙-2-基4-((4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲-11-基)-4-酮基丁酸酯(化合物167)與(R)-1-(二甲基胺)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基4-((4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲-11-基)-4-酮基丁酸酯(化合物168)可由沙格雷酯藉由使用HBTU合併許尼鹼(Hünig's base)以N-去甲基右美沙芬醯胺化在1-2 h獲得。可使用下列試劑，例如鈾鹽(1-氰基-2-乙氧基-2-酮基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基嗎啉代碳六氟磷酸鹽(COMU)、2-氰基-2-(2-硝基苯磺醯氧基亞胺基)乙酸乙酯(o-NosylOXY)、EDCI與NaHCO3 、B(OCH2 CF3 )3 、三甲基鋁、三氟甲磺酸鑭、ZrOCl2 •8 H2 O、甲磺醯氯與N-甲基咪唑、N,N'-羰二咪唑(CDI)等。光學上純的SARPODEX™ 鹽
化合物50與化合物149在氯仿或其他適宜溶劑，例如二氯甲烷、DMF等中形成右美沙芬(S)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-酮基丁酸酯(S-SARPODEX™ )鹽與右美沙芬(R)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-酮基丁酸酯(R-SARPODEX™ )鹽的非鏡像異構鹽混合物，該等可藉由在適宜溶劑，例如DMF中結晶與再結晶及/或本說明書提到並說明的層析技術來分離。
在一具體例中，所提供的是用於分離化合物的非鏡像異構物的方法，該方法係藉由使用離子性液體來增加分離效率。當非鏡像異構物，舉例來說，係藉由，例如液體-液體萃取的方法分離時，可使用一或多個離子性液體作為萃取劑。
在一具體例中，此分離方法可在含有至少一對非鏡像異構物的混合物的化合物進行，該等非鏡像異構物可藉由使該混合物接觸至少一個離子性液體，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，並從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物來分離。本案揭示的本發明於是包括用於分離非鏡像異構物的方法、此類方法的用途、以及藉由此類方法所獲得及可獲得的產物。
在另一具體例中，此分離方法可在化合物，例如SARPODEX™ 鹽的非鏡像異構物混合物進行，其中，該非鏡像異構物係藉由使該混合物接觸至少一個離子性液體，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，並從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物來分離。
在又另一具體例中，提供有一用於從兩個非鏡像異構物的混合物中分離SARPODEX™ 的赤型或蘇型非鏡像異構物的方法，該方法係藉由使用至少一個離子性液體作為萃取溶劑的液體-液體萃取。
另一具體例為用於執行選自由下列構成之群組的工業操作的方法：校準操作、清潔操作、潤洗操作、乾燥操作、微粒去除操作、溶劑操作、分散操作、熱傳遞操作、以及絕緣操作，該方法包含使包含SARPODEX™ 的一對非鏡像異構物的混合物和至少一個離子性液體接觸，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物，並在該操作中運用所分離的非鏡像異構物。
另一具體例為用於從化合物的一對非鏡像異構物分離一個非鏡像異構物與另一個非鏡像異構物的方法。在此類方法中，離子性液體係用於促進分離，該等非鏡像異構物可藉由使該混合物和至少一個離子性液體接觸，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，並從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物。
術語「離子性液體」係定義為在約100o C或低於約100o C時呈流體的有機鹽。
「液體-液體萃取」是藉由在兩個不混溶的液相之間的分配來分離溶液中的組分的方法。液體-液體萃取涉及使物質從一個液相轉移到第二個不混溶的液相中，並且使用萃取劑或溶劑來實行。
液體混合物中的組分可藉由，例如使用單一平衡(或理論)階段、或使用多重階段的液體-液體萃取的方法分離。平衡、或理論階段是允許進料與不混溶的液體充分混合以使濃度接近平衡，接著將兩個不混溶液相物理分離的裝置。單一階段裝置可為分液漏斗、或攪拌容器，其允許將進料與不混溶的萃取劑充分混合。在充分混合之後，可藉由，舉例來說，傾析來回收該等液體的一或兩者。
用於液體分離的多重階段裝置可為交錯流或逆流裝置。在多重階段裝置中，進料進入第一平衡階段並與萃取劑接觸。使兩個液相混合，一個相的液滴係懸浮在第二相中，隨後將兩相分離，使來自第一階段的SARPODEX™ 和另外的萃取劑接觸，並重複該分離方法。下列方法：(1)使SARPODEX™ 和萃取劑接觸，(2)允許接近平衡濃度，以及(3)重複地分離液相，直到達到感興趣組分的所欲純度。平衡階段的數目將取決於所欲純度，還有組分在萃取劑中的溶解度以及進料和萃取劑的流速。
在交錯流系統(或裝置)中，進料在第一平衡階段中首先與萃取劑接觸。來自此階段的SARPODEX™ 隨後級聯通過一或多個額外的階段。在各個階段，SARPODEX™ 與新鮮的萃取劑接觸，並實現SARPODEX™ 中的所欲組分的進一步純化。交錯流系統的一個例子係顯示於圖式，其中SARPODEX™ 的蘇式異構物係使用離子性液體 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim][BF4 ]作為萃取劑來純化。
在逆流系統或裝置中，萃取劑在離進料最遠的階段進入，並且兩相是從兩個不同的(譬如相反)方向通過並穿過彼此。圖式繪示SARPODEX™ 的蘇式和赤式異構物從該進料的逆流分離。
用於液體-液體萃取的設備可被分類成「階段式」或「連續式(差分)接觸」設備。階段式設備亦稱作「混合機-沉降機」。液體的混合係藉由使進料和萃取劑接觸而發生，隨著兩相分離，所得分散液係沉降。混合可使用擋板或葉輪發生，分離方法可以分批或連續進行。沉降機可為簡單的重力沉降機，例如傾析器，或可為旋風分離器或離心機，其加強了沉降的速度。
連續式接觸設備通常被排列成用於不混溶液體的多階段逆流接觸，而在階段之間沒有液體彼此的重複分離。反之，液體在通過設備的整個過程中保持連續的接觸。逆流流動係藉由液體密度與重力(垂直塔)或離心力(離心萃取機)的差異來維持。重力操作式萃取機可分為噴淋塔、填料塔或多孔板(篩板)塔。重力操作塔亦包括本領域已知的帶有旋轉攪拌器和脈衝塔的塔。
當化合物，例如SARPODEX™ 的非鏡像異構物，尤其是2,3-二氫十氟戊烷的蘇式和赤式異構物係藉由例如液體-液體萃取的方法來分離時，可使用上述的任何設備執行分離。在一較佳具體例中，分離係使用具有多孔板的垂直塔進行。在從含有萃取劑和較高溶解度的非鏡像異構物的相中分離含有較低溶解度的非鏡像異構物的相之後，可以藉由例如蒸餾的方法將較高溶解度的非鏡像異構物從萃取劑中分離。
藉由液體-液體萃取將物質從一個液相轉移到分別的不混溶相中，以及其中所使用的設備(Robbins and Cusack, "Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment" in Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7.sup.th Ed., (McGraw-Hill, 1997, Section 15)，以參照方式併入)。與應用於本文所述的分離相同或相似的已知液體-液體萃取方法的操作原理包括 使用乙醚或乙酸乙酯作為萃取劑從水回收乙酸 (Brown, Chem. Engr. Prog. (1963) 59:65)，用甲基異丁基酮作為萃取劑從水回收酚系物(Scheibel, "Liquid-Liquid Extraction," Perry and Weissburg (eds), Separation and Purification, 3rct Ed. (1978) Chapter 3, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ)，以參照方式併入)。
溶劑的介電常數(假使溶劑係用於解析)改變結晶的形成、組成與鏡像異構物辨別(Sakai et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14, 3716 (2003)，以參照方式併入)。結晶質非鏡像異構物的組成亦受到反應混合物的pH影響(Fogassy et al., J. Chem. Res., S 11, 346 (1981); Fogassy et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1988)，以參照方式併入)。非鏡像異構物的純度(de)可使用結構相關的解析劑的混合物來改善。在文獻中時常稱作「荷蘭式解析」(Kellogg et al., Synthesis, 1626 (2003)，以參照方式併入)。假使非鏡像異構物鹽不能藉由分級沉澱分離，則可藉由分級沉澱從溶劑合物形成溶液得到其結晶質溶劑合物(Schindler et al., Chirality, 19, 239 (2007)，以參照方式併入)。當不適宜分離非鏡像異構物的溶劑含有與溶劑合物形成溶液結構上部分相似的化合物時，鏡像異構物的分離係藉由非鏡像異構物鹽的分級沉澱變得可行(Palovics et al., Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization, Advances in Crystallization Processes, pp 1-37 (2012)；US 214,720 A；Chem. Abs. 124, 117097 (1995)；US 2,133,894 A；Chem. Abs. 139, 90595 (2001)，以參照方式將整體內容併入)。
在形成消旋物的鏡像異構混合物的熔融物結晶時，共晶組成物通常決定結晶混合物和油性殘餘物的組成。該共晶組成物可以從二元熔點相圖中獲知。當初始異構組成物(ee0)高於共晶組合物時，純的光學異構物可結晶。
離子性液體、或其二或多者的混合物可用於本發明來分離化合物的非鏡像異構物。很簡單地，離子性液體就是完全由離子組成的液體。當，舉例來說，SARPODEX™ 的非鏡像異構物係藉由例如液體-液體萃取的方法分離時，所使用的萃取劑可為離子性液體或二或多個離子性液體的混合物。離子性液體是在室溫(約25 °C)為液體的有機化合物。彼等與大多數鹽的不同之處在於彼等具有非常低的熔點，並且彼等液體一般傾向於在廣大溫度範圍內是液體。彼等亦一般傾向於不溶於非極性烴；與水不能混溶(取決於陰離子)；並且是高度電離的(但具有低介電強度)。離子性液體基本上沒有蒸汽壓，大部分是空氣和水穩定的，彼等可以是中性、酸性或鹼性。
可用於本案的離子性液體的陽離子或陰離子原則上可為任何陽離子或陰離子，俾使陽離子和陰離子一起形成在約100o C或低於約100o C時為液體的有機鹽。然而，離子性液體的特性可藉由改變陽離子及/或陰離子的身份來量身訂作。舉例來說，離子性液體的酸度可藉由改變所使用的路易士酸的莫耳當量與類型以及組合來調整。
許多離子性液體係藉由下列形成：使含氮雜環，較佳雜芳環和烷基化製劑(舉例來說，烷基鹵化物)反應以形成四級銨鹽，並和各式路易士酸或其共軛鹼進行離子交換或其他適宜的反應來形成離子性液體。適宜的雜芳環的例子包括經取代吡啶、咪唑、經取代咪唑、吡咯和經取代吡咯。該等環可被實際上任何直鏈、支鏈或環狀C1-20 烷基來烷基化，但較佳的是，該烷基為C1-16 基團，因為大於此的基團可能產生低熔點固體而不是離子性液體。各式三芳基膦、硫醚與環狀和非環狀四級銨鹽亦可用於此目的。可使用的相對離子包括氯鋁酸根、四氯鋁酸根(III)、溴鋁酸根、氯化鎵、四氟硼酸根、四氯硼酸根、六氟磷酸根、硝酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根、六氟銻酸根、六氟砷酸根、四氯鋁酸根、四溴鋁酸根、過氯酸根、氫氧根陰離子、二氯化銅陰離子、三氯化鐵陰離子、三氯化鋅陰離子，以及各種鑭、鉀、鋰、鎳、鈷、錳、和其他含金屬陰離子。
離子性液體亦可藉由鹽複分解(salt metathesis)、藉由酸鹼中和反應或藉由將所選定的含氮化合物四級銨化來合成；或彼等可從數間公司購得，例如默克(Merck) (Darmstadt, Germany)或巴斯夫(BASF) (Mount Olive, NJ)。
在一具體例中，可製備離子性液體庫，舉例來說，藉由製備特定陽離子(例如四級銨陽離子)的各式烷基衍生物，並改變締合的陰離子(US 20090131728 A1，以參照方式將整體內容併入)。在另一具體例中，本發明的非鏡像異構物可藉由在固相萃取(SPE)程序中以混合模式吸附劑的陽離子交換來有效地分離。
在一具體例中，非鏡像異構物可藉由萃取蒸餾分離，其中使欲分離的各式非鏡像異構物的分壓改變到不同程度的輔劑係允許藉由蒸餾以良好產率來容易地分離非鏡像異構物。分離可使用分餾塔完成，較佳地在約10-3 巴至約1巴的低壓(US 4874473 A、US 20070225505 A1，以參照方式將整體內容併入)。
在一具體例中，逆相(RP-HPLC)與正相層析(NP- HPLC)分離可用於分離本發明的非鏡像異構物。可用於分離鏡像異構物的管柱可為Primesep C、NUCLEOSIL、纖維素基底掌性HPLC管柱、SHISEIDO掌性CD-Ph等(Fekete et al., Comparative Study Separation of Diastereomers by HPLC, Chromatographia, 57, No. % (2003 February), US 7119211 B2，以參照方式將整體內容併入)。藥學調配物
可製備本發明的組成物，將式I化合物或SARPODEX™加至，並溶於，適宜的溶劑中。將依此獲得的溶液加至複合矽酸鎂鋁，以形成糊狀物質。儘管前述步驟是在大約室溫下進行的，但如果需要，可以採用高溫。然後，將氯化鈉和糖精鈉加入，並均勻分佈於該糊劑。食用色素和加味材料可以在製備方法的任何階段併入該系統。在另一具體例中，將可溶性成分加至在第一步驟製備的式I化合物或SARPODEX™溶液。依此獲得的糊劑可輕易地併入傳統的硬糖形成物質中，該物質繼而可藉由常規程序處理成具吸引力的、口味宜人的口含片，各別含有均勻分佈的治療有效量的式I化合物或SARPODEX™。
本案所呈現的製備方法的異動係落入本發明的範疇內。舉例來說，在製造本發明的組成物時，吾人可混合式I的(R,S)化合物或SARPODEX™、式I的R-或S-化合物或SARPODEX™與複合矽酸鎂鋁，之後對其添加適宜的溶劑，以形成糊劑。在使混合物形成糊劑前，可先將氯化鈉和糖精鈉加至右美沙芬-複合矽酸鎂鋁混合物。在另擇例中，可將氯化鈉和糖精鈉加至該糊劑。再者，可將適宜的加味劑與著色劑加至乾燥的混合物或加至糊劑。在執行本發明時，可運用適用於藥學用途的任何醫藥上可接受的有機溶劑，其中式I化合物或SARPODEX™是可溶的。於是，舉例來說，可使用有機溶劑，例如丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、苄醇等。在本發明組成物的具體例中，苄醇係運用作為SAPRODEX™的溶劑。
食用著色劑與食用加味劑可用於製備本發明組成物。適宜使用的加味劑包含，舉例來說，甘草、薑、天然水果萃取物等。作為著色劑，吾人可使用適宜用於食物及藥物的任何顏色。用於配製本發明組成物的著色劑的用量與加味劑的用量是可變的。
在一具體例中，該調配物含有約0.3 g至約1.5 g、約1.0 g的增稠劑；約1 g至約10 g、約2.5 g的1,2-丙二醇作為助溶劑；約0.12 g至約0.19 g、或0.15 g的至少一個對羥基苯甲酸酯防腐劑，例如甲基對羥基苯甲酸酯；約0.05 g至約0.2 g、或約0.1 g的山梨酸；約30 g至約60 g、或40 g的糖醇溶液；約0.05至約0.2 g、或0.1 g的人工甜味劑；生成約2.10 g的所欲強度的份量的式I化合物或SARPODEX™ -樹脂複合物(用以在20 ml成人12小時藥量中傳遞相當於60 mg式I化合物或SARPODEX™所需的1:6複合物的份量)；以及足夠的水使體積達到100 ml。
在另一具體例中，適宜的增稠劑包括：黃蓍；膨潤土；阿拉伯膠以及纖維素的低級烷基醚(包括纖維素醚的羥基與羧氧基衍生物)。例示的對羥基苯甲酸酯防腐劑為C1-C4烷基對羥基苯甲酸酯，也就是甲基、乙基、丙基、與丁基對羥基苯甲酸酯。在一具體例中，甲基與丙基對羥基苯甲酸酯皆存在於調配物中，呈甲基對羥基苯甲酸酯對丙基對羥基苯甲酸酯為約2.5:1至約7.5:1的比例。在另一具體例中，甲基與丙基對羥基苯甲酸酯比例為4:1。
在一具體例中，人工甜味劑是糖精或阿斯巴甜的一種形式。在一具體例中，糖精是糖精鈉。在其他具體例中，可用其他已知甜味劑，例如糖醇山梨醇的等效增甜份量來取代。
在另一具體例中，當以每12小時投予一次藥量時，該調配物包含足以遞送治療有效量的式I化合物及/或式II化合物、或SARPODEXTM 達大約12小時的一段時間至對此類投藥有需求的病患的份量的樹脂酸鹽。
在一具體例中，該調配物包含20 ml的成人藥量，其含有大約420 mg的樹脂酸鹽，以遞送相當於60 mg的式I化合物或SARPODEX™，當藥物對樹脂的比例為1：6且每100 ml 調配物中存在2.10 g的樹脂酸鹽時。該劑量可類似地改成已知用於投予尚未和樹脂複合的右美沙芬，即典型的每次藥量為15 mg-30 mg右美沙芬氯溴酸鹽，一日1至4次，變成S-20 ml，一日一到兩次。
在另一具體例中，該調配物包含根據本發明阻斷NMDA受體的無毒物質，其為右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、式I化合物或SARPODEX™或其衍生物、與Saprodexter™、其混合物與藥學上可接受的鹽。
在另一具體例中，該調配物包含阻斷NMDA受體的物質，包括金剛烷胺(1-胺基金剛烷胺)、美金剛(3,5二甲基胺基金剛烷酮)、吡咯并喹啉醌與順式-4-(膦醯甲基)-2-哌啶羧酸、其混合物與藥學上可接受的鹽。在NMDA受體拮抗劑中，式I化合物或SARPODEXTM 或其藥學上可接受的鹽。(US 5,891,885，以參照方式將其整體內容併入)。
在另一具體例中，治療性組成物包含至少一個其他藥理活性物質，譬如，咖啡因(興奮劑)、止吐藥物，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、顛茄生物鹼與吩噻嗪類，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、與異丙嗪(promethazine)、非麻醉性止痛劑，譬如，乙醯胺酚(acetaminophen)或非類固醇抗炎藥物，例如阿斯匹靈、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟苯醚(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟芬酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)等。本發明化合物與組成物的合成
所有反應都在氬氣氛下以無水溶劑進行，除非另有指明。無水氯仿(CH3 Cl)、二氯甲烷(CH2 Cl2 )、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、與乙腈(CH3 CN)為購得或製備。購買和使用所有市售試劑，並無進一步純化。反應係藉由矽膠盤(Merck TLC Silica Gel 60 F254)上的薄層層析(TLC)，使用UV光，以PMA (磷鉬酸的乙醇溶液)或ANIS (對茴香醛的乙醇溶液)作為目視劑來監控。產物的純化係藉由透過矽膠60 (0.060--0.200 mm)的管柱層析執行。NMR光譜係於Bruker AVANCE III 500 MHz (Bruker Corporation, Billerica, MA, USA)上獲得，使用殘餘的未氘化溶劑或TMS (四甲基矽烷)作為內部參考。高解析質譜(HR-MS)係於JEOL JMS-700 (JEOL, Tokyo, Japan)上使用EI (電子撞擊)記錄。實施例1
右美沙芬已由苄基異喹啉(帶有平面結構)藉由格氏環化反應(Grewe's cyclization)合成，給予相應的嗎啡喃，其中該1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-1-(4-甲氧基苄基)異喹啉轉換成N-甲醯基衍生物，結晶成N-甲醯基嗎啡喃，使該甲醯基還原成N-甲基，給予3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃。右美沙芬係易溶於96%乙醇且基本上不溶於水。右美沙芬可為單水合氯溴酸鹽或結合至以聚苯乙烯磺酸為基底的離子交換樹脂。右美沙芬在水中的比旋光度為+ 27.6° (20°C，鈉D-線)。實施例2
使等莫耳的沙格雷酯(429.506 g/mol)與右美沙芬(271.40 g/mol)於適宜溶劑中混合，攪動並使其結晶。式I化合物或沙格雷酯的酸性陰離子與右美沙芬正陽離子將形成氫鍵，而形成複合物並結晶。實施例3
於70° C，對54.28 g右美沙芬溶於一升氯仿的溶液添加85.9 g沙格雷酯溶於氯仿的溶液。藉由加入乙酸乙酯，鹽從熱溶液中沉澱出來。冷卻後，收集鹽，用乙酸乙酯洗滌並乾燥，生成d-3-甲氧基-N-甲基嗎啡喃4-[1-二甲基胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙-2-基]氧基-4-酮基丁酸鹽(式I化合物或SARPODEX™)。式I化合物或SARPODEX™從二甲基甲醯胺(DMF)水溶液再結晶，生成135 g式I化合物或SARPODEXTM 非鏡像異構物混合物。實施例4 成分 份量 式I化合物或SARPODEXTM 15 g 甘油三硬脂酸酯 15 g 四氯化碳 100 ml
將甘油三硬脂酸酯溶於55-60 °C的溫四氯化碳。隨後將式I化合物、其衍生物、SARPODEX™或其衍生物加入並懸浮於該溶液中。隨後使用90° C的入口溫度與40° C的出口溫度，將該懸浮液噴乾。隨後使具有約10至約200微米平均粒徑的所得包衣式I化合物或SARPODEX™懸浮於下列水性載體。 黃蓍，USP 10.00 g 甲基對羥基苯甲酸酯，USP 1.20 g 丙基對羥基苯甲酸酯，USP 0.20 g 糖精鈉，USP 0.30 g 磺化鈉，USP 3.00 g 山梨酸 250.00 mL 甲基纖維素，15 cps 1.00 g 仿黑醋栗 2.00mL 蒸餾水 1000.00 mL
將對羥基苯甲酸酯、糖精鈉、磺化鈉與山梨酸溶於已加熱至85° C的一部分蒸餾水。隨後將黃蓍加至此溶液並均勻地分散。使此分散液再次加熱、冷卻，隨後一邊攪拌一邊加入山梨醇溶液、甲基纖維素溶於水的溶液與仿黑醋栗，以形成該載體。隨後將包衣的式I化合物或SARPODEX™加至上述載體並混合，直到該等顆粒徹底潤濕並均勻分散。
本發明的控制藥物釋放組成物的特徵在於包含100重量份的有機聚合材料，其溶於有機溶劑且不溶於水；5至60重量份的脂溶性、低分子量釋放輔劑；以及1至70重量份的藥物。
在一具體例中，該聚合材料為生物可降解的或生物可相容的或兩者皆具，舉例來說，生物可降解的脂族聚酯、或脂族聚(碳酸酯)、聚(乳酸)、乳酸-乙醇酸共聚物、聚(己內酯)、聚(羥基丁酸)等等。
在一具體例中，釋放輔劑是甘油的羧酸酯、單酯或二酯。在另一具體例中，釋放輔劑為選自琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸或等等之有機酸的酯、或是甘油的單乙酸酯或二乙酸酯。
在一具體例中，該組成物可再包含在醫療裝置表面上的細胞黏附材料或內皮化促進劑。
在一具體例中，本發明是可釋放藥物的醫療裝置，其特徵在於含有本揭示內容的組成物。該可釋放藥物的醫療裝置在表面上形成一層組成物，並和活體接觸、或併入或留置在活體內。該裝置包括支架、導管、夾子、器官置換醫療裝置、膠囊感測器或人工器官。支架在一具體例中係用於治療冠狀動脈狹窄並從表面逐漸釋放該組成物。留置支架21天後的釋放率為1/103 mu g/mm2 /h至1 mu g/mm2 /h。此外，本發明的支架的特徵在於，欲被逐漸釋放的藥物係承載在塗覆於形成支架的金屬的表面上的聚合材料中或承載在多孔支架基材中。
塗覆在支架的表面上的聚合材料是無晶形的。塗覆在支架的表面上的聚合材料是無晶形的生物可降解聚合材料。該聚合材料聚(乳酸)或乳酸-乙醇酸共聚物，其是生物可降解的。該聚合材料進一步包含促進欲承載之藥物釋放的釋放輔劑。促進藥物釋放的輔劑為酒石酸酯或蘋果酸根酯，或甘油的單酯或二酯。形成支架的金屬的表面可為多孔體且欲被逐漸釋放的上述藥物可承載在該多孔體內。在一具體例中，多孔體具有直徑0.01 nm至300 nm的孔徑。實施例5 光學上純的沙波蘋果酸鹽
蘋果酸是我們每日食用的許多食物的一個組成部分。雖然它被發現是各種水果中天然存在的有機化合物，但許多人選擇服用蘋果酸補充劑來增加其整體健康，以及治療各種不適。如今，酸是最常用的食品添加劑和防腐劑。當適量使用時，它是一種溫和的、相對無害的酸。作為食品補充劑，它通常認為對健康有益，並且大量存在於蘋果汁中(Hrenchir, Five Unexpected Benefits Delivered to the Body by Malic Acid, Newsmax, page 1 (31 March 2015)；以參照方式將整體內容併入)。
具有不對稱碳的天然有機化合物通常存在光學活性材料並展現顯著不同於鏡像異構物之生理活性的生理活性。
於0 °C，將蘋果酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，分別取決於所使用的M1與蘋果酸，生成消旋的或非鏡像異構地純的沙波蘋果酸鹽(化合物25-29)。消旋的沙波蘋果酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得非鏡像異構地純的沙波蘋果酸鹽。實施例6 光學上純的沙波甲硫胺酸鹽
於0 °C，將甲硫胺酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，分別取決於所使用的M1與甲硫胺酸，生成消旋的或非鏡像異構地純的沙波甲硫胺酸鹽(化合物30-34)。消旋的沙波甲硫胺酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得非鏡像異構地純的沙波甲硫胺酸鹽。實施例7 光學上純的沙波鄰苯二甲酸鹽
於0 °C，將鄰苯二甲酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，分別取決於所使用的M1與鄰苯二甲酸，以生成消旋的或光學上純的沙波鄰苯二甲酸鹽，生成化合物35-37。消旋的沙波鄰苯二甲酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得非鏡像異構地純的沙波蘋果酸鹽。實施例8 光學上純的沙波丙二酸鹽
於0 °C，將丙二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波丙二酸鹽，分別取決於M1，生成化合物38-40。消旋的沙波丙二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波丙二酸鹽。實施例9 光學上純的沙波酪胺酸鹽
於0 °C，將酪胺酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波酪胺酸鹽，分別取決於M1，生成化合物41-43。消旋的沙波酪胺酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波酪胺酸鹽。實施例10 光學上純的沙波色胺酸鹽
於0 °C，將色胺酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波色胺酸鹽，分別取決於M1，生成化合物44-46。消旋的沙波色胺酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波色胺酸鹽。實施例11 光學上純的沙波馬來酸鹽
於0 °C，將馬來酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波馬來酸鹽，分別取決於M1，生成化合物47-49。消旋的沙波馬來酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波馬來酸鹽。實施例12 光學上純的沙格雷酯 (+)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 醇氫氯酸鹽
1 HNMR, 400 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm) 11.84-11.52 (br s, 1H) 7.22-7.12 (m, 3H) 6.96-6.90 (m, 1H) 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H) 6.76-7.71 (m, 2H) 6.70-6.67 (m, 1H) 5.56-5.17 (br s, 1H) 4.62-4.45 (m, 1H) 4.14 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H) 3.89 (dd, J=9.2, 8.1 Hz, 1H) 3.77 (s, 3H) 2.31-3.12 (m, 2H) 2.97-2.76 (m, 10H); ESI-MS, m/z)330 [M+H]+ ；NMR純度(%) 96；HPLC純度(%) 99；HPLC條件 - 管柱：XBridge® C18 3.5µm, 2.1x50 mm；動相：梯度沖提，從10% MeCN (含0.01 % TFA)至95% MeCN (含0.01 % TFA)；流速：0.5 ml/min；偵測：UV 254 nm；樣本濃度：0.5 mg/ml；分子式：C20 H28 ClNO3 ；分子量：365.9041；熔點(o C):124-125；旋光度，[α]D :+22.2 (c 0.39, MeOH)。(-)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 醇氫氯酸鹽
1 HNMR, 400 MHz 1H-NMR (CDCl3 , ppm) 12.06-11.86 (br s, 1H) 7.23-7.13 (m, 3H) 6.97-6.91 (m, 1H) 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H) 6.76-7.71 (m, 2H) 6.70-6.67 (m, 1H) 5.42-5.08 (br s, 1H) 4.60-4.48 (m, 1H) 4.16-4.10 (m, 1H) 3.91-3.83 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 2.26-3.14 (m, 2H) 2.95-2.76 (m, 10H); ESI-MS, m/z 330 [M+ H]+ ；NMR純度(%) 97；HPLC純度(%) 99；HPLC條件，管柱：XBridge® C18 3.5µm, 2.1x50 mm；動相：梯度沖提，從10% MeCN (含0.01 % TFA)至95% MeCN (含0.01 % TFA)；流速：0.5 ml/min；偵測：UV 254 nm；樣本濃度：0.5 mg/ml。 分子式：C20 H28 ClNO3 ；分子量：365.9041；熔點(o C):124-125；旋光度，[α]D :-20.4 (c 0.53, MeOH)。沙格雷酯鏡像異構物
於0 °C，將琥珀酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯，分別取決於M1，生成化合物50-52。消旋的沙格雷酯可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的。
本案所述化合物的鏡像異構物可使用層析技術製備。藉由在掌性靜相(CSPs)上的層析來製備分離鏡像異構物已被承認可用於替代更傳統的方式，例如鏡像選擇性合成和酶催化轉化作用(Francotte, Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 379-397 (12 January 2001); Rajendran, et al., Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 1216, Issue 4, Pages 709-738 (23 January 2009); Maier et al., Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 3-33 (12 January 2001); Miller et al., Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, Journal of Chromatography A, Volume 849, Issue 2, Pages 309-317 (23 July 1999); Andersson et al., Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, Volume 54, Issues 1-3, Pages 11-23 (31 December2002); Pirkle et al., Chapter 6 Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods, Asymmetric Synthesis, pp 87-124, in Volume 1: Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios, by Morrison (ed), Elsevier, (December 2, 2012)；以參照方式將整體內容併入)。本發明的消旋物可從分析到製備規模皆藉由此技術解析。
模擬移動床層析可用於分離本發明化合物的鏡像異構物，從實驗室到試產到生產工廠的所有生產規模皆可行(Juza et al., Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in Biotechnology, Volume 18, Issue 3, Pages 108-118 (1 March 2000)，以參照方式將整體內容併入)。分離沙格雷酯氫氯酸鹽((-)-4-((1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 乙氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基氧基)-4- 酮基丁酸氫氯酸鹽) 的鏡像異構物
沙格雷酯氫氯酸鹽係以XBridge® C18 3.5µm, 2.1x50 mm管柱分離，使用動相：梯度沖提，從10% MeCN (含0.01 % TFA)至95% MeCN (含0.01 % TFA)，流速為0.5 ml/min，於UV 254 nm，生成5.30 mg鏡像異構物(99% HPLC純度)。NMR: 400 MHz1 H-NMR (C0300, ppm) 7.20-7.14 (m, 2H) 7.11 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H) 6.94-6.87 (m, 2H) 6.79-6.71 (m, 3H) 5.70-5.62 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 1H) 3.75 (S, 3H) 3.70 (dd, J=13.8, 10.1Hz, 1H) 3.54 (dd, J=13.8, 2.3 Hz, 1H) 2.98 (s, 6H) 2.96-2.77 (m, 4H) 2.76-2.53 (m, 4H)。ESI-MS, m/z): 429 [M+H]+。熔點(o C): 155-156。旋光度，[α]D : -20.0 (c 0.33, MeOH)。(+)-4-((1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基) 氧基)-4- 酮基丁酸氫氯酸鹽
分子式：C24 H32 ClNO6 ；分子量：465.9787；熔點(o C): 154-155；旋光度，[α]D : +20.8 (c 0.53, MeOH)；1 HNMR, 400 MHz 1H-NMR (CD3 OD, ppm) 7.20-7.14 (m, 2H) 7.11 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H) 6.93-6.87 (m, 2H) 6.78-6.71 (m, 3H) 5.70-5.62 (m, 1H) 4.18 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1H) 4.15 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 3.70 (dd, J=13.8, 10.1 Hz, 1H) 3.54 (dd, J=13.8, 2.3 Hz, 1H) 2.98 (s, 6H) 2.96-2.77 (m, 4H) 2.76-2.54 (m, 4H)；ESI-MS, m/z, 430 [M+H]+；NMR純度(%)96；HPLC純度(%) 99；HPLC條件管柱: XBridge® C18 3.5µm, 2.1x50 mm；動相：梯度沖提，從10% MeCN (含0.01 % TFA)至95% MeCN (含0.01 % TFA)；流速：0.5 ml/min；偵測：UV 254 nm；樣本濃度：0.5 mg/ml。(-)-4-((1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基) 氧基)-4- 酮基丁酸氫氯酸鹽
分子式：C24 H32 ClNO6 ；分子量：465.9787；熔點(o C): 155-156；旋光度，[α]D :-18.1 (c 0.30, MeOH)；NMR, 400 MHz 1H-NMR (CD3 OD, ppm) 7.20-7.14 (m, 2H) 7.11 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H) 6.93-6.87 (m, 2H) 6.78-6.71 (m, 3H) 5.70-5.62 (m, 1H) 4.18 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1H) 4.15 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 3.70 (dd, J=13.8, 10.1 Hz, 1H) 3.54 (dd, J=13.8, 2.3 Hz, 1H) 2.98 (s, 6H) 2.96-2.77 (m, 4H) 2.76-2.54 (m, 4H)；ESI-MS, m/z, 430 [M+H]+；NMR純度(%) 96；HPLC純度(%) 99；HPLC條件 管柱: XBridge® C18 3.5µm, 2.1x50 mm；動相：梯度沖提，從10% MeCN (含0.01 % TFA)至95% MeCN (含0.01 % TFA)；流速：0.5 ml/min；偵測：UV 254 nm；樣本濃度：0.5 mg/ml實施例13 光學上純的沙波戊二酸鹽
於0 °C，將戊二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波戊二酸鹽，分別取決於M1，生成化合物53-55。消旋的沙波戊二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波戊二酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例14 光學上純的沙波己二酸鹽
於0 °C，將己二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波己二酸鹽，分別取決於M1，生成化合物56-58。消旋的沙波己二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波己二酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例15 光學上純的沙波庚二酸鹽
於0 °C，將庚二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波庚二酸鹽，分別取決於M1，生成化合物59-61。消旋的沙波庚二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波庚二酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例16 光學上純的沙波癸二酸鹽
於0 °C，將癸二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波癸二酸鹽，分別取決於M1，生成化合物62-64。消旋的沙波癸二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波癸二酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例17 光學上純的沙波甲酸鹽
於0 °C，將甲酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波甲酸鹽，分別取決於M1，生成化合物65-67。消旋的沙波甲酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波甲酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例18 光學上純的沙波乙酸鹽
於0 °C，將乙酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波乙酸鹽，分別取決於M1，生成化合物68-70。消旋的沙波乙酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波乙酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例19 光學上純的沙波丙酸鹽
於0 °C，將丙酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波丙酸鹽，分別取決於M1，生成化合物71-73。消旋的沙波丙酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波丙酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例20 光學上純的沙波丁酸鹽
於0 °C，將丁酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波丁酸鹽，分別取決於M1，生成化合物74-76。消旋的沙波丁酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波丁酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例21 光學上純的沙波戊酸鹽
於0 °C，將戊酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波戊酸鹽，分別取決於M1，生成化合物77-79。消旋的沙波戊酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波戊酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例22 光學上純的沙波己酸鹽
於0 °C，將己酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波己酸鹽，分別取決於M1，生成化合物80-82。消旋的沙波己酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波己酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例23 光學上純的沙波正庚酸鹽
於0 °C，將正庚(庚)酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 mL)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 mL)與sat. aq. NaHCO3 (30 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波正庚酸鹽，分別取決於M1，生成化合物62-64。消旋的沙波正庚酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波正庚酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例24 光學上純的沙波辛酸鹽
於0 °C，將辛酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波辛酸鹽，分別取決於M1，生成化合物86-88。消旋的沙波辛酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波辛酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例25 光學上純的沙波壬酸鹽
於0 °C，將壬酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波壬酸鹽，分別取決於M1，生成化合物89-91。消旋的沙波壬酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波壬酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例26 光學上純的沙波癸酸鹽
於0 °C，將癸酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波癸酸鹽，分別取決於M1，生成化合物92-94。消旋的沙波癸酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波癸酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例27 光學上純的沙波草酸鹽
於0 °C，將草酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波草酸鹽，分別取決於M1，生成化合物95-97。消旋的沙波草酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波草酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例28 光學上純的沙波間苯二甲酸鹽
於0 °C，將間苯二甲酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波間苯二甲酸鹽，分別取決於M1，生成化合物98-100。消旋的沙波間苯二甲酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波間苯二甲酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例29 光學上純的沙波對苯二甲酸鹽
於0 °C，將對苯二甲酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 mL)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 mL)與sat. aq. NaHCO3 (30 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波對苯二甲酸鹽，分別取決於M1，生成化合物101-103。消旋的沙波對苯二甲酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波對苯二甲酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例30 光學上純的沙波水楊酸鹽
於0 °C，將水楊酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 ml)與sat. aq. NaHCO3 (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波水楊酸鹽，分別取決於M1，生成化合物104-106。消旋的沙波水楊酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波水楊酸鹽，如同實施例12所說明者。實施例31 光學上純的沙波乙醯基水楊酸鹽
於0 °C，將乙醯基水楊酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 mL)的攪動溶液中，加熱30 min至25 °C，使該混合物於25 °C攪拌18至24 h，並用CH2 Cl2 (50 mL)與sat. aq. NaHCO3 (30 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以生成消旋的或光學上純的沙波乙醯基水楊酸鹽，分別取決於M1，生成化合物107-109。消旋的沙波乙醯基水楊酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波乙醯基水楊酸鹽，如同實施例12所說明者。 (Park et al., Aspirination of a-Aminoalcohol (Sarpogrelate M1), Molecules 21(9), 1126 (2016)；以參照方式將整體內容併入)實施例32
於25 °C，對M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 mL)或CH3 CN (5 mL)的攪動溶液添加阿斯匹靈(0.55 mmol, 1.1 equiv.)與1,1'-羰二咪唑(CDI, 0.60 mmol, 1.2 equiv.)。使混合物攪拌12 h，並用CH2 Cl2 (40 ml)與sat. aq. NH4Cl (25 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以獲得化合物107。消旋的沙波乙醯基水楊酸鹽化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波乙醯基水楊酸鹽108與109，如同實施例12所說明者。實施例33
於0 °C，對M1 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於THF (5 mL)的攪動溶液添加乙醯基水楊酸(0.75 mmol, 1.5 equiv.)、三苯膦(0.75 mmol, 1.5 equiv.)與偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD, 0.75 mmol, 1.5 equiv.)。使混合物於相同溫度攪拌1 h，並於減壓下去除溶劑。殘餘物用EtOAc (30 mL)與sat. aq. NH4Cl (15 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以獲得化合物107。消旋的沙波乙醯基水楊酸鹽 化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波乙醯基水楊酸鹽108與109，如同實施例12所說明者。實施例34
於0 °C，對乙醯基水楊酸鹽(1.00 mmol, 2.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 mL)的攪動溶液添加草醯氯(2 M，溶於CH2 Cl2 , 0.60 mL, 1.20 mmol, 2.4 equiv.)與二甲基甲醯胺(DMF, 8.0 µL, 0.10 mmol, 0.2 equiv.)。隨後，使溫度逐漸升至25 °C。使混合物於相同溫度攪拌12 h。隨後，對M13 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH2 Cl2 (5 ml)的另一攪動溶液添加吡啶(0.24 mL, 3.0 mmol, 6.0 equiv.)與先前製備的阿斯匹靈氯化物溶液。使混合物再攪拌12 h，並用CH2 Cl2 (50 mL)與sat. aq. NaHCO3 (30 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，以獲得化合物107。消旋的沙波乙醯基水楊酸鹽 化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波乙醯基水楊酸鹽108與109，如同實施例12所說明者。實施例35
於0 °C，對水楊酸酯(241 mg, 0.536 mmol, 1.0 equiv.)溶於吡啶(2 ml)的攪動溶液添加Ac2 O (76 µL, 0.81 mmol, 1.5 equiv.)。使溫度升至25°C。使混合物於相同溫度攪拌12 h。隨後，將混合物於減壓下濃縮並用乙酸乙酯(30 ml)稀釋及用H2 O (10 mL)洗滌。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。粗製殘餘物係藉由管柱層析純化(矽膠，己烷：EtOAc = 1:2)，得到化合物107 (239 mg，90%產率)。消旋的沙波乙醯基水楊酸鹽 化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化，以獲得光學上純的沙波乙醯基水楊酸鹽108與109，如同實施例12所說明者。實施例36 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)-3-酮基丙基2-乙醯氧基苄酸酯
1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基2- 乙醯氧基苄酸酯( 化合物163) ：無色油狀物；Rf= 0.25 (矽膠，己烷：EtOAc 1:1)；1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.99 (dd,J 1 = 1.6 Hz,J 2 = 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.18 (ddd,J 1 = 1.1 Hz,J 2 = 7.9 Hz,J 3 = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.77 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.72-6.71 (m, 2H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.92-2.71 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.30 (s, 3H) ppm；13 C-NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 169.7, 163.9, 159.7, 156.5, 150.9, 144.1, 134.0, 131.9, 130.5, 130.3, 129.3, 127.4, 126.1, 123.9, 123.4, 121.0, 120.9, 114.2, 111.39, 111.37, 71.2, 67.6, 59.4, 55.2, 46.4, 36.5, 32.8, 21.1 ppm；HRMS (EI)：以C29 H33 NO6 計算[M+ ]：491.2308，發現491.2310。實施例37 2-(3-甲氧基苯乙基)苯基3-乙醯氧基-3-(二甲基胺基)丙酸酯
1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基乙酸酯( 化合物164) ：無色油狀物；Rf= 0.19 (矽膠，己烷：EtOAc 1:2)；1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.21 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd,J 1 = 1.7 Hz,J 2 = 7.8 Hz,J 3 = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J 1 = 1.7 Hz,J 2 = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd,J 1 = 1.0 Hz,J 2 = 7.4 Hz,J 3 = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 6.78 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 6.76–6.73 (m, 1H), 5.39–5.34 (m, 1H), 4.19–4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.91–2.84 (m, 4H), 2.69–2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.05 (s, 3H) ppm;13 C-NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 170.8, 159.7, 156.5, 144.2, 130.5, 130.3, 129.4, 127.4, 121.0, 120.9, 114.3, 111.3, 111.2, 70.4, 67.7, 59.7, 55.3, 46.4, 36.6, 33.2, 21.4 ppm; HRMS (EI)：以C22H29NO4計算[M+ ]：371.2097，發現371.2095。實施例38 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)-3-酮基丙基2-羥基苄酸酯
1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基-2- 羥基苄酸酯( 化合物165) 無色油狀物；Rf= 0.23 (矽膠，己烷：EtOAc 2:1)；1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 10.69 (s, 1H), 7.83 (dd,J 1 = 1.7 Hz,J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.44–7.41 (m, 1H), 7.20–7.16 (m, 2H), 7.11 (dd,J 1 = 1.6 Hz,J 2 = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (dd,J 1 = 0.9 Hz,J 2 = 8.4 Hz, 1H), 6.91–6.88 (m, 2H), 6.81–6.77 (m, 1H), 6.76–6.72 (m, 3H), 5.70–5.66 (m, 1H), 4.30–4.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91–2.82 (m, 6H), 2.40 (s, 6H) ppm;13 C-NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 169.6, 161.8, 159.7, 156.3, 144.0, 136.0, 130.5, 130.4, 130.1, 129.4, 127.4, 121.2, 120.9, 119.4, 117.8, 114.3, 112.5, 111.3, 111.2, 71.2, 67.6, 59.4, 55.2, 46.1, 36.5, 32.8 ppm; HRMS (EI)：以C27 H31 NO5 計算[M+ ]: 449.2202，發現449.2200。實施例39 2-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)-3-酮基丙基2-乙醯氧基苄酸酯
2-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙基2- 乙氧基苄酸酯( 化合物166) ：無色油狀物；Rf= 0.20 (矽膠，己烷：EtOAc 1:1)；1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7.98 (dd,J 1 = 1.6 Hz,J 2 = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd,J 1 = 1.7 Hz,J 2 = 7.8 Hz,J 3 = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (ddd,J 1 = 1.1 Hz,J 2 = 7.7 Hz,J 3 = 7.7 Hz, 1H), 7.21–7.17 (m, 2H), 7.13 (dd,J 1 = 1.5 Hz,J 2 = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (dd,J 1 = 1.0 Hz,J 2 = 8.1 Hz, 1H), 6.92–6.88 (m, 2H), 6.81 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.75–6.73 (m, 2H), 4.62–4.53 (m, 2H), 4.20–4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29–3.24 (m, 1H), 2.95–2.85 (m, 4H), 2.51 (s, 6H), 2.31 (s, 3H) ppm;13 C-NMR (125 MHz, CDCl3 ): δ = 169.9, 164.3, 159.7, 156.5, 150.9, 144.0, 134.1, 131.7, 130.4, 130.3, 129.4, 127.4, 126.1, 124.0, 123.2, 121.0, 120.9, 114.2, 111.4, 111.1, 65.7, 62.8, 62.0, 55.2, 42.6, 36.6, 32.6, 21.1 ppm; HRMS (EI)：以C29 H33 NO6 計算[M+ ]：491.2308，發現491.2309。實施例40 氘化H- 化合物以形成D- 化合物的一般方法
將H-化合物(本發明的化合物，約1.25 mmol)溶於3 ml的100 mM pH=7 氘代磷酸鹽緩衝鹽水(D-PBS)，以9.00 ml D2 O稀釋至最終濃度為25 mM。100 mM D-PBS pH=7 (pH試紙)緩衝液係藉由將259.5 mg K3 PQ4 溶於D2 O (12.00 ml)並添加溶於D2 O的264 µL 20% DCl來製備。使反應混合物在室溫下搖動11天，同時用LC/MS監測氫/氘(HID)完成交換。
進行小規模的後處理，以製備氘化化合物的氫氯酸鹽。於是，將1.2 ml等份的反應混合物(總體積的10%)用5 ml飽和NaHCO3 稀釋並用EtOAc (3 x 5mL)萃取。有機層以Na2 SO4 乾燥並過濾。抽乾溶劑給予20 mg無色油狀物，加入幾滴4M HCl (溶於二噁烷)使其轉換成HCl鹽。用醚研磨該鹽，抽乾溶劑，給予氘化化合物HCl鹽。將9.6 ml等份(總體積的80%)用40 ml飽和NaHCO3 稀釋並用EtOAc (200 ml)萃取一次。有機層以Na2 SO4 快速乾燥。抽乾溶劑給予該化合物，將其儲存在冰櫃。實施例41 製備粗製沙格雷酯氫氯酸鹽
將1-二甲基胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇氫氯酸鹽250 ml 13.7 g與水25 ml置於單頸燒瓶中並攪拌溶解。該溶液以20%氫氧化鈉水溶液處理至pH約9至約14，並用30 ml甲苯萃取，有機層於50 °C減壓濃縮，給予棕色油狀物，將其溶於30 ml四氫呋喃。隨後，加入丁酸酐4.5 g並加熱至迴流，同時攪拌約1至約4小時，在40 °C減壓下濃縮至乾燥。加入乙酸乙酯(25 ml)以溶解殘餘物，逐滴添加溶於乙酸乙酯溶液的飽和氯化氫，以調整PH 1或更低，同時攪拌約50-60 min，獲得沙格雷酯氫氯酸鹽粗製濕產物，並於45至55 °C減壓(-0.08~-0.lMPa)乾燥，生成粗製沙格雷酯氫氯酸鹽14.7 g，產率86%，HPLC純度為98.6 %。實施例42 純化粗製氫氯酸鹽沙格雷酯
將粗製沙格雷酯氫氯酸鹽5g溶於丁酮(20 mL)，加熱同時攪拌直到溶解，迴流20~30 min，冷卻至25-35 °C，繼續攪拌40~60 min，過濾，濾塊用少量甲基乙酮潤洗，給予白色鬆散固體，並在55~65 °C減壓下乾燥24 h，給予沙格雷酯氫氯酸鹽4.6g，產率92%，HPLC純度為99.9%。實施例43 純化粗製氫氯酸鹽沙格雷酯
將置於丁酮30ml的粗製沙格雷酯氫氯酸鹽5g加熱同時攪拌，直到溶解並迴流20~30min，冷卻至25~35 °C，溫育同時攪拌40~60 min，過濾，濾塊用少量甲基乙酮潤洗，給予白色鬆散固體，並在55~65 °C減壓下乾燥24 h，給予4.55沙格雷酯氫氯酸鹽，產率91 %，HPLC純度為99.7%。實施例44 純化粗製氫氯酸鹽沙格雷酯
將置於丁酮40ml的粗製沙格雷酯氫氯酸鹽5 g加熱同時攪拌，直到溶解並迴流20~30 min，冷卻至25~35 °C，溫育同時攪拌40~60 min，過濾，濾塊用少量甲基乙酮潤洗，給予白色固體，並在55~65 °C減壓下乾燥24 h，給予沙格雷酯氫氯酸鹽4.5 g，產率90%，HPLC純度99.8 %。實施例45 純化粗製氫氯酸鹽沙格雷酯
粗製產物為沙格雷酯氫氯酸鹽5 g，加入丁酮20 ml，加熱同時攪拌，直到溶解並迴流20~30 min，一邊攪拌一邊慢慢冷卻至室溫，於-10 °C靜置結晶，過濾，濾塊用少量甲基乙酮潤洗，給予白色蓬鬆固體，並在55~65 °C減壓下乾燥24 h，給予氫氯酸鹽沙格雷酯4.62 g，產率92.4%，HPLC純度99.2%，最大的單一物含量為0.09%。實施例46 1,3,4,9,10,10A- 六氫-6- 甲氧基-2H-10,4A-( 亞胺基乙醇基) 菲-11- 羧酸2,2,2- 三氯乙酯
將右美沙芬氯溴酸鹽單水合物(5.56 g, 15毫莫耳)溶於60 ml氯仿與1.2 g氫氧化鈉溶於60 ml水的溶液中。攪拌1小時後，將有機層分離，乾燥(硫酸鈉)，在真空抽乾。使獲得的油狀物在50 ml甲苯和2.4 ml 2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯迴流4小時。用TLC (Kieselgel 60，氯仿-甲醇= 95:5, Rf = 0.7)檢查反應。待反應完成後，在真空抽乾溶劑。將殘餘油狀物置於Kieselgel 60 (0.063-0.200)管柱(沖提液：氯仿-甲醇= 95:5)上純化，給予6.0 g油狀物(13.86毫莫耳，產率：92.42 %)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 30°C): δ 0.94-1.12 (m, 1H, CH); 1.16-1.72 (m, 9H, CH); 2.26-2.37 (m, 1H, CH); 2.54-2.76 (m, 2H, CH); 3.06 (dd, 1H, J=17.7與6.0 Hz, CH); 3.72 (s, 3H, OCH3); 3.79-3.92 (m, 1H, CH), 4.32 (dd, 1H, J=4.6與4.4 Hz, CH)；醯胺旋轉異構物：[4.65與4.71 (d, 1H, J=12.3 Hz, CH2)以及4.66與4.79 (d, 1H, J=12.0 Hz, CH2)]；6.66 (dd, 1H, J=8.4與3.0 Hz, Ar)；6.77 (d, 1H, J=3.0 Hz, Ar)；醯胺旋轉異構物：[6.95與6.96 (d, 1H, J=8.4 Hz, Ar)]；GC-MS: 98.0 %; MS: EI m/e 431 (M+, 6.7%), 213 (100.0%)。實施例47 3- 甲氧基嗎啡喃四乙酸鋅酸鹽
將以上製備的三氯乙酯衍生物7 (6.0 g, 13.86毫莫耳)溶於57.5 ml乙酸與5.89 ml蒸餾水，對其加入2.9 g鋅粉。攪拌50分鐘後，用TLC檢查反應的完成度。再加2.9 g鋅至反應混合物。攪拌1小時後，將反應混合物過濾。獲得白色粉末用醚洗滌三次。產量：10.7 g粗產物；mp 161-164o C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 30°C): δ 0.80-1.00 (m, 1H, CH); 1.08-1.42 (m, 5H, CH); 1.43-1.53 (m, 1H, CH); 1.54-1.76 (m, 2H, CH); 1.82 (s, 6H, CH3COO-), 1.80-1.89 (m, 1H, CH); 2.32-2.48 (m,2H, CH); 2.74-3.07 (m, 3H, CH); 3.39-3.46 (m, br, 1H, CH); 3.72 (s, 3H, OCH3); 3.00-5.00 (s, vbr, 3H, NH+與H2O), 6.75-6.82 (m, 2H, Ar); 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz, Ar); FABMS: C+1 = 258。實施例48 N- 去甲基- 右美沙芬
將以上製備的10.7 g 3-甲氧基嗎啡喃四乙酸鋅酸鹽8分配於300 ml氯仿與100 ml 1N氫氧化鈉水溶液之間。將有機層分離，乾燥(硫酸鈉)，於真空抽乾，生成：3.1 g (12.04毫莫耳，產率：86.9%)；GC-MS: 99.45%; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 30°C): δ 1.00-1.12 (m, 1H, CH); 1.24-1.45 (m, 5H, CH); 1.46-1.69 (m, 3H, CH); 1.70-1.80 (m, 1H, CH); 2.14 (s, br, 1H, NH); 2.26-2.35 (m,1H, CH); 2.55-2.76 (m, 3H, CH); 3.02-3.16 (m, 3H, CH); 3.79 (s, 3H, OCH3); 6.70 (dd, 1H, J=8.4與2.7 Hz, Ar); 6.81 (d, 1H, J=2.7 Hz, Ar); 7.03 (d, 1H, J=8.4 Hz, Ar); MS EI m/e 257 (M+, 100.0%), 228 (M-29), 214 (M-43), 212 (M-45), 171 (M-(2x43))。實施例49 N-CD3- 右美沙芬
對以上製備的N-去甲基-右美沙芬 4 (3.1 g, 12.04毫莫耳)溶於265 ml四氫呋喃的溶液加入10.1 g氫化鈉(於礦物油中的60 %分散液)。攪拌20分鐘後，將1 ml (2.329 g= 16.067毫莫耳)碘甲烷-d3滴入反應混合物中。反應用TLC控制。於rt攪拌1小時後，將反應混合物倒進180 ml蒸餾水，用100 ml乙醚萃取三次。將有機層分離，乾燥(硫酸鈉)，在真空抽乾。殘餘物於正己烷中結晶。(產量：1.7 g，6.195毫莫耳，51.5 %；mp 98-103 oC)。1H-NMR (300 MHz, DMSO, 30°C): δ 0.93-1.07 (m, 1H, CH); 1.11-1.40 (m, 5H, CH); 1.42-1.52 (m, 1H, CH); 1.53-1.66 (m, 2H, CH); 1.66-1.75 (m, 1H, CH); 1.93 (ddd,1H, J=12.3, 12.2與3.3 Hz, CH); 2.25-2.38 (m, 2H, CH); 2.48 (dd, 1H, J=17.7與5.7 Hz, CH); 2.68 (dd, 1H, J=5.7與3.3 Hz, CH); 2.90 (d, 1H, J=17.7 Hz, CH); 3.70 (s, 3H, OCH3); 6.65 (dd, 1H, J=8.4與2.7 Hz, Ar); 6.72 (d, 1H, J=2.7 Hz, Ar); 7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz, Ar); 8.85 (s, br, 1H, -OH); FAB-MS m/z 275 (M1H+); MS EI m/z 274 (M1+,100.0%), 271 (M2+, ~2-3%)。實施例50 N-CD3- 右美沙芬(5) 氫氯酸鹽
將N-CD3-右美沙芬 5 (1.7 g)溶於乙酸乙酯-甲醇混合物並用HCl (溶於乙酸乙酯)酸化至pH= 2，將正己烷加至該溶液。將所獲得的結晶過濾。產量：1.1 g (3.54毫莫耳，57.1 %)；mp 121-123 oC。1 H-NMR (見圖4) (300 MHz, DMSO, 30°C)：質子化差向異構物的總和：δ 0.87-1.03 (m, 1H, CH); 1.04-1.67 (m, 7H, CH); 1.88-2.05 (m, 1H, CH); 2.12-2.27 (m, 1H, CH); 2.33-2.49 (m, 2H, CH); 2.90-3.19 (m, 3H, CH); 3.50-3.56 (m, 1H, CH); 3.73 (s, 3H, OCH3); 6.79-6.85 (m, 2H, Ar); 7.09-7.16 (m, 1H, Ar); 11.18與11.22 (s, 1H, NH+); MS FAB m/z 275 (M1H+,100.0%), 272 (M2H+, 2%); GC-MS: 98.8%; HPLC: 99.4% (220 nm)；同位素富集97原子% D。實施例51 N-CD3- 去甲右美沙芬(6) 氫氯酸鹽
使N-CD3-右美沙芬5 (1.25 g, 4.555毫莫耳)在50 ml氫溴酸(48%)於110 oC加熱兩小時。冷卻後，將125 ml氯仿與40 ml氫氧化銨溶液(25%)逐滴加至反應混合物(pH= 9)。將有機層分離，乾燥(硫酸鈉)，在真空抽乾。將殘餘物溶於乙醇-乙酸乙酯混合物。以HCl (溶於乙酸乙酯)將該溶液酸化至pH = 2，使獲得的HCl鹽結晶。產量：1.0 g (3.369毫莫耳，74.0 %)；mp 122-127 °C；1 H-NMR (300 MHz, DMSO, 30°C)：質子化差向異構物的總和：δ 0.88-1.13 (m, 1H, CH); 1.10-1.67 (m, 7H, CH); 1.82-1.95 (m, 1H, CH); 2.09-2.19 (m, 1H, CH); 2.28-2.37 (m, 1H, CH); 2.40-2.49 (m, 1H, CH); 2.84-3.19 (m, 3H, CH); 3.50-3.56 (m, 1H, CH); 6.64 (dd, 1H, J=8.4 與 2.4 Hz, Ar); 6.71 (d, 1H, J=2.4 Hz, Ar); 7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz, Ar); 9.22 (s, br, 1H, -OH); 10.69與10.71 (s, 1H, NH+); MS: EI m/e 260 (M1+,100.0%), 257 (M2+, ~2-3%); GC-MS: 97.3 %; HPLC: 99.5 % (220 nm)；同位素富集97原子% D。實施例52 鹵化之式I 與II 化合物的一般合成 於室溫，對氯化鋯(IV) (0.05 mmol)於二氯甲烷(2 ml)的懸浮液加入式I或II化合物(0.5 mmol)與1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBDMH；0.25 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)的溶液。使混合物在室溫、室內燈光下攪拌2 h。反應用飽和NaHCO3 水溶液淬熄並用乙醚萃取，減壓抽乾，生成溴化合物。將有機層投至GC分析，使用1,2-二氯苯作為內標。實施例53 式I 與II 化合物之N- 氧化物的一般合成 將5.00 mmol式I或II化合物置於30 ml無水乙醇的懸浮液加熱，直到獲得澄清溶液。隨後對該熱溶液一次性添加0.41 ml 30% H2 O2 ，在那之後，使混合物在油浴上加熱至迴流。5小時迴流後，加入另一份的0.41 ml 30% H2 O2 並繼續迴流16小時。隨後添加少量的10% Pd/C，在45分鐘的迴流後，使反應混合物冷卻至室溫，給予棕色懸浮液。使用旋轉蒸發器將懸浮液濃縮成棕色固體，其係藉由矽膠上的快速層析(230-400目，沖提液DCM:MeOH:NH3 68:30:2)純化，獲得相應的N-氧化物。生物研究 實施例54 DEX 代謝與5HT2A 受體阻斷的中樞效應
抗精神病藥物在實驗室囓齒動物中減弱由精神興奮劑和擬精神病藥物誘發的運動過動。儘管由多巴胺能製劑，例如d-安非他命誘發的過動被目前臨床使用的典型和非典型抗精神病藥逆轉，但5HT2A受體拮抗劑更有效地抵抗由NMDA受體拮抗劑，例如類似苯環利定的通道阻斷劑誘發的過動(Carlsson et al., The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice,J. Neural. Transm. 106(2):123-9 (1999))。匹莫范色林(ACP-103)是5HT2A受體拮抗劑的一個例子，其在測試區段前15 min與0.3 mg/kg MK-801 (i.p.)合併投予(Vanover et al., Pharmacological and behavioral profile of N-(4- fluorophenylmethyl)-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -N'- (4-(2- methylpropyloxy) phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine (2A) receptor inverse agonist,J Pharmacol Exp Ther. 317(2):910-8 (2006 May)；以參照方式併入)。運動活性數據是在15-min區段期間在光照室收集。小鼠事先沒接觸過運動籠。在將小鼠置於運動室的不久之前，藉由讓每隻小鼠的前爪與水平導線接觸，同時藉由尾巴的底部抓住小鼠來測定對肌鬆/共濟失調的效應。小鼠需要在10 s內使至少一隻後爪與該導線接觸以評為「通過」，做不到則被認為是共濟失調。在分開的小鼠群組測試各個藥量或藥量組合。在藥量為0.1和0.3 mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103顯著減弱MK-801誘發的過動。[F(7,63)=6.010；p＜0.0001]，與類似抗精神病藥的效應一致。
當在患有神經疾病的患者中與奎尼丁合併給予時(Schoedel et al., Evaluating the safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 1161-1174；以參照方式將其整體內容併入)，右美沙芬係以 10 mg藥量使用，可投予一日兩次。目前已知的沙格雷酯的臨床藥量是100 mg，通常以一日三次給予(Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion onInvestigational Drugs, 13:7, 865-874 ；以參照方式將其整體內容併入)。於是，目前沙格雷酯的臨床藥量顯著超過右美沙芬的臨床藥量。鑑於沙格雷酯的分子量約為429，右美沙芬的分子量約為271，在目前的臨床藥量，右美沙芬與沙格雷酯的合併使用並不得到1: 1的莫耳比例。然而，此類1: 1的莫耳比例是製備與使用右美沙芬的沙格雷酯鹽的先決條件。因為沙格雷酯的目前臨床用途是用於周邊(非-CNS)適應症(Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion onInvestigational Drugs, 13:7, 865-87 4 ；以參照方式將其整體內容併入)，將沙格雷酯用於CNS適應症可能需要較低的藥量，因此能夠與右美沙芬以右美沙芬的沙格雷酯鹽或以1: 1莫耳比例的混合物共同投予。在實驗動物中，沙格雷酯通常以25 mg/kg及以上的藥量給予以誘發周邊效應(Ma et al., Effective treatment with combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.J Diabetes Investig 7(6):833-844 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。沙格雷酯的較高CNS活性的例子係由下例提供：在作用於中樞的5- HT2A促效劑DOI (3 mg/kg；( 1(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-胺基丙烷)氫氯酸鹽)之前30 min，先給予斯潑累格-多雷大鼠(Sprague-Dawley rats) 0.3、1與3 mg/kg藥量的沙格雷酯，藉由共同投予式I化合物或沙格雷酯，DOI誘發的搖頭的頻率降低了。
式I化合物或SARPO，還有及主要代謝物M1的兩個鏡像異構物皆為5HT2A受體拮抗劑(Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of formula I or SARPO, and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery, J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April)；以參照方式將其整體內容併入)。為了確認M1 S與R-鏡像異構物到達CNS的5HT2A受體的能力，用0.1 mg/kg的MK801預處理大鼠，使用常規的運動監測器在120-min測試區段期間監測式I化合物或SARPO、和M1鏡像異構物兩者的一系列藥量之下，MK801所激發的運動過動的減弱。
DEX作用於眾多受體，其靶標之一是NMDA受體(Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/ quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Tuer. 164:170-82 (2016 August)；以參照方式將其整體內容併入)。然而，比起其代謝物DO，DEX是較弱的NMDA受體拮抗劑。據此，比起DO，DEX不太可能誘發類似苯環利定的運動活性。在大鼠中比較DEX、DO與苯環利定(PCP)的行為效應。在誘發劑量依賴性運動過動、刻板動作(stereotypy)與共濟失調，DO (15-120 mg/kg)係類似於PCP (1.25-20 mg/kg)。DEX (15-120 mg/kg)僅在以較高藥量處理後約45 min才引起中度的過動。DEX與DO以相反方向調修了10 mg/kg PC誘發的運動促進作用。用DO預處理係為促進，而DEX劑量依賴性地抑制PCP引起的過動(Székely et al., Induction of phencyclidine-like behavior in rats by DO but not DEX, Pharmacol Biochem Behav, 40(2):381-6 (1991 October)；以參照方式將其整體內容併入)。
實施例55
式I化合物或SARPO，還有其主要代謝物M1的兩個鏡像異構物為CYP2D6抑制劑。DEX是體外代謝研究中常用的受質，以揭露生物活性物質和藥物的2D6抑制活性。在一組專門研究中，式I化合物或SARPO、和M1鏡像異構物係在DEX之前投予，監測大鼠的運動活性120 min，以證明式I化合物或SARPO、和M1鏡像異構物防止受到DEX治療的個體出現過動。藉由測量血漿DEX位準，該等研究是平行的。藥物動力學(血漿DEX濃度)與藥效動力學(MK-801與DEX誘發的過動)研究的組合係用於鑑定產生抗過動與DEX代謝抑止效果的最優化比例的M1鏡像異構物與(多個)藥量位準。實施例57 血糖與胰島素敏感性
與相較於載體處理導致顯著較高的基礎胰島素分泌的磺醯脲藥物相反，DO及其前驅藥DEX不顯著改變從小鼠或人類胰島或體內分泌的基礎胰島素(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment。Nat Med 21(4):363-72 (2015)；以參照方式將其整體內容併入)。更明確地說，經由飲用水施用DEX (4 mg/ml)過夜並無改變小鼠中的基礎血漿胰島素和空腹血糖濃度，但造成，比起在非-DEX-處理的對照組中所見者，顯著較高的由葡萄糖誘發的血漿胰島素濃度與葡萄糖耐受性(腹膜內投予葡萄糖，1.5 mg/kg體重)。
Marguard等人(2015)提出，DEX的效應係經由NMDA受體通道阻斷劑介導，並特別點出DEX迅速代謝成為DO，為NMDA受體的強效抑制劑。為證明NMDA受體的參與，Marguard等人證實在缺乏NMDA受體功能的基改小鼠中並未觀察到葡萄糖刺激的胰島素分泌和葡萄糖耐受性。
為了測試DEX是否可造成患有第2型糖尿病(T2DM)的人們中更高的血清胰島素濃度和更低的血糖濃度，進行了2a期、雙盲、安慰劑對照、隨機化、交叉、單一藥量的證明概念研究(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；以參照方式將其整體內容併入)。招募了患有T2DM以二甲雙胍(metformin)單一藥物治療的二十例男性(年齡59 (46-66)歲，(平均(範圍))；平均體重指數(BMI) 29.2 (25.2-34.1) kg m-2；糖化血紅蛋白(HbA1c) 6.9 (6.5-7.4)%)。每人接受單次口服藥量的60 mg DEX、270 mg DEX、100 mg金剛烷胺或安慰劑，接著在四個治療日的藥物攝入1 h後進行口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)，以7-14日的清除期隔開。與小鼠的結果一致，相較於安慰劑，DEX並無造成更高的空腹血清胰島素濃度與更低的空腹血糖濃度，而且在高達270 mg的藥量，並無引起任何嚴重的低血糖事件。相比之下，在口服葡萄糖攝入後，相較於安慰劑所見，60與270 mg DEX劑量皆造成顯著(P ＜ 0.05)更高的最大血清胰島素濃度。
此外，主要終點在270 mg DEX達到；亦即，比起在不同治療日接受安慰劑的相同個體，在接受270 mg的DEX藥量的個體中，OGTT (葡萄糖AUC1-3 h)的前2 h內的血糖濃度曲線下面積係顯著(P ＜ 0.05)較小。
血糖位準亦處在周邊5HT2A受體的控制之下(Yamada et al., Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist, 5-methoxytryptamine, in rats: involvement of the peripheral 5-HT2A receptor.Eur J Pharmacol.323(2-3):235-40 (1997) ；以參照方式將其整體內容併入)。更明確地說，投予非選擇性5HT受體促效劑，例如5-甲氧基色胺誘發的高血糖症係藉由以5-HT2A受體拮抗劑酮舍林(ketanserin)以及作用於周邊的5-HT2受體拮抗劑托西米定(xylamidine)來預防。該等結果表明5-甲氧基色胺誘發的高血糖症係由周邊5-HT2A受體所介導。
帶有雙重多巴胺和血清素受體拮抗作用的第二代抗精神病藥物已與葡萄糖耐受性受損和糖尿病的風險增加有關。儘管此主要歸因於體重增加，但抗精神病藥對對葡萄糖耐受性亦有直接的受體介導效應。某些5HT2A受體拮抗劑，例如酮舍林係損害胰島素敏感性(Gilles et al., Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity: implications for atypical antipsychotics.Psychosom Med. 67(5):748-51 (2005))；以參照方式將其整體內容併入)。在Gilles等人的研究中，將十名健康男性志願者納入單次藥量的40 mg 5-HT2拮抗劑酮舍林與安慰劑的雙盲、安慰劑對照的交叉研究中。胰島素敏感性係藉由血糖正常-高胰島素鉗夾技術測量。在研究的兩部分中，受試者係以α-1腎上腺素能拮抗劑苯氧苄胺處理，以控制此受體位準的酮舍林的效應。相較於安慰劑條件，受試者在酮舍林之後顯示胰島素敏感性顯著降低(安慰劑：9.4 +/- 3.6 mg/kg/min；酮舍林：7.7 +/- 2.1 mg/kg/min；p = .047)。
於是，合併DEX與5-HT2A受體拮抗劑可能導致血糖與胰島素敏感性的協同效應，這在長期治療的情況下可能是不欲見的，因為其可能具有性質上類似於在以抗精神病藥物治療的患者中觀察到的非所欲的代謝副作用。該等效應可能會限制作為組合可安全投予的DEX與5-HT2A受體拮抗劑的藥量。
有兩個方式，該等為本發明的一部分且該等致使能夠在治療上使用DEX與5HT2A受體拮抗劑的組合，同時降低周邊代謝不良效應的風險。
一個方式是基於使用抑制CYP2D6的5HT2A受體拮抗劑，藉此減少DEX轉成DO。DEX與DO均是NMDA受體通道阻斷劑，胰島中的NMDA受體抑制被認為是葡萄糖刺激的胰島素分泌的原因，並且DEX和DO增強了葡萄糖不耐受性(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；以參照方式將其整體內容併入)。由於DO是比DEX更強效的NMDA受體通道阻斷劑(Pechnick et al., Comparison of the Effects of DEX, DO, and Levorphanol on the Hypothalamo-Pituitary- Adrenal Axis, The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309:515-522 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)，所以經由CYP2D6抑制DEX代謝可能降低DEX對葡萄糖刺激的胰島素分泌和葡萄糖耐受性的效應的表現，並因此降低代謝副作用的風險。
第二個方式是選擇具有中心對周邊5HT2A受體佔用率的最佳比例的5HT2A受體拮抗劑。據此，5HT2A受體拮抗劑係經挑選，以在產生非所欲的代謝效應，例如但不限於葡萄糖不耐受性的風險最低的藥量產生治療上相關的中樞5HT2A受體佔用率。
式I化合物是具有2D6抑制特性的5HT2A受體拮抗劑。已檢視式I化合物或SARPO對葡萄糖耐受性和胰島素抗性的急性和慢性效應(Takishita et al., Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2 blocker, on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats (OLETF rats), a type 2 diabetic rat model. J Cardiovasc Pharmacol 43(2):266-70 (2004)；以參照方式將其整體內容併入)。在該等研究中，第2型糖尿病模型大塚龍-伊文斯德島脂肪大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats)被隨機分為2組；該等以30 mg/kg BW/d式I化合物或SARPO治療4週(HTB組)和無(對照組)。與對照組相比，HTB組的葡萄糖輸注率顯著增加。HTB組的口服葡萄糖耐受性測試後的血糖位準和血漿胰島素和血脂的位準均顯著低於對照組。顯示出式I化合物或SARPO逆轉包括糖皮質激素藥物治療在內的各種手段所誘發的胰島素抗性(Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。
式I化合物或SARPO對血糖與胰島素敏感性的協同效應已顯示在數個藥物，包括卡比多巴(carbidopa) (Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5- hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016) ；以參照方式將其整體內容併入)與吡格列酮(pioglitazone ) (Iizuka et al., Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, supplemented with pioglitazone on diabetic model mice.Endocr Res. 34(1-2):18-30 (2009)；以參照方式將其整體內容併入)。
式I化合物或SARPO的胰島素敏化效應已經在人類中證實(Kokubu et al., Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 2A receptor antagonist, in patients with peripheral arterial disease. Circ J 70(11):1451-6 (2006)；以參照方式將其整體內容併入)。在患有周邊動脈疾病的24名患者(19名男性，76+/-9歲)中，在投予式I化合物或SARPO (300 mg/日)的2週之前和之後，測量胰島素抗性指數(空腹免疫反應性胰島素)。24個患者中的十六名在3個月的治療後也被檢查。治療2週後，觀察到空腹免疫反應性胰島素顯著降低(p=0.03)。治療3個月後，空腹免疫反應性胰島素的顯著降低(16.0+/-10.3 vs 9.2+/-2.0 μU/mL，p=0.03)係維持。
式I化合物或SARPO迅速代謝成M1，其亦具有5HT2A受體拮抗劑與2D6抑制特性。M1的兩個鏡像異構物都具有生物活性並共享阻斷5HT2A受體與2D6的能力。為了建立哪一個鏡像異構物與DEX合併係具有最優化特性，評估了該等物質單獨及和DEX合併對口服葡萄糖耐受性的影響(Taniguchi et al., Diabetes, 55, 2371-2378 (2006)；以參照方式將其整體內容併入)。此方法係基於測量全血糖和血漿胰島素。將測試物質投至雄性斯潑累格-多雷大鼠(組大小：每組8隻)。動物係在整夜未食並單獨飼養後測試。測試物質是在葡萄糖挑戰之前60分鐘，即在基線血糖測量之後投予。在血糖測量之後，於T0，以2 g/kg的葡萄糖口服強飼來挑戰動物。在8個時間點：基線(處理之前)、T0 (葡萄糖之前)，隨後在葡萄糖挑戰後的15、30、60、90、120與180分鐘，使用市售葡萄糖測量儀，從尾部切割尖端收集的一滴血液測量血糖。實施例58 單獨的SARPO/ M1 對AD 病理生理學的效應
慢性糖尿病性代謝狀態與AD病理生理學的風險和出現之間的聯繫近年來一直被懷疑和證實(Goldwasser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease.J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug 1)；以參照方式將其整體內容併入)。在幾個大型的屍檢系列中，臨床診斷為典型AD的個體中超過三分之一顯示出腦血管疾病的證據，並且不得不被重新歸類為混合型失智症(Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016)；以參照方式將其整體內容併入)。從臨床角度來看，所欲的是將AD療法擴展到目前批准的藥物和機制之外，並藉由優化在老年個體中的潛在糖尿病性代謝狀態或相當頻繁的第2型糖尿病來解決認知障礙。的確，血糖控制被認為對認知障礙的嚴重度有影響(Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment.Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016) ；以參照方式將其整體內容併入)。
由於如上所述的式I化合物或SARPO化合物的特異性抗糖尿病效應，因此可設想到意圖對AD的症狀和疾病進展、以及主要是血管起源的認知障礙(多發梗塞性失智症、血管性失智症、血管性認知功能障礙等)的附加益處。
基於日本的管制標示，與安慰劑相比，在內科的式I化合物或SARPO療法的不良事件發生率相當地低，所報導的AEs的性質沒有令人不安；因此，亦在老年、多發病人群中加入式I化合物或SARPO療流的益處-風險比似乎是可以捍衛的。實施例59 化合物M1 在體內立體選擇性逆轉精神興奮劑所誘發之過動
運動活性數據是在15-min區段期間在光照室收集。小鼠事先沒接觸過運動籠。在將小鼠置於運動室的不久之前，藉由讓每隻小鼠的前爪與水平導線接觸，同時藉由尾巴的底部抓住小鼠來測定對肌鬆/共濟失調的效應。小鼠需要在10 s內使至少一隻後爪與該導線接觸以評為「通過」，做不到則被認為是共濟失調。在分開的小鼠群組測試各個藥量或藥量組合。在藥量為0.1和0.3 mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103顯著減弱MK-801誘發的過動。[F(7,63)=6.010；p＜0.0001]，與類似抗精神病藥的效應一致。
表現人類重組5HT2A受體的HEK-293細胞係用於拮抗劑放射性配體結合研究。式I化合物，例如SARPO 消旋物與兩個鏡像異構物是以介於3.0E-11 M至1.0E-07 M之間的濃度施用。M1鏡像異構物是以介於1.0E-11 M至3.0E-08 M之間的濃度施用。IC50值(造成對照組特異性結合的半數最大抑制的濃度)與希爾係數(nH)是藉由平均重複值所生成的競爭曲線的非線性迴歸分析，使用希爾方程式曲線擬合來決定。抑制常數(Ki)是使用鄭-普魯薩福方程式(Cheng Prusoff equation)計算。兩個沙格雷酯鏡像異構物均是[3H]酮舍林結合的強效抑制劑(表1)。M1鏡像異構物亦強效地結合至5HT2A受體，Ki值比沙格雷酯鏡像異構物的Ki值高了約一個數量級(表1)。就5-HT2A受體結合沙格雷酯或其主要代謝物而言，鏡像異構物之間並無有意義的差異。
表3沙格雷酯(消旋物與鏡像異構物)與M-1鏡像異構物對5-HT2A受體結合的抑制效應
為了確認M1鏡像異構物誘發與CNS疾病有關並就5-HT2A受體促效劑與反向促效劑而言為已知的效應的能力，分開組別的雌性溫斯特大鼠(Wistar rats) (n=6-9)，每籠飼養4-5隻，在標準菌落室條件下，自由取用食物和水，用兩個M1鏡像異構物之一的不同藥量(0、3或10 mg/kg)腹膜內預處理，接著15分鐘之後用0.1 mg/kg的MK801或其載體，然後立即放入電腦控制的運動活性記錄室(25 x 35.5 x 34 cm，L x W x H；透明樹脂玻璃牆壁和不透明的塑料地板；封閉在減音通風隔間內)達60分鐘，在該期間，記錄紅外光電池中斷(5 cm and 14 cm off the floor)作為運動活性的量度。MK-801是類似苯環利定的NMDA受體通道阻斷劑，經常用於包括新型抗精神病藥在內的新型療法的精神藥理學研究。方差分析(ANOVA)已揭露M1藥量的主要效應及M1藥量與MK-801治療因子之間的交互作用是對於(-) M1鏡像異構物[分別為F(2,39)=6.154；p=0.0048，F(2,39)=4.613；p=0.0159]而非對於(+) M1鏡像異構物[分別為F(2,42)=0.5211；p=0.5977，F(2,42)=0.5229；p=0.5966]。如圖7所示， (-)M1鏡像異構物的兩個藥量以及3 mg/kg的原型5-HT2A受體拮抗劑M-100,907降低MK-801誘發的過動(Dunnett氏的多重比對測試)。於是，儘管M1鏡像異構物之間在結合至5-HT2A受體時沒有顯著差異，但出乎意料的是，該等鏡像異構物中僅有一個在已知對5-HT2A受體阻斷敏感的精神運動活化的臨床前模型中發揮功效。實施例60 沙格雷酯所誘發之逆轉大鼠中由嗅球切除術誘發的運動過動
在一組專門研究中，在克他命/甲苯噻嗪麻醉下對成年雄性斯潑累格-多雷大鼠(Charles River, Germany)進行雙側嗅球切除術。在手術後允許動物恢復14天，同時每日管理以消除或許會出現的任何攻擊性。以相同的方式管理偽手術的動物，但嗅球保持完整。在連續的測試區段之間間隔72小時，對每隻大鼠進行4次的投藥與運動活性測試。在每次測試區段之前，先用右美沙芬(0、15、30或60 mg/kg。口服)處理動物，15 min後用沙格雷酯( 1、3與10 mg/kg，腹膜內)且再15 min後置於Opto-Varimex籠中，以記錄運動活性超過30 min。大部分在測試區段的早期部分觀察到嗅球切除術後大鼠的過動。圖8呈現了在測試的前15分鐘計數的平均活動，當被切除的動物的活動顯著高於偽對照組時的平均活動。ANOVA揭腦了手術和沙格雷酯藥量因子兩者的顯著主要效應[分別為F(1,88)=5.04, p=0.0273；F(3,88)=5.02, p=0.0029]。事後成對比較(Sidak氏的多重比較測試)確認了被切除者與偽手術者之間的顯著差異僅在測試前以載體而非沙格雷酯預處理的大鼠中觀察到。相較於接受載體而非沙格雷酯的個別對照組，以3或10 mg/kg沙格雷酯預處理的被切除的大鼠花費更少的時間在步行。在不影響偽手術大鼠的活動的藥量下觀察到了沙格雷酯的該等抗過動效應，因此不反映運動能力的泛發性非特定損害。於是，出乎意料的是，儘管之前被稱為受限於周邊而僅最少地穿透血腦屏障的5-HT2A受體拮抗劑(Obata H et al. Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000))，觀察到沙格雷酯在嗅球切除術後的大鼠─經常用於研究CNS藥物，例如抗抑鬱劑的模型─發揮行為特異性的抗過動效果。實施例61 沙格雷酯所誘發之抑制體外與體內右美沙芬代謝
在人肝微粒體中測定右美沙芬O-去甲基酶活性。將沙格雷酯(1.0E-8 M至3.0E-5 M)或M-1 (濃度：3.0E-9 M至1.0E-5 M)與右美沙芬溶於乙腈並用乙腈連續稀釋至所需濃度，以給予在培育混合物中的1.0%最終有機溶劑濃度。培育混合物含有匯集的人肝微粒體(最終濃度：0.25 mg/ml)、右美沙芬、與NADPH生成系統(1.3 mM NADP+、3.3 mM葡萄糖6-磷酸鹽、3.3 mM MgCl2、與0.4 U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)。在培育和離心後，用乙腈將上清液稀釋100倍，隨後注入LC-MS/MS系統。所有培育物係進行一式三份，將平均值用於分析。IC50值(造成對照組特異性結合的半數最大抑制的濃度)與希爾係數(nH)是藉由平均重複值所生成的競爭曲線的非線性迴歸分析，使用希爾方程式曲線擬合來決定。兩個沙格雷酯鏡像異構物均抑制CYP2D6介導的右美沙芬O-去甲基化(表4)。
表4.沙格雷酯(消旋物與鏡像異構物)與M-1鏡像異構物對CYP 2D6活性的抑制效應。 化合物 IC50, µM 沙格雷酯消旋物 1.2 (+)沙格雷酯 0.58 (-)沙格雷酯 1.3 (+) M1 0.038 (-) M1 0.096
雖然M1的兩個鏡像異構物均顯著抑制2D6活性，IC50值為0.038-0.096 µM，但沙格雷酯鏡像異構物的效力係小了約10-15倍(表4)。基於先前的體內研究，沙格雷酯被歸類為弱的2D6抑制劑。此分類是基於受質UC增加少於2倍(即依據美國食品和藥物管理局提供的指南，Draft guidance for industry: drug interaction studies - study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidance s/ucm292362.pdf)。
藥物動力學研究是在裝有頸靜脈插管的雄性溫斯特大鼠中進行。沙格雷酯氫氯酸鹽是在Pharmasolv: PBS緩衝液(5:95)混合物中配製並以2 mg/kg藥量靜脈內投予。在預定的時間點使用肝素作為抗凝血劑從頸靜脈收集血液樣本：5 min、15 min、30 min、1 h、1.5 h、2 h、4 h、與6 h。LC-MS/MS生物分析方法係用來同時定量血漿樣本中的沙格雷酯與M1。在2 mg/kg靜脈推注投藥後，血漿位準曲線顯示小的個體間變異性(圖9)。估計末端消除半衰期為1.21 ± 0.159 h。因為在第一個取樣時間點測到最高的M1濃度，所以沙格雷酯的M1代謝物的形成是快速的。儘管形成迅速，游離M1代謝物的濃度在循環中低於母體化合物的濃度好幾個數量級(M1/沙格雷酯比例為2.98 ± 0.597 %)。於是，雖然比起母體化合物，M1鏡像異構物是顯著更加強效的2D6抑制劑，但M1的潛在影響係因M1與沙格雷酯的血漿AUC比例表明的M1低相對暴露量而減輕。實施例62
在另外一組研究中，在大鼠中研究了沙格雷酯抑制體內右美沙芬代謝的能力。購自Janvier Labs (法國)的成年雄性斯潑累格多雷大鼠(RjHan:SD)養在12h光照/ 12h黑暗週期的氣候控制室中，隨意取用食物和水。在採血前的兩三天，在大鼠的頸靜脈設置導管，然後，在手術後直接用卡洛芬(Carprofen) (5 mg/kg)處理大鼠一次，每天用肝素(500 IE/ml) (20 µ1/大鼠/日)潤洗導管。在實驗當天，以口服管飼法投予右美沙芬(50 mg/kg)，接著在t = 0 h，立即經由血管入口以靜脈內推注沙格雷酯(1、3或10 mg/kg；消旋物或鏡像異構物之一)或載體。在四個時間點收集血液樣本，直到右美沙芬投藥後的6小時。樣本大小為80 µl Li-肝素全血/時間點，即40 µl Li-肝素血漿/時間點。將全血樣本儲存在冰上，直到離心(10 min，於3000 g，4 °C)。血漿是在收集後的45 min以內製備，在-20°C冷凍並儲存於此溫度下，直到加工用於LC-MS分析。
如圖10所示，在以沙格雷酯(消旋物或鏡像異構物)處理的大鼠中，即使在較晚的時間點，右美沙芬的血漿位準仍然是高的，而在以載體處理的大鼠中，右美沙芬位準朝著6-h時間點下滑。
出乎意料的是，右美沙芬的AUC定量指出，在10 mg/kg的最高測試藥量，沙格雷酯使右美沙芬AUC增加了5.3-6.9倍。即使在3 mg/kg的較低藥量下，右美沙芬AUC也增加了2.7 (對於(-)鏡像異構物)至3.3倍(對於(+)鏡像異構物)。
表5. 在以沙格雷酯(消旋物與鏡像異構物)治療的大鼠中的右美沙芬血漿濃度的曲線下面積(0-6 h)分析 實施例63 在以沙格雷酯與右美沙芬的組合治療的大鼠中抑制苯環利定所誘發之過動
在大鼠中比較DEX、DO與苯環利定(PCP)的行為效應。在誘發劑量依賴性運動過動、刻板動作與共濟失調，DO (15-120 mg/kg)係類似於PCP (1.25-20 mg/kg)。DEX (15-120 mg/kg)僅在較高藥量處理之後約45 min誘發中度的過動。DEX與DO以相反方向調修了10 mg/kg PCP誘發的運動促進作用。
在一組專門研究中，SARPO消旋物與鏡像異構物係和DEX共同投予，以證明此類(多個)藥物組合抵消精神運動活化與過動的能力。雄性斯潑累格-多雷大鼠被腹膜內投予沙格雷酯消旋物、(-)沙格雷酯、(+)沙格雷酯或載體以及皮下(消旋物實驗)或口服(鏡像異構物實驗)右美沙芬或載體(水)且個別地置於Opto-Varimex-4自動軌道。十五分鐘後，從箱子中取出大鼠，注射苯環利定(PCP；5 mg/kg，皮下)並返回自動軌道再105 min (即直到總記錄時間為120 min)。數據分析係聚焦在測試的第二個一半(60-120 min)。ANOVA已揭露沙格雷酯藥量與右美沙芬藥量之間的顯著交互作用(圖11，上圖；F(9,120)=2.38, P=0.015)。
在(-)沙格雷酯(圖11，中間圖；F(9,141)=3.07, P=0.002)觀察到和右美沙芬藥量類似的統計學顯著的交互作用，但(+)沙格雷酯則否(圖11，下圖；F(9,120)=1.65, P=0.1)。事後分析指出，在右美沙芬的存在下，3 mg/kg的沙格雷酯消旋物以及1 mg/kg或3 mg/kg (-)沙格雷酯抑制經PCP處理的大鼠中的運動過動(Dunnett的多重比較測試)。就體外(表4)與體內(表5)抑制右美沙芬代謝而言，考慮到沙格雷酯的(-)鏡像異構物比起(+)鏡像異構物的效力較差，此結果模式是出乎意料的。
當沒有右美沙芬給予時，沙格雷酯消旋物與沙格雷酯鏡像異構物皆無降低經PCP處理的大鼠的活動。當與右美沙芬合併給予時，無論右美沙芬本身是否減少(皮下投藥，以沙格雷酯消旋物實驗)或增強(口服投藥，以沙格雷酯鏡像異構物實驗)經PCP處理的大鼠的運動活性，皆觀察到沙格雷酯的抑制效應。於是，在精神運動活化的個體，例如帶有暴露於擬精神病藥物PCP後的過動的大鼠中，右美沙芬的存在對於沙格雷酯發揮抑制效應可能是必要的。右美沙芬和沙格雷酯之間的此類超疊加交互作用模式是出乎意料的。實施例64 右美沙芬與沙格雷酯的組合對血糖的效應
為了測試式II化合物，例如DEX是否可造成患有第2型糖尿病(T2DM)的人們中更高的血清胰島素濃度和更低的血糖濃度，進行了2a期、雙盲、安慰劑對照、隨機化、交叉、單一藥量的證明概念研究(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；以參照方式將其整體內容併入)。招募了患有T2DM以二甲雙胍單一藥物治療的二十例男性(年齡59 (46-66)歲，(平均(範圍))；平均體重指數(BMI) 29.2 (25.2-34.1) kg m-2；糖化血紅蛋白(HbA1c) 6.9 (6.5-7.4)%)。每人接受單次口服藥量的60 mg DEX、270 mg DEX、100 mg金剛烷胺或安慰劑，接著在四個治療日的藥物攝入1 h後進行口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)，以7-14日的清除期隔開。與小鼠的結果一致，相較於安慰劑，DEX並無造成更高的空腹血清胰島素濃度與更低的空腹血糖濃度，而且在高達270 mg的藥量，並無引起任何嚴重的低血糖事件。相比之下，在口服葡萄糖攝入後，相較於安慰劑所見，60與270 mg DEX劑量皆造成顯著(P ＜ 0.05)更高的最大血清胰島素濃度。
此外，主要終點在270 mg DEX達到；亦即，比起在不同治療日接受安慰劑的相同個體，在接受270 mg的DEX藥量的個體中，OGTT (葡萄糖AUC1-3 h)的前2 h內的血糖濃度曲線下面積係顯著(P ＜ 0.05)較小。
在患有周邊動脈疾病的24名患者(19名男性，76+/-9歲)中，在投予式I化合物或SARPO (300 mg/日)的2週之前和之後，測量胰島素抗性指數(空腹免疫反應性胰島素)。24個患者中的十六名在3個月的治療後也被檢查。治療2週後，觀察到空腹免疫反應性胰島素顯著降低(p=0.03)。治療3個月後，空腹免疫反應性胰島素的顯著降低(16.0+/-10.3 vs 9.2+/-2.0 μU/mL，p=0.03)係維持。實施例65 評估血糖位準與口服葡萄糖耐受性的方法
將測試物質投予至成群飼養並自由取用食物與水的雄性溫斯特(Han)大鼠(在實驗開始時，180-280 g；Janvier Labs)。在整夜未食後，將尾部的尖端切下，每隻大鼠秤重，個別安置，並在無壓力下放在安靜的房間。大約1小時後，使用市售葡萄糖測量儀，用從尾部尖端收集的一滴血液測量基線血糖(OneTouch®, Lifescan)，隨後大鼠接受腹膜內注射沙格雷酯及/或右美沙芬，30 min後，再次測量血糖，並立即用2 g/kg葡萄糖藉由口服強飼法挑戰大鼠。隨後，在6個時間點測量血糖，直到葡萄糖挑戰後180分鐘。如圖12所示，有藥物治療的主要效應(F(4,59=12.0, p＜0.0001)。後的配對組比較指出，當單獨給予時，右美沙芬已顯著地降低血糖位準，當它和沙格雷酯消旋物或鏡像異構物的任一者合併投予時，右美沙芬的此效應被逆轉。實施例66 使用比格犬的52 週慢性毒性測試與5 週恢復測試(Suzuki et al., Pharmacology & Therapeutics Vol 19 Supplement '91)
將化合物50氫氯酸鹽以5、20、80與320mg/kg/日的藥量位準口服給予比格犬，連續52週。沒有動物死亡或在極端情況下被處死，無論性別如何。就大致狀況而言，注意到接受320mg/kg/日的雄性和雌性與接受80 mg/kg/日的雄性的嘔吐和接受320mg/kg/日的雌性的流涎。接受320mg/kg/日的雄性和雌性動物的體重增加受到抑制。在接受80mg/kg/日及以上的雌性中，食物攝取受到抑制。接受320mg/kg/日的雌性亦顯示出飲水抑制。在恢復期間，所觀察到的大致狀況在對照組和處理組之間顯示無差異。在心電圖或眼科檢查中沒有與治療相關的變化。在尿液分析中，揭露了接受320mg/kg/日的雌性的蛋白質增加，在血液學檢查中，接受320 mg/kg/日的雄性的血小板計數增加，而在生化檢查中，接受80mg/kg/日及以上的雄性、和接受320 mg/kg/日的雌性的鉀增加了。在停藥後，該等變化恢復了。接受80 mg/kg/日及以上的雄性的甲狀腺和肝臟的相對重量增加了，但在組織病理學檢查中未見到與治療相關的變化。在組織病理學檢查中，接受320mg/kg/日的雄性的腎皮質髓質邊界區出現脂肪變性。然而，在恢復期間，並無發現此變化。在52週的研究中，化合物50氫氯酸鹽的藥量位準沒有影響，估計為20mg/kg。
雖然本案已例示並說明本發明的某些特徵，但熟習此藝者現在將想到許多修飾、取代、變化、及等效物。因此，應當理解的是，隨附申請專利範圍係意圖涵蓋落入本發明真實精神內的所有此類修飾與變化。熟習此藝者將理解到的是，在不脫離隨附申請專利範圍所陳述的本發明的精神與範疇之下，可在形式和細節上進行各式變化。熟習此藝者將認知到、或不使用過度常規實驗就能夠確定本案所述發明的特定具體例的許多等效例。此類等效例係意圖被涵括在申請專利範圍的範疇內。合理的變化不被認為是脫離本發明的範疇。將顯而易見的是，依此說明的發明可以變化且可進行對本案陳述的例示實施例的各式修飾、添加、取代、與變化，而不脫離本發明的精神，因此，被認為落於本發明的範疇內。上文引用的所有文件，包括，但不限於印刷出版物、與臨時與經常性的專利申請案係以參照方式將其整體內容併入本案。
圖1 ：狄克森圖(Dixon plots)以決定式I化合物或SARPO (A)、M-1 (B)、和奎尼丁(quinidine) (C)對於CYP2D6的Ki值。右美沙芬濃度分別決定為2.5 mM (實心圓圈)、5 mM (空心圓圈)、和10 mM (三角)。V表示去甲右美沙芬的形成速率(pmol/min/mg蛋白)。數據是一式三份測定的平均值。式I化合物或SARPO、M-1、和奎尼丁的實線極為擬合所有競爭型抑制類型(Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor sarpogrelate, on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (2015 March)，以參照方式將整體內容併入)。
圖 2 ：就依序平行比較設計內所包括之病患依階段及訪視的平均神經性精神量表激動/侵略性領域得分及10-週分析。A，第1階段(第1-5週)；B，第2階段(第6-10週)，針對第1階段後經再次隨機化之安慰劑無反應者；C，10-週結果(10-週二級分析僅包括在整個研究參與期間持續相同治療分配的病患；亦即，經隨機化成僅接受右美沙芬-奎尼丁或僅接受安慰劑的病患[排除在第2階段被再次隨機化而從安慰劑換成右美沙芬-奎尼丁的病患]，從而模擬平行組設計)。以治療為固定效應和基線為協變量的協方差分析模型係用於比較在各時間點組間自基線的平均變化。第2階段的基線是病患在第2階段開始時的得分。最小平方平均處理差如下：就第1階段而言，第1週，-0.8 (95%CI，-1.5至-0.03；P = .04)，第3週，-1.0 (95%CI，-1.8至-0.2；P = .01)，以及第5週，-1.5 (95%CI，-2.3至-0.7；P ＜ .001)；就第2階段而言，第6週，0.7 (95%CI，-0.4至1.9；P = .19)，第8週，-0.1 (95%CI，-1.3至1.2；P = .93)，以及第10週，-1.6 (95%CI，-2.9至-0.3；P = .02)；就10-週分析而言，第1週，-0.9 (95%CI，-1.8至-0.04；P = .047)，第3週，-1.3 (95%CI，-2.2至-0.3；P = .01)，第5週，-1.8 (95%CI，-2.7至-0.9；P ＜ .001)，第6週，-0.9 (95%CI，-2.0至0.1；P = .06)，第8週，-1.3 (95%CI，-2.4至-0.3；P = .01)，以及第10週，-1.8 (95%CI，-2.8至-0.7；P = .003)。觀察案例(Cummings et al., Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12):1242-1254 (2015)，以參照方式將整體內容併入)。
圖 3 ：在完整分析集的6週研究時間中精神異常嚴重度降低的治療效應。完整分析集包括接受≥1 藥量且在基線和之後至少一次進行SAPS評估的所有病患。數據點顯示最小平方平均(標準誤差)。(A) SAPS-PD改善。(B) CGI-嚴重性得分的變化。(C) CGI-改善得分。SAPS=正性症狀的評估規模。CGI=臨床總體印象(Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (2014 February 8)，以參照方式將整體內容併入)。
圖4 ：特定原因對神經病症和腦血管疾病的合併負擔的貢獻(總失能調整壽命年的百分比) (Global Burden of Disease Study 2010 (GBD 2010) Results by Cause 1990-2010, Global Health Data Exchange (GHDx))。
圖 5 ：Chiralpak IA-1 (4.6x250 mm) Iz. 10% IPA+ Hex +0.05%AE；F=l mL/min；T=25 °C。圖5顯示使用Chiralpak分離M1鏡像異構物。
圖6 ：藉由層析獲得的(-)沙格雷酯層析圖譜，以XBridge®C18管柱3.5µm, 2.1x50 mm動相，梯度沖提，從10% MeCN (含0.01 % TFA)至95% MeCN (含0.01 % TFA)，速率：0.5 ml/min。偵測：UV 254 nm。
圖 7：M1的(-)與(+)鏡像異構物以及M-100907在大鼠中對MK-801所誘發之過動的效應。數據係以60- min測試區段的平均(±SEM)平均活性呈現。每組N=5-9。
圖 8：沙格雷酯對嗅球切除術(OBX)或偽手術(SHAM)後的大鼠的運動活性的效應。數據係以5-min 測試區段的平均(±SEM)平均活性呈現。每組N=12。
圖 9：在雄性溫斯特大鼠中單次靜脈投予沙格雷酯氫氯酸鹽(2 mg/kg)後的沙格雷酯與M1的血漿位準曲線。數據係以平均(±SD)濃度(ng/ml)呈現。N=4。
圖 10：於t = 0 h時在靜脈內推注沙格雷酯(1、3或10 mg/kg；消旋物或鏡像異構物之一)或經由血管入口投予載體的不久後立即接受右美沙芬(50 mg/kg，口服)的雄性溫斯特大鼠的右美沙芬的血漿位準曲線。數據係以平均(±SD)濃度(ng/ml)呈現。N=2-3。
圖 11：右美沙芬與沙格雷酯消旋物(上圖)、(-)沙格雷酯(中圖)或(+)沙格雷酯的組合對大鼠中PCP所誘發之過動的效應。
圖 12：右美沙芬與沙格雷酯消旋物對血糖位準的效應。數據係以口服葡萄糖(2 g/kg)挑戰後的30-180 min時間期的血糖位準曲線下面積(平均±SEM)呈現。每組N=8。

Claims (46)

  1. 一種包含式I化合物的組成物：其中， R1 、R2 、與R3 為C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C5-10 芳基、或C5-10 雜芳基； X為一鍵、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C5-10 芳基、-CO-C1-10 烷基、-CO-C3-10 環烷基、-CO-C5-10 芳基、CO-C5-10 雜芳基、-CO-NH-C1-10 烷基、-CO-NH-C3-10 環烷基、-CO-NH-C5-10 芳基、或-CO-NH-C5-10 雜芳基； R4 為NH-R5 、S-R5 、O-R5 、−CO-R5 、或−CO-O-R5 ，其中R5 為醯基；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其鹵化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合；前提是當X為乙基且R4 為O-R5 時，R5 不是檸檬酸根。
  2. 如請求項1之組成物，其中R4 為O-R5 ，其中R5 為乙酸根、乙醯基水楊酸根、己二酸根、丁酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、戊酸根、甲酸根、戊二酸根、異酞酸根、馬來酸根、丙二酸根、草酸根、壬酸根、庚二酸根(pimelate)、丙酸根、鄰苯二甲酸根(phthallate)、水楊酸根、癸二酸根、琥珀酸根、對苯二甲酸根(terephthallate)、酪胺酸根、色胺酸根、或戊酸根。
  3. 如請求項1之組成物，進一步包含式II化合物：或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合。
  4. 如請求項3之藥學組成物，其中該式I化合物是作用為5-HT2A受體拮抗劑並作用為CYP 2D6抑制劑的雙重製劑。
  5. 如請求項4之藥學組成物，其中該式I化合物為： 化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物128、化合物129、化合物130、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物139、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物163、化合物164；化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物183、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物194、化合物195、化合物196、化合物197、化合物199、化合物200、化合物201、化合物202、化合物203、化合物204、化合物205、化合物206、化合物207、化合物208、化合物209、化合物210、化合物211、化合物212、化合物213、化合物214、化合物215、化合物216、化合物217、化合物218、化合物219、化合物220、化合物221、化合物222、化合物223、或化合物224；以及該式II化合物為化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物179、化合物180、化合物181、或化合物182。
  6. 一種藥學組成物，包含治療有效量的能夠抑制CYP 2D6並作用為5-HT2A受體拮抗劑的雙重作用製劑，其選自由下列構成之群組：化合物50、化合物51、或化合物52；或其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合；以及治療有效量的NMDA受體拮抗劑為化合物149、或其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前驅藥、藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合。
  7. 如請求項6之藥學組成物，其中該組成物進一步包含：a.聚合物、b.乳化劑、c.結合劑、d.崩解劑、及/或e.潤滑劑。
  8. 如請求項7之藥學組成物，其中該雙重製劑為特定的鏡像異構物化合物51或化合物52。
  9. 如請求項8之藥學組成物，其中該雙重製劑係基於該雙重製劑降低一個體中的NMDA受體拮抗劑誘發的過動的能力來選擇。
  10. 如請求項9之藥學組成物，其中該組成物為固體或液體劑型。
  11. 如請求項10之藥學組成物，其中該固體劑型為錠劑、含片、丸劑、或膠囊。
  12. 如請求項11之藥學組成物，其中該結合劑包含黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；該崩解劑包含玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或海藻酸；以及該潤滑劑包含硬脂酸鎂；以及進一步包含甜味劑、及/或加味劑。
  13. 一種組成物，包含治療有效量的能夠抑制CYP 2D6並作用為5-HT2A受體拮抗劑的雙重製劑，其選自由下列構成之群組：化合物165、化合物166、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、或化合物178；或其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其前驅藥、藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合；以及治療有效量的NMDA受體拮抗劑化合物149、或其代謝物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前驅藥、藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合。
  14. 一種腸溶包衣口服藥學調配物，包含： (a)一核心材料，其包含如請求項6之組成物； (b)一分離層；以及 (c)一腸溶包衣層。
  15. 一種腸溶包衣口服藥學調配物，包含： (a)一核心材料，其包含如請求項13之組成物； (b)一分離層；以及 (c)一腸溶包衣層。
  16. 如請求項6之組成物，進一步包含選自由下列構成之群組的一或多個化合物：硫利達嗪(thioridazine)、奮乃靜(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、阿義馬林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞來昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾黴素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韋(indinavir)、蘭索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韋(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米貝地爾(mibefradil)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利達嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁(quinidine)、西沙普雷特(cisapride)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、氯氮平(clozapine)、古柯鹼(cocaine)、安尼替丁(anitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那維(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨賓(yohimbine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、馬普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚滿(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司來吉蘭(selegiline)、西布曲明(sibutramine)、米那普崙(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、尼亞拉胺(nialamide)、異丙煙肼(iproniazid)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、達泊西汀(dapoxetine)、硫利達嗪(thioridazine)、奮乃靜(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞來昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾黴素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韋(indinavir)、蘭索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韋(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米貝地爾(mibefradil)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利達嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁(quinidine)、西沙普雷特(cisapride)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、氯氮平(clozapine)、古柯鹼(cocaine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那維(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨賓(yohimbine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、馬普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚滿(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司來吉蘭(selegiline)、西布曲明(sibutramine)、米那普崙(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、尼亞拉胺(nialamide)、異丙煙肼(iproniazid)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、與達泊西汀(dapoxetine)。
  17. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波蘋果酸鹽(sarpomalate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為蘋果酸鹽，其中沙波蘋果酸鹽為消旋物、(S)或(R)鏡像異構物。
  18. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波甲硫胺酸鹽(sarpomethionate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為甲硫胺酸鹽，其中沙波甲硫胺酸鹽為消旋物、(S)或(R)鏡像異構物。
  19. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波鄰苯二甲酸鹽(sarpophthallate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為鄰苯二甲酸鹽，其中沙波鄰苯二甲酸鹽為消旋物、(S)或(R)鏡像異構物。
  20. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波丙二酸鹽(sarpomalonate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為丙二酸鹽，其中沙波丙二酸鹽為消旋物、(S)或(R)鏡像異構物。
  21. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波酪胺酸鹽(sarpotyrosinate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為酪胺酸鹽，其中沙波酪胺酸鹽為消旋物、(S)或(R)鏡像異構物。
  22. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波色胺酸鹽(sarpotryptophanate)，其中R1 、R2 、與R3 為甲基，X為乙基，且R4 為色胺酸鹽，其中沙波色胺酸鹽為消旋物、(S)或(R)鏡像異構物。
  23. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波蘋果酸鹽，該組成物進一步包含右美沙芬(dextromethorphan)，該組成物形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。
  24. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波甲硫胺酸鹽，該組成物進一步包含右美沙芬，該組成物形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。
  25. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波鄰苯二甲酸鹽，該組成物進一步包含右美沙芬，該組成物形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。
  26. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波丙二酸鹽，該組成物進一步包含右美沙芬，該組成物形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。
  27. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波酪胺酸鹽，該組成物進一步包含右美沙芬，該組成物形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。
  28. 如請求項1之組成物，其中該式I化合物為沙波色胺酸鹽，該組成物進一步包含右美沙芬，該組成物形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。
  29. 一種在對其有需求的個體中增加NMDA受體拮抗劑的血漿位準的方法，其中該個體是NMDA受體拮抗劑的迅速代謝者(extensive metabolizer)，該方法包含投予治療有效量的組成物至該個體，該組成物包含如請求項6的組成物。
  30. 如請求項28之方法，其中該NMDA受體拮抗劑為化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物179、化合物180、化合物181、或化合物182。
  31. 一種在對其有需求的個體中增加右美沙芬的血漿位準的方法，其中該個體是右美沙芬的迅速代謝者，該方法包含投予治療有效量的如請求項6的組成物至該個體。
  32. 如請求項28之方法，其中該組成物係一日一次或兩次投予，其中化合物149的每日藥量為約0.1 mg至約1000 mg，使得化合物149的AUC0-12 係大於投予相同份量的NMDA受體拮抗劑化合物149而無如請求項6的雙重製劑將達到的NMDA受體拮抗劑化合物149的AUC0-12 。
  33. 如請求項29之方法，其中該組成物進一步包含聚合物、乳化劑、結合劑、崩解劑、及/或潤滑劑。
  34. 如請求項30之方法，該方法進一步包含一日一次或兩次將該組成物投予至該個體，達至少1日、連續2日、連續3日、連續4日、連續5日、連續6日、連續7日、連續8日、連續9日、連續10日、連續11日、連續12日、連續13日、連續14日、連續15日、連續16日、連續17日、連續18日、連續19日、連續20日、連續21日、連續22日、連續23日、連續24日、連續25日、連續26日、連續27日、連續28日、連續29日、連續30日、連續31日、連續32日、連續33日、連續34日、連續35日、連續36日、連續37日、連續38日、連續39日、連續40日、連續41日、連續42日、連續43日、連續44日、連續45日、連續46日、連續47日、連續48日、連續49日、連續50日、連續51日、連續52日、連續53日、連續54日、連續55日、連續56日、連續57日、連續58日、連續59日、連續60日、連續70日、連續80日、連續90日、連續100日、連續110日、連續120日、連續130日、連續140日、連續150日、連續160日、連續170日、連續180日、連續190日、或連續200日。
  35. 如請求項28之方法，其中該雙重製劑的AUC0-12 為至少約10 ng/hr/mL、約100 ng/hr/mL、200 ng/hr/mL、約300 ng/hr/mL、或約400 ng/hr/mL。
  36. 如請求項28之方法，其中該雙重製劑、和該NMDA受體拮抗劑係經氘化、氟化或為N-氧化物。
  37. 如請求項35之方法，其中該氘化雙重製劑包含化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、或化合物190。
  38. 如請求項35之方法，其中該氟化雙重製劑為化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、或化合物178。
  39. 如請求項35之方法，其中該雙重製劑的N-氧化物為化合物183。
  40. 如請求項28或30之方法，其中該組成物為局部地、口服地或胃腸外投予。
  41. 如請求項39之方法，其中該組成物為固體或液體劑型。
  42. 如請求項40之方法，其中該雙重製劑、和NMDA受體拮抗劑係以兩個分開的劑型來共同投予。
  43. 如請求項40之方法，其中該方法包含一口服劑型，其包含錠劑、膠囊、液體、或溶液。
  44. 如請求項30之方法，其中該投藥為皮膚的、口服的、鼻內的、肛門的、直腸的、陰道的、舌下的、頰的、唇下的、肌肉的、肌肉內的、靜脈內的、腹膜的、硬膜外的，腦內的、腦室內的、表皮的或局部的、關節內的、心內的、海綿體內的、皮內的、病灶內的、肌肉內的、眼內的、骨內的、腹膜內的、鞘內的、子宮內的、陰道內的、膀胱內的、玻璃體內的、穿皮的、或穿透黏膜的。
  45. 如請求項28或30之方法，其中該個體係需要症狀性與疾病調修性預防型治療、或預防失智症之行為和精神症狀(BPSD)，包含妄想、幻覺、激動、侵略性、煩躁不安、焦慮、溢樂、淡漠、失控、易怒/不穩、異常的運動活性、夜間行為紊亂、食慾和進食不正常、或其組合。
  46. 一種治療對其有需求的個體之疾病或病症的方法，該方法包含投予如請求項6之組成物，其中該方法為症狀性與疾病調修性治療，其中該疾病或病症為神經退化性疾病、腦損傷及其後遺症、器質性腦症候群、慢性創傷性腦病、慢性或頑固性疼痛、與視網膜病變相關的眼科適應症、焦慮症、創傷後壓力症、抑鬱症、糖尿病、有或無神經性疼痛的周邊神經病變、伯格氏症(Buerger's disease)、雷諾氏症(Raynaud's disease)、冠狀動脈疾病、心絞痛、動脈粥樣硬化、多發梗塞性失智症、血管性認知功能障礙、血管性失智症、賓斯瓦格症(Binswanger's Disease)、腎病變、阿茲海默症(AD)、AD的侵略性、AD的淡漠、AD的不適當性行為、AD的失禁、帕金森氏症、血管性認知功能障礙(VCI)、血管性失智症(VaD)、路易氏體失智症(DLB)、額顳葉退化症(FTLD)、行為型額顳葉失智症(bvFTD)、焦慮症、恐懼症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、廣場恐懼症(agoraphobia)、強迫症、和創傷後壓力疾患(PTSD)、躁狂症、躁狂抑鬱症、輕度躁狂症、單極抑鬱症、抑鬱症、壓力症、身心症(somatoform disorders)、人格疾患、精神異常、精神分裂症、妄想症、分裂情感性疾患、類精神分裂病質(schizotypy)、激動、淡漠、侵略性、敵意、漫遊(wandering)、頭痛、睡眠障礙、情緒障礙、身心症、第一型雙極性疾患、第二型雙極性疾患、循環性情感疾患、以及其他註明或未註明之雙極性及其相關疾患、藥物濫用和成癮、糖尿病性和代謝性症候群、第1型或第2型神經纖維瘤、逢希伯-林道症(von Hippel-Lindau disease)、結節性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型與第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1 and type 2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、痣樣基底細胞癌症候群、和神經母細胞瘤。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11478467B2 (en) * 2017-05-04 2022-10-25 Sreenivasarao Vepachedu Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof
BR112019022902A2 (pt) * 2017-05-04 2020-05-19 Exciva GmbH composição, composição farmacêutica, uso da composição terapeuticamente eficaz, método e uso de uma composição terapeuticamente eficaz em um método de tratamento
JP7266022B2 (ja) 2017-09-07 2023-04-27 大塚製薬株式会社 ピペリジン誘導体のピペリジン窒素を重水素低級アルキルでモノアルキル化する工業的製造方法
WO2019160057A1 (ja) 2018-02-15 2019-08-22 国立大学法人千葉大学 炎症性疾患若しくは骨疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物
CA3099293A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Perception Neuroscience, Inc. Methods of treating substance abuse
KR20210153059A (ko) * 2019-03-18 2021-12-16 아바니르 파마슈티컬스, 인코포레이티드 중수소화 덱스트로메토르판 및 퀴니딘을 사용하는 정신분열병의 음성 증상의 치료 방법
IL297492A (en) 2020-05-19 2022-12-01 Cybin Irl Ltd Denatured Tryptamine Derivatives and Methods of Use
CN111548279A (zh) * 2020-05-27 2020-08-18 上海凌凯医药科技有限公司 一种2-（二甲氨基）-3-（2-（3-甲氧基苯乙基）苯氧基）丙-1-醇的合成方法
CN113284553B (zh) * 2021-05-28 2023-01-10 南昌大学 一种用于治疗药物成瘾的药物靶点结合能力测试方法
WO2023028086A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Combinations of peripheral 5-ht2a receptor antagonists and central 5-ht2a receptor agonists
WO2023108172A2 (en) * 2021-12-11 2023-06-15 Terran Biosciences, Inc. Analogs of 4-substituted-2,5-dimethoxyamphetamine
CN114560630B (zh) * 2022-03-10 2024-07-05 南京拓灵智能科技有限公司 一种防污玻璃杯及其制备方法
US12287940B2 (en) 2023-03-20 2025-04-29 Cirque Corporation Noise measurements with a capacitance sensor

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2133894A (en) 1938-10-18 Process fob improving drying
US2780355A (en) 1953-11-09 1957-02-05 Scherer Corp R P Gelatin capsule containing water soluble substances
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
US4762709A (en) 1983-09-16 1988-08-09 Pennwalt Corporation Liquid prolonged release pharmaceutical formulations containing ionic constituents
EP0205336B1 (en) 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral sustained release pharmaceutical preparation
US4788055A (en) 1985-12-09 1988-11-29 Ciba-Geigy Corporation Resinate sustained release dextromethorphan composition
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
DE3613975A1 (de) 1986-04-25 1987-10-29 Bayer Ag Trennung von diastereomeren
US4959219A (en) 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
US4996047A (en) 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US4999189A (en) 1988-11-14 1991-03-12 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5186930A (en) 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5196436A (en) * 1990-10-31 1993-03-23 The Procter & Gamble Company Dextromethorphan antitussive compositions
DE4406424A1 (de) 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
SK285119B6 (sk) 1996-03-29 2006-06-01 Duphar International Research B. V. Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
US5891885A (en) 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9706753D0 (en) 1997-04-03 1997-05-21 Pharmacia & Upjohn Spa Aralkoxy-morphinan derivatives
IN186245B (zh) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
US6207674B1 (en) * 1999-12-22 2001-03-27 Richard A. Smith Dextromethorphan and oxidase inhibitor for weaning patients from narcotics and anti-depressants
US6911448B2 (en) 2000-05-12 2005-06-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. Piperazine and piperidine compounds
JP4037756B2 (ja) 2000-12-13 2008-01-23 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ−キラルビスホスホランリガンド、それらの遷移金属錯体
JP2005518411A (ja) 2002-01-16 2005-06-23 エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法
TWI326214B (en) 2002-07-17 2010-06-21 Avanir Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders
EP2517730A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
WO2005054194A1 (en) 2003-11-25 2005-06-16 Texcontor Etablissement A method for the preparation of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid as key intermediate in the preparation of trandolapril by reacting a cyclohexyl aziridine with a dialkyl malonate
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
FR2873294B1 (fr) * 2004-07-26 2008-05-09 Greenpharma Sa Sa Association de medicaments
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
US7119211B2 (en) 2004-09-23 2006-10-10 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-(methylamino)-1-(2-thienyl) propan-1-ol and intermediates for preparation
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
US8075777B2 (en) 2007-05-16 2011-12-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the separation of diastereomers
US9062094B2 (en) 2010-01-22 2015-06-23 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
US8785472B2 (en) 2010-05-11 2014-07-22 National Cheng Kung University Use of dextromethorphan in treating addictive behavior or bipolar disorder
US9737531B2 (en) * 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
CN102813664A (zh) * 2011-06-12 2012-12-12 王定豪 包含格雷类药物和阿司匹林的口服肠溶制剂
US9844599B2 (en) 2013-01-21 2017-12-19 Apparao Satyam Nitric oxide releasing produgs of therapeutic agents
WO2014138669A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
CN103242179B (zh) 2013-05-08 2014-12-17 深圳万乐药业有限公司 一种高纯度盐酸沙格雷酯的制备方法
KR101585189B1 (ko) 2013-07-18 2016-01-13 주식회사 대희화학 사포그릴레이트 염산염 결정형 ⅱ의 제조방법
CN105327349A (zh) * 2014-06-18 2016-02-17 上海翰森生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂的医药用途及其药物组合物
CN104667283B (zh) * 2015-03-09 2018-04-13 中国药科大学 一种治疗血脂异常和动脉粥样硬化的复方药物组合

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