TW201726678A

TW201726678A - 嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途

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Publication number: TW201726678A
Application number: TW105135185A
Authority: TW
Inventors: 漢斯希伯特; 盧卡斯克雷斯; 克里斯俊連納; 羅藍杭姆; 索斯頓繆舍; 伯恩德庫恩
Original assignee: 赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2015-10-30
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2017-08-01
Also published as: WO2017072341A1; US20170267680A1; US9988390B2

Abstract

本發明係關於具有通式(Ia)或(Ib)之化合物，其視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、共藥物、共晶體、前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，□其適用於治療、改善或預防病毒性疾病，尤其流感。

Description

嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途

本發明係關於具有通式(Ia)或(Ib)之化合物，其視情況係呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、共藥物、共晶體、前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其適用於治療、改善或預防病毒性疾病，尤其流感。

流感病毒屬於RNA病毒之正黏液病毒科。基於病毒性核衣殼蛋白與基質蛋白之抗原性差異，將流感病毒進一步劃分成命名為A型流感病毒、B型流感病毒及C型流感病毒之三種類型。所有流感病毒皆具有包膜，且其基因組由八個或七個單鏈、負義RNA片段構成。此等病毒在人體及動物中引起具有顯著發病率及死亡率的呼吸道疾病。1918年的流感流行性疾病(西班牙流感)被認為已殺死多達1億人。禽流感RNA片段與流行的人類病毒之重配引起另外兩次流行性疾病，1957年H2N2「亞洲流感」及1968年H3N2「香港流感」。現在，世界各地的人們面臨來自各種角度的流感之挑戰：季節性流感流行病影響約5%至15%之世界人口，年死亡率介於250,000至500,000之範圍內。多個亞洲國家已報告有禽流感病毒株(主要為H5N1)的感染。儘管尚未觀察到頻繁的人際間傳播，但禽流感感染係嚴重的且與受感染人群中多達60%之高死亡率相關聯。在2009年，H1N1豬流感感染在北美洲開始出現且演變成新的流行性疾病。目前，季節性三價流感疫苗及對H5N1或豬流感具有特異性之疫苗可供使用抑或處於臨床試驗階段。至少在一些人群中，預防法(prophylaxis)為用於預防流感病毒感染及其潛在嚴重併發症的有效方法。然而，連續的病毒抗原性轉變及漂移使得未來的流行流感病毒株不可預測。此外，由於在流行性疾病期間之相對較短時間段內大批量生產疫苗之侷限性，諸如抗流感藥物之其他抗流感途徑高度合乎需要。在市場上，存在兩種類型之可用的抗流感藥物：神經胺糖酸酶抑制劑，諸如磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate) (克流感(Tamiflu))及紮那米韋(zanamivir) (瑞樂沙(Relenza))；及M2離子通道阻斷劑，諸如金剛胺及金剛乙胺。為增加當前抗流感藥物之效力且防止或減少耐藥性病毒之出現，探索可單獨或與當前抗流感藥物組合用作治療劑或預防劑的具有新的抗流感作用機制的化合物係極有價值的。這看來係現實的，H5N1及相關的高度致病性禽流感病毒可獲得突變，從而使得其在人際間更容易傳染。另外，新的A/H1N1可變得更有毒性且僅單點突變將足以賦予對奧司他韋之耐藥性(Neumann等人，Nature 2009，18，459(7249)，931-939)。此情形已在最近識別之一些季節性H1N1病毒株中發生(Dharan等人，The Journal of the American Medical Association，2009，301(10)，1034-1041；Moscona等人，The New England Journal of Medicine 2009，360(10)，953-956)。在此等情況中，產生及部署痘苗中之不可避免的延遲可在人類生命及社會混亂造成災難性代價。鑒於當前感染流行性H1N1豬流感、高度致病性H5N1禽流感及耐藥性季節性流感的較高風險，研發新的抗流感藥物再次成為具有高優先級的事物。在許多情況下，可藉由病毒性蛋白質之結構資料之可用性來促進抗病毒藥劑之研發。流感病毒表面抗原神經胺糖酸酶之結構資料之可用性已(例如)使得設計出經改良之神經胺糖酸酶抑制劑(Von Itzstein等人，Nature 1993，363，418-423)。已基於此類結構資料研發之活性化合物之實例包括紮那米韋(Glaxo)及奧司他韋(Roche)。然而，儘管此等藥劑可使得疾病之持續時間減少，但仍存在對於亦可用於治癒此等疾病之經改良藥劑之迫切需要。諸如金剛胺及金剛乙胺之含金剛烷之化合物為已用於治療流感的活性化合物之另一實例。然而，其常常產生副作用且已被發現在愈來愈多的情況中無效(Magden等人，Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005，66，612-621)。更多非特異性病毒性藥物已用於流感及其他病毒感染之治療(Eriksson等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1977，11，946-951)，但其使用由於副作用而受限(Furuta等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005，981-986)。如上文所描述，屬於正黏液病毒科之流感病毒為負義ssRNA病毒。此群中之病毒之其他實例包括沙粒狀病毒科、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、蛇形病毒科、δ病毒、博爾納病毒科(Bornaviridae)、絲狀病毒科、副黏液病毒科、彈狀病毒科及尼式病毒科(Nyamiviridae)。此等病毒使用負義RNA作為其遺傳物質。根據RNA之意義或極性將單鏈RNA病毒歸類為正或負。在轉錄之前，RNA聚合酶之作用對於自負病毒性RNA產生正RNA為必需的。因此，單獨的負義病毒之RNA被認為係非感染性的。由聚合酶鹼性蛋白質1 (PB1)次單元、聚合酶鹼性蛋白質2 (PB2)次單元及聚合酶酸性蛋白質(PA)次單元組成之三聚病毒性RNA依賴性RNA聚合酶負責病毒性RNA基因組片段之轉錄及複製。聚合酶之兩個關鍵結構域、PB2次單元中之mRNA帽結合結構域(Guilligay等人，Nature Structural & Molecular Biology 2008，15 (5)，500-506)及PA次單元中之核酸內切酶活性位點(Dias等人，Nature 2009，458，914-918)之結構資料已變得可用。核糖核蛋白表示流感病毒之最小轉錄及複製機構。在轉錄期間，病毒性RNA聚合酶使用5'端加帽RNA引物合成經加帽且聚腺苷酸化之mRNA。在複製期間，病毒性RNA聚合酶產生互補RNA (cRNA)複製中間產物，充當用於合成vRNA之新複本之模板的vRNA之全長補體。核蛋白亦為病毒轉錄機構之基本組分。因此，負責將單鏈負義病毒性RNA轉錄成病毒性mRNA且負責複製病毒性mRNA之聚合酶錯合物對於研發用於治療流感的新類別之化合物為有希望的起點(Fodor，Acta virologica 2013，57，113-122)。此發現藉由以下事實得以擴充：聚合酶錯合物含有多個功能性活性位點，該等位點經預期很大程度上不同於充當病毒之宿主的細胞之蛋白質中存在的功能性位點(Magden等人，Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005，66，612-621)。作為一個實例，已鑑別出選擇性地抑制A型流感病毒及B型流感病毒之帽依賴性轉錄酶而不影響其他聚合酶之活性的經取代之2,6-二酮哌嗪(Tomassini等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1996，40，1189-1193)。另外，已報導，磷酸化之2'-去氧-2'-氟鳥苷可逆地抑制雞胚細胞中之流感病毒複製。雖然流感病毒RNA之一級轉錄及二級轉錄甚至在化合物之較低濃度下被阻斷，但甚至在化合物之較高濃度下仍未觀測到細胞蛋白質合成之抑制(Tisdale等人，Antimicrob. Agents Chemother. 1995，39，2454-2458)。 WO 2005/087766揭示經陳述為HIV整合酶之抑制劑及HIV複製之抑制劑的某些吡啶并吡嗪-二酮及嘧啶并吡嗪-二酮化合物。該等化合物經描述為適用於預防及治療由HIV引起之感染且適用於預防AIDS、延緩其發病及其治療。 WO 2010/147068亦揭示據稱具有抗病毒活性，尤其對流感病毒具有抑制活性之化合物。 WO 2012/039414係關於經描述為具有抗病毒作用，尤其對流感病毒具有生長抑制活性之化合物。 WO 2014/108406揭示某些嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途。本發明之目標為鑑別有效抵抗病毒性疾病且具有經改良之藥理學特性的其他化合物。

因此，在第一實施例中，本發明提供具有通式(Ia)及(Ib)之化合物。應理解，除非另外提到，否則在整個本說明書中，術語「具有通式(Ia)或(Ib)之化合物」涵蓋醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物。本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含具有通式(Ia)或(Ib)之化合物且視情況包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。具有通式(Ia)及(Ib)之化合物適用於治療、改善或預防病毒性疾病。已出人意料地發現，根據本發明之化合物具有經改良之藥理學特性。

在下文詳細描述本發明之前，應理解，本發明不限於本文中描述之特定方法、方案及試劑，因為其可變化。亦應瞭解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而並不意欲限制本發明之範疇，本發明之範疇僅由所附申請專利範圍限制。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術術語及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常理解之相同含義。較佳地，本文所使用之術語如「A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)」 (Leuenberger, H.G.W, Nagel, B.及Kölbl, H.編(1995)，Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)中所描述進行定義。在整個本說明書及隨後之申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包含(comprise)」及諸如「包含(comprises/comprising)」之變化形式應理解為暗示包括所描述整體或步驟或者整體或步驟之群組但不排除任何其他整體或步驟或步驟或者整體或步驟之群組。在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同態樣。除非相反地明確指示，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣組合。特定言之，經指示為較佳或有利之任何特徵可與經指示為較佳或有利之任何其他特徵組合。在本說明書之整個文本中引用若干文獻。本文引用之文獻(包括所有專利、專利申請案、科學公開案、製造商之說明書、說明等)中之各者，無論在上文抑或下文，均在此以其全文引用之方式併入。本文中的任何內容不應解釋為承認本發明無權先於憑藉先前發明之此類揭示內容。定義術語「烷基」係指飽和的直鏈或分支鏈碳鏈。術語「烯基」係指含有至少一個C=C雙鍵之直鏈或分支鏈碳鏈。雙鍵可處於碳鏈之末端處或碳鏈內。術語「環烷基」表示「烷基」之環狀形式。術語「環烷基」亦意謂包括其雙環、三環及多環形式。除非另外規定，否則環烷基可具有3至12個碳原子。「Hal」或「鹵素」表示F、Cl、Br及I。「3員至7員碳環或雜環」係指環中之碳原子中無一者、一或多者經1個或2個(對於三員環)，1個、2個或3個(對於四員環)，1個、2個、3個或4個(對於五員環)，或1個、2個、3個、4個或5個(對於六員環)，及1個、2個、3個、4個、5個或6個(對於七員環)相同或不同雜原子取代之三員環、四員環、五員環、六員環或七員環，其中雜原子係選自O、N及S。術語「芳基」較佳地係指含有6個碳原子之芳族單環、含有10個碳原子之芳族雙環系統或含有14個碳原子之芳族三環系統。實例為苯基、萘基或蒽基，較佳地為苯基。術語「雜芳基」較佳地係指環中之碳原子中之一或多者經1個、2個、3個或4個(對於五員環)，或1個、2個、3個、4個或5個(對於六員環)相同或不同雜原子取代之五員或六員芳環，其中雜原子係選自O、N及S。雜芳基之實例包括吡咯、吡咯啶、氧雜環戊烷、呋喃、咪唑啶、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑啶、噁唑、噻唑、哌啶、吡啶、嗎啉、哌嗪及二氧雜環戊烷。術語「含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子的烴基」係指具有5至20個碳原子且視情況具有1至4個選自O、N及S之雜原子的任何基團。該術語亦意謂包括其雙環、三環及多環形式。若存在多於一個環，則其可彼此分離或經增環。環可為碳環抑或雜環且可為飽和的、不飽和的或芳族。碳原子及雜原子可全部存在於一或多個環中抑或部分碳原子及/或雜原子可存在於環外部，例如存在於連接基團(諸如，-(CH₂ )_p -，其中p = 1至6)中。此等基團之實例包括-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基) (其中芳基可為(例如)苯基)、-(視情況經取代之聯二苯)、金剛烷基、-(C_3-7 環烷基)-芳基以及具有連接基團之對應化合物。若化合物或部分被稱為「視情況經取代」，則在各情況下其可包括所指定取代基中之一或多者，其中取代基可相同或不同。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之鹽。適合的醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可藉由(例如)使本發明化合物之溶液與醫藥學上可接受之酸之溶液混合而形成，該酸諸如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之。此外，當化合物攜載酸性部分時，其適合的醫藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽)；及與適合的有機配位體(例如，銨、四級銨及使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之抗衡陰離子形成之胺陽離子)形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽的說明性實例包括(但不限於)：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、棒酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycolylarsanilate)、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物(例如參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J. Pharm. Sci.，66，第1至19頁(1977))。當本發明之化合物以結晶形式提供時，結構可含有溶劑分子。溶劑通常為醫藥學上可接受之溶劑且尤其包括水(水合物)或有機溶劑。可能的溶劑合物之實例包括乙醇合物及異丙醇合物。術語「共藥物」係指經由共價鍵鍵結之兩種或多於兩種治療性化合物。詳細定義可見於(例如) N. Das等人之European Journal of Pharmaceutical Sciences (41，2010，571-588)中。術語「共晶體」係指所有組分處於其純形式時在環境條件下為固體之多組分晶體。此等組分以化學計量比率或非化學計量比率之目標分子或離子(亦即，本發明化合物)及一或多種中性分子共晶體形成體之形式共存。詳細論述可見於(例如) Ning Shan等人之Drug Discovery Today (2008，13(9/10)，440-446)及Good等人之Cryst. Growth Des. (2009，9(5)，2252-2264)中。本發明化合物亦可以前藥(即，在活體內代謝為活性代謝物之化合物)之形式提供。舉例而言，適合的前藥為酯類。適合的基團之特定實例給定於(除其他之外) US 2007/0072831中標題前藥及保護基團下之第[0082]至[0118]段中，以及揭示於Prog. Med. (5: 2157-2161 (1985))中及由The British Library-「The world's Knowledge」提供之基團。前藥之較佳實例包括R¹⁰ 經P(O)(O)OR¹⁹ 、C(O)OR¹⁹ 、C(O)R¹⁹ 、C(R)₂ -R¹⁹ 或R¹⁹ 替換之化合物；其中R¹⁹ 係選自C_5-10 芳基、C_1-6 伸烷基-C_5-10 芳基、C_1-6 烷基、C_1-6 伸烷基(-O-C_1-6 烷基)_n (其中n = 1至30)、C_1-6 伸烷基-C(O)OR、C_5-10 伸芳基-C(O)OR、C_1-6 伸烷基-O-C(O)OR及C_1-6 伸烷基-O-C(O)R。基團R為H或C_1-6 烷基。在本發明之前藥中，-OR¹⁰ 中之「R¹⁰ 」基團可為在活體內轉化成-OH基團之基團。較佳地，例示選自各種經取代之羰基、經取代之低碳數烷基氧基(例如，經取代之氧基甲基)、視情況經取代之環基低碳數烷基(例如，視情況經取代之環甲基)及視情況經取代之亞胺基低碳數烷基(例如，視情況經取代之亞胺基甲基)之基團，且實例較佳地包括選自下式a)至y)之基團。 a) -C(=O)-R^10a ， b) -C(=O)-R^10b ， c) -C(=O)-L'-R^10b ， d) -C(=O)-L'-O-R^10b ， e) -C(=O)-L'-O-L'-O-R^10b ， f) -C(=O)-L'-O-C(=O)-R^10b ， g) -C(=O)-O-R^10c ， h) -C(=O)-N(R^10c )₂ ， i) -C(=O)-O-L'-O-R^10c ， j) -CH₂ -R^10d ， k) -CH₂ -O-L'-O-R^10d ， l) -CH₂ -O-C(=O)-R^10d ， m) -CH₂ -O-C(=O)-O-R^10d ， n) -CH(-CH₃ )-O-C(=O)-O-R^10d ， o) -CH₂ -O-C(=O)-N(-K)-R^10d ， p) -CH₂ -O-C(=O)-O-L'-O-R^10d ， q) -CH₂ -O-C(=O)-O-L'-N(R^10d )₂ ， r) -CH₂ -O-C(=O)-N(-K)-L'-O-R^10d ， s) -CH₂ -O-C(=O)-N(-K)-L'-N(R^10d )₂ ， t) -CH₂ -O-C(=O)-O-L'-O-L'-O-R^10d ， u) -CH₂ -O-C(=O)-O-L'-N(-K)-C(=O)-R^10d ， v) -CH₂ -O-P(=O)(-OH)₂ ， w) -CH₂ -O-P (=O)(-OBn)₂ ， x) -CH₂ -R^10e ， y) -C(=N⁺ R^10f ₂ )(-NR^10f ₂ )，其中 L'為直鏈或分支鏈低碳數伸烷基， K為氫，或直鏈或分支鏈低碳數伸烷基，或直鏈或分支鏈低碳數伸烯基， R^10a 為視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烷基，或視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烯基， R^10b 為視情況經一或多個R^10g 取代之碳環基、視情況經一或多個R^10g 取代之雜環基、視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烷基胺基，或視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烷硫基， R^10c 為視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烷基、視情況經一或多個R^10g 取代之碳環基，或視情況經一或多個R^10g 取代之雜環基， R^10d 為視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烷基、視情況經一或多個R^10g 取代之碳環基、視情況經一或多個R^10g 取代之雜環基、視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烷基胺基、視情況經一或多個R^10g 取代之碳環低碳數烷基、視情況經一或多個R^10g 取代之雜環低碳數烷基，或低碳數烷基矽烷基， R^10e 為視情況經一或多個R^10g 取代之碳環基，或視情況經一或多個R^10g 取代之雜環基，且 R^10f 為視情況經一或多個R^10g 取代之低碳數烷基， R^10g 係選自側氧基、低碳數烷基、羥基低碳數烷基、胺基、低碳數烷胺基、碳環低碳數烷基、低碳數烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基羰基胺基、低碳數烷基羰氧基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基、氰基及硝基。在R^10a 至R^10g 之以上定義中，術語「低碳數」係指C_1-7 ，除低碳數烯基及伸烯基之外，在低碳數烯基及伸烯基中其係指C_2-7 。作為形成前藥之基團，式(I)中之-OR¹⁰ 基團中之「R¹⁰ 」基團較佳地為選自下方b)、l)、m)及n)之基團。 b) -C(=O)-R^10b ， l) -CH₂ -O-C(=O)-R^10d ， m) -CH₂ -O-C(=O)-O-R^10d ， n) -CH(-CH₃ )-O-C(=O)-O-R^10d ，其中各符號如上文所定義。如本文所使用，縮寫Boc係指第三丁氧基羰基，且縮寫Z係指苯甲氧羰基。具有通式 ( Ia ) 及 ( Ib ) 之 化合物 本發明提供具有式(Ia)及(Ib)之化合物：本發明提供一種具有通式(I)之化合物，其中以下定義適用。L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、N(R^L )C(O)O、N(R^L )C(=NR^L )NR^L 、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、C(O)O、OC(O)、OSO₂ 、S、SO、SO₂ 及鍵。L 較佳地選自N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、C(O)O、OC(O)、OSO₂ 、S、SO及SO₂ 。更佳地，L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、S、SO及SO₂ 。再更佳地，L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、O、S、SO及SO₂ 。再更佳地，L 係選自NHC(O)、C(O)NH、O、S、SO及SO₂ 。最佳地，L 係選自NHC(O)、O、S、SO及SO₂ 。在另一實施例中，L較佳地選自O、S、SO、SO₂ 及鍵。R^L 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)或-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。較佳地，R^L 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)或-(視情況經取代之芳基)。更佳地，R^L 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)或-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)。甚至更佳地，R^L 為-H或-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)。再更佳地，R^L 為-H或-(視情況經取代之C₁ _- ₄ 烷基)。再更佳地，R^L 為-H。L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、N(R^L )C(O)O、N(R^L )C(=NR^L )NR^L 、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、C(O)O、OC(O)、OSO₂ 、S、SO、SO₂ 及鍵；其中R^L 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)或-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。L 較佳地選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、C(O)O、OC(O)、OSO₂ 、S、SO及SO₂ ；其中R^L 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)或-(視情況經取代之芳基)。更佳地，L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、C(O)O、OC(O)、OSO₂ 、S、SO及SO₂ ；其中R^L 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)或-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)。甚至更佳地，L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、S、SO及SO₂ ；其中R^L 為-H或-(視情況經取代之C_1-6 烷基)。再更佳地，L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、O、S、SO及SO₂ ；其中R^L 為-H或-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。再更佳地，L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )及O；其中R^L 為-H。再更佳地，L 係選自N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )及O。在另一實施例中，L 更佳地選自O、S、SO及SO₂ 。再更佳地，L 為O。在所有實施例中，更佳地在L 為NH之情況下，R¹⁵ 不為氫。Q 係選自NR^Q 、O及S。較佳地，Q 係選自O及S。最佳地，Q 為O。R^Q 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)或-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。較佳地，R^Q 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)或-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)。更佳地，R^Q 為-H或-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。甚至更佳地，R^Q 為-H。Q 係選自NR^Q 、O及S；其中R^Q 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)或-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。Q 較佳地選自NR^Q 、O及S；其中R^Q 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)或-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)。更佳地，Q 係選自NR^Q 、O及S；其中R^Q 為-H或-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。甚至更佳地，Q 係選自NR^Q 、O及S；其中R^Q 為-H。再更佳地，Q 係選自O及S。最佳地，Q 為O。R¹⁰ 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)或-C(O)-(視情況經取代之C_1-6 烷基)。R¹⁰ 較佳地為-H、-C(O)-C_1-6 烷基(其中該烷基可視情況經一或多個鹵素原子取代)或可視情況經一或多個鹵素原子取代之-C_1-6 烷基。更佳地，R¹⁰ 為-H、-C_1-6 烷基或-C(O)-C_1-6 烷基。甚至更佳地，R¹⁰ 為-H或-C_1-6 烷基。最佳地，R¹⁰ 為-H。R¹¹ 為-H、-C_1-6 烷基或經一或多個鹵素原子取代之-C_1-6 烷基。R¹¹ 較佳地為-H、-C_1-4 烷基或經一或多個鹵素原子取代之-C_1-4 烷基。更佳地，R¹¹ 為-H或-C_1-4 烷基。最佳地，R¹¹ 為-H。R¹² 係選自-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子的視情況經取代之烴基)。R¹² 較佳地選自-(含有5至10個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子的視情況經取代之烴基)。更佳地，R¹² 係選自-(含有5至10個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子的視情況經取代之芳基或雜芳基)。再更佳地，R¹² 係選自-(含有6至10個碳原子且視情況經選自鹵素及C_1-4 烷基之一或多者取代的芳基)。再更佳地，R¹² 係選自-(視情況經選自鹵素及C_1-4 烷基之一或多者取代的苯基)。R¹³ 為-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)。較佳地，該至少一個環為諸如芳環或雜芳環之芳族環。更佳地，R¹³ 為含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個雜原子且含有至少兩個環之烴基，其中該烴基可視情況經取代。再更佳地，R¹³ 係選自-(含有6至10個碳原子且視情況經選自鹵素及C_1-4 烷基之一或多者取代的芳基)。再更佳地，R¹³ 係選自-(視情況經選自鹵素及C_1-4 烷基之一或多者取代的苯基)。在另一實施例中，R¹² 及R¹³ 視情況連接在一起以形成-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)。在此實施例中，藉由將R¹² 與R¹³ 連接在一起所形成的基團較佳地含有經由連接基團R^c 彼此連接之至少兩個碳環或雜環，該連接基團係選自鍵、-CH₂ -、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-N(H)-、-N(視情況經取代之C_1-6 烷基)-、-N(視情況經取代之芳基)-、-C(O)NH-、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-CH₂ -S-、-CH₂ -N(H)-、-CH₂ -N(視情況經取代之C_1-6 烷基)-、-CH₂ -N(視情況經取代之芳基)-、-CH₂ -C(O)NH-、-CH₂ -O-CH₂ -、-CH₂ -S-CH₂ -、-CH₂ -N(H)-CH₂ -、-CH₂ -N(視情況經取代之C_1-6 烷基)-CH₂ -、-CH₂ -N(視情況經取代之芳基)-CH₂ -、-CH₂ -C(O)NH-CH₂ -及-O-CH₂ -O-。在一較佳實施例中，連接基團R^c 係選自-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-CH₂ -S-、-CH₂ -N(H)-、-CH₂ -C(O)NH-、-CH₂ -N(視情況經取代之C_1-6 烷基)-及-CH₂ -N(視情況經取代之芳基)-。甚至更佳地，連接基團R^c 係選自-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-及-CH₂ -S-。部分之特定實例包括；其中 -X-Y-對應於連接基團R^c 。X 為不存在、CH₂ 、NH、C(O)NH、S或O。Y 為CH₂ 。 X-Y之特定實例包括-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-及-CH₂ -S-。R 獨立地選自-H、-C_1-6 烷基、-CF₃ 、-鹵素、-CN、-OH及-O-C_1-6 烷基，較佳地為-H或-鹵素。t 為1至5，較佳地為1至3。R¹⁴ 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-(視情況經取代之雜環烷基)、-(視情況經取代之雜芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之雜環烷基)，或-C_1-4 烷基-(視情況經取代之雜芳基)。R¹⁴ 較佳為-(視情況經取代之C_1-6 烷基)。R¹⁴ 更佳地選自-CH₃ 、CH(CH₃ )₂ 及CH(CH₃ )(CF₃ )。R¹⁵ 係選自-H、-CN、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_2-6 烯基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-(視情況經取代之雜芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之雜芳基)。較佳地，R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。更佳地，R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。甚至更佳地，R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。再更佳地，R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。再更佳地，R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經選自-O-C_1-4 烷基、鹵素及-C_1-4 烷基之一或多者取代的C_6-10 芳基)。再更佳地，R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-CH₂ -(視情況經選自-O-C_1-4 烷基、鹵素及-C_1-4 烷基之一或多者取代的苯基)。再更佳地，R¹⁵ 為-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。最佳地，R¹⁵ 為甲基或乙基。R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。R¹⁶ 較佳地選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。更佳地，R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。甚至更佳地，R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。再更佳地，R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經選自-O-C_1-4 烷基、鹵素及-C_1-4 烷基之一或多者取代的C_6-10 芳基)。再更佳地，R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-CH₂ -(視情況經選自-O-C_1-4 烷基、鹵素及-C_1-4 烷基之一或多者取代的苯基)。再更佳地，R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-4 烷基)及-CH₂ -(視情況經-O-C_1-4 烷基取代之苯基)。再更佳地，R¹⁶ 係選自-H及-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。再更佳地，R¹⁶ 為-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。最佳地，R¹⁶ 為甲基或乙基。R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。R¹⁷ 較佳地選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。更佳地，R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之芳基)。甚至更佳地，R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之C_6-10 芳基)。再更佳地，R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之苯基)。再更佳地，R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)。再更佳地，R¹⁷ 係選自-H及-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。再更佳地，R¹⁷ 係選自-H及-(視情況經一或多個鹵素取代之C_1-4 烷基)。R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。R¹⁸ 較佳地選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)。更佳地，R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之芳基)。甚至更佳地，R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之C_6-10 芳基)。再更佳地，R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之苯基)。再更佳地，R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)。再更佳地，R¹⁸ 係選自-H及-(視情況經取代之C_1-6 烷基)。再更佳地，R¹⁸ 係選自-H及-(視情況經取代之C_1-4 烷基)。再更佳地，R¹⁸ 係選自-H及-(視情況經一或多個鹵素取代之C_1-4 烷基)。較佳地，R¹⁷ 及R¹⁸ 中之至少一者為-H。更佳地，R¹⁷ 及R¹⁸ 兩者皆為-H。視情況經取代之烷基中視情況選用之取代基為一或多個取代基R^a ，其中各R^a 獨立地選自-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C_1-6 烷基；再更佳地，各R^a 係選自-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN及-OR^* 。再更佳地，各R^a 係選自-C_1-4 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN及-OMe。再更佳地，各R^a 係選自-C_1-4 烷基、-Hal及-CF₃ 。視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基中視情況選用之取代基為一或多個取代基R^b ，其中各R^b 獨立地選自-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C_1-6 烷基；再更佳地，各R^b 係選自-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN及-OR^* 。再更佳地，各R^b 係選自-C₁ _- ₄ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN及-OMe。再更佳地，各R^b 係選自-C₁ _- ₄ 烷基、-Hal及-CF₃ 。視情況經取代之烴基中視情況選用之取代基為一或多個取代基R^d ，其中各R^d 獨立地選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；再更佳地，各R^d 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN及-OR^* 。再更佳地，各R^d 係選自-C₁ _- ₄ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN及-OMe。再更佳地，各R^d 係選自-C₁ _- ₄ 烷基、-Hal及-CF₃ 。各R ^** 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基。再更佳地，各R ^** 為-H。各R ^* 為-H、-C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ CH₂ O)_r H。甚至更佳地，各R ^* 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基。q 為0至4。較佳地，q 為0、1或2。更佳地，q 為0或1。r 為1至3。較佳地，r 為1或2。更佳地，r 為1。此外，在本說明書中指示為「視情況經取代」之任何基團中視情況選用之取代基可為如上文所定義之一或多個取代基R^a ，除非針對此基團定義其他取代基。各R^a 較佳地選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；其中各R ^** 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基；各R ^* 為-H、-C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ CH₂ O)_r H；r 為1或2且q 為0、1或2。更佳地，各R^a 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；其中各R ^** 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基；各R ^* 為-H、-C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ CH₂ O)_r H；r 為1且q 為0、1或2。甚至更佳地，各R^a 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；其中各R ^** 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基；各R ^* 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基；且q 為0或1。再更佳地，各R^a 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；其中各R ^** 為-H；各R ^* 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基且q 為0或1。再更佳地，各R^a 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-OR^* 。再更佳地，各R^a 係選自-C₁ _- ₄ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₄ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-OR^* 。再更佳地，各R^a 係選自-C₁ _- ₄ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN及-OR^* 。再更佳地，各R^a 係選自-C₁ _- ₄ 烷基、-Hal及-CF₃ 。較佳地，視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及/或視情況經取代之烴基中視情況選用之取代基為-鹵素(較佳地為F)、-O-C_1-4 烷基或-CN。較佳地，烷基中視情況選用之取代基係選自鹵素、-CN、-NR^* R^* (其中各R^* 彼此獨立地加以選擇)、-OH及-O-C_1-6 烷基。更佳地，烷基中之取代基為-鹵素，甚至更佳地為F。在式(Ia)之較佳化合物中 L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、N(R^L )SO₂ 、O、OC(O)、OSO₂ 、S、SO及SO₂ ；其中R^L 為-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)或-(視情況經取代之芳基)；R¹⁰ 為-H或可視情況經一或多個鹵素原子取代之-C₁ _- ₆ 烷基；R¹¹ 為-H或-C₁ _- ₄ 烷基；R¹² 及R¹³ 各自選自-(含有5至10個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子的視情況經取代之芳基或雜芳基)；或R¹² 及R¹³ 視情況連接在一起以形成-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)；R¹⁴ 為-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)或-(視情況經取代之芳基)；R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-C₁ _- ₄ 烷基-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-C₁ _- ₄ 烷基-(視情況經取代之芳基)；R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-(視情況經取代之芳基)；R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-(視情況經取代之芳基)；各R^a 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；其中各R ^** 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基；各R ^* 為-H、-C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ CH₂ O)_r H；r 為1且q 為0、1或2。在式(Ia)之更佳化合物中，L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、O、S、SO及SO₂ ；其中R^L 為-H或-(視情況經取代之C_1-4 烷基)；R¹⁰ 為-H或C_1-6 烷基；R¹¹ 為-H；R¹² 及R¹³ 各自選自-(含有6至10個碳原子且視情況經選自鹵素及C₁ _- ₄ 烷基之一或多者取代的芳基)；或R¹² 及R¹³ 視情況連接在一起以形成-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)；R¹⁴ 為-H、視情況經一或多個鹵素取代之C_1-6 烷基，或視情況經一或多個鹵素取代之C_6-10 芳基；R¹⁵ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經選自-O-C_1-4 烷基、鹵素及-C_1-4 烷基之一或多者取代的C_6-10 芳基)；R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-(視情況經取代之苯基)；R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-(視情況經取代之苯基)；各R^a 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；其中各R ^** 為-H或C₁ _- ₄ 烷基；各R ^* 為-H或C₁ _- ₄ 烷基；且q 為0或1。在式(Ia)之較佳化合物中，L 係選自O、S、SO及SO₂ 且R¹⁵ 為-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)。更佳地，L 係選自O、S、SO及SO₂ 且R¹⁵ 為甲基。在式(Ia)之其他較佳化合物中，L 為O且R¹⁵ 為-(視情況經取代之C_1-6 烷基)。更佳地，L 為O且R¹⁵ 為甲基。在式(Ib)之較佳化合物中 Q 係選自NR^Q 、O及S；其中R^Q 為-H或-(視情況經取代之C₁ _- ₄ 烷基)；R¹⁰ 為-H或可視情況經一或多個鹵素原子取代之-C₁ _- ₆ 烷基；R¹¹ 為-H或-C₁ _- ₄ 烷基；R¹² 及R¹³ 各自選自-(含有5至10個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子的視情況經取代之芳基或雜芳基)；或R¹² 及R¹³ 視情況連接在一起以形成-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)；R¹⁴ 為-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)或-(視情況經取代之芳基)；R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-C₁ _- ₄ 烷基-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-C₁ _- ₄ 烷基-(視情況經取代之芳基)；R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-(視情況經取代之芳基)；R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C₁ _- ₆ 烷基)、-(視情況經取代之C₃ _- ₇ 環烷基)及-(視情況經取代之芳基)；各R^a 係選自-C₁ _- ₆ 烷基、-C(O)-C₁ _- ₆ 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C₁ _- ₆ 烷基；其中各R ^** 為-H或-C₁ _- ₆ 烷基；各R ^* 為-H、-C₁ _- ₆ 烷基或-(CH₂ CH₂ O)_r H；r 為1且q 為0、1或2。在式(Ib)之更佳化合物中，Q 係選自O及S；R¹⁰ 為-H或C_1-4 烷基；R¹¹ 為-H；R¹² 及R¹³ 各自選自-(含有6至10個碳原子且視情況經選自鹵素及C₁ _- ₄ 烷基之一或多者取代的芳基)；或R¹² 及R¹³ 視情況連接在一起以形成-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)；R¹⁴ 為-H、視情況經一或多個鹵素取代之C_1-6 烷基，或視情況經一或多個鹵素取代之C_6-10 芳基；R¹⁶ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經選自-O-C_1-4 烷基、鹵素及-C_1-4 烷基之一或多者取代的C_6-10 芳基)；R¹⁷ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之苯基)；R¹⁸ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-(視情況經取代之苯基)；各R^a 係選自-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C_1-6 烷基；其中各R ^** 為-H或C_1-4 烷基；各R ^* 為-H或C_1-4 烷基；且q 為0或1。諸位發明人已出人意料地發現，具有直接連接至左邊環之N、O或S的根據本發明之化合物具有經改良之藥理學特性，諸如經改良之生物可用性。在不希望受理論束縛之情況下，假定左側環中額外氮原子之存在產生此等化合物之經改良效能。甚至可藉由選擇R¹⁵ -L來進一步增加此效能。本發明化合物可以醫藥組合物之形式投與給患者，該醫藥組合物視情況包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。本發明化合物可藉由各種熟知途徑進行投藥，該等途徑包括經口、經直腸、胃內、顱內及非經腸投與途徑，例如靜脈內、肌肉內、鼻內、皮內、皮下及類似投與途徑。經口、鼻內及非經腸投與為尤其較佳的。取決於投與途徑，需要不同的醫藥調配物，且部分彼等途徑可需要將保護塗層塗覆至藥物調配物以防止本發明化合物在(例如)消化道中降解。因此，較佳地，本發明化合物經調配為糖漿、輸注或注射溶液、噴霧、錠劑、膠囊、囊片、口含錠、脂質體、栓劑、膏藥(plaster)、繃帶、延緩膠囊、散劑或緩釋調配物。較佳地，稀釋劑為水、緩衝劑、緩衝鹽溶液或鹽溶液，且載劑較佳地選自可可脂及外特貝松(vitebesole)。用於投與本發明化合物之尤其較佳的醫藥學形式為適用於可注射用途之形式，且包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。在所有情況下，最終溶液或分散液形式必須為無菌且流體的。通常，此類溶液或分散液將包括溶劑或分散介質，該溶劑或分散介質含有(例如)水緩衝水溶液(例如，生物相容性緩衝劑)、乙醇、多元醇(諸如，甘油、丙二醇、聚乙二醇、其適合的混合物)、界面活性劑或植物油。本發明化合物亦可經調配成脂質體，尤其用於非經腸投與。脂質體提供循環半衰期增加(與游離藥物相比)及所圍封藥物之釋放經延長、更均一的優點。輸注或注射溶液之滅菌可利用本領域已知的任意種技術實現，該等技術包括(但不限於)添加防腐劑類抗細菌劑或抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸或硫柳汞。此外，等張劑(諸如糖或鹽，尤其為氯化鈉)可併入於輸注或注射溶液中。產生含有一種或數種本發明化合物之無菌可注射溶液可藉由以所需要的量將各別化合物併入具有以上所列舉之成分的適當溶劑中，隨後進行滅菌來獲得。為獲得無菌散劑，視需要將以上溶液進行真空乾燥或冷凍乾燥。本發明之較佳的稀釋劑為水、生理學上可接受之緩衝劑、生理學上可接受之緩衝劑鹽溶液或鹽溶液。較佳的載劑為可可脂及外特貝松。可與各種醫藥學形式之本發明化合物一起使用之賦形劑可選自以下非限制性清單： a) 黏結劑，諸如乳糖、甘露醇、結晶山梨醇、二元磷酸鹽、磷酸鈣、糖、微晶纖維素、羧基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮及其類似物； b) 潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、白胺酸、甘油酯及硬脂醯反丁烯二酸鈉， c) 崩解劑，諸如澱粉、交聯羧甲纖維素、甲基纖維素鈉、瓊脂、膨潤土、褐藻酸、羧基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮及其類似物。在一個實施例中，調配物用於經口投與且該調配物包含以下成分中之一或多者或所有：預膠凝化澱粉、滑石、聚維酮K 30、交聯羧甲纖維素鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、明膠、二氧化鈦、山梨醇、檸檬酸單鈉、三仙膠(xanthan gum)、二氧化鈦、調味劑、苯甲酸鈉及鄰磺醯苯甲醯亞胺鈉。若在一較佳實施例中本發明化合物經鼻內投與，則本發明化合物可以乾粉吸入劑或氣霧劑噴霧之形式自經加壓之容器、泵、噴霧器或霧化器藉由使用適合的推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴(諸如，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A^TM )或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA^TM ))、二氧化碳或另一適合的氣體)投與。經加壓之容器、泵、噴霧器或霧化器可含有本發明化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進劑之混合物作為溶劑，該溶劑可額外含有潤滑劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯。其他適合的賦形劑可見於由American Pharmaceutical Association出版之Handbook of Pharmaceutical Excipients中，其以引用的方式併入本文中。應理解，取決於病症之嚴重程度及可藉由本發明化合物中之一者治療之特定類型以及取決於待治療之各別患者，例如患者之大體健康狀況等，需要不同劑量之各別化合物來引發治療性效果或預防性效果。適當劑量之判定屬於主治醫師之判斷內。預期，本發明化合物在本發明之治療性或預防性用途中之劑量應在每kg體重約0.1 mg至約1 g之活性成份(亦即，本發明化合物)之範圍內。然而，在本發明之較佳用途中，本發明化合物以每kg體重1.0 mg至500 mg範圍內(較佳地，每kg體重1 mg至200 mg範圍內)之量向需要其之個體投與。使用本發明化合物之療法之持續時間將根據所治療疾病之嚴重程度及每一個別患者之病況及特質反應而變化。在預防性用途或治療性用途之一個較佳實施例中，取決於疾病之嚴重程度及/或曝露於疾病攜帶者之程度，每天向成人經口投與10 mg至200 mg之化合物。如此項技術中已知，給定組合物之醫藥學上有效量將亦取決於投與途徑。一般而言，若投與係經過胃腸道，例如藉由栓劑、經直腸或藉由胃內探頭，則所需要的量將較高，若投與途徑為非經腸(例如，靜脈內)，則所需要的量將較低。通常，若使用經直腸或胃內投與，則本發明化合物將以每kg體重50 mg至1 g，較佳地每kg體重10 mg至500 mg之範圍投與，且若使用非經腸投與，則本發明化合物將以每kg體重1 mg至100 mg之範圍投與。對於鼻內投與，設想為每kg體重1 mg至100 mg。若已知一人處於罹患可藉由本發明化合物處理之疾病之風險下，則預防性投與生物活性血清或根據本發明之醫藥組合物係可能的。在此等情況下，較佳以以上概述之較佳的及尤其較佳的劑量每天一次投與各別本發明化合物。較佳地，一天一次，每kg體重0.1 mg至1 g，較佳地每kg體重10 mg至200 mg。此投與可持續直至罹患各別病毒性病症之風險已減小。然而在大多數實例中，本發明化合物將在疾病/病症已經診斷後投與。在此等情況下，較佳地，每天一次、兩次、三次或四次投與第一劑量之本發明化合物。本發明化合物特別適用於治療、改善或預防病毒性疾病。病毒性疾病之類型不受特別限制。可能的病毒性疾病之實例包括(但不限於)：由痘病毒科、疱疹病毒科、腺病毒科、乳頭瘤病毒科、多瘤病毒科、細小病毒科、肝DNA病毒科、呼腸孤病毒科、絲狀病毒科、副黏液病毒科、彈狀病毒科、正黏液病毒科、布尼亞病毒科、沙粒狀病毒科、冠狀病毒科、小核醣核酸病毒科、肝炎病毒科、杯狀病毒科、星狀病毒科、披膜病毒科、黃病毒科、δ病毒、博爾納病毒科及普里昂(prions)引起之病毒性疾病。較佳地為由疱疹病毒科、絲狀病毒科、副黏液病毒科、彈狀病毒科、正黏液病毒科、布尼亞病毒科、沙粒狀病毒科、冠狀病毒科、小核醣核酸病毒科、披膜病毒科、黃病毒科引起之病毒性疾病，更佳地為由正黏液病毒科引起之病毒性疾病。各種病毒之實例在以下表中給出。較佳地，採用本發明化合物來治療流感。本發明涵蓋屬於正黏液病毒科之所有病毒屬，特定而言A、B及C型流感病毒、傳染性鮭魚貧血病毒(isavirus)及托高土病毒(thogotovirus)。在本發明內，術語「流感」包括由諸如A、B及C型流感病毒(包括其各種染色及分離株)之任何流感病毒引起之流感，且亦涵蓋通常被稱作禽流感及豬流感之A型流感病毒病毒株。待治療之個體不受特別限制且可為任何脊椎動物，諸如鳥類及哺乳動物(包括人類)。在不希望受理論束縛的情況下，假定本發明化合物尤其能夠抑制流感病毒之核酸內切酶活性。具有式(Ia)或(Ib)之化合物之活體外核酸內切酶抑制活性之可能的量測為本文揭示之基於FRET (螢光共振能量轉移)之核酸內切酶活性分析。在此上下文中，當化合物治療樣本與未經治療樣本相比時，降低百分比為經量測為由流感病毒核酸內切酶次單元(PA-Nter)裂解雙標RNA基板之螢光升高之初始反應速度(v0)之降低百分比。具有通式(Ia)或(Ib)之化合物可與一或多種其他藥劑組合使用。其他藥劑不受特別限制且將取決於待治療之病症。較佳地，其他藥劑將為適用於治療改善或預防病毒性疾病之另一藥劑，更佳地為適用於治療、改善或預防由流感病毒感染引起之流感及與諸如病毒性肺炎或繼發性細菌肺炎之病毒感染相關聯之病狀之另一藥劑，及治療諸如發冷、發熱、喉嚨痛、肌肉疼痛、嚴重頭痛、咳嗽、虛弱及疲乏之症狀之藥劑。此外，具有通式(Ia)或(Ib)之化合物可與抗炎劑組合使用。在不背離本發明之範疇之情況下，本發明之多種修改及變化將為熟習此項技術者顯而易見。儘管已結合特定較佳實施例描述本發明，但應理解如所主張之本發明不應過度限於此類特定實施例。實際上，本發明意欲覆蓋熟習此項技術者所顯而易見的對於用於所描述之進行本發明之模式的各種修改。以下實例僅為本發明之說明且不應視為以任何方式限制由所附申請專利範圍界定之本發明之範疇。實例 生物分析及資料 螢光素酶報導子分析 ( LRA ) 分析目的及原理 此活體外、基於細胞之分析係用以識別A型流感病毒之小分子抑制劑且依賴於複製勝任型流感報導子病毒。此病毒產生於A/WSN背景(Szretter KJ, Balish AL, Katz JM. Curr Protoc Microbiol. Influenza： propagation, quantification, and storage. 2006 十二月；第15章：第15單元G.1 doi：10.1002/0471729256.mc15g01s3)且含有極其明亮的螢光素酶變體NanoLuc (Promega)，其已附接至聚合酶次單元PA之C端。具有接近天然特性之報導子病毒複製於細胞培養物細胞培養物及活體內兩者中。因此，NanoLuc螢光素酶活性可用作病毒感染之讀數。為識別A型流感病毒之小分子抑制劑，藉由報導子病毒感染A549 (人類非小細胞肺癌)細胞且在感染之後，藉由連續經稀釋之化合物處理細胞。經測試之小分子之抑制作用為病毒含量之直接量測值且可藉由量測螢光素酶活性中之降低來快速獲得。由螢光素酶報導子分析 ( LRA ) 對 病毒複製抑制之判定 將A549細胞以每孔10,000細胞之密度接種於384孔培養盤中之具有格魯塔瑪(Glutamax) (DMEM，Invitrogen)之杜貝克(Dulbecco)之經改質伊格爾(Eagle)介質，補充10%胎牛血清(FBS，Invitrogen)及1×青黴素/鏈黴素(Invitrogen)，本文中被稱作完全DMEM，且在37℃、5% CO₂ 下培育隔夜。第二天，藉由1×PBS將細胞洗滌並接著藉由含病毒，MOI 0.1之10 µl感染介質感染60 min。將15 µl之完全介質及經稀釋之化合物(最終1% DMSO)添加至孔中，並在37℃、5% CO₂ 下將培養盤培育24 h。將15 µl之Nano-Glo試劑(Promega)添加至各孔且使用范式微量培養板讀取器(Molecular裝置)讀取螢光。同樣，在於無病毒存在下藉由使用CellTiter-Glo試劑(Promega)量測ATP含量測定細胞存活率。藉由與XLFit 4參數模型205軟體(IDBS)適配劑量反應曲線來計算EC₅₀ 及CC₅₀ 值。病毒及細胞培養方法 自Andrew Mehle之實驗室(威斯康星大學)獲得含有NanoLuc報導子構建體之A/WSN/33流感病毒。購買A549人類肺癌瘤細胞(ATCC)。所有研究係藉由培養於完全DMEM中之A549細胞進行。使用標準方法(Szretter KJ, Balish AL, Katz JM. Curr Protoc Microbiol. Influenza： propagation, quantification, and storage. 2006年12月；第15章：第15單元G.1. doi：10.1002/0471729256.mc15g01s3)將流感病毒原料傳播於MDBK細胞(ATCC)中，並在-80℃下將原料凍結。使用補充有0.3% BSA (Sigma)、25 mM Hepes (Sigma)及1×青黴素/鏈黴素(Invitrogen)之DMEM格魯塔瑪進行病毒感染。基於細胞之螢光素酶報導子分析 ( LRA ) 中之病毒複製抑制之 IC₅₀ 值實驗：綜述：使用封裝有矽膠(ISOLUTE®管柱，TELOSTM急驟管柱)之濾筒在ISCO Combi Flash Companion抑或在矽膠玻璃管柱60 (32目至60目，60 Å)上進行矽膠層析。MS：藉由在Perkin-Elmer SCIEX API 300上之電噴霧電離(ESI)來量測質譜(MS)。可藉由此項技術中已知之任何方法製備具有通式(Ia)或(Ib)之化合物。在下文中，已例示製備該等化合物之一般方法，然而，該等方法不限制本發明之範疇。流程 1 根據流程 1 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：根據此第一途徑，可藉由經鹵素取代之二苯基甲基衍生物1 ( X¹ = Cl、Br、I；X-X = CH₂ -CH₂ 、CH₂ -S或H、H；R¹ 及R² = H或鹵素)與2-((二苯基亞甲基)胺基)乙酸乙酯在相轉移催化劑(諸如，(n-Bu)₄ NBr)及鹼(諸如，含NaOH或KOH的水與有機溶劑(例如，二氯甲烷)之溶劑混合物)之存在下之反應製備式Ia 化合物，從而得到通式2 化合物。可在高溫下(較佳地在100℃下)藉由諸如鹽酸之強酸將化合物2 在水中水解，得到醯胺酯3 。可在0℃至60℃之間的溫度下(較佳地在0℃下)，在呈溶劑形式之醇(較佳地為甲醇)中使用ZCl或Boc₂ O及有機鹼(較佳地為三乙胺)，藉由Z或較佳地Boc基團實現對3 之胺基之保護，由此提供受保護之醯胺酯4 。可在0℃至65℃下(較佳地在0℃下)，藉由含還原劑(諸如，氫化二異丁基鋁或較佳地LiAlH₄ )之溶劑(諸如，醚) (較佳地四氫呋喃)進行受保護之醯胺酯4 之還原，得到醇5 。可在0℃至35℃下(較佳地在0℃下)，使用含2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)的水及有機溶劑(較佳地，具有諸如NaBr及NaHCO₃ 之添加劑的二氯甲烷)之溶劑混合物，藉由次氯酸鈉氧化實現醇5 之氧化，得到醛6 。替代地，可使用Parikh Döring條件，諸如二甲亞碸、三氧化硫-吡啶複合物在作為鹼之三乙胺存在下，或使用乙二醯氯、二甲亞碸及有機鹼(諸如三乙胺)於溶劑(諸如二氯甲烷)中之斯溫(Swern)氧化。在另一變體中，可藉由使用氫化二異丁基鋁之還原來實現將受保護之醯胺酯4 直接轉化成醛6 。可在0℃至65℃ (較佳地5℃)下，在作為溶劑之醇(較佳地，甲醇)中藉由硼氫化物衍生物(較佳地，NaBH(OAc)₃ )及有機酸(較佳地，AcOH)進行醛6 與胺NH₂ -R^{3 (} R³ =烷基或氟烷基)之還原胺化，得到胺8 。製備胺8 之替代形式經由經酞醯基保護之胺9 進行：藉由醇5 在0℃下，在鄰苯二甲醯亞胺、偶氮二甲酸二乙酯及三苯基膦存在下，在二氯甲烷中之光延反應得到經酞醯基保護之胺9 ，該經酞醯基保護之胺可在高溫(較佳地，70℃)下，在溶劑(諸如，四氫呋喃及甲醇)之混合物中藉由肼去保護，得到胺10 。10 與丙酮(R³ = iPr)及NaBH₃ CN在0℃至65℃ (較佳地5℃)下，在醇(較佳地，甲醇)中之還原胺化，得到胺8 。氯甲基醯胺11 可由胺8 及2-氯乙醯氯在胺(例如三乙胺)存在下在溶劑(諸如二氯甲烷)中在0℃至35℃ (較佳0℃至5℃)製備。可藉由氯甲基醯胺11 及氫化物(較佳NaH)在溶劑(諸如醚或醯胺，較佳二甲基甲醯胺)中在0℃至40℃(較佳0℃)環化製備式12 之經第三丁氧基羰基保護之哌嗪酮。可藉由在對掌性管柱上超臨界流體層析來解析式12 之外消旋化合物。化合物12 可藉由強酸(諸如H₂ SO₄ 、三氟乙酸或較佳HCl)在醇(諸如甲醇)中在0℃至70℃(較佳在0℃)去保護，得到哌嗪酮13 。可藉由哌嗪酮13 與溴化氰在鹼(例如二異丙基乙胺)存在下在有機溶劑(諸如二氯甲烷)中在0℃至25℃(較佳在22℃)反應進行腈基之引入，得到腈14 。腈14 轉化為經取代之脒17 ( R⁴ = N-苯甲基、N-對-甲氧基苯甲基、NH₂ )可藉由與胺R⁴ -H15 及六氟異丙醇(HFIP)在微波烘箱中在60℃至120℃之間的高溫反應達成。經取代之脒17 ( R⁴ = OMe、OEt、O-nBu、O-苯甲基)可由腈14 及醇R⁴ -H16 在鹼性條件下(例如藉由含氫氧化鈉之水)在60℃至100℃ (較佳80℃)製備。藉由經取代之脒17 ( R⁴ = N-苯甲基、N-對-甲氧基苯甲基、NH₂ 、OMe、OEt、O-nBu、O-苯甲基)與乙二酸烷酯(較佳乙二酸二乙酯)及鹼(較佳雙(三甲基矽烷)胺基鋰)在作為溶劑之醚(較佳四氫呋喃)中在-78℃至‑20℃(較佳在-50℃至-20℃)反應製備式Ia 化合物(R⁴ = N-苯甲基、N-對-甲氧基苯甲基、NH₂ 、OMe、OEt、O-nBu、O-苯甲基)。可由非對掌性HPLC分離式Ia化合物(X-X = CH₂ -S、R⁴ = OMe)之四種異構體，接著在對掌性柱上使用超臨界流體層析來解析兩種非對映異構體。 R⁴ 為OH之式Ia 化合物可由R⁴ 為OMe之式Ia 化合物使用含強酸(諸如HCl)之醇(較佳甲醇)在0℃至60℃(較佳在10℃至20℃)水解來製備。其中R⁴ 為NHAc之式Ia 化合物可由其中R⁴ -H為NH₂ 之式17 化合物藉由與AcCl及鹼(例如，三乙胺)及諸如二氯甲烷之溶劑反應來製備以得到其中R⁴ 為NHAc之式17 之中間產物，此等中間產物接著在-78℃至-20℃下(較佳地在-50℃下)與含乙二酸烷酯(較佳地為乙二酸二乙酯)及鹼(較佳地為雙(三甲基矽烷)胺基鋰)之作為溶劑之醚(較佳地為四氫呋喃)反應以得到其中R⁴ 為NHAc之式Ia 化合物。其中R⁴ 為NHMs (Ms =甲磺酸酯)之式Ia 化合物可由其中R⁴ -H為NH₂ 之式17 化合物與甲磺醯氯及鹼(例如，三乙胺)及溶劑(例如，二氯甲烷)反應來製備以得到其中R⁴ 為NHMs之式17 之中間產物。此等中間產物接著在-50℃至20℃下與含乙二酸烷酯(較佳地，乙二酸二乙酯)及鹼(較佳地，雙(三甲基矽烷)胺基鋰)之作為溶劑之醚(較佳地，四氫呋喃)反應以得到其中R⁴ 為NHMs之式Ia 化合物。實例 1 ( 1a-1 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- ( 苯甲基胺基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)N- [( 1S ) -1- [( 1 , 3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ] -2 , 2- 二苯基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 9-1 ) 在0℃下向N-[(1S)-1-(羥甲基)-2,2-二苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(25 g，76.5 mmol，製備：Baker, R., Laddhwahetty, T., Seward, E. M., Swain, C. J., WO 93/21181 A1)、鄰苯二甲醯亞胺(22.5 g，153 mmol)及三苯基膦(30 g，114.7 mmol)於二氯甲烷(300 ml)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(20 g，114.7 mmol)，且在5℃下攪拌混合物16 h。蒸發混合物且藉由急驟層析(矽膠，正庚烷/乙酸乙酯，1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(19.0 g)。 MS (ESI, m/z)：479.2 [(M+Na)⁺ ]。 b)N- [( 1S ) -1- ( 胺甲基 ) -2 , 2- 二苯基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 10-1 ) 在70℃下攪拌N-[(1S)-1-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,2-二苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(19.0 g，41.7 mmol)及水合肼(41.7 g，834 mmol)於四氫呋喃(150 ml)及甲醇(150 ml)中之溶液2 h。過濾溶液，蒸發濾過物且藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇，50:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(12.0 g)。 MS (ESI, m/z)：327.0 [(M+H)⁺ ]。 c)N- [( 1S ) -1- [( 異丙胺基 ) 甲基 ] -2 , 2- 二苯基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 8-1 ) 在0℃下攪拌N-[(1S)-1-(胺甲基)-2,2-二苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(12.0 g，37 mmol)及丙酮(10.7 g，185 mmol)於甲醇(150 ml)中之溶液2 h，接著添加NaBH₃ CN (18.7 g，296 mmol)且在5℃下持續攪拌14 h。蒸發溶液且將殘餘物分配於水(100 ml)與乙酸乙酯(2×100 ml)之間，乾燥、蒸發有機層且殘餘物(9.0 g)自甲基-第三丁基醚(100 ml)再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.4 g)。 MS (ESI, m/z)：369.1[(M+H)⁺ ]。 d)N- [( 1S ) -1- [[( 2- 氯乙醯基 ) - 異丙基 - 胺基 ] 甲基 ] -2 , 2- 二苯基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 11-1 ) 在0℃下向N-[(1S)-1-[(異丙胺基)甲基]-2,2-二苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(33.0 g，0.089 mol)及NaHCO₃ (15.1 g，0.18 mol)於乙酸乙酯(250 ml)及水(250 ml)中之攪拌混合物中逐滴添加2-氯乙醯基氯(11.3 g，0.1 mol)，且持續攪拌10分鐘。濃縮有機層，得到呈無色油狀之粗標題化合物(25.0 g)。 MS (ESI, m/z)：467.1 [(M+Na)⁺ ]。 e)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 ( 12-1 ) 在0℃下向N-[(1S)-1-[[(2-氯乙醯基)-異丙基-胺基]甲基]-2,2-二苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(25.0 g，0.05 mol)於二甲基甲醯胺(250 ml)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (6.0 g，0.15 mol)，且持續攪拌1 h。將溶液分配於NH₄ Cl水溶液(1.0 L)與乙酸乙酯(2×1.0 L)之間，有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且經蒸發，得到呈無色油狀之粗標題化合物(20.4 g)。 MS (ESI, m/z)：431.2 [(M+Na)⁺ ]。 f)( 5S ) -5- 二苯甲基 -1- 異丙基 - 哌嗪 -2- 酮 鹽酸鹽 ( 13-1 ) 向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(20.4 g，0.05 mmol)於甲醇(200 ml)中之溶液添加HCl於甲醇(4N，200 ml)中之溶液，且在0℃下持續攪拌16 h。蒸發溶液且用甲基-第三丁基醚(200 ml)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.0 g)。 MS (ESI, m/z)：309.0 [(M+H)⁺ ]。 g)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲腈 ( 14-1 ) 在10℃下向(5S)-5-二苯甲基-1-異丙基-哌嗪-2-酮-鹽酸鹽(8.3 g，0.024 mol)及二異丙基乙胺(10.5 ml，0.06 mol)於無水二氯甲烷(100 ml)中之攪拌溶液中添加溴化氰(3.08 g，0.029 mol)，且在22℃下持續攪拌16 h。用飽和NaHCO₃ 水溶液及HCl水溶液(1N)洗滌溶液，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，正庚烷/乙酸乙酯，1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.2 g)。 MS (ESI, m/z)：334.1 [(M+H)⁺ ]。 h)( 2S ) -2- 二苯甲基 -N- 苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲脒 ( 17-1 ) 將於密封小瓶(12 ml)中之(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(0.40 g，1.2 mmol)、苯甲胺(5 ml)及六氟異丙醇(HFIP) (2 ml)之溶液在Biotage Smith合成器上之微波中在80℃下加熱2 h。蒸發溶液且藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.40 g)。 MS (ESI, m/z)：441.1 [(M+H)⁺ ] i)( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- ( 苯甲基胺基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-1 ) 隨後在-20℃下向(2S)-2-二苯甲基-N-苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲脒(360 mg，0.9 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1M，4.0 ml，4.0 mmol)及乙二酸二乙酯(580 mg，4.0 mmol)，且在0℃下持續攪拌1 h。將混合物分配於HCl水溶液(1N，20 ml)與乙酸乙酯(3×20 ml)之間，乾燥、蒸發有機層，且用甲醇(10 ml)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg)。 MS (ESI, m/z)：495.2 [(M+H)⁺ ]。實例 2 ( 1a-2 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- [( 4- 甲氧基苯基 ) 甲胺基 ] -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮甲酸酯 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -N- [( 4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲脒甲酸酯 ( 17-2 ) 向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(來自實例1g，750 mg，2.3 mmol)於六氟異丙醇(HFIP) (10 ml)中之溶液中添加對甲氧基苯甲基胺(630 mg，4.6 mmol)，且在60℃下持續攪拌3 d。蒸發溶液且藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg)。 MS (ESI, m/z)：471.1 [(M+H)⁺ ]。b) ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- [( 4- 甲氧基苯基 ) 甲胺基 ] -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮甲酸酯 ( 1a-2 ) 根據針對實例1i所描述之程序轉化(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-哌嗪-1-甲脒甲酸酯，得到呈白色固體狀之實例2。 MS (ESI, m/z)：525.2 [(M+H)⁺ ]。實例 3 ( 1a-3 ) 之製備 ： ( 4S ) -6- 胺基 -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲脒 ( 17-3 ) 在密封小瓶(35 ml)中將(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(來自實例1g，1.0 g，3 mmol)、氨於甲醇(7N，5 ml)及六氟異丙醇(HFIP) (10 ml)中之溶液在微波(Biotage Smith合成器)中在120℃下加熱2 h。蒸發混合物且藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(710 mg)。 MS (ESI, m/z)：351.3 [(M+H)⁺ ]。b) ( 4S ) -6- 胺基 -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-3 ) 隨後在-50℃下向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲脒(571 mg，1.9 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(5.7 ml，5.7 mmol)及乙二酸二乙酯(1.38 g，9.5 mmol)，且在-50℃下持續攪拌1 h。將反應物分配於HCl水溶液(0.5N，30 ml)與乙酸乙酯(2×30 ml)之間，用鹽水(50 ml)洗滌有機層，經乾燥、蒸發，且藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例3 (24 mg)。 MS (ESI, m/z)：405.3 [(M+H)⁺ ]。實例 4 ( 1a-4 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲亞胺酸 ( carboximidate) 甲酯 ( 17-4 ) 向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(來自實例1g，832 mg，2.5 mmol)於甲醇(75 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(20%，1 ml)，且在80℃下攪拌反應混合物1 h。蒸發溶液，將殘餘物分配於二氯甲烷(50 ml)與水(50 ml)之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(880 mg)。 MS (ESI, m/z)：366.3 [(M+H)⁺ ]。b) ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-4 ) 隨後在-50℃下向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲亞胺酸甲酯(880 mg，2.5 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1M，12.5 ml，12.5 mmol)及乙二酸二乙酯(1.8 g，12.5 mmol)，且在-50℃下持續攪拌1 h。將混合物分配於HCl水溶液(1N，50 ml)與乙酸乙酯(3×50 ml)之間，乾燥、蒸發有機層，且自甲基-第三丁基醚(20 ml)再結晶殘餘物，得到呈白色固體狀之實例4 (500 mg)。 MS (ESI, m/z)：420.2 [(M+H)⁺ ]。實例 5 ( 1a-5 ) 之製備 ： ( 4S ) -6- 胺基 -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 )[( 二苯基亞甲基 ) 胺基 ] 乙酸乙酯 ( 2-5 ) 向10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烯-5-氯化物(25.0 g，110 mmol，製備：Ilies, M.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry (2003)，11 (10)，2227)、2-((二苯基亞甲基)胺基)乙酸乙酯(26.7 g，100 mmol)及(正丁基)₄ NBr (42.5 g，132 mmol)於二氯甲烷(500 ml)中之攪拌溶液中添加NaOH水溶液(50%，100 ml)，且在0℃下持續攪拌4 h。將混合物分配於水(500 ml)與二氯甲烷(2×500 ml)之間，分離且蒸發有機相。將殘餘物分配於甲基-第三丁基醚(500 ml)與水(500 ml)之間，且乾燥並蒸發有機層，得到直接用於下一步驟中之呈無色油狀之粗標題化合物(50.0 g)。 MS (ESI, m/z)：460.1 (M+H)⁺ ]。 b)胺基 ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) 乙酸乙酯 - 氯化氫 ( 3-5 ) 在100℃下攪拌(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯(50.0 g，粗製)於HCl水溶液(6N，500 ml)中之溶液2 h。過濾懸浮液且用乙酸乙酯(200 ml)洗滌殘餘物，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(19.0 g)。 MS (ESI, m/z)：296.1 [(M+H)⁺ ]。 c)[( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) 乙酸乙酯 ( 4-5 ) 隨後在5℃下向胺基(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)乙酸乙酯氯化氫(19.0 g，58 mmol)於甲醇(250 ml)中之溶液中添加三乙胺(20.0 ml，145 mmol)及Boc₂ O (15.0 g，69 mmol)，且在5℃下持續攪拌16 h。過濾懸浮液且用甲醇(20 ml)洗滌殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(19.8 g)。 MS (ESI, m/z)：418.2 [(M+Na)⁺ ]。 d)[ 1- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- 羥乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 5-5 ) 在0℃下向LiAlH₄ (1.8 g，48 mmol)於四氫呋喃(200 ml)中之攪拌溶液中添加[(第三丁氧基羰基)胺基](10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)乙酸乙酯(19.0 g，48 mmol)於四氫呋喃(300 ml)中之溶液，且在0℃下持續攪拌1 h。向混合物中添加水(2 ml)、NaOH水溶液(15%，2 ml)及水(6 ml)，且在其之後添加Na₂ SO₄ (40 g)並持續攪拌0.5 h。過濾懸浮液且蒸發濾過物，得到呈無色油狀之粗標題化合物(19.0 g)。 MS (ESI, m/z)：354.1 [(M+H)⁺ ]。 e)[ 1- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- 側氧基乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 6-5 ) 在0℃下向[1-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-羥乙基]胺基甲酸第三丁酯(19.0 g，54 mmol)、NaBr (540 mg，5.4 mmol)、NaHCO₃ (453 mg，5.4 mmol)及2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(156 mg，1.0 mmol)於二氯甲烷(250 ml)及水(250 ml)中之攪拌混合物中添加NaClO (60.0 g，81 mmol)，且在0℃下持續攪拌15 min。將混合物分配於水(500 ml)與二氯甲烷(2×500 ml)之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈無色油狀之粗標題化合物(20.0 g)。 MS (ESI, m/z)：374.1 [(M+Na)⁺ ]。 f){ 1- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- [( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] 乙基 } 胺基甲酸第三丁酯 ( 8-5 ) 在0℃下向[1-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(10.0 g，28.5 mmol)及異PrNH₂ (3.36 g，57 mmol)於甲醇(150 ml)中之攪拌溶液中添加AcOH (1.7 g，28.5 mmol)，且在0℃下持續攪拌2 h。添加NaBH(OAc)₃ (12.4 g，57 mmol)且在5℃下持續攪拌14 h。蒸發混合物且將殘餘物分配於水(200 ml)與二氯甲烷(2×300)之間，乾燥、蒸發有機層且用乙酸乙酯(30 ml)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(5.16 g)。 MS (ESI, m/z)：395.3 [(M+H)⁺ ]。 g){ 2- [( 氯乙醯基 )( 丙 -2- 基 ) 胺基 ] -1- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [a, d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) 乙基 } 胺基甲酸第三丁酯 ( 11-5 ) 在5℃下向{1-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-[(丙-2-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(5.16 g，13 mmol)及三乙胺(2.8 g，26 mmol)於二氯甲烷(50 ml)中之溶液中添加2-氯乙醯基氯(1.78 g，15.6 mmol)，且在5℃下持續攪拌16 h。將混合物分配於HCl水溶液(1N，300 ml)之間且用鹽水(200 ml)洗滌有機層。在使有機層乾燥且使溶劑蒸發之後，獲得呈白色固體狀之粗標題化合物(5.0 g)。 MS (ESI, m/z)：493.3 [(M+Na)⁺ ]。 h)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -5- 側氧基 -4- ( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸 第三丁 酯 ( 12-5 ) 根據針對實例1e所描述之程序轉化{2-[(氯乙醯基)(丙-2-基)胺基]-1-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)乙基}胺基甲酸第三丁酯(5.0 g，10.7 mmol)得到粗產物，藉由急驟層析(矽膠，正庚烷/乙酸乙酯，3:1)純化該粗產物，得到呈無色油狀之純外消旋標題化合物(4.5 g)。藉由超臨界流體層析(AS，250×30 mm，10 µM粒徑，EtOH 20%，含0.1% NH₃ 之水，100巴80% CO₂ ，35℃)解析該外消旋物質，得到呈較慢溶離之對映異構體的(2S)-對映異構體(2.07 g)。 MS (ESI, m/z)：457.2 [(M+Na)⁺ ]。 i)( 5S ) -5- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -1- ( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 - 氯化氫 ( 13-5 ) 根據針對實例1f所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(2.07 g，4.7 mmol)，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.41 g)。 MS (ESI, m/z)：335.2 [(M+H)⁺ ]。 k)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -5- 側氧基 -4- ( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲腈 ( 14-5 ) 根據針對實例1g所描述之程序轉化(5S)-5-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-1-(丙-2-基)哌嗪-2-酮-鹽酸鹽(1.4 g，3.7 mmol)，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g)。 MS (ESI, m/z)：360.2 [(M+H)⁺ ]。 l)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -5- 側氧基 -4- ( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲脒 ( 17-5 ) 根據針對實例3a所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-甲腈(360 mg，1.0 mmol)，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg)。 MS (ESI, m/z)：377.3 [(M+H)⁺ ]。m) ( 4S ) -6- 胺基 -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-5 ) 根據針對實例3b所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-甲脒(130 mg，0.36 mmol)，得到粗實例5。在HPLC純化之後，藉由製備型錫層層析(二氯甲烷/甲醇，10:1)進一步純化化合物，得到呈白色固體狀之純實例5 (13 mg)。 MS (ESI, m/z)：431.1 [(M+H)⁺ ]。實例 6 ( 1a-6 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6 , 9- 二羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例4，418 mg，1.1 mmol)於含HCl之甲醇(4N，30 ml)中之溶液中添加水(10 ml)，且在15℃下持續攪拌16 h。蒸發混合物且用甲基-第三丁基醚(10 ml)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(229 mg)。 MS (ESI, m/z)：406.2 [(M+H)⁺ ]。實例 7( 1a-7 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 乙氧基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲亞胺酸乙酯 ( 17-7 ) 向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(來自實例1g，500 mg，1.5 mmol)於乙醇(10 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(20%，0.6 ml)，且在10℃下攪拌反應混合物1 h。蒸發溶液且將殘餘物分配於二氯甲烷(50 ml)與水(50 ml)之間。乾燥且蒸發有機層，得到呈無色油狀之粗標題化合物(550 mg)。 MS (ESI, m/z)：380.2 [(M+H)⁺ ]。b) ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 乙氧基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] - 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-7 ) 根據針對實例4b所描述之程序轉化(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲亞胺酸乙酯(550 mg，1.5 mmol)得到粗實例7，藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化該粗實例7，得到呈白色固體狀之純實例7 (32 mg)。 MS (ESI, m/z)：434.3 [(M+H)⁺ ]。實例 8 ( 1a-8 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -5- 側氧基 -4- ( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲亞胺酸甲酯 ( 17-8 ) 根據針對實例4a所描述之程序轉化來自實例5k之(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-甲腈，得到粗標題化合物。 MS (ESI, m/z)：392.1 [(M+H)⁺ ]。b) ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-8 ) 根據針對實例4b所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-甲亞胺酸甲酯得到粗實例8，藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化該粗實例8，得到呈淺紅色固體狀之純實例8。 MS (ESI, m/z)：446.1 [(M+H)⁺ ]。實例 9 ( 1a-9 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)甲磺酸 2- (( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) 乙酯在0℃下向[1-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-羥乙基]胺基甲酸第三丁酯(5.0 g，10 mmol，來自實例5d)及三乙胺(2.9 ml，21 mmol)於四氫呋喃(50 ml)中之溶液中添加甲磺醯基-Cl (1.93 g，17 mmol)，且在20℃下持續攪拌1 h。蒸發混合物且將殘餘物分配於乙酸乙酯(100 ml)與經稀釋之鹽酸水溶液之間。有機層用NaHCO₃ 飽和水溶液(50 ml)洗滌，乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(5.8 g)。 MS (ESI, m/z)：454.2 [(M+Na)⁺ ]。 b)[ 1- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- ( 甲胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 8-9 ) 將甲磺酸2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)乙酯22 (1.0 g，11 mmol)及MeNH₂ /乙醇(10 ml，30%)之溶液在密封小瓶(35 ml)中在微波烘箱(Biotage Smith合成器)中加熱至90℃持續2 h。蒸發溶液，得到呈無色油狀之粗標題化合物(0.86 g)。 MS (ESI, m/z)：367.2 [(M+H)⁺ ]。 c){ 2- [( 氯乙醯基 )( 甲基 ) 胺基 ] -1- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) 乙基 } 胺基甲酸第三丁酯 ( 11-9 ) 根據針對實例5g所描述之程序轉化[1-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-(甲胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯得到粗標題化合物，藉由急驟層析(矽膠，正庚烷/乙酸乙酯，2:1)純化該粗標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：443.2 [(M+H)⁺ ]。 d)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -4- 甲基 -5- 側氧基哌嗪 -1- 羧酸 第三丁 酯 ( 12-9 ) 根據針對實例5h所描述之程序轉化{2-[(氯乙醯基)(甲基)胺基]-1-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)乙基}胺基甲酸第三丁酯得到外消旋標題化合物，藉由超臨界流體層析(AS，250×30 mm，10 µM粒徑，EtOH 30%，含0.1% NH₃ 之水，100巴70% CO₂ ，35℃)解析該外消旋標題化合物，得到呈較快溶離之對映異構體的(2S)-對映異構體。 MS (ESI, m/z)：429.2 [(M+Na)⁺ ]。 e)( 5S ) -5- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -1- 甲基哌嗪 -2- 酮 - 氯化氫 ( 13-9 ) 根據針對實例1f所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-4-甲基-5-側氧基哌嗪-1-羧酸第三丁酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：307.2 [(M+H)⁺ ]。 f)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -4- 甲基 -5- 側氧基哌嗪 -1- 甲腈 ( 14-9 ) 根據針對實例1g所描述之程序轉化(5S)-5-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-1-甲基哌嗪-2-酮-氯化氫，得到呈黃色油狀之粗標題化合物。 MS (ESI, m/z)：332.3 [(M+H)⁺ ]。 g)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -4- 甲基 -5- 側氧基哌嗪 -1- 甲亞胺酸甲酯 ( 17-9 ) 根據針對實例4a所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-4-甲基-5-側氧基哌嗪-1-甲腈，得到粗標題化合物。 MS (ESI, m/z)：364.2 [(M+H)⁺ ]。h) ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-9 ) 根據針對實例4b所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-4-甲基-5-側氧基哌嗪-1-甲亞胺酸甲酯得到粗實例9，藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化該粗實例9，得到呈淺紅色固體狀之純實例9。 MS (ESI, m/z)：418.1 [(M+H)⁺ ]。實例 10 ( 1a-10 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -6 , 9- 二羥基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例6所描述之程序水解(4S)-4-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-9-羥基-6-甲氧基-2-(丙-2-基)-3,4-二氫-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(實例8)。藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化粗標題化合物，得到呈白色固體狀之實例10。 MS (ESI, m/z)：432.1 [(M+H)⁺ ]。實例 11 ( 1a-11 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -6 , 9- 二羥基 -2- 甲基 -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例6所描述之程序水解(4S)-4-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-9-羥基-6-甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(實例9)。藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化粗標題化合物，得到呈白色固體狀之實例11。 MS (ESI, m/z)：404.1 [(M+H)⁺ ]。實例 12 ( 1a-12 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -6- 乙氧基 -9- 羥基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S ) -2- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -5- 側氧基 -4- ( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲亞胺酸乙酯 ( 17-12 ) 以類似於針對實例8所描述之程序但在步驟a中使用乙醇來轉化來自實例5k之(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-甲腈，得到標題化合物。 MS (ESI, m/z)：406.2 [(M+H)⁺ ]。b) ( 4S ) -4- ( 10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -6- 乙氧基 -9- 羥基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-12 ) 根據針對實例8b所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-甲亞胺酸乙酯，得到呈白色固體狀之實例12。 MS (ESI, m/z)：460.2 [(M+H)⁺ ]。實例 13 ( 1a-13 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 苯甲氧基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於針對實例4所描述之程序但在步驟a中使用苄醇來轉化(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(來自實例1g)，得到標題化合物。 MS (ESI, m/z)：496.3 [(M+H)⁺ ]。實例 14 至 17 ( 1a-14 ) 之製備及其異構體之分離 ：4- ( 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 (thiepin) -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)2- ( 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲腈 ( 14-14 ) 根據實例5a至5k所描述之程序但在步驟5a中使用外消旋-11-氯-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯來製備標題化合物。 MS (ESI, m/z)：378.2 [(M+H)⁺ ]。 b)2- ( 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲亞胺酸甲酯 (carboximidate) ( 17-14 ) 根據實例4a所描述之程序轉化2-(6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯-11-基)-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈，得到標題化合物。 MS (ESI, m/z)：410.3 [(M+H)⁺ ]。c) 4- ( 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-14 ) 根據實例4b所描述之程序轉化2-(6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯-11-基)-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲亞胺酸甲酯，得到實例14至17之異構體之混合物。藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)分離四種異構體之混合物(1.5 g)，得到較快溶離之部分(310 mg)及較慢溶離之部分(205 mg)。藉由超臨界流體層析(AD，250×30 mm，5 µm粒徑，乙醇35%，155巴65% CO₂ ，含1%氨之水)解析較快溶離之HPLC部分，得到較快溶離之部分實例14 (94 mg)。MS (ESI, m/z)：464.2 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例15 (85 mg)。MS (ESI, m/z)：464.2 [(M+H)⁺ ]。藉由超臨界流體層析(AD，250×30 mm，5 µm粒徑，乙醇35%，155巴65% CO₂ ，含1%氨之水)解析較慢溶離之HPLC部分，得到較快溶離之部分實例16 (54 mg)。MS (ESI, m/z)：464.2 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例17 (32 mg)。MS (ESI, m/z)：464.2 [(M+H)⁺ ]。基於X射線分析，該等異構體經識別如下：實例 18 ( 1a-15 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 丁氧基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於針對實例4所描述之程序但在步驟a中使用正丁醇來轉化(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(來自實例1g)，得到標題化合物。 MS (ESI, m/z)：462.4 [(M+H)⁺ ]。實例 19 ( 1a-16 ) 之製備 ： N- [( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] 乙醯胺 a)N- [( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 伸亞胺醯基 ] 乙醯胺 ( 17-16 ) 在0℃下向來自實例3a之(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲脒(135 mg，0.4 mmol)及三乙胺(76 mg，0.8 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加氯化乙醯基(30 mg，0.4 mmol)，且在0℃下持續攪拌30 min。蒸發濾液，得到呈無色油狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：393.3 [(M+H)⁺ ]。b) N- [( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] 乙醯胺 ( 1a-16 ) 根據針對實例1i所描述之程序轉化N-[(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-伸亞胺醯基]乙醯胺，得到呈白色固體狀之實例19。 MS (ESI, m/z)：447.3 [(M+H)⁺ ]。實例 20 ( 1a-17 ) 之製備 ：N- [( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] 甲磺醯胺 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -N- 甲磺醯基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲脒 ( 17-17 ) 向來自實例3a之(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲脒及三乙胺(120 mg，1.2 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加甲磺醯氯(220 mg，1.8 mmol)，且在30℃下持續攪拌16 h。用NaHCO₃ 飽和水溶液及鹽水洗滌混合物，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23% HCOOH之MeCN/H₂ O)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(60 mg)。 MS (ESI, m/z)：429.2 [(M+H)⁺ ]。b) N- [( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] - 嘧啶 -6- 基 ] 甲磺醯胺 ( 1a-17 ) 根據針對實例1i所描述之程序轉化(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-N-甲磺醯基-5-側氧基-哌嗪-1-甲脒，得到呈白色固體狀之實例20。 MS (ESI, m/z)：483.2 [(M+H)⁺ ]。實例 21 至 24 ( 1a-18 ) 之製備及其異構體之分離 ： 4- ( 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- [( 1R ) -2 , 2 , 2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例14至17所描述之程序但在步驟5f中使用(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺來製備標題化合物。藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)分離四種異構體之混合物，得到較快溶離之部分(190 mg)及較慢溶離之部分(205 mg)。藉由超臨界流體層析(AS，250×30 mm，10 µm粒徑，甲醇60%，150巴40% CO₂ ，含1%氨之水)解析較快溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例21 (49 mg)。MS (ESI, m/z)：518.2 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例22 (46 mg)。MS (ESI, m/z)：518.1 [(M+H)⁺ ]。藉由超臨界流體層析(AS，250×30 mm，10 µm粒徑，甲醇60%，150巴40% CO₂ ，含1%氨之水)解析較慢溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例23 (31 mg)。MS (ESI, m/z)：518.2 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例24 (103 mg)。MS (ESI, m/z)：518.2 [(M+H)⁺ ]。實例 25 至 28 ( 1a-19 ) 之製備及其異構體之分離 ： 4- ( 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例14至17所描述之程序但在步驟5f中使用甲胺來製備標題化合物。藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)分離四種異構體之混合物(1.8 g)，得到較快溶離之部分(400 mg)及較慢溶離之部分(160 mg)。藉由超臨界流體層析(AS，250×30 mm，10 µm粒徑，甲醇60%，150巴40% CO₂ ，含1%氨之水)解析較快溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例25 (103 mg)。MS (ESI, m/z)：436.1 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例26 (110 mg)。MS (ESI, m/z)：436.1 [(M+H)⁺ ]。藉由超臨界流體層析(AS，250×30 mm，10 µm粒徑，甲醇60%，150巴40% CO₂ ，含1%氨之水)解析較慢溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例27 (15 mg)。MS (ESI, m/z)：436.2 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例28 (23 mg)。MS (ESI, m/z)：436.2 [(M+H)⁺ ]。流程 2 根據流程 2 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：亦可藉由展示於流程2中之替代途徑，自經取代之二苯甲基衍生物19 ( X-X = H、H；R¹ 及R² = F，根據Hendricks, R.等人之專利申請案US 2015/0072982製備)開始製備式Ia 化合物(R⁵ = H、Me，流程2)，該等經取代之二苯甲基衍生物與經第三丁氧基羰基保護之胺酯20 ( R⁵ = H或Me，根據Olsen, R. K.等人之Journal of Organic Chemistry (1970，35 (6)，1912-15)製備)在烷基鋰試劑(較佳地正BuLi)之存在下，在0℃之溫度下在溶劑(諸如，四氫呋喃)中反應。可在22℃下在溶劑(諸如，二氯甲烷)中藉由強酸(諸如，H₂ SO₄ 、HCl或較佳地三氟乙酸)將化合物21 去保護為胺基酮22 。可藉由諸如HATU (亦即，[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲-六氟磷酸酯])之活化劑及諸如二異丙基乙胺之鹼在溶劑(諸如，四氫呋喃或較佳地二甲基甲醯胺)中實現將胺基酮22 與第三丁氧基羰基-甘胺酸偶合為醯胺23 。可在0℃下藉由諸如H₂ SO₄ 、HCl或較佳地三氟乙酸之強酸在溶劑(諸如，二氯甲烷)中將化合物23 去保護為胺基醯胺24 。可在0℃至22℃下藉由硼氫化物試劑(例如，氰基硼氫化鈉)在酸(例如，乙酸)存在下，在作為溶劑之醇(較佳地甲醇)中實現胺基醯胺24 之還原胺化，得到哌嗪酮25 。可以與針對哌嗪酮13 至Ia 之轉化(流程1)所描述之方式相同的方式實現哌嗪酮25 至式Ia 化合物之轉化。實例 29 ( 1a-20 ) 之製備 ： 4- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- 側氧基乙基 )( 異丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 21-20 ) 在0℃下向1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯(892 mg，3.9 mmol，製備：Hendricks, R.等人，專利申請案US 2015/0072982)於四氫呋喃(50 ml)中之溶液中添加正BuLi (1.6M於己烷中，4.5 ml)，且在0℃下持續攪拌30 min。添加2-((第三丁氧基羰基)(異丙基)胺基)乙酸乙酯(840 mg，3.4 mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液，且持續攪拌10 min。將混合物分配於飽和NH₄ Cl水溶液與乙酸乙酯之間。乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，含0-50%乙酸乙酯之正庚烷)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(503 mg)。 MS (ESI, m/z)：330.0 [(M-Boc+H)⁺ ]。 b)1- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- ( 異丙胺基 ) 乙酮 2 , 2 , 2- 三氟乙酸酯 ( 22-20 ) 在22℃下攪拌(2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-側氧基乙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯(502 mg，1.2 mmol)及三氟乙酸(7.4 g，65 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液1.5 h。蒸發溶液且殘餘物(518 mg)不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：330.0 [(M+H)⁺ ]。 c)( 2- (( 2- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- 側氧基乙基 )( 異丙基 ) 胺基 ) -2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 23-20 ) 隨後在22℃下向1-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-(異丙胺基)乙酮2,2,2-三氟乙酸酯(518 mg，1.2 mmol)於二甲基甲醯胺(3.5 ml)中之溶液中添加2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙酸(430 mg，2.45 mmol)、二異丙基乙胺(755 mg，5.84 mmol)及HATU (亦即，[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲-六氟磷酸酯]，977 mg，2.6 mmol)，且持續攪拌1.5 h。在高真空下蒸發混合物且將殘餘物分配於飽和NaHCO₃ 水溶液與乙酸乙酯之間。乾燥、蒸發有機層，且殘餘物(568 mg)不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：387.2 [(M-Boc+H)⁺ ]。 d)2- 胺基 -N- ( 2- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- 側氧基乙基 ) -N- 異丙基乙醯胺 2 , 2 , 2- 三氟乙酸酯 ( 24-20 ) 在0℃下向(2-((2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-側氧基乙基)(異丙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(568 mg，1.2 mmol)於二氯甲烷(6 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(4.5 ml，58 mmol)，且在0℃下持續攪拌15 min。蒸發混合物且在高真空下乾燥殘餘物持續15 min。殘餘物(584 mg)不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：387.3 [(M+H)⁺ ]。 e)5- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -1- 異丙基哌嗪 -2- 酮 ( 25-20 ) 隨後在22℃下向2-胺基-N-(2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-側氧基乙基)-N-異丙基乙醯胺2,2,2-三氟乙酸酯(584 mg，1.2 mmol)於甲醇(12 ml)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(88 mg，1.4 mmol)及乙酸(70 mg，1.2 mmol)，且持續攪拌2.5 h。將混合物分配於飽和NaHCO₃ 水溶液與乙酸乙酯之間。乾燥、蒸發有機層且殘餘物(432 mg)不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：371.3 [(M+H)⁺ ]。 f)2- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -4- 異丙基 -5- 側氧基哌嗪 -1- 甲腈 ( 14-20 ) 隨後在22℃下向5-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-1-異丙基哌嗪-2-酮(432 mg，1.2 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加二異丙基乙胺(301 mg，2.3 mmol)及溴化氰(5M於CH₃ CN中，350 µl，1.75 mmol)，且持續攪拌1.5 h。添加另一部分溴化氰(5M於CH₃ CN中，117 µl，0.58 mmol)，且持續攪拌45 min。將混合物分配於鹽水與二氯甲烷之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，含0-100%乙酸乙酯之正庚烷)純化殘餘物，得到呈橙色泡沫狀之標題化合物(192 mg)。 MS (ESI, m/z)：396.3 [(M+H)⁺ ]。 g)2- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -4- 異丙基 -5- 側氧基哌嗪 -1- 碳亞胺酸 甲酯 ( 17-20 ) 將2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-4-異丙基-5-側氧基哌嗪-1-甲腈(25 mg，0.063 mmol)及NaOH水溶液(5M，40 µl，0.2 mmol)於甲醇(1 ml)中之溶液加熱至70℃持續30 min。蒸發混合物且殘餘物(27 mg)不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：428.3 [(M+H)⁺ ]。 h)4- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- ( 丙 -2- 基 ) -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-20 ) 根據針對實例4b所描述之程序轉化2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-4-異丙基-5-側氧基哌嗪-1-碳亞胺酸甲酯(27 mg)得到粗實例29，藉由製備型HPLC (RP-18，含0.1%甲酸之CH₃ CN/水，梯度)純化粗實例29，得到呈棕色固體狀之純實例29 (7 mg)。 MS (ESI, m/z)：482.3 [(M+H)⁺ ]。實例 30 ( 1a- 21) 之製備 ： ( 3S , 4S ) -4- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2 , 3- 二甲基 -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( S ) - ( 1- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 21-21 ) 根據針對實例29a所描述之程序使1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯及(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸甲酯(製備：Olsen, R. K. 等人，Journal of Organic Chemistry (1970)，35 (6)，1912-15)反應，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：316.2 [(M-Boc)⁺ ]。 b)( S ) -1- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -2- ( 甲胺基 ) 丙 -1- 酮 2 , 2 , 2- 三氟乙酸酯 ( 22-21 ) 根據針對實例29b所描述之程序轉化(S)-(1-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯，得到呈淡棕色油狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：316.2 [(M+H)⁺ ]。 c)( S ) - ( 2- (( 1- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) -2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 23-21 ) 根據針對實例29c所描述之程序轉化(S)-1-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-2-(甲胺基)丙-1-酮2,2,2-三氟乙酸酯，得到呈無色油狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：473.2 [(M+H)⁺ ]。 d)( S ) -2- 胺基 -N- ( 1- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -1- 側氧基丙 -2- 基 ) -N- 甲基乙醯胺 2 , 2 , 2- 三氟乙酸酯 ( 24-21 ) 根據針對實例29d所描述之程序轉化(S)-(2-((1-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯，得到呈無色油狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：373.2 [(M+H)⁺ ]。 e)( 5S , 6S ) -5- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -1 , 6- 二甲基哌嗪 -2- 酮 ( 25-21 ) 根據針對實例29e所描述之程序轉化(S)-2-胺基-N-(1-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-1-側氧基丙-2-基)-N-甲基乙醯胺2,2,2-三氟乙酸酯，得到呈無色油狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：357.3 [(M+H)⁺ ]。 f)( 2S , 3S ) -2- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -3 , 4- 二甲基 -5- 側氧基哌嗪 -1- 甲腈 ( 14-21 ) 根據針對實例29f所描述之程序轉化(5S,6S)-5-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-1,6-二甲基哌嗪-2-酮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：382.2 [(M+H)⁺ ]。 g)( 2S , 3S ) -2- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -3 , 4- 二甲基 -5- 側氧基哌嗪 -1- 碳亞胺酸 甲酯 (17 - 21) 根據針對實例29g所描述之程序轉化(2S,3S)-2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-3,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-1-甲腈，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：414.3 [(M+H)⁺ ]。 h)( 3S , 4S ) -4- ( 1 , 9- 二氟 -10 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ a , d ][ 7 ] 輪烯 -5- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2 , 3- 二甲基 -3 , 4- 二氫 -2H- 吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 ( 1a-21 ) 根據針對實例29h所描述之程序轉化(2S,3S)-2-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-3,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-1-碳亞胺酸甲酯，得到呈白色固體狀之實例30。 MS (ESI, m/z)：468.3 [(M+H)⁺ ]。流程 3 根據流程 3 製備具有以下取代型之式 ( Ib ) 化合物 ：可藉由使哌嗪酮13 與N-烷基胺甲醯基氯(特定而言與N-甲基胺甲醯基氯或N-苯甲基胺甲醯基氯)及鹼(較佳地，NaHCO₃ )在0℃至20℃下(較佳地在0℃下)，在溶劑混合物(諸如乙酸乙酯與水)中反應來製備式18 化合物(R⁶ = NHMe、NHBn)。藉由使醯胺18 ( R⁶ = NHMe、NHBn)與乙二酸烷酯(較佳地，乙二酸二乙酯)及鹼(較佳地，雙(三甲基矽烷)胺基鋰)在-78℃至-20℃下(較佳地在-60℃至-20℃下)，在作為溶劑之醚(較佳地，四氫呋喃)中反應來製備式Ib 化合物(R⁷ = Me、Bn)。實例 31 ( 1b-1 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -7- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 6 , 8- 三酮 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -N- 甲基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲醯胺 ( 18-1 ) 在0℃下向(5S)-5-二苯甲基-1-異丙基-哌嗪-2-酮-鹽酸鹽(來自實例1f，344 mg，1.0 mmol)及NaHCO₃ (252 mg，3.0 mmol)於乙酸乙酯(5 ml)及水(5 ml)中之混合物中添加N-甲基胺甲醯基氯(160 mg，2.0 mmol)，且在0℃下持續攪拌1 h。分離各層，用鹽水(20 ml)洗滌、乾燥且蒸發有機層，得到粗標題化合物(400 mg)。 MS (ESI, m/z)：366.2 [(M+H)⁺ ]。 b)( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -7- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 6 , 8- 三酮 ( 1b-1 ) 隨後在-60℃下向(S)-2-二苯甲基-4-異丙基-N-甲基-5-側氧基-哌嗪-1-甲醯胺(400 mg，1.0 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(7.0 ml，7.0 mmol)及乙二酸二乙酯(730 mg，5.0 mmol)，且在-60℃下持續攪拌1 h。蒸發混合物且將殘餘物分配於乙酸乙酯(20 ml)與HCl水溶液(1N，20 ml)之間。用鹽水(20 ml)洗滌、乾燥且蒸發有機層。藉由製備型HPLC (RP-18，含0.23%甲酸之乙腈/水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例31 (35 mg)。 MS (ESI, m/z)：420.2 [(M+H)⁺ ]。實例 32 ( 1b-2 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -7- 苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 6 , 8- 三酮以類似於針對實例31所描述之程序但在步驟a中使用N-苯甲基胺甲醯基氯來轉化(5S)-5-二苯甲基-1-異丙基-哌嗪-2-酮(來自實例1f)，得到標題化合物。 MS (ESI, m/z)：496.3 [(M+H)⁺ ]。流程 4 若未另外規定 ， 則根據流程 4 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：根據此途徑，可藉由使哌嗪酮13 與2-(二甲胺基)乙醇及鹼(例如，氫氧化鈉)在高溫下(較佳地在100℃下)，在溶劑(諸如，水)中反應得到中間產物異脲衍生物26 ，來製備式Ia 化合物(R⁴ = S-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)。可使異脲26 與S1,S2-二烷基乙烷雙(硫代酸酯)及鹼(較佳地，雙(三甲基矽烷)胺基鋰)在低溫下(較佳地在-50℃至0℃下)，在諸如醚之溶劑(較佳地，四氫呋喃)中反應，得到式Ia 化合物(R⁴ = S-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)。可由式Ia 化合物(R⁴ =S-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及過苯甲酸(例如，間氯過苯甲酸)在室溫下，在諸如二氯甲烷之溶劑中且使反應進行數小時，來製備式Ia 化合物(R⁴ =SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)。可由式Ia 化合物(R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及鹵化烷基鎂(較佳地，溴化甲基鎂)在低溫下(例如在-60℃下)，在諸如醚之溶劑(較佳地，四氫呋喃)中製備式Ia 化合物(R⁴ = H)。可由式Ia 化合物(R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及硫氫化鈉在高溫下(例如在110℃下)，在諸如甲醯胺之溶劑(較佳地，二甲基甲醯胺)中製備式Ia 化合物(R⁴ = SH)。可由式Ia 化合物(R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及烷基胺或氟烷基胺及鹼(較佳地，雙(三甲基矽烷)胺基鋰)在0℃至110℃下，在諸如四氫呋喃之溶劑中製備式Ia 化合物(R⁴ = NH-R⁹ ，R⁹ 為低碳數烷基或低碳數氟烷基)。實例 33 ( 1a-22 ) 之製備 ： ( 根據流程 1 製備 ) N- [( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 1 , 2-a : 2 ', 1 ' -d ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] 甲磺醯胺 根據針對實例20所描述之程序轉化(2S)-2-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-5-側氧基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-甲脒(來自實例5l)，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：509.1 [(M+H)⁺ ]。實例 34 ( 1a-23 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲基硫基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 異丙基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲亞胺酸 2- ( 二甲胺基 ) 乙酯向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲腈(500 mg，來自實例1g)於二甲基甲醯胺(5 ml)中之溶液中添加2-(二甲胺基)乙醇(268 mg)及NaOH水溶液(20%，0.6 ml)，且在回流溫度下持續攪拌1 h。將溶液分配於鹽水與乙酸乙酯之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈淡黃色油狀之粗標題化合物(580 mg)。 MS (ESI, m/z)：423.3 [(M+H)⁺ ]。 b) 隨後在-50℃下向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲亞胺酸2-(二甲胺基)乙酯(1.5 g)於四氫呋喃(30 ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1M，30 ml)及S1,S2-二甲基乙烷雙(硫代酸酯) (900 mg，製備：Marzorati, L.等人，Journal of Sulfur Chemistry (2014)，35 (3)，248-260)，且在-50℃下持續攪拌0.5 h且在0℃下持續攪拌0.5 h。將混合物分配於HCl水溶液(0.5 N，100 ml)與乙酸乙酯(2×100 ml)之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例34 (260 mg)。 MS (ESI, m/z)：436.2 [(M+H)⁺ ]。實例 35 ( 1a-24 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 乙基硫基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例34b所描述之程序但使用S-3-甲基硫基-2-側氧基-丙烷硫代酸乙酯(根據Aichenegg, P.C.等人，專利US 3,428,665)來轉化(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲亞胺酸2-(二甲胺基)乙酯(來自實例34a)，得到呈黃色液體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：450.3 [(M+H)⁺ ]。實例 36 ( 1a-25 ) 之製備 ： ( 根據流程 1 製備 ) 4- ( 4 , 7- 二氟 -6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 1 , 3-b : 3 ', 1 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -6 , 9- 二羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據實例6水解來自實例29之4-(1,9-二氟-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-基)-9-羥基-6-甲氧基-2-(丙-2-基)-3,4-二氫-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：468.2 [(M+H)⁺ ]。實例 37 ( 1a-26 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲亞磺醯基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在0℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲基硫基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例34，260 mg)於二氯甲烷(30 ml)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(516 mg)，且在25℃下持續攪拌1 h。用鹽水洗滌混合物，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例37 (170 mg)。 MS (ESI, m/z)：452.1 [(M+H)⁺ ]。實例 38 ( 1a-27 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在-60℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(30 mg，來自實例37)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液中添加MeMgBr (3M於THF中，0.07 ml)，且在-60℃下持續攪拌0.5 h。將混合物分配於鹽酸水溶液(1N)與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例38 (3 mg)。 MS (ESI, m/z)：390.3 [(M+H)⁺ ]。實例 39 ( 1a-28 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 硫基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在密封小瓶(12 ml)中，將(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例37)及NaSH (78 mg)於二甲基甲醯胺(3 ml)中之混合物在微波烘箱(Biotage Smith合成器)中加熱至110℃持續2 h。將混合物分配於鹽水與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例39 (7 mg)。 MS (ESI, m/z)：422.1 [(M+H)⁺ ]。實例 40 ( 1a-29 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2,1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮類似於實例38製備標題化合物，得到呈白色固體狀之化合物。 MS (ESI, m/z)：416.3 [(M+H)⁺ ]。實例 41 ( 1a-30 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲基硫基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮類似於實例34製備標題化合物，得到呈白色固體狀之化合物。 MS (ESI, m/z)：462.2 [(M+H)⁺ ]。實例 42 ( 1a-31 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲亞磺醯基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮類似於實例37製備標題化合物，得到呈白色固體狀之化合物。 MS (ESI, m/z)：478.2 [(M+H)⁺ ]。實例 43 ( 1a-32 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 乙亞磺醯基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例37所描述之程序轉化(4S)-4-二苯甲基-6-乙基硫基-9-羥基-2-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例35)，得到呈黃色液體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：466.1 [(M+H)⁺ ]。實例 44 ( 1a-33 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 2 , 2 , 2- 三氟乙胺基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在0℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例37，50 mg)及三氟乙胺(0.2 ml)於四氫呋喃(20 ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1M，0.3 ml)，且在0℃下持續攪拌1 h。將混合物分配於鹽酸水溶液(1N)與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(27 mg)。 MS (ESI, m/z)：487.2 [(M+H)⁺ ]。實例 45 ( 1a-34 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 2 , 2 , 2- 三氟乙胺基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例44所描述之程序轉化(4S)-4-(6,11-二氫-5H-二苯并[2,1-b:1',2'-e][7]輪烯-11-基)-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例42)，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：513.1 [(M+H)⁺ ]。實例 46 ( 1a-35 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 異丙胺基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在密封小瓶(10 ml)中，將(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例37，25 mg)及異丙胺之溶液在微波烘箱中加熱至110℃持續2 h。蒸發混合物且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11 mg)。 MS (ESI, m/z)：447.3 [(M+H)⁺ ]。實例 47 ( 1a-36 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 異丙胺基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例46所描述之程序轉化(4S)-4-(6,11-二氫-5H-二苯并[2,1-b:1',2'-e][7]輪烯-11-基)-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例42)，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：473.3 [(M+H)⁺ ]。實例 48 ( 1a-37 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- [( 2 , 2 , 2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ) 胺基 ] -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例44所描述之程序但使用三氟異丙基胺鹽酸鹽來轉化(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例37)，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：501.3 [(M+H)⁺ ]。根據流程 5 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：流程 5 根據此途徑，可由式Ia 化合物(R⁴ =SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及過苯甲酸(例如，間氯過苯甲酸)在室溫下，在諸如二氯甲烷之溶劑中且使反應進行1至3天，來製備式Ia 化合物(R⁴ =SO₂ -R⁸ )。可在0℃下，在諸如醚之溶劑(較佳地，乙醚)中，由式Ia 化合物( R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及烷基、烯基或芳基溴化鎂製備式Ia 化合物(R⁴ = R⁹ ，R⁹ 為烷基、烯基或芳基)。可在高溫下(例如在70℃下)，在諸如乙腈之溶劑中，由式Ia 化合物( R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及雜環(例如，咪唑或三唑)以及鹼(例如，碳酸鉀)製備式Ia 化合物(R⁴ = R⁹ ，R⁹ 為雜環)。可在-65℃至20℃下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，由式Ia 化合物( R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及烷氧基羰基甲基鹵化鎂製備式Ia 化合物(R⁴ = R⁹ ，R⁹ 為羥甲基)。可在室溫下在諸如醇之溶劑(較佳地，甲醇)中藉由鹼(例如，碳酸鉀)將式Ia 之中間化合物(R⁴ = R⁹ ，R⁹ 為t-BuCOOCH₂ )去保護。可在高溫下(較佳地在微波烘箱中在110℃下)，由式Ia 化合物(R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及胺(例如，甲胺)以及鹼(諸如，二異丙基乙胺)製備式Ia 化合物(R⁴ = NHMe)。可在60℃下，在如二甲基甲醯胺之溶劑中，由式Ia 化合物(R⁴ = SO-R⁸ ，R⁸ 為低碳數烷基)及胍(例如，1-甲基胍鹽酸鹽)以及鹼(諸如，碳酸鉀)製備式Ia 化合物(R⁴ = NHC(NMe)=NH)。實例 49 ( 1a-38 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲磺醯基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在0℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例37，100 mg)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(345 mg)，且在25℃下持續攪拌16 h。用鹽水洗滌混合物，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg)。 MS (ESI, m/z)：468.2 [(M+H)⁺ ]。實例 50 ( 1a-39 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 乙磺醯基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例49所描述之程序轉化(4S)-4-二苯甲基-6-乙亞磺醯基-9-羥基-2-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例43)，得到呈黃色液體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：482.2 [(M+H)⁺ ]。實例 51 ( 1a-40 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在0℃至5℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例49，10 mg)於四氫呋喃(3 ml)中之溶液中添加MeMgBr於二乙醚(3 M，0.07 ml)中之溶液，且在0℃至5℃下持續攪拌1.5 h。將混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4 mg)。 MS (ESI, m/z)：404.3 [(M+H)⁺ ]。實例 52 ( 1a-41 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -6- 乙基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例51所描述之程序但使用EtMgBr來轉化(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例49)，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：418.2 [(M+H)⁺ ]。實例 53 ( 1a-42 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 苯基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例51所描述之程序但使用PhMgBr來轉化(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例49)，得到呈淺白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：466.2 [(M+H)⁺ ]。實例 54 ( 1a-43 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- 咪唑 -1- 基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在22℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例49，30 mg)於乙腈(10 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(88 mg)及咪唑(22 mg)，且在70℃下持續攪拌2 h。蒸發混合物且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6 mg)。 MS (ESI, m/z)：456.3 [(M+H)⁺ ]。實例 55 ( 1a-44 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 1 , 2 , 4- 三唑 -4- 基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例54所描述之程序但使用4H-1,2,4-三唑來轉化(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例49)，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：457.3 [(M+H)⁺ ]。實例 56 ( 1a-45 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -6- 咪唑 -1- 基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例54所描述之程序轉化(4S)-4-(6,11-二氫-5H-二苯并[2,1-b:1',2'-e][7]輪烯-11-基)-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(類似於實例49進行製備)，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：482.2 [(M+H)⁺ ]。實例 57 ( 1a-46 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 1 , 2 , 4- 三唑 -4- 基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例54所描述之程序但使用4H-1,2,4-三唑來轉化(4S)-4-(6,11-二氫-5H-二苯并[2,1-b:1',2'-e][7]輪烯-11-基)-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(類似於實例49進行製備)，得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：483.2 [(M+H)⁺ ]。實例 58 ( 1a-47 ) 之製備 ： 4- ( 6,11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 乙烯基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮根據針對實例51所描述之程序但使用CH₂ =CHMgBr來轉化4-(6,11-二氫-5H-二苯并[2,1-b:1',2'-e][7]輪烯-11-基)-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(類似於實例49進行製備)，得到呈黃色固體狀之標題化合物。 MS (ESI, m/z)：442.2 [(M+H)⁺ ]。實例 59 ( 1a-48 ) 之製備 ： 4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -6- ( 羥甲基 ) -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)2 , 2- 二甲基丙酸 [ 4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2,1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] 甲酯在-65℃下向特戊酸碘甲酯(242 mg)於無水四氫呋喃(5 ml)中之溶液中緩慢添加i-PrMgCl於四氫呋喃(2 M，0.6 ml)中之溶液，且在-65℃下持續攪拌1 h。將4-(6,11-二氫-5H-二苯并[2,1-b:1',2'-e][7]輪烯-11-基)-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(類似於實例49進行製備，49 mg)於四氫呋喃(2.5 ml)中之溶液緩慢添加至格林納(Grignard)溶液中，同時將內部溫度保持在-65℃。將混合物升溫至20℃且持續攪拌1.5 h。將混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20 mg)。 MS (ESI, m/z)：530.3 [(M+H)⁺ ]。 b) 向2,2-二甲基丙酸[4-(6,11-二氫-5H-二苯并[2,1-b:1',2'-e][7]輪烯-11-基)-9-羥基-2-異丙基-1,8-二側氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基]甲酯(45 mg)於甲醇(10 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(35 mg)，且在22℃下持續攪拌2 h。將混合物分配於鹽酸水溶液(1 M)與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之實例59 (11 mg)。 MS (ESI, m/z)：446.2 [(M+H)⁺ ]。實例 60 ( 1a-49 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 甲胺基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮隨後向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例49，47 mg)於二甲基甲醯胺(5 ml)中之溶液中添加二異丙基乙胺(129 mg)及甲胺鹽酸鹽(34 mg)，且在微波烘箱中在110℃下持續攪拌2 h。蒸發混合物且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20 mg)。 MS (ESI, m/z)：419.3 [(M+H)⁺ ]。實例 61 ( 1a-50 ) 之製備 ： 1- [( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] -3- 甲基 - 胍向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(25 mg，來自實例49)及1-甲基胍鹽酸鹽61 (54.5 mg)於二甲基甲醯胺(2 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(35 mg)，且在60℃下持續攪拌15 h。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7 mg)。 MS (ESI, m/z)：461.3 [(M+H)⁺ ]。根據流程 6 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：流程 6 可藉由使式Ia 化合物(R⁴ =SOMe)與四丁銨氰化物在室溫下，在諸如二氯甲烷之溶劑中反應來製備式Ia 化合物(R⁴ = CN)。可藉由使式Ia 化合物(R⁴ = CN)與鹼(諸如，氫氧化鈉)在室溫下，在溶劑(諸如水，或較佳地水與甲醇之混合物)中反應來製備式Ia 化合物(R⁴ = CONH₂ )。可藉由使式Ia 化合物(R⁴ = CN)與三甲基矽烷基疊氮化合物及氟化四丁銨在微波烘箱中在高溫下(例如，在110℃下)，在諸如四氫呋喃之溶劑中反應來製備式Ia 化合物(R⁴ = 1H-四唑-5-基)。可藉由高壓下(例如，50 Psi下)之式Ia 化合物(R⁴ = CONH₂ )及催化劑(例如，氧化亞鉑)在高溫下(例如，在50℃下)，在諸如四氫呋喃之溶劑中之氫化來製備式Ia 化合物(R⁴ = CH₂ NH₂ )。可藉由高壓下(例如，50 Psi下)之式Ia 化合物(R⁴ = CN)及催化劑(例如，氧化亞鉑)在高溫下(例如，在50℃下)，在(例如)乙酸酐存在下在諸如四氫呋喃之溶劑中之氫化來製備式Ia 化合物(R⁴ = CH₂ NHCOMe)。實例 62 ( 1a-51 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 甲腈在25℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲亞磺醯基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(來自實例34，80 mg)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液中添加(n-Bu)₄ NCN (242 mg)，且持續攪拌16 h。蒸發溶液且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg)。 MS (ESI, m/z)：415.1 [(M+H)⁺ ]。實例 63 ( 1a-52 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 甲醯胺 在25℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-1,8-二側氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-甲腈(30 mg，來自實例62)於甲醇(2 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(20%，2 ml)，且持續攪拌2 h。將混合物分配於鹽酸水溶液(1 M)與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16 mg)。 MS (ESI, m/z)：433.2 [(M+H)⁺ ]。實例 64 ( 1a-53 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- ( 1H- 四唑 -5- 基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮將密封管中(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-1,8-二側氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-甲腈(來自實例62，25 mg)、Bu₄ NF (47 mg)及TMSN₃ (21 mg)於四氫呋喃(2 ml)中之混合物在微波烘箱中加熱至110℃持續20 min。蒸發混合物且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(8 mg)。 MS (ESI, m/z)：458.2 [(M+H)⁺ ]。實例 65 ( 1a-54 ) 之製備 ： ( 4S ) -6- ( 胺甲基 ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮在50℃及50 Psi下對(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-1,8-二側氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-甲醯胺(30 mg，來自實例63)及PtO₂ (30 mg)於四氫呋喃(10 ml)中之懸浮液進行氫化，持續20 h。過濾混合物，蒸發濾過物，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈紫色固體狀之標題化合物(3 mg)。 MS (ESI, m/z)：419.2 [(M+H)⁺ ]。實例 66 ( 1a-55 ) 之製備 ： N- [[( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] 甲基 ] 乙醯胺 在10℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-1,8-二側氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-甲腈(30 mg，來自實例62)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液中添加乙酸酐(71 mg)及PtO₂ (30 mg)，且在50℃及50 Psi下對混合物進行氫化，持續20 h。過濾混合物，蒸發濾過物，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(8 mg)。 MS (ESI, m/z)：461.2 [(M+H)⁺ ]。根據流程 1 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：式Ia 化合物(R⁴ = NHCOOMe)藉由以下方式製備：使經取代之脒17 ( R⁴ = NH₂ )與氯甲酸烷酯(例如，氯甲酸甲酯)及鹼(較佳地，三乙胺)在0℃至20℃ (較佳地0℃)下，在諸如二氯甲烷之溶劑中反應，得到中間產物醯基胍衍生物17 ( R⁴ = NHCOOMe)，使該中間產物與乙二酸烷酯(較佳地，乙二酸二乙酯)及鹼(較佳地，雙(三甲基矽烷)胺基鋰)在-78℃至-20℃下(較佳地，在-60℃至-20℃下)，在作為溶劑之醚(較佳地，四氫呋喃)中反應，得到式Ia 化合物(R⁴ = NHCOOMe)。式Ia 化合物(R³ = Me)藉由以下方式製備：使醇5 與甲磺醯氯及鹼(例如，三乙胺)在0℃至20℃下，在諸如二氯甲烷之溶劑中反應，得到中間產物甲磺酸酯，可使該中間產物在高溫(例如，50℃至70℃)下，在諸如二甲基甲醯胺及醇(較佳地，乙醇)之溶劑中經烷胺(例如，甲胺)取代，得到式Ia 化合物(R³ = Me)。實例 67 ( 1a-56 ) 之製備 ： N- [( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -2- 異丙基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -6- 基 ] 胺基甲酸甲酯 在0℃下向(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-甲脒(50 mg，來自實例3a)及三乙胺(35 mg)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(27 mg)，且在0℃下持續攪拌2 h。蒸發混合物且將粗中間產物N-[(2S)-2-二苯甲基-4-異丙基-5-側氧基-哌嗪-1-伸亞胺醯基]胺基甲酸甲酯(MS (ESI, m/z)：409.2 [(M+H)⁺ ])溶解於四氫呋喃(2 ml)中。在-60℃下添加乙二酸二甲酯(56 mg)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液，接著添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1 M，1.4 ml)且在-60℃下持續攪拌2 h。將混合物分配於鹽酸水溶液(1 M)與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7 mg)。 MS (ESI, m/z)：463.2 [(M+H)⁺ ]。實例 68 至 71 ( 1a-57 ) 之製備及其異構體之分離 ： 4- ( 7- 氯 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- [( 1R ) -2 , 2 , 2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)3- 氯 -2- ( 苯基硫基甲基 ) 苯甲酸乙酯 在22℃下向2-(溴甲基)-3-氯苯甲酸乙酯(1.92 g，製備：Houbion, J. A.，專利US 4,397,790，(1983))於丙酮(15 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(1.91 g)及苯硫酚(0.71 ml)，且在60℃下持續攪拌17 h。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈棕色油狀之粗標題化合物(2.03 g)，將該粗標題化合物不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：307.2 [(M+H)⁺ ]。 b)3- 氯 -2- ( 苯基硫基甲基 ) 苯甲酸 在0℃下向3-氯-2-(苯基硫基甲基)苯甲酸乙酯(1.35 g)於乙醇(15 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(2 N，8.8 ml)，且在25℃下持續攪拌20 h。蒸發混合物，用水(10 ml)稀釋殘餘物且使用鹽酸水溶液(2 N)將pH調整至2至3。過濾所獲得之懸浮液，殘餘物用水及石油醚洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.94 g)。 c)7- 氯 - 6H- 苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 酮在90℃下向聚磷酸(2.40 g)中添加7-氯-6H-苯并[c][1]苯并噻呯-11-酮(0.30 g)，且在120℃下以小份持續攪拌2.5 h且反應混合物之顏色變成棕紅色。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且用石油醚濕磨殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.25 g)。 d)7- 氯 - 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 醇在0℃下向7-氯-6H-苯并[c][1]苯并噻呯-11-酮7 (0.72 g)於甲醇(2.5 ml)及二氯甲烷(2.5 ml)中之溶液中添加NaBH₄ (0.10 g)，且在0℃下持續攪拌25 min。將混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且用石油醚濕磨殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(0.69 g)。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ = 7.52 (br. s, 1 H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.25 - 7.08 (m, 4 H), 6.19 (s, 1 H), 4.84 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 2.69 (br. s, 1 H) ppm。 e)2- ( 二苯亞甲基胺基 ) -2- ( 7- 氯 - 6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) 乙酸乙酯 在0℃至5℃下向7-氯-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯-11-醇(0.45 g)於二氯甲烷(7 ml)中之溶液中緩慢添加SOCl₂ (0.63 ml)，將混合物緩慢升溫至25℃且持續攪拌19 h。蒸發混合物且將含有粗7,11-二氯-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯之殘餘物溶解於二氯甲烷(9 ml)中。在0℃至5℃下添加2-((二苯亞甲基)胺基)乙酸乙酯(0.40 g)，接著隨後添加(n-Bu)₄ NBr (0.65 g)及氫氧化鈉水溶液(50%，1.5 ml)，且在0℃至5℃下持續攪拌30 min並且在25℃下持續攪拌1.5 h。將混合物分配於水與二氯甲烷之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈棕色固體狀之粗標題化合物(0.86 g)，該粗標題化合物不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：512.1 [(M+H)⁺ ]。 f) 以類似於製備實例14至17之方式但在還原胺化步驟中使用(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺來將2-(二苯亞甲基胺基)-2-(7-氯-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯-11-基)乙酸乙酯轉化為實例68至71。藉由製備型HPLC (synergie，Max-RP C12，100×30 mm，5 µm粒徑，含0.05%鹽酸之水/乙腈)分離四種異構體之混合物，得到較快溶離之部分(250 mg)及較慢溶離之部分(300 mg)。藉由超臨界流體層析(OD，250×30 mm，10 µm粒徑，乙醇45%，155 MPa CO₂ ，含1%氨之水)解析較快溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例68 (62 mg)。MS (ESI, m/z)：552.2 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例69 (57 mg)。MS (ESI, m/z)：552.2 [(M+H)⁺ ]。藉由超臨界流體層析(OD，250×30 mm，10 µm粒徑，乙醇45%，155 MPa CO₂ ，含1%氨之水)解析較慢溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例70 (66 mg)。MS (ESI, m/z)：552.2 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例71 (22 mg)。MS (ESI, m/z)：552.2 [(M+H)⁺ ]。實例 72 至 75 ( 1a-58 ) 之製備及其異構體之分離 ： 4- ( 7- 氯 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例68至71之方式但在還原胺化步驟中使用異丙胺來製備實例72至75。藉由製備型HPLC (Phenomenex synergie，Max-RP，250×80 mm，10 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)分離四種異構體之混合物(1.5 g粗產物)，得到較快溶離之部分(280 mg)及較慢溶離之部分(220 mg)。藉由超臨界流體層析(OD，250×30 mm，10 µm粒徑，甲醇30%，155 MPa CO₂ ，含1%氨之水)解析較快溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例72 (46 mg)。MS (ESI, m/z)：498.1 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例73 (14 mg)。MS (ESI, m/z)：498.1 [(M+H)⁺ ]。藉由超臨界流體層析(OD，250×30 mm，10 µm粒徑，甲醇30%，155 MPa CO₂ ，含1%氨之水)解析較慢溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例74 (40 mg)。MS (ESI, m/z)：498.1 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例75 (38 mg)。MS (ESI, m/z)：498.1 [(M+H)⁺ ]。實例 76 至 79 ( 1a-59 ) 之製備及其異構體之分離 ： 4- ( 7- 氯 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)[ 2- ( 第三丁氧基羰基胺基 ) -2- ( 7- 氯 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) 乙基 ] 甲磺酸酯 隨後在5℃下向N-[1-(7-氯-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯-11-基)-2-羥基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(10.0 g，以類似於實例5d之方式製備)於二氯甲烷(150 ml)中之溶液中添加三乙胺(6.8 ml)及甲烷磺醯氯(2.3 ml)，且在5℃下持續攪拌1 h。用水洗滌混合物，乾燥且蒸發有機層，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(10.0 g)，該粗標題化合物不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：506.2 [(M+H)⁺ ]。 b)N- [ 1- ( 7- 氯 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -2- ( 甲胺基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在25℃下向[2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(7-氯-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯-11-基)乙基]甲磺酸酯(10.0 g)於二甲基甲醯胺(100 ml)中之溶液中添加甲胺於乙醇中之溶液(32% wt.，100 ml)，且在65℃持續攪拌16 h。蒸發混合物，將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇，10:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.5 g)。 MS (ESI, m/z)：419.2 [(M+H)⁺ ]。 c)以類似於實例68至71之方式轉化N-[1-(7-氯-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯-11-基)-2-(甲胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯得到四種異構體之粗混合物，藉由製備型HPLC (Daiso，250×50 mm，10 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)分離該粗混合物，得到較快溶離之部分(335 mg)及較慢溶離之部分(140 mg)。藉由超臨界流體層析(OJ，250×50 mm，10 µm粒徑，乙醇30%，155 MPa CO₂ ，含1%氨之水)解析較快溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例76 (80 mg)。MS (ESI, m/z)：470.0 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例77 (88 mg)。MS (ESI, m/z)：470.0 [(M+H)⁺ ]。藉由超臨界流體層析(Oj，250×50 mm，10 µm粒徑，乙醇30%，155 MPa CO₂ ，含1%氨之水)解析較慢溶離之HPLC部分，得到呈較快溶離之部分的實例78 (15 mg)。MS (ESI, m/z)：470.0 [(M+H)⁺ ]。較慢溶離之部分含有實例79 (27 mg)。MS (ESI, m/z)：470.0 [(M+H)⁺ ]。實例 80 至 83 ( 1a-60 ) 之製備及其異構體之分離 ： 4- ( 2- 氟 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例72至75之方式，以11-氯-2-氟-6,11-二氫苯并[c][1]苯并噻呯(製備：Hulinska, H.等人，Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1989)，54 (5)，1388-402)開始來製備實例80至83。 a)5- ( 2- 氟 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并噻呯 -11- 基 ) -1- 異丙基 - 哌嗪 -2- 酮藉由對掌性HPLC (Reprosil Chiral NR，正庚烷/乙醇，85:15，含有0.01 M NH₄ OAc)分離呈四種異構體之混合物形式的中間產物標題化合物，得到第一溶離之部分A (71 mg)、第二溶離之部分B (82 mg)、第三溶離之部分C (75 mg)及第四溶離之部分D (108 mg)。全部4部分之MS (ESI, m/z)：371.2 [(M+H)⁺ ]。 b) 將部分A至D分別轉化為實例80至83。實例80至83之MS(ESI, m/z)：482.2 [(M+H)⁺ ]。實例 84 至 87 (1a - 61) 之製備及其異構體之分離： 4- ( 2- 氟 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并氧雜 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例72至75之方式，以11-氯-2-氟-6,11-二氫苯并[c][1]苯并氧雜(製備：Uno, H.等人，PCT專利申請案WO 87/07894)開始來製備實例84至87。 a)5- ( 2- 氟 -6 , 11- 二氫苯并 [ c ][ 1 ] 苯并氧雜 -11- 基 ) -1- 異丙基 - 哌嗪 -2- 酮藉由對掌性HPLC (Reprosil Chiral NR，正庚烷/乙醇，9:1，含有0.01 M NH₄ OAc)分離呈四種異構體之混合物形式的中間產物標題化合物，得到第一溶離之部分A (103 mg)、第二及第三溶離之部分B/C及第四溶離之部分D (89 mg)。再次藉由對掌性HPLC (Chiralpak AD，正庚烷/乙醇，8:2，含有0.01 M NH₄ OAc)分離混合物B/C，得到純第二溶離之部分B (89 mg)及純第三溶離之部分C (108 mg)。全部4部分之MS (ESI, m/z)：355.2 [(M+H)⁺ ]。 b) 將部分A轉化為實例84，將部分B轉化為實例87，將部分C轉化為實例85且將部分D轉化為實例86。實例84至87之MS(ESI, m/z)：466.3 [(M+H)⁺ ]。流程 7 根據流程 7製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：藉由醛28 與硝基甲烷及鹼(例如，碳酸鉀)在室溫下之反應得到硝基醇29 ，從而製備式Ia 化合物(R^2d = Cl)。可在-5℃至0℃下，在醇(較佳地，甲醇)中藉由硼氫化物(較佳地，硼氫化鈉)及氯化鎳(II)六水合物還原硝基醇29 ，得到胺基醇30 。在室溫下，在諸如甲醇之溶劑中藉由丙酮及硼氫化物(較佳地，氰基硼氫化鈉)以及氯化鋅實現胺基醇30 之烷化，得到烷基胺基醇31 。實例 88 至 90 ( 1a-62 ) 之製備及其異構體之分離 ： 4- [( 2- 氯苯基 ) - 苯基 - 甲基 ] -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)1- ( 2- 氯苯基 ) -3- 硝基 -1- 苯基 - 丙 -2- 醇向2-(2-氯苯基)-2-苯乙醛(1.00 g，製備：Schunk, S.等人，PCT專利申請案WO 2010/108651)於硝基甲烷(5.4 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(1.92 g)，且在22℃下持續攪拌懸浮液5 h。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，含0-30%乙酸乙酯之正庚烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之粗標題化合物(1.35 g)，該粗標題化合物不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：290.2 [(M+H)⁺ ]。 b)3- 胺基 -1- ( 2- 氯苯基 ) -1- 苯基 - 丙 -2- 醇在-5℃下經10 min向1-(2-氯苯基)-3-硝基-1-苯基-丙-2-醇(414 mg)於甲醇(3 ml)及氯化鎳(II)六水合物(337 mg)中之溶液中添加硼氫化鈉(183 mg)，且在-5℃下持續攪拌1 h。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅混合物，經由玻璃纖維紙過濾混合物，蒸發濾過物，將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈淺藍色固體狀之粗標題化合物(263 mg)，該粗標題化合物不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：262.2 [(M+H)⁺ ]。 c)1- ( 2- 氯苯基 ) -3- ( 異丙胺基 ) -1- 苯基 - 丙 -2- 醇隨後在22℃下向3-胺基-1-(2-氯苯基)-1-苯基-丙-2-醇(208 mg)及氯化鋅(33 mg)於甲醇(1.3 ml)中之懸浮液中添加丙酮(46 mg)及氰基硼氫化鈉(100 mg)，且持續攪拌4.5 h。將混合物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，並藉由製備型HPLC (phenomenex synergie，C18，150×30 mm，4 µm粒徑，含0.2%甲酸之水/乙腈)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(86 mg)。 MS (ESI, m/z)：304.2 [(M+H)⁺ ]。 d)5- [( 2- 氯苯基 ) - 苯基 - 甲基 ] -1- 異丙基 - 哌嗪 -2- 酮以類似於實例96至99 b-d之方式轉化1-(2-氯苯基)-3-(異丙胺基)-1-苯基-丙-2-醇，得到呈四種異構體之混合物形式的標題化合物(699 mg)，藉由非對掌性HPLC (RP-18，乙腈/含0.23%甲酸之水)分離該標題化合物。藉由對掌性HPLC (ChiralPack AD，正庚烷/乙醇，4:1，含有0.01 M NH₄ OAc)分離第一溶離之非對映異構體對，得到第一溶離之部分A (59 mg)及第二溶離之部分B (57 mg)。藉由對掌性HPLC (ChiralPack AD，正庚烷/乙醇，4:1，含有0.01 M NH₄ OAc)分離第二溶離之非對映異構體對，得到第一溶離之部分C (142 mg)及第二溶離之部分D (117 mg)。全部4部分之MS (ESI, m/z)：343.3 [(M+H)⁺ ]。 e) 以類似於實例29f至29h至實例88至90之方式分別轉化部分A、B及D。部分C在轉化至最終產物期間損耗。實例88至90之MS(ESI, m/z)：454.3 [(M+H)⁺ ]。根據流程 1 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：實例 91 ( 1a-63 ) 之製備 4- [ 雙 ( 4- 氯苯基 ) 甲基 ] -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例4之方式，以1-氯-4-[氯-(4-氯苯基)甲基]苯(製備：Song, K.-S.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008)，16 (7)，4035-4051)開始來製備實例91。 MS (ESI, m/z)：488.1 [(M+H)⁺ ]。實例 92 ( 1a-64 ) 之製備 4- 二苯甲基 -2- 乙基 -9- 羥基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例4之方式製備實例92。 MS (ESI, m/z)：406.3 [(M+H)⁺ ]。實例 93 ( 1a-65 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( S ) - 甲磺酸 2- (( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) -3 , 3- 二苯基丙 酯隨後在0℃下向(S)-(3-羥基-1,1-二苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.64 g，製備：Baker, R.等人，PCT專利申請案WO 93/21181)於二氯甲烷(25 ml)中之溶液中添加三乙胺(1.01 g)及甲磺醯氯(687 mg)，且在0℃下持續攪拌15 min。將混合物分配於飽和NaHCO₃ 水溶液與二氯甲烷(3×100 ml)之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈淡黃色非晶形固體狀之標題化合物(2.07 g)。 MS (ESI, m/z)：428.3 [(M+Na)⁺ ]。 b)N- [( 1S ) -1- ( 甲胺基甲基 ) -2 , 2- 二苯基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在22℃下向(S)-甲磺酸2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二苯基丙酯(811 mg)於二甲基甲醯胺(8 ml)中之溶液中添加甲胺(於乙醇中之33%溶液，8.2 ml)，且在密封管中在60℃下持續攪拌2 h。在60℃下蒸發混合物，將殘餘物分配於鹽水與乙酸乙酯之間，蒸發有機層，且藉由急驟層析(Si-NH₂ ，甲醇/二氯甲烷0至10%)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(276 mg)。 MS (ESI, m/z)：341.3 [(M+H)⁺ ]。 c) 以類似於實例1d至1g及實例4a至4b之方式轉化N-[(1S)-1-(甲胺基甲基)-2,2-二苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯，得到呈白色固體狀之實例93。 MS (ESI, m/z)：392.2 [(M+H)⁺ ]。實例 94 ( 1a-66 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- [( 1R ) -2 , 2 , 2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例5d至5k (在步驟5f中使用(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺)及實例4a至4b之方式由(S)-(3-羥基-1,1-二苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(製備：Baker, R.等人，PCT專利申請案WO 93/21181)製備實例94。 MS (ESI, m/z)：474.3 [(M+H)⁺ ]。流程 8 根據流程 8 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：藉由使二胺32 與2-溴乙酸烷酯(例如，2-溴乙酸乙酯)、碘化鋰及鹼(例如，三乙胺)在50℃下，在諸如四氫呋喃之溶劑中反應得到酯33 ，從而製備式Ia 化合物(R³ =1-CF₃ -cPr)。在高溫下(例如在100℃下)，在水中藉由酸(較佳地，鹽酸)實現酯33 之環化，得到哌嗪酮13 。實例 95 ( 1a-67 ) 之製備 ： 4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- [ 1- ( 三氟甲基 ) 環丙基 ] -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)3 , 3- 二苯基 -N1- [ 1- ( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 丙烷 -1 , 2- 二胺 鹽酸鹽 在22℃下向N-[2,2-二苯基-1-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(682 mg，以類似於實例94之中間產物之方式製備)於甲醇(3 ml)中之溶液中添加含鹽酸之二噁烷(4 M，3.3 ml)，且持續攪拌1.5 h。蒸發混合物，且含有標題化合物(734 mg)之殘餘物不經純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：335.2 [(M+H)⁺ ]。 b)2- [[ 2 , 2- 二苯基 -1- [[[ 1- ( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 胺基 ] 甲基 ] 乙基 ] 胺基 ] 乙酸乙酯 隨後在0℃下向3,3-二苯基-N1-[1-(三氟甲基)環丙基]丙烷-1,2-二胺鹽酸鹽(728 mg)於四氫呋喃(31 ml)中之溶液中添加三乙胺(1.9 g)、碘化鋰(84 mg)及2-溴乙酸乙酯(1.84 g)，且在50℃下持續攪拌10 h。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，5-80%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物，得到呈S對映異構體及R對映異構體之6:1混合物形式、無色油狀之標題化合物(304 mg)。 MS (ESI, m/z)：421.3 [(M+H)⁺ ]。 c)5- 二苯甲基 -1- [ 1- ( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 哌嗪 -2- 酮 - 鹽酸鹽 將2-[[2,2-二苯基-1-[[[1-(三氟甲基)環丙基]胺基]甲基]乙基]胺基]乙酸乙酯(290 mg)於鹽酸水溶液(2 M，3.5 ml)中之混合物加熱至100℃持續30 min。將懸浮液冷卻至0℃，謹慎地用固體碳酸鉀(1.24 g)處理，過濾懸浮液，用水洗滌且乾燥殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(283 mg)。 MS (ESI, m/z)：375.2 [(M+H)⁺ ]。 d) 以類似於實例4之方式將5-二苯甲基-1-[1-(三氟甲基)環丙基]哌嗪-2-酮-鹽酸鹽轉化為經獲得呈淡黃色固體狀之實例95。 MS (ESI, m/z)：486.2 [(M+H)⁺ ]。流程 9 根據流程 9 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：藉由使環氧乙烷34 及胺基烷基醚或甲胺在70℃下，在諸如醇之溶劑(例如，異丙醇)中反應得到胺基醇31 ，從而製備式Ia 化合物(R³ = 烷基醚、Me)。可在室溫下，在溶劑(諸如四氫呋喃，或較佳地二甲基甲醯胺)中藉由諸如HATU (亦即，[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲-六氟磷酸酯])之活化劑及鹼(諸如，二異丙基乙胺)實現將胺基醇31 與第三丁氧基羰基-甘胺酸偶合為醯胺35 。可在0℃至20℃下，在諸如二氯甲烷之溶劑中藉由戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin-periodinan) (1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯-3(1H)-酮)氧化實現化合物35 中醇官能團之氧化，得到酮23 。實例 96 至 99 ( 1a-68 ) 之製備 ： 4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- ( 2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)3- [( 2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ) 胺基 ] -1 , 1- 二苯基 - 丙 -2- 醇在22℃下向2-二苯甲基環氧乙烷(100 mg，製備：Clark, J. A.等人，Journal of Medicinal (1979)，22 (11)，1373-9)於異丙醇(2.0 ml)中之溶液中添加2-胺基-1-甲氧基丙烷(212 mg)，且在70℃下持續攪拌6 h。蒸發混合物且藉由急驟層析(矽膠，20-100%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(86 mg)。 MS (ESI, m/z)：300.2 [(M+H)⁺ ]。 b)N- [ 2- [( 2- 羥基 -3 , 3- 二苯基 - 丙基 ) - ( 2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ) 胺基 ] -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 向Boc-甘胺酸(1.76 g)於二甲基甲醯胺(8 ml)中之溶液中添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(2.1 g)，且在22℃下持續攪拌15 min。添加3-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)胺基]-1,1-二苯基-丙-2-醇(1.50 g)於二甲基甲醯胺(24 ml)中之溶液，接著添加N,N-二異丙基乙胺(1.94 g)且持續攪拌6 h。蒸發混合物且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，50-100%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.10 g)。 MS (ESI, m/z)：457.4 [(M+H)⁺ ]。 c)N- [ 2- [( 2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ) - ( 2- 側氧基 -3 , 3- 二苯基 - 丙基 ) 胺基 ] -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在0℃下向N-[2-[(2-羥基-3,3-二苯基-丙基)-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(2.0 g)於二氯甲烷(100 ml)中之溶液中添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯-3(1H)-酮於二氯甲烷(15%，27.2 g)中之溶液，且在22℃下持續攪拌18 h。用異丙醇(6 ml)稀釋混合物，持續攪拌1 h，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，10-50%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.45 g)。 MS (ESI, m/z)：455.3 [(M+H)⁺ ]。 d)5- 二苯甲基 -1- ( 2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ) 哌嗪 -2- 酮根據實例29d至29e轉化N-[2-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(2-側氧基-3,3-二苯基-丙基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯，得到呈四種異構體之混合物形式的標題化合物。藉由對掌性超臨界流體層析(AD-H管柱，MeOH)分離混合物(900 mg，黃色油狀)，得到第一溶離之部分A (210 mg)、第二溶離之部分B (115 mg)、第三溶離之部分C (130 mg)及第四溶離之部分D (165 mg)。全部4部分之MS (ESI, m/z)：339.2 [(M+H)⁺ ]。 e) 根據實例29f至29h分別轉化部分A至D，得到呈淺棕色固體狀之實例96至99。 MS (ESI, m/z)：450.3 [(M+H)⁺ ]。實例 100 至 101 ( 1a-69 ) 之製備 ： 4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- ( 2- 甲氧基乙基 ) -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)5- 二苯甲基 -1- ( 2- 甲氧基乙基 ) 哌嗪 -2- 酮根據實例96至99 a-d但在步驟a中使用2-甲氧基乙胺來製備外消旋標題化合物。藉由對掌性超臨界流體層析(IC，25%甲醇)分離外消旋體(1.05 g，淡黃色油狀)，得到第一溶離之部分A (450 mg)及第二溶離之部分B (360 mg)。兩個部分之MS (ESI, m/z)：325.2 [(M+H)⁺ ]。 b) 根據實例29f至29h分別轉化部分A及B，得到呈淺棕色固體狀之實例100及101。MS (ESI, m/z)： 450.3 [(M+H)⁺ ]。實例 102 ( 1a-70 ) 之製備 ： 4- [( 2- 溴苯基 ) - 苯基 - 甲基 ] -9- 羥基 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)2- [( 2- 溴苯基 ) - 苯基 - 甲基 ] 環氧乙烷 在22℃下向三甲基氧化鋶碘(5.60 g)於二甲亞碸(20 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀(2.85 g)，且持續攪拌30 min。添加2-(2-溴苯基)-2-苯乙醛(5.00 g，製備：Besandre, R.等人，Organic Letters (2013)，15(7)，1666-1669)，且在50℃下持續攪拌45 min。將混合物分配於正庚烷(30 ml)與含有乙酸(3 ml)之水(30 ml)之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈淡黃色油狀之粗標題化合物(3.20 g)，該粗標題化合物不經純化即使用。 b)根據實例96至99之程序但在步驟a中使用甲胺來轉化2-[(2-溴苯基)-苯基-甲基]環氧乙烷，得到呈4種異構體之混合物形式的實例102。 MS (ESI, m/z)：470.2及472.2 [(M+H)⁺ ]。流程 10 根據流程 10 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：藉由以下方式製備式Ia 化合物(R^1b = R^2b =F)：在-20℃下在四氫呋喃中，使用氯甲酸烷酯(較佳地，氯甲酸異丁酯)及鹼(較佳地，N-甲基嗎啉)經由酐中間產物還原酸36 ，隨後在諸如水之溶劑中使用硼氫化鈉還原中間產物酐，得到醇5 。可在0℃下，在諸如二氯甲烷之溶劑中藉由甲磺醯氯及鹼(例如，三乙胺)來活化醇5 ，得到甲磺酸酯37 。在20℃至70℃下在二甲基甲醯胺中藉由鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽實現甲磺酸酯37 之取代，得到鄰苯二甲醯亞胺9 。實例 103 ( 1a-71 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- [ 雙 ( 4- 氟苯基 ) 甲基 ] -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)N- [( 1S ) -2 , 2- 雙 ( 4- 氟苯基 ) -1- ( 羥甲基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 隨後在-20℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-雙(4-氟苯基)丙酸(3.60 g，製備：Appell, R.B.等人，Organic Process Research & Development (2013)，17(1)，69-76)於四氫呋喃(50 ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(1.16 g)及氯甲酸異丁酯(1.43 g)，且在-20℃下持續攪拌20 min。在-15℃下逐滴添加硼氫化鈉(722 mg)於水(6 ml)中之溶液，且在-15℃下持續攪拌1 h。將混合物分配於碳酸鈉水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(4.58 g)，該粗標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 b)[( 2S ) -2- ( 第三丁氧基羰基胺基 ) -3 , 3- 雙 ( 4- 氟苯基 ) 丙基 ] 甲磺酸酯 隨後在0℃下向N-[(1S)-2,2-雙(4-氟苯基)-1-(羥甲基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(3.47 g)於二氯甲烷(40 ml)中之溶液中添加三乙胺(1.93 g)及甲磺醯氯(1.31 g)，且在0℃下持續攪拌30 min。用碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，乾燥且蒸發有機層，得到呈橙色油狀之粗標題化合物(4.92 g)，該粗標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：342.2 [(M-Boc+H)⁺ ]。 c)N- [( 1S ) -1- [( 1 , 3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ] -2 , 2- 雙 ( 4- 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在22℃下向[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-雙(4-氟苯基)丙基]甲磺酸酯(4.22 g)於二甲基甲醯胺(40 ml)中之溶液中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽(3.54 g)，且在22℃下持續攪拌16 h且在70℃下持續攪拌4 h。將混合物分配於碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(4.71 g)，該粗標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：393.2 [(M-Boc+H)⁺ ]。 d) 根據實例1b至1g及實例4a至4b之程序轉化N-[(1S)-1-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-2,2-雙(4-氟苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯，得到呈橙色粉末狀之實例103。 MS (ESI, m/z)：456.3 [(M+H)⁺ ]。流程 11 根據流程 11 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：藉由以下方式製備式Ia 化合物(R^2b = Cl)：使醯胺38 與鹵素-4-碘苯(例如，1-氯-4-碘苯)、乙酸鈀(II)、乙酸銀、磷酸二氫鈉二水合物及鹼(例如，2,6-二甲基吡啶)在100℃下，在諸如六氟異丙醇之溶劑中反應，得到醯胺39 。可使醯胺39 與甲醇在三氟化硼合二乙醚存在下在高溫下反應，得到中間產物甲酯，該中間產物甲酯與乙二胺在甲醇與二氯甲烷之溶劑混合物中反應，得到中間產物胺，可在室溫下使用含Boc-酐及鹼(諸如，二異丙基乙胺)之二氯甲烷藉由Boc基團對該中間產物胺進行再保護，得到酯40 。可在0℃下，在諸如四氫呋喃之溶劑中藉由氫化物(較佳地，氫化鋰鋁)還原酯40 ，得到醇5 。實例 104 ( 1a-72 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- [( R ) - ( 4- 氯苯基 ) - 苯基 - 甲基 ] -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S , 3R ) -3- ( 4- 氯苯基 ) -2- ( 1 , 3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) -N- 甲氧基 -3- 苯基 - 丙醯胺 隨後在22℃下向含(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-N-甲氧基-3-苯基丙醯胺(1.00 g，製備：Chen, G.等人，Journal of the American Chemical Society (2015)，137(9)，3338-3351)之六氟異丙醇(20 ml)中添加1-氯-4-碘苯(2.21 g)、磷酸二氫鈉二水合物(1.44 g)、乙酸銀(1.03 g)、2,6-二甲基吡啶(198 mg)及乙酸鈀(II) (208 mg)，且在100℃下在密封管中持續攪拌72 h。蒸發混合物且藉由急驟層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.93 g)。 MS (ESI, m/z)：435.2 [(M+H)⁺ ]。 b)( 2S , 3R ) -2- ( 第三丁氧基羰基胺基 ) -3- ( 4- 氯苯基 ) -3- 苯基 - 丙酸甲酯 在22℃下向含(2S,3R)-3-(4-氯苯基)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-N-甲氧基-3-苯基-丙醯胺(930 mg)之甲醇(61 ml)中添加三氟化硼合二乙醚(1.82 g)，且在100℃下持續攪拌16 h。蒸發含有所要甲酯之混合物，且將殘餘物溶解於甲醇(10 ml)與二氯甲烷(10 ml)之混合物中，在22℃下向該混合物中添加乙二胺(643 mg)且在40℃下持續攪拌16 h。蒸發含有經去保護胺之混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(24 ml)中且隨後添加二異丙基乙基胺(553 mg)及Boc-酐(933 mg)，且在22℃下持續攪拌8 h。用碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/正庚烷)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.50 g)。 MS (ESI, m/z)：290.1 [(M-Boc+H)⁺ ]。 c)N- [( 1S ,2R) -2- ( 4- 氯苯基 ) -1- ( 羥甲基 ) -2- 苯基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在0℃下向氫化鋰鋁(63 mg)於四氫呋喃(5 ml)中之混合物中逐滴添加(2S,3R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-氯苯基)-3-苯基-丙酸甲酯(500 mg)於四氫呋喃(5 ml)中之溶液，且在0℃下持續攪拌3 h。添加水(50 µl)，隨後添加氫氧化鈉水溶液(15%，50 µl)、水(50 µl)及硫酸鈉(3.1 g)，且持續攪拌30 min。過濾懸浮液且蒸發濾過物，得到呈白色泡沫狀之粗標題化合物(0.42 g)，該粗標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 MS (ESI, m/z)：306.1 [(M-異丁烯+H)⁺ ]。 d)以類似於實例103b至103d之方式轉化N-[(1S,2R)-2-(4-氯苯基)-1-(羥甲基)-2-苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯，得到呈黃色固體狀之實例104。 MS (ESI, m/z)：454.1 [(M+H)⁺ ]。流程 12 根據流程 12 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：藉由使腈14 與烷氧基乙醇(例如，2-甲氧基乙醇)及鹼(例如，氫氧化鈉)在高溫下(例如，在70℃下)，在水中反應得到異脲衍生物41 ，從而製備式Ia 化合物(R⁴ = OCH₂ CH₂ OMe)。實例 105 ( 1a-73 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- ( 2- 甲氧基乙氧基 ) -2- 甲基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮 a)( 2S ) -2- 二苯甲基 -4- 甲基 -5- 側氧基 - 哌嗪 -1- 甲亞胺酸 2- 甲氧基乙酯 在22℃下向(S)-2-二苯甲基-4-甲基-5-側氧基哌嗪-1-甲腈(122 mg，根據實例93進行製備)於2-甲氧基乙醇(5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(20%，195 mg)，且在70℃下持續攪拌20 min。蒸發混合物，將殘餘物分配於水與二氯甲烷之間，乾燥且蒸發有機層，得到呈無色油狀之粗標題化合物(147 mg)。 MS (ESI, m/z)：382.3 [(M+H)⁺ ]。 b)在-50℃下向(2S)-2-二苯甲基-4-甲基-5-側氧基-哌嗪-1-甲亞胺酸2-甲氧基乙酯(143 mg)於四氫呋喃(1.8 ml)中之溶液中逐滴添加六甲基二矽氮烷鋰於四氫呋喃(1 M，1.1 ml)中之溶液，且在-50℃下持續攪拌5 min。添加乙二酸二甲酯(133 mg)於四氫呋喃(0.6 ml)中之溶液，且在-50℃下持續攪拌40 min。混合物在-50℃下用鹽酸水溶液(1 N，2 ml)淬滅，升溫至22℃，用二氯甲烷進行萃取，乾燥且蒸發有機層，得到粗中間產物(211 mg)，該粗中間產物尚未閉合環。將中間產物溶解於四氫呋喃(1.5 ml)中且在-40℃下用六甲基二矽氮烷鋰於四氫呋喃(1 M，0.33 ml)中之溶液進行處理，且在-40℃下持續攪拌1 h。混合物在-20℃下用鹽酸水溶液(1 N，1 ml)淬滅，升溫至22℃，用二氯甲烷進行萃取，乾燥、蒸發有機層，且藉由製備型HPLC (RP-18，乙腈/含0.1%三乙胺之水)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之實例105 (7 mg)。 MS (ESI, m/z)：436.3 [(M+H)⁺ ]。根據流程 5 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：實例 106 ( 1a-74 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- 二苯甲基 -9- 羥基 -6- ( 羥甲基 ) -2- 異丙基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例59之方式，以實例49開始來製備實例106，得到呈淡黃色固體狀之化合物。 MS (ESI, m/z)：420.2 [(M+H)⁺ ]。根據流程 4 製備具有以下取代型之另一式 ( Ia ) 化合物 ：實例 107 ( 1a-75 ) 之製備 ： 4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 硫基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例39之程序之方式由實例42製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之化合物。 MS (ESI, m/z)：448.1 [(M+H)⁺ ]。根據流程 5 製備具有以下取代型之另一式 ( Ia ) 化合物 ：實例 108 ( 1a-76 ) 之製備 ： ( 4S ) -4- ( 6 , 11- 二氫 -5H- 二苯并 [ 2 , 1-b : 1 ', 2 ' -e ][ 7 ] 輪烯 -11- 基 ) -9- 羥基 -2- 異丙基 -6- 甲磺醯基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -1 , 8- 二酮以類似於實例49之程序之方式由實例42製備標題化合物，得到呈白色固體狀之化合物。 MS (ESI, m/z) 494.1 [(M+H)⁺ ]。流程 13 根據流程 13 製備具有以下取代型之式 ( Ia ) 化合物 ：藉由使式Ia 化合物(R¹⁰ = H)與乙酸酐在22℃下，在鹼(諸如，吡啶)及催化量之4-二甲胺基吡啶存在下，在諸如二氯甲烷之溶劑中反應，來製備式Ia 化合物(R¹⁰ = CH₃ CO)。藉由使式Ia 化合物(R¹⁰ = H)分別與乙酸溴甲酯或碳酸碘甲酯甲酯、硫酸氫四丁基銨及鹼(諸如，碳酸鉀)在22℃下，在二氯甲烷與水之溶劑混合物中反應，來製備式Ia 化合物(R¹⁰ = CH₃ COOCH₂ 及CH₃ OCOOCH₂ )。實例 109 ( 1a-77 ) 之製備 ： [( 4S ) -4- 二苯甲基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -9- 基 ] 乙酸酯 隨後在22℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(20 mg，來自實例4)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液中添加吡啶(12 mg)、乙酸酐(15 mg)及4-二甲胺基吡啶(0.3 mg)，且在22℃下持續攪拌48 h。蒸發混合物，藉由急驟層析(矽膠，0-5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，蒸發含有餾分之產物，用正庚烷濕磨殘餘物且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg)。 MS (ESI, m/z)：462.4 [(M+H)⁺ ]。實例 110 ( 1a-78 ) 之製備 ：乙酸 [( 4S ) -4- 二苯甲基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -9- 基 ] 氧基甲酯 隨後在22℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(20 mg，來自實例4)於二氯甲烷(0.3 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(19 mg)於水(0.25 ml)之溶液、硫酸氫四丁基銨(16 mg)及乙酸溴甲酯(30 mg)於二氯甲烷(0.3 ml)中之溶液，且在22℃下持續攪拌96 h。蒸發混合物，藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯，接著0-5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(9 mg)。 MS (ESI, m/z)：492.4 [(M+H)⁺ ]。實例 111 ( 1a-79 ) 之製備 ：碳酸 [( 4S ) -4- 二苯甲基 -2- 異丙基 -6- 甲氧基 -1 , 8- 二側氧基 -3 , 4- 二氫吡嗪并 [ 1 , 2-c ] 嘧啶 -9- 基 ] 氧基甲酯甲酯 隨後在22℃下向(4S)-4-二苯甲基-9-羥基-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(40 mg，來自實例4)於二氯甲烷(0.3 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(40 mg)於水(0.25 ml)中之溶液、硫酸氫四丁基銨(32 mg)及碳酸碘甲酯甲酯(43 mg)於二氯甲烷(0.3 ml)中之溶液，且在22℃下持續攪拌18 h。將混合物分配於二氯甲烷與水之間，乾燥、蒸發有機層，且藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg)。 MS (ESI, m/z)：508.3 [(M+H)⁺ ]。

無

Claims

一種具有通式(Ia)或(Ib)之化合物，其視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其中L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、N(R^L )C(O)O、N(R^L )C(=NR^L )NR^L 、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、C(O)O、OC(O)、OSO₂ 、S、SO、SO₂ 及鍵；各 R^L 獨立地選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)；Q 係選自NR^Q 、O及S；R^Q 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)；R¹⁰ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-C(O)-(視情況經取代之C_1-6 烷基)；R¹¹ 係選自-H、-C_1-6 烷基及經一或多個鹵素原子取代之-C_1-6 烷基；R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子的視情況經取代之烴基)；或R¹² 及R¹³ 視情況連接在一起以形成-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)；R¹⁴ 為-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-(視情況經取代之雜環烷基)、-(視情況經取代之雜芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之雜環烷基)，或-C_1-4 烷基-(視情況經取代之雜芳基)；R¹⁵ 係選自-H、-CN、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_2-6 烯基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-(視情況經取代之雜芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之雜芳基)；R¹⁶ 、 R¹⁷ 及 R¹⁸ 各自獨立地選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)、-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)、-(視情況經取代之芳基)、-C_1-4 烷基-(視情況經取代之C_3-7 環烷基)及-C_1-4 烷基-(視情況經取代之芳基)；其中該視情況經取代之烷基中視情況之取代基為一或多個取代基R^a ，其中各R^a 獨立地選自-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C_1-6 烷基；其中該視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基中視情況之取代基為一或多個取代基R^b ，其中各R^b 獨立地選自-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C_1-6 烷基；其中該視情況經取代之烴基中視情況之取代基為一或多個取代基R^d ，其中各R^d 獨立地選自-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-Hal、-CF₃ 、-CN、-COOR^* 、-OR^* 、-(CH₂ )_q NR^* R^** 、-C(O)-NR^* R^** 及-NR^* -C(O)-C_1-6 烷基；其中R ^** 係選自-H及-C_1-6 烷基；R ^* 係選自-H、-C_1-6 烷基及-(CH₂ CH₂ O)_r H；r 為1至3；且q 為0至4。
如請求項1之化合物，其具有通式(Ia)，視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其中R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ 、R¹⁵ 、R¹⁷ 、R¹⁸ 及L之定義與請求項1中相同。
如請求項1之化合物，其具有通式(Ib)，視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其中R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 、R¹⁸ 及Q之定義與請求項1中相同。
如請求項1之化合物，其中R¹² 及R¹³ 連接在一起以形成-(含有5至20個碳原子且視情況含有1至4個選自O、N及S之雜原子且含有至少一個環的視情況經取代之烴基)；且其中該視情況之取代基如請求項1中所定義。
如請求項1之化合物，其中L 係選自NR^L 、N(R^L )C(O)、C(O)N(R^L )、SO₂ N(R^L )、N(R^L )SO₂ 、O、C(O)O、OC(O)、S、SO及SO₂ ；其中R^L 為-H或-(視情況經取代之C_1-6 烷基)；且其中該視情況之取代基如請求項1中所定義。
如請求項1之化合物，其中R¹⁰ 為-H、-C(O)-C_1-6 烷基(其中該烷基可視情況經一或多個鹵素原子取代)，或為可視情況經一或多個鹵素原子取代之-C_1-6 烷基。
如請求項1之化合物，其中R¹⁴ 係選自-H、-(視情況經取代之C_1-6 烷基)及-(視情況經取代之芳基)，該視情況之取代基如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項之化合物，其視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其中該化合物係用於治療、改善或預防由疱疹病毒科、絲狀病毒科、副黏液病毒科、彈狀病毒科、正黏液病毒科、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、沙粒狀病毒科、冠狀病毒科、小核醣核酸病毒科、披膜病毒科或黃病毒科引起之病毒性疾病。
如請求項1至7中任一項之化合物，其視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其中該化合物係用於治療、改善或預防流感。
一種醫藥組合物，其包含：如請求項1至7中任一項之化合物，視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。
一種如請求項1至7中任一項之化合物的用途，該化合物視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其係用於製造用於治療、改善或預防由疱疹病毒科、絲狀病毒科、副黏液病毒科、彈狀病毒科、正黏液病毒科、布尼亞病毒科、沙粒狀病毒科、冠狀病毒科、小核醣核酸病毒科、披膜病毒科或黃病毒科引起之病毒性疾病的藥劑。
一種如請求項1至7中任一項之化合物的用途，該化合物視情況呈醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、共藥物、共晶體、互變異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其混合物之形式，其係用於製造用於治療、改善或預防流感之藥劑。