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TW201636015A - 協同性組成物 - Google Patents

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TW201636015A
TW201636015A TW105121242A TW105121242A TW201636015A TW 201636015 A TW201636015 A TW 201636015A TW 105121242 A TW105121242 A TW 105121242A TW 105121242 A TW105121242 A TW 105121242A TW 201636015 A TW201636015 A TW 201636015A
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methylthiophenyl
salt
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TW105121242A
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穆克 簡
蘇瑞希 吉瑞
希曼舒 寇薩瑞
寇希克 巴納吉
拉希米坎特 卡奇亞
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卡地拉保健有限公司
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Abstract

本發明描述用於治療糖尿病(特別是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或第2型糖尿病)和糖尿病相關性病況的協同性組成物，其包含一或多種他汀類(statins)、或一或多種二肽醯肽酶IV(DPP IV)抑制劑、或一或多種雙胍抗高血糖劑、與如式(Ia)之PPAR促效劑，及適合用於這類方法的組成物。本發明也描述這類組成物之製備。本發明也關於如式(I)之某些新穎的PPAR促效劑的鹽類，製備這些新穎鹽類之方法及其用途。 □

Description

協同性組成物
本發明描述供治療糖尿病(特別是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或第2型糖尿病)和糖尿病相關病況的協同性組成物，其包含一或多種他汀類(statins)、或一或多種二肽醯肽酶IV(DPP IV)抑制劑、或一或多種雙胍抗高血糖劑、與如式(I)之PPAR促效劑，及適合用於這類病況的組成物。本發明也描述這類組成物之製備。本發明也關於如式(I)之某些新穎的PPAR促效劑之鹽類，供製備這些新穎鹽類之方法及其用途。
高血脂症業已被公認為是因動脈粥樣硬化而引起心血管疾病的主要危險因子。動脈粥樣硬化與其他這類末梢血管病影響著世界大多數人的生活品質。療法目的是降低升高的血漿低密度膽固醇、低密度脂蛋白與血漿三酸甘油酯以便預防或減少心血管疾病發生的風險。
降血脂藥(PPAR調節劑)業已揭示於WO 91/19702、WO 94/01420、WO 94/13650、WO 95/03038、WO 95/ 17394、WO 96/04260、WO 96/04261、WO 96/33998、WO 97/25042、WO 97/36579、WO 98/28534、WO 99/08501、WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/23451、WO 01/53257。
WO 03009841揭示如下列通式之化合物：
這些化合物被報告是降血脂藥。WO 03009841也揭示某些鹽類，其包括一些該案所揭示之化合物的鈉鹽。然而，這些鹽類或由於快速分解而難以離析，或吸收不良而限制其效力及進一步發展的可能性，或被發現因長期儲存分解而限制其進一步藥物開發的適合性。令人驚奇地，現在已經發現某些化合物與其被選定的鹽類有效於進一步藥物開發且也比一些早前已知的鹽類有效。
本發明提出包含如式(Ia)之某些降血脂與降膽固醇化合物，其中「M+」代表鈣、鎂、鈉、鉀、鋅與鋰(較佳地是鎂)，且組合一或多種如後面描述的治療劑之協同性組成物。
在另一具體實施例中，本發明描述如式(I)之化合物
其中「R」係選自羥基、羥烷基、醯基、烷氧基、烷基硫代、硫烷基、芳氧基、芳硫基，且M+代表鈣、鎂、鈉、鉀、鋅、鋰、L-精胺酸、胺基丁三醇(Tromethamine)、L-離胺酸、甲基葡萄糖胺(Meglumine)、苯乙苯甲胺(Benethamine)、哌、苯甲胺、二苯甲胺、二環己胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、O-苯二胺、1,3-丙二胺、(S)-α-萘乙胺、(S)-3-甲氧苯乙胺、(S)-4-甲氧苯乙胺、(S)-4-氯苯乙胺、(S)-4-甲苯乙胺、辛可寧(Cinchonine)、辛可尼丁(Cinchonidine)、(-)-奎寧、苄星(Benzathine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、乙二胺、膽鹼、吡咯 啶乙醇(Epolamine)、4-(2-羥乙)嗎啉、N,N-二乙基乙醇胺、二甲胺乙醇(Deanol)、哈胺(Hydrabamine)、甜菜鹼(Betaine)、氨(Ammonia)、金剛烷胺(Adamantanamine)、L-金剛烷甲胺(L-Adamantanmethylamine)與三苯甲胺(Tritylamine)。這些鹽類當中有許多也顯示某些出色的藥理性質與/或化學性質。
在一較佳的具體實施例中，「R」代表硫烷基或烷氧基或羥烷基；在一更佳的具體實施例中，「R」代表-SCH3或-OCH3基團。
第2型糖尿病是一種起因於複雜病理生理學的慢性進行性疾病，該複雜病理生理學牽涉胰島素抗性與胰島素分泌不良的雙重內分泌缺陷。第2型糖尿病治療通常從飲食與運動開始，然後口服抗糖尿單一藥物治療。對許多患者而言，這些治療方案在長期治療期間不足以控制糖血症，這導致在診斷後的幾年內需要聯合療法。然而，二或多種口服抗糖尿劑的合併處方可能對許多患者而言是複雜且難以遵循的治療方案。把二或多種口服抗糖尿劑合併為單一錠劑提供了一種可投予的聯合療法方式，而不增加患者每日服法的複雜度。這類調和物業已為其他適應症充分接受，該其他適應症例如高血壓(HYZAARTM，其為氯沙坦鉀(losartan potassium)與雙氫克尿塞(hydrochlorothiazide)的組合)與降膽固醇藥(VYTORINTM，其為辛伐他汀(simvastatin)與依澤替米貝(ezetimibe)的組合)。
選擇有效且耐受性良好之治療是設計複方錠劑之關鍵 步驟。此外，組分必須具有互補的作用機制與相容的藥物動力輪廓。含有二種口服抗糖尿劑之上市複方錠劑實例包括GlucovanceTM(二甲雙胍(Metformin)與固力康錠(Glyburide))、AvandametTM(二甲雙胍(Metformin)與羅格列酮(Rosiglitazone))、MetaglipTM(二甲雙胍(Metformin)與吡磺環己脲(Glipizide))、JanumetTM(含有西他列汀(Sitagliptin)與二甲雙胍(Metformin))等。
雙胍抗高血糖劑通常用於治療NIDDM(或第2型糖尿病)。1,1-二甲雙胍(或二甲雙胍(Metformin))是雙胍類抗高血糖劑之一個實例。
二甲雙胍(Metformin)代表唯一被證實使微血管與大血管性糖尿病併發症之總負荷減少及使第2型糖尿病患者生命延長的抗糖尿劑。此外，二甲雙胍治療通常和減輕過重患者之體重與改進異常血脂症患者的脂肪變化輪廓有關聯。市售之二甲雙胍鹽酸鹽是具有錠劑劑量强度500、750、850與1000毫克的立即釋放或緩釋調和物。二甲雙胍之緩釋調和物藉由減少需要的投予頻率而在維持較一致的血液有效藥劑濃度與提供較佳的患者順應性方面比立即釋放調和物更有優勢。
令人驚奇地，吾人發現如式(Ia)之化合物與雙胍抗高血糖劑(例如二甲雙胍(Metformin))併用在血糖控制上提供特別有益之效用而無明顯的副作用，因此這類組合特別可用於治療糖尿病，特別是第2型糖尿病和糖尿病相關病況。
他汀類(或HMG-CoA還原酶抑制劑)是一種藉由抑制HMG-CoA還原酶來降低膽固醇的藥物，該還原酶在肝臟的膽固醇製造中起著關鍵作用。膽固醇增加和心血管疾病有關連，因此使用他汀類預防這些疾病。幾種他汀類已經獲准於治療心血管疾病，該他汀類包括洛伐他汀(Lovastatin)(MEVACOR，U.S.Pat.No.4,231,938)、辛伐他汀(Simvastatin)(ZOCOR，U.S.Pat.No.4,444,784)、普伐他汀鈉(Pravastatin sodium salt)(PRAVACHOL，U.S.Pat.No.4,346,227)、氟伐他汀鈉(Fluvastatin sodium salt)(LESCOL，U.S.Pat.No.5,354,772)、阿伐他汀鈣(Atorvastatin calcium salt)(LIPITOR，U.S.Pat.No.5,273,995)與羅蘇伐他汀鈣(Rosuvastatin calcium)(CRESTOR，US RE37314)。前述公告以引用方式將其內容併入本案作為參考。
本發明也基於下列令人驚奇的發現：他汀類可提高如式(Ia)之PPAR促效劑化合物的活性且可用於治療或預防異常血脂症、第2型糖尿病和其他對PPAR活化劑或PPAR活化作用有反應的疾病，而不增加副作用的風險，該副作用例如橫紋肌溶解症、體液滯留、水腫、或充血性心力衰竭。
二肽醯肽酶-4(DPP IV)抑制劑代表被發展用於治療或改進第2型糖尿病患者的血糖控制的一種新穎的藥劑。當前在臨床試驗上用於治療第2型糖尿病的明確DPP IV抑制劑包括磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)(MK-0431)、維 格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、沙克列汀(saxagliptin)(BMS-47718)、阿格列汀(alogliptin)(X)、卡美列汀(carmegliptin)(X)、美羅列汀(melogliptin)(X)、度格列汀(dutogliptin)(X)、地那列汀(denagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)與PHX-1149(Phenomix)。例如，吾人業已發現給患第2型糖尿病的人類口服維格列汀(vildagliptin)與西他列汀(sitagliptin)來降低空腹血糖和餐後血糖且亦顯著降低HbA1c濃度。把DPP IV抑制劑用於治療第2型糖尿病的幾個研究進展業已公開，例如H.-U.Demuth,et al.,"Type 2 diabetes-Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors,Biochim.Biophys.Acta,1751：33-44(2005),K.Augustyns,et al.,"Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidase：DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes,"Expert Opin.Ther.Patents,15：1387-1407(2005)等。
當前獲准於或是在臨床試驗上用於治療第2型糖尿病的DPP IV抑制劑包括磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)、維格列汀(vildagliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、卡美列汀(carmegliptin)、美羅列汀(melogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、地那列汀(denagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)與PHX-1149(Phenomix)等。
西他列汀游離鹼與其藥學上可接受之鹽的揭示請參見U.S.Pat.No.6,699,871，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。晶性西他列汀磷酸鹽一水合物被揭示於International Patent Publication WO 2005/0031335。
維格列汀(Vildagliptin)是(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)胺基]乙醯-2-氰基-吡咯啶之通用名稱。維格列汀被明確揭示於U.S.Pat.No.6,166,063，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
沙克列汀(Saxagliptin)是一種甲橋脯胺酸腈衍生物，其被明確揭示於U.S.Pat.No.6,395,767，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在研究中阿格列汀(Alogliptin)是一種治療第2型糖尿病的DPP IV抑制劑，其被明確揭示於EP 1586571，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
利拉利汀(Linagliptin)是獲准於治療第2型糖尿病的一種DPP IV抑制劑，其被明確揭示於US 7407955，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。
在本發明之調和物中有用的其他DPP IV抑制劑包括(但不限於)阿格列汀(alogliptin)、卡美列汀(carmegliptin)、美羅列汀(melogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、地那列汀(denagliptin)。
本發明也基於下列令人驚奇的發現：DPP IV抑制劑可 提高如式(Ia)之PPAR促效劑的活性且可用於治療或預防異常血脂症、第2型糖尿病和其他對PPAR活化劑或PPAR活化作用有反應的疾病，而不增加副作用的風險，該副作用例如橫紋肌溶解症、體液滯留、水腫、或充血性心力衰竭。
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑是只用於治療第2型糖尿病的一種新穎的糖尿病藥劑。SGLT2抑制劑乃藉由降低腎臟再吸收葡萄糖的量，從尿液排出葡萄糖而降低糖尿病患者的血糖濃度來發揮作用。在臨床實務上SGLT2抑制劑之使用係與改善的血糖控制、體重減輕與低的低血糖風險有關連。多百利福心(Dapagliflozin)、卡納利福心(Canagliflozin)、英帕利福心(Empagliflozin)是一些獲准於或是在臨床試驗上用於治療糖尿病和相關病況的SGLT2抑制劑。
本發明也基於下列令人驚奇的發現：SGLT2抑制劑可提高如式(Ia)之PPAR促效劑的活性且可用於治療或預防異常血脂症、第2型糖尿病和其他對PPAR活化劑或PPAR活化作用有反應的疾病，而不增加副作用的風險，該副作用例如橫紋肌溶解症、體液滯留、水腫、或充血性心力衰竭。
類升糖激素肽第一型促效劑或GLP-1促效劑是一種治療第2型糖尿病的藥物。類升糖激素肽第一型(GLP-1)促效劑在從腸道釋出進入循環後促進葡萄糖依賴性胰島素分泌。GLP-1受體促效劑促進胰臟β細胞分泌葡萄糖依賴性胰 島素，抑制不當升高的升糖激素分泌，且減緩胃的排空。GLP-1促效劑和其他抗糖尿劑合併用於第2型糖尿病。
本發明也基於下列令人驚奇的發現：GLP-1受體促效劑可提高如式(Ia)之PPAR促效劑的活性且可用於治療或預防異常血脂症、第2型糖尿病和其他對PPAR活化劑或PPAR活化作用有反應的疾病，而不增加副作用的風險，該副作用例如橫紋肌溶解症、體液滯留、水腫、或充血性心力衰竭。
如式(I)之酸是難以單離、提純與發展成為藥學調和物的黏稠液體。因此，必須單離出容易提純、處理、大量與發展成為合適藥學調和物之形式的如式(I)之酸。轉變為合適鹽類是為其中一種方式。
根據化合物作用機制，鹽類通常改進了母體化合物之物理與生物特性，而不改變主要的藥理活性。因此，持續需要得到具有改進的物理與/或化學特性的如式(I)之新穎鹽類。本發明提供如式(I)之新穎鹽類則滿足了此需要。
在一具體實施例中，如式(I)之新穎鹽類提供一個改進化學純與手性純形式的如式(I)之酸的合成效能之新機會。這些新穎鹽類被製成固態形式，其具有改進的特性，例如安定性、流動性，因此在工業規模下容易處理。這使得這些新穎鹽類適合作為供製備化學純與手性純形式的如式(I)之化合物的中間物，儘管這些鹽類中有一些可能不是藥學上可用的。這些鹽類中有一些也可具有比一或多種如式(I)之已知鹽類出色的生物特性。
這些鹽類可以幾乎完全晶性或非晶性形式存在，或可以部分晶性形式存在。在一較佳的具體實施例中，該鹽類是以晶性形式存在。在另一較佳的具體實施例中，該鹽類是以非晶性形式存在。在另一具體實施例中，該鹽類是以非溶劑化/未溶劑化物形式或是以無溶劑物形式存在。在另一具體實施例中，該鹽類是以溶劑化/水合物形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出一種供治療糖尿病與其相關疾病的協同性組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種DPP IV抑制劑。
在另一具體實施例中，本發明提出一種供治療糖尿病與其相關疾病的協同性組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種他汀類。
在另一具體實施例中，本發明提出一種供治療糖尿病與其相關疾病的協同性組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種雙胍抗高血糖劑。
在另一具體實施例中，本發明提出一種供治療需要的人類與其他哺乳動物的藥學組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種來自前述治療劑的治療劑。
在另一具體實施例中，本發明提出一種供治療需要的人類與其他哺乳動物的藥學組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種噻唑烷二酮抗高血糖劑。
在另一具體實施例中，本發明提出一種供治療需要的人類與其他哺乳動物的藥學組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種磺醯脲。
在另一具體實施例中，本發明提出一種供治療需要的人類與其他哺乳動物的藥學組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種SGLT2抑制劑。
在另一具體實施例中，本發明提出一種供治療需要的人類與其他哺乳動物的藥學組成物，其包含如式(Ia)之化合物與一或多種胰島素敏化劑。
在另一具體實施例中，本發明提出一種藥學組成物，其包含治療有效量之根據本發明而製備的如式(Ia)之化合物連同至少一種合適之藥學上可接受的載體、稀釋劑、溶媒或賦形劑。
在另一具體實施例中，本發明也提出如式(I)之化合物的新穎鹽類。
在另一具體實施例中，本發明也提出供製備如式(I)之化合物的新穎鹽類之方法。
發明之詳述
本案中所用的術語「DIPE」乃指二異丙醚；本案中所用的術語「DMSO」乃指二甲亞碸；本案中所用的術語「MTBE」乃指甲基三級丁醚；本案中所用的術語「THF」乃指四氫呋喃；本案中所用的術語「DMF」乃指N,N-二甲基甲醯胺；本案中所用的術語「DMA」乃指N,N- 二甲基乙醯胺；本案中所用的術語「MIBK」乃指甲基異丁基酮；本案中所用的術語「MEK」乃指甲基乙基酮。
在一具體實施例中，本發明描述一種供治療糖尿病、異常血脂症與其相關疾病的協同性組成物，其包含如式(Ia)之化合物與至少一種選自下列的治療劑：一或多種DPP IV抑制劑、或一或多種雙胍抗高血糖劑、或一或多種他汀類、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一或多種SGLT2抑制劑、或一或多種胰島素敏化劑、或一或多種GLP-1促效劑。
其中「M+」代表鈣、鎂、鈉、鉀、鋅與鋰，較佳地是鎂。
在另一具體實施例中，本發明提出如式(I)之化合物
其中「R」係選自羥基、羥烷基、醯基、烷氧基、烷基硫代、硫烷基、芳氧基、芳硫基，且M+代表鈣、鎂、鈉、鉀、鋅、鋰、L-精胺酸、胺基丁三醇、L-離胺酸、甲基葡萄糖胺、苯乙苯甲胺、哌、苯甲胺、二苯甲胺、二環己胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、O-苯二胺、1,3-丙二胺、(S)-α-萘乙胺、(S)-3-甲氧苯乙胺、(S)-4-甲氧苯乙胺、(S)-4-氯苯乙胺、(S)-4-甲苯乙胺、辛可寧(Cinchonine)、辛可尼丁(Cinchonidine)、(-)-奎寧、苄星(Benzathine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、乙二胺、膽鹼、吡咯啶乙醇(Epolamine)、4-(2-羥乙)嗎啉、N,N-二乙基乙醇胺、二甲胺乙醇(Deanol)、哈胺(Hydrabamine)、甜菜鹼(Betaine)、氨(Ammonia)、金剛烷胺(Adamantanamine)、L-金剛烷甲胺(L-Adamantanmethylamine)、三苯甲胺(Tritylamine)、N-甲基葡萄糖胺(Glucamine)、吡咯啶(Pyrrolidine)等。
在一較佳的具體實施例中，「R」代表硫烷基、烷氧基或羥烷基；在一更佳的具體實施例中，「R」代表-SCH3或-OCH3基團。
在一更佳的具體實施例中，本發明揭示一種協同性組成物，其包含至少一種選自下列的第二治療劑：一或多種DPP IV抑制劑、或一或多種雙胍抗高血糖劑、或一或多種他汀類、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一或多種SGLT2抑制劑，與如式(Ia)之化合物，其中 「M+」代表具有名稱Saroglitazar Magnesium與化學名稱α-乙氧基-4-[2-[2-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸鎂鹽的鎂。
在一具體實施例中，該DPP IV抑制劑可選自西他列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙克列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)與利拉利汀(Linagliptin)，包括彼等的藥學上可接受之鹽類、多晶性物、溶劑化物與水合物。其他可使用的DPP IV抑制劑包括卡美列汀(Carmegliptin)、美羅列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、地那列汀(Denagliptin)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)與PHX-1149(Phenomix)等。
在一較佳的具體實施例中，該DPP IV抑制劑是西他列汀(Sitagliptin)。
在另一較佳的具體實施例中，該DPP IV抑制劑是維格列汀(Vildagliptin)。
在另一較佳的具體實施例中，該DPP IV抑制劑是沙克 列汀(Saxagliptin)。
在另一較佳的具體實施例中，該DPP IV抑制劑是阿格列汀(Alogliptin)。
在另一較佳的具體實施例中，該DPP IV抑制劑是利拉利汀(Linagliptin)。
在一具體實施例中，該他汀類可選自洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、阿伐他汀(Atorvastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)與匹伐他汀(Pitavastatin)。
在一較佳的具體實施例中，該他汀類是洛伐他汀(Lovastatin)，其另有新商標名Mevacor。
在另一較佳的具體實施例中，該他汀是普伐他汀(Pravastatin)，其另有商標名Pravachol。
在另一較佳的具體實施例中，該他汀是辛伐他汀(Simvastatin)，其另有新商標名Zocor。
在另一較佳的具體實施例中，該他汀是阿伐他汀(Atorvastatin)，其另有新商標名Lipitor。
在另一較佳的具體實施例中，該他汀是羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)，其另有新商標名Crestor。
在另一較佳的具體實施例中，該他汀是氟伐他汀(Fluvastatin)，其另有新商標名Lescol。
在另一較佳的具體實施例中，該他汀是匹伐他汀(Pitavastatin)，其另有新商標名Livalo。
在另一具體實施例中，該合適雙胍抗高血糖劑係選自二甲雙胍(Metformin)、丁二胍(Buformin)或苯乙雙胍(Phenformin)。
在一較佳的具體實施例中，該雙胍抗高血糖劑是二甲雙胍(Metformin)。
在另一具體實施例中，該SGLT2抑制劑係選自卡納利福心(Canagliflozin)、多百利福心(Dapagliflozin)、英帕利福心(Empagliflozin)、爾土利福心(Ertugliflozin)與依格利福心(Ipragliflozin)。
在另一具體實施例中，該GLP-1受體促效劑係選自艾塞那肽(Exenatide)或利拉魯肽(Liraglutide)與度拉糖肽(Dulaglutide)。
因此，本發明提出一種供治療哺乳動物(例如人類)的異常血脂症、高三酸甘油脂血症與糖尿病及這些疾病相關病況之方法，該方法包含投予需要的哺乳動物有效、無毒且藥學上可接受量的如式(I)之化合物與至少一種選自下列的第二治療劑：一或多種DPP IV抑制劑、或一種他汀或一種合適的雙胍抗高血糖劑。
該方法包含把本發明說明書所描述的如式(I)之化合物與一或多種DPP IV抑制劑、或一種他汀或一種合適雙胍抗高血糖劑或其他治療劑共同投予，或依序投予。
共同投予包括投予調和物，其包含如式(I)之化合物與一或多種DPP IV抑制劑或一種他汀或一種合適雙胍抗高血糖劑、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一 或多種SGLT2抑制劑、或一或多種胰島素敏化劑，或幾乎同時投予各種藥劑的個別調和物。
本發明另一方面提出如式(I)之化合物與選自下列的第二治療劑：一或多種DPP IV抑制劑、或一種他汀或一種合適雙胍抗高血糖劑、或一或多種SGLT2抑制劑、或一或多種GLP-1受體促效劑，且連同另一種合適治療劑，製造供治療肥胖、糖尿病(特別是第2型糖尿病)與糖尿病相關病況之組成物的用途。
合適地，該其他治療劑包含一或多種(通常一或二種)的抗糖尿劑、α-葡萄醣苷酶抑制劑、雙胍、胰島素促分泌劑或胰島素敏化劑、或磺醯脲、DPP IV抑制劑。
一種較合適的抗糖尿劑是胰島素。
一種合適的α-葡萄醣苷酶抑制劑是阿卡波糖(acarbose)。
其他合適的α-葡萄醣苷酶抑制劑是乙格列酯(emiglitate)與米格列醇(miglitol)。一種較合適的α-葡萄醣苷酶抑制劑是伏格列波糖(voglibose)。
可用的合適DPP IV抑制劑包括西他列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙克列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、卡美列汀(Carmegliptin)、美羅列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、地那列汀(Denagliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)與 PHX-1149(Phenomix)等。
合適的雙胍包括二甲雙胍(metformin)、丁二胍(buformin)或苯乙雙胍(phenformin)，特別是二甲雙胍(metformin)。
合適的胰島素促分泌劑包括磺醯脲。
合適的磺醯脲包括優降糖(glibenclamide)、吡磺環己脲(glipizide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、甲磺吖庚脲(tolazamide)與甲苯磺丁脲(tolbutamide)。另外的磺醯脲包括乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibomuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、唑磺脲(glisoxepide)、格列匹脲(glyclopyamide)與格列希脲(glycylamide)。磺醯脲還包括格列戊脲(glipentide)。
一種較合適的胰島素促分泌劑是瑞格列奈(repaglinide)。另一種胰島素促分泌劑是那格列奈(nateglinide)。
胰島素敏化劑也包括噻唑烷二酮胰島素敏化劑。
合適噻唑烷二酮胰島素敏化劑包括(RS)-5-[4-(2-[甲基(吡啶-2-基)胺基]乙氧基)苯甲基]噻唑烷-2,4-二酮(或羅格列酮(Rosiglitazone))、(+)-5-[[4-[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯並哌喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(或曲格列酮(troglitazone))、5-[4-[(1-甲基 環己基)甲氧基]苯甲基]噻唑烷-2,4-二酮(或環格列酮(ciglitazone))、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2,4-二酮(或吡格列酮(pioglitazone))、或5-[(2-苯甲基-2,3-二氫苯並哌喃)-5-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮(或恩格列酮(englitazone))。
本發明係基於下列令人驚奇的發現：DPP IV抑制劑或他汀或雙胍抗高血糖劑或磺醯脲或SGLT2抑制劑提高了如式(I)之PPAR促效劑的活性且可用於治療或預防異常血脂症、第2型糖尿病和其他對PPAR活化劑或PPAR活化作用有反應的疾病，而不增加副作用的風險，該副作用例如橫紋肌溶解症、體液滯留、水腫、或充血性心力衰竭。
須指明的是，如式(I)之化合物與一或多種DPP IV抑制劑或一種他汀或一種合適雙胍抗高血糖劑均以藥學上可接受之形式被投予，該藥學上可接受之形式包括藥學上可接受之衍生物，例如彼等的藥學上可接受之鹽類、酯類與溶劑化物，視相關藥學活性藥劑之情況而定。在某些情況下，本發明中用於DPP IV抑制劑或雙胍抗高血糖劑或他汀類等的名稱可與相關活性藥劑的特定藥學形式有關。須指明的是，本發明涵蓋該活性藥劑本身全部的藥學上可接受之形式。
該DPP IV抑制劑或雙胍抗高血糖劑或他汀類等的合適藥學上可接受之形式取決於所用的特定藥劑，但其包括所選定之特定藥劑的已知藥學上可接受之形式。這類衍生物可見於或參考標準參考文獻，例如英國藥典與美國藥典、 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、馬丁代爾大藥典(Martindale The Extra Pharmacopoeia(London,The Pharmaceutical Press))(例如請查看第31版第341頁與其中所引用的頁)等。
如式(I)之化合物可藉由WO 03009841所揭示的通用方法與實例來製備。本發明所用的DPP IV抑制劑或雙胍抗高血糖劑或他汀類與其他治療劑可藉由該技術領域內(包括本發明說明書前面所引用的公開文獻)習知的方法來製備。
本發明提到的某些化合物可含有一或多個手性碳原子，因此可以二或多種異構物形式存在，本發明涵蓋彼等的個別異構物或異構物混合物(包括外消旋物)形式全部。若本發明提到的任一化合物(特別是如式(I)之化合物)係以幾種互變異構物形式中的一種存在，則本發明涵蓋彼等的個別互變異構物或混合物形式全部。
本案中所用的術語「異常血脂症」包括高三酸甘油脂血症與/或高膽固醇血症與/或高的低密度膽固醇(LDL-C)與/或低的高密度膽固醇(HDL-C)相關病況與相關併發症。
「異常血脂症相關病況」包括動脈粥樣硬化、高血壓與該領域之習知技藝者已知的其他疾病。
本案中所用的術語「糖尿病相關病況」包括糖尿病本身的相關病況與糖尿病相關併發症。
「糖尿病本身相關病況」包括高血糖症、胰島素抗性(包括後天胰島素抗性)與肥胖。進一步的糖尿病本身相關 病況包括高血壓與心血管疾病(特別是動脈粥樣硬化)及胰島素抗性相關病況。胰島素抗性相關病況包括多囊性卵巢症侯群與類固醇誘發的胰島素抗性及妊娠性糖尿病。
「異常血脂症與糖尿病相關併發症」包括腎病、神經病變與視網膜病變。
「腎病」包括腎病變、腎小球性腎炎、腎小球硬化(症)、腎疾病候群、高血壓性腎硬化與末期腎病。
「糖尿病」較佳地是第2型糖尿病。
相對於個別藥劑，本發明之治療也被認為會改善一或多個治療相關因素(包括改善彼等之比例)，該因素包括過度糖化最終產物(AGEs)與血脂質，該血脂質包括總膽固醇、高密度膽固醇、低密度膽固醇，特別是改善血脂質(包括改善彼等之比例)，該血脂質包括總膽固醇、高密度膽固醇、低密度膽固醇。
在本發明之治療中，該有效藥物較佳地是以藥學組成物形式投予。如前述，這類組成物可包括二種藥物與其中的一種藥物與如式(I)之化合物的組合。
因此，一方面，本發明也提出一種藥學組成物，其包含如式(I)之化合物與至少一種選自下列的第二治療劑：一或多種DPP IV抑制劑、或一或多種雙胍抗高血糖劑、或一或多種他汀類、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一或多種SGLT2抑制劑、或一或多種胰島素敏化劑，與藥學上可接受之賦形劑。
因此，另一方面，本發明也提出一種供製備藥學組成 物的方法，該藥學組成物包含如式(I)之化合物與至少一種選自下列的第二治療劑：一或多種DPP IV抑制劑、或一或多種雙胍抗高血糖劑、或一或多種他汀類，或本發明說明書中別處所描述的其他治療劑，與藥學上可接受之賦形劑，該方法包含混合如式(I)之化合物與本發明說明書所描述的第二治療活性藥劑或任意的第三治療活性藥劑，連同合適藥學上可接受之賦形劑。
藥學組成物較佳地是適合於相關每日劑量之量的單一式劑量型。
本案中所用的術語「藥學上可接受」之用途包括人用與獸醫用。
在該治療中，該藥物可一日投予1至6次，但最佳地是每日投予1或2次。
而且，在任何所給定的組成物中，各種特定活性藥劑的劑量可視需要在根據該化合物被接受的劑量方案所需要的劑量範圍內變動。考慮到把本發明所提到的藥劑合併的有益功效，各種活性藥劑的劑量也可視需要被更改。
須指明的是，如式(I)之化合物與DPP IV抑制劑、雙胍抗高血糖劑、SGLT2抑制劑、或磺醯脲、與他汀類是藥學上可接受的形式，其包括藥學上可接受之衍生物，例如彼等的藥學上可接受之鹽類、酯類與溶劑化物，視所選定之相關藥學活性藥劑之情況而定。
本發明也提出一種用作為活性治療物質之藥學組成物，其包含如式(I)之化合物與一或多種DPP IV抑制劑、 或雙胍抗高血糖劑、或他汀類、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一或多種SGLT2抑制劑、或一或多種胰島素敏化劑，與藥學上可接受之賦形劑。
特別地，本發明提出一種用於治療異常血脂症與糖尿病(特別是第2型糖尿病)及彼等之相關病況藥學組成物，其包含如式(I)之化合物與至少一種選自下列的第二治療劑：一或多種DPP IV抑制劑、或雙胍抗高血糖劑、或他汀類、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一或多種SGLT2抑制劑、或一或多種胰島素敏化劑，與藥學上可接受之賦形劑。
通常，該組成物適合於口服。然而，該組成物亦可調適成其他投予模式，例如非經口投予、舌下投予或透過皮膚投予。
該組成物可為錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、菱形錠劑、栓劑、可重構的粉劑、或液體製劑，例如口服或無菌非經口溶液或懸浮液。
為了得到投予的一致性，本發明之組成物較佳地是單位劑量形式。
口服單一式劑量型可為錠劑或膠囊形式，且視需要可含有慣用的賦形劑，例如黏結劑、填料、潤滑劑、助滑劑、崩解劑與潤濕劑。
口服固體組成物可藉由摻合、添加或製錠的慣用方法來製備。可使用重複摻合操作利用大量填料使該活性藥劑散布於整個該組成物中。這類操作當然是慣用的技藝。該 錠劑可根據標準製藥實務來包衣，特別是包腸溶衣。
口服液體製劑可為(例如)乳液、糖漿或酏劑形式，或可以乾燥產品形式存在(其在使用前與水及其他合適溶媒重構)。這類液體製劑可含有慣用的添加劑，例如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用油脂；乳化劑，例如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性溶媒(可包括食用油)，例如杏仁油、精餾椰子油、油質酯類，例如甘油酯類、丙二醇酯類、或乙醇酯類；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；及視需要慣用的調味劑或色料。
對非經口投予而言，使用該化合物與無菌溶媒製備液體單一式劑量型，且視所使用的濃度而定，可讓該化合物懸浮於或溶解於該溶媒中。在製備溶液情形，在裝進合適藥瓶或安瓿及密封前，可把該化合物溶解於注射用的水且過濾殺菌。有利地，可用溶媒溶解佐劑，該佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑與緩衝劑。為了增強安定性，在把組成物裝進藥瓶後，可冷凍再於真空除去水。以幾近相同的方式製備非經口懸浮液，但是把該活性化合物懸浮於溶媒中而非溶解於溶媒中，且不能藉由過濾來滅菌。在懸浮於無菌溶媒中之前，藉由接觸環氧乙烷可把該化合物滅菌。有利地，該組成物包含界面活性劑或潤濕劑以加速化合物均勻散布。
視給藥方法而定，組成物可含有從0.1%到99%重量百 分率，較佳地從10%到60%重量百分率的活性物質。
黏結劑實例包括阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、乙基纖維素、明膠、葡萄糖液、瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、海藻酸鈉、山梨糖醇、澱粉、糖漿、黄蓍膠。
填料實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、糖粉、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣、果糖、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、甘胺酸、氫化植物油(第一型)、高嶺土、乳糖、玉米澱粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖醇、微晶型纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預糊化澱粉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖丸、滑石粉、磷酸鈣、木糖醇。
潤滑劑實例包括硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、硬脂酸鎂、微晶型纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石粉、硬脂酸鋅。
助滑劑實例包括膠體二氧化矽、粉狀纖維素、三矽酸鎂、二氧化矽、滑石粉。
崩解劑實例包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓜耳膠、矽酸鎂鋁、微晶型纖維素、甲基纖 維素、聚乙烯吡咯啶酮、波拉克林鉀、預糊化澱粉、海藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉。
藥學上可接受之潤濕劑實例是十二烷基硫酸鈉。
該組成物係根據慣用方法(例如在標準參考文獻中揭示的慣用法)來製備與配製，且屬於習知技藝者熟悉的技藝範圍內。例如，該口服固體組成物可藉由摻合、添加或製錠的慣用方法來製備。可使用重複摻合操作利用大量填料讓該活性藥劑散布於整個該組成物中。這類操作當然是慣用的技藝。該錠劑可根據標準製藥實務中眾所周知的方法來包衣。
組成物視需要可為有書寫或印刷之用途指示說明書的包裝形式。
在前述劑量範圍內本發明之組成物或方法無明顯的毒理效應。另外，據發現本發明之組成物適合於治療糖尿病與其相關疾病，而不增加體液滯留、末梢水腫、肺氣腫或充血性心力衰竭的風險。
在一具體實施例中，本發明提出如式(I)之某些新穎的鹽類
其中「R」係選自羥基、羥烷基、醯基、烷氧基、烷基硫代、硫烷基、芳氧基、芳硫基，且M+代表鈣、鈉、鉀、鋅、鋰、L-精胺酸、胺基丁三醇(Tromethamine)、L-離胺酸、甲基葡萄糖胺(Meglumine)、苯乙苯甲胺(Benethamine)、哌、苯甲胺、二苯甲胺、二環己胺、二乙胺、二苯胺、α-萘胺、O-苯二胺、1,3-丙二胺、(S)-α-萘乙胺、(S)-3-甲氧苯乙胺、(S)-4-甲氧苯乙胺、(S)-4-氯苯乙胺、(S)-4-甲苯乙胺、辛可寧(Cinchonine)、辛可尼丁(Cinchonidine)、(-)-奎寧、苄星(Benzathine)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、咪唑、二乙胺、乙二胺、膽鹼、吡咯啶乙醇(Epolamine)、4-(2-羥乙)嗎啉、N,N-二乙基乙醇胺、二甲胺乙醇(Deanol)、哈胺(Hydrabamine)、甜菜鹼(Betaine)、氨(Ammonia)、金剛烷胺(Adamantanamine)、L-金剛烷甲胺(L-Adamantanmethylamine)、三苯甲胺(Tritylamine)、N-甲基葡萄糖胺(Glucamine)、吡咯啶(Pyrrolidine)。
在一較佳的具體實施例中，「R」代表硫烷基與烷氧基或羥烷基；在一更佳的具體實施例中，「R」代表-SCH3或-OCH3基團。
在一具體實施例中，這些鹽類可以晶性形式或非晶性形式或晶性與非晶性形式的合適混合物存在。在一較佳的具體實施例中，該晶性形式與/或非晶性形式中的每一者可獨立地以晶性形式、非晶性形式或晶性形式與非晶性形 式的各種混合物的水合物、溶劑化物、非溶劑化物、無水物、無溶劑物或去溶劑化水合物形式存在。
在一具體實施例中，本發明之一些新穎鹽類可用來提純如式(I)之游離酸，該提純乃藉由在合適溶劑中讓不純的酸與合適鹽反應，然後藉由合適技術從由鹽得到純的酸。如式(I)之純游離酸可進一步轉變為鎂與如式(I)之化合物的其他有療效的鹽類。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鈣鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鈣鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、無溶劑物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，該鈣鹽是以晶性形式存在。
在另一較佳的具體實施例中，該鈣鹽是以非晶性形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鈉鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鈉鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，該鈉鹽是以晶性形式存 在。
在另一較佳的具體實施例中，該鈉鹽是以非晶性形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鉀鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鉀鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，該鉀鹽是以晶性形式存在。
在另一較佳的具體實施例中，該鉀鹽是以非晶性形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鋅鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鋅鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，該鋅鹽是以晶性形式存在。
在另一較佳的具體實施例中，該鋅鹽是以非晶性形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4- {2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鋰鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鋰鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-精胺酸鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-精胺酸鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸胺基丁三醇(Tromethamine)鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸胺基丁三醇鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-離胺酸鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-離胺酸鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存 在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲基葡萄糖胺(Meglumine)鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲基葡萄糖胺鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苯甲胺(Benethamine)鹽。在另一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苯甲胺鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，本發明提出晶性形式的如本發明之(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苯甲胺鹽，其之特徵為在下列2θ±0.2度具有峰的粉末X射線繞射圖案：約10.0、10.3、14.5、15.1、15.7、16.7、17.4、17.9、18.6、19.2、19.8、21.3、23.2與25.7。
在一更佳的具體實施例中，晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}- 苯基)-丙酸苯乙苯甲胺鹽之進一步特徵為如圖10呈現之粉末X射線繞射圖案(PXRD)。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸哌鹽。在一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸哌鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯甲胺鹽。在另一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯甲胺鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，本發明提出晶性形式的如本發明之(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯甲胺鹽，其之特徵為其粉末X射線繞射圖案在下列2θ±0.2度具有峰：約14.8、16.8、17.5、18.3、19.3、20.8、22.6與24.2。
在一更佳的具體實施例中，晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯甲胺鹽之進一步特徵為如圖11呈現之粉末X射線繞射圖案(PXRD)。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4- {2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苯甲胺鹽。在另一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苯甲胺鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，本發明提出晶性形式的如本發明之(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苯甲胺鹽，其之特徵為其粉末X射線繞射圖案在下列2θ±0.2度具有峰：約8.72、16.8、18.5、19.1、19.6、20.6、21.6、22.5與24.5。
在一更佳的具體實施例中，晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苯甲胺鹽之進一步特徵為如圖12呈現之粉末X射線繞射圖案(PXRD)。
在一具體實施例中，本發明提出(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑鹽。在另一具體實施例中，(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑鹽可以晶性形式與/或非晶性形式存在，各者可任意地以無水物、水合物或溶劑化物形式存在。
在一較佳的具體實施例中，本發明提出晶性形式的如本發明之(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯 基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑鹽，其之特徵為其粉末X射線繞射圖案在下列2θ±0.2度具有峰：約9.40、14.7、15.6、17.3、21.0、21.5、22.5與26.2。
在一更佳的具體實施例中，晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸咪唑鹽之進一步特徵為如圖14呈現之粉末X射線繞射圖案(PXRD)。
分析方法： i)層析純度/相關物質(藉由HPLC)：
管柱：YMC-pack ODS-AM(L1型)或等效物；250×4.6mm,5μm
波長：294nm
管柱溫度：30℃
移動相：[乙酸銨緩衝液：乙腈]/[55：45]
流率：1mL/分
注射體積：5μl
滯留時間：約10分
試驗時間：60分
ii)手性層析純度(藉由HPLC)：
管柱：chiralcel OJ-H：250×4.6mm,5μm
波長：294nm
管柱溫度：35℃
移動相：0.05%TFA/乙醇：己烷/(12：88)
流率：0.8mL/分
注射體積：5μl
試驗時間：60分
iii)DSC(微差掃描熱量量熱計)：
在乾淨的鋁皿中精確稱量2mg至3mg的樣本，放上蓋子，依照密封程序加以密封。
儀器細項：
製造商：Perkin Elmer
型號：Pyris 1
軟體：Pyris 1
遵循後述之方法：
初溫：50℃
終溫：300℃
加熱速率：10℃/分
氣體：氮氣
氣體流率：20mL/分
空白試驗：進行空白試驗來作基線校正，其乃藉由把空鋁皿放置於微差掃描熱量量熱計爐的樣本室與參考室內，使用儀器參數中提到的溫度範圍與加熱速率來進行掃描。
樣本試驗：把樣本製劑放置於微差掃描熱量量熱計爐的樣本室內，把空鋁皿放置於參考室內，使用儀器參數中 提到的溫度範圍與加熱速率來進行掃描，該參數使用了在前述空白試驗中得到的基線檔案來作基線校正。
iv)XRPD法：
樣本製劑：把足量的待分析樣本放置於樣本托板上，在另一托板的幫助下把樣本壓平使表面平滑。按照下列儀器參數來記錄繞射圖案。
所使用的儀器：2k W XRD
型號：MF2100
製造商：Rigaku
儀器參數：
1. X射線：Cu/40kV/30mA
2. 導流縫：1°
3. 散射縫：1°
4. 接收縫：0.15mm
5. 濾鏡：Ni-kβ濾鏡
6. 計數器：閃爍計數器
7. 掃描模式：連續式
8. 掃描速度：4.000°/分
9. 取樣寬度：0.010°
10. 掃描軸：2θ\θ
11. 掃描範圍：2.0°到40.0°
12. θ偏移：0.000°
v)NMR分析：
使用Bruker AVANCE II 400MHz光譜儀在DMSO-d6溶劑中得到Saroglitazar鹽類的1H NMR光譜與13C NMR光譜。
vi)質譜分析：
使用LCMS 2010 ASHIMADZU儀器藉由正/負離子化學游離質譜法得到Saroglitazar鹽類的質譜。
在一具體實施例中，根據本發明所製備的如式(I)之鹽類較佳地具有至少98%，較佳地至少99%的純度。
在一具體實施例中，有些本發明之鹽類可用作為中間物以得到高純度之如式(I)的酸。
在另一具體實施例中，本發明之鹽類可被配製成適合在人類與其他合適物種上使用的藥學組成物。
因此，本發明提出一種供治療哺乳動物(例如人類)的異常血脂症、高三酸甘油脂血症與糖尿病及這些疾病相關病況之方法，該方法包含投予需要的哺乳動物有效、無毒且藥學上可接受量的如式(I)之化合物與一或多種DPP IV抑制劑。
在一具體實施例中，本發明提出一種使用新穎中間物來製備如式(I)之化合物的經改善之方法。
下列非限制性實施例作為本發明進一步的例證，該非限制性實施例示範地代表進行本發明的較佳模式。本發明之範圍不限於這些特異具體實施例，而應配合本發明說明 書中別處所揭示的特異具體實施例，連同該領域之習知技藝者普遍瞭解的資訊與知識一起來閱讀。
圖1是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鈣鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖2是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鈉鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖3是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鉀鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖4是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鋅鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖5是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鋰鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖6是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸哌鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖7是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 胺基丁三醇(Tromethamine)鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖8是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸L-離胺酸鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖9是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲基葡萄糖胺(Meglumine)鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖10是本發明之晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯乙苯甲胺(Benethamine)鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖11是本發明之晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸苯甲胺鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖12是本發明之晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸二苯甲胺鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖13是本發明之非晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸精胺酸鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
圖14是本發明之晶性形式的(S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 咪唑鹽之粉末X射線繞射(XRPD)圖案。
實施例-1 (S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸(S)-α-1-苯基乙胺鹽之製備
在室溫與氮氣氣氛下，在一乾的100mL圓底燒瓶中，取甲醇(25L)，加入外消旋α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸乙酯(6.3g)。加氫氧化鈉(0.591g)之水(6mL)溶液到反應混合物中，於室溫下攪拌3小時使之完全水解。以減壓除去溶劑。加水(65mL)使該物質濃縮。藉由溶劑清洗來除去雜質。用乙酸酸化水層，用乙酸異丙酯萃取。以硫酸鈉乾燥乙酸異丙酯層。然後加(S)-α-苯基乙胺(0.965g)到反應混合物中。蒸餾出溶劑以除去最大量的乙酸異丙酯。加入乙腈(55mL)，於室溫下攪拌4小時。過濾出固體，乾燥。
產量：2.55g，HPLC純度：97.17%，手性純度：94.19%。
實施例-2 (S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸(S)-α-1-苯基乙胺鹽之製備
在室溫與氮氣氣氛下，在一乾的20L圓底燒瓶中，取甲醇(6.868L)，加入外消旋α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲 基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸乙酯(1.717g)。加氫氧化鈉(153.95g)之水(1.717L)溶液到反應混合物中，於室溫下攪拌3小時使之完全水解。以減壓除去溶劑。加水(17.17L)使該物質濃縮。藉由溶劑清洗來除去雜質。用乙酸酸化水層，用乙酸異丙酯萃取。以硫酸鈉乾燥乙酸異丙酯層。然後加(R)-α-苯基乙胺(287g)到反應混合物中。蒸餾出溶劑以除去最大量的乙酸異丙酯。加入乙腈(27.22L)，於室溫下攪拌24小時。過濾出固體。加(S)-α-苯基乙胺(269.07g)到濾液中。於室溫下攪拌反應混合物4.5小時。過濾出固體，乾燥。
產量：603g(72.76%收率)，HPLC純度：99.21%，手性純度：94.00%。
實施例-3 (S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸(S)-α-1-苯基乙胺鹽之製備
在室溫與氮氣氣氛下，在一乾的20L圓底燒瓶中，取甲醇(3.640L)，加外消旋α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸乙酯(910g)到反應混合物中。加氫氧化鈉(84.38g)之水(910mL)溶液到反應混合物中，於室溫下攪拌3小時使之完全水解。以減壓除去溶劑。加水(9.1L)使該物質濃縮。藉由溶劑清洗來除去雜質。用乙酸酸化水層，用乙酸異丙酯萃取。以硫酸鈉乾燥乙酸異丙酯層。然後加(R)-α-苯基乙胺(196.65g)到反 應混合物中。蒸餾出溶劑以除去最大量的乙酸異丙酯。加入乙腈(6.570L)，於室溫下攪拌24小時。過濾出固體。加(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺(26.96g)與(S)-α-苯基乙胺(176.98g)到濾液中。於室溫下攪拌反應混合物4.5小時。過濾出固體，乾燥。
產量：338g(74.38%)，HPLC純度：98.16%，手性純度：98.76%。
同樣地，製備不同批的(S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸(S)-α-1-苯基乙胺鹽，結果匯總於下表1。
純度(HPLC)：99.70%，手性純度：99.57%。
1H NMR：1.04(3H,t,J=7.0Hz,-CH3),1.49(3H,d,J=6.8Hz,-CH3),2.35(3H,s,-CH3),2.50(3H,s,-SCH3),2.85 & 2.74(2H,m,CH2),3.46 & 3.18(2H,m,CH2),3.76(2H,m,-CH),4.17(1H,q,-CH),4.25 & 3.89(4H,t,-CH2 & t,-CH2),6.08 & 5.95(d,J=3.27Hz,2 x CH(吡咯))，6.58(dd,J=8.8Hz,2 x-ArH),7.04(dd,J=8.8Hz,2 x ArH),7.24(m,2 x ArH),7.26(m,2 x ArH),7.28(m,2 x ArH),7.31(m,2 x ArH),7.38(m,2 x ArH)。
13C NMR：12.95,15.28,15.89,22.13,38.77 43.28,51.20,65.50,66.97,82.31,107.25,108.54,113.86,126.65,128.32,128.94,129.69,130.29,130.42,130.86,132.09,133.47,137.22,140.29,156.62,179.15。
ESIMS：438.2(M-1)((S)-α-乙氧基-4-[2-[-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]苯丙酸之分子離子峰)。
IR：頻率(cm-1)：3441.12，2970.48，2920.32，1624
實施例-7 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鈣鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)-α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(72mL)與水(50mL)，加50%鹽酸(4.8mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空與50-55℃使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇(39mL)來溶解，加氫氧化鈉(0.929g,0.023mole)之水(39mL)溶液，於室溫下攪拌15分鐘。以10-15℃冷卻反應物料，費時5分添加乙酸鈣(2.05g,0.011mole)之水(39mL)溶液。鹽沉澱出，攪拌30分鐘。過濾出固體，用水清洗。於真空下乾燥固體。
產量：8.0g(97.8%)，HPLC純度：98.82%，手性純度：99.52%。
M.P.：175.7℃
實施例-8 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸鈉鹽之製備
在一250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(72mL)與水(50mL)，加50%鹽酸(4.8mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空與50-55℃使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇(50mL)來溶解，在氮氣氣氛下加甲醇鈉(0.868g,0.016mole)，於室溫下攪拌30分鐘。使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到固體物質。取正庚烷來和固體物質研磨，攪拌15分鐘。傾倒掉正庚烷層，加甲醇(40mL)溶解固體。蒸餾出溶劑，於真空下使用旋轉蒸發乾燥固體。
產量：7.9g，HPLC純度：98.50%，手性純度：99.50%。
M.P.：63.6℃
實施例-9 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸鉀鹽之製備
在一250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(72mL)與水(50mL)，加50%鹽酸(4.8mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空與50-55℃使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇(39mL)來溶解，在氮氣氣氛下加三級丁醇鉀(1.81g,0.016mole)，於室溫下攪拌30分鐘。使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到固體物質。取正己烷(50mL)來和固體物質研磨，攪拌15分鐘。傾倒掉正庚烷層，加甲醇(40mL)溶解固體。蒸餾出溶劑，於真空下使用旋轉蒸發乾燥固體。
產量：7.6g(89.2%)，HPLC純度：98.60%，手性純度：99.56%。
M.P.：60.4℃
實施例-10 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸鋅鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)- α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(72mL)與水(50mL)，加50%鹽酸(4.8mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空與50-55℃使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇來溶解，加氫氧化鈉(0.929g,0.023mole)之水(40mL)溶液，於室溫下攪拌15分鐘。於10-15℃冷卻反應物料，費時5分添加乙酸鋅(2.55g,0.011mole)之水(40mL)溶液。鹽沉澱出，攪拌30分鐘。過濾出固體，用水清洗。於真空下乾燥固體。
產量：8.2g(97.5%)，HPLC純度：98.97%，手性純度：99.55%。
M.P.：78.5℃
實施例-11 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸鋰鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)-α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(72mL)與水(50mL)，加50%鹽酸(4.8mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空與50-55℃使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合 物)，加甲醇(50mL)來溶解，在室溫與氮氣氣氛下加氫氧化鋰一水合物(0.676g,0.016mole)之水(4mL)溶液，攪拌30分鐘。使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到固體物質。取正己烷(50mL)來處理固體物質，攪拌15分鐘。傾倒掉正己烷層，加甲醇(40mL)溶解固體。蒸餾出溶劑，於真空下使用旋轉蒸發乾燥固體。
產量：8.0g(定量)，HPLC純度：98.31%，手性純度：99.60%。
M.P.：85.5℃
實施例-12 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸L-精胺酸鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)-α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(72mL)與水(50mL)，加50%鹽酸(4.8mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空與50-55℃使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇(50mL)來溶解，在室溫與氮氣氣氛下加精胺酸鋰(2.8g,0.016mole)之水(12mL)溶液，攪拌30分鐘。使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到黏性物質。取正己烷(50mL)來處理黏性物質，攪拌15分鐘。傾倒掉正己烷層，加 甲醇(40mL)溶解固體。蒸餾出溶劑，於真空下使用旋轉蒸發乾燥固體。
產量：10.0g(91.3%)，HPLC純度：98.67%，手性純度：99.48%。
M.P.：108.6℃
實施例-13 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸胺基丁三醇鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)-α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(85mL)與水(60mL)，加50%鹽酸(5.2mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空下使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇(70mL)來溶解，在室溫與氮氣氣氛下加胺基丁三醇(2.34g,0.019mole)之水(5mL)溶液，攪拌30分鐘。使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到固體物質。取正己烷(50mL)來處理固體物質，攪拌15分鐘。傾倒掉正己烷層，加DCM(50mL)溶解固體。蒸餾出溶劑，於真空下使用旋轉蒸發乾燥固體。
產量：11.2g(93.3%)，HPLC純度：98.40%，手性純度：99.43%。
M.P.：69.0℃
實施例-14 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸L-離胺酸鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)-α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(72mL)與水(50mL)，加50%鹽酸(4.8mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空下使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一250mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇(50mL)來溶解，在室溫與氮氣氣氛下加L-離胺酸(2.4g,0.016mole)之水(8mL)溶液，攪拌30分鐘。使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到黏性物質。取正己烷(50mL)來處理固體物質，攪拌15分鐘。傾倒掉正己烷層，加甲醇溶解固體。蒸餾出溶劑，於真空下使用旋轉蒸發乾燥固體。
產量：8.8g(84.2%)，HPLC純度：98.91%，手性純度：99.46%。
M.P.：82.4℃
實施例-15 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸甲基葡萄糖胺(即N-甲基-D-葡萄糖胺)鹽 之製備
在100mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)-α-甲基苯甲胺鹽(5.0g,8.93mmol)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(35mL)與水(25mL)。加4mL稀鹽酸(2mL水+2mL鹽酸)到懸浮液，攪拌10分鐘。分離出有機層，依序用水與氯化鈉溶液清洗，以硫酸鈉乾燥。於真空下使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。加甲醇(25mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加甲基葡萄糖胺(1.6g,8.0mmol)之甲醇(10mL)與水(3mL)溶液到透明淡紅色溶液。在氮氣氣氛下攪拌透明溶液10分鐘。使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到黏性物質。加甲醇(25mL)到該黏性物質。待變成透明溶液後，於真空與45-50℃蒸餾出溶劑。得到固體。加正己烷到該固體，攪拌15分鐘。傾倒掉正己烷。重複此操作2次，得到自由流動的固體。於真空與40℃乾燥該固體2小時。
產量：4.850g(85.56%)，HPLC純度：99.15%，手性純度：99.40%。
M.P.：72.7℃
實施例-16 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸苯乙苯甲胺(即N-苯甲基-2-苯基乙胺)鹽 之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)-α-甲基苯甲胺鹽(0.500g,0.892mmole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(3.5mL)與水(2.5mL)。加1mL稀鹽酸到懸浮液，攪拌10分使固體完全溶解。分離出有機層，用水清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，於真空下使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。加乙腈(2mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加苯乙苯甲胺(0.188g,0.982mmol)到透明淡紅色溶液。在室溫與氮氣氣氛下攪拌渾濁溶液3小時。維持於0-5℃過夜。於真空蒸餾出溶劑。得到黏性物質。加正己烷(10mL)，攪拌15分鐘。傾倒掉正己烷。於真空與40℃乾燥固體2小時。
產量：0.530g(91.0%)，HPLC純度：96.97%，手性純度：100%。
M.P.：103.1℃
實施例-17 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸哌鹽之製備
在一50mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)-α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,0.017mole)。在室溫與氮氣氣氛 下，加乙酸乙酯(21mL)與水(15mL)。加50%鹽酸(2.0mL)，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。於真空下使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。在一50mL三頸燒瓶中，加前面的油質物料(游離酸化合物)，加甲醇(25mL)來溶解，在室溫與氮氣氣氛下加哌(0.415g,0.004mole)之甲醇(10mL)溶液，攪拌30分鐘。於真空蒸餾出溶劑。得到黏性物質。取正己烷(50mL)來處理黏性物質，攪拌15分鐘。傾倒掉正己烷層，加丙酮(10mL)溶解固體。蒸餾出溶劑，於真空下使用旋轉蒸發乾燥固體。
產量：2.8g，HPLC純度：97.62%，手性純度：99.62%。
M.P.：74.5℃
實施例-18 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸苯甲胺鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)甲基苯甲胺鹽(10.0g,17.8mmole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(70mL)與水(50mL)。加7mL稀鹽酸到懸浮液，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。以硫酸鈉乾燥有機層。於真空下使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。加乙腈(100mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加苯甲 胺(1.9g,17.8mmol)到透明淡紅色溶液。在室溫與氮氣氣氛下攪拌渾濁溶液1小時。過濾出沉澱的固體，用乙腈清洗。以50-55℃乾燥自由流動的固體。
產量：8.5g(85.56%)，HPLC純度：97.44%，手性純度：ND，M.P.：123℃
ESI-MS：(M+H)：547.4
實施例-19 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸二苯甲胺鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)α-甲基苯甲胺鹽(10.0g,17.8mmole)。在室溫與氮氣氣氛下，加乙酸乙酯(70mL)與水(50mL)。加7mL稀鹽酸到懸浮液，攪拌10分鐘。分離出有機層，用水清洗。以硫酸鈉乾燥有機層。於真空下使用旋轉蒸發蒸餾出溶劑。得到游離酸化合物。加乙腈(35mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加二苯甲胺(3.5g,17.8mmol)到透明淡紅色溶液。在室溫與氮氣氣氛下攪拌渾濁溶液1小時。過濾出沉澱的固體，用乙腈清洗。以50-55℃乾燥自由流動的固體。
產量：9.2g(81.0%)，HPLC純度：97.16%，手性純度：100%
M.P.：61.5℃
實施例-20 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸吡咯啶乙醇(Epolamine)[即2-(吡咯啶-1-基)乙醇]鹽之製備
在50mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)α-甲基苯甲胺鹽(5.0g，8.9mmole)。在室溫與氮氣氣氛下，依序加乙酸乙酯(35mL)與水(25mL)。加稀鹽酸(3.5mL)，攪拌10分使固體完全溶解。分離各層。依序用水(20mL×2)與鹽水(20mL×1)清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，於真空蒸餾出溶劑。(得到油體的游離酸化合物)。加乙腈(30mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加2-(吡咯啶-1-基)乙醇(1.03g，8.92mmol)到透明淡紅色溶液，在室溫與氮氣氣氛下攪拌渾濁溶液3小時。維持於0-5℃過夜。無固體沉澱，於真空蒸餾出溶劑。得到黏性物質。取正己烷(2×50mL)來和黏性物質研磨，傾倒掉正己烷層，加二氯甲烷(10mL)來溶解，邊攪拌邊加到正庚烷中，無固體沉澱，於真空與50-55℃蒸餾出溶劑。
產量：5.1g(定量)，HPLC純度：96.76%，手性純度：99.82%
實施例-21 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸咪唑[即1H-咪唑]鹽之製備
在100mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)α-甲基苯甲胺鹽(5.0g，8.92mmole)。在室溫與氮氣氣氛下，依序加乙酸乙酯(35mL)與水(25mL)。加3.4mL稀鹽酸到懸浮液，攪拌10分使固體完全溶解，分離各層。用水(20mL×2)清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，於真空蒸餾出溶劑。(得到4.2g油體的游離酸化合物)。加乙腈(30mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加1H-咪唑(0.608g，8.92mmol)之乙腈(10mL)溶液，在室溫與氮氣氣氛下攪拌渾濁溶液2小時。維持於0-5℃過夜。於真空徹底蒸餾出溶劑，加正己烷(2×50mL)，攪拌10分，傾倒掉正己烷，加二氯甲烷(10mL)溶解油質物，邊攪拌邊傾倒入正庚烷(100mL)中，刮起黏性半固體，於室溫下攪拌1小時。過濾自由流動的固體，用正庚烷(2×20mL)清洗，抽吸乾燥。於真空與50-55℃乾燥固體。
產量：4.2g(93%)，HPLC純度：97.00%，手性純度：100%，M.P.：106.6℃
實施例-22 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸三乙醇胺鹽之製備
在250mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)α-甲基苯甲胺鹽(5.0g，8.92mmole)，在室溫與氮氣氣氛下，依序加乙酸乙酯(35mL)與水(25mL)。加3.5mL稀鹽酸到懸浮液，攪拌10分使固體完全溶解。分離各層。依序用水(30mL×2)與鹽水(30mL×1)清洗有機層。以硫酸鈉乾燥，於真空蒸餾出溶劑。(得到4.3g油體的游離酸化合物)。加乙腈(30mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加經乙腈(10mL)稀釋的三乙醇胺(1.34g，8.92mmol)到透明淡紅色溶液，在室溫與氮氣氣氛下攪拌透明溶液2-3小時。維持於0-5℃過夜。於真空徹底蒸餾出溶劑。加正己烷(10mL)，攪拌10分，蒸餾掉正己烷，加二氯甲烷(10mL)溶解油質物，邊攪拌邊傾倒入正庚烷(100mL)中，刮起黏性油質物，於室溫下攪拌2小時。無固體沉澱，於真空與50-55℃蒸餾出溶劑。得到油質/糊狀物質。
產量：5.8g(定量產率)，HPLC純度：96.80%，手性純度：100%
實施例-23 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸乙醇胺鹽之製備
在50mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,- )α-甲基苯甲胺鹽(5.0g，8.92mmole)，在室溫與氮氣氣氛下，依序加乙酸乙酯(35mL)與水(25mL)。加3.5mL稀鹽酸(1.7mL鹽酸+1.7mL水)到懸浮液，攪拌10分使固體完全溶解。分離各層。依序用水(20mL×2)與鹽水(20mL×1)清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，於真空蒸餾出溶劑。(得到油體的游離酸化合物)。加乙腈(30mL)到油質物料(游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加經乙腈(10mL)稀釋的一乙醇胺(0.546g，8.92mmol)到透明淡紅色溶液，在室溫與氮氣氣氛下攪拌渾濁溶液2小時。於真空徹底蒸餾出溶劑，加二氯甲烷(10mL)溶解油質物，邊攪拌邊傾倒入正庚烷(100mL)中，刮起黏性油質物，於室溫下攪拌1小時。無固體沉澱，於真空與50-60℃蒸餾出溶劑。得到油質/糊狀物質。
產量：4.7g(定量產率)，HPLC純度：97.06%，手性純度：100%
實施例-24 (S)2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基乙氧基苯基丙酸膽鹼(即2-羥基-N,N,N-三甲基乙銨氫氧化物或氫氧化膽鹼)鹽之製備
在50mL圓底燒瓶中，加2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(S,S)(-,-)α-甲基苯甲胺鹽(3.0g，5.35mmole)，在室溫與氮氣氣氛下，依序加乙酸乙酯(21mL)與水(15mL)。加2mL稀鹽酸 (1mL鹽酸+1mL水)到懸浮液，攪拌10分使固體完全溶解。分離各層。用水(15mL×2)清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，於真空蒸餾出溶劑。(得到2.4g油體的游離酸化合物)。加乙腈(15mL)到油質物料(2.4g游離酸化合物)，攪拌至完全溶解。在室溫與氮氣氣氛下加3.24g的20%氫氧化膽鹼溶液(0.649g，5.35mmol)到透明淡紅色溶液，在室溫與氮氣氣氛下攪拌渾濁溶液2小時。維持冷凍過夜。於真空徹底蒸餾出溶劑，得到膠質物，加正己烷(30mL)，攪拌與傾倒掉，加正己烷(30mL)，攪拌與傾倒掉，加二氯甲烷(10mL)溶解膠質物，邊攪拌邊傾倒入正庚烷(100mL)中，刮起黏性油質物，於室溫下攪拌2小時。無固體沉澱，於真空與50-60℃蒸餾出溶劑。
產量：2.9g(100%)，HPLC純度：94.01%，手性純度：100%
實施例-25 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(S)-苯基乙胺鹽之製備
在一50mL燒瓶中，在25-30℃與氮氣氣氛下混合(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)-吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(S)- -苯基乙胺鹽(5g)、水(5mL)與乙酸異丙酯(25mL)。邊攪拌邊慢慢加35%濃鹽酸(1.11mL)到混合物。在25-30℃劇烈攪拌直到固體完全溶解。移到分液漏斗中。收集有機層，用水(2.5mL)清洗。以無水硫 酸鈉乾燥。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液體(重量：3.9g)
實施例-26 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸之游離酸之製備
在一25mL燒瓶中，在25-30℃與氮氣氣氛下混合(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸鎂鹽(2g)、水(2mL)與乙酸乙酯(10mL)。邊攪拌邊慢慢加35%濃鹽酸(0.55mL)到混合物。在25-30℃劇烈攪拌直到固體完全溶解。移到分液漏斗中。收集有機層，用水(2×2mL)清洗。以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液體游離酸(重量：1.9g)
實施例-27 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸二環己胺鹽之製備
新製備(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(3.9g)，在25-30℃加乙腈(25mL)來溶解。邊攪拌邊加二環己胺(1.61g)到透明溶液，以25-30℃攪拌24小時，固體鹽沉澱。加乙腈(15mL)來稀釋。過濾出二環己胺鹽，用乙腈(3×5mL)清洗。在燒瓶中於真空下乾燥。
重量：2.3g，產率：41.6%，HPLC純度：98.9%，M.P.：98-100℃
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.08(t,3H),1.11-1.1.24(m,5H),1.40-1.44(m,5H),1.60(m,2H),1.75-1.79(m,4H),1.97-2.00(m,4H),2.36(s,3H),2.50(s,3H),2.83-2.95(m,4H),3.27(m,1H),3.62(m,1H),3.76(m,1H),3.89(t,2H),4.24(t,2H),5.94(d,1H,J=3.3Hz),6.08(d,1H,J=3.3Hz),6.59(d,2H,J=8.7Hz),7.15(d,2H,J=8.7Hz),7.26-7.34(m,4H)。
實施例-28 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(S)-α-萘基乙胺鹽之製備
新製備(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.95g)，在25-30℃加乙腈(20mL)來溶解。邊攪拌邊加(S)-α-萘基乙胺(0.763g)到透明溶液，固體鹽沉澱。加熱到回流溫度，以80-82℃攪拌10分鐘。冷卻到25-30℃，以25-30℃攪拌15分鐘。過濾出(S)-α-萘基乙胺鹽，用乙腈(3×10mL)清洗。在燒瓶中於真空下乾燥。
重量：2.2g，產率：80.9%，HPLC純度：98.9%，M.P.：153-154℃
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.95(t,3H),1.65(d,3H),2.33(s,3H),2.48(s,3H),2.56(m,1H),2.71(m,1H), 3.03(m,1H),3.37(m,1H),3.62(m,1H),3.83(t,2H),4.22(t,2H),5.14(q,1H),5.94(d,1H,J=3.3Hz),6.08(d,1H,J=3.3Hz),6.48(d,2H,J=8.7Hz),6.86(d,2H,J=8.7Hz),7.23-7.31(m,4H),7.44-7.53(m,3H),7.74(m,2H),7.82(m,1H),7.98(m,1H)。
m/z：440(M+H)+,100%
實施例-29 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(S)-α-3-甲氧基苯基乙胺鹽之製備
新製備(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)，在25-30℃加乙腈(15mL)來溶解。邊攪拌邊加(S)-α-3-甲氧基苯基乙胺(0.540g)到透明溶液，以25-30℃攪拌30分，固體鹽沉澱。過濾出(S)-α-3-甲氧基苯基乙胺鹽，用乙腈(3×3mL)清洗。在燒瓶中於真空下乾燥。
重量：1.7g，產率：80.9%，HPLC純度：98.5%，M.P.：139-141℃
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.98(t,3H),1.51(d,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.61(m,1H),2.76(m,1H),3.06(m,1H),3.40(m,1H),3.63(m,1H),3.71(s,3H),3.89(t,2H),4.15(q,1H),4.25(t,2H),5.37(s,br,-NH2,2H),5.94(d,1H,J=3.3Hz),6.07(d,1H,J=3.3Hz),6.55(d,2H,J=8.7Hz),6.77(m,1H),6.99(m,4H),7.18-7.33 (m,5H)。
m/z：440(M+H)+,100%
遵循與前述方法類似但作了適當修改的方法製備下列鹽類，該適當修改乃屬於習知技藝者的技藝範圍內。
實施例-30 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(S)-α-4-甲氧基苯基乙胺鹽之製備
讓(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)與(S)-α-4-甲氧基苯基乙胺(0.555g)及乙腈反應。
重量：1.9g，產率：90.4%，HPLC純度：98.6%，M.P.：145-147℃
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.96(t,3H),1.51(d,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.58(m,1H),2.71(m,1H),2.98(m,1H),3.36(m,1H),3.55(m,1H),3.66(t,3H),3.89(t,2H),4.14(q,1H),4.25(m,2H),5.80(s,br,2H,-NH2),5.94(d,1H,J=3.3Hz),6.08(d,1H,J=3.3Hz),6.56(d,2H,J=8.7Hz),6.76(d,2H,J=8.7Hz),6.98(d,2H),7.24-7.36(m,6H)。
m/z：440(M+H)+,100%
實施例-31 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1- 基]-乙氧基}-苯基)丙酸(S)-α-4-氯苯基乙胺鹽之製備
讓(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)與(S)-α-4-氯苯基乙胺(0.555g)及乙腈反應。
重量：1.9g，產率：89.6%，HPLC純度：98.5%，M.P.：161-163℃
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.99(t,3H),1.47(d,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.68(m,1H),2.78(m,1H),3.10(m,1H),3.35(m,1H),3.66(dd,1H),3.90(t,2H),4.10(q,1H),4.26(t,2H),4.74(s,br,2H,-NH2),5.94(d,1H,J=3.3Hz),6.08(d,1H,J=3.3Hz),6.57(d,2H,J=8.7Hz),6.99(d,2H),7.24-7.35(m,8H)。
m/z：440(M+H)+,100%
實施例-32 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(S)-α-4-甲基苯基乙胺鹽之製備
讓(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.56g)與(S)-α-4-甲基苯基乙胺(0.482g)及乙腈反應。
重量：1.85g，產率：90.2%，HPLC純度：98.6%，M.P.：152-154℃
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.97(t,3H),1.51(d,3H),2.24(s,3H),2.35(s,3H),2.49(s,3H),2.58(m,1H), 2.71(m,1H),2.99(m,1H),3.36(m,1H),3.55(dd,1H),3.90(t,2H),4.17(q,1H),4.25(m,2H),5.60(s,br,-NH2),5.94(d,1H,J=3.3Hz),6.08(d,1H,J=3.3Hz),6.56(d,2H,J=8.7Hz),6.97(d,2H,J=8.7Hz),7.06(d,2H),7.24-7.33(m,6H)。
m/z：440(M+H)+,100%
實施例-33 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸1-金剛烷胺鹽之製備
用(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸鎂鹽(2g)新製備(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(1.95g)，在25-30℃加乙酸乙酯(10mL)來溶解。邊攪拌邊加1-金剛烷胺(0.670g)到透明溶液，以25-30℃攪拌1.5小時，固體鹽沉澱。加乙酸乙酯(40mL)來稀釋。過濾出1-金剛烷胺鹽，用乙酸乙酯(2×10mL)清洗。在燒瓶中於真空下乾燥。
重量：1.9g，產率：72.0%，HPLC純度：98.7%
實施例-34 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸1-金剛烷甲胺鹽之製備
遵循前述步驟，用(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4- 甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸(0.975g)製備(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸1-金剛烷甲胺鹽。
重量：0.7g，產率：52.0%，HPLC純度：99.1%
實施例-35 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸二苯胺鹽之製備
新製備的(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(3.9g)，在25-30℃加乙腈(40mL)來溶解。邊攪拌邊加二苯胺(1.5g)到透明溶液，於25-30℃下攪拌2小時。冷卻到0-5℃，攪拌20小時。無固體沉澱出。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液體。
重量：5.1g，產率：94.0%
實施例-36 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸二乙胺鹽之製備
新製備的(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(1.95g)，在25-30℃加乙酸異丙酯(20mL)來溶解。邊攪拌邊加二乙胺(0.46g)到透明溶液，於25-30℃下攪拌18小時，無固體沉澱出。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液 體。
重量：2.2g，產率：96.9%
實施例-37 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸α-萘胺鹽之製備
新製備的(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(3.9g)，在25-30℃加乙腈(40mL)來溶解。邊攪拌邊加α-萘胺(1.27g)到透明溶液，於25-30℃下攪拌2小時。冷卻到0-5℃，攪拌20小時，無固體沉澱出。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液體。
重量：4.8g，產率：92.8%
實施例-38 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸O-苯二胺鹽之製備
新製備的(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(3.9g)，在25-30℃加乙腈(20mL)來溶解。邊攪拌邊加O-苯二胺(0.970g)到透明溶液，於25-30℃下攪拌3小時。冷卻到0-5℃，攪拌20小時，無固體沉澱出。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液體。
重量：4.6g，產率：94.0%
實施例-39 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸1,3-丙二胺鹽之製備
新製備的(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(1.95g)，在25-30℃加乙腈(10mL)來溶解。邊攪拌邊加1,3-丙二胺(0.330g)到透明溶液，以25-30℃攪拌1小時。冷卻到0-5℃，攪拌1小時，分離出液體。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液體。
重量：1.95g，產率：85.1%
實施例-40 (S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]-乙氧基}-苯基)丙酸三苯甲胺鹽之製備
新製備的(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-甲基-5-(4-甲基硫基苯基)吡咯-1-基]乙氧基}苯基)丙酸(1.95g)，在25-30℃加乙酸乙酯(10mL)來溶解。邊攪拌邊加三苯甲胺(1.15g)到透明溶液，以25-50℃攪拌24小時，無固體沉澱出。於減壓下用Buchi Rota旋轉蒸發器蒸餾出溶劑，得到黏稠液體。
重量：3.0g，產率：96.7%
同樣，也製備如式(I)之化合物與下列鹼的下列鹽類：辛可寧(Cinchonine)、辛可尼丁(Cinchonidine)、(-)-奎寧、 乙二胺、4-(2-羥乙基)嗎啉、N,N-二乙基乙醇胺、二甲胺乙醇(Deanol)(即N,N-二甲基乙醇胺)、哈胺(Hydrabamine)、甜菜鹼(Betaine)、氨(Ammonia)。
本發明之鹽類可用來化學純化與手性純化如式(I)之化合物，或在可能情況下可用作為藥學上可接受之化合物。當用作為藥學上可接受之化合物時，把如式(I)之化合物與合適黏結劑及其他賦形劑配製為合適藥學調和物。當合適哺乳動物需要這類治療時，這類藥學調和物可適用於治療該合適哺乳動物。根據治療介入、所治療的物種與疾病嚴重程度將決定劑量攝取方案。習知技藝者可根據其知識與專業技術來決定這些。
生物研究：
化合物(Ia)之各種鹽類對Swiss小白鼠之(降三酸甘油酯效力)的效力比較研究。
以Swiss小白鼠為對象來評估化合物(I)之活體內效力。抗異常血脂藥被報告其通過PPARα促效作用影響參與過氧化物酶體脂肪酸β-氧化作用的基因來降低Swiss小白鼠的血中三酸甘油酯濃度。因此，偏好用此物種來評估其在降低血中三酸甘油酯(TG)濃度的效力。
在此實驗中，配給6-8週齡公Swiss小白鼠使其適應環境。適應期接近結束時，用乙醚輕度麻醉，對被判斷適合受測的小白鼠採血，分析血清樣本之血清三酸甘油酯濃度。挑選出三酸甘油酯濃度在70-180mg/dl範圍內的小白 鼠，分為每組6隻，使得每一組小白鼠的平均三酸甘油酯濃度彼此差異不大。
在溶媒中以指定的劑量來配製試驗化合物，該溶媒是10%聚乙二醇(PEG)400+90%的0.5%羧甲基纖維素鈉。從分組成溶媒或試驗化合物組的隔日開始給小白鼠口服，在6日內每日早上給小白鼠口服一次。在給藥前秤重小白鼠，根據這些體重來計算出投藥量。投予每隻小白鼠的調和物量是10mL/kg體重。
第6日，在給藥後一小時，從被麻醉之小白鼠的眼眶後靜脈竇採血(0.25mL)。離心分離出血清。分析血清的三酸甘油酯濃度。使用光譜儀與商購套件分析血清三酸甘油酯濃度。使用MS Excels工作表計算出血清三酸甘油酯濃度的變化率(%)與減少率(%)之測定。
含有式(I)之化合物(其中M+是Mg+2)的協同性組合之效力研究：
I)化合物(Ia)、西他列汀(Sitagliptin)(一種二肽醯肽酶IV抑制劑)與化合物(Ia)+西他列汀(Sitagliptin)共同投予對db/db小鼠模型之降血糖活性
II)化合物(Ia)、二甲雙胍(Metformin)與化合物(Ia)+二甲雙胍(Metformin)共同投予對db/db小鼠模型之降血糖 活性
分別對13-14週齡db/db小鼠進行(I)與(II)的體內降血糖活性效力研究。肥胖且糖尿病之小鼠通常是胰島素抗性的且在血糖與脂類代謝方面為異常。這些小鼠模型之糖尿病與β細胞功能異常的發展與人類病情之病理生理學密切相似。該db/db小鼠呈現初期的高胰島素血症、攝食過度與肥胖。當血糖控制不足時，隨著年齡增長小鼠逐漸發展成胰島素貧乏症(一種第2型糖尿病末期常見的特徵)。因此，此基因模型證明了適合於預測新穎胰島素敏化劑對人類第2型糖尿病的可能治療效益。
在此實驗中，把48隻13-14週齡母db/db小鼠按照其第0日血糖濃度分為6組，請參見表8。用溶媒(5%聚乙二醇(PEG)400+5%Tween 80+90%的0.5%羧甲基纖維素鈉)治療溶媒對照組，用表8中提到的治療其餘5組。該治療是每日一次經口胃管灌食共進行14日。
在治療的第0日(治療前)與第12日用乙醚輕度麻醉藉由眼眶後靜脈竇穿刺法採血作非空腹血糖分析，在治療的第14日在空腹狀態進行口服耐糖試驗(OGTT)。在採血後，分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。所遵循的口服耐糖試驗(OGTT)步驟請參見後文。
口服耐糖試驗(OGTT)：
在口服耐糖試驗(OGTT)前一日，讓全部動物空腹過夜，在口服耐糖試驗當日(治療的第14日)，把一劑溶媒/試驗化合物給每隻動物口服，待60分後採血(0分)，口服葡萄糖(2gm/kg/10mL)。待口服葡萄糖後的30、60與120分時採血。分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。
使用Excel工作表與Graph Pad Prism軟體計算降血糖 活性(即對血糖的影響)與血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善。用溶媒對照組與治療組之第0日與第12日血糖值計算對血糖的影響。使用不同時間點的口服耐糖試驗(OGTT)血糖值計算對血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的影響，血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善是在口服耐糖試驗(OGTT)期間在治療後的血糖濃度-時間曲線面積(AUC)減少。
不同治療組之對血糖的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表9。
用化合物(Ia)(0.1mg/kg)治療顯示血糖減少了32.8%，用西他列汀(二肽醯肽酶IV抑制劑)治療沒顯示有任何減少，更確切地說血糖還稍微增加了，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+西他列汀(二肽醯肽酶IV抑制劑)(3mg/kg)共同投予顯示血糖協同地減少了59%。
不同治療組之對口服耐糖試驗(OGTT)血糖濃度-時間曲線面積的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表10。
在口服耐糖試驗中，用化合物(Ia)(0.1mg/kg)治療顯示血糖濃度-時間曲線面積改善率(%)只有9%，用西他列汀治療沒顯示有任何改善，更確切地說葡萄糖失耐性還稍微增加了，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+西他列汀(3mg/kg)共同投予顯示在治療14日後進行的口服耐糖試驗(OGTT)期間血糖濃度-時間曲線面積協同地改善了32.2%，這指示化合物(Ia)與西他列汀共同投予在所評估的抗糖尿因素(即血糖)與口服耐糖試驗方面顯示協同活性。
不同治療組之對血糖的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表11。
用化合物(Ia)(0.1mg/kg)治療顯示血糖減少了32.8%，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+二甲雙胍(Metformin)(150 mg/kg)共同投予顯示血糖減少了45%。
不同治療組之對口服耐糖試驗(OGTT)血糖濃度-時間曲線面積的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表12。
在口服耐糖試驗中，用化合物(Ia)(0.1mg/kg)治療顯示血糖濃度-時間曲線面積改善率(%)只有9%，用二甲雙胍(Metformin)(150mg/kg)治療顯示葡萄糖耐量改善了20.4%，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+二甲雙胍(150mg/kg)共同投予顯示在治療14日後進行的口服耐糖試驗(OGTT)期間血糖濃度-時間曲線面積協同地改善了50.4%，這指示化合物(Ia)與二甲雙胍共同投予在所評估的抗糖尿因素方面顯示協同活性。
III)化合物(Ia)、羅蘇伐他汀鈣(Rosuvastatin calcium)與化合物(Ia)+羅蘇伐他汀鈣共同投予對敘利亞倉鼠之降血脂效力
對用高油脂高膽固醇飼養的敘利亞倉鼠進行體內效力 研究。這是研究脂蛋白之肝組成與分泌的優秀模型，因為該倉鼠的脂蛋白代謝作用與人類的相似，原因係該倉鼠具有與人類相似之膽固醇脂轉移蛋白(CETP)。用高油脂高膽固醇食物飼養敘利亞倉鼠造成血膽固醇過高與血三酸甘油脂過高，其引起低密度膽固醇(LDL)上升及高密度膽固醇(HDL-C)/TC比下降。
在此實驗中，把用高油脂高膽固醇(HF-HC)果糖食物飼養的21隻敘利亞倉鼠分為3個治療組，1組用正常食物飼養作為NIN(National Institute of Nutrition,NIN食物)對照組，按照表1給予治療。用溶媒(10%聚乙二醇(PEG)400+90%的0.5%甲基纖維素)治療NIN對照組與HF-HC果糖食物溶媒對照組，用表13中提到的治療其餘3組。該治療是每日一次經口胃管灌食共進行7日。
在治療的第0日(治療前)與第7日用乙醚輕度麻醉藉由眼眶後靜脈竇穿刺法採血，分離出血清，使用Cobas C 311臨床化學自動分析器(Roche Diagnostics)與商購診斷套件分析低密度膽固醇(LDL-C)及高密度膽固醇(CDL-C)。
使用MS Excel計算LDL-C、HDL-C與LDL-C/HDL-C比(相對於HF-HC果糖食物對照組)的變化率(%)。
不同治療組之血清低密度膽固醇(LDL-C)和相對於HF-HC果糖對照組的變化率(%)請參見表14。
用化合物(Ia)(3mg/kg)治療顯示LDL-C只減少了9.9%，而化合物(Ia)(3mg/kg)+羅蘇伐他汀鈣(Rosuvastatin calcium)(0.3mg/kg)共同投予顯示LDL-C減少了29%。
不同治療組之血清高密度膽固醇(HDL-C)和相對於HF-HC果糖對照組的變化率(%)請參見表15。
用化合物(Ia)(3mg/kg)治療沒顯示HDL-C有任何增 加，而化合物(Ia)(3mg/kg)+羅蘇伐他汀鈣(Rosuvastatin calcium)(0.3mg/kg)共同投予顯示HDL-C增加了22.7%。
不同治療組之血清LDL-C/HDL-C比(動脈硬化指數)和相對於HF-HC果糖對照組的變化率(%)請參見表16。
用化合物(Ia)(3mg/kg)治療顯示LDL-C/HDL-C比(動脈硬化指數)只減少了4.9%，而化合物(Ia)(3mg/kg)+羅蘇伐他汀鈣(Rosuvastatin calcium)(0.3mg/kg)共同投予顯示LDL-C/HDL-C比(動脈硬化指數)協同地減少了41.0%。
在臨床試驗上，如式(Ia)之化合物與阿伐他汀(Atorvastatin)組合顯示三酸甘油酯與LDL-C和安慰劑組相比顯著地減少。
再者，沒看到與PPAR有關的副作用。
IV)化合物(Ia)、化合物(Ia)+維格列汀(Vildagliptin)(二肽醯肽酶IV抑制劑)共同投予和化合物(Ia)+維格列汀(Vildagliptin)(二肽醯肽酶IV抑制劑)+二甲雙胍(Metformin)共同投予對db/db小鼠模型之降血糖活性對10-15週齡母db/db小鼠進行體外降血糖活性效力研 究。肥胖且糖尿病之小鼠通常是胰島素抗性的且在血糖與脂類代謝方面是異常的。這些小鼠模型之糖尿病與β細胞功能異常的發展與人類病情之病理生理學密切相似。該db/db小鼠呈現初期的高胰島素血症、攝食過度與肥胖。當血糖控制不足時，隨著年齡增長小鼠逐漸發展成胰島素貧乏症(一種第2型糖尿病末期常見的特徵)。因此，此基因模型證明了適合於預測新穎胰島素敏化劑對人類第2型糖尿病的可能治療效益。
在此實驗中，把28隻10-15週齡母db/db小鼠按照其第0日血糖值分為4組，按照表1給予治療。用溶媒(5%聚乙二醇(PEG)400+5%Tween 80+90%的0.5%羧甲基纖維素鈉)治療溶媒對照組，用表17中提到的治療內容治療其餘4組。該治療是每日一次經口胃管灌食共進行14日。
在治療的第0日(治療前)與第12日(給藥後一小時)用乙醚輕度麻醉藉由眼眶後靜脈竇穿刺法採血作非空腹血糖分析，在治療的第14日在空腹狀態進行口服耐糖試驗(OGTT)。在採血後，分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。所遵循的口服耐糖試驗(OGTT)步驟請參見後文。
口服耐糖試驗(OGTT)：
在口服耐糖試驗(OGTT)前一日，讓全部動物空腹過夜，在口服耐糖試驗當日(治療的第14日)，把一劑溶媒/試驗化合物給每隻動物口服，待60分後採血(0分)，口服葡萄糖(2gm/kg/10mL)。待口服葡萄糖後的30、60與120分時採血。分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。
使用Excel工作表與Graph Pad Prism軟體計算降血糖活性(即對血糖的影響)與血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善。用溶媒對照組與治療組之第0日與第12日血糖值計算對血糖的影響。使用不同時間點的口服耐糖試驗(OGTT)血糖值計算對血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的影響，血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善是在口服耐糖試驗(OGTT)期間在治療後的血糖濃度-時間曲線面積(AUC)減少。
不同治療組之對血糖的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表18。
用化合物(Ia)(0.1mg/kg)治療顯示血糖減少了34.3%，用化合物(Ia)(0.1mg/kg)+維格列汀(Vildagliptin)(二肽醯肽酶IV抑制劑)(1mg/kg)共同投予顯示血糖減少了40%，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+維格列汀(Vildagliptin)(二肽醯肽酶IV抑制劑)(1mg/kg)+二甲雙胍(Metformin)(100mg/kg)共同投予顯示血糖減少了49.9%。
不同治療組之對口服耐糖試驗(OGTT)血糖濃度-時間曲線面積的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表19。
在口服耐糖試驗中，化合物(Ia)(0.1mg/kg)沒顯示血糖濃度-時間曲線面積有任何改善，化合物(Ia)(0.1 mg/kg)+維格列汀(Vildagliptin)(1mg/kg)共同投予顯示在治療14日後進行的口服耐糖試驗(OGTT)期間血糖濃度-時間曲線面積協同地改善了31.8%，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+維格列汀(Vildagliptin)(1mg/kg)+二甲雙胍(Metformin)(100mg/kg)共同投予顯示在口服耐糖試驗(OGTT)期間血糖濃度-時間曲線面積協同地改善了61.4%，這指示化合物(Ia)與維格列汀(Vildagliptin)及二甲雙胍(Metformin)共同投予在所評估的抗糖尿因素(即血糖)與口服耐糖試驗方面顯示協同活性。
V)化合物(Ia)和化合物(Ia)+阿伐他汀(Atorvastatin)共同投予對敘利亞倉鼠之降血脂效力
對用高油脂高膽固醇飼養的敘利亞倉鼠進行活體內效力研究。這是研究脂蛋白之肝組成與分泌的優秀模型，因為該倉鼠的脂蛋白代謝作用與人類的相似，原因係該倉鼠具有與人類相似之膽固醇脂轉移蛋白(CETP)。用高油脂高膽固醇食物飼養敘利亞倉鼠造成血膽固醇過高與血三酸甘油脂過高，其引起低密度膽固醇(LDL)上升及高密度膽固醇(HDL-C)/TC比下降。
在此實驗中，把用高油脂高膽固醇(HF-HC)果糖食物飼養的18隻敘利亞倉鼠分為3個治療組，1組用正常食物飼養作為NIN(National Institute of Nutrition,NIN食物)對照組，按照表1給予治療。用溶媒(5%聚乙二醇(PEG)400+5%Tween 80+90%的0.5%羧甲基纖維素鈉)治療NIN對照組 與HF-HC果糖食物溶媒對照組，用表20中提到的治療內容治療其餘3組。該治療是每日一次經口胃管灌食共進行13日。
在治療的第0日(治療前)與第13日用乙醚輕度麻醉藉由眼眶後靜脈竇穿刺法採血，分離出血清，使用Cobas C 311臨床化學自動分析器(Roche Diagnostics)與商購診斷套件分析低密度膽固醇(LDL-C)及高密度膽固醇(CDL-C)和三酸甘油脂。
使用MS Excel計算LDL-C、三酸甘油脂與LDL-C/HDL-C比(相對於HF-HC果糖食物對照組)的變化率(%)。
不同治療組之血清低密度膽固醇(LDL-C)和相對於HF-HC果糖對照組的變化率(%)請參見表21。
用化合物(Ia)(3mg/kg)治療顯示LDL-C只減少了14.8%，而化合物(Ia)(3mg/kg)+阿伐他汀(Atorvastatin)(0.5mg/kg)共同投予顯示LDL-C減少了38.7%。
不同治療組之對三酸甘油脂的影響和相對於HF-HC果糖對照組的變化率(%)請參見表22。
用化合物(Ia)(3mg/kg)治療顯示三酸甘油脂減少了65.2%，而化合物(Ia)(3mg/kg)+阿伐他汀(Atorvastatin)(0.5mg/kg)共同投予顯示三酸甘油脂減少了81.6%。
不同治療組之血清LDL-C/HDL-C比(動脈硬化指數)和相對於HF-HC果糖對照組的變化率(%)請參見表23。
用化合物(Ia)(3mg/kg)治療沒顯示LDL-C/HDL-C比(動脈硬化指數)有任何減少，而化合物(Ia)(3mg/kg)+阿伐他汀(Atorvastatin)(0.5mg/kg)共同投予顯示LDL-C/HDL-C比(動脈硬化指數)協同地減少了25.1%。
因此，如式(Ia)之化合物與本發明說明書所描述的幾種其他治療劑顯示出協同效用。
VI)二甲雙胍(Metformin)+胰島素與化合物(Ia)+二甲雙胍(Metformin)+胰島素共同投予對db/db小鼠模型之降血糖活性
對12-15週齡公db/db小鼠進行活體內降血糖活性效力研究。肥胖且糖尿病之小鼠通常是胰島素抗性的且在血糖與脂類代謝方面為異常。這些小鼠模型之糖尿病與β細胞功能異常的發展與人類病情的病理生理學密切相似。該db/db小鼠呈現初期的高胰島素血症、攝食過度與肥胖。當血糖控制不足時，隨著年齡增長小鼠逐漸發展成胰島素貧乏症(一種第2型糖尿病末期常見的特徵)。因此，此基因模型證明了適合於預測新穎胰島素敏化劑對人類第2型糖尿病的可能治療效益。
在此實驗中，把21隻12-15週齡公db/db小鼠按照其第0日血糖值分為3組。用溶媒(5%聚乙二醇(PEG)400+5%Tween 80+90%的0.5%羧甲基纖維素鈉)治療溶媒對照組，用表24中提到的治療內容治療其餘2組。按照表24給定的劑量口服化合物(Ia)與二甲雙胍(metformin)及皮下注射胰島素，每日一次共進行14日。
在治療的第0日(治療前)與第12日(給藥後一小時)用乙醚輕度麻醉藉由眼眶後靜脈竇穿刺法採血作非空腹血糖分析，在治療的第14日在空腹狀態進行口服耐糖試驗(OGTT)。在採血後，分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。所遵循的口服耐糖試驗(OGTT)步驟請參見後文。
口服耐糖試驗(OGTT)：
在口服耐糖試驗(OGTT)前一日，讓全部動物空腹過夜，在口服耐糖試驗當日(治療的第14日)，把一劑溶媒/試 驗化合物給每隻動物口服，待60分後採血(0分)，口服葡萄糖(2gm/kg/10mL)。待口服葡萄糖後的30、60與120分時採血。分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。
使用Excel工作表與Graph Pad Prism軟體計算降血糖活性(即對血糖的影響)與血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善。用溶媒對照組與治療組之第0日與第12日血糖值計算對血糖的影響。使用不同時間點的口服耐糖試驗(OGTT)血糖值計算對血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的影響，血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善是在口服耐糖試驗(OGTT)期間在治療後的血糖濃度-時間曲線面積(AUC)減少。
不同治療組之對血糖的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表25。
用二甲雙胍(Metformin)+胰島素治療顯示血糖減少了58.4%，化合物(Ia)(0.1mg/kg)+二甲雙胍(Metformin)+胰島素共同投予顯示血糖減少了75.6%。在併用的情形，化合物(Ia)使得二甲雙胍(Metformin)+胰島素的降血糖活性 顯著增加。
不同治療組之對口服耐糖試驗(OGTT)血糖濃度-時間曲線面積的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表26。
在口服耐糖試驗中，用二甲雙胍(Metformin)+胰島素治療顯示血糖濃度-時間曲線面積改善了55.7%，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+二甲雙胍(Metformin)+胰島素共同投予顯示在治療14日後進行的口服耐糖試驗(OGTT)期間血糖濃度-時間曲線面積(AUC)改善了60.2%。這指示化合物(Ia)與二甲雙胍(Metformin)+胰島素共同投予在所評估的因素(即血糖)與口服耐糖試驗方面增加了降血糖活性。
VII)化合物(Ia)和化合物(Ia)+艾塞那肽(Exenatide)(GLP-1受體促效劑)共同投予對db/db小鼠模型之降血糖活性
VIII)化合物(Ia)和化合物(Ia)+格列美脲(Glimepiride)(磺醯脲)共同投予對db/db小鼠模型之降血糖活性
對12-16週齡公母db/db小鼠進行活體內降血糖活性效力研究。肥胖且糖尿病的小鼠通常是胰島素抗性的且在血糖與脂類代謝方面為異常。這些小鼠模型之糖尿病與β細胞功能異常的發展與人類病情的病理生理學密切相似。該db/db小鼠呈現初期的高胰島素血症、攝食過度與肥胖。當血糖控制不足時，隨著年齡增長小鼠逐漸發展成胰島素貧乏症(一種第2型糖尿病末期常見的特徵)。因此，此基因模型證明了適合於預測新穎胰島素敏化劑對人類第2型糖尿病的可能治療效益。
在此實驗中，把49隻12-16週齡db/db小鼠按照其第0日血糖值分為7組。艾塞那肽(Exenatide)用磷酸鹽緩衝鹽溶液(PBS)稀釋後腹腔內注射(i.p.)，把化合物(Ia)與格列美脲(Glimepiride)口服，所以有2個溶媒對照組，一個溶媒對照組是腹腔內注射(i.p.)PBS來和腹腔內注射(i.p.)艾塞那肽(Exenatide)組作比較，另一個溶媒對照組是用化合物(Ia)與格列美脲(Glimepiride)的口服用溶媒(5%聚乙二醇(PEG)400+5%Tween 80+90%的0.5%羧甲基纖維素鈉)治療。
治療細節與給藥途徑請參見表27。該治療是每日一次共進行7日。
在治療的第0日(治療前)與第6日(給藥後一小時)用乙醚輕度麻醉藉由眼眶後靜脈竇穿刺法採血作非空腹血糖分析，在治療的第7日在空腹狀態進行口服耐糖試驗(OGTT)。在採血後，分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。所遵循的口服耐糖試驗(OGTT)步驟請參見後文。
口服耐糖試驗(OGTT)：
在口服耐糖試驗(OGTT)前一日，讓全部動物空腹過夜，在口服耐糖試驗當日(治療的第7日)，把一劑溶媒/試驗化合物給每隻動物口服，待60分後採血(0分)，口服葡萄糖(2gm/kg/10mL)。待口服葡萄糖後的30、60與120分時採血。分離出血清，使用Spectra max與商購診斷套件分析血糖。
使用Excel工作表與Graph Pad Prism軟體計算降血糖 活性(即對血糖的影響)與血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善。用溶媒對照組與治療組之第0日與第6日血糖值計算對血糖的影響。使用不同時間點的口服耐糖試驗(OGTT)血糖值計算對血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的影響，血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的改善是在口服耐糖試驗(OGTT)期間在治療後的血糖濃度-時間曲線面積(AUC)減少。
不同治療組在第6日用艾塞那肽(Exenatide)與其組合治療後之對血糖的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表28。
用化合物Ia(0.1mg/kg口服)與艾塞那肽(Exenatide)(0.1μg/kg腹腔內注射)治療顯示血糖減少了24.8%與29.3%，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+艾塞那肽(Exenatide)(GLP-1受體促效劑)(0.1μg/kg)共同投予顯示血糖減少了50.5%。
用艾塞那肽(Exenatide)與其組合治療後之對口服耐糖試驗(OGTT)血糖濃度-時間曲線面積的影響與相對於溶媒 對照組的變化率(%)請參見表29。
在口服耐糖試驗中，用化合物(Ia)(0.1mg/kg口服)與艾塞那肽(Exenatide)(0.1μg/kg腹腔內注射)治療顯示血糖濃度-時間曲線面積(AUC)改善了23.7%與20.3%，而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+艾塞那肽(Exenatide)(GLP-1受體促效劑)(0.1μg/kg)共同投予顯示在口服耐糖試驗(OGTT)期間血糖濃度-時間曲線面積(AUC)改善了45.6%。
這指示化合物(Ia)與艾塞那肽(Exenatide)(GLP-1受體促效劑)共同投予在所評估的抗糖尿因素(即血糖)與口服耐糖試驗方面顯示協同活性。
不同治療組在第6日用格列美脲(Glimepiride)與其組合治療後之對血糖的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表30。
和溶媒對照組相比，用化合物Ia(0.1mg/kg口服)治療顯示血糖減少了24.8%，但格列美脲(Glimepiride)(2mg/kg口服)治療顯示血糖增加了10.1%。而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+格列美脲(Glimepiride)(磺醯脲)(2mg/kg口服)共同投予顯示血糖協同地減少了41.4%。
不同治療組用格列美脲(Glimepiride)與其組合治療後之對口服耐糖試驗(OGTT)血糖濃度-時間曲線面積(AUC)的影響與相對於溶媒對照組的變化率(%)請參見表31。
在口服耐糖試驗中，化合物(Ia)(0.1mg/kg)顯示血糖濃度-時間曲線面積改善了23.7%，格列美脲(Glimepiride)(2mg/kg口服)沒顯示血糖濃度-時間曲線面積有任何改善。而化合物(Ia)(0.1mg/kg)+格列美脲 (Glimepiride)(2mg/kg口服)共同投予顯示在治療7日後進行的口服耐糖試驗(OGTT)期間血糖濃度-時間曲線面積協同地改善了26%。
這指示化合物(Ia)與格列美脲(Glimepiride)(磺醯脲)共同投予在所評估的抗糖尿因素(即血糖)與口服耐糖試驗方面顯示協同活性。

Claims (14)

  1. 一種協同性組成物，其包含如式(Ia)之化合物 其中「M+」代表鎂，與一或多種選自下列的治療劑：一或多種他汀類(statins)、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一或多種SGLT2抑制劑、或一或多種胰島素敏化劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之協同性組成物，其中該他汀類係選自洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、阿伐他汀(Atorvastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)與匹伐他汀(Pitavastatin)。
  3. 如申請專利範圍第1項之協同性組成物，其中該合適的噻唑烷二酮係選自吡格列酮(Pioglitazone)與羅格列酮(Rosiglitazone)。
  4. 如申請專利範圍第1項之協同性組成物，其中該合適的磺醯脲係選自優降糖(glibenclamide)、吡磺環己脲(glipizide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲 (glimepiride)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibomuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、唑磺脲(glisoxepide)、格列匹脲(glyclopyamide)、格列希脲(glycylamide)與格列戊脲(glipentide)。
  5. 如申請專利範圍第1項之協同性組成物，其中該合適的SGLT2抑制劑係選自多百利福心(Dapagliflozin)、卡納利福心(Canagliflozin)、以及英帕利福心(Empagliflozin)、爾土利福心(Ertugliflozin)與依格利福心(Ipragliflozin)。
  6. 如申請專利範圍第1項之協同性組成物，其係用於治療糖尿病、異常血脂症與其相關疾病。
  7. 一種如申請專利範圍第1項之組成物連同一種合適的第三治療劑之用途，其係用於製造供治療肥胖、糖尿病及與糖尿病相關的病況之組成物，其中該第三治療劑係選自抗糖尿劑、α-葡萄醣苷酶抑制劑、雙胍、胰島素促分泌劑或胰島素敏化劑、或磺醯脲。
  8. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項中所界定的式(Ia)之化合物與至少一種選自下列的第二治療劑：一或多種他汀類、或一或多種噻唑烷二酮、或一或多種磺醯脲、或一或多種SGLT2抑制劑、或一或多種胰島素敏化劑，及藥學上可接受之賦形劑。
  9. 一種供製備如申請專利範圍第8項之藥學組成物的方法，其包含混合申請專利範圍第1項中所界定的式(Ia)之化合物與第二治療劑連同合適的藥學上可接受之賦形劑。
  10. 如申請專利範圍第8項的藥學組成物，其可為下列形式：錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、菱形錠劑、栓劑、可重構的粉劑、或液體製劑。
  11. 如申請專利範圍第8項的藥學組成物，其包含一種如式(Ia)之化合物與一或多種他汀類及藥學上可接受之賦形劑，其係用作為活性治療物質。
  12. 如申請專利範圍第8項的藥學組成物，其包含一種式(Ia)之化合物與一或多種他汀類及藥學上可接受之賦形劑，其係用於治療異常血脂症與糖尿病。
  13. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該藥學上可接受之賦形劑係選自合適的黏結劑、填料、潤滑劑、助滑劑、崩解劑與潤濕劑。
  14. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物是單位劑量形式。
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