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TW201343167A - 使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療 - Google Patents

使用ｔｏｒ激酶抑制劑之癌症治療 Download PDF

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Abstract

本文提供治療或預防過度表現ETS之尤文氏肉瘤之方法，其包含向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。

Description

使用TOR激酶抑制劑之癌症治療
本申請案主張2012年3月15日申請之美國臨時申請案第61/611,370號之權利，並且主張2012年10月18日申請之美國臨時申請案第61/715,329號之權利，其各自的全部內容以引用之方式併入本文中。
本文提供用於治療或預防過度表現ETS之尤文氏肉瘤(Ewings sarcoma)之方法，其包含向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
異常蛋白質磷酸化與疾病之病因或結果之間的關係已為人所知逾20年。因此，蛋白激酶已成為一組非常重要的藥物標靶。參見Cohen,Nature,1：309-315(2002)。臨床上已使用各種蛋白激酶抑制劑來治療多種疾病，諸如癌症及慢性發炎疾病，包括糖尿病及中風。參見Cohen,Eur.J.Biochem.,268：5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease：The Promise and the Problems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白激酶為酶種類繁多的大家族，其催化蛋白質磷酸化且在細胞信號傳導中起關鍵作用。蛋白激酶可以視其靶蛋白而定發揮正或負調節作用。蛋白激酶涉及調節細胞功能的特定信號傳導路徑，該等細 胞功能諸如(但不限於)代謝、細胞週期進程、細胞黏附、血管功能、細胞凋亡及血管生成。細胞信號傳導功能失常與許多疾病有關，最具特徵性的包括癌症及糖尿病。已充分證明細胞因子調節信號轉導及信號分子與原致癌基因及腫瘤抑制基因有關。類似地，已證實糖尿病及相關病狀與蛋白激酶之調節程度異常有關。參見例如Sridhar等人，Pharmaceutical Research,17(11)：1345-1353(2000)。病毒感染及其相關病狀亦與蛋白激酶之調節有關。Park等人，Cell 101(7)：777-787(2000)。
因為蛋白激酶調節幾乎每種細胞過程，包括代謝、細胞增殖、細胞分化及細胞存活，故其為治療性干預各種疾病病況的有吸引力的標靶。舉例而言，蛋白激酶起關鍵作用的細胞週期控制及血管生成為與許多疾病病狀有關的細胞過程，該等疾病病狀諸如(但不限於)癌症、發炎疾病、血管生成異常及其相關疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖症及疼痛。
蛋白激酶已成為治療癌症之有吸引力的標靶。Fabbro等人，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。已提出蛋白激酶牽涉人類惡性病之發展可如下發生：(1)基因組重組(例如慢性骨髓性白血病中之BCR-ABL)；(2)突變引起組成性活化的激酶活性，諸如急性骨髓性白血病及胃腸腫瘤；(3)因致癌基因活化或腫瘤抑制功能損失而引起激酶活性調節異常，諸如在具有致癌RAS的癌症中；(4)因過度表現而引起激酶活性調節異常，如在EGFR情況下；及(5)可導致贅生性表型之發展及維持的生長因子之異位表現。Fabbro等人，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。
闡明蛋白激酶路徑之複雜性及各種蛋白激酶與激酶路徑之間的關係及相互作用之複雜性強調開發能夠充當對多種激酶或多種激酶路徑具有有益活性的蛋白激酶調變劑、調節劑或抑制劑之醫藥劑的重要 性。因此，仍需要新型激酶調節劑。
命名為mTOR(哺乳動物之雷帕黴素(rapamycin)標靶)的蛋白質(亦稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)為一種2549個胺基酸Ser/Thr蛋白激酶，已顯示其為調節細胞生長及增殖之mTOR/PI3K/Akt路徑中最關鍵的蛋白質之一。Georgakis及Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1)：131-140(2006)。mTOR存在於兩種複合物(mTORC1及mTORC2)內。mTORC1對雷帕黴素類似物(諸如坦西莫司(temsirolimus)或依維莫司(everolimus))敏感，而mTORC2對雷帕黴素基本上不敏感。值得注意的是，雷帕黴素不為TOR激酶抑制劑。mTOR抑制劑已或正在治療癌症之臨床試驗中進行評估。坦西莫司在2007年經批准用於腎細胞癌，且西羅莫司(sirolimus)在1999年經批准用於預防腎移植排斥。依維莫司在2009年經批准用於對血管內皮生長因子受體抑制劑已有進展的腎細胞癌患者，在2010年用於與需要治療、但並非手術切除候選者之患者之結節性硬化(TS)有關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)，且在2011年用於患有不可切除、局部晚期或轉移性疾病患者之胰臟源進行性神經內分泌腫瘤(PNET)。仍需要其他TOR激酶抑制劑。
尤文氏肉瘤家族為骨骼及軟組織之侵襲性腫瘤，其藉由導致E26(ETS)基因融合之染色體易位來界定。最常見的融合基因構築體包括尤文氏肉瘤斷點區域-1(EWS)基因與ETS轉錄因子(FLI-1、ETV1或ERG)之DNA結合域之融合體。所得嵌合蛋白之調節異常與異常增殖、侵入及腫瘤形成有關。Brenner等人，Biochemica et Biophysica Acta 1796：201-215(2009)。經由siRNA抑制DNA-PK或PARP1可活體外抑制ETS+尤文氏肉瘤之腫瘤細胞侵入，且ETS+尤文氏肉瘤對使用PARP-1抑制劑活體內處理敏感(Brenner等人，Cancer Res.1月27日，先於印刷版公開的電子文獻(2012))。另外，ETS融合蛋白與細胞株與原發性腫瘤中mTOR路徑之活化有關，且雷帕黴素暴露使ETS嵌合蛋 白含量下調且抑制腫瘤細胞增殖。Mateo-Lozano等人，Oncogene 22：9282-9287(2003)；Zanali等人，Ann.Clin.Lab.Sci.39(2)：160-166(2009)。
本申請案之【先前技術】中對任何參考文獻之引用或鑑別不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供治療或預防過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤之方法，其包含向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
在某些實施例中，本文提供改善患者之實體腫瘤反應評估準則(RECIST 1.1)的方法，其包含向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
在一些實施例中，TOR激酶抑制劑為如本文所述之化合物。
參考【實施方式】及實例可更充分地理解本發明實施例，該等實例意欲舉例說明非限制性實施例。
圖1提供使用ETS陽性及ETS陰性細胞株對化合物1進行之細胞群落生長抑制分析。
圖2提供化合物1增強ETS陽性細胞中之DNA損傷。
4.1 定義
「烷基」基團為具有1至10個碳原子、通常1至8個碳或在一些實施例中1至6、1至4或2至6個碳原子之飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈非環烴。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊 基、2,3-二甲基丁基及其類似基團。不飽和烷基之實例包括(但不限於)尤其乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)及-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可經取代或未經取代。在某些實施例中，當本文所述之烷基稱為「經取代」時，其可經任何取代基或如本文所揭示之例示性化合物及實施例中所見之彼等取代基以及以下取代：鹵素(氯、碘、溴或氟)；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化合物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)胺基羰基。
「烯基」基團為具有2至10個碳原子、通常2至8個碳原子且包括至少一個碳碳雙鍵的直鏈或分支鏈非環烴。代表性直鏈及分支鏈(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基及其類似基團。烯基之雙鍵可與另一不飽和基團非共軛或共軛。烯基可未經取代或經取代。
「環烷基」基團為具有3至10個碳原子且具有可視情況經1至3個烷基取代之單環或多個縮合環或橋聯環的飽和、部分飽和或不飽和環狀烷基。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中環碳原子數在3至5、3至6或3至7範圍內。該等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似基團，或多環或橋聯環結構，諸如金剛烷基及其類似基團。不飽和環烷基之實例尤其包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可經取代或未經取代。該等經取代之環烷基包括例如環己酮及其類似基團。
「芳基」為具有6至14個碳原子之具有單環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)之芳族碳環基。在一些實施例中，芳基含有6至14個碳，且在其他實施例中，該等基團之環部分中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。特定芳基包括苯基、聯苯基、萘基及其類似基團。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠合環之基團，諸如稠合芳族-脂族環系統(例如茚滿基、四氫萘基及其類似基團)。
「雜芳基」為具有一至四個雜原子作為雜芳環系統中之環原子的芳基環系統，其中其餘原子為碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有5至6個環原子，且在其他實施例中，該等基團之環部分中含有6至9個或甚至6至10個原子。適合雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，雜芳基環系統為單環或雙環。非限制性實例包括(但不限於)諸如以下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如異苯并呋喃-1,3-二亞胺)、吲哚基、氮雜吲哚基(例如吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉 基、喹喏啉基及喹唑啉基。
「雜環基」為芳族(也稱為雜芳基)或非芳族環烷基，其中一至四個環碳原子獨立地經選自由O、S及N組成之群的雜原子置換。在一些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他該等基團具有3至5、3至6或3至8個環成員。雜環基亦可在任何環原子處(亦即在雜環之任何碳原子或雜原子處)鍵結於其他基團。雜環基烷基可經取代或未經取代。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基。片語雜環基包括稠合環物質，包括包含稠合芳族及非芳族基之彼等物質，諸如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋聯多環系統，諸如(但不限於)啶基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基)、四氫硫代哌喃基、氧硫、二氧基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻基、二氫二亞硫醯基、高哌嗪基、啶基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻基、苯并噁噻基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基；例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤 基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、啶基、喋啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或經一次以上取代，諸如(但不限於)吡啶基或嗎啉基，其在2位上經取代、在3位上經取代、在4位上經取代、在5位上經取代或在6位上經取代，或經多個取代基(諸如下列彼等取代基)雙取代。
「環烷基烷基」為下式之基團：-烷基-環烷基，其中烷基及環烷基如上文所定義。經取代之環烷基烷基可在該基團之烷基、環烷基或烷基與環烷基部分處經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基及環己基丙基。代表性經取代之環烷基烷基可經單取代或經一次以上取代。
「芳烷基」基團為下式之基團：-烷基-芳基，其中烷基及芳基如上文所定義。經取代之芳烷基可在該基團之烷基、芳基或烷基與芳基部分處經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苯甲基及苯乙基及稠合(環烷基芳基)烷基，諸如4-乙基-茚滿基。
「雜環基烷基」基團為下式之基團：-烷基-雜環基，其中烷基和雜環基如上文所定義。經取代之雜環基烷基可在該基團之烷基、雜環基或烷基與雜環基部分處經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。
「鹵素」為氟、氯、溴或碘。
「羥烷基」為經一或多個羥基取代之如上所述之烷基。
「烷氧基」基團為-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「烷氧基烷基」基團為-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「胺基」基團為下式之基團：-NH2。
「烷基胺基」基團為下式之基團：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中各烷基獨立地如上文所定義。
「羧基」基團為下式之基團：-C(O)OH。
「胺基羰基」基團為下式之基團：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2，其中各R#獨立地為經取代或未經取代之如本文所定義之烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、或雜環基。
「醯胺基」基團為下式之基團：-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)，其中各烷基及R#獨立地如上文所定義。
「烷磺醯胺基」基團為下式之基團：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中各烷基及R#如上文所定義。
「脲」基團為下式之基團：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#，其中各烷基及R#獨立地如上文所定義。
當稱除烷基外的本文所述基團「經取代」時，其可經任一或多個適當取代基取代。取代基之說明性實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中所見之彼等取代基以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化合物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧基 (=O)；B(OH)2、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)；或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。TOR激酶抑制劑之醫藥學上可接受之適合鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之金屬鹽或由離胺酸、N,N'-二苯甲基伸乙基二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、伸乙基二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因製得之有機鹽。適合之無毒酸包括(但不限於)無機及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此特定鹽之實例包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽。其他為此項技術中所熟知的，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「籠形物」意謂TOR激酶 抑制劑或其鹽，其呈含有內部截留有客體分子(例如溶劑或水)的空隙(例如通道)之晶格或TOR激酶抑制劑為客體分子之晶格形式。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「溶劑合物」意謂TOR激酶抑制劑或其鹽，其進一步包括藉由非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量之量之溶劑。在一個實施例中，溶劑合物為水合物。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「水合物」意謂TOR激酶抑制劑或其鹽，其進一步包括藉由非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量之量之水。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「前藥」意謂TOR激酶抑制劑衍生物，其可在生物學條件下(活體外或活體內)水解、氧化或以其他方式反應以提供活性化合物，尤其TOR激酶抑制劑。前藥之實例包括(但不限於)TOR激酶抑制劑之衍生物及代謝物，其包括可生物水解部分，諸如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物之前藥為羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯宜藉由將存在於分子上之任一羧酸部分酯化而形成。前藥通常可使用熟知方法製備，諸如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham編，2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編，1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)描述之彼等方法。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂TOR激酶抑制劑之一種立體異構體，其實質上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%之該化合物之一種立 體異構體及小於約20重量%之該化合物之其他立體異構體，大於約90重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約10重量%之該化合物之其他立體異構體，大於約95重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約5重量%之該化合物之其他立體異構體，或大於約97重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約3重量%之該化合物之其他立體異構體。TOR激酶抑制劑可具有對掌性中心且可以外消旋體、個別對映異構體或非對映異構體及其混合物形式存在。所有該等異構形式(包括其混合物)均包括於本文中所揭示之實施例內。本文中所揭示之實施例涵蓋使用該等TOR激酶抑制劑之立體異構純形式以及使用彼等形式之混合物。舉例而言，本文所揭示之方法及組合物中可使用包含等量或不等量之特定TOR激酶抑制劑之對映異構體的混合物。此等異構體可經不對稱合成或使用標準技術(諸如對掌性管柱或對掌性解析劑)解析。參見例如Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
亦應注意，TOR激酶抑制劑可包括E及Z異構體或其混合物及順式及反式異構體或其混合物。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑以順式或反式異構體形式分離。在其他實施例中，TOR激酶抑制劑為順式與反式異構體之混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構形式。異構形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物為固體抑或呈有機溶液或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構形式，該等異構形式稱為彼此之互變異構體：
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可展現互變異構且TOR激酶抑制劑之所有互變異構體均在本發明範疇內。
亦應注意，TOR激酶抑制劑在一或多個原子處可含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，可以放射性同位素對化合物進行放射性標記，該等放射性同位素諸如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或可經同位素增濃，諸如經氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)增濃。如本文中所用，「同位素物」為經同位素增濃之化合物。術語「經同位素增濃」係指原子具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物含有至少一種具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成的原子。術語「同位素組成」係指既定原子所存在之各同位素之量。經放射性標記及經同位素增濃之化合物適用作治療劑，例如癌症及炎症治療劑、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內成像劑)。如本文中所述之TOR激酶抑制劑之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本文所提供之實施例之範疇內。在一些實施例中，提供TOR激酶抑制劑之同位素物，舉例而言，同位素物為增濃氘、碳-13或氮-15之TOR激酶抑制劑。
如本文所用之「治療」意謂完全或部分減輕過度表現ETS之尤文氏肉瘤或其症狀或減緩或阻止過度表現ETS之尤文氏肉瘤或其症狀的進一步發展或惡化。
如本文所用之「預防」意謂完全或部分預防過度表現ETS之尤文氏肉瘤或其症狀的發作、復發或擴散。
與TOR激酶抑制劑有關之術語「有效量」意謂能夠完全或部分減輕與過度表現ETS之尤文氏肉瘤有關之症狀或減緩或阻止彼等症狀之進一步發展或惡化或治療或預防過度表現ETS之尤文氏肉瘤的量。舉例而言，在醫藥組合物中TOR激酶抑制劑之有效量可為將發揮所需作用之含量；例如在經口與非經腸投與之單位劑型中，為每公斤個體體重約0.005mg至每公斤患者體重約100mg。如熟習此項技術者將咸了解，預期本文所揭示之TOR激酶抑制劑之有效量可視所治療適應症之嚴重性而改變。
如本文中所用之術語「患者」及「個體」包括動物，包括(但不限於)諸如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一個實施例中，「患者」或「個體」為患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之人類。在一個實施例中，患者為患有組織學或細胞學上證實之過度表現ETS之尤文氏肉瘤，包括在標準抗癌療法下有進展(或不能耐受)或沒有接受標準抗癌療法治療之個體。
在過度表現ETS之尤文氏肉瘤之情形下，可藉由尤其以下來評估治療：疾病發展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發性及/或繼發性腫瘤之減少、腫瘤相關症狀之緩解、生活品質之提高、腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素，諸如導致類癌症候群之彼等物)之抑制、原發性及/或繼發性腫瘤出現之延遲、原發性及/或繼發性腫瘤發展之減緩、原發性及/或繼發性腫瘤出現之減少、疾病之繼發性作用嚴重性之緩和或降低、腫瘤生長停滯及/或腫瘤之消退。在某些實施例中，可藉由在用TOR激酶抑制劑治療之前、期間及/或之後循環血液及/或腫瘤細胞及/或皮膚活檢體或腫瘤活檢體/抽出物中S6RP、4E-BP1及/或AKT磷酸化之抑制來評估對過度表現ETS之尤文氏肉瘤之治療。在其他實施例中，可藉由在TOR激酶抑制劑治療之前、期間及/或之後皮膚樣 本及/或腫瘤活檢體/抽出物中DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性之抑制(諸如藉由評估作為DNA損傷路徑之生物標記之pDNA-PK S2056之量)來評估對過度表現ETS之尤文氏肉瘤之治療。在一個實施例中，皮膚樣本經UV光照射。在極端情況下，完全抑制在本文中稱為預防或化學預防。在此情形下，術語「預防」包括完全預防臨床上明顯的過度表現ETS之尤文氏肉瘤之發作或預防臨床前明顯階段之過度表現ETS之尤文氏肉瘤的發作。此定義亦欲涵蓋預防惡化前細胞轉化成惡性細胞或使惡化前細胞向惡性細胞之發展停滯或逆轉。此包括對處於患過度表現ETS之尤文氏肉瘤之風險中之彼等者進行預防性治療。
4.3 TOR激酶抑制劑
本文所提供之化合物通常稱為「TOR激酶抑制劑」。在一個特定實施例中，TOR激酶抑制劑不包括雷帕黴素或雷帕黴素類似物(rapamycin analog或rapalog)。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(I)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：X、Y及Z在每次出現時獨立地為N或CR3，其中X、Y及Z中之至少一者為N且X、Y及Z中之至少一者為CR3；-A-B-Q-結合在一起形成-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；L為直接鍵、NH或O； R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R3為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-NHR4或-N(R4)2；且R4在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-CH2C(O)NH-。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)CH2NH-。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)NH-。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-CH2C(O)O-。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)CH2O-。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)O-。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)NR3-。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中Y為CR3。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中X及Z為N且Y為CR3。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中X及Z為N且Y為CH。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中X及Z為CH且Y為N。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中Y及Z為CH且X為N。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中X及Y為CH且Z為N。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2 為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，L為直接鍵，且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基，L為直接鍵，且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基之取代基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代或未經取代之芳基，且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未 經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-A-B-Q-結合在一起形成-C(O)NH-，X及Z為N且Y為CH，R1為經取代之苯基，L為直接鍵，且R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為直接鍵，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為經經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為直接鍵，R1為苯基、萘基、茚滿基或聯苯基，其各自可視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為直接鍵，R1為苯基、萘基或聯苯基，其各自可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-4烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中各Rg及Rh獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A為具有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至6員單環雜芳環，彼單環雜芳環可視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、 C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中各Ri及Rj獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基；或A為具有一個、兩個、三個或四個選自由N、O及S組成之群的雜原子的8員至10員雙環雜芳環，且其可視情況經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6烷基、胺基、胺基C1-12烷基、鹵素、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中各Rk及Rl獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基或雜芳基C1-6烷基，且R2為經經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X及Y均為N且Z為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為直接鍵，R1為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為經取代或未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之丙基或乙醯胺。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X及Y均為N且Z為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為直接鍵，R1為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為乙醯胺。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X為N且Y及Z均為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為直接鍵，R1為(2,5'-二-1H-苯并咪唑)-5-甲醯胺，且R2為H。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其 中X及Z中之一者為CH且另一者為N，Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，L為直接鍵，R1為未經取代之吡啶，且R2為H、甲基或經取代之乙基。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NH-，R1為H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或環烷基，且L為NH。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中X及Z均為N且Y為CH，-A-B-Q-為-C(O)NR3-，R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基，且L為NH。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中R1為經取代或未經取代之噁唑啶酮。
在另一實施例中，式(I)之TOR激酶抑制劑不包括以下化合物中之一或多者：1,7-二氫-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氫-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氫-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1,3-二氫-1-[(1S)-1-苯乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氫-2-側氧基-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲醯胺、1-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-二氫-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氫-2-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氫-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫-5-(1H-咪唑-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮 及7,8-二氫-8-側氧基-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ia)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為直接鍵、NH或O；Y為N或CR3；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R3為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基、-NHR4或-N(R4)2；且R4在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中 R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中Y為CH。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之基團取代之C1-8烷基：烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ia)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中Y為CH，L為直接鍵，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，且R2為經經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基取代之C1-8烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ib)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為直接鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取 代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之基團取代之C1-8烷基：烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ib)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ic)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為直接鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中 R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之基團取代 之C1-8烷基：烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ic)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Id)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為直接鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經 取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Id)之雜芳基化合物為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之基團取代之C1-8烷基：烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Id)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ie)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為直接鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之基團取代之C1-8烷基：烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ie)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(If)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為直接鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之基團取代之C1-8烷基：烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中，式(If)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(Ig)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：L為直接鍵、NH或O；R1為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-8烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在一個實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之萘基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之喹啉、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之嘧啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之噻吩。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為H。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中 R2為經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經以下基團取代之甲基或乙基：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為H。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為未經取代之C1-8烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經一或多個選自以下之基團取代之C1-8烷基：烷氧基、胺基、羥基、環烷基或雜環基烷基。
在另一實施例中，式(Ig)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之芳基且R2為經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基。
代表性式(I)之TOR激酶抑制劑包括：(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； (R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪- 2(3H)-酮；1-環己基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-異丁基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(2-羥乙基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-環戊基-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； 1-(環丙基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環戊基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(3-異丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-3-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-1-(2-羥基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(2-羥基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(3-甲氧基苯甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； (R)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-環戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(喹啉-5-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(異喹啉-5-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)- 酮；1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；1-異丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-甲基-1-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(2-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-((1s,4s)-4-(羥甲基)環己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；N-(4-(2-側氧基-3-(1-苯乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5- 基)苯基)甲磺醯胺；6-(3-(甲基磺醯基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-胺基苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-(二甲胺基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-苯乙基)-6-(4-三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；N-(3-(2-側氧基-3-(1-苯乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲磺醯胺；6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環戊基甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮6-(4-羥基苯基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-異丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-(3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；4-(3-(3-甲氧基苯甲基)-2-側氧基-2,3-二氫噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲醯胺；1-環戊基-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； 1-環己基-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯；1-(環己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲醯胺；1-(環己基甲基)-6-(4-(羥甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-異丙基苯甲醯胺；1-(2-羥乙基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；3-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺；6-(4-(胺基甲基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； 4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲醯胺；1-(環己基甲基)-6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；6-(4-羥基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； 1-(環己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(6-羥基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(3-((1r,4r)-4-羥基環己基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b] 吡嗪-5-基)苯甲醯胺；2-(4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；2-(4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙醯胺；1-(環己基甲基)-6-(2-側氧基吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(3-(環己基甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；N-甲基-4-(2-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺；4-(2-側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺；7-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(2-側氧基-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲醯胺；6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b] 吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-羥基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；1-(環己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)- 1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-(5-((N-嗎啉基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5- b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；1-(環己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-((1s,4s)-4-(羥甲基)環己基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二鹽酸鹽；6-(4-(5-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；4-(2-甲氧基-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲醯胺鹽酸鹽；4-(1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲醯胺；6-(4-羥基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)環己基)-1H-咪唑并[4,5- b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-6-(4-羥基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-(5-(羥甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(4-羥基苯基)-1-((5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-((二甲胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(2-胺基苯并咪唑-5-基)-1-(環己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮二鹽酸鹽；6-(2-(二甲胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；1-(環己基甲基)-6-(2-(甲胺基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙胺基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-((甲胺基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-側氧基吡咯啶-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基) 乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-(N-嗎啉基)丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(5-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(1r,4r)-4-(6-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環-己甲醯胺；(1s,4s)-4-(6-(4-羥基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己甲醯胺；6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(3-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(5-(2-羥乙基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-胺基吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-(甲胺基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(羥甲基)噻吩-2-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； 6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己甲醯胺；6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(5-(胺基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮； 6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(環己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-羥基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮鹽酸鹽；6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；1-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)環己甲醯胺；及6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮， 及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(II)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-或-C(R2)=CHNH-；L為直接鍵、NH或O；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中- X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C=N-。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-C(R2)=CHNH-。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中L為直接鍵。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代之芳基，諸如苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之芳基，諸如鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-且R2為未經取代之芳基，諸如未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶，且R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，L為直接鍵，R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，L為直接鍵，R1為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基，且R3及R4為H。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之雜芳基，L為直接鍵且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基或經取代或未經取代之環烷基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中-X-A-B-Y-結合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1為經取代或未經取代之芳基，L為直接鍵且R2為經取代或未經取代之C1-8烷基或經取代或未經取代之環烷基。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9- 苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-甲基-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、9-[2,3-雙[(苯甲醯氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、2-甲基-9-苯甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括其中R2為經取代之呋喃糖苷之化合物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括其中R2為經取代或未經取代之呋喃糖苷之化合物。
在另一實施例中，式(II)之TOR激酶抑制劑不包括(2'R)-2'-去氧-2'-氟-2'-C-甲基核苷。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIa)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中 R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之芳基，諸如鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R3及R4為H。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、8,9-二氫-8-側氧基-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺或2-甲基-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中R2為經取代或未經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(IIa)之TOR激酶抑制劑不包括(2'R)-2'-去氧-2'-氟-2'-C-甲基核苷。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIb)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：為-C(R2)=CH-NH-或-N(R2)-CH=N-；R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之芳基，諸如鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R3及R4為H。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中 為-C(R2)=CH-NH-且R2為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中為-N(R2)-CH=N-且R2為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如苯基，且R2為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、9-[2,3-雙[(苯甲醯氧基)甲基]環丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(2-羥乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-(3-羥丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺、9-苯甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲醯胺、2-甲基-9-苯甲基-9H-嘌呤-6-甲醯胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲醯胺。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中當為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之環丁基。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中當為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之呋喃糖苷。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中當為-C(R2)=CH-NH-時，R2為經取代之嘧啶。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中當為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之氧雜環丁烷。
在另一實施例中，式(IIb)之TOR激酶抑制劑不包括如下化合物，其中當為-N(R2)-CH=N-時，R2為經取代之環戊基或雜環戊基。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IIc)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之芳基，諸如鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IIc)TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R3及R4為H。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IId)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基烷基；且R3及R4獨立地為H或C1-8烷基。
在一個實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代之芳基，諸如經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之雜芳基，諸如經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之吲哚或經取代或未經取代之喹啉。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R1為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環戊基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之C1-8烷基，諸如-CH2C6H5。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為未經取代之C1-8烷基，諸如未經取代之甲基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之芳基，諸如經取代或未經取代之苯基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之芳基，諸如鹵基、鹵烷基或烷氧基取代之苯基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代或未經取代之環烷基，諸如經取代或未經取代之環己基或經取代或未經取代之環庚基。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R2為經取代之雜環基烷基，諸如經取代之哌啶。
在另一實施例中，式(IId)之TOR激酶抑制劑為如下彼等物，其中R3及R4為H。
代表性式(II)之TOR激酶抑制劑包括：9-苯甲基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；N-甲基-8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；N,N-二甲基-8-側氧基-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-甲基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-鄰甲苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 9-(2-氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-環庚基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-環戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-氰基苯基)-8-側氧基-9-苯基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(3-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯 胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1-苯甲基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；4-(6-胺甲醯基-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯；9-環己基-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺；6-側氧基-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺；6-側氧基-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺；2-(3-胺基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺；9-環戊基-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-第三丁基-2-(3-羥基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；[2-(3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基(7-氫嘌呤-6-基)]-N-甲基甲醯胺；2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺；[2-(3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基(7-氫嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲醯胺； 2-(3-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-羥基環己基)-8-側氧基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲醯胺；9-異丙基-2-(3-羥基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；2-(2-氯-3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥基苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌 呤-6-甲醯胺；2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；4-[6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；3-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；3-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；2-(3-羥基苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-胺甲醯基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-乙基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-胺甲醯基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[4-(羥甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯 胺；2-[3-(羥甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-氟-3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-氟-3-羥基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[4-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[3-(1-羥基-異丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氯苯基)-8-側氧基-2-(3-吡啶基)-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；8-側氧基-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺； 9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-[3-(乙醯基胺基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫喋啶-4-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-吡唑-4-基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-吡唑-3-基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(4-胺基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(6-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-苯并咪唑-6-基-8-側氧基-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(5-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H- 嘌呤-6-甲醯胺；反-4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基胺基)胺基甲酸環己酯；(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-3-基胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(順)-4-(6-胺甲醯基-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基胺基)胺基甲酸環己酯；2-(反-4-羥基環己胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-氯吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(順-4-羥基環己胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-2-基甲胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(吡咯啶-2-基甲胺基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥基乙胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤- 6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；9-(聯苯基-2-基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-(羥甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-(羥甲基)苯基胺基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-第三丁基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(2-羥基吡啶-3-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫- 7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-環己基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-側氧基-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(環己基甲基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-9-異丁基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 9-(反-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(順-4-甲氧基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-環己基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-環己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-環戊基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-環己基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-苯并咪唑-6-基-9-(反-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-7-氫嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(胺基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-9-(順-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；9-(反-4-胺基環己基)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-羥基苯基)-9-(2-異丁基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(R)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；(S)-2-(3-羥基苯基)-8-側氧基-9-(四氫呋喃-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(3-(胺基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-異丙基苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(順-4-甲氧基環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺； 2-(3-羥基苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺；及9-(2-異丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(III)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基或經取代或未經取代之環烷基烷基；R3及R4各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基或R3及R4與其所連接之原子一 起形成經取代或未經取代之環烷基或經取代或未經取代之雜環基；或R2及R3與R4中之一者與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環基，其中在某些實施例中，TOR激酶抑制劑不包括以下所描繪之化合物，亦即：
6-(4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；或
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(環己基甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)化合物之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一個實施例中，R1為各自視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基或吡唑基)、鹵素(例如氟)、胺基羰基、氰基、羥烷基(例如羥丙基)及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基)、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基、-OR及-NR2，其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R1為 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基 (例如甲基)；R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2；m為0-3；且n為0-3。熟習此項技術者應瞭解，任何取代基R'均可與稠合環系統中任何環之任何適合原子連接。熟習此項技術者亦應理解，R1之連接鍵(由二等分波浪線指示)可連接至稠合環系統中任何環之任何原子。
在式(III)化合物之一些實施例中，R1為 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基；R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2；m為0-3；且n為0-3。
在式(III)化合物之一些實施例中，R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-芳基或經取代或未經取代之C1-4烷基-環烷基。舉例而言，R2為H、各自視情況經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯啶基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫哌喃基。
在其他實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；且p為0-3。
在一些該等實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-2烷基；R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-2烷基；且p為0-1。
在式(III)化合物之一些其他實施例中，R2及R3與R4中之一者與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環基。舉例而言，在一些實施例中，式(III)化合物為 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基；R"為H、OR或經取代或未經取代之C1-4烷基；且R1如本文中所定義。
在式(III)化合物之一些實施例中，R3及R4均為H。在其他實施例中，R3及R4中之一者為H且另一者不為H。在其他實施例中，R3及R4中之一者為C1-4烷基(例如甲基)且另一者為H。在其他實施例中，R3與R4均為C1-4烷基(例如甲基。
在一些上述該等實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，R1為各自視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：氰基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、羥烷基、鹵素、胺基羰基、-OR及-NR2，其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其視情 況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在某些實施例中，式(III)化合物具有本文中所述之R1基團及本文中所述之R2基團。
在式(III)化合物之一些實施例中，化合物在10μM濃度下將mTOR、DNA-PK或PI3K或其組合抑制至少約50%。式(III)化合物在任何適合之分析系統中均可顯示為上述激酶之抑制劑。
代表性式(III)之TOR激酶抑制劑包括：6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-羥基環己基)-3,4-二 氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3- b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺；3-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺；3-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲腈；5-(8-(反-4-甲氧基環己基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡 嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺；6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃- 4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基) 甲基)-1'H-螺[環戊-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1'H-螺[環丁-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；4-(環丙基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環戊-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丁-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[環丙-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(6-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺；4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫- 2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(R)-6-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二 氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(順-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(反-4-甲氧基環己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫(N-嗎啉基)[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；5-(8-(順-4-甲氧基環己基)-6-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基-2-氰基吡啶；6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙醯基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；4-(環戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氫(N-嗎啉 基)[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；4-(反-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(順-4-羥基環己基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(環戊基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-異丁基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-3-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a- 三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氫哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氫(N-嗎啉基)[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫哌啶并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(N-嗎啉基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(環己基甲基)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(R)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(S)-6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；9-[6-(1-羥基-異丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氫(N-嗎啉基)[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氫(N-嗎啉基)[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；6-(4-甲基-2-(甲胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃- 4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氫吡嗪并[2,3-b]吡咯啶并[1,2-e]吡嗪-4-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；及6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
在一個實施例中，TOR激酶抑制劑包括具有下式(IV)之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥，其中：R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基或經取代或未經取代之環烷基烷基；R3為H或經取代或未經取代之C1-8烷基，其中在某些實施例中，TOR激酶抑制劑不包括以下所描繪之7-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮：
在式(IV)化合物之一些實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，R1為各自視情況經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲 唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基或吡唑基)、胺基羰基、鹵素(例如氟)、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如經取代或未經取代之三唑基)、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基(例如羥丙基)、-OR及-NR2，其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在一些實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在一些實施例中，R1為 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)、鹵素(例如氟基)、氰基、-OR或-NR2；m為0-3；且n為0-3。熟習此項技術者應瞭解，任何取代基R'均可與稠合環系統中之任何環之任何適合原子連接。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R1為 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基；R'在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR2；m為0-3；且n為0-3。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R2為H、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-雜環基、經取代或未經取代之C1-4烷基-芳基或經取代或未經取代之C1-4烷基-環烷基。舉例而言，R2為H、各自視情況經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-環丙基、(C1-4烷基)-環丁基、(C1-4烷基)-環戊基、(C1-4烷基)-環己基、(C1-4烷基)-吡咯啶基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-嗎啉基、(C1-4烷基)-四氫呋喃基或(C1-4烷基)-四氫哌喃基。
在其他實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-4烷基(例如甲基)；且p為0-3。
在式(IV)化合物之其他實施例中，R2為H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C1-2烷基；R'在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C1-2烷基；且p為0-1。
在式(IV)化合物之其他實施例中，R3為H。
在一些該等所述實施例中，R1為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。舉例而言，R1為各自視情況經取代之苯基、 吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、胺基羰基、鹵素、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：C1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基、-OR及-NR2，其中各R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。在其他實施例中，R1為1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：經取代或未經取代之C1-8烷基及-NR2，其中R獨立地為H或經取代或未經取代之C1-4烷基。
在某些實施例中，式(IV)化合物具有本文中所述之R1基團及本文中所述之R2基團。
在式(IV)化合物之一些實施例中，化合物在10μM濃度下將mTOR、DNA-PK、PI3K或其組合抑制至少約50%。式(IV)化合物在任何適合之分析系統中均可顯示為上述激酶之抑制劑。
代表性式(IV)之TOR激酶抑制劑包括：7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順-4-甲氧基環己 基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(順-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4- 基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-異丙基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-羥基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-異丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡 嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；5-(8-異丙基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺；7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-胺基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(甲胺基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-羥基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并 [2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；2-(2-羥基丙-2-基)-5-(8-(反-4-甲氧基環己基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；4-甲基-5-(7-側氧基-8-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶甲醯胺；5-(8-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺；7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(反-4-甲氧基環己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；3-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺； 5-(8-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲醯胺；3-((7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(反-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(順-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-異丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮； 1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(反-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(順-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；4-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲醯胺；7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮； 7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((順-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-苯甲基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮； 1-(反-4-甲氧基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(環戊基甲基)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(S)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(R)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮； 7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(4-甲基-2-(甲胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(R)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；(S)-7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮； 7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；1-(1-羥基丙-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；及1-(2-羥乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，及其醫藥學上可接受之鹽、籠形物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體及前藥。
4.4. 製造TOR激酶抑制劑之方法
可經由熟知的標準合成方法獲得TOR激酶抑制劑，參見例如March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure，第4版，1992。因此，適用於製備式(III)化合物之起始物質及中間物可在市面上購得或可使用已知合成方法及試劑由市購物質製備。
用於製備式(I)化合物之特定方法揭示於2011年7月19日頒佈之美國專利第7,981,893號中，該專利以全文引用的方式併入本文中。用於製備式(II)化合物之特定方法揭示於2011年6月28日頒佈之美國專利第7,968,556號中，該專利以全文引用的方式併入本文中。用於製備式(III)及式(IV)化合物之特定方法揭示於2012年2月7日頒佈之美國專利第8,110,578號及2010年10月25日申請之美國公開案第2011/0137028號中，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。
4.5 使用方法
本文提供治療或預防過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤之方法，其包含向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激 酶抑制劑。在某些實施例中，向患有不宜治療性手術切除之局部晚期復發性或轉移性過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與TOR激酶抑制劑。在另一實施例中，向先前已接受至少一線鉑基化學療法之患者投與TOR激酶抑制劑。在一些實施例中，向具有顯示DNA-PK過度表現之腫瘤的患者投與TOR激酶抑制劑。
在一個實施例中，本文提供改善患者之實體腫瘤反應評估準則(RECIST 1.1)(參見Eisenhauer E.A.,Therasse P.,Bogaerts J.等人，New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline(版本1.1).European J. Cancer；2009；(45)228-247)之方法，其包含向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
在一個實施例中，本文提供抑制患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者之S6RP、4E-BP1及/或AKT磷酸化的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。在一些該等實施例中，評估患者之生物樣本中(諸如循環血液及/或腫瘤細胞、皮膚活檢體及/或腫瘤活檢體或抽出物中)磷酸化之抑制。在該等實施例中，藉由比較投與TOR激酶抑制劑之前與之後磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT之量來評估磷酸化抑制之量。在某些實施例中，本文提供用於量測患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者中S6RP、4E-BP1或AKT磷酸化之抑制的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑，量測該患者中磷酸化S6RP、4E BP1及/或AKT之量，及將該磷酸化S6RP、4E BP1及/或AKT之量與該患者在投與有效量之TOR激酶抑制劑之前的磷酸化S6RP、4E BP1及/或AKT之量相比較。
在某些實施例中，本文提供用於抑制患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者的生物樣本中S6RP、4E-BP1及/或AKT之磷酸化的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及將投與該TOR激酶抑 制劑之前與之後所獲得之患者生物樣本中磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT之量相比較，其中在投與該TOR激酶抑制劑之後所獲得之該生物樣本中磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT少於在投與該TOR激酶抑制劑之前所獲得之該生物樣本中磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT之量時，表示有抑制作用。
在一個實施例中，本文提供用於抑制患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者中DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)之活性的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。在一些實施例中，評估患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者之皮膚中之DNA-PK抑制，在一個實例中，評估該患者之UV光照射皮膚樣本中之DNA-PK抑制。在另一個實施例中，評估患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者之腫瘤活檢體或抽出物中之DNA-PK抑制。在一個實施例中，藉由量測投與TOR激酶抑制劑之前與之後之磷酸化DNA-PK S2056(亦稱為pDNA-PK S2056)之量來評估抑制。在某些實施例中，本文提供用於量測患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者之皮膚樣本中DNA-PK S2056磷酸化之抑制的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑，量測存在於皮膚樣本中之磷酸化DNA-PK S2056之量，及將該磷酸化DNA-PK S2056之量與投與有效量之TOR激酶抑制劑之前該患者之皮膚樣本中的磷酸化DNA-PK S2056之量相比較。在一個實施例中，皮膚樣本經UV光照射。
在某些實施例中，本文提供用於抑制患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者的皮膚樣本中DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)之活性的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑，及將投與該TOR激酶抑制劑之前與之後所獲得之患者生物樣本中磷酸化DNA-PK之量相比較，其中在投與該TOR激酶抑制劑之後所獲得之該生物樣本中磷酸化DNA-PK少於在投與該TOR激酶抑制劑之前所獲得之該生物樣本 中磷酸化DNA-PK之量時，表示有抑制作用。
在一些實施例中，TOR激酶抑制劑為如本文所述之化合物。在一個實施例中，TOR激酶抑制劑為化合物1(具有分子式C16H16N8O之本文所述TOR激酶抑制劑)。在一個實施例中，化合物1為1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
TOR激酶抑制劑可與放射療法或手術組合。在某些實施例中，向正接受放射療法、先前已接受放射療法或將接受放射療法之患者投與TOR激酶抑制劑。在某些實施例中，向已接受腫瘤移除手術之患者投與TOR激酶抑制劑。
本文進一步提供用於治療先前已對過度表現ETS之尤文氏肉瘤進行治療但對標準療法無反應之患者以及先前未經治療之彼等患者的方法。本文進一步提供用於治療已接受手術以試圖治療所討論之病狀的患者以及尚未接受該手術之彼等患者的方法。因為過度表現ETS之尤文氏肉瘤患者可具有異質臨床表現及不同臨床結果，故向患者提供之治療可視其預後而變。熟練臨床醫師無需過度實驗便能容易地確定可有效用於治療患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之個別患者的特定輔助試劑、手術類型及基於非藥物之標準療法之類型。
在某些實施例中，過度表現ETS之尤文氏肉瘤為骨骼尤文氏肉瘤、骨外尤文氏肉瘤(亦稱為骨骼外尤文氏肉瘤)、原始神經外胚層瘤(PNET)、周邊神經上皮瘤、阿斯金氏腫瘤(Askin's tumor)(亦稱為胸壁尤文氏肉瘤)或非典型性尤文氏肉瘤。
在一個實施例中，過度表現ETS之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑被活化。在某些實施例中，過度表現ETS之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑因PTEN損失、PIK3Ca突變或EGFR過度表現或其組合而活化。
4.6. 醫藥組合物及投藥途徑
本文提供包含有效量之TOR激酶抑制劑之組合物及包含有效量之TOR激酶抑制劑及醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物適合於經口、非經腸、經黏膜、經皮或局部投藥。
TOR激酶抑制劑可以習知製劑形式經口或非經腸投與患者，諸如膠囊、微囊、錠劑、粒劑、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液及糖漿。適合調配物可藉由常用方法使用諸如以下之習知有機或無機添加劑來製備：賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、經低取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或十二烷基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷腦、甘胺酸或桔子粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)及底蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。醫藥組合物中TOR激酶抑制劑之有效量可為將發揮所需作用之含量；例如在經口與非經腸投與之單位劑型中為每公斤患者體重約0.005mg至每公斤患者體重約10mg。
投與患者之TOR激酶抑制劑劑量可相當廣泛地變化且可以健康照護從業者判斷為準。一般而言，TOR激酶抑制劑可以每公斤患者體重約0.005mg至每公斤患者體重約10mg之劑量一天投與患者一至四次，但上述劑量可適當地視患者之年齡、體重及醫學病狀及投藥類型 而變化。在一個實施例中，劑量為每公斤患者體重約0.01mg至每公斤患者體重約5mg，每公斤患者體重約0.05mg至每公斤患者體重約1mg，每公斤患者體重約0.1mg至每公斤患者體重約0.75mg，每公斤患者體重約0.25mg至每公斤患者體重約0.5mg或每公斤患者體重約0.007mg至每公斤患者體重約1.7mg。在一個實施例中，每天提供一次劑量。在另一個實施例中，每天提供兩次劑量。在任何既定情況下，TOR激酶抑制劑之投與量均將視如下因素而定：活性組分之溶解性、所用調配物及投藥途徑。
在另一個實施例中，本文提供治療或預防過度表現ETS之尤文氏肉瘤之方法，其包含向有需要之患者投與每天約0.375mg至每天約750mg、每天約0.75mg至每天約375mg、每天約3.75mg至每天約75mg、每天約7.5mg至每天約55mg、每天約18mg至每天約37mg、每天約0.5mg至每天約60mg或每天約0.5mg至每天約128mg之TOR激酶抑制劑。在另一個實施例中，本文提供治療或預防過度表現ETS之尤文氏肉瘤之方法，其包含向有需要之患者投與每天約0.5mg至每天約1200mg、每天約10mg至每天約1200mg、每天約100mg至每天約1200mg、每天約400mg至每天約1200mg、每天約600mg至每天約1200mg、每天約400mg至每天約800mg或每天約600mg至每天約800mg之TOR激酶抑制劑。在一個特定實施例中，本文所揭示之方法包含向有需要之患者投與每天0.5mg、每天1mg、每天2mg、每天4mg、每天8mg、每天16mg、每天20mg、每天25mg、每天30mg、每天45mg、每天60mg、每天90mg或每天120mg之TOR激酶抑制劑。
在另一個實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約0.1mg與約2000mg、約1mg與200mg、約35mg與約1400mg、約125mg與約1000mg、約250mg與約1000mg或約500mg與約1000mg之間的 TOR激酶抑制劑。
在一個特定實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg之TOR激酶抑制劑。
在另一個實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg之TOR激酶抑制劑。在一個特定實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg或60mg之TOR激酶抑制劑。
TOR激酶抑制劑可每天投與一次、兩次、三次、四次或四次以上。
出於方便之原因可經口投與TOR激酶抑制劑。在一個實施例中，當經口投與時，TOR激酶抑制劑係與食物及水一起投與。在另一個實施例中，TOR激酶抑制劑分散於水或汁液(例如蘋果汁或橙汁)中且以懸浮液形式經口投與。在另一實施例中，當經口投與時，TOR激酶抑制劑係在空腹狀態(fasted state)下投與。
TOR激酶抑制劑亦可皮內、肌肉內、腹膜內、經皮膚、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、顱內、陰道內、經皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部地投與耳朵、鼻、眼睛或皮膚。投藥模式由健康照護從業者判定，且部分可視醫學病狀之部位而定。
在一個實施例中，本文提供含有TOR激酶抑制劑而不含其他載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。
在另一個實施例中，本文提供包含有效量之TOR激酶抑制劑及醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，該組合物為醫藥組合物。
組合物可呈錠劑、咀嚼錠、膠囊、溶液、非經腸溶液、糖衣錠、栓劑及懸浮液及其類似形式。組合物可調配成含有日劑量或合宜之部份日劑量之劑量單位形式，該劑量單位可為單一錠劑或膠囊或適宜體積之液體。在一個實施例中，由水溶性鹽(諸如鹽酸鹽)製備溶液。一般而言，所有組合物均根據醫藥化學中之已知方法製備。可藉由將TOR激酶抑制劑與適合載劑或稀釋劑混合且將適當量之混合物填充於膠囊中來製備膠囊。常見載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉末狀物質，諸如許多不同種類之澱粉；粉末狀纖維素，尤其結晶及微晶纖維素；糖類，諸如果糖、甘露醇及蔗糖；穀物粉及類似可食用粉末。
錠劑可藉由直接壓製、濕式造粒或乾式造粒來製備。其調配物通常併有稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及該化合物。典型稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉及粉末狀糖)。粉末狀纖維素衍生物亦適用。在一個實施例中，醫藥組合物不含乳糖。典型錠劑黏合劑為諸如以下物質：澱粉、明膠及糖，諸如乳糖、果糖、葡萄糖及其類似物。天然及合成膠亦適宜，包括阿拉伯膠、褐藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及其類似物。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可充當黏合劑。
錠劑調配物中可需要潤滑劑，以防止錠劑及衝頭黏在模中。潤滑劑可選自滑溜性固體(諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣)、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑為當潤濕時膨脹以使錠劑破碎且釋放化合物之物質。其包括澱粉、黏土、纖維素、褐藻素及樹膠。更特定言之， 可使用例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子更換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔渣及羧甲基纖維素以及十二烷基硫酸鈉。錠劑經包覆包衣可具有作為調味劑及密封劑之糖或具有成膜保護劑以改變錠劑之溶解性質。組合物亦可例如藉由在調配時使用諸如甘露醇之物質調配成咀嚼錠。
當需要以栓劑形式投與TOR激酶抑制劑時，可使用典型基質。可可脂為傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟以稍微升高其熔點而得以改質。廣泛使用尤其包含具有各種分子量之聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質。
可藉由適當調配物來延遲或延長TOR激酶抑制劑之作用。舉例而言，可製備TOR激酶抑制劑之可緩慢溶解性丸粒且併入錠劑或膠囊中或呈緩慢釋放可植入裝置形式。該技術亦包括製造若干不同溶解速率之丸粒且用丸粒之混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可包覆有抵抗溶解持續可預測之時段的薄膜。非經腸製劑甚至可藉由將TOR激酶抑制劑溶解或懸浮於油性或乳化媒劑中、從而使其在血清中緩慢分散來實現長效作用。
4.7 套組
在某些實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑之套組。
在其他實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及用於監視患者對投與該TOR激酶抑制劑之反應之構件的套組。在某些實施例中，患者患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤。在特定實施例中，所量測之患者反應為疾病發展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發性及/或繼發性腫瘤之減少、腫瘤相關症狀之緩解、生活品質之提高、原發性及/或繼發性腫瘤出現之延遲、原發性及/或繼發性腫瘤發展之減緩、原發性及/或繼發性腫瘤出現之減少、疾病之繼發性作用嚴重性之緩和或降低、腫瘤生長停滯或腫瘤之消退。
在其他實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及用於量測患者中S6RP、4E-BP1及/或AKT磷酸化抑制之量之構件的套組。在某些實施例中，套組包含用於量測患者之循環血液或腫瘤細胞及/或皮膚活檢體或腫瘤活檢體/抽出物中S6RP、4E-BP1及/或AKT之磷酸化之抑制的構件。在某些實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及用於量測磷酸化抑制之量(如藉由比較投與TOR激酶抑制劑之前、期間及/或之後磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT之量所評估)之構件的套組。在某些實施例中，患者患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤。
在其他實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及用於量測患者中DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性抑制之量之構件的套組。在某些實施例中，套組包含用於量測患者之皮膚樣本及/或腫瘤活檢體/抽出物中DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性抑制之量的構件。在一個實施例中，套組包含用於量測患者之皮膚樣本及/或腫瘤活檢體/抽出物中pDNA-PK S2056之量的構件。在一個實施例中，皮膚樣本經UV光照射。在某些實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及用於量測投與TOR激酶抑制劑之前、期間及/或之後DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性抑制之量之構件的套組。在某些實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及用於量測投與TOR激酶抑制劑之前、期間及/或之後磷酸化DNA-PK S2056之量之構件的套組。在某些實施例中，患者患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤。
在某些實施例中，本文所提供之套組包含有效治療或預防過度表現ETS之尤文氏肉瘤之量的TOR激酶抑制劑。在某些實施例中，本文所提供之套組包含具有分子式C16H16N8O之TOR激酶抑制劑。在某些實施例中，本文所提供之套組包含化合物1。
在某些實施例中，本文所提供之套組進一步包含使用說明書，諸如關於投與TOR激酶抑制劑及/或監視患者對投與TOR激酶抑制劑 之反應的使用說明書。
5. 實例
5.1 生物學實例
5.1.1 生物化學分析
mTOR HTR-FRET分析。以下為可用於確定測試化合物之TOR激酶抑制劑活性之分析的實例。將TOR激酶抑制劑溶解於DMSO中並製備成10mM儲備液且適當稀釋以供實驗。如下製備試劑：
「簡單TOR緩衝液」(用於稀釋高甘油TOR部分)：10mM Tris(pH 7.4)、100mM NaCl，0.1% Tween-20，1mM DTT。將Invitrogen mTOR(cat#PV4753)在此緩衝液中稀釋至0.200μg/mL之分析濃度。
ATP/基質溶液：0.075mM ATP、12.5mM MnCl2、50mM Hepes(pH 7.4)、50mM β-GOP、250nM微囊藻素LR、0.25mM EDTA、5mM DTT及3.5μg/mL GST-p70S6。
偵測試劑溶液：50mM HEPES(pH 7.4)、0.01% Triton X-100、0.01% BSA、0.1mM EDTA、12.7μg/mL Cy5-αGST Amersham(Cat#PA92002V)、9ng/mL α-磷酸化p70S6(Thr389)(Cell Signaling，小鼠單株#9206L)、627ng/mL α-小鼠Lance Eu(Perkin Elmer Cat#AD0077)。
向20μL簡單mTor緩衝液中添加0.5μL於DMSO中之測試化合物。為引發反應，添加5μL ATP/基質溶液至20μL簡單TOR緩衝溶液(對照)及上文所製備之化合物溶液中。60min之後，藉由添加5μL 60mM EDTA溶液停止分析；接著添加10μL偵測試劑溶液且使混合物靜置至少2小時，隨後在經設定以偵測LANCE Eu TR-FRET(在320nm下激發且在495/520nm下發射)之Perkin-Elmer Envision微盤讀取器上讀數。
在mTor HTR-FRET分析中測試TOR激酶抑制劑，且發現其具有 活性，其中某些化合物在分析中之IC50低於10μM，一些化合物之IC50在0.005nM與250nM之間，其他化合物之IC50在250nM與500nM之間，其他化合物之IC50在500nM與1μM之間，且其他化合物之IC50在1μM與10μM之間。
DNA-PK分析。使用Promega DNA-PK分析套組(產品目錄編號V7870)中所提供之程序進行DNA-PK分析。DNA-PK酶購自Promega(Promega cat#V5811)。
如本文所述之所選TOR激酶抑制劑在此分析中具有或預期具有低於10μM之IC50，且如本文所述之一些TOR激酶抑制劑之IC50低於1μM，且其他抑制劑之IC50低於0.10μM。
5.1.2 基於細胞之分析
在5% CO2細胞培養培育箱中，使CADO-ES1(DSMZ)、RD-ES(ATCC)、COG-10及COG-258尤文氏肉瘤細胞株及EWS融合陰性A-204(ATCC)及SA-O2(ATCC)在補充有10% FBS(Invitrogen)之RPMI 1640(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生長。以每毫升50個單位青黴素/鏈黴素(Invitrogen)維持所有培養物。
化學敏感性分析。將五千個細胞分十組接種於96孔盤之各孔中。細胞用單一劑量之TOR激酶抑制劑處理72小時。根據公司方案進行WST分析(Roche)。簡言之，添加10% WST至各孔中，將盤在37℃及5% CO2下培育4小時且量測OD。
軟瓊脂群落形成。使用1%瓊脂糖之固體層塗佈96孔盤之各孔。使其冷卻兩小時之後，將五百個尤文氏細胞懸浮於96孔盤之四重複孔中之33%瓊脂糖(10%溶液)、33%具有2×FBS之培養基及33%細胞懸浮液中。用或不用TOR激酶抑制劑處理培養基上層之細胞。每三天將培養基換成含有新鮮TOR激酶抑制劑之培養基。培養3週後，經10倍物鏡獲取影像且對各條件下之群落計數。此分析進行三次獨立實驗且資 料展示於圖1中。如圖所見，過度表現ETS之尤文氏肉瘤細胞株對化合物1抑制較敏感。
DNA損傷分析：彗星分析。在用TOR激酶抑制劑或媒劑對照物處理之前24小時將尤文氏肉瘤細胞株以每毫升250,000個細胞接種於6孔盤中。48小時後，細胞用胰蛋白酶處理，藉由離心收集並再懸浮於PBS中。細胞計數校正為每毫升1×105個細胞。將懸浮細胞(25μL)與於1×Tris-硼酸鹽緩衝液中製成之250μL 1.0%超純低熔點瓊脂糖(Invitrogen)混合。將瓊脂糖-細胞混合物滴至載片上，使其在4℃下在黑暗中凝固20分鐘，隨後在4℃下在黑暗中在彗星溶胞溶液(Trevigen,Gaithersburg,MD)中浸沒45分鐘。移除過量緩衝液且在室溫下在黑暗中將載片浸沒於新製備之中性溶液(溶解於450ml dH2O中之60.57g三羥甲基胺基甲烷(Tris Base)、204.12g乙酸鈉，用冰乙酸調節至pH=9.0)中40分鐘。藉由浸沒於1×TBE緩衝液中將載片洗滌兩次，隨後在20伏特下中性電泳60分鐘。載片在70%乙醇中固定5分鐘。將瓊脂糖空氣乾燥之後，用SYBR綠色染料(Invitrogen)將載片染色且用10倍及40倍物鏡採集影像。使用COMETscore.v1.5(AutoCOMET.com,Sumerduck,VA)影像處理軟體如製造商所述來評估彗星尾矩，其中三重複實驗分析超過100個細胞(圖2)。如圖所見，化合物1增強ETS陽性細胞中之DNA損傷。在ETS融合蛋白陰性(22RV1)或陽性(VCaP及LNCaP)之前列腺癌細胞株中觀察到類似效應。
5.1.3 活體內分析：
五週齡雄性SCID小鼠(CB.17.SCID)購自Charles River,Inc.(Charles River Laboratory,Wilmington,MA)。將RD-ES細胞(每次注射2×106個細胞)或對照物A-204細胞再懸浮於含50%基質膠(BD Biosciences,Becton Drive,NJ)之100μL鹽水中且皮下植入小鼠之左側及右側區域中。使用甲苯噻嗪(xylazine)(80-120mg/kg，IP)與氯胺酮 (ketamine)(10mg/kg，IP)之混合液麻醉小鼠以便在腫瘤植入之前產生化學約束。開始TOR激酶抑制劑處理之前兩週，將所有腫瘤分級。在第三週開始時，具有RD-ES腫瘤(每一處理組10個腫瘤，平均尺寸150-200mm3)之小鼠用TOR激酶抑制劑處理。使用數位測徑規每週記錄腫瘤體積之增長，且使用式(π/6)(L×W2)(其中L=腫瘤長度且W=寬度)計算腫瘤體積。每週亦監視體重在研究過程中之損失。在異種移植研究結束時，處死小鼠且收集腫瘤。將所有腫瘤分裂以便收集蛋白質、RNA且形成經福爾馬林(formalin)固定、經石蠟包埋之檢體塊且分析DNA-PK之磷酸化及分析TOR路徑生物標記。因為已知RD-ES異種移植模型轉移至肺，故收集肺，維持在福爾馬林中，並隨後包埋於石蠟中。經由光顯微鏡定量每個肺之癌轉移數目。
5.1.4 臨床研究
階段1A/1B、多中心、開放標記、劑量發現研究以評估化合物1經口投與患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之個體之安全性、耐受性、藥物動力學及初步功效
向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之個體經口投與化合物1(本文所述之具有式C16H16N8O之TOR激酶抑制劑)。在此研究中將評估化合物1在人類中之安全性及耐受性以及功效。研究將以兩部分進行：劑量遞增(部分A)及劑量擴增(部分B)。在部分A中將依序招募個體。在部分B中依據腫瘤類型將招募者分級。
化合物1以呈現於僅含有活性醫藥成分之明膠膠囊中之三種強度(0.25mg、1.0mg及5.0mg)使用。膠囊封裝於配有感應密封件及防止兒童開啟之聚丙烯密封蓋的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。研究藥劑師將針對各個體適當地再封裝及分配。
在部分A中將招募30個與60個之間的個體，其經設計以確定初始毒性。
部分B將由約100個具有預先指定類型之腫瘤(包括過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤)的個體組成，以進一步評估化合物1之安全概況且提供功效資訊。腫瘤反應速率將藉由腫瘤類型及劑量來評估。部分B群體將由在部分A期間所見之功效及正在進行之臨床前研究之資料來界定。
總體研究設計將包含篩檢期(第-28天至第1天)，治療及評估期(28天QD(及/或BID)週期直至腫瘤發展、毒性不可接受或個體/醫師決定中斷投與化合物1)及治療結束及追蹤期(治療程序在最後劑量之21天內結束；在最後劑量後追蹤28天以獲得最終安全性評估)。
個體將在第1輪週期第1天開始化合物1 QD或BID給藥(或其他適合方案)且在28天週期中每天接受治療。當存在腫瘤發展跡象時可中斷化合物1投與，但只要研究者認為其獲得益處，則個體可繼續接受研究藥物。當存在不可接受之毒性或個體決定退出研究時，將中斷化合物1投與。
化合物1將每天一次或兩次經口投與(或其他適合給藥方案)，且週期之間沒有停藥期。在個體空腹一夜(最少6小時)之情況下，早晨隨至少200mL水服用各QD劑量。在家服用化合物1之天數裏，延遲至給藥後至少90分鐘才攝食。在臨床訪問之天數裏，化合物1早晨劑量將在任何給藥前測試已完成之後才在臨床上投藥。可在所有空腹測試已完成之後獲取食物，但絕不能早於給藥後90分鐘(第15天為給藥後3小時)。對於接受化合物1 QD之個體，若在第1輪週期結束後仍出現麻煩的相關GI症狀、疲勞或其他症狀時，可延後至當天較晚之時間投藥，限制條件為該個體在投與化合物1至上一次攝取食物之間應維持3小時間隔且延遲90分鐘之後再進食。若有一天延遲給藥，則最遲應在12小時內服用化合物1；否則應省去彼劑量。
化合物1首先以QD方案投與。
在對來自較低劑量之安全性資料的審查令人滿意後，將以遞增方式投與劑量。在已向最後一名個體投與第一劑量後，相隔最少28天才遞增劑量。在各群組內，將錯開招募以使得各個體之第1輪週期第1天相隔最少24小時，以便評估初始毒性。
化合物1之各週期持續28天且各週期之間不存在停藥期。個體可繼續接受化合物1，只要如由研究者所判斷其得益於治療即可。當存在疾病發展跡象、不可接受之毒性時或當個體或研究者決定中斷化合物1投與時，將中斷化合物1投與。
在部分A中，個體群首先接受QD遞升劑量之化合物1以量測PK且識別MTD。在部分A中，0.5mg QD為化合物2起始劑量。使用經修改之加速滴定設計(Simon,R.,Freidlin,B.,Rubinstein,L.等人，Accelerated titration designs for Phase I clinical.trials in oncology,J Nat Canc Institute 1997；89,(15)：1138-1147)來確定初始毒性。在加速階段期間，化合物1以100%之劑量增量給與一名個體之初始群組直至第一輪週期首次出現懷疑與藥物相關之2級或較高毒性，此時加速階段將停止且此特定群組將擴增至總共6名個體。隨後，以約50%劑量增量及每組6名個體開始標準遞增給藥時程，以便確定NTD及MTD。必要時，亦可基於毒性、PK/PD結果或腫瘤活組織檢查結果評估劑量組內之較小增量及其他個體。
基於初始劑量組之中間PK及PD結果，亦評估部分A之每天兩次(BID)給藥方案。此舉以已顯示可耐受之總日劑量或低於其之總日劑量在具有6名個體之群組中開始，但分成兩次相等劑量相隔約12小時投與。此後，QD及BID給藥組之劑量遞增可獨立地進行。評估亦可考慮與連續每天給藥相比劑量強度相當或更低之間歇給藥時程。
若劑量組中之6個可評估個體中有2個或2個以上在第1輪週期期間經歷DLT，則認為該劑量為無法耐受劑量。當NTD確定時，將停止 劑量遞增。MTD定義為在6個可評估個體中有0或1個在第1輪週期期間經歷DLT之情況下低於NTD之最後試驗劑量。為了更準確地測定MTD，可能需要中間劑量(亦即NTD與NTD之前的最後劑量之間的劑量)或任何劑量組內之其他個體，若出現之PK-PD結果建議適當時，亦可能需要替代方案。
在部分B中，個體可基於來自部分A之安全性、PK及PD資料，以MTD及/或較低劑量依QD或BID方案，開始投與化合物1。在部分B中，每兩輪治療週期之後，對約100名個體進行安全性及抗腫瘤活性評估。
接受化合物1之至少一次劑量之所有個體可接受安全性評估。在部分A中，可評估劑量限制性毒性(DLT)之個體定義為在第1輪週期給藥開始後最初28天內，(a)依群組特定劑量，在化合物1之28次計劃劑量中接受至少21次且具有充足資料供SRC進行安全性評估，或(b)已經歷研究藥物相關DLT之個體。置換給藥組中不可評估之個體。在部分B中，就腫瘤反應而言，可評估功效之個體定義為接受至少一輪化合物1且具有基線及至少一次基線後功效評估之個體。
在部分A及B中，在任一輪週期(包括第1輪週期)中均允許降低劑量。在部分A期間，在第1輪週期中發生之劑量降低將構成DLT，但允許個體以降低之劑量繼續服用研究藥物。使用美國國家癌症研究院不良事件常用術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI CTCAE))(第4版，2009)來對AE進行分級。
當指示降低劑量時，將根據QD或BID時程選擇下一個較低劑量。降低BID劑量時，選擇低於10mg BID、8mg BID及4mg BID之起始劑量。允許降低兩次劑量。可依經修改之劑量再進行一次PK評估，以便分析使用替代劑量之個體內之PK特徵。
在部分A中，在第1輪週期中不允許個體內劑量遞增超過最初為個體分配之劑量。在第1輪週期外繼續服用化合物1之彼等個體可在SRC批准後允許劑量增加，限制條件為替代劑量已顯示為此研究中其他個體之至少一個群組所良好耐受的。在此等情況下，可在較高劑量下再進行一次PK評估。在部分B中，不允許超出MTD之劑量遞增。若在第1輪週期期間未觀察到DLT，則開始所給與之一種劑量低於針對所有其他腫瘤所選之部分B劑量的具有尤文氏肉瘤之個體可增加其劑量。
此階段1a/1b研究之主要目標為測定化合物1經口投與成人個體時之安全性、耐受性、NTD及MTD，且確定口服化合物1之PK特徵。次要目標為評估血液、皮膚及/或腫瘤活檢體/抽出物中針對mTORC1活性之S6RP及/或4E-BP1及針對mTORC2活性之AKT及/或其他相關生物標記之磷酸化抑制程度，且根據腫瘤類型探究化合物1在所選劑量/方案下的抗腫瘤活性。其他次要目標為在化合物1治療之前及期間使用pDNA-PK S2056及用於DNA損傷路徑之其他相關生物標記評估經UV光照射之皮膚樣本及/或腫瘤活檢體/抽出物中DNA-PK活性之抑制。
在下文中，需要或適用時，將根據研究階段、劑量、給藥方案及腫瘤群組進行統計分析。
如下定義研究群體：(a)意向治療(ITT)群體-獲取化合物1之至少一次劑量的所有個體；(b)安全性群體-獲取化合物1之至少一次劑量的所有個體，此研究與ITT群體相同；(c)功效可評估(EE)群體-滿足合格準則、完成至少一輪化合物1且具有基線及至少一次有效基線後功效評估之所有ITT個體。
當各腫瘤類型及劑量/方案中已招募多至20個可評估個體時將削減個體招募。在作為整體之部分B中，樣本尺寸並非基於統計計算，而是基於傳統上用於此類1期研究的臨床經驗性及實務性考慮。
功效分析包括部分B部分中之所有功效可評估個體。一旦所有個體均已退出研究或完成6輪週期，則根據各腫瘤類型分析功效。根據腫瘤類型提供反應率之雙側95%信賴區間。提供在部分A區段期間展現完全或部分反應之所有個體的逐案描述。基於功效之臨床、放射照片及生物評估來對抗腫瘤活性之其他證據進行描述性分析。
在偶數編號週期期間對個體進行功效評估。主要功效變數為反應率。腫瘤反應將基於尤文氏肉瘤之實體腫瘤反應評估準則(RECIST 1.1)。其他補充功效變數(包括CTC評估)將使用關於類別變數之頻率列表或關於連續變數之描述性統計來概述。
關於此方案之劑量遞增與劑量擴增部分，包括準則為：(a)在進行任何研究相關之評估/程序之前瞭解並自願簽訂知情同意文件；(b)患有組織學或細胞學確認之過度表現ETS之尤文氏肉瘤的18歲或18歲以上之男性及女性，包括在標準抗癌療法上已取得進展(或不能耐受標準抗癌療法)或不存在其他習知療法之彼等患者；(c)同意篩檢腫瘤活檢體(除非針對以下個別腫瘤類型有特定說明，否則部分A為視情況選用的；部分B為強制性的)；(d)ECOG PS為0或1；(e)以下實驗室值：(1)絕對嗜中性白血球計數(ANC)1.5×109/L；(2)血紅素(Hgb)9g/dl；(3)血小板(plt)100×109/L；(4)鉀在正常範圍內或可補充校正；(5)AST/SGOT及ALT/SGPT2.5×正常值上限(ULN)或若存在肝臟腫瘤，則5.0×ULN；(6)血清總膽紅素1.5×ULN；(7)血清肌酸酐1.5×ULN或24小時消除率50mL/min；及(8)在具有生育潛能之女性中開始研究治療之前72小時內血清或尿液妊娠測試呈陰性；及(f)能夠遵守研究訪問時程及其他方案要求。
關於此方案之劑量擴增部分(部分B)，包括準則為：(a)個體同意取回經福爾馬林固定、經石蠟包埋(FFPE)之歸檔腫瘤組織(呈腫瘤包埋檢體或切片/安裝標本形式)；及(b)組織學上確定之過度表現ETS之 尤文氏肉瘤(標準多手段癌症治療後之復發性或轉移性尤文氏肉瘤；12歲或12歲以上，對於18歲以下之個體適當同意；根據RECIST v1.1可度量之疾病；雙膦酸鹽或狄諾塞麥(denusomab)允許以穩定劑量服用；及視情況選用之成對的腫瘤活組織檢查(若可到達腫瘤))。
關於此方案之劑量遞增與劑量擴增部分，排除準則為：(a)症狀性中樞神經系統轉移；(b)已知急性或慢性胰臟炎；(c)任何周邊神經病變NCI CTCAE 2級；(d)儘管醫學管理削弱吞咽能力，但持久性腹瀉或吸收障礙仍NCI CTCAE 2級；(e)心臟功能減弱或臨床上顯著之心臟病；(f)主動治療中之糖尿病；(g)可能引起不可接受之安全風險或危害與方案之順應性之其他並行的重度及/或不可控之伴隨醫學病狀(例如活性或不可控感染)；(h)在開始研究藥物之前先前針對癌症之全身性治療或研究性模式5個半衰期或4週(以較短者為準)或尚未自該療法之副作用中恢復者；(i)在開始研究藥物之前主要手術2週或尚未自該療法之副作用中恢復者；(j)妊娠或母乳餵養；(k)不使用兩種節育形式之具有生殖潛能之成人；(l)已知HIV感染；(m)已知B型或C型慢性肝炎病毒(HBV/HCV)感染，除非其在HCC個體中具共同罹病率；(n)阻止個體參與研究之任何顯著醫學病狀、實驗異常或精神病，包括不能吞咽膠囊；(o)包括存在實驗異常的任何病狀(其置個體於不可接受之風險下，若個體參與研究)；(p)使解釋研究資料之能力混淆之任何病狀；或(q)使個體接受治療之並行的活動性第二惡性疾病，排除非黑素瘤皮膚癌或原位子宮頸癌。
關於此方案之劑量擴增部分(部分B)，排除準則為：使用靶向mTOR複合物(雙重TORC1+TORC2抑制劑)及/或PI3K/AKT路徑之藥劑的先前治療。然而，在此研究之兩個部分中均允許使用經分離TORC1抑制劑(例如雷帕黴素類似物)的先前治療。
在某些實施例中，接受本文所提供之臨床方案之患者將顯示陽 性腫瘤反應，諸如腫瘤生長受抑制或腫瘤尺寸減小。在某些實施例中，接受本文所提供之臨床方案之患者將顯示實體腫瘤反應評估準則(RECIST 1.1)之改善。
已引述許多參考文獻，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。本文所揭示之實施例的範疇不限於實例中所揭示之特定實施例，該等實例意欲說明所揭示實施例之幾個態樣，且本發明涵蓋功能上等效之任何實施例。實際上，除本文所展示及所述者外，熟習此項技術者咸了解本文所揭示實施例之各種修改，且希望此等修改屬於所附申請專利範圍之範疇內。

Claims (22)

  1. 一種治療過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤(Ewings sarcoma)之方法，其包含向患有過度表現ETS之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑被活化。
  3. 如請求項2之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑因PTEN損失、PIK3Ca突變或EGFR過度表現或其組合而活化。
  4. 如請求項1之方法，其中向該患者投與每天約0.5mg至每天約120mg之TOR激酶抑制劑。
  5. 如請求項4之方法，其中向該患者投與每天0.5mg、每天1mg、每天2mg、每天4mg、每天8mg、每天16mg、每天20mg、每天30mg、每天45mg、每天60mg、每天90mg或每天120mg之TOR激酶抑制劑。
  6. 如請求項1之方法，其中向該患者投與包含0.25mg、1.0mg、5.0mg、7.5mg或10mg之TOR激酶抑制劑的單位劑型。
  7. 一種改善患者之實體腫瘤反應評估準則(RECIST 1.1)之方法，其包含向患有過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑。
  8. 如請求項7之方法，其中該過度表現ETS之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑被活化。
  9. 如請求項8之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑因PTEN損失、PIK3Ca突變或EGFR過度表現或其組合而活化。
  10. 一種抑制患有過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤之患者之生物樣本中S6RP、4E-BP1及/或AKT之磷酸化的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑，並將投與該TOR激酶抑制劑之前與之後所獲得之患者生物樣本中磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT之量相比較，其中投與該TOR激酶抑制劑之後所獲得之該生物樣本中磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT少於投與該TOR激酶抑制劑之前所獲得之該生物樣本中磷酸化S6RP、4E-BP1及/或AKT之量時，表示有抑制作用。
  11. 如請求項10之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑被活化。
  12. 如請求項11之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑因PTEN損失、PIK3Ca突變或EGFR過度表現或其組合而活化。
  13. 一種抑制患有過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤之患者之皮膚樣本中DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑，並將投與該TOR激酶抑制劑之前與之後所獲得之患者生物樣本中磷酸化DNA-PK之量相比較，其中投與該TOR激酶抑制劑之後所獲得之該生物樣本中磷酸化DNA-PK少於投與該TOR激酶抑制劑之前所獲得之該生物樣本中磷酸化DNA-PK之量時，表示有抑制作用。
  14. 如請求項13之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑被活化。
  15. 如請求項14之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑因PTEN損失、PIK3Ca突變或EGFR過度表現或其組合而活化。
  16. 一種量測患有過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤之患者中S6RP、 4E-BP1或AKT之磷酸化之抑制的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑，量測該患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT之量，及將該磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT之量與投與有效量之TOR激酶抑制劑之前該患者中磷酸化S6RP、4E-BP1或AKT之量相比較。
  17. 如請求項16之方法，其中過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑被活化。
  18. 如請求項17之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑因PTEN損失、PIK3Ca突變或EGFR過度表現或其組合而活化。
  19. 一種量測患有過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤之患者之皮膚樣本中DNA-PK S2056之磷酸化之抑制的方法，其包含向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑，量測存在於該皮膚樣本中之磷酸化DNA-PK S2056之量，及將該磷酸化DNA-PK S2056之量與投與有效量之TOR激酶抑制劑之前來自該患者之皮膚樣本中磷酸化DNA-PK S2056之量相比較。
  20. 如請求項19之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑被活化。
  21. 如請求項20之方法，其中該過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤係指其中PI3K/mTOR路徑因PTEN損失、PIK3Ca突變或EGFR過度表現或其組合而活化。
  22. 一種包含TOR激酶抑制劑及用於監視患者對投與該TOR激酶抑制劑之反應之構件的套組，其中該患者患有過度表現E26(ETS)之尤文氏肉瘤。
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