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TW201136919A - Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase - Google Patents

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TW201136919A
TW201136919A TW100106743A TW100106743A TW201136919A TW 201136919 A TW201136919 A TW 201136919A TW 100106743 A TW100106743 A TW 100106743A TW 100106743 A TW100106743 A TW 100106743A TW 201136919 A TW201136919 A TW 201136919A
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TW
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alkyl
compound
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nmr
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Application number
TW100106743A
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English (en)
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Casey Cameron Mccomas
Nigel J Liverton
Richard Soll
Peng Li
Xuan-Jia Peng
Hao Wu
Joerg Habermann
Uwe Koch
Frank Narjes
Shi-Lan Liu
Original Assignee
Merck Sharp & Amp Dohme Corp
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Publication date
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Priority claimed from PCT/CN2010/080332 external-priority patent/WO2011106986A1/en
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Description

201136919 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種適用作c型肝炎病毒（HCV)NS5B(非結 構蛋白5B(non-structural protein 5B))聚合酶之抑制劑的抗 病毒化合物，包含該等化合物之組合物’該等化合物用於 治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重程 度的用途，抑制NS5B聚合酶之功能的方法，以及抑制 HCV病毒複製及/或病毒產生的方法。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)感染在大量感染個體中為造成慢性 肝病（諸如肝硬化及肝細胞癌）的主要健康問題。HCV感染 之當前治療包括利用單獨或與核苷類似物病毒唑 (ribavirin)組合之重組干擾素·α的免疫療法。 數種病毒編碼之酶為治療性干預之推定標靶，包括金屬 蛋白酶（NS2-3)、絲胺酸蛋白酶（NS3，胺基酸殘基1-180)、 解螺旋酶（NS3，全長）、NS3蛋白酶輔因子（NS4A)、膜蛋 白（NS4B)、鋅金屬蛋白（NS5A)及RNA依賴性RNA聚合酶 (NS5B)。 一種已鑑別之治療性干預之標靶為HCV NS5B聚合酶。 Sven-Erik Behrens 等人，Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of heptatitis C virus, 15(1) EMBO J. 12-22 (1996)。NS5B 活性拮抗劑為 HCV 複 製抑制劑。Steven S_ Carroll等人，o/Z/epai/i/s C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 154264.doc 201136919 278(14) J. Biol. Chem. 11979-84 (2003)。 顯然且長期需要研發可治療HCV感染之有效治療劑。特 定言之，需要研發選擇性抑制HCV病毒複製且可用於治療 經HCV感染之患者的化合物。 【發明内容】 本發明係關於新穎的式（I)化合物及/或其醫藥學上可接 受之鹽。此等化合物係以化合物或其醫藥學上可接受之趟 的形式用於抑制HCV(C型肝炎病毒）NS5B(非結構蛋白5B) 聚合酶、預防或治療HCV感染之一或多種症狀、抑制Η(：ν 病毒複製及/或HCV病毒產生’及/或用作醫藥組合物成 分。作為醫藥組合物成分時，此等化合物及其鹽可能為主 要活性治療劑，且當適當時，可與其他治療劑組合’包括 但不限於其他HCV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調節劑、抗 生素或疫苗，以及現行HCV照護標準治療選項。 更特定言之，本發明係關於一種式⑴化合物：
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各Ri係獨立地選自由齒基、c丨烷基、_〇_(c丨q烷 基）、-CKCVCeii烷基）及-CN組成之群； η為 0、1、2、3或 4 ; R2為 C(0)NRaRb ;
Ra&Rb係獨立地選自由氫、CVC6烷基、〇(Ci、C6烷基） 154264.doc • 4 · 201136919 及具有〇、卜2、3或4個獨立地選自由心〇或8組成 之雜原子環原子的5或6員單環芳環組成之群； R3為ΑΓΑ，其中ΑΓΑ為選自由以下組成之群的芳環系 i)具有〇、卜2、3或4個獨立地選自由N、〇或8組成之 群之雜原子環原子的5或6員單環；及
ι〇具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇或s組成 之群之雜原子環原子的8、9或1〇員雙環；且 其中该ArA係經〇、1、2 ' 3或4個取代基RC取代； 各Rc係獨立地選自由以下組成之群： a) 鹵素； b) OH ； c) Ci-Ce烷基； d) 〇((^-(：6 烷基）； e) CN ； 0 (CHdwArB ’其中各ArB為選自由以下組成 之群的獨立選擇之芳環系統： i) 具有0、1、2、3或4個獨立地選自由n、〇 或S組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 ii) 具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇 或S組成之群之雜原子環原子的8、9或1〇員雙環； g) (CH2)0.3NRdC(O)Re ； h) (CH2)0-3NRdSO2Re ; i) (CH2)〇.3C(0)NRdRe ； 154264.doc 201136919 j) (CH2)〇.3S02Re ;及 k) -OSOJCVC^ 烷基）， 其中各Rc cOCVQ烷基、¢1)0((^-(:6烷基）及f) (CH2)G-3-ArB係經〇、丨、2、3或4個取代基Rf取代； gRd係獨立地選自由氫及Cl_6烷基組成之群； 各汉6係獨立地選自由氫、Ci-6烷基、〇(：〗-6烷基及具 有〇、1、2、3或4個獨立地選自由N、0或S組成之群之雜 原子環原子的5或6員單環，其中各Re Cl_6烷基、〇Cl_6烷基 及5或6員單環係經0、1、2、3或4個獨立地選自由匚丨-(：6烷 基〇(C〗-C6烷基）、鹵素及OH組成之群的取代基取代； 各Rf係獨立地選自由以下組成之群： a) 鹵素； b) C1 -C；6烧基； C) CKCVCe烷基）； d) CN ； e) N(Rq)2 ； f) OH ； g) C(0)H ； h) NHC(0)Rs ； i) NHS(0)2Rs ； j) C(0)NHRq ； k) c(o)〇Rq; l) oscoMCi-G烷基）； m) (CH2)〇.3-ArC，其中各ArC為選自由以下組成 154264.doc -6 · 201136919 之群的獨立選擇之芳環系統·· i)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由n、〇 或S組成之群之雜原子環原子的$或6員單環；及 H)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由n、Ο 或S組成之群之雜原子環原子的8、9或1 〇員雙環； 其中各Rf : b)Ci-C6烧基、〇)0((：「C6烧基）及 m)(CH2)G-3-ArC係經〇、1、2、3或4個取代基1^取代； 各Rg係獨立地選自由鹵素、〇H、N(Rq)2、CN、CP6 烧基、〇(Cl_C6烧基）、CF3及C(0)0H組成之群； R4係選自由NRhRi組成之群；
Rh係選自由以下組成之群： a) 氫； b) C1.6院基； c) ¢:(0)0((^.6烷基）；及 d) S02Rj ； 1^係選自由CV6烷基、c6_10芳基、c3_7環烷基及 NRXRy組成之群，其中RX&Ry係獨立地選自由氩及ci 6烷 基組成之群； R1係選自由以下組成之群： a) C1 _6院基； b) C2.6烯基； e) C2.6炔基； d) ((：Η2)〇·3((：3·8 環烷基）； e) (CH2V3(C3-8 環烯基）； 154264.doc 201136919 f) C(〇)Ci.6 烧基，及 g) 雜環基； 其中R1係經0、1、2、3或4個Rk基團取代； 各Rk係獨立地選自由以下組成之群： a) OR'; b) 鹵素； c) CN ; d) NRmRn ； e) 0(:(0)(:,.6烷基； f) ¢:(0)0(^.6烷基； g) (CH2)〇-3-ArD，其中各ArD為選自由以下 組成之群的獨立選擇之芳環系統： i) 具有0、1、2、3或4個獨立地選自由 Ν、Ο或S組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 ii) 具有0、1、2、3或4個獨立地選自由 Ν、Ο或S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員雙環； 其中各Rk 40(:(0)(:,.6烷基、oqcoocu烷 基及g)(CH2)〇.3-ArD係經〇、1、2、3或4個R。基團取代； R1係選自由氫、CN6烷基及苯基組成之群；
Rm係選自由氫、C,_6烷基及（CH2)〇-3(苯基）組成 之群；
Rn係選自由氫、Cl-6烷基、S〇2(Cl_6烷基）、 -C(0)H、-C(0)0H、-C(〇)〇(Ci.6 烷基）及 qOKCw 烷基）組 成之群； 154264.doc 201136919 或R及尺11與其所連接之N—起形成經ο、i、2或 3個Rp取代之5至7員環； 各R。係獨立地選自由豳素、Ci6烧基、〇〇^6烧 基及c(0)〇(Ci_6烷基）組成之群； 各RP係獨立地選自以素、CV6烧基、0Cl_6烧 基、側氧基（0X0)及C(〇)〇(Ci 6烷基）組成之群； 各^係獨立地選自由Η及CN6烷基組成之 群； ^ 、各Rs係獨立地選自由Cl.6烷基、雜環基及 6 i。方基，成之群’其巾該雜環基可視情況在環氮或環碳 原子上經-c(0)〇-(c,-C6烷基）取代；且 各R、獨立地選自由C丨-6烷基及c6·】。芳基組 或R及R與其所連接2N_起形成5至7員 成之群； 環 月亦包括含有本發明化合物之醫藥組合物及製備該 專醫樂組合物之方法。本發明進—步包 I:·感染之可能性或嚴重程度的方法，抑制IB聚 =活性的方法，及抑制HCV病毒複製及/或病毒產生 實實施例、態樣及特徵進-步描述於隨後之 容顯::知實例及所附申請專利範㈣，或將根咖 【實施方式】 154264.doc 201136919 本發明包括以上式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 式⑴化合物為HCVNS5B聚合酶抑制劑。 在本發明之第一實施例中，0為1。在此實施例中，所有 其他基團均如以上通式中所提供。 在本發明之第二實施例中，該化合物為式（la)化合物： R2
R1 或其醫藥學上可接受之踏。在此眚 、 ^ ^在此貫施例中，所有其他基團 3=如以上通式及/或第一實施例中所提供。 在本發明之第三實施例中，該化合物為式⑽化合物：
(lb) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R1係獨立地選自由鹵素組成之群； n為 〇、1、2或 3 ; R2 為 C(〇)NRaRb ; 烷基及ο((ν(：6烷基） 組成之群的芳環系 1^及Rb係獨立地選自由氫、c 1 ^6 組成之群； R為ArA，其中ArA為選自由以下 統： 〇5或6員單環；及 154264.doc 201136919 ii)8、9或10員雙環，·且 其中該ArA係經〇、1、2或3個取代基尺。取代； 各Re係獨立地選自由以下組成之群： a)鹵素； •b) OH ; c) 烷基； d) 0((ν(：6烷基）； • e) CN ； f) (CH2)0_3-ArB ’其中各ArB為選自由以下組成之 群的獨立選擇之芳環系統： 1)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇或s .組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 ii)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由n、〇或s 組成之群之雜原子環原子的8、9或10員雙環； g) (CH2)〇.3NRdC(0)Re ； • h) (CH2)0_3NRdSO2Re ; i) (CH2)〇.3C(0)NRdRe ;及 J) (CH2)〇.3S02Re > 其中各Rc 烧基、cOCKCVQ烧基）及f)(cH2)0.3-
ArB係經0、1、2或3個取代基Rf取代； 各Rd係獨立地選自由氫及Cu烷基組成之群； 各R係獨立地選自由氫、Cl-6烧基' 0C!.6院基及具有 〇、1、2、3或4個獨立地選自由Μ、Ο或S組成之群之雜原 子環原子的5或6員單環，其中各Re Cw烷基、oq-6烷基及 154264.doc 201136919 5或6員單環係經〇、i、2、3個獨立地選自由c丨q烷基、 〇((^-(：6烷基）、鹵素及〇H組成之群的取代基取代； 各Rf係獨立地選自由以下組成之群： a) 鹵素； b) CVC6烷基； c) CKCrq烷基）； d) CN ； e) NH2 ； f) (CH2)〇-3-ArC，其中各ArC為選自由以下組成之 群的獨立選擇之芳環系統： i)具有 0、1、2
3或4個獨立地選自由n、〇或S 組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 八有0、1、2、3或4個獨立地選自由n、〇或S 組成之群之雜原子環原子的8、9或員雙環. 其中各R b)CVC6烷基、e)〇(Ci_C6烷基）及〇((：112)〇3_ ArC係經0、1、2或3個取代基!^取代； 各…係獨立地選自由鹵素、CN、烷基、〇(c〗_C6 烷基）、CF3及C(0)0H組成之群； R4係選自由NRhRi組成之群；
Rh係選自由以下組成之群： a)氫； b) Cu烧基； c) ¢(0)0((^.6烧基）；及 d) S02Rj ； 154264.doc -12. 201136919 其中Rx及 RJ係選自由C!.6烷基及NRxRy級成之群 Ry係獨立地選自由氫及Cu烷基組成之群； R1係選自由以下組成之群： a) Cι_6炫基； b) C2-6稀基； e) C2-6块基； d) (CH2)〇.3(C3_8環烷基）； e) (CH2)〇-3(C3-8環烯基）；及 f) CKCOCw烷基； 其中R’係經0、1、2、3或4個Rk取代. 各Rk係獨立地選自由以下組成之群： a) OR1 ； b) 鹵素； c) CN ; d) NRmRn ; e) 0(:(0)(^.6烷基； f) c(o)oc〗.6烷基； g) (CH2)0_3-ArD，其中各ArD為選自由以下組成 之群的獨立選擇之芳環系統： 0具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇 或S組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 Π)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇 或S組成之群之雜原子環原子的8、9或1〇員雙環； 其中各Rk e)0C(0)C〗.6烷基、OCCCOOCu烷基及 154264.doc -13· 201136919
ArD係經〇、丨、2或3個取代基r。取代； R係選自由氫、c〗6烷基及苯基組成之群； '、进自由氫、（:w烷基及（ch2)〇_3(苯基）組成之 群； R係選自由氫、Cl 6烷基、s〇2(Ci 6烷基）及 C(〇)(Ci_6燒基）組成之群； 或R及尺與其所連接之N—起形成經〇、1、2或3個 Rp取代之5至7員環； 各汉係獨立地選自由鹵素、CU6烷基、〇(^-6烷基及 c(o)o(c丨·6烧基）組成之群； 各Rp係獨立地選自由鹵素、Cl 6烷基、〇(：卜6烷基、 側氧基及¢:(0)0((:,-6烷基）組成之群； 或Rh及R1與其所連接之N__起形成5至7員環。 在本發明之第四實施例中，R1係選自由氟、溴及氣組成 之群》在此第三實施例之第一態樣中，R1為氟。在此實施 例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式及/或第一 或第二實施例中所提供。 在本發明之第五實施例中，Ra為氫。在此實施例中，所 有其他基團均如以上通式及/或第一至第三實施例中所提 供。 在本發明之第六實施例中’ Rb係選自由_ch3及-〇CH3組 成之群。在此實施例中’所有其他基團均如以上通式及/ 或第一至第四實施例中所提供。 在本發明之第七實施例中，ArA為苯基。在此第七實施 154264.doc 14 201136919 例之第一態樣中，ArA為苯基，其視情況經〇、i、2、3或4 個取代基1^取代。在此等實施例中，所有其他基團均如以 上通式及/或第一至第五實施例十所提供。
在本發明之第八實施例中，各尺<：係獨立地選自由以下組 成之群：a)氟；b) OH ; c) Cm烧基；d) 〇Ci 3烧基；幻 CN ; f) ^CHJwArB，其中ArB係獨立地選自由〇H
a>i
-I I [ >-! , , . i ,厂丨i及ν组成之群； g) (CH2)〇.1N(CH3)S02CH3 ； h) (CH2)〇.1N(H)S02CH3 ； i)
苯基；j) c(0)NHCH3 ; k) (CH2)hN (h)c(o)ch3 ;及 i)(ch2)0]n(h)c(o)苯基。在此第七實施 例之第一態f一t，各y係獨立地選自由以下組成之群： ϊ>ι，t:H Φ，〇~丨，0^1
阶，ος” α:π ο：” 及 ， H及v 。在此實施 例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式及/或第一 至第六實施例中所提供。 在本發明之第九實施例中，Rh係選自氫、CH3及 s〇2ch3。在此第人實施例之第m Rh|Sc)2eHp 在此實施例之所有態樣中，所有其他基團均如以上通式 及/或第一至第七實施例中所提供。 在本發明之第十實施例中，選自由C“6院基及c2.6稀 154264.doc •15· 201136919 基組成之群。在此實施例中，所有其他基團均如以上通式 及/或第一至第八實施例中所提供。 在本發明之第十一實施例中，Rk係選自由a)〇Rl、b)鹵 素、C)CN、d)NRmRn、e)0C(0)Cl.6烧基及 f)C(〇)〇Ci 6烷基 組成之群。在此實施例中，所有其他基團均如以上通式 及/或第一至第九實施例中所提供。 在本發明之第十二實施例中，…係選自由Ci 6烷基組成 之群。在此實施例中，所有其他基團均如以上通式及/或 第一至第十實施例中所提供。 在本發明之第十三實施例中，Rm係選自由氫及CM烷基 組成之群。在此實施例中，所有其他基團均如以上通式 及/或第一至第十一實施例中所提供。 在本發明之第十四實施例中，R"係選自由CM烷基及 s〇2(Cw烷基）組成之群。在此實施例中，所有其他基團均 如以上通式及/或第一至第十二實施例中所提供。
及其醫藥學上可接受之鹽； 154264.doc 201136919 其中： Z為經一個RlQ基團取代且視情況進一步經R2。取代之苯 基； R丨❶為8至H)員雙環雜芳基’其中該8至1〇員雙環雜芳基 視情況經至多4個基團取代，該等基團可能㈣或不同且 係選自 _ 基、（VC6 烷基、、_(CH2)t N(R7())2、
-(CH2)t-〇H、-(CH2)t-0-(Cl_C6烷基）、_CF3、_NHc(〇)雜 環基、-NHC^OHCVQ烷基）、_c(〇)nh(Ci_C6烷基）、 -C(〇)〇H、-C(0)0-(Cl-C6 烷基）、·Νίκ：(〇)_芳基、_nhs〇2 芳基、-NHS〇2·烷基、-〇_S〇2·烷基、_〇(CiC6烷基）及 -CN，其中該-NHC(O)-雜環基之雜環基部分可視情況在環 碳或環氮原子上經-C(0)〇-(Cl-C6烷基）取代； R20表示至多4個視情況存在之取代基，其可能相同或不 同且係選自鹵基、8至10員雜芳基、Ci_C6烷基、_〇_(c丨·Q 烷基）、_0-(CH2)t-〇H、_〇-(CH2)t-雜環基、·〇_(Ci_C6 鹵烷 基）、-O-SCb-CCi-Ce 烷基）及 _CN ; R3° 為 11或(：1-(：6 烷基； R 係選自 C^-Cg 烧基、Ci-C6 _ 院基、_(cH2)t_〇H、 (CH2)t-雜環基、-(CH2)t_N(R7〇)2、_(CH2)tCN、（CH2)t- NHC(0)〇R30及-(CH2)t-NHC(0)R30 ; 烧基、c6-c10芳基或(：3-(：7環烷基； R60表示至多4個視情況存在之取代基，其可能相同或不 同且係選自_基、（VC6烷基、-〇-(C丨-C6烷基）、-0_(CVC6 鹵烷基）及-CN ; 154264.doc •17- 201136919 R70在每次出現時獨立地為H4Cl_C6烷基；且 t在每次出現時獨立地為〇至6之範圍内的整數。 在此第十五實施例之第一態樣中，Z為：
其可視情況在所述苯環上經i或2個可能相同或不同之R20 基團取代。 在此第十五實施例之第二態樣中，Z係選自：
其中R20在每次出現時獨立地為Cl、F、CN、-OCF3或 -OCH3。 在此第十五實施例之第三態樣中，Z係選自：
154264.doc -18- 201136919
N
N> s N=
N
MN
NN NH N、、 /NH
Ns 's N、 NH
N N
NH
NH
NH
N
NH
H3 NH \/nch
N Z
H3 c
CH3
及 ανι CH3 och3各基團可視情況如上文關於式（Ic)化合物所述經取代 在此第十五實施例之第五態樣中，R1Q係選自： F CN F 加
154264.doc 19- 201136919 在此第十五實施例之第六態樣中，R10為：
其可視情況如上文關於式（Ic)化合物所述經取代。 在此第十五實施例之第七態樣中，Z係選自： R20
其中R20在每次出現時獨立地為C1、F、CN、-OCF3或 -OCH3 ;且 R1()係選自：
154264.doc -20· 201136919
各基團可視情況如上文關於式（Ic)化合物所述經取代。 在此第十五實施例之第八態樣中，Z係選自： R20
其中R2Q在每次出現時獨立地為Cl、F、CN、-OCF3 -OCH3 ;且R10係選自：
154264.doc •21 - 201136919 及
在此第十五實施例之第九態樣中，z係選自 h3co
h3co
OCH3
H3CO
H3CO 及
且R1G係選自：
在此第十五實施例之第十態樣中，R3G為-CH3。 在此第十五實施例之第十一態樣中，114()為(：1-(：6烷基、 154264.doc •22- 201136919 C「C6鹵烷基、-(CH2)t-OH或-(CH2)t-CN，其中t為〇至6之範 圍内的整數。在此第五實施例之第一態樣中，尺40為0^-06 院基。在此第五實施例之第二態樣中，R40為_CH3、 -(CH2)3-CN、-CH2CH2F 或-CH2CH2C(CH3)2-〇H。在此第五 實施例之第三態樣中，R40為-CH3。 在此第十五實施例之第十二態樣中，尺5()為（:丨-(:6烷基。 在此第六實施例之第一態樣中，芳基。在此第 Φ 六實施例之第二態樣中，R50為CVC7環烷基。在此第六實 施例之第二態樣中’ R為-CH3、苯基或環丙基。在此第 六實施例之第四態樣中，R50為_CH3。 在此第十五實施例之第十三態樣中，僅存在一個r6〇基 團。在此第七實施例之第一態樣中，r6〇表示單一齒基。 在此第七實施例之第二態樣中，R6◦表示單一 ^基。在此第 七實施例之第二態樣中，R60表示處於其所連接之苯環之 對位的單一F基。 • 在此第十五實施例之第十四態樣中，R40為-Ch3、 _(ch2)3_cn、-〇^2(：1^或-(^2(：112(：((：^3)2_〇11 ,且 r50 為 -CH3。在此第八實施例之第—態樣中，R4〇&R5〇各為_c^。 在此第十五實施例之第十五態樣中，R3〇、R4〇及r5〇各 為-CH3。 在此第十五實施例之第十六態樣中，R4〇為_cH3、 -(CH2)3-CN > -CH2CH2F ^ -CH2CH2C(CH3)2-〇H ； R50 ^ •CH3 ;且R6Q表示處於其所連接之笨環之對位的單一f基。 在此第十五實施例之第十七態樣中’ R3〇為_cH3 ; “ο為 154264.doc •23- 201136919 -CH3、-(CH2)3-CN、-ch2ch2f 或 _ch2ch2c(ch3)2-oh ; R50為-CH3 ;且表示處於其所連接之苯環之對位的單一 F基。在此第十一實施例之第一態樣中，R3〇、R4〇及尺5〇各 為-CH3且R6Q表示處於其所連接之苯環之對位的單一F基。 在本發明之第十六實施例中，式⑴化合物具有式（Id):
ch3 (Id)， 及其醫藥學上可接受之鹽； 其中： Z為：
R1()為9員雙環雜芳基，其中該9員雙環雜芳基視情況經 至多2個基團取代，該等基團可能相同或不同且係選自鹵 基、CrQ烷基、-(CH2)t-N(R70)2、-(CH2)t-OH、-(CH2)t-0-(Ci-C6烷基）、-CF3、-NHC(O)-雜環基、-NHC(0)-(Ci-C6烷 基）、-(^CONHJCrC^烷基）、-C(0)0H、烷 基）、-NHC(O)-芳基、_NHS02·芳基、-NHS02-烷基、_〇-S02-烷基、-0-((：,-C6烷基）及-CN，其中該-NHC(O)-雜環基 之雜環基部分可視情況在環碳或環氮原子上經 154264.doc •24· 201136919 c6烷基）取代； R20表示至多2個視情況存在之取代基’其可能相同或不 同且係選自齒基、CVC6烷基、-CMCrC^烷基）、-0-(CH2)t-OH、-0-(CH2)t-雜環基、-CKCVC6 鹵院基）、·〇-SOrCCVCe烷基）及-CN ; R 為 Ci-C6 院基、Ci_C6 鹵烧基、-(CH2)t-0H 或-(CH2)t_ CN ;且
t在每次出現時獨立地為〇至6之範圍内的整數。 在此第十六實施例之第一態樣中，R10係選自：
在此第十六實施例之第二態樣中，z係選自：
154264.doc •25 201136919
在此第十六實施例之第三態樣中，z為：
在此第十六實施例之第四態樣中，z為：
在此第十六實施例之第五態樣中，Z為：
在此第十六實施例之第六態樣中，Z為：
在此第十六實施例之第七態樣中，Z為： 154264.doc -26- 201136919
在此第十六實施例之第八態樣中，2為：
在此第十六實施例之第九態樣中，z為：
在此第十六實施例之第十態樣中，114()為(：1-(：6烷基。 在此第十六實施例之第十一態樣中，R40為-CH3、 -(CH2)3-CN、-CH2CH2F或-CH2CH2C(CH3)2-〇H。 在此第十六實施例之第十二態樣中，z係選自
154264.doc •27 201136919 h3co.
及
F R40 為-ch3、-(ch2)3-cn、-ch2ch2f 或-ch2ch2c(ch3)2- OH。 在此第十六實施例之第十三態樣中，z係選自：
R40為-CH3。 在此第十六實施例之第十四態樣中，Z為：
R40為-CH3。 在本發明之第十七實施例中，對於式（I)化合物，變數 154264.doc -28- 201136919 R1、R2、R3、R4及η係彼此獨立地選擇。 在本發明之第十八實施例中，式（I)化合物係呈分離且純 化之形式。 在本發明之另一實施例中，本發明化合物係選自如下所 示之實例1至實例410中所述之例示性物質及其醫藥學上可 接受之鹽。 本發明之其他實施例包括以下： (a) —種醫藥組合物，其包含有效量之式（I)化合物及醫 藥學上可接受之载劑。 (b) 如（a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病 毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。 (c) 如（b)之醫藥組合物，其中該HCV抗病毒劑為選自由 直接HCV抑制劑組成之群的抗病毒劑，包括但不限於NS3 及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B蛋白 酶抑制劑。 (d) —種醫藥組合，亦即⑴式⑴化合物與（ii)選自由HCV 抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療 劑；其中該式（I)化合物及該第二治療劑各自係以使該組合 有效抑制HCV NS5B活性、或抑制HCV病毒複製、或治療 HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重程度的 量而採用。 (e) 如（d)之組合，其中該HCV抗病毒劑為一或多種選自 由直接HCV抑制劑組成之群的抗病毒劑，包括但不限於 NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B蛋 154264.doc •29· 201136919 白酶抑制劑。 (f) 一種式（I)化合物之用途，其係用於製備供抑制有需要 之個體中之HCVNS5B活性的藥物。 (g) —種式（I)化合物之用途，其係用於製備供預防及/或 治療有需要之個體中之HCV感染的藥物。 (h) —種治療有需要之個體中之HCV感染及/或降低HCV 感染症狀之可能性或嚴重程度的方法，該方法包含向該個 體投與有效量之式（I)化合物。 (i) 如（h)之方法，其中該式（I)化合物係與有效量之至少 一種選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之 群的第二治療劑組合投與。 (j) 如⑴之方法，其中該HCV抗病毒劑為選自由直接HCV 抑制劑組成之群的抗病毒劑，包括但不限於NS3及NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B蛋白酶抑制劑。 (k) 一種抑制基於細胞之系統中之HCV病毒複製及/或 HCV病毒產生的方法，該方法包含向該個體投與有效量之 式（I)化合物與有效量之至少一種選自由HCV抗病毒劑、免 疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑之組合。 (l) 如（k)之方法，其中該HCV抗病毒劑為選自由直接 HCV抑制劑組成之群的抗病毒劑，包括但不限於NS3及 NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B蛋白酶 抑制劑。 (m) —種抑制有需要之個體中之HCV NS5B活性的方法， 該方法包含向該個體投與如（a)、（b)或（c)之醫藥組合物或 154264.doc -30- 201136919 如（d)或（e)之組合。 (η)—種治療有需要之個體中之Hcv感染及/或降低HcV 感染症狀之可能性或嚴重程度的方法，該方法包含向該個 體投與如（a)、（b)或（c)之醫藥組合物或如（d)或（e)之組合。 在上文所提供之化合物及鹽之實施例中，應瞭解各實施 例可與一或多個其他實施例組合，直至達到該組合可提供 穩定化合物或鹽且與實施例之描述一致的程度。應進一步 φ 瞭解，上文至（n)所提供之組合物及方法之實施例應理 解為包括化合物及/或鹽之所有實施例，包括由實施例之 組合而產生之此類實施例。 本發明之其他實施例包括上文（&)至（η)中所述之醫藥組 合物、組合、用途及方法，其中所採用之本發明化合物為 具有上文所述化合物之實施例、態樣、類別、子類或特徵 之一的化合物。在所有此等實施例中，適當時化合物可視 情況以醫藥學上可接受之鹽或水合物的形式使用。 • 本發明亦包括一種本發明化合物，其供⑴用於以下情 形、（Π)用作以下情形之藥物、或（iii)用於製備用於以下情 形之藥物：⑷抑制HCV NS5B活性；或⑻抑制Hcv病毒複 製；或（c)治療HCV感染及/或降低Hcv感染症狀之可能性 或嚴重程度；或（d)醫學用途。在此等用途中，本發明化合 物可視情況與-或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑及免 疫調節劑之第二治療劑組合使用。 如本文所使用，所有範圍均包括兩端點，且所有子範圍 均包括在該等範圍内，但未必明確閣述。此外，如本文所 154264.doc -31· 201136919 使用，術語「或」表示在適當時可組合之替代物；亦即， 術語「或」包括各單獨列出之替代物以及其組合。 如本文所使用，術語「烷基」係指具有指定範圍内之碳 原子數目的任何直鏈或分支鏈烷基。因而’例如「 2 基」（或「q-c：6烷基」）係指所有己基烷基及戊基烷基異構 物以及正丁基、異丁基、.第二丁基及第三丁基正丙基及 異丙基、乙基及甲基。作為另一實例，「Ci 4烷基」係指正 丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙二 乙基及曱基《烷基可如所指示經取代。 術語「齒化」係指基團或分子中之氫原子已經_素置 換。類似地，術語「齒院基」係指函化烧基。術語^ 素」（或「齒基」）係指氟、氯、漠及埃之原子（或者係指貌 基、氣基、漠基及蛾基）。 術語「烷氧基」係指「烷基_〇-」基團。烷氧基可如所 指示經取代。 術适「環烧基」係指具有指定範圍内之碳原子數目的搞 烴或烯烴之任何環。因而，舉例而言，「Cw環烷基Λ (「㈣環烷基」)係指環丙基、環丁基、環戊基、：戊词 基、％己基、環己稀基、環庚基、環庚稀基、環辛美及户 辛烯基。術語「環烧氧基」係指「環貌基小」基^。^ 烷基可如所指示經取代。 $ 術語「芳基」（或「芳基環系統」)係指芳族單碳環或多 碳環系統’其中多環系統中之個別碳環係經由單鍵彼此稍 合或連接1本文所❹，術語芳基包括包含…個獨立 154264.doc •32· 201136919 ㈣自N、、：S，雜原子(非碳原子)的芳族單碳環及多破 衣系統適。的方基包括本基、萘基、伸聯笨基、吡啶 基、㈣基及°比略基，以及下文所論述之彼等芳基。芳基 可如所指示經取代。芳基環系統在適當時可包括對特定環 原子所連接之變數的指示。除非另 站……、“ 除非另“不，否則芳基環系 統之取代基可連接至任何環原子，其限制條件為該連接使 得形成穩定環系統》 % n 如本文所使用，除非另外指示，否則術語「碳環 其變化形式，諸如「碳環狀）係 」 .^ . 4 曰⑴…至匕早環狀飽和 5 哀S 11) (：8至（：10雙環狀飽和或不飽和 (Π)中之各環與另一環盤關哎辋人5 H a 乐、况 ^ ’且各環為飽 =1:碳環基團可如所指示經取代。當碳環含有 一或多個獨立地選自N、〇及 「 0及8之雜原子時’碳環亦可稱為 義之雜環」。碳環可在可產生穩定化合物之情 況下在任何碳或氮原子處連接至該分子之其餘部分 雙環狀碳環為碳環之子集；亦即，術語「铜合雙環狀i 環」一般係指C8至雙環系統，其中各環為飽和或不飽 =且兩個相鄰碳原子為該環系統令之各環共用。兩個環 雙_碳環為飽和雙環系統。飽和碳環亦稱 飽和之稠合雙環狀碳環ί、％丁基Γ 一個環或兩個環不 當時可包括對特定環原；：:和雙％系統。*環系統在適 行疋衣原子所連接之變數的指示。除非 指示，否則環系統之取代基可連接至任何環原子， 條件為該料料料衫m I54264.doc •33· 201136919 ’否則術語
除非另外指示’否則術 如「雜環狀」或「雜環基 子或碳原子處，其限制條件為連接使得產生穩定結構。雜 環基團可如所指示經取代，且除非另外規定，否則取代基 可連接至環中之任何原子，雜原子抑或碳原子，其限制條 件為產生穩定化學結構。代表性實例包括哌啶基、哌嗪 基、氮雜環庚烧基、ϋ比洛咬基、吼唾咬基、咪唾咬基、嗔 σ坐咬基、異喔唾咬基、嗎琳基、硫代嗎琳基、嗟。坐咬基、 異售嗤咬基及四氫呋喃基。除非明確相反陳述，否則術語 「雜芳基環系統」係指包括1至4個獨立地選自Ν、〇及S之 雜原子（非碳原子）的如上文所定義之芳基環系統。在含有 至少一個氮原子之經取代雜芳環（例如吡啶）的情況下，該 等取代可能為使得形成Ν-氧化物之取代。雜芳環之代表性 實例包括°比咬基、°比σ各基、°比°秦基、嘴咬基、嚷嗪基、〇塞 吩基、。塞β坐基、β夫喃基、味唾基、"比唾基、三唾基、四σ垒 基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基及 154264.doc -34- 201136919 噻二唑基。雙環狀雜環之代表性實例包括苯并三唑基、吲 哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹喏 啉基、喹唑啉基、啐啉基、咣烷基、異咣烷基、四氫喹啉 基、喧琳基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2,3_二氫苯并呋 喃基、2,3-二氫苯并-丨，4-二氧雜環己二烯基及苯并-丨，3_間 -一氧雜環戍稀基。 除非僅另外特定指明為「經取代」，否則烷基、環烷基 • 及芳基未經取代。取代基較佳係選自以下基團，包括但不 限於鹵基、Ci-CM 烷基、_CF3、-ΝΗ2、-Ν((ν〇：6 烷基）2、 -νο2、側氧基、_CN、_n3、_0H、_〇(Ci_C6烧基）、c3_Ci〇 環烷基、C2-C6；)#基、C2-C6炔基、（C(rC6烧基）S(O)0-2-、芳 基-S(0)Q.2-、（C〇-C6 烷基）S(0)Q.2(C〇-C6 烷基）-、（(：。-<：6烷 基）C(0)NH-、H2N-C(NH)-、-〇(Cl_c6烷基）CF3、 基）c(0)-、（CVC6 烷基）0C(0)-、（CG-C6 烷基）CKCVC6 烷基 ία (c〇-c6 烷基 ）(:（0):.2((:0-(:6 烷基）-、 （C〇-C6 烷基 ）〇c(〇)NH- •、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環基烷基、自基-芳基、鹵 基-芳烷基、_基·雜環及鹵基_雜環基烷基。 如本文所使用，術語「化合物」意欲涵蓋呈所有形式之 通式（I)所述之化學劑’包括該等化學劑之水合物及溶劑合 物。 在式（I)化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或— 或多個原子可以具有相同原子序數但原子質量或質量數不 同於自然界中主要發現之原子質量或質量數之特定同位素 人工增濃。本發明意欲包括式⑴化合物之所有適合的同位 154264.doc -35- 201136919 素變化形式。舉例而言，氫之不同同位素形式包括氕 (4)及氘（2H或D)。氕為自然界中所發現之主要氫同位素。 增濃氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體内半衰期或降 低劑量要求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化 合物。可在不過度實驗的情況下，藉由熟習此項技術者所 熟知之習知技術或藉由類似於本文之流程及實例令所述之 方法’使用適當的經同位素增濃之試劑及/或中間物來製 備式（I)内之經同位素增濃之化合物。
除非明仙反陳述，否則本文所引用之所有範圍均⑸ 兩端點。舉例而言，描述為含有「〇至3個雜原子」之雜」 基環意謂該環可含有〇、卜2或3個雜原子。亦應 ； 文所引用之任何範圍在其料内包括該範圍内之所有子j 圍。雜原子N及S之氧化形式亦包括在本發明料内。 當任何變數（舉例而言，R1或R3)在任何組分或式⑴或4 述及描述本發明化合物之任何其他式中出現超過一欠時
其在每次出現時之^義與其在所有其他出現時之定❹ :。又’僅當取代基及/或變數之組合產 ❹ 方可允許該等組合。 初 代二:反東述，否則任何原子上均允許經指定取 ίΓ「，稃 件為該取代在化學上允許且產生穩定 7物。穩疋」化合物為可製備並分離且 歷經足以允許將化合物用於， 治療性或預防性地投與至目的之時段（例如 上不變的化合物，個體)而保持不變或可保持基本 154264.doc -36 - 201136919 由於取代基及取代模式之選擇，因此某些本發明化合物 可能具有不對稱中心且可能以立體異構物之混合物或個别 非對映異構物或對映異構物的形式出現。此等化合物之所 ㈣構形式，不論分離抑或呈混合物形式，均處於本發明 範疇内。 如一般技術者將認識到，某些本發明化合物可以互變異 構物形式存在。就本發明而言，提及式⑴化合物係提及該 籲化合物本身、或其互變異構物本身中之任一者、或兩種或 兩種以上互變異構物之混合物。 本發明化合物適用於抑制Hcv複製（例如Hcv ns5b活 性）、治療H C V感染及/或降低H c v感染症狀之可能性或嚴 重程度。舉例而言，本發明化合物適用於在懷疑曾經因諸 輸血體液交換、咬傷、偶然性針刺而暴露於HCV或在 手術期間暴露於患者企液後治療HCV感染。 本發明化合物適用於製備抗病毒化合物及執行抗病毒化 鲁合物之篩選檢測。舉例而言，本發明化合物適用於鑑別在 S5B内帶有犬變之抗HCV複製子細胞株，其為篩選更有 效抗病毒化合物之極佳工具。此外，本發明化合物適用於 確定或測定其他抗病毒劑與HCV複製酶之結合位點。 本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式投與。術語 「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母化合物之效用且在生 物學上或在其他方面不會不合需要（例如不具毒性，且不 會在其他方面對其接文者有害）的鹽。適合的鹽包括酸加 成鹽，其可例如藉由混合本發明化合物之溶液與醫藥學上 154264.doc -37- 201136919 可接受之酸(諸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸) 之溶液而形成。許多本發明化合物帶有酸性部分，在此情 況下其適合的醫藥學上可接受之鹽可包括驗金屬鹽（例如 w金屬鹽（例㈣或鎂鹽）及與適合的有機配 位體形成之鹽(諸如四級銨鹽)。又，在存在酸基(c〇〇h) 或醇基之情況下，可使用醫藥學上可接受之醋來改良化合 物之溶解性或水解特性。 在提及本發明化合物時，術語「投藥」及其變化形式 (例如投與」化合物）意謂向需要治療之個體提供化合物 或化合物之前藥。當本發明化合物係呈與一或多種其他活 性劑（例如適用於治療Hcv感染之抗病毒劑）之組合形式提 供時’「投藥」及其變化形式各自應理解為包括同時及依 序提供化合物或鹽及其他藥劑。 如本文中所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含規定成分 之產品以及由規定成分之組合直接或間接產生的任何產 品0 「醫藥學上可接受」意謂醫藥組合物之成分必須彼此相 容且對其接受者無害。 如本文所使用，術語「個體」（或者在本文中稱為「患 者」）係指已作為治療、觀測或實驗之目標的動物，較佳 為哺乳動物，最佳為人類。 如本文所使用，術語「有效量」意謂在組織、系統、動 物或人類中引起研究人員、獸醫、内科醫生或其他臨床醫 生所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。 154264.doc • 38 - 201136919 在一實施例中，有效量為減輕所治療之疾病或病狀之一或 多種症狀的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為 降低疾病或病狀之一或多種症狀之嚴重程度或可能性的 「預防有效量」。在另一實施例中，有效量為抑制HCV病 毒複製及/或HCV病毒產生之「治療有效量」。該術語在本 文中亦包括足以抑制HCV NS5B活性且藉此引起所尋求之 反應的活性化合物之量（亦即「抑制有效量」）。當活性化 合物（亦即活性成分）係以鹽形式投與時，提及活性成分之 量係指化合物之游離酸或游離鹼形式。 為抑制HCV NS5B聚合酶、治療HCV感染及/或降低Hcv 感染症狀之可能性或嚴重程度、及抑制HCV病毒複製及/ 或HCV病毒產生，本發明化合物（視情況呈鹽形式）可藉由 使活性劑與藥劑作用部位產生接觸的任何方式投與。其可 藉由可連同醫藥劑使用之一或多種習知方法，以個別治療 幻形式或以冶療劑之組合的形式投與。其可單獨投與，但 通承係〃基於所選投藥途控及標準醫藥規範而選擇之醫藥 載劑一起投與。本發明化合物可藉由例如一或多種以下方 式投與：經口、非經腸(包括皮下注射、靜脈内、肌肉 内、胸骨内注射或輸注技術）、藉由吸入（諸如以喷霧形式） 或經直腸，以含有有效量之化合物及習知無毒的醫藥學上 :接受之载劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物的單位劑量形 劑及=於經口投藥之液體製劑（例如懸浮液、 =類：物)可根據此項謝已知之技術製備，且可 W任何常見介質，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。 154264.doc -39- 201136919 適用於經口投藥之固體製劑（例如散劑、丸劑、膠囊及旋 劑）可根據此項技術中已知之技術製備，且可採用諸如澱 粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之 固體賦形劑。非經腸組合物可根據此項技術中已知之技術 製備且通常採用無菌水（作為載劑）及視情況選用之其他成 分’諸如溶解助劑。可注射溶液可根據此項技術中已知之 方法製備，其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽 水與葡萄糖之混合物的溶液。適用於製備本發明醫藥組合 物之方法及適用於該等組合物中之成分的進一步描述提供 於 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版（A. R.
Gennaro編，Mack Publishing Co” 1990)中。 本發明化合物可以每天每公斤哺乳動物（例如人類）體重 0.001 mg至1000 mg之劑量範圍以單次劑量或分次劑量之 方式經口投與。一劑量範圍為每天每公斤體重〇 〇1 11^至 500 mg，以單次劑量或分次劑量經口投與。另一劑量範圍 為每天每公斤體重0.1 mgi100 mg，以單次或分次劑量經 口投與。對於經口投藥，組合物可以含有丨〇 111§至5〇() mg 活性成分、尤其1、5、10、15、2〇、25、5()、75、i⑼、 15〇、2〇0、25〇、3〇〇、400及5〇〇爪“舌性成分（根據症狀調 節劑量）之錠劑或膠囊形式提供給所治療之患者。用於任 何特定患者之特定劑量及劑量頻率均可改變且將視多種 因素而定，包括所採用特定化合物之活性、該化合物之代 謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康情況、性 別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定 154264.doc -40· 201136919 病狀之嚴重程度、HCV病毒基因型、病毒抗性及經受治療 之宿主。 如上所述，本發明亦係關於一種用本發明化合物組合一 或多種治療劑來抑制HCV NS5B活性、抑制HCV病毒複製 及/或HCV病毒產生、治療HCV感染及/或降低HCV感染症 狀之可能性或嚴重程度的方法，以及一種包含本發明化合 物及一或多種選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染 劑組成之群之治療劑的醫藥組合物。該等具有抗HCV活性 之治療劑包括但不限於病毒°坐、左旋韋林（levovirin)、韋 拉咪定（viramidine)、胸腺素α-l、R7025( —種增強型干擾 素（Roche))、干擾素-β、干擾素-α、聚乙二醇化干擾素-α、干擾素-α與病毒吐之組合、聚乙二醇化干擾素-α與病 毒唑之組合、干擾素-α與左旋韋林之組合、及聚乙二醇化 干擾素-α與左旋韋林之組合。聚乙二醇化干擾素與病毒嗤 之組合表示HCV治療之現行照護標準。特別預期一或多種 本發明化合物與HCV治療之照護標準、聚乙二醇化干擾素 及病毒唑之組合為本發明所涵蓋。干擾素-α包括但不限於 重組干擾素-a2a(諸如獲自 Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ之 Roferon干擾素）、聚乙二醇化干擾素-a2a(PEGASYS)、干擾 素-a2b(諸如獲自 Schering Corp.，Kenilworth, NJ之 Intron-A 干擾素）、聚乙二醇化干擾素-a2b (PegIntron)、重組複合 干擾素（諸如干擾素alphacon-1)、albuferon(結合至人血清 白蛋白之干擾素-a (Human Genome Sciences))及純化干擾 154264.doc •41 · 201136919 素-α產物。Amgen之重組複合干擾素具有商標名Infergen。 左旋韋林為病毒唑之左旋對映異構物，其已展示類似於病 毒唑之免疫調節活性。韋拉咪定表示國際專利申請公開案 WO 01/60379中所揭示之病毒唑類似物。根據本發明之方 法，組合之個別組分可在治療過程中在不同時間個別投與 或者以分次或單次組合形式同時投與。 為了治療HCV感染，本發明化合物亦可與抗病毒劑 NS5B聚合酶抑制劑（例如R7128(Roche)、伐洛比西他濱 (valopicitabine ; NM-283 ; Idenix)及 2’-F-2'_P-甲基胞嘴咬 核苷）組合投與（亦參見WO 2005/003 M7)。 亦可組合本發明化合物與以下文獻中所揭示之抗病毒劑 2·-(Γ-分支鏈核苷以便治療HCV感染：Rogers E. Harry-O'Kuru^ A » A Short, Flexible Route toward 2 '-C-Branched Ribonucleosides, 62 J. Org* Chem· 1754-59 (1997) ) Michael S. Wolfe &RogersE.Harry-0'Kuru，yiCo«£^e2’-C·-Methylribonucleosides, 36 (42) Tetrahedron Letters 7611-14 (1995);美國專利第3,480,613號；及國際專利申請公開案 WO 01/90121 、WO 01/92282、WO 02/32920、WO 04/002999、WO 04/003000及 WO 04/002422 ;各文獻係以 全文引用的方式併入本文中。該等2'-C-分支鏈核苷包括但 不限於2'-C-甲基-胞嘧啶核苷、2'-C-甲基-尿嘧啶核苷、2'-C-甲基-腺苷、2’-C-曱基-鳥嘌呤核苷及9-(2-C-甲基-β-D-呋 喃核糖基）-2,6-二胺基嘌呤，及核糖C-2'、C-3'及C-5'羥基 之相應胺基酸酯，及5'-磷酸酯衍生物之相應視情況經取代 154264.doc -42- 201136919 之環狀1，3-丙二醇酯。 為了治療HCV感染，本發明化合物亦可與作為HCV NS3 絲胺酸蛋白酶抑制劑的藥劑組合投與。HCV NS3絲胺酸蛋 白酶為必需病毒酶且已描述為抑制HCV複製之優良標靶。 HCV NS3蛋白酶抑制劑之基於受質及非基於受質之例示性 抑制劑係揭示於國際專利申請公開案WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、 WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/ 59929、WO 02/48116、WO 02/48172、WO 2008/057208及 WO 2008/057209、英國專利第GB 2 337 262號及美國專利 第 6,323，180號及第 7,470,664號中。 適用於本發明組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其 他實例包括但不限於以下化合物：
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154264.doc • 44· 201136919
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及其醫藥學上可接受之鹽。 本發明化合物亦可與具有抗HCV特性之核苷組合用於治 療HCV感染，諸如以下文獻中所揭示之核苷：國際專利申 請公開案 WO 02/51425、WO 01/79246、WO 02/32920、 WO 02/48165及 WO 2005/003147(包括 R1656、（2，幻-2，-去 氧-2'-氟甲基胞嘧啶核苷，第77頁上所展示之化合物 3-6) ； WO 01/68663 ； WO 99/43691 ； WO 02/18404及 WO 2006/021341，及美國專利申請公開案US 2005/0038240， 包括4·-疊氮基核苷，諸如R1 626、4’-疊氮基胞嘧啶核苷； 美國專利申請公開案US 2002/0019363、US 2003/ 0236216 ' US 2004/0006007 ' US 2004/0063658及 US 2004/ 0110717 ;美國專利第 7，105,499 號、第 7，125,855 號、第 7,202,224號；及國際專利申請公開案WO 02/100415、WO 03/026589、WO 03/026675、WO 03/093290、WO 04/ 011478、WO 04/013300 及 WO 04/028481 ;各文獻之内容 154264.doc -46- 201136919 係以全文引用的方式併入本文中。 為了治療HCV感染’本發明化合物亦可與作為HCV NS5B聚合酶抑制劑的藥劑組合投與。可用作組合療法之 該等HCV NS5B聚合酶抑制劑包括但不限於以下文獻中所 揭示之HCV NS5B聚合酶抑制劑：國際專利申請公開案w〇 02/057287、WO 02/057425、WO 03/068244、WO 2004/ 000858、WO 04/003138 及 WO 2004/007512 ;美國專利第 φ 6,777,392號、第 7，105,499號、第 7，125,855號、第 7,202,224號 及美國專利申請公開案US 2004/0067901及US 2004/ 0110717 ·’各文獻之内容係以全文引用的方式併入本文 中〇 在一貫細•例中’與本發明HCV NS5B抑制劑組合使用之 其他核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑係選自以下化合物：4_ 胺基-7-(2-C-曱基-β-D-呋喃阿糖基）_7开_吡咯并[2,3_刃嘧
啶；4-胺基-7-(2-C-曱基-β-D-呋喃核糖基吡咯并[2,3· 4嘧啶；4-曱基胺基-7-(2-C-曱基-β-D-呋喃核糖基吡 咯并[2U]嘧啶；4-二曱基胺基_7_(2_c_甲基_p_D呋喃核 糖基比咯并[2,3-闳嘧啶；4-環丙基胺基_7_(2_c•甲基_ β-D-呋喃核糖基）-7//-吡咯并[2,3_4嘧啶；4胺基_7·(2_c_ 乙烯基-β-D-呋喃核糖基）_7//·吡咯并[2,3_c/]嘧啶；4_胺基_ 7-(2-C-經基甲基-β-D-吱喊核糖基）_7丑_吡咯并[2,3·α喊 啶；4-胺基-7-(2-C-氟甲基·β_ϊ)-呋喃核糖基）·7札吡咯并 •β-D-呋喃核糖 -甲基-β-D-呋喃
[2,3-闳嘧啶；4·胺基-5·曱基_7-(2-C-甲基 基）-7//-"比略并[2,3-〇嘴咬；4-胺基-7-(2-C 154264.doc •47· 201136919 核糖基）-7//-吡咯并[2,3-rf]嘧啶_5_甲酸；4-胺基-5-溴-7-(2 C-甲基-β-D-呋喃核糖基）_7//_吡咯并[2,3_4嘧啶；4胺基 5-氣-7-(2-C-曱基·β_〇_呋喃核糖基）_7开_吡咯并嘧 啶，4-胺基-5-氟-7-(2-C-曱基-β-D-呋喃核糖基）-7仏吡咯并 [2,3-ί/]嘴咬’ 2,4-二胺基_7_(2_c_曱基_p_D_吱喃核糖基）_ 7心比洛并[2U]㈣；2_胺基-7.(2_c_曱基卜〇_吱喃核糖 基）-7/M各并[2,3j]嘧啶；2胺基_4·環丙基胺基_7_(2心 曱基-β-D-吱嗓核糖基）魯„比洛并[2,3·小㈣；2_胺基_7_ (2-C-曱基-β-D-。夫喝核糖基）·吡咯并o ^嘴啶_4(3的 酮；4-胺基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基）_7仄吡咯并[2,3 ㈣咬；4-胺基·7-(2_〇：，2·〇·二曱基仙“夫喊核糖基）·他 ㈣并[2,3♦㈣；7_(2心甲基仙·咬喃核糖基）兽。比 咯并[2,3-4 嘧啶-4(3//)-酮；2-胺基-5-甲基·7_(2_C2_〇 一 甲基-β-D-吱喃核糖基）H洛并[2,3·㈣咬·4⑽嗣； 4·胺基-7_(3-去氧-2-C-甲基-β-D· 夫喃核糖基）_7开_。比洛并 [2’3斗密《定；4·胺基_7-(3_去氧_2_c·甲基仰吱畴阿糖 基）H洛并[2,3-_啶；4-胺基m(2心曱基_p_D· 呋喃核糖基）-7//-吡咯并[2,3-闳嘧啶；4_胺基_7(3C甲基 β-D-呋喃核糖基）_7//-吡咯并[2,3-ί/]喊 曱基-β-D-呋喃木糖基比咯并[2,3 咬；4-胺基-7-(3-C-嘧啶；4-胺基-7- (2,4-二-C-甲基-β-D-吱味核糖基），7^比咯并[2 3·4嘧啶； 4-胺基-7-(3-去氧-3·氟，2_C_甲基仙，核糖基)7…比 洛并[2,3-4嘴咬；及相應5，-三磷酸鹽；或其醫藥學上可接 受之鹽。 154264.doc • 48· 201136919 本發明化合物亦可與HCV聚合酶之非核苷抑制劑組合用 於治療HCV感染’諸如以下文獻中所揭示之非核苷抑制
劑：美國專利申請公開案US 2006/0100262及US 2009/ 0048239 ;國際專利申請公開案w〇 01/77091、WO 〇1/ 47883、WO 02/04425、WO 02/06246、WO 02/20497、WO 2005/016927(詳言之 jTK003)、w〇 2004/041201、W0 2006/066079、WO 2006/066080、WO 2008/075103、WO φ 2009/01 0783及WO 2009/010785 ;各文獻之内容係以全文 引用的方式併入本文中。 在一實施例中，與本發明HCV NS5B抑制劑組合使用之 其他非核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑係選自以下化合物： 14-環己基-6-[2-(二甲基胺基）乙基]·7_側氧基_5,6,7,8_四氫 0弓丨.哚并[2，1-α][2,5]苯并二氮•甲酸；14_環己基_6_(2_ 嗎啉-4-基乙基）-5,6,7,8-四氫吲哚并[2，1〜][2,5]苯并二氮 4-11-甲酸；14_環己基-6-[2_(二曱基胺基）乙基]_3_甲氧基_ • 5’6,7,8·四氫吲哚并[^^^[2,5]苯并二氮4_U_曱酸；14_環 己基-3-甲氧基_6_曱基-5,6,7,8·四氫吲哚并[2,ι·α][2,5]苯并 二氮4-11-曱酸；（{[(14-環己基_3·曱氧基_6•甲基_5,6,7,8_ 四氩吲哚并[2，1-α][2,5]笨并二氮基）羰基]胺基}磺醯 基）乙酸甲酯；（{[(14·環己基_3_曱氧基·6_甲基_5,67,8_四 氫吲哚并[2，1-α][2,5]苯并二氮。辛_u_*)羰基]胺基丨磺醯基） 乙酸；14-環己基-ΛΓ-[(二甲基胺基）磺醯基]_3_曱氧基·6_曱 基-5,6,7,8-四氫吲哚并苯并二氮4_11甲醯胺； 3-氣-14-環己基-6-[2-(二曱基胺基）乙基]_7_側氧基_5,6,7,8_ 154264.doc •49· 201136919 四氫吲哚并[2，1·α][2,5]苯并二氮4_u·甲酸；雙（三氟乙 酸）綾基-14-環己基-7,8·二氫_6丑-吲哚并[12_β][15] 苯并噁唑4-7-基）-#，#_二甲基乙烷-〗，2_二銨；M_環己基· 7.8- 二氫-6//-吲哚并[i，2_e][1，5]苯并噁唑啐_u•曱酸；14_ 環己基-6-曱基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2，ι_β][2,5]苯 并二氮4-11-曱酸；14-環己基-3-甲氧基_6_曱基_7_側氧基_ 5.6.7.8- 四氫吲哚并[2，1-α][2,5]苯并二氮啐·u_甲酸；14環 己基-6_[2-(二甲基胺基）乙基]_3_甲氧基_7_側氧基_5,6,7,8_ 四氫吲哚并[2，1_α][2,5]苯并二氮啐甲酸；14_環己基_6_ [3-(二甲基胺基）丙基]-7-側氧基-5,6,7,8-四氫叫丨n朵并[2 ι_ β][2,5]苯并二氮4-11-甲酸；14-環己基-7_側氧基_6_(2_派 啶-1-基乙基）-5,6,7,8-四氫吲哚并苯并二氮啐-11-曱酸；14-環己基-6-(2-嗎啉·4-基乙基）_7_側氧基_ 5.6.7.8- 四氫吲哚并苯并二氮啐_u_甲酸；以環 己基-6-[2-(二乙基胺基）乙基]-7-側氧基_5 6 7 8四氫吲哚 并[2，1-α][2,5]苯并二氮4-11-甲酸；μ-環己基-。（卜甲基 哌啶_4_基）_7_側氧基_5,6,7,8_四氫吲哚并笨并 二氮4-11-甲酸；i4-環己基项-[(二甲基胺基）磺醯基]·'側 氧基-6-(2-哌啶-1-基乙基）-5,6,7,8-四氫吲哚并[2，1β][2 5] 苯并二氮4-11-曱醯胺；14-環己基-6_[2_(二甲基胺基）乙 基]·#·[(二甲基胺基）磺醯基]·7·側氧基_5,6,7,8_四氫吲哚并 [2，1-^][2,5]苯并二氮4-11-甲酿胺；14_環戊基_6_[2(二甲 基胺基）乙基]-7-側氧基_5,6,7,8_四氫吲哚并 并二氮4-11-甲酸；14-環己基·5,6,7,8_四氫吲哚并[2 ι_ 154264.doc -50- 201136919
α] [2,5]苯并二氮·11-甲酸；6-烯丙基-14-環己基_3_甲氧 基-5,6,7,8-四氫吲哚并[2，1_〇][2,5]苯并二氮_u_甲酸； 14-環戊基-6·[2-(二甲基胺基）乙基]_5,6,7,8·四氫吲哚并 [2，1-α][2’5]苯并二氮-11-曱酸；14-環己基二甲基 胺基）乙基]-5,6,7,8-四氫吲哚并[21_α][2 5]苯并二氮 曱酸；環己基甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[3，，2,:6,7] Π，4]二氮并U，8-a]吲哚_10_甲酸；15_環己基_6[2·(二曱 基胺基）乙基]-7-側氧基·6 7,8 9_四氫_5开吲哚并[2，卜 司[2,6]苯并二氮嚀·12_曱酸；15_環己基_8_側氧基 四氫-5//-吲哚并苯并二氮嚀·12_曱酸；ΐ3_環己 基冬側氧基·6,7_二氫你。弓卜朵并[口叩，^笨并二氮呼_ 10-曱酸；及其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例令，本發明HCV NS5B聚合酶抑制劑係與 非核普HCV NS5A抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽址合使 用。 口 • 彳使用此項技術中已知之檢測測試本發明化合物之職 NS5B抑制活性。本文所述之Hcv ns5b聚合酶抑制劑在如 實例中所述之基因型咐製子檢測中具有活性。藉由以下 步驟來執行檢測：在抑制劑存在下培育帶有複製子之細& 株持續固定時間段，及直接藉由定量複製子含量或間 接地藉由量測共同編碼之報導酶（諸如螢光素酶或β•内酿^ 酶)之酶活性來量測抑制劑對HCV複製子複製的影響。藉 由在不同抵制劑濃度下執行一系列該等量測，確定抑^ 之有效抑制濃度（ec5(^Ec90)。參見JanM心〇啡等人 154264.doc _51· 201136919 replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C，110 J. Vir〇log1cal Methods 201 (2003)。亦可以用於高輸送量篩選之自動格 式進行該等檢測。參見Paul Zuck等人，J ce/Z-hsed P-lactamase reporter gene αίία少 for the identification of inhibitors of hepatitis C virus replication, 334 Analytical Biochemistry 344 (2004) 〇 本發明亦包括用於製備式（I)化合物之方法。可根據以下 反應流程及實例或其改進方案，使用容易獲得之起始物 質、試劑及習知合成程序，容易地製備本發明化合物。在 此等反應中，亦可能使用本身為一般技術者已知但未更詳 細提及之變化形式。此外，根據以下反應流程及實例，製 備本發明化合物之其他方法對一般技術者而言將顯而易 見。除非另外指示’否則所有變數係如上文所定義。以下 反應流程及實例僅用於說明本發明及其實施。 一般流程 流程1
154264.doc -52· 201136919
此流程描述具有一般結構G及Η之化合物的製備。以化 合物Α(根據WO 2004/〇41201 Α2中之程序獲得）為起始物， ^ 藉由過渡金屬（在此情況下為Pd(dppf)Cl2)催化與經取代或 未經取代之苯基_酸偶合，獲得具有一般結構B之化合 物。此類型過渡金屬介導之交叉偶合為常見的，且熟習此 項技術者可使用許多條件來執行該轉化。接著藉由還原化 合物B中之硝基來產生c型化合物’此步驟可藉由暴露於 常見還原條件來實現，在此情況下為在溶液中在回 流下藉由Fe處理。接著，用磺醯氣將化合物c中之胺基磺 醯化，獲得D型化合物。磺醯胺D可在適合鹼（諸如碳酸鉀） # 存在下與烷基化劑（例如烷基鹵化物）偶合，獲得化合物 E。藉由鹼水溶液容易地水解化合物E中之酯官能基，獲 得化合物F。使用常見酿胺形成試劑（諸如ειχ^η〇βτ/ 使化合物F之甲酸與甲胺或〇_甲基經胺縮合，獲得化合物 G或化合物Η。 流程2
154264.doc •53· 201136919
化合物c可在適合鹼（諸如碳酸鉀）存在下與烷基化劑（例 如烷基齒化物）偶合，獲得化合物T，其中z表示烷基化苯
胺或者，可在偶合試劑（諸如EDCI及HOBT)存在下使C ，、涇取代之甲酸縮合，獲得化合物j，其中z表示經取代之 醯胺可藉由進一步烷基化或iV-醯化反應自化合物夏獲 得化β物J。藉由氫氧化物水溶液水解具有一般結構^或】
之化σ物，獲得化合物F。可如流程j中所示，使化合物F 之甲@九與胺縮合，獲得具有一般結構G及Η之目標化合 物0 流程3
可在氮源存在下以催化劑（例如在甲酸存在下之Pd)還原 化合物A，獲得化合物κ。進一步還原κ，獲得苯胺l。使 154264.doc -54· 201136919 化合物L之胺基與磺醯氣反應，獲得化合物M，其可在適 合鹼（諸如碳酸鉀）存在下用多種烷基化劑進一步廖烷基 化，獲得化合物N。化合物化（在此情況下為在無^ CCU中用FeCL及Bo進行溴化）獲得化合物〇。藉由氫氧化 物水溶液水解具有一般結構〇之化合物，獲得化合物ρ。 可如流程1中所示，使化合物Ρ之甲酸與胺縮合，獲得具有 一般結構Q之化合物》化合物（^與_酸（或可使用烷基錫、 φ 矽或其他類型偶合搭配物）之過渡金屬介導之偶合獲得具 有一般結構G之目標化合物。 流程4
可藉由與2-溴乙醇反應自化合物D獲得具有羥基之化合 物Ε。可將羥基ε轉化為離去基（例如藉由與MsCl反應），獲 得化合物R»可在適合鹼（諸如三乙胺）存在下，用諸如胺 之親核試劑處理化合物R，獲得化合物S。接著可藉由進一 步^ •烧基化或jV-酿化由化合物s獲得化合物T。根據流程1 中所述之一般程序容易地將具有結構Τ之化合物轉化為目 標結構G。 154264.doc • 55· 201136919 流程5
此流程描述具有一般結構Μ，之化合物的製備。以化合物 Α’為起始物’在MeOH中用ΤΒΑΤΒ漠化及醋化，獲得化人 物B’。用TBSC1保護酚基B，，獲得化合物C，，其可用4_氣 苯曱醯氣進行C-醯化，獲得化合物D’。用TBAF脫除保護 基且藉由濃鹽酸環化後，化合物D，依序產生化合物E，及 F’。可藉由用發煙HNO3處理將化合物F’轉化為化合物 G’。藉由還原化合物G’中之硝基產生化合物H，，且接著用 MsCl將化合物H，中之胺基磺醯化，獲得化合物I，。可在碳 酸鉀存在下使磺醯胺I，與Mel偶合，獲得化合物J，。藉由驗 水溶液容易地水解化合物J*中之酯官能基，獲得化合物 K’。使用常見醯胺形成試劑（諸如EDCI及HOBT)，使化合 物Κ’之甲酸與曱胺縮合，獲得化合物L，。化合物L，與經間 位雜環取代之苯基酬酸酯（或可使用_酸、烷基錫、矽或其 他類型偶合搭配物）進行過渡金屬介導之偶合，獲得具有 154264.doc -56- 201136919 一般結構Μ’之目標化合物。 流程6
在過渡金屬（在此情況下為Pd(dppf)Cl2)催化下使化合物 L’與經取代或未經取代之3-甲醯基苯基晒酸偶合，獲得具 有一般結構Ν’之化合物。用鄰胺基苯胺或鄰胺基苯硫酚來 環化Ν’型化合物，獲得具有一般結構O’或Ρ’之目標化合 物。
此流程描述一種適用於製備式U’化合物的方法，該等化 154264.doc •57· 201136919 合物對應於式（II)化合物’其中Het為雜環基或雜芳基； R60為對位F ;且R20、R3。、R4(^R5Q如上文關於式化合 物所定義。 可在過渡金屬（在此情況下為Pd(dppf)Cl2)催化下使式Q， 化合物與經取代或未經取代之3_硝基苯基蝴酸偶合，獲得 式R，化合物。接著，可氫化式R，化合物，獲得式8，之胺基 化合物，其與i-Am〇N〇/i2反應，獲得式τ，之碘化合物。τ， 與雜環_酸（或可使用_酸酯、烷基錫、矽或其他類型偶合 搭配物）進行過渡金屬介導之偶合，獲得具有式U，之目標 化合物。 流程8
此流程描述一種適用於製備式U，化合物的替代方、、去，今 等化合物對應於式（II)化合物，其中Het為雜環基或雜芳 基；R60 為對位 F ;且 R20、R30、R40及 如上文關於式（II) 化合物所定義。 式T，之碘化合物可在Pd(dppf)Cl2存在下轉化 句八V之酉明 酸酯化合物。接著，可使式V’化合物與芳基漠咬雜产：臭 154264.doc • 58 - 201136919 物偶合，獲得式u’化合物 流程9
X· 此流程描述一種適用於製備式W化合物的方法，該等 合物對應於式（H)化合物，其中R1G為，哚或其他雙 衍生物；R6G為對位F ;且R20、R30、R40 50 如上文關於 式（II)化合物所定義。 ' 化合物式Q，之漠基化合物與經雜環取代之苯基賴峻崎 (或可使用闊酸、烷基錫、矽或其他類型偶合搭配物）進= 過渡金屬介導之偶合，獲得式W，化合物。隨後可使用 TBAF脫除式W’化合物之SEM保護基，獲得式X，化合物。 流程10
154264.doc •59· 201136919 此流程描述一種適用於製備式u，化合物的替代方法，該 等化合物對應於式（„)化合物，其中Het為雜環基或雜芳 基；R60為對位F ;且尺2。、R3〇、尺4〇及尺5〇如上文關於式（ιι) 化合物所定義。 可使用鹼水溶液水解式γ，化合物之酯基，獲得式z，化合 物。接著，可使用常見醯胺形成試劑（諸如EDCI及 HOBT) ’使Z，之甲酸部分與式r3〇NH2之胺縮合，獲得式a” 化合物。接著’可在碳酸鉀存在下使A”之磺醯胺基與式 R X之試劑偶合’或在pph3及DEAD存在下與式r4q〇h之 試劑偶合，獲得式B ’’化合物。式B ”化合物與經雜環取代 之苯基_酸酯（或可使用闊酸、烷基錫、矽或其他類型偶合 搭配物）進行過渡金屬介導之偶合，獲得式U，化合物。 流程11
R^SOzCI COOMe
o=s=o R50
COOH LiOH
0=S=0 R50
此流程描述另一適用於製備式uw匕合物的替代方法，該 等化合物對應於式（I)化合物’其中Het為雜環基或雜芳 154264.doc • 60- 201136919 基；R6Q為對位F ;且R2G、R3Q、R4Q及R5Q如上文關於式（I) 化合物所定義。 可使用式R5()S02C1之試劑使式Η’化合物之胺基經磺醯 化，獲得式C’’之磺醯胺化合物。接著，可在碳酸鉀存在下 使式C”化合物與式R4GX之反應物偶合，獲得式D”化合 物。可使用驗水溶液容易地水解式D "化合物之醋部分，獲 得式E”化合物。接著，使用常見醯胺形成試劑（諸如EDCI • 及HOBT)，使E”之曱酸基與式R30NH2之胺縮合，獲得式 F’’化合物。式F”化合物與經雜環取代之苯基 酸酯（或可 使用 酸、烷基錫、矽或其他類型偶合搭配物）進行過渡 金屬介導之偶合，獲得式U’化合物。 縮寫清單
AcOH 乙酸 i-AmONO 亞硝酸異戊酯 n-BuLi 正丁基鋰 B113N 三丁基胺 CC14 四氯化碳或四氣曱烷 CDCI3 氘化氯仿 MeCN、CH3CN 乙腈 MeNH2、CH3NH2 甲胺 MeONH2、CH3ONH2 甲氧基胺 C s 2 C O3 碳酸絶 DCM 二氯曱烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 154264.doc -61 - 201136919 DMF DMSO EDCI Et3N EtOAc EtOH EtOOCCl、 HOBT ^-NMR HPLC KOAc K3PO4 LDA LiHMDS LiOHH20 MeNH2 MeCN MeOD MeOH MeONH2 MS Ms MsCl 154264.doc 二甲基甲醯胺 二甲亞颯 N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν'-乙基碳 化二亞胺（亦即EDC) 三乙胺 乙酸乙酯 乙醇 CICOOEt 氣甲酸乙酯 1-羥基苯并三唑 質子核磁共振 南效液相層析 乙酸鉀 磷酸鉀 二異丙胺基鋰 雙（三甲基矽烷基）胺基鋰 單水合氩氧化裡 甲胺 乙腈 氘化曱醇 甲醇 曱氧基胺 質譜 甲烷磺醯基（曱磺醯基） 甲烷磺醯氯 •62- 201136919 NBS iV-溴代丁二醯亞胺 NCS AT-氯代丁二醯亞胺 PE 石油醚 PPh3 三苯膦 Pd-C、Pd/C 飽/碳 Pd(dppf)Cl2 1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵-二氣化 把（II) Pd(PPh3)2Cl2 1，Γ-雙（肆（三苯膦））二氣化鈀（II) Pd(PPh3)4 肆（三苯膦）鈀（0) Ph 苯基 PhB(OH)2 苯基酸 PhN02 硝基苯 PhS02Cl 苯磺醯氣 PrNH2 二異丙胺 Py °比D定 RT 室溫，約25°c SEM 2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基 TBAF 氟化四丁基敍 TBATB 三溴化四丁基銨 TBS 第三丁基二甲基矽烷基 TBSC1 第三丁基二曱基矽烷基氣 Tf 三氟甲烷磺酸酯 THF 四氬。夫喃 TLC 薄層層析 154264.doc -63- 201136919 實例1 : 2-(4-氟苯基）_#_甲基_6·[甲基（甲基磺醯基）胺基】_ 5-苯基-1-苯并咳喃_3_甲酿胺
步琢1 . 2-(4-氟苯基墙基-5-苯基-1-苯并a夫喃-3-甲酸 乙鶴
在N2保護下，將苯基酸（100 mg，〇.8 mmol)及 Κ3Ρ〇4·3Η20(119 mg，0.8 mmol)添加至 2-(4-氟苯基）-6-硝 基-5-{[(三氟曱基）磺醯基]氧基-苯并呋喃·3-曱酸乙酯 (根據 WO 2004/041201 Α2 中之程序獲得，200 mg，0.4 mmol)於一 °惡烧（2 mL)及DMF(2 mL)中之懸浮液中。接 著’在A保護下向混合物中添加Pd(dppf)ci2(5 mg，0.08 mmol)。將反應混合物加熱至9〇°c持續3〇分鐘。冷卻後， 用HaO稀釋混合物且用jgtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之 有機相’經NazSO4乾燥’過濾並蒸發。藉由製備型tlc純 化粗產物，獲得純2-(4-氟苯基）-6-硝基-5-苯基-1-苯并呋 喃-3 -曱酸乙酯（35 mg，產率：23%)。 】H-NMR(400 MHz，CDCl3)5 7.88~7.98(m，2H)，7.62(s， 1H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H)，6.78(s，lH)，4.29〜4.35(m，2H)，1.27〜1.30(m，3H)。 154264.doc •64- 201136919 步驟2 : 6-胺基-2-(4-氟苯基）-5-苯基-1_苯并呋喃-3-甲酸 乙酯
使2-(4-敗苯基）-6-硝基-5-苯基-1-苯并°夫°南-3-甲酸乙醋 (110 mg，0.27 mmol)、Fe(120 mg，2.16 mmol)及 NH4C1 (217 mg，4.05 mmol)於 H2〇/MeOH/THF(l mL/1 mL/1 mL) 中之混合物回流4小時。接著，添加H20以淬滅反應，且用 EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌且乾燥後，藉由蒸餾移除 溶劑。藉由製備型TLC獲得純產物6-胺基-2-(4-氟苯基）-5-苯基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（85 mg，產率：85%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.00-8.03 (m, 2Η), 7.85 (d, /=7.2 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.10〜7.14(m，2H)，4.29〜4.35(m，2H)，1.27〜1.30(m，3H)。 步驟3 : 2-(4·氟苯基）-6-丨（甲基磺醢基）胺基卜5-苯基-1-苯并 咬喃-3-甲酸乙磨
向步驟2之產物（85 mg，0.23 mmol)及。比咬（73 mg，0.92 mmol)於無水DCM(2 mL)中之溶液中添加MsC1(66 mg，0.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用h2〇稀釋且用 DCM萃取後，用鹽水洗滌有機層，經Na2s〇4乾燥並過濾， 且在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得 2_(4-氟苯基）-6-[(曱基磺醯基）胺基]-5-苯基-1-苯并呋喃-3- 154264.doc -65- 201136919 曱酸乙酯（90 mg ’產率：86。/〇)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.00-8.03 (m, 2H), 7.85 (d, •7=7.2 Hz, 2H)，7.45〜7.49 (m，3H), 7.29〜7.32 (m, 2H)， 7.10〜7.14 (m, 2H)，6.50 (s，1H)，4.29-4.35 (m, 2H)，2.80 (s，3H)，1.27〜1.30 (m, 3H)。 步驟4 : 2-(4-氟苯基）-6-1甲基（甲基磺釀基）胺基苯基 苯并呋喃-3-甲酸6輯
在A保護下將NaH(60°/〇於油中，20 mg，0.5 mmol)及 CH3I(85 mg，0.6 mmol)添加至步驟 3 之產物（9〇 mg，〇 2 mmol)於無水DMF中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物 隔夜’接著向混合物中添加冰冷稀Ac〇h。用EtOAc萃取 後，用鹽水洗滌有機溶劑，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓 下蒸發溶劑。藉由製備型TLC:純化粗產物，獲得2_(4_氟苯 基）-6-[(甲基續醢基）胺基]_5_苯基u苯并呋喃_3_曱酸乙酯 (78 mg，產率：84%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.00-8.02 (m, 2Η), 7.97〜7.98(m，lH)，7.55〜7.56(m，lH),7.39〜7.40(m，4H)， 7.32〜7.34 (m，1H)，7.11 〜7.15 (m，2H)，4 32 (q，/=7.2 Hz, 2H)，3.11 〇，3H)，2.45 (s，3H)，1.26〜1.30 (t，《7=6.8 Hz， 3H)。 步称5 : 2-(4-氟苯基)-^甲基（甲基磺醯基）胺基苯基-苯并呋喃-3-甲酸 154264.doc • 66 - 201136919
將步驟4之產物（78 mg，0.17 mmol)溶解於THF(2 mL)及 H20(2 mL)中。接著，向溶液中添加u〇H(71 mg，1.7 mmol)，且在室溫下擾拌混合物隔夜。用HC1(1 N)酸化且 用EtOAc萃取後’用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2s〇4 乾燥’過濾並蒸發，獲得產物2-(4-氟苯基）-6-[甲基（曱基 φ 磺醯基）胺基]_5_苯基-1-苯并呋喃-3-曱酸（50 mg，產率： 67%)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6 : 2-(4-1苯基甲基甲基（甲基磺醢基）胺基卜 5-苯基-1-苯并v夫鳴-3-甲酿胺
將步驟 5之產物（50 mg，0.11 mmol)、HOBT(24.5 mg， 0.16 mmol)及 EDCI(52 mg，〇·27 mmol)溶解於無水 DMF(2 mL)中。攪拌所得溶液30分鐘。接著，向混合物中添加甲 胺（鹽酸鹽，14 mg，0.44 mmol)及 Et3N(50 mg，0.47 mmol)。授拌隔夜後’用h2〇稀釋混合物且用Et〇Ac萃取。 用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2s〇4乾燥，過濾並蒸 發。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得純2_(4_氟苯基）_#_ 甲基-6_[甲基（甲基磺醯基）胺基]_5_苯基4苯并呋喃_3曱 醯胺（20 mg ’ 產率：40°/〇)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.92-7.96 (m, 2H), 7.59 (s, 154264.doc •67· 201136919 lH)，7.52~7.54(m，lH)，7.29~7.47(m，5H)，7.11〜7.18(m， 2H), 5.84 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.98 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.61 (s，3H)。 實例2-6 根據實例1之一般程序製備實例2至實例6。 實例 結構 名稱 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 2 0=S=0 1 2-(4-氟苯基)-6-[(2-經基乙 基)(甲基磺醯 基)胺基]-iV-曱基-5-苯基-1-苯并咬°南-3-甲醯胺 7.86-7.90 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.32-7.40 (m,3H), 7.10-7.16 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.28-3.47 (m, 4H)，2.90 (s, 6H)。 483 3 〇十。 2-(4-氟苯基 [曱基(苯基） 胺基]乙 基}(曱基磺醯 基)胺基]-5-笨 基-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.90-7.91 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.43 (m, 5H), 7.08-7.18 (m, 4H)，6.60〜6.63 (m, 1H), 6.48-6.50 (m，2H)，5.78 (s， 1H), 3.24-3.41 (m, 4H), 2.92 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H)，2.70 (s，3H)。 572 4 2-(4-氟苯基)-从曱基-6-[(甲 基績酿基)(1 -苯基乙基)胺 基]-5-苯基-1-笨并呋喃-3-曱醯胺 .7.86-7.93 (m, 2H), 7.65(d,J=2 Hz, 2H), 7.36-7.60 (m, 5H), 7.08-7.26 (m, 5H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.90 (t, J=5.2 Hz, 3H), 2.87 (t, J=6 Hz, 3H), 1.30 (t, •7=6.8 Hz, 3H)。 543 154264.doc 68- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 5 0=4=0 1 6-[乙基(甲基 磺醯基)胺 基]-2-(4-氟苯 基)-N-f 基-5-苯基-1-苯并 呋喃-3-甲酿 胺 7.88-7.92 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.14(t,J=8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.21-3.42 (m, 2H), 2.91 (d,J=4.l Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.01 (t, 7=7.2 Hz, 3H)。 467 2-(4_氟苯基)-甲基-6-[(甲 基磺醢基)(3- 7.86-7.90 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.09-7.16 (m, 5H), 6.94 (d, J=12 Hz, 2H), 5.10 6 〇r^|=r1：〇H>F 苯基丙基)胺 基]-5-苯基 苯并咬喊-3-曱醯胺 (d,J=4.4Hz, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.89 (d,/=5.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (d, 7=5.6 Hz, 2H), 1.56 (d, •7=11.2 Hz, 2H)。 557 實例7 : 2-(4-氟苯基）-iV-甲氧基[甲基（甲基磺醯基）胺 基】-5-苯基-1-苯并咬嚼-3 -甲酿胺
步驟1至5 步驟1至5係根據實例1之步驟1至5進行。 步驟6 : 2-(4·氟苯基）-N-甲氧基【甲基（甲基磺醢基 > 胺 基卜5-苯基-1-苯并呋喃甲醢胺 154264.doc -69- 201136919
νΝΓ 將步驟5之產物（50 mg ’ 0.11 min〇l)、HOBT(24.5 mg， 0.16 mmol)及 EDCI(52 mg，0.27 mmol)溶解於無水 DMF(2 mL)中。搜拌所得溶液30分鐘。接著，向混合物中添加〇_ 曱基羥基胺（鹽酸鹽，36 mg，0.44 mmol)及Et3N(50 mg， 0.47 mmol)。攪拌隔夜後，用ho稀釋混合物且用^〇八(：萃 取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾並 蒸發。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得純產物（2〇 mg， 產率：40%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26-8.27 (m, 1H), 7.70-7.87 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.39 (m，5H)，7.12〜7.16(m，2H)，3.78(s，3H)，3.10(s，3H)，2.45 (s，3H)。MS (M+H)+ : 469。 實例8-12 根據實例7之一般程序製備實例8至實例12。 實例 結構 名稱 iH-NMR (400 MHz， CDC13) δ MS (M+H)+ 8 0=|=0 2-(4·氟苯 基)-iV-甲氧 基-6·[{2-[甲基(苯基） 胺基]乙 基}(甲基磺 醯基)胺基]-5-苯基-1·苯 并呋喃-3-曱醯胺 8.40 (s, 1H), 7.87-7.91 (m5 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H)，6.93〜6.95 (m， 1H), 6.82(d, 7=8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31-3.45 (m, 4H), 2.80 (d,y=12.0Hz, 3H), 2.74 (s，3H)。 588 154264.doc -70- 201136919 實例 結構 名稱 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 9 o=s=o 1 6-[乙基(曱 基績酿基） 胺基]-2-(4-氟苯基)-#-曱氧基-5-苯基-1-苯 并呋喃-3-曱醢胺 8.35 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.23-3.50 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.01 (t, /=7.2 Hz, 3H)。 483 10 o=s=o 2-(4-氟苯 基)甲氧 基-6-[(曱基 續酿基)(3-苯基丙基） 胺基]-5-苯 基-1-苯并 σ夫喃-3-曱 醯胺 8.35 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.09-7.19 (m, 5H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.09-3.41 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.34 (d, •7=3.6 Hz，2H)，1.68 (m，2H)。 573 11 J 0=s=0 6 1 2-(4-氟苯 基)善曱氧 基-6-[(曱基 續酿基)(4-苯基丁基） 胺基]苯 基-1-苯并 呋喃-3_曱 醯胺 7.93 -7.97 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14-7.45 (m, 10H)，7.04(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.12-3.40 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.36-1.45 (s, 4H)。 587 12 o=s=o 1 2-(4-氟苯 基)#甲氧 基-6-[(曱基 磺醯基)(2-苯基乙基） 胺基]-5_苯 基-1·苯并 咬味-3-曱 醯胺 8.28 (s, 1H), 7.93 〜7.91 (m，2H), 7.73 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.121-7.11 (m, 4H), 7.00-6.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63〜3.27(m，2H)， 2.68-2.64 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)。 559 實例13 : 6-[(環己基甲基）（甲基磺酿基）胺基】-2-(4-氟苯 154264.doc -71 · 201136919 基）-•/V-甲基-5-苯基-1-苯并咬味-3-甲酿胺
步驟1至3 步驟1至3係根據實例1之步驟1至3進行。 步驟4 : 2-(4-氟苯基)-6_〖（甲基磺醯基）胺基】-5-苯基-1-苯并 咬喃-3-甲酸
將步驟3中所製備之化合物（1.3 g，2.74 mmol)溶解於 1,4-二噁烷（7 mL)及H20(7 mL)中。接著，向溶液中添加 LiOH( 1 · 14 g，27.4 mmol)，且使混合物回流2小時。用 HC1(1 N)酸化且用EtOAc萃取後，用鹽水洗滌所合併之有 機相，經Na2S04乾燥，過濾並蒸發，獲得甲酸（990 mg， 產率：85%)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟5 : 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-1(甲基磺醯基）胺基]-5-苯 基-1-苯并咳：味-3-甲酿按
將步驟4中所製備之曱酸（990 mg，2.34 mmol)、 HOBT(631 mg，4·7 mmol)及 EDCI(900 mg，4·7 mmol)溶解 於無水DMF(10 mL)中。攪拌所得溶液30分鐘。接著，向 154264.doc -72- 201136919 混合物中添加甲胺（鹽酸鹽，640 mg，9.4 mmol)及Et3N(2 mL)。攪拌隔夜後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用 鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發。 藉由管柱純化粗產物，獲得純2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-[(甲 基續酿基）胺基]-5 -苯基-1-本并咬σ南-3 -甲酿胺（900 mg，產 率：88%) 〇 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82-7.86 (m, 2Η), 7.79 (s, • 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.10-7.44 (m, 2H), 6.51 (br, 1H), 5.84 (br, 1H), 2.91 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H) 〇 MS (M+H)+ ： 439 〇 步琢6 : 6-1(環己基甲基）（甲基磺醯基）胺基氟笨基)_ N-甲基-5·苯基-1-苯并咬味-3-甲醢胺
在90°C下，在n2下，將步驟5中所製備之化合物（35 mg ’ 0·08 mmol)、（漠甲基）環己炫（21 mg，0.12 mmol)、 K2C03(22 rag，〇‘16 mmol)、KI(2 mg)在 DMF(2 mL)中攪拌 16小時。濃縮混合物，用dcm稀釋，用鹽水洗滌，經 Na2S〇4乾燥’過濾且蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化殘 餘物’獲得純產物（15 mg，產率：3 5%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44^7.37 (m, 3H), 7.24〜7.16(m，2H)，5.84(s，lH)，3.18〜3.13(m，lH)， 154264.doc •73- 201136919 2.99~2.97(m，4H)，2.95(s，3H)，1.74〜1.58(m，lH)，1.54〜 1.51 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 4H), 0.89-0.79 (m，2H)，0.76〜0.56 (m，1H)。MS (M+H)+ : 535。 實例14至68 根據實例13之一般程序製備實例14至實例68。 實例 結構 名稱 'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 14 〇1、 2-(4-氟苯基)-#-甲基-6-[(甲基磺 醯基)(丙基)胺 基]-5-苯基-1·苯 并呋喃-3-甲 醯胺 7.85〜7.89 (m，2Η)， 7.66 (s, 1H), 7.48 (s，1H)，7.31 〜7.42 (m, 5H), 7.12 (t, >7=8.4 Hz，2H)， 5.89(d,y=3.6Hz, 1H), 3.06-3.11 (m, 2H), 2.89 (d, 7=5.2 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.36(d,J=4.4 Hz, 2H), 0.67 (t, /=7.2 Hz, 3H)。 481 15 4、 6-[(環丙基曱 基)(甲基磺醯基） 胺基]·2-(4-氟苯 基甲基-5-苯 基-1-苯并呋喃· 3-曱醯胺 7.95-7.99 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 2H), 5.88 (br s, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.02-3.04 (m, 1H),2.99 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.88-0.92 (m, 1H), 0.44 (m, 2H),0.11 (br s, 1H), 0.01 (br s, 1H), 0.65(t,J=7.2 Hz, 3H)。 493 154264.doc •74· 201136919
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 16 T〇f 2-(4-氟苯基)-尽 曱基-6-[(2-曱基 丙基；)（甲基績醯 基)胺基]-5-苯 基-1-苯并σ夫喃-3-曱醯胺 7.89 (t, J=4.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32- 7.45 (m, 5H), 7.12 (t，/=8.8 Hz， 2H), 5.82 (s, 1H), 3.06-3.11 (m5 1H), 2.80-2.91 (m, 7H), 1.33- 1.40 (m, 1H), 0.73 (d,J=6.4Hz, 3H), 0.43 (d, J=6A Hz, 3H) ° 495 17 〇1、 6-[丁基(甲基磺 醯基)胺基]-2-(4-氟苯基)-#-曱基-5-苯基-1_苯并咬 喃-3-曱醯胺 7.97-7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.90 (s, 1H)，3.41 〜3.33 (m， 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.09-3.08 (d, J=0A Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.38-1.37 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.80〜0.76 (t，J= 1.6 Hz，3H)。 495 18 〇1、 2-(4-氤苯基)# 曱基-6-[(3-曱基 丁基)(曱基磺醯 基)胺基]-5·苯 基-1-苯并11 夫喊-3-甲醯胺 7.90-7.94 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.95 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.13-3.69 (m,4H), 2.96 (d,/=4.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.34-1.39 (m, 1H), 0.76 (d，《7=5.2 Hz， 6H)。 509 154264.doc 75- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 19 〇1、 2-(4-敗苯基)-A^~ 曱基-6-[(2-曱基 丁基)(甲基磺醯 基)胺基]-5-苯 基-1-苯并17夫喃-3-曱醯胺 7.67-7.92 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23-7.43 (m, 5H), 7.11-7.16 (m, 2H), 5.78 (br, 1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (d, /=7.2 Hz, 3H)，1.11 〜1.251 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 1H), 0.73 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J=7.2 Hz, 3H)。 509 20 〇1、 2-(4-氟苯基)# 甲基-6-[(曱基磺 醢基)(戊基)胺 基]-5-苯基-1-苯 并呋喃-3-曱酿 胺 7.89-7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.43 (m, 5H), 7.11-7.16 (m, 2H), 5.78 (br, 1H)，3.03〜3.43 (m， 2H), 2.92 (d, J=5.2 Hz，3H)，2.72 (s， 3H), 0.97-1.38 (m, 6H), 0.73-0.75 (d, J=7.2 Hz, 3H)。 509 21 4、 6-[(環丁基甲 基)(甲基磺醯基） 胺基]-2-(4-氟苯 基曱基-5-苯 基苯并°夫°南-3_曱醯胺 7.88-7.92 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.11-7.16 (m, 2H), 5.78 (br, 1H), 3.07-3.43 (m, 2H), 2.92 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.78 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.33-1.89 (m, 6H)。 507 154264.doc ·76· 201136919
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 22 6-[環戊基(曱基 績酿基)胺基]-2-(4-氣苯基)-#-曱 基-5-苯基-1-苯 并呋喃-3-甲醯 胺 7.92-7.95 (dd, J=4.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.41-7.44 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 5.95 (s51H), 3.96-4.02 (m, 1H), 2.98-3.00 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 1H)，1.39〜1.56 (m, 6H), 1.11-1.16 (m, 1H)。 507 23 」4、 6-[(2-乙基丁 基X曱基磺醯基） 胺基]_2-(4-敗苯 基)-7^-曱基-5-苯 基-1-苯弁ϋ夫0 3-曱醯胺 7.89-7.86 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.44 (m，2H), 7.34〜7.32 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 2.96-2.94 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 1H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.67-0.64 (t,J= 1.2 Hz, 3H), 0.53-0.50 (t,J=1.2Hz，3H)。 523 154264.doc -77· 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 MS (M+H)+ 24 4、 2-(4-氟苯基)-6-[己基(甲基磺酿 基)胺基]善曱 基-5-苯基-1-苯 并呋喃-3-甲 醯胺 7.91 〜7.90 (m，2Η)， 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 2.98-2.97 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 6H), 0.82-0.78 (t,J= 1.6 Hz, 3H)。 523 25 〇1、 2-(4-氟苯基)-尽 曱基-6-[(4-曱基 戊基)(甲基磺醯 基)胺基]-5-苯 基-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 7.91-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.98-2.97 (d, «7=0.4 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.42〜1.33(m，3H)， 0.98-0.98 (m, 2H), 0.77-0.75 (t, J=0.8Hz，6H)。 523 26 o=s=o 2-(4-氟苯基)-6-[(4-甲氧基苯曱 基)(甲基磺醯基） 胺基]-iV·曱基-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-甲醯胺 7.85〜7.89 (m, 2H)， 7.64 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 7.09- 7.14 (m, 2H), 6.88〜6.90 (m，2H)， 6.66〜6.68 (m，2H)， 5.87 (br s, 1H), 4.09- 4.48 (br ABq, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (d, J=4.8Hz, 3H)，2.63 (s，3H)。 559
154264.doc -78 - 201136919
實例 結構 名稱 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 27 οβο^ο-^ 〇1、 6-[(2-環己基乙 基)(甲基磺醯基） 胺基]-2-(4-氟苯 基)甲基-5-苯 基_1-苯并咬味-3-曱醯胺 7.91-7.90 (m, 2Η), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.15-3.12 (d, /=1.2 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.56-1.50 (m, 5H), 1.24-1.23 (m, 2H), 1.11-1.01 (m, 4H), 0.95-0.72 (m, 2H)。 549 28 2-(4-氟苯基)-6_ [(3-羥基丙 基)(甲基磺醯基） 胺基]甲基-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-甲醯胺 7.97-7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.44-3.22 (m, 4H), 2.93-2.92 (d, /=0.4 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.19-1.17 (m, 2H)。 497 29 丫 4、 2-(4-氟苯基)-6-[(2-羥基丙 基)(曱基磺醯基） 胺基]-iV-甲基-5_ 苯基-1-笨并呋 喃-3-曱醯胺 7.91 〜7.90 (m, 2H)， 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.93 (m, 3H)。 497 154264.doc 79- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz，CDC13) δ MS (M+H)+ 30 。4、 4-{[2-(4-氟苯 基)-3-(曱基胺曱 醯基)-5-苯基-1-苯并呋喃-6-基](甲基磺醯基） 胺基}乙酸丁酯 7.88-7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 2H), 5.78 (br, 1H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.07-3.50 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.76 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.28-1.57 (m, 4H)。 553 31 〇1、 2-(4-氟苯基)-#-曱基-6-[(甲基磺 醯基)(3,3,3-三氟 丙基)胺基]-5-苯 基-1-苯并呋喃-3-曱酿胺 7.91-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.61-3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H)。 535 32 〇1、 6-[(3-氰基丙 基)(甲基磺醯基） 胺基]-2-(4-敗苯 基曱基-5-苯 基-1-苯并σ夫喃-3-曱醯胺 7.87-7.90 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)，7.35〜7.47 (m, 5H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.79 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.91 (d，*7=5.2 Hz， 3H), 2.87 (s, 3H), 1.83 (d, J=6.0 Hz, 2H)，1.59(s，2H)。 506 154264.doc -80- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz，CDC13) δ MS (M+H)+ 33 4、 6-[(4-氰基丁 基)(甲基磺醯基） 胺基]-2-(4-敗苯 基)-#·曱基-5-笨 基-1_苯并17夫喝-3-甲醯胺 7.91 〜7.95 (m，2Η)， 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 2.96 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.15(d,J=7.6Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.36 (d, J=4.8 Hz, 2H)。 520 34 〇1、 2_(4_氟苯基)-#-曱基-6-[(曱基磺 酿基)(丙-2-快-1-基)胺基]-5-苯 基-1·苯并咬味-3-甲醯胺 7.97-7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 6H)，2.38 (s，1H)。 477 35 〇1、 2-(4-1 苯基)-7V~ 曱基·6-[(曱基磺 酿基)(丙-2-婦-1-基)胺基]-5-苯 基-1-苯并咬味-3-曱醯胺 7.85-7.89 (m，2H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.11-7.19 (m, 2H), 5.86 (d, 7=4.0 Hz, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 2H), 3.70-4.02 (m, 2H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H)。 479 154264.doc • 81 · 201136919
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 36 ^o^b-F 4、 6-[丁-3-稀-1-基 (曱基磺醯基)胺 基]-2-(4-氟苯 基)-尽甲基-5-苯 基-1-苯并11 夫喃-3-曱醯胺 7.92-7.96 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.16-7.21 (m, 2H), 5.97 (br s, 1H)，5.51〜5.62 (m, 1H), 4.96-5.01 (m, 2H), 3.49 (br s, lH),3.17(brs, 1H), 2.96 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.81 (s， 3H), 2.15-2.17 (m, 2H)。 493 37 〇1、 2-(4-氟苯基)-iV-甲基-6-[(3-曱基 丁-2-烤-1-基)(曱 基續酿基)胺基]-5-苯基-1-苯并呋 α南-3-曱酿胺 7.91-7.95 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H),5.11 (t,J=3.2 Hz, 1H), 3.76-4.02 (m, 2H), 2.95 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.29 (s，3H)。 507 38 〇4、 2-(4-氟苯基)# 曱基-6-[(曱基磺 醯基)(戊-4-烯-1-基)胺基]-5-苯 基-1-苯并。夫喃-3_曱醯胺 7.93〜7.96 (m，2H)， 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.16-7.24 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.56-5.65 (m, 1H), 4.86-4.91 (m, 2H), 3.18-3.47 (m, 2H),3.10(d, J=8.4 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。 507 154264.doc -82 - 201136919
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 39 〇1、 2-(4-襄苯基)-6-[己-5-烯-1-基(曱 基績酿基)胺基]-甲基-5-苯基-1-苯并呋喃-3-曱 醯胺 7.93-7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.16-7.24 (m,2H),5.81 (s， 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H),3.17(d，J=12 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H)，1.88〜1.92 (m， 2H), 1.39 (m, 2H), 1.18 (m, 2H)。 521 40 丫。4、 2-(4-氟苯基)# 甲基-6-[(4-曱基 戊-3-烯-1-基)(甲 基績酿基)胺基]-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.86-7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 6H), 7.11-7.16 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.73-2.93 (m, 6H), 2.00-2.04 (m5 2H), 1.56 (s, 3H)，1·41 (s，3H)。 521 41 。4、 Λ42-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲 基)-5-苯基-1-苯 并呋喃-6-基] (甲基磺醯基)甘 胺酸乙酯 7.86-7.90 (dd, /=8.0 Hz，2H)， 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.34-7.38 (ιη，3Η；),7.11〜7.15 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.90-4.24 (m, 2H), 4.03-4.08 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91-2.93 (d,J=8.0 Hz, 3H), 1.12-1.16 (m, 3H) 〇 525 154264.doc -83- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 42 。。,!、 4-{[2-(4-氟苯 基)-3-(曱基胺曱 醯基)-5-苯基-1-苯弁°夫喊-6-基](甲基磺醯基） 胺基}丁酸乙酯 7.97-7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.02-3.99 (q, J=\.2 Hz, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.93 〜2.91 (d，J=0.8 Hz, 3H)，2.77 (s， 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H)，1.16〜1.13 (t， •7=1.2 Hz，3H)。 553 43 2-(4-氟苯基)# 甲基-6-[(曱基磺 醯基)(4-笨氧基 丁基)胺基]-5-苯 基-1 -苯并咬鳴-3-甲醯胺 7.93-7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.16-7.23 (m，4H), 6.88〜6.92 (m, 1H), 6.79 (d, •7=8.0 Hz，2H), 5.81 (s，1H)，3.79 (s， 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H)，2.97 (d，*7=4.0 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.53 (m, 4H)。 587 44 U 4、 2-(4-氟苯基)善 曱基-6-[(甲基磺 酿基)(2-苯氧基 乙基)胺基]-5-苯 基-1-苯并σ夫喃-3-曱醯胺 7.91 〜7.94 (m，2H)， 7.77 (s, 1H), 7.51-7.54 (m,3H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 2H),5.81 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (d, /=4.0 Hz，3H)。 559
154264.doc -84- 201136919
實例 結構 名稱 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 45 〇1、 2-(4-氟苯基)# 甲基-6-[(曱基磺 醯基)(3-苯氧基 丙基)胺基]-5-苯 基-1-苯并σ夫喃-3-曱醯胺 7.93-7.96 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.16-7.19 (m, 4H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.54-3.57 (m, 3H), 3.43 (s, 1H), 2.98 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.81 (s，3H)。 573 46 2-(4-氟苯基)-iV-曱基-6-{(甲基 醢基)[(2^)-3-苯 基丙-2-稀-1-基] 胺基}-5-苯基-1-苯并呋喃-3-曱 醯胺 7.86〜7.91 (m，2H)， 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.22-7.24 (m, 4H), 7.09-7.20 (m, 2H), 6.29 (d, J=16Hz, 1H), 5.96-6.04 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.15(s, 1H),2.91 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H)。 555 47 0 4-({[2-(4-氟苯 基)-3-(曱基胺甲 醯基)-5-苯基-1-苯并呋喃-6-基](曱基磺醯基） 胺基}甲基)笨曱 酸曱酯 7.85-7.89 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.72-7.35 (m, 6H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.74 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.91 (d, J-4.0 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H)。 587 154264.doc -85- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 48 〇4、 2-(4-氟苯基)# 曱基-6-[(曱基磺 醯基)(吡啶-2-基 曱基)胺基]-5-苯 基-1-苯并咬喃-3-甲醯胺 8.49 (d,J=4.0 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.91 (d, J=8.0 Hz, 3H)。 530 49 4、 4-(2-{[2-(4-氟苯 基)-3-(甲基胺甲 醯基)-5-苯基-1-苯并呋喃-6-基](曱基續醯基） 胺基}乙基)哌 嗪-1-曱酸第三 丁酯 7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 2H) 6.08 (br s, 1H), 3.67 (br s, 1H), 3.36 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.36 (br s, 3H), 2.22 (br s, 3H), 1.42 (s，9H)。 651 50 一 今 6-{[4-(1//-苯并 咪唑-1-基)丁 基](甲基磺醯基） 胺基}-2-(4-氟苯 基)-iV-甲基-5-苯 基-1-苯并11 夫喃-3-曱醯胺 9.12 (s,lH), 7.89〜7.81 (m, 3H)， 7.67 (s，1H)， 7.51- 7.41 (m, 3H), 7.32〜7.28 (m，3H)， 7.25-7.21 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.52- 4.42 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 2H)。 611 154264.doc 86- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 51 。 4、 2-(4-氟苯基)-iV-曱基-6-{(甲基項 醯基)[4-(2-側氧 基0比°各咬-1 ·基） 丁基]胺基}-5_苯 基_1_苯并咬喃-3-曱醯胺 7.88-7.92 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.08-3.36 (m, 6H), 2.92 (d, J=8.0 Hz, 3H)，2.76 (s， 3H), 2.30 (t, J=8.0 Hz，2H), U8〜1.19 (m, 2H), 1.27 (m, 4H)。 578 52 o=s=o 6-[(2-氟苯甲 基X曱基績醯基） 胺基]-2-(4-氟苯 基)-iV-曱基-5-苯 基-1-苯并咬11南-3-曱醯胺 7.91 〜7.90 (m，2H), 7.73 (s, 1H), 7.44〜7.37 (m，6H)， 7.17-6.96 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.90- 6.73 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.90- 4.24 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.76 (s，3H)。 547 53 o=s=o 6-[(3-氟苯甲 基)(曱基磺醯基） 胺基]-2-(4-氟苯 基HV-曱基-5-苯 基-1-苯并咬。南-3-曱醯胺 7.86-7.88 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.31 (m, 3H), 7.11-7.16 (m, 5H), 6.80-6.96 (m, 3H), 5.87 (br, 1H), 4.28-4.60 (m, 2H), 2.92 (d,J=5.2 Hz, 3H), 2.78 (m, 3H)。 547 154264.doc •87- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 54 F 〇=|=〇 6-[(4-氟苯曱 基)(曱基磺醯基） 胺基]-2-(4-氟苯 基)-Λ/~甲基-5-苯 基-1-苯并咬喃-3-曱醯胺 7.88-7.91 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 3H), 7.35〜7.36 (m，2H)， 7.33-7.34 (m, 1H), 7.16〜7.20(m，2H)， 6.97-7.01 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 4.20〜4.60 (br ABq， 2H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H)。 547 55 0=S=0 2-(4-氟苯基)-尽 甲基-6-[(2-甲基 苯曱基)(曱基磺 酿基)胺基]-5-苯 基-1-苯并夫喃-3-曱醯胺 7.91-7.90 (m, 2H), 7.52-7.23 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 7.14-7.03 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.88-6.75 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 2.89 (s, 3H)，2.81 (s，3H), 1.81 (s，3H)。 543 56 11^ 〇十〇 2-(4-氟苯基)# 曱基-6-[(3-曱基 苯曱基)(曱基磺 醯基)胺基]-5-苯 基-1-苯并°夫喝-3-曱醯胺 7.89〜7_85 (m，2H)， 7.63 (s, 1H), 7.34-7.27 (m，6H)， 7.14-7.10 (m, 2H), 7.05〜7.00 (m，2H)， 6.98-6.74 (m, 2H), 5.82(s，lH)，4.43〜 4.18 (m，2H)，2.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)，2.18(s，3H)。 543 57 0=|=0 2-(4-氟苯基)善 曱基-6-[(4-甲基 苯甲基)(甲基磺 醯基)胺基]-5-苯 基-1-苯并σ夫喃-3-甲醯胺 7.89〜7.85 (m, 2H)， 7.63 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 6H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.05 〜7.00 (m，2H)， 6.98-6.74 (m, 2H), 5.79 (s，1H)，4.46〜 4.13 (m，2H), 2.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)，2.23 (s, 3H)。 543 154264.doc •88- 201136919
實例 結構 名稱 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 58 0十。 2-(4-氟苯基)-6-[(3-甲氧基苯曱 基)(甲基磺醯基） 胺基]-iV·曱基-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-甲醯胺 7.91 〜7.89 (m，2Η), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 6H), 7.19- 7.10 (m，3H)， 6.79-6.77 (m, 1H), 6.61-6.59 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.52-4.21 (m, 2H),3.69 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。 559 59 1 o=r ο 6-[環丁基(曱基 確酿基)胺基]-2-(4-氟笨基)-#-曱 基-5-苯基-1-苯 并呋喃-3-甲 醯胺 7.92-7.96 (m, 2H), 7.75 (d,/=10.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.95 (d,J=3.6 Hz, 1H), 3.37-3.49 (m, 2H), 2.98 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.78 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.53-2.11 (m, 1H), 0.86-0.92 (m, 1H), 0.43 (s, 2H), 0.08 (d,J=9.6 Hz, 1H)。 493 60 °4- 0 2-(4-說苯基)-iV-曱基-6-[(曱基績 醯基)(四氫呋喃-2-基甲基)胺基]-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.94-7.98 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 7=6.8 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 5H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H),5.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H),3.70 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.27 (s,3H), 2.96 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.69-2.77 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 1H)。 523 154264.doc -89- 201136919
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 61 0 2-(4-氟苯基)# 曱基-6-{(甲基磺 醯基)[3-(1//-° 比 哈-1-基)丙基]胺 基}-5-苯基-1·苯 并呋喃-3-甲 醯胺 7.94-7.97 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 5H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.21-3.22 (m, 2H), 2.98-2.99 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.84 (m，2H)。 546 62 ό 6-[環己-2-稀-1· 基(甲基磺醯基） 胺基]-2-(4-氟苯 基曱基-5-苯 基-1-苯并咬0南-3-曱醯胺 7.88-7.91 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.47 (m，2H)，7.31 〜7.37 (m, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 5.81-5.82 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.90 (d, 7=4.8 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H), 1.18-1.49 (m, 4H)。 519 63 〇=S=〇 2-(4-敗苯基)-6-[(2-甲氧基苯曱 基X曱基磺醢基） 胺基]-iV-曱基-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.91 〜7.89 (m，2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25-7.24 (m, 3H), 7.16-7.12 (m，3H)，7.10〜7.04 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) 〇 559 154264.doc 90- 201136919 實例 結構 名稱 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 64 W 〇=s- 2-(4-氟苯基 基)丙基](甲基磺 醯基)胺基}-私 曱基-5-苯基-1-苯并呋喃-3-曱 醯胺 8.62 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.42- 7.40 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 2H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.43- 3.42 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.91 (s，3H)。 547 65 o=s— 0 6-[(2幻-丁-2-烯-1-基(曱基磺醯 基)胺基]-2-(4-氟 苯基)-#-甲基-5-苯基-1-笨并呋 喃-3-曱醯胺 未獲得。 493 66 上 八。t 6-{[3-(2,5-二側 氧基D米啥咬-1-基)丙基](曱基續 醒基)胺基}-2-(4-敗苯基)#曱 基-5-苯基-1-苯 并呋喃-3-甲 醯胺 未獲得。 579 67 J 〇=S=〇 ό( 2-(4-氟苯基)-iV-曱基-6-[(曱基磺 醯基)(4-苯基丁 基)胺基]-5-苯 基-1-苯并。夫°南-3-曱醯胺 7.89-7.92 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.06-7.16 (m, 5H), 6.99 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 3.04-3.20 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 4H)。 571 154264.doc •91- 201136919 實例 結構 名稱 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 68 〇=$=0 2-(4·氣苯基)·#_ 甲基-6-[(曱基磺 醢基)(2-苯基乙 基)胺基]-5-笨 基-1-苯并〇夫喃-3-曱醯胺 7.90-7.86 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.44〜7.43 (m，3H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 5H), 6.98〜6.96 (m, 2H)， 5.99 (s, 1H), 3.60-3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.52 (s，3H)。 543 實例69 : 2-(4-氟苯基）-iV-甲基-5-苯基-6-[(l-苯基乙基）胺 基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
步驟1至3 步驟1至3係根據實例1之步驟1至3進行。 步驟4 : 2-(4-氟苯基)-S-苯基-6-HI苯基乙基）胺基苯并 咬喃-3-甲酸乙醋
在140°C下將步驟3之產物（400 mg，1.06 mmol)、（1-溴 乙基）苯（197 mg，1.06 mmol)及 Cs2C〇3(7.8 g，24 mmol)於 無水DMF(100 mL)中之混合物攪拌4小時。將混合物濃縮 後，用DCM稀釋殘餘物，用水洗滌，經Na2S04乾燥並濃 154264.doc •92- 201136919 縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，獲得產物（2〇〇 mg，產 率：39%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90^7.88 (m5 2Η), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, iH), 7.26-7.25 (m, 5H)，7.18〜7.17 (m，2H)，7.04〜7.03 (m，2H)，6·45 (s，m)， 4. 42〜4.41 (m，1H)，4. 28〜4.26 (q，J=8.〇 Hz，2H)，i 36〜 1.34 (d, 7=8.0 Hz, 3H), 1.26-1.24 (t, 7=8.〇 Hz, 3H) 〇 MS (M+H)+ : 480 〇 步驟5 . 2-(4-氟苯基>-S-苯基-6-[(U苯基乙基>胺基】•苯并 吱喃-3-甲睃
產物（110 mg，產率：58.4%)係以實例u之類似方式 使用實例13步驟4中之一般程序來製備。粗產物不經1 步純化即用於下一步驟中。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.93-7.89 (m, 2H), 7.7〇 (§ 1H)，7·46~7.45 (m，4H)，7.42〜7.40 (m，ih)，7.38〜7.3S (坊 4H)，7.07〜7.03 (m，3H)，6·50 (s，1H)，4.44〜4 39 (m，=， 1.37〜1.36 (d，《7=4.0 Hz，3H) 〇 MS (M+H)+ : 452。 步驟6 : 2-(4-氟笨基甲基苯基_6·ι(1-苯基己基）按 基hi-笨并呋味甲酿胺 154264.doc •93· 201136919
實例69(20 mg，產率：48.6%)係根據實例1步驟6中之一 般程序製備。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82-7.78 (m, 2Η), 7.45-7.44 (m, 4H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 4H), 7.18~7·16 (m，2H)，7·05~7·01 (m，2H)，6.48 (s，1H), 5.72 (s, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 2.89-2.87 (s, 3H), 1.37-1.35 (d, 7=8.0 Hz, 3H) » MS (M+H)+ ： 465 〇 實例70 : 2-(4-氟苯基）-7V-甲基-6-({2-[甲基（苯基）胺基]乙 基}胺基）-5-苯基-1-苯并呋喃-3·甲醯胺 實例70係根據實例69之一般程序來製備。 實例 結構 名稱 'H-NMR(400MHz, cdci3) δ MS (M+H)+ 70 2-(4-氟苯基)-#-曱基-6-({2-[甲 基(苯基)胺基] 乙基}胺基)-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-甲醯胺 7.91 〜8.08 (m, 2Η)， 7.65 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.10-7.15 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.60-6.70 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 2.75(s，3H)，1.30〜1.33 (t，J=12.0Hz，3H)。 494 實例71 ·· 2·(4-氟苯基甲基·6-[曱基（1-苯基乙基）胺基]-5-苯基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
F
154264.doc • 94· 201136919 步驟1至4 步驟1至4係根據實例69之步驟1至4進行。 步驟S ·· 2-(4-氟苯基)-6_〖甲基（1•苯基乙基）胺基苯基_u 苯并呋喃-3-甲酸乙靡
ch3i
在90C下，將步驟4之產物（62 mg，0.13 mmol)、CH3I (29 mg ’ 0.20 mmol)、K2C03(37 mg ’ 0.27 mm〇l)在 DMF(2 mL)中攪拌16小時。用水淬滅混合物，用DCM稀釋，經
Na2S〇4乾燥，過;慮且蒸發溶劑。藉由製備型tlc純化殘餘 物’獲得黃色固體狀純化合物產物（49爪， 77.7%) 〇 mg ’ 率： 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90-7.88 (m 2Η) η 62 lH)，7.47〜7.45(m，2H)，7.45〜7.44(m,1H)，7 26〜725 (S’ 5H)，7.18〜7.17(m，2H)，7.04〜7.03(m，2muw ’ QJ，t>_45 (s，1H) 4.33-4.28 (q, 7=2.0 Hz, 2H), 4.17-4.12 lm , ’ vm, ih), 2.50 (Sj 3H)，1_32〜1.27 (t，《7=2.0 Hz，3H)，1.32〜i r ， •J4 (d，7=0.8 Hz 3H)。MS (M+H)+ : 494。 ’ 步琢6 : 2-(4-象苯基）-6-1甲基（1-苯基乙基> 胺基]s•笨基 苯并呋喃-3-甲酸
154264.doc -95· 201136919 曱酸（75 mg，產率：90%)係以實例13之類似方式，使用 實例13步驟4中之一般程序來製備。甲酸不經進—步純化 即用於下一步驟中。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3) 6 7.90〜7.88(m，2H)，7 62 (s lH)，7.47〜7.45(m，2H)，7.45〜7.44(m，lH)，7.26〜7.25(m， 5H)，7.18〜7.17(m，2H)，7.04〜7.03(m，2H)，6.45(siH) 4. 17〜4.12 (m，1H)，2.50 (s，3H), 1.32〜1.34 (d，《/=〇 8 Hz 3H) 〇 MS (M+H)+ ： 466 〇 步驟7 : 2_(4_氟苯基)-N-甲基【甲基（i-苯基乙基）胺基】·s_ 苯基-1-苯并咬鳴-3-甲酿胺
產物（30 mg ’產率：38.9%)係根據實例1步驟6中之一般 程序製備。 H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.86~7.83 (m，2H)，7.66 (s， 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.25-7.20 (m,
2H), 7.17-7.13 (m，2H)，6.95〜6.93 (m，2H)，6.96 (s, 1H), 4.55 (m，1H)，2.93 (s，3H), 2.85 (s，3H), 1.35 (s，3H)。MS (M+H)+ : 479。 實例72 : [2-(4-氟苯基）-3_(甲基胺甲醯基）-5-苯基-1-苯并 呋喃-6-基]{2-[甲基（苯基）胺基]乙基}胺基甲酸乙酯 154264.doc •96· 201136919
步驟1至3 步驟1至3係根據實例1之步驟1至3進行。 步驟4 : 6-[(乙氧基幾基）胺基]-2-(4-象苯基）-5-苯基-1-苯并 咬喃-3-甲酸乙醋
在室溫下將步驟3之產物（64 mg，0· 1 7 mmol)、EtOOCCl (22 mg，0_21 mmol)、Py(23 mg，0.31 mmol)於 DCM(3 mL)中之混合物攪拌2小時。用H20淬滅混合物，用DCM稀 釋，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由製備型TLC純 化殘餘物，獲得白色固體狀純胺基曱酸酯（63 mg，產率： 83.3%)。
W-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02〜8.00 (m，2H), 7.78 (s， lH),7.49~7.47(m，2H)，7.45〜7.34(m，3H)，7.14〜7.09(m， 2H), 6.67 (m, 1H)，4.34-4.30 (q，/=1.6 Hz，2H)，4· 16〜4.11 (9，《/=2·0Ηζ，2Η),2.18〜2·14(ί，·/=1·6Ηζ，3Η)，2·13〜1.98 (t，《7=2.0 Hz，3H)。MS (M+H)+ : 448。 步驟5 : 6-〖（乙氧基羰基）{2-1甲基（苯基）胺基]乙基}胺基1-2-(4-Μί苯基)-5-笨基-1-苯并咬味-3-甲酸乙醋 154264.doc -97- 201136919
在140°C下將步驟4之產物（474 mg，1.06 mmol)、甲院確 酸2-(曱基（苯基）胺基）乙酯（243 mg，1.06 mmol)及 Cs2C〇3(7.8 g，24 mmol)於無水 DMF(100 mL)中之混合物 攪拌4小時。將混合物濃縮後，用DCM稀釋殘餘物，用水 洗滌，經Na2S04乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘 物，獲得所要胺基胺基曱酸酯（335 mg，產率：54.6%)。 MS (M+H)+ : 581。 步驟6 : 6-〖（乙氧基羰基）{2-〖甲基（苯基）胺基〗乙基}胺基1-2-(4-氣苯基)-5-苯基-1-苯并咬喊-3-甲酸
LiOH
步驟5之產物（25 mg，產率：90%)係以實例1 3之類似方 式，使用實例13步驟4中之一般程序來製備。曱酸不經進 一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟7 : [2-(4-氟苯基）-3-(甲基胺甲醯基)-S-苯基-1-苯并味 鳴-6-基甲基（苯基）胺基1乙基}胺基甲酸乙醋
MeNH2
實例72(15 mg，產率：48.7%)係根據實例1步驟6中之一 154264.doc -98 - 201136919 般程序製備。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.89-7.87 (m 〇ττ Ή)，7.65 r 1Η)，7·40〜7.36 (m，2Η)，7.32〜7.20 (m，6Η)，7·19〜 3H)，7.15〜7.10(m，2H)，6.09(m,lH),4.09〜4(U (功， ^ (m5 2tr\ 3.35〜3.36(m，2H)，3.19〜3.07(m，2H)，2.97〜2.89 )， 1.21 〜1·10 (m，3H)。MS (M+H)+ : 566。 （m’ 明)，
實例73 : 2-(4-氟苯基）-iV-甲基-6-[(iV-甲 基）胺基]·5 -苯基-1-苯并咬味-3 -甲酿胺 甘胺釀
F 步驟1至2 步驟1至2係根據實例1之步驟1至2進行。 步驟S : 2-(4-氟苯基甲基笨基甘胺隨 苯基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙輯
醯胺（75 mg，產率：50%)係根據實例i + —般程 叉鄉6中之 序由步驟2之產物製備。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.4U8 , ·48 (m，2H)，8·01〜 8.09(m，2H)，7.78(s，lH)，7.(H~7.15( 8H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.50 (t, 7=12.0 Hz, 2H), 4.3l-.4 ,…、 (m, 2H), 3.24
(s，3H)，2.61 (m，2H)，1.30〜1.33 (t，扣12 〇 Hz，3H)。MS 154264.doc -99- 201136919 (M+H)+ : 523。 步驟4 : 心氟苯基甲基-Ν·笨基甘胺釀基}按基卜 5-苯基-1-苯并呋喃甲酸
甲酸（50 mg，產率：750/。)係以實例u之類似方式，使用 實例13步驟4中之一般程序來製備。甲酸不經進一步純化 即用於下一步驟中。 步驟5 ·· 2-(4-氟苯基μΝ-甲基.6·[(Ν甲基·N苯基甘胺酿基) 胺基〗-5-苯基-1-苯并呋喃-3-甲釀胺
醯胺（35 mg ’產率： 序製備。 78%)係根據實 例1步驟6中 之一般程 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.85 (s 3 7,81~7.89(m，2H)，7.55(s，1Hh’3H)，8,7l(S，3H)， 7-23~7 2<; 、 7.01〜7.12(m，2H)，6.71〜6.75(m，iH)6 (m，5H)， 2H), 5.71^5.75 (m, 2H), 3.78 (s '5〇 (d> ^12'0 Hz>
’ jH)，2.58 m AAC (M+H)+ : 508。 （s，3H)。MS 實例74 : 2-(4-氟苯基）_N-甲基·6-[甲基（n 胺醢基）胺基】-5-苯基q —苯并呋喃甲醯胺-甲基-N-苯基甘 154264.doc •100· 201136919
F 步驟1至3
步驟1至3係根據實例73之步驟1至3進行。 步驟4 : 2-(4-氟苯基)-6·1甲基甲基-N-笨基甘胺醢基）胺 基苯基-1-笨并咬喃-3-甲酸己醋
烷基化醯胺（90 mg，產率：90%)係以實例1步驟4中所製 備之化合物之類似方式製備。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H)，7.36〜7.45(m，6H)，7.13〜7.18(m，2H)，6.96~7.02(m， 2H)，6.53〜6.61(m，lH)，6.53〜6.61(t，J=4.〇Hz，2H)，
4.31 4.39 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.70 (s，3H)，1.30〜1.33 (t，*7=12.0 Hz，3H)。MS (M+H)+ : 537。 步驟5: 2，(4-氣苯基甲基苯基甘胺醯基）胺 基I—5·苯基苯并咬读-3_ ψ酸
式，使用 一步純化 —甲馱（85 mg，產率：95%)係以實例13之類似方 實"3步驟4中之一般程序來製備。甲酸不經進 即用於下—步驟中。 154264.doc _ 101 · 201136919 步驟6 : 2-(4-氟苯基)-Ν·甲基-6-1甲基(N-甲基-N-笨基甘胺 醢基）胺基苯基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
醯胺係以實例1步驟6之類似方式製備（25 mg，產率： 68%) ° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.89-7.91 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.55-6.57 (m, 1H), 6.16 (d, J=4.0 Hz, 2H), 5.71^5.73 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)，2.94 (山戶8.0 Hz，3H)，2.69 (s，3H)。MS (M+H)+ : 522。 實例75-76 根據實例74之一般程序製備實例75及實例76。 實例 -------- 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ MS (M+H)+ 75 _____— OH 2-(4-氟苯基)-6-[(2_羥基乙基)(甲 基)胺基]甲基-5-苯基-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.84-7.88 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 7.13~7.19(m, 2H), 5.93 (br, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.97 (s5 3H), 2.91 (d, J=4.8Hz, 3H)。 419 154264.doc -102· 201136919 76 2-(4-1 苯基)# 曱基-6-[曱基(胺 磺酿基)胺基]-5- 7.84-7.88 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 6H), 7.07-7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1 Η), 5.89 (br, 454 0+0 N 苯基-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 1H), 2.92 (d,/=4.8 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H)。 實例77 : 2-(4-氟苯基）-iV-甲基_6_[(4*5,5及)_4-甲基-2-側氧 基-5-苯基-1,3-嚼峻咬-3-基】-5-笨基-1-苯并吱鳴-3-甲酿胺
步驟1至3 步驟1至3係根據實例1之步驟1至3進行。 步驟4 ·· 2-(4-氟苯基)-6-埃-5-苯基-1-苯并吱•甲酸乙醋
NaN02 在0C下冷卻步驟3之產物（100 mg，〇 27 mmol)於30% • ΗΘ〇4水溶液中之溶液。接著，經1分鐘之時期向胺溶液中 逐滴添加NaN〇2於1 mL Η2〇中之溶液，同時保持溫度處於 0 C。在0 C下再攪拌所得混合物30分鐘。經5分鐘逐滴添 加ΚΙ之水溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時，獲得深 棕色溶液。用EtOAc萃取溶液。用Ν&8〇3溶液洗滌有機層 並濃縮’獲得粗產物碘化物（4〇 mg，產率：3 1%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1Η), 8.06-8.10 (m, 2Η)，7·99 (s，1Η)，7.38〜7.48 (m，5Η)，7.17〜7·22 (m, 2Η)，
4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, 7=7.2 Hz, 3H) 〇 MS 154264.doc •103· 201136919 (M+H)+ : 487。 步驟5 : 2-(4-氟苯基）-6-l(4S，5R}-4-甲基-2-側氧基-s-苯基- 1，3-噪嗤咬-3-基]-5-苯基-1-苯并咬喊-3-子酸乙酯
將埃化物（30 mg，〇.〇6 mmol)、（4S，5R)-4-甲基-5-苯基 。惡。坐《定-2-酮（17 mg，0.9 mmol)、Cul(15 mg，〇·〇8 mmol) 及K2CO3(20 mg，0.14 mmol)在無水硝基苯（i mL)中加熱至 180t持續6小時。當TLC顯示反應完成時，向混合物中添 加HW且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機 相，經NazSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型tLC純 化殘餘物’獲得#-芳基惡β坐咬酮（1〇 mg，產率：30%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.00-8.02 (m, 3Η), 7.99 (s, 1H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.07-7.27 (m, 7H), 5.26 (d, 7=8.0 Hz, 1H)S 4.33 (q, y=7.2 Hz, 2H), 3.61 (br s, 1H), 1.31 (t, •7=7.2 Hz，3H)，0.45 (d，/=6.8 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 536。 步驟6 : 2-(4-氟苯基）-6-【(4S，SR)-4-甲基-2-侧氧基_5_苯基_ 1，3-嗔啥唆-3-基卜5-苯基-1-苯并呋喃-3·甲酸
向經攪拌的酯（40 mg，0.07 mmol)於二噁烷/Η20(1:1，2 mL)中之溶液中添加 LiOH(20 mg，0.48 mmol)，且在 100t： 154264.doc •104- 201136919 下授掉混合物3小時。在真空中濃縮混合物 。使殘餘物溶 解於H2〇中，添加1 N HC1直至pH值達到3 ,且用EtOAc萃 取混合物。用鹽水洗滌有機溶劑，經Na2S04乾燥並過濾， 且蒸發溶劑。藉由蒸餾移除溶劑，獲得粗產物曱酸（35 mg，產率.92%)。其不經進一步純化即用於下一步驟 中。 步驟7 · 2-(4-1苯基)-N-甲Hi(4S，5R)_4_甲基_2侧氧基 s-苯基-it噁唑啶·3_基1-5_苯基q•苯并呋喃甲醯胺
在至 m·下授拌甲酸（35 mg，0.07 mmol)、HOBT(；40 mg ’ 0.30 mmol)及 EDCI(50 mg，0.32 mmol)於無水 DMF(2 mL) 中之溶液》30分鐘後，向混合物中添加Et3N(〇 2 mL)及 CH3NH2(鹽酸鹽，40 mg，〇_59 mmol)，且攪拌混合物隔 夜。移除溶劑後，添加HA，且用EtOAc萃取混合物。用 H2〇、鹽水洗膝所合併之有機層並濃縮。藉由製備型TLc 純化殘餘物’獲得實例77之產物（2〇 mg，產率：56%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86-7.89 (m, 2Η), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 5H), 7.25-7.26 (m, 3H), 7.06-7.14 (m, 4H), 5.84 (br s, 1H), 5.25 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 2.91 (d, 7=4.8 Hz, 3H), Ο.44 j=6 8 HZj 3H)。MS (M+H)+ : 521。 實例78.5-(2-氟本基）-2-(4-敗苯基）-7\^甲基_6_[甲基（甲基 154264.doc -105· 201136919 磺醯基）胺基】_1_苯并呋喃-3-甲醯胺
步琢1 . 5-(2-氣苯基）-2-(4-氣苯基)-6-頌基-1-苯并咬鳴-3-甲酸乙輯
在N2下將2-氟苯基_酸（根據WO 2004/041201 A2中之程 序獲得；283 mg，2.10 mmol)及 K3P〇4.3H20(556 mg，2.10 mmol)添加至三氟甲續酸酯（描述於實例1中）（5〇〇 mg，ι .〇5 mmol)於無水DMF(2 mL)中之懸浮液中。接著，在n2下向 混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5 mg ’ 0.08 mmol)。將反應混合 物加熱至8 0 C持續6小時。冷卻混合物，用水稀釋且用 EtOAc萃取。用鹽水洗務所合併之有機相，經|^&2§〇4乾 燥，過濾並蒸發。藉由管柱純化粗產物，獲得純芳基氣化 物（250 mg，產率：55%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.02 (s，1H)，8 〇〇〜8 〇1 (m’ 3H)，7.31〜7.35(m，2H)，7.20〜7.22(m，3H)，7〇3〜7〇5(m，
1H), 4.30~4.36 (dd, >7=8.0 Hz, 2H), 1.27〜1.31 (m，3H)。MS (M+H)+ : 424。 步驟2 : 6-胺基-5-(2-氟苯基）-2-(4-氟笨基-笨并呋喃 甲酸乙_ 154264.doc • 106 - 201136919
使石肖基芳烴（250 mg ’ 0.59 mmol)、Fe(264 mg，4.70 mmol)及 NH4C1(475 mg ’ 8.85 mmol)於 H20/MeOH/THF(2 mL/2 mL/2 mL)中之混合物回流3小時。接著，添加H20以 淬滅反應，過濾且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經Na2S04 乾燥。藉由蒸餾移除溶劑。藉由管柱純化後，獲得所要苯 胺（180 mg，產率：77%)。
JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94-7.97 (m, 2Η), 7.74 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.26〜4.30 (dd, ·7=8.0 Hz，2H)，1.18〜1.27 (m，3H)。MS (M+H)+ : 394。 步驟3 : 5-(2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-6-1(甲基磺醢基）胺基]-1·苯并呋喃-3-甲酸乙酷
MsCI
向苯胺（180 mg，0.50 mmol)&° 比咬（79 mg，1.00 mmol) 於無水DCM(2 mL)中之溶液中添加MsCl(65 mg，0.60 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用H20稀釋且用 DCM萃取後，用鹽水洗滌混合物，經Na2S04乾燥並過濾， 且在減壓下蒸發溶劑。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得 磺醯胺（150 mg，產率：75%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94-7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H), 154264.doc -107- 201136919 4·26~4.30 (dd，/=8.0 Hz，2H)，2.95 (s，3H)，1.18〜1·27 (m， 3H)。MS (M+H)+ : 472。 步驟4 : 5-(2-氟苯基）-2-(4-氟苯基）-6-1甲基（甲基磺醯基）胺 基】-1-苯并咬喊-3-甲酸乙醋
在 N2 下將 KI(4 mg，0.02 mmol)、K2C〇3(60 mg，0.40 mmol)及 CH3l(113 mg，0.80 mmol)添加至續醯胺（100 mg， 0.20 mmol)於無水DMF(5 mL)中之溶液中。將混合物加熱 至80°C隔夜。冷卻混合物，用H20稀釋且用EtOAc萃取， 用鹽水洗滌有機溶劑，經Na2S04乾燥並過濾，且在減壓下 蒸發溶劑。藉由製備型TLC純化粗產物，且獲得所要烷基 磺醯胺（90 mg，產率87%)。 W-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.03〜8.05 (m，2H)， 8.01(s，lH)，7.63(s，lH)，7.37〜7.44(m，2H)，7.12〜7.27 (m，4H)，4.34〜4.40(dd，《/=8.0Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.48 (s，3H)，1.34〜1.36 (m，3H)。MS (M+H)+ : 486。 步驟5 : 5-(2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-6-[甲基（甲基磺醯基 > 胺 基]4 -苯并咬喃甲酸
將醋（90 mg，0.20 mmol)溶解於 1，4-二°惡烧（2 mL)及 H20(2 mL)中。接著，向溶液中添加LiOH(84 mg，2.00 154264.doc -108 · 201136919 mmol)，且使混合物回流2小時。用HC1(1 N)酸化且用 EtOAc萃取後，用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2S04乾 燥，過濾並蒸發，獲得曱酸（80 mg，產率：90%)。其不經 進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6 : 5-(2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-1甲基（甲基續 醢基）胺基hi-苯并呋喃-3-甲醢胺
將甲酸（75 mg，0.16 mmol)、HOBT(37 mg，0.24 mmol) 及 EDCI(77 mg，0.40 mmol)溶解於無水 DMF(2 mL)中。攪 拌所得溶液30分鐘。接著，向混合物中添加曱胺鹽酸鹽 (43 mg，0.64 mmol)及 Et3N(73 mg，0_72 mmol)。擾拌隔夜 後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併 之有機相，經Na2S04乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型TLC 純化粗產物，獲得純實例78(3 5 mg，產率：47%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.88〜7.92 (m, 2H)，7.74 (s， 1H), 7.60 (s，1H)，7.34-7.40 (m，2H)，7.10-7.24 (m, 4H)， 5.92 (s, 1H)，3.20 (s，3H)，2_94〜2.95 (d，《7=4.0 Hz, 3H), 2_47 (s，3H)。MS (M+H)+ : 471。 實例79至89 根據實例78之一般程序製備實例79至實例89。 154264.doc -109- 201136919 實 例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 79 o=s=o 1 2-(4-氟笨基)-5-(2-曱氧基苯 基)-iV-曱基-6-[甲基(甲基磺醯 基)胺基]-1-苯 并呋喃-3-曱 醯胺 7.88〜7.91 (m，2Η)， 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.23 (d,J=4.0 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.97-6.99 (t, J=S.O Hz, 1H), 6.88-6.90 (t,J=8.0 Hz, 1H), 5.79-5.80 (m, 1H)，3.69 (s，3H)，3.11 (s, 3H), 2.89~2.91(d, J=8.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H)。 483 80 o=s=o 1 2-(4-氟苯基)善 曱基-6-[甲基 (曱基磺醯基)胺 基]-5-(2-甲基苯 基)-1-苯并呋 喃-3-甲醯胺 7.91 (t,/=4.2 Hz, 2H), 7.63 (d，《7=3.6 Hz，1H)， 7.57(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.13〜7.27(m，6H), 5.92 (s, 1H), 3.11 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H),2.36(d,J=2.4 Hz, 3H), 2.\6(d,J=3.2 Hz, 3H)。 467 81 o=s=o 1 2-(4-氟苯基)-#-甲基-6-[甲基 (曱基磺醯基)胺 基]-5-(3-曱基苯 基)-1-苯并0夫 喃-3-f醯胺 7.85〜7.88 (m，2H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H) 7.25 (t，J=7.6 Hz, 1H), δ 7.10-7.18 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.91 (d,J=4.8 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s，3H)。 467 82 o=s=o 1 2-(4-氣笨基)-iV* 曱基-6-[甲基 (甲基磺醯基)胺 基]-5-(4-甲基苯 基)-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.94-7.97 (m, 2H)S 7.74 (s，1H)，7.58 (s， 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.16~7.19(m, 2H),5.86 (s, 1H),3.14 (s, 3H), 2.97-2.98 (d, 7=4.0 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H)，2.41 (s, 3H)。 467
154264.doc -110- 201136919
實 例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 83 o=i=o o=s=o 1 2-(4-氟苯基)-爪 甲基-6-[曱基 (曱基磺醯基)胺 基]-5-{2-[甲基 (曱基磺醯基)胺 基]苯基}-1-苯 并呋喃-3-曱 醯胺 7.99-8.01 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (d,J=4.0 Hz，6H)，2.74 (s，3H)。 560 84 N o=s=o 1 5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-iV-曱基-6-[曱基 (曱基磺醯基)胺 基]-1-苯并呋 喃-3-甲醯胺 7.83〜7_87 (m，2H)， 7.75(s，1H), 7.65-7.68 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 5.75-5.76 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (d, J-4.0 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H)。 478 85 o=s=o 1 5-(4-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-#-曱基-6-[曱基 (曱基磺醯基)胺 基]-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.82-7.85 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.51 〜7.53 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。 478 86 o=s=o 1 5-(3-氟苯基)-2-(4-氟笨基)-iV-曱基-6-[曱基 (曱基磺醯基)胺 基]-1-苯并呋 喃-3·曱醯胺 7.94-7.98 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.10-7.26 (m, 5H), 5.87-5.88 (m, 1H), 3.19 (s,3H), 3.03 (d, J=5.2 Hz, 3H),2.69 (s, 3H)。 471 87 o=s=o 1 2,5-雙(4-氟苯 基)-iV-甲基-6-[曱基(甲基磺醯 基)胺基]·1-苯 并咳喃-3_甲 醯胺 7.84-7.88 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.05-7.19 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.91 (d, J=4.0 Hz，3H), 2_60 (s, 3H)。 471 154264.doc 111 - 201136919 實 例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 88 〇=S=〇 2-(4-氟苯基)-5-(3-甲氧基苯 基)·秌甲基-6-[曱基(甲基磺醯 基)胺基]-1-苯 并呋喃-3-甲 酿胺 7.91-7.95 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.90-6.93 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.83 (s，3H)，3.11(s，3H)， 2.97-2.98 (d,y=4.0 Hz, 3H)，2.62 (s，3H)。 483 89 〇=$=〇 2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯 基)甲基-6-[甲基(甲基磺醯 基)胺基]-1-苯 并呋喃-3-甲 醯胺 7.91 〜7.89 (m，2H)， 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。 483 實例90 : 5-(2-氟苯基）-2-(4-氟苯基）_λγ·甲氧基_6_[甲基（甲 基磺醯基）胺基】-1-苯并呋喃·3·甲酿胺
步驟1至S
步驟1至5係根據實例7 8之步驟1至5進行。 步驟6 : 5-(2-氟苯基氟笨基μΝ甲氧基·6•【甲基（甲基 項醢基）胺基]-1-苯并吱喃-3_甲酸胺
實例90係使用 類似於實例7步驟6中所述之偶合反應之條 154264.doc -112- 201136919 件製備（40 mg，產率：5 1%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.43 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 〜7.38 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 4H)，3.83 (s，3H)，3.21 (s，3H)，2.46 (s， 3H)。MS (M+H)+ : 487。 實例91至98 根據實例90之一般程序製備實例91至實例98。
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 MS (M+H)+ 91 o=s=o 1 2-(4-氟苯基)善 甲氧基-5-(2-曱氧 基苯基)-6-[甲基 (甲基磺醢基)胺 基]-1·苯并吱喊· 3-曱醯胺 7.56 (s，1 Η), 7.81-7.85 (m, 2Η), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 6.89-6.91 (d, ^=4.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),3.11 (s, 3H), 2.34 (s，3H)。 450 92 0=十=0 2·(4_氟笨基)·#-曱氧基-6-[甲基 (甲基磺醯基)胺 基]-5-(3·曱基笨 基)-1·苯并》夫。南-3-甲醯胺 8.36 (s，1H)， 7.94-7.98 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.33 (t, /=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 5H), 3.87 (s，3H), 3.15 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)，2.42 (s，3H)。 483 154264.doc -113· 201136919 實例 結構 名稱 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 93 o=s=o 1 2-(4-氟苯基)# 曱氧基-6-[甲基 (曱基磺醯基)胺 基]-5-(4-曱基苯 基)-1-苯并σ夫喊-3-曱醯胺 8.39 (s，1Η)， 7.92-7.96 (m, 2H), 7.72 (s51H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.24-7.25 (m，2H),7.16〜7.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s，3H)。 483 94 N o=s=o 1 5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-#-曱氧基-6-[曱基 (曱基磺醯基)胺 基]-1-苯并σ夫喝· 3-曱醯胺 8.37 (s, 1H), 7.84〜7.88 (m，2H)， 7.72 (s，1H)， 7.62〜7.68 (m，3H)， 7.56 (s, 1H),.7.48-7.54 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。 494 95 ο=έ=ο 1 5-(3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)善曱 氧基-6-[曱基(曱 基績酿基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲 醯胺 8.29 (s, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.07-7.23 (m, 5H), 3.85 (s, 3H),3.14(s, 3H), 2.63 (s, 3H)。 487 96 o=s=o 1 2,5-雙(4-敦苯 基甲氧基-6-[曱基(甲基磺醯 基)胺基]-1-苯并 呋喃-3-甲醯胺 8.25 (s, 1H), 7.85〜7.89 (m，2H)， 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.06-7.17 (m，4H)，3.80 (s, 3H),3.07 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H)。 487 154264.doc 114- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 97 o=s=o 1 2-(4-氣苯基)# 曱氧基-5-(3-甲氧 基苯基)-6-[曱基 (甲基磺醯基)胺 基]-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 8.49 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 2H), 6.91-6.93 (m, 1H), 3.83 (s, 6H),3.10(s, 3H), 2.60 (s, 3H)。 499 98 o=s=o 1 2-(4-氟苯基)# 曱氧基-5-(4-甲氧 基苯基)-6-[曱基 (甲基磺醯基)胺 基]-1-苯并咬喊-3-曱醯胺 8.29 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.19~7.10(m, 2H), 6.93-6.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)，2.53 (s，3H)。 499
實例99 : 2-(4-氟苯基）-7V-甲氧基-5-[3-(甲氧基胺曱醯基）苯 基]-6-[曱基（甲基磺醯基）胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
o=s=o
I 步驟1至4 : 5-(3-氰基苯基）-2-(4-氟苯基）-6-f甲基（f基續 酿基）胺基笨并呋喃S-甲酸乙酿
CN
步驟1至4係以實例1步驟1至4之類似方式進行 154264.doc -115 - 201136919 步驟5 ·· 5-(3-氰基苯基）-2-(4-氟苯基>-6-【甲基（甲基磺醯基) 胺基ί-l-苯并呋味-I甲酸及5-(3-羧基苯基）-2-(4-氟笨基）-6-1甲基（甲基續醢基）胺基pi-苯并咦喃甲酸
著’向溶液中添加LiOH(96 mg，4 mmol)，且在室溫下授 拌混合物隔夜。用HC1(1 N)酸化且用EtOAc萃取後，用鹽 水洗滌所合併之有機相，經Na2S04乾燥，過濾並蒸發，獲 得氰基曱酸（300 mg，產率：50%)及二甲酸（1〇〇 mg，產 率：30%)。粗混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6 ·· 2-(4-氟苯基）-N-甲氧基-S-[3-(甲氧基胺甲醯基}苯 基1-6-1甲基（甲基項酿基）胺基1-1-苯并咬喃-3-甲酿胺
實例99係使用類似於實例7步驟6中所述之偶合反應之條 件製備（55 mg，產率：73%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.49-9.54 (m, 1H), 8.39 (s 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1¾) 7.45〜7.51(m，3H)，7.13〜7.17(m，2H)，3.81〜3.82(m，6H)， 2.99 (s，3H)，2.78 (s，3H)。MS (M+H)+ : 542。 實例100 : 2-(4-氟苯基）-iV-甲基-5-[3·(甲基胺甲醯基）笨 154264.doc -116- 201136919 醱胺 基]-6-[甲基（曱基磺醯基）胺基苯并呋喃。甲
步驟1至5 ·· S-(3-羧基苯基）_2·(4_氟苯基）·6·【尹基 酿基）胺基1-1-笨并呋喃-I甲酸 甲基續 步驟1至5係根據實例99步驟1至5中之一般程序、/ 步驟6 ·，2-(4-1笨基甲基基胺甲随基^基 ί甲基（甲基確酿基）胺基笨并味甲酸胺 ^
實例100係根據實例1步驟6中之一般程序製備。 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86 〜7.89 (m 2H) 7.78-7.81 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.12-7.16 (t, j^\2 〇
Hz，2H)，6.72〜6.73(m，lH)，5.81〜5.82(m，lH)，2.92〜2.95 (m，6H)，2.90 (s，3H)，2.84 (s，3H)。MS (M+H)+ : 510。 實例101 : 5-[3-(胺基甲基）苯基】-2-(4-氟苯基）-#-甲基-6-【甲基（甲基磺醯基）胺基卜1-苯并呋喃-3-甲醯胺
步驟1 : 5-13-(胺基甲基）苯基1-2-(4-氟苯基)-Ν-甲基-6-1甲 154264.doc -117- 201136919 基（甲基磺醢基）胺基]-1-苯并呋喃甲醢胺
將阮尼鎳（Raney-Ni)(l〇〇 mg)及氨（濃，〇·5 mL)添加至實 例84之化合物（58 mg，0.13 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶 液中。接著對混合物進行脫氣，且在室溫下在3〇 psi H2下 搜拌隔夜。經由石夕藻土過濾後’濃縮濾液，獲得所要苯甲 胺（50 mg，產率：85%)。 iH_NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·79〜7.82 (m，2H)，7.57 (s， 1Η)，7.29 (d，/=8.0 Ηζ，2Η)，7.06〜7.10 (t，/=16.0 Ηζ，2Η)， 6.58〜6.59 (m，3H)，3.98 (s，2H)，2.93 (s，3H)，2·71 (d， •/=4.0 Hz，3H)，2.49 (s，3H)。MS (M+H)+ : 482。 實例102 : 2-(4_氟苯基）-iV·甲基-6-[甲基（甲基確酿基）胺 基]-5-(3-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯基）-1-苯并吱喘_3_甲 醯胺
步驟1至2 步驟1至2係根據實例1之步驟1至2中之一般程序進行。 步驟3 : 2-(4-氟苯基甲基-6-1甲基（甲基磺醯基> 鞍基】_ (甲基磺醯基）胺基1甲基}笨基）-1-笨并呋喃甲酿胺 154264.doc • 118- 201136919
實例102係以實例i步驟3中所述之績酿胺合成之類似方 式製備（20 mg，產率：6〇%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H),
7.28〜7.32(m，2H)，7.12〜7.16(m，2H)，5.78~5.79(m，lH)， 4.95-4.96 (m, 1H), 4.31 (d, 7=8.〇 Hz, 2H), 2.91-2.93 (m, 6H)，2.86 (s，3H)，2.79 (s，3H)。MS (M+H)+ : 560。 實例103 實例103係根據實例102之一般程序來製備。 實例 結構 名稱 'H-NMR(400MHz, CDCI3) δ MS (M+H)+ 103 9 o=s=o im Ms 2-(4-氟苯基HV·曱 基-6-[曱基(曱基續醯 基)胺基]-5-(3-{[(苯 基磺醯基)胺基]曱 基}苯基)·1-苯并0夫 喃_3_甲醯胺 7.82- 7.85 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 3H), 5.82- 5.87 (m, 1H), 5.15-5.18 (m, 1H), 4.09-4.10 (m, 2H), 2.90-2.93 (m, 6H), 2.71 (s，3H)» 622 實例104 : 2-(4-氟苯基）-#·甲基-6-[甲基（甲基磺醯基）胺 基卜5-(4-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯基）-1-苯并呋喃-3-甲 醯胺 154264.doc •119· 201136919
步驟1 : 5-14·(胺基甲基）苯基μ2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-1甲 基（甲基磺醯基）胺基1-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
向實例 85之化合物（400 mg，83.8 mmol)於MeOH(10 mL) 中之溶液中添加阮尼鎳（30 mg)。對反應進行脫氣，接著 在30 psi H2下震盪隔夜。過濾反應混合物，用MeOH洗 滌。蒸發溶劑，獲得所要苯曱胺（350 mg，產率：87%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 7.82-7.85 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.45 (s，1H)，7·31~7.37 (m，2H), 6·99~7·11 (m， 2H)，6.41 (s，1H)，4.12 (s，2H)，2.88 (s，3H)，2.72 (d，J=4.0 Hz, 3H)，2.52 (s，3H) 〇 MS (M+H)+ : 482。 步驟2 : 2-(4-氟苯基μΝ_甲基-6•丨甲基（甲基磺醯基）胺基]_ 5-(4-U(甲基磺醯基）胺基1甲基}笨基）4苯并呋喃·3_甲醢胺
製備（20 mg，產率：6〇。/〇)。
154264.doc 201136919 2H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (s, 3H) 2.70 (s, 3H) ° MS (M+H)+ : 560。 實例105至107 根據實例104之一般程序製備實例i〇5至實例107。 實例 結構 名稱 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 105 〇=S=〇 2-(4-氟苯基)-#-甲基_6_[甲基(甲 基續醯基)胺 基]-5-(4-{[(笨基 磺醯基)胺基]甲 基}苯基)-1-苯 并呋喃-3-曱 醯胺 7.84-7.88 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.11-7.19 (m,2H), 5.76 (s, 1H), 4.69 (s, lH),4.14(d,J=4.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (d, ^8.0 Hz, 3H)，2.81 (s，3H)。 622 106 o=s=o 5-{4-[(乙酿基胺 基)曱基]苯基}-2-(4-氟苯基)-iV-曱基-6-[曱基(曱 基績酿基)胺 基]-1-笨并°夫咕-3-甲醯胺 7.84-7.87 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.492 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.39 (d, ./=8.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89(d,J=8.0Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 524 107 0十0 2-(4-氟苯基)-#-曱基-6-[甲基(甲 基靖酿基)胺 基]-5-(4-{[(苯基 羰基)胺基]甲 基}苯基)-1-苯 并呋喃-3-曱 醯胺 7.86-7.88 (m, 2H), 7.74-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 7H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (d,J=4.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H)。 586
實例108 : 2-(4-氟笨基）-iV-甲基-6-[甲基（甲基磺醯基）胺 154264.doc -121 - 201136919 基】-5-【4-(三氟甲基）苯基]·1_苯并〇夫喃_3-甲醯胺
步驟1 : 2-(4-氟苯基）-6-确基-1-苯并咬味-3-甲酸乙_
將 HCOOH(2.4 g，71.23 mmol)、Bu3N(11.6 g，85.47 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(197 mg，0.28 mmol)添加至三說曱績 酸酯（根據WO 2004/041201 A2中之程序獲得，9 g，28.49 mmol)於DMF(90 mL)中之溶液中。在&保護下將混合物加 熱至110°C。攪拌0.5小時後，用ΗζΟ稀釋混合物且用乙醚 萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2S04乾燥，過渡 且蒸發溶劑。藉由管柱純化粗產物，獲得純硝基芳烴（4 78 g，產率：51%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (d, /=2 Hz, 1H), 8.20〜8.23(m，lH)，8.11(d，J=8.8Hz，lH)，8.03〜8.07(m， 2H)，7.13〜7.18 (m，2H)，4.36〜4.41 (m，2H)，1.37 (t, «7=7.2 Hz，3H)。MS (M+H)+ : 330 〇 步称2 : 6-胺基-2-(4-氟苯基）-1-苯并呋喃-3-甲酸乙醋
使步驟 1 之產物（4.78 g，14.5 mmol)、Fe(4.06 g，72.6 mmol)及 NH4C1(6.20 g，116 mmol)於 H2O/MeOH/THF(50 154264.doc •122- 201136919 mL/50 mL/50 mL)中之混合物回流4小時。接著，添加H2O 以淬滅反應，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌且乾燥 後，藉由蒸餾移除溶劑。藉由製備型TLC獲得純苯胺（3.47 g，產率：80%)。 W-NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·94〜7.98 (m，2H)，7.73 (d， J=8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J=6.8 Hz，1H)，4_30〜4.35 (m, 2H)，1.34 (t，J=7.2 Hz，3H)。 MS (M+H)+ : 300。 步驟3 . 2-(4 -襄苯基甲基續釀基）胺基]-1-苯并e夫喃-3-甲酸乙醋
向苯胺（200 mg，0.67 mmol)及 °比。定（1 07 mg，1.35 mmol)於無水DCM(2 mL)中之溶液中添力aMsCl(122 mg， 1.06 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用H20稀釋混合物且 用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥並過濾， 且蒸發溶劑。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得所要磺醯 胺（200 mg，產率：78.5%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97-8.06 (m, 3H)， 7.53 〜7.54 (m，1H), 7.11 〜7.19 (m, 3H)，6·74 (s，1H)， 4.30〜4.35 (m，2H)，3.93 (s，3H)，1.34 (t，《/=7.2 Hz, 3H)。 MS (M+H)+ : 378。 步驟4 : 2-(4-氟苯基）-6-1甲基（甲基磺醯基）胺基]-1-笨并吱 味-3 -甲酸乙輯 154264.doc -123 - 201136919
Ms、
NaH CH3t
111 mg，2.78 mmol)及 至續醯胺（211 mg，0.56 在A下將NaH(60%於油中， CH3I(395 mg ’ 2.78 mmol)添加 mmol)於無水DMF(4 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜 後，添加冰冷稀AcOH，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗 滌有機層，經NhSO4乾燥並過濾，且在減壓下蒸發溶劑。 粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中（21〇 mg，產 率：96%)。 步驟5 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-6·【甲基（〒基磺醢基）胺基苯 并呋喃-3·甲酸乙醋
向經攪拌的續醯胺（500 mg，1.3 mmol)及FeCl3(210 mg，0.78 mmol)於無水CC14(5 mL)中之溶液中添加於無水 CCU(2 mL)中之Br2(210 mg，1.3 mmol)。在 50〇C 下搜拌混 合物4小時。冷卻混合物，用H2〇稀釋且用DCM萃取，用 鹽水洗滌有機溶劑，經NazSO4乾燥並過濾，且在減壓下蒸 發溶劑。藉由管柱層析純化粗產物，獲得芳基溴（240 mg，產率：30%)。
iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.25 (s，1H)，7_91 〜8.05 (m， 2H)，7.62 (s，1H)，7.02〜7.15 (m，2H)，4.32-4.46 (m，2H)， 3.37 (s，3H)，3.02 (s，3H)，1.35 (t，*7=4.4 Hz，3H)。MS 154264.doc •124· 201136919 (M+H)+ : 470。 (甲基磺醯基）胺基]苯 步称6 : 5-漠-2-(4-氟苯基）-6-丨甲基 并呋喃甲酸 C〇2Et co2h
以實例78师之-般程序之類似方式水解醋(21〇 mg， 產率：8_。曱酸不經進-步純化即用於下一步驟中。 步驟7 苯基Mum甲基（甲基項醯基）胺 基μι-笨并呋喃-甲醯胺 co2h
CH3NH9 CONHMe
醯胺係根據實例1步驟6中之一般程序製備（丨8〇 ，產 率：75%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.63 (s, 1H)} 7.12-7.19 (m, 2H), 5.71 (br, 1H), 3.27 (s, 3H)，3.02 (s，3H), 2.93 (d，J=4.4 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 455 ° 步驟8 ·· 2-(4-氟苯基)-N-甲基-6·1甲基（甲基續醯基）胺基1-5-[4-(三氟甲基）苯基]-1-苯并呋喃-3·甲醯按
向5-溴··2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-[曱基（甲基磺醯基）胺基]-1-苯并呋喃-3-曱醢胺（30 mg，0.066 mmol)於DMF(2 mL)中 154264.doc • 125- 201136919 之溶液中添加4-經基-苯基 酸（21 mg，0· 13 mmol)及 Κ3Ρ04·3Η20(36·5 mg，0.13 mmol)。接著，在 N2 下添加 Pd(dppf)Cl2(3.4 mg，0.004 mmol)。將所得混合物加熱至 90°C持續12小時。將混合物冷卻至室溫，接著過濾並藉由 製備型HPLC純化，獲得2-(4-氟苯基）-5-(4-羥基苯基）-N-曱 基-6-[曱基（甲基磺醯基）胺基]-1-苯并呋喃-3_曱醯胺。（4.8 mg，產率：15.5%)。 MS (M+H)+ : 469。 實例109至122 根據實例108之一般程序製備實例109至實例122。 實例 結構 名稱 MS (M+H)+ 109 ο=έ=ο 1 2-(4-敗苯基)-iV-甲基-6-[甲 基(甲基磺醯基)胺基]-5-[4-(丙-2-基氧基)苯基]-1-苯并 呋喃-3-曱醯胺 511 110 o=s=o 1 5-(4-乙基苯基)-2-(4-氟笨 基)-#-曱基-6-[曱基(甲基磺 醯基)胺基]-卜苯并呋喃-3-曱醯胺 481 111 o=s=o 1 5-(3,5-二氟苯基)-2-(4-氣苯 基)-iV-甲基-6-[甲基(曱基磺 醯基)胺基]-1-苯并呋喃_3_ 曱醢胺 489 112 Vnh 十 5-(聯苯-4-基)-2-(4-敦苯基)_ 曱基-6-[曱基(甲基磺醯 基)胺基]-1-苯并呋喃_3_甲 醢胺 529 154264.doc -126- 201136919 實例 結構 名稱 MS (M+H)+ 113 0、 / 0十0 2-(4-氟苯基)-5-(4-羥基笨 基HV-曱基-6-[曱基(甲基磺 醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 469 114 OH 0十0 2-(4-氟苯基)-5-(3-羥基苯 基)-iV-甲基-6-[甲基(甲基磺 醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 469 115 0十0 5-W-乙氧基聯苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-#-曱基-6-[曱基 (甲基磺醯基)胺基]-1-苯并 呋喃-3-甲醯胺 573 118 o=s=o 1 5-{3-[(3,5-二曱氧基苯曱基） 氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-iV-曱基-6-[甲基(甲基磺醯基） 胺基]小苯并呋喃-3-曱醯胺 619 119 。十0 5-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟苯 基)-iV-曱基-6-[曱基(曱基磺 醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 489 121 0十0 5-(4·氟-3-甲基苯基)-2-(4-氟 苯基)#甲基-6-[曱基(曱基 磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 485 122 十 5-(3-氟-4-曱基苯基)-2-(4-氟 苯基HV·曱基-6-[曱基(曱基 磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 485 實例123 : 6-{[2-(苯甲基胺基）乙基](甲基磺醯基）胺基}-2-(4_氟苯基）-N-甲基_5-苯基-1-苯并咬喃-3 -甲酿胺 154264.doc -127- 201136919
步驟1至4係以實例i步驟i至4之類似方式進行。 步驟1至4 步轉5 . 2·(4·氟苯基)_6·【（甲基續酿基）丨2_【（甲基續酿基）氧 基1乙基}胺基]苯基-u笨并呋喃_3•甲酸乙輯
以類似於實例1步驟4之方式，將MsC1(〇2 mL， mmol)添加至醇（1 g，2·〇 mm〇1)&Et3N(〇 6 mL，4 〇 爪茁⑴) 於無水DCM( 10 mL)中之溶液中。在室溫下授拌反應混合 物隔夜。用Ηβ稀釋且用DCM萃取後，用鹽水洗滌混合 物，經NajO4乾燥並過濾，且在減壓下蒸發溶劑。藉由管 柱純化粗產物，獲得甲續酸醋（800 mg，產率：75%)。 lH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.00-8.03 (m，2H)，7.99 (S， 1Η)，7·57 (s，1Η)，7.48〜7.50 (m，2Η)，7.35〜7.43 (m，3Η)， 7.11 〜7.16 (m, 2H)，4.30-4.35 (dd, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.21-3.83 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)，1.27〜1.30 (m，3H)。MS (M+H)+ : 576。 步驟6 : 6-{【2-(苯甲基胺基）乙基](甲基磺醢基>胺基}-2-(4-氣笨基)-5-苯基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙_ 154264.doc -128- 201136919
COOEt
將苯甲胺（0.5 mL ’ 0.27 mmol)添加至甲磺酸酯（5〇 mg， 0.09 mmol)於 Et3N(l mL)及 MeCN(l mL)中之溶液中。在 60°C下攪拌反應混合物隔夜。用H20稀釋且用EtOAc萃取 後’用鹽水洗滌混合物，經Na2S04乾燥並過濾，且在減壓 下蒸發溶劑。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得苯甲胺（3〇 mg，產率：58%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.00-8.03 (m, 2Η), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 7H), 7.11-7.16 (m, 3H), 4.30-4.35 (dd, J=B.O Hz, 2H), 4.02〜4.05(m，2H)，3.21~3.83(m,2H)，2.98(s，3H)，2.32 (d，*7=8.0 Hz, 2H)，1.27〜1.30 (m，3H)。MS (M+H)+ : 587。 步雜7 : 笨甲基胺基）乙基甲基項酸基^胺基卜2·(4· 0L苯基)-5-苯基-1-笨并呋喃-3-甲酸
將酯（30 mg’ 〇.〇5 mmol)溶解於 1，4_ 二噪烧（i mL)及 H20(1 raL)中。接著，向溶液中添加Li〇H(21 mg，0.5 mmol)，且使混合物回流2小時。用HC1(1 N)酸化且用 EtOAc萃取後’用鹽水洗務所合併之有機相，經心28〇4乾 無，過遽並蒸發’獲得甲酸（22 mg，產率：79%) ^該酸不 經進一步純化即用於下一步驟中。 154264.doc -129- 201136919 步驟8 : 苯甲基胺基）己基1(甲基磺醢基）胺基}-2-(4- 敗苯基）-Ν·甲基-S-苯基-U苯并呋喃-I甲醯胺
將曱酸（22 mg，0.04 mmol)、HOBT(10 mg，0.06 mm〇l) 及 EDCI(19 mg，0_10 mmol)溶解於無水 DMF(1 mL)中。搜 拌所得溶液30分鐘。接著，向混合物中添加甲胺鹽酸鹽 (11 mg，0.16 mmol)及 Et3N(l 8 mg，0· 18 mmol)。授拌隔夜 後’用HzO稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合 併之有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發。藉由製備型 HPLC純化粗產物，獲得純醯胺（實例丨24)(20 mg，產率： 70%)= 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.87-7.88 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 6H), 733-7.19(111,411),5.87(3,111),3.58-3.61(111,211), 3.51-3.52 (m5 2H), 3.06 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.53-2.59 (m，2H)。MS (M+H)+ : 572。 實例124至132 根據實例123之一般程序製備實例124至實例132。 154264.doc -130- 201136919
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 124 . o=s=o 1 6-[{2-[苯曱基 (甲基)胺基] 乙基}(曱基磺 酿基)胺基]-2-(4-氟苯基)-W-甲基-5-苯基-1-苯并σ夫喊-3-曱醯胺 7.88- 7.91 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 6H), 7.12-7.17 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 3.70-3.81 (m, 4H), 2.88- 2.93 (m, 8H), 2.43 (s, 3H)。 586 125 V 6-[{2-[苯甲基 (甲基磺酿基） 胺基]乙 基}(曱基磺醯 基)胺基]-2-(4-說笨基)-iV~ 曱基-5-笨基-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 7.86-7.89 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 5H), 7.19-7.21 (m, 3H), 7.12-7.16 (m, 4H),5.84 (s, 1H), 4.16-4.18 (m, 2H), 3.28〜3.33 (m，2H), 3.11-3.14 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)，2.63 (s, 3H)。 650 126 o=s=o 1 2-(4-氟苯基)-尽曱基-6-{[2-(曱基胺基)乙 基](甲基磺醯 基)胺基}-5-苯基-1-苯并 σ夫喃-3-曱 醯胺 7.78-7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)，7.41-7.55 (m, 4H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)，2.76 (s, 3H)。 496 127 1 o=s=o 1 6-[{2-[乙醯基 (甲基)胺基] 乙基}(甲基磺 醯基)胺基]-2-(4-敦苯基)-#-曱基-5-苯基-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 7.95〜7_98 (m，2H)， 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 5H), 7.18-7.22 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.97(s，3H)。 538 154264.doc -131 - 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 128 3十 2-(4-氟苯基)-从甲基-6-[{2-[曱基(甲基磺 醯基)胺基]乙 基}(曱基磺醯 基)胺基]-5-苯 基-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 7.95-7.99 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.17-7.22 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s，3H)。 574 129 1 o=s=o 2-(4-氟苯基 {(甲基磺醯 基)[2-(丙-2-基胺基)乙基] 胺基}-5-苯 基_1_苯并咬 喃-3-甲醯胺 7.95- 8.10 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.15-7.26 (m, 3H), 6.96- 7.01 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.84-2.86 (m, 2H), 2.59-2.60 (m, 1H), 1.17-1.17 (m, 6H)。 524 130 ΎΥ 6-[{2-[乙醯基 (丙-2-基)胺 基]乙基}(曱 基磺醯基)胺 基]-2-(4-|ι 苯 基)善曱基-5-苯基-1-苯并 D夫喊-3-甲 醯胺 8.05〜8.09 (m，2H)， 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.17-7.21 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.13 (s,3H), 2.87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.87〜l_06(m，6H)。 566 154264.doc • 132- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 131 2-(4-氣苯基)_ 7V-甲基-6-[(曱 基磺醯基K2-[(曱基磺醯 基)(丙-2-基） 胺基]乙基}胺 基]-5-苯基-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 7.94-7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.18-7.23 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.98-2.99 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.04~1.06(m，6H)。 602 132 0十。 2-(4-氟苯基)-尽曱基-6-{(曱基磺醯 基)[2-(苯基胺 基)乙基]胺 基}-5-苯基-1_ 苯并α夫鳴-3-甲醯胺 7.90-7.86 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (s5 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.71-6.37 (m, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.55〜3.50(m,2H), 3.13-3.12 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.93-2.92 (m, 1H), 2.71 (s, 3H)。 558
實例133 : 2-(4-氟苯基）-6-[(2-羥基乙基）（甲基磺醯基）胺 基]-W-甲基-5-苯基-1-苯并呋喃-3-甲醢胺
F 步驟1至3 步驟1至3係根據實例1之步驟1至3進行。 步驟4 : 2-(4-氟苯基）-6_[(2-羥基乙基）（甲基磺醢基）胺基】_ 5 -苯基-1·苯并咬喊-3-甲酸乙醋 154264.doc -133- 201136919
K2C〇3 Ms、 HC〇
在 N2保護下將 KI(6 mg，0.036 mmol)、K2C03(46 mg， 0.33 mmol)及 2->臭乙醇（80 mg，0.563 mmol)添加至 2-(4-氟 苯基）-6-[(甲基磺醯基）胺基]_5_苯基-丨_苯并呋喃_3_甲酸乙 酯（50 mg，0.131 mmol)於無水DMF中之溶液中。在60°c下 搜掉混合物隔夜。用H2〇稀釋且用EtOAc萃取後’用鹽水 洗條有機溶劑，經NadO4乾燥並過濾，且在減壓下蒸發溶 劑。藉由製備型TLC純化粗產物，獲得所要產物2_(4_氟苯 基）-6-[(2-羥基乙基）（甲基磺醯基）胺基]_5_苯基_丨_苯并呋 痛-3-曱酸乙醋（60 mg，產率：91%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.00-8.03 (m, 3H), 7.61 (s, lH)，7.51〜7.52(m，2H)，7.35〜7.44(m，3H)，7.11〜7.16(m， 2H)，4.30〜4.36(m，2H)，3.21〜3.56(m，4H)，2.91(s，3H)， 1.29 (t，《7=7·2 Hz，3H)。 步驟S : 2-(4-氟笨基）-6-1(2-羥基匕基）（甲基磺醯基）胺基i 5-苯基-1-苯并嗅喃-3-甲酸
向步驟4之產物（60 mg，0.12 mmol)於二噁烷（1 mL)中之 溶液中添加 LiOHH2〇(40 mg，0.952 mmol)及 H20(1 mL)， 且在60°C下攪拌所得溶液2小時。添加H20，接著添加2 N HC1水溶液以調節pH=4〜5。用Et〇Ac萃取後，用鹽水洗滌 154264.doc •134· 201136919 所合併之有機層，經Na2S〇4乾燥並蒸發，獲得粗產物。藉 由製備型TLC純化粗產物。獲得所要產物2(4_氟苯基卜心 [(2-經基乙基）（甲基績酿基）胺基]·5苯基小笨并咬喃^-甲 酸（50 mg，產率：88%) » H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H)5 7.38-7.43 (m, 3H), 7-11 〜7.15 (m，2H)，3.19〜3.59 (m，4H)，2·9〇 (s，3H)。，，
步琢6 ·· 2-(4·氟苯基）·6_[(2·經基乙基甲基磺醯基）胺基】 N-甲基-5-苯基-1·苯并呋喃_3·甲醯胺
0.08 mmol)及 EDCI(20 mg’ 0.13 mmol)溶解於無水 DMF〇 mL)中。擾拌所得溶液30分鐘。接著，向混合物中添加曱
胺（鹽酸鹽，7 mg，0.22 mmol)及Et3N(25 mg，0.24 mm〇l)。 攪拌隔夜後’用H2〇稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水 洗滌所合併之有機相，經NkSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由 製備型TLC純化粗產物，獲得純2_(4·氟苯基）_6·[(2_羥基乙 基）（曱基磺醯基）胺基]善甲基-5-苯基-1-苯并呋喃_3_曱醯 胺（10 mg，產率：48%)。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3) 6 7.86~7.90(m,2H),7.72(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.10〜7.16 (m，2H)，5.80 (s，1H)，3.28-3.47 (m，4H)，2.90 154264.doc -135- 201136919 (S，6H)。 實例134 : 2-(4-氟苯基）-iV-甲基-6-[{2·【甲基（苯基）胺基】乙 基}(甲基磺醯基）胺基卜5-苯基·i-苯并呋喃_3_甲酿胺
步驟1至3 步驟1至3係根據實例1之步驟1至3進行。 步驟4 : 2-(4-氟苯基甲基（苯基）胺基1乙基κ甲基項 φ 睡基）胺基]-5-苯基-1-苯并咬喃-3-甲酸乙酿
步驟4係以實例133步驟4之類似方式進行。藉由製備型 TLC純化粗產物，獲得純2-(4-氟苯基）-6-[{2-[甲基（苯基） 胺基]乙基}(曱基項酿基）胺基]-5 -苯基-1-本并n夫喃_3_曱酸 乙酯（60 mg，產率：77%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06-8.10 (m, 3Η), 7.59 (s, lH)，7.49〜7.51(m，2H)，7.39~7.46(m，3H)，7.14〜7.22(m， 4H)，6.66〜6.70(m，lH)，6.54~6.56(m，2H)，4.37~4.42(m， 2H), 3.23-3.67 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.35 (t, /=7·2 Hz，3H) 〇 步驟S ·· 2-(4-氟苯基)-6-〖{2·[甲基（苯基）胺基]乙基}(甲基磺 釀基）胺基卜5-苯基苯并咬鳴·3-甲酸 154264.doc •136· 201136919
步驟5係以實例133步驟5之類似方式進行。藉由製備型 TLC純化粗產物，獲得純2_(4_氟苯基）_6_[{2_[曱基（苯基） 胺基]乙基}(曱基磺醯基）胺基]_5_苯基-丨_苯并呋。南_3_曱酸 (50 mg，產率：87%)。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3)5 7.80~7.89(m，3H)，7.50(s， 1H), 7.07-7.42 (m, 10H), 6.97-7.01 (m, 2H), 3.41-3.67 (m, 4H)，2·94 (s，3H)，2_71 (s，3H)。 步戰6 : 2-(4-氟苯基甲基-6·1{2]甲基（苯基）胺基】乙 基}(甲基確酿基）胺基]-5-苯基-1-苯并嗅喃-3-甲酿胺
步驟ό係以實例13 3步驟6之類似方式進行》藉由製備型 TLC純化粗產物，獲得純2-(4-氟苯基）-#-甲基-6-[{2-[甲基 (苯基）胺基]乙基}(曱基磺醯基）胺基]_5_苯基_丨_苯并呋喃_ 3 -曱醯胺（13 mg ’產率：42%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90-7.91 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.43 (m, 5H), 7.08-7.18 (m, 4H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.48-6.50 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.24-3.41(111,4^1),2.92((1,^/=4.8 1^,311),2.74(3,311), 2.70 (s，3H)。 ‘ 實例135 : 5-(3-(笨并【d】噻唑_2_基）苯基）2 (4氟苯基）N_ 154264.doc -137- 201136919 甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
步驟1 : 2-(5-溴-2-羥基苯基）乙酸甲醋
將2-(2-羥基苯基）乙酸（100 g，0.66 mol)溶解於MeOH 中’接著向溶液中添加TBATB(320 g，0.66 mmol)。在室 溫下攪拌所得混合物18小時。蒸發溶劑後，將殘餘物溶解 於乙醚中。用1 N HC1、2 Μ硫酸氫鈉、Η20及鹽水洗滌有 機層，乾燥並蒸發，得到2-(5-溴-2-羥基苯基）乙酸曱酯 (145 g，產率：90%)。 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (br s, 1H), 7.20-7.25
(m，2H)，6.75〜6.78(m，lH)，3.74(s，3H)，3.62(s，2H)°MS (M+H)+ : 245。 步驟2 : 2-(5-溴-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基）乙暖 f醋
在下向經攪拌的步驟1之產物（1 g，4.1 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中添加咪唾（0.56 g，8.23 mmol)及 TBSC1(0.93 g，6.17 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用 HaO、鹽水洗滌反應混合物，並在真空中濃縮，藉由管柱 154264.doc -138- 201136919 層析純化殘餘物，獲得純產物2-(5-溴-2-(第三丁基二曱基 矽烷氧基）苯基）乙酸甲酯（l.4g，產率：95%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J! = 8.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H),
3.61 (s，3H), 3_50 (s，2H)，0.91 (s，9H)，0.15 (s，6H)。MS (M+H)+ : 359。 步驟s i 2-θ·溴[第三丁基二γ基矽烷氧基、笨基 氣苯基)-3-側氧基丙睃甲輯
在-78°C下用雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（1.7 mL， mmol，1 N於THF中）逐滴處理步驟2之產物（500 mg，1.4 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，逐滴添加 4-氟苯甲醯氣（250 mg ’ 1.6 mmol)於THF中之溶液。在 -78°C下授拌反應混合物1小時，且在〇°c下再搜拌1小時。 • 用1 N HC1淬滅混合物’在真空中移除THF，且用EtOAc萃 取殘餘物。濃縮有機層’且藉由管柱層析純化，獲得純產 物2-(5-溴-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基）_3_(4_氟苯 基）-3-側氧基丙酸曱酯（550 mg，產率：82%) » iH-NMR(400 MHz,CDCl3)5 7.83~7.87(m，2H),7.28(d， J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J^S.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1H),
6.93~6.98(m，2H)，6.63(d，J=8.4Hz，lH)，5.86(s，lH)， 3.65 (s，3H)，0.91 (s，9H)，0.18 (s，3H), 0.10 (s，3H)。MS (M+H)+ : 48卜 154264.doc •139· 201136919 步琢4 : 2-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(4-氟苯基）-3-側氧基丙酸 甲輯
向步驟3之產物（300 mg，0·6 mmol)於THF(10 mL)中之 〉谷液中添加TBAF(500 mg，1_9 mmol)，且在0°C下搜拌混 合物1小時。在真空中濃縮後，使混合物懸浮於H2〇中並用 EtOAc萃取。用h20、鹽水洗滌有機層並濃縮。藉由管柱 層析純化殘餘物，獲得產物2-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(4-氟苯 基）-3-側氧基丙酸曱酯（20〇 mg，產率：87%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1H)，5.93 (s，1H)，3.77 (s，3H)。MS (M+H)+ : 367。 步驟S : 5-溴-2-(4-氟苯基）-1-苯并呋喃-3-甲酸甲醋
向步驟4之產物（1〇〇 mg，〇.3 mmol)於丙酮（4 mL)中之溶 液中添加濃鹽酸，且在回流下加熱混合物30分鐘。接著在 真空中濃縮反應混合物，懸浮於H20中並用EtOAc萃取。 用H20、鹽水洗滌有機層並濃縮。藉由製備型TLC純化殘 餘物’獲得純5-溴-2-(4-氟苯基）-1-苯并呋喃-3-曱酸曱酯 (70 mg，產率：73%)。 !H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 154264.doc -140· 201136919
7.43 (m，1H)，7.37 (m，1H)，7.16 (m，2H)’ 3·94 (s，3H)。MS (M+H)+ ： 349 〇 步驟6 . 5-漠-2-(4-1苯基）_6·頌基-i-笨并吱喃甲酸甲醋
在至>皿下向步驟5之產物（〇.5 g’ 1.4 mmol)於CHC13(4 mL)中之溶液令逐滴添加發煙hn〇3(1 mL)，且攪拌混合物 φ 4小時。將反應混合物傾入冰水中且用EtOAc萃取。用 NaHC〇3及鹽水洗滌有機層。藉由濃縮移除溶劑，獲得粗 產物5-溴-2-(4-氟苯基）_6-墙基-1-苯并。夫喃_3_曱酸曱酯（〇 4 g，產率.70%)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟7 : 6-胺基-5-溴-2-(4-氟笨基苯并呋喃_3_甲酸甲輯
COOMe 在回流下將步驟6之產物（200 mg，0.5 mmol)、鐵屑（200 φ mg，3.58 mmol)及 NH4C1(300 mg - 5.61 mmol)於
MeOH:THF:H20(l:l:l，20 mL)中之混合物攪拌3小時。過 滤且在真空中濃縮後’藉由管柱層析純化殘餘物，獲得純 6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基）-1_苯并呋喃_3_甲酸甲酯（15〇 mg ’ 產率：81%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.05~7.10 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H) = MS (M+H)+ ： 364 〇 步驟8 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(甲基磺醯胺基笨并呋喃- 154264.doc 141 · 201136919 3-甲酸甲醋
在〇C下向步驟7之產物（150 mg，0.41 mmol)及吡咬（〇 3 4 mL)於無水DCM(10 mL)中之溶液中添加MsCl(60 μ[，0.77 mmol)。在室溫下授拌隔夜後，用水稀釋混合物且用 萃取。用鹽水洗滌有機層，經NazSO4乾燥，過濾並在真空 中濃縮’且藉由製備型TLC純化殘餘物，獲得純產物5_溴_ 2-(4-敗苯基）-6-(甲基續醢胺基）-1-苯并吱。南_3_甲酸甲醋 (150 mg，產率：82%)。 iH-NMR(400 MHz，CDCl3”8.21(s，lH)，7.99〜8.03(m， 2H), 7.83 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 3.90 (s，3H)，2.96 (s，3H) » MS (M+H)+ : 442。 步驟9 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-甲基甲基磺醯胺基pu苯 并呋喃-3-甲酸甲醋
在N2保護下將CH3I(0.8 mL，12.85 mmol)添加至步驟8之 產物（5.0 g，11.31 mmol)、K2C〇3(3.2 g，23.15 mmol)及 KI(1.9 mg，11.45 mmol)於 DMF(40 mL)中之混合物中。在 回流下攪拌混合物隔夜。過濾且在真空中濃縮後，藉由管 柱層析純化殘餘物，獲得產物5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(Ν-甲 基曱基磺醯胺基）-1-苯并呋喃-3-曱酸曱酯（5 g，產率： 154264.doc • 142- 201136919 96%) ° iH-NMR(400 MHz，CDCl3)5 8.32(S，lH)，8.05〜8.09(m， 2H)，7.72(s，lH)，7.17~7.22(m，2H)，3.96(s，3H),3.35(s， 3H)，3·10 (s，3H)。MS (M+H)+ : 456。 步驟10 : 5-溴-2-(4-氟苯基甲基甲基確醢胺基）-i-苯 并呋喃-3-甲酸
向步驟 9之產物（5 g，0.11 mmol)於二 °惡烧/1120(1:1，1〇〇 mL)中之溶液中添加Li0HH20(4.6 g，0.11 mm〇l)，且在 100 C下授拌混合物2小時。濃縮後，使殘餘物溶解於h2〇 中，添加1 N HC1直至PH值達到3，且用EtOAc萃取混合 物。用鹽水洗蘇有機層，經NajO4乾燥，並過壚。藉由蒸 餾移除溶劑’獲得粗產物5-溴-2-(4-氟苯基曱基甲 基磺醯胺基）-1-苯并呋喃-3-甲酸（4.5 g，產率：97%)。其 不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟11 : S-溴-2-(4-氟苯基）-N-甲基_6·(Ν_γ基甲基磺醢胺 基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
在室溫下攪拌步驟10之產物（5 g，u 31 、 HOBT(3.2 g ’ 23.7 mmol)及 EDCI(5.〇 g，26」麗〇1)於無水 DMF(100 mL)中之溶液。3〇分鐘後，向混合物中添加 154264.doc •143- 201136919
Et3N(16 mL)及 CH3NH2(鹽酸鹽 ’ 3.7 g，56.5 mmol)，且擾 拌混合物隔夜。移除溶劑後’添加H20，且用EtOAc萃取 混合物。用ΗζΟ及鹽水洗滌所合併之有機層並濃縮。藉由 管柱層析純化殘餘物，獲得產物5-溴-2-(4-氟苯基）-N-曱 基-6-(N-甲基甲基項酿胺基）-1 -苯并β夫。南_3_甲酿胺（4.8 g， 產率：93%) » iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.16 (s，1H)，7_88〜7.92 (m， 2H)，7.70 (s，1H)，7.18〜7·23 (m，2H)，5.78 (br s，1H)，3.34 (s，3H)，3.09 (s，3H), 3.00 (d, J=4.8 Hz，3H)。MS (M+H)+ : 455。 步驟12 : 5-(3-(苯并[d】噻唑-2-基）苯基）-2-(4-氟苯基>-N-甲 基-6-(Ν-甲基甲基磺醢胺基）_1_笨并呋喃甲醯胺
在 100°C 下，在Ν2保護下將 pd(dppf)Cl2(10 mg)、步驟 11 之產物（50 mg ’ O.li mmol)、κ3ρ〇4(6〇 mg，0.28 mmol)及 2-(3-(4,4,5,5·四曱基-H2·二氧硼咮_2_基）苯基）苯并[d]噻 °坐（100 mg，0.30 mm〇i)於dmF(2 mL)中之混合物攪拌隔 夜°接著移除溶劑且添加Η2〇^用Et〇Ac萃取後，所合併 之有機層經Na2S〇4乾燥並蒸發。藉由製備型HPLC純化殘 餘物’獲得產物5-(3-(笨并[d]噻唑·2_基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-N-曱基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3_甲醯胺 154264.doc •144· 201136919 (20 mg，產率：31%) » !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz，lH)，8.06(d，J=8.4Hz，lH)，7.91~7.96(m，3H)，7.86 (s, 1H), 7.58-7. 64 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (d，J=4.8 Hz，3H), 2.71 (s, 3H) » MS (M+H)+ : 586。 實例136至142
根據實例135之一般程序製備實例136至實例142 » 實例 結構 名稱 •H-NMR (400 MHz) MS (M+H)+ 136 Ο T0 2-(4-氟苯基)-从甲基-6-[甲 基(曱基磺醯 基)胺基]-5-[3-(2-^-1，3-噻唑-5-基)苯基]-1-苯 并呋喃-3-甲 醯胺 (CDCI3) δ 8.27 (s, 1H), 7.83-7.93 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 5H), 7.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.00 (d, J=4.4 Hz, 1H),3.13 (s, 3H), 2.99 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H)。 612 137 0 τ° 2-(4-氟苯基)-iV-曱基-6-[甲 基(甲基磺醯 基)胺基]-5-P-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)苯基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 (CDC13)5 8.17(s, lH)，8.08〜8.12(m, 3H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55-7.64 (m，3H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 2H), 5.84 (s, 1H),3.11 (s, 3H), 2.93-2.94 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.67 (s，3H)。 597 154264.doc •145- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz) MS (M+H)+ 138 5-[3-(l，2-苯 并異噁唑-3-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-#-甲基-6-[曱基 (曱基磺醢基） 胺基]-1-苯并 °夫喃-3-甲 醯胺 (CDC13) δ 8.06 (s, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H)，7.95〜7.97 (m， 2H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 5H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H),3.21 (s, 3H), 3.00 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.68 (s，3H)。 570 139 5-[3-(2-苯甲 基-2//-四0坐-5-基)苯基]-2-(4-氟苯基)# 曱[曱基 (甲基磺醯基） 胺基]-1-苯并 咳喊-3-甲 醯胺 (CDC13) δ 8.08-8.14 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.79 (d, 3=4.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.54 (s，3H)。 611 140 0=十=0 [5-(3-{2-(4-氟 苯基)-3-(甲基 胺甲醯基)-6-[曱基(曱基磺 酿基)胺基]-1-苯并D夫0^-5-基}苯基)-2//-四0坐-2-基] 乙酸 (MeOD) δ 8.25 (s, lH)，8.17(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m，2H), 7.85 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.29 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (s，3H)。 579 154264.doc 146- 201136919
實例 結構 名稱 'H-NMR (400 MHz) MS (M+H)+ 141 〇=i=〇 2-(4-氣苯基)· 5-[3-(咪唑并 [1,2-α]0 比咬 _ 2-基)苯基]-iV-甲基-6-[曱基 (甲基磺醯基） 胺基]-1-苯并 呋喃-3-曱 醯胺 (CDC13) δ 8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d，J=3.6 Hz, 1H)， 3.02 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.86 (s，3H)。 569 142 2-(4-氟苯基)-从曱基-6-[曱 基(甲基磺醯 基)胺基]-5-[3-([1，3]噻唑 并[5,4-6]吼 啶-2-基)苯 基]-1-笨并呋 味-3-曱酿胺 (CDC13) δ 8.52 (s, 1H)，8.28〜8.26 (d， J=6.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18-8.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.94-7.57 (m, 3H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.22-7.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.89-5.88 (d，J=4.0 Hz，1H), 3.17 (s，3H)， 2.98-2.97 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H)。 587 實例143 : 2-(4-氟苯基）-iV-甲基-5-[3-(6-甲基-1，3-苯并噻 唑-2-基）苯基】-6-[甲基（甲基磺醯基）胺基】-1-苯并呋喃-3-曱 醢胺
步驟1至11 步驟1至11係以實例135步驟1至11之類似方式進行。 154264.doc •147- 201136919 步驟12 : 2-(4-氟苯基μ5_(3•甲醢基苯基）_N_曱基·甲基 (甲基磺醮基）胺基1-1-笨并呋喃·3_甲酿胺
芳基醛（45 mg ’產率：73%)係以實例136步驟12之類似 方式製備。 步驟13 : 2-(4-氟苯基）-N_甲基·5-[3-(6-甲基-1,3-苯并噻唑- 2-基）苯基μ6-1甲基（甲基磺醯基）胺基卜^苯并呋喃_3_甲 酿胺
在200°C下將2-胺基-5-曱基苯硫醇（5〇 mg，〇.1〇 mmol)及 芳基醛（50 mg ’ 0.36 mmol)於DMSO中之混合物搜拌1小 時。冷卻後，添加20 mL H2〇，且用EtOAc萃取混合物。 用鹽水洗務有機層’經Na2S〇4乾燥，並過遽。移除溶劑， 藉由製備型TLC純化粗產物’獲得純2_(4_氟苯基）_#_曱基_ 5·[3-(6-曱基_1，3-苯并噻唑-2-基）苯基][甲基（甲基磺醯 基）胺基]-1-苯并°夫喃-3-甲醯胺（5〇 mg，產率：82%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=6.8
Hz，lH)，7.94〜7.99(m，3H)，7.87(s，lH)，7.73(s，lH)，7.66 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19〜7.24(m,2H)，6.05(brs，lH)，3.19(s，3H)，3.01(d， J=4.8 Hz，3H)，2.72 (s，3H)，2.53 (s，3H)。MS (M+H)+ : 154264.doc -148. 201136919 600。 實例144至149 根據實例143之一般程序製備實例144至實例149。
實例 結構 名稱 'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 144 —h 0 5-[3-(1，3_ 苯并 售。坐-2-基)-4-甲氧基苯基]-2-(4-1 苯基)-甲基-6-[曱 基(曱基磺醢 基)胺基]-1-苯 并呋喃-3-曱 醯胺 8.56 (s, 1H), 7.97-7.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 〜7.44 (m，1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.08-3.09 (d, J=1.6 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (s，3H) 〇 616 145 —h 0 5-[3-(1,3-苯并 噻唑-2-基)-4-敗苯基]-2-(4-氟苯基)-iV-曱 基-6-[曱基(曱 基續酿基)胺 基]-1-苯并呋 喃-3-曱醯胺 8.41 〜8.43 (m，1H)， 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H)，7.91 〜7.94 Cm, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H),3.12(s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.79 (s，3H)。 604 154264.doc 149- 201136919 實例 結構 名稱 'H-NMR(400 MHz, CDC13) δ MS (M+H)+ 146 -r° 0 2-(4-氟苯基)-iV-曱基-5-[3-(4-曱基-1，3· 苯并噻唑-2-基)苯基]-6-[甲基(甲基磺 酿基)胺基]-1-苯并呋喃-3-曱醯胺 8.16 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 5.82 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。 600 147 ? _h 0 5-[3-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-2-(4_敗苯基)善 甲基-6-[曱& (甲基磺醯基） 胺基]-1-苯并 吱喃-3_曱 醯胺 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.02- 8.05 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.24 (t, J=8.8 Hz, 3H), 5.94 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.03- 3.02 (m, 3H), 2.75 (s，3H)。 604 148 -|=〇 5-[3-(5-氣-1，3-苯并噻唑-2-基)苯基]-2-(4-氟苯基)-iV-甲基-6-[甲基 (甲基磺酿基） 胺基]-1-苯并 11 夫喃-3-甲 醯胺 8.20 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 8.04-8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96〜7.92 (m，2H), 7.86 (s, 1H), 7.82〜7.79 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.63〜7.56 (m，3H)， 7.37-7.34 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H)，. 5.88-5.86 (m, lH),3.15(s, 3H), 2.98 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H)。 620 154264.doc •150· 201136919 實例 結構 名稱 *H-NMR (400 MHz，CDC13) δ MS (M+H)+ 149 2-(4-氟笨基)_ 曱基-6-[甲 基(曱基磺醯 基)胺基]-5- 8.31 (s，1Η)，8.21 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), —会=〇 δ (3_[5-(三氟曱 基)-1，3-笨并 噻唑-2-基]苯 基}-1-苯并咬 喊-3-甲酿胺 7.88 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.87-5.85 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73 (s，3H)。 654 實例150 : 5-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑_2_基）苯基】_2_(4·氟苯 基甲基-6-[甲基（曱基續醯基）胺基】]苯并咳喊_3•甲 醯胺
步驟1至12 步驟1至12係以實例143步驟1至12之類似方式進行。 步驟13 : 5-(3-(5-氟-1H-苯并味唑-2-基）苯基】-2-(4-氟苯 基）-N-甲基-6-1甲基（甲基磺醢基）胺基笨并呋喃小甲 醢胺
將貫例143步驟12之芳基酸（1〇〇 mg，0.21 mmol)及4 -氟 苯-1，2-二胺（32 mg，0.25 mmol)添加至 PhN02(4 mL)中， 且將混合物加熱至12〇t並攪拌隔夜。濃縮混合物，且添 154264.doc -151 - 201136919 加H2O(30 mL)。用EtOAc萃取後’用鹽水洗滌有機層並濃 縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得純5-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基）苯基]-2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-[甲基（甲基磺 醯基）胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺（30 mg，產率：41.5%)。 'H-NMR ： (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.8 Hz，1H)，7·87 (m，2H)，7.72 (s，1H)，7.56〜7.58 (m， lH)，7.48~7.50(m，lH)，7.41(s，lH)，7.28〜7.35(m，2H)， 7.04〜7.14 (m，3H)，6.62-6.68 (m，1H)，2.93〜2.96 (m，9H)。 MS (M+H)+ : 587。 實例151至154 根據實例150之一般程序製備實例151至實例154。 實例 結構 名稱 'H-NMR(400 MHz) MS (M+H)+ 151 το 5-[3-(1//-苯 并咪唑-2-基） 苯基]-2-(4-氟 苯基)-#-甲 基-6-[甲基(甲 基磺醯基)胺 基]-1-苯并吱 喃-3-甲醯胺 (MeOD) δ 8.13 (s， 1Η), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.6 Hz, 3H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 4H), 7.53 (t, J=3.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.84 (s，3H)。 569 154264.doc 152- 201136919
實例 結構 名稱 *H-NMR (400 MHz) MS (M+H)+ 152 〇=“〇 5-[3-(6-氰基-li/-苯并咪 唑-2-基)笨 基]-2-(4-氟苯 基)甲基-6-[曱基(曱基磺 酿基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 (CDC13)5 8.18(s, 1H),8.11 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 〜7.86 (m，3H)， 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H)，7.42 (s，1H)， 7.12-7.19 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H)。 594 153 o=i=o 5-[3-(6-漠-li/-苯并咪 0坐-2-基)苯 基]-2-(4-敗苯 基甲基-6-[曱基(甲基磺 酿基)胺基] 苯并呋喃-3-曱醯胺 (CDC13)5 8.14(s, 1H),8.06 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 5H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93 (s，3H)。 647 154 o=s=o 1 2-(4-氟苯基)-ΛΓ-曱基-5-[3-(6-曱基-1//-苯并咪唑-2-基)苯基]-6-[曱基(甲基磺 酿基)胺基]-1-苯并咬喃-3-曱醯胺 (CDC13) 6 8.09 (s, 1H), 7.95-7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63〜7.65 (d，J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.19-7.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 3.04 (s,3H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 583 實例155 : 2-(4-氟苯基）_N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）- 5-(3-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2·基）苯基）苯并呋喃-3-甲酿胺 154264.doc 153- 201136919
將2-(2-羥基苯基）乙酸（484 g，3.18 mol)溶解於曱醇中， 接著向溶液中添加三溴化四丁基銨（1549 g，3 18 m〇i)。在 室溫下搜拌所得混合物18小時。在真空中蒸發溶劑後，將 所獲得之殘餘物溶解於EtOAc中。用1 N HC1、水及鹽水洗 蘇有機層，乾燥並濃縮，使用急驟矽膠管柱層析（用 PE/EtOAc=l〇/l溶離）純化所獲得之殘餘物，獲得純2_(5_ 溴-2-羥基苯基）乙酸甲酯（75〇 g，94%)。iH NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 7.48 (br s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.75- 6.78 (m，1H)，3.74 (s, 3H)，3.62 (s, 2H)。MS (M+H)+: 245 〇 步驟2 : 2-(5-溴-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基）乙酸 甲輯
在〇 C下向經授拌的2-(5-漠-2-經基苯基）乙酸曱醋（75〇 g，3.06 mol)於二氣甲烷（4 L)中之溶液中添加咪唑（416 g ’ 6.1 mol)及TBSC1(692 g，4.6 mol)。在室溫下搜拌約 15 小時後，用水、鹽水洗滌反應混合物並在真空中濃縮，使 154264.doc -154- 201136919 用急驟矽膠管柱層析（用PE/EtOAc=30/1溶離）純化所獲得 之殘餘物，獲得純產物2_(5_溴_2_(第三丁基二曱基矽烷基 氧基）苯基）乙酸甲酯（880 g，8〇%)。ih_nmr (4〇〇 MHz， CDCI3) δ 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J,=8.4 Hz, J2-2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (s，2H), 0.91 (s，9H)，0.15 (s，6H)。MS (M+H)+ : 359。 步驟3 : 2-(5-溴-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苯基）_3_(4_ 氟苯基）-3 -侧氧基丙酸甲醋
在-78°C下’用 LDA(0.74 mol，由 i-Pr2NH 及 n-BuLi 新製 備）之THF溶液逐滴處理2_(5_溴-2-(第三丁基二甲基矽烷氧 基）苯基）乙酸甲酯（220 g，0.62 mol)於THF( 1.5 L)中之溶 液。擾拌1小時後，逐滴添加4_氟苯曱醯氣（106 g，0.68 mol)於THF中之溶液。在_78°c下攪拌反應混合物丨小時， 且在0。(：下再攪拌1小時。用1 n HC1淬滅混合物，接著在 真空中移除THF，用EtOAc萃取所獲得之殘餘物。濃縮有 機層’且使用急驟矽膠管柱層析（用pE/Et〇Ac=1〇/1溶離） 純化’獲得純產物2-(5-溴-2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）苯 基氟笨基）-3-側氧基丙酸曱酯（236居，80%)。4-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.83-7.87 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.4 Hz，1H)，7.16 (dd，：^ = 8.4 Hz，J2=2.4 Hz，1H)，6.93〜 6.98 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.65 (s, 154264.doc •155- 201136919 3H)，0.91 (s，9H)，0.18 (s，3H)，0.10 (s，3H)。MS (M+H)+ : 48卜 步驟4 : 2-(5-溴-2-經基苯基氟苯基）·3·側氧基丙酸 甲醋
將 TBAF(217.5 g，0.83 mol)添加至 2-(5-溴-2-(第三丁基 二甲基矽烷氧基）苯基）-3-(4-氟苯基）-3-側氧基丙酸甲酯 (267 g’ 554.6 mol)於THF(2 L)中之溶液中，且在〇°C下攪 拌混合物1小時。接著在真空中濃縮反應混合物，且使所 得殘餘物懸浮於H20中並用乙酸乙酯萃取。用η2〇、鹽水 洗滌有機層且在真空中濃縮。使用急驟矽膠管柱層析（用 10/1至5/1之PE/EtOAc溶離）純化所獲得之殘餘物，獲得2-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(4-氟苯基）-3-側氧基丙酸曱酯（178.6 g，88%)。W-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (m，2H)，7.33 (s, 1H), 7.18 (d, 1=8.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.0 Hz，1H)，5·93 (s，1H)，3.77 (s，3H)。MS (M+H)+ : 367 ° 步驟5 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-卜苯并呋喃-3-甲酸甲醋
向2-(5-漠-2-經基苯基）-3-(4-氟苯基）-3-側氧基丙酸甲醋 (50 g，136.1 mmol)於丙酮（200 mL)中之溶液中添加濃鹽 154264.doc -156- 201136919 酸，且將混合物加熱相㈣續M、時。接著在真空中濃 縮反應混合物’使其懸浮於h2〇中並用乙酸乙酯萃取。用 NaHCOA溶液及鹽水洗蘇有機層m缩有機層，獲 得粗產物5冬2·(4·4苯基）·ΐ.苯并。夫„南_3_甲酸甲醋。其不 經進一步純化即用於下-步驟中。1H-NMR (4G0 ΜΗΖ， CDC13) δ 8.15(s, 1H)5 8.05 (m, 2H)5 7.43 (m, 1H), 7.3 7 (m, 1H), 7.16 (m，2H)，3.94 (s，3H)。MS (M+H)+ : 349。
步驟6 : 5-漠-2-(4-就苯基）_6•硝基]_苯并吱喊·3_甲酸甲輯 OOMe
^^發煙HN〇3
在室溫下向5·溴·2·(4_氟苯基）-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯 (50 g，143.2 mmol)於CHCl3(3〇〇 mL)中之溶液中逐滴添加 發煙HN〇3(50 mL) ’且攪拌反應4小時。將反應混合物傾入 冰水中且用乙酸乙酯萃取。用NaHC03及鹽水洗滌有機 層，接著在真空中濃縮，獲得5-溴-2-(4-氟苯基）·6-硝基-1-
苯并呋喃-3 -甲酸甲酯’其不經進一步純化即使用。 步驟7 : 6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基）-1-苯并呋喃-甲酸甲醋
將5-溴-2-(4-氟苯基）-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯 (100 g，粗產物）、鐵屑（100 g，1.79 mol)及NH4Cl(20〇 g， 3.74 mol)於Me0H/THF/H20(8/8/5，1 L)中之混合物加熱至 回流，且在此溫度下攪拌3小時。接著過濾反應混合物並 I54264.doc -157- 201136919 在真空中濃縮，使用急驟矽膠管柱層析（依序用PE/EtOAc= 10/1及純二氣甲烷溶離）純化所獲得之殘餘物，獲得純產物 6- 胺基-5-溴-2-(4-氟苯基）-1-苯并呋喃-3-曱酸曱酯（41.2 g ’ 3個步驟總共為 44·5%)。iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 7- 99 (s, 1Η), 7.96 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (br s，2H)，3.86 (s, 3H)。MS (M+H)+ : 364。 步驟8 ·· 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(甲基磺醯胺基）-1-苯并呋喃-甲酸甲醋
HZN 在 〇°C 下，將MsC1(25.2 g，219.7 mmol)添加至 6-胺基-5-溴·2-(4-氟苯基）·ι_苯并呋喃-3-甲酸甲酯（40 g，109.8 mmol)及。比。定（26.1 g，329.5 mmol)於無水二氣曱烧（3〇〇 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌約15小時後，用水稀釋混 合物，且用二氣甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2s〇4 乾燥’過濾並在真空中濃縮。使所獲得之殘餘物自Et〇Ac 中結晶’獲得產物5-溴-2·(4-氟苯基）-6-(甲基磺醯胺基）4- 苯并呋喃-3-甲酸甲酯（38.2 g，78.6%)。〗H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.21 (s，1H)，7.99〜8.03 (m，2H)，7.83 (s， 1H)，7_11 〜7.16 (m，2H)，6.82 (br s，1H)，3.90 (s，3H)，2·96 (s，3H)。MS (M+H)+ : 442 » 步驟9 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-甲基甲基續醯胺基）苯 并呋喃-3-甲酸甲輯 154264.doc _158- 201136919 OOMe
CH( K2C〇3 β_ COOMe
F 在 N2 保護下，將 CH3I(3.53 g’ 24.9 mmol)添加至 5-溴-2- (4-氟苯基）-6-(甲基績酿胺基）-1-笨并咬喃-3 -甲酸甲酯（i〇 g ’ 22.61 mmol)、K2C03(6.25 g ’ 45.2 mmol)及 KI(1.88 g，
11.3 1 mmol)於DMF(1 00 mL)中之溶液中。在回流下授拌混 合物約15小時。濃縮後，添加ΗζΟ，且用二氣曱烷萃取混 合物。用H2〇、鹽水洗滌所合併之有機層且在真空十濃 縮。使所獲得之殘餘物自EtOAc中結晶，獲得5-溴-2-(4·氟 苯基）-6-(Ν-甲基曱基磺醯胺基）-1-苯并呋喃_3·甲酸甲醋 (9.6 g，93%)。h-NlVIR (400 MHz, CDC13) δ 8.32 (s’ 1H)， 8.05〜8.09(m，2H)，7.72(s，lH)，7,17〜7.22(m,2H)，3.96 (s，3H)，3.35 (s，3H)，3.10 (s，3H)。MS (M+H)+ : 456。 步驟10- 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-甲基甲基磺醯胺基苯 并咳喃-3-甲酸
向5-溴-2·(4-氟苯基）-6-(N-曱基甲基磺醯胺基苯并吱 喃-3-曱酸甲酯（2〇 g ’ 43 8 mmol)於二噁烷/η2〇(ι/ι，ι〇〇 mL)中之溶液中添mU〇h.H2〇(18 39 g，〇 44 m〇1)，且將 混合物加熱至回流持續3小時’過濾並在真空中濃縮，使 所獲得之殘餘物溶解於Ηζ〇中，添加1 N HC1直至pH值達 到3 ’且用二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經 Na2S〇4乾燥並過濾。藉由濃縮移除溶劑，獲得粗產物5. 154264.doc •159· 201136919 溴-2-(4-氟苯基）_6_(N_甲基甲基磺醯胺基）4•苯并呋喃_3_ 甲酸（18.2 g，93.8%)。其不經進一步純化即用於下一步驟 中〇 步驟11- 5-溴-2-(4-氟苯基甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺 基）-1-苯并呋喃_3_曱醯胺（化合物L)
COOH
BrV^V^4 /===\ CH3NH2
I 在至m·下授拌5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-甲基曱基續醢胺 基）-1-笨并呋喃 _3_ 曱酸（21 g，47.5 mmol)、HOBT(7.06 g ’ 52.2 mmol)及 EDCI(9 g，47.5 mmol)於無水 DMF(200 mL)中之溶液。30分鐘後，向混合物中添加Et3N(16 mL)及 CH3NH2(鹽酸鹽’ 6.41 g，95 mmol)，且授拌混合物約15 小時。移除溶劑後，添加H2〇，且用二氣甲烧萃取混合 物。用HaO、鹽水洗滌所合併之有機層且在真空中濃縮。 使所獲得之殘餘物自EtOAc中結晶，獲得化合物l(19.5 g，90%)。W-NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.16 (s’ 1H)， 7.88-7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 5.78 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (d, J=4.8 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 455。 步驟12- 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基績醯胺基）-5· (3-( °惡唾并[4,5-b]a比咬-2-基）苯基）苯并σ夫喃甲醯胺 I54264.doc -160· 201136919
向2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼-2-基）-苯基]-噁 唾并[4,5-b]吡啶（由相應溴化物製備，587 mg，1.82 mmol) 之脫氣溶液中添加化合物L(635 mg，1.40 mmol)及 Κ3Ρ〇4(771 mg’ 3.64 mmol)於無水 DMF(6 mL)中之溶液。 φ 向所得溶液中添加Pd(dppf)Cl2(30 mg)，且將反應混合物置 於氛圍下，加熱至1〇〇。(3且在此溫度下攪拌6小時。冷卻 至至溫並過渡後’用H2〇、鹽水洗條遽液，且經Na2S〇4乾 燥，過濾並在真空中濃縮。使用管柱層析（PE:EtOAc=l :1) 純化所獲得之殘餘物，獲得白色固體狀目標化合物（43〇 mg’SS.y/o^b-NMRCCDClsJOOMK^SSJO-SJlim， 1Η)，8·39(3，1Η),8·33(£ΐ，《/=6.8Ηζ，1Η)，7.91〜7.95(ηι， 3Η)，7.88 (s，1Η)，7.72 (d，《/=7.6 Ηζ，1Η)，7.62-7.66 (m， • 2H)，7.35〜7.38(m，lH)，7‘20(d，，=8.8Hz，2H)，5.93~5.94 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H)。MS (M+H)+ : 571。 以下本發明化合物係使用實例1 55中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 154264.doc • 161 - 201136919 實例 結構
NMR MS (M+H)+
JH-NMR (CDC13j 400 MHz) δ 8.30〜8.36 (m，2H)，7.98 (s，2H)， 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 4H), 7.40 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.21 (s，3H)，3.03 (s，3H)，2.71 (s，3H)。 570 157 158
JH-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.10(d, J=8.0Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.16 (t，《7=8.8 Hz，2H)，5.91 (d， J=4.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.19 (s,3H), 2.94 (d, J=4.8Hz, 3H)，2.42 (s，3H)。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.92-7.95 (m, 2H), 7.87 (s, 1H); 7.59-7.68 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 5.87 (d, J=4.4 Hz, lH),3.17(s, 3H), 2.97 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H)。 600 588
*H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.76 (m, 3H), f 7.34-7.37 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 5.87 (s, 1H),3.22 (s, 3H), 3.04 (d,y=4.8Hz, 3H), 2.72 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.33 (d,J=7.6Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 7.59 (d, f J=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.23 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.73 (s，3H)。 588
154264.doc -162- 588 201136919
*H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.82-7.93 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d,/=8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, lH),7.14(t, 606 /=8.8 Hz, 2H), 7.08 (t, /=8.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8Hz, 3H)，2.73 (s, 3H)。 'H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.10-8.11 (d, /=4.0 Hz, 2H), 8.00-8.03 (m, 4H), 7.97-7.98 (d,/-1.6 Hz, 1H), 7.85-7.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.62 (d, 622 J=9.6 Hz，1H)，7.52-7.53 (d， J=2_0Hz，lH)，3.19(s,3H), 3.02 (s,3H), 2.81-2.82 (d, /=4.4 Hz，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.94-7.99 (m, 4H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 5.88 (d, 622 J=3.6Hz, 1H),3.23 (s, 3H), 3.03 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 622 7.15-7.18 (m, 1H), 5.84-5.86 (m, lH),3.15(s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2_70 (s，3H)。 !H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ 8.64 (d, J=4.8Hz, lH),8.18(d, /=3.2 Hz, 2H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (t, J=22.0 Hz，2H)，7.53 (t，J=18.0 602 Hz, 2H), 7.46 (t,J=l 2.0 Hz, 1H), 3.28 (s，3H)，3.12 (s，3H), 2.92 (d，/=4.8 Hz，3H)，2.69 (s， 3H)。 154264.doc •163- 201136919
iH-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.81 (s，2H)，7.59〜7.62 (m，2H)， 7.13-7.37 (m, 5H), 6.02-6.21 602 (m，1H)，3.16 (s，3H)，2.98 (d， J=4.4 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.49 (s，3H)。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.31(d,J=12.0Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.10-7.17 0Uii (m, 3H), 5.81 (d,/=4.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (d,/=4.8 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H)，2.52 (s, 3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.73 (s, 1H), 8.45 (d,J=4.8Hz, 1H), 8.13-8.15 (m, /=7.6 Hz, 1H), 7.19-8.13 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 588 2H), 7.30-7.47 (m, 2H), 7.21〜7.26(m，2H)，5_31(s，lH)， 3.22 (s, 3H), 3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.82 (s，3H)。 *H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ 8.21 〜8.26 7.86〜7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.22-7.31 588 (m, 3H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.01 (d,J=3.6 Hz, 1H),3.22 (s, 3H), 2.92 (d, /=4.4 Hz, 3H), 2.55 (s，3H)。 iH-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.54〜8.55 (d，<7=4.4 Hz，1H)， 8.25 (s, 1H), 8.20-8.22 (d, J=6A Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 7.94-7.95 (d, J=\.6 Hz, 1H), 7.84-7.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 604 7.67-7.73 (m, 1H), 7.49-7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47-7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H)，3.15 (s，3H), 2.96,（s，3H)， 2.80〜2.81 (d，J=4.4Hz，3H)。
154264.doc • 164- 604201136919
W-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.28(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d,/=8.0 Hz, 2H), 7.63〜7.67 (m，3H)，7.38 (d， /=8.4 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 5.98 (s，1H)，3.21 (s，3H)， 3.02 (d, J=8.8Hz，3H)，2.73 (s, 3H)。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.36-8.39 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.69 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 5.84 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.94(d,J=4.8Hz, 3H)，2.70 (s，3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.55(d,J=4.8Hz, 1H), 8.24 (t, •7=12.0 Hz，2H)，8.05〜8.00 (m， 3H), 7.72 (t,J=l6.4 Hz, 3H), 7.60 (d，*7=8.4 Hz, 1H)，7.44 (t, /=18 Hz, 1H), 7.34 (t, 7=16.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.15 (s,3H), 2.96 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.17(d, J=7.6Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 5.97-5.98 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H)，2.44 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.24-8.22 (m, 2H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.21 〜7.09 (m，4H), 5.90 (d， /=4.4 Hz, lH),3.12(s, 3H), 2.94 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H)，2.53 (s，3H)。 604 584 584 584 154264.doc -165- 201136919
】H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.79-7.95 (m, 6H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 6.04-6.05 600 (m, 1H),3.95 (s, 3H),3.14(s, 3H), 2.98 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.77 (s，3H)。 !H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86〜7.90 (m，2H)，7.82 (s，1H)， 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.32-7.35 604 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.70 (br s, lH),3.10(s, 3H), 2.93 (d, 7=5.2 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H)。 !H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (t,J=1.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.52-7.53 (m, 1H), 604 7.29-7.33 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H),5.84 (s, lH),3.12(s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.72 (s，3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H),8.43 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 4H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 654 7.14-7.16 (m, 2H), 5.79-5.80 (m, 1H), 3.12 (s,3H), 2.93-2.94 (m, 3H)，2.72 (s，3H)。 'H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.21 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.19-7.13 010 (m, 2H), 6.90 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H)。
154264.doc •166- 618201136919
184
185
*H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.79 (s，1H), 7.73〜7.75 (m, 1H)， 7.53-7.56 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.11~7.15(m，2H)，5.87(d, /=4.0 Hz, 1H),4.09 (d, J=1.6 Hz, 3H),3.12(s, 3H), 2.94 (d, •7=4.8 Hz, 3H)，2.77 (s, 3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.89-7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, lH),7.69(d, /=2.0 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.12〜7.18 (m，2H)，5.77〜5.82 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.4 Hz, 3H)，2.87 (s, 3H)。 •H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.43 (d,J=4.8Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.96-8.10 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.36〜7.46 (m，2H)，7.20〜7.24 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (d,/=4.8 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H)，2.73 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.18(s，2H)，7.97〜8.18(m，2H)， 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 5.93-5.95 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H). 3.04 (d,J=4.8Hz, 3H), 2.74 (s，3H), 2.56 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.84-7.9 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32〜7.34 (m，1H), 7.25〜7.27 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.04〜7.09 (m，1H)，5.76 (s，1H)， 3.14 (s, 3H), 2.94 (m, 3H), 2.72 (s，3H)，2.10(s，3H)。 630 600 602 154264.doc 167- 618 618201136919
JH-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.15 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),7.53 (d,/=7.6 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 3H), 7.04 (t, J=8.4 Hz, 1H),5.81 (s, 1H), 4.03 (s, 3H),3.11 (s, 3H),2.93 (d,J=4.4 Hz, 3H), 2.71 (s，3H)。
*H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, ,/=3.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz，1H), 7.41 〜7.43 (m， 3H), 5.95-5.96 (d, J=4.8Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).3.08 (s, 3H), 2.90 〜2.91 (d，J=4.4Hz，3H)， 2.70 (s，3H)。 ’H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8.16(s，1H)，7.91 〜7_93 (m，2H)， 7.83 (s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.59 (d，J=5.6 Hz，2H)，7.31 (d， J=7.6Hz，1H),7.15 〜7.20(m， 3H),5.88(d, J=4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H),3.14(s, 3H), 2.97 (d,J=4.8 Hz,3H), 2.76 (s, 3H)。 634 634
JH-NMR (CDCI3,400 MHz) 6 8.17 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 3H), 5.84 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.15 (s, 3H),2.94 (d,J=4.8Hz, 3H)，2.70 (s, 3H)。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.62(d，J=4.4Hz，lH)，8.15(d， J=2A Hz, 1H), 8.10 (t, J=\4A Hz, 3H)，7.79〜7.76 (m，1H), 7.71 (s，1H)，7.66 (d，J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.39 (t, J=\5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H),3.21 (s, 3H),3.09 (s, 3H),2.89 (d,/=4.4 Hz, 3H)，2.65 (s, 3H)。
634
154264.doc -168· 614 201136919
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.12(d，J=2.4Hz，1H)， 7.91-7.87 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.16- 7.10 (m, 4H), 5.88 (d, 614 J=4.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.70 (s, 3H)，2.44 (s, 3H)。 •H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 7.87 (s，1H), 7.65〜7.68 (m，3H)， 7.16- 7.25 (m, 5H), 5.91 (d, 614 J=4.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H),3.00 (d,J=8.0Hz, 3H), 2.77 (s，3H)，2.58 (s，3H)。 !H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ 8.05-8.06 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 3H), 628 6.01-6.02 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.41 (d，J=6.0Hz，6H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.77-7.88 (m, 4H), 7.58- 7.63 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.14-7.18 606 (m, 2H), 6.23 (brs, 1H), 3.17(s, 3H),3.00(br s, 3H), 2.87 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24-8.28 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.78-7.80 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 615 7.58- 7.62 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H), 5.77-5.78 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.93 (d, /=4.0 Hz, 3H)，2.68 (s，3H)。 154264.doc -169- 201136919 196
197
198
199
200
W-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.71 (s，1H)，8.33〜8.39 (m, 2H)， 7.96-7.99 (m, 3H), 7.77 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 2H), 615 7.24-7.29 (m, 2H), 5.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.23 (s5 3H), 3.03 (d,J=5.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H)。 !H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.27 (s, 1H),8.21 (d,J=7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.56-7.61 (s, 4H), 7.14 汾5 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.87 (d, J=4.4 Hz, 1H)，3.12 (s，3H), 2.91 (d， J=5.2 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H) 〇 ’H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, /=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.62 (m, 2H), 589 7.23 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.05 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H)。 *H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 623 7.15 (s, 2H),5.67 (s, 1H),3.10 (s, 3H), 2.84 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H)。 W-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.62 (s，1H)，7.38〜7.33 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 5.86-5.84 (m, lH),3.19(s, 3H), 2.99 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.81 (s，3H)。
154264.doc 170- 589201136919
^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 2H), 5.81 (brs, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.65 (s，3H)。 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.15 (s, 2H),5.77 (s, 1H),3.13 (s, 3H), 2.94 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.65 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.27 (t, •7=5.2 Hz, 2H)，7.85〜7.89 (m, 4H), 7.64 (d,J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.15(d,J=8.8Hz, 2H), 5.79 (d, J=4.4 Hz, lH),3.15(s,3H), 2.94 (d5 J=4.8 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H)。 605 605
*H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.63-8.67 (m, 3H), 8.29-8.31 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 7.56- 7.58 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)，2_85 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.75 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.17 (d, ./=7.2 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 3H), 7.70 (d,/=5.6 Hz, 2H), 7.56- 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.07 (t, J=4.4 Hz, 1H); 3.63 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H)。 605 570 154264.doc -171 - 655201136919
JH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 4H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 5.79-5.81 (m，1H), 3.14 (s，3H), 2.93〜2.94 (m，3H), 2.72 (s，3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.49 (d,J=4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.83 (d, J=12.0 Hz, 1H),5.89 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.55(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 4H), 7.57〜7.53 (m, 2H)，7.41 (d， /=8.0 Hz，1H), 7.31 〜7.28 (m， 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.82 (d, 7=4.4 Hz, lH),3.12(s,3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H)，2.68 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.56〜8.58 (m，2H)，8.53 (s，1H)， 7.85〜7.89 (m，5H)，7.59 (s，1H)， 7.29-7.33 (m, 1H), 7.17 (t, 7=8.4 Hz, 2H),5.80(t,J=4.0 Hz, 1H),3.20 (s, 3H),2.94 (d, J=4.8 Hz，3H), 2.78 (s，3H)。 619 585 596
*H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.59 (d,J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (d, 10.0 Hz, 2H), 7.91 〜7.95 (m， 3H), 7.87 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (d, J=4.8Hz, 3H)，2.71 (s，3H)，2.53 (s，3H)。 585 154264.doc •172- 571201136919
^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81-7.92 (m, 4H), 7.74-7.76 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.13 (s, 3H),2.92 (d, J=4.8Hz, 3H)，2.68 (s，3H)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 8.75 (d, J=6.0Hz, lH),8.17(s, lH),7.95(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 5.76 (br s, lH),3.16(s,3H), 2.93 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H)。 589
*H-NMR (CDC13s 400 MHz) δ 8.95 (s, 1H),8.43 (d,J=4.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.78-7.8 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.75 (s, 3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.53 (d,J=5.2 Hz, 1H), 8.29-8.23 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 111 (t, J=17.6Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.83 (s, lH),3.16(s, 3H), 2.97 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H)。 589 589
!H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9.45 (s, 1H), 8.90-8.94 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.22 (s,3H),3.02 (d, J=4.8Hz, 3H)，2.95 (s，3H)。 154264.doc -173 - 605 571201136919
*H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.59 (s, lH),8.43(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 4H), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.28-7.30 (m, 2H), 3.30 (s, 3H),3.12(s, 3H), 2.85 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCb, 400 MHz) 6 8.35-8.29 (m，3H), 8.08〜8.05 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.8Hz，2H)，5.88~5.87(m， lH),3.19(s, 3H),2.99 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.68 (s，3H)。 *Η-ΝΜΚ (CDC13, 400 MHz) δ 8.42 (d,/=4.8 Hz, 1H), 8.18(s, lH),8.14(d, J=8.0Hz, 1H), 8.02 (d, 7=4.8 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.82 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.57 (s, lH),7.38(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.0 Hz, 3H)，2.73 (s, 3H)。 JH-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.38 (s, 1H),8.34 (d,J=7.6 Hz, 1H),8.27 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 2H),5.88(s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (d, J=4.S Hz, 3H), 2.74 (s，3H)。 571 589 623 607
I54264.doc -174- 589201136919
*H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.36- 8.35 (m, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37- 7.32 (m, 2H), 7.18 (t, /=8.8 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.97 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.77 (s，3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.25- 8.30 (m, 3H), 8.01 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26- 7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2H),5.81 (d,/=4.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.95 (d, •7=4.8 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.22-8.28 (m, 3H), 7.98-7.99 (d,/=4.0 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.82 (s，1H)，7.66〜7.68 (d，*7=8.0 Hz，1H)，7.57〜7.61 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 5.79-7.80 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H)。 589 605
224
225
*H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.38 (s, lH),8.34(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.84 (m, 4H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.88 (br, s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.74 (s，3H)。 h-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.37 (d,y=4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=4.0Hz, lH)，8.15(d，J=8.0 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.21 (s, 3H),3.01 (d, J=4.0 Hz, 3H)，2.78 (s，3H)。 589 601 154264.doc -175- 201136919
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, 7=4.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J=4.0Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.65-7.79 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 635 7.12- 7.16 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.03 (s, 3H),3.12(s, 3H), 2.93 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H) 〇 *H-NMR (CDCI3,400 MHz) 6 8.17(d, J=8.4 Hz,2H), 7.77-7.86 (m, 4H), 7.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13- 7.17 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), biy 4.03 (s, 3H),3.13 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.43 (d,J=3.2 Hz, 1H), 8.35 (t, y=1.2Hz, 1H),8.21 (¢1,7=2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 605 7.72-7.67 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39 (t, /=17.6 Hz, 2H),3.16(s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (d，·7=4.4 Hz, 3H)。 b-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.42 (d，J=3.6 Hz，1H)，8.34 (s， 1H), 8.29 (s, 2H), 8.13 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J=10.0 Hz, 605 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.25 (t, 7=8.4 Hz, 2H),5.90 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.83 (s，3H)。 •H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.30 (s, 2H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.00 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J=6.4 Hz, 2H), 605 7.29-7.32 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.8Hz, 2H),5.81 (s, 1H), 3.22 (s,3H), 2.93 (d,/=4.8 Hz, 3H)，2.57 (s, 3H)。
154264.doc • 176- 655201136919
*H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 4H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 5.79-5.80 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.93-2.94 (m, 3H), 2.72 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.61 (d,/-4.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90-7.96 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, /-3.6 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.12 (d，J=1.2 Hz, 3H), 3.19 (s， 3H), 2.99 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H)。 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.05-8.32 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86〜7.89 (m，2H)，7.80 (s, 1H)， 7.57 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.30- 7.33 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H),5.89 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H) 〇 b-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.58-8.61 (m, 1H), 7.89-7.98 (m, 4H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 (s，1H)，7.46 (d, J=2.0 Hz， 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.19〜7.23 (m，2H), 5.94〜5.95 (m, 1H),4.11 (s, 3H), 4.00 (s, 3H),3.11 (s, 3H),3.02 (d,/=4.8 Hz, 3H)，2.94 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.30- 8.32 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d,/=2.0 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 5.79-5.81 (m, 1H), 4.06 (s,3H),3.93 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz，3H), 2.87 (s，3H)。 619 619 631 154264.doc -177- 631 201136919
JH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83-7.93 (m, 4H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 6.25 (br s, 1H), 4.46 7ϋϋ (br s, 2H),3.82(br s, 4H),3.15 (br s, 5H), 2.99 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.93 (brs, 4H), 2.81 (s, 3H)。 JH-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.55 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83-7.95 (m, 4H), 7.67 (d, •7=8.0 Hz，1H), 7.60 (s, lH)， 7.27-7.29 (m, 1H), 7.17-7.22 631 (m, 3H), 6.14 (br s, 1H), 4.36 (br s，2H)，4.04 (brs，2H)，3.14 (s, 3H), 3.00 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H)。 ’H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.53 (s，1H)，8.25 (s，1H)， 7.84〜7.91 (m，3H)，7.80 (s，1H)， 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25(t,J=5.2 Hz, 1H), 601 7.14 0,/=8.8^311),5.83 (s， lH)，4.02(s，3H)，3.12(s，3H)， 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H)。 ’H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 3H), 7.75〜7.78 (m，1H)，7.62 (s，1H)， 7.42〜7.45 (m，2H), 5.80 (br s， 635 1H)，4.00 (s3H)，3.15 (s，3H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.52 (d,J=2.8Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d,J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d,J=8.0 Hz, 1H), 572 7.59-7.64 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.78 (br, s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (d,J=5.2 Hz, 3H)，2.66 (s, 3H)。
154264.doc -178- 201136919
W-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.87 (d, f /=7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=1.6 572
Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16 (t, J-8.0 Hz, 2H), 5.80 (br, s, 1H), 3.14 (s,3H), 2.93 (d, 7=4.8 Hz, 3H)，2.69 (s, 3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.88-7.89 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), f 7.72〜7.74 (m, 1H)，7.63〜7.65 572 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16-7.19 (m，1H)，5.77 (s，1H)，3.15 (s， 3H)，2.94 (d，J=4.8 Hz，3H), 2_67 (s，3H)。 々-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.56(d, J=4.8Hz, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.00-8.04 (m, 2H), F 7.85-7.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 607 7.53- 7.57 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)，2.83 (d，J=4.4 Hz，3H)。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.10 (d, 7=4.8 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), ,F 7.64 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 607 7.40-7.44 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 5.86(br s, 1H), 3.22 (s, 3H),3.01 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.88 (s，3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.54- 8.55 (m, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.80-7.91 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), -F 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 605 7.13-7.17 (m, 2H), 5.83-5.84 (m, lH),3.13(s, 3H),2.94(d, «7=4.8 Hz，3H)，2.74 (s，3H)。 154264.doc -179- 605201136919
JH-NMR (CDC13,400 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (dd, J=2.0 Hz, 7=2.0 Hz, 1H), 8.36(d,J=5.6Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H),5.96 (s, 1H),3.21 (s, 3H), 2.98 (d, 7=4.8 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H)。
*H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.55-8.62 (m, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H),5.93 (brs, 1H), 3.29 (s, 3H),3.00 (d,J=4.8 Hz, 3H), 2.67 (s，3H)。 605
248
JH NMR ： (CDCI3, 400 MHz) δ 9.78 (s，1H), 7_84〜7.88 (m，2H)， 7.81 (s，1H)，7.56 (s，1H)， 7.48-7.50 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 3H), 7.15 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H)。 605
^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.63-8.64 (m, 1H), 8.36 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.98-7.80 (m, 2H), 7.96 (s, 1H),7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 5.96-5.97 (m, 1H), 4.00 (s, 3H),3.19(s, 3H), 3.02 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H)。 617
154264.doc •180· 617201136919
251
252
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 9.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.28-9.26 (m, 1H), 9.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.11-9.08 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.33 (t, J=8.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 3H),4.32 (s, 3H), 4.12 (d,J=4.8 Hz, 3H),3.73 (s, 3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.18(d, J=8.0 Hz, 2H),8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 6.89 (d, J=8_0Hz, lH)，5.96(s，1H), 4.04 (s，3H), 3.19 (s,3H), 3.01 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H)。 ^-NMR (CDC13s 400 MHz) δ 8.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H)，7.91 〜7.96 (m，4H)，7.64 (s， 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.80 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (d, •7=4.0 Hz，3H)，2.40 (s，3H)。 !H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.45 (d,y=4.8Hz, 1H), 8.13-8.15 (m,J=7.6 Hz, 1H), 7.99-8.13 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.40-7.57 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 5.31 (s, 1H), 3.22 (s, 3H),3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.82 (s，3H), 2.73 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H),8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J-8.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.21 (t, J=4.0 Hz, 2H), 5.86 (d, /=4.0 Hz, lH),3.16(s, 3H), 2.97 (d, «7=4.0 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H)。 617 603 601 154264.doc -181 - 621 201136919
^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 7.90-7.93 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d,y=7.6Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.30(d,J=7.2 Hz, 1H), 575 7.13(tJ=8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J-4.4 Hz, 1H),5.86 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.61 (s, 3H)。 'H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 9.53 (s5 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63- 8.65 (m, 1H), 8.09-8.12 (m,lH), 7.93-7.97 (m, 4H), 7.88 (s，1H)，7.60〜7.68 (m, 4H)， 7.12-7.20 (m, 2H), 5.91 (brs, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62 (s，3H)。 'H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.60 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H)，8.22 (¢1,/=7.2 Hz，1H)， 7.99 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.91 〜7.94 (m，2H)，7.80 (s，1H)， 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3/u 7.57〜7.64 (m，3H)，7.14 (t， J=8.4Hz，3H)，6.18(s，1H)， 3.13 (s，3H)，2.94 (d，J=4.4Hz， 3H), 2.60 (s，3H)。 ^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.38(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.87- 7.90 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61/=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.54 (m, 8H), 7.14(1,7=8.0 Hz, 2H), 5^6 6.54 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.81 (s, lH),3.15(s, 3H),2.93 (d,J=4.0 Hz，3H)，2.67 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.71 (d，《7=4.0 Hz，1H)，8.28 (s， 2H), 8.16(d,J=8.0Hz, 1H), 7.88- 7.92 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.63- 7.54 (m, 3H), 7.30-7.34 587 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 5.84-5.85 (s, lH),3.12(s, 3H), 2.94 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H)。
154264.doc •182- 605201136919
^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.83〜8.84 (m, 1H), 8.67〜8.70 (m, 1H), 8.43-8.45 (m, 1H), 7.95〜7.99 (m, 2H)，7.89 (s, 1H)， 7.73〜7.76 (m，2H)，7.35〜7.47 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 5.96-5.97 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H)。
!H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.60 (d,J=4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J-4.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.10 (s，3H), 2.93 (d, J=4.0 Hz，3H), 2.69 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.31(d,J=4.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.00 (d, J=4.0Hz, lH),3.17(s, 3H), 3.02 (d, 7=4.0 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H) 〇 621 587
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.45 (s, 1H), 8.55-8.59 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 4H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 3.21 (s, 3H),3.03(d,J=4.8 Hz, 3H), 2.89 (s，3H)。 ^-NMR (CDCb, 400 MHz) δ 9.47 (d，J=5.6 Hz, 1H)，8.68 (d， 7=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 5.77 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (d,/=4.0 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H)。 605
154264.doc •183· 587 201136919
JH-NMR (CDC13,400 MHz) δ 7.96-7.99 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 6.65 (s, 582 1H), 5.88 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.25 (s, 3H),3.01 (d,J=4.8 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03-8.14 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 7.83〜7.88 (m，2H)，7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H),3.13 (s，3H)，3.06(d，J=7.2 Hz，3H)，2.93 (s，3H)。 】H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.50-8.51 (m, 1H), 8.33 (s，1H), 8.27〜8.29 (m，1H)， 8.14-8.15 (m, 1H), 7.88-7.92 (m，2H)，7.82 (s，1H), 7.55〜7.60 571 (m, 3H), 7.56 (t, /=8.4 Hz, 2H), 5.79-5.80 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.93 (d,J=5.2 Hz,3H), 2.58 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 9.28 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.74-8.80 (m, 2H), 8.36-8.39 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.60-7.65 582 (m, 4H), 7.16-7.21 (m, 2H), 6.16 (br s，1H), 3.21 (s，3H)， 3.00 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H)。 'H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.68 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J-3.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J=9.6 Hz, 2H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.73-7.74 (d, y=6.0 Hz, 1H), 570 7.35-7.46 (m, 3H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.06 (s，3H), 2.94 (d，J=4.8 Hz， 3H)，2.80 (s，3H)。
154264.doc -184· 569201136919
W-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.30 (d，3H)，2.80 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCIb, 400 MHz) δ 8.66 (s, 2H), 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.6 Hz, lH)，7.24(t，J=8.8Hz，3H)， 5.99 (s, 1H), 4.19 (s, 3H),3.19 (s, 3H), 3.03 (d, /=5.2 Hz, 3H), 2.86 (s，3H)。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.4Hz，1H)，8.56 (d，《7=4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22-8.24 (m，1H)，8.08 (s，1H)，8.01 〜8.05 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.83 (d, J=4.4 Hz, 3H)。 617 588
!H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.17 (s，1H)，8.08〜8.09 (m，1H), 7_85〜7.89 (m, 3H)，7.63〜7.65 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.14〜7.18 (m，2H)，5.78〜5.79 (m，1H)，3.11 (s，3H)，2.93 (d， J=8.0 Hz，3H)，2.70 (s，3H)。 !H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.94-7.98 (m, 4H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.15(t,J=8.8Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H)。 588
154264.doc -185- 618 201136919
NMR : (CDC13,400 MHz) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 8H), 7.12-7.16 (m, 2H), 617 6.70 (s, 1H),5.77 (s, 1H),3.12 (s, 3H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.71 (s，3H)。 JH NMR ： (CDC13,400 MHz) δ 7.84-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.28-7.53 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 4.80 (t, J-8.0Hz, 619 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H)。 】H-NMR (CDC13，400 MHz) δ 7.87〜7.90 (m，2H)，7.77 (s，1H)， 7.54-7.59 (m, 5H), 7.12-7.17 (m，2H)，6.93〜6.97 (m，4H)， 621 6.64-6.66 (br s, 1H), 5.80-5.82 (m，1H)，3.13 (s，3H)，2.95 (d， •7=4.8 Hz，3H)，2.58 (s，3H)。 •H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.21 (s，1H)，8.12 (d，J=7.2Hz， 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.67 (m, 4H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.18 (t, ου4 J=SA Hz, 3H), 5.92 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (d,J=4.8Hz, 3H)，2.73 (s，3H) 〇 •H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.18(s，1H)，8.08-8.11 (m，1H)， 7.90-7.94 (m, 2H), 7.84-7.85 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 6.06 (brs, lH),3.16(s, 3H), 2.97 (d, 7=4.8 Hz, 3H), 2.62 (s，3H)。
154264.doc -186- 633201136919
343
404
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.85-8.05 (m, 4H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 5.93 (d, /=4.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H)。 JH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.18 (s, 2H), 7.97-8.18 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34- 7.37 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 5.93-5.95 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H).3.04 (d,J-4.8Hz, 3H), 2.74 (s，3H)，2.56 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.13(s，lH)，7.85~7.88(m，2H)， 7.79 (s, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H),5.85 (s, 1H),4.00 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz，3H), 2.73 (s，3H)。 h-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.26 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.91 〜7.94 (m，2H)，7.86 (s，1H)， 7.62-7.63 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.22 (m，2H)，7_08 〜7.12 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.15(s, 3H), 2.98 (d,J=4.8Hz, 3H), 2.83 (s，3H)。 !H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.15 (s, lH),8.10(s, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (t, J=2.8 Hz, 2H), 7.34- 7.36 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H),5.86 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (d, 7=4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H)。 602 618 622 154264.doc 187- 622 625201136919
408
^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.18 (m, 1H), 8.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 3H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H),3.99 (s, 3H),3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.78 (d, J=8.0 Hz, 3H) 〇 !H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 4H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H). 3.15 (s,3H), 3.01 (d,J=4.8Hz,3H), 2.82 (s, 3H)。 636
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d,/=8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.02-7.11 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.11 (s, 3H),3.20 (s, 3H), 3.05 (d,y=4.8Hz, 3H), 2.57 (s, 3H)。 636 410
^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.01 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H),3.17(s,3H), 2.99 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H)。 636 實例281 : 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）-5-(3-(6-(甲基磺酿胺基）苯并[d]噁峻-2-基）苯基）苯并呋喃- 3-甲酿胺 154264.doc •188· 201136919
步驟1 : 5-(3-(6-胺基苯并[d]噁唑-2-基）苯基）-2-(4-氟苯 基)甲基曱基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醢胺
mL)中之溶液中添加pd/c(1〇 mg)，且在25°C下在40 psi H2 氛圍下攪拌所得反應混合物24小時。過濾反應混合物，在 真空中濃縮且使用急驟管柱層析（PE:EtOAc=2:l)純化所獲 得之殘餘物，獲得5-(3-(6-胺基苯并[d]噁唑-2-基）苯基）-2-(4-氟苯基）_N-曱基-6-(N-甲基曱基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲 醯胺（420 mg，85%)。^-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 8.55
(s，1Η)，8.00~8.11 (m，5Η)，7.59〜7.63 (m，3Η), 7.38-7.40 (m，3H)，6.80 (s，1H)，6_62〜6.64 (d，J=8.4 Hz，1H)，5.47 (s， 2H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.79-2.80 (d, 7=4.0 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 585。 步驟2 : 2-(4 -氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基續酿胺基）-5-0-(6-(曱基磺醯胺基）苯并[d]噁唑-2-基）苯基）苯并呋喃-3-甲醯胺 154264.doc -189- 201136919
在〇°C下向5-(3-(6-胺基苯并[d]噁唑-2-基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-曱基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-曱醯胺 (50 mg，〇·ΐ3 mmol)及π比啶（0.2 mL)於1 mL無水二氯曱燒 中之溶液中逐滴添加MsC1(50 mg，0·44 mmol)。在室溫下 攪拌4小時後，用20% ΝΗπΐ水溶液淬滅混合物，接著用二 氣曱烷萃取，且用鹽水洗滌，經NazSO4乾燥，過濾並在真 空中濃縮。使用製備型HPLC純化所獲得之殘餘物，獲得 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）_5_(3_(6_(甲 基磺醯胺基）苯并[d]噁唑-2-基）苯基）苯并呋喃曱醯胺（43 mg’SMM^piH-NMRCCDChJOOMHzWS.nyaSh 3H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 4H) 7.25(s，lH)，7.12〜7.14(m，2H)，7.06〜7.08(m，1H)579 (s，1H)，3.13 (s，3H)，2.93〜2.94 (d，《7=4 8 Ητ· ·3υ、 3H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (s，3H)。MS (M+H)+ : 663 〇
以下本發明化合物係使用實例281中所沭夕士 A K方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 154264,doc 190· 201136919 化合物
結構 NMR MS (M+H)+ 282
283
284
285
!H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.17-8.23 (m,3H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 5.79 (s, lH),3.13(s, 3H), 2.94 (d, ^=4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.16 (s，3H)。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.61 (s, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 5H), 7.46-7.89 (m, 10H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (d, J=4.4 Hz, 3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.15 (m, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.35〜7.39 (m, 2H)， 7.13-7.15 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.54 (s, 1H)，5.81 (d，J=4.8 Hz, 1H) 3.13 (s，3H)，2.94 (d，J=4.8 Hz，3H)，2.62 (s，3H)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 9.87(brs, 1H),8.17〜8.24 (m, 3H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 3H), 6.08 (brs, 1H), 4.52 (brs, 1H), 3.37-3.47 (m, 2H),3.18(s, 3H), 2.98 (d,J=4.8Hz,3H), 2.65 (s, 3H), 2.53 (br s, 1H), 1.95 (br s, 3H), 1.52 (s, 9H)。 628 690 726 783 154264.doc -191 - 726 201136919 286
287
!H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.25 (s, lH),8.15(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.15 (t, /=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.77 (d,J=3.6 Hz, lH),3.12(s, 3H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.63 (s，3H)。 !H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8.25 (s, 1H), 8.20 (d,/=8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.0 Hz, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (t, J=9.6 Hz，2H)，7.54 (d， /=7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.15 (t，J=8.4Hz，2H)，5.79 (d, 7=4.4 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.12 (s,3H), 2.94 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 1H), 1.86〜1.90(m，3H)，1.45(s， 9H)。 783 實例288 : 5-(3-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-N-甲基-6-(N_曱基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醢胺
步驟1 : 2-(4-氟苯基）-5-(3-甲醯基苯基）-N-甲基-6-(N-甲基 甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺（Q1)
154264.doc -192- 201136919 向3-甲醢基笨基麵酸（440 mg，2.64 mmol)於無水 DMF(20 mL)中之脫氣溶液中添加化合物L(l.〇 g，2.20 mmol)、Κ3Ρ〇4(1·2 g，4.40 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(20 mg)。 接著將反應混合物置於N2氛圍下且在100°C下攪拌6小時》 冷卻至室溫並過濾後，用H20、鹽水洗滌濾液，且經 Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用管柱層析 (PE:EtOAc=3:l)純化所獲得之殘餘物，獲得白色固體狀芳 基醛 Ql(760 mg，72.1%)。h-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 10.05 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.59-7.16 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.10 (s，3H)，2.96 (s，3H)，2.69 (s，3H)。MS (M+H)+: 481.5。 步驟2 : 5-(3-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-N-甲基-6-(N-曱基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺
在 200°C 下將芳基醛 Ql(150 mg，0.31 mmol)及 4-胺基-3· 疏基苯甲腈（56 mg，0.37 mmol)於DMSO(3 mL)中之混合物 攪拌2小時。冷卻後’用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用 鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2S04乾燥，過濾並在真空 中濃縮。使用製備型HPLC純化殘餘物，獲得目標化合物 (m, 2H), 8.14-8.19 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 3H), 7.76-7.84 154264.doc -193- 201136919 (m，lH)，7.63〜7.72(m，3H)，7.23~7.25(m，2H)，5.91〜5.92 (m，1H)，3.19 (s，3H)，3.20 (d，·7=4·4 Hz，3H)，2.81 (s， 3H)。MS (M+H)+ : 611。 以下本發明化合物係使用實例288中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 化合物 結構
NMR MS (M+H)+ 289 290 291
^-NMRCCDCla, 400 MHz) δ 8.01-8.10 (m, 1H), 7.89- 7.98 (m, 6H), 7.68 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.24 (t, /=8.8 Hz, 2H),5.97(brs, 1H), 3.21 (s, 3H),3.04(d,J=4.8Hz,3H), 2.84 (s，3H)。 'H-NMR (CDC13,400 MHz) δ8·13〜8.16(ιη，2Η)， 8.02-8.05 (m, 1H), 7.90-7.96 (m，2H)，7.88 (d，《7=4.0 Hz， 2H), 7.67 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.99(d,J=4.8 Hz, 3H)，2.64 (s，3H)。 !H-NMR (CDC13j 400 MHz) δ 8.78 (s，2H)，8.29 (s，2H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.90- 7.95 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 2H),3.17(s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)。 604 604 719 154264.doc • 194 - 604201136919
292 293
^-NMR (CDC13,400 MHz) 5 8.15 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.57 (d, F J-9.2 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 3H), 5.80 (d,/=3.6 Hz, 1H),3.11 (s, 3H), 2.92 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.66 (s，3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.39-8.41 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), f 7.56-7.58 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H)。 622
294
295
!H-NMR (CDCI3,400 MHz) 6 8.41 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 5.81 (brs, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.22-8.24 (m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7_81 〜7.85 (m, 2H)，7.78 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 2H), 6.12-6.13 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.96(d, J=5.2 Hz, 3H)，2.68 (s，3H)。 618 611 296
!H-NMR (CDCIs, 400 MHz) 5 8.18(d,J=4.0Hz, 1H), 7.91-7.99 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 5.93 (brs, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.75 (s, 3H)。 154264.doc •195- 622 201136919 實例297 : 5-(3-(6-(胺基甲基）苯并丨d]噻唑_2_基）苯基）2 (4-氟苯基）-N-甲基-6·(Ν-甲基甲基磺醯胺基）苯并咳喃_3 甲醯胺
向實例 188之化合物（120 mg，0.20 mmol)及 ΝΗ4〇Η(0 5 mL)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加阮尼鎳（1〇〇 mg)。使 所得溶液脫氣，接著在氫氣氛圍（30 psi)下震盈約1 5小 時。過渡反應混合物’且用MeOH洗條所收集之固體。人 併濾液及洗滌液且在真空中濃縮，獲得目標化合物（8〇 mg，66%)。^-NMR (MeOD，400 ΜΗζ) δ 8.23 (s 1Η) 8.12~8.14 (m，1Η)，8.06〜8.09 (m，2Η)，7.94〜7.97 (m 2Η) 7.82 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7.57〜7.67 (m，2H)， 7.22-7.26 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。MS (M+H)+ : 615。 實例298 : 5-(3-(6-((二甲基胺基）甲基）苯并【d】噻唑_2_基）苯 基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并咬 喃-3-甲醯胺 154264.doc -196- 201136919
0·08 mmol)及三聚甲酸（5 mg，0.16 mmol)於 MeOH(2 mL) 中之溶液中。在室溫下攪拌所得反應物3小時，接著添加 Na(CN)BH3(10 mg，0.16 mmol)。在室溫下擾拌反應混合 物約15小時，接著用飽和NH4C1溶液淬滅，且用EtOAc萃 取。用鹽水洗滌所合併之有機相，經Na2S04乾燥，過濾並 在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所獲得之殘餘物， 獲得目標化合物（20 mg，38%)。W-NMR (CDC13，400 MHz) δ 8.14 (s, 1Η), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.44~7.46(m，lH)，7.13〜7.17(m，2H)，5.82〜5.83(m，lH)， 4.25 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.92 (d, 7=8.0 Hz, 3H), 2.75 (s, 6H)，2.67 (s，3H)。MS (M+H)+ : 643。 實例299 : 5-(3·(3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基）苯基）-2-(4-氟 苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺 154264.doc •197- 201136919 ο
將化合物 Ql(100 mg，0.385 mmol)於。比 π定 _2,3-二胺（58 mg，0·42 mmol)中之溶液加熱至160°C且在此溫度下攪拌2 小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅，且用EtOAc 萃取。在真空中濃縮有機層’且使用製備型TLc(DCM: MeOH=20:l)純化所得殘餘物’獲得目標化合物（5〇 mg， 53.7%)。iH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.26〜8.29 (m，2H)， 8.07 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 4H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.94 (s，3H)，2.82 (d，J=4.8 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 570。 以下本發明化合物係使用實例299中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。
化合物 結構 NMR MS (M+H)+ !H-NMR (CDC13s 400 MHz) δ 8.53〜8.56 (m，1H)，
7.98-8.01 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 4H), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.14 (s, lH),3.15(s, 3H), 3.04((1, J=4.8 Hz, 3H)，2_92 (s, 3H)。 605201136919 301
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.15-8.17 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 3.00-3.01 (m, 6H), 2.92 (s, 3H)。
302 303 304 305
!H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.24~8.26 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (d, J-4.0 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 2_37 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.33 (s, 1H),8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (s, 6H)，2.57 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.19(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 6.95(t,y=8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.78 (s，3H)。 ^-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 8.48〜8.51(d，J=4.4Hz， 1H), 8.30-8.32 (m, 1H),8.15 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.25-7.30 (t,/=8.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)，2·93~2·95 (m, 6H)。 601 583 587 154264.doc •199· 588 618201136919 306
307
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310
*H-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 8.52 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (s, 3H),2.97 (s, 3H), 2.79~2.80 (m, 3H)。 'H-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 8.39 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.25-7.30 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.98 (s. 3H), 2.92 (s，3H)，2.3 (m, 3H)。 *H-NMR ： (CDC13,400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08-9.00 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.14 (t, 7=8.4 Hz, 3H), 6.17 (s, 1H), 3.08 (s，3H)，2.98 (d，J=4.8 Hz，3H)，2.84 (s, 3H)。 'H-NMR (MeOD, 400 MHz) S8.12(s，lH)，8.06(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s，3H)。 JH-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 8.34 (d,J=2.4Hz, 1H), 8.32 (d,y=2.4 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.8Hz, 2H),3.21 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (s，3H)。 602 588 618
154264.doc •200· 602 622201136919
311 312 313 314 315
!H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.20-8.21 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.29- 7.31 (m, 3H),3.10(s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。 ^-NMR ： (CDC13, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.30- 8.35 (m} 2H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 6.62 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H),3.08 (s, 3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9.52-9.61 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 6.82-6.83 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.86 (s，3H)。 *H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.54 (d,/=4.4 Hz, 1H), 8.43 (d，J=4.0Hz, 1H)，7.95 〜7.98 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (t, J-8.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H),3.18(s,3H), 2.98 (s，3H)，2.92 (s，3H)。 !H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.85-7.91 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.94 (s, 3H),3.89 (s, 3H),3.11 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。 600 630 600 154264.doc •201 · 630 614201136919 316 317 318 319 320
JH-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 3H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.0Hz，1H)，7.351 〜7.35 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.91(s, 3H),2.84 (s, 3H), 2.78 (s，3H)。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 3.87 (s, 3H),3.04 (s,3H),2.87 (s, 3H), 2.77 (s，3H)。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.18-8.19 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 4H), 3.39 (s, 3H),3.26 (s, 3H), 2.96 (s，3H)，2.66 (s，3H)。 634 600
JH-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.51 (d,J=4.0 Hz, 1H), δ 8.26 (d,/=8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), f 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。 JH-NMR (400 MHz, MeOH) δ 7.96-8.02 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (s，3H)。 604 634
154264.doc •202 618201136919
321 322 323 324 325 326
〇=i=〇 !H-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 8.45 (d,y=8.0 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.87 (d,J=8.0 Hz, F 3H), 7.50-751 (d,J=4.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)，2.84 (s，3H)。 ^-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.42-8.43 (d, /=4.0 Hz, 1H), 8.11-8.12 (d,/=4.0 Hz, 1H)，7.97〜8.01 (m，3H)，7.89 F (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。 !H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.42-8.45 (m, 2H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.91 (m, 3H), F 7.73 (s，1H)，7.45〜7_48 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 3.21 (s，3H), 2_86〜2.89 (m，6H)。 ^-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.42-8.44 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.98-8.02 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), F 6.87-6.89 (m, 1H), 4.02 (s, 3H),3.31 (s, 3H), 2.97-2.99 (m, 6H) ° JH-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.98-9.00 (m, 3H), 7.85 ,F (s, 1H), 7.61-.63 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H),3.31 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.92-2.95 (m, 6H)。 *H-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 3H), F 7.99 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94-2.95 (m, 6H)。 638 595 625 609 154264.doc •203 - 629 600201136919 327
328
329
330
331
!H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ8·13 (s，1H)，7.80〜7.94(m， 4H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.07-7.35 (m, 4H)，6.77 (d，J=8.0 Hz，1H)， 3.86 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (d,J=4.4 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H)。 *H NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.03- 8.07 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.04- 7.15 (m,3H), 6.79 (s, 1H), 6.27(d,J=2.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.91 (d, J=4.4 Hz, 3H)，2.83 (s，3H)。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.19 (s, lH),8.15(d,J=3.6 Hz, 1H),8.09 (d,7=7.6 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 3H), 7.57 (s,2H)5 7.43 (s, 1H), 7.06-7.18 (m, 3H), 6.05 (s, 1H),3.49 (s,3H),3.12(s,3H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.83 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 7.96-8.00 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 2H), 6.72 (d, J=4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.14 (s，3H)，2.96 (d，J=4.4 Hz，3H)，2.88 (s，3H)。 JH-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.54(d,J=4.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),8.27 (s,lH), 8.23 (s, 1H), 8.17(s, 1H),8.04 (s, 1H), F 7.97-8.01 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.0 Hz，3H)。 586 664 584 604
154264.doc •204· 583201136919
332 333
!H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 7.96〜8.00 (m，4H), 7.84 (s， 1H)，7.81 (s，1H)，7.76 (d, •7=7.6 Hz，1H)，7.67〜7.71 (m, f 1H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 2H), 6.72 (d, J=A Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (¢1,/=4.4 Hz, 3H)，2.88 (s，3H)。 ^-NMR (MeOD, 400 MHz) δ9_23 (s，1H),8.53 (d，J=6.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J=8 Hz, 1H), 8.09 (d,J=6.4 f Hz, 1H), 7.79-8.01 (m, 2H), 7.92 (s，1H)，7·71~7·83 (m， 3H), 7.27-7.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.92 (s, 570 3H)。 334
^-NMR (CDC13, 400 MHz) 6 9.78 (s, 1H), 8.67~8.70(m, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, lH),8.16(s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (t,/=8.8 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.88 (d, J=4.8 Hz, 3H)。 588
335
336
^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 9.08 (s, 1H), 8.27-8.32 (m, 2H),8.12(s, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (t，*7=8.8 Hz, 1H)， 7.11 (t，J=8.0 Hz, 2H)，6.53 (s， 1H), 3.23 (s，3H)，2.90 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.70 (s，3H)。 !H-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.30-8.57 (m, 4H), 7.99-8.06 (m, 3H), 7.69-7.70 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.94 (s, 3H),2.81 (s，3H)。 588 154264.doc 205- 571 589201136919 337 338 339 340 341 342
JH-NMR (MeOD, 400 MHz,) δ 8.43 (s, 2H), 8.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, F 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.24-7.28 (m5 2H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.93 (s, 3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.78 (br s，1H)，8.54 (s， 1H), 8.40 (s, 2H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 2H), F 7.50 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H)，6.68(s，lH)，4.14(s，3H)， 3.07 (s，1H), 3.13 (s，3H)，2.96 (d，J=4_8Hz，3H)，2_82(s， 3H)。 !H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.29 (s，2H)，7.87~7.90 (m， 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 F (s, 1H), 7.15-7.20 (m,2H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.8 Hz，6H)。 *H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.49 (s, 2H), 7.97-8.01 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.78 F (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (s，3H)。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) 5 9.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.20-8.21 (m, 1H), 7.70-7.77 f (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.29〜7.31 (m，3H)，3.10 (s， 3H)，3.01 (s，3H)，2.85 (s， 3H)。 JH-NMR (MeOD, 400 MHz) 5 9.04 (s, 1H),8.89 (s, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), F 7.67-7.73 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.19(t, J=8.8Hz, 2H),3.15(s, 3H)，2.86 (s，6H)。 601 601 605 571
154264.doc •206· 589 589201136919
343 344 345
^-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52〜8.53 (m，1H)，8.15 (s， 1H), 7.97-8.08 (m, 4H), 7.70 f (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H),3.18(s, 3H), 2.98 (s. 3H), 2.79-2.80 (m，3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) 6 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.70 F (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 4.17(s, 3H)，3.33 (s, 1H), 3.13 (s，3H), 2.93 (s，3H)，2_80 (s，3H)。 ^-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, f 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H),3.97 (s, 3H),317(s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。 601 601 346
347
Ή-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.11-7.15 (m, 1H),3.16 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。 •H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (d,/=4.0 Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 3H), 8.01 (d, •7=4.0 Hz, 1H)，7.83〜7.85 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H),3.10(s, 3H), 2.88 (d, J=8.0 Hz，3H)。 587 605 154264.doc •207· 596201136919 348 349 350
•H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.21 (s，1H), 9.05 (s，1H)， 8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97-7.99 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H),3.31 (s, 3H), 2.97-3.00 (m, 6H) ° !H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.55-8.56 (m, 1H), 8.30-8.31 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 4.11 (br s, 2H), 3.15 (d, 7=4.0 Hz, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.80 (d, <7=4.8 Hz，3H) 〇 ’H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.07-8.26 (m, 5H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)，2.88 (s，3H)» 616 604
實例351 : 5-(3-(苯并丨b】噻吩基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺步驟1 : 2-(4-氟苯基甲基曱基甲基磺醯胺基）-5-(3-硝基笨基）苯并呋喃-3-曱隨胺
L 在N2下向化合物L(如實例1步驟η中所述而製備，2.0 154264.doc •208« 201136919 g，4.39 mmol)及 3-硝基苯基 g 明酸（880 mg，5.27 mmol)於無 水DMF(1_5 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(20 mg)及 Κ3Ρ04(1.86 g，8.79 mmol)。在 9(TC 下攪拌混合物約 15 小 時。將混合物冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋並過滤，用 H2〇、鹽水洗滌濾液，且經Na2S04乾燥。濃縮後，使用管 柱層析（PE:EtOAc=3:l)純化粗產物，獲得2-(4-氟苯基）·Ν-甲基-6-(Ν-曱基曱基磺醢胺基）-5-(3-硝基笨基）苯并呋喃_3-甲醯胺（1.78 g ’ 84%)。^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.24 (s, 1Η), 8.18 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.79 (d, /=5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)} 7.55 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.15 (t, /=8.8 Hz, 2H), 5.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (d, ·7=4.8 Hz, 3H)，2.73 (s，3H)。 步驟2 : 5-(3-胺基苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲 基續酿胺基）苯并。夫味-3-甲酿胺
向2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-(N-曱基曱基磺醯胺基）-5-(3-硝基苯基）苯并呋喃-3-甲醯胺（1.0 g，2.01 mmol)於
MeOH(30 mL)中之溶液中添加pd/C(200 mg)，且在25°C下 在40 psi &氛圍下攪拌所得反應混合物24小時。接著過濾 反應混合物，且在真空中濃縮濾液，獲得5-(3-胺基苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基_6·(Ν-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺（846 mg ’ 89%)。h-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 8.49 154264.doc -209- 201136919 (d, 7=4.8 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 2H), 7.03 (tj j=8.0 Hz, 1H), 6.53-6.58 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.13 (d, J=5.6 Hz, 3H), 3.04 (s，3H)，2.81 (s，3H)。MS (M+H)+ : 468 0 步驟3 . 2-(4-氟苯基）-5-(3-職苯基）-N-甲基甲基甲基 績醯胺基）笨并呋喃甲醯胺
在〇 C下向經攪拌的5-(3-胺基苯基）_2_(4氟苯基）_N曱 基-6-(N-曱基甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3甲醯胺（l 5 g， 3·21 mmol)於 MeCN(20 mL)中之溶液中添加 12(488 6 mg， 1·93 mmol)及Cul(6 mg)’ 接著逐滴添加 i_Am〇N〇(394 6 mg，3.37 mmol)。在25°C下攪拌溶液6小時後，將混合物 加熱至90°C持續1小時。用NhS；^3稀釋混合物，且濃縮以 移除有機溶劑，接著用EtOAc萃取所獲得之殘餘物。用鹽 水洗滌有機層，經NajO4乾燥並在真空中濃縮。使用急驟 管柱層析（PE:EtOAc=10:l)純化所獲得之殘餘物，獲得2_ (4-氟苯基）-5-(3-碘苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基） 苯并呋喃-3-甲醯胺（1.17 g，65%)。h-NMR (CDC13，400 MHz) δ 7.85〜7.88 (m，2H)，7·72 (d，/=7.6 Hz，2H)，7.66 (d， 7=8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (d，J=4.8 Hz，3H)，2.61 (s, 3H)。MS (M+H)+ : 579。 154264.doc -210- 201136919 步驟4- 5-(3-(苯并[b]噻吩_2_基）苯基）_2_(4氟苯基）N甲 基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）笨并呋喃-3_甲醯胺
在N2下向5-(3-胺基笨基）·2-(4-氟笨基）_N-曱基-6-(N-曱 基甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3·甲醯胺（7〇 mg，121〇 μιη〇1) 及笨并[b]喧吩-2-基酸（26.1 mg，145.1 μιηοΐ)於無水 DMF(1.5 mL)中之脫氣溶液中添加pd(dppf)ci2(5 mg)及 Κ3Ρ04(51·4 mg，171.2 μιηοΐ)。將混合物加熱至9〇。〇持續約
1 5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用Et〇Ac稀釋並過 濾，用HW、鹽水洗滌濾液，經NajO4乾燥。濃縮後，使 用製備型TLC(PE:EtOAc=3:l)純化粗產物，獲得5_(3-(苯并 [b]噻吩-2-基）笨基）-2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-(N-曱基曱基磺 醯胺基）苯并呋喃-3-曱醯胺（38 mg，60%)。h-NMR 3H), 7.80 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, /=6.8 Hz, 1H), 7.64 (t, /=3.2 Hz, 2H), 7.52 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0
Hz，1H)，7.3 7 (t，《7=8.8 Hz, 2H)，7.22 (t，·7=8·8 Hz，2H)， 6.04 (d, 7=4.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.99 (d, /=4.8 Hz, 3H)，2.67 (s，3H)。MS (M+H)+ : 585。 以下本發明化合物係使用實例351中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 154264.doc -211 - 201136919 化合物 結構
NMR MS (M+H)+ 352 353 354 356
*H-NMR (DMSO, 400 MHz) 6 8.53 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.02 (d,J=6.8Hz, 1H), 8.00 (d, ./=5.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.58 (t,/=7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, /=6.0 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H),3.11 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.4 Hz，3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.09-8.20 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 3H), 7.77-7.82 (m, 3H)，7.53〜7.60 (m，3H)， 7.11-7.16 (m, 2H), 6.04 (s, 1H)，3.12 (s，3H)，2.93 (d， •7=4.4 Hz，3H)，2.72 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 9.67 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.43 (d,/=8.8 Hz, 1H),8.15 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H),5.91 (s, lH)3.12(s, 3H),3.01 (d,/=4.8 Hz, 3H), 2.96 (s，3H)。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.94 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.26 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (t,J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H),6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.83 (d,J=4.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.8 Hz, 9H)。 569 580 580 598 154264.doc -212- 580201136919 357
358
359
*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (d,y=8.8Hz, 1H), 7.67-7.86 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, f J=\2 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.44 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.13 (t, y=8.8Hz, 2H),5.94 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.66 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.85-8.88 (m, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H), 7.99 (d, J=\.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), F 7.80 (d, J=92 Hz, 2H), 7.69 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (t，《7=7.6 Hz，1H)， 7.37-7.43 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.8Hz, 2H), 5.80 (d, J-4.4 Hz, lH),3.10(s, 3H), 2.92 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.64 (s，3H)。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.92-7.95 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), F 7.45-7.49 (m, 2H), 7.36-7.39 (m5 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 5.84 (s, lH),3.19(s, 3H), 2.97 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.62 (s, 580 585
3H)。 360
*H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.93-2.98 (m, 9H)。 · 674 154264.doc -213· 610201136919 361
^-NMR (CDCI3,400 MHz) 6 9.25 (s, 1H), 8.46(d,J=5.6 Hz, IK), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J=SA Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.81 (d,J=10.8Hz, 2H), 7.64 (d,y=4.8Hz, 1H),7.51 (t, J=2.0 Hz, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.76((1,7=3.6¾ 1H)，3.85 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (d, *7=4.8 Hz, 3H)，2.75 (s, 3H)。 實例362 =
實例351 向實例351之化合物（100 mg，0.38 mmol)於10 mL乙酸 中之溶液中添加H2〇2(2 mL)，且將所得反應混合物加熱至 65°C並在此溫度下攪拌3小時。接著用Na2S03水溶液淬滅 反應’且用EtOAc萃取。用H20及鹽水洗滌有機相，經 MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用製備型hplc純 化所獲得之殘餘物，獲得目標化合物（45 mg，28%)。咕 NMR : (CDC13，400 MHz) δ 7.92 (s，1H)，7.86〜7.90 (m， 2H)，7.74〜7.76 (s，2H)，7.69-7.70 (m，1H)，7.43〜7.56 (m, 5H)，7.34〜7 38 (m，2H)，7.14 (t，《7=8.8 Hz，2H)，5.84 (s，
1H)，3.18 (s，3H)，2.93 (d，J=4.8 Hz，3H)，2.54 (s，3H)。MS 154264.doc -214· 201136919 (M+H)+ : 617。 實例363 :
向實例 362之化合物（30 mg，0.13 mmol)於 1〇 rnL MeOH 中之溶液中添加Pd/C(10 mg)，且將所得反應物置於仏氛 圍（40 Psi)下並在室溫下攪拌24小時。接著過濾反應混合 物並在真空中濃縮，且使用製備型HPLC純化所獲得之殘 餘物，獲得化合物 209(20 mg，85%)。iH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7·86 〜7.90 (m，2H)，7.72 〜7.73 (m 2H) 7.54-7.58 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 6H), 7.11-7.16 (m, 2H), 5.77-5.78(111,111),4.68(1,/=8.2 112,1^1),3.64(1/=8.2
Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H)。MS (M+H)+ : 619。 實例364 : 2-(4-氟苯基）-5-(3-(異喹啉-6-基）苯基）甲基_ 6-(Ν·甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺
154264.doc -215- 201136919 步驟1 . 2-(4-敗苯基）-N-甲基- 6-(N-甲基甲基項醯胺基）_5_ (3-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咪-2-基）苯基）苯并呋喃_3_ 曱醯胺
向2-(4-氟苯基）-5-(3-碘苯基）-N_甲基-6-(N-曱基曱基續 醯胺基）苯并呋喃-3 -甲醯胺（如實例7步驟3所述而製備， 200 mg，0.346 mmol)及頻哪醇二硼烧（132 mg，0.519 mmol)於無水DMF(1.5 mL)中之脫氣溶液中添加 Pd(dppf)Cl2(10 mg)及 KOAc(102 mg，1.04 mmol)。將混合 物置於A氛圍下，接著加熱至90°C，且在此溫度下撥拌15 小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，且用H20、鹽水 洗滌濾液，經Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）_5-(3-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）苯并呋喃_3-曱醯胺（200 mg，100%)，其不經進一步純化即使用。iH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.88〜7.92 (m，2H)，7.75〜7.78 (m，2H)，7.72 (s， 1H)，7.56 (s，1H)，7.49-7.52 (m，1H)，7.37〜7_41 (m，1H)， 7.11〜7.15(m，2H)，5.81~5.82(m，lH)，3.05(s，3H)，2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)。MS (M+H)+ : 579。 步驟2 : 2-(4-氟苯基）-5-(3-(異喹啉-6-基）苯基）-N-甲基-6-(N-甲基曱基磺醯胺基）苯并呋喃-3-曱醢胺 154264.doc -216- 201136919
在N2下向2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-(N-甲基曱基磺醯胺 基）-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚咮-2-基）苯基）苯并〇夫 0南-3 -甲醯胺（90 mg，0.189 mmol)及 6 -漠-異喧琳（51 mg， 0.246 mmol)於無水DMF(1.5 mL)中之脫氣溶液中添加
Pd(dppf)Cl2(20 mg)及 K3P〇4(81 mg，0.381 mmol)。將混合 物加熱至100°C持續約1 5小時。將反應混合物冷卻至室溫 並過遽。用H2〇、鹽水洗滌渡液，經Na2S04乾燥，過渡並 在真空中濃縮。使用製備型TLC(PE:EtOAc=2:l)純化所獲 付之殘餘物，獲得2-(4-氟苯基）-5-(3-(異啥琳_6·基）笨基）_ N-曱基-6-(N-曱基甲基石黃醯胺基）苯并σ夫喃_3_甲醢胺（85 mg ’ 93%)。WNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 9.62 (s，1Η), 8.46 (d, /=6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.3l~8.33 (m, 1H), 7.98 (s，1H)， 7‘60 (m，3H)， 8.21~8.23 (m，1H), 8.15 (d，《7=6.0 Hz，1H) 7.81〜7.85 (m，3H)，7.71〜7.72 (m，1H)，7.5 卜 (m> 6.02~6.03 (m, η Λ 叫，3.02 (s, 3H)， 2.89〜2.92(m，6H)°MS(M+H)+:580。 所述之方法且用適 以下本發明化合物係使用實例364中 當反應物及/或試劑替代來製備。 154264.doc -217« 201136919 化合物 結構
NMR MS (M+H)+ 365
580 !H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 9.79 (s, 1Η), 8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.11~7.15(m, 2H), 6.43-6.44 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.94(d,J=4.8 Hz, 3H), 2.87 (s，3H)。 實例366 : 5-(3-(lH-吲哚-2-基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲酿胺
步驟1 ·· 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(Ν·甲基甲基磺醢胺基）-5· (3-(1-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）曱基）-1Η·吲哚-2-基）苯 基）笨并呋喃-3-甲醯胺
使用實例1步驟1中所述之方法，將5-溴-2-(4-氟苯基）-Ν-曱基-6-(Ν-曱基甲基磺醯胺基）-1-苯并呋喃-3-甲醯胺（如實 例1步驟11中所述而製備）轉化成2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基曱基磺醯胺基）-5-(3-(1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基） 甲基）-1Η-0弓丨哚-2_基）苯基）苯并呋喃-3-曱醯胺（120 mg， 53.4〇/〇)〇4-_11仰(：13,400 ]^7)3 8.07~8.03(111，211)， 154264.doc -218- 201136919 7.93 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.05 (d, /=4.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.62 (t, /=8.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (d, /=4.8 Hz, 3H), 2.72 (s，3H), 0.95 (t，《/=8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。MS (M+H)+ : 698。 步驟2 : 5-(3-(lH-吲哚-2·基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-曱基曱基磺醯胺基）苯并呋喃_3_甲醯胺
將於DMF(2 mL)中之2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-曱基甲 基磺醯胺基）-5-(3-( 1-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基 叫卜朵-2·基）苯基）笨并呋喃_3_甲醯胺（6〇 mg，〇 86 mrno丨）及 TBAF(67_44 mg，2.57 mmol)添加至燒瓶中，添加乙二胺 (25.83 mg ’ 0.95 mmol)。用氮氣吹掃混合物，且在8〇。〇下 加熱約15小時。用EtOAc稀釋混合物，且用〇」μ HC1洗 滌。分離各相’且用水及鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾 燥，過濾並在真空中濃縮。使用製備型T]LC純化所得殘餘 物，獲得5-(3-(1Η-吲哚-2-基）苯基）-2-(4-氟苯基）_N_甲基· 6-(N-曱基甲基續醯胺基）苯并咬喘_3-甲醯胺（2〇 mg， 41‘40/。）。iH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.30 (s，1H), 7.94 (d, 7=8.8 Hz, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.0 154264.doc -219· 201136919
Hz, 1H), 7.35 (d, 7=6.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.14〜7.10 (m，1H)，6.85 (s, 1H), 6.09 ((!，·/=4·4 Hz，1H)， 2.99 (s，3H)，2.97 (d，/=4.0 Hz，3H)，2.92 (s，3H) » MS (M+H)+ : 568。 以下本發明化合物係使用實例366中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 化合物 結構
NMR MS (M+H)+ 367
368
369
^-NMR (CDC13,400 MHz) δ 9.10 (s，1H)，7.89 〜7.84 (m， 4H), 7.66 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.45(t,J=5.6Hz,2H), 7.33 (d, J=12 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.73 (d, 7=1.2 Hz, 1H), 5.84 (d, 7=4.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.88 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.26 (d, J=6.0Hz, 1H),8.17 (d，J=8.0Hz，2H)，7.95〜7.99 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, y=6.4Hz, 1H), 7.57(d, J=16 Hz, 2H), 7.50 (d, /=7.2 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.99~3.99 (m，9H)。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 14.50 (s，1H)，8.30 (d，J=4.4 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.55-7.86 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.01 (s，1H)，5.94 (d，《7=4.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.66 (s, 3H)。 586 569
I54264.doc .220· 569 582201136919 370
371
372
373
374
!H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 11.18(s, 1H), 8.55 (d,J=4.8 Hz, 1H), 8.01-8.04 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 9.15 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J-8.0 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, lH),5.89(d, J=3.6 Hz，lH)，3.02〜3.03(m，9H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 9.13 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36〜7.38 (m，2H), 7.12〜7.17 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.94〜2.99 (m, 9H)。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J=10.8 Hz，2H)，7.41 〜7.47 (m， 3H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.98 (s, 1H),5.88 (d,J=4.8Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.15 (s,3H), 3.02 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H)。 JH-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 9.79 (s, 1H), 7.88-7.90 (m5 3H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (d, J=4.8Hz，3H)，2.91 (s，3H)。 602 586 598 154264.doc -221 · 616 598201136919 375 376 377 378 379
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, lH),5.88(s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91-2.95 (m，9H)。 'H-NMR (CDC13s 400 MHz) δ 8.03〜8.06 (m，1H)，7.88 (br， 2H), 7.70 (br, 2H), 7.63 (br, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)，2.72 (s，3H)。 !H-NMR (CDCI3,400 MHz) S9.57(s，1H)，8.07 (d，/=7.6 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 4H), 7.81- 7.83 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 4H), 6.05-6.06 (m, 1H), 5.76-5.78 (m, 1H), 3.15 (s, 3H),3.01 (d, J=4.8 Hz, 3H)，2.96〜2.97 (m，6H)。 *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.32(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H),6.99 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (s,3H), 2.95 (d, J=4.8 Hz，3H)，2.75 (s，3H)。 ^-NMR (CDCI3,400 MHz) 5 9.98 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 7.81- 7.84 (m, 2H), 7.70-7.75 (m，2H)，7.61 〜7.66 (m，1H)， 7.52-7.56 (m, 3H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s，3H)。 612 625 599
154264.doc • 222 · 597 201136919 *H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H),
7.91-7.95 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 587 7.20 (t, 7=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.95 (s, lH),5.84(d,J=4.4Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.98(d,y=4.8 Hz，3H)，2·97 (s, 3H)。 實例381 : 5-(3-(3-氣-1H-吲哚-2-基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酿胺基）苯并呋喃-3-甲醢胺
向實例366(50 mg ’ 0.088 mmol)於2 mL DMF中之溶液中 添加NCS(15 mg，0.088 mmol)，且在25°C下在>12氛圍下攪 拌所得反應物4小時。在真空中濃縮反應混合物，且用 EtOAc稀釋所得殘餘物》用鹽水洗滌所得溶液，經Na2S04 乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用製備型TLC(PE:EtOAc= 2:1)純化所得殘餘物，獲得白色固體狀標題化合物（2〇 mg，50%)。iH-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 9.29 (s，1H)， 7.97 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 154264.doc -223· 201136919 7.33 (t, 7=5.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 3H), 5.92 (d, /=4.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (d, «7=4.8 Hz，3H)，2.85 (s，3H)。MS (M+H)+ : 602。 實例382 : 5-(3-(3-溴-1H-吲哚-2-基）苯基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醢胺
向實例366之化合物（50 mg，0.088 mmol)於3 mL DMF中 之溶液中添加NBS(16 mg，0.088 mmol) ’且將所得反應物 加熱至75°C並在此溫度下攪拌4小時。將反應混合物冷卻 至室溫並在真空中濃縮。用EtOAc稀釋所得殘餘物，且用 鹽水洗滌所得溶液，經NazSO4乾燥，過濾並在真空中濃 縮。使用製備型TLC(PE:EtOAc=2:l)純化所獲得之殘餘 物，獲得白色固體狀標題化合物（40 mg，89%)。i-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.〇 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (t, 7=7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.11 〜7.15 (m，4H)，5.80 (s，1H)，3.04 (s，3H)，2.94 (d， •7=5.2 Hz，3H)，2.87 (s，3H)。MS (M+H)+ : 646。 154264.doc -224- 201136919 實例383 : 2-(4-氟苯基）-5-(3-(3-(羥基甲基）-1Η-吼咯并 [2,3-b】咐啶-2·基）苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基） 苯并呋喃-3-甲醢胺
向實例 379 之化合物（50 mg，0.084 mmol)於 MeOH(5 mL) 中之溶液中添加NaBH4( 17 mg，0.5 mmol)，且在室溫下擾 拌所得反應物2小時。用水稀釋反應混合物且用二氣甲烷 萃取，且使有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃 縮，獲得標題化合物（20 mg，40%)。W-NMR (CDC13，400 MHz) δ 10.15-10.25 (m, 1Η), 8.22 (d, /=3.6 Hz, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.88-7.91 (m，3H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40〜7.42(m，lH)，7.12〜7.16(m，2H)，7.05〜7.08(m，lH)， 5.93-5.98 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.93 (m, 6H)。 實例384 : 2-(4-氟笨基）-6-(N-(3-羥基丙基）甲基磺醯胺基）-N-甲基-5-(3-(噁唑并[4,5-b】《tb啶-2-基）苯基）苯并呋喃-3-甲 154264.doc -225- 201136919 醯胺 步驟1 甲酸
υ=δ=〇 5漠敗笨基>6_(甲基磺醯胺基）苯并呋喃
' I 向5 /臭2-(4-敦笨基）_6_(甲基磺醯胺基）苯并咬喃_3_甲酸 甲Μ如貫例1步驟8中所述而製備，〇 5 g，i 13 _〇1)於二 。惡烧（3 mL)及水（1 mL)中之溶液中添加u〇H H2〇(〇 24吕， 5.65 mmol)。將所得反應物加熱至8〇t並在此溫度下攪拌2 小時。使反應混合物冷卻至室溫，且使用濃鹽酸調節至 pH=6〜7。用EtOAc萃取所得溶液，且使有機相經無水 NasSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得白色固體狀 溴-2-(4-氟苯基）-6-(甲基項醯胺基）苯并呋喃-3-甲峻（〇 4 g，87%)。iH-NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ 13.49 (s，⑸） 9.67 (s，1H)，8.30 (s，1H)，8.12〜8.17 (m，2H)，7.87 (s，叫， 7.45-7.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H) » MS (M+H)+ ： 428 〇 步驟2 : 5-溴-2-(4-氟苯基）_N-甲基~6_(甲基罐醯胺基）苯并 。夫嗔-3-甲醢胺 154264.doc -226- 201136919
向5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(曱基磺醯胺基）苯并呋喃_3_甲酸 (420 mg，〇,77 於 DMF(1〇 mL)中之溶液中添加 EDCI(295 mg ’ 1.57 mmol)及HOBT(104 mg，0.77 mmol)， 且在室溫下攪拌所得反應物3小時。接著將Ch3nH2.HC1 (102 mg，1.54 mmol)及Et3N(3 mL)添加至反應混合物中， 且在室溫下再攪拌所得反應物8小時。接著在真空中濃縮 反應混合物’且用Et0Ac稀釋所獲得之殘餘物。用HC1(1 N)及NaOH(l N)洗滌所得溶液，經Na2S04乾燥，過濾並在 真空中濃縮’獲得5-溴-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(甲基磺醯 胺基）4·并咳喃-3-曱酿胺（400 mg，87%)。〗H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.55 (br s, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (d, /=8.4 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 441。 步驟3 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-(3-羥基丙基）甲基磺醯胺 基)-N-曱基苯并吱喃-3-曱醢胺
向5-漠-2-(4-氟苯基）_N-曱基-6-(曱基磺醯胺基）苯并呋 154264.doc -227- 201136919 喃-3-甲醢胺（300 mg，0·68 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液 中添加 3-溴丙-1 醇（190 mg，1 _36 mmol)、K2C〇3( 1 88 mg，1.3 6 mmol)及 KI(11 mg，0.068 mmol)。將所得反應物 加熱至100°C並在此溫度下攪拌10小時。將反應混合物冷 卻至室溫並在真空中濃縮。使所得殘餘物溶解於EtOAc 中，且用H2〇、鹽水洗蘇所得溶液，經Na2S04乾燥，過渡 並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析（卩丑:丑1〇八〇=2:1)純化 所獲得之殘餘物，獲得5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-(3-羥基丙 基）曱基項醢胺基）-N-甲基苯并呋喃-3-曱醢胺（320 mg， 78.6%)。'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.12 (s’ 1H)，7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.78 (br s, 1H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.08
(s，3H)，2.97 (d，/=4.4 Hz，3H)，1.72〜1.76 (m, 2H)。MS (M+H)+ : 499。 步驟4 : 2-(4-氟苯基）-6·(Ν-(3-羥基丙基）甲基磺醯胺基）_N_ 甲基-5-(3-(°惡哇并[4,5-b] 0比咬-2-基）苯基）苯并〇夫喃曱醯 胺（化合物23Q)
向5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-(3-羥基丙基）甲基磺醯胺基）_ N-曱基苯并呋喃·3·甲醢胺（100 mg，0.20 mmol)及2-(3- 154264.doc -228- 201136919 (4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）噁唑并[4,5-b]吡 咬（77 mg，〇·24 mmol)於二噁烷/CH3CN/H2O(10/l/l，5 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(PPh3)4(2 mg)及K3C03(1〇〇 mg ’ 0.40 mmol)。將反應置於n2氛圍下且在微波中加熱至 1 〇〇 C持續3 0分鐘。過濾反應混合物，且用EtOAc稀釋滤 液，且用ΗζΟ、鹽水洗滌所得溶液，經Na2S〇4乾燥，過濾 並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析（PE:EtOAc= 1:1)純化 φ 所得殘餘物’獲得2-(4-氟笨基）-6-(N-(3-羥基丙基）曱基磺 醯胺基）-N-曱基-5-(3-(噁唑并[4,5-b]°比啶-2-基）苯基）苯并 呋喃-3·曱醯胺（38 mg，30.9%)。W-NMR (CDC13，400 MHz) δ 8.50 (J-4.4 Hz, 1H), 8.38~8.41 (m, 1H), 8.23 (d, •7=8.0Hz，lH)，7.81~7.87(m，2H)，7.56〜7.58(m，3H)， 7.25〜7.26(m，2H)，7.18〜7.20(m，lH)，7_ll〜7.15(m,2H)， 6.07 (br s, 1H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H),
2.92〜2.93 (m，3H)，2.81 (s，3H)，1.72〜1.76 (m，2H)。MS φ (M+H)+ : 615。 以下本發明化合物係使用實例384中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 154264.doc -229· 201136919 化合物 結構
NMR MS (M+H)+ 385
386
387
388
*H-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d,y=8.0 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 5.98 (br s, 1H), 3.60-3.70 (m., 3H), 3.38-3.44 (m, 1H), 2.93 (d, «7=4.4 Hz, 3HX 2.89 (s，3H)。 JH-NMR (CDCI3,400 MHz) δ 8.64 (s，1H), 8.36 (s，1H)， 7.92〜8.03 (m，5H)，7.73 (d， J=4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 5.96 (br s5 1H), 3.74-3.87 (m, 3H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H)。 *H-NMR (CDCI3,400 MHz) 5 8.53 (d,J=4.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 7.94 (d, ./=4.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37- 7.49 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 4.08 (s，3H)，3.71 〜3.74 (m， 1H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)。 !H-NMR (CDCb, 400 MHz) δ 8.49-8.50 (m, 1H), 8.38- 8.41 (m, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 3H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.94-3.19 (m，6H)，1.07〜1.12(m，3H)。 601 619 631 615 154264.doc -230- 645201136919
389 390 391 392
^-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.58((1,/=4.4¾ 1H)，8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94-7.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 5.91 (brs, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.71-3.76 (m，1H)， 3.43-3.50 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 6H)，0.97〜1.07 (m，3H)。 •H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8.55 (d,J=4.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 3.55〜3.59 (m,2H)，3.15 (s， 3H), 2.95 (s, 3H), 1.30-1.60 (m，4H)。 ^-NMR (CDCb, 400 MHz) S8.50(d，J=4_0Hz，1H)，8_35 (s, 1H), 8.30 (d,/-8.0 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 5H), 7.70-7.72 (t, J-8.0 Hz, 2H), 7.23-7.26 (t, J-7.6 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 3.32-3.51 (m, 4H), 2.92 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H)，1.30〜1.56(m，4H)。 ^-NMR (CDCb, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.23 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 3H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 5.87 (br s, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H) 1.65-1.67 (m, 2H), 1_07〜U2 (m，6H)。 633 629 643 154264.doc •231 - 624201136919 393 394 395 396
^-NMR (CDC13s 400 MHz) 6 8.74-8.75 (m，1H)，8.52 (s， 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.05-3.08 (m, 6H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.75-1.80 (m，2H)。 ^-NMR (CDC13s 400 MHz) δ 8.72〜8.73 (m，1H)，8.51 (s， 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.20- 8.22 (m, 1H), 7.90-7.95 (m，4H)，7.69〜7.73 (m，1H)， 7.67 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 6H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.39~1.58(m，4H)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.67 (d,J=4.4Hz, 1H), 8.47 (s, lH),8.38(d, J=8.0 Hz, 1H),8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 2H), 1.57-1.64 (m，2H)，1.38(s，9H)。 JH-NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.39-8.42 (m, 2H), 8.09-8.16 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.62 (t，J=8.0 Hz，1H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.20- 7.25 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.01 (d, J=4.8Hz,3H), 2.97 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 1.85〜1.95(m，2H)。 638 714 614 實例397 : 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6·(Ν-(2-嗎啉基乙基）甲基
154264.doc •232 · 201136919 磺醢胺基）-5-(3-(噁唑并[4,5-b】吼啶-2-基）苯基）苯并呋喃_ 3-甲醢胺
步驟1 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-(2-嗎啉基乙基）甲 基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺
使三苯膦（180 mg，0.69 mmol)及5-溴-2·(4-氟苯基）-N-曱基-6-(甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺（200 mg，0.45 mmol，藉由取實例1步驟8之產物並使其進行實例1步驟10 及11中所述之方法而製備）溶解於無水THF(10 mL)中，並 向所得懸浮液中添加DEAD(120 mg，0.69 mmol)。在室溫 下在黑暗中攪拌所得反應物1小時，隨後添加2-(N-嗎啉基） 乙醇（90 mg，0.69 mmol)於無水THF中之溶液，且在室溫 下在黑暗中攪拌所得反應物約15小時。在真空中濃縮反應 混合物’且使用急驟層析（PE:EtOAc=l:l)純化所得殘餘 物，獲得5-溴-2-(4-氟苯基）-N-曱基-6-(N-(2-嗎啉基乙基） 甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3-曱醯胺（200 11^，79〇/〇)。11^ NMR(CDCl3,400 MHz)S8.15(s，lH)，7.87〜7.91(m，2H)， 154264.doc • 233- 201136919 7.73 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, J=4.4
Hz，3H)，2.48〜2.55(m，4H)，2.33〜2.37(m，2H)°MS (M+H)+ : 554。 步驟2 : 2-(4-氟苯基·Ν·甲基-6_(Ν_(2·嗎啉基乙基）甲基磺醯 胺基）-5-(3-(噁唑并[4,5_b] α比啶·2_基）苯基）苯并呋喃·3_曱 醮胺
使5-溴-2-(4·氟苯基）-Ν-曱基-6-(Ν-(2-嗎啉基乙基）曱基 石黃醯胺基）本并。夫〇南_3_曱蕴胺（2〇 mg，0.04 mmol)、2-(3-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）噁唑并[4,5-b]0比 啶（12 mg ’ 〇.〇4 mmol)及 K2CO3(10 mg，0.07 mmol)溶解於 二噁炫•/CHsCN/I^CKlO/l/l，總溶液體積1 mL)之混合物 中。向所得溶液中添加Pd(PPh3)4(2 mg)，且將所得反應物 置於A氛圍下並使用微波輻射加熱至1 〇〇。〇 ^在微波輻射 下將反應保持在此溫度下20分鐘，接著冷卻至室溫並在真 空中濃縮。使用製備型HPLC純化所獲得之殘餘物，獲得 2-(4 -氟苯基）-N-甲基- 6-(N-(2-嗎啭基乙基）甲基績醯胺基）· 5-(3-(噁唑并[4,5-b]°比啶-2-基）苯基）苯并呋喃_3 -曱酿胺（15 mg ’ 62%)。'H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.56 (br s，1H)’ 8.30 (s，1Η)，8.20~8.22 (m，1Η)，7.97 (d，>7=8.0 Ηζ，1Η)， 154264.doc •234· 201136919 7.81-7.87 (m, 3H), 7.71 (br s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 3.80- 4.05 (m, 6H), 3.42 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 2.80- 3.10 (m，8H)。MS (M+H)+ : 670。 以下本發明化合物係使用實例397中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 化合物 結構
NMR
MS (M+H)+ 398
H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.48-8.53 (m, 2H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92-7.99 (m, 4H), 7.75-7.87 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.26^7.30 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 3.06 (s,3H), 2.93 (d,J=4.0 Hz, 3H)，2_81 (s，6H)。 •H-NMRCCDCb, 400 MHz) S8.64(d，J=4.8Hz，1H)，8.42 (s, 1H), 8.31 (d,J=8.0Hz, lH),8.13(d,J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.95 (m, 4H), 7.65 (t, J=S.O Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.23 (t, J=8.8Hz, 2H), 6.12(d5 J=4.8 Hz, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 7H), 2.78-2.87 (m, 7H), 1.98-2.05 (m, 2H) ° 628 642 實例400 : 2-(4-氟苯基）十甲基_6(N-甲基苯基磺醢胺基）_ 5-(3-(噁唑并[4,5-b】吨啶基）苯基）苯并呋喃_3_甲醯胺
154264.doc '235 - 201136919 步驟l : 6-胺基溴_2_(4_氟苯基）苯并呋喃_3甲酸甲醋
向6-胺基-5_溴_2_(4_氟苯基）苯并呋喃_3•甲酸甲酯（如實 例1步驟7中所述而製備，5〇〇 mg , j 4 mm〇1)& 0比咬（5 mL) 於無水二氣曱烷（1〇 mL)中之0°C溶液中添加苯磺醯氯（1.5 g ’ 8·5 mmol)。移除冷浴液，且在室溫下攪拌所得反應物 約15小時。用水稀釋反應混合物，用二氣甲烷萃取且用鹽 水洗滌有機萃取物，乾燥（Na2S〇4)，過濾並在真空中濃 縮°使用急驟管柱層析（PE:EtOAc=5:l)純化所獲得之殘餘 物’獲得5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(苯基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲酸甲酯（600 mg，87%)。^-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 8.01-8.03 (m, 2Η), 7.93-7.95 (d, 2H), 7.68-7.69 (d, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H) 7.10-7.16 (m, 2H) 5.23 (s, 1H). 3.85-3.89 (d, 7=16.8 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 504。 步驟2 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-甲基苯基磺醯胺基）苯并。夫 味-3-甲酸曱醋
將5-溴_2-(4-氟苯基）-6-(苯基磺醯胺基）苯并呋喃-3-曱酸 曱酯（0.6 g，1.18 mmol)及 K2C03(1.1 g，8.0 mmol)於 DMF(15 mL)中之溶液置於N2氛圍下。添加CH3I(1,0 mL， 154264.doc -236- 201136919 16.0 mmol)，且將所得反應物加熱至4〇°c，並在此溫度下 授拌約15小時。接著過滤反應混合物，且在真空中漠縮滤 液，獲得5-溴-2-(4-氟苯基）_6-(N_甲基苯基磺醯胺基）苯并 呋喃-3-甲酸甲醋（500 mg ’ 81%) ’其不經進一步純化即使 用。 步驟3 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(Ν-ψ基苯基磺醢胺基）苯并咬 喊-3-甲酸
向5-溴-2-(4-氟苯基）_6-(Ν-甲基苯基磺醯胺基）苯并呋喃_ 3-曱酸甲醋（500 mg，0.96 mmol)於二噁烷/η2〇( 1/1，總體 積10 mL)之混合物中的溶液中添加u〇h-H2O(90 mg，2.14 mmol) ’且將所得反應物加熱至1 並在此溫度下授掉2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮。將 所獲得之殘餘物溶解於HjO中，且使用HC1(1 N)將所得溶 液調筇至pH 3。接著用EtO Ac萃取酸化溶液，且用鹽水洗 務有機萃取物’經NajO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲 得5-漠-2-(4-氟苯基）_6_(N_甲基苯基磺醯胺基）苯并呋味_3_ 甲酸（300 mg ’ 62%)，其不經進一步純化即使用。 步驟4 : 5-溴-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基苯基磺醯胺 基）苯并呋喃-3-甲醯胺
201136919 向5-溴-2-(4-氟苯基）-6-(N-曱基苯基磺醯胺基）苯并呋喃_ 3-甲酸（300 mg，0.59 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液 中添加 HOBT(100 mg’ 0.74 mmol)及 EDCI(100 mg，0.64 mmol) ’且在室溫下攪拌所得反應物1小時。接著將Et3N (2.0 mL)及 CH3NH2(鹽酸鹽，100 mg，丨 48 mm〇1)添加至反 應混合物中，且在室溫下攪拌所得反應物約15小時。在真 空中濃縮反應混合物，用h2〇稀釋所得殘餘物，且用乙酸 乙酯萃取所得水溶液。用H2〇及鹽水洗滌有機萃取物，接 著在真空中濃縮◊藉由急驟管柱層析（PE:Et〇AC=2:1)純化 所獲得之殘餘物’獲得5-溴，2-(4-氟苯基）_N_曱基-6-(N-曱 基苯基磺醯胺基）苯并呋喃_3_曱醯胺彳丨”^^，々]%)。1!·!-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 5.71 (br s, 1H), 3.20 (s, 3H)，2.94 (d，·7=4.8 Hz，3H) 〇 MS (M+H)+ : 517。 步驟5 : 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基苯基磺醯胺基）-5- (3·(噁唑并[4,5-b]吼啶-2-基）苯基）苯并呋喃甲醢胺（化合 物 246)
CONHMe
F 0—=0
Ph 〇=S=0
Ph 使5-溴-2-(4-氟苯基）-N-甲基_6-(N-甲基苯基磺酿胺基）苯 并0夫味-3 -甲醯胺（30 mg ’ 0.06 mmol)、2-(3-(4,4,5,5 -四曱 基-1，3,2-二氧咮-2 -基）苯基）鳴唾并[4,5-b] °比咬（22.5 154264.doc .238- 201136919
mg ’ 0.07 mmol)及 K2C〇3(16 mg，0.12 mmol)溶解於二嗔 烷-乙腈-水（10/1/1 ’總體積2 mL)混合物中。向所得溶液中 添加Pd(PPh3)4(5 mg)，且將所得反應物置於&氛圍下並使 用微波輻射加熱至100°C。在微波輻射下將反應保持在此 溫度下20分鐘’接著冷卻至室溫並在真空中濃縮。使用製 備型HPLC純化所獲得之殘餘物，獲得2_(4_氟苯基甲 基·6-(Ν-曱基苯基項醯胺基）_5·(3-(噁唑并[4,5-b]吡咬_2-基）本基）本并0夫喃-3-甲醯胺（4 mg，11%)。1h-NMR (CDCl3,400 MHz)5 8.57(d，lH)，8‘30(m，2H),7.86〜7.90 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53-7.58 (m, 3H) 7.47-7.49 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 5.83 (br s, 1H), 3.06 (s, 3H), (d, /=4.8 Hz, 3H)。MS (M+H)+ : 633。 以下本發明化合物係使用實例400中所述之方法且用適 當反應物及/或試劑替代來製備。 化合物 結構
NMR MS (M+H)+ ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.57-8.58 (d,/=4.0 Hz, 1H),
8.36 (s, 1H), 8.29-8.31 (d, «7=8.2 Hz, 1H), 7.82〜7.98 (m， 4H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.13-7.17 585 (m, 2H), 5.82-5.83 (d, 7=8.1 Hz, lH),3.15(s,3H), 2.93-2.94 (d,J=5.2Hz, 3H), 2.76-2.78 (m, 2H), 1.09-1.13 (m，3H)。 實例402 : 5-(3-(4-氟苯并[d】噁唑_2基）4甲氧基苯基）·2_ 154264.doc •239· 201136919 (4-氟苯基）-N-曱基-6_(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3_ 甲醯胺
o=s=o ch3 步驟1 : 1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯
向 1,3-一氟-2-硝基苯（1〇〇 g，〇 63 m〇1)於 MeOHQ 3 L)中 之〇 C溶液中緩慢添加MeONa(0.69 mol，於MeOH中，由 15.9 g鈉金屬及200 mL MeOH新製備）溶液。在室溫下攪拌 所得反應物約15小時，接著濃縮反應混合物並用 釋。依序用水及鹽水洗滌有機相’經Na2s〇4乾燥，接著過 濾並在真空中濃縮’獲得1 -氟-3-曱氧基_2_硝基苯（98 g， 產率：91.4%) ’其不經進一步純化即使用。ih_NMr (CDC13, 400 MHz) δ 7.38〜7.44 (m，1H)，6.72〜6·88 (m，2H)， 3.95 (s，3Η)。 步驟2 : 3-氟-2-硝基苯酴
向1-氟-3-曱氧基-2-确基笨（98 g，〇·57 mol)於二氣甲燒 (500 mL)中之-40°C溶液中逐滴添加BBr3之溶液（1 L，1 Μ ’於二氯甲烷中）。在室溫下攪拌所得反應物約1 5小時， 154264.doc •240· 201136919 接著將反應混合物緩慢傾入冰水（5〇〇 mL)中。用EtOAc (300 mLx3)萃取所得溶液，且依序用5% NaHC〇3水溶液及 鹽水洗滌所合併之有機層’接著經Na2S〇4乾燥，過濾並在 真空中濃縮，獲得3·氟_2_硝基苯酚（85 g，產率：95%)， 其不經進一步純化即使用。ih_NMr (CDc13, 400 ΜΗζ) δ 7.43〜7.49 (m，1Η)，6.88 (d，*7=8.0 Hz, 1Η)，6.73〜6.78 (m, 1H)。
步驟3 : 5-(3-(4-氟苯并[d]噁唑_2_基）_4_甲氧基苯基）2_(4_ 氣苯基）-N-甲基-6_(N•甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3_曱醯胺
將3-氟-2-硝基苯酚（38 g’ 0.24 mol)溶解於EtOH中，接 著添加鈀/碳（5 g，10% Pd)0將反應燒瓶排空，且將反應 混合物置於H2氛圍（1 atm)下並在室溫下攪拌3小時。接著 使反應混合物經由矽藻土短填料過濾並用Et〇H洗滌矽藻 土。在真空中濃縮所合併之濾液及洗滌液，獲得2胺基_3 _ 氟苯酚（26 g，產率：85·7%)，其不經進一步純化即使用。 ^-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 6.42-6.53 (m, 2H), 6.32-6.42 (m, 1H), 4.34 (s, 2H) ° 步驟4 : 2-(5-溴甲氧基苯基)-4-氟苯并[d]噁嗤
154264.doc -241 - 201136919 向2-胺基-3-氟苯酚（9 g，70.8 mmol)於10 mL PPA中之溶 液中添加5_溴-2-甲氧基苯曱酸（16·3 g，70.8 mmol)，且將 所得反應物加熱至140°C並在此溫度下攪拌4小時。接著將 反應混合物傾入冰水（50 mL)中且用EtOAc萃取。在真空中 濃縮有機萃取物，且使用急驟矽膠管柱層析（石油醚/乙酸 乙酯=io/i)純化所獲得之殘餘物，獲得固體狀2_(5_溴_2_曱 氧基苯基）-4-氟苯并[d]噁唑（16 g，產率：82%)。W-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.40 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.07 (m, 1H)，6.96 (d，《7=9.2 Hz，1H)，3.99 (s，3H)。 步驟5 : 4-氟-2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5_四甲基_132二氧蝴 咪-2-基）笨基）苯并[d]噁嗤
將2-(5-溴-2·甲氧基苯基）_4_氟苯并[d]噁唑（i84 g，57 ^ mm〇1)及雙（頻哪醇根基）二硼〇7 4 g㈤_〇ι)於 DMF(10 mL)中之溶液置於A氛圍下，且向所得溶液中添 g ’ 114 mmol)。將反應 時。接著在真空中濃縮 加 Pd(dppf)Cl2(500 mg)及 AcOK(l〇 加熱至80°C並在此溫度下攪拌3小 反應混合物，將所獲得之殘餘物溶解於二氣甲烷中，且使 所得溶液經切藻土填料喊。依㈣邮及^水洗務有 機溶液’接著經Na2S〇4乾燥’過遽並在真空中 急驟石夕膠管柱層析（廳A=狗純化所得殘㈣，獲㈣ 154264.doc -242· 201136919
體狀4-氟-2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼_2· 基）苯基）苯并[d] °惡嗤（10 g，產率：54%)。iH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.53 (d，J=1.6 Hz，1H)，7.85〜7.92 (m， 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.96-7.05 (m，2H)，3.97 (s，3H)，1.29 (s，12H)。 步驟6- 5-(3-(4-氟苯并[d]噁唑-2-基）-4-甲氧基苯基）-2-(4-氣苯基）-N-甲基-6-(N-甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2氛圍下向化合物l(5 g，11 .〇 mmol)及4-氟-2-(2-甲 氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼-2-基）苯基）苯并[d] 噁唑（5.27 g，14.3 mmol)於DMF(150 mL)中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl2(200 mg)及K3P〇4(4.66 g，22.0 mmol)。將所得 反應物加熱至100。(：並在此溫度下攪拌10小時，接著在真 空中濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物溶解於二氣甲烷 中且經由矽藻土短填料過濾。依序用水及鹽水洗滌濾液， 經Na2S〇4乾燥’接著過濾並在真空中濃縮。使用急驟石夕膠 管枉層析（石油醚/乙酸乙酯=4/1至2/1)純化所得殘餘物，接 著使所獲得之產物自二氯甲烷/乙酸乙酯（5/1)中再結晶， 獲得白色固體狀5-(3-(4-氟苯并[d]噁唑-2-基）-4-曱氧基苯 基）-2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基磺醯胺基）苯并呋喃-3-曱醯胺（3.8 g，產率：56%)。h-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 154264.doc •243 · 201136919 8.21 (d，*/=2.0 Hz，1H)，7.91 〜7.95 (m，2H)，7·83 (s，1H)， 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.06 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, 7=4.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H) ; MS (M+H)+ 618 » 實例403 : 5-(3-(4-氰基苯并【d】噁唑基）_4_甲氧基苯基）_ 2-(4-氟苯基）-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺醯胺基）苯并呋喃_3_
〇=s=o CH, 甲醯胺 步驟1 : 3-羥基-2-硝基苯甲腈
向 NaN03(4 g，47 mmol)&H2S04(水溶液，3 M, 45 mL) 之〇C溶液中添加3-羥基苯曱腈（5 g，42 mmol)於CH2Cl2(80 mL)中之溶液。向所得溶液中添加NaN〇2(289 mg，4.2 mmol)，且攪拌所得溶液16小時。接著用CH2Cl2稀釋反應 混合物，且依序用％0及鹽水洗滌所得溶液，過濾並在真 空中濃縮。使用急驟石夕膠管柱層析（石油鍵/乙酸乙酯= 40/1)純化所獲得之殘餘物，獲得3_羥基_2_硝基苯甲腈（ι 7 g，產率：25%)。iH-NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 11.73 (s， 1H)，8.25 (d，·7=8.4 Hz, 1H)，7.35 (d，/=4.4 Hz，1H)，7,19 154264.doc -244- 201136919 (t，·7=8·4 Hz，1H)。 步驟2 : 2 -胺基-3 -經基苯甲猜
向 3-羥基-2-硝基苯甲腈（1.7 g，〇.〇1 mol)於]vieOH(30 mL)中之溶液中添加SnCl2(7_9 g，4· 1 mol)。將所得反應物 加熱至50°C並在此溫度下攪拌6小時。接著在真空中濃縮 鲁反應混合物’且將所得殘餘物溶解於Et〇Ac中。向所得溶 液中添加飽和NaHC〇3水溶液，產生白色固體自溶液中沈 澱析出。使所得懸浮液經由矽藻土過濾，並用Et〇Ac萃 取。有機層經MgS〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得2_ 胺基-3-羥基苯曱腈（1.1 g，產率：79 7%)，其不經進一步 純化即使用。W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 6.94 (d，*7=8.4
Hz, 1H), 6.79 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.17 (s，1H)，4.43 (s，2H)。 ® 步驟3 : 5-溴-N-(2-氰基-6-羥基苯基）-2-甲氧基苯甲醯胺
將 5->臭-2 -甲氧基苯甲酸（ιι·7 g，50.8 mmol)於 s〇C12(50 mL)中之溶液加熱至10(rc並在此溫度下攪拌2小時❶接著 在真空中濃縮反應混合物’且將所得殘餘物溶解於無水二 氯曱烷（30 mL)中。接著在〇t：下在n2下將所得溶液逐滴添 154264.doc -245- 201136919 加至2-胺基-3_羥基苯甲腈（6 2 g，46 22 _〇ι)於二氣甲烷 (30 mL)及三乙胺（15 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得 反應物5小時，接著將反應混合物傾入冰水（5〇 mL)中並用 二氯甲烷萃取。依序用HA及鹽水洗滌有機相，經NASA 乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得5_溴·#_(2_氰基_6_羥基 苯基）-2-甲氧基苯甲醯胺（4 〇 g)，其不經進一步純化即使 用。 步驟4 : 2-(5-溴-2-甲氧基苯基）苯并噁唑_4_甲腈
使用配備有迪恩-斯達克收集器（Dean_Stark trap)之回流 冷凝器將5-溴-#-(2-氰基-6-羥基苯基）-2-甲氧基苯甲醯胺 之溶液加熱至回流並在此溫度下攪拌3小時。移除水後， 將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc(40 mL)中。依序用h2〇及 鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾並在真空中濃縮。 使用急驟矽膠管柱層析（PE/EA=10/1)純化所獲得之殘餘 物’獲得固體狀2-(5-溴-2-甲氧基苯基）苯并[d]噁唑_4_曱腈 (2.1 g，兩個步驟之產率：26%)。W-NMR (CDC13，400 MHz) δ 8.70 (s, 1Η), 8.21-8.24 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.70~7.72(m，lH)，7.46~7.48(m，lH)，7.15〜7.17(m，lH)， 4.14 (s，3H) » 步驟5 : 2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-^2-二氧硼咪_2_ 基）苯基）苯并[d]。惡嗤-4-甲腈 154264.doc -246- 201136919
在A氣圍下向2-(5-溴-2-曱氧基苯基）笨并[d]e惡唾_4_曱腈 (2.0 g ’ 6.08 mmol)及雙（頻哪醇根基）二硼（2 〇1 g，7 9〇 mmol)於甲笨（25 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(300 mg) 及AcOK(1.19 g，12.15 mmol)。將所得反應物加熱至8〇〇c 並在此溫度下攪拌3小時。接著在真空中濃縮反應混合 • 物’且將所得殘餘物溶解於二氣曱烷中並經由矽藻土短填 料過濾。依序用Ηβ及鹽水洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥， 過濾並在真空中濃縮。使用急驟矽膠管柱層析（石油醚/乙 酸乙酯=10/1)純化所獲得之殘餘物，獲得固體狀2_(2_曱氧 基-5-(4’4,5,5-四甲基-丨义入二氧硼-2-基）苯基）苯并[d]噁 唑-4-曱腈（1.8 g，產率：78 6%)，其不經進一步純化即使 用。1H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.65 (s，1H)，8.00〜8.02 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.42-7.46 籲(m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.41 (s, 12H) » 步驟6 . 5-(3-(4-氰基苯并[d]噁唑_2_基）_4_甲氧基苯基）_2_ (4-敦苯基）-N_甲基_6_(N_f基磺醯胺基）苯并呋喃甲醯胺
在N2氛圍下’向化合物L(1.21 g，2.66 mmol)及2-(2-曱 氧基·5_(4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二氧硼_2_基）苯基）苯并[d] 154264.doc -247- 201136919 °惡0坐-4-曱腈（1.20 g，3.19 mmol)於 DMF(12 mL)中之溶液 中添加 Pd(dppf)Cl2(400 mg)及 K3P〇4(1.42 g，5.32 mmol)。 將所得反應物加熱至100°c並在此溫度下攪拌1 〇小時，接 著將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將所獲得之 殘餘物溶解於二氣曱烷中且經由矽藻土短填料過濾。依序 用水及鹽水洗滌濾液，經Na2S〇4乾燥，過濾並在真空中濃 縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，獲得白色固體狀 標題化合物（0.81 g’ 產率：50°/。）。W-NMR (CDC13，400 MHz) δ 8.25 (s, 1Η), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (d, 7=4.8 Hz, 3H)，2.78 (s，3H) ; MS (M+H)+ 625。 實例404 量測化合物抑制效能 使用HCV複製子系統量測化合物之抑制作用。使用數種 編碼不同HCV基因型或突變的不同複製子。此外，使用不 同複製子檢測格式進行效能量測，包括不同量測方式及不 同塗覆格式。參見 Jan M. Vrolijk等人’ bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIR〇LOG1CAL METH0DS 201
(2003)，Steven S. Carroll等人，/«/π·Ζ)"ζ·ο« 〇/ C
Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BI0L0GICAL cHEMISTRY 1 1979 (2003)。然而，所有 此等測定之基本原則為共同的且概述於下文中β 154264.doc •248- 201136919 使用穩定的帶有編碼新黴素（ne〇mycin)填酸轉移酶之複 製子的細胞株，因此所有細胞株在檢測前均維持在G418選 拔條件下。使用細胞ELISA檢測，採用複製子編碼之 NS3/4a蛋白酶的抗體來測定效能。參見Caterina Trozzi等 尺，In Vitro Selection and Characterization of Hepatitis C Virus Serine Protease Variants Resistant to an Active-Site /«/n’Wior，77(6) J. Virol. 3669 (2003)。開始檢測 時’在不存在G41 8之情況下，在測試化合物之連續稀釋液 存在下塗覆複製子細胞。通常以96孔培養板格式（手動操 作）或384孔培養板格式（自動檢測）執行檢測。將複製子細 胞及化合物培育96小時。在檢測結束時，洗滌細胞直至不 含培養基及化合物，接著溶解細胞。藉由基於ELISA之檢 測，採用對NS3/4A具有特異性之抗體，經由偵㈣複製子編 碼之NS3/4A蛋白含1：，間接定量⑽八。將資料擬合至四參 數擬合函數，以相對於DMs〇對照組之百分比形式來計算 IC50測定值，且所獲得之資料提供於下表中。 下文所提供之活性表說明所選本發明化合物之觀測活 性： 複製子lb ICso(nM) 實例 實例 複製子lb ΙΓβΛίηΐνΠ 1 120 2 114 ___ 3 80 ___89^ ΎΧ 4 703 47 197 149 6 118 252 -------- 154264.doc -249- 201136919 實例 複製子lb ICso(nM) 實例 複製子lb ICs〇(nM) 7 ND 93 54 8 276 94 450 9 99 95 130 10 221 96 1228 11 ND 97 126 12 ND 98 72 13 84 99 623 14 ND 100 45 16 68 101 505 17 48 102 7 18 41 103 <8 19 227 104 164 20 66 105 57 21 115 108 53 22 55 109 216 23 374 110 90 24 182 111 40 25 166 112 <8 27 384 113 74 28 46 114 ND 29 412 117 ND 30 40 123 111 34 189 124 >10000 35 7 135 4 40 90 136 16 41 >2000 137 6 42 60 138 9 53 373 139 5 69 >3000 140 1191 70 329 141 3 71 >2500 142 1 72 2666 143 8 154264.doc •250· 201136919 實例 複製子lb ICs〇(nM) 實例 複製子lb ICso(nM) 73 143 144 11 74 395 145 6 77 101 146 15 78 215 147 7 79 320 148 9 80 241 149 11 81 117 150 1 82 53 151 5 83 232 152 4 84 107 153 4 85 43 154 4 86 28 ND=未獲得資料
實例 複製子lb ICso(nM) 實例 複製子lb ICso(nM) 實例 複製子lb IC50O1M) 155 1.1 228 3.2 323 2.4 156 6.9 229 3.7 324 3.5 157 22.7 230 8.3 325 3.2 158 4.8 231 6.6 327 3.8 159 1.8 232 2.4 328 13.5 160 7.0 233 2.9 329 4.9 161 3.7 234 2.7 330 2.7 162 8.2 235 4.0 331 1.8 163 8.5 237 2.6 332 9.6 164 16.5 238 2.9 333 6.0 165 4.7 239 2.6 334 3.3 166 4.4 240 1.9 335 26.4 167 10.4 241 9.5 336 2.7 168 3.9 242 4.8 337 7.8 169 6.4 243 1.3 338 1.5 170 5.2 244 1.3 339 4.0 154264.doc -251 - 201136919 171 6.8 245 2.0 340 15.8 172 27.0 246 3.6 341 14.6 173 5.6 249 2.2 342 5.1 174 10.4 250 5.1 343 3.2 175 13.8 251 4.0 344 2.2 176 3.9 252 78.2 345 2.1 177 7.4 260 3.7 346 165.2 178 7.0 261 2.0 347 8.1 179 7.2 262 5.0 348 72.7 180 5.0 264 2.9 349 5.7 181 5.7 271 1.5 350 0.7 182 2.3 272 3.0 353 4.2 183 1.5 273 2.2 356 5.9 185 2.2 278 3.2 360 30.5 186 2.0 279 3.2 366 4.2 187 2.6 281 3.3 367 3.9 188 5.1 282 2.3 368 1.6 189 1.9 283 17.2 369 2.7 190 2.2 284 5.3 370 8.8 191 4.1 285 10.2 371 5.8 192 1.9 286 5.8 372 13.0 193 11.6 289 5.4 373 3.9 194 4.2 290 6.9 374 52.4 198 1.4 292 5.9 375 2.7 199 2.9 293 8.6 377 1.2 200 1.6 294 10.0 378 1.8 201 1.7 295 4.1 380 1.2 202 1.0 296 64.1 381 5.1 203 2.4 297 20.5 382 8.9 204 4.5 298 6.0 383 2.5 205 11.9 299 3.3 384 0.9 206 2.1 300 1.5 386 1.3 207 2.4 301 1.9 387 2.3 208 1.8 302 3.1 391 2.4 154264.doc • 252- 201136919 209 5.5 303 1.8 393 1.2 210 1.9 304 1.3 394 1.4 211 3.3 305 1.1 395 8.2 212 2.6 306 28.8 396 18 2 213 2.5 307 2.4 397 3.6 214 6.3 308 2.5 398 2.4 215 2.1 309 3.7 399 2 8 216 8.2 310 1.8 400 303.4 217 2.1 311 1.7 401 1.8 218 1.8 312 1.1 402 0 9 219 3.0 314 1.5 403 3 8 220 1.5 315 4.5 404 2.6 221 1.7 316 2.8 405 4.7 222 3.5 317 2.9 406 15.1 223 10.0 318 18.7 407 2 8 224 2.3 319 13.6 408 3.8 225 3.6 320 13.1 409 2.1 226 4.0 321 6.6 410 0.5 227 2.2 322 19.5
應瞭解’各種上述及其他特徵及功能或其替代物可理想 地組合於許多其他不同系統或應用中。此外，熟習此項技 術者隨後可對其進行各種目前尚未預見或尚未預期之替代 方案、改進、變化或改良，以下申請專利範圍亦意欲涵蓋 該等替代方案、改進、變化或改良。 154264.doc 253 -

Claims (1)

  1. 201136919 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物’其具有結構式（1):
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： '〇-(C,-C6
    各R1係獨立地選自由_基、Ci_C6烧基 烷基）、_0-((VC6i烷基）及_CN組成之群； η為0、1、2、3或4 ; R2為 C(〇)NRaRb ; 1-C6烧基及烷 下組成之群的芳環系 Ra及Rb係獨立地選自由氫、c 基）組成之群； R為ArA ’其中ArA為選自由以 統： i) 5或6員單環；及 ii) 8、9或1〇員雙環；且 其中該ArA係經0、1、2、3或4個取代基尺。取代； 各Re係獨立地選自由以下組成之群： a) 鹵素； b) OH ； C) (VC6烷基； d) Ο (C1 - C 6 烧基）； e) CN ； 0 (CHdwArB ’其中各ArB為選自由以下組成之 154264.doc 201136919 群的獨立選擇之芳環系統： i)具有〇、1、2、3或4個獨立地選自㈣、〇或3 組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 Π)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇或 s組成之群之雜原子環原子的8、9或1〇員雙環； g) (CH2)〇.3NRdC(0)Re ; h) (CH2)0.3NRdSO2Re ； i) (CH2)〇.3C(0)NRdRe ; i) (CH2)0-3SO2Re :及 k) -OSOJCVCe烷基）， 其中各Rc OCVC6烷基、d)〇(CVC6烷基）及 f)(CH2V3-ArB係經〇、丨、2、3或4個取代基Rf取 代； 各Rd係獨立地選自由氫及Ci 6烷基 各㈣獨立地選自由氣、Ci_6院基、〇cl基及具 有〇、1、2、3或4個獨立地選自由心〇或§組成之群之 雜原子環原子的5或6員單環，其中各Re ο"烧基、 OCW基及5或6員單環係經〇 ' !、2、3或4個獨立地 選自由C&烧基、0(Cl_C6院基）、自素及〇H組成之 群的取代基取代； 各Rf係獨立地選自由以下組成之群： a)鹵素； b) C 1 -(^6烧基； c) 0(cvc6烷基）； I54264.doc 201136919 d) CN ； e) N(Rq)2 ; f) OH ； g) C(0)H ； h) NHC(0)Rs ； i) NHS(0)2Rs ； j) C(0)NHRq ； • k) C(0)0Rq ； l) OSCOMCVC^烷基）； m) (CH2)0.3-ArC，其中各ArC為選自由以下組成 之群的獨立選擇之芳環系統： i) 具有〇、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇或§ 組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 ii) 具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇或 S組成之群之雜原子環原子的8、9或1 〇員雙環； 籲 其中各Rf b)Cl-C6烷基、c)0(CVC6烷基）及m) (CH2)G.3-ArC係經0、1、2、3或4個取代基Rg取代； 各…係獨立地選自由鹵素、〇Η、N(Rq)2、CN、Ck 院基、0(C丨-C6烧基）、CF3及C(0)0H組成之群； R4係選自由NRhR'組成之群； Rh係選自由以下組成之群： a) 氫； b) Ci.6烷基； c) C(0)0(CN6烷基）；及 154264.doc 201136919 d) S02Rj ; ^係選自由C!_6烷基、 NRxRy組成之群，其中 、C6-h>芳基、c3.7環烷基及 其中Ry係獨立地選自由氫及 Ci-6院基組成之群；
    a) Cw烷基； b) C2.6烯基； c) C2_6炔基； d) (CH2)G.3(c3.8環烷基）； e) (CH2)G.3(c3_8環烯基）； f) 0(0)(^.6猊基；及 g) 雜環基， 其中R1係經〇、1、2、 3或4個1^基團取代； 各R係獨立地選自由以下組成之群： a) OR1 ； b) 鹵素； c) CN ； d) NRmRn ； e) 0(:(0)(:,-6烷基； f) (:(0)0(^.6烷基； g) (CH2)0.3-ArD ,其中各ArD為選自由以下組 成之群的獨立選擇之芳環系統： i)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、〇 或S組成之群之雜原子環原子的5或6員單環；及 154264.doc 201136919 ii)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由n、Ο 或S組成之群之雜原子環原子的8、9或10員雙 環； 其中各Rk eeCCCOCu烷基、DCCCOOCw烷基 及g)(CH2)〇.3-ArD係經〇、1、2、3或4個R。基團取 代； R1係選自由氫、Cu院基及苯基組成之群； I Rm係選自由氫、Cw烷基及（CH2)0.3(苯基）組成之 群； Rn係選自由氫、Cw烷基、SOKCw烷基）、 -C(0)H、-C(0)0H、-(:(0)0((^.6烷基）及 ¢:(0)((^-6烷 基）組成之群； 或R"1及Rn與其所連接之N—起形成經〇、1、2或3 個Rp取代之5至7員環； 各R。係獨立地選自由鹵素、Cu烷基、〇c〖-6烷基 • 及C(0)〇(Cl·6烷基）組成之群； 各Rp係獨立地選自由鹵素、Cw烷基、0Cl<烷 基、側氧基（oxo)及(:（0)0((^.6烷基）組成之群； 各…係獨立地選自由HKCw烷基組成之群； 各^係獨立地選自由匚丨·6烷基、雜環基及（：6_1〇芳 基組成之群，其中該雜環基可視情況在環氮或環碳 原子上經_C(0)0_(Cl_C6烷基）取代；且 各1^係獨立地選自由Cw烷基及C6.1()芳基組成之 群； 154264.doc 201136919 2. 3. 或Rh及R1與其所連接起形成5至7員環。 如請求項1之化合物，其_11為1。 其中該化合物為式 如請求項1至2中任一項之化合物 (lb)之化合物：
    (lb) 或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Rl係選自由氣、 溴及氛組成之群。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Rl為氟。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Ra為氫。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Rb係選自由偶 及-OCH3組成之群》 3 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該ArA為苯基， 其係經0、1、2、3或4個取代基1^取代。 9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中各該^係獨立地 選自由以下組成之群： a) 氟； b) OH ； c) CN3烷基； 烷基； e) CN ； f) (CHAiArB，其中ArB係獨立地選自由以下組成之 154264.doc -6 - 201136919 群：
    g) (CH2)〇.,N(CH3)S02CH3 ； h) (CH2)〇.iN(H)S〇2CH3 ； i) (CHdoql^CHOSOz苯基； j) C(0)NHCH3 ； k) ;及 l) (CHsVeCHOCCO)苯基。 10·如請求項1至8中任一項之化合物， 選自由以下組成之群： 其中各§亥R係獨立地
    11·如請求項1至10中任—項之化合物 CH3及 S02CH3。 12. 如請求項丨至丨丨中任—項之化合物， 13. 如請求項1至12中任-項之化合物 烷基及C2_6烯基組成之群。 154264.doc ，其中Rh係選自氫、 其中Rh為S02CH3。 其中R1係選自由CN6 201136919 14如。青求項1至1 3中任一項之化合物，其中Rk係選自由以 下組成之群： a) OR1 ; b) 鹵素； c) CN ; d) NRmRn ； e) 00(0)(^.6烷基；及 f) C(〇)〇Cl 6烷基 β 15.如請求項1至14中任一項之化合物，其中R丨係選自由Cl.6 烧基組成之群。 16·如請求項1至15中任— 丫壮項之化合物’其中係選自由氫 及匸丨·6烧基組成之群。 17. 如請求項1至16中任—瑁 項之化合物，其中Rn係選自由（^-6 烷基及S〇2(C〗_6烷基）組成之群。 18. —種化合物，其具有下式： n R30
    (Ic) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 況進一步經r2Q取代之苯 Z為經一個R10基團取代且視情 154264.doc 201136919 基； R10為8至10員雙環雜芳基，其中該8至1〇員雙環雜芳基 係視情況經至多4個基團取代，該等基團可能相同或不 同且係選自齒基、CVQ N(R70)2、-(CH2)t-OH、-(CHA-CKCVC^烷基）、_Cf3、 -NHC(O)-雜環基、-NHC(0)-(Ci-C6 烷基）、 C6 烷基）、-C(0)0H、-(:(0)0-((^-(:6 烷基）、-NHC(O)-芳 Φ 基、_NHS〇2-芳基、-NHS〇2-烷基、-〇-S〇2-烷基、-〇· (C!-C6烧基）及-CN，其中該-NHC(O)-雜環基之雜環基部 分可視情況在環碳或環氮原子上經_0：(Ο)Ο_((：1·(：6烷基） 取代； R2Q表示至多4個視情況存在之取代基，其可能相同或 不同且係選自鹵基、8至10員雜芳基、烷基、-〇- (C】-C6烷基）、-〇-(CH2)t-〇H、-0-(CH2)t-雜環基、-〇-((：!-C6 鹵烷基）、-O-SOHCVC^ 烷基）及-CN ; • R3G為Η或CVC6烷基； R40係選自cvc6烷基、c〗-c6鹵烷基、-(ch2)u-oh、 -(CH2)t-雜環基、-(CH2)U-N(R7(>)2、-(CH2)U-CN、-(CHOu-NHC(0)OR30及-(CH2)u-NHC(0)R30 ; 烷基、c6-C10芳基或(：3-(：7環烷基； R6G表示至多4個視情況存在之取代基，其可能相同或 不同且係選自齒基、Cl_c6烷基、-0_(Cl_c6烷基）、-〇· (cvc6 i 烷基）及-CN ; R70在每次出現時獨立地為Η或c丨-C6烷基； 154264.doc •9· 201136919 t在每次出現時獨立地為〇至6之範圍内的整數；直 u在每次出現時獨立地為丨至6之範圍内的整數。 19. 如請求項18之化合物，其中2為：
    其可視情況在所述苯環上經丨或2個可能相同或不同之r2〇 基團取代。 如。月求項18或19中任一項之化合物，其中Rl0係選
    ch3 20. 154264.doc 201136919
    其中R10可如請求項1 8中所述視情況經取代。 21.如請求項18至20中任一項之化合物，其中r1〇為：
    其可如請求項1中所述視情況經取代。 22_如請求項18至21中任一項之化合物，其中r3〇及R5〇各為 曱基。 … 23. 如請求項18至22中任一項之化合物’其中R6〇表示處於其 所連接之苯環之對位的單一 F基。 24. 如請求項18至23中任一項之化合物，其中R4〇為Ci_C6烷 基、卤院基-(CH2)t-〇H 或-(CH2)t-CN。 25. 如請求項18之化合物，其具有下式： o PH3
    (Id)， 或其醫藥學上可接受之鹽 154264.doc -11 - 201136919 其中： Z為： R20
    R1()為9員雙環雜芳基，其中該9員雙環雜芳基係視情況 經至多2個基團取代，該等基團可能相同或不同且係選 自鹵基、炫基、-(CH2)t-N(R70)2、-(CH2)t-OH、 -(CHOt-CHCVC^ 烷基）、-CF3、-NHC(O)-雜環基、 -NHC(0)-(CrC6烷基）、-C(0)NH-(C丨-C6烷基）、-C(0)0H、 烷基）、-NHC(O)-芳基、-NHS02-芳基、 -NHS02-烷基、-〇-S02-烷基、-CKCrCfi烷基）及-CN，其 中該-NHC(O)-雜環基之雜環基部分可視情況在環碳或環 氮原子上經-(XCOCHCVCe烷基）取代； R2(>表示至多2個視情況存在之取代基，其可能相同或 不同且係選自齒基、Ci-C6烷基、-〇-(C〗-C6烷基）、-〇-(CH2)t-〇H、-〇-(CH2)t-雜環基、-0-(C 丨-C6 鹵烷基）、-〇-s〇2-(C1-C6^^.)A-CN ； R40 為烧基、Cj-Ce 鹵烧基、 CN ;且 . t在每次出現時獨立地為0至6之範圍内的整數。 26. 如請求項18至25中任一項之化合物，其中Z係選自： 154264.doc 201136919 R20
    其中R20在每次出現時獨立地為Cl、F、CN、·〇α?3或 -OCH3。
    27.如請求項18至26中任一項之化合物，其中Z係選
    h3co
    OCH.
    28.如請求項18至27中任一項之化合物，其中R40為-CH: •(CH2)3-CN、-CH2CH2F4-CH2CH2C(CH3)rOH。
    154264.doc -13- 201136919
    154264.doc 14· 201136919
    154264.doc -15- 201136919
    154264.doc •16- 201136919
    154264.doc -17- 201136919
    154264.doc .18 · 201136919
    154264.doc -19- 201136919
    或其醫藥學上可接受之鹽。 3 0. —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至29中任 一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 31.如請求項30之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗 154264.doc -20- 201136919 病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療 劑。 32. 如請求項3 1之醫藥組合物，其中該第二治療劑係選自由 HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合 酶抑制劑組成之群。 33. —種如請求項1至29中任一項之化合物的用途，其係用 於製備為有需要之個體抑制HCV NS5B活性或為有需要 之個體預防及/或治療HCV感染的藥物。 154264.doc -21 - 201136919 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    154264.doc
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