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TW201004619A - Methods and compositions for therapeutic treatment - Google Patents

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TW201004619A
TW201004619A TW098121719A TW98121719A TW201004619A TW 201004619 A TW201004619 A TW 201004619A TW 098121719 A TW098121719 A TW 098121719A TW 98121719 A TW98121719 A TW 98121719A TW 201004619 A TW201004619 A TW 201004619A
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quercetin
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composition
substituted
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TW098121719A
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Wendye Robbins
Ving Lee
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Limerick Biopharma Inc
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Description

201004619 六、發明說明： 交叉參考 時申請案第 引用的方式 本申請案主張2008年6月27日申請之美國臨 61/076,587號之權益，該臨時申請案係以全文 併入本文中。 【先前技術】 醫藥製劑常會引起全身性副作用，而非所需局部作用
舉例而言，已報導用於預防移植排斥反應之市場主導免 疫抑制劑普樂可複（Prograf)在20-50%肝臟移植接受者中引 起高血糖。其他免疫抑制劑（諸如環孢素（Cycl〇邛的h))亦 引起不當副仙。由於實體器官移植正逐漸增多且移植物 比以前維持更長時間·期望2003年提供之腎臟可維持 年，因此對發現可減少會影響患者生活品質之副作用的方 法存在需要。 【發明内容】 本發明提供用於使用血液組織障壁（BTB)轉運蛋白調節 劑來（例b )減少或消除由約調神經碟酸酶抑制劑引起之高 糖及/或间血糖之-或多種症狀的方法、組合物及套 在〜、樣中，纟發明提供包括名弓調神經鱗酸酶抑制劑及 β轉運蛋白調節劑之組合物。在某些實施例令，本發明 、、L括有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑及足以減少由該 辦調神_酸酶抑制㈣起之高血糖及/或高血糖之一或 多種症狀的量之ΒΤΒ轉運蛋白調節劍的組合物。在此態樣 14I330.doc 201004619 之某些實施例中，本發明提供一種包括鈣調神經磷酸酶抑 制劑及血液-組織障壁（BTB)轉運蛋白調節劑之組合物，其 中該BTB轉運蛋白調節劑係以足以減少由該鈣調神經磷酸 酶抑制劑所引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的 量存在。在此態樣之某些實施例中，本發明提供一種包括 鈣調神經磷酸酶抑制劑及血液-組織障壁（BTB)轉運蛋白調 節劑之組合物，其中該BTB轉運蛋白調節劑係以當將該組 合物投與動物時足以降低生理區室中之該鈣調神經磷酸酶 抑制劑之濃度的量存在。 在此態樣之某些實施例中，BTB轉運蛋白包括ABC轉運 蛋白。在組合物之某些實施例中，組合物中之BTB轉運蛋 白調節劑包括BTB轉運蛋白活化劑。在某些實施例中，組 合物中之BTB轉運蛋白調節劑包括P-gP調節劑。在某些實 施例中，組合物中之BTB轉運蛋白調節劑包括吡喃酮類似 物。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為多酚。在本 發明之某些實施例中，多酚包括類黃酮。在某些實施例 中，多盼包括槲皮素（quercetin)、異樹皮素（isoquercetin)、 ( 黃酮（flavon)、白楊素（chrysin)、芹菜素（apigenin)、野漆 樹苷（rhoifolin)、地奥司明（diosmin)、高良薑素（galangin)、 非瑟酮（fisetin)、桑色素（morin)、芸香苷（rutin)、山奈紛 (kaempferol)、楊梅素（myricetin)、花旗松素（taxifolin)、 柚皮素（naringenin)、柚皮普（naringin)、撥皮素（hesperetin)、 撥皮普（hesperidin)、查耳酮（chalcone)、根皮素（phloretin)、 根皮苷（phlorizdin)、染料木素（genistein)、鷹嘴豆芽素 141330.doc 201004619 A(biochanin A)、兒茶素（catechin)、表兒茶素（epicatechin) 或其組合。在某些實施例中，類黃酮為槲皮素或槲皮素衍 生物，或非瑟酮或非瑟酮衍生物。在某些實施例中，類黃 酮為磷酸化槲皮素或磷酸化槲皮素衍生物，或磷酸化非瑟 酮或磷酸化非瑟酮衍生物。較佳的是，類黃酮為磷睃化槲 皮素、非瑟酮或磷酸化非瑟酮。 在某些實施例中，槲皮素或槲皮素衍生物經改質。在某 些實施例中，槲皮素或槲皮素衍生物經磷酸化。在某些實 施例中，磷酸化槲皮素為3’-槲皮素磷酸酯、V-槲皮素磷酸 酯、5,7-二去氧槲皮素磷酸酯或其組合。在某些實施例 中，磷酸化槲皮素為3'-槲皮素磷酸酯。在某些實施例中， 磷酸化槲皮素為4，-槲皮素磷酸酯。在某些實施例中，磷酸 化槲皮素為3'-槲皮素磷酸酯與4’-槲皮素磷酸酯之混合物。 在某些實施例中’峨酸化槲皮素之混合物包含至少5 °〆0、 至少10%、至少15%、至少20°/。、至少25%、至少25%、至 少30%、至少35%、至少40%、至少45°/〇、至少50%、至少 5 5%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少 80%、至少85%、至少90%或至少95%之3·-槲皮素磷酸酯。 在某些實施例中’磷酸化槲皮素之混合物包含至少5%、 至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少25%、至 少30%、至少35。/。、至少40°/。、至少45%、至少50%、至少 55%、至少60%、至少65%、至少70°/〇、至少750/〇、至少 80%、至少850/❶、至少90%或至少95%之4·-槲皮素磷酸酯。 在某些實施例中’類黃酮為非瑟酮或非瑟酮衍生物。在 141330.doc 201004619 某些實施例中，非瑟酮或非_衍生物經改質。在某些實 施例中’經改質之非瑟酮或非瑟網衍生物經鱗酸化。在某 些實施例中，非瑟_或非瑟明衍生物為非瑟嗣碌酸醋。^ 某些實施例巾’碟酸化非瑟酮為η瑟明鱗酸醋、4，_非瑟 酮填酸酯或3 -非瑟酮鱗酸醋。 在某些實施例中，本文中所揭示之組合物進一步包含寡 酷。在某些實施例中，寡_為環糊精。在某些實施例中， 環糊精為磺基-烷基醚取代之環糊精或磺基丁基醚取代之 環糊精。在某些實施例中，環糊精為經基丙基卜環糊精、❼ 羥基丙基个環糊精、磺基丁基醚環糊精、磺基丁基醚_ 7_β-環糊精或其組合。 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司 (taCr〇limus)且ΒΤΒ轉運蛋白調節劑為槲皮素或槲皮素衍生 &。在某些實施例中，他克莫司與槲皮素或槲皮素衍生物 係以0.001:1至約10:1之莫耳比存在。在某些實施例中他 克莫司係以約0.1-1000 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係 以約10至約1000 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係瘳 以約0.5-100 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約5〇至 約500 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係以約$ 存 在且獬皮素或榭皮素衍生物係以約5〇〇 mg存在。 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司且 BTB轉運蛋白調節劑為非瑟酮或非瑟酮衍生物。在某些實 施例中，他克莫司與非瑟嗣或非瑟嗣衍生物係以〇 1:1至 約10:1之莫耳比存在。在某些實施例中，他克莫司係以約 M1330.doc 201004619 1000 mg存在且非瑟酮或非瑟酮衍生物係以約1 〇至約 1000 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係以約〇 存在且非瑟酮或非瑟酮衍生物係以約50至約500 mg存在。 在某些實施例中’他克莫司係以約5 mg存在且非瑟酮或非 瑟酮衍生物係以約5〇〇 mg存在。 在本發明之組合物之某些實施例中’ BTB轉運蛋白調節 劑減少鈣調神經磷酸酶抑制劑之副作用。在本發明之組合 物之某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑減少或消除由舞 調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖或高血糖之症狀。在某 些實施例中，該症狀係選自由以下各者組成之群：葡萄糖 尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭 痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減少、脂解加 速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良口 腔乾燥、噁心、嘔吐、纟膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣 過度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足之神經 知傷、脫髮或其組合。在某些實施例中，症狀為葡萄糖 尿。在本發明之組合物之某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白調 節劑減少對腎之副作用。在某些實施例中，對腎之副作用 為腎毒性、腎功能障礙、肌酸肝增加、泌尿道感染、少尿 症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒癥候群或排尿異常。在本 發明之某些實施例中，套組包括本發明之組合物及該組人 141330.doc 201004619 物之使用說明書。 在另一態樣中’本發明提供一種利用BTB轉運蛋白調節 劑之方法。在此態樣之某些實施例中，本發明提供一種藉 由向罹病之動物投與有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑及一 定量之BTB轉運蛋白調節劑來治療該病症的方法其中當 將組合物投與該動物時，該BTB轉運蛋白調節劑之用量足 以減少或消除在未使用BTB轉運蛋白調節劑時之高血糖或 高血糖症狀。 在本發明之方法之某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白調節劑參 為ΒΤΒ蛋白轉運活化劑，其中ΒΤΒ轉運蛋白活化劑係以足 以減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高企 糖之一或多種症狀的量存在。在此態樣之某些實施例中， ΒΤΒ轉運蛋白包括ABC轉運蛋白。在組合物之某些實施例 中，BTB轉運蛋白調節劑包括BTB轉運蛋白活化劑。在某 些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑包括p_gp調節劑。在某 些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑包括吡喃酮類似物。在 某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為多酚。在本發明之參 某些實施例中，多盼包括類黃酮。在某些實施例中，多紛 包括槲皮素、異槲皮素、黃酮、白揚素、芽菜素、野漆樹 苷、地奥司明、高良薑素、非瑟酮、桑色素、芸香苷、山 奈酚、楊梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮苦、燈皮素燈 皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苦、染料木素、廉嘴豆芽素 A、兒茶素、表兒茶素或其組合。在某些實施例中，類黃 嗣為樹皮素或榭皮素衍生物’或非瑟銅或非瑟酮衍生物。 I41330.doc 201004619 在某些實施例中，類黃嗣為磷酸化槲皮素或磷酸化槲皮素 衍生物，或磷酸化非瑟綱或磷酸化非瑟酮衍生物◊較佳的 是，類黃酮為磷酸化槲皮素、非瑟酮或磷酸化非瑟酮。 在本發明之方法之某些實施例中，槲皮素或槲皮素衍生 物經改質。在某些實施例中，槲皮素或槲皮素衍生物經磷 酸化。在某些實施例中，磷酸化槲皮素為3’-槲皮素磷酸
醋、4'-槲皮素磷酸酯、5,7-二去氧槲皮素磷酸酯或其組 合。在某些實施例中’磷酸化槲皮素為3，_槲皮素磷酸酯。 在某些實施例中，磷酸化槲皮素為4，_槲皮素磷酸酯。在某 些實施例中，磷酸化槲皮素為3，·槲皮素磷酸酯與4,_槲皮素 磷酸酯之混合物。在某些實施例中，磷酸化槲皮素之混合 物包含至少5。/。、至少10%、至少15%、至少2〇%、至少 25%、至少25%、至少3〇%、至少35%、至少4〇%、至少 45〇/〇、至少50%、至少55%、至少6〇%、至少_、至少 观、至少75%、至少嶋、至少85%、至少咖、至少 95%、至少99%、至少99.1%或至少99 9%之3|,皮素碟酸 S曰。在某些實施例中，魏化槲皮素之混合物 5%、至少㈣、至少15%、至少2〇%、至少 二 至少 至少 至少 25。/。、至少3〇%、至少35%、至少㈣、至少份 5〇%、至少55%、至少_、至少65%、至少卿 75%、至少8〇%、至少抓、至少跳、至少95〇/〇 在本發明之方法之某些實_ 瑟酮衍生物。在某些實施例中=為非瑟酮或辦 _或非瑟鲷衍生物慈 141330.doc 201004619 改質 _ 系^實施例中’經改質之非瑟嗣或非瑟辆衍生物 .生鱗酸化纟某些實施例中’非瑟酮或非瑟嗣衍生物為非 瑟嗣鱗酸自曰。在某些實施例中，鱗酸化非瑟嗣為3·_非瑟網 似醋、41-非瑟酮鱗酸醋或3_非瑟酮碟酸醋。 在本發明之方法之某些實施例中，本文中所揭示之植人 物進一步包含寡糖。在某些實施例中，寡糖為環糊精。在 某—實施例中’環糊精為續基-院基趟取代之環糊精或磺 基丁基謎取代之環糊精。在某些實施例中，環糊精為經基 丙基環糊精、經基丙基个環糊精、確基丁基㈣環糊 精、磺基丁基醚-7-β-環糊精或其組合。 在本發明之方法之某些實施例中，舞調神_酸酶抑制 劑為他克莫司且ΒΤΒ轉運蛋白調節劑為槲皮素或獬皮素行 生物。在某些實施例中，他克莫司與樹皮素或樹皮素衍生 物係以〇.〇〇1:1至約10:1之莫耳比存在。在某㈣㈣卜 他克莫司係以約0.1.1000邮存在且獬皮素或槲皮素衍生物 係以約1G至約则mg存在。在某些實施例中，他克莫司 係以約0.5-100 mg存在且谢由备*^ 8 槲皮素或槲皮素衍生物係以約50粵 至約500 mg存在。在某此眘尬仏丨山 ^ g仔牡*系二實施例中，他克莫司係以約5 存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約5〇〇 mg存在。 在本發明之方法之某些實施例中，_調神經碟酸酶抑制 劑為他克莫司且BTB轉運蛋白調節劑為非瑟酮或非瑟酮衍 生物。在某些實施例中’他克莫司與非瑟酮或非_衍生 物係以請1:1至約1(>:1之莫耳比存在。在某些實施例中， 他克莫司係以約CM-議叫存在且非瑟_或非瑟明衍生 141330.doc •10· 201004619 係以約ίο至約1000 mg存在。在某些實施例中他克莫司 係以約0.5-HH) mg存在且非瑟網或非瑟酮衍生物係以約5〇 至約則m g存在。在$些實施财，他克莫司仙約5 m ^ 存在且非瑟酮或非瑟酮衍生物係以約500 mg存在。
在本發明之方法之某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑 減少妈調神經碟酸酶抑制劑之副作用。在本發明之組合物 之某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑減少、減輕或；除 由妈調神經魏酶抑制劑引起之高血糖或高血糖之症狀。 在某些實施例中’該症狀係選自由以下各者組成之群：葡 萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模 糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減少、 脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不 f ，乾燥惡〜、嘔吐、皮瓒乾燥、皮廣發癢、陽 瘦、換氣過度、嗣血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、切 知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、； 糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木 容易感染、神經病變、導致足冷之神經損傷導致麻 木足之神經損傷、脫髮或其組合。在某些實施例中，症狀 為葡萄糖尿。在本發明之方法之某些實施例中，ΒΤΒ轉運 蛋白調節劑減少對腎之副作用。在某些實施例中，對腎之 =作用為腎毒性'腎功能障礙、肌酸酐增加、泌尿道感 尿症、出血性膀胱炎、溶灰性尿毒瘋候群或排尿病 症。在本發明之某歧實放你 一貫施例中，套組包括本發明之組合物 及該組合物之使用說明書。 141330.doc 201004619 在本發明之方法之某些實施例中，約調神經破酸酶抑制 劑係以足以發揮治療效果之量存在且BTb轉運蛋白活化劑 係以足以使該鈣調神經磷酸酶抑制劑之副作用與無該Btb 轉運蛋白活化劑時之副作用相比平均降低至少約5 %之量 存在。在某些實施例中，投與為經口投與。在本發明之方 法之某些實施例中，副作用係由投與鈣調神經磷酸酶抑制 劑所引起。在本發明之方法之某些實施例中，副作用為由 投與鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起之高血糖或症狀。在某 些實施例中，該症狀係選自由以下各者組成之群：葡萄糖籲 尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭 痛、昏迷、鲷酸中毒、血容量減少、腎血流減少、脂解加 速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口 腔乾燥、噁心、嘔吐 '皮膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣 過度、鲷血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感増多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足之神經籲 損傷及脫髮或其組合。在某些實施例中，症狀為葡萄糖 尿。在本發明之方法之某些實施例中’ BTB轉運蛋白調節 劑減少對腎之副作用。在某些實施例中，對腎之副作用為 腎毒性、腎功能障礙、肌酸酐增加、泌尿道感染、少尿 症、出血性膀胱炎、溶血性尿毒癥候群或排尿病症。 在本發明之方法之某些實施例中，個體經受選自由器官 移植、自體免疫疾病及發炎性疾病組成之群的病症。在某 H1330.doc -12· 201004619 些實施例中，器官移植係選自由以下各者組成之群：腎臟 移植、胰腺移植、肝臟移植、心臟移植、肺臟移植、腸移 植、腎臟移植後之胰腺移植’及胰腺·腎臟聯合移植 (simultaneous pancreas-kidney transplant)。在本發明之某 些實施例中，自體免疫疾病係選自由狼瘡腎炎、異位性皮 炎及牛皮癖組成之群。在某些實施例中，發炎性疾病係選 自由以下各者組成之群：哮喘、外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosis)、慢性過敏性接觸性皮炎、濕疹、白斑症 籲及潰瘍性結腸炎。 用災议兴、以獨立劑 在某些實施例中，投與包含 型同時投與或分開投與單個劑量或多個劑量之該約調神經 碟酸酶抑制劑及該BTB轉運蛋白調節劑。在某些實施例 中，鈣調神經磷酸酶抑制劑係以足以發揮治療效果之量投 與且B T B轉運蛋白調節劑係以足以使由該鈣調神經磷酸酶 抑制劑所引起4高血糖及/或高血冑之一或多種症狀與無 該BTB轉運蛋白調節劑時之高▲糖或高血糖比平 均減少至少約-之量投與。在某些實施例中，使 經碌酸酶抑制劑之治療效果與無BTB轉運蛋白調節劑時之 治療效果相比提高至少約5%。 勺=本發明之方法之某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑 :P - g P活化劑。在某些實施例中’ B T B轉運蛋白調節劑 I括多齡。在某些實施例中，多紛包括類相 之某些實施例中，多盼包括謝由4苗故 在本發明 楊音Μ各 異樹皮素、相、白 、某素、野漆樹苦、地奥司明、高良薑素、非瑟 141330.doc •13· 201004619 網、桑色素、芸香苷、山奈酚、揚梅素、花旗松素、柚皮 素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮 苷、染料木素、縻嘴豆芽素A、兒茶素或表兒茶素。在某 些實施例中，類黃酮包括槲皮素或天然存在之（生物）類黃 酮之其他替代性類似物。在本發明之某些實施例中，妈調 神經磷酸酶抑制劑為他克莫司或他克莫司類似物。他克莫 司類似物之實例包括美立黴素（meridamycin)、31〇_去甲 基 FK506、L-683,590、L-685,818、32-0-(1-羥基乙基〇引 哚-5-基）子囊黴素（32-0-(l-hydroxyethylindol-5_yl)ascomycin)、 子囊黴素（ascomycin)、C18-OH-子囊黴素、9-去氧_31_〇_ 去曱基FK506、L-688,617、A-119435、API903、雷帕黴素 (rapamycin)、地塞米松（dexamethas〇ne)FK5〇6雜二聚體、 13-0-去甲基他克莫司及FK 5〇6_聚葡萄糖共扼物。在某些 實施例中’鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司。 在本發明之方法之某些實施例中，對鈣調神經磷酸酶抑 制劑在胰島細胞中之濃度進行調節，此舉包含向需要用鈣 調神經磷酸酶抑制劑治療之個體投與足以改變該鈣調神經 磷酸酶抑制劑在該胰島細胞中之濃度之量的ΒΤΒ轉運蛋白 調節劑。在某些實施例中’肤島細胞為β細胞。在某些實 施例中，ΒΤΒ轉運蛋白調節劑降低約調神經填酸酶抑制劑 在胰島細胞中之濃度。在本發明之方法之某些實施例中， ΒΤΒ轉運蛋白調節劑包括p_gp活化劑。在某些實施例中， BTB轉運蛋白調節劑包括㈣酮類似物。在某些實施例 中，BTB轉運蛋白調節劑為多紛。在某些實施例中，多盼 141330.doc •14- 201004619 包括類黃酮。在本發明之某些實施例中，多紛包括榭皮 素、異槲皮素、黃鋼、白揚素、彳菜素、野漆樹普、地奥 司明、咼良薑素、非瑟酮、桑色素、芸香苷、山奈酚、楊 梅素、花旗松素、抽皮素、抽皮皆、撥皮素、燈皮芽、查 耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶 素或表兒茶素。在某些實施例中，類黃酮包括槲皮素或天 然存在之（生物）類黃酮之其他替代性類似物。在本發明之 某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司或他克 莫司類似物。他克莫司類似物之實例包括美立黴素、31_ 0_去甲基 FK506、L-683,590、L-685,818、32-0-(1-羥基乙 基吲哚-5-基）子囊黴素、子囊黴素、cl8 〇H子囊黴素、9_ 去氧-31-0-去甲基 FK5〇6、L 688 617、a ii9435、 AP1903、雷帕黴素、地塞米松_FK5〇6雜二聚體、13 〇去 曱基他克莫司及FK 506-聚葡萄糖共軛物。在某些實施例 中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司。 在本發明之方法之某些實施例中，個體罹患包括器官移 植、自體免疫疾病及發炎性疾病之病症。在某些實施例 中’個體罹患器官移植相關病症。在某些實施例中，器官 移植係選自由以下各者組成之群：腎臟移植、胰腺移植、 肝臟移植、心臟移植、肺臟移植、腸移植、腎臟移植後之 胰腺移植，及胰腺-腎臟聯合移植。在某些實施例中，個 體罹患自體免疫疾病。在某些實施例中，自體免疫疾病係 選自由狼瘡腎炎、異位性皮炎、類風濕性關節炎及牛皮癬 組成之群。在某些實施例中，個體罹患發炎性疾病。在某 141330.doc 201004619 :實施例中’I炎性疾病係選自由以下各者組成之群 而外陰硬化性苔韓、慢性過敏性接觸性皮炎、濕療 斑症及潰瘍性結腸炎。 ’’夕 個在本發明之方法之某些實施例中，該投與包括單個或多 個劑量之_調神經魏酶抑制劑及單個或多 BTB轉運蛋白調節劑。在本發明之方法之某些實施例中， 投1包含以同—劑型同時投與、以獨立劑型同時投與或分 開投與該㈣神經碟酸酶抑制劑及該BTB轉運蛋白調^ 劑。在本發明之方法之某些實施例中’投與包括以同一劑 ^'同時投與鈣調神經磷酸酶抑制劑及BTB轉運蛋白調節 劑。在本發明之方法之某些實施例中，投與為經口投與。 根據以下之【實施方式】，本文中所描述之方法及組合 物之其他目標、特徵及優勢將變得顯而易I。然而，應瞭 解’【實施方式】及特定實例在指示特定實施例時僅係為 了說明而給出，此係因為根據此【實施方式】，屬於本發 明之精神及範疇内的各種變化及修改將為熟習此項技術者 所顯而易見。 本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案係 以引用的方式併入本文中，其引用程度就如同特定地且個 別地指示將各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入 一般。 【實施方式】 本發明之新穎特徵係在隨附申請專利範圍中作詳細闡 述。可藉由參考以下【實施方式】及其隨附圖式來更好地 141330.doc • 16- 201004619 理解本發明之特徵及優勢，其中該【實施方式】闡述利用 了本發明原理之說明性實施例。 除非另作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語 具有與熟習本發明所屬技術之一般人員之通常理解相同的 含義。本文中所提及之所有專利及公開案係以引用的方式 併入。 在一態樣中，本發明提供利用可調節某一效應（例如減 少或消除咼血糖及/或咼血糖之一或多種症狀）之藥劑的組 合物及方法。在一態樣中，本發明提供利用可改變鈣調神 經鱗酸酶抑制劑在生理區室（例如胰島細胞）中之濃度之藥 劑的組合物及方法。在某些實施例中，本發明提供利用可 減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑處理所引起之高血糖 及/或高血糖之一或多種症狀之藥劑的組合物及方法。在 某些實施例中，本發明提供利用鈣調神經磷酸酶抑制劑與 可減少或消除由舞調神經麟酸酶抑制劑處理所引起之高血 糖及/或高血糖之一或多種症狀的藥劑之組合的組合物及 方法。在某些實施例中，本發明提供利用鈣調神經磷酸酶 抑制劑與可提高或增強與鈣調神經磷酸酶抑制劑處理相關 之治療效果、同時可減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起 之高血糖及/或高金糖之一或多種症狀的藥劑之組合的組 合物及方法。在某些實施例中，本發明提供利用鈣調神經 碟酸酶抑制劑舆可改變鈣調神經麟酸酶抑制劑在生理區室 (例如騰島細胞或血液）中之濃度的藥劑之組合的組合物及 方法。鈣調神經磷酸酶抑制劑之實例包括環孢素A(CsA)、 141330.doc 17 201004619 他克莫司及他克莫司類似物。 在另一態樣中，本發明提供利用可減少 武客a掖♦上 Λ月咏问灰糖及/ 成尚血糖之一或多種症狀之藥劑的組合物及方法。 血液-组織陳壁 在某些實施例中，本發明提供調節血液組織障壁⑺ 轉運蛋白之方法及組合物。ΒΤΒ轉運蛋白在維持對外來分 子之屏蔽及/或自間隙(例如細胞)移除物質方面起作用。‘ 壁可為血液與生理區室(諸如細胞、器官或組織)之間的邊 界。障壁可為細胞膜或一層細胞。此類障壁之 血腦障壁。 員马 Α.血播障壁 通向腦之通路係受至少兩個障壁控制，亦即血腦障壁 (ΒΒΒ)及血液_腦脊趙液（CSF)障壁。除非另有指示否則 如本文中所用，術語“血腦障壁，，可涵蓋血-腦及血_CSF障 壁。 血腦障壁係由腦毛細血管内皮細胞之緊密細胞間接合所 形成。該等接合由閉鎖小帶及緊密接合所密封。毛細血管 為包圍周細胞（perieyte)、一間斷性細胞層之連續基膜所覆 蓋，且外部基膜為星形膠質細胞所接觸。跨内皮電阻較 高’達約1500至約2000 Ω/cm2。 血腦障壁藉由促進轉運及/或促進流出纟調控物質在循 環血液與腦之間的轉移。内腔内表面與内腔外表面上之界 面均含有物理及代謝轉運鱧組分。 物質在循環血液與腦之間的交換可藉由評估辛醇/H2〇分 141330.doc -18· 201004619 配係數、促進轉運及/或促進流出來測定。量測血腦障壁 完整性之方法可用於識別適用於本文中所述之方法及組合 物中的中柩神經系統調節劑。 存在用於調控具有不同親脂性之化合物之腦滲透速率的 各種轉運體。一般而言’允許親水性營養物（諸如葡萄糖 及胺基酸）進入本文中所揭示之方法及組合物之生理區室 中。相反地，具有低親脂性之化合物則藉由（例如）異型生 物質流出轉運體（xenobiotic efflux transporter)自生理區室 鲁 中泵出。此等轉運體較佳係用本文中所述之方法及組合物 來調節以防止化合物及藥物進入中樞神經系統中。 血CSF障壁係由圍繞腦及脊趙之蛛網膜及脈絡叢之上皮 的緊密接合所形成。其與微量營養物提取、代謝廢物之清 除及藥物之輸送有關。 化合物進入腦内及離開腦之機制及途徑僅舉例而言，包 括：水溶性藥劑之細胞旁路水性路徑；脂質可溶性藥劑之 籲 跨細胞親脂性路徑；葡萄糖、胺基酸、嘌呤等之轉運蛋 白；胰島素、轉鐵蛋白等之特定受體介導之胞呑作用；白 蛋白、其他血聚蛋白等之吸附性胞吞作用；及轉運體㈠列 如血腦障壁轉運蛋白），諸如p_醣蛋白（p_gp)、多重藥物抗 性蛋白（MRP)、有機陰離子轉運體（0AT)流出泵、γ胺基丁 酸（GABA)轉運體及可調節藥物與其他異型生物質之轉運 的其他轉運體。本發明之一態樣的方法及組合物可涉及調 節此等轉運體中之一或多者。較佳的是，中樞神經系統調 節劑影響此等機制及途徑中之一或多者以使藥物自中極神 141330.doc -19- 201004619 經系統中流出。 B.血液-组織障壁轉運通 在某些實施例中，本發明提供調節ATP結合盒（ABC)轉 運蛋白之方法及組合物。ABC轉運蛋白為具有類似結構特 徵之膜轉運體超家族。此等轉運蛋白廣泛分布於原核及真 核細胞中。其在維持對外來分子之屏蔽及自特化間隙移除 廢物方面為必不可少的，且可能過度表現於某些神經膠質 瘤中，從而賦予對細胞毒性藥物之抗藥性。對該超家族之 48個成員已有描述。存在7個主要子族，其包括ABC A-G。子族C、B及G在血腦障壁及血-CSF障壁處之轉運活性 方面起作用。ABC A受質包括脂質及膽固醇；ABC B轉運 體包括P-醣蛋白（P-gP)及其他多重藥物抗性蛋白（MRP); ABC C含有MRP蛋白；ABC E表現於卵巢、睾丸及脾臟 中；且ABCG含有乳癌抗性蛋白（BCRP)。 可用本發明之方法及組合物調節之血-CSF障壁轉運體的 其他實例包括有機陰離子轉運系統（OAT)、P-gP及GABA轉 運體-GAT-1及GAT2/BGT-1。OAT之受質化合物包括鴉片肽 (包括腦_肽（enkephalin)及新皮啡肽（deltorphin)II)、陰離 子化合物、叫丨β朵美辛（indomethacin)、水楊酸及西咪替丁 (cimetidine)。OAT受巴氣芬（baclofen)、甲氰味胍（tagamet)、 吲哚美辛等抑制且轉運HVA(多巴胺代謝物）及去甲腎上腺 素、腎上腺素、5·ΗΤ3及組蜱胺之代謝物。 GABA轉運鱧為Na及C1依賴性的，且對GABA '牛磺 酸、β丙胺酸、甜菜鹼及哌啶甲酸具有特異性。GAT2轉運 141330.doc •20· 201004619 體定位於毛細血管内皮細胞之内腔外及内腔内表面。GAT-1 定位於神經元及神經膠質之外部。GABA轉運體受質包括 勞拉西泮（lorazepam)、》米達《坐余（midazolam)、地西泮 (diazepam)、氯墙西泮（klonazepam)及巴氯芬。丙橫舒 (Probenicid)抑制來自毛細血管内皮細胞之内腔膜gaBA轉 運體。GAT-1受嗟加賓（Tiagabine)抑制。 在某些實施例中’本發明提供調節P-gP(例如活化p_gp) 之方法及組合物。P-gP(亦稱為ABCB1)構成保護性障壁， 其藉由將化合物排至膽汁、尿液及腸腔中來泵出該等化合 物。已在齧齒動物中識別三種同功異型物（mdrla、 mdrlb、mdr2)且在人類中識別兩種同功異型物（MDR1及 MDR2)。其不僅表現於腦脈絡叢之上皮（其形成血_腦脊髓 液障壁）中’而且表現於腦之毛細血管之内腔表面（血腦障 壁）上及已知具有血液-組織障壁之其他器官、組織或細胞 (諸如胎盤、卵巢、睪丸及胰島細胞）的毛細血管之内腔表 面上。 在腦中，P-gP表現於腦實質内之多種細胞類型（包括星 形膠質細胞及微神經膠質細胞）中且表現於毛細血管内皮 (於此處其充當進入及流出泵活動性之障壁）之内腔質膜 中。P-gP將各種受質自大腦内皮細胞轉運至血管管腔中。 P-gP亦表現於脈絡叢之頂膜中且可將物質轉運至CSF中。
PgP爻質包括傾向於具有親脂性之分子、平面分子或不 帶電荷或帶正電荷之分子。非限制性實例包括有機陽離 子、弱有機鹼、有機陰離子及其他不帶電荷之化合物，包 14I330.doc -21- 201004619 括多肽及肽衍生物、搭固酮、蒽環徽素（anthracycline)、 秋水仙驗（colchicine)、地塞米松、地高辛（digoxin)、地爾 硫卓（diltiazem)、HIV蛋白酶抑制劑、洛旅丁胺 (loperamide)、MTX、嗎♦、昂丹司壤（ondansetron)、苯妥 英（phenytoin)及β-阻斷劑。P-gP抑制劑包括奎尼丁 (quinidine)、維拉帕米（verapamil)、利福平（rifampin)、 PSC 833(參見 Schinkel，J. Clin Invest.，1996，其以全文引 用的方式併入本文中）、卡馬西平（carbamazepine)及阿米替 林（amitryptiline)。 多重藥物抗性蛋白（MRP)受質包括乙醯胺苯酚葡萄糖苷 酸、蛋白酶抑制劑、曱胺嗓呤（methotrexate)及安比西林 (ampicillin)。MRP抑制劑包括丁耽亞確酿亞胺（buthionine sulphoximine，亦即一種越胱甘肽生物合成抑制劑）。 C.轉運機制 已知轉運交換涉及被動轉移、主動轉運、促進擴散、吞 喔作用及胞飲作用。參見例如Pacifici GM等人’ Clin. Pharmacokinet. 28:235-69 (1995)，其以引用的方式併入本 文中。 被動轉移 一個實施例為調節藥物、化學物及其他物質穿過血液-組織障壁之被動轉移。被動轉移表示分子沿其濃度梯度經 由物理障壁（諸如細胞膜）之滲透。被動擴散不需要能量輸 入，係不可飽和的且不受競爭性抑制之影響。當藥物藉由 被動擴散來橫穿血液-組織障壁時，在任何給定時間内橫 141330.doc -22- 201004619 穿之㈣視循環中之藥物濃度、其物理 物傳遞之容易程度的血液·組織障壁之性質而定。及決定藥 被動擴散有利於主要未經電離之：县 質可溶性之藥物。胎盤類似脂質雙層量及高度脂 何適用之主動轉運機制，㈣ 纟除非存在任 可自由地經由其擴散。]僅樂物之非蛋白質結合部分 促進擴散
本文中所揭示之方法及組合物的另一實施 液'组織障壁中之促進擴散機制。促進擴散需要在血液-組 織障壁内存在載體物質。另夕卜，相對於轉運體之米-曼氏 常數（Michaelis备nten⑶㈣加氣）而言在高濃度下， 系統之轉運變得飽和。然而’與物質之主動轉運相^，藉 由此機制進行之轉運不需要能量輸入。 主動轉運體 本文t所揭示之方法及組合物的另—實施例為利用調節 _ 齊!來操控藥物、化學物及其他物質橫穿金液'組織障壁之 主動轉運。與促進擴散或被動轉運相反，橫穿血液'组織 障壁之主動轉運需要能量，其通常呈三磷酸腺苷（Ατρ)之 形式或利用儲存於由Na+、Cl-或旷提供之跨膜電化學梯度 中之能量。由於能量輸入，故主動轉運系統可逆著濃度梯 度而起作用，然而可能出現轉運體之飽和。 本文中所揭示之方法及組合物的一個實施例為調節 轉運體。多重藥物抗性基因（MDRl)產物？_醣蛋白為ATp結 。盒（ABC)轉運體家族之成員。p_gp在各種通瘤（在該等腫 141330.doc -23- 201004619 瘤處P-gP賦予MDR表型）中及在具有排泄（肝臟、腎臟、腎 上腺）及障壁（腸、血腦障壁、胎盤、血液-睾丸及血液-卵 巢障壁）功能之若干正常人類組織中的極化細胞之頂膜/管 腔膜處之解剖定位顯出P-gP藉由將毒性異型生物質及代謝 物排至膽汁、尿液及腸腔中且藉由防止其積累於腦、睾丸 及胎兒中而在去除身體内毒素且保護身體免受此等化合物 之影響方面起生理作用。 本文中所揭示之方法及組合物的一個實施例為調節血 液-組織障壁MRP轉運體》MRP家族係由命名為MRP1至 MRP7之七個成員組成。關於综述，請參見Borst P等人， J. Natl· Cancer Inst. 92:1295-1302 (2000)，其以引用的方 式併入本文中。在人類中，MRP轉運體表現於各種組織 中，該等組織諸如腎臟、肝臟、腦、肺臟、腸、睪丸、周 邊血液單核細胞、肝細胞及腎近端小管》 本文中所揭示之方法及組合物的一個實施例為調節血 液-組織障壁BCRP轉運體。ATP驅動之轉運體BCRP在生理 上表現於各種組織中，最大量地表現於肝臟及腸上皮、胎 盤、血腦障壁及各種幹細胞中。ABCG2為定位至頂區之極 化細胞類型中之質膜醣蛋白。BCRP負責使得腫瘤細胞對 化療劑（諸如拓朴替康（topotecan)、米托蒽酿（mitoxantrone)、 多柔比星（doxorubicin)及道諾黴素（daunorubicin))具有抗 性。Allen JD等人，Cancer Res. 59:4237-4241 (1999)。亦 已在小鼠中顯示BCRP限制拓朴替康及米托蒽醌傳遞至胎 兒。Jonker JW等人，J. Natl. Cancer Inst. 92:1651-1656 141330.doc •24- 201004619 (2000)，其係以引用的方式併入本文中。 一個實施例為調節血液-組織障壁中之單胺轉運體。單 胺轉運體為於細胞中轉移單胺神經傳導物質或自細胞轉移 出單胺神經傳導物質之神經傳導物質轉運體》存在若干不 同單胺轉運體，包括多巴胺轉運體（DAT)、去甲腎上腺素 轉運體（NET)、血清素轉運體（SERT)及神經元外單胺轉運 體（OCT)。SERT及NET自跨膜Na+及C1-電化學梯度獲得能 量，且定位於各種組織中。SERT及NET兩者將血清素、多 巴胺及去甲腎上腺素自母體循環轉運至胎兒。雖然可卡因 (cocaine)及非三環抗憂鬱藥以高親和力與SERT及NET轉運 體結合，而未被經由膜轉移，但是SERT及NET轉運體之藥 物受質包括安非他命（amphetamine)。 OCT 轉運體包括 OCT1、OCT2 及 OCT3。OCT1 及 OCT2 見 於肝細胞、腸道細胞及腎近端小管細胞之基側膜中。 OCT3具有更廣泛之組織分布且被視為神經元外單胺轉運 系統之主要組分（或吸收-2)，其負責單胺神經傳導物質之 周邊消除。 本發明之一個實施例為調節血液-組織障壁有機陽離子 轉運體。OCTN1及OCTN 2已定位於包括腎臟、肝臟及胎 盤之若干組織。 本文中所揭示之方法及組合物的一個實施例為調節單羧 酸鹽（MCT)及二羧酸鹽（NaDC3)轉運體。MCT(例如乳酸鹽 轉運）及NaDC3(例如琥珀酸鹽轉運）兩者利用電化學梯度來 進行轉運。 141330.doc -25- 201004619 轉運艘調節劑（例如活化劑或抑制劑） 本發明提供利用一或多種BTB調節劑來減少或消除由鈣 調神經磷酸酶抑制劑所引起之高血糖及/或高血糖之一或 多種症狀的組合物及方法。不受限於任何理論，認為此 BTB調節劑調節鈣調神經磷酸酶抑制劑自生理區室（例如胰 島細胞）中之流出。在某些實施例中，該等調節劑活化血 液組織障壁上之BTB轉運蛋白（例如p_gp轉運體）且/或藉由 血液組織障壁上之BTB轉運蛋白（例如p_gp轉運體）而増加 流出。 調節劑可為任何合適之調節劑。在某些實施例中，適用 於本發明之調節劑為吡喃酮類似物，包括多酚諸如類黃 酮。合適調節劑包括來自綠茶之兒茶素，包括㈠表兒茶 素參見 Wang’ E 等人 ’ Biochem. Biophys. Res. Comm. 297.412-418 (2002); Zhou, S. # A » Drug Metabol. Rev. 36·57-1〇4 (2004)，兩者均以全文引用的方式併入本文中。 其他適用於本文中之調節劑（例如P-gP調節劑）包括黃酮 醇’包括（但不限於）山奈盼、榭皮素、非瑟明及高良薑 素。 在其他實施例中，p_gp轉運體調節劑可包括小分子，其 包括2-對甲笨基_5,6,7,8•四氫苯并[㈣唾幷[2，υ]養唾、 味坐9-基_3_(3,5_二甲基吡唑小基）丙I醇、2_(4氣_ 3,5 -甲基苯氧基）·Ν·(2_笨基π苯并三唑_5·基卜乙醯 胺Ν-[2-(4_氣-苯基）-乙醯基]·Ν，_(4,7_二曱基_喹唑啉_2_ 基）脈、1H7,8·二甲氧基-3·苯基-3Η·"比。坐幷[3,4-c]異 141330.doc 201004619 喹啉、N-(3-苯并噁唑_2_基-4-羥基苯基）_2-對甲苯基氧基 乙醯胺' 8-烯丙基_2_苯基_811_13&，8_三氮環戊[&]茚、3(4_ 氣-苄基）-5-(2-甲氧基笨基H1，2,4]噁二唑、2_苯乙基硫基_ 5,6,7,8·四氫苯并[4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-基胺、 (5，12，13-三氮-茚幷[12_b]蒽-13_基）_乙酸乙酯、22,(卜苯 基^Η-Ι，2，^三唾_3,5_二基）雙酚及2_(2_氣苯基）5 (5·甲基 °塞吩-2-基）-[1，3,4]噁二唑。參見Kondratov等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 98:14078-14083 (2001)，其以全文引用的 方式併入本文中。 在某些實施例中，本發明利用BTB轉運蛋白之調節劑。 在某些實施例中’本發明利用作為ABc轉運蛋白之BTB轉 運蛋白之調節劑。在某些實施例中，本發明利用Btb轉運 蛋白活化劑。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為p_ gP調節劑’例如p_gp活化劑。 一類適用於本發明之組合物及方法中的化合物為吡喃酮 類七乂物除非上下文另外明確指出，否則如本文中及隨附 申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數 個指示物。因此，例如，提及「一（種）化合物」包括複數 種該等化合物，且提及「細胞」包括提及一或多個細胞 (或複數個細胞）及其已為熟習此項技術者所知之等效物等 等。當在本文中對物理性質（諸如分子量）或化學性質（諸如 化學式）使用範圍時，意欲包括範圍及其中之特定實施例 之所有組合及子組合。術語「約」當涉及數字或數值範圍 時，意謂所涉及之數字或數值範圍為屬於實驗變異性範圍 141330.doc -27- 201004619 内（或屬於統計實驗誤差範圍内）之近似值，且因此數字或 數值範圍可在所列數字或數值範圍之1%與15%之間變化。 「醯基」係指經由碳原子連接至兩個其他部分之 -(c=o)-基團。彼等基團可選自烷基、烯基、炔基、芳 基、雜環基、雜脂族基、雜芳基及其類似基團。除非在本 說明書中另有具體陳述’否則醯基視情況經一或多個獨立 地為以下各者之取代基取代：_基、氰基、墙基、側氧 基、硫明基、三曱基碎烧基、-〇Ra、、 -N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)0Ra、 -N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中t為 1 或2)、_s(〇)t〇Ra(其中 t 為 1 或 2)、-S(0)tN(Ra)2(其中 t為 1 或 2)、-Ρ〇3χγ(其中 χ&γ 為氫、甲基、乙基、烧基、碳水化合物、链、鈉或卸）或 -P〇3Z(其中Z為鈣、鎂或鐵）’其中各Ra獨立地為氫烧 基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 「醯氧基」係指R(C = 0)0-基團，其中R為烷基、芳基、 雜芳基或雜環基。除非在本說明書中另有具體陳述，否則 醯氧基視情況經一或多個獨立地為以下各者之取代基取 代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三曱基矽烷 基、-ORa、-SRa、-0C(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 -C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)0Ra、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中 t為 1 或 2)、-S(0)t0Ra(其中 t為 1 或 2)、-S(0)tN(Ra)2(其中 t為 1或2)、-P〇3XY(其中X及Y為氫、甲基、乙基、烷基、碳 水化合物、鋰、鈉或鉀）或-Ρ03Ζ(其中Ζ為鈣、鎂或鐵），其 141330.doc • 28- 201004619 中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳 基烷基。 「烧基芳基」係指（烷基）芳基基團，其中烷基及芳基如 本文中所定義。 「芳烷基」係指（芳基）烷基基團，其中芳基及烷基如本 文中所定義。 「烷氧基」係指（烷基）〇_基團，其中烷基係如本文中所 鲁述且含有1至1(>個碳（例如CVCm烷基）。諸如「1至1〇」之 數值範圍無論何時在本文中出現均係指給定範圍内之各個 整數；例如「1至10個碳原子」意謂烷基可由i個碳原子、 2個碳原子、3個碳原子等、直至且包括1〇個碳原子組成。 在某些實施例中，其為Cl_C4烷氧基。烷氧基部分視情況 經一或多個經描述為適合於烷基之取代基的取代基取代。 「烷基」係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其具有一至十個碳 φ 原子（例如Cl_ClQ烷基）。雖然本發明之定義亦涵蓋未指定 數值範圍之術語「烷基」的出現，但是諸如「丨至⑺」之 數值範圍無論何時在本文中出現均係指給定範圍内之各個 整數；例如「1至10個碳原子」意謂烷基可由丨個碳原子、 2個碳原子、3個碳原子等、直至且包括1〇個碳原子缸成。 典型烷基包括(但決不限於）：甲基、“、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基異丁基、第三丁基戊 基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及 其類似基團。烧基係藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例 141330.doc -29· 201004619 如曱基（Me)、乙基（Et)、正丙基、ι_甲基乙基（異丙基）、正 丁基、正戊基、1,1- 一曱基乙基（第三丁基）、3 -曱基己 基、2-甲基己基及其類似基團。除非在本說明書中另有具 艘陳述’否則院基視情況經一或多個獨立地為以下各者之 取代基取代._基、氰基、硝基、侧氧基、硫酮基、三甲 基矽烷基、-ORa、-SRa、-0C(0)-Ra ' _N(Ra)2、_c(〇)Ra、 -C(0)0R、-C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)〇Ra、-N(Ra)c(〇)Ra、 -N(Ra)S(0)tRa(其中 t為 1 或 2)、-S(〇)t〇Ra(其中 a i 或 2)、 -S(0)tN(Ra)2(其中t為1或2)、·Ρ〇3χγ(其中乂及丫為氫、曱_ 基、乙基、烷基、碳水化合物、鋰、鈉或鉀）或_p〇3z(其 中Z為妈、鎮或鐵），其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烧 基、碳環基、碳環基院基、芳基、芳燒基、雜環基雜環 基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 「烯基」係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其含有至少一個雙 鍵，且具有兩個至十個碳原子（亦即C2_Cig烯基）。諸如「2 至10」之數值範圍無論何時在本文中出現均係指給定範圍 内之各個m如「2至10個碳原子」意謂稀基可由2個籲 碳原子、3個碳原子等、直至且包括1〇個碳原子组成。在 某些實施例中，烯基包含兩個至八個碳原子。在其他實施 例中，烯基包含兩個至四個碳原子。烯基係藉由單鍵連接 至分子之其餘部分，例如乙烯基（ethenyutvinyl)、丙_丨·烯 基（亦即稀丙基）、丁-i•烯基、戊]•稀基、戊·M二稀基及 其類似基團。除非在本說明書中另有具體陳述，否則烯基 視情況經一或多個獨立地為以下各者之取代基取代：_ 141330.doc -30- 201004619 基、氰基、硝基、侧氧基、硫鲷基、三甲基碎烧基、 -〇Ra、-SRa、-0C(0)_Ra、_N(Ra)2、_c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra -C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)ORa、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中 U 1 或 2)、-S(0)t〇Ra(其中 a i 或 2)、_s(〇)tN(Ra)2(其中（為 1或2)、-Ρ〇3χΥ(其中又及丫為氫、甲基、乙基、烷基、碳 水化合物、鋰、鈉或鉀）或_Ρ〇3Ζ(其中ζ為鈣、鎂或鐵），其 中各R獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、破環基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳 ® 基烷基。 「炔基」係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其含有至少一個參 鍵，且具有兩個至十個碳原子（亦即C2_Ciq炔基）。諸如「2 至1〇」之數值範圍無論何時在本文中出現均係指給定範圍 内之各個整數；例如「2至10個碳原子」意謂炔基可由2個 碳原子、3個碳原子等、直至且包括1〇個碳原子組成。在 某些實施例中，炔基包含兩個至八個碳原子。在其他實施 φ 例中，炔基具有兩個至四個碳原子。炔基係藉由單鍵連接 至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基戊炔 基、己炔基及其類似基團。除非在本說明書中另有具體陳 述，否則炔基視情況經一或多個獨立地為以下各者之取代 基取代：_基、氰基、硝基、侧氧基、硫酮基、三曱基矽 烷基、-ORa、-SRa、-〇C(〇)_Ra、_N(Ra)2、_c(〇)Ra、c(〇)〇Ra、 _C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(〇)〇Ra、_N(Ra)c(〇)Ra、_N(Ra)s(〇) Ra(其中 t為 1 或 2)、-S(0)t0Ra(其中 a i 或 2)、_s⑼tN(Ra
1或2)、-p〇州其中x及Y為氩、甲基、己基、坑基、I 141330.doc -31 - 201004619 水化合物、鋰、鈉或鉀）或-Poe(其中z為鈣、鎂或鐵），其 中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳 基烷基。 「胺」係指-N(Ra)2基團，其中各V獨立地為氫、烷基、 氣烧基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烧基、雜芳基或雜芳基燒基。除非在本說明書中另 有具體陳述，否則胺基視情況經一或多個獨立地為以下各 者之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、籲 二甲基碎炫基、-〇Ra、-SRa、-0C(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0；)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2、_N(Ra)c(〇)〇Ra、N(Ra)c(〇)Ra、 -N(Ra)S(0)tRa(其中【為！或 2)、_s(〇)t〇Ra(其中 a i 或 2)、 -S(0)tN(Ra)2(其中1為i或2)、-Ρ〇3χγ(其中x及γ為氫甲 基、乙基、烧基、碳水化合物、链、納或钟）或_p〇3Z(其 中Z為鈣、鎂或鐵）’其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烧 基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環 基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 ❹ 「醯胺」係指具有式_C(〇)NRaRb或_NRaC(0)Rb2化學部 分’其中113或1^獨立地選自由氫、烷基、環烷基、芳基、 雜芳基（經由環碳鍵結）及雜環基（經由環碳鍵結）組成之 群。醯胺可為與式⑴化合物連接，由此形成前藥之胺基酸 或狀分子。本文中所描述之化合物上之任何胺或羧基側鏈 可經酿胺化。用於製造該等醯胺之程序及特定基團為熟習 此項技術者所知且可容易地於諸如以下之參考資源中找 141330.doc •32· 201004619 到：Greene 及 Wuts, Prnhw 5 Protect»ve Groups in Organic 8^，第3增補版，_觀巧&^1^歸， N.Y.，1999,其以全文引用的方式併入本文中。
芳族基」A彡基」係指具有六個至十四個環碳原子 之芳族基團（例如c6-c14芳族基或c6_Ci4芳基）。該術語包括 單環或稠環多環（亦即共用相鄰環原子對之環）基團。其具 有至少一個具有共軛π電子系統之環❶諸如「6至14」之數 值範圍無論何時在本文中出現均係指給定範圍内之各個整 數；例如「6至14個環原子」意謂芳基可由6個環原子、7 個環原子等、直至且包括14個環原子組成。除非在本說明 書中另有具體陳述，否則芳基部分視情況經一或多個獨立 地為以下各者之取代基取代··羥基、羧醛、胺、Ci_Cw烷 基、C2-C1()炔基、c2-c1()烯基、羧基、碳水化合物、酯、 酿氧基、硝基、函素、CVCu脂族醯基、C6_Cl〇芳族醯 基、C6_C1()芳烷基醯基、C6-C1()烷基芳基醯基、烷氧基、 燒基、膦酸酯、芳基、雜芳基、雜環基、C3-C10環烷基、 -CN-ORa、-SRa、-〇C(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 -C(0)N(Ra)2、_N(Ra)C(0)0Ra、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中 t 為 1或 2)、-S(〇)t〇Ra(其中 t為 1 或 2)、-S(0)tN(Ra)2(其中 t為 1 或2)、-Ρ〇3χγ(其中X及Y為氫、甲基、乙基、烷基、碳水 化合物、鋰、鈉或鉀）或-Ρ03Ζ(其中Ζ為鈣、鎂或鐵），其中 各1^獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷 基。 141330.doc •33· 201004619 叛链」係指_(C=0)H基團。 「叛基」係指_(C=〇)〇h基團。 如本文中所用之「碳水化合物」包括（但不限於）單醣、 雙醣、募糖或多聽。單糖例如包括（但不限於）酸丙醋（諸如 甘油醛）、鲖丙醣（諸如二羥基丙酮）、醛丁醣（諸如赤藻糖 及異赤藻糖）、酮丁醣（諸如赤藻酮糖）、醛戊醣（諸如阿拉 伯糖（arabinose)、來蘇糖（lyx〇se)、核糖及木糖）、酮戊醣 (諸如核酮糖及木酮糖）、醛己醣（諸如阿洛糖（all〇se)、阿 卓糖（ahrose)、半乳糖、葡萄糖、古洛糖（gul〇se)、艾杜糖 (ldose)、甘露糖及塔羅糖（tal〇se))、酮己醣（諸如果糖阿 洛酮糖（psicose)、山梨糖及塔格糖（tagat〇se))、庚醣（諸如 甘露庚酮糖、景天庚酮糖）、辛醣（諸如辛酮糖、2_酮基_3_ 去氧-甘露辛嗣酸鹽）、壬酷（諸如唾液糖阿洛糖 (sialoseallose))。雙醣例如包括（但不限於）葡萄糖鼠李糖 (glucorhamnose)、海藻糖 '蔗糖、乳糖、麥芽糖、半乳蔗 糖、N-乙醯胺基乳糖、纖維二糖、龍膽二糖、異麥芽糖、 蜜一糖、樓草糖、撥皮糖（hesperodinose)及芸香糖。寡聽 例如包括（但不限於）棉子糖、蔗果四糖（nyst〇se)、潘諾糖 (panose)、纖維三糖、麥芽三糖、麥芽四糖、木二糖、半 乳四糖（galactotetraose)、異潘諾糖（is〇pan〇se)、環糊精（α_ CD)或環麥芽六糖、β-環糊精（p_CD)或環麥芽七糖及γ環 糊精（γ-CD)或環麥芽八糖。多賭例如包括（但不限於）木聚 糖、甘露聚糖、半乳聚糖、聚葡萄糖、聚阿拉伯糖 (arabinan)、石耳素（pustulan)、結蘭膠（gellan)、半乳甘露 141330.doc -34· 201004619 聚糖（guaran)、三仙膠（xanthan)及透明質素（hyaluronan)。 某些實例包括（但不限於）澱粉、肝醣、纖維素、菊糖、幾 丁質、直鏈澱粉及支鏈澱粉。
具有碳水化合物部分之式I化合物可稱為吡喃酮類似物 糖苷或吡喃酮類似物醣類。如本文中所用，「碳水化合 φ 物」進一步涵蓋式I化合物之葡糖醛酸以及糖苷衍生物。 在膦酸化吡喃酮類似物不具有碳水化合物部分之情況下， 其可稱為糖苷配基。另外，在酚系羥基係以如上所述之任 何碳水化合物衍生化的情況下，碳水化合物部分被稱為糖 基殘基。除非在本說明書中另有具體陳述，否則碳水化合 物基團視情況經一或多個獨立地為以下各者之取代基取 代：齒基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三曱基矽烷 基、-ORa、-SRa、-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 141330.doc -35- 201004619 、_N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中 t為 1 或 2)、-S(0)t〇Ra(其中 4 i 或 2)、_s(〇)tN(Ra)2(其中丈為 1或2)、·Ρ〇3χγ(其中χ&γ為氫、甲基、乙基、烷基、碳 水化合物、鋰、鈉或鉀）或_5>〇32(其中Ζ為鈣、鎂或鐵），其 中各R獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳 基烷基。 「氰基」係指-CN部分。 「環烧基」或「碳環基」係指含有3至1〇個環碳原子之癱 單環或多環非芳族基團（亦即C3_Cl〇環烷基）。其可為飽和 或不飽和的《諸如「3至10」之數值範圍無論何時在本文 中出現均係指給定範圍内之各個整數；例如「3至1〇個碳 原子」意謂環烷基可由3個碳原子等、直至且包括1〇個碳 原子組成。環烷基之例示性實例包括（但不限於）以下部 分：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛 基、環壬基、環癸基、降蓓基及其類似基團。除非在本說 明書中另有具體陳述，否則環烷基視情況經一或多個獨立籲 地為以下各者之取代基取代：_基、氰基、硝基、側氧 基、硫酮基、三甲基矽烷基、_〇Ra、_SRa、_〇c：(())_Ra、 _N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2、_N(Ra)c(〇)〇Ra、 -N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中 t為 1 或 2)、-S(〇)t〇Ra(其中 t 為 1 或 2)、，S(0)tN(Ra)2(其中 t為 1 或 2)、-Ρ〇3χΥ(其中 x及 γ 為氫、甲基、乙基、烷基、碳水化合物、鋰、鈉或鉀）或 -P〇3Z(其中z為鈣、鎂或鐵）’其中各Ra獨立地為氫烧 141330.doc •36- 201004619 基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基貌基、雜芳基或雜芳基烧基。 「酯」係指式-COOR之化學基團，其令R係選自由烷 基、環烷基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結）及雜環基C經由 環碳鍵結）組成之群。本文令所描述之化合物上之任何羥 基或羧基側鏈可經酯化。用於製造該等酯之程序及特定基 團為熟習此項技術者所知且可容易地於諸如以下之參考資 源中找到：〇1^116及贾1^，Protective Gr〇ups in 〇rganic
Synthesis，第 3增補版，J〇hn WUey & s〇ns, Y〇rk， N.Y., 1999其以全文引用的方式併入本文中。除非在本 說明書中另有具體陳述，否則酯基視情況經一或多個獨立 地為以下各者之取代基取代：齒基、氰基、硝基側氧 基、硫酮基、三甲基矽烷基、_〇Ra、_SRa、-〇c(〇)_Ra、 -N(Ra)2 > -C(0)Ra . -C(0)0Ra . -C(0)N(Ra)2 ^ -N(Ra)C(0)〇Ra > )C(0)Ra、(其中【為 i 或 2)、_s(〇) 〇Ra(其中 t 為 1或2)、-S(0)tN(Ra)2(其中 t為 β2)、_ρ〇3χγ(其中 χΑγ 為氫曱基、乙基、烧基、碳水化合物、鐘、鈉或鉀）或 -P〇3Z(其中z為鈣、鎂或鐵），其中各Ra獨立地為氫、烷 基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。 「氟烷基」係指如上所定義且經一或多個氟基取代之烷 基，例如二氟甲基、二氟甲基、2,2,2_三氟乙基、卜氟甲 基-2-氟乙基及其類似基團。氟烷基之烷基部分可視情況如 上對於烷基所定義經取代。 141330.doc -37· 201004619 基團「-Ρ04ΧΥ」係指_〇Ρ〇3χΥ，且基團「_p〇4Z」係 指-〇p〇3z’ 基團「_OCH2p〇4XY」係指_〇CH2〇p〇3XY，且 基困「-0CH2P04Z」係指 _〇ch2OP〇3Z。 「鹵基」或替代性使用之「齒素」（haHde4hal0ge)意謂 氟基、氣基、溴基或碘基。術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、 「鹵炔基」及「由烷氧基」包括經一或多個鹵基或其組合 取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如，術語「氟 烷基」及「氟烷氧基」分別包括於由烷基及齒烷氧基中， 其中鹵基為氟。 術語「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」包括視情況經 取代且具有-或多個選自非碳原子(例如氧、t、硫、磷 或其組合）之骨架鏈原子的烷基、烯基及炔基。 「雜芳基」或替代性使用4「雜芳族基」係指包括一或 多個選自氮、氧及硫之環雜原子且可為單環、雙環、三環 或四環稠環系統之5員至18M芳基。諸如「5至18」之數值 範圍無論何時在本文中出現均係指給定範圍内之各個整 數；例如「5至18個環原子」意謂雜芳基可由5個環原子、 6個環原子等、直至且包括18個環原子組成。「含氮雜芳族 基」或「含氮雜芳基」部分係指環中之至少一個骨架原子 為氮原子㈣職團。料基巾之雜原子視情況經氧化。 :或多個氮原子(若存在時)視情況經季錄化。雜芳基係經 由環之任何原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包 :(但不限於）氮呼基、°丫咬基、苯并㈣基、苯并十手 土、1，3·苯并間二氧雜環戊稀基、笨并^基苯并μ 141330.doc -38 · 201004619 基、苯并[d]噻唆基、苯并噻二唑基、苯并[b][l 4]二氧呼 基、苯并[b][l，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘幷呋 喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、笨并二氧雜 環己烯基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯 并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咕基、苯并噻唑基、苯 并噻吩基（benzothienyl或benzothiophenyl)、笨并噻吩幷 [3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑幷[12幻咬啶 基、咔唑基、4啉基、環戊二烯幷[d]嘧啶基、6,7-二氫_ 5H-環戊二烯幷[4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶基、5,6_二氫笨并 [h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]啐啉基、6,7_二氫·5Η苯并 [6,7]環庚三稀幷[1，2-C]噠嗓基、二苯并呋喃基、二苯并嘆 吩基、呋喃基、呋咕基、呋喃酮基、呋喃幷[3,2c；h比啶 基、5,6,7,8,9，10-六氫環辛四稀幷[d]嘧唆基' 5678 9 1〇· 六氫環辛四烯幷[d]噠嗪基、5,6,7,8,9，1〇_六氫環辛四烯幷 [d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑 基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹琳基、，嗓 n秦基、異°惡°坐基、5,8-曱橋- 5,6,7,8 -四氫啥嗤淋基、條咬 基、1，6-喑啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呼基、噁唑 基、氧呒基、5,6,6&，7,8,9，10，1(^-八氫苯并[11]啥。坐琳基、 1-苯基-1H-"比洛基、啡嗪基、嗓嘆嗪基、啡噁嗪基、酞嗪 基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑幷 [3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶幷[3,2-d]嘧啶基、吡啶幷 [3,4-d]嘧啶基、°比嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡洛基、喹唑 啉基、喹嗜淋基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、 141330.doc -39- 201004619 5,6,7,8-四氫嗜。坐琳基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]嘆吩幷[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚三烯幷[4,5]噻吩幷[2,3-d] 嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶幷[4,5-c]噠嗪基、噻嗤基、嘆二 β坐基、嗔旅喃基 ^ ^ d]嘧啶基、噻吩幷[3,2-d]嘧啶基、噻吩幷[2 3_cp比唆基及 嗟吩基。除非在本說明書中另有具體除述，否則雜芳基部 分視情況經一或多個獨立地為以下各者之取代基取代：經 基、羧醛、胺、Ci-Cw烷基、C2-CiG炔基、c2-ClG烯基、叛 基、碳水化合物、酯、醯氧基、硝基、幽素、Ci_Cig脂族 酿基、C：6-C1()芳族醯基、CVCio芳烷基醯基、C6_Cw烧基芳 基醯基、烷氧基、烷基、膦酸酯、芳基、雜芳基、雜環 基、c3-c 丨❶環烷基、_CN、-ORa、-SRa、-〇C(〇)_Ra、N(Ra)2 ' -C(0)Ra ^ -C(0)〇r ^ -C(0)N(Ra)2 > -N(Ra)C(〇)〇Ra , _N(Ra)C(〇)Ra ^ -N(Ra)’tRa(其中 a i 或 2)、_s(〇)t〇Ra(其中❻ i 或 2卜 -s⑼tN(m2(其中…或2)、·Ρ〇3Χγ(其中乂及丫為氫甲 基、乙基H碳水化合物、Μ、納或钟）或_ρ〇而其 中Ζ為鈣、鎂或鐵），其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷 環基、★環基烧基、芳基、芳燒基、雜環：、雜: 基烧基、雜芳基或雜芳基烷基。 「雜環基」或「雜環」係指包含一至六個選自及 硫之雜原子之穩定3員至18員非芳族環基團。諸如「3至 ==範圍,無論何時在本文中出現均係指給定範圍内 ㈣子、4個環:子「Γ18個環原子」意謂雜芳基可由3個 環原子4個環原子等、直至且包括18個環原子組成。在 141330.doc 201004619
某些實施例中，其為（VClG雜環基。在某些實施例中，其 M4-Cl。雜環基。在某些實施例中，其為Μι。雜環基 除非在本說明書中另有具體陳述’否則雜環基為單環、雙 環、二環或四環系、統’其可包括稠環或橋環系統。雜環基 中之雜原子可視情況經氧化。一或多個氮原子（若存在時） 視情況經季銨化。雜環基為部分或完全飽和的。雜環基可 經由環之任何原子連接至分子之其餘部分。該等雜環基之 實例包括（但不限於）二氧戊環基、噻吩基[^]二噻烷基、 十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、^噁 "坐咬基、嗎·#基、八氫㈣基、八氫異㈣基、2_側氧基 哌嗪基、2-侧氧基哌啶基、2_側氧基吡咯啶基、噁唑啶 基、哌啶基、哌嗪基、4·哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶 基、嗝啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌 喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、卜側氧基_硫代嗎啉基及 1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。除非在本說明書中另有具體陳 述，否則雜環基部分視情況經一或多個獨立地為以下各者 之取代基取代：羥基、羧醛、胺、G-Cm烷基、c2_Cl0炔 基 C2-C1G稀基、羧基、碳水化合物、酯、醯氧基、硝 基、齒素、CVCw脂族醯基、c6-C10芳族醯基、c6-c〗0芳烷 基醯基、C0-C1G烷基芳基醯基、烷氧基、烷基、膦酸酯、 芳基、雜芳基、雜環基、C3_Ci〇環烷基、-CN、-〇Ra、 -SR ' -OC(〇)-Ra > -N(Ra)2 ^ -C(0)Ra > -C(0)0Ra ^ -C(0)N(Ra)2 > _N(Ra)C(〇)ORa、-N(Ra)C(〇)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中 t為 1 或 2)、 _S(〇)t〇Ra(其中 t為 1 或 2)、-S(0)tN(Ra)2(其中 t為 1 或 2)、 141330.doc 201004619 -Ρ〇3ΧΥ(其中X及γ為氫、曱基、乙基、烷基、碳水化合 物鐘、納或卸）或- Ρ〇3Ζ(其中ζ為名弓、鎮或鐵），其中各Ra 獨立地為氫、烧基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷 基。 「亞胺基」係指=N-H基團。 「異氰酸酯基」係指_N=C=0基團。 「異硫氰基」係指-N=C=S基團。 「毓基」係指（烷基）S-或（h)S-基團。 「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分為通 常經認可之嵌入分子中或附著於分子之化學實髏。 「硝基」係指-N〇2基團。 「噁/氧雜」係指-〇·基團。 「側氧基」係指=〇基團。 「亞磺醯基」係指_S(=0)_R基團，其中R係選自由烷 基、環烷基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結）及雜環基（經由 環碳鍵結）組成之群。 「確醯基」係指_S(=0)2_R基團，其中轉選自由跋基、 環烷基、方基、雜芳基（經由環碳鍵結）及雜環基（經由環碳 鍵結）組成之群。 「績酿胺基」係指·S(=Q)2_NRRM，其中各轉獨立地 選自由氫&基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結) 及雜環基（經由環碳鍵結）組成之群。 「確酸基（Sulf〇xyl)」係指·s(=〇)2〇H基團。 141330.doc -42- 201004619 「續酸醋基」係指_S(=0)2_0R基團，其中R係選自由烧 基、環烷基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結）及雜環基（經由 環碳鍵結）組成之群。 「硫氰基」係指-C=N=S基團。 「硫酮基」係指=S基團。 「經取代」意謂所提及之基團可經一或多個個別地且獨 立地選自以下各者之基團取代：醯基、烷基、烷基芳基、 環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、雜芳基、雜環基、 羥基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰 基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸酯基、硫氰基、異 硫氰基、硝基 '全南烷基、全氟烷基、膦酸酯矽烷基、 亞磺醯基、磺酿基、磺醯胺基、磺酸基、磺酸酯基及胺基 (包括經單取代及二取代之胺基）及其受保護之衍生物。取 代基本身可經取代，例如，環烷基取代基可在一或多個環 碳處經由素基團及其類似基團取代。可形成上述取代基之 保護性衍生物的保護基為熟習此項技術者所知且可見於諸 如Greene及Wuts’如上述之參考文獻中。 在此申請案中，3，-槲皮素磷酸酯亦命名為槲皮素_3,_〇_ 磷酸酯。4’-槲皮素磷酸酯亦命名為槲皮素_4|_〇_磷睃酯。 3’-非瑟酮磷酸酯亦命名為非瑟酮_3，_〇_磷酸酯。4，_非瑟酮 磷酸酯亦命名為非瑟酮_4，_〇_磷酸酯。3_非瑟酮磷酸酯亦 命名為非瑟酮-3-0·礙酸醋。 本文中所提供之化合物可具有一或多個對掌性中心且每 一中心可以R或S構型存在。本文中所提供之化合物包括所 141330.doc -43- 201004619 有非對映異構、對映異構及^異卿式以及其合適的混 物若需要時’可藉由此項技術中已知之方法來獲得立 體異構體，例如藉由對掌性層析管柱來分離出立趙異構 體。 本文中所描述之方法及調配物包括使用具有式⑴結構之 化:物，N-氧化物、結晶形式（亦稱為多晶型物）或醫藥學 上可接受之鹽’以及具有相同類型之活性的此等化合物之 代謝物$外’本文中所描述之化合物可以非溶劑化 形式以及與醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類 似溶劑)形成的溶劑化形式存在。亦認為本文中所提供之 化合物之溶劑化形式揭示於本文中。 在本發明中提供式比喃酮類似物及其醫藥學上/獸醫 學上可接受之鹽或酯： 0 式I， 其中X為Ο、S或NR，，其中R，為氫、Ci-Ci〇烧基、C2_Ci〇 炔基C2_Cl()烯基、（VCm脂族醯基、C6_Ci〇芳族醯基、 cvcw芳烷基醯基、C6_Ci〇烷基芳基醯基、芳基、c3_Ci〇雜 環基、雜芳基或c3-c1Q環烷基； 1及112獨立地為氫、羥基、Ci CiG烷基、C2_C1。炔基、 141330.doc •44· 201004619 C2_C1Q烯基、羧基、碳水化合物、酯、醯氧基、硝基、鹵 素、CVC!。脂族醯基、c6-C1()芳族醯基、c6-c10芳烷基醯 基、C6-C1()烧基芳基醯基、烧氧基、胺、芳基、（^4-(：10雜 環基、雜芳基、C3-C1()環烷基、-〇p〇3WY、-〇CH2P04WY、 -och2po4z或-〇p〇3z ; R3及R4獨立地為氫、羥基、Ci_ClG烷基、c2_Ci()炔基、 C2-C1G烯基、羧基、碳水化合物、酯、醯氧基、硝基、鹵 素、（VC,◦脂族醯基、C6-C1()芳族醯基、C6-Ci〇芳烷基醯 基、C6-C10烧基芳基酿基、烷氧基、胺、芳基、c4_Ci〇雜 環基、雜芳基、C3-C1()環烷基、_〇p〇3WY、-〇CH2P04WY' -och2po4z或-〇Ρ〇3Ζ ; 或R3及R4 —起形成CVCw雜環基、C5_C10環烷基、芳基 或雜芳基；且W及Y獨立地為氫、甲基、乙基、烷基、碳 水化合物或陽離子，且z為多價陽離子。 在某些實施例中，X為〇。 在其他實施例中，X為So 在其他實施例中，X為NR，。 在某些實施例中，R，為氫。在某些實施例中，R，為未經 取代之CrCM烷基。在某些實施例中，R，為經取代之 c〗0烷基。在某些實施例中，R,為未經取代之c2_c】〇炔基。 在某些實施例中，R，為經取代之C2_Ci〇炔基。在某些實施 例中，R為未經取代之C2_C10烯基。在某些實施例中，V 為經取代之C2-C10烯基。在某些實施例中，R，為未經取代 之〇〗-(：1()脂族醯基。在某些實施例中，R，為經取代之匸1_ 141330.doc •45· 201004619 c10脂族醯基。在某些實施例中，R，為未經取代之C6_Ci〇芳 族醯基。在某些實施例中，R，為經取代之C6_Ci〇芳族°醯 基。在某些實施例中，R·為未經取代之C6_Ci〇*烷基酿 基。在某些實施例中，R’為經取代之C6_Ci〇芳烷基醯基。 在某些實施例中，R’為未經取代之C6_Ci〇烷基芳基醯基。 在某些實施例中，R·為經取代之C6_Cl〇烷基芳基醯基。在 某些實施例中，R’為未經取代之芳基。在某些實施例中， R'為經取代之芳基。在某些實施例中，R，為未經取代之C3_ c10雜環基。在某些實施例中，R，為經取代之C3_Ci〇雜環 基。在某些實施例中，R，為未經取代之雜芳基。在某些實 施例中，R，為經取代之雜芳基。在某些實施例中，r，為未 經取代之C3_C1()環烷基。在某些實施例中，R，為經取代之 C3-C1Q環烷基。 在某些實施例中，Ri為氫。在某些實施例中，R〗為視情 況經取代之烷基羥基。在某些實施例中，R〗為未經 取代之c〗-c1()烷基。在某些實施例中，Ri為經取代之a· c10烷基。在某些實施例中’ Ri為未經取代之Ci_c"烷基。 在某些其他實施例中，&為經取代之Ci_Ci◦烷基。在某些 實施例中，R〗為未經取代之C2_c〗〇炔基。在某些實施例 中R〗為經取代之C2-C〗0炔基。在某些實施例中，Ri為未 經取代之C2-Cl〇烯基。在某些實施例中，Ri為經取代之仁2_ c]0烯基。在某些實施例中，心為羧基。在某些實施例 中，心為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri為 經取代之碳水化合物。纟某些實施財，&為未經取代之 141330.doc -46- 201004619 s曰。在某些實施例中，為經取代之醋。在某些實施例 中’ R!為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，Rl為經取 代之醯氧基。在某些實施例中，R〗為硝基。在某些實施例 中’ Rl為鹵素。在某些實施例中，R!為未經取代之Cl_C10 脂族醯基。在某些實施例中，為經取代之Cl_Ci〇脂族醯 基。在某些實施例中，h為未經取代之C6-C1()芳族醯基。 在某些實施例中，R!為經取代之C6_C10芳族醯基。在某些 實施例中，R,為未經取代之C6-C1()芳烷基醯基。在某些實 施例中，R!為經取代之C6-C10芳烷基醯基。在某些實施例 中’ Ri為未經取代之C6_C 1〇燒基芳基酿基。在某些實施例 中，R!為經取代之CfC 1〇烧基芳基醯基。在某些實施例 中’ Ri為未經取代之烧氧基。在某些實施例中，Ri為經取 代之烧氧基。在某些實施例中，為未經取代之胺β在某 些實施例中，R!為經取代之胺。在某些實施例中，R〗為未 經取代之芳基。在某些實施例中’ Ri為經取代之芳基。在 某些實施例中’ R!為未經取代之C4_C10雜環基。在某些實 施例中’ h為經取代之C4-C10雜環基。在某些實施例中， Ri為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，Ri為經取代之 雜芳基。在某些實施例中，R〗為未經取代之C3_Ci〇環烷 基。在某些實施例中，h為經取代之C3_Ci〇環烷基。在某 些實施例中，h為-OPC^WY。在某些實施例中，&為· OCH2P〇4WY。在某些實施例中，Ri為·〇(：；Η2ρ〇4Ζ。在某 些實施例中，心為-〇ρ〇3ζ。 在某些實施例中，當心為芳基時，其為單環的。在某些 141330.doc •47· 201004619 實施例中，當尺丨為芳基時，装 具為雙環的。在某些實施例 中’當Ri為雜方基時，其為置搏 八马卓環的。在某些實施例中，當 h為雜芳基時，其為雙環的。 在某些實施例中， 基。在某些實施例中 在某些實施例中 R·2為氫。在某些實施例中，R2為羥 ，R2為視情況經取代之C1_C1Q烷基。 R2為未經取代之C〗-C丨〇烷基。在某些實 施例中，R2為經取代之Cl_Ci〇烧基。在某些實施例中，& 為未經取代之成基。在某些其他實⑽中，&為經 取代之q-cw烷基。在某些實施例中，R2為未經取代之C2_ c10炔基。在某些實施例中，Rz為經取代之C2_c〗〇炔基。在 某些實施例中，RZ為未經取代之C2_Ci〇烯基。在某些實施 例中’ r2為經取代之c2-c10稀基。在某些實施例中，尺2為 羧基。在某些實施例中，R2為未經取代之碳水化合物。在 某些實施例中，R2為經取代之碳水化合物。在某些實施例 中，為未經取代之酯。在某些實施例中，R2為經取代之 酯。在某些實施例中，R2為未經取代之醯氧基。在某些實 施例中’ R2為經取代之醯氧基。在某些實施例中，h為確 基。在某些實施例中’ R2為鹵素。在某些實施例中，R2為 未經取代之Ci-C10脂族酿基。在某些實施例中，R2為經取 代之CrCw脂族醯基。在某些實施例中，R2為未經取代之 c6-c10芳族醯基。在某些實施例中，尺2為經取代之c6_Cw 芳族醯基。在某些實施例中，I為未經取代之C6_Ci◦芳烧 基醯基。在某些實施例中，I為經取代之C6_Ci〇芳烷基醯 基。在某些實施例中，R2為未經取代之C6-C10烷基芳基酿 141330.doc •48· 201004619 基。在某些實施例中，r2為經取代之C6_CiQ院基芳基酿 基。在某些實施例中’ R2為未經取代之烷氧基。在某些實 施例中，r2為經取代之燒氧基。在某些實施例中，R2為未 經取代之胺。在某些實施例巾，R2為經取狀胺。在某些 實施例巾，r2為未經取代之芳基。在某些實施例中，^為
經取代之芳基。在某些實施例中，R2為未經取代之CA 雜環基。在某些實施例中，R2為經取代之C4•〜雜環基。 在某些實施例中’ R2為未經取代之雜芳基。在某些實施例 中’R2為經取代之雜芳基。在某些實施例中，以未經取 代之C3_“㈣基。在某些實施射，r2為經取代之c3_ 環垸基。在某些實施例中，n〇p〇3WY。在某些實 ㈣中’ M-〇CH2P〇4WY。在某些實施例中，R2為·〇cH2p〇4z。 在某些實施例中’尺2為_〇p〇3Z。 在某實施例中’ R3為氫。在某些實施例中，R3為視情 ⑽取代之cvc:‘基㈣。在某些實施例中，R3為未經 取代之Ci-C丨。烷基。在某些實施例+，R3為經取代之c丨· 10烧基在某些實施例中，r3為未經取代之q_Ci〇烧基。 在某些其他實施例中’ R3為經取代之Ci_c‘基。在某些 實施例中，r3為未經取代之c2_CiG块基。在某些實施例 中，R3為經取代之广Γ 一 niC2-Cl〇炔基。在某些實施例中，r3為未 i取代之C2 C1G埽基。在某些實施例中，I為經取代之c2_ c〗。烯基。在某些實施射’ R3為竣基。在某些實施例 中，R、3為未㈣代之碳水化合物。在某些實施例中，R3為 經取代之碳水化合物°在某些實施例中，R3為未經取代之 141330.doc •49· 201004619 酯。在某些實施例中’ R3為經取代之酯。在某些實施例 中，R3為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，R3為經取 代之酿氧基。在某些實施例中，R3為硝基。在某些實施例 中，R3為自素。在某些實施财，R3為未經取代之c】_Ci〇 脂族酿基。在某些實施例中，r3為經取代之CVCl。脂族醯 基。在某些實施例中，r3為未經取代之^丨。芳族醯基。 在某些實施例中，r3為經取代之芳㈣基。在某些 實施例中，R3為未經取代之C6_Cl〇芳烷基醯基。在某些實 ㈣卜R3為經取代之基酿基。纟某些實:例 中’ R3為未經取代之C6_Cl〇烧基芳基醯基。在某些實施例 中’ R3為經取代之c6_Cl4基芳基醯基。在某些實施例 中’R3為未經取代之炫氧基。在某些實施例中，R3為經取 代之烷氧基。在某些實施例中，尺3為未經取代之胺。在某 些實施例中，R3為經取代之胺。在某些實施例中，R3為未 經取代之芳基。在某些實施例中，心為經取代之芳基。在 某些實施例中，R3為未經取代之c4_c祕環^在某些實 施例中’I為經取代之C4_Cl。雜環基。在某些實施例中， R3為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，&為經取代之 雜芳基。在某些實施例中，R3為未經取代之。環燒 基在某些實施例中，R3為經取代之C3_CM環烧基。在某 些實施财，H〇P〇3WY。在某些實施例中，H 〇ch2p〇4wy。在某些實施例中，R3為_〇cH2p〇4z。 些實施例中’ r3為_OP〇3Z。 ” 在某些實施例中，R4為氫。在某些實施例中，h為視情 141330.doc -50- 201004619 況經取代之cvca基經基。在某些實施例中，&為未經 取代之烷基。在某些實施例中，以為經取代之 C10烷基。在某些實施例中，L為未經取代之Ci-CiQ烷基。 在某些其他實施例中，R4為經取代之Ci_Ci〇烷基。在某些 實施例中，r4為未經取代之C2_Ci。炔基。在某些實施: 中，R4為經取代之C2-Cl0炔基。在某些實施例中，R4為未 經取代之C2-C10烯基。在某些實施例中，R4為經取代之Q· C10烯基。在某些實施例中，I為羧基。在某些實施例 中，R4為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，1為 經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R4為未經取代之 酯。在某些實施例中，R4為經取代之酯。在某些實施例 中，R4為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，r4為經取 代之醯氧基《在某些實施例中，K為硝基。在某些實施例 中，R4為由素。在某些實施例令，R4為未經取代之Ci_Ci〇 脂族醯基。在某些實施例中，&為經取代之CiCi〇脂族醯 基。在某些實施例中，R4為未經取代之C6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，I為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。在某些 實施例中，R4為未經取代之C6_CI()芳烷基醯基。在某些實 施例中，R4為經取代之芳烷基醯基。在某些實施例 中’ R4為未經取代之C6_C1()烧基芳基酿基。在某些實施例 中’ 為經取代之C0-C 1〇烧基芳基酿基。在某些實施例 中，&為未經取代之烷氧基。在某些實施例中，R4為經取 代之烷氧基。在某些實施例中’ I為未經取代之胺。在某 些實施例中’ R_4為經取代之胺。在某些實施例中’ R4為未 141330.doc •51 - 201004619 經取代之芳基。在某些實施例中，心為經取代之芳基。在 某些實施例中’ R4為未經取代之c4_Ci〇雜環基。在某些實 施例中，K為經取代之C4_Cl〇雜環基。在某些實施例中， 為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，R4為經取代之 雜芳基。在某些實施例中’ r4為未經取代之c3_Ci。環烷 基。在某些實施例中’ R4為經取代之C3_Ci〇環烷基。在某 些實施例中，RM_0P()3WY。在某些實施例中，R4為· 〇CH2P〇4WY。在某些實施例中，R4為-och2po4z。在某 些實施例中，114為_〇P〇3Z。 肇 在某些實施例中，R3及R4一起形成未經取代之C5_Ci〇雜 環基。在其他實施例中’ R3及R4一起形成經取代之C5-Cl0 雜環基。在某些實施例中，化及I一起形成未經取代之 C5_C10環烷基。在某些實施例中，心及心一起形成經取代 之C5-C10環烷基。在某些實施例中，r3&r4一起形成未經 取代之芳基。在某些實施例中，尺3及尺4一起形成經取代之 芳基。在某些實施例中，及R4 一起形成未經取代之雜芳 基°在某些實施例中’心及R4 一起形成經取代之雜芳基。 ❶ 在各種實施例中’ w為氫。在各種實施例中，W為未經 取代之甲基。在各種實施例中，W為經取代之甲基。在各 種實施例中’ w為未經取代之乙基。在各種實施例中，w 為經取代之乙基。在各種實施例中，W為未經取代之院 基°在各種實施例中，w為經取代之烷基。在各種實施例 中’ W為未經取代之碳水化合物。在各種實施例中，w為 經取代之碳水化合物。在各種實施例中，W為钟。在各種 141330.doc •52· 201004619 實施例中，w為鈉。在各種實施例中’ w為鋰。在各種實 施例中，Y為氫。在各種實施例中，Y為未經取代之甲 基。在各種實施例中，Y為經取代之曱基。在各種實施例 中，γ為未經取代之乙基。在各種實施例中，γ為經取代 之乙基。在各種實施例中，Y為未經取代之烷基。在各種 實施例中，Y為經取代之烷基。在各種實施例中，γ為未 經取代之碳水化合物。在各種實施例中，Y為經取代之碳 水化合物。在各種實施例中，Y為鉀。在各種實施例中， Y為鈉。在各種實施例中，γ為鋰。 在各種實施例中，Z為鈣。在各種實施例中，Z為鎂。在 各種實施例中，Z為鐵。 式I化合物中之2,3鍵可為飽和或不飽和的。 在本發明之某些實施例中，式I之吡喃酮類似物具有式 II ： 〇 x2/XV^TR2
II I x、入 xARl 式II， 其中x、R!、r2、w、Y及Z係如式I中所定義； X1、X2、X3 及 X4獨立地 gCR5、〇、S*N ;
Rs之各個實例獨立地為氫、羥基、羧搭、胺基、C1-C10 烷基、C2-c1G炔基、c2-c1G烯基、羧基、碳水化合物、 8曰、酿氧基、硝基、鹵素、CVCm脂族醯基、c6-c10芳族 141330.doc 53· 201004619 醯基、c 6 - C1 〇芳炫•基醯基、C 6 -C 10烧基芳基酿基、燒氧 基、胺、芳基、C3-C1()雜環基、雜芳基、c3-c1()環烷基、 -〇P〇3WY、_OCH2P〇4WY、-och2po4z或-〇p〇3z 〇 在某些實施例中 又!為CR5。 在其他實施例中 XA〇。 在其他實施例中 又!為S。 在其他實施例中 ΧΘΝ。 在某些實施例中 X2為 CR5。 在其他實施例中 x2為 〇。 在其他實施例中 X2為 S。 在其他實施例中 X2 為 N。 在某些實施例中 X3 為 CR5。 在其他實施例中 x3為 〇。 在其他實施例中 X3 為 S。 在其他實施例中 X3 為 N。 在其他實施例中 X4為 CR，。 在某些實施例中 X4為 〇〇 在其他實施例中 X4為 S 〇 在某些實施例中 x4 為 N。 在某些實施例中 在某些實施例中 在某些實施例中 在某些實施例中 在各種實施例中 χι、、X3及 X4為 CR5。 X!及X〗為CR5且X2及X4為N。 x2及X4為CR5且X〗及x3為N。 Χ2及 Χ3 為 CR5且 Χ^χ4為 ν。 Ri為下式中之一者： 141330.doc -54- 201004619
其中Rl6為氮、Ci_Ci〇烧基、C2-C10快基、C2-C]〇稀基、 碳水化合物、CVCw脂族醯基、C6-C1G芳族醯基、（：6-(：10芳 烧基酿基、C6-CiG烧基芳基酿基、芳基、匚3_(^1〇雜壤基、 雜芳基、c3-c1()環烷基、-po3wy、-ch2po4wy、-ch2po4z 或-po3z ; R17為氮、經基、叛搭、胺、C1-C1。烧基、C2-C10快基、 141330.doc -55- 201004619 〇烯基、叛基、破水化合物、酯、醯氧基、硝基、鹵 素、CrCio脂族酿基、C6-Ci◦芳族醯基、C6_Ci〇芳院基醯 基、Cdo烧基芳基酿基、烧氧基、芳基、c3-C10雜環 基、雜芳基或 C3-C1()環烷基、-〇P〇3WY、-〇CH2P04WY、 -OCH2P〇4Z*-OP〇3Z ; Ri8及R21之各個實例獨立地為氫、 經基、羧酸、胺、Ci-CiG炫•基、C2-C1Q炔基、C2-C1Q烯基、 叛基、碳水化合物、酯、酿氧基、硝基、画素、（^-(:10脂 族醯基、CpCio芳族酿基、C6-Ci〇芳烧基醯基、C6-Ci〇烧基 芳基醯基、院氧基、烧基、麟酸酯、芳基、雜芳基、C3_ Ci〇 雜環基、C3-C1Q 環炫基、_0P03WY、-OCH2PO4WY、 -och2po4z或-〇p〇3z ; R19為氫、Ci-Cio烧基、C2-C〗〇炔基、C2-C1()：fc^基、碳水 化合物、Ci-Cio脂族醢基、C6-Ci〇芳族醯基、C6-C1()芳烧基 醯基.、C6-C1()烧基芳基醯基、芳基、C3-C10雜環基、雜芳 基、視情況經取代之C 3 - C 1 Q環烧基、-p〇3 WY、-CH2PO4WY、 ch2po4z或-p〇3z ; s為0、1、2或3之整數；且 η為0、1、2、3或4之整數。 在某些實施例中，R!6為氫。在某些實施例中，Ri6為未 經取代iC^-Cio烷基。在某些實施例中，Ri6為經取代之 Cj-Cw烷基。在某些實施例中，Ru為未經取代之C2_Ci〇炔 基。在某些實施例中，Ru為經取代之C2_Ci〇炔基。在某些 實施例中，R“為未經取代之C2_Ci◦烯基。在某些實施例 中，r16為經取代之c2-c10稀基。在某些實施例中，Ri6為 141330.doc •56- 201004619 未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，r16為經取代 之碳水化合物。在某些實施例中，R16為未經取代之CrCjo 脂族醯基。在某些實施例中，R16為經取代之Ci-Cto脂族醯 基。在某些實施例中，R16為未經取代之c6-c1()芳族醯基。 在某些實施例中，R16為經取代之c6-c1()芳族醯基。在某些 實施例中，r16為未經取代之c6-c1()芳烷基醯基。在某些實 施例中，R16為經取代之c6-c1()芳烷基醯基。在某些實施例 中，Ri6為未經取代之C6-C1()烷基芳基醯基。在某些實施例 ® 中’ Ri6為經取代之c6-c1()烷基芳基醯基。在某些實施例 中’ Ri6為未經取代之芳基。在某些實施例中，R16為經取 代之芳基。在某些實施例中’ Rle為未經取代之C3_Ci〇雜環 基。在某些實施例中，R10為經取代之C3-C10雜環基《在某 些實施例中’ R! 6為未經取代之雜芳基。在某些實施例 中’ Ri6為經取代之雜芳基。在某些實施例中，ri6為未經 取代之C3-C10環烷基。在某些實施例中，R10為經取代之 φ C3_Cl〇環烷基。在某些實施例中，R!6為-P〇3WY。在某些 實施例中，R〗6為-CHJCUWY。在某些實施例中，Ru為 •CH2P〇4Z。在某些實施例中，R16為_p〇3z。 在某些實施例中，R]7為氫。在某些實施例中，Ri7為羥 基。在某些實施例中，7為羧醛。在某些實施例中， 為未經取代之胺。在某些實施例中，R!7為經取代之胺。 在某些實施例中，Rn為未經取代之Ci_Ci〇烷基。在某些實 施例中，R〗7為未經取代之C2_Ci〇炔基。在某些實施例中， 心7為經取代之C2_Ci0炔基。在某些實施例中，為未經 141330.doc -57· 201004619 取代之C2_Cl。烯基。在某些實施例中，為經取代之 c10烯基。在某些實施例中，Rn為羧基。在某些實施例 中，Ru為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri7 為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri7為未經取 代之酯。在某些實施例中，Rn為經取代之酯。在某些實 施例中，Rl7為未經取代之酿氧基。纟某些實施例中，一R” 為經取代之醯氧基。在某些實施例中，為硝基。在某 些實施例中，1^7為.素。在某些實施例中，R”為未經取 代之Q-Cw脂族醯基。在某些實施例中，Ri7為經取代之 C〗-C10脂族醯基。在某些實施例中，Ri7為未經取代之C6_ c1〇芳族醯基。在某些實施例中，Rn為經取代之c6_Ci〇芳 ㈣基°在某些實_中’〜為未經取代之CVC1G芳烧基 酿基在某些實施命j巾，r17為經取代之C6_C⑺芳烷基醯 基在某些實施例中，r17為未經取代之C6_Ci〇烧基芳基酿 基。在$些實施财，Rl7為經取代之C6-Ci〇烧基芳基酿 基。在某些實施例中，R17為未經取代之院氧基。在某些 實施例中’ r17為經取代之燒氧基。在某些實施例中，R” 為未紅取代之芳基。在某些實施例中，R”為經取代之芳 基在某些實施例中’ R17為未經取代之C3_Ci。雜環基。在 某些實施例中，Rl7為經取代之c3_c祕環基。在某些實施 例中，R"為未經取代之雜芳基4某些實施例中，Ri7為 經取代之雜芳基。在某些實施例中，R”為未經取代之C” 1。裒烷基。在某些實施例中，R”為經取代之。3_。丨。環烷 基。在某些實施例巾，R17為_0P03WY。在某些實施例 141330.doc •58- 201004619 中’ r17為-och2po4wy。在某些實施例中，r17為_〇CH2p〇4Z。 在某些實施例中，R17為·〇Ρ〇3Ζ。 在某些實施例中，R1S為氫。在某些實施例中，為羥 基。在某些實施例中，R18為羧醛。在某些實施例中，ri8 為未經取代之胺。在某些實施例中，r18為經取代之胺。 在某些實施例中，R1S為未經取代之烷基。在某些實 施例中，R1S為未經取代之C2_C10炔基。在某些實施例中， Ru為經取代之C2-C10块基《在某些實施例中，r18為未經 取代之CyC!〇烯基。在某些實施例中，8為經取代之匸广 C10烯基。在某些實施例中，ru為羧基。在某些實施例 中’ R1S為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中， 為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Rl 8為未經取 代之酯。在某些實施例中’ R,8為經取代之酯。在某些實 施例中，Ris為未經取代之酿氧基。在某些實施例中，Ru 為經取代之醯氧基。在某些實施例中，ri8為硝基。在某 些實施例中，R1S為鹵素。在某些實施例中，Rl8為未經取 代之C丨-C 1()脂族酿基。在某些實施例中，r18為經取代之 Ci-C1()脂族醯基。在某些實施例中，r18為未經取代之c6_ c10芳族醯基。在某些實施例中，R1S為經取代之c6_Ci〇芳 族醯基。在某些實施例中，Rls為未經取代之C6_Ci〇芳烷基 醯基。在某些實施例中’ R!8為經取代之c6-c1()芳烷基醯 基。在某些實施例中，Ru為未經取代之c6-c10烷基芳基醯 基。在某些實施例中’ Ris為經取代之C6-C1()烷基芳基醯 基。在某些實施例中，Ru為未經取代之烷氧基。在某些 141330.doc -59· 201004619 實施财，r18為經取代之燒氧基。在某些實施例中，Ri8 為未經取代之芳&。在某些實施W中， 基。在某些實施财’ r18為未經取代之C3_c祕環基。在 某些實施例中，R1S為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某些實施 例中，r18為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，Ri8為 經取代之雜芳基。在某些實施例中，心為未經取代之C3_ c10環烧基。在某些實施例中，Ris為經取代之c3_Ci〇環烷 基。在某些實施例中’ n〇P〇3WY。在某些實施例 中，r18為-och2po4wy。在某些實施例中，Ris為_〇CH2p〇4Z。 在某些實施例中，R18為-〇p〇3：Z。 在某些實施例中，r19為氣。在某些實施例中，Ri9為未 經取代之Ci-C10烷基。在某些實施例中，Ri9為經取代之 q-Cw烷基。在某些實施例中，匕9為未經取代之q-Cw炔 基。在某些實施例中，心9為經取代之C2_C10炔基。在某些 實施例中，Rb為未經取代之（：2_c〗〇烯基。在某些實施例 中，R〗9為經取代之C2-Cl0烯基。在某些實施例令，Ri9為 未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Re為經取代 之碳水化合物。在某些實施例中，R19為未經取代之 脂族醯基。在某些實施例中，Ri$為經取代之Ci_Ci〇脂族醯 基。在某些實施例中，心9為未經取代之c6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，R19為經取代之C6-C1((芳族醯基。在某些 實施例中，R〗9為未經取代之Ce_Ci()芳烷基醯基。在某些實 施例令，R,9為經取代之C0_CiG芳烷基醯基。在某些實施例 中，為未經取代之C6_Cl〇烷基芳基醯基。在某些實施例 141330.doc * 60 - 201004619 中，R19為經取代之C6-C1()烷基芳基醯基。在某些實施例 中，R19為未經取代之芳基。在某些實施例中，為經取 代之芳基。在某些實施例中，Ri9為未經取代之c3_c⑺雜環 基。在某些實施例中，汉19為經取代之c3_Ci()雜環基。在某 些實施例中，Rb為未經取代之雜芳基。在某些實施例 中，Rb為經取代之雜芳基，在某些實施例中，Ri9為未經 取代之C3-C10環烧基。在某些實施例中，R19為經取代之 C3_C10環院基。在某些實施例中，為_p〇3WY。在某些 實施例中’ R,9為_CH2P〇4WY。在某些實施例中，R19 為-CH2P〇4Z。在某些實施例中，Ri9為_p〇3z。 在某些實施例中，R21為氫。在某些實施例中，R21為羥 基。在某些實施例中，R21為羧醛。在某些實施例中，R21 為未經取代之胺。在某些實施例中，R2i為經取代之胺。 在某些實施例中’ RZ1為未經取代之Ci_Ci〇烷基。在某些實 施例中’ Rh為未經取代之C2_Ci〇炔基。在某些實施例中， RZ1為經取代之C2-C10炔基。在某些實施例中，r21為未經 取代之C2_C1()烯基。在某些實施例中，R21為經取代之c2_ C10婦基。在某些實施例中，R21為羧基。在某些實施例 中’ Ru為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，r2i 為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R2i為未經取 代之醋。在某些實施例中，R21為經取代之酯。在某些實 施例中’ Ru為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，r2i 為經取代之醯氧基。在某些實施例中，r2i為硝基。在某 些實施例中’ 為i素。在某些實施例中，r2i為未經取 141330.doc -61- 201004619 代之脂族醯基。在某些實施例中，r2i為經取代之 (^-(：10脂族酿基。在某些實施例中，RZ1為未經取代之 C10芳族醯基。在某些實施例中，Rn為經取代之C6_Ci。芳 族醯基。在某些實施例中，RZ1為未經取代之C6_ci〇芳烧基 醯基。在某些實施例中，RZ1為經取代之C6_Ci〇芳烷基醯 基。在某些實施例中，R”為未經取代之C6_Ci〇烷基芳基醢 基。在某些實施例中，RZ1為經取代之C6_Ci〇烷基芳基醯 基。在某些實施例中’ 為未經取代之烷氧基。在某些 實施例中’ Ru為經取代之烷氧基。在某些實施例中，R21 為未經取代之芳基。在某些實施例中，r2i為經取代之芳 基。在某些實施例中，R”為未經取代之C3_Ci〇雜環基。在 某些實施例中，RS1為經取代之C3_C1()雜環基。在某些實施 例中，為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，R2i為 經取代之雜芳基。在某些實施例中，R21為未經取代之C3_ c10環烷基。在某些實施例中，R21為經取代之c3_Ci〇環烷 基。在某些實施例中，r21為_〇P〇3WY。在某些實施例 中’ R21為-0CH2P04WY。在某些實施例中，R21為_〇CH2p〇4Z。 在某些實施例中，R21為-〇P〇3Z。 在某些實施例中’ s為整數〇。在某些實施例中，s為整 數1。在某些實施例中’ s為整數2。在某些實施例中，s為 整數3。 在某些實施例中’ η為整數〇。在某些實施例中，η為整 數1。在某些實施例中，η為整數2。在某些實施例中’η為 整數3。在某些實施例中，η為整數4。 141330.doc -62* 201004619 在各種實施例中，w及γ獨立地為鉀、鈉或鐘。 在各種實施例中，Ζ為鈣、鎂或鐵。 在本發明之各種實施例中，°比喃酮類似物具有如圖I中 所示之式III、IV、ν或VI。
式m
圖I·式II之例示性子類 在式II化合.物之X!、χ2、χ3及Χ4為CR5的本發明之某些 實施例中，該化合物具有式III :
r2 Ri 其中X、R!、R2、W、Y及ζ係如式I及式II中所定義； R6、R7、R8及R9獨立地為氫、經基、缓醛、胺基、Cl-c10烷基、C2-C1()炔基、c2-C1G烯基、羧基、碳水化合物、 S旨、醯氧基、硝基、鹵素、Ci-Cio脂族醯基、c6-c10芳族 I41330.doc -63- 201004619 酿基、C6_Ci〇芳烧基酿基、C6-Ciq烧基芳基龜基、烧氧基、 胺、芳基、c3-c1()雜環基、雜芳基、c3-c1()環烷基、-0P03WY、 -〇CH2P〇4WY、-0CH2P04Z或-OPO3Z。 在某些實施例中，R6為氫。在某些實施例中，r6為羥 基。在某些實施例中，R6為羧醛。在某些實施例中，116為 未經取代之胺。在某些實施例中，R6為經取代之胺。在某 些實施例中，R0為未經取代之(：〗-(：〗()烷基。在某些實施例 中，R6為經取代之CVCu烷基。在某些實施例中，r6為未 經取代之C2_C1()炔基。在某些實施例中，r6為經取代之c2_ c10炔基。在某些實施例中，R6為未經取代之c2_c〗〇烯基。 在某些實施例中’ R_6為經取代之C2_C10烯基。在某些實施 例中，R6為羧基。在某些實施例中，R0為未經取代之碳水 化合物。在某些實施例中’ 為經取代之碳水化合物。在 某些實施例中，R0為未經取代之酯。在某些實施例中，I 為經取代之酯。在某些實施例中，R6為未經取代之醯氧 基。在某些實施例中，R6為經取代之醯氧基。在某些實施 例中，R6為硝基。在某些實施例中，Re為鹵素。在某些實 施例中，R6為未經取代之Ci_Ci〇脂族醯基。在某些實施例 中，R6為經取代之Cl_Ci〇脂族醢基。在某些實施例中，R6 為未經取代之C6-Cl0芳族醯基。在某些實施例令，r6為經 取代之C6_ClG芳族酿基。在某些實施例中，為未經取代 之C6-C1G芳烧基酿基。在某些實施例中，R6為經取代之C6· C〗。芳烷基醯基。在某些實施例中，R6為未經取代之6 烷基芳基醯基。在某此音尬么,Λ D . , 6 10 牡呆些實施例中，R6為經取代之Q-Cm烷 141330.doc -64 - 201004619 基芳基酿基。在某些實施例中，r6為未經取代之烷氧基。 在某些實施例中，R6為經取代之烷氡基。在某些實施例 中’ κ為未經取代之芳基。在某些實施例中，尺6為經取代 之芳基。在某些實施例中’ r6為未經取代之C3_Ci〇雜環 基°在某些實施例中，r6為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某 些實施例中’ Re為未經取代之雜芳基。在某些實施例中， R6為未經取代之C3-C10環烷基。在某些實施例中，R6為經 取代之C3_C10環烷基。在某些實施例中，尺6為_〇p〇3wy。 在某些實施例中，R_6為-〇CH2P04WY。在某些實施例中， R6為-OCH2P04Z。在某些實施例中，尺6為_〇p〇3z。 在某些實施例中’ R?為氫。在某些實施例中，r7為羥 基。在某些實施例中，R7為羧醛。在某些實施例中，r7為 未經取代之胺。在某些實施例中，R>7為經取代之胺。在某 些實施例中·，R?為未經取代之烷基。在某些實施例 中’ R?為經取代之C! - C10烧基。在某些實施例中，r7為未 經取代之C2_C丨〇炔基。在某些實施例中，R7為經取代之c2_ c10炔基。在某些實施例中，R?為未經取代之c2_Ci〇締基。 在某些實施例中，R7為經取代之C2-C1()烯基。在某些實施 例中，R7為羧基。在某些實施例中，R?為未經取代之碳水 化合物。在某些實施例中，R_7為經取代之碳水化合物。在 某些實施例中，為未經取代之酯。在某些實施例中，R 為經取代之酯。在某些實施例中，R7為未經取代之酿氧 基。在某些實施例中，R7為經取代之醯氧基。在某些實施 例中，R7為硝基。在某些實施例中，R_7為鹵素β在某些實 141330.doc •65· 201004619 施例中’ R7為未經取代之Γ 〜Hi-C丨〇脂族醯基。在某些實施例 中’ R?為經取代之Ci_c 一 10知族醯基。在某些實施例中，R7 為未經取代之C6-C1Q芳; . 離丞在某些實施例中，R7為經 取代之CVC!。芳族酿基。在茗此 在杲二實施例中，R7為未經取代 之。芳烧基酿基。右笙此奋从，，， 在某二實施例中，R7為經取代之C6_
Cl°芳烷基酿基。在某些實施例中，R7為未經取代之c6-c1Q 烧基芳基醯基。在某些實施例中，R7為經取代之C6_^烧 基芳基醯基。在某些實施例中，I為未經取代之院氧基。 在某些實施射，R7為經取代之燒氧基。在某些實施例 中：R7為未經取代之芳基。在某些實施例中，〜為經取代 之芳基°在某些實施例中’ R7為未經取代之C3_c】〇雜環 基。在某些實施例中，R?為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某 些實施例中，R?為未經取代之雜芳基。在某些實施例中， R7為未經取代之C3_C10環烷基。在某些實施例中，r7為經 取代之C3_C1〇環烧基。在某些實施例中，R?為_〇p〇3WY。 在某些實施例中，R_7為_〇CH2P〇4WY。在某些實施例中， R7為-OCH2P04Z。在某些實施例中，尺7為_〇p〇3Z。 在某些實施例中’ 為氫。在某些實施例中，r8為羥 基。在某些實施例中，Rs為羧醛。在某些實施例中，以為 未經取代之胺。在某些實施例中，為經取代之胺。在某 些實施例中，Rs為未經取代之CrCw烷基。在某些實施例 中’ Rs為經取代之Ci-Ci〇烧基。在某些實施例中，r8為未 經取代之CyC〗〇炔基。在某些實施例中，r8為經取代之c2-
Cio炔基。在某些實施例中’ Rs為未經取代之c2_Ci〇烯基。 141330.doc -66 - 201004619 在某些實施例中，I為經取代之C2_Cig烯基。在某些實施 例中，Rs為羧基。在某些實施例中，以為未經取代之碳水 化合物。在某些實施例中，Rs為經取代之碳水化合物，^ 某些實施例中，I為未經取代之酯。在某些實施例中，汉 為經取代之醋。在某些實施例中，R8為未經取代之酿氧8 基。在某些實施例中，Rs為經取代之醯氧基。在某些實施 例中，Rs為硝基。在某些實施例中，&為鹵素。在某些實 施例中，Rs為未經取代之Ci_Ci〇脂族醯基。在某些實施例 中，RS為經取代之Cl-Cljt族醯基。在某些實施例中，& 為未經取代之C6-C10芳族醯基。在某些實施例中，心為經 取代之C6_C1()芳族醯基。在某些實施例中，心為未經取代 之C6_C1()芳烷基醯基。在某些實施例中，Rs為經取代之C6· c10芳烷基醯基。在某些實施例中，為未經取代之 烷基芳基酿基。在某些實施例中，Rs為經取代之C6_Cw烷 基芳基醯基。在某些實施例中，Rs為未經取代之烷氧基。 在某些實施例中，Rs為經取代之烷氧基。在某些實施例 中，R8為未經取代之芳基。在某些實施例中，以為經取代 之芳基。在某些實施例中，Rs為未經取代之c3_Ci〇雜環 基。在某些實施例中，R8為經取代之C3_c〗〇雜環基。在某 些實施例中，R8為未經取代之雜芳基。在某些實施例中， Rs為未經取代之C3_C10環烷基。在某些實施例中，&為經 取代之c：3-c10環烷基。在某些實施例中，尺8為_〇1>〇31^¥。 在某些實施例中，Rs為-OCHJC^WY。在某些實施例中， Rs為-OCHzPC^Z。在某些實施例中，心為_〇p〇3Z。 141330.doc -67· 201004619 在某些實施例中’ h為氫。在某些實施例中，&為經 在某些實施例中，I為缓路。在某些實施例中，^為 基 未經取代之胺。在某些實施例中’ &為經取代之胺。在某 些實施例中’ &為未經取代之烷基。在某些實施例 中，R9為經取代之(：!·(：!〇烧基。在某些實施例中，&為未 經取代之C2_C1()炔基。在某些實施例中，I為經取代之 C10炔基。在某些實施例中，R9為未經取代之烯美。 在某些實施例中，R?為經取代之C2_Ci〇烯基。在某些^施
例中，R9為羧基。在某些實施例中，為未經取代之碳水 化合物。在某些實施例中，R9為經取代之碳水化合物。在 某些實施例中，R9為未經取代之酯。在某些實施例中，以 為經取代之醋。在某些實施例中，I為未經取代之醯氧9 基。在某些實施例中，&為經取代之醯氧基。在某些實施 例中，為硝基。在某些實施例中，&為鹵素。在某些實 施例中，&為未經取代之Cl_Cl()脂族醯基。在某些實2例 中，I為經取代之(^-(:^脂族醯基。在某些實施例中，i 為未經取代之C6_Cl〇芳族醯基。在某些實施例中，&為經 取代之C6-Ci。芳族醯基。在某些實施例中，R9為未經取代 之C^-C10芳烷基醯基。在某些實施例中，I為經取代之 Cl0芳烷基醯基。在某些實施例中，R9為未經取代之C6 Cl0 炫基芳基醯基。在某些實施例中，R9為經取代之以。炫 基芳基醯基。在某些實施例中，R9為未經取代之烷氧基。 在某些實施例中’ r9為經取代之烷氧基。在某些實施例 中’ R9為未經取代之芳f在某些實施例中，1為經取代 141330.doc •68- 201004619 之芳基。在某些實施例中，R9為未經取代之C3_CiG雜環 基。在某些實施例中’ r9為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某 些實施例中，R9為未經取代之雜芳基。在某些實施例中， R9為未經取代之C3_C10環烷基。在某些實施例中，R9為經 取代之(Vc10環烷基。在某些實施例中，R9&_〇p〇3WY。 在某些實施例中，R9為_〇CH2P〇4 WY。在某些實施例中， r9為-och2po4z。在某些實施例中，尺9為_〇1>〇32。 在本發明之各種實施例中，式ΙΠ之吡喃酮類似物具有式
其中R2、R16、R17、Ris及s係如式II中所定義且R6、政7、 r8及r9係如式III中所定義。 在本發明之其他實施例中，式ΠΙ之吡喃酮類似物為式 VIII之化合物：
141330.doc -69- 201004619 其中R2、R16、R18、R19及S係如式II中所定義且R6、R7、 Re及R9係如式III 所定義。 在本發明之某些實施例中，式II之吡喃酮類似物具有式 IX ：
式IX， 其中R2、Ri6、R18、R19及s係如式π中所定義；且 尺6、r7、r8及R9獨立地為氫、羧醛、胺基、Cl-C1(^ 基、C2_C丨〇炔基、CVC丨〇烯基、羧基、碳水化合物、酯、 醯氧基、硝基、函素、c〗-c10脂族醯基、c6-C10芳族醯 基、C6-C1()芳烷基醯基、C6-C1()烷基芳基醯基、烷氧基、_ 胺、芳基、C3-C1()雜環基、雜芳基、c3-Ci〇環烧基、-〇P〇3WY、 _och2po4wy、-och2po4z或-〇P〇3z 〇 在某些實施例中，Re為氫。在某些實施例中，r6為羧 醛。在某些實施例中，R6為未經取代之胺。在某些實施例 中，I為經取代之胺。在某些實施例中，R6為未經取代之 q-CB烷基。在某些實施例中，為經取代之C1_C10烷 基。在某些實施例中，R6為未經取代之C2_Ci〇炔基。在某 141330.doc -70- 201004619 些實施例中，R0為經取代之C2_Ci〇炔基。在某些實施例 中，R·6為未經取代之C2_C10烯基。在某些實施例中，尺6為 經取代之C2-C10烯基。在某些實施例中，&為羧基❶在某 些實施例中，&為未經取代之碳水化合物。在某些實施例 中，R6為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R6為未 經取代之酯。在某些實施例中，&為經取代之酯。在某些 實施例中，Re為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，& 為經取代之酿氧基。在某些實施例中，&為硝基。在某些 實施例t，尺6為_素。在某些實施例中，&為未經取代之 Cl_Cl0脂族醯基。在某些實施例中，R6為經取代之Cl-C10 月曰族醢基《在某些實施例中，&為未經取代之C6_Ci〇芳族 醯基。在某些實施例中，R6為經取代之c6-c1()芳族醯基》 在某些實施例中，R6為未經取代之C0_Ci〇芳烷基醯基。在 某二實施例中，為經取代之C6_C1()芳烧基醯基。在某些 實施例中，R0為未經取代之C0_Ci〇烷基芳基醯基。在某些 實施例中，R6為經取代之C6_CiQ烷基芳基醯基。在某些實 施例中’ &為未經取代之烧氧基。在某些實施例中，^為 經取代之炫氧基。在某些實施例中，r6為未經取代之芳 基。在某些實施例中，R6為經取代之芳基。在某些實施例 中，h為未經取代之C3_Ci〇雜環基。在某些實施例中心 為經取代之C3-C10雜環基。在某些實施例中，心為未經取 代之雜芳基。在某些實施例中，R6為未經取代之C3_Ci〇環 烷在某些實施例中，Re為經取代之C3_Ci〇環烷基。在 某些實施例中，Rs為_〇p〇3WY。在某些實施例中，汉6為 141330.doc -71 201004619 -och2po4wy。在某些實施例中，心為_OCH2p〇4Z。在某 些實施例中，116為-〇ρ〇3ζ。 在某些實施例中，R?為氫。在某些實施例中，為羧 醛。在某些實施例中，R7為未經取代之胺。在某些實施例 中，I為經取代之胺。在某些實施例中，R7為未經取代之 CrCw烷基。在某些實施例中，R7為經取代之Ci_c"烷 基。在某些實施例中，R7為未經取代之C2_Ci〇炔基。在某 二實施例中，R?為經取代之C2_C1()炔基。在某些實施例 中，I為未經取代之C2_Cl0烯基。在某些實施例中，心為 經取代之C2_Cl0烯基。在某些實施例中，R7為羧基。在某 二實施例中，為未經取代之碳水化合物。在某些實施例 中，A為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R7為未 經取代之酯。在某些實施例中，b為經取代之酯。在某些 實施例中，R7為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，R7 為經取代之醯氧基。在某些實施例中，I為硝基。在某些 實施例中，R7為處素。在某些實施例中，為未經取代之 Ci-C10脂族醯基。在某些實施例中，&為經取代之 脂族酿基。在某些實施例中，I為未經取代之C6_Cl〇芳族 酿基。在某些實施例中，r7為經取代之C6_Ci。芳族酿基。 在某些實施例中，r7為未經取代之C6_Ci。芳烷基酿基。在 某些實施例中，R7為經取代之C6_Ci。芳烷基醯基。在某些 實施例中，L為未經取代之C6_Ci〇烷基芳基醯基。在某些 實施例中，R?為經取代之烷基芳基醯基。在某些實 ㈣中’ h為未經取代之燒氧基。在某些實施例中，^為 141330.doc -72· 201004619 經取代之絲基。在某些實施财，117為未經取代之芳 基。在某些實施例中，尺7為經取代之芳基。在某些實施例 中R7為未經取代之C3_Ci〇雜環基。在某些實施例令，厌7 為紅取代之c3-c10雜環基。在某些實施例中，^為未經取 代之雜芳基。在某些實施例中，R7為未經取代之C3_Q環 烷基在某些實施例中，R?為經取代之C3_c】〇環燒基。在 某些實施例中，r7為_〇P〇3WY。在某些實施例中，^為 OCH2P〇4WY。在某些實施例中，R7為-〇ch2po4z。在某 攀些實施例中，R7為-〇p〇3Z 〇 在某二實施例中，R8為氫。在某些實施例令，汉8為經 基。在某些實施例中，R8為叛搭。在某些實施例中，^為 未經取代之胺。在某些實施例中’ Rs為經取代之胺。在某 些實施例中，r8為未經取代之Ci_Ci〇燒基。在某些實施例 中，R8為經取代之Cl_C1〇烧基。在某些實施例巾，^為未 經取代之C2-c10炔基。在某些實施例中，&為經取代之c2_ • Cl0炔基。在某些實施例中，R8為未經取代之C2_Cl0烯基。 在某些實施例中，R8為經取代之C2_Cw烯基。在某些實施 例中’尺8為麟。在某些實施财，Rs為未經取代之碟水 化合物。在某些實施例中，Rs為經取代之碳水化合物。在 某些實施例中，RS為未經取代之酯。在某些實施例中，R8 為經取代之酯。在某些實施例中，Rs為未經取代之醯氧 基。在某些實施例中，Rs為經取代之醯氧基。在某些實施 例中，&為硝基。在某些實施例中，為豳素。在某些實 施例中，R8為未經取代之Cl-C1()脂族醯基。在某些實施例 141330.doc -73- 201004619 中’ Rs為經取代之Ci-Ci〇脂族酿基。在某些實施例中，r8 為未經取代之CpC 芳族酿基。在某些實施例中，r8為經 取代之C6-C10芳族醯基。在某些實施例中’ r8為未經取代 之C6-C10芳烷基醯基。在某些實施例中’ r8為經取代之匸6· C10芳烷基醯基。在某些實施例中，r8為未經取代之C6_Ci〇 烷基芳基醯基。在某些實施例中，r8為經取代之C6_Ci〇烷 基芳基酿基。在某些實施例中’ 為未經取代之烧氧基。 在某些實施例中’ Rg為經取代之烧氧基。在某些實施例 中，Rs為未經取代之芳基。在某些實施例中，Rs為經取代 之芳基。在某些實施例中，為未經取代之C3_C 雜環 基。在某些實施例中’ Rs為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某 些實施例中，Rs為未經取代之雜芳基。在某些實施例中， Rs為未經取代之C3_C1()環烷基。在某些實施例中，Rs為經 取代之CyC丨〇環烷基。在某些實施例中，R8g_〇p〇3WY。 在某些實施例中，Rs為-OCHjhWY。在某些實施例中， R8為-OCH2P〇4Z。在某些實施例中，尺8為_〇p〇3Z。 在某些實施例中，R9為氫。在某些實施例中，為羧 醛。在某些實施例中’尺9為未經取代之胺。在某些實施例 中，R9為經取代之胺。在某些實施例中，R9為未經取代之 CVC丨〇烧基。在某些實施例中，R9為經取代之Ci_Ci〇烧 基在某些實施例中，R9為未經取代之CrC"块基。在某 些實施例中’ r9為經取代之c”CiG炔基。在某些實施例 中’ 為未經取代之c2_Cl。豨基。在某些實施射〜為 取代之CVC,。稀基。在某些實施例中，R9為叛基。在某 141330.doc •74· 201004619 些實施例中’ &為未經取代之碳水化合物。在某些實施例 =R9為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，r9為未 經取代之酯❶在某些實施例中，&為經取代之酯。在某些 實施例中，&為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，& 為絰取代之醯氧基。在某些實施例中，R9為硝基。在某些 實施例中，R9為鹵素。在某些實施例中，R9為未經取代之 Cl-Cl0脂族醯基。在某些實施例中，R9為經取代之Ci-Cw 月曰族醯基。在某些實施例中，為未經取代之C6-C ! 〇芳族 酿基°在某些實施例中，R9為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中’ R9為未經取代之C6_Ci〇芳烷基醯基。在 '-實施例中’ Rg為經取代之C6_C1〇芳烧基醯基。在某些 實施例中，R9為未經取代之C6_Ci〇烷基芳基醯基。在某些 實施例中，R9為經取代之C6-C10烷基芳基醯基。在某些實 施例中，R9為未經取代之烷氧基。在某些實施例中，以為 經取代之烷氧基。在某些實施例中，R9為未經取代之芳 基。在某些實施例中’ r9為經取代之芳基。在某些實施例 中’ R9為未經取代之c3_c10雜環基。在某些實施例中，r9 為經取代之c3-c10雜環基。在某些 實施例中，R9為未經取 代之雜芳基。在某些實施例中，R9為未經取代之(：3-(：10環 烧基。在某些實施例中，R9為經取代之C3_Ci()環烷基。在 某些實施例中，R9為_〇p〇3WY。在某些實施例中，R9為 •〇CH2P〇4WY。在某些實施例中，尺9為_〇ch2P04Z。在某 些實施例中，汉9為_〇p〇3Z。 在本發明之某些實施例中，式ΠΙ之吡喃酮類似物具有式 141330.doc -75- 201004619 x :
其中R2、r16 式III中所定義β
Rl8及Rl9係如式π中所定義且R7&R9係如
在本發明之其他實施例中 XI ： ，式III之吡喃綱類似物具有式
Rl8 or19 〇Rl6 式XI，
其中R2、R16、R18及r19係如式π中所定義且R6、心及化 係如式III中所定義。 在本發明之某些實施例中，下式VIII_A、VIII_B& VIII_ C之化合物適用於本發明之方法中，其中&及心之各個實 例獨立地為氫、-〇p〇3WY、_〇p〇3Z、_〇CH2〇p〇WM -〇CH2〇P〇3Z，其中〜及γ為氫、曱基、乙基、院基、碳水 化合物、鋰、鈉或鉀且ζ為鈣、鎂或鐵。 141330.doc -76- 201004619
式 VIII-A 式 VIII-B 式 VIII-C 在本發明之某些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或 VIII-C之化合物而言，Rc及Rd為氫。在本發明之某些實施 例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C之化合物而言，Rc 為-0P03WY且Rd為氫。在本發明之某些實施例中，對於式 VIII-A、VIII-B 或 VIII-C之化合物而言，Rc為-0P03WY 且 Rd為-0P03 WY。在本發明之某些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C之化合物而言，Rc為氫與-0P03WY之 混合者且Rd為-0P03WY。在本發明之某些實施例中，對於 式VIII-A、VIII-B或VIII-C之化合物而言，Rc為氫且以為 氫與-〇p〇3z之混合者。在本發明之某些實施例中，對於式 VIII-A、VIII-B 或 VIII-C 之化合物而言，Re 為-OP03Z 且 Rd 為氫。在本發明之某些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B 或VIII-C之化合物而言，Rc為-0Ρ03Ζ且Rd為-0Ρ03Ζ。在本 發明之某些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C之 化合物而言，Rc為氫與-0Ρ03Ζ之混合者且Rd為-0Ρ03Ζ。 在本發明之某些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C之化合物而言，Rc為氫且Rd為氫與-0Ρ03Ζ之混合者。在 本發明之某些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C 之化合物而言，Rc為-CH20P03Z且Rd為氫。在本發明之某 141330.doc -77- 201004619 些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C之化合物而 言，1^為-CH2OP03Z且Rd為-ch2opo3z。在本發明之某些 實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C之化合物而 言，Rc為氫與-CH2OP03Z之混合者且Rd為-CH20P03Z。在 本發明之某些實施例中，對於式VIII-A、VIII-B或VIII-C 之化合物而言，Re為氫且Rd為氫與-CH20P03Z之混合者。 在本發明之其他實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式 XII ：
式 XII， 其中R2、Rl6、Rl8及Rl9係如式II中所定義且R6、R8及R9 係如式III中所定義。 在本發明之其他實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式 XIII :
141330.doc -78· 201004619 其中X、R18及R19係如式II中所定義且R6、R7&R9係如式 III中所定義。 在某些實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式XIV : Η Ο
式 XIV。 在某些實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式XV : ΟΗ Ο
式XV，
其中Ru、及η係如式II中所定義。 在某些實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式XVI : ΟΗ Ο
141330.doc -79- 201004619 其中R18、R19、R21及η係如式II中所定義； R20為風、Ci-C丨〇烧基、C2-Ci〇块基、C2-C10浠基、碳水 化合物、Ci-Cw脂族醯基、C6-C10芳族醯基、c6-C10芳炫基 酿基、C6-C1Q烧基芳基醯基、芳基、c3-C1()雜環基、雜芳 基、視情況經取代之c3-c1G環烷基、-P〇3WY、-ch2po4wy、 -CH2P04Z 或-P〇3Z ;且 W及Y獨立地為氫、甲基、乙基、烷基、碳水化合物或 陽離子’且Ζ為多價陽離子。 在某些實施例中，R_2〇為氫。在某些實施例中，R2〇為未 經取代iCrCw烷基。在某些實施例中，r2()為經取代之 Ci-C10烧基。在某些實施例中’ r2〇為未經取代之快 基。在某些實施例中’ Rm為經取代之C2_Cl〇炔基。在某些 實施例中’ R2〇為未經取代之CyCw烯基。在某些實施例 中’ R2〇為經取代之C2-C10烯基。在某些實施例中，r2〇為 未經取代之碳水化合物《在某些實施例中，R2〇為經取代 之碳水化合物。在某些實施例中，R2〇為未經取代之Cl_c〗〇 脂族醯基。在某些實施例中，R2G為經取代之脂族醯 基。在某些實施例中，R2〇為未經取代之c6_ci()芳族醯基。 在某些實施例中，R2〇為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。在某些 實施例中，Ru為未經取代之C6_Ci〇芳烷基醯基。在某些實 施例中，R2〇為經取代之C0-C 1()芳烧基醯基。在某些實施例 中，R2〇為未經取代之C6-C10烷基芳基醯基。在某些實施例 中，Κ·2〇為經取代之C6-C〗〇烷基芳基醯基。在某些實施例 中，R2〇為未經取代之芳基。在某些實施例中，為經取 141330.doc -80- 201004619 代之芳基。在某些實施例中，R2〇為未經取代之C3-C10雜環 基。在某些實施例中，R2〇為經取代之C3-CI()雜環基。在某 些實施例中’ R2 0為未經取代之雜芳基^在某些實施例 中’尺2〇為經取代之雜芳基。在某些實施例中，r2〇為未經 取代之C 3 - C ! 〇環烧基。在某些實施例中，R2〇為經取代之 C3_C10環烷基。在某些實施例中，尺2〇為_p〇3wY。在某些 實施例中’ R20為-CH2P〇4WY。在某些實施例中，r2〇為 -CH2P〇4Z。在某些實施例中，尺2〇為_p〇3z。 在某些實施例中’式III之吡喃酮類似物具有式χνΠ : ΟΗ Ο
其中R!8係如式π中所定義；且
R2〇為氫、C^-Cw烷基、C2_Ci〇炔基、c2_Ci()烯基、碳水 化合物、（VCw脂族醯基、C6_Ci()芳族酿基、c6_c⑺芳烷基 醯基、C6_c10燒基芳基醯基、芳基、C3_Ci〇雜環基、雜芳 基、視情況經取代之C3_Cig環烷基、_p〇3WY、_CH2P〇4WY、 -CH2PO4Z或 _p〇3z。 2〇為氳。在某些實施例中，R2〇為未 在某些實施例中’ r20為經取代之 在某些實施例中，R 經取代之C 1 - C 1 〇统基。 烧基在某些實施例中，為未經取代之c2_Ci〇块 141330.doc 201004619 基。在某些實施例中，r2。為經取代之C2_CiQ炔基。在某些 實施例中，r2。為未經取代之cvCiQ烯基。在某些實施例 中’R20為經取代之C2-Cl0婦基。在某些實施例中，R2〇為 未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R2G為經取代 之碳水化合物。在某些實施例中，R2〇為未經取代之C]_Ci〇 脂族醯基。在某些實施例中，為經取代之Ci_Ci〇脂族醯 基。在某些實施例中，R2〇為未經取代之C6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，Rm為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。在某些 實施例中，R2〇為未經取代之C6_Ci〇芳烷基醯基。在某些實 施例中，Ru為經取代之C6_Cl〇芳烷基醯基。在某些實施例 中，尺2〇為未經取代之C6-C10烷基芳基醯基。在某些實施例 中’尺2〇為經取代之C6-C10烧基芳基酿基。在某些實施例 中，R2〇為未經取代之芳基。在某些實施例中，R2〇為經取 代之芳基。在某些實施例中，R2()為未經取代之C3_Ci〇雜環 基。在某些實施例中’ R2〇為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某 些實施例中，R2 0為未經取代之雜芳基。在某些實施例 中’尺2〇為經取代之雜芳基。在某些實施例中，r2〇為未經 取代之C3-Ci〇環烧基。在某些實施例中，r2〇為經取代之 C3-C〗〇環烷基。在某些實施例中，R2(^_p〇3WY。在某些 實施例中，R20為-CH2P〇4WY。在某些實施例中，R20為 -CH2P〇4Z。在某些實施例中，r20為_p〇3z。 在某些實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式XVIII : 141330.doc -82- 201004619 Ο
式 XVIII， 其中R18及r19係如式π中所定義； 其中R22之各個實例獨立地為氫、羥基、羧醛、胺、 c10烷基、C2-C1G炔基、C2_CiG烯基、羧基、碳水化合物、 酯、醯氧基、硝基、齒素、Cl_Ci〇脂族醯基、c6_c⑺芳族 醯基、C6-C10芳烷基醯基、C6_Cig烷基芳基醯基、烷氧 基、烧基、填酸醋、芳基、雜芳基、C3_Ci〇雜環基、C3_ c10環烷基、-〇P〇3WY、-〇Ch2p〇4wy、_OCH2p〇4Z或 -〇P〇3Z ;且 t為0、1、2、3或4之整數。 在某些實施例中，R22為氫。在某些實施例中，r22為羥 基。在某些實施例中，R22為羧醛。在某些實施例中，r22 為未經取代之胺。在某些實施例中，r22為經取代之胺。 在某些實施例中’ R22為未經取代之Cl_Cl〇烷基。在某些實 施例中，R22為未經取代之C2_C10炔基。在某些實施例中， R22為經取代之C2-C]〇炔基。在某些實施例中，r22為未經 取代之CrCio稀基。在某些實施例中，r22為經取代之c2_ C1 〇烯基。在某些實施例中’ r22為羧基。在某些實施例 中，Ru為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，r22 為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，r22為未經取 141330.doc -83· 201004619 代之酯。在某些實施例中’ r22為經取代之酯。在某些實 施例中，R22為未經取代之酿氧基。在某些實施例中，R22 為經取代之醒氧基。在某些實施例中，心為硝基。在某 些實施例中，r22為鹵素。在某些實施例中，R22為未經取 代之^,0脂族醯基。在某些實施例中，〜為經取代之 Ci-q。脂族醯基。在某些實施例中，為未經取代之C6_ c10芳族醯基。在某些實施例中，Rs2為經取代之 族醯基。在某些實施例中’ R22為未經取代之c6 Ci。芳烧基 醯基在某些實施例中，R22為經取代之C6_Ci。芳燒基酿 基°在某些實施例中’ R22為未經取代之C6_Ci。垸基芳基酿 基。在某些實施例中’ r22為經取代之C6_Ci。烷基芳基醯 基在某些實施例中’ R22為未經取代之烷氧基。在某些 實施例中，r22為經取代之院氧基。在某些實施例中，r: 為未經取代之芳基。在某些實施例中，R22為經取代之芳 基在某些實施例中，r22為未經取代之CrCio雜環基。在 某些實施例中，R22為經取代之C3_ClG雜環基。在某些實施 例中，R22為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，^為 經取代之㈣基。在某些實施射，R22為未經取代之C3_ 10袁院基°在某些實施例中’ R22為經取代之C3_c10環烧 基在某些實施例中，R22為_〇p〇3 WY。在某些實施例 22為〇CH2P〇4WY 〇在某些實施例中，r22為_〇Cil2p〇4Z。 在某些實施例中，R22為-_3Z。 1在某些實施例中’ t為整數在某些實施例中，t為整數 在某些實施例中’ 1為整數2。在某些實施例中，t為整 141330.doc 201004619 數3。在某些實施例中，t為整數4。 在某些實施例中，式ΠΙ之吡喃酮類似物具有式χιχ :
其中Rls及R〗9係如式II中所定義； 其中R22之各個實例獨立地為氫、羥基、羧醛、胺、Cr C10烧基、C2-C1G炔基、C2-C1G稀基、羧基、碳水化合物、 酯、醯氧基、硝基、鹵素、Ci_Ci〇脂族醯基、C6_Ci〇芳族 醯基、C6-c1G芳烷基醯基、c6_Ci()烷基芳基醯基、烷氧基、 烷基、磷酸酯、芳基、雜芳基、c3_Ciq雜環基、c3_Ci〇環烷 基、-opo3wy、-〇CH2P04WY、-0CH2P04Z 或-OP03Z ;且 ηι為0、1或2之整數。 在某些實施例中，m為整數0。在某些實施例中，m為整 數1。在某些實施例中，m為整數2。 141330.doc 在某些實施例申，式ΠΙ之吡喃酮類似物具有式XX : OH Ο
式XX， •85· 201004619 其中Ris及R19係如式II中所定義； 其中R22之各個實例獨立地為氫、羥基、羧醛、胺、Ci_Ci〇 烷基、C2-C1G炔基、C2-C1G烯基、羧基、碳水化合物、酯、醯 氧基、硝基、鹵素、cvcw脂族醯基、C6_Cl0芳族醯基、c6_ c10芳烷基醯基、C6-C1Q烷基芳基醯基、烷氧基、烷基、磷酸 6旨、芳基、雜芳基、C3-C10雜環基、c3_Cl()環烷基、 -0P03WY、-0CH2P04WY、-〇CH2P〇4Z或-opo3z ;且 P為ο、1、2或3之整數。 在某些實施例中，R22為氫。在某些實施例中’ R22為羥 基。在某些實施例中，R22為羧醛。在某些實施例中， 為未經取代之胺。在某些實施例中，r22為經取代之胺。 在某些實施例中，R22為未經取代之Ci_Ci〇烷基。在某些實 施例中，R_22為未經取代之C2_c10炔基。在某些實施例中， R22為經取代之C2_C10炔基。在某些實施例中，r22為未經 取代之C2-CiQ烯基。在某些實施例中，R22為經取代之C2-C10烯基。在某些實施例中，KM為羧基。在某些實施例 中，R22為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R22 為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R22為未經取 代之醋。在某些實施例中’ R22為經取代之酯。在某些實 施例中’ Ru為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，r22 為經取代之醯氧基。在某些實施例中，R22為硝基。在某 些實施例中，為鹵素。在某些實施例_，R22為未經取 代之ci-c1()脂族酿基。在某些實施例中，r22為經取代之 Ci-C10脂族醯基。在某些實施例中，R22為未經取代之c6· 141330.doc •86· 201004619 ci〇芳族醯基。在某些實施例中，r22為經取代之C^Cio芳 族醯基。在某些實施例中，R22為未經取代之C6_Cl〇芳烷基 酿基。在某些實施例中，r22為經取代之C6-C〗〇芳烷基醯 基。在某些實施例中，r22為未經取代之C6_Cl()烷基芳基醯 基。在某些實施例中，R22為經取代之C6_Cl0烷基芳基醯 基。在某些實施例中’ R22為未經取代之烷氧基。在某些 實施例中，R22為經取代之烷氧基。在某些實施例中， 為未經取代之芳基。在某些實施例中，R22為經取代之芳 基。在某些實施例中，R22為未經取代之C3_Cl〇雜環基。在 某些實施例中，R22為經取代之C3_Cl〇雜環基。在某些實施 例中，R22為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，r22為 經取代之雜芳基。在某些實施例中，Rz2為未經取代之 Cl〇環烧基。在某些實施例中’ R22為經取代之C3_Ci〇環燒 基。在某些實施例中，R22為-〇P〇3WY。在某些實施例 中’ R22為-〇CH2P04WY。在某些實施例中，r22為0CH2P()4Z。 在某些實施例中，R22為-〇p〇3z。 在某些實施例中，p為整數0 ^在某些實施例中，p為整數 1。在某些實施例中，p為整數2。在某些實施例中，p為整數3。 在某些實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式χχι .
141330.doc -87- 201004619 其中R1S及Rn係如式Π中所定義；且 R2〇為氫、Ct-C!。烧基、C2-C1()炔基、C2_Ci〇;^基、碳水 化合物、Ci-c1()脂族醯基、c6-c1Q芳族醯基、C6_CiG芳烷基 醯基、C6-C1()烷基芳基醯基、芳基、c3_Ci〇雜環基、雜芳 基、視情況經取代之C^-Ci。環烧基、_p〇3wy、_CH2P〇4WY、 -ch2po4z 或-p〇3z。 在某些實施例中，R2〇為氫。在某些實施例中，R2〇為未 經取代之(^-(：1()烷基。在某些實施例中，R2〇為經取代之 CrCw烷基。在某些實施例中，尺2〇為未經取代之C2_Ci〇炔 基。在某些實施例中，R2〇為經取代之C2_Ci〇炔基❶在某些 實施例中，Rw為未經取代之C2_c]〇烯基。在某些實施例 中，R2〇為經取代之C2_C1()烯基。在某些實施例中，r2〇為 未經取代之碳水化合物。在某些實施例中’ R20為經取代 之碳水化合物。在某些實施例中，R20為未經取代之CI_C10 脂族醯基。在某些實施例中，ho為經取代之Ci_Ci〇脂族醯 基。在某些實施例中，為未經取代之c6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，Ru為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。在某些 實施例中，R2〇為未經取代之C6_CiQ芳烷基醯基。在某些實 施例中，Rm為經取代之C6_Cl0芳烷基醯基。在某些實施例 中，R2〇為未經取代之C6_C10烷基芳基醯基。在某些實施例 中，R2〇為經取代之C6_Cl0烷基芳基醯基。在某些實施例 中’ R20為未經取代之芳基。在某些實施財，經取 代之芳基。在某些實施例中，為未經取代之C3_Cl〇雜環 基。在某些實施例中，R2〇為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某 141330.doc -88- 201004619 些實施例中，Ru為未經取代之雜芳基。在某些實施例 中，尺2〇為經取代之雜芳基。在某些實施例中，Ru為未經 取代之C3 _c 1 〇環烧基。在某些實施例中，R2〇為經取代之 C3_c1()環烷基。在某些實施例中，Rm為_p〇3WY。在某些 實施例中，R20為-ch2po4wy。在某些實施例中，r2〇為 -CH2P〇4Z。在某些實施例中，r2〇為_p〇3z。 在某些實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式χχπ : ΟΗ Ο
其中R〗8及R·2!係如式II中所定義； 其中X5為在價數允許時視情況間雜有〇、S、NR23或 NRnR23 ’形成芳族或非芳族環之(^至^基團； R23之各個實例獨立地為氫、烷基、C2-C丨Q炔基、 C2-C1()烯基、碳水化合物、醯氧基、Ci_Cw脂族醯基、c6_ C10芳族醯基、C6_C1()芳烷基醯基、c6_Ci〇烷基芳基醢基、 烷氧基、芳基、雜芳基、Cs-Cw雜環基、c3_c1()環烷基、 -P03WY、-CH2P04WY、-(：112?04乙或-?〇3乙。 在某些實施例中，R23為氫。在某些實施例中，r23為未 經取代烷基。在某些實施例中，R23為經取代之 Ci-Cw烷基。在某些實施例中，r23為未經取代之c2_Ci〇炔 141330.doc -89- 201004619 基。在某些實施例中’ R23為經取代之C2_Ci〇快基。在某些 實施例中，R23為未經取代之C2_Ci〇烯基。在某些實施例 中，R23為經取代之C2-c10烯基。在某些實施例中，R23為 未經取代之醯氧基。在某些實施例中，&為經取代之酿 氧基。在某些實施例中，R23為未經取代之碳水化合物。 在某些實施例中，R23為經取代之碳水化合物。在某些實 施例中，R23為未經取代之醯氧基。在某些實施例甲，R23 為經取代之醯氧基。在某些實施例中，R23為未經取代之 (^-(：10脂族醯基。在某些實施例中，R23為經取代之Ci_c^ 脂族酿基。在某些實施例中，Is為未經取代之C6_Ci〇芳族 醯基。在某些實施例中，R23為經取代之C6-C10芳族醯基。 在某些實施例中，R23為未經取代之C6_Ci〇芳烷基醯基。在 某些實施例中，R23為經取代之C6_Ci〇芳烷基醯基。在某些 實施例中，R23為未經取代之C6_Ci〇烷基芳基醢基。在某些 實施例中，R23為經取代之C6_Ci〇烷基芳基醯基。在某些實 施例中，R23為未經取代之烷氧基。在某些實施例中， 為經取代之烷氧基。在某些實施例中，R23為未經取代之 芳基。在某些實施例中，R23為經取代之芳基。在某些實 施例中，R23為未經取代之C3_Cl〇雜環基。在某些實施例 中，R23為經取代之C3-Ci0雜環基。在某些實施例中，Ru 為未經取代之雜芳基，在某些實施例中，R23為經取代之 雜芳基。在某些實施例中，R23為未經取代之C3_Ci〇環烷 基。在某些實施例中’ R23為經取代之C3_Ci〇環烷基。 在某些實施例中，式III之吡喃酮類似物具有式χχιπ : 141330.doc 201004619 OH Ο
式 XXIII， 其中1^20為氮、ρ ΓΛ 碳水化合物、C / 1G Μ1。炔基、C2_C】G烯基'
烧基酿基、crr族酿基、C6-Ci°芳族醯基、C6-Ci。芳 雜芳基、視。Ί方基醯基、芳基、C”C1°雜環基、 况！取代之C3_Ciq環烷基、 -CH2P04WV..CH2p〇4z^p〇3Z； '⑽、
Het為含有11 2、3、4或5個選自〇、S&N之群之雜原子 視情況經取代之單環或雙環雜㈣㈣統或雜 '、八限制條件為兩個相鄰環原子不為〇或s，其中環 系統為不飽和、部分不飽和或飽和的，其中在價數允： 時任意數目之環原子具有為以下各者之取代基：氮經 基、羧醛、烷基羧醛、亞胺基、Ci_Ci。烷基、c] c]。炔 基、C〗-C10烯基、羧基、碳水化合物、醯氧基硝基、鹵 素、CVCw脂族醯基、C5_Ci()芳族醯基、C6_Ci〇芳烷基醯 基、C：6-C1()烧基芳基醯基 '烷氧基、胺、芳基、雜芳基、 C5-C1()雜環基、烷基、-〇p〇3wy、-〇CH2P04WY、 -och2po4z或-〇p〇3z;且 W及Y獨立地為氫、甲基、乙基、烷基、碳水化合物或 陽離子，且Ζ為多償陽離子。 141330.doc •91- 201004619 在某些實施例中，r20為氫。在某些實施例中，U為未 經取代烷基。在某些實施例中，R2〇為經取代之 烷基。在某些實施例中，Ru為未經取代之C2_Ci〇炔 基。在某些實施例中，R2〇為經取代之c2_Ci〇炔基。在某些 實施例中，Ru為未經取代之C2_c〗〇烯基。在某些實施例 中，R2〇為經取代之C2_C〗〇烯基。在某些實施例中，R2〇為 未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R20為經取代 之碳水化合物。在某些實施例中，尺20為未經取代之C1_C10 脂族醯基。在某些實施例中，為經取代之Ci_CU脂族醯 基。在某些實施例中，Rm為未經取代之c6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，R2〇為經取代之C6_c〗〇芳族醯基。在某些 實施例中，R2〇為未經取代之C6_Cl0芳烷基醯基。在某些實 施例中，R2〇為經取代之C6-C1()芳烷基醯基。在某些實施例 中，R2〇為未經取代之C6-C】0烷基芳基酿基。在某些實施例 中’ R2〇為經取代之C6-C10烧基芳基醯基。在某些實施例 中，Ru為未經取代之芳基。在某些實施例中，R2〇為經取 代之芳基。在某些實施例中，R2〇為未經取代之C3_Cw雜環 基。在某些實施例中，Rm為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某 些實施例中’ R2〇為未經取代之雜芳基。在某些實施例 中，R2〇為經取代之雜芳基》在某些實施例中，R2〇為未經 取代之Cs-Cw環烧基。在某些實施例中，Rm為經取代之 C3-C10環烷基。在某些實施例中，尺2〇為邛〇3|¥。在某些 實施例中’ R2〇為-CH2P〇4WY。在某些實施例中’ r2〇為 -CH2P〇4Z。在某些實施例中，尺2〇為_p〇3z。 141330.doc -92- 201004619 在某些實施例中，Het為下式中之一者： -// Ds’ （Rl8)/ yrs\ (Rie)s (R18)〆 (Rie)r
、NT 1 18)r
今 N，?)S 18)s 、N'
,(Rl8)s
II ,(Rl8)s 其中Ris之各個實例獨立地為氫、羥基、羧醛、胺、Cl_ C10院基、c2_ClG炔基、c2_CiQ烯基缓基碳水化合物、 酉曰、醯氧基、硝基、鹵素、C1_C10脂族醯基、C^C10芳族 醯基、C6_C1()芳烷基醯基、c6_c1()烷基芳基醯基、烷氧 基、烷基、磷酸酯、芳基、雜芳基、C3_CiG雜環基、C3_ c10 環烧基、_OP〇3WY、-〇ch2p〇4wy、-0CH2P04Z 或 -〇P〇3Z ； sH 1 ' 2或3之整數；且 ' 1 ' 2、3或4之整數。 在某些實施例中，Rls為氫。在某些實施例中，Ri8為羥 基在某些實施例中，〜為缓酸。在某些實施例中，R18 為未、里取代之胺。在某些實施例中，^為經取代之胺。 141330.doc •93- 201004619 在某些實施例中，R1S為未經取代之Ci-Cw烷基。在某些實 施例中’ R1S為未經取代之C2-C10炔基。在某些實施例中， R1S為經取代之C^Cio炔基。在某些實施例中，ri8為未經 取代之C^-Ch)烯基。在某些實施例中，r18為經取代之c2_ C10烯基。在某些實施例中’ Rls為羧基。在某些實施例 中’ R1S為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri8 為經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri8為經取代 之碳水化合物。在某些實施例中，Rls為未經取代之酯。 在某些實施例中’ Rls為經取代之酯。在某些實施例中， Ru為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，Ri8為經取代 之酿氧基。在某些實施例中，Ru為硝基。在某些實施例 中，r18為鹵素。在某些實施例中，Ris為未經取代之Ci_ C10脂族酿基。在某些實施例中，為餹+ π π此
施例中，Rls為經取代之C6_Cl〇烷基芳基醯基。在某些實施 ，R!8為未經取代之C6_C1G烷基芳基醯基。 。在某些實 。在某些實 例中’ 8為未經取代之烷氧基。在 在某些實施例中，r18為
Rl8為經取代之c3-c1G雜環基。 [乏芳基。在某些實施 限深基。在某些實施例中， 在某些實施例中，R]8為未 141330.doc •94- 201004619 經取代之雜芳基。在某些實施例中，RU為經取代之雜芳 基。在某些實施例中，Ru為未經取代之C3_Ci〇環烷基。在 某些實施例中，Ru為經取代之C3_Cl〇環烷基。在某些實施 例中’ 1118為-〇?〇3界丫。在某些實施例中，Rl8為_〇CH2p〇4WY。 在某些實施例中’ Rls為_OCH2P〇4Z。在某些實施例中， Ris為-0Ρ03Ζ。 在某些實施例中，η為整數〇。在某些實施例中，n為整 數1。在某些實施例中，n為整數2 ^在某些實施例中，11為 整數3。在某些實施例中，^為整數4。 在某些實施例中，s為整數在某些實施例中，s為整 數1。在某些實施例争，s為整數2 ^在某些實施例中，5為 整數3。 在本發明之某些實施例中，式11之吡喃酮類似物具有式 IV ：
式IV， 其中X、X2、X4、R1及R2係如對於式II所定義；且 及R"獨立地為氫、羥基、羧醛、胺基、Ci_Ci〇烷 基、c2-ClG炔基、C2_c一基、羧基、碳水化合物、酯、 氧基硝基、幽素、CVCw脂族醯基、C6_Ci〇芳族醯 基、?:-C】。芳烷基酿基、C6_Ci。烷基芳基酿基、烷氧基、 芳基C3-CI()雜環基、雜芳基、環烷基、 I41330.doc •95· 201004619 -opo3wy、-0CH2P04WY、-〇ch2po4z或-opo3z。
在某些實施例中，R10為氫。在某些實施例中，Ri〇為羥 基。在某些實施例中，R10為羧醛。在某些實施例中，Ri〇 為未經取代之胺。在某些實施例中，為經取代之胺。 在某些實施例中，R1〇為未經取代之Ci_Ci〇烷基。在某些實 施例中’ R〗〇為經取代之C i _ C 1 〇院基。在某些實施例中， R10為未經取代之C2_C1()炔基。在某些實施例中，Rig為經 取代之C2-C10炔基。在某些實施例中，Ri0為未經取代之 C2-C10烯基。在某些實施例中，Ri〇為經取代之烯 基。在某些實施例中，R10為羧基。在某些實施例中，Ri〇 為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，為經取 代之碳水化合物。在某些實施例中，R10為未經取代之 8曰。在某些實施例中，R1〇為經取代之酯。在某些實施例 中，R10為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，Rio為經 取代之醯氧基》在某些實施例中，R10為硝基。在某些實 施例中，R10為自素。在某些實施例巾，Ri〇為未經取狀 Ci-C,0脂族醯基。在某些實施例中，Ri〇為經取代之 脂族酿基。在某些實_巾，RiG為未經取代之c64芳族0 醯基。在某些實施例中，R1。為經取代之C6_C1。芳族酿基。 在某些實施例中’ R1G為未經取代之C6_Ci。芳燒基醯基。在 某些實施例+，R10為、經取代之C6_Ci〇芳烧基醯基。在某些 實施例中，R1G為未經取代之c6_Ci。院基芳基醯基。在某^ 實施例中，R1G為經取代之c6_Ci。燒基芳基醯基。在某些實 施例中’ R1。為未經取代之院氧基。在某些實施例中'，—R H1330.doc -96· 201004619 為經取代之烧氧基。在某些實施例中，R丨〇為未經取代之 芳基。在某些實施例中，R1〇為經取代之芳基。在某些實
施例中，R1()為未經取代之C3-Cl()雜環基。在某些實施例 中’ R10為經取代之c3-c10雜環基。在某些實施例中，R1() 為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，Rl 〇為未經取代 之C3-C10環烧基。在某些實施例中，ri〇為經取代之C3_Ci〇 環燒基。在某些實施例中，ri(j為_〇p〇3WY。在某些實施 例中，R10為·〇(：Η2Ρ〇4ΙΥ。在某些實施例中，r"為 •〇CH2P〇4Z。在某些實施例中，R10為-〇Ρ〇3Ζ。 在某些實施例中，R〗〗為氫。在某些實施例中，Rh為羥 基。在某些實施例中，Ru為羧醛。在某些實施例中，Rll 為未經取代之胺。在某些實施例中，R]】為經取代之胺。 在某些實施例中，Rll為未經取代之Ci_Ci〇烷基。在某些實 施例中R"為經取代之Cl_Ci〇烧基。在某些實施例中， Rn為未經取代之Wi。炔基。在某些實施例中，Rn為經 取代之C2_c1()炔基。在某些實施例中’ R"為未經取代之 C2_C10烯基。在某些實施例中，R"為經取代之C2·^稀 基在某些實施例中，Rn為缓基。在某些實施例中，R" 為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，n經取 ，之妷水化合物。在某些實施例中，R11為未經取代之 ^在某些實施例中，Rn為經取代之醋。在某些實施例 未經取代之醯氧基。在某些實施例中，R11為經 醯乳基。在某些實施例中，Rn為確基。在某些實 施例令，R"為齒素。在某些實施例令，R"為未經取代之 14J330.doc -97- 201004619 C^-Cm脂族醯基。在某些實施例中，R"為經取代之c〗_Ci〇 脂族醯基。在某些實施例中，Rll為未經取代之c6_Ci〇芳族 醯基。在某些實施例中，R„為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，Rn為未經取代之芳烷基醯基。在 某些實施例中，Ru為經取代之C6-C10芳烷基醯基。在某些 實施例中，Rn為未經取代之C6_Cl〇烷基芳基醯基。在某些 實施例中，Rn為經取代之C6_Cl()烷基芳基醯基。在某些實 施例中，Ri!為未經取代之烷氧基。在某些實施例中， 為經取代之烷氧基。在某些實施例中，Rn為未經取代之 芳基。在某些實施例中，Rn為經取代之芳基。在某些實 施例中，R"為未經取代之C3_Cl0雜環基。在某些實施例 中’ R"為經取代之C3_Cl〇雜環基。在某些實施例中，Rii 為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，為未經取代 之C3_C1()環烷基。在某些實施例中，R"為經取代之C3_Cw 環烷基。在某些實施例中，11〗1為_〇p〇3WY ^在某些實施 例中’ R〗e-〇CH2P〇4WY。在某些實施例中，Ru為 -och2po4z。在某些實施例中，〜為〇p〇3z。 在本發明之某些實施例中，式IV之吡喃酮類似物具有式 XXIV 或式 XXV :
141330.doc •98- 201004619 其中R18、R19及η係如式II中所定義。 在本發明之某些實施例中，式IV之吡喃酮類似物具有式 XXVI 或式 XXVII :
其中R2及Rs係如對於式II所定義且R1G及Rll係如對於式 IV所定義； R16為氫、-p〇3WY ' -ch2po4wy、-CH2P〇4Z4-P〇3Z ; 其中Ru之各個實例獨立地為氫、經基、竣搭、胺、C^-c10烷基、C2-C1G炔基、C2-CiQ烯基、羧基、碳水化合物、 酯、醯氧基、硝基、鹵素、CVCn)脂族醯基、c6-c10芳族 鲁 酿基、Cdo方院基酿基、Cg-Cio烧基芳基酿基、烧氧 基、烷基、磷酸酯、芳基、雜芳基、c3-c1()雜環基、c3-c10 環烷基、-〇p〇3WY、-0CH2P04WY、-〇CH2P04Z 或 -〇p〇3z ;且 η為Ο、1、2、3或4之整數。 在本發明之某些實施例中，式IV之吡喃嗣類似物具有式 XXVIII ： 141330.doc 99- 201004619
丁呎18)丨 式 XXVIII， 其中R2係如對於式„所定義且^及汉"係 定義； 式IV所
Rl6為氫、-P〇3WY、-CHJCUWY、·ΟΗ2Ρ〇4^_ρ〇3Ζ ; 其中R18之各個實例獨立地為氫、羥基、羧醛、胺、c C10烷基、cvcu炔基、C2_CiQ烯基、羧基、碳水化合物、 醋、酿氧基、硝基、鹵素、Cl_Cl0脂族醯基、C6_c1〇芳族 酿基' C6-C1G芳烷基醯基、C6-C〗《)烷基芳基醯基、烷氧 基、燒基、磷酸酯、芳基、雜芳基、c3-c1()雜環基、c3-Cio環烷基、-OP〇3wY、-OCH2P04WY、-〇<3!12?04乙或 -〇p〇3z ;且 η為〇、1、2、3或4之整數。 在本發明之某些實施例中，式II之β比喃酮類似物具有式 V :
式V， 141330.doc -100- 201004619 其中X Xl、X4、Rl及R2係如對於式II所定義；且 UR!3獨立地為氫、經基、缓醒^、胺基、烧 基、C2_c10块基、c2-Ci〇稀基、缓基、碳水化合物、醋、 醯氧基、硝基、·素、Ci_Ci。脂族醯基、c6_Ci。芳族醯 基C6_Cl0芳烷基醯基、C6-C1()烷基芳基醯基、烷氧基、胺、 芳基、C3-C1()雜環基、雜芳基、c广c⑺環烷基、_〇p…WY ' -〇CH2P〇4WY、_〇CH2p〇4Zsil_〇p〇3z。
在某些實施例中，Ru為氫。在某些實施例中，R12為羥 基。在某些實施例中，r〗2為羧醛。在某些實施例中，r12 為未經取代之胺。在某些實施例中，尺12為經取代之胺。 在某些實施例中，Rl2為未經取代之Ci_Ci〇烷基。在某些實 施例中，R!2為經取代之Ci_Ci〇院基。在某些實施例中， R!2為未經取代之C2-c1()炔基。在某些實施例中，Ri2為經 取代之C2_C1()炔基。在某些實施例中，Ri2為未經取代之 C2-C10烯基。在某些實施例中’ Ri2為經取代之C2_Ci〇稀 基。在某些實施例中，Riz為羧基。在某些實施例中，2 為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，R 1 2為經取 代之碳水化合物。在某些實施例中’ R〗2為未經取代之 醋。在某些實施例中，R1Z為經取代之酯^在某些實施例 中，R〗2為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，Ri2為經 取代之醯氧基。在某些實施例中’ Ru為硝基。在某些實 施例中’ Ru為鹵素。在某些實施例中，r12為未經取代之 脂族醯基。在某些實施例中，R1Z為未經取代之C6_Ci〇芳族 141330.doc -101- 201004619 縣在某些實施例中，R12為經取代之C6-C,。芳族醯基。 在某二實施例中，Rl2為未經取代之c6-c1()芳烷基醯基。在 某-實施例中’ Rl2為纟i取代之C6_C1G芳;^基醯;在某些 實施例中，Ru為未經取代之C^Cio烷基芳基醯基。在某些 實施例中，Ru為經取代之C6_Ci〇烷基芳基酿基。在某些實 施例中’ R12為未經取代之烧氧基。在某些實施例中，〜 為經取代之燒氧基。在某些實施例中，R12為未經取代之 芳基在某些實施例中，R!2為經取代之芳基。在某些實 施例中’ R12為未經取代之(^。雜王裒基。在某些實施例 I2為、盈取代之C3-C1()雜環基。在某些實施例中， 為未I取代之雜芳S。在某些f施例巾，R12為未經取代 之C3_C10環烷基。在某些實施例中，R】2為經取代之q-Cio 環院基。在某些實施例中，R12為·0P03WY。在某些實施 例中，R"為-〇CH2P〇4WY。在某些實施例中，R"為 -〇ch2p〇4z。在某些實施财，&2為仏
在某些實施例中，r13為氫。在某些實施例中，R门為經 基。在某些實施例中’ R丨3為羧醛。在某些實施例中，R” 為未經取代之胺。在某些實施例中，R13為經取代之胺。 在某些實施例中，r13為未經取代之Ci_Ci。烧基。在某些實 施例中’ R13為經取代之Cl-Cl〇燒基。在某些實施例^， Ru為未經取代之C2_C10炔基。在某些實施例中，R"為經 取代之C2_C10快基。在某些實施例中，Ru為未經取代之 C2_C10烯基。在某些實施例中，Ru為經取代之eye"烯 基。在某些實施例中，尺13為叛基。在某些實施例中，10R 141330.doc -102- 201004619 為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，為經取 代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri3為未經取代之 醋。在某些實施例中’ Ru為經取代之醋。在某些實施例 中，R! 3為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，Rl 3為經 取代之醯氧基。在某些實施例中，RU為硝基。在某些實 施例中，R〗3為鹵素。在某些實施例中’ Ris為未經取代之 脂族醯基。在某些實施例中，Ri3為經取代之Ci_Ci〇 脂族醯基。在某些實施例中，R13為未經取代之c6-c10芳族 醯基。在某些實施例中，R”為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，Ru為未經取代之C6_Ci〇芳烷基醯基。在 某些實施例中，Rn為經取代之C6_Ci()芳烷基醯基。在某些 實施例中，Ru為未經取代之C6_Ci〇烷基芳基醯基。在某些 實施例中，R1S為經取代之C6_Ci〇烷基芳基醯基。在某些實 施例中，Rn為未經取代之烷氧基。在某些實施例中， 為經取代之烷氧基。在某些實施例中，Ri3為未經取代之 φ 芳基。在某些實施例中，Ru為經取代之芳基。在某些實 施例中，Ru為未經取代之C3-Cl〇雜環基。在某些實施例 中’ R!3為經取代之C3-C10雜環基。在某些實施例中，Ri3 為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，Rn為未經取代 之C3-c10環烷基。在某些實施例中，R〗3為經取代之C3_Ci〇 環烷基。在某些實施例中，Ru為_〇p〇3WY。在某些實施 例中，R"為-〇CH2P04WY。在某些實施例中，R"為 •OCH2P04Z。在某些實施例中，為。 在本發明之某些實施例中，式¥之吡喃酮類似物具有式 14I330.doc •103- 201004619 XXIX 或式 XXX :
π~(Rie)i 式 XXIX 式 XXX， 其中R2、R5、R18及η係如對於式II所定義且R12及R13係 如對於式V所定義；且
Ri6為氫、-P〇3WY、-ch2po4wy、-ch2po4z或-Ρ03Ζ。 在本發明之某些實施例中，式V之吡喃酮類似物具有式 XXXI ：
式 XXXI， 其中R2、R18及η係如對於式II所定義且R12及R13係如對 於式V所定義；且
Ri6為氫、-PO3WY、-ch2po4wy、-ch2po4z或-Ρ03Ζ。 在本發明之某些實施例中，式π之吡喃酮類似物具有式 VI ： 141330.doc -104- 201004619
式νι ’
其中X、Χί、X3、RiAR2係如對於式II所定義；且 Rl4及R15獨立地為氫、經基、叛路、胺基、Ci_C!〇烧 基' C2-C1Q炔基、c2-Ci〇稀基、叛基、碳水化合物 '酯、 氧基、硝基、由素、Ci-Ci〇脂族酿基、C6_Ci〇芳族酿 基、C6-C1Q芳烧基醯基、C6-C】〇烧基芳基酿基、烧氧基、 胺、芳基、c3-c1()雜環基、雜芳基、c3-c1()環烷基、 -OP03WY、-〇CH2P04WY、-OCH2P〇4Z或-0Ρ03Ζ。 在某些實施例中，R14為氳。在某些實施例中’ R14為羥 基。在某些實施例中，R〗4為羧醛。在某些實施例中， 為未經取代之胺。在某些實施例中，Ru為經取代之胺。 在某些實施例中，rm為未經取代之Cl_Ci()烷基。在某些實 施例中，R“為經取代之Cl_Cl〇烷基。在某些實施例中， R"為未經取代之c2-c10炔基。在某些實施财，心為經 取代之C2_C〗G炔基。在某些實施例中，R"為未經取代之 CVC10烯基。在某些實施例中，Ru為經取代之q c 基。在某些實施例中，R14為緩基。在某些實施例；，： 為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中 / 代之碳水化合物。在某些實施例中 ϋ i 14主取 J T R丨4為未經取代之 141330.doc -105- 201004619 6曰。在某些實施例中，為經取代之酯。在某些實施例 中，R〗4為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，R"為經 取代之醯氧基。在某些實施例中，Ri4為硝基。在某些實 施例中，rm為_素。在某些實施例中，Ri4為未經取代之 <^-<:10脂族醯基。在某些實施例中，Ri4為經取代之Ci_Ci〇 月曰族醯基。在某些實施例中，為未經取代之K⑺芳族 醯基。在某些實施例中，R“為經取代之C6_Ci〇芳族醯基。 在某些實施例中，Ru為未經取代之C6_Ci()芳烷基醯基。在 某些實施例中，R!4為經取代之C6_Cl0芳烷基酿基。在某些 實施例中，Ru為未經取代之C6_Clc烷基芳基醯基。在某些 實施例中，R〗4為經取代之G-Cio烷基芳基醯基。在某些實 施例中，Rm為未經取代之烷氧基。在某些實施例中， 為經取代之烷氧基。在某些實施例中，rm為未經取代之 芳基。在某些實施例中’ Ru為經取代之芳基。在某些實 施例中，Ri4為未經取代之Ca-C ! 〇雜環基。在某些實施例 中’ R14為經取代之C3_Ci〇雜環基。在某些實施例中，r14 為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，R丨4為未經取代 之C3-C]0環燒基。在某些實施例中’ r14為經取代之c3_ci〇 環烷基。在某些實施例中，為-〇p〇3WY。在某些實施 例中，R"為- 〇CH2P〇4WY。在某些實施例中，r"為 -OCH2P〇4Z。在某些實施例中，R14為_〇p〇3z。 在某些實施例中，Rl5為氫。在某些實施例中，R15為羥 基。在某些實施例中，Ri 5為缓搭。在某些實施例中，Rj 5 為未經取代之胺。在某些實施例中，R】5為經取代之胺。 141330.doc -106 - 201004619 在某些實施例中’ R!5為未經取代之CrCw烧基。在某些實 施例中’ R〗5為經取代之C! - C! 0烧基。在某些實施例中， R15為未經取代之C2_C10炔基。在某些實施例中，Ri5為經 取代之C2_c10炔基。在某些實施例中，Rl5為未經取代之 C2-C10烯基。在某些實施例中，為經取代之烯 基。在某些實施例中，Rls為叛基。在某些實施例中， 為未經取代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri5為經取 代之碳水化合物。在某些實施例中，Ri 5為未經取代之 酯。在某些實施例中，Rls為經取代之酯。在某些實施例 中，r1s為未經取代之醯氧基。在某些實施例中，Ri5為經 取代之醯氧基。在某些實施例中，Ris為硝基。在某些實 施例中，Rb為_素。在某些實施例中，Ris為未經取代之 G-Cm脂族醯基。在某些實施例中，為經取代之 脂族醯基》在某些實施例中，Ri5為未經取代之芳族0 酿基。在某些實施例中，Rl5為經取代之C 在某些實施例中，R15為未經取代之酿^在 某些實施例中，r15為經取代之C6_Ci。芳燒基酿基。在某些 實施例中，R15為未經取代之C6_Ci成基芳基酿基。在某些 實施例中，R15為經取代之C6_Ci成基芳基酿基。在某些實 施例中，R15為未經取代之炫氧基。在某些實_中'，一R15 t取代之烧氧基4某些實施例中，R15為未經取代之 方土。在某些實施例中，RI5為經取代之芳基。些實 施例中’ R15為未經取代之C”。雜環^ φ , p ., 在某些實施例 15為經取代之C3_c祕環基。在某些實施例中，R15 141330.doc -107- 201004619 為未經取代之雜芳基。在某些實施例中，r15為未經取代 之c3-c1G環烷基。在某些實施例申，R15為經取代之c3-c10 環烷基。在某些實施例中，R15為-〇P〇3WY。在某些實施 例中，r15為- 〇ch2po4wy。在某些實施例中，R15為 -och2po4z。在某些實施例中，r15為-opo3z。 在本發明之某些實施例中，式VI之吡喃酮類似物具有式 XXXII 或式 XXXIII :
其中R2、R5、R18及η係如對於式II所定義且R14及R15係 如對於式VI所定義；且 Ri6為氫、-P〇3WY、-ch2po4wy、-ch2po4z或-Ρ03Ζ。 在本發明之某些實施例中，式VI之吡喃酮類似物具有式 XXXIV ：
(Rie)i 141330.doc -108 - 201004619 其中R2、R!8及η係如對於式II所定義且Rl4及r15係如對 於式V所定義；且
Ri6為氫、-P03WY、-CH2P04WY、-CH2P04Z或-P〇3z。 一類適用於本發明之組合物及方法中的化合物為多紛。 許多多紛為BTB轉運蛋白調節劑；然而，無論為何種機 制，可減少或消除由投與鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起之 同血糖及/或咼血糖之一或多種症狀的任何合適多酚均可 用於本發明之組合物及方法中。 適用之一類多粉為類黃酮。類黃嗣為飲食中最豐富之多 酚，其可根據其化學結構之差異而分為若干子群。以下展示 基本類黃酮結構（式XXXV)，及其醫藥學上可接受之鹽、 酯、前藥、類似物、異構艎、立體異構體或其互變異構體：
R
其中2,3鍵可為飽和或不飽和 且兵中各R可獨立地選 自由以下各者組成之群：氫、經取代或未經取代之經基、 經取代或未經取狀胺、經取代絲㈣代之匈、絲
代或未經取代之㈣。烷基、經取代或未經取代之W 炔基、經取代或未經取代之C2_Cl。稀基、經取代或^經取0 141330.doc -109- 201004619 代之芳基、經取代或未經取代之”基經取代或未經取 代之CVC,。環院基 '經取代或未經取代之雜環燒基、經取 代或未經取代之CVC1G脂賴基、經取代或未經取代之Q-Ci。芳族醯基、經取代或未經取代之三烷基石夕烷基、經取 代或未經取代之、碳水化合物及經取代或未經取代之碳 水化合物。如本文中所用之「播士 蚵用之碳水化合物」包括（但不限 於)單膽、雙酷、募醋或多聽。單糖例如包括(但不限於)阿 洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、葡萄糖、半乳 糖、塔羅糖及果糖。雙_例如包括（但不限於）葡萄糖鼠李 糖、海藻糖、魏、乳糖、麥芽糖、半㈣'糖、N_乙酿胺 基乳糖、纖維二糖、龍膽二糖、異麥芽糖、蜜二糖、櫻草 糖'橙皮糖及芸香糖。寡_例如包括（但不限於）棉子糖、 嚴果四糖、潘諾糖、纖維三糖、麥芽三糖、麥芽四糖、木 二糖、半乳四糖、異潘諾糖、環糊精㈨⑶)或環麥芽六 糖、β_環糊精（P-CD)或環麥芽七糖及γ·環糊精（丫-吻或環麥 芽八糖。多醣例如包括（但不限於）木聚糖、甘露聚糖、半乳 聚糖、聚葡萄糖、聚阿拉伯糖、石耳素、結簡膠 '半乳甘露 聚糖、三仙膠及透明質素。某些實例包括（但不限於）澱粉、 肝醣、纖維素、菊糖、幾丁質、直鏈澱粉及支鏈澱粉。
141330.doc •110· 201004619
在某些實施例中，本發明利用分子為平面型之類黃酮。 在某些實施例中，本發明利用2_3鍵為不飽和鍵之類黃 酮。在某些實施例中，本發明利用3_位置經羥基化之類黃 酮。在某些實施例中，本發明利用2_3鍵為不飽和鍵且3_位 置經羥基化之類黃酮（例如黃酮醇）。 在某些實施例中，本發明利用一或多種選自由以下各者 組成之群的類黃酮：槲皮素、異槲皮素、黃酮、白揚素、 芽菜素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑素、非瑟酮、桑色 素云香普、山奈盼、楊梅素、花旗松素、袖皮素、袖皮 苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木 素、鷹嘴豆芽素A、兒茶素及表兒茶素。在某些實施例 中，本發明利用一或多種選自由以下各者組成之群的類黃 酮··槲皮素、異槲皮素、芹菜素、野漆樹苷、高良薑素、 非瑟酮、桑色素、芸香普、山奈紛、揚梅素、柚皮素、橙 皮素、根皮素及染料木素。此等化合物之結構在此項技術 中為熟知的。例如參見Critchfield等人，（1994) P/zarmaco/ 7:1437-1445 〇 在某些實施例中’本發明利用黃酮醇。在某些實施例 141330.doc 201004619 中，黃鲷醇係選自由槲皮素、非瑟酮、桑色素、芸香普、 楊梅素、高良薑素及山奈酚及其組合組成之群。在某些實 施例中，黃酮醇係選自由槲皮素、非瑟酮、高良薑素I山 奈盼及其組合組成之群。在某些實施例中，黃酮醇為槲皮 素或其替代性類似物。在其他實施例中，黃_為非瑟嗣 或其替代性類似物。在某些實施例中，黃嗣醇為高良薑素 或其替代性類似物。在某些實施例中，黃酮醇為山奈酚或 其替代性類似物。在某些實施例中，黃酮醇為磷酸化槲皮 素或碌酸化槲皮素衍生物，或磷酸化非瑟酮或磷酸化非瑟 酮衍生物。較佳的是’黃酮醇為磷酸化槲皮素、非瑟酮或 磷酸化非瑟酮。 在某些實施例中，吡喃酮類似物經改質而具有鱗酸酯基 以增加'•比喃酮類似物之溶解性。磷酸酯基可連接至咣喃酮 類似物之任何合適部分。本發明之適用的磷酸化吡喃酮類 似物為式（XXXVIa)或式（XXXVIb)結構之磷酸化多酚，或 其醫藥學上或獸醫學上可接受之鹽、糖苷、酯或前藥： 式 XXXVIa
式 XXXVIb 141330.doc •112· 201004619
其中R]、R2、R3、R4及R5獨立地選自風、-Ρ〇3ΧΥ及-PO3Z 之群，其中X及γ獨立地選自氫、曱基、乙基、烷基、碳 水化合物及陽離子，其中Ζ為多價陽離子，且其中1^-115中 之至少一者為-Ρ03ΧΥ或-Ρ03ζ。 在本發明之某些實施例中，磷酸化吡喃酮類似物可包含 環狀磷酸酯。在某些實施例中，本發明為包含式 (XXXVIIa)或式（XXXVIIb)之化合物或其醫藥學上或獸醫 學上可接受之鹽、糖苷、酯或前藥之組合物： 式 XXXVIIa
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其中R丨、R2及R3各自獨立地選自氫、_ρ〇3χγ& _卩〇32之 群’其中X及Y獨立地選自氫、甲基、乙基、烷基、碳水 化合物及陽離子’其中Z為多價陽離子，且其中R4係選自 氫、曱基、乙基、烧基、碳水化合物及陽離子之群。 因此，在某些實施例中，本發明利用分子為平面型之填 酸化類黃酮。在某些實施例中，本發明利用2_3鍵為不飽 和鍵之罐酸化類黃酮。在某些實施例中，本發明利用3_位 置經幾基化之碟酸化類黃酮。在某些實施例中，本發明利 用2-3鍵為不飽和鍵且3-位置經經基化之碟酸化類黃嗣（例 如黃網醇）。 在某些實施例中’本發明利用一或多種選自由以下各者 組成之群的磷酸化類黃酮：磷酸化槲皮素、磷酸化異槲皮 素、磷酸化黃酮、磷酸化白楊素、磷酸化芹菜素、磷酸化 野漆樹苷、磷酸化地奥司明、磷酸化高良薑素、磷酸化非 瑟酿I、鱗酸化桑色素、雄酸化芸香苷、麟酸化山奈紛、磷 酸化揚梅素、磷酸化花旗松素、磷酸化柚皮素、磷酸化柚 皮苷' 磷酸化橙皮素、磷酸化橙皮苷、磷酸化查耳酮、磷 酸化根皮素、磷酸化根皮苷、磷酸化染料木素、磷酸化鷹 嘴豆芽素A、磷酸化兒茶素及磷酸化表兒茶素《在某些實 141330.doc -114- 201004619 施例中’本發明利用__或多種選自自以下各者組成之群的 填酸化類黃綱：璘酸化槲皮素、磷酸化異槲皮素、磷酸化 芹菜素、磷酸化野漆樹苷、磷酸化高良薑素、磷酸化非瑟 酮、麟酸化桑色素、填酸化芸香普、填酸化山奈盼、碟酸 化揚梅素、磷酸化柚皮素、磷酸化橙皮素、磷酸化根皮素 及磷酸化染料木素。 在某些實施例中，本發明利用磷酸化黃酮醇。在某些實 施例中，磷酸化黃嗣醇係選自由磷酸化槲皮素、磷酸化非 瑟酮、磷酸化桑色素、磷酸化芸香苷、磷酸化揚梅素、磷 酸化高良薑素及磷酸化山奈酚及其組合組成之群。在某些 實施例中，磷酸化黃酮醇係選自由磷酸化槲皮素、磷酸化 高良薑素、磷酸化非瑟酮及磷酸化山奈酚及其組合組成之 群。在某些實施例中，磷酸化黃酮醇為磷酸化槲皮素或磷 酸化槲皮素衍生物。在某些實施例中，磷酸化黃酮醇為磷 酸化非瑟酮或磷酸化非瑟酮衍生物。在某些實施例中，破 酸化黃嗣醇為磷酸化高良薑素或磷酸化高良薑素衍生物。 在某些實施例中，磷酸化黃酮醇為磷酸化山奈酚或磷酸化 山奈紛衍生物。 在某些實施例中’磷酸化多酚包含單磷酸酯、二磷酸 酯、三峨酸酯、四碌酸酯或五峨酸酯。 特別適用之黃酮醇為槲皮素或槲皮素衍生物。可使用榭 皮素來說明適用於本發明之調配物及方法；然而，應瞭 解，對槲皮素之討論同樣地適用於可用於本發明之其他類 黃酮、黃酮醇及多酚’例如非瑟酮、山奈酚及高良薑素。 141330.doc •115- 201004619 槲皮素之結構展示如下（式XXXVIII):
OR 0 式 XXXVIII， 其中各 OR為 OH(亦即 3-OH、5-OH、7-OH、3'-OH及 4’_ OH)且各R為Η。碳之編號係與式XXXV中相同。在本發明 之某些實施例中使用此形式之槲皮素。另外，槲皮素之代 謝物（例如槲皮素3-0-葡萄糖苷酸）為本文中所用之術語 「槲皮素」所涵蓋。術語「槲皮素」視情況涵蓋槲皮素之 糖苷，其中Ri-Rs中之一或多者包含碳水化合物。 在某些實施例中，槲皮素可藉由以至少一個磷酸酯基衍 生化來改質。磷酸酯基可連接至槲皮素分子之任何合適部 分。藉由連接磷酸酯基而改質之槲皮素分子之實例包括 (式 XXXIX及 XL):
式 XXXIX 式XL。 在某些實施例中，槲皮素在3'位置處經磷酸化（3'-槲皮素 磷酸酯）。在某些實施例中，槲皮素在4'位置處經磷酸化 141330.doc •116- 201004619 (4’-槲皮素磷酸酯）。在某些實施例中，槲皮素磷酸酯組合 物為3'-槲皮素磷酸醋與4'-槲皮素磷酸酯之混合物。在某些 實施例中，組合物包含至少5%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、 75% ' 80% ' 85% ' 90% ' 95% ' 96% ' 97% ' 98% ' 99% ' 99.1%或99.9%之3’-槲皮素磷酸酯。在某些實施例中，組合 物包含至少 5%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、 90〇/〇、95〇/〇、960/〇、97〇/〇、98%、99%、99.1〇/〇或99.9%之4·-槲皮素構酸酯。 在某些實施例中，磷酸化槲皮素呈碳水化合物衍生形 式，例如磷酸化槲皮素-0-醣。適用於本發明之磷酸化槲 皮素-Ο-醣包括（但不限於）磷酸化槲皮素3-0-糖苷、磷酸化 槲皮素3-0-葡萄糖鼠李糖苷（glucorhamnoside)、填酸化槲 皮素3-0-半乳糖苷、磷酸化槲皮素3-0·木糖苷及磷酸化槲 皮素3-0-鼠李糖苷。在某些實施例中，本發明利用磷酸化 槲皮素7-0-醣。 在某些實施例中，本發明利用磷酸化槲皮素糖苷配基。 在某些實施例中，使用糖苷配基與碳水化合物衍生之磷酸 化槲皮素之組合。應瞭解，各種形式之磷酸化槲皮素可具 有適用於本發明之組合物及方法中之不同性質，且投藥途 徑可決定著對該組合物或方法中所用之形式或形式之組合 的選擇。亦應瞭解，各種形式之槲皮素或非瑟酮（包括磷 酸化槲皮素或非瑟酮）在減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑 141330.doc -117- 201004619 制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀時的毒性 (或無毒性）及/或有效性方面不同。例如，某些形式之槲皮 素或非瑟酮（例如槲皮素磷酸酯、非瑟酮或非瑟嗣碟酸酯） 可在減少或消除由投與鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起之腎 毒性方面有所不同。對單一形式或組合之選擇（包括評估 BTB蛋白調節劑之有效性及毒性）為常規實驗事務。例如， 基於增加之溶解性特徵以及增加之生物可用性，本文中之 較佳實施例包括麟酸化槲皮素、非瑟銅及/或非瑟酮填酸 酯。 在某些實施例中，槲皮素可藉由連接胺基酸（諸如甘胺 酸、丙胺酸、二曱基甘胺酸、肌胺酸、天冬胺酸或精胺 酸）而改質。胺基酸可連接至槲皮素分子之任何合適部 分。 在某些實施例中，非瑟酮（5-脫氧槲皮素；5-去氧槲皮 素；3,3·，4’，7-四羥基黃酮）或非瑟酮衍生物可用於本文中所 揭示之組合物及調配物中。非瑟酮之結構展示如下（式 XXXIX)：
式 XXXIX 〇 另外，非瑟酮之代謝物為本文中所用之術語「非瑟嗣」 141330.doc -118· 201004619 所涵蓋。術語「非瑟酮」視情況包括非瑟酮之糖苷，其中 R^-Rs中之一或多者包含碳水化合物。在某些實施例中， 非瑟酮可藉由以至少一個磷酸酯基衍生化來改質。磷酸酯 基可連接至非瑟酮分子之任何合適部分。非瑟酮構酸醋之 實例包括3'-非瑟酮磷酸酯（式XXXIXa)、4’-非瑟酮磷酸酯 (式XXXIXb)及3-非瑟酮磷酸酯（式XXXIXc):
式 XXXIXa ; 式 XXXIXb ; 式 XXXIXc。 在某些實施例中，非瑟酮衍生物包括5,7-二去氧槲皮 素。在其他實施例中，非瑟酮衍生物視情況經磷酸化，例 如非瑟酮磷酸酯（5,7-二去氧槲皮素磷酸酯）。在某些實施 例中，非瑟酮可藉由連接胺基酸（諸如甘胺酸、丙胺酸、 二曱基甘胺酸、肌胺酸、天冬胺酸或精胺酸）而改質。胺 基酸可連接至非瑟酮分子之任何合適部分。 在某些實施例中，非瑟酮在3’位置處經磷酸化（3'-非瑟酮 磷酸酯）。在某些實施例中，非瑟酮在4'位置處經磷酸化 (4'-非瑟酮磷酸酯）。在某些實施例中，非瑟酮磷酸酯組合 物為3'-非瑟酮磷酸酯與4’-非瑟酮磷酸酯之混合物。在某些 實施例中，組合物包含至少5%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、 141330.doc -119- 201004619 99.1%或99.9%之3’-非瑟酮磷酸酯。在某些實施例中，組合 物包含至少 5%、15%、20°/〇、25%、30%、35%、40%、 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、 90〇/〇、95%、96%、97〇/〇、98%、99%、99.1〇/〇或99.9%之4'- 非瑟酮磷酸酯。 在某些實施例中，吡喃酮類似物（諸如多酚或多酚衍生 物）係與賦形劑一起投與以增加》比喃酮類似物之溶解性。 在某些實施例中，賦形劑為寡醣。在其他實施例中，賦形 劑為環狀寡醣，諸如環糊精。在某些實施例中，賦形劑為 續基-烧基謎取代之環糊精或項基丁基謎取代之環糊精。 在某些實施例中，賦形劑為羥基丙基_β_環糊精、羥基丙 基-γ-環糊精、磺基丁基醚·β_環糊精、磺基丁基醚_7 β環 糊精或其組合。在某些實施例中，賦形劑為^邛^⑽丨⑧。 在某些實施例中，槲皮素或槲皮素衍生物係與賦形劑一 起投與以增加槲皮素或槲皮素衍生物之溶解性。在某些實 施例中，冑形劑為寡醋。在其他實施例中，賦形劑為環狀 寡醣諸如環糊精。在某些實施例中’賦形劑為磺基烷基 鍵取代之環糊精或_基丁基_取代之環糊精^在某些實施 例中，賦形劑為經基丙基環糊精、經基丙基个環糊 精、續基丁基㈣·環糊精、魏丁基醚外環糊精或其 組合°在某些實施例中’賦形劑為Captisol®。 在某些實施例中’非瑟酮或非瑟酮衍生物係與賦形劑一 起才又與以增加非瑟綱或非夢嚇 必、鲷衍生物之溶解性。在某些實 施例中，賦形劑為寡醣。右 在其他實施例中，賦形劑為環狀 141330.doc 201004619 券醣，諸如環糊精。在某些實施例中，賦形劑為磺基_烷 基醚取代之環糊精或磺基丁基-醚取代之環糊精。在某些 實施例中，賦形劑為羥基丙基環糊精、羥基丙基環 糊精、磺基丁基醚_β_環糊精、磺基丁基醚糊精或 其組合。在某些實施例中，賦形劑為Captisol⑧。 在某些實施例中，組合物包含約〇丨％至約1 % (w/v， g/ml)之量之槲皮素或槲皮素衍生物、約0.1%至約5% (w/v) 之量之磺基丁基醚_7-β-環糊精、水及足以將調配物之？11 值調整至約6.5至約8之pH值調整劑。在某些實施例令，組 合物進一步包含約1%至約35%(w/v)之量之共溶劑。在某 些實施例中，共溶劑為醇。在某些實施例中，組合物進一 步包含有效量之抗微生物防腐劑。在某些實施例中，組合 物進一步包含有效量之抗氧化劑。 在某些實施例中，組合物包含約〇 1〇/。至約1% (w/v)之量 之非瑟酮或非瑟酮衍生物、約〇.1%至約5% (w/v)之量之磺 基丁基醚-7-β-環糊精、水及足以將調配物之pH值調整至 約6.5至約8之pH值調整劑。在某些實施例中’組合物進一 步包含約1%至約35% (w/v)之量之共溶劑。在某些實施例 中，共溶劑為醇。在某些實施例中，組合物進一步包含有 效量之抗微生物防腐劑。在某些實施例中，組合物進一步 包含有效量之抗氧化劑。 在某些實施例中，組合物包含包括環糊精及類黃酮之固 體醫藥調配物。在某些實施例中，環糊精為磺基丁基醚_7_ β-環糊精。在某些實施例中，環糊精為Captis〇1(⑧）。在某 141330.doc •121- 201004619 些實施例中，類黃酮係選自由以下各者組成之群：樹皮 素、異槲皮素'黃酮、白楊素、芹菜素、野漆樹苦、地奥 司明、高良薑素、非瑟酮、桑色素、芸香苷、山奈酚、楊 梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苦查 耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、縻嘴豆芽素A、兒茶 素及表兒茶素。在某些實施例中，類黃酮為槲皮素、高良 薑素、非瑟酮或山奈酚。在某些實施例中，類黃網為樹皮 素或非瑟明。 在某些實施例中’調配物適合於經口投與。在某此實施 例中’使水實質上自組合物中移除以便製造固體調配物。 在某些實施例中，水之移除係藉由包含冷凍乾燥或凍乾之 方法來執行。 在某些實施例中’調配物適合於靜脈内投與。在某些實 施例中，槲皮素與磺基丁基醚-7-β·環糊精之莫耳比在約 1:1至約1:5之間。 在某些實施例中，槲皮素與磺基丁基醚_7邛_環糊精之莫 耳比在社2至約1:4之間。在某些實施例令’懈皮素與續 基丁基醚-7-β-環糊精之重量比在約1:1〇至約1:4〇之間。在 某些實施例中，槲皮素與磺基丁基醚·7_ρ環糊精之重量比 在約1:15至約1:20之間。 在某些實施例中，醫藥組合物包含類黃酮、環糊精、鹼 性胺基酸或糖-胺及醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑。 在某些實施例中’鹼性胺基酸為精胺酸。在某些實施例 中，鹼性胺基酸為離胺酸.在某些實施例中糖胺為葡 141330.doc -122- 201004619 曱胺。 在某些實施例中，類黃酮為槲皮素、高良薑素、非瑟酮 或山奈酚。在某些實施例中，類黃酮為槲皮素或非瑟酮。 在某些實施例中，環糊精為磺基丁基醚_7_卜環糊精。 在某些實施例中，環糊精為Captis〇i®。 在某些實施例中，類黃酮為槲皮素或非瑟酮，且環糊精 為磺基丁基醚-7-β-環糊精。
在某些實施例中，載劑包含水。在某些實施例中，磺基 丁基趟-7-β-環糊精係以約2〇% w/v或更大之濃度存在。在 某些實施例中’續基丁基醚_7 p_環糊精係以約鳩至 約30% w/v之範圍内之濃度存在。在某些實施例中，槲皮 素係以約1讀至約50福之間的範圍内之濃度存在。在某 一實施例中’槲皮素係以約2福至約4。癒之間的範圍内 之濃度存在。在某些實施例中’胺基酸為精胺酸。在某些 實施例中，胺基酸為離胺酸。在某些實施例中，pH值大於
在某些實施例中 中’槲皮素與磺基 1:12之間。 ，組合物為乾粉調配物。在某些實施例 丁基醚-7-β-環糊精之莫耳比在約^與 8 5^某til實施例中’製備類黃網溶液之方法包含在大於 、類黃料難胺錢錄·胺與水 以產生環=實施例巾’該方法包含將環糊精溶解於水中 以產生環糊精溶液，隨 ^ ^ Μ ^ Μ ^ Λ 將類黃鲷及鹼性胺基酸或糖-胺 環糊精溶液混合。在某些實施例中，驗性胺基酸為精 141330.doc •123- 201004619 胺酸。在某些實施例中，驗性胺基酸為離胺酸。在某些實 施例中，糖-胺為葡甲胺。在某些實施例中，類黃綱為樹 皮素、高良薑素、非瑟酮或山奈酚。在某些實施例中類 黃酮為樹皮素或非瑟_。在某些實施例中，環糊精為續基 丁基謎-7-β-環糊精。在某些實施例中，類黃嗣為樹皮素或 非瑟酮’且環糊精為磺基丁基醚環糊精。 在該方法之某些實施例中，磺基丁基醚_7_ρ環糊精係以 約20 /。w/v或更大之濃度存在。在某些實施例中磺基丁 基醚_7-β-環糊精係以約2〇% w/v至約3〇% w/v之範圍内之濃籲
度存在。在某些實施例中，槲皮素係以約i mM至約5〇 mM 之間的範圍内之濃度存在。在某些實施例中，槲皮素係以 約2 mM至約40 mM之間的範圍内之濃度存在。在某些實施 例中，胺基酸為精胺酸。在某些實施例中，胺基酸為離胺 酸。 在某些實施例中，槲皮素或非瑟酮呈碳水化合物衍生形 式，例如榭皮素-0-醣。適用於本發明之槲皮素醣包括 (但不限於）樹皮素3-0-糖苷、槲皮素3_〇_葡萄糖鼠李糖籲 苷、槲皮素3-0-半乳糖苷、榭皮素3_〇_木糖苷及槲皮素％ 〇-鼠李糖苷。在某些實施例中，本發明利用槲皮素7_〇_ 醣。在某些實施例中，磷酸化槲皮素或磷酸化非瑟酮呈碳 水化合物衍生形式，例如磷酸化槲皮素醣。適用於本 發明之磷酸化槲皮素-0-醣包括（但不限於）磷酸化槲皮素3_ 〇-糖苷、磷酸化槲皮素3-0-葡萄糖鼠李糖苷、磷酸化槲皮 素3-0-半乳糖苷、磷酸化槲皮素3_〇_木糖苷及磷酸化槲皮 141330.doc •124· 201004619 素3-0-鼠李糖苷。在某些實施例中，本發明利用磷酸化槲 皮素7-0-酷。 在某些實施例中，本發明利用槲皮素糖苷配基或非瑟酮 糖苷配基。在某些實施例中，本發明利用磷酸化槲皮素糖 苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基。在某些實施例中，使用 糖苷配基與碳水化合物衍生之槲皮素或非瑟酮之組合。應 瞭解，各種形式之槲皮素或非瑟酮可具有適用於本發明之 組合物及方法中之不同性質，且投藥途徑可決定著對該組 合物或方法中所用之形式或形式之組合的選擇。對單一形 式或組合之選擇為常規實驗事務。 因此，在某些實施例中，本發明之特徵為利用槲皮素或 樹皮素衍生物或非瑟目或非瑟酮衍生物纟減少或消除㈣ 調神經構酸酶抑制劑（諸如他克莫司或他克莫司類似物）引 起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合物或方 法。在某些實施例中，本發明揭示利用碟酸化樹皮素或填 籲酸化槲皮素衍生物或鱗酸化非瑟酮或碟酸化非瑟酮衍生物 來減少或消除由_神經鱗酸酶抑制劑（諸如他克莫司或 他克莫司類似物）引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症 狀的組合物或方法。 在某二實施例中’槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟嗣或非 瑟嗣衍生物係以適於°服翻之形式提供。在某些實施例 中，槲皮素-3-0-糖苷係以槲由 槲皮素之口服製劑形式使用； 在某些實施例中’醫藥學上 』接受之賊形劑包括於組合物 中。在某些實施例中，椒念去μ 皮素-3-〇·匍萄糖鼠李糖苷係以 141330.doc -125· 201004619 槲皮素之口服製劑形式使用；在某些實施例中，醫藥學上 可接受之賦形劑包括於組合物中。在某些實施例中，槲皮 素-3-0-糖苷與槲皮素3_〇_葡萄糖鼠李糖苷之組合係以槲皮 素之口服製劑形式使用’·在某些實施例中，醫藥學上可接 受之賦形劑包括於組合物中。其他碳水化合物衍生形式之 槲皮素或其他形式之槲皮素（其為如上所述之衍生物）亦可 根據其口服生物可用性、其代謝、其胃腸道副作用或其他 副作用之發生率及此項技術中已知之其他因素來加以使 用。測定呈衍生物（包括糖苷配基及糖苷）之形式的槲皮素馨 或非瑟酮之生物可用性為常規實驗事務。例如參見Graefe 等人，J. Clin. Pharmacol. (2001) 451:492-499 ; Arts 等 人，（2004) Brit. J· Nutr. 91:841-847 ; Moon等人，（2001)
Free Rad. Biol. Med. 30:1274-1285 ; Hollman等人，（1995)
Am. J. Clin· Nutr· 62:1276-1282 ; jenaelle等人，（2〇〇5) Nutr. J. 4:1，及 Cermak等人，（2003) j· Nutr. 133: 2802. 2807 ’其皆以全文引用的方式併入本文中。 在某些實施例中，經改質形式之槲皮素或槲皮素衍生物籲 或非瑟酮或非瑟酮衍生物係以適於口服食用之形式提供。 在某些實施例中’磷酸化槲皮素_3_〇•糖苷或磷酸化非瑟 酮-3-0-糠苷係以槲皮素之口服製劑形式使用；在某些實 施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包括於組合物中。在某 些實施例中，磷酸化槲皮素3·〇·葡萄糖鼠李糖苷係以槲皮 素之口服製劑形式使用；在某些實施例中，醫藥學上可接 受之賦形劑包括於組合物中。在某些實施例中，磷酸化槲 141330.doc -126- 201004619 皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮_3_〇_糖苷與磷酸化槲皮素 3 _〇 -葡萄糖鼠李糖普之組合係以槲皮素之口服製劑形式使 用；在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包括於組 合物中。其他碳水化合物衍生形式之槲皮素或其他形式之 磷酸化槲皮素（其為如上所述之衍生物）亦可根據其口服生 物可用性、其代謝、其胃腸道副作用或其他副作用之發生 率及此項技術中已知之其他因素來加以使用。測定呈衍生 物（包括糖苷配基及糖苷）之形式的磷酸化槲皮素或磷酸化 非瑟酮之生物可用性為常規實驗事務。例如參見Graefe等 人，J_ Clin. Pharmacol. (2001) 451:492-499 ; Arts等人， (2004) Brit. J· Nutr· 91:841-847 ; Moon等人，（2001) Free Rad. Biol· Med. 30:1274-1285 ; Hollman#A，（1995)Am· J. Clin. Nutr. 62:1276-1282 ; Jenaelle等人，（2005) Nutr. J. 4:1 ;及 Cermak等人 ’（2003) J. Nutr. 133: 2802-2807，其 皆以全文引用的方式併入本文中。 槲皮素〇-醣之口服生物可用性通常優於槲皮素糖苷配基 之彼生物可用性。類似地，非瑟酮〇-醣之口服生物可用性 通常優於非瑟酮糖苷配基之彼生物可用性。各種組份之生 物可用性視1)碳水化合物部分之位點及ii)側位糖單元而 定。另外，咸信，特定載劑以及特定腸道β葡糖苷酶對各 種槲皮素糖苷及非瑟酮糖苷之吸收負責。在分布於體内之 後，得到槲皮素之主要代謝物槲皮素葡萄糖苷酸（例如撕 皮素3-0-葡萄糖苷酸）。口服生物可用性對食物因素之存 在較敏感。 141330.doc -127- 201004619 在用於經口·傳遞槲皮素或非瑟胴之組合物中，在某些實 施例中使用碳水化合物衍生之形式（在本文中亦稱為「槲 皮素醣」或「非瑟酮醣」）。在某些實施例中，槲皮素 〇-糖苷係以槲皮素之口服製劑形式使用；在某些實施例 中，醫藥學上可接受之賦形劑包括於組合物中。在某些實 施例中，槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷係以槲皮素之口服 製劑形式使用；在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形 劑包括於組合物中。在某些實施例中，槲皮素_3 0糖苷 與槲皮素3-0-葡萄糖鼠李糖苷之組合係以槲皮素之口服製籲 劑形式使用；在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑 包括於組合物中。其他碳水化合物衍生形式之槲皮素或非 瑟酮或其他形式之榭皮素或非瑟酮（其為如上所述之衍生 物）亦可根據其口服生物可用性、其代謝、其胃腸道副作 用或其他副作用之發生率及此項技術中已知之其他因素來 加以使用。測定呈衍生物（包括糖苷配基及糖苷）之形式的 槲皮素或非瑟酮之生物可用性為常規實驗事務。例如參見
Graefe等人，J. Clin. Pharmacol. (2001) 451:492-499 ; Arts · 等人 ’（2004) Brit. J· Nutr· 91:841-847 ; Moon 等人， (2001) Free Rad. Biol· Med. 30:1274-1285 ; Hollman 等 人，（1995) Am. J. Clin. Nutr. 62:1276-1282 ; jenaelle 等 人 ’（2005) Nutr. J. 4:1 ;及 Cermak等人，（2003) j Nutr. 133: 2802-2807，其皆以全文引用的方式併入本文中。 在某些實施例中’本發明提供一種用於將碟睃化槲皮素 或磷酸化非瑟酮投與動物以降低某一物質之副作用（例如 141330.doc 128· 201004619 用於經口傳遞磷酸化槲皮素或磷酸化非瑟酮）的組合物， 其含有至少約 1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、 90、95、99、99.5、99.9或99.99%之磷酸化槲皮素-〇-醣或 磷酸化非瑟酮-0-醣。在某些實施例中，本發明提供一種 用於經口傳遞磷酸化槲皮素或磷酸化非瑟酮之組合物，其 含有不超過約 2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、 90、95、99、99.5、99.9、99.99 或 100% 之磷酸化槲皮 素-Ο-醣或鱗酸化非瑟酮-〇-醣。在某些實施例中，本發明 提供一種含有約1-100%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟 酮-0-醣，或約10-100%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟 酮-Ο-醣，或約20-100%磷酸化槲皮素-0-醣或磷酸化非瑟 酮-Ο-醣，或約50-100%磷酸化槲皮素-0-醣或磷酸化非瑟 酮-Ο-醣，或約80-100%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟 酮-Ο-醣，或約90-100%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟 酮-Ο-醣，或約95-100%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟 鲖-Ο-醣，或約99-100%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟 酮-Ο-醣之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含 有約1-90%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣，或 約10-90%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣，或約 20-90%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣，或約 50-90%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣，或約 80-90%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟酮-0-醣之組合 物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約1 -75%磷酸 化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-〇·醣，或約10-75%磷酸化 】41330.doc _ 129· 201004619 槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣，或約20-75%磷酸化槲 皮素-0-醣或磷酸化非瑟酮-〇-醣，或約50-75%磷酸化槲皮 素-Ο-醣或碟酸化非瑟酮-0-醣之組合物。在某些實施例 中，本發明提供一種含有約1-50%磷酸化槲皮素-0-醣或磷 酸化非瑟酮-0-醣，或約10-50%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸 化非瑟酮-Ο-醣，或約20-50%磷酸化槲皮素-0-醣或磷酸化 非瑟酮-0-醣，或約30-50%磷酸化槲皮素-0-醣或磷酸化非 瑟酮-Ο-醣，或約40-50%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟 酮-0-醣之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含 有約1-40%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-〇-醣，或 約10-40%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-〇_醣，或約 20-40%磷酸化槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-〇·醣，或約 30-40%磷酸化槲皮素_〇_醣或磷酸化非瑟酮-〇·醣之組合 物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約1 -30%磷酸 化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣，或約10-30%磷酸化 槲皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣，或約20-30%磷酸化槲 皮素-〇-醣或磷酸化非瑟酮-Ο-醣之組合物。在某些實施例 中，本發明提供一種含有約卜20%磷酸化槲皮素·〇-醣或填 酸化非瑟酮-0-醣，或約10-20%磷酸化槲皮素-〇-醣或碟睃 化非瑟酮-0-醣之組合物。在某些實施例中，本發明提供 一種含有約1-10%磷酸化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟酮_〇_ 醣之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約 1 、 2 、 5 、 10 、 20 、 30 、 40 、 50 、 60 、 70 、 80 、 90 、 95 、 96、97、98或99%磷酸化槲皮素-0-醣或磷酸化非瑟嗣_〇· 141330.doc -130- 201004619 膽之組合物。 在某些實施例中’本發明提供—種用於將槲皮素或非瑟 嗣投與動物（例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟酮）以減少高 血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合物，其含有至少 約 I、5、10、20、30、4〇、5〇、6〇、7〇、8〇、9〇、％、 99、99.5、99.9或99.99。/。之槲皮素醣或非瑟酮_〇醣。 在某些實施例中，本發明提供一種用於經口傳遞槲皮素之 組合物，其含有不超過約2、5、10、20、30、40、50、 ® 60、70、80、9。、95、99、99.5、99.9、99 99或刚％之槲 皮素-0-醣或非瑟嗣醣。在某些實施例中，本發明提供 一種含有約1-100%槲皮素_〇_醣或非瑟酮_〇醣，或約1〇_ 100%槲皮素-〇-醣或非瑟酮_〇_醣，或約2〇1〇〇%槲皮素〇_ 醣或非瑟酮-Ο-醣，或約50_100%槲皮素醣或非瑟酮 醣’或約80-1〇〇。/。撕皮素-〇_醣或非瑟酮〇_醣，或約9〇_ loo%槲皮素-〇-聽或非瑟酮_〇_酶，或約951〇〇%槲皮素〇_ φ 聽或非瑟酮-〇-醣’或約99-100%槲皮素·〇_醣或非瑟酮_〇_ 糖之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約^ 90%槲皮素-Ο-醣或非瑟酮_〇_醣，或約ι〇·9〇%槲皮素_〇_醣 或非瑟酮-0-醣’或約20_90%槲皮素_〇醣或非瑟酮-〇_ 酶’或約5〇-90%槲皮素-〇-醣或非瑟酮-0-醣，或約80-90% 槲皮素-〇-醣或非瑟嗣-〇-醣之組合物。在某些實施例中， 本發明提供一種含有約1_75%槲皮素-〇-醣或非瑟酮_〇_ 酷’或約10-75%槲皮素_〇_聽或非瑟酮酷，或約2〇·75% 槲皮素-〇-醣或非瑟鲖_〇_醣，或約50 — 75%槲皮素_〇_醣或 141330.doc -131- 201004619 非瑟酮-〇_醣之組合物。在某些實施例中，本發明提供一 種含有約1-50%槲皮素-〇-醣或非瑟酮_〇_醣，或約1〇5〇% 槲皮素-0-醣或非瑟酮醣，或約2〇_5〇%槲皮素_〇_醣或 非瑟酮-0-醣，或約30-50。/。槲皮素_〇_醣或非瑟鲖_〇醣， 或約40-50%槲皮素-〇-醣或非瑟酮_〇_醣之組合物。在某些 實施例中，本發明提供一種含有約卜扣％槲皮素_〇醣或非 瑟酮-0-醣，或約10-40%槲皮素_〇_醣或非瑟酮醣，或 約20-40%槲皮素-〇·醣或非瑟酮·〇_醣，或約3〇·4〇%槲皮 素-〇-醣或非瑟酮·〇-醣之組合物。在某些實施例中本發 明提供一種含有約1-30%榭皮素醣或非瑟酮_〇醣，或 約10-30%槲皮素·〇_醣或非瑟酮_〇醣，或約2〇 3〇%槲皮 素-〇-醣或非瑟酮·〇-醣之組合物。在某些實施例中本發 明提供一種含有約1-20%槲皮素醣或非瑟酮醣，或 約10-20%槲皮素_〇-醣或非瑟嗣_〇醣之組合物。在某些實 施例中，本發明提供一種含有約卜1〇%槲皮素醣或非瑟 酮-〇-醣之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含 有約 1 、 2 、 5 、 1〇 、 20 、 30 、 4〇 、 5〇 、 6〇 、 7〇 、 8〇 、 ％ 、 95 96 97、98或99%槲皮素_〇_醣或非瑟酮_〇醣之組合 物。 在某些實施例中，本發明提供一種用於將磷酸化槲皮素 或磷酸化非瑟酮投與動物以降低某一物質之副作用（例如 用於經口傳遞磷酸化槲皮素或磷酸化非瑟酮）的組合物， 其含有至少約 1、5、10、2〇、30、4〇、5〇、6〇、7〇、8〇、 90、95、99、99.5、99.9 或 99.99% 磷酸化槲皮素·3_〇_ 糖苷 141330.doc -132- 201004619 或填酸化非瑟酮-3-0-糠苷。在某些實施例中，本發明提 供一種用於經口傳遞磷酸化槲皮素之組合物，其含有不超 過約 2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、 99、99.5、99.9、99.99或100%磷酸化槲皮素_3_〇_糖皆或 磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷。在某些實施例中，本發明提供 一種含有約1 -1 〇〇%麟酸化槲皮素-3-0-糖苦或碟酸化非瑟 酿1-3-0-糖苷，或約10-100%麟酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸 化非瑟酮-3-0-糖苷’或約20-100%磷酸化槲皮素_3_〇·糖苦 ® 或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷’或約50-100%磷酸化槲皮素 Ο -糖脊或麟酸化非瑟鋼_3-0·糖苦’或約80-100%碟酸化槲 皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約90-100%磷 酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約95-100%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0·糖苷， 或約99-100%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苦之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約 1 -90%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷， • 或約10-90%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約20-90%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟 酮-3-0-糖苷，或約50-90%磷酸化槲皮素-3-0-糠苷或磷酸 化非瑟酮-3-0-糖苷，或約80-90%磷酸化槲皮素-3-〇·糖苷 或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷之組合物。在某些實施例中’ 本發明提供一種含有約1-75%磷酸化槲皮素-3-〇_糖普或碟 酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約10-75%磷酸化槲皮素-3-0-糖 苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約20-75%填酸化樹皮素- 141330.doc -133- 201004619 3-0-糖苷或填酸化非瑟酮-3-0-糖苷’或約50-75°/。麟酸化 槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0·糖苷之組合物。在 某些實施例中，本發明提供一種含有約1 ·50%磷酸化槲皮 素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約10-50%磷酸 化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷’或約SOSO%磷酸化槲皮素 -3-0-糖苷或磷酸化 非瑟酮-3-0-糖苷’ 或約30-50%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約40-50%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟 鲷-3-0-糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一 種含有約1-40%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-〇-糖苷，或約10-40%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非 瑟酮-3-0-糖苷，或約20-40%磷酸化槲皮素-3-0-糖苷或磷 酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約30-40%磷酸化槲皮素-3-0-糖 苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷之組合物。在某些實施例 中，本發明提供一種含有約1-30%磷酸化槲皮素-3-0糖苷 或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約10-30%磷酸化槲皮素-3-〇-糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-糖苷，或約20-30%磷酸化槲 皮素-3-0-糖苷或鱗酸化非瑟酮-3-0-糖苷之組合物。在某 些實施例中，本發明提供一種含有約1_20%磷酸化槲皮 素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟酮-3_〇-糖苷，或約10-20%磷酸 化槲皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟胴_3_〇_糖苷之組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種含有約1_1〇%磷酸化槲 皮素-3-0-糖苷或磷酸化非瑟綢_3_〇_糖苷之組合物。在某 些實施例中’本發明提供一種含有約1、2、5、1〇、20、 141330.doc •134· 201004619 30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98或99%鱗 酸化樹皮素-3-0-糖普或填酸化非瑟酿| -3_〇_糖普之組人 物。 在某些實施例中，本發明提供一種用於將槲皮素或非瑟 酮投與動物（例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟酮）以減少高 血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合物，其含有至少 約 1、5、10、20、30、40、50、60、70、8〇、9〇、95、
99、99.5、99.9或99.99。/。槲皮素-3·〇·糖苦或非瑟酮_3 〇聽 普。在某些實施例中，本發明提供一種用於經口傳遞槲皮 素之組合物，其含有不超過約2、5、1〇、2〇、3〇、4〇、 50、60、70 : 80 ' 90、95、99、99 5、％ 9、99 99或 1〇州 槲皮素-3-0-糖苷或非瑟酮_3_〇·糖苷。在某些實施例中’ 本發明提供-種含有約L%榭皮素_3〇·糖普或非瑟 網-3-0-糖脊，或、約10-100%樹皮素_3_〇糖苦或非瑟網 〇-糖苦，或約2(M_槲皮素_3_〇_糖苦或非瑟嗣·3-〇糖 普’或約5(M〇0%樹皮素-3各糖普或非瑟綱_3〇糖普或 約80-HH)%槲皮素_3·〇_糖苷或非瑟侧或約9〇_ 剛。/。槲皮素-3-0-糖普或非瑟酮_3_〇_㈣，或約951〇〇% 槲皮素-3-0-糖苦或非瑟酮_3_〇_糖苦，或約99替樹皮 素-3-0-糖普或非瑟酮_3_〇例之組合物。在某些實施例 中’本發明提供-種含有約卜鳩槲皮素·3〇_糖普或非瑟 嗣-3-0·料’或⑴請％槲皮素_3_〜㈣或非瑟嗣协 糖苦，或約20挪槲皮素_3_〇_糖苦或非瑟酮Μ糖普， 或約外鳩槲皮素-3-0-糖…瑟酮从㈣，或約8〇_ 141330.doc •135· 201004619 9〇%槲皮素-3-0·糖苷或非瑟酮_3·〇·糖苷之組合物。在某 些實施例中，本發明提供一種含有約i_75%槲皮素_3_〇_糠 苷或非瑟酮-3-0-糖苷’或約10-75%樹皮素-3-0-糖苷或# 瑟酿1-3-0-糖苷’或約2〇_75%槲皮素_3_〇_糖苷或非瑟酮_3_ 〇-糖苷，或約50-75%槲皮素-3-0-糖苷或非瑟酮_3·〇_糖苷 之組合物《在某些實施例中，本發明提供一種含有約卜 5〇%槲皮素-3-0-糖苷或非瑟酮_3-〇_糖苷，或約1〇5〇。/〇槲 皮素-3-0-糖苷或非瑟網_3_〇·糖苷，或約2〇_5〇%槲皮素_3-〇-糖苦或非瑟嗣-3-0-糖普’或約30-50%樹皮素-3-0-糖普 或非瑟酮-3-0-糖苷，或約40-50%槲皮素-3-0-糖苷或非瑟 酮-3-0-糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一 種含有約1-40%槲皮素-3_〇_糖苷或非瑟酮_3·〇_糖苷，或約 10-40%槲皮素_3_〇_糖苷或非瑟酮_3_〇糖苷，或約2〇4〇% 槲皮素-3-0-糖苷或非瑟酮_3_〇_糖苷，或約❶樹皮 素-3-0·糖苷或非瑟酮·3_〇_糖苷之組合物。在某些實施例 中，本發明提供一種含有約^30。/。槲皮素_3_〇糖苷或非瑟 酮-3-0-糖苷’或約10·30%槲皮素_3_〇_糖苷或非瑟酮_3 〇_ 糖苷，或約20-30%槲皮素_3_〇_糖苷或非瑟酮·3_〇糖苷之 組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約^20% 槲皮素-3-0-糖苷或非瑟鲖·3_〇_糖苷，或約1〇2〇%槲皮 素-3-0-糖苷或非瑟酮_3_〇_糖苷之組合物。在某些實施例 中，本發明提供一種含有約槲皮素_3〇_糖苷或非瑟 酮-3-0-糖苷之組合物。在某些實施例中’本發明提供一 種含有約 1、2、5、10、20、30、40、50、6〇、7〇、8〇、 141330.doc • 136 - 201004619 90、95、96、97、98或99%槲皮素-3-0-糖普或非瑟輞·3_ Ο-糖苷之組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種用於將磷酸化槲皮素 或鱗酸化非瑟酮投與動物以降低某一物質之副作用（例如 用於經口傳遞磷酸化槲皮素或磷酸化非瑟酮）的組合物， 其含有至少約 1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、 90、95、99、99.5、99_9或 99.99%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄 糖鼠李糖苷或磷睃化非瑟酮·3_〇_葡萄糖鼠李糖苷。在某 些實施例中，本發明提供一種用於經口傳遞磷酸化槲皮素 或填酸化非瑟酮之組合物，其含有不超過約2、5、1 〇、 20、30、40 ' 50 ' 60 ' 70 ' 80 ' 90 ' 95、99 ' 99.5 ' 99.9、99.99或100%磷酸化槲皮素-3·〇_葡萄糖鼠李糖苷或 鱗酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷。在某些實施例中， 本發明提供一種含有約1-100%鱗酸化樹皮素_3-〇-葡萄糖 鼠李糖苷或碟酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約ιοί 00%碟酸化 槲皮素 -3-0- 葡 萄糖鼠 李糖苷 或填酸 化非瑟 酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約20-100%麟酸化槲皮素_3_〇· 葡萄糖鼠李糖苷或鱗酸化非瑟酮-3-0•葡萄糖鼠李糖普， 或約50-1 〇〇%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化 非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約8〇_1〇〇〇/。磷酸化槲皮 素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮_3_〇_葡萄糖鼠李 糖苷’或約90-100%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或 鱗酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苦，或約95-100%破酸化 槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或碟酸化非瑟酮·3_〇_葡萄糖 141330.doc •137· 201004619 鼠李糖苷’或約99-100%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖 苷或磷酸化非瑟綢-3-0-葡萄糖鼠李糖苷之組合物。在某 些實施例中，本發明提供一種含有約1-90%磷酸化槲皮 素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李 糖苷’或約10-90%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或 磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約20-90%磷酸化 槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖 鼠李糖苷，或約50-90%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖 苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約80-90%磷 酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡 萄糖鼠李糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一 種含有約1-75%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸 化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約10-75%磷酸化槲皮 素-3-0·葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李 糖苷’或約20-75%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或 磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約50-75%磷酸化 槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖 鼠李糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含 有約1-50%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非 瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約10-50%磷酸化槲皮素-3-〇-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖 苷’或約20-50%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷 酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約30-50%磷酸化槲 皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠 141330.doc -138- 201004619 李糖苷’ 4約40-50%磷酸化槲 或•酸化非瑟酮-3_〇_葡萄糖鼠皮查，葡萄糖鼠李糖音 眘㈣丨击 自萄糖鼠李糖苷之組合物。在某些 實鼽例中，本發明提供一 ^ u 禋3有約^40%磷酸化槲皮素-3- :葡萄糖鼠李糖苦或碟酸化非瑟一葡萄糖氣李糖
:’或約10,酸化榭皮素-〇-葡萄糖鼠李糖普或填 ®"化非瑟m葡萄糖鼠李㈣，或約20·4則酸化槲 皮素3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮」办葡萄糖鼠 李糖Κ約30-40%磷酸化榭皮素抓葡萄糖鼠李糖苦 或磷酸化非瑟輞_3_〇_葡萄糖鼠李糖苦之組合物。在某些 實施例中，本發明提供-種含有約丨_3()%錢化槲皮素小 〇-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟_ _3_〇_葡萄糖鼠李糖 苷，或約10-30%磷酸化槲皮素_3_〇_葡萄糖鼠李糖苷或磷 酸化非瑟嗣-3-0-葡萄糖鼠李糖苦，或約2〇_3〇%破酸化槲 皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3 〇葡萄糖鼠 李糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有 約1-20%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟 酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷’或約10-20%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷之 組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約1 _ 1 〇〇/0 磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或磷酸化非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供 一種含有約 1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、 80、90、95、96、97、98或99%磷酸化槲皮素-3-0-葡萄糖 鼠李糖苦之組合物° 141330.doc -139- 201004619 在某些實施例中，本發明提供一種用於將槲皮素或非瑟 嗣投與動物（例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟酮）以減少高 血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合物，其含有至少 約 1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、 99、99.5、99.9或99.99%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非 瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷。在某些實施例中，本發明提 供一種用於經口傳遞槲皮素之組合物，其含有不超過約 2 、 5 、 10 、 20 、 30 、 40 、 50 、 60 、 70 、 80 、 90 、 95 、 99 、 99-5、99.9、99.99或100%槲皮素-3-〇-葡萄糖鼠李糖苷或 非瑟嗣-3-0-葡萄糖鼠李糖苷。在某些實施例中，本發明 提供一種含有約1-100%槲皮素_3_〇_葡萄糖鼠李糖苷或非 瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約1〇_1〇〇%槲皮素-3_〇_葡萄 糖鼠李糖苷或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約20-100% 樹皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡萄糖鼠李糖 苦’或約50-100%槲皮素_3·〇·葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮·3_ 〇-葡萄糖鼠李糖苷，或約80-100%槲皮素_3_〇_葡萄糖鼠李 糖普或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約90-100%槲皮 素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇-葡萄糖鼠李糖苷， 或約95-100%槲皮素_3_〇_葡萄糖鼠李糖苷或非 瑟酮-3-0-葡 萄糖鼠李糖苷，或約99-100%槲皮素-3_〇-葡萄糖鼠李糖苷 或非瑟網-3-0-葡萄糖鼠李糖苷之組合物。在某些實施例 中’本發明提供一種含有約卜9〇%槲皮素_3_〇_葡萄糖鼠李 糖苷或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約10_90。/。槲皮 素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡萄糖鼠李糖苷， 141330.doc •140. 201004619 或約20-90%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮·3_〇_葡 萄糖鼠李糖苷，或約50-90%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苦 或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約80-90%槲皮素_3_〇_ 葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷之組合 物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約卜75%槲皮 素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮-3_〇·葡萄糖鼠李糖普， 或約10-75%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡 萄糖鼠李糖苷，或約20-75%槲皮素-3-0•葡萄糖鼠李糖普 或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約5〇_75%槲皮素_3_〇_ fe萄糖鼠李糖苷或非瑟嗣-3-0-葡萄糖鼠李糖芽之組合 物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約1 槲皮 素-3-0·•葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇·葡萄糖鼠李糖苷， 或約10-50%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡 萄糖鼠李糖苷，或約20-50。/。槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷 或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約3〇_5〇%槲皮素-3_〇_ 葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡萄糖鼠李糖苷，或約4〇_ 50%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡萄糖鼠 李糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有 約1-40%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇·葡萄糖 鼠李糖苷，或約1〇_4〇%槲皮素_3_〇_葡萄糖鼠李糖苷或非 瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約2〇4〇%槲皮素-3〇·葡萄 糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇·葡萄糖鼠李糖苷，或約3〇_4〇0/。 槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡萄糖鼠李糖 苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約^ 141330.doc -141· 201004619 30。/。槲皮素-3-0·葡萄糖鼠李糖苦或非瑟酮_3 〇葡萄糖鼠 李糖脊，或約10-30%槲皮素_3-〇_葡萄糖鼠李料或非瑟 酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約2〇3〇%槲皮素_3〇葡萄糖 鼠李糖苷或非瑟酮-3·〇·葡萄糖鼠李糖苷之組合物。在某 些實施例中，本發明提供一種含有約^200〆。槲皮素_3〇葡 萄糖鼠李糖苷或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷，或約1〇_ 20%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3 〇·葡萄糖鼠 李糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有 約1-10%槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡萄糖 鼠李糖苷之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含 有約 1 、 2 、 5 、 10 、 20 、 30 、 40 、 50 、 60 、 70 、 80 、 90 、 95、96、97、98或99%樹皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷之組合 物。 在某些實施例中，本發明提供一種用於將磷酸化槲皮素 或非瑟酮投與動物以降低某一物質之副作用（例如用於經 口傳遞磷酸化槲皮素或非瑟酮）的組合物，其含有至少約 1、 5、1〇、20、30 ' 40、50 ' 60、70 ' 80、90 ' 95、99、 99.5、 99.9或99.99%鱗酸化槲皮素糖苷配基或麟酸化非瑟 網糖苷配基。在某些實施例中，本發明提供一種用於經口 傳遞鱗酸化槲皮素或非瑟酮之組合物，其含有不超過約 2、 5、1〇、20、30、40、50、60 ' 70、80、90、95、99、 99.5、 99.9、99.99或100%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化 非瑟酮糖苷配基。在某些實施例中，本發明提供一種含有 約1 -100%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配 -142- 141330.doc 201004619 基，或約10-100%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮 糖苷配基，或約20-100%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化 非瑟酮糖苷配基，或約50-100%磷酸化槲皮素糖苷配基或 磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約80-100%磷酸化槲皮素糖苷 配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約90-100%磷酸化槲皮 素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約95-100°/❶磷酸 化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約99-100%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基之 組合物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約1 -90% 磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約 10-90%磷酸化獬皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基， 或約20-90%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配 基，或約50-90%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖 苷配基，或約80- 90%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非 瑟酮糖苷配基之組合物。在某些實施例中，本發明提供一 種含有約1-75%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖 苷配基，或約10-75%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟 酮糖苷配基，或約20-75%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化 非瑟酮糖苷配基，或約50-75%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷 酸化非瑟酮糖苷配基之組合物。在某些實施例中，本發明 提供一種含有約1-50%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸化非 瑟酮糖苷配基，或約1〇_50%磷酸化槲皮素糖苷配基或磷酸 化非瑟酮糖苷配基，或約20-50%磷酸化槲皮素糖苷配基或 磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約30-50%磷酸化槲皮素糖苷配 141330.doc •143- 201004619 基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約40^50%磷酸化槲皮素 糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基之組合物。在某些實施 例中，本發明提供一種含有約1-40%磷酸化槲皮素糖苷配 基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約10-40°/。磷酸化槲皮素糖 苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約20-40%磷酸化槲皮 素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約30-40%磷酸化 槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基之組合物。在某 些實施例中’本發明提供一種含有約U0%磷酸化槲皮素 糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約1 〇_3〇%磷酸化槲籲 皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基，或約2〇_3〇%磷酸 化槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基之組合物。在 某些實施例中’本發明提供一種含有約丨_2〇%磷酸化槲皮 素糖普配基或鱗酸化非瑟酮糖苷配基，或約1 〇_2〇%破酸化 槲皮素糖普配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基之組合物。在某 些實施例中’本發明提供一種含有約1 -10%鱗駿化槲皮素 糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基之組合物。在某些實施 例中，本發明提供一種含有約1、2、5、1〇、2〇、30、籲 40 50 60、70、80、90、95、96、97、98 或 99%破酸化 槲皮素糖苷配基或磷酸化非瑟酮糖苷配基之組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種用於將獬皮素或非瑟 酮投與㈣（例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟嗣）以減少高 血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合物，其含有至少 約 1、5、10、20、3〇、4〇、5〇、6〇、7〇、8〇、9〇、％、 99、99.5、99.9或99.99%槲皮素糖苦配基或非瑟明糖苦配 I4I330.doc -144· 201004619 基。在某些實施例中，本發明提供一種用於經口傳遞槲皮 素或非瑟酮之組合物’其含有不超過約2、5、1〇、20、 30、40、50、60、70、80、90、95、99、99 5、99 9、 99·99或100%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基。在某些 實施例中，本發明提供一種含有約1 _丨〇〇%槲皮素糖苷配基 或非瑟酮糖苷配基’或約10-100%槲皮素糖苷配基或非瑟 酮糖苷配基，或約20-100¾槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷 配基，或約50-100%槲皮素糖苷配基或非瑟鲖糖苷配基， 或約80-1 〇〇%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約9〇_ 100%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約95-1〇〇%槲 皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約99-100%槲皮素糖 Θ配基或非瑟嗣糖苦配基之組合物。在某些實施例中，本 發明提供一種含有約1 -90%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷 配基’或約10-90%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或 約20-90%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約5〇_ 90%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約8〇_ 90%槲皮 素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之組合物。在某些實施例 中，本發明提供一種含有約1-75%槲皮素糖苷配基或非瑟 酮糖苷配基，或約10-75%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配 基’或約20-75%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約 50-75%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之組合物。在某 些實施例中，本發明提供一種含有約1-50%槲皮素糠苷配 基或非瑟酮糖苷配基，或約10-50%槲皮素糖苷配基或非瑟 酮糖苷配基，或約20-50%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配 141330.doc -145- 201004619 基，或約30-50%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約 40-50%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之組合物。在某 些實施例中’本發明提供一種含有約1 _40°/〇樹皮素糖苷配 基或非瑟酮糖苷配基，或約10-40%槲皮素糖苷配基或非瑟 酮糖苷配基，或約20-40%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配 基，或約30-40%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之組合 物。在某些實施例中，本發明提供一種含有約i-30%槲皮 素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或約i 〇_3 〇%槲皮素糖苷配 基或非瑟網糖苷配基，或約20-30%槲皮素糖苷配基或非瑟 酮糖苷配基之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種 含有約1-20%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基，或约ι〇_ 20%槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之組合物。在某些 實施例中，本發明提供一種含有約^0%槲皮素糖苷配基 或非瑟酮糖苷配基之組合物。在某些實施例中，本發明提 供一種含有約 1、2、5、10、20、30、4〇、5〇、6〇、7〇、 80、90、95、96、97、98或99%槲皮素糖苷配基或非瑟酮 糖苷配基之組合物。 在某些實施例中，本發明提供—種用於將榭皮素或非瑟 綱投與動物（例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟酮）以減少高 血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合物，其含有磷酸 化槲皮素-Ο-醣或磷酸化非瑟酮醣及/或槲皮素醣或 非瑟酮醣之組合。在某些實施例中，本發明提供一種 用於將槲皮素或非瑟職與動物以減少由約調神經填酸酶 抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合 】4】330.doc -J46- 201004619 物’僅舉例而言其含有槲皮素I。-糖苦或非瑟嗣-3-〇_糖 苷及樹皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖普或非瑟鋼_3·〇_葡萄糖鼠 李糖苷之組合以用於經口傳遞撕皮素或非瑟網。在此等板 合物中，填酸化或非峨酸化槲皮素糖或非瑟酮-〇·醣（例 如鱗酸化樹皮素_3-〇_糖苦或碟酸化非瑟_ 糖普及墙 酸化槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖普或鱗酸化非瑟酮_3办葡 萄糖鼠李糖芽）之範圍或量可為上述範圍或量之任何合適 組合。 在某些實施例中’本發明提供—種用於將槲皮素或非瑟 嗣投與動物(例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟酮)以減少高 血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合物，其含有一或 多種槲皮素-Ο-醣或非瑟酮_〇_糖及槲皮素糖芽配基或非瑟 嗣糖芽配基之組合。在某些實施例中，本發明提供一種用 於將槲皮素或非瑟酮投與動物以減少由鈣調神經磷酸酶抑 制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀（例如用於 ;口傳遞槲皮素或非瑟酮）的組合物，其含有槲皮素_3_〇_ 糖苷或非瑟酮-3-0-糖苷及槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷 配基之組合。在此等組合物中，槲皮素_3_〇_糖苷或非瑟 酮-3-0-糖苷及槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之範圍 或量可為上述範圍或量之任何合適組合。在某些實施例 中’本發明提供一種用於將槲皮素投與動物以減少由鈣調 神經鱗酸酶抑制剩引起之高企糖及/或高血糖之一或多種 症狀（例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟酮）的組合物，其含 有槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮_3_〇_葡萄糖鼠李 I4l330.doc -147· 201004619 糖苷及槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之組合。在此等 組合物中，槲皮素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮-3-0-葡 萄糖鼠李糖苷及槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之範圍 或量可為上述範圍或量之任何合適組合。在某些實施例 中，本發明提供一種用於將槲皮素或非瑟酮投與動物以減 少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之 一或多種症狀（例如用於經口傳遞槲皮素或非瑟酮）的組合 物，其含有槲皮素-3-0-糖苷或非瑟酮-3-0-糖苷、槲皮 素-3-0-葡萄糖鼠李糖苷或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷及 槲皮素糖苷配基或非瑟酮糖苷配基之組合。在此等組合物 中，槲皮素-3-0-糖苷或非瑟酮-3-0-糖苷、槲皮素-3-0-葡 萄糖鼠李糖苷或非瑟酮-3-0-葡萄糖鼠李糖苷及槲皮素糖 苷配基或非瑟酮糖苷配基之範圍或量可為上述範圍或量之 任何合適組合。亦可使用如本文中所述且如此項技術中已 知或經研發之其他槲皮素醣或非瑟酮醣。 槲皮素衍生物之實例描述於2007年7月31日申請之標題 為 Polyhydroxylated Aromatic Compositions and Methods之 美國申請案第60/953,187號、2007年7月31曰申請之標題為 Flavonoid Phosphate Compositions and Methods之美國第 60/953,188號以及均與之在同一日申請之標題為Pyrone Analog Compositions and Methods 之代理人案號 31423.703.201 及標題為 Pyrone Analog Compositions and Methods 之代理人案號 31423.703.201、標題為 Soluble Pyrone Analogs Methods and Compositions 之案號 31423- 141330.doc -148- 201004619 716.102 及標 為 Phosphorylated Pyrone Analogs and
Methods之案號31423.720.201中，該等文獻皆以全文引用 的方式併入本文中》 在某些實施例中，本發明提供一種用於將非瑟酮投與動 物（例如用於經口傳遞非瑟酮）以減少由投與鈣調神經磷酸 酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組 合物。在某些實施例中’本發明提供一種用於將非瑟酮磷 酸醋投與動物（例如用於經口傳遞非瑟酮磷酸酯）以減少由 約調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或 多種症狀的組合物。在某些實施例中，本發明提供一種用 於將非瑟酮投與動物（例如用於經口傳遞非瑟酮）以減少由 約調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或 多種症狀的組合物，其含有一或多種非瑟酮及/或非瑟酮 磷酸酯及/或非瑟酮衍生物之混合物。非瑟酮之形式（例如 糖苷配基）及投與之量係如本文中對於榭皮素所給出。 在某些實施例中，投與為經直腸、頰内、鼻内、經皮、 靜脈内、腹膜内、非經腸、肌肉内、皮下、經口、經局 部以吸入劑方式，或經由經浸潰或經塗布之裝置（諸如 血管支架）投與。·在某些實施例中，投與為經靜脈内投 與。在某些實施例中，投與為經皮投與。在某些實施例 中’投與為經口投與。 在某些此等實施例中，亦包括醫藥學上可接受之 劑。 鈣調神經磷酸酶抑制劑 141330.doc -149- 201004619 本發明提供（例如）用於減少或消除由約調神經破酸酶抑 制劑所引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的組合 物及方法。在某些實施例中’本發明提供用於改變弼調神 經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃度的組合物及方法。在 某些實施例中，本發明提供用於降低約調神經鱗酸酶抑制 劑在生理區室中之濃度的組合物及方法。在某些實施例 中，本發明提供用於降低鈣調神經磷酸酶抑制劑在胰島細 胞中之濃度的組合物及方法。在某些實施例中，該等組合 物及方法保留或增強鈣調神經磷酸酶抑制劑之所需效果， 例如周邊效果（peripheral effect)。本發明之方法及組合物 適用於本身會引起高丘糖及/或高血糖之一或多種症狀（例 如葡萄糖尿）且需要減少該（等）副作用的任何鈣調神經碟酸 酶抑制劑。在某些實施例中’本發明之組合物及方法利用 環孢素A(CsAp在某些實施例中，本發明之組合物及方法 利用他克莫司。在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑 為他克莫司類似物。在某些實施例中，他克莫司類似物係 選自由以下各者組成之群：美立黴素、31-0-去甲基 FK506、L-683,590、L-685,818、32-0-(1-羥基乙基吲哚-5-基）子囊黴素、子囊黴素、C18-OH-子囊黴素、9-去氧-31-〇-去甲基 FK506、L-688,617、A-119435、AP1903、雷帕 黴素、地塞米松-FK506雜二聚體、13-0-去甲基他克莫司 及FK 506·聚葡萄糖共軛物。 他克莫司 亦稱為FK506之他克莫司為普樂可複（用於預防移植排斥 141330.doc -150- 201004619 反應之市場主導免疫抑制劑之一）中之活性成份。他克莫 司為可由築波鍵徽菌（SirepiOTnyce·? 產生之大 環内酯免疫抑制劑。化學名稱為[38· [3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16 R*，18S*，19S*，26aR*]]-5,6,8，ll，12，13，14，15，16，17，18，19,24, 25,26,26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基環己 基）-卜甲基乙稀基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基）_15，19_環氧基-3H-吡啶幷[2，l-c][l，4]氧雜氮雜 環二十三烯-1，7,20,21(4H，23H)-四酮單水合物。他克莫司 之化學結構為：
Ηϊ〇 他克莫司之經驗式為C44H69N012.H20(式量為822.03)。 早期研究已證明他克莫司在活體外之免疫抑制性質。已展 示他克莫司在亞奈莫耳濃度下，在混合淋巴細胞反應中抑 制受特定抗原、T細胞受體（TCR)/CD3複合物之抗體或促 有絲分裂凝集素刺激的鼠類或人類T細胞之增殖以及細胞 溶解性T細胞（CTL)之產生。在此等初始實驗中，顯然，與 CsA類似’他克莫司藉由干擾導致產生淋巴因子之鈣信號 轉導事件來發揮其活性，但具有高504〇〇倍之效能。移植 141330.doc •151- 201004619 之動物模型證實他克莫司之免疫抑制性質及其高於CsA之 效能。，然而，此等動物研究亦揭示··與CsA报類似，他克 莫司具有嚴重的副作用，包括神經毒性及腎毒性。儘管存 在有此等毒性結果，但對他克莫司之試驗係作為CsA處理 不成功之人類肝臟移植患者中之補救療法來開始的。在許 多此等患者中，他克莫司被證實為相當有益的且具有救生 效果。在較大之一組患者中在長期使用該藥物後進一步證 實此等研究結果’此為對於他克莫司作為肝臟及腎臟移植 中之主要療法之受控、多中心臨床試驗提供推動力。已證# 明基於他克莫司之療法提供優於習知基於CsA之處理的若 干潛在優勢，諸如節省皮質類固醇之作用及急性排斥發作 與皮質類固醇抗性排斥發作之發生率明顯減少。他克莫司 係在1994年由FDA批准用於預防肝臟移植排斥反應且在 1997年獲准用於預防腎臟移植排斥反應。 其在肝臟、腎臟、心臟、骨趙、小腸及胰腺、肺臟及氣 管、皮廣、角膜及四肢之動物移植模型中，他克莫司可延 長宿主及經移植之移植物的存活期。在動物中，已證明他籲 克莫司可抑制某些體液免疫性且在較大程度上抑制細胞介 導之反應，諸如同種異體移植排斥反應、遲發型過敏症、 膠原蛋白誘發之關節炎、實驗性過敏性腦脊髓炎及移植物 抗宿主疾病。 不受限於任何理論，他克莫司抑制丁淋巴細胞活化，雖 然確切機制未明，但是實驗資料表明在與細胞内蛋白 FK506-結合蛋s12(FKBP12)形成複合物後，該藥物選擇性 141330.doc •152· 201004619 地抑制鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白磷酸酶鈣調神經磷酸酶之 酶活性。T細胞受體（TCR)之參與起始由Ras/PKC驅動之至 少兩個獨立信號轉導路徑且使得細胞内Ca2 +升高。後者活 化由催化亞單位、調控亞單位及鈣調蛋白組成之鈣調神經 磷酸酶。酶活性鈣調神經磷酸酶可使細胞質NFAT家族成 員脫磷酸且引起抑制劑IkB與NFkB解離。NFAT及NFkB隨 後移位至細胞核中，在細胞核中其可與IL-2啟動子上之其 DNA結合序列相互作用。為了具有轉錄活性，NFAT需要 與由Ras/PKC路徑提供之輔助因子（諸如AP-l(fos/jun))形成 複合物。亦認為’鈣調神經磷酸酶經由誘導其共活化劑 OAP及BOB-1來調控Oct-Ι之活性。在FKBP12與他克莫司 之間形成的複合物阻礙鈣調神經磷酸酶接近其受質且進而 防止此等因子之核移位或活化。認為此等因子可起始基因 轉錄以形成淋巴因子（諸如介白素_2、γ干擾素）。舞調神經 磷酸酶亦可能影響c-jun Ν端激酶JNK及Elk-Ι之功能，該兩 者為Ras/PKC驅動之信號轉導機制之組份。最終結果為抑 制T淋巴細胞活化，引起免疫抑制。 他克莫司之治療潛力的最大限制源於其毒性副作用，其 包括高血糖。他克莫司毒性之精確的病理生理學機制仍為 未解之迷，此部分係因為實際上牵涉於此毒性之標乾組織 内之細胞尚未經明確識別。然而，已積累的證據表明他克 莫司之副作用係由構成其免疫抑制效應（亦即對各種組織 中之鈣調神經磷酸酶活性的抑制）之基礎的相同生物化學 機制所引起。此係由以下事實所表明：他克莫司之毒性概 141330.doc -153· 201004619 況與CsA之彼概況相一致且完全不同於雷帕黴素（一種亦結 合FKBP12之免疫抑制劑但不同於他克莫司，其不抑制鈣 調神經填酸酶）之彼概況。此外，在動物模型中，不抑制 鈣調神經磷酸酶功能之他克莫司之FKBP12結合類似物不 具毒性且FK506誘導之免疫抑制之拮抗劑l-685,818可阻斷 FK506誘導之毒性。 A.他克莫司之副作用 肝臟移植 普樂可複之主要不良反應為震顫、頭痛、腹瀉、高血 壓、噁心及異常腎功能。此等者隨著經口及靜脈内投與普 樂可複而發生且會對劑量之降低起反應。已在許多患者中 注意到南血糖，在某些患者中需要胰島素療法（參見下 表）。 在接受他克莫司及類固醇之514位患者與接受基於環孢 素之方案（CBIR)之5 15位患者中以兩個隨機化比較性肝臟 移植試驗測定不利事件之發生率。報導超過一個不利事件 之患者之比例在他克莫司組中為99 8%且在CBIR組中為 99.6%。當崎美國研究中^料件之發生率與歐洲研 究中之彼發生率時，必須謹慎進行。來自美國研究及來自 歐洲研究之移植後12個月的資訊提供於下文中。兩個研究 亦包括不同患者群體且患者仙Μ強度之免疫抑制方案 處理。在美國研究中，44%之服用普樂可複之肝臟移植患 者報導有高血糖，且在歐洲研究中，33%之服用普樂可複 之肝臟移植患者報導有高血糖。以下提供關於兩個受控肝 141330.doc •154· 201004619 臟移植試驗在他克莫司患者中有215%所報導之部分不利 事件（合併之研究結果）：
肝臟移植：在乏丨5%之經普樂可複治療之患者中出現的不利事件 美國研究 歐洲研究 普樂可複 CBIR 普樂可複 (N=250) (N=250) (N=264) CBIR (N=265) 神經系統 頭痛 64% 60% 37% 26% 震顫 56% 16% 48% 32% 失眠 64% 68% 32% 23% 感覺異常 40% 30% 17% 17% 胃腸系統 腹瀉 72% 47% 37% 27% 口惡心 46% 37% 32% 27% 便秘 24% 27% 23% 21% LFT異常 36% 30% 6% 5% 厭食 34% 24% 7% 5% "區吐 27% 15% 14% 11% 心血管系統 高血壓 47% 56% 38% 43% 泌尿生殖系统 腎功能異常 40% 27% 36% 23% 肌酸酐增加 39% 25% 24% 19% BUN增加 30% 22% 12% 9% 泌尿道感染 16% 18% 21% 19% 少尿症 18% 15% 19% 12% 代謝與營養系統 高钟jk症 45% 26% 13% 9% 低钟血症 29% 34% 13% 16% 高血糖 47% 38% 33% 22% 低鎮血症 48% 45% 16% 9% 腎臟移植 所報導之最常見的不良反應為感染、震顫、高血壓、異 常腎功能、便秘、腹瀉、頭痛、腹痛及失眠。22%之服用 普樂可複之腎臟移植患者報導有高血糖。以下提供在 21 5%之經普樂可複治療之腎臟移植患者中出現的部分不 141330.doc -155- 201004619 利事件： 眘臟移植：在215%之經普樂可複治療之患者中出現的不利事件 普樂可複(N=205) CBIR(N=207) 神經系統 震顫 54% 34% 頭痛 44% 38% 失眠 32% 30% 感覺異常 23% 16% 頭腦昏沉 19% 16% 胃膦系統 腹瀉 44% 41% 噁心 38% 36% 便秘 35% 43% 喉吐 29% 23% 消化不良 28% 20% 心血管系統 高血壓 50% 52% 胸痛 19% 13% 泌尿生殖系統 肌酸酐增加 45% 42% 泌尿道感染 34% 35% 代謝舆營養系統 低填血症 49% 53% 低鎮血症 34% 17% 高脂血症 31% 38% 高钟血症 31% 32% 糖展病 24% 9% 低奸血症 22% 25% 高血糖 22% 16% 水腫 18% 19% 血液與淋巴系統 貧血 30% 24% 白血球減少症 15% 17% 其他 感染 45% 49% 周邊水腫 36% 48% 心臟移植 在經普樂可複治療之心臟移植接受者中較常見的不良反 應為異常腎功能、高血壓、糖尿病、CMV感染、震顫、高 141330.doc -156- 201004619 血糖、白血球減少症、感染及高脂血症。以下提供歐洲試 驗中之心臟移植患者中出現之部分不利事件： 心臟移植：在乏15%之經普樂可複治療之患者中出現的? F利事件 COSTART身體系統 普樂可複+硫嗅嘌呤 CsA+琉吐嗓呤 COSTART 術語 (n=157) (n=157) 心血管系統 高血壓 62% 69% 心包積液 15% 14% 整個身體 CMV感染 32% 30% 感染 24% 21% 代謝與營養病症 高脂血症 18% 27% 糖尿病 26% 16% 兩血糖 23% 17% 血液與淋巴系統 白血球減少症 48% 39% 貧血 50% 36%
在歐洲研究中，在環孢素治療組之32-68%患者中，在第 122天及其後，環孢素最低濃度超出預定目標範圍（亦即 100-200 ng/mL)，而在他克莫司治療組之74-86%患者中， 他克莫司最低濃度在預定目標範圍（亦即5-15 ng/mL)内。 在美國心臟移植研究中，僅收集到選定靶向治療中出現的 不利事件。在以普樂可複及黴酚酸嗎啉乙酯治療之患者中 有15%或15%以上之比率所報導的彼等事件包括以下項： 任何目標不利事件（99.1%)、高血壓（88.8%)、需要抗高血 糖療法之高血糖（70.1%)、高甘油三酯血症（65.4%)、貧血 (血紅素<10.0 g/dL)(65.4%)、空腹血糖>140 mg/dL(在兩個 獨立時刻下）（60.7%)、高膽固醇血症（57.0%)、高脂血症 (3 3_6°/〇)、WBC<3 000個細胞/微升（33.6%)、嚴重細菌感染 141330.doc -157- 201004619 (29·9%)、鎂 U mEq/L(24.3%)、血小板計數<75,000個細 胞/微升（18.7°/。）及其他機會性感染（15 〇%)。在經普樂可複 治療之患者中’其他靶向治療中出現的不利事件係以低於 15%之比率發生且包括以下項：類庫欣氏症特徵 (Cushingoid feature)、傷口癒合不良、高鉀血症、念珠菌 屬（Candida)感染及Cmv感染/症候群。 高血糖 高血糖為在血漿中循環有大量葡萄糖之病症。葡萄糖含 量在進餐前後，且在一天之不同時間時有所不同；對正常 之定義在醫學專業人員之間有所變化。通常，大多數人 (空腹成人）之正常範圍為約8〇至120 mg/dL或4至7 mmol/L。 含量範圍始終高於126 mg/dL或7 mm〇l/L之個體通常被認
為患有高血糖，而含量範圍始終低於7〇 mg/dL或4 mm〇l/L 之個體則被認為患有低血糖。在空腹成人中，血漿葡萄糖 不應超過126 mg/dL或7 mmol/L。持續較高之血糖含量引 起對於血管及其所供應之器官的損害，從而導致糖尿病之 併發症。慢性高血糖可經由HbAlc測試來量測。對急性高 血糖之定義因研究之不同而不同，且&mm〇1/L計之含量為 8 至 15。 即使在空腹狀態下亦繼續存在之慢性高血糖最通常係由 糖尿病所引起，且事實上，慢性高血糖為該疾病之定義性 特徵。在無明顯病因之情況下高血糖之急性發作可指示串 上糖尿病或有患上該病症之傾向。此形式之高血糖係由較 低胰島素含量引起。此等較低胰島素含量抑制葡萄糖經： 141330.doc -158· 201004619 細胞膜之轉運，因此導致高血糖含量。 某些飲食障礙可能會產生急性非糖尿病性高血糖，如在 神經性貪食症之暴飲暴食階段中，當個體時常自富含簡單 及複雜碳水化合物之食物一次性消耗大量卡路里（calorie) 時。某些藥療法會增加高血糖之風險，該等藥療法包括p 阻斷劑、噻嗪利尿劑、皮質類固醇、菸驗、嘴他脉 (pentamidine)、蛋白酶抑制劑、L-天冬醯胺酶及某些抗精 神病藥劑。
較高比例之遭受著急性壓力（諸如中風或心肌梗塞）之苦 的患者可能會患上高jk糖’甚至在未診斷出糖尿病之情況 下亦如此。人類及動物研究表明此不為良性的，且壓力引 起之尚jk糖與中風及心肌梗塞之後的高死亡風險有關。 血糖在感染及發炎時間期間自然發生。當身艘承受壓 力時，釋放出尤其用來升高血糖含量之内源性兒茶酚胺。 增加之量因人而異且因發炎發應而有所不同。 本發明提供利用可減少或消除高血糖及/或高血糖之一 或多種症狀之藥劑的組合物及方法。一般而言，降低高血 糖之藥劑為血液組織障壁（ΒΤΒ)調節劑。應瞭解，；81^蛋 白調節劑減少高血糖及/或高血糖之—或多種症狀之機制 可能係利用不同於調節ΒΤΒ蛋白轉運之機制。 該等方法及組合物適用於治療需要治療之動物，其中需 要減少或消除高血糖及/或高血糖之一或多種症狀。 使得同Jk糖及/或局血糖之_或多種症狀減少之藥劑（例 如B T B轉運蛋白之調節劑）可為該蛋白之活化劑或抑制劑。 141330.doc •159· 201004619 調節效應可具劑量依賴性，你丨甘VI· & 、侬賴Γ生W如某些調節劑在一個劑量範 圍内充當活化劑且在另—個劑量範圍内充當抑·。在某 些實施例中，BTB轉運蛋白之調節劑係以使其主要充當活 化劑之劑量使用。 则轉運蛋自調節齡某些實_巾為刚活化劑。在 某些實施財，则轉運蛋白調節劑為請結合盒（A%) 轉運蛋白之調節劑。在某些實施例中，㈣轉運蛋白調節 劑為P-醣蛋白（P_gP)之調節劑。 在某些實施例中，本發明之組合物包括一或多種btb轉 運蛋白調節劑。另外，ΒΤΒ轉運調節劑本身可經代謝為在 調知一或多種ΒΤΒ轉運蛋白方面具有不同活性之代謝物， 且此等代謝物亦為本發明之組合物及方法所涵蓋。 適用於本發明中之ΒΤΒ轉運蛋白調節劑包括任何合適之 ΒΤΒ轉運調節劑。在某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白調節劑 為或多種β比喃嗣類似物。在其他實施例中，βΤΒ轉運蛋 白調節劑為一或多種多酚。在某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋 白調知劑為一或多種類黃嗣。在某些實施例中，Β ΤΒ轉運 蛋白調節劑為槲皮素或槲皮素衍生物。在某些實施例中， ΒΤΒ轉運蛋白調節劑為非瑟酮或非瑟酮衍生物。 在某些實施例中，本文中所揭示之吡喃酮類似物經改 質。在某些態樣中，該改質包括磷酸化、糖基化、醯化或 其組合°在某些實施例中，磷酸化吡喃酮類似物為磷酸化 多紛°在其他實施例中，磷酸化吡喃酮類似物為磷酸化類 黃酮°在另一實施例中，磷酸化吡喃酮類似物為槲皮素或 14I330.doc 201004619 樹皮素衍生物。在某些實施例中，碟酸化批喃網類似物為 非瑟酮或非瑟鲖衍生物。 在本發明之某些實施例中，組合物進一步包含募醣。在 $些實施例中，寡醣為環狀寡醣。在某些實施例中，寡醣 為環糊精。在某些實施w中，環糊精為續烧基趟取代 之環糊精或續基丁基，取代之環_。在某些實施例 中，環糊精為羥基丙基_β_環糊精、羥基丙基_γ_環糊精、 磺基丁基醚A-環糊精、磺基丁基醚-7-β-環糊精或其組 零合。 在某些實施例中，本發明提供治療方法。在某些實施例 中，本發明提供一種藉由向罹患某一病症之動物投與足以 減少或消除高血糖及/或高血糖之一或多種症狀之量的βτβ 轉運蛋白調節劑（例如活化劑）來治療該病症之方法。在某 些實施例中，本發明提供藉由投與ΒΤΒ轉運蛋白調節劑， 由此減少或消除南糖及/或南血糖之一或多種症狀來治 φ 療慢性高血糖、急性高血糖、糖尿病、非糖尿病性高血 糖、壓力引起之高血糖、發炎引起之高血糖的方法。 在某些實施例中，高血糖之症狀可為葡萄糖尿、多食 症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭痛、昏 迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減少、脂解加速、體 重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口腔乾 燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過 度、酮血症、疲勞、身體一侧虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 141330.doc -161 - 201004619 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足之神經 損傷及脫髮或其組h在某些實施例中，高血糖之症狀為 葡萄糖尿。 A·由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖 如上所述，他克莫司在移植患者中誘發高血糖（參見副 作用部分）。在用他克莫司治療之腎移植接受者中移植後 糖尿病(PTDM)之發生率在西方國家介於1〇 3〇%之範圍内 且在日本為31.4% ^ PTDM與移植接受者中之心血管疾病及 感染增加有關。在存活率較佳之情況下，與先前考量相 比’ PTDM已被視為較嚴重之併發症。 雖然咼血糖可能歸因於他克莫司在胰島細胞中之積累， 但是與該藥物相關之高血糖之確切機制尚為未知。不意欲 受任何理論限制，已有人提出他克莫司在刺激分泌偶聯 過程中以多個步驟削弱胰島素分泌（Uchiz〇n〇等人， Endocrino丨ogy 2004, 145(5): 2264_2272卜此等作者觀察到 在7天培養期間他克莫司導致每一胰島之DNA及胰島素含 量降低另外，其實驗展示他克莫司時間依賴性地抑制葡 萄糖刺激之胰島素分泌，且在0 〇〗微莫耳/公升之治療濃度 下，其在7天培育之後使葡萄糖刺激之胰島素分泌抑制至 對照值之32±5%。其進一步觀察到他克莫司抑制由線粒體 「燃料」（L-白胺酸及L-麩醯胺酸及α-酮異己酸之組合）及 格列本脲（glibenelamide)而非由L-精胺酸所刺激之胰島素 分泌。其實驗亦指示在存在或不存在細胞外Ca2+之情況 -J62- 141330.doc 201004619 下，他克莫司抑制由卡巴膽驗（carbachol)及由蛋白激酶C 促效劑所誘導之胰島素分泌；且在無Ca2+之嚴格條件下， 他克莫司不影響蜂毒肽（mastoparan)誘導之胰島素分泌， 但抑制其葡萄糖增量。作者提出他克莫司可能削弱在胰島 素胞吐時細胞内Ca2+升高之下游處的葡萄糖刺激之胰島素 分泌，且可能涉及蛋白激酶C介導性（Ca2+依賴性及非依賴 性）及Ca2+非依賴性GTP信號轉導路徑。 已提出關於由他克莫司引起之高血糖效應之其他機制。 動物及人類胰腺同種異體移植物活組織檢查之實驗指示長 期的他克莫司處理導致β-細胞之細胞質膨脹、空泡形成及 細胞调亡（Hirano等人，1992, Transplantation 53:889-894及 Drachenberg等人，1999, Transplantation 68:396-402)。另 外，在胰島微粒體中，？反506結合蛋白12_6(卩1^?12.6)與 環狀ADP-核糖（cADPR)(其對於葡萄糖刺激之胰島素分泌 而言為一種可能的第二信使）之結合導致經由理阿諾鹼 (ryanodine)受體進行之Ca2+釋放增加及騰島素分泌增加 (Takasawa 等人，1993，Science 259:370-373 及 Okamoto 等 人，1997，Diabetologia 40:1485-1491)。此路徑係由他克 莫司經由其與FKBP 12.6結合而受到抑制（Noguchi等人， 1997, J Biol Chem 272:3133-313 6)。另外，已報導，胰島 素基因轉錄受NFAT調控，而NFAT係由β-細胞中之Ca2+依 賴性鈣調神經磷酸酶所活化（Lawrence等人，2001，Mol Endocrinol 15:175 8-1767)。他克莫司抑制葡萄糖刺激之胰 島素基因表現，導致胰島素合成減少且使胰島素含量降 141330.doc -163- 201004619 低。此外，由諸如驅動蛋白（kinesin)之馬達分子（motor molecule)所驅動，使胰島素儲存顆粒沿著微管轉運至細 胞表面（Balczon等人，1992，Endocrinology 131:331-336及 Meng等人，1997，Endocrinology 138:1979-1987)。驅動蛋 白重鍵係經由由鈣調神經磷酸酶所介導之脫磷酸而活化。 抑制妈調神經麟酸酶活性可抑制驅動蛋白重鍵之脫碟酸以 及葡萄糖刺激之胰島素分泌之第二階段。最後，已報導， 葡萄糖刺激之胰島素釋放因長時間暴露於他克莫司而有所 減少，此係歸因於由葡萄糖激酶活性降低所引起之Ατρ產 生及糖分解的減少（Radu等人，2005, Am J Physiol Endocrinol Metab 288: E365-E371)。 本發明提供利用可減少或消除由鈣調神經墙酸酶抑制劑 處理所引起之南血糖及/或高血糖之一或多種症狀之藥劑 的組合物及方法。本發明亦提供利用可提高與齊調神經鱗 酸酶抑制劑處理相關之治療效果的如本文中所描述之藥劑 的組合物及方法❶本發明亦提供利用可改變鈣調神經磷酸 酶抑制劑在生理區室中之濃度之藥劑的組合物及方法。 在某些實施例中，本發明提供利用約調神經填酸酶抑制 劑與可減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑處理所引起之 高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的藥劑之組合的組合 物及方法。通常，降低高血糖之藥劑為血液組織障壁 (BTB)調節劑。然而，已認識到特定bTB轉運蛋白調節^ 在減少如本文中所描述之一或多種症狀方面之作用機制可 為不同的，或除調節BTB轉運蛋白之外，具有BTB轉運蛋 141330.doc -164· 201004619 白調節活性之藥劑亦仍可能藉由尤prj 4 ^ 眾則力仍j靶精由不冋於ΒΤΒ轉運蛋白調節 之機制來起作用。一種藥劑亦可能調節—種以上的ΒΤΒ轉 運蛋白，且總體效應視㈣起作用之所有機制之總和而 定。
該等方法及組合物適用於治療需要治療之動物其中需 要減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/ 或高也糖之一或多種症狀。在進一步利用鈣調神經磷酸酶 抑制劑之實施财，該等方法及組合物適歸治療需要治 療之動物，其中需要減少或消除由約調神經碟酸酶抑制劑 引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀，同時保留或 增強鈣調神經磷酸酶抑制劑之一或多種治療效果（例如周 邊效果）。在某些實施例中，接受鈣調神經磷酸酶抑制劑 治療之動物已知或疑似患有高血糖及/或高血糖之一或多 種症狀。在某些實施例中，本發明之方法及組合物利用可 改變鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃度之藥劑。 在本發明之某些實施例中’鈣調神經磷酸酶抑制劑為他 克莫司或他克莫司類似物。他克莫司類似物之實例包括 (但不限於）美立黴素、31_〇_去甲基17{：5〇6、[-683,590、1^ 685,818、32-0-(1-羥基乙基吲哚_5_基）子囊黴素、子囊黴 素、C18-OH-子囊黴素、9-去氧-31-0-去甲基FK506、 、 A_U9435 、 ΛΡ1903 、 雷 帕黴素 、地 塞米松 _ FK5 06雜二聚體、13_〇_去甲基他克莫司及ρκ 506_聚葡萄 糖共輛物。 使得由4弓調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血 141330.doc -165- 201004619 糖之一或多種症狀減少及/或使得鈣調神經磷酸酶抑制劑 之治療效果提高及/或使得鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理 區室中之濃度改變的藥劑（例如BTB轉運蛋白調節劑）可為 該蛋白之活化劑或抑制劑。調節效應可具劑量依賴性例 如某些調節劑在一個劑量範圍内充當活化劑且在另一個劑 量範圍内充當抑制劑。在某些實施例中，BTB轉運蛋白之 調節劑係以使其主要充當活化劑之劑量使用。 通常，BTB蛋白調節劑（例如活化劑）之使用使得由鈣調 神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種 症狀減少。鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果可能會有所 降低，保留為相同或有所提高；然而，在較佳實施例中， 右治療效果有所降低’則其不應被降低至與高血糖及/或 同血糖症狀相同之程度。應瞭解給定鈣調神經磷酸酶抑 制劑可能會具有一種以上的治療效果及/或高血糖之一或 夕種症狀，且有可能的是：治療比率（在此情況下，所需 效果之變化與不當症狀之變化之比）可能視所量測之效果 種類而不同。然而’妈調神經填酸酶抑制劑之至少一種治 療效果在比由該與調神經鱗酸酶抑制劑引起之高血糖之至 )一種症狀輕的程度上被降低。在某些實施例中，BTB轉 運蛋白調節劑之使用不影響鈣調神經麟酸酶抑制劑之治療 效果。 另外，在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑之一或 多種冶療效果係藉由使用鈣調神經磷酸酶抑制劑以及BTB 轉運蛋白調節劑而增強，同時由鈣調神經磷酸酶抑制劑引 141330.doc 201004619 起2间血糖及/或高血糖之一或多種症狀被減少或實質上 、肖*例如，在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑 免疫抑制劑效應得到增強，同時由鈣調神經磷酸酶抑制 劑引起之鬲血糖及/或高血糖之一或多種症狀被減少或實 質上被消除。 在某些實施例中，藉由使用鈣調神經磷酸酶抑制劑以及 TB轉運蛋白調節劑來改變鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理 區至中之濃度。生理區室之實例包括（但不限於）血液、腎 臟及胰島細胞。 不受理論約束，且僅作為可能機制之一個實例，認為本 發明之方法及組合物藉由降低或消除產生副作用之區室 (例如胰島細胞、腎臟）中的鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃 度同時保留或甚至提高需要治療效果之周邊及/或區室 中的妈調神_酸酶抑制劑之有效濃度來起作用。約調神 經磷酸酶抑制劑至少在某種程度上藉由周彡機制(例如抑 制T淋巴細胞活化）而起作用，且因此可保留其某些或所有 活n，或甚至展現增強之治療活性，同時減少或消除高血 糖及/或南血糖之一或多種症狀。 在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑減少鈣調神經磷 酸酶抑制劑自該鈣調神經磷酸酶抑制劑正發揮其治療效果 之區室中之清除，同時由該鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之 尚血糖及/或咼血糖之一或多種症狀被減少或實質上被消 除。不限於任何理論，且僅作為可能機制之一個實例，認 為本發明之方法及組合物藉由降低或消除自動物清除鈣調 141330.doc -167- 201004619 的舞調神經構酸酶 要治療效果之周邊 之有效濃度來起作 神經磷酸酶抑制劑之區室（例如肝臟）中 抑制劑之濃度，因此保留或甚至提高需 及/或區室中的鈣調神經磷酸酶抑制劑 用。 應瞭解’治療效果及/或“糖之誘發可部分或完全由 妈調神、_酸酶抑㈣之—❹種代謝物所介導，且可降 低或消除朗神經⑽酶抑制劑及/_調神料酸酶抑 制劑之-或多種活性代謝物在產生副作用之區室中之濃 度、同時保留或提高㈣神經魏酶抑制劑及/或一或多 種代謝物在產生治療效果之周邊及/或區室_之濃度的· 轉運調節劑亦為本發明之方法及組合物所涵蓋。另外， BT㈣運調節劑本身可經代謝為在調節—或多種轉運 調節劑方面具有不同活性之代謝物，且此等代謝物亦為本 發明之組合物及方法所涵蓋。 某二實施例中，本發明提供包括約調神經鱗酸酶抑制 劑及BTB轉運調節劑之組合物，其中㈣神㈣酸酶抑制 劑係以足以發揮治療效果之量存在，且btb轉運調節劑係 、當♦該、’且口物投與動物時足以使由約調神經碟酸酶抑制 劑引起之同血糖及/或高企糖之一或多種症狀當與無ΒτΒ轉 運調卽劑時之高血糖及/或高血糖之症狀相比時有所減少 的量存在。尚血糖之減少可為可量測的。在某些實施例 發明提供包括鈣調神經磷酸酶抑制劑及轉運蛋 白調節劑之組合物’其中鈣調神經磷酸酶抑制劑係以足以 發揮冶療效果之量存在，且BTB轉運蛋白調節劑係以當將 141330.doc 201004619 該組合物投與動物時足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理 區室中之濃度當與無BTB轉運蛋白調節劑時鈣調神經磷酸 酶抑制劑在生理區室中之濃度相比時有所改變的量存在。 在某些實施例中’ BTB轉運蛋白調節劑增加需要治療效果 之生理區室（例如周邊及/或T細胞）中的鈣調神經磷酸酶抑 制劑之漢度《在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑降低 產生高金糖及/或高血糖之一或多種症狀之生理區室（例如 鲁 胰島細胞）中的鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃度。鈣調神經 碟酸酶抑制劑調節劑在生理區室中之濃度的變化可為可量 測的。BTB轉運蛋白調節劑在某些實施例中為btb活化 劑。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為ATP結合盒 (ABC)轉運蛋白之調節劑。在某些實施例中，BTB轉運蛋 白調節劑為P-醣蛋白（P_gp)之調節劑。 在某些實施例中，本發明之組合物包括一或多種約調神 經磷酸酶抑制劑以及一種或一種以上BTB轉運蛋白調節 φ 劑。一或多種鈣調神經磷酸酶抑制劑可能誘發高血糖之一 或多種症狀’而該（等）症狀希望得到減少。 應瞭解，當作為BTB轉運調節劑之標靶的Β7Έ轉運蛋白 存在於鈣調神經磷酸酶抑制劑正發揮其治療效果之細胞上 時，BTB轉運調節劑之劑量可經調整以便在不會實質上降 低對標乾細胞之治療效果的情況下減少由鈣調神經鱗酸酶 抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀。在某 些實施例中’需要抑制存在於妈調神經麟酸酶抑制劑正發 揮其治療效果之細胞中之BTB轉運蛋白同時活化其他位點 141330.doc -169- 201004619 處之相同或另一BTB轉運蛋白，以便減少由鈣調神經磷酸 酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀。因 此，可調整BTB轉運調節劑之劑量，以使得在鈣調神經磷 酸酶抑制劑正發揮其治療效果之細胞上的作為ΒΤβ轉運調 知劑之標靶之BTB轉運蛋白受到抑制，同時活化其他位點 上之相同或另一BTB轉運蛋白以降低鈣調神經磷酸酶抑制 劑之副作用。 本發明之組合物可以適於投與動物之任何形式來製備。 在某些實施例中，本發明提供醫藥組合物。 在某些實施例中，本發明提供適合於經口投與之組合 物。在某些實施例中，組合物適合於經皮投與。在某些實 施例中，組合物適合於以任何標準注射途徑來注射，例如 經靜脈内、皮下、肌肉内或腹膜内注射。如本文中所描 述，適合於其他投藥途徑之組合物亦為本發明所涵蓋。 適用於本發明中之BTB轉運蛋白調節劑包括任何合適之 BTB轉運調節劑。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑 為一或多種吡喃酮類似物。在某些實施例中，btb轉運蛋 白調節劑為一或多種多酚。在某些實施例中，btb轉運蛋 白調節劑為一或多種類黃酮。在某些實施例中，btb轉運 蛋白調節劑為槲皮素缝皮素衍生物，或非瑟㈣非瑟嗣 衍生物。在某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白調節劑經改質， 例如經磷酸化、糖基化或醯化。在某些實施例中，βτβ轉 運蛋白調節劑為槲皮㈣酸6旨或射物，或非瑟嗣麟酸醋 或衍生物。 141330.doc -170- 201004619 在某些實施例中，本發明提供治療方法。在某些實施例 中’本發明提供一種藉由向罹患某一病症之動物投與有效 量之鈣調神經磷酸酶抑制劑及足以減少或消除由約調神經 磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀 之量的BTB轉運蛋白調節劑（例如活化劑）來治療該病症之 方法。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為bTB轉運 蛋白活化劑。在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為 他克莫司或他克莫司類似物。在某些實施例中，本發明提 供藉由共投與BTB轉運蛋白調節劑以及鈣調神經磷酸酶抑 制劑’由此減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高 血糖及/或高A糖之一或多種症狀來以鈣調神經磷酸酶抑 制劑治療器官移植、自體免疫疾病或發炎性疾病的方法。 在某些實施例中，本發明提供治療器官移植之方法❶器官 移植之實例包括（但不限於）腎臟移植、胰腺移植、肝臟移 植、心臟移植、肺臟移植、腸移植、腎贜移植後之胰腺移 植，及胰腺-腎臟聯合移植。在其他實施例中，本發明提 供治療自體免疫疾病之方法。自體免疫疾病之實例包括 (但不限於）類風濕性關節炎、狼瘡腎炎、異位性皮炎及牛 皮癬。在其他實施例中，本發明提供治療發炎疾病之方 法。發炎疾病之實例包括（但不限於）哮喘、外陰硬化性苔 蘚、慢性過敏性接觸性皮炎、濕疹、白斑症及潰瘍性結腸 炎。 在某些實施例中，本發明提供藉由向動物（例如人類）投 與足以減少或消除高血糖及/或高血糖之一或多種症狀之 14I330.doc -171- 201004619 量的BTB轉運蛋白調節劑而減少已接受足以產生高血糖之 量的鈣調神經磷酸酶抑制劑之動物(例如人類)中由鈣調神 經破酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症 狀的方法。 在某些實施例中’本發明之方法及組合物可用於調節各 種转調神經⑽酶抑制劑之轉運。在某些實施例中，約調 神經鱗酸酶抑㈣之㈣係根據轉運蛋白調㈣之作用來 調節。例如，當與轉運蛋白調節劑共投與時，可能只需要 較少與調神經錢酶抑以達到最佳效應m實施 J中技與轉運蛋白調節劑與鈣調神經麟酸酶抑制劑允 許長期地技與藥物而無需增加藥物用量且/或無需依賴於 藥物。在另—實施例中，共投與轉運蛋白調節劑允許減少 或消除生理區室中之鈣調神經磷酸酶抑制劑。在某些實施 例中，生理區室為胰島細胞。 在某二實施例中，本發明提供藉由向動物（例如人類）投 與足X減乂或，肖除馬血糖及/或高血糖之一或多種症狀之 量的BTB轉運蛋白調節劑而減少已接受足以產生高血糖之 量的辦調神經鱗酸酶抑制劑之動物（例如人類）中由齊調神 經碟酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之—或多種症 狀的方法。如本文中所用之術語「症狀」涵蓋高血糖之任 何症狀該症狀可為急性或慢性的》該症狀可為在生物化 學：面上、細胞層面上、在組織層面上在器官層面上、 夕器g層面上或在整個有機體層面上之症狀。該症狀可 以一或多種客觀或主觀方式來表現，該等方式中之任一者 141330.doc •172- 201004619 可用於衡莖效果。對於可能正常或異常地產生之某些物質 而言，該症狀可為病理性症狀。 在某些實施例中’高血糖之症狀可為葡萄糖尿、多食 症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭痛、昏 迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減少、脂解加速、體 重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口腔乾 燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣= 度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足^神經 損傷及脫髮或其組合。 在另-實施例中，共投與轉運蛋白調節劑可允許改變辑 調神經碟酸酶抑制劑在生理區室中之濃度，例如增加周邊
中之鈣調神經磷酸酶抑制劑且/或減少胰島細胞中之鈣調 神經磷酸酶抑制劑。 若客觀地或主觀地量測高血糖或高血糖之症狀（例如葡 萄糖尿、意識喪失及其類似症狀），則可使料用於評估 客觀或主觀症狀之任何方法。高血糖之客觀量測之實例為 量測金糖，例如空腹葡萄糖。血糖之量測可藉由此項技術 中已知之任何方法錢行，料方法諸如Μ血 糖測試㈣s)、尿葡萄糖測試、餐後兩小時血糖測 口服㈣糖耐受性測試（〇GTT)、靜脈㈣萄 受性測試（IVGTT)、棰苴儿上 糖基化血紅素（HbAlC)或經由家庭套 141330.doc -173- 201004619 組自我監控測試葡萄糖含量。對於主觀症狀而言，實例包 括用於由個體進行評估之視覺及數字量表及其類似者。另 一實例包括用於量測睡意之睡眠潛伏期，或用於量測注意 力、心理狀態、記憶及其類似方面之標準測試。由客觀觀 測者、個體或兩者來客觀及主觀評估副作用的此等及其他 方法在此項技術中為熟知的。 备在本文中使用「治療效果」時，彼術語涵蓋治療性益 處及/或預防性益處。治療性益處意謂根除或改善所治療 之潛在病症。此外，儘管患者可能仍受該潛在病症折磨， 但藉由根除或改善與該潛在病症相關之一或多種生理症狀 以便在患者中觀察到改良之處來獲得治療性益處。對於預 防性益處而言，即使對患者可能尚未診斷出患有某一特定 疾病，亦可將組合物投與處於患上此疾病之風險之中的患 者，或投與報導有該疾病之一或多種生理症狀的患者。預 防性效果包括延遲或消除疾病或病症之出現、延遲或消除 疾病或病症之症狀之發作、減緩、停止或逆轉疾病或病症 之進展或其任何組合。 如本文中所用之術語「生理區室」包括生理結構（諸如 器官或器官群或胎兒區室)或間隙，其中存在生理 障壁以便將化合物或藥劑排除在生理結構或間隙之内 外部以外。該等生理區室包括中樞神經系統、血液及其他 趙液、胎兒區室 '含於器官内之内部結構（諸如印巢及 丸）及細胞（諸如胰島細胞）。 組合物 141330.doc •174- 201004619
在某些實施例中，本發明提供組合物，#包括（例如）可 減少或 >肖除高血糖及/或高▲糖之—或多種症狀之藥劑。 在某些實施例中，本發明提供組合物，其包括(例如)可減 少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高 血糖之-或多種症狀之藥劑。在某些實施例中，妈調神經 磷酸酶抑制劑係與可減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之 高血糖及/或高域之—或多種症狀之藥劑共投與。如本 文中所用t「共投與」、「結合投與」及其語法上之等效表 述涵蓋將兩種或兩種以上藥劑投與某—動物，以使得兩種 藥劑及/或其代謝物同時存在於動物中。共投與包括以獨 立組合物同時投與、以獨立組合物在不同時間投與，或以 存在有兩種藥劑之組合物投與。 在某些實施例中，本發明提供含有鈣調神經磷酸酶抑制 劑與（例如）可減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起 之咼血糖及/或高血糖之一或多種症狀之藥劑之組合的組 合物。在某些實施例中，本發明提供含有鈣調神經磷酸酶 抑制劑與可改變鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃 度之藥劑之組合的組合物。在某些實施例中，本發明提供 進一步包括醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在某 些實施例中，醫藥組合物適合於經口投與。在某些實施例 中’醫藥組合物適合於經皮投與。在某些實施例中，醫藥 組〇物適合於注射β如本文中所描述，其他投藥形式亦適 合於本發明之醫藥組合物之實施例。 在某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白為ABC轉運蛋白。在某 141330.doc -175- 201004619 些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為BTB轉運蛋白活化 劑。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為BTB轉運蛋 白抑制劑。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為p-gp 調節劑。 在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑包含吡喃酮類似 物。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑為多酚。在其 他實施例中，使用經由非BTB轉運蛋白介導之機制起作用 以減少咼血糖及/或高血糖之一或多種症狀或經由BTB轉運 蛋白介導之機制及非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以減 輕高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的多酚。在其他實 施例中，使用經由非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以減 輕由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之 一或多種症狀或經由BTB轉運蛋白介導之機制及非btb轉 運蛋白介導之機制起作用以減輕由約調神經鱗酸酶抑制劑 引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的多紛。在其 他實施例中，使用經由非BTB轉運蛋白介導之機制起作用 以提高鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果或經由BTB轉運 蛋白介導之機制及非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以提 高鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果的多酚。在其他實施 例中’使用經由非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以増加 约調神經鱗酸酶抑制劑在生理區室中之濃度或經由BTB轉 運蛋白介導之機制及非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以 増加詞調神經鱗酸酶抑制劑在生理區室中之濃度的多盼。 在其他實施例中，使用經由非BTB轉運蛋白介導之機制起 141330.doc -176· 201004619 作用以降低約調神經麟酸酶抑制劑在生理區室中之濃度或 經由BTB轉運蛋白介導之機制及非BTB轉運蛋白介導之機 制起作用以降低鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃 度的多酚。在利用多酚之某些實施例中，多酚為類黃酮。 在利用多酚之某些實施例中，多酚係選自由以下各者組成 之群：槲皮素、異槲皮素、黃酮、白揚素、芹菜素、野漆 樹苷、地奥司明、高良薑素、非瑟酮、桑色素、芸香苷、 山奈酚、揚梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、 橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽 素A、兒茶素及表兒茶素或其組合。在利用多酚之某些實 施例中，多酚為黃醐醇。在某些實施例中，黃酮醇係選自 由槲皮素、高良薑素、非瑟酮及山奈酚或其組合組成之 群。在某些實施例中，黃酮醇為槲皮素或槲皮素衍生物。 在某些實施例中，黃酮醇為高良姜素或高良薑素衍生物。 在某些實施例中，黃酮醇為山奈酚或山奈酚衍生物。在某 些實施例中，黃酮醇為非瑟酮或非瑟酮衍生物。 在某些實施例中’組合物包括經改質之吡喃酮類似物。 在某些實施例中，經改質之吡喃酮類似物為磷酸化多紛。 在其他實施例中，吡喃酮類似物為磷酸化類黃酮，諸如麟 酸化獬皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生 物，其經由非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以減少高血 糖及/或高血糖之一或多種症狀，或經由Btb轉運蛋白介導 之機制及非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以減輕高血糖 及/或高血糖之一或多種症狀。在其他實施例中，使用經 141330.doc -177- 201004619 由非BTB轉運蛋白介導之機制起作用以減輕由飼調神經鱗 酸酶抑制劑引起之高金糖及/或高血糖之一或多種症狀或 經由ΒΤΒ轉運蛋白介導之機制及非ΒΤΒ轉運蛋白介導之機 制起作用以減輕由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/ 或尚血糖之一或多種症狀的鱗酸化多紛，例如鱗酸化類黃 鲷，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非 瑟酮衍生物。在其他實施例中，使用經由非ΒΤΒ轉運蛋白 介導之機制起作用以提高鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效 果或經由ΒΤΒ轉運蛋白介導之機制及非ΒΤΒ轉運蛋白介導籲 之機制起作用以提高鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果的 磷酸化多酚，例如磷酸化類黃酮，諸如磷酸化槲皮素或槲 皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物。在其他實施例 中，使用經由非ΒΤΒ轉運蛋白介導之機制起作用以增加鈣 調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃度或經由ΒΤΒ轉運 蛋白介導之機制及非ΒΤΒ轉運蛋白介導之機制起作用以增 加鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃度的磷酸化多 酚，例如磷酸化類黃酮，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生_ 物及/或非瑟網或非瑟嗣衍生物。在其他實施例中，使用 經由非ΒΤΒ轉運蛋白介導之機制起作用以降低鈣調神經磷 酸酶抑制劑在生理區室中之濃度或經由ΒΤΒ轉運蛋白介導 之機制及非ΒΤΒ轉運蛋白介導之機制起作用以降低鈣調神 經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃度的磷酸化多酚例如 磷酸化類黃酮，諸如磷酸化槲皮素或獬皮素衍生物及/或 非瑟明或非瑟酮衍生物。在利用磷酸化多酚之某些實施例 141330.doc •178- 201004619 中，多酚為類黃酮。在利用磷酸化多酚之某些實施例中， 多酚係選自由以下各者組成之群：槲皮素、異槲皮素、黃 酮、白楊素、芹菜素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑素、 非必酮桑色素、芸香苷、山奈酚、揚梅素、花旗松素、 柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根 皮苷、染料木素、縻嘴豆芽素A、兒茶素及表兒茶素。在 利用磷酸化多酚之某些實施例中，多酚為黃酮醇。在某些 實施例中，磷酸化黃酮醇係選自由磷酸化槲皮素、磷酸化 高良薑素、磷酸化非瑟酮及磷酸化山奈酚或其組合組成之 群。在某些實施例中，磷酸化黃酮醇為磷酸化槲皮素或磷 酸化槲皮素衍生物。在某些實施例中，磷酸化多酚為磷酸 化非瑟酮或磷酸化非瑟酮衍生物。在某些實施例中，磷酸 化黃酮醇為磷酸化高良薑素或磷酸化高良薑素衍生物。在 某些實施例中’填酸化黃酮醇為磷酸化山奈酚或磷酸化山 奈酚衍生物。 在某些實施例中，所減少之高血糖之症狀係選自由以下 各者組成之群：葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、意 識喪失、視力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減 少、腎血流減少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道 問題、傷口癒合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮康乾 燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體一 側虛弱、幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發 性生殖道感染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化 症、心律不整、木僵、容易感染、神經病變、導致足冷之 141330.doc 179- 201004619 神經損傷、導致麻木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例 中’高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，鈣調神經鱗酸酶抑制劑為。在某 些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司。在某些 實施例巾，舞調神經鱗酸酶抑制劍為他克莫司類似物。在 某二實施例中，他克莫司類似物係選自由以下各者組成之 群：美立黴素、31-0-去甲基FK5〇6、[桃別、L 685 8i8、 32-0-(1-說基乙基弓丨嗓_5基）子囊黴素子囊黴素、 〇H_子囊黴素、9_去氧_31_〇去甲基fk5〇6、L 、 A-119435、AP1903、雷帕黴素、地塞米松_fk5〇6雜二聚 體、13-0-去甲基他克莫司及FK5〇6聚葡萄糖共輕物。 某二實施例中，本發明提供一種含有舞調神經填酸酶 抑制劑及BTB轉運蛋白調節劑之組合物其中辦調神經磷 酸酶抑制劑係以足以發揮治療效果之量存在，且BTB轉運 蛋白調節劑係以當將該組合物投與動物時足以使由辦調神 經鱗酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症 狀與無BTB轉運蛋白調節劑時之高血糖或高血糖之症狀相 比減少可量測之量的量存在。在某些實施例中使由約調 神經峨酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高金糖之一或多種 症狀與無BTB轉運蛋白調節劑時之高血糖或高血糖之症狀 相比平均減少至少約5、1〇、15、2〇、25 3〇 35 4〇、 55 60、65、70、75、80、85、90、95 或 95% 以 ▲ . ，一 ^ ^ ΊΤ ψΊ m 7, 南糖及/或高血糖之一或多種症狀與無BTB轉運蛋白 上。在某些實施例中’使由每調神經麟酸酶抑制劑引起之 141330.doc -180· 201004619 劑時之高血糖或高血糖之症狀相比平均減少至少約5%。 在某些實施例中，使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血 糖及/或尚血糖之一或多種症狀與無BTB轉運蛋白調節劑時 之高血糖或高血糖之症狀相比平均減少至少約1〇%。在某 些實施例中，使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/ 或高血糖之一或多種症狀與無BTB轉運蛋白調節劑時之高 血糖或咼血糖之症狀相比平均減少至少約丨5%。在某些實 施例中，使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高企糖及/或 高血糖之一或多種症狀與無BTB轉運蛋白調節劑時之高血 糖或咼血糖之症狀相比平均減少至少約。在某些實施 例中，使由鈣調神經磷睃酶抑制劑引起之高血糖及/或高 血糖之一或多種症狀與無BTB轉運蛋白調節劑時之高血糖 或高血糖之症狀相比實質上被消除。如本文中所用之「實 質上被消除」涵蓋當結合BTB轉運蛋白調節劑投與時無可 量測或無統計學上顯著的由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之 高血糖症狀（一或多種症狀）。 因此，在某些實施例中，本發明提供含有多酚（例如黃 酮醇，包括（但不限於）磷酸化黃輞醇）及鈣調神經磷酸酶抑 制劑之組合物，其中鈣調神經磷酸酶抑制劑係以足以發揮 治療效果之量存在，且多酚（例如黃酮醇，包括（但不限於） 磷酸化黃酮醇）係以當將該組合物投與動物時足以使由鈣 調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多 種症狀與無多酚（例如黃酮醇，包括（但不限於）磷酸化黃酮 醇）時之南血糖或局血糖之症狀相比減少可量測之量的量 141330.doc -181 - 201004619 存在。可量測之量可為如本文中所描述之平均至少約5、 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、 70、75、80、85、90、95或95%以上。高血糖之症狀可為 如本文中所描述之任何症狀。在某些實施例中，所減少之 由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的高血糖之症狀為葡萄糖 展、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭 痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減少、脂解加 速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口 腔乾燥、嗔心、喉吐、皮膚乾燥、皮廣發癢、陽痿、換氣 過度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足之神經 損傷及脫髮。在某些實施例中，由鈣調神經磷酸酶抑制劑 引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，本發明提供含有黃酮醇（其為槲皮 素、異槲皮素、黃鲖、白揚素、芹菜素、野漆樹苷、地奥 司明、局良薑素、非瑟網、桑色素、芸香普、山奈酚、楊 梅素、彳t·旗松素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查 耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶 素或表兒茶素或其組合）及鈣調神經磷酸酶抑制劑（其為他 克莫司)之組合物’其中他克莫司係以足以發揮治療效果 之量存在且黃網醇係以當將該組合物投與動物時足以使 由他克莫司引起之兩血糖及/或高血糖之一或多種症狀與 141330.doc 201004619 無黃_醇時之高血糖或高血糖之症狀相比減少可量測之量 的量存在。可量測之量可為如本文中所描述之平均至少約 5、10、15、20、25、30、35、40、45、5〇、55、6〇、 65、70、75、80、85、9〇、95或㈣以上。高也糖之症狀 可為如本文中所描述之任何症狀。在某些實施例中，所減 少之由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的高金糖之症狀係選自 由以下各者組成之群：葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴 症、意識喪失、視力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容 量減夕、腎血流減少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、 腸道問題Μ备口癒合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚 乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體 一側虛弱、幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復 發性生殖道感染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化 症、心律不整、木僵、容易感染、神經病變、導致足冷之 神經損傷、導致麻木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例 中’由每調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖之症狀為葡萄 糖尿。 在某些實施例中，本發明提供含有經磷酸化之黃酮醇 (包括碟酸化槲皮素、異槲皮素、黃酮、白楊素、芹菜 素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑素、非瑟酮、桑色素、 芸香苷、山奈酚、楊梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮苷、 燈皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、 $嘴豆芽素A、兒茶素或表兒茶素或其組合）及鈣調神經碟 酸酶抑制劑（其為他克莫司）之組合物，其中他克莫司係以 141330.doc 201004619 足以發揮治療效果之量存在’且黃酮醇係以當將該組合物 投與動物時足以使由他克莫司引起之高血糖及/或高血糖 之一或多種症狀與無黃嗣醇時之高血糖或高血糖之症狀相 比減少可量測之量的量存在。可量測之量可為如本文中所 描述之平均至少約5、10、15、20、25、30、35、40、 45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 或 95% 以 上。局血糖之症狀可為如本文中所描述之任何症狀。在某 些實施例中，所減少之由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的高 血糖之症狀係選自由以下各者組成之群：葡萄糖尿多食 症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭痛、昏 迷 '酮酸中毒、血容量減少、腎血流減少、脂解加速、體 重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口腔乾 燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過 度、酮血症、疲勞、身體一侧虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足之神經 扣傷及脫髮。在某些實施例中，由鈣調神經磷酸酶抑制劑 引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，本發明提供含有黃酮醇（其為槲皮素 或樹皮素衍生物、非瑟酮或非瑟酮衍生物、高良姜素戍高 良薑素衍生物、或山奈酚或山奈酚衍生物或其組合）及鈣 調神經磷酸酶抑制劑（其為他克莫司）之組合物，其中他克 莫司係以足以發揮治療效果之量存在，且黃鲷醇係以當將 141330.doc -184. 201004619 該組》物投與動物時足以使由他克莫司引起之高血糖及/ 或间血糖之一或多種症狀與無黃酮醇時之高血糖或高血糖 之症狀相比減少可量測之量的量存在。可量測之量可為如 本文中所描述之平均至少約5、1〇、15、2〇、25、3〇、 35 40 、 45 、 50 、 55 ' 60 、 65 、 70 、 75 、 80 、 85 、 90 、 95 或95%以上。高血糖之症狀可為如本文中所描述之任何症 狀。在某些實施例中’所減少之由鈣調神經磷酸酶抑制劑 引起的尚血糖之症狀係選自由以下各者組成之群：葡萄糖 尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭 痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少 '腎血流減少、脂解加 速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口 腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣 過度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足之神經 損傷及脫髮。在某些實施例中，由辑調神經麟酸酶抑制劑 引起之南血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，本發明提供含有經磷酸化之黃_醇 (包括破酸化槲皮素或碟酸化槲皮素衍生物、礙酸化非瑟 酮或磷酸化非瑟酮衍生物、磷酸化高良薑素或鱗酸化高良 薑素衍生物，或磷酸化山奈酚或磷酸化山奈酚衍生物或其 組合）及鈣調神經磷酸酶抑制劑（其為他克莫司）之組合物， 其中他克莫司係以足以發揮治療效果之量存在，且黃_醇 141330.doc -185- 201004619 係以當將該組合物投與動物時足以使由他克莫司引起之高 血糖及/或高血糖之一或多種症狀與無黃酮醇時之高血糖 或尚血糖之症狀相比減少可量測之量的量存在。可量測之 量可為如本文中所描述之平均至少約5、1〇、15、20、 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85、90、95或95%以上。高血糖之症狀可為如本文中所描 述之任何症狀。在某些實施例中，所減少之由鈣調神經磷 酸酶抑制劑引起的高金糖之症狀係選自由以下各者組成之 群·葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視 力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減 少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒 合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、 陽痿、換氣過度、鲷血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、 遇知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、 尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木 僵、容易感染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻 木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例中由鈣調神經磷 酸酶抑制劑引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，本發明提供含有槲皮素或槲皮素衍生 物及他克莫司之組合物，其中他克莫司係以足以發揮治療 效果之量存在，且槲皮素或槲皮素衍生物係以當將該組合 物投與動物時足以使由他克莫司引起之高血糖及/或高血 糖之一或多種症狀與無槲皮素或槲皮素衍生物時之高血糖 或高血糖之症狀相比減少可量測之量的量存在。可量測之 141330.doc 201004619 量可為如本文中所描述之平均至少約5、10、15、20、 25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85 90、95或95¾以上。高血糖之症狀可為如本文中所福 述之任何症狀。在某些實施例中，所減少之由I弓調神經碟 酸酶抑制劑引起的高血糖之症狀係選自由以下各者組成之
群：葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視 力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減 少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒 〇不良、口腔乾燥、噁心、„區吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、 陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、 涊知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、 尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木 僵、容易感染、神經病變 '導致足冷之神經損傷、導致麻 木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例_，由鈣調神經磷 酸酶抑制劑引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，本發明提供含有經改質之槲皮素或槲 皮素衍生物（包括磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物）及他克莫 司之組合物，λ中他克莫司係以足以發揮治療效果之量存 在且、差改質之槲皮素或樹皮素衍生物係以當將該組合物 投與動物時足以使由他克莫51引起之高▲糖及/或高血糖 =一或多種症狀與無經改質之槲皮素或槲皮㈣生物時之 高血糖或高血糖之症狀相比減少可量測之量的量存在。可 量測之量可為如本文中所描述之平均至少約5、1〇、15、 20、25、30、35、40、45、50、55 60 ' 65、70、75、 141330.doc •187· 201004619 80、85、90、95或95%以上。高血糖之症狀可為如本文中 所描述之任何症狀。在某些實施例中，所減少之由鈣調神 經磷酸酶抑制劑引起的高血糖之症狀係選自由以下各者組 成之群：葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪 失、視力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、腎 血流減少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、 傷口癒合不良、口腔乾燥、噁心、β區吐、皮膚乾燥、皮膚 發癢、陽疼、換氣過度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、 幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道 感染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不 整、木僵、容易感染、神經病變、導致足冷之神經損傷、 導致麻木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例中，由鈣調 神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，本發明提供含有非瑟酮或非瑟鲷衍生 物及他克莫司之組合物，其中他克莫司係以足以發揮治療 效果之量存在，且非瑟酮或非瑟酮衍生物係以當將該組合 物投與動物時足以使由他克莫司引起之高血糖及/或高I 糖之一或多種症狀與無非瑟酮或非瑟酮衍生物時之高血糖 或高血糖之症狀相比減少可量測之量的量存在。可量測之 量可為如本文中所描述之平均至少約5 ' 1〇、15、2〇、 25、30、35、40、45、5〇、55、6〇、&、7〇、π、肋、 85、90、95或95%以上。高血糖之症狀可為如本文中所描 述之任何症狀。在某些實施例中，所減少之由碎調神經碟 酸酶抑制㈣起的高血糖之症狀係、選自由以下各者組成之 141330.doc -1S8- 201004619 群：葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視 力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減 少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒 合不良、口腔乾燥、°惡心、喂吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、 陽疼、換氣過度、gig血症、疲勞、身體一侧虛弱、幻覺、 秘沖叨能障礙、悲惕墩瑨夕、焦愿、设|性玍殖逕感染、 尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木 僵、容易感染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻 木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例中，由鈣調神經鱗 酸酶抑制劑引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中’本發明提供含有經改質之非瑟酮或非 瑟酮衍生物（包括磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）及他克莫 司之組合物，其中他克莫司係以足以發揮治療效果之量存 在，且經改質之非瑟酮或非瑟酮衍生物係以當將該組合物 投與動物時足以使由他克莫司引起之高血糖及/或高血糖 之一或多種症狀與無經改質之非瑟酮或非瑟酮衍生物時之 高血糖或高也糖之症狀相比減少可量測之量的量存在。可 量測之量可為如本文中所描述之平均至少約5、1〇、15、 2〇、25、3〇、35、40、45、50、55、60、65、70、75、 :=。、95或95%以上。高血糖之症狀可為如 == 何症狀。在某些實施例中，所減少之由舞調神 Μ酸酶抑制㈣起 神 成之群：㈣糖尿、自由以下各者組 失、視力槿- *症夕尿症、劇渴症、意識喪 力模中毒、血容量減少、ί 141330.doc • JS9· 201004619 血流減少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問題、 傷口癒合不良、口腔乾燥、°惡心、》區吐、皮膚乾燥、皮膚 發癢、陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、 幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道 感染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不 整、木僵、容易感染、神經病變、導致足冷之神經損傷、 導致麻木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例中，由齊調 神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白調節劑係以當將組合物 投與動物時足以使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖 及/或高血糖之一或多種症狀與無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時之 高血糖或高血糖之症狀相比減少可量測之量且足以使鈣調 神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時 之治療效果相比提高可量測之量的量存在。在某些實施例 中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無ΒΤΒ轉運蛋 白調節劑時之治療效果相比平均提高至少約5、1〇、15、 20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、 80、85、90、95或95%以上。在某些實施例中，使鈣調神 經磷酸酶抑制劑之治療效果與無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時之 治療效果相比平均提高至少約5%。在某些實施例中，使 鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無ΒΤΒ轉運蛋白調節 劑時之治療效果相比平均提高至少約·。在某些實施例 中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無ΒΤΒ轉運蛋 白調節劑時之治療效果相比平均提高至少約15%。在某些 141330.doc 201004619 實施例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無btb 轉運蛋白調節劑時之治療效果相比平均提高至少約2 〇 %。 在某些實施例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與 無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時之治療效果相比平均提高至少約 30〇/。。在實施例中’㈣調神經碟_抑制劑之治療 效果與無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時之治療纟果相&平均提高 至少約㈣。在某些實施例中，㈣調神經磷_抑制: 之治療效果與無BTB轉運蛋白調㈣時之治療效果相比平 均提高至少約50%。
因此，在某些實施例中，本發明提供含有ΒΤβ轉運蛋白 調節劑之組合物，該BTB轉運蛋白調節劑係以當結合約調 神經填酸酶抑將該組合物投與動物時足以使由转調神 經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之—或多種症 狀與無BTB轉運蛋白調節劑時之高血糖或高血糖之症狀相 比平均減少至少約跑足以使_神料_抑制劑之 治療效果與無则轉運蛋白調節劑時之治療效果相比 提高至少約_量存在^某些實施例中，丰發明提供 含有BTB轉運蛋白調節劑之組合物，該btb轉運蛋白 劑係以當結合㈣神經碟酸酶抑制劑將該組合物投 時足以使由朗神_酸酶抑制㈣起之高血糖及/或高 血糖之-或多種症狀與無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時之高血: 或高血糖之症狀相比平均減少至少約㈣且以使約 經鱗酸酶抑㈣之治療效果與無刚轉運蛋自調節 治療效果相比平均提高至少約1〇%的量存在 此實 141330.doc 201004619 本發明提供含有BTB轉運蛋白調節劑之組合物該 :轉運蛋白調節劑係以當結合舞調神經鱗酸酶抑制劑將 k ^ σ物技與動物時足以使由㉝調神經鱗酸酶抑制劑引起 々门血糖及/或间血糖之-或多種症狀與無ΒΤΒ轉運蛋白調 々J時之尚血糖或尚血糖之症狀相比平均減少至少約 且足以使約調神經錢酶抑制劑之治療效果與無βτβ轉運 蛋白調節劑時之治療效果相比平均提高至少約鳩的量存 在在某些實施例中，本發明提供含有βτβ轉運蛋白調節 劑之組合物，該ΒΤΒ轉運蛋白調節劑係、以當結合弼調神經 罐酸酶抑制劑將該組合物投與動物時足以使由㈣神經破 酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之—或多種症狀與 無ΒΤΒ轉運蛋自調㈣時之高血㈣高血糖之症狀相比平 均減少至少約㈣且足以使約調神經碟酸酶抑制劑之治療 效果與無Β Τ Β轉運蛋白調節劑時之治療效果相比平均提高 至少約20%的量存在°在某些實施例中，本發明提供含有 ΒΤΒ轉運蛋白調節劑之組合物’該ΒΤΒ轉運蛋白調節劑係 以當結合鈣調神經磷酸酶抑制劑將該組合物投與動物時足 以使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖 之一或多種症狀與無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時之高血糖或高 血糖之症狀相比平均減少至少約1〇%且足以使鈣調神經磷 酸酶抑制劑之治療效果與無ΒΤΒ轉運蛋白調節劑時之治療 效果相比平均提高至少約3〇%的量存在。在某些實施例 中，本發明提供含有ΒΤΒ轉運蛋白調節劑之組合物該 ΒΤΒ轉運蛋白調節劑係以當結合鈣調神經磷酸酶抑制劑將 141330.doc •192- 201004619 該組0物投與動物時足以使由飼調神經磷酸酶抑制劑引起 之间血糖及/或咼血糖之一或多種症狀與無btb轉運蛋白調 節劑時之尚血糖或尚血糖之症狀相比平均減少至少約1 且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無B T B轉運 蛋白調節劑時之治療效果相比平均提高至少約4〇%的量存 在。在某些實施例中，本發明提供含有BTB轉運蛋白調節 劑之組合物，該BTB轉運蛋白調節劑係以當結合鈣調神經 磷酸酶抑制劑將該組合物投與動物時足以使由鈣調神經磷 酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀與 無BTB轉運蛋白調節劑時之高血糖或高血糖之症狀相比平 均減少至少約10%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療 效果與無BTB轉運蛋白調節劑時之治療效果相比平均提高 至少約50%的量存在。 在某些實施例中，本發明提供含有吡喃酮類似物之組合 物。在某些實施例中，本發明提供含有多酚（例如黃酮 醇’諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟網或非瑟網衍 生物）之組合物’該多盼（例如黃鲷醇，諸如槲皮素或槲皮 素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以當結合鈣調神 經磷酸酶抑制劑將組合物投與動物時足以使由鈣調神經鱗 酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀與 無多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非 瑟鲖或非瑟酮衍生物）時之高血糖或高血糖之症狀相比平 均減少至少約5%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療 效果與無多酚（例如黃酮醇’諸如槲皮素或槲皮素衍生物 141330.doc •193- 201004619 及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）時之治療效果相比平均提高 至少約5%的量存在。在某些實施例中，本發明提供含有 多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟 酮或非瑟酮衍生物）之組合物，該多酚（例如黃酮醇，諸如 槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以 當結合鈣調神經磷酸酶抑制劑將組合物投與動物時足以使 由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一 或多種症狀與無多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素 衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）的情況下投與鈣調神籲 經磷酸酶抑制劑時之高血糖或高金糖之症狀相比平均減少 至少約10%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與 無多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非 瑟酮或非瑟酮衍生物）的情況下投與鈣調神經磷酸酶抑制 劑時之治療效果相比平均提高至少約10%的量存在。在某 些實施例中，本發明提供含有多酚（例如黃酮醇，諸如槲 皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）之組合 物，該多酚（例如黃酮醇，諸如獬皮素或槲皮素衍生物及/癱 或非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以當結合鈣調神經磷酸酶抑 制劑將組σ物投與動物時足以使由約調神經碟酸酶抑制劑 引起之尚血糖及/或高血糖之一或多種症狀與無多酚（例如 黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟 酮衍生物）的情況下投與鈣調神經磷酸酶抑制劑時之高血 糖或高血糖之症狀相比平均減少至少約2〇%且足以使鈣調 神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無多酚（例如黃酮醇，諸 141330.doc -194- 201004619 如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）的 情況下投與鈣調神經磷酸酶抑制劑時之治療效果相比平均 提高至少約20%的量存在。在某些實施例中，本發明提供 含有多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或 非瑟酮或非瑟酮衍生物）之組合物，該多酚（例如黃酮醇， 諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟嗣或非瑟酮衍生物） 係以當結合鈣調神經磷酸酶抑制劑將組合物投與動物時足 以使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖 之一或多種症狀與無多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲 皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）的情況下投與鈣 調神經磷酸酶抑制劑時之高血糖或高血糖之症狀相比平均 減少至少約1 0%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效 果與無多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/ 或非瑟酮或非瑟酮衍生物）的情況下投與鈣調神經磷酸酶 抑制劑時之治療效果相比平均提高至少約20%的量存在。 在某些實施例中，本發明提供含有多酚（例如黃酮醇，諸 如槲皮素或槲皮素竹生物及/或非瑟嗣或非瑟網衍生物）之 組合物，該多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生 物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以當結合鈣調神經磷酸 酶抑制劑將組合物投與動物時足以使由鈣調神經磷酸酶抑 制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀與無多酚 (例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟嗣或 非瑟軻衍生物）的情況下投與鈣調神經磷酸酶抑制劑時之 局血糖或高血糖之症狀相比平均減少至少約10%且足以使 141330.doc -195· 201004619 鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無多酚（例如黃酮 醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍 生物）的情況下投與鈣調神經磷酸酶抑制劑時之治療效果 相比平均提高至少約30%的量存在。在某些實施例中，本 發明提供含有多酚（例如黃_醇，諸如槲皮素或槲皮素衍 生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）之組合物，該多酚（例如 黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟 酮衍生物）係以當結合鈣調神經磷酸酶抑制劑將組合物投 與動物時足以使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/ 或尚血糖之一或多種症狀與無多酚（例如黃酮醇，諸如槲 皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）的情況 下投與鈣調神經磷酸酶抑制劑時之高血糖或高血糖之症狀 相比平均減少至少約1 〇%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑 之治療效果與無多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲皮素 衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）的情況下投與鈣調神 經磷酸酶抑制劑時之治療效果相比平均提高至少約4〇%的 量存在。在某些實施例中，本發明提供含有多酚（例如黃 酮醇，諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟_ 衍生物）之組合物，該多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或槲 皮素衍生物及/或非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以當結合鈣調 神經磷酸酶抑制劑將組合物投與動物時足以使由鈣調神經 磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀 與無多酚（例如黃酮醇，諸如槲皮素或榭皮素衍生物及/或 非瑟嗣或非瑟鲖衍生物）的情況下投與鈣調神經磷酸酶抑 141330.doc 201004619 制劑時之高血糖或高血糖之症狀相比平均減少至少約10% 且足以使妈調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無多酚（例 如黃嗣醇’諸如槲皮素或槲皮素衍生物及/或非瑟酮或非 瑟嗣衍生物）的情況下投與鈣調神經磷酸酶抑制劑時之治 療效果相比平均提高至少約50%的量存在。 在某些實施例中’本發明提供含有磷酸化多酚（例如磷 酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷 酸化非瑟綢或非瑟酮衍生物）之組合物，該磷酸化多酚（例 如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/ 或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以當結合鈣調神經磷 酸酶抑制劑將組合物投與動物時足以使由約調神經域酸酶 抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀與無磷 酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮 素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）時之高血糖 或高血糖之症狀相比平均減少至少約5%且足以使鈣調神 經磷酸酶抑制劑之治療效果與無磷酸化多酚（例如磷酸化 黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化 非瑟酮或非瑟酮衍生物）時之治療效果相比平均提高至少 約5%的量存在。在某些實施例中，本發明提供含有磷酸 化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素 衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）之組合物，該 磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲 皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以當結 合鈣調神經磷酸酶抑制劑將組合物投與動物時足以使由辦 141330.doc •197· 201004619 調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之—或多 種症狀與無磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如碟酸化 槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生 物）時之高血糖或高血糖之症狀相比平均減少至少約10%且 足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無磷酸化多紛 (例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物 及/或填酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）時之治療效果相比平 均提高至少約10%的量存在。在某些實施例中，本發明提 供含有填酸化多紛（例如構酸化黃嗣醇，諸如碟酸化槲皮 素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）之 組合物，該填酸化多盼（例如填酸化黃酮醇，諸如碟酸化 槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生 物）係以當結合鈣調神經峨酸酶抑制劑將組合物投與動物 時足以使由約調神經碟酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高 血糖之一或多種症狀與無填酸化多盼（例如麟酸化黃_ 醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟 酮或非瑟酮衍生物）時之高血糖或高血糖之症狀相比平均 減少至少約20%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效 果與無磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮 素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）時 之治療效果相比平均提高至少約20°/。的量存在。在某些實 施例中，本發明提供含有磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮 醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟 酮或非瑟酮衍生物）之組合物，該磷酸化多酚（例如磷酸化 141330.doc -198- 201004619 黃鋼醇’諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化 非瑟酮或非瑟酮衍生物）係以當結合辦調神經鱗酸酶抑制 劑將組合物投與動物時足以使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引 起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀與無磷酸化多酚 (例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物 及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）時之高血糖或高血糖 之症狀相比平均減少至少約10%且足以使辦調神經鱗酸酶 抑制劑之治療效果與無磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇， 諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或 非瑟酮衍生物）時之治療效果相比平均提高至少約20%的量 存在。在某些實施例中，本發明提供含有磷酸化多酚（例 如鱗酸化黃酮醇’諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/ 或鱗酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）之組合物，該填酸化多 紛（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生 物及/或磷酸化非瑟嗣或非瑟酮衍生物）係以當結合鈣調神 經攝酸酶抑制劑將組合物投與動物時足以使由詞調神經魂 酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀與 無磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或 槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）時之高 血糖或高血糖之症狀相比平均減少至少約丨〇%且足以使約 調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無磷酸化多酚（例如磷 酸化黃酿I醇’諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷 酸化非瑟酮或非瑟綱衍生物）時之治療效果相比平均提高 至少約30°/。的量存在。在某些實施例中，本發明提供含有 141330.doc -199- 201004619 磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化槲皮素或樹 皮素衍生物及/或填酸化非瑟酮或非瑟鋼衍生物）之組合 物，該磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化榭皮 素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）係 以當結合鈣調神經磷酸酶抑制劑將組合物投與動物時足以 使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之 一或多種症狀與無磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如 磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟 酮衍生物）時之高血糖或高血糖之症狀相比平均減少至少 _ 約1 〇%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果與無鱗 酸化多紛（例如填酸化黃嗣醇，諸如碟酸化槲皮素或槲皮 素衍生物及/或鱗酸化非瑟嗣或非瑟網衍生物）時之治療效 果相比平均提高至少約40%的量存在。在某些實施例中， 本發明提供含有填酸化多盼（例如填酸化黃酮醇，諸如填 酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟_ 衍生物）之組合物，該磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸 如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非籲 瑟酮衍生物）係以當結合鈣調神經磷酸酶抑制劑將組合物 投與動物時足以使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖 及/或高血糖之一或多種症狀與無磷酸化多酚（例如磷酸化 黃酮醇’諸如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化 非瑟酮或非瑟酮衍生物）時之高血糖或高血糖之症狀相比 平均減少至少約10%且足以使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治 療效果與無磷酸化多酚（例如磷酸化黃酮醇，諸如磷酸化 141330.doc -200- 201004619 槲皮素或槲皮素衍生物及/或磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生 物）時之治療效果相比平均提高至少約5〇%的量存在。 在例示性實施例中，本發明提供一種含有多酚（包括經 改質之多酚，諸如磷酸化多酚，亦即槲皮素、異槲皮素、 只酮、白楊素、芹菜素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑 素、非瑟酮、桑色素、芸香苷、山奈酚、楊梅素、花旗松 素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮 素、根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶素或表兒茶 素或其組合）及鈣調神經磷酸酶抑制劑（諸如他克莫司或他 克莫司類似物）之組合物，其中鈣調神經磷酸酶抑制劑係 以足以發揮治療效果之量存在，且多酚（包括經改質之多 盼’諸如填酸化多酚）係以可有效地使由转調神經填酸酶 抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀減少可 量測之量（例如如本文中所描述，平均減少至少約5、1 〇、 ^、20或20%以上）且使鈣調神經磷酸酶抑制劑之治療效果 提高可量測之量（例如如本文中所描述，平均提高至少約 5、10、15、20或20%以上）的量存在。高血糖之症狀可為 如本文中所描述之任何症狀。在某些實施例中，所減少之 由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的高血糖之症狀係選自由以 下各者組成之群：葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、 意識喪失、視力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減 少、腎血流減少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道 問題、傷口癒合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚乾 燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體一 141330.doc -201 - 201004619 側虛弱、幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發 性生殖道感染、尿糖增多、視網膜病 '腎病、動脈硬化 症、心律不整、木僵、容易感染、神經病變、導致足冷之 神經損傷、導致麻木足之神經損傷及脫髮。在某些實施例 中’由弼調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖之症狀為葡萄 糖尿。 在另一例示性實施例中，本發明提供一種含有槲皮素或 槲皮素衍生物（包括經改質之槲皮素或槲皮素衍生物’諸 如磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物）及他克莫司之組合物， 其中他克莫司係以足以發揮治療效果之量存在，且槲皮素 或槲皮素衍生物係以可有效地使由他克莫司引起之高血糖 及/或尚血糖之一或多種症狀減少可量測之量（例如如本文 中所描述，平均減少至少約5、10、15、2〇或2〇%以上）且 使他克莫司之治療效果提高可量測之量（例如如本文中所 描述’平均提馬至少約5、1〇、15、2〇或2〇%以上）的量存 在。高血糖之症狀可為如本文中所描述之任何症狀。在某 些實施例中，所減少之由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的高 血糖之症狀係選自由以下各者組成之群：葡萄糖尿、多食 症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭痛、昏 迷嗣酸中#血今量減少、腎血流減少、脂解加速、體 重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口腔乾 燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過 度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感増多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 141330.doc •202- 201004619 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易感 f、神經病變、導致^冷之神經損傷、導致麻木足之神經 損傷及脫髮。在某些實施例中，由鈣調神經磷酸酶抑制劑 引起之高血糖之症狀為葡萄糖尿。 在另-例示性實施例中’本發明提供一種含有非瑟嗣或 非瑟酮衍生物（包括經改質之非瑟_或非瑟崎生物諸 如磷酸化非瑟酮或非瑟酮衍生物）及他克莫司之組合物， 其中他克莫司係以足以發揮治療效果之量存在且非瑟闕 或非瑟崎生物係以可有效地使由他克莫司引起之高血糖 及/或高血糖之一或多種症狀減少可量測之量（例如如本文 中所描述，平均減少至少約5、1〇、15、2〇或2〇%以上）且 使他克莫司之治療效果提高可量測之量（例如如本文中所 描述，平均提高至少約5、10、15、2〇或2()%以上> 的量存 在。尚血糖之症狀可為如本文中所描述之任何症狀。在某 些實施例中，所減少之由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起的高 血糖之症狀係選自由以下各者組成之群：葡萄糖尿、多食 症、多尿症、劇渴症、意識喪失、視力模糊、頭痛、昏 迷、酮酸中毒、血容量減少、腎血流減少、脂解加速、體 重減輕、胃部不適、腸道問題、傷口癒合不良、口腔乾 燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過 度、酮血症、疲勞、身體一側虛弱、幻覺、認知功能障 礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感染、尿糖增多、 視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不整、木僵、容易减 染、神經病變、導致足冷之神經損傷、導致麻木足之神經 141330.doc -203 · 201004619 損傷及脫髮。在某些實施 丨 一 宁由鈣調神經磷酸酶抑制劑 引起之局血糖之症狀為葡萄糖尿。 加也f施例中’本發明提供一種含有約調神經鱗酸酶 抑制劑及血液-組織障壁（Βτ 質之BTB絲… )轉運蛋白調節劑(包括經改 冑節#i ’諸如碟酸化BTB轉運蛋白調節 )之組合物’其中約調神經碟酸酶抑制劑係以足以發揮 治療效果之量存在，且㈣轉運蛋白調節劑係以當將J 物投與動物時足以使舞調神經碟酸酶抑制劑在生理區室; 之違度與無BTB轉運蛋白調節劑時約調神經碟酸酶抑制劑 在生理區室中之漠度相比改變可量測之量的量存在。在某 些實施例中’ BTB轉運蛋白調節劑降低產生高血糖之症狀 之生理區室中的妈調神經碟酸酶抑制劑之濃度。在某些實 施例中’生理區室為姨島細胞。在某些實施例中，使_
神經構酸酶抑制劑之濃度與無BTB轉運蛋白調節劑時之濃 度相比平均降低至少約5、1〇、15、2〇、25、H …、5〇、55、6〇、65、70、75、8〇、85、9〇95 或 95%以上。在某些實施例中’使約調神經碟酸酶抑制劑之 濃度與無BTB轉運蛋白調節劑時之濃度相比平均降低至少 約5%。在某些實施例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃 度與無BTB轉運蛋白調節劑時之濃度相比平均降低至少約 10%。在某些實施例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃度 與無BTB轉運蛋白調節劑時之濃度相比平均降低至少約 15%«在某些實施例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃度 與無BTB轉運蛋白調節劑時之濃度相比平均降低至少約 141330.doc -204 - 201004619 20/。在某些實施例中’使生理區室中之鈣調神經磷酸酶 抑制劑之濃度與無B T B轉運蛋白調節劑時之濃度相比實質 上被消除。如本文中所用之「實質上被消除」涵蓋當結合 BTB轉運蛋白調節劑投與時，生理區室中無可量測或無統 計學上顯著的鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃度。 因此在某二實施例中，本發明提供含有n比峰嗣類似物 (廿包括多酚(例如黃綱醇），包括經改質之多盼(例如磷酸化 黃酮醇）)及賴神經磷酸酶抑制劑之組合物，其中約調神 經墙酸酶抑制劑係以足以發揮治療效果之量存在，且多酚 (例如黃酮醇）係以當將組合物投與動物時足以使生理區室 中之約調神經磷酸酶抑制劑之濃度與無多盼(例如黃酮醇） 時之濃度相比降低可量測之量的量存在。可量測之量可為 如本文中所描述之平均至少約5%、1〇%、15%、观或 2〇%以上。在某些實施财，生理區室為胰島細胞。 在某-實施例中，本發明提供含有黃網醇（包括經改質 :黃嗣醇’諸如碟酸化黃酌醇，亦即辦皮素、異槲皮素、 黃蜗、白揚素、芽菜素、野漆樹普、地奥司明、高良签 :、非瑟酮、桑色素、芸香*、山奈紛、楊梅素、花旗松 素、柚皮素、袖皮答、擦由本 反甘燈皮素、橙皮苦、查耳酮、根皮 去_料木素1嘴豆芽素A、兒茶素或表兒茶 =合及/或經改質之樹皮素、異槲皮素、黃綱、白 杨素、芽菜素、野漆樹苦、地奥司明、高良墓素、非瑟 酮、桑色素、芸香苷、山卷必油 奈酚、杨梅素、花旗松素、柚皮 素、柚皮苷、检皮素、橙皮脊、查耳嗣、根皮素、根皮 141330.doc 201004619 苷、染料木素、魔嘴豆芽素A、兒茶素或表兒茶素或其組 合）及鈣調神經磷酸酶抑制劑（其為他克莫司）之組合物，其 中他克莫3係以足以發揮治療效果之量存在，且黃網醇係 以當將組合物投與動物時足以使生理區室中之他克莫司之 濃度與無黃酮醇時之濃度相比降低可量測之量的量存在。 可量測之量可為如本文中所描述之平均至少約5%、丨〇%、 15%、2G%或2G%以上。在某些實施例中，生理區室為騰 島細胞。 在某些實施例中，本發明提供含有黃酮醇（包括經改質 之黃酮醇，諸如磷酸化黃酮醇，亦即槲皮素、高良薑素、 非瑟酮或山奈酚或其組合）及鈣調神經磷酸酶抑制劑（其為 他克莫司）之組合物，其中他克莫司係以足以發揮治療效 果之量存在，且黃酮醇係以當將組合物投與動物時足以使 他克莫司之濃度與無黃酮醇時之濃度相比降低可量測之量 的量存在。可量測之量可為如本文中所描述之平均至少約 5%、10%、15%、20%或2〇%以上。在某些實施例中生 理區室為胰島細胞。 在某些實施例中，本發明提供含有槲皮素或槲皮素衍生 物及他克莫司之組合物，其中他克莫司係以足以發揮治療 效果之量存在，且槲皮素或槲皮素衍生物係以當將組合物 投與動物時足以使生理區室中之他克莫司之濃度與無槲皮 素或榭皮素衍生物時之濃度相比降低可量測之量的量存 在。可量測之量可為如本文中所描述之平均至少約5%、 10。/。、15%、20%或20。/。以上。在某些實施例令，生理區室 141330.doc -206- 201004619 為騰島細胞。 在某些實施例中，本發明提供含有經改質之槲皮素或槲 皮素衍生物及他克莫司之組合物，其中他克莫司係以足以 發揮治療效果之量存在，且經改質之槲皮素或槲皮素衍生 物係以當將組合物投與動物時足以使生理區室中之他克莫 司之濃度與無槲皮素或槲皮素衍生物時之濃度相比降低可 量測之量的量存在。可量測之量可為如本文中所描述之平 均至少約5%、10%、15%、2〇%或2〇%以上。在某些實施 例中’生理區室為胰島細胞。 在某些實施例中，本發明提供含有磷酸化槲皮素或槲皮 素衍生物及他克莫司之組合物，其中他克莫司係以足以發 揮治療效果之量存在，且磷酸化槲皮素或槲皮素衍生物係 以當將組合物投與動物時足以使生理區室中之他克莫司之 濃度與無槲皮素或槲皮素衍生物時之濃度相比降低可量測 之量的量存在。可量測之量可為如本文中所描述之平均至 少約5%、10%、15%、2〇%或2〇%以上。在某些實施例 中，生理區室為胰島細胞。 在某些實施例中，本發明提供含有非瑟酮或非瑟酮衍生 物及他克莫司之組合物，其中他克莫司係以足以發揮治療 效果之量存在，且非瑟酮或非瑟酮衍生物係以當將組合物 投與動物時足以使生理區室中之他克莫司之濃度與無槲皮 素或槲皮素衍生物時之濃度相比降低可量測之量的量存 在。可量測之量可為如本文中所描述之平均至少約5%、 10%、15%、20%或20。/〇以上。在某些實施例中，生理區室 141330.doc -207- 201004619 為騰島細胞。 在某些實施例中，本發明k供含有經改質之非瑟酮或非 瑟酮衍生物及他克莫司之組合物’其中他克莫司係以足以 發揮治療效果之量存在，且經改質之非瑟酮或非瑟鲷衍生 物係以當將組合物投與動物時足以使生理區室中之他克莫 司之濃度與無槲皮素或槲皮素衍生物時之濃度相比降低可 量測之量的量存在。可量測之量可為如本文中所描述之平 均至少約5%、10%、15%、20%或20%以上。在某些實施 例中，生理區室為胰島細胞。 在某些實施例中’本發明提供含有磷酸化非瑟酮或非瑟 嗣衍生物及他克莫司之組合物，其中他克莫司係以足以發 揮治療效果之量存在’且磷酸化非瑟酮或非瑟明衍生物係 以當將組合物投與動物時足以使生理區室中之他克莫司之 濃度與無槲皮素或槲皮素衍生物時之濃度相比降低可量測 之量的量存在。可量測之量可為如本文中所描述之平均至 少約5%、10%、15%、20%或20%以上。在某些實施例 中’生理區室為騰島細胞。 在某些實施例中，本發明提供一種含有鈣調神經磷酸酶 抑制劑及血液-組織障壁（BTB)轉運蛋白調節劑之組合物， 其中鈣調神經磷酸酶抑制劑係以足以發揮治療效果之量存 在，且BTB轉運蛋白調節劑係以當將組合物投與動物時足 以減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血 糖之一或多種症狀且足以使生理區室中之鈣調神經磷酸酶 抑制劑之濃度與無B T B轉運蛋白調節劑時之鈣調神經磷酸 141330.doc -208- 201004619 酶抑制劑之濃度相比增加可量測之量的量存在。生理區室 之實例包括（但不限於）血液、肝臟、淋巴結、脾臟、培耶 氏斑（Peyer’s patch)、腸、肺臟、心臟及腎臟。在某些實施 例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃度與無BTB轉運蛋白 調節劑時之治療效果相比平均增加至少約5、1 〇、1 $、 55、60、65、70、75、 20、25、30、35、40、45、50、 80、85、90、95或95%以上。在某些實施例中，使每調神
經磷酸酶抑制劑之濃度與無BTB轉運蛋白調節劑時之鈣調 神經磷酸酶抑制劑之濃度相比平均增加至少約5%。在某 二實施例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃度與無轉 運蛋白調節劑時之鈣調神經碟酸酶抑制劑之濃度相比平均 增加至少約1〇〇/。。在某些實施例中使鈣調神經磷酸酶抑 制劑之;農度與無BTB轉運蛋白調節劑時之㉟調神經麟酸酶 抑制劑之濃度相比平均增加至少約15%。在某些實施例 中使妈調神經碟酸酶抑制劑之漠度與無轉運蛋白調 節劑。時之@調神經鱗酸酶抑制劑之濃度相比平均增加至少 ' 在某些實施例中，使鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃 又與…、BTB轉運蛋白調節劑時之妈調神經麟酸酶抑制劑之 濃度相比實質上有所增加。 〇 f施例中’本發明提供一種含 轉運蛋白調節劑之組合物，以㈣神經麟 W發揮治療效果之量存在，且ΒΤΒ轉運 ㈣酸：Γ以當將組合物投與動物時足以減少由讀 酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之-或多種症 141330.doc 201004619 狀且足Μ使血液中之鈣調神經磷醜酶抑制劑之濃度與無 Β Τ Β轉運蛋自調節#j時之約調神經㈣酶抑㈣之濃度相 比增加可量測之量的量存在。 '、_實施例中，本發明提供一種含有妈調神經破酸酶 抑制劑及ΒΤΒ轉運蛋白調節劑之組合物，#中㈤調神經填 酸酶抑制劑係以足以發揮治療效果之量存在，且ΒΤΒ轉運 蛋白調Ip劑係以當將組合物投與動物時足以減少由鈣調神 磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之-或多種症 益 、使淋巴組織中之鈣調神經磷酸酶抑制劑之濃度與 無B T B轉運蛋白調節劑時之㈣神經魏酶抑制劑之濃度 相比增加可晉巾丨丨β且，，β ^之量的量存在。淋巴組織之實例包括（但 不限於）胸腺、蚤縣 骨髓、淋巴結、脾臟、培耶氏斑及淋巴 管。 在某些實施例中，太 本發月h供一種含有辟調神經填酸酶 劑TB轉運蛋白調節劑之組合物，其中好調神經鱗 酸酶抑制劑係以足以發揮治療效果之量存在且 蛋白調節劑係以當蔣知人& 蓄將組合物投與動物時足以使生理區 (諸如胰島細胞）中+_、 <妈調神經峨酸酶抑制劑之濃度斑 BTB轉運蛋白雄，丄 又’、‘、'、 " 劑時之鈣調神經鱗酸酶抑制劑之濃度相 比降低可量測之量的量存在。 農度相 在某些實施例中， 本發明提供一種含有鈣調神經磷酸酶 抑制劑及BTB轉運蛋 曼酶 酸酶抑制劑係以足 、！碼 發揮治療效果之量存在，且ΒΤΒ轉 蛋白調節劑係以足 得譯 心χ減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之 141330.doc -210· 201004619 高血糖及/或高血糖之一或多種症狀且足以減少鈣調神經 磷酸酶抑制劑自該鈣調神經磷酸酶抑制劑正發揮治療效果 之生理區室中之清除的量存在。 如本文中所用之「平均」較佳係在一組正常人類個體中 計算，此組為至少約3個人類個體、較佳至少約5個人類個 體、較佳至少約10個人類個體、甚至更佳至少約25個人類 個體，且最佳至少約50個人類個體。 在某些實施例中，本發明提供一種含有鈣調神經磷酸酶 抑制劑及BTB轉運蛋白調節劑（例如多酚（諸如類黃酮），包 括經改質之多酚（諸如磷酸化類黃酮））之組合物。在某些實 施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑及/或BTB轉運蛋白調節劑 (例如多酚（諸如黃酮醇）或經改質之多酚（諸如磷酸化類黃 酮））中之一或多者的濃度低於100%、90%、80%、70%、 60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、 15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、 6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0·4ο/〇、0.3%、 0.2% ' 0.1% ' 0.09% ' 0.08% ' 0.07% ' 0.06% ' 0.05% ' 0.04%、0.03% > 0.02%、0.01% ' 0.009%、0.008%、 0.007% ' 0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002% > 0.001% ' 0.0009% ' 0.0008% ' 0.0007% ' 0.0006% 、 0.0005%、0.0004%、0.0003% ' 0.0002% 或 0.0001% w/w、 w/v 或 v/v 〇 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑及/或BTB轉運 蛋白調節劑（例如多盼（諸如黃酮醇），包括經改質之多紛 141330.doc -211 - 201004619 (諸如磷酸化類黃酮））中之一或多者的濃度大於90% 80% ' 70% > 60% ' 50% ' 40% ' 30% ' 20% ' 19.75% 19.50% 、19.25% 、19%、 18.75%、18.50%、 18.25% ' 18% ' 17.75%、 17.50% 、17.25% ' 17%、 16.75% ' 16.50% > 16.25% 、16%、 15.75%、15.50%、 15.25% 15%、 14.75%、 14.50% 、14.25%、14% ' 13.75% ' 13.50% > 13.25% 、13%、 12.75%、12.50%、 12.25% 12% ' 11.75% > 11.50% 、11.25% 、 11% ' 10.75% 10.50% ' 10.25% ' 10% ' 9.75% > 9.50% ' 9.25% ' 9% 8.75% > 8.50% ' 8.25% ' 8% ' 7.75% ' 7.50% ' 7.25% 7% ' 6.75% ' 6.50% ' 6.25% ' 6% ' 5.75% ' 5.50% ' 5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75% ' 3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2% ' 1.75% ' 1.50% ' 125% ' 1% ' 0.5% ' 0.4% ' 0.3% ' 0.2% ' 0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04% ' 0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008% ' 0.007% ' 0.006% ' 0.005% ' 0.004% ' 0.003% ' 0.002%、0.001% ' 0.0009% ' 0.0008% ' 0.0007% ' 0.0006%、0.0005% ' 0.0004%、0.0003%、0.0002%或 0.0001% w/w、w/v或 v/v ° 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑及/或BTB轉運 蛋白調節劑（例如多酚（諸如黃酮醇），包括經改質之多酚 (諸如磷酸化類黃酮））中之一或多者的濃度在約0.0001 %至 約 50%、約 0.001% 至約 40%、約 0.01% 至約 30%、約 0.02% 至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05% 141330.doc •212- 201004619 至約26%、約0.06%至約25%、約0·〇7%至約24%、約0.08% 至約23%、約〇.〇9%至約22%、約〇 1%至約2i%、約〇 2%至 約2〇/〇、約〇.3%至約19%、約〇·4%至約18%、約0.5%至約 約0.6/i至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約 14% ' 約 0.9%至約 12%、約 1%至約 1〇% 或 v/v之 範圍内。 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑及/或BTB轉運 蛋白調節劑（例如多酚（諸如黃酮醇），包括經改質之多酚 (諸如磷酸化類黃嗣))中之一或多者的濃度在約〇 Ο。”，。至約 10%、約G.G1%至約5%、約Q Q2%至約4 5%、狀㈣至約 4%、約0.04%至約3.5〇/〇、約〇 〇5%至約3%、約〇 _至約 2.5%、約〇·〇7%至約2%、約〇 _至約15%、約〇_至約 1%、約0.1。/。至約〇.9%w/w、w/v或Wv之範圍内。 在某二實施例中，約調神經碟酸酶抑制劑及/或ΒΤΒ轉運 蛋白調蛴劑(例如多酚(諸如黃酮醇），包括經改質之多酚 (諸如碟酸化類黃⑷)中之—或多者的量等於或少於1〇呂、 g 9.〇 g 、 8·5 g 、 8.0 g 、 7.5 g 、 7.0 g 、 6.5 g 、 6.0 g 、 g 5·0 g 、 4·5 g 、 4.0 g 、 3.5 g 、 3.0 g 、 2.5 g 、 2.0 g 、 § h〇 g、〇.95 g、〇.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、 g 〇‘6 g 〇·55 g、〇.5 g、0·45 g、0.4 g、〇_35 g、0.3 g、 〇 25 g 〇·2 g、〇.15 g、01 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、 〇〇6g、〇.05g、0.04g、〇〇3g、〇〇2g〇〇ig〇〇〇9g、 0 008 δ ' 0 007 δ ' 0 006 g' 0-005 0.004 g> 0.003 g. 〇.002 g、〇.001 g、〇.〇_ g、〇.〇_ g、〇._7 g、0.0006 g、 141330.doc 213- 201004619 0.0005 g、0.0004 g、〇 n •_3 g、0.0002 g或 0.0001 g。 在某些實施例中，钲细#, ^ 约調神經磷酸酶抑制劑及/或BTB轉運 蛋白調節劑（例如多酚（ > 呀（諸如黃酮醇），包括經改質之多酚 (諸如磷酸化類黃酮中 ^ ))中之—或多者的量多於0.0001 g、 0.0002 g、0.0003 g、〇 δ υ.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、 0.0007 g、0.0008 g、0 Onno Λ λ g 0009 g、0.001 g、〇_〇〇15 g、0.002 g、 0.0025 g ' 0.003 a , 〇 nn〇c g .0035 g、0.004 g、〇 ⑼45 g.、〇 〇〇5 g、 0.0055 2 ' 0.006 2 ' ft nn<c g 0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、 s g 〇.0095 g、0 01 g、0.015 g、0.02 g、 〇.025 g、〇 〇3 g、〇.035 g、0.04 g、0.045 g ' 0.05 g、 〇 〇55 g、請 g、⑴065 g、0.07 g、0.075 g、〇.〇8 g、 〇 〇85 8、0 09 g、〇·095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、 〇.3g、〇.35g、0.4g、0.45g、〇5g、〇55g、〇6g 〇65g、 0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、〇9 g、〇95 g、ig、i 5g、 2 g、2.5、3 g、3.5 ' 4 g、4.5 g、5 g、5·5 g、6 g、6 5g、 7 g、7.5g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或 i〇 g。 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑及/或BTB轉運 蛋白調節劑（例如多酚（諸如黃酮醇），包括經改質之多酚 (諸如磷酸化類黃酮））中之一或多者的量在〇〇〇〇1_1〇 g、 0.0005-9 g、0.001-8 g、0·005_7 g、〇 〇16 g、〇 〇5-5 g、 0.1-4 g、0.5-4 g或 1-3 g之範圍内。 在某些實施例中，本發明之組合物包括槲皮素或槲皮素 衍生物及他克莫司，其中槲皮素或槲皮素衍生物係以約卜 1000 mg，或約 10-1000 mg，或約 50·1000 mg，或約 1〇〇_ 141330.doc •214· 201004619 1000 mg，或約 1-500 mg，或約 5-500 mg，或約 50-500 mg，或約 100-500 mg，或約 200-1000 mg，或約 200-800 mg，或約 200-700 mg ’ 或約 i〇 mg，或約 25 mg，或約 50 mg ’或約100 mg ’或約200 mg，或約250 mg，或約300 mg ’或約400 mg，或約500 mg，或約600 mg，或約700 mg，或約800 mg ’或約900 mg，或約1000 mg之量存在， 且他克莫司係以0.01至200 mg，或約0.1-160 mg，或約 〇·1、0.5、1、5、10、20、50、80或 160 mg之量存在。在 某些實施例中，本文中所揭示之組合物包括經改質之槲皮 素’諸如樹皮素構酸酯。在某些實施例中，本發明之組合 物包括槲皮素或槲皮素衍生物及醫藥賦形劑。在某些實施 例中，醫藥賦形劑包括寡醣賦形劑，諸如環糊精》 在某些實施例中，本發明之組合物包括非瑟酮或非瑟酮 竹生物及他克莫司，其中非瑟嗣或非瑟酮衍生物係以約1 - 1000 mg，或約 10-1000 mg，或約 50-1000 mg’ 或約 100-1000 mg ’ 或約卜500 mg ’ 或約 5-500 mg，或約 50-500 mg，或約 100-500 mg ’ 或約 200-1000 mg，或約 200-800 mg ’ 或約 200-700 mg，或約 10 mg，或約 25 mg，或約 50 mg ’或約100 mg ’或約200 mg ’或約250 mg，或約300 mg ’或約4〇〇 mg，或約500 mg，或約600 mg，或約700 mg ’或約8〇〇 mg，或約900 mg，或約1000 mg之量存在， 且他克莫司係以0.01至200 mg，或約〇· 1-160 mg，或約 〇·1、0.5、1、5、10、20、50、80 或 160 mg之量存在。在 某些實施例中，本文中所揭示之組合物包括經改質之非瑟 -215- 141330.doc 201004619 酮，諸如非瑟酮磷酸酯《在某些實施例中，本發明之組合 物包括非瑟酮或非瑟酮衍生物及醫藥賦形劑，在某些實施 例中’醫藥賦形劑包括募醣賦形劑，諸如環糊精。 在某些實施例中’他克莫司/槲皮素或槲皮素衍生物， 或他克莫司/經改質之槲皮素（諸如磷酸化槲皮素或磷酸化 槲皮素衍生物）係以約0.1/50 mg(他克莫司/樹皮素）存在。 在某些實施例中，他克莫司係以約O.i mg存在且槲皮素或 槲皮素衍生物係以約100 mg存在。在某些實施例中，他克 莫司係以約0.1 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約籲 200 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係以約〇 1 mg存 在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約300 mg存在。在某些實 施例中，他克莫司係以約0.1 mg存在且槲皮素或槲皮素衍 生物係以約1000 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係 以約0.5 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約1〇〇 mg存 在。在某些實施例中’他克莫司係以約0.5 mg存在且槲皮 素或槲皮素衍生物係以約250 mg存在。在某些實施例中， 他克莫司係以約0.5 mg存在且槲皮素係以約500 mg存在。嚳 在某些實施例中’他克莫司係以約0.5 mg存在且槲皮素或 槲皮素衍生物係以約1 〇〇〇 mg存在。在某些實施例中，他 克莫司係以約1 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約 100 存在。在某些實施例中，他克莫司係以約1 mg存在 且樹皮素或槲皮素衍生物係以約250 mg存在。在某些實施 例中’他克莫司係以約i mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物 係以約500 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係以約1 mg 141330.doc -216- 201004619 存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約1000 mg存在。在某 些實施例中，他克莫司係以約5 !!^存在且槲皮素或槲皮素 衍生物係以約1 00 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係 以約5 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約2〇〇 mg存 在。在某些實施例中，他克莫司係以約5 mg存在且槲皮素 或槲皮素衍生物係以約300 mg存在。在某些實施例中，他 克莫司係以約5 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約 1000 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係以約1〇瓜§存 在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約1〇〇 mg存在β在某些實 施例中，他克莫司係以約丨0 mg存在且槲皮素或槲皮素衍 生物係以約200 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係以 約10 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約3〇〇 mg存 在。在某些實施例中’他克莫司係以約10 mg存在且槲皮 素或槲皮素衍生物係以約1〇〇〇 mg存在。在某些實施例 中’他克莫司係以約15 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物 係以約100 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係以約15 mg 存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約200 mg存在。在某些 實施例中，他克莫司係以約15 mg存在且槲皮素或槲皮素 衍生物係以約300 mg存在。在某些實施例中，他克莫司係 以約15 mg存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約丨〇〇〇 mg存 在。在某些實施例中，槲皮素呈槲皮素磷酸酯之形式。在 某些實施例中，本發明之組合物包括槲皮素或槲皮素衍生 物及環翔精，諸如Captisol。 在液髏製劑中，他克莫司可以約1-100 mg/ml，或1-50 141330.doc •217- 201004619 mg/ml，或 1-20 mg/ml，或約 1、5、10或 20 mg/ml存在，且 槲皮素或槲皮素衍生物為約1-1000 mg/ml，或約10-1000 mg/ml，或約 50-1000 mg/ml，或約 100-1000 mg/ml，或約 1-500 mg/ml，或約 5_500 mg/ml，或約 50-500 mg/ml，或 約 100-500 mg/ml ’ 或約 200-1000 mg/ml，或約 200-800 mg/ml，或約 200-700 mg/ml，或約 10 mg/ml，或約 25 mg/ml，或約 50 mg/ml，或約 1〇〇 mg/ml，或約 200 mg/ml ’ 或約 250 mg/ml，或約 300 mg/ml，或約 400 mg/ml，或約 500 mg/ml ’ 或約 600 mg/ml，或約 700 mg/ml ’ 或約 800 mg/ml ’ 或約 900 mg/ml，或約 1000 mg/ml。在槲皮素或槲皮素衍生物之較高含量下，溶解性 可藉由調整稀釋劑之類型來增強。在某些實施例中，槲皮 素呈槲皮素填酸酯之形式。在某些實施例中，本發明之組 合物包括槲皮素或槲皮素衍生物及環糊精，諸如 Captisol。 在某些實施例中’ 一或多種鈣調神經磷酸酶抑制劑與 BTB轉運蛋白調節劑（例如多酚（諸如類黃酮），或經改質之 多盼（諸如鱗酸化類黃酮））之莫耳比可為〇 〇〇〇1:1至1:1 ^在 不會限制本發明範嘴之情況下，一或多種齊調神經填酸酶 抑制劑與BTB轉運蛋白調節劑（例如多盼（諸如黃酮醇），包 括經改質之多酚（諸如磷酸化類黃酮））之莫耳比可為約 0.0001:1至約1〇:1，或約〇 〇〇1:1至約5:1，或約〇 〇ι ι至約 5: 1，或約0.1:1至約2:1，或約〇 2:1至約2:1，或約〇 5:1至 約2:1 ’或約〇·1:1至約1:1。 141330.doc •218· 201004619
在不會限制本發明範疇之情況下，一或多種鈣調神經磷 酸酶抑制劑與類黃酮之莫耳比可為每一劑量約〇.〇3 X 1 (Γ5:1、 O.lxlO'l、0_04χ10_3:1、〇·〇3χΐ〇-5:1、0 02x10-5:1、 〇·〇ΐχΐ〇-3:ΐ、0.1χ10-3:1、0.15xl〇-3:1、〇2χ1〇.3:ι、〇3χ1〇·3:1、 〇·4χ10·3:1、〇.5Χι〇·3:1、0.15x10-2] ' 〇 1χ1〇.2:1、〇 2χ1〇·2:1、 〇.3χ1〇 .1 λ 0.4x10 2:1 ' 〇.5χΐ〇·2；ι . 0.6xl0'2:l > 0.8xl0'2:l ' 〇·〇1·1、0.1:1或0.2:1。在一實施例中，鈣調神經磷酸酶抑 制劑為他克莫H實施例中，類黃酮為槲皮素或樹皮 素衍生物。在某些實施例中，類黃酮為經改質之槲皮素或 槲皮素衍生物。在某些實施例中，類黃酮為魏化樹皮素 或槲皮素何生物。在一實施例中，類黃酮為非瑟酮或非瑟 網衍生物。在某些實施例中，類黃_為經改質之非瑟酮或 非瑟酮衍生物。在某些實施例中’類黃酮為磷酸化非瑟嗣 或非瑟嗣衍生物。 在不會限制本發明範4之情況下，—或多種㈣神經鱗 酸酶抑制劑與ΒΤΒ轉運蛋白調節劑(例如多紛，諸如類黃 網）之莫耳比可為每一劑量約0.001:1、0.002:1、0.003.i、 0 004:1、0 005:1、0 006:1 1.00710.00^.009^ 0.01:1、0.02:1、〇.〇3:1、、〇 〇51、〇 、 〇_，、請:1、0.09:1、〇.1:1、〇 2:1、〇 3:1、〇 4:1、 〇.5:1、06:1、0.7:1、0.8:m1:1、2:1、3:1、4:e 5:1。在-實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫 司。在—實施财，類黃_為槲皮素或槲皮⑽生物。、 Α·醫藥组合物 141330.doc •219· 201004619 本發明之轉運蛋白調節劑通常係以醫藥組合物之形式投 與。如上所述之藥物亦係以醫藥組合物之形式投與。當將 轉運蛋白調節劑及藥物組合使用時，可將兩種組份混合為 一種製劑或可將兩種組份調配為獨立製劑以分開地或同時 地以組合方式使用兩者。 因此，本發明提供如下醫藥組合物，其含有BTB轉運蛋 白調節劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或配位錯合物（作為 活性成份）及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑（包 括惰性固體稀釋劑及填充劑）、稀釋劑（包括無菌水溶液及 各種有機溶劑）、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。 另外’本發明提供如下醫藥組合物’其含有BTB轉運蛋 白調節劍或其醫藥學上可接受之鹽及/或配位錯合物、舞 調神經碟酸酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及/或配位 錯合物（作為活性成份）及一或多種醫藥學上可接受之賦形 劑、載劑（包括惰性固體稀釋劑及填充劑）、稀釋劑（包括無 菌水溶液及各種有機溶劑）、滲透増強劑、增溶劑及佐 劑。 BTB轉運蛋白調節劑及/或鈣調神經磷酸酶抑制劑可以如 本文中所描述之劑量製備為醫藥組合物（例如參見組合 物）。該等組合物係以醫藥技術中熟知之方式來製備。 適於經口投舆之醫藥组合物在某些實施例中，本發明 提供一種適於經口投與之醫藥組合物，其含有鈣調神經麟 酸酶抑制劑與可減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起 之南金糖及/或高血糖之一或多種症狀之藥劑及適合於經 141330.doc •220· 201004619 口投與之醫藥賦形劑的組合。在某些實施例中，可減少或 消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖 之或多種症狀之藥劑為如本文中別處描述之BTB轉運蛋 白調節劑，例如多酚，諸如黃酮醇。 在某些實施例中，本發明提供一種適於經口投與之固體 醫藥組合物，其含有： (i) 有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑； (ii) 有效量的能夠減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制 劑引起之咼血糖及/或高血糖之一或多種症狀之藥 劑；及 (iii) 適合於經口投與之醫藥賦形劑。 在某些實施例中，組合物進一步含有：（w)有效量之第 二鈣調神經磷酸酶抑制劑。 在某些實施例中，醫藥組合物可為適合於口服食用之液 體醫藥組合物。 在某些實施例甲，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司。 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為他克莫司類似 物。在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑為CsA。在 某些實施例中，能夠減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑 引起之南血糖及/或高血糖之一或多種症狀之藥劑為BTB轉 運蛋白調節劑，例如BTB轉運蛋白活化劑。在某些實施例 中，此夠減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血 糖及/或高血糖之一或多種症狀之藥劑為多酚，例如例如 類黃酮，諸如黃酮醇。 141330.doc -221- 201004619 在某些實施例中，本發明提供一錄'态 從供種適於經口投與之固體 醫藥組合物，其含有： ⑴有效量之朗神經璃酸酶抑制劑其為他克莫 司、他克莫司類似物或CsA ; 、 ⑼有效量之多盼’其為榭皮素、異树皮素、黃嗣、 白楊素、芽菜素、野漆樹苦、地奥司明、高良墓素、 非瑟酮、桑色素、芸香苷、山夺 、 衆盼輪梅素、花旗松 素、柚皮素、柚皮苦、橙皮素、橙皮苷、查耳綱、根 皮素、根皮苦、染料木素、廉嘴豆芽素A、兒茶素或 表兒茶素；及 (iii)適合於經口投與之醫藥賦形劑。 在某些實施例中，組合物進一步含有（iv)有效量之第二 鈣調神經磷酸酶抑制劑。 在某些實施例中，醫藥組合物可為適合於口服食用之液 體醫藥組合物。 在某些實施例中’本發明提供—種適於經口投與之固體 醫藥組合物，其含有： (Ο有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑，其為他克莫 司、他克莫司類似物或CsA ; (π)有效量之多酚，其為槲皮素、高良甚素或山奈 酚；及 (m)適合於經口投與之醫藥賦形劑。 在某些實施例中，組合物進一步含有（iv)有效量之第二 鈣調神經磷酸酶抑制劍。 141330.doc •222· 201004619 在某些實施例中’醫藥組合物可為適合於口服食用之液 體醫藥組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種適於經口投與之固體 醫藥組合物’其含有有效量之他克莫司、可有效地減少或 消除由他克莫司所引起之高血糖及/或高血糖之一或多種 症狀之量的槲皮素或槲皮素衍生物及醫藥學上可接受之賦 形劑。在某些實施例中，本發明提供一種適於經口投與之 液體醫藥組合物，其含有有效量之他克莫司、可有效地減 • 少或消除由他克莫司所引起之高血糖及/或高血糖之一或 多種症狀之量的槲皮素或槲皮素衍生物及醫藥學上可接受 之賦形劑。 在某些實施例中，本發明提供一種適於經口投與之固體 醫藥組合物，其含有約0.01_160 mg之他克莫司約1〇_ 1000 mg之槲皮素或槲皮素衍生物及醫藥學上可接受之賦 形劑。在某些實施例中，本發明提供一種適於經口投與之 φ 液體醫藥組合物，其含有約0.1-200 mg/ml之他克莫司、約 10-1000 mg/ml之槲皮素或槲皮素衍生物及醫藥學上可接 受之賦形劑。 適合於經口投與之本發明之醫藥組合物可以如下形式來 提供：不連續劑型(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑)或液體或氣 溶膠喷霧劑（各自含有預定量之呈粉末或顆粒形式之活性 成伤）、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、水包油 乳液或油包水液體乳液。該等劑型可藉由任何藥劑學方法 來製備，但所有方法包括使活性成份與構成一或多種必需 141330.doc 201004619 成份之載劑相結合之步驟。_般而言’組合物係藉由將活 性成份與液體載劑或細粉狀固體載體或兩種載劑均勻且充 分混合且（必要時）隨後使產品成型為所需外觀來製備。例 如，鏡劑可藉由視情況與-或多種配合劑一起藉由壓缩或 模製來製備。壓縮鍵劑可藉由在合適機器中對視情況與賦 形劑（諸如（但不限於）黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或 表面活性或分散劑）混合且呈自由流動形式（諸如粉末或顆 粒）之活性成份進行壓縮來製備。模製錠劑可藉由在合適 機器中對以惰性液體稀釋劑所濕潤之粉狀化合物的混 φ 進行模製來製造。 因為水可有助於某些化合物之降解，所以本發明進一步 涵蓋包含活性成份之無水醫藥組合物及劑型。例如，在醫 藥技術中，作為-種模擬長期儲存以便確定諸如調配物存 放期或調配物隨時間之穩定性之特徵的手段，可添加水 (例如5%)。本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用益水或 含低水分之成份及低水分或低濕氣條件來製備。若預期在 製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣有實質性接鲁 觸，則可使得含有乳糖之本發明醫藥組合物及劑型無水。 可製備且儲存無水醫藥組合物以使得保持其無水性質。因 此，可使用已知能防止暴露於水之物質包裝無水組合物以 使得其可包括於合適之調配套組中。合適包裝之實例包括 (但不限於）密閉式密封笛、塑勝或其類似物、單位劑量容 器、發泡包裝及條帶包裝。 可根據習知醫藥混配技術將活性成份與醫藥載劑組合成 141330.doc -224. 201004619 均勻混合物。載劑可視為投藥所需之製劑形式而定呈現多 種形式。在製備口服劑型之組合物時，纟口服液體製劑 (諸如懸浮液、溶液及酏劑）或氣溶膠之情況下，可使用任 何常用醫藥介質作為载劑，諸如水、二醇類、&、醇類、 調味劑、防腐劑、t色劑及其類似物；或在口服固鳢製劑 之情況下，可使用諸如殿粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、 成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑之載劑，在某些實施例 中不採用乳糖之使用。例如，對於固體口服製劑，合適載 劑包括粉末、膠囊及錠劑。若需要時，可藉由標準水性或
非水性技術來塗布鍵劑。 適用於醫藥組合物及劑型之黏合劑包括（但不限於）玉米 殿粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠，諸 如阿拉伯膠（acacia)、褐藻酸鈉、褐藻酸、其他褐藻酸 鹽、粉狀黃蓍膠、瓜爾膠（guar gum)、纖維素及其衍生物 (例如乙基纖維素、乙酸纖維素、叛曱基纖維素弼、叛甲 基纖維素鈉）、聚乙烯β比洛咬嗣、甲基纖維素、預膠凝化 澱粉、羥基丙基曱基纖維素、微晶纖維素及其混合物。 適用於本文中所揭示之醫藥組合物及劑型之填充劑的實 例包括（但不限於）滑石、碳酸鈣（例如顆粒或粉末）、微晶 纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖 醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。 可在本發明之組合物中使用崩解劑以提供當暴露於水性 環境時可發生崩解之錠劑。過多崩解劑會產生可能會在瓶 中崩解之錠劑。過少可能不足以使崩解發生且因此可能改 141330.doc • 225- 201004619 變活性成份自劑型釋放之速率及程度。因此，足量（既非 太少亦非太多以至於不會不利地改變活性成份之釋放）之 崩解劑可用以形成本文中所揭示之化合物之劑型。所用崩 解劑之量可基於調配物類型及投與模式而變化且可易於為 一般熟習此項技術者所識別。可在醫藥組合物中使用約 0.5至約15重量百分數之崩解劑，或約1至約5重量百分數 之崩解劑。可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之崩解 劑包括（但不限於）瓊脂、褐藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、 交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、波拉克林卸 (polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯戮 粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐 藻膠、其他纖維素、膠或其混合物。 可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括 (但不限於）硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、 甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬 脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油（例如花生油、 棉籽油、葵花子油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆 油）、硬脂酸辞、油酸乙醋 '月桂酸乙醋、遭脂或其混人 物。其他潤滑劑包括（例如）矽酸鹽矽膠、合成二氧化秒之 凝結氣溶膠或其混合物。可視情況以醫藥組合物之低於約 1重量百分數之量添加潤滑劑。 當需要水性懸浮液及/或酿劑用於經口投與時，其中之 基本活性成份可與各種增甜或調味劑、著色物質或染料及 (若有需要）乳化及/或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、 141330.doc -226- 201004619 甘油及其各種組合之稀釋劑組合。 錠劑可未經塗布或藉由已知技術塗布以延遲胃腸道中之 崩解及吸收且由此提供在較長時段内之持續作用。例如， 可使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲 物質。口服使用之調配物亦可以活性成份與惰性固體稀釋 劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合之硬明膠膠囊形式 或以活性成份與水或油介質（例如花生油、液狀石蠟或橄 欖油）混合之軟明膠膠囊形式存在。 錠劑可經製備用於立即釋放。例如，錠劑可為可溶蝕性 錠劑。當經壓縮時可溶蝕而非崩解之增溶劑（諸如captisol) 可與活性成份混合以形成可溶飯性錠劑。口服使用之調配 物亦可使用次最佳凍乾製程以硬明膠膠囊形式存在。 可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之界面活性劑包 括（但不限於）親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其 混合物。亦即’可使用親水性界面活性劑之混合物，可使 用親脂性界面活性劑之混合物，或可使用至少一種親水性 界面活性劑及至少一種親脂性界面活性劑之混合物。 合適親水性界面活性劑一般可具有至少丨〇之HLB值，而 合適親脂性界面活性劑一般可具有低於約丨〇之HLb值。用 以表徵非離子性兩親媒性化合物之相對親水性及疏水性之 經驗參數為親水-親脂平衡（r HLB」值）。具有較低值 之界面活性劑為親脂性或疏水性更大的，且在油中具有更 大溶解性，而具有較高HLB值之界面活性劑為親水性更大 的’且在水溶液中具有更大溶解性。親水性界面活性劑通 14I330.doc -227· 201004619 常視為具有大於約10之HLB值之彼等化合物以及HLB量表 通常不適用的陰離子、陽離子或兩性離子化合物。類似 地，親脂性（亦即疏水性）界面活性劑為具有等於或低於約 10之HLB值之化合物。然而，界面活性劑之111^值僅為通 常用以使得能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液之粗略指 導0 親水性界面活性劑可為離子性或非離子性的。合適離子 性界面活性劑包括（但不限於）烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺 基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、募肽及多肽 之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫 化溶血印磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物； 肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸醋 (sodium docusate);醯基乳酸 醮化酒石酸酯；琥珀酸單及二 檬酸酯；及其混合物。 之鹽’月曰肪酸鹽：多庫醋納 :單及二甘油酯之單及二乙 甘油酯；單及二甘油酯之檸 在上述組内，較佳離子性界面活性劑包括（例如）印磷 脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪 酸醋鹽；縣硫酸醋之鹽；脂肪酸鹽；多庫自旨鈉；酿基乳 酸；單及二甘油酯之單及二乙醯化酒石酸酯；琥珀酸單及 二甘油酯；單及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。 離子性界面活性劑可為以下各者之離子化形式：卵填 脂、溶血㈣脂、磷脂酿膽鹼、礙脂醯乙醇胺、碟脂酿甘 油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸 醯乙醇胺、溶血磷脂醢甘油 、溶血碟脂酿膽驗、溶血填脂 、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲 141330.doc •228- 201004619 胺酸、PEG-磷脂酿乙醇胺、pvp_磷脂醯乙醇胺、脂肪酸 乳醯Sa、硬脂醯基-2-乳酸、硬脂醯基乳酸、琥珀酸單甘油 酯、單/二甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二甘油酯之 杯檬酸酯、膽鹼肌胺酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂 酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞 麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十 四烷基硫酸酯、多庫酯（docusate)、月桂醯基肉鹼、棕櫚 酿基肉驗、肉豆蔻醯基肉鹼及其鹽及混合物。 親水性非離子性界面活性劑可包括（但不限於）烷基糖 苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫糖苷；月桂基聚乙二醇甘油 醋，聚氧伸烧基烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧伸烷 基烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧伸烷基烷基酚脂肪 酸醋’諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯； 聚乙二醇甘油脂肪酸酯；脂肪酸聚甘油酯；聚氧伸烧基脫 水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸 醋；多元醇與由甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及 固醇組成之群之至少一個成員之親水性轉酯化產物；聚氧 伸乙基固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙烯化維生素及其 衍生物；聚氧伸乙基-聚氧伸丙基嵌段共聚物；及其混合 物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯及多元醇與由甘油三 醋、植物油及氫化植物油組成之群之至少一個成員之親水 性轉酯化產物。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山 梨糖醇、丙二醇、異戊四醇或醣。 其他親水性非離子性界面活性劑包括（但不限於）pEG- i 〇 141330，<Joc • 229- 201004619 月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32 月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15 油酸醋、P E G - 2 0油酸S旨、P E G - 2 0二油酸醋、P E G - 3 2油酸 酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸 酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂 酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油 酸酯、 PEG-20月 桂酸甘 油酯、 PEG-30月桂 酸甘油 S旨、PEG-20月桂酸甘油S旨、PEG-20油酸甘油醋、PEG-30 油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油參 酯、PEG-40棕搁堅果油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖 麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻 油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/ 辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植醇固醇、PEG-30 大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脫水山梨糖醇油酸 酯、PEG-80脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山 梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油胃 醯基醚、POE-20油醯基醚、POE-20硬脂醯基醚、生育酚 PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、 吐溫40(Tween 40)、吐溫60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月 桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基紛系列及泊洛沙姆（poloxamer)。 合適親脂性界面活性劑包括（僅舉例而言）脂肪醇；脂肪 酸甘油酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二 141330.doc -230- 201004619 醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨 糖醇脂肪酸醋；固醇及固醇衍生物；聚氧乙稀化固醇及固 醇衍生物；聚乙二醇烷基趟；糖醋；糖鍵；單及二甘油醋 之乳酸衍生物，·多元醇與由甘油醋、植物油、氫化植物 油、脂肪酸及固醇組成之群之至少一個成員之疏水性轉醋 化產物；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在 此群内，較佳親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二 醇脂肪酸s旨、及其混合物，或為多元醇與由植物油、氮化 植物油及甘油三醋組成之群之至少一個成員之疏水性轉醋 化產物。 在-實施例中，組合物可包括增溶劑以確簡調神經填 酸酶抑制劑及/或BTB轉運蛋白調節劑（例如黃酮醇）之良好 溶解及/或分解且使鈣調神經磷酸酶抑制劑及/或btb轉運 蛋白調節劑（例如黃酮醇）之沈澱減少至最低程度.。此對於 非經口使用之組合物（例如用於注射之組合物）而言可為尤 其重要的。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他 組份（諸如界面活㈣）之溶解性’或將組合物保持為穩定 或均勻溶液或分散液。 環糊精及其衍生物可用於增強疏水化合物之水溶性。環 糊精為自殿粉衍生之環狀礙水化合物。未改f之環糊精因 圓柱形結構中連接在一起之吡喃葡萄糖單元之數目而不 同。母體環糊精通常含有6、7或8個吡喃葡萄糖單元且分 別稱為α_環糊精、β-環糊精及γ-環糊精。每一環糊精亞單 元在2及3位置處具有第二羥基且在6位置處具有第一羥 141330.doc •231 - 201004619 允環糊精可把述為具有親水性外表面及疏水性内空腔之 截錐趙。在水溶液中，此等疏水性空腔可併有疏水性 機化&物，其可將其結構之全部或部分安置於此等空腔 中此過程（有時稱為包涵複合）可導致複合藥物 之表觀水 /谷ι±及穩定性増加。複合物藉由疏水性相互作用而穩定化 且通常不涉及任何共價鍵之形成。 環糊精可經衍生以改良其性質。尤其適用於醫藥應用之 環糊精衍生物包括〜環糊精、P環糊精及丫環糊精之羥基 丙基衍生物、項基烷基醚環糊精（諸如磺基丁基醚P-環糊. 精）、烷基化環糊精（諸如隨機甲基化β環糊精）及各種支鏈 環糊精（諸如葡糖基-β-環糊精及麥芽糖基_β環糊精）。母體 環糊精之化學改質（通常在羥基部分處）產生具有有時經改 良之安全性’同時保留或改良環糊精之複合能力的衍生 物。諸如確基烧基鍵及經基丙基之化學改質可導致使得環 糊精為非晶形的而非結晶的，產生經改良之溶解性。 特別適用於本發明之環糊精為磺基烷基醚衍生物。磺基 烷基醚-CD為一類帶負電荷的環糊精，其在烧基間隔基之癱 性質、鹽形式、取代度及起始母體環糊精方面有所不同。 特別適用之環糊精形式為磺基丁基醚-7-β-環糊精，其可以 商品名稱Captisol(TM)自CyDex，Inc.購得，其具有每環糊 精分子平均約7個取代基。陰離子磺基丁基醚取代基改良 母體環糊精之水溶性。類黃酮與磺基丁基醚-7-β-環糊精環 糊精之可逆、非共價複合可增加於水溶液中之溶解性及穩 定性。利用環糊精之調配物之實例提供於2007年7月3 1日 141330.doc -232- 201004619 申請之標題為 Soluble Flavonoid Methods and Pharmaceutical Compositions之美國申請案第60/953,186號中。 製造類黃酮及環糊精之水溶液之方法涉及在較高pH值下 混合類黃酮與環糊精，隨後降低pH值。本文中所揭示之方 法提供製造包含類黃酮及環糊精（例如包含磺基丁基醚-7-β-環糊精）之高濃度水性組合物的途徑。組合物可按原樣使 用，或可進一步加以處理（例如藉由冷凍乾燥）以產生粉末 組合物。此等組合物可用作以各種方式（例如經靜脈内或 經口）投與之醫藥組合物。具有此等組合物之高濃度溶液 的能力既適用於實際處理及製造基於此等組合物之醫藥， 又適用於投與該等組合物（其中溶解性可能與組合物之生 物可用性有關）。 在某些實施例中，本發明之高溶解度水溶液隨著時間的 流逝為穩定的。溶液之穩定性使得其可在某些情況下以液 體形式儲存數天、數週或數月。如本文中所用，就溶解性 而言之穩定性係指相對於自溶液中沈澱析出而言之穩定 性。 本發明之類黃酮-磺基烷基醚組合物適用作與鈣調神經 磷酸酶抑制劑共投與之組合物及方法。該等組合物（例如） 可與鈣調神經磷酸酶抑制劑共投與以增強鈣調神經磷酸酶 抑制劑之有效性。例如，本發明之磺基丁基醚-7-β-環糊 精樹皮素水性組合物’或續基丁基鍵- 7- β-環糊精-樹皮素 衍生物水性組合物可減少或消除由#5調神經鱗酸酶抑制劑 引起之高血糖及/或高金糖之一或多種症狀。 141330.doc -233 - 201004619 在某些實施例中，一種製造類黃酮水溶液之方法包含在 大於約11之pH值下混合環糊精及類黃_，及隨後使pH值 降低至低於約9。在某些情況下，該方法允許製備具有高 濃度類黃酮之水溶液《在某些情況下，該方法允許產生具 有高濃度類黃明之水性組合物。 在一實施例中，一種形成包含類黃酮之水性組合物之方 法包含：（a)將環糊精溶解於水溶液中；（b)將類黃綱添加 至水溶液中；（c)使水溶液之pH值升高至約pH u以上，同 時混合環糊精及類黃酿| ;及（d)使水溶液之pH值降低至約 pH 9以下。 在某些實施例中’使pH值升高至大於約pH u β例如， 可使 pH值升高至約 11、u.2、11.4、11.6、11.8、12、 12.2、 12.4、12.6、12.8、13、13.2、13.4以上或 pH 13.4以 上。通常’使pH值升高以使得類黃酮呈溶解狀態。在某些 實施例中，使pH值升高以使得儘可能多的類黃酮呈溶解狀 態’而不造成類黃酮之顯著降解。在某些實施例中，使得 實質上所有的類黃酮在高pH值下溶解成溶解狀態。 在某些實施例中’在使pH值升高至pH 11以上之後，使 溶液之pH值降低至pH 9以下。在某些實施例中，使pH值 降低至低於約 8.8 ' 8.6、8.5、8.4、8.2、7.8、7.6、7.4、 7.2、 7.0、6.8、6.5、ό、5.5、5、4.5、4、3.5、3，或低於 pH 3。通常，在升高ρΗ值之後，使ρΗ值降低至將使用或 儲存水性組合物時之程度。在組合物待用作醫藥的情況 下’使pH值降低至生物學上可接受之ρΗ值，通常接近中 141330.doc 234- 201004619 性pH值。在某些實施例中，使pH值降低至6與9之間、6.5 與8.5之間、約7.2與8.4之間、約7.6與8.0之間，或約pH 7.8。 已知某些類黃酮為不穩定的且在鹼性溶液中會發生降 解。例如 ’ Zheng等人 ’ j. pharm. Sci· 94(5), 2005教示雖 然槲皮素在pH 3下為穩定的，但是槲皮素在pH 5以上降解 變得明顯（參見第1084頁）。因此，類黃酮與環糊精之間在 水溶液中之複合一般在中性pH值下或在低於中性pH值之 pH值下執行。例如，zheng等人將過量槲皮素與各種環糊 精在pH 3下之磷酸鹽緩衝液中混合，混合混合物歷時以小 時，隨後濾出未溶解的物質。 已發現雖然類黃酮會在鹼性溶液中降解，但是可藉由使 類黃酮在pH 9以上時之時間縮至最短來製備本發明之水性 類黃酮-環糊精組合物，其中類黃酮幾乎無降解現象。在 某些實施例中，類黃酮在pH 9以上時之時間不到約6〇、 40 ' 30 ' 20、15、1〇、5、4、3、2 ’ 或不到約 i分鐘。在 某些實施例中，類黃酮在pH 9以上時之時間不到約2〇分 鐘。在某些實施例中，類黃酮在pH 9以上時之時間不到約 15分鐘。在某些實施例中，類黃酮在pH 9以上時之時間不 到約1〇分鐘。在某些實施例中，類黃酮在pH 9以上時之時 間不到約5分鐘。在某些實施例中，類黃酮在pH 9以上時 之時間在約3G與約6G分鐘之間、在約2()與約4()分鐘之間、 在約15與約20分鐘之間、在約1〇與約15分鐘之間、在約5 與約1〇分鐘之間、在約1與約5分鐘之間、在約〖與約1〇分 141330.doc •235· 201004619 鐘之間、在約2與約15分鐘之間，或在約5與約15分鐘之 間。 在本發明之方法中，類黃酮在pH 9以上時之溫度一般保 持為相對較低。在本發明之實施例中，類黃酮在pH 9以上 時之溫度保持為低於約5〇°C、低於約40°C、低於約3〇〇c、 低於約28°C、低於約26°C、低於約24°C、低於約22。(：、低 於約20°C、低於約18。〇、低於約16t、低於約15t、低於 約14°C、低於約12。〇，或低於約l(TC。在某些實施例中， 類黃酮在pH 9以上時之溫度在約2(rc與約3〇β(：之間、在約 l〇°C與約40°C之間、在約2〇°C與約26°C之間，或在約23〇c 與約25°C之間。 任何合適類黃酮可用於本發明中。本文中提供類黃嗣之 詳細描述。在該方法之某些實施例中，用於方法中之類黃 嗣係選自由以下各者組成之群：撕皮素、異槲皮素、黃 酮、白揚素、芹菜素、野漆樹苷、地舆司明、高良薑素、 非瑟酮、桑色素、芸香發、山奈齡、楊梅素花旗松 柚皮素、柚皮皆、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素了' 皮普、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶素及表兒茶素或= 混合物。在該方法之某些實施例中，類黃酮為槲皮素、 奈酚、非瑟酮或高良薑素或其混合物。在某些實施山 類黃嗣為槲皮素或非瑟酮。在某些實施例中，： 皮素或非瑟酮之衍生物。 馬槲 本發明之方法適用於不溶於水或難溶於水中之 難溶於水中之類黃嗣具有低溶解度常數或Ks。難溶性類黃 141330.doc -236 - 201004619 酮之一個實例為槲皮素。 本發明之方法適用於具有酸性質子之類黃酮。酸性質子 可於水溶液中藉由鹼移除。在某些實施例中，質子之pKa 低於10。在某些實施例中，酸性質子將為與芳族環或苯酚 基團連接之-OH基團。類黃酮可具有多個芳族_〇h基團。 在某些實施例中，類黃酮具有3、4、5或ό個酸性質子及/ 或芳族-ΟΗ基團。 雖然不受理論約束，但是已知可藉由升高ρΗ值來使得實 質上不溶於水或難溶於水的具有芳族_〇Η質子之類黃酮具 有較大水溶性，此至少部分係歸因於酸性氫之去質子化， 產生傾向於比未移除質子之類黃酮更易溶於水之類黃酮陰 子因此使PH值升南超過類黃酮上酸性質子之pKa 時，可造成類黃嗣在較高pH值下之較高溶解性。在本發明 之方法中，在高pH值下，使類黃酮與環糊精混合，且隨後 降低水溶液之pH值。隨著溶液之pH值降低，類黃酮變得 可命性較低，但並未自溶液中沈澱析出，類黃嗣反而似乎 與環糊精形成複合物。此方法為一種迅速獲得可溶性類黃 酮-環糊精水性組合物之有效方法。驚人地，已發現此方 法所產生類黃酮·環糊精水性組合物中之類黃酮之溶解濃 度间於藉由習头α方法（諸如在pH 8以下對類黃嗣及環糊精 作超a波處理）所獲得者。&方法可用力獲得類黃酮與磺 基丁基醚-7-β·環糊精之較高水溶液濃度。在某些實施例 中，可以本|明之方法獲得槲皮素或獬皮素衍生物與續基 丁基醚-7-β-環糊精之較高水溶液濃度。 141330.doc -237- 201004619 本文中所揭示之方法可與任何合適類型之環糊精結合使 用。以下提供對環糊精之更詳細的描述。本發明之方法可 與α、β或γ環糊精結合使用。本文中所揭示之方法可與經 改質之環糊精（諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精之羥基 丙基衍生物、磺基烷基醚環糊精（諸如磺基丁基醚β-環糊 精）、烷基化環糊精（諸如隨機甲基化β-環糊精）及各種分支 鏈環糊精（諸如葡糖基-β-環糊精及麥芽糖基-β-環糊精））結 合使用。在某些實施例中，該方法係針對適合使用羥基丙 基環糊精及磺基烷基環糊精之醫藥組合物。在某些實施例❹ 中，使用磺基丁基醚-7-β-環糊精。 在某些實施例中，本發明提供一種包含類黃酮及經磺 基-烷基醚取代之環糊精及水性載劑之組合物，其中類黃 酮係以大於 0.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM 或大於80 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明提供 一種包含類黃酮及磺基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之組 合物，其中類黃酮係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、10 — mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在。在某些實 施例中，本發明提供一種包含槲皮素或槲皮素衍生物及續 基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之組合物，其中槲皮素或 槲皮素衍生物係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、 20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在。 141330.doc -238- 201004619 在某些實施例中，提供一種包含槲皮素或槲皮素衍生物 及績基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之組合物，其中槲皮 素或槲皮素衍生物係以大於0.5 mM之濃度存在。在某些實 施例中，本發明提供一種包含槲皮素或槲皮素衍生物及磺 基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之組合物，其中槲皮素或 槲皮素衍生物係以大於1 mM之濃度存在。在某些實施例 中’本發明提供一種包含槲皮素或槲皮素衍生物及績基丁 基驗-7-β-環糊精及水性載劑之組合物，其中槲皮素或槲皮 素衍生物係以大於5 mM之濃度存在。在某些實施例中， 本發明提供一種包含槲皮素或槲皮素衍生物及磺基丁基 醚-7-β-環糊精及水性載劑之組合物，其中槲皮素或槲皮素 衍生物係以大於10 mM之濃度存在。在某些實施例中，本 發明提供一種包含槲皮素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚_7_ β-環糊精及水性載劑之組合物，其中槲皮素或槲皮素衍生 物係以大於20 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明 提供一種包含槲皮素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚_7_p環 糊精及水性載劑之組合物，其中槲皮素或槲皮素衍生物係 以大於33 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明提供 一種包含槲皮素或槲皮素衍生物及續基丁基謎_7_β_環糊精 及水性載劑之組合物’其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大 於40 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明提供一種 包3樹皮素或樹皮素衍生物及確基丁基環糊精及水 性载劑之組合物’其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大於5〇 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明提供一種包含 141330.doc -239· 201004619 槲皮素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚-7-β-環糊精及水性載 劑之組合物，其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大於6〇 mM 之濃度存在。在某些實施例中，本發明提供一種包含槲皮 素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之 組合物，其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大於8〇 mM之濃 度存在。 在某些實施例中’本發明提供一種包含類黃酮及磺基丁 基醚-7-β-環糊精及水性載劑之組合物，其中類黃酮係以大 於 0.5 mM、ImM、5mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 φ mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於 80 mM之濃度存在，其中類黃酮係選自由以下各者組成之 群：槲皮素或槲皮素衍生物、異槲皮素、黃酮、白揚素、 芽菜素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑素、非瑟酮、桑色 素、芸香苷、山奈酚、楊梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮 苷、撥皮素、橙皮苷、查耳綱、根皮素、根皮苷、染料木 素、鷹嘴豆芽素A、兒茶素及表兒茶素。 在某些實施例中，類黃酮（例如槲皮素）與環糊精（例如磺鲁 基丁基醚環糊精）之莫耳比在1:1與1:40之間。在某些 情況下，類黃嗣（例如槲皮素）與環糊精（例如磺基丁基醚^ 7 β·環糊精）之莫耳比在1:1與1:4〇之間。在某些情況下，類 黃萌I (例如槲皮素）與環糊精（例如磺基丁基醚_7_Ρ_環糊精） 之莫耳比在1:1與1:5之間。在某些情況下，類黃酮（例如槲 皮素）與環糊精（例如磺基丁基醚_7_β_環糊精）之莫耳比在 1:2與1:4之間。在某些情況下，類黃綢（例如槲皮素）與環 141330.doc •240- 201004619 糊精（例如磺基丁基醚_7_P_環糊精）之莫耳比在1 :1〇與UO ^在某些情況下，類黃酮（例如槲皮素）與環糊精（例如 續基丁基__7|環糊精）之莫耳比在1:15與1:4〇之間。在某 些情況下，類黃酮（例如槲皮素）與環糊精（例如磺基丁基 醚-7-β-環糊精）之莫耳比在1:3與1:12之間。在某些情況 下，類黃酮（例如槲皮素）與環糊精（例如磺基丁基醚_7-β-環 糊精）之莫耳比在1:5與 1:10之間。 在某些實施例中，一種產生類黃酮水溶液之方法包含在 約8.5或更大之ρΗ值下將類黃酮、環糊精及鹼性胺基酸或 糖-胺混合。已發現鹼性胺基酸（諸如離胺酸及精胺酸）或 糖-胺（諸如葡曱胺）可與環糊精一起起作用以增加類黃酮在 水中之溶解性》 如該方法中所用，環糊精通常係以1〇% w/v至4〇% w/v之 間的含量存在於水溶液中。在某些情況下，環糊精在〖5% 與35%之間存在。在某些情況下’環糊精在20%與35%之 間存在。在某些情況下，環糊精在2〇%與3 5%之間存在。 在某些情況下，環糊精在25%與35%之間存在。在某些情 況下’環糊精在30%與35%之間存在。在某些情況下，環 糊精係以約10%、約12%、約14%、約15%、約16%、約 17%、約 18%、約 19%、約 20%、約 21%、約 22%、約 23%、約 24%、約 25%、約 26%、約 27%、約 28%、約 290/❶、約 30%、約 31%、約 32%、約 33%、約 34%、約 3 5%、約36%、約38%及約40% w/v存在於水溶液中。在某 些情況下，環糊精係以10%至15%、15°/。至20%、20%至 141330.doc -241- 201004619 25%、25%至 30%、30%至 3 5%，或 35%至 40% w/v之範圍内 的量存在於水溶液中。在某些情況下，發現在水溶液中具 有大於約20%、大於約25%，或大於約30% w/v之含量之環 糊精可用於達成類黃酮之高溶解度。在此範圍内起作用之 環糊精可為（例如）磺基烷基環糊精，諸如磺基丁基醚-β-環 糊精。 用於產生包含類黃酮、環糊精及胺基酸或糖-胺之水溶 液之方法中的類黃酮可為已知及/或本文中所描述之類黃 酮。類黃_可為（例如）槲皮素或槲皮素衍生物、非瑟酮或 非瑟酮衍生物、高良薑素或山奈酚。在某些情況下，該方 法提供在1 mg/ml與15 mg/ml之間、在3 mg/ml與14 mg/ml 之間、在5 mg/ml與 13 mg/ml之間、在6 mg/ml與 12 mg/ml 之間、在8 mg/ml與12 mg/ml之間，或在9 mg/ml與11 mg/ml之間的範圍内之濃度的類黃_，例如槲皮素或槲皮 素衍生物，或非瑟酮或非瑟酮衍生物。在某些情況下，該 方法提供大於1 mg/mL、大於2 mg/mL、大於4 mg/mL、大 於3 mg/mL、大於5 mg/mL、大於6 mg/mL、大於7 mg/mL、 大於8 mg/mL、大於9 mg/mL、大於10 mg/mL、大於11 mg/mL、大於 12 mg/mL、大於 13 mg/mL、大於 14 mg/mL 或大於15 mg/mL之濃度的類黃酮，例如槲皮素或槲皮素衍 生物。 在某些情況下，該方法提供大於約3 mM、大於約6 mM、 大於約9 mM、大於約12 mM、大於約15 mM、大於約18 mM、大於約2 1 mM、大於約24 mM、大於約27 mM、大於 141330.doc -242- 201004619 約30 mM或大於約33 mM之濃度的類黃酮，例如槲皮素或 槲皮素衍生物，或非瑟酮或非瑟酮衍生物。 驗性胺基酸可為具有驗性基團（除胺基酸之胺之外）之胺 基酸。鹼性基團可為（例如）胺基或胍基。鹼性基團之pKa 通常大於約9.5、大於約1〇、大於約10.5、大於約或大於 約11.5。驗性基團之pKa可在約9.5與約12之間、在約1〇與 約11.5之間’或在約10.5與11.5之間。胺基酸可為天然存 在之胺基酸或合成胺基酸。在某些情況下，需要在醫藥調 配物中使用天然存在之鹼性胺基酸。在某些情況下，離胺 酸為胺基酸。在某些情況下，精胺酸為胺基酸。在某些情 況下’同時添加離胺酸及精胺酸兩者。 雖然在大多數情況下使用胺基酸，但是在某些情況下可 使用另一驗性化合物代替胺基酸。例如，在某些實施例 中，可使用聚羥基化合物或具有胺基之糖（糖_胺）代替胺基 酸或與胺基酸一起使用》在某些情況下，例如可使用葡甲 胺（Ν-甲基-d-葡萄胺）代替胺基酸或與胺基酸一起使用。 胺基酸之量可為使得溶液之pH值在約8 · 5以上、約8.7以 上、約9.0以上所需之量。 在某些情況下’首先將環糊精（例如磺基丁基醚環糊 精）溶解於水中，隨後將類黃酮及鹼性胺基酸或糖_胺混合 以形成水溶液。 在某些情況下，類黃酮（例如槲皮素或槲皮素衍生物）在 鹼性介質中會降解。因此，在某些情況下可將形成水溶液 之混合時間縮至最短。在某些情況下，在不到約丨小時、 141330.doc -243 · 201004619 不到約30分鐘、不到約2〇分鐘、不到約15分鐘、不到約1〇 分鐘或不到約5分鐘内進行混合。 執行混合時之溫度通常為接近室溫。在某些情況下，溫 度在約20°C與約25°C之間、在約ifC與約28t之間、在約 15 C與約30°C之間、在約10〇c與約25〇c之間、在約5玄與 約20°C之間。 〇 在形成水溶液之後，溶液之pH值可藉由添加酸或藉由添 加緩衝溶液來中和。在某些情況下，酸為鹽酸（Hcl)。通 常使得經中和之溶液在pH 85以下。在某些情況下經中 和之溶液之pH值為約8.5、約8.4、約8.2、約8_0、約7.8、 約7.6、約7_4、約7.2或約7.0。 嗵傻使經中和 |〜〜邮从设付巴甘類育明（諸如； 皮素或槲皮素衍生物）、環糊精（諸如磺基丁基醚4-環 精）及驗性胺基酸或糖.胺之乾粉調配物q將乾粉儲存 可隨後再溶解於（例如）水中以產生靜脈内溶液。亦可如 :述將乾粉調配為適合於經由各種途徑投與之醫藥調丨 物。可將粉末包裝於套組中。 在某些實施例中’將類㈣（諸如槲皮素或槲皮素衍: 裒糊精（諸如續基丁基喊_卜環糊精）及驗性胺基酸; 糖-胺混合於甲醇中β陆接 隨後將甲醇蒸發以產生混合物，： :後混合於水中以形成本發明之類黃酮之水溶液。雖) 黃束’但是咸㈣黃酮在甲醇中之溶解及隨仏 =環糊精(諸如續基丁基…糊精)之一起沈搬在: 下會破壞類黃嗣之結晶性，促使晶格分裂且以有』 141330.doc •244. 201004619 於類黃酮隨後在水或水溶液中溶解的方式促成與其他組份 之相互作用。在某些實施例中，將槲皮素（例如呈槲皮素 二水合物之形式）、Captisol及精胺酸、離胺酸或葡曱胺與 甲醇混合，將混合物自未溶解的固體過濾，且將自過濾獲 得之溶液處理以便移除曱醇以獲得固體殘餘物。曱醇之移 除可（例如）藉由以分子篩處理、蒸餾、蒸發或凍乾來實 現。可將固體殘餘物儲存或立即使用。可隨後將固體殘餘 物溶解於水或水溶液中以產生槲皮素之水溶液。 因此’實施例為包含類黃酮（諸如槲皮素或槲皮素衍 生物）、環糊精（諸如磺基丁基醚環糊精）及驗性胺基酸 或糖-胺之乾粉調配物。在某些情況下，在乾粉調配物 中’類黃酮（例如槲皮素）與鹼性胺基酸或糖-胺之莫耳比為 約3·1至約1:9。在某些情況下，類黃酮（例如槲皮素）與鹼 性胺基：或糖-胺之莫耳比為約1:1至約1:5。在某些情況 下類只綱（例如撕皮素）與鹼性胺基酸或糖-胺之莫耳比為 •、約1 ·2 °在某些情況下’類黃酮（例如槲皮素）與鹼性胺基酸 :糖胺之莫耳比為約1:1至約1:5且類黃酮與環糊精(諸如 續基丁基趟-卜環糊精）之莫耳比為約1:12至1:2。 在某*清、戈-ρ '、一'卜’類黃酮（例如槲皮素）與鹼性胺基酸或糖- 胺之莫耳比為約3.〗5 .1至約1:9且類黃酮與環糊精（諸如磺基丁 13裏糊精）之莫耳比為約1:1至1:40。在某些情況下， Π嗣（例如树皮素）與驗性胺基酸或糖胺之莫耳比為約 5且類黃_與環糊精（諸如磺基丁基醚-β-環糊精） 之莫耳比為約1·35ι • m 2。在某些情況下，類黃酮（例如槲 141330.doc •245· 201004619 皮素）與驗性胺基酸或糖-胺之莫耳比為約1:1至約1:5且類 黃酮與環糊精（諸如磺基丁基醚-β-環糊精）之莫耳比為約 1:5至1:1〇。可將乾粉儲存且可隨後再溶解於（例如）水中以 產生靜脈内溶液《亦可如下所述將乾粉調配為適合於經由 各種途徑投與之醫藥調配物。可將粉末包裝於套組中。 在某些實施例中，藉由上述方法產生之類黃酮溶液在較 長時長内為穩定的。在某些實施例中，藉由使用本發明之 方法，相對較高濃度之類黃酮溶液就沈澱而言在約5、 10、20、30、45或 60分鐘、約 1、2、4、8、1〇、12、18或 24小時、約 i、2、3、5、7或 1〇天、1、2、3、4、6週，或 1、2、3、6、9或12月或1、2、3或3年以上之時段内可為 穩定的。如本文中所用之術語「可溶」意謂類黃鲷不會自 溶液中沈㈣出。在某些實施例中，可溶溶液實質上為澄 清的。在某些實施例中，可將組合物儲存（例如冷康）在低 溫下歷時如上所述之時段而無沈殿現象。例如，1G mg/ml 之槲皮素與確基T基6^7·β_環糊精—起存在於水巾的本發 明之組合物在超過兩週之時段内為穩定的 沈澱。 而槲皮素未發生 „丨压土糊頁赒_碩基烷基制 糊精水性組合物，其且右祛值 夫，、有使得其傾向於隨時間自溶液令
澱出之高濃度。例如，組合物在其藉由本發明之方法J 之後數小時可為澄清且均句@ ’但在室溫下若干小時戈 傾向於發生沈澱。例如，扛 列如右此等介穩態高濃度溶液在泽 時間内使用，或若其在已在高 ◦隹兩濃度下產生之後經進一多 141330.doc -246 - 201004619 理’例如經〜東乾燥，《經稀釋為具有長存放期之調配 物’則其仍可為適用的。在此項技術中已知如何表徵流體 在各種條件下之穩定性以確定其對於給定應用之適用性。 本文中所揭示之組合物可用於製造醫藥調配物。在調配 物提供高濃度之呈溶解狀態之類黃酮的實施例中，此等高 濃度溶液可適用於製造醫藥調配物。例如，在某些實施例 中，具有高濃度之類黃酮及磺基烷基醚環糊精之組合物可 絰乾燥（例如藉由冷凍乾燥或凍乾）以便形成用於醫藥調配 物中之固體、粉末組合物。乾燥粉末可隨後與其他組份一 起調配以製造用於任何合適類型之投與之醫藥調配物。例 如，在某些實施例中，乾燥粉末可與其他成份混合以產生 口服調配物。在其他實施例中，可將乾燥粉末製成固體調 配物，其可經儲存且隨後加以溶解以產生用於注射之醫藥 調配物。 在某些實施例中，可將高濃度形式之類黃酮及磺基烷基 醚環糊精製成濃儲備溶液，且隨後加以稀釋用於投與。為 便於製造、儲存及處理，具有高濃度儲備溶液可為有利 的。 在某些實施例中，本發明提供一種使用包含類黃酮及磺 基-烷基醚取代之環糊精及水性載劑之水性組合物製得的 醫藥組合物’其中類黃酮係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在。 在某些實施例中，本發明提供一種由包含類黃酮及磺基 141330.doc -247- 201004619 丁基醚-7-β·環糊精及水性載劑之水性組合物製得的醫藥組 合物，其中類黃酮係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在。在某些實 施例中，本發明提供一種包含樹皮素或槲皮素衍生物及確 基丁基喊-7-β-環糊精及水性載劑之組合物，其中樹皮素或 槲皮素衍生物係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、1 〇 mM、 20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM ' 70 mM、80 mM或大於80 mM之漠度存在。 在某些實施例中，本發明提供一種由包含槲皮素或槲皮 素衍生物及磺基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之水性組合 物製得的醫藥組合物’其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大 於0.5 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明提供一種 由包含槲皮素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚-7-β·環糊精及 水性載劑之水性組合物製得的醫藥組合物，其中槲皮素或 槲皮素衍生物係以大於1 mM之濃度存在。在某些實施例 中，本發明提供一種由包含槲皮素或槲皮素衍生物及續基 丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之水性組合物製得的醫藥組 合物’其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大於5 mM之濃度 存在。在某些實施例中’本發明提供一種由包含槲皮素或 槲皮素衍生物及磺基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之水性 組合物製得的醫藥組合物’其中槲皮素或槲皮素衍生物係 以大於10 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明提供 一種由包含槲皮素或槲皮素衍生物及確基丁基鍵_7-β_環糊 14I330.doc •248· 201004619 精及水性載劑之水性組合物製得的醫藥組合物，其中槲皮 素或槲皮素衍生物係以大於20 mM之濃度存在。在某些實 施例中’本發明提供一種由包含槲皮素或槲皮素衍生物及 續基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之水性組合物製得的醫 藥組合物’其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大於33 mM之 濃度存在。在某些實施例中，本發明提供一種由包含槲皮 素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之 水性組合物製得的醫藥組合物’其中槲皮素或槲皮素衍生 物係以大於40 mM之濃度存在。在某些實施例中，本發明 提供一種由包含槲皮素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚_7_p_ 環糊精及水性載劑之水性組合物製得的醫藥組合物，其中 槲皮素或槲皮素衍生物係以大於50 mM之濃度存在。在某 些實施例中’本發明提供一種由包含槲皮素或槲皮素衍生 物及項基丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之水性組合物製得 的醫藥組合物，其中槲皮素或槲皮素衍生物係以大於6〇 mM之泼度存在。在某些實施例中，本發明提供一種由包 含槲皮素或槲皮素衍生物及磺基丁基醚-7-β-環糊精及水性 載劑之水性組合物製得的醫藥組合物，其中榭皮素或樹皮 素衍生物係以大於60 mM之濃度存在。在某些實施例中， 本發明提供一種由包含樹皮素或槲皮素衍生物及續基丁基 趟-7-β-環糊精及水性載劑之水性組合物製得的醫藥組合 物，其中榭皮素或槲皮素衍生物係以大於80 mM之濃度存 在。 在某些實施例中’本發明提供一種由包含類黃酮及磺 141330.doc 249· 201004619 基·烷基醚取代之環糊精及水性載劑之水性組合物製得的 醫藥組合物，其中類黃嗣係以大於〇 5 mM、lmM、5mM、 10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在，其中類黃 酮係選自由以下各者組成之群：槲皮素或槲皮素衍生物、 異槲皮素、黃酮、白楊素、芹菜素、野漆樹苷、地奥司 明、高良薑素、非瑟嗣、桑色素、芸香普、山奈紛、揚梅 素、花旗松素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳 酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶素 及表兒茶素。 在某些實施例中，本發明提供一種由包含類黃酮及磺基 丁基醚-7-β-環糊精及水性載劑之水性組合物製得的醫藥組 〇物’其中類黃酮係以大於〇.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在，其中類黃 酮係選自由以下各者組成之群：槲皮素或槲皮素衍生物、 異槲皮素、黃酮、白楊素、芹菜素、野漆樹苷、地奥司 明、高良薑素、非瑟酮、桑色素、芸香苷、山奈酚、揚梅 素、花旗松素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳 嗣、根皮素、根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶素 及表兒茶素。 在某些實施例中，本發明提供一種由包含類黃酮及磺 基-烷基醚取代之環糊精及水性載劑之水性組合物製得的 醫藥組合物，其中類黃酮係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、 141330.doc -250· 201004619 10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、4〇 、50 mM、6〇 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在，其中投與 為經直腸、頰内、鼻内、經皮、靜脈内、腹膜内、非經 腸、肌肉内、皮下、經口、經局部、以吸入劑方式或經 由經浸潰或經塗布之裝置（諸如血管支架）投與。在某些實 施例中，本發明提供由包含類黃酮及磺基_烷基醚取代之 環糊精及水性載劑之水性組合物製得的用於靜脈内投與之 醫藥組合物’其中類黃酮係以大於〇 5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在。 在某些實施例中’用於靜脈内投與之醫藥組合物為固體。 在某些實施例中，用於靜脈内投與之醫藥組合物由移除水 (例如藉由冷凍乾燥或凍乾）製造。在某些實施例中，用於 靜脈内投與之醫藥組合物為液體。 自組合物製得之醫藥調配物可如本文中所描述來處理且 調配。 其他合適增溶劑之實例包括（但不限於）以下：醇及多元 醇’諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、 丁二醇及其異構體、甘油、異戊四醇、山梨糖醇、甘露糖 醇、二乙二醇單乙醚、二甲基異山梨醇、聚乙二醇、聚丙 二醇、聚乙烯醇、羥基丙基曱基纖維素及其他纖維素衍生 物、環糊精及環糊精衍生物；具有約200至約6000之平均 分子量之聚乙二醇之醚，諸如四氫糠醇peg醚（聚乙二醇四 氣咬喃甲基醚）或甲氧基PEG ;醯胺及其他含氮化合物，諸 141330.doc -251 · 201004619 如2-吡咯啶酮、2- °辰啶酮、ε-己内醯胺、N-烷基吡咯啶 酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶嗣、Ν·烷基己内醯 胺、二甲基乙酿胺及聚乙烯β比咯咬鋼；酯，諸如丙酸乙 酯、檸檬酸三丁酯、乙酿基檸檬酸三乙酯、乙醢基檸樣酸 三丁酯、檸樣酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙 醋、三乙酸甘油醋、丙二醇單乙酸S旨、丙二醇二乙酸醋、 ε-己内酯及其異構體、δ-戊内酯及其異構體、β—丁内醋及 其異構艘；及此項技術中已知之其他增溶劑，諸如二曱基 乙醯胺、二曱基異山梨醇、Ν-甲基吡咯啶酮、單辛精、二籲 乙二醇單乙喊及水。 亦可使用增溶劑之混合物。實例包括（但不限於）三乙酸 甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙醋、辛酸乙酯、二甲基乙 醯胺、Ν-甲基吡咯啶酮' Ν·羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡 咯啶酮、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基環糊精、乙醇、 聚乙二醇200-100、聚乙二醇四氫呋喃甲基醚二乙二醇 單乙_、丙二醇及二甲基異山梨醇。尤其較佳增溶劑包括 山籴糖醇、甘油、二乙酸甘油酯、乙醇、PEG 4⑽聚乙镰 二醇四氫呋喃曱基醚及丙二醇。 可包括之增溶劑之量不受特別限制。給定增溶劑之量可 能：限於生物可接受之量，其可易於藉由熟習此項技術者 確疋在某些情況下，(例如)為最大化藥物濃度，將遠遠 、物可接受之量之一定量之增溶劑包括在内可為有利 /諸‘且過量增溶劑在向患者提供組合物之前使用習知技術 (如蒸餘或蒸發)來移除。因此，若存在增溶劑，則其以 141330.doc •252- 201004619 藥物與其他賦形劑之組合重量計呈1〇%、25%、^%、 1〇〇。/。或至多約200重量％之重量比。若需要時，亦可使°用 極小量之增溶劑’諸如5%、2%、1%或甚至更少。通常， 增溶劑可以約1重量％至約100重量％、更通常約5重量％至 約25重量％之量存在。 組合物可進一#包括一或多種#藥學上可接受之添加劑 及賦形劑。該等添加劑及賦形劑包括（但不限於）脫黏劑、 消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、 黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、添味劑、遮光 劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及其混合 物。 另外，酸或鹼可併入組合物中以有助於處理、增強穩定 性，或出於其他原因而併入。醫藥學上可接受之鹼之實例 包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化 鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂 銘、合成矽酸銘、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基 乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇 胺、三甲胺、參（羥基甲基）胺基甲烷（TRIS)及其類似物。 為以下醫藥學上可接受之酸之鹽的鹼亦為適合的：諸如乙 酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、鏈烷磺酸、胺基酸、抗壞 血酸、笨甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲 酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳 酸、順丁烯二酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺 酸、水揚酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇 141330.doc -253 - 201004619 酸、甲苯續酸、尿酸及其類似物。亦可使用多質子酸之 鹽’諸如靖酸納、碟酸氫二納及填酸二氫鈉。當驗為鹽 時’陽離子可為任何便利且醫藥學上可接受之陽離子，諸 如錄、驗金屬、驗土金屬及其類似物。實例可包括（但不 限於）納、钾、鐘、鎖、約及敍。 合適酸為醫藥學上可接受之有機或無機酸。合適無機酸 之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、 磷酸及其類似物。合適有機酸之實例包括乙酸、丙婦酸、 己二酸、褐藻酸、鏈烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲 酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯 二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二 酸、曱績酸、草酸、對漠苯基續酸、丙酸、對甲苯續酸、 水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、 甲苯續酸、尿酸及其類似物。 口服醫藥组合物《在新穎調配物提供高濃度之呈溶解狀 態之類黃酮的實施例中，此等高濃度溶液可適用於製造醫 藥調配物。例如，在某些實施例中，具有高濃度之類黃鲷 及磺基烷基醚環糊精之組合物可經乾燥（例如藉由冷凍乾 燥或來乾）以便形成用於醫藥調配物中之固體、粉末組合 物。乾燥粉末可隨後與其他組份一起調配以製造用於任何 類型之投與之醫藥調配物。例如，在某些實施例中，乾燥 粉末可與其他成份混合以產生口服調配物。在口服調配物 由磺基烷基醚環糊精_類黃酮之水性組合物製造的情況 下，口服調配物可為藉由乾燥水性組合物（例如藉由冷凍 H1330.doc 254· 201004619 乾燥或凍乾）產生之固體調配物。凍乾為在組合物冷凍之 後水自其中昇華之冷凍乾燥過程。凍乾過程之特定優勢為 在水溶液中相對地不穩定之生物製劑及醫藥可在未經受高 «的情況下乾燥（由此消除不利熱影響）且隨後儲存於存在 極少安定性問題之乾燥狀態下。一旦將水性組合物乾燥， 其可（例如）以乾燥粉末形式加以處置。乾燥粉末可進一步 調配為如本文中所描述之口服醫藥組合物。 用於注射之醫藥组合物。在某些實施例中，本發明提供 一種用於注射之醫藥組合物，其含有鈣調神經磷酸酶抑制 劑與（例如）可減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起 之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀之藥劑及適合於注 射之醫藥賦形劑的組合。在某些實施例中，本發明提供一 種用於注射之醫藥組合物，其含有鈣調神經磷酸酶抑制 齊J (例如）可減少或消除由#5調神經碟酸酶抑制劑所引起 之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的環糊精複合之藥 劑及適合於注射之醫藥賦形劑的組合。組合物中之藥劑之 組份及量係如本文中所描述。 在某些實施例中，用於注射之醫藥組合物係使用包含槲 皮素或樹皮素竹生物或非瑟綱或非瑟明衍生物、磺基丁基 醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑之 水性組合物製造，其中槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或 非瑟酮衍生物係以大於0·5 mM之濃度存在於用以製造調配 物之組合物中。在某些實施例中，用於注射之醫藥組合物 係使用包含樹皮素或樹皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生 141330.doc •255- 201004619 物、磺基丁基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接受 之水性載劑之水性組合物製造’其中槲皮素或槲皮素衍生 物係以大於1 mM之濃度存在於用以製造調配物之組合物 中。在某些實施例中，用於注射之醫藥組合物係使用包含 樹皮素或樹皮素衍生物或非瑟酮或非瑟嗣衍生物、項基丁 基醚_7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑 之水性組合物製造，其中槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮 或非瑟酮衍生物係以大於5 mM之濃度存在於用以製造調 配物之組合物中。在某些實施例中，用於注射之醫藥組合 物係使用包含槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍 生物、磺基丁基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接 受之水性載劑之水性組合物製造，其中槲皮素或槲皮素衍 生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物係以大於1 〇 mM之濃度存在 於用以製造調配物之組合物中。在某些實施例中，用於注 射之醫藥組合物係使用包含槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟 酮或非瑟酮衍生物、磺基丁基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或 獸醫學上可接受之水性載劑之水性組合物製造，其中槲皮 素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物係以大於i 5 mM之濃度存在於用以製造調配物之組合物中。在某些實 施例中，用於注射之醫藥組合物係使用包含槲皮素或槲皮 素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物、磺基丁基醚_7-β-環糊 精及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑之水性組合物 製造’其中槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生 物係以大於20 mM之濃度存在於用以製造調配物之組合物 141330.doc -256- 201004619 中。在某些實施例中，用於注射之醫藥組合物係使用包含 槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物、磺基丁 基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑 之水性組合物製造，其中槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮 或非瑟酮衍生物係以大於30 mM之濃度存在於用以製造調 配物之組合物中。在某些實施例中，用於注射之醫藥組合 物係使用包含槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍 生物、磺基丁基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接 受之水性載劑之水性組合物製造，其中槲皮素或槲皮素衍 生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物係以大於33 mM之濃度存在 於用以製造調配物之組合物中。在某些實施例中，用於注 射之醫藥組合物係使用包含槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟 酮或非瑟酮衍生物、磺基丁基醚_7-β-環糊精及醫藥學上或 獸醫學上可接受之水性載劑之水性組合物製造，其中槲皮 素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物係以大於4〇 mM之濃度存在於用以製造調配物之組合物中。在某些實 施例中，用於注射之醫藥組合物係使用包含槲皮素或槲皮 素衍生物或非瑟嗣或非瑟酮衍生物、續基丁基謎_7_p環糊 精及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑之水性組合物 製造，其中槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生 物係以大於50 mM之濃度存在於用以製造調配物之組合物 中。在某些實施例中，用於注射之醫藥組合物係使用包含 槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物、磺基丁 基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑 141330.doc -257- 201004619 之水性組合物製造，其中槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮 或非瑟酮衍生物係以大於60 mM之濃度存在於用以製造調 配物之組合物中。在某些實施例中’用於注射之醫藥組合 物係使用包含槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍 生物、磺基丁基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接 受之水性載劑的水性組合物製造’其中槲皮素或槲皮素衍 生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物係以大於80 mM之濃度存在 於用以製造調配物之組合物中。 可併入本發明之新穎組合物以便藉由注射來投與的形式 包括水性或油性懸浮液或乳液（具有芝麻油、玉米油、棉 杆油或花生油）以及酏劑（甘露糖醇、葡萄糖）或無菌水溶液 (及類似醫藥媒劑）。 鹽水中之水溶液亦習知地用於注射。亦可使用乙醇、甘 油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物（及其合適混合 物）、環糊精衍生物及植物油。可（例如）藉由使用塗層（諸 如印碟脂）、藉由在分散液之情況下維持所需粒徑及藉由 使用界面活性劑來保持適當流動性。可由例如對羥基苯甲 酸知、氣丁醇、苯酚 '山梨酸、硫柳汞及其類似物之各種 抗細菌及抗真菌劑來防止微生物作用。 藉由將所需量之轉運蛋白調節劑及/或鈣調神經磷酸酶 抑制劑與如以上列舉之各種其他成份—起併人合適溶劑中 且（視需要）接著過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。通常藉 由將各種經滅g之活性成份併人含有基本分散介質及來自 彼等以上所列舉之所需其他成份的無菌媒劑中來製備分散 141330.doc -258- 201004619 液在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下較 佳製備方法為真空乾燥及冷康乾燥技術，其由先前無菌過 濾溶液獲得活性成份加上任何其他所需成份的粉末。 在新穎調配物提供高濃度之呈溶解狀態之類黃酮的實施 例中此等咼濃度溶液可適用於製造醫藥調配物。例如， 在某二實施例中，具有高濃度之類黃酮及磺基烷基醚環糊 精之、、且0物可經乾燥（例如藉由冷凍乾燥或凍乾）以便形成 鲁帛於醫藥調配物中之固體、粉末組合物。乾燥粉末可隨後 ^ 、他’、且伤起調配以製造用於任何類型之投與之醫藥調 配物。例如，在某些實施例中，可將乾燥粉末製成固體調 配物，其可經儲存且然後易於溶解以產生用於注射之醫藥 調配物。 在用於/主射之醫藥組合物係由確基烧基醚環糊精-類黃 綱之水性組合物製得的情況下，用於注射之醫藥組合物可 製成固體調配物，其藉由乾燥水性組合物（例如藉由冷凍 乾燥或凍乾）產生。具有乾燥、固體調配物對於增加存放 期而士 炎 ’ s °』為有利的。固體調配物可隨後再溶解於溶液中用 於主射。乾燥粉末可進一步調配為如本文中所描述之用於 注射之醫藥組合物。 、 用於表面（例如經皮）傳遞之醫藥组合物。在某些實施例 中本發明提供一種用於經皮傳遞之醫藥組合物，其含有 鈣調神經磷酸酶抑制劑與（例如）可減少或消除由鈣調神經 酸酶抑制劑引起之一或多種症狀之藥劑及適合於經皮傳 遞之醫藥賦形劑的組合。在某些實施例中，（例如）可減少 141330.doc -259- 201004619 或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之一或多種症狀之藥 劑為如本文中別處描述之BTB轉運蛋白調節劑，例如多 酚，諸如黃酮醇。在某些實施例中，用於經皮傳遞之醫藥 組合物為鈣調神經磷酸酶抑制劑及磺基烷基醚環糊精-類 黃酮（例如磺基丁基醚-7-β-環糊精-類黃酮）及適合於經皮傳 遞之醫藥賦形劑之組合。組合物中之藥劑之組份及量係如 本文中描述。 在某些實施例中，本發明提供一種用於經皮傳遞之醫藥 組合物，其為包含類黃酮及磺基-烷基醚取代之環糊精及 _ 醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑的水性調配物，其 中類黃酮係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在。在某些實施例中， 本發明提供一種用於經皮傳遞之醫藥組合物，其為包含類 槲皮素或槲皮素衍生物或非瑟酮或非瑟酮衍生物及磺基丁 基醚-7-β-環糊精及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑 的水性調配物，其中類黃酮係以大於0.5 mM、1 mM、5❹ mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在。 在某些實施例中，用於經皮傳遞之醫藥組合物係使用包含 類黃酮、磺基-烷基醚取代之環糊精及醫藥學上或獸醫學 上可接受之水性載劑之水性組合物製造，其中類黃網係以 大於 0.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、 33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於 141330.doc -260- 201004619 80 mM之濃度存在。在某些實施例中，用於經皮傳遞之醫 藥組合物係使用包含類黃醐（例如樹皮素衍生物或非瑟酮 或非瑟輞衍生物）及磺基丁基醚_7_β_環糊精及醫藥學上或 獸醫學上可接受之水性載劑之水性組合物製造，其中類黃 酮係以大於0.5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30
mM、33 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM 或大於80 mM之濃度存在。 本發明之組合物可調配為適合於局部或表面投與之固 體、半固體或液體形式之製劑，諸如凝膠、水溶性膠狀 物、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫、粉末、漿液、軟膏劑、 溶液、油劑、糊劑、栓劑、喷霧劑、乳液、鹽水溶液、基 於二曱亞砜（DMSO)之溶液。通常’具有較高密度之載劑 能夠使某一區域長期暴露於活性成份。相比之下溶液調 配物可使活性成份更直接地暴露於所選區域。 醫藥組合物亦可包含合適固體或凝膠相載劑或賦形劑， 其為使得可增強治療分子穿過皮膚角質層滲透性障壁之滲 透性或輔助傳遞治療分子穿過皮膚角質層滲透性障壁的化 合物。存在許多為彼等受過表面調配技術訓練者已知之此 等渗透性增強分子。該等載劑及賦形劑之實例包括（但不 限於）保濕劑（例如尿素）、二醇類（例如丙二醇）、醇類（例如 乙醇）、脂肪酸（例如油酸）、界面活性劑（例如肉豆蔻酸異 丙醋及月桂基硫酸納）、„叫錢、單月桂酸甘油醋、亞 硬、莊類（例如薄荷腦）、胺類、醯胺類、院烴、烧醇類、 水、碳酸釣、碟酸舞、各種糖、殿粉、纖維素衍生物、明 141330.doc •261- 201004619 膠及聚合物（諸如聚乙二醇）。 用於本發明方法中之另一較佳調配物採用經皮傳遞裝置 (「貼片」）。在存在或不存在鈣調神經磷酸酶抑制劑之情 況下，該等經皮貼片可用以提供受控量之轉運蛋白調節劑 之連續或不連續輸注。因此，在某些實施例中，本發明提 供一種合併有BTB轉運蛋白調節劑（例如多酚，諸如類黃酮 (例如槲皮素或槲皮素衍生物））之經皮貼片。在某些實施例 中，本發明提供一種合併有BTB轉運蛋白調節劑（例如多 酚，諸如類黃酮（例如槲皮素或槲皮素衍生物））以及鈣調神 經填酸酶抑制劑（例如他克莫司）之‘經皮貼片。 用於傳遞醫藥製劑之經皮貼片之構建及使用在此項技術 中為熟知的。參見例如美國專利第5,〇23,252號、第 4,992,445號及第5,001，139號》該等貼片可經構建用於連 續、脈動或按需傳遞醫藥製劑。 用於吸入之醫藥组合物。用於吸入或吹入之組合物包括 於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液 及懸洋液以及粉末。液艘或固體組合物可含有如以上所描 述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。該等組合物較佳係藉 由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身效果。較佳 於醫藥學上可接受之溶劑中的組合物可藉由使用惰性氣體 來霧化。經霧化之溶液可直接自喷霧裝置吸入或該喷霧裝 置可連接於面罩（face mask tent)，或間歇性正壓呼吸器。 可較佳自可以合適方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投與 溶液、懸浮液或粉末組合物。 141330.doc -262- 201004619 其他醫藥組合物。醫藥組合物亦可由本文中所描述之組 合物及一或多種適合於經舌下、頰内、直腸、骨内、眼 内、鼻内、硬膜外或脊椎内投與之醫藥學上可接受之賦形 劑製備。該等醫藥組合物之製備在此項技術中為熟知的。 參見例如 Anderson，Philip Ο.; Knoben，James E.; Troutman， William G編，〇/ ，第 10版，
McGraw-Hill，2002 ; Pratt及 Taylor編，〇/
，第 3版，Churchill Livingston，New York，1990 ; Katzung編，尸/iarwaco/ogy，第 9版，
McGraw Hill，20037ybg ; Goodman 及 Gilman 編， Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10版，McGraw Hill, 2001 ; iiewz·«容•Sckwee·?，第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins.，2000 ; Martindale， The Extra Pharmacopoeia ， #32 版（The Pharmaceutical Press，London，1999);其均以全文引用的方式併入本文 中。 B.套組 本發明亦提供套組》套組包括呈合適包裝形式之如本文 中所描述之藥劑及可包括使用說明書、關於臨床研究之討 論、副作用之列項及其類似者之書面材料》套組可進一步 含有鈣調神經磷酸酶抑制劑。在某些實施例中，鈣調神經 磷酸酶抑制劑及藥劑係以獨立容器中之獨立組合物形式提 供於套組内。在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑及 藥劑係以一容器内之單一組合物形式提供於套組中。合適 141330.doc -263- 201004619 包裝及其他用品（例如液體製劑之量杯、使空氣暴露減少 至最低程度之箔包裹物及其類似物）在此項技術中為已知 的且可包括於套組中。在某些實施例中，套組包括：一容 器，其包含使用包含類黃酮、磺基_烷基醚取代之環糊精 及醫藥學上或獸醫學上可接受之水性載劑之水性組合物而 製成的醫藥調配物’其中類黃酮係以大於〇5 mM、1 mM、5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、33 mM、40 mM、 50 mM、60 mM、70 mM、80 mM或大於80 mM之濃度存在 於用以製造調配物之組合物中；及關於使用調配物治療病 症之說明書。在某些實施例中，套組可包括呈合適包裝形 式之磺基丁基醚-7-β-環糊精_類黃酮（例如磺基丁基醚_7 β_ 環糊精-槲皮素）及可包括使用說明書、關於臨床研究之討 論、副作用之列項及其類似者之書面材料。 方法 在另一態樣中，本發明提供方法，包括治療方法降低 或增加物質在生理區室中之濃度之方法及增強物質之治療 效果之方法。 ' 如本文中所用之術語r動物」或，動物個體」巴括人类 以及其他哺乳動物。該等方法通常涉及投與—或多種藥糸 以便治療一或多種疾病。藥劑之組合可用於治療一種疾爽 或多種疾病或用於調節所組合之—或多種藥劑之副作用。 如本文中所用之術語「治療」及其語法上之等效表述: 括達成冶療性益處及/或預防性益處。治療性益 除或改善所治療之潛在病症。此外，儘管患者可能仍^ 141330.doc 201004619 潛在病症折磨，但藉由根除或改善與該潛在病症相關之一 或多種生理症狀以便在患者中觀察到改良之處來獲得治療 性益處。對於預防性益處而言，即使對患者可能尚未診斷 出患有某-特定疾病，亦可將组合物投與處於患上此疾病 之風險之中的患者，或投與報導有該疾病之一或多種生理 症狀的患者。 在某些實施例中’本發明提供一種藉由向罹患某一病症 之動物投與足以減少或消除高血糖及/或高血糖之一或多 種症狀的有效量之BTB轉運蛋白活化劑來治療該病症之方 法。 在某些實施财，本發明提供一種藉由向罹患某一病症 之動物投與有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑及足以減少或 消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖 之或多種症狀之量的BTB轉運蛋白活化劑來治療該病症 之方法。 在某些實施例中，本發明提供一種藉由向罹患某一病症 之動物投與有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑及足以減少或 消除高血糖及/或高血糖之一或多種症狀且足以提高鈣調 神經磷酸酶抑制劑之治療效果之量的BTB轉運蛋白活化劑 來治療該病症之方法。在某些實施例中，該活化劑提高鈣 調神經磷酸酶抑制劑之複數種治療效果。 在某些實施例中，本發明提供一種藉由向罹患某一病症 之動物投與有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑及足以減少或 /肖除尚血糖及/或高血糖之一或多種症狀且足以降低或增 141330.doc •265· 201004619 加鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃度之量的btb 轉運蛋白活化劑來治療該病症之方法。 在某些實施例中’動物為哺乳動物，例如人類。 在某些實施例中，本發明提供—種藉由向罹患某一病症 之動物投與有效量之約調神經鱗酸酶抑制劑及足以提高鈣 調神經鱗酸酶抑制劑在生理區室中之治療效果之量的謂 轉運蛋白活化劑來治療該病症之方法。 鈣調神經磷酸酶抑制劑及ΒΤΒ轉運蛋白活化劑係共投與 的。如本文中所用之「共投與」、「結合投與」及其語法上籲 之等效表述涵蓋將兩種或兩種以上藥劑投與某-動物，以 使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於該動物體内。共 投與包括以獨立組合物同時投與、以獨立組合物在不同時 間投與，或以存在有兩種藥劑之組合物投與。因此，在某 些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白活化劑及鈣調神經磷酸酶抑制 劑係以單一組合物形式投與。在某些實施例中，將鈣調神 經磷酸酶抑制劑及ΒΤΒ轉運蛋白活化劑混合於組合物中。 通常，鈣調神經磷酸酶抑制劑係以足以產生治療效果之量鲁 存在於組合物令，且ΒΤΒ轉運蛋白活化劑係以足以減少由 鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或 多種症狀及/或降低或增加鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理 區至中之濃度及/或提尚約調神經碌酸酶抑制劑之治療效 果的量存在於組合物中。在某些實施例中，鈣調神經磷酸 酶抑制劑係以足以發揮治療效果之量存在，且ΒΤΒ轉運蛋 白活化劑係以足以使由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血 141330.doc -266- 201004619 糖及/或门糖《 < 多種症狀與無BTB轉運蛋白活化劑時 之效果相比平均減少至少約5、10、15、20、25、30、 40 ' 50 ' 60 ' 70 、 8η nn 80、90、90%以上或實質上消除高血糖 及/或高血糖之-或多種症狀的量存在。 &與可減少或消!^高血糖及/或高血糖之—或多種症狀 之藥劑可藉由任何合適之方式來進行。 投與㈣神經鱗酸酶抑制劑及（例如）可減少或消除㈣ 調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多 種症狀的藥劑可藉由任何合適之方式來進行。若藥劑係以 獨立組β物形式投與，則其可藉由相同途徑或藉由不同途 徑來投與。若藥劑係以單—組合物形式投與則其可藉由 任何合適途徑來投與。在某些實施财，藥劑係藉由經口 投與以單-組合物形式來投與。在某些實施例中，藥劑係 藉由經皮投與以單一組合物形式來投與。在某些實施例 中，藥劑係藉由注射以單一組合物形式來投與。 一在某些實施例中，可減少或消除高血糖及/或高血糖之 一或多種症狀之藥劑為ΒΤΒ轉運蛋白調節劑，βτβ轉運蛋 白調節劑係如本文中所描述。在某些實施例中，使用多 齡。在某些實施例中’使用類黃酮。在某些實施例中，類 黃酮為槲皮素、異樹皮素、黃酮、白揚素、芽菜素、野漆 樹*、地奥司明、高良薑素、非瑟酮、桑色素、芸香苦、 山奈酚、揚梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮普、橙皮素、 橙皮芽、查耳酮、根皮素、根皮脊、染料木素、應嘴豆芽 素Α、兒茶素或表兒茶素。在某些實施例中，類黃酮為樹 H1330.doc •267· 201004619 皮素'山奈紛或高良签素。在某些實施例中，類黃酮為樹 皮素或槲皮素街生物。劑量係如對於組合物所提供。通 常’ BTB轉運蛋自調節劑之日劑量可為約G.5_lGGmg/kg。 ㈣神__抑制劑可為本文中所描述之任何 經磷酸酶抑制劑。右鞏此鲁& / , ; τ 在某些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制 劑為如本文中所描述之他克莫司或他克莫司類似物。 本發月之方法可用於治療任何合適病症， _ 糖、急性高血糖、糖尿病、非糖尿純高血糖、== 之高血糖、發炎引起之高血糖、器官移植、自體免疫疾病 及發炎性疾病。 例如’在某些實施例中，本發明之方法包括藉由向需要 治療之動物投與有效量之鈣調神經磷酸酶抑制劑（諸如他 克莫司）及有效量之可減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制 劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的βτβ蛋白轉 運調節劑來治療器官移植接受者以預防器官排斥反應。器 官移植之實例包括（但不限於）腎臟移植、胰腺移植、肝臟 移植、心臟移植、肺臟移植、腸移植、腎臟移植後之胰腺 移植，及胰腺-腎臟聯合移植。 在其他實施例中，本發明之方法包括藉由向需要治療之 動物投與有效量之鈣調神經碌酸酶抑制劑（諸如他克莫司） 及有效量之可減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之 高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的ΒΤΒ蛋白轉運調節劑 來治療自體免疫疾病。自體免疫疾病之實例包括（但不限 於）狼瘡腎炎、異位性皮炎及牛皮癬。 141330.doc -268- 201004619 在其他實施例中，本發明之方法包括藉由向需要治療之 動物技與有效量之辦調神經碟酸酶抑制劑（諸如他克莫司） 及有效量之可減少或消除由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之 同血糖及/或高血糖之一或多種症狀的BTB蛋白轉運調節劑 來療發炎病症排斥反應。發炎病症之實例包括（但不限 於）哮喘、外陰硬化性苔藓 '慢性過敏性接觸性皮炎、濕 療、白斑症及潰瘍性結腸炎。 當將約調神經碟酸酶抑制劑及如本文中所描述之藥劑組 〇使用時’可使用如本文中所描述之兩種藥劑之任何合適 比率’例如莫耳比、重量/重量比、重量/體積比，或體積/ 體積比。 在其他實施例中’本發明之方法包括藉由向需要治療之 動物㈣有效4之可減少或消除高血糖及/或高血糖之一 或多種症狀的ΒΤΒ蛋白轉運調節劑來治療慢性高血糖。在 二實施例中本發明之方法包括藉由向需要治療之動物
與有效量之可減少或消除高血糖及/或高血糖之一或多 種症狀的则蛋白轉運調節劑來治療急性高血糖。 在某些實施例中，太路 動物投與有效量之可減二方法包括藉由向需要治療之 或多種症狀白
在某些實施例中，本=劑來治療糖尿P 動物投與有效量之可㈣由向需要治療之 ^ ^ M r / ^或消除高血糖及/或高血糖之一 或多種症狀的BTB蛋白轉運 糖。某些飲食障礙可卩劍來治療非糖尿病性高血 b 生急性非糖尿病性高血糖，如 141330.doc •269· 201004619 在神經性貪食症之暴飲暴食階段中，當個體時常自富含簡 單及複雜碳·水化合物之食物一次性消耗大量卡路里時。某 些藥療法會增加咼血糖之風險’該等藥療法包括p阻斷 劑、噻嗪利尿劑、皮質類固醇、菸鹼、噴他脒、蛋白酶抑 制劑、L-天冬醯胺酶及某些抗精神病藥劑。 在某些實施例中，本發明之方法包括藉由向需要治療之 動物投與有效量之可減少或消除高血糖及/或高血糖之一 或多種症狀的ΒΤΒ蛋白轉運調節劑來治療壓力引起之高血 糖。較高比例之遭受著急性壓力（諸如中風或心肌梗塞）之 苦的患者可能會患上高血糖，甚至在未診斷出糖尿病之情 況下亦如此。人類及動物研究表明此不為良性的，且壓力 引起之高血糖與中風及心肌梗塞之後的高死亡風險有關。 在某些實施例中，本發明之方法包括藉由向需要治療之 動物投與有效量之可減少或消除高血糖及/或高血糖之一 或多種症狀的ΒΤΒ蛋白轉運調節劑來治療發炎引起之高血 糖。 本發明進一步提供藉由向已接受足以產生高血糖及/或 间血糖之一或多種症狀之量的鈣調神經磷酸酶抑制劑之動 物投與ΒΤΒ轉運蛋白活化劑來逆轉由鈣調神經磷酸酶抑制 劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的方法。 在某些實施例中，本發明提供藉由向已知或疑似具有高 血糖症狀且接受鈣調神經磷酸酶抑制劑治療之動物投與 ΒΤΒ轉運|白活化劑來預防、冑少及/或逆轉㈣㈣經鱗 酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的 141330.doc 201004619 方法。在某些實施例中，接受鈣調神經磷酸酶抑制劑治療 之動物（例如人類）在投與BTB轉運蛋白活化劑之前高血糖 測試為陽性的（例如在空腹葡萄糖測試之後）。在某些實施 例中·，接受鈣調神經磷酸酶抑制劑治療之動物（例如人類） 在投與BTB轉運蛋白活化劑之前已展示如本文中所描述之 高血糖之一或多種症狀。在某些實施例中，接受鈣調神經 麟酸酶抑制劑治療之動物(例如人類）具有使得動物在用每 調神經磷酸酶抑制劑治療後易患高血糖及/或高血糖之一 鲁 或多種症狀的特性（例如遺傳特性或身體特性，諸如肥胖 症）；且將BTB轉運蛋白活化劑鈣以及調神經磷酸酶抑制劑 投與動物以預防高血糖及/或高血糖之一或多種症狀。例 如’在經受鈣調神經磷酸酶抑制劑治療之移植患者根據葡 萄糖血液含量測試（諸如空腹葡萄糖測試）對於高血糖測試 出為陽性之後’可對其指定用本文中所描述之一或多種 BTB轉運活化劑來治療。或者，可對具有使得動物易患高 φ 血糖及/或局血糖之一或多種症狀之特性（例如遺傳特性或 身體特性，諸如肥胖症）且經受鈣調神經磷酸酶抑制劑治 療的移植患者指定用本文中所描述之一或多種ΒΤβ轉運活 化劑來治療以預防高血糖及/或高血糖之一或多種症狀’ 甚至當患者未經歷高血糖及/或高血糖之一或多種症狀時 亦如此。 在某些實施例中，本發明提供一種藉由向人類投與足以 部分或完全逆轉由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/ 或高血糖之一或多種症狀之量的BTB轉運蛋白調節劑來逆 141330.doc -271 - 201004619 轉人類之由約調神經麟酸酶抑制劑引起之高金糖及/或高 血糖之一或多種症狀的方法，其中人類已接受足以產生高 企糖及/或高血糖之一或多種症狀之量的該鈣調神經磷酸 酶抑制劑。在某些實施例中’人類已接受過度劑量之產生 间血糖及/或局血糖之一或多種症狀之約調神經碟酸酶抑 制劑。在某些實施例中’個體持續經歷鈣調神經磷酸酶抑 制劑之周邊效果。在某些實施例中，BTB轉運蛋白調節劑 為多酚，諸如類黃鲷。在某些實施例中，類黃酮為槲皮 素、異槲皮素、黃鲖、白揚素、芹菜素、野漆樹苷、地奥 司明、高良薑素、非瑟酮、桑色素、芸香苷、山奈酚、揚 梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮苷、燈皮素、燈皮苷查 耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶 素或表兒茶素。在某些實施例中，類黃酮為槲皮素或槲皮 素衍生物。類黃酮可以足以部分或完全逆轉由鈣調神經磷 酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的 劑量，藉由任何合適途徑（諸如經口或藉由注射，例如經 靜脈内或腹膜内）投與。在人類中，該類劑量可為（例如）約 0.1-100 g，或約0.5-50 g，或約 1_2〇 g，或工 ' 2、3、4、 5、6 ' 7、8、9、10、12、14、16、18，或 2〇 g。通常， 劑量可為 0.01-1.5 g/kg。 本發明進一步提供藉由向已接受足以產生—或多種治療 效果之量的鈣調神經磷酸酶抑制劑之動物投與btb轉運蛋 白活化劑來提高鈣調神經磷酸酶抑制劑之一或多種治療效 果且減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高 141330.doc •272- 201004619
血糖之—或多種症狀的方法。在某些實施例令，本發明提 ^一種藉由向人類投與足以提高_神_酸酶抑制劑之 :或多種治療效果之量的轉運蛋白調節劑來提高朗 神經錢酶抑·在人财之治療效果的方法，其中人類 二接受足以產生治療效果之量的該鈣調神經磷酸酶抑制 劑。在某些實施例中，隨著BTB轉運蛋白調節劑之劑量增 加，約調神經鱗酸酶抑制劑之治療效果有所提高。在某: =施例中，對於㈣神抑之治療效果的提高 存在著-個最佳範圍（windGW)，其巾治療縣隨㈣轉運 :白調節劑劑量之增加而提高至某一點，但隨後隨伽 轉運蛋白調節劑劑量之進一步增加，治療效果有所降低。 在某些實施例中，ΒΤΒ轉運蛋白調節劑為多紛，諸如類黃 鲷。在某些實施例中，類黃酮為槲皮素、異槲皮素、黃 _、白揚素、芽菜素、野漆樹芽、地奥司明、高良墓素、 非瑟酮、桑色素、芸香苦、山奈紛楊梅素花旗松素、 柚皮素、#皮芽、橙皮素、橙皮苷、查耳_、根皮素、根 皮苦、染料木素、㈣豆芽素Α、兒茶素或表兒茶素。在 某些實施例中，類黃_為槲皮素_皮素衍生^類黃嗣 可以足以提㈣調神經填酸酶抑制劑之㈣效果之劑量， 藉由任何合適途徑（諸如經口或藉由注射，例如㈣脈内 或腹膜内）投與。在人麵φ 隹人類中該類劑量可為（例如）約（U_ 議 g ’ 或約 0.5-50 g，或約 U2〇 g，或 1、2、3、4、$、 6、7、8、9、10、12、14、16、18，或 2〇 名通常，劑量 可為〇.〇i-i.5g/kg。通常，劑量可為模1。通常， 141330.doc -273- 201004619 劑量可為 0.15-0.5 g/kg。 本發明進-步提供藉由向已接受一定量之鈣調神經磷酸 酶抑制劑之動物投與足以降低或增加㈣神經碟酸酶抑制 劑在生理區室中之濃度且減少由妈調神經鱗酸酶抑制劑引 起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的BTB轉運蛋白活 化劑來降低或增加鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之 濃度且減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或 高血糖之一或多種症狀的方法。 在某些實施例中，本發明提供一種藉由向人類投與足以 降低或增加鈣調神經磷酸酶抑制劑在生理區室中之濃度且 減少由㈣神經麟酸酶抑制劑引起之高血糖及/或^糖 之-或多種症狀之量的BTB轉運蛋白調㈣來降低或增加 約調神經麟酸酶抑制劑在人類體内生理區室中之濃度且減 少人類之由約調神經峨酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高 血糖之-或多種症狀的方法，其中該人類已接受足以用於 治療之量的該鈣調神經磷酸酶抑制劑。在某些實施例中， 本發明提供-種藉由向人類投與足以降低或增加他克莫司 或他克莫司類似物在生理區室中之濃度之量的btb轉運蛋 白調節劑來降低或增加他克莫司或他克莫司類似物在人類 體内生理區至中之濃度的方法，其中該人類已接受足以用 於治療之量的他克莫司或他克莫司類似物。在某些實施例 中’ ΒΤΒ轉運蛋白調節劑為多酚諸如類黃酮。在某些實 施例中，類黃網為槲皮素、異樹皮素、黃嗣、白楊素、芽 菜素、野漆樹苷、地奧司明、高良薑素、非瑟酮、桑色 141330.doc -274· 201004619 素π香苷、山奈酚、楊梅素、花旗松素、柚皮素、柚皮 誓撥皮素:撥皮普、查耳嗣、根皮素根皮苦、染料木 、鷹嘴豆芽素Α、兒茶素或表兒茶素。在某些實施例 中，類黃酮為槲皮素或槲皮素衍生物。通常，類黃酮可以 足以提高約調神經磷酸酶抑制劑之治療效果的劑量，藉由 注射（例如經靜脈内或腹膜内）投與。在人類中，該類劑量 可為（例如）約0.1 _ 1 〇〇 1、2、3、4、5、6、7
通常 g ’或約0.5-50 g，或約^20 g，或 8、9、10、12、14、16、18或20 g。 劑量可為〇.01-1·5 g/kg。通常，劑量可為0.02-0.5 g/kg。通常，劑量可為〇 15 〇 5 g/kg。 本發月之另態樣為一種識別轉運蛋白調節劍之方法。 在合適的動物模型中，在存在及不存在測試化合物之情況 下，投與藥物且量測生物試樣中之藥物之濃度。若在存在 測試化合物之情況下，生物試樣中之藥物之濃度較低，則
將該測試化合物識別為轉運蛋白調節劑。在某些實施例 中生物试樣可為心室内試樣、羊水、絨膜試樣或腦實質 試樣。另外，動物模型可為齧齒動物（諸如小鼠或大鼠）或 靈長類動物、^、狗、綿羊、山羊、兔或雞。在其他實施 例中，動物模型具有突變形式之金腦轉運體。 投藥 該等方法涉及投與本文中所描述之藥劑。為簡單起見， 將就減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高 糖之或多種症狀而s來說明投藥。應瞭解，該投藥同 樣地適用於本文中所描述之其他方法。 141330.doc -275- 201004619 在某些實施例中’會產生高域及/或高血糖之-或多 種症狀㈣調神經碟酸酶抑制劑係與可減少由#5調神㈣ 酸酶抑制劑引起之高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的 藥劑組合投與。在某些實施例中，亦投與其他藥劑，例如 其他約調神經鱗酸酶抑制劑。當共投與兩種或兩種以上藥 劑時，其可以任何合滴古 σ週方式共投與，例如藉由相同或不同 之投藥途徑以獨立組合物形式、以同-組合物形式共投 與。 在某些實施例中，可減少或消除高血糖及/或高金糖之 一或多種症狀之藥劑係以單—劑量投與。 在某些實施例中，可姑小+、企入 威/或涓除咼血糖及/或高血糖之 一或多種症狀之藥劑係以多個劑量投與。給藥可為每天大 約一次、兩次、三次、四次、 _人、八浚，或六次以上。 j某二實施例中，給藥可為大約__月—次、每兩週一欠、 二週夕、每隔—* —次或任何其他合適之間隔。在 施例中，約調神經鱗酸酶抑制劑為他克莫司。在另一實施 例中，鈣調神經磷酸酶抑制 霣包 夭- u 一〃 ㈣及轉運蛋白活化劍係大約每 -：至大約母天6次一起投與。在另一實施例 酶:制劑及轉運蛋白活化劑之投與持續不到：7 。在另-實施例中，該投與持續超過約6iGi4、、 天、兩個月、六個月或—年。在某些情況下， 藥且只要有必要則加以維持， 續- 器官移植患者中。 μ要終身給藥之 本發明之藥劑之投與只要有必要就可持續進行。在某些 141330.doc -276· 201004619 實施例中，本發明之藥劑的投與持續超過約1、2、3、4、 5、6、7、14或28天。在某些實施例中，本發明之藥劑的 投與持續不到約28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在某 些實施例中，在持續進行之基礎上長期地投與本發明之藥 劑’例如以便處理慢性效應。 ‘ 有效量之轉運蛋白調節劑及有效量之鈣調神經磷酸酶抑 制劑可以單個或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑的任何 經認可之投藥模式來投與，該等投藥模式包括經直腸、頰 内、鼻内及經皮途徑、藉由動脈内注射、經靜脈内、腹膜 内二非—經-腸—二肌肉内、皮下、經口、局部、以吸入劑形 式，或經由經浸潰或經塗布之裝置（諸如血管支架）或插入 動脈之圓柱形聚合體投與。 BTB轉運蛋白調節劑及鈣調神經磷酸酶抑制劑可以如本 文中所述之劑量投與（例如參見組合物）^鈣調神經填酸酶 抑制劑之給藥範圍在此項技術中為已知的。在此項技術中 亦已知歸因於鈣調神經磷酸酶抑制劑（諸如他克莫司）藥物 動力學之個體間變異性，給藥方案之個體化對於最佳療法 而s為必需的。可藉由常規實驗法來找到Btb轉運調節劑 之給藥劑量。對於類黃酮（例如槲皮素或榭皮素衍生物）， 典型日劑量範圍為（例如）約卜5000 mg，或約1-3000 mg， 或約 1·2000 mg ’ 或約 l-iooo mg，或約 1-500 mg，或約 1- 100 mg，或約 10-5000 mg，或約 10-3000 mg，或約 10-2000 mg，或約 10-1000 mg，或約 10-500 mg，或約 10-200 mg， 或約 10-100 mg，或約 20-2000 mg，或約 20-1500 mg，或約 141330.doc -277- 201004619 20·1000 mg，或約 20-500 mg，或約 20-100 mg，或約50-5000 mg，或約 50-4000 mg，或約 50-3000 mg，或約 50-2000 mg’ 或約 50-1000 mg，或約 50-500 mg，或約50-100 mg，或約 100-5000 mg，或約 100-4000 mg，或約 100-3000 mg，或約 100-2000 mg，或約 100-1000 mg，或約 100-500 mg。在某些實施例中，槲皮素或槲皮素衍生物之日劑量為 約 100、200、300、400、500、600、700、800、900 或 1000 mg。在某些實施例中’槲皮素或槲皮素衍生物之曰 劑量為100 mg。在某些實施例中，槲皮素或槲皮素衍生物❼ 之曰劑量為500 mg。在某些實施例中’槲皮素或槲皮素衍 生物之日劑量為1 〇〇〇 mg。日劑量可以單個或多個劑量投 與。例如，在某些實施例中，BTB轉運調節劑係每天投與 3次500 mg之口服劑量。在其他實施例中，BTB轉運調節 劑係每天投與3次150 mg之靜脈内劑量。相對於鈣調神經 磷酸酶抑制劑，槲皮素或槲皮素衍生物之日劑量可以同一 組〇物或獨立組合物投與。在某些實施例中，BTB轉運蛋 白調節劑在治療劑之前30分鐘存在於血流中。此可藉由與籲 鈣調神經磷酸酶抑制劑分開地投與BTB轉運調節劑或藉由 以經調配以使得Β τ B轉運調節劑在鈣調神經磷酸酶抑制劑 之别到達血流之同一組合物投與BTB轉運調節劑及鈣調神 、盈磷酸酶抑制劑來實現。如本文中所述，曰劑量範圍可視 類黃鲷之形式（例如與類黃酮連接之碳水化合物部分）及/或 與類黃酮所涉及之因素而定。例如槲皮素或樹皮素衍生 物之血清半衰期為約】9 25小時為此單一劑量準確性並 141330.doc •278- 201004619 非關鍵。 當BTB轉運調節劑（例如類黃酮，諸如槲皮素或槲皮素 衍生物）係以包含一或多種鈣調神經磷酸酶抑制劑之組合 物形式投與且鈣調神經罐酸酶抑制劑具有比BTb轉運調節 劑短之半衰期時，可相應地調整鈣調神經磷酸酶抑制劑及 BTB轉運調節劑之單位劑型。因此，例如，若榭皮素或槲 皮素衍生物係以亦含有（例如）鈣調神經磷酸酶抑制劑之組 合物形式給出，則典型單位劑型為（例如）5〇 mg_調神經 磷酸酶抑制劑MOO mg槲皮素，或5〇 mg鈣調神經磷酸酶抑 制劑/500 mg槲皮素。例如參見組合物。 當作為BTB轉運調節劑之標靶之BTB轉運蛋白存在於鈣 調神經磷酸酶抑制劑正發揮其治療效果之細胞上時，btb 轉運調節劑之單位劑型可經調整以使得在治療效果未有實 質降低之情況下減少由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高血 糖及/或高血糖之一或多種症狀。 實例 實例1 :製備磺基丁基醚-7-Ρ-環掬精水性组合物 在惰性氣氛下，在具有磁力攪拌之圓底燒瓶中，將18 7 g磺基丁基醚-7-β-環糊精（Captisol(TM)，CyDex)溶解於約 50 ml去離子（DI)水中。將燒瓶置放於冰浴中。當所有 Captisol溶解時’在攪拌下添加丨24 g槲皮素（Micr〇n Technologies)(相當於約1 g無水槲皮素）。經約5至1〇分鐘 向該燒瓶中添加12 ml 1 N氫氧化鈉。反應物之外觀應為澄 清的’此指示Captisol及槲皮素皆溶解。隨後經5至1〇分鐘 141330.doc -279- 201004619 以足以避免發生沈殿之緩慢速率將10_5 ml鹽酸添加於該燒 瓶中。在添加氫氧化鈉及鹽酸期間，將溫度維持為低於 20°C。隨後添加DI水以得到1〇〇 mi之總體積。此程序產生 於槲皮素中之濃度為10 mg/ml(33 mM)的磺基丁基謎_7_β_ 環糊精-槲皮素水性組合物（pH值為約7.8)。發現此溶液可 穩定地儲存數週而無沈澱現象。 在上述方法之變體中，添加9 ml而非10.5 ml鹽酸以製得 pH值為約8.4之溶液。 實例2 :在磺基丁基醚-7-P-環糊精及葡甲胺下槲皮素之溶 解性 將項基丁基鰱-7-β-環糊精（CaptisolTM)溶解於水中以形成 30。/〇 w/v之溶液。向該Captisol溶液中添加44 mM濃度之葡 甲胺及約20 mg/ml濃度之Captisol™。將該溶液於室溫下攪 拌約10分鐘。使該溶液與任何過量固體分離（例如藉由過 渡）。該溶液中之槲皮素之濃度為約9 2 mg/mL。 實例3:關於槲皮素（Q)及他克莫司對移植患者之影響的人 類研究 進行一項關於口服槲皮素（Q)對他克莫司引起之高血糖 之影響的實證試驗。納入標準包括已接受肝臟、腎臟或心 臟移植、在他克莫司治療下顯示高血糖及/或高血糖之一 或多種症狀的患者。較佳的是，此等患者不具有先前移植 或高血糖病史。下表提供他克莫司之例示性給藥方案。 141330.doc -280- 201004619 群體 腎臟移植 肝臟移植 心臟移植 他克莫司-一. 途徑 ____(^14) 好脈P9 "" (〇_02 毫 時 (°3¾ (0·05 毫克 ~~~ (0.3¾克/公斤/曰 '~~'(0.01 毫^ 歸因於他克莫司藥物動力學之個體間變異性，給藥方案 之個體化對於最佳療法而言為必需的。每日調整他克莫司 之劑量以分別獲得前2週及隨後2週之15至2〇 ng/mL及約1〇 ng/mL之最低濃度。在早上給藥之前收集血樣以便量測濃 度。使用此項技術中已知之微粒酶免疫檢定方法來量測他 克莫司全血濃度。 混配出每凝膠膠囊離則mg之樹皮素且提供給所有個 體。在某些試驗中，亦混配出安慰劑膠囊。以有規律之間 隔(例如每日)獲得血樣且量測血糖含量(例如空腹葡萄糖測 試）_。可經由HbAlc測試量測患者之糖含量。視情況而定’ 指：個體完成每日日記歷時7 - 2 1天且持續其基線藥療法及 正节活動。在約第7天’要求其開始2 Q(2G(MGGG mg)膠囊 之每日兩次的給藥（Q之總日劑量：400-2000 mg)，或相等 劑量之安慰劑，較佳為雙盲的（若使用安慰劑時）。隨後完 141330.doc •281 - 201004619 成日記歷時7天。 個體日s己包括評估意識喪失、視力模糊、頭痛、昏迷、 體重減輕、多食症、多尿症、劇渴症、胃部不適、腸道問 題、傷口癒合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚乾燥、 皮膚發癢、陽痿、換氣過度、疲勞、身體一側虛弱、幻 覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、復發性生殖道感 染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈硬化症、心律不 整、木僵、容易感染、神經病變、足冷、麻木足及脫髮。 扣示個體不應在不告知調查者之情況下改變伴隨藥療法。 建議個體可每天或每隔一天與其聯繫，以便評估試驗之進 程及與添加槲皮素相關之任何副作用。在試驗結束時，訪 問患者。要求其評估其對研究藥療法之滿意度（_2 _ +2)及 *亥研究藥療法調節高血糖及/或高血糖之一或多種症狀的 能力。 若該研究使用了安慰劑且為事先不知情的，則告知實情 且進行槲皮素相對於安慰劑之統計比較。 實例4:槲皮素減少他克莫司引起之高血糖 動物：使用8-9週齡大鼠。動物護理及圈養之一般程序 係依照國家研究委員會（National Research Council ; NRC) 關於實驗動物護理及使用之指南（1996)及併入9 (：1?11第3部 分，1991中之動物福利標準。 處理：以FK506經靜脈内且以槲皮素經腹膜内處理大 鼠。在開始光照循環之後約一小時，大鼠接受含有〇 5 mg/kg或2 mg/kg FK506之每曰投藥。sFK5〇6處理之前3〇 141330.doc -282· 201004619 分鐘，用三個不同濃度（10 mg/kg、25 mg/kg或200 mg/kg) 之槲皮素處理大鼠。將每組5隻大鼠之子集用於每一時點 下之血樣採集。在第0、5、9及I4天收集血液以供葡萄糖 量測。 結果：圖1顯示當以2 mg/kg之FK506處理大鼠時，槲皮 素使FK506引起之高血糖減少。在第一天，大鼠體内之葡 萄糖血液含量之平均值為1.38 g/L。到第5天時，當與單獨 以媒劑處理之大鼠相比時，在以FK506處理之組中葡萄糖 血液含量發生增加。葡萄糖血液含量之此增加藉由用所有 濃度之槲皮素處理而降低。在第9天，葡萄糖血液含量之 增加有了 150%之變化，以FK506處理之大鼠體内的葡萄糖 血液含量平均值為3.23±0.33 g/L。葡萄糖血液含量因 FK506而發生之增加藉由用所有濃度之槲皮素處理而降 低。在10 mg/kg及25 mg/kg下，血糖之增加分別被降低至 60%及90%。然而，在200 mg/kg下，變化百分比被降低至 與單獨以媒劑處理之大鼠類似的程度。在第14天觀察到類 似結果：以FK506處理之大鼠體内的葡萄糖血液含量平均 值為4.15±0.30 g/L，超過200變化百分比。 圖2顯示當以0.5 mg/kg之FK506處理大鼠時，槲皮素使 FK506弓|起之高血糖減少。在第一天，大鼠體内之葡萄糖 血液含量之平均值為1.38 g/L。到第5天時，當與單獨以媒 劑或以FK506與槲皮素之組合處理的大鼠相比時，以 FK506處理之組中存在略微之增加。然而，到第9天及第14 天時，葡萄糖血液含量之變化百分比有了較大增加。在第 141330.doc -283 - 201004619 9天及第14天，以FK506處理之大鼠體内的葡萄糖血液含量 平均值分別為2.33 土 0.33 g/L及3.69 土 0.25 g/L。葡萄糖血液 含量因FK506而發生之增加藉由用所有濃度之槲皮素處理 而降低，且在200 mg/kg槲皮素下觀察到更驚人的結果： 葡萄糖血液含量與單獨以媒劑處理之大鼠類似。 此等結果指示槲皮素使FK5 06引起之高血糖減少。 實例5 : BTB轉運蛋白活化劑增強他克莫司功效 動物：自 Charles River Laboratories 獲得 8-9 週齡 Lewis 及 Brown Nor way雄性大鼠。動物護理及圈養之一般程序係依 照國家研究委員會（National Research Council ; NRC)關於 實驗動物護理及使用之指南（1996)及併入9 CFR第3部分， 1991中之動物福利標準。 處理：如下表中所述，在單次靜脈内注射1 mg/kg濃度 之他克莫司之前30分鐘以不同單次劑量之LNS 0694經腹膜 内處理Lewis大鼠。 LNS 0694™ (BTB轉運蛋白活也劑)處理 (腹膜内） FK506 處理 (靜脈内） 1 基線 (未經處理之對照） 2 50 mg/kg 1 mg/kg 3 150 mg/kg 1 mg/kg 4 300 mg/kg 1 mg/kg 5 1 mg/kg 劑量計算（mg/kg)係以在處理之曰所量測之個體體重為 基礎。 141330.doc -284 - 201004619 在投與FK5 06之後4小時收集脾臟以用於活體外混合淋 巴細胞反應（MLR)及Con A檢定。除經處理之Lewis大鼠之 外，自5隻Brown Norway大鼠（未經處理）收集脾臟，將其 用於活體外檢定。 混合淋巴細胞反應：利用杜恩斯均質器（Dounce homogenizer)及洗務介質製備所測試之每一大鼠（LEW，反 應者）之脾臟的單一細胞懸浮液。自細胞懸浮液中去除紅 血球（以NH4CL/Tris緩衝液處理）且以洗滌介質洗滌兩次， ® 隨後再懸浮於完全培養基（CM ;具有5%熱滅活（在56°C下 30分鐘）正常大鼠血清（來自Lewis大鼠）、2 mM GlutaMAX、100 U/ml盤尼西林（penicillin)與 100 pg/mL鍵 黴素之混合物及55 μΜ 2-酼基乙醇之RPMI 1640)中。以相 同方法製備來自五隻Brown Norway大鼠（ΒΝ，刺激者）之脾 細胞的單一細胞懸浮液。將BN脾細胞合併且在使用之前 以1，500-2,000拉德（鉋源）照射。 在96孔U型底細胞培養板中，將不同數目之反應細胞與 ^ 恆定數目之刺激者（105)混合以於200 μι CM中得到10:1、 5:1、1:1及0.5:1之最終反應者：刺激者（R:S)比率。對於每 一細胞懸浮液而言，對照孔含有於培養基中之僅僅105個 反應者及於培養基中之僅僅105個經合併、經照射之刺激 者（獨立孔）。對於陽性增殖反應而言，將每一反應者（105 個）以 2.5 pg/mL Con A處理。 在5±1% C02濕潤空氣中，將培養物在37±1°C下培育 72士2小時。對每一孔以1 pCi氚化胸苷作脈衝處理歷時 141330.doc -285 - 201004619 18±2小時，隨後進行自動採集且在液體閃爍計數器中進行 分析。 MLR檢定之結果[以每分鐘之計數（CPM)計的胸苷併入 量]係以平均值士SD表示。結果展示於圖3-6中。 結果：藉由以三個不同比率混合LEW(反應者）及同種異 體BN(刺激者）來評估BTB轉運蛋白活化劑對於FK 506對淋 巴細胞增殖之抑制效應的影響。如圖3-5中所示，未經處 理的LEW反應者之增殖隨著R:S比率之增加而增加（圖3-5)。 正如所料，FK 506抑制MLR。FK 506在較低R:S比率下展 現較強抑制效應（參見圖3及4)。LNS 0694以劑量依賴性方 式增強FK 506抑制效應。如圖6中所示，當以Con A活化 LEW反應者時，LNS 0694亦增強FK 506抑制效應。 此等結果表明當與BTB轉運蛋白調節劑組合時，FK 506 功效得到增強。 實例6 : BTB轉運蛋白在活艟外並不削弱他克莫司引起之T 細跑抑制 動物：自 Charles River Laboratories獲得 8-9週齡 Lewis及 Brown Norway雄性大鼠。動物護理及圈養之一般程序係依 照國家研究委員會（National Research Council ; NRC)關於 實驗動物護理及使用之指南（1996)及併入9 CFR第3部分’ 1991中之動物福利標準。 收集脾臟以用於活體外Con A及LPS檢定。 結果：圖7及8分別展示在高（1.6χ106細胞/孔）及低（8χ105 細胞/孔）細胞濃度下，槲皮素及他克莫司對於小鼠脾臟細 141330.doc -286 - 201004619 胞對Con A之反應的影響。正如所料，在高及低細胞濃度 之培養物中，他克莫司均以劑量依賴性方式抑制c〇n A引 起之增殖。在高或低細胞濃度下，槲皮素對於細胞對c〇n A之反應不具有顯著影響。 圖9及10分別展示在高（1 6xl〇6細胞/孔）及低（8χΐ〇5細胞/ 孔）細胞濃度下，槲皮素及他克莫司對於小鼠脾臟細胞對 LPS之反應的影響。如同在Ccm Α檢定中，在高及低細胞濃 度培養物中，他克莫司均以劑量依賴性方式抑制LPS引起 之增殖。在南或低細胞濃度下，槲皮素對於細胞對LPS之 反應不具有顯著影響。 圖11及12分別展示在高（1_6xl〇6細胞/孔）及低（8χΐ〇5細胞/ 孔）細胞濃度下，媒劑處理對於有絲分裂原反應之影響。 圖11及12展示對於任—有絲分裂原而言，無媒_dms〇 或Captisol媒劑之間無顯著差異。 在南細胞濃度（圖13)下或在低細胞濃度（圖14)下，在媒 劑、他克莫司、槲皮素或兩種不同濃度之他克莫司（1〇·8·2 及ΙΟ·8.5 M)及漸増劑量之槲皮素存在下以c〇n a處理脾臟 細胞。圖15展示在以他克莫司處理之培養物與以他克莫司 及槲皮素處理之培養物之間無顯著差異。在他克莫司之任 一濃度下，槲皮素在活體外並不削弱他克莫司引起之細胞 抑制。在對於槲皮素所用之不同濃度下，槲皮素在活體外 對於他克莫司引起之細胞抑制的影響之間不存在顯著差 異。在具有低細胞濃度之培養物中觀察到相同結果（圖 14)。 141330.doc -287- 201004619 總之，此等結果展示槲皮素並不改變他克莫司對細胞之 效應。 實例7 : BTB轉運蛋白調節劑使他克莫司之周邊生物可用 性增加且使他克莫司之分布體積降低 動物：自 Charles River Laboratories 獲得 8-9 週齡 Lewis 及 Brown Norway雄性大鼠。動物護理及圈養之一般程序係依 照國家研究委員會（National Research Council ; NRC)關於 實驗動物護理及使用之指南（1996)及併入9 CFR第3部分， 1991中之動物福利標準。 處理：如實例3中所述來處理Lewis大鼠。如下表所述， 將每組3隻Lewis大鼠之子集用於每一時點下之血樣採集 (第2-5組）。 參數· 藥物動力學組(η: = 9) 丨 3隻大鼠/組 3隻大鼠/組 3隻大鼠/組 藥物動力學 5 min 15 min 30 min (全血藥物含量） 1 hr 4hr 8hr 2hr 6hr 24 hr 血液-組織障壁之滲透 2hr — — (腦藥物含量） 在FK5 06處理之後2小時時自每組3隻大鼠之一個子集採 集腦組織。 血漿血樣收集：在60:40 C02:02麻醉下，使用EDTA作為 抗凝劑自後眼眶竇收集全血。在9個時點時進行試樣收 集：在投與FK 506之後5、15及30分鐘以及1、2、4、6、8 及24小時。自每組（第2-5組）之每一大鼠收集三個試樣。在 麻醉下收集前2個試樣，在此之後動物恢復知覺且加以保 141330.doc - 288 - 201004619 持直至下一收集間隔。亦在麻醉下收集第三/最後試樣， 然而在麻醉恢復之前處死動物。 自3隻未經試驗之大鼠收集具有EDTA抗凝劑之全血且將 其冷凍儲存於-8(rc(=bl(rc)T。此等試樣充當基線1>尺試 樣在開始研究之前約4天收集額外血樣以供方法研究。 自4隻大鼠收集具有EDTA抗凝劑之全血試樣（至總計225 ml) ’將其儲存於濕冰上，且傳遞至ρκ工作人員以供方法 研究。在收集血液之後立刻自此等大鼠中之3隻收集腦組 織。 自不同組之2隻大鼠收集不具有抗凝劑之全血試樣且對 其進行處理以獲得總共y ml之血清。將血清試樣儲存於 濕冰上且如下所述進行研究。試樣體積為5〇〇 pL。 在收集全血試樣之後，將其置放於乾冰上且冷凍儲存 於-80。(：（±10。〇下直至分析。 使用經開發而用以偵測母體藥物含量之生物分析方法來 測定所收集全血試樣中之藥物含量。 結果展示於圖15及16中。 結果：在單獨或與腹膜内投與不同劑量之LNS 0694組合 靜脈内投與1 mg/kg之後測定FK 506在雄性Lewis大鼠體内 之藥物動力學參數（參見圖15)。 圖16展示在單獨或與腹膜内投與不同劑量之[NS 0694組 合靜脈内投與1 mg/kg之後的不同時點時FK 506之血漿濃 度。圖15及16之結果展示LNS 0694以劑量依賴性方式使 FK506之周邊生物可用性增加。 141330.doc -289- 201004619 雖然已在本文中展示且描述了本發明之較佳實施例，但 是可為熟習此項技術者所顯而易見的是該等實施例僅作為 實例而提供《在不偏離本發明之情況下，熟習此項技術者 可立刻想到許多變更、改變及替代。應瞭解本文中所描述 之本發明之實施例的各種替代方案可用於實施本發明。預 期以下申請專利範圍界定本發明之範疇且因此涵蓋屬於此 等請求項及其等效體之範疇内的方法及結構。 【圖式簡單說明】 圖1顯示槲皮素使FK506(他克莫司或tac，2 mg/Kg)引起參 之高血糖減少； 圖2顯示槲皮素使FK506(他克莫司或tac，0.5 mg/Kg)引 起之高血糖減少； 圖3展示槲皮素對於0.5:i 反應中fk 5〇6對淋巴細胞增殖之抑制的影響； 圖4展示槲皮素對於1:1 r:s比（n=3)下之mlr反應中FK 506對淋巴細胞增殖之抑制的影響； 圖5展示槲皮素對於5:1 R:s比（n=3)下之MLR反應中FK籲 506對淋巴細胞增殖之抑制的影響； 圖6展示撕皮素對於在伴刀豆球蛋白A(c〇ncanavalin A或 Con A)刺激（n=3)後FK 606對淋巴細胞增殖之抑制的影響； 圖7展示榭皮素及他克莫司對於在高細胞濃度下小鼠脾 臟細胞對伴刀豆球蛋白A之反應的影響； 圖8展示槲皮素及他克莫司對於在低細胞濃度下小鼠脾 臟細胞對伴刀豆球蛋白A之反應的影響； 141330.doc -290· 201004619 圖9展示槲皮素及他克莫司對於在高細胞濃度下小鼠脾 臟細胞對LPS之反應的影響； 圖10展示槲皮素及他克莫司對於在低細胞濃度下小鼠脾 臟細胞對LPS之反應的影響； 圖11展示媒劑處理對於高細胞濃度下之有絲分裂原反應 之影響； 圖12展示媒劑處理對於低細胞濃度下之有絲分裂原反應 之影響； 圖13展示不同劑量之槲皮素對於在高細胞濃度下繼Con A刺激後FK 506對淋巴細胞增殖之抑制的影響； 圖14展示不同劑量之槲皮素對於在低細胞濃度下繼Con A刺激後FK 506對淋巴細胞增殖之抑制的影響； 圖15展示關於在單獨或與腹膜内投與不同劑量之LNS 0694組合靜脈内投與1 mg/kg後FK 506在雄性Lewis大鼠體 内之藥物動力學參數的表；及 圖16展示在投與槲皮素後之不同時點時血漿中的FK 506 含量。 141330.doc -291-

Claims (1)

  1. 201004619 七、申請專利範圍： 1. 一種組合物，其包含會引起高血糖及/或高血糖之一或多 種症狀之量的鈣調神經磷酸酶抑制劑及足以減少由該鈣 調神經磷酸酶抑制劑所引起之高血糖及/或高血糖之一或 多種症狀之量的血液組織障壁（BTB)轉運蛋白調節劑。 2_如請求項1之組合物，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑為 他克莫司（tacrolimus)。 3. 如請求項1之組合物，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑為 _ 他克莫司類似物。 4. 如請求項3之組合物，其中該他克莫司類似物係選自由 以下各者組成之群：美立黴素（meridamycin)、3 1-0-去 曱基-FK506、L-683,590、L-685,818、32-0-1-羥基乙基 0引 η朵-5-基子囊黴素（32-0-l-hydroxyethylindol-5-ylascomycin)、子囊黴素（ascomycin)、C18-0H-子囊黴 素、9-去氧-31-0-去曱基-FK506、L-688,617、A-119435、 AP1903、雷帕黴素（rapamycin)、地塞米松（dexamethasone)- ® FK506雜二聚體、13-0-去甲基他克莫司及FK 506-聚葡 萄糖共輊物& 5. 如請求項1之組合物，其中該BTB轉運蛋白調節劑為BTB 轉運蛋白活化劑。 6. 如請求項1之組合物，其中該BTB轉運蛋白調節劑調節 ABC轉運蛋白。 7_如請求項6之組合物，其中該ABC轉運蛋白為P-gP。 8.如請求項1之組合物，其中該BTB轉運蛋白調節劑為類黃 141330.doc 201004619 酮或類黃酮衍生物。 9. 如請求項8之組合物，其中該類黃酮或類黃酮衍生物係 選自由以下各者組成之群：槲皮素（quercetin)、異槲皮 素（isoquercetin)、黃酮（flavon)、白楊素（chrysin)、芹菜 素（apigenin)、野漆樹普（rhoifolin)、地奥司明（diosmin)、 高良薑素（galangin)、非瑟嗣（fisetin)、桑色素（morin)、 芸香苦（rutin)、山奈紛（kaempferol)、楊梅素（myricetin)、 花旗松素（taxifolin)、柚皮素（naringenin)、柚皮苷 (naringin)、橙皮素（hesperetin)、燈皮普（hesperidin)、查耳酮 β (chalcone)、根皮素（phloretin)、根皮苷(phlorizdin)、染料木素 (genistein)、廉嘴豆芽素A(biochaninA)、兒茶素（catechin)及表 兒茶素（epicatechin)。 10. 如請求項9之組合物，其中該類黃酮或類黃酮衍生物為 槲皮素或槲皮素衍生物。 11. 如請求項10之組合物，其中該槲皮素或槲皮素衍生物為 5,7-二去氧槲皮素。 12. 如請求項10之組合物，其中該槲皮素或槲皮素衍生物經胃 填酸化。 13. 如請求項12之組合物，其中該磷酸化槲皮素為3’-槲皮素 磷酸酯、4'-槲皮素磷酸酯、5,7-二去氧槲皮素磷酸酯或 其組合。 14. 如請求項12之組合物，其中該磷酸化槲皮素為3-槲皮素 磷酸酯。 15. 如請求項12之組合物，其中該磷酸化槲皮素為4’-槲皮素 141330.doc 201004619 磷酸酯。 16. 如請求項12之組合物，其中該璘酸化槲皮素為3’-槲皮素 碌酸酯與4'-槲皮素磷酸酯之混合物。 17. 如請求項16之組合物，其中該磷酸化槲皮素混合物包含 至少5〇/〇、至少1〇%、至少15%、至少20%、至少25%、至 少30%、至少35%、至少4〇%、至少45%、至少50%、至 少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至 少80°/。、至少85。/〇、至少9〇%、至少95%、至少99%、至 少99.1°/。或至少99.9%之3，-槲皮素磷酸酯。 18. 如請求項16之組合物，其中該磷酸化槲皮素混合物包含 至少5%、至少1〇%、至少15%、至少20%、至少25%、至 少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至 少55°/。、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至 少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、至 少99.1¾或至少99.9%之4’-樹皮素構酸醋。 19. 如請求項9之組合物，其中該類黃酮或類黃嗣衍生物為 非瑟酮或非瑟酮衍生物。 20. 如請求項19之組合物，其中該非瑟酮或非瑟酮衍生物經 磷酸化。 21. 如請求項20之組合物，其中該磷酸化非瑟酮為3,_非瑟酮 磷酸酯、4，-非瑟嗣磷酸酯、3_非瑟酮磷酸酯或其組合。 22_如請求項1之組合物’其進一步包含募醣。 23. 如請求項22之組合物，其中該寡醣為環狀募醣。 24. 如請求項22之組合物，其中該寡醣為環糊精。 141330.doc 201004619 25. 如請求項24之組合物，其中該環糊精為績基烧基謎取代 之環糊精或磺基丁基醚取代之環糊精。 26. 如請求項24之組合物’其中該環糊精為祕丙基_β_環糊 精、羥基丙基个環糊精、磺基丁基醚_p環糊精、磺基丁 基醚-7-β-環糊精、Captis〇1或其組合。 27. 如凊求項】之組合物，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑為 他克莫司且該BTB轉運蛋白調節劑為槲皮素或槲皮素衍 生物。 28. 如明求項丨之組合物，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑為 他克莫司且該BTB轉運蛋白調節劑為非瑟酮或非瑟酮衍 生物。 29. 如請求項27之組合物，其中他克莫司與槲皮素或槲皮素 衍生物係以約0.001:丨至約1〇:1之莫耳比存在。 30. 如請求項27之組合物，其中他克莫司係以約〇 l i〇〇〇 存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約1〇至約i〇〇〇 存 在。 31. 如請求項30之組合物，其中他克莫司係以約〇 51〇〇 存在且槲皮素或槲皮素衍生物係以約5〇至約5〇〇 ^^存 在。 32·如請求項31之組合物，其中他克莫司係以約5 存在且 槲皮素或槲皮素衍生物係以約5〇〇 mg存在。 33.如請求項丨之組合物，其中當將該組合物投與動物時， 能夠使由該鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起之高血糖或高 血糖之症狀比未使用該BTB轉運蛋白調節劑時之高血糖 141330.doc 201004619 或高血糖症狀平均減少至少約5%。 34·如請求項1之組合物，其中該症狀係選自由以下各者組 成之群.葡萄糖尿、多食症、多尿症、劇渴症、意識喪 失 '視力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、 腎血流減少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問 題、傷口癒合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚乾 燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體 一側虛弱、幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、 復發性生殖道感染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈 硬化症、心律不整、木僵、容易感染、神經病變、導致 足冷之神經損傷、導致麻木足之神經損傷、脫髮及其組 合0 35. 如請求項34之組合物，其中該症狀為葡萄糖尿。 36. —種套組，其包含如請求項丨之組合物及該組合物之使 用說明書。 3 7. —種減少或防止出現由鈣調神經磷酸酶抑制劑引起之高 血糖及/或高金糖之-或多種症狀的方法，其包括： 向已知或疑似患有南血糖且接受該努調神經填酸酶抑 制劑治療之個體投與足以預防、減少或消除由該鈣調神 經碌酸酶抑制劑所引起之高血糖及/或高企糖之一或多種 症狀之量的血液組織障壁（BTB)轉運蛋白調節劑。 38·如請求項37之方法’其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑為他 克莫司。 39.如請求項37之方法，其中朗調神經⑽酶抑制劑為他 141330.doc -5- 201004619 克莫司類似物^ 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 如請求項39之方法，其中該他克莫司類似物係選自由以 下各者組成之群：美立黴素、31_〇_去曱基_FK5〇6、L_ 683,590、L_685,818、32·〇_ΐ -經基乙基^卜朵_5_基子囊徽 素子囊徽素、C18-ΟΗ-子囊徽素' 9-去氧-31-0-去甲 基-FK506、L-688,617、Α-119435、ΑΡ1903、雷帕黴 素、地塞米松-FK506雜二聚體、13-0-去甲基他克莫司 及FK 506-聚葡萄糖共軛物。 如請求項37之方法，其中該BTB轉運蛋白調節劑為btb 轉運蛋白活化劑。 如請求項37之方法，其中該BTB轉運蛋白調節劑調節 ABC轉運蛋白。 如請求項42之方法，其中該ABC轉運蛋白為P-gP。 如請求項37之方法，其中該BTB轉運蛋白調節劑為類黃 酮或類黃酮衍生物。 如清求項44之方法，其中該類黃酮或類黃酮衍生物係選 自由以下各者組成之群：槲皮素、異槲皮素黃_、白 楊素、芹菜素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑素、非瑟 酮、桑色素、芸香苷、山奈酚、楊梅素、花旗松素柚 皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根 皮苷、、染料木素、縻嘴豆芽素A、兒茶素及表兒茶素。 如凊求項45之方法，其中該類黃酮或類黃綢衍生物為槲 皮素或樹皮素衍生物。 如凊求項46之方法，其中該槲皮素或槲皮素衍生物為 141330.doc 201004619 5,7-二去氧槲皮素。 48. 如請求項46之方法，其中該槲皮素或槲皮素衍生物經磷 酸化。 49. 如請求項48之組合物，其中該磷酸化槲皮素為3，_槲皮素 碟酸醋' 4’-槲皮素磷酸酯、5,7-二去氧槲皮素磷酸酯或 其組合。 50_如請求項48之方法，其中該磷酸化槲皮素為3，_槲皮素磷 酸醋。 51.如請求項48之方法，其中該磷酸化槲皮素為4，_槲皮素磷 酸酯。 如請求項48之方法，其中該磷酸化槲皮素為3，_槲皮素磷 酸醋與4'-槲皮素碟酸酯之混合物。 如請求項52之方法，其中該磷酸化槲皮素混合物包含至 少5%之3，_槲皮素磷酸酯。 如請求項52之方法，其中該磷酸化槲皮素混合物包含至 少5%之4'-槲皮素碟酸酯。 如請求項44之方法，其中該類黃酮或類黃酮衍生物為非 必·嗣或非瑟綱街生物。 奢東項5 5之方法，其中該非瑟鋼或非瑟酮衍生物經峨 酸化。 ' 57·如^求項56之方法，其中該靠化非瑟_為3，_非瑟酮鱗 酸酯、4’-非瑟鲷磷酸酯、3_非瑟酮磷酸酯或其組合。 58·如請求項37之方法，其進一步包含募醣。 59.如請求項58之方法，其中該寡醣為環糊精。 52. 53, 54. 55. 56. 141330.doc 201004619 yj /7^ 60. 如請求項59之…产 環糊精或續基丁基越取代為確基炫基醚取代之 61. 如請求項59之方法’其中 接,^ 该環糊精為羥基丙基-β-環糊 精、羥基丙基-γ-環糊精、磺甚 ^ π丞丁基醚-β-環糊精、磺基丁 基越-7-β-環糊精或其組合。 62.如請求項37之方法，其中 克莫司且該ΒΤΒ轉運蛋白 物0 該@調神經磷酸酶抑制劑為他 調節劑為槲皮素或槲皮素衍生 請长項37之方法，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑為他❿ 克莫司且該ΒΤΒ轉運蛋白調節劑為非瑟網或非瑟網衍生 物。 4.如4求項37之方法’其中該症狀係選自由以下各者組成 群葡萄糖尿 '多食症、多尿症、劇渴症、意識喪 失視力模糊、頭痛、昏迷、_酸中毒、血容量減少、 腎"IL減〉'、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問 題、傷口癒合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚乾 燥、皮膚發癢、陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體_ 側虛弱、幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、 復發性生殖道感染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈 硬化症、心律不整、木僵、容易感染、神經病變、導致 足冷之神經損傷、導致麻木足之神經損傷及脫髮及其組 合。 65. 如請求項64之方法，其中該症狀為葡萄糖尿。 66. 如請求項37之方法，其中該個體罹患選自由：器官移 141330.doc 201004619 植、自體免疫疾病及發炎性疾病組成之群之病症。 67·如請求項66之方法，其中該病症為器官移植。 68·如請求項67之方法，其中該器官移植係選自由以下各者 組成之群：腎臟移植、胰腺移植、肝臟移植、心臟移 植、肺臟移植、腸㈣、腎_植後之胰腺移植，及腺 (simultaneous pancreas-kidney transplant) 〇 69·如請求項66之方法，其中該病症為自體免疫疾病。
    70. 如請求項69之方法，其中該自體免疫疾病係選自由狼瘡 腎炎、異位性皮炎及牛皮癬組成之群。 71. 如=求項66之方法’其中該病症為發炎性疾病。 月求項71之方法，其中該發炎性疾病係選自由以下各 者組成之群：哮喘、外陰硬化性苔蘚（vulvar lichen 慢性過敏性接觸性皮炎濕疹、白斑症及潰 瘍性結腸炎。 73.如明求項37之方法，其中該投與包含單個或多個劑量之 該辦調神經蹲酸酶抑制劑及單個或多個劑量之該ΒΤΒ轉 運蛋白調節劑。 74·如清求項37之方法，其中該投與包含以同一劑型共同投 與 '以分離劑型同時投與，或分開投與該鈣調神經磷酸 酶抑制劑及該ΒΤΒ轉運蛋白調節劑。 75_如4求項74之方法，其中該投與包含以同一劑型共同投 與該每調神經磷酸酶抑制劑及該ΒΤΒ轉運蛋白調節劑。 76.如請求項37之方法，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑之投 $ 4與ΒΤΒ轉運蛋白調節劑之投藥量的莫耳比為約 141330.doc 201004619 0 001:1 至約 1〇:1。 77’如清求項37之方法，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑係以 足以發揮治療效果之量投與，且該BTB轉運蛋白調節劑 jn 、 ’、 以使由該鈣調神經磷酸酶抑制劑所引起之高血糖 及/或问血糖之一或多種症狀比未使用該BTB轉運蛋白調 節劑時之向血糖或高血糖時之症狀平均減少至少約5%之 量投與。 78.如請求+ + 之方法，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑之治 療效果比未使用該BTB轉運蛋白調節劑時之治療效果提 高至少約5%。 79· 7種改變鈣調神經磷酸酶抑制劑在胰島細胞中濃度的方 法’、包括向需要使用該鈣調神經磷酸酶抑制劑治療之 個體投與足以改變該鈣調神經磷酸酶抑制劑在該胰島細 胞中濃度之量的BTB轉運蛋白調節劑。 80.如請求項79之方法，其中該胰島細胞為p細胞。 81·如请求項79之方法’其中該BTB轉運蛋白調節劑降低該 弼調神經碟酸酶抑制劑在該姨島細胞中之濃度。 82. 如請求項79之方法，其中該btb轉運蛋白調節劑為聊 蛋白轉運活化劑。 83. 如請求項 t 八項β之方法，其中該BTB轉運蛋白調節劑調節 ABC轉運蛋白。 84. 如請求項83之方法，其巾該ABC轉運蛋白為p参 85. 如請求項79之方法，其中該btb轉運蛋白調節劑為類黃 酮或類黃酮衍生物。 141330.doc 201004619 86.如咕求項85之方法，其中該類黃酮或類黃酮衍生物係選 ^由以了各者組成之群：減素、異槲皮素、黃酮、白 揚素、芹菜素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑素、非瑟 酮桑色素、芸香苷、山奈酚、楊梅素、花旗松素、柚 、袖皮苦、燈皮素、橙皮苦、查耳酿|、根皮素、根 皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素A、兒茶素及表兒茶素。 87. 如凊求項％之方法，其中該類黃酮或類黃酮衍生物為榭 皮素或槲皮素衍生物。 88. 如請求項87之組合物，其中該槲皮素或槲皮素衍生物為 5,7-二去氧槲皮素。 89. 如請求項87之组合物，其中該槲皮素或槲皮素衍生物經 磷酸化。 90·如請求項89之組合物，其中該磷酸化槲皮素為3，-獬皮素 破酸、4’-樹皮素峨酸酯、5,7-二去氧樹皮素鱗酸酯或 其組合。 91·如請求項89之組合物，其中該構酸化槲皮素為3，-樹皮素 填酸酯。 92. 如請求項89之組合物，其中該磷酸化槲皮素為4，_槲皮素 磷酸酯。 93. 如請求項89之組合物，其中該磷酸化槲皮素為3，_槲皮素 磷酸酯與4·-槲皮素麟酸酯之混合物。 94. 如请求項93之組合物，其中該填酸化樹皮素混合物包含 至少5%、至少1〇0/。、至少15%、至少20%、至少25%、至 少30%、至少Μ%、至少40%、至少45%、至少50%、至 141330.doc -11 - 201004619 少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至 少80%、至少85°/。、至少90%、至少95%、至少99%、至 少99.1%或至少99.9%之3’-槲皮素磷酸酯。 95. 如請求項93之組合物，其中該磷酸化槲皮素混合物包含 至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至 少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至 少5 5%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至 少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、至 少99.1%或至少99.9%之4'-槲皮素磷酸酯。 魯 96. 如請求項86之組合物，其中該類黃酮或類黃酮衍生物為 非瑟酮或非瑟酮衍生物。 97. 如請求項96之組合物，其中該非瑟酮或非瑟酮衍生物經 磷酸化。 98. 如請求項97之組合物，其中該磷酸化非瑟酮為3'-非瑟酮 磷酸酯、4’-非瑟酮磷酸酯、3-非瑟酮磷酸酯或其組合。 99. 如請求項79之組合物，其進一步包含寡醣。 100. 如請求項99之組合物，其中該募醣為環糊精。 · 101. 如請求項100之組合物，其中該環糊精為磺基烷基醚取 代之環糊精或磺基丁基醚取代之環糊精。 102. 如請求項100之組合物，其中該環糊精為羥基丙基-β-環 糊精、羥基丙基-γ-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精、磺基 丁基醚-7-β-環糊精或其組合。 103. 如請求項79之方法，其中該鈣調神經磷酸酶抑制劑為他 克莫司或他克莫司類似物。 141330.doc 12 201004619 如請求項103之方法，其中該他克莫司類似物係選自由 乂下各者組成之群··美立黴素、31〇去甲基、 L 683’590、L-685,818、32-0-(1-經基乙基 0引 π朵 _5·基）子 囊徽素、子囊黴素、cl8_〇H_子囊黴素、9去氧_31〇去 甲基-FK506、L-688,617、A-119435、AP1903、雷帕黴 素、地塞米松-FK506雜二聚體、13_〇_去甲基他克莫司 及FK 506-聚葡萄糖共概物。 1〇5'種減）或防止出現高血糖及/或高血糖之一或多種症狀 之方法，其包括向已知或疑似患有高血糖症狀之個體投 與足以預防、減少或消除高血糖及/或高血糖之一或多種 症狀之量的BTB轉運蛋白調節劑。 106.如请求項105之方法，其中該症狀係選自由以下各者組 成之群·_萄糖尿、多食症、多展症、劇渴症、意識喪 失、視力模糊、頭痛、昏迷、酮酸中毒、血容量減少、 腎血流減少、脂解加速、體重減輕、胃部不適、腸道問 題、傷口癒合不良、口腔乾燥、噁心、嘔吐、皮膚乾 燥皮膚發疼、陽痿、換氣過度、酮血症、疲勞、身體 一側虛弱、幻覺、認知功能障礙、悲傷感增多、焦慮、 復發性生殖道感染、尿糖增多、視網膜病、腎病、動脈 硬化症 '心律不整、木僵、容易感染、神經病變、導致 足冷之神經損傷、導致麻木足之神經損傷、脫髮及其組 合。 107·如請求項106之方法，其中該症狀為葡萄糖尿。 108.如請求項105之方法，其中該BTB轉運蛋白調節劑為btb 141330.doc -13- 201004619 其中該BTB轉運蛋白調節劑調節 蛋白轉運活化劑。 109.如請求項1 〇5之方法 ABC轉運蛋白。 110•如清求項1〇9之方法 ▽去，其中該ABC轉運蛋白為P_gP。 111. 如§月求項105之方法，其中該btb轉運蛋白調節劑為類黃 酮或類黃酮衍生物。 寺 112. 如請求項⑴之方法，其中該類黃酮或類黃酮衍生物係 選自由以下各者組成之群：槲皮素、異槲皮素、黃酮、 白楊素、芹菜素、野漆樹苷、地奥司明、高良薑素非 瑟酮、桑色素、芸香苷、山奈酚、揚梅素、花旗松素、 柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、 根皮苷、染料木素、鷹嘴豆芽素Α、兒茶素及表兒茶 素。 113. 如請求項112之方法，其中該類黃酮或類黃酮衍生物為 槲皮素或槲皮素衍生物。 114. 如請求項113之組合物，其中該榭皮素或槲皮素衍生物 為5,7-二去氧槲皮素。 115. 如請求項113之組合物，其中該槲皮素或槲皮素衍生物 經磷酸化。 116. 如請求項115之组合物，其中該磷酸化槲皮素為3，-槲皮 素磷酸酯、4·-槲皮素磷酸酯、5,7_二去氧槲皮素磷酸酯 或其組合。 117. 如請求項115之組合物，其中該填酸化槲皮素為3-槲皮素 碟酸醋。 141330.doc •14- 201004619 118•如請求項115之組合物，其中該磷酸化槲皮素為4'-槲皮 素填酸S旨。 119. 如請求項115之組合物，其中該磷酸化槲皮素為3’-槲皮 素磷酸酯與4'-槲皮素磷酸酯之混合物。 120. 如請求項119之組合物，其中該磷酸化槲皮素混合物包 含至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、 至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、 至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、 至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、 至少99.1%或至少99.9%之3’-槲皮素磷酸酯。 121. 如請求項119之組合物，其中該磷酸化槲皮素混合物包 含至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、 至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、 至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、 至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、 至少99.1%或至少99.9%之4'-槲皮素磷酸酯。 122. 如請求項111之組合物，其中該類黃酮或類黃酮衍生物 為非瑟_或非瑟酮衍生物。 123. 如請求項122之組合物，其中該非瑟酮或非瑟酮衍生物 經磷酸化。 124. 如請求項123之組合物，其中該磷酸化非瑟酮為3'-非瑟 酮磷酸酯、4'-非瑟酮磷酸酯、3-非瑟酮磷酸酯或其組 合。 125. 如請求項105之組合物，其進一步包含募醣。 141330.doc -15- 201004619 126. 如請求項125之組合物，其中該募醣為環糊精。 127. 如請求項126之組合物，其中該環糊精為磺基烷基醚取 代之環糊精或磺基丁基醚取代之環糊精。 128. 如請求項126之組合物，其中該環糊精為羥基丙基-β-環 糊精、羥基丙基-γ-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精、磺基 丁基醚-7-β-環糊精或其組合。 141330.doc 16-
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