TW200836716A - Use of substituted pyranone acid derivatives for producing medicaments for treating the metabolic syndrome - Google Patents

Description

200836716 九、發明說明： f發明所屬之技術領蜮】 可接 本發明係關於羥取代嚷轴 受鹽類用於製造醫藥品供治療代謝症候群上 【先前技術】 US : 〇73插述了具有抗增生作用之類似結構… 喃酮酸衍生物 aJk 【發明内容】 祖、、a ί發明之目的係提供可用於治療代謝症候群及特別展 二ί上有效的降脂質效用之化合物。較佳地進一步係i 二=合物可適用於治療糖尿病血脂異常。較佳地進— 15 〔糸希望達到降低血漿中游離脂肪酸(FFA)、甘油及三酸甘 油酉旨。 鹽類 因此本發明係關於式I化合物及其生理上可接受 之用途 0Η

I 5 200836716 其中 R1 為 Η、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、 NH2、NH(CKC6)_烷基、N((CrC6)-烷基）2、SF5、 s〇2-CH3、COOH、COO-(CrC6)-烧基、CONH2、（crc20)-5 烷基、（C3_C2G)4烷基、（C2-C2G>·烯基、（c2-C2G)-炔基、 务基、雜環’其中在(Ci_C2〇)-烧基及(C2-C20)-烯基中一 或多個個別的-CHr或-CH-基團可經-0_取代，且其中 炫基、環烧基、烯基、炔基、芳基-及雜環基可經下列 各基單或多取代： 10 F、c卜 Br、I、CF3、N02、N3、CN、=0、COOH、 COO(CrC6)-烷基、CONH2、CONH(CrC6)-烷基、 CON[(CrC6)_烧基]2、環烧基、（Q-d烧基、 - (C2-C6)-烯基、（C2-C6)_炔基、〇_((^_〇：6)-烷基、 O-CCKCi-Q)-烧基、O-COKCrQ)-芳基、 15 〇-C〇-(ci-C6)-雜環基；P〇3H2、p(〇)(〇烷基)2、 (CrC^)-伸烧基-P(〇)(〇 烧基)2、〇_p(〇)(〇h)2、 0_P(0)(0烷基)2、S03H、S〇2-NH2、S02NH(CrC6)- 烷基、S〇2N[(CVC6)-烷基]2、s-(CrC6)-烷基、 S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n•雜環基、S0-(Cl_c6)一烷 20 基、s〇-(ch2)it 芳基、SO-(CH2)n_ 雜環基、 so2-(crc6)-燒基、sohch^芳基、soHCKyn- 雜環基、S〇2-NH(CH2)n-芳基、s〇2_NH(CH2)n·雜 環基、· SCVNWCi-C6)-烷基）(CH2)n-芳基、 SOrNGCVCd-烧基）(CH2)n-雜環基、 6 200836716 SCVN((CH2)n_芳基L、s〇2_N((CH2)n_雜環基)2， 其中η = 0-6且芳基或雜環基可經下列各基取代 至多二次：F、C卜 Br、〇H、CF3、SF5、N02、 - CN、OCF3、CKCVC6)-燒基、（Cl_c6)_烧基、皿2 ; 5 €(丽)(丽2)、NH2、NH_(CrC6)_烧基、N((CrC6)- 烧基)2、NH(CVC7)_醯基、NH-CCKCVQ)-烧基、 NH-COO-(CrC6)-烧基、NH_c〇-芳基、NH-CO- 雜環基、NH_COO-芳基、NH-COO-雜環基、 NH-CO-NH-CCVQ)-烷基）、nH-CO-NH-芳基、 10 nh-co-nh-雜環基、N[(crc6)-烷基]-co_(crc6)-烧 基、NlXCrCy-烷基]_C〇a(CrC6)-烷基、NIXCVC6)-烷基]-CO-芳基、N[(CVC6)-烷基]-CO-雜環基、 - N[(crc6)-烷基]-COO-芳基、NIXCrQ)-烷 基]-COO-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-(CrC6)-烷 15 基）、N[(CVC6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6>* 烷基]-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)-烷 基]-co-N((crc6)-烷基）2、njxcvq)·烷 基]-co-NacvQ)-烷基）-芳基、nixcvq)-烷 基]-CO-N((CrC6)-烷基)-雜環基、N[(CVC6)-烷 2〇 基]-CO-N(芳基)2、N[(CrC6)-烷基]_〇3·Ν(雜環 基）2、Ν(芳基）-CCKCrC6)-烷基、Ν(雜環 基)-CO-(CrC6)-烧基、N(芳基)_COO-(CrC6)-烧 基、N(雜環基)-COCKQ-Q)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基H：00_芳基、 7 200836716 N(雜環基)-C00_芳基、N(芳基)-CO_NH-(CrC6> 烷基、N(雜環基）-CO-NH-CCVQ)-烷基、N(芳 基)_CO_NH-芳基、N(雜環基)_c〇-NH-芳基、N(芳 . 基)-C0_N((crC6)-烷基)2、N(雜環基)-CO-N((CrC6> 5 烷基)2、N(芳基K〇-N[(CrC6)-烷基]芳基、N(雜環 基)-CO_N[(CrC6)·烷基]-芳基、n(芳基)-CO-N(芳 基)2、N(雜環基)-CO-N(芳基)2、芳基、〇_(CH2)n-芳基、0-(CH2)n_雜環基，其中n = 〇_6且其中芳基 或雜環基可經下列各基單或多取代：F、Cl、Br、 10 1、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、CKCVQ)·烧基、 (Crc6)-烷基、NH2、NH(CVC6)-烷基、N((crc6)-烷基)2、SF5、S02-CH3、COOH、coo_(crc6)_ - 烷基、CONH2 ; • R2 為 H、F、C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、〇CF3、 15 NH2、nha-q)-烷基、Ν(((^〇：6)-烷基）2、SF5、 S02-CH3、COOH、CO(HCrC6)-烷基、c〇NH2、(crc20> 烧基、（C3_C2〇)-環烧基、（C2_C2〇)-稀基、（C2-C2())-炔基、 芳基、雜環，其中在(CkQo)-烷基及(c2-c20)-烯基中一 或多個個別的-CH2-或-CH-基團可經-〇-取代，且其中 20 烧基、環烧基、烯基、炔基、芳基及雜環基可經下列 各基單或多取代： F、Cl、Br、I、CF3、N〇2、N3、CN、=0、COOH、 CO〇(CrC6)-烷基、CONH2、CONH(CrC6)·烷基、 CON[(Ci-C6)-烧基]2、環烧基、（Ci-CiQ)-烧基、 8 200836716 (C2-C6)-稀基、（C2-C6)-快基、0-(Ci_C6)-烧基、 〇-CO-(Ci，C6)-烧基、〇-CO_(Ci_C6)-芳基、 O-CCKCrQ)-雜環基； . P〇3H2、P(0)(0烷基)2、（CrC6)-伸烷基-p(0)(0烷 5 基)2 ' 〇-P(〇)(〇H)2、0-P(0)(0烷基)2、s〇3h、 — S02_NH2、SC^NI^CVQ)-烷基、S02N[(CrC6)- 烷基]2、S-A-Cd-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、SO-(Ci_C6)-烧基、SO-(CH2)n-芳基、 SO_(CH2)n-雜環基、S02-(CrC6)-烷基、 10 S02-(CH2)n-芳基、S02_(CH2)n_ 雜環基、 S02_NH(CH2V 芳基、S02_NH(CH2)n，環基、 SCVNGC^Q)·烷基)(CH2)n芳基、S02_N((CrC6)- • 烷基）(CH2)n-雜環基、S02-N((CH2)n-芳基）2、 • S〇2_N((CH2)n-雜壤基)2 ’其中η = 0-6且芳基或雜 15 環基可經下列各基取代至多二次·· F、Cl、Br、 OH、CF3、SF5、N02、CN、OCF3、CKCVQ)-烷基、（crc6)·烷基、nh2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NHKCVQ)-烷基、N((CrC6)- 烷基)2、NHCCVC?)-醯基、NH-CCHCVQ)-烷基、 20 NH_COO_(CVC6)，烷基、NH_CO-芳基、NH_CO- 雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、 NH-CO-NH-CCVQ)-烷基）、NH-CO_NH-芳基、 NH-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)-烷基l-CCHCVCy-烷 基、N[(CrC6)_烷基]-COCKCrC6)-烷基、N[(CrC6)- 9 200836716 烷基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-雜環基、 NKQ-Q)-烷基]_COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜 環基、N[(CrC6)_ 烷基]_CO_NH-(CrC6)-烷基）、 N[(Ci_C6)-烧基]-CO-NH-芳基、N[(Ci_C6)_ 燒 基]-CONH-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CON((CrC6> 烷基)2、N[(CrC6)-烷基]_CO-N((CVC6)_烷基)-芳基、 N[(CrC6)-烷基]•co-NGCVC^)-烷基）_ 雜環基、 NIXQ-Q)·烷基]-CO-N(芳基）2、N[(CrC6)-烷 基]_CO-N(雜環基)2、N(芳基)-CCKCrC6)-烷基、 N(雜環基hccKC^C6)·烷基、N(芳 基)-COCKCVQ)·炫基、N(雜環基)_C00-(CrC6)-烧基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環基)-CO-芳基、 N(芳基)_COO-芳基、N(雜環基)-COO-芳基、N(芳 基）-CO-NHJCVC6)-烷基、n(雜環 基 >CO_NH_(Ci-C6)_ 烷基、N(芳基）-CO-NH-芳 基、N(雜環基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CON((CrC6> 燒基)2、n(雜環基>CaN((CrC6)_烷基)2、N(芳 基）CO_N[(CrC6)-烧基]_芳基、n(雜環 基)-C0_N[(Ci_C6)-烧基]-芳基、N(芳基)-CO_N(芳 基)2、N(雑環基)-CO-N(芳基L、芳基、〇_(CH2)n_ 芳基、〇-(CH2)n_雜環基，其中η = 0-6且其中芳基 或雜環基可經下列各基單至三取代·· F、c卜Br、 bOH'CFrNCVcN'ocbo^A)烧基、 (°VC6)-烷基、丽2、NHCCVQ)-烷基、N((Ci_C6)_ 10 200836716 烷基)2、SF5、SCVCH3、cooh、coo-(cKc6)、 烷基、CONH2 ; 或R1及R2共同形成一個3-至8-員芳基、環炫基或雜環基 環，其中芳基、環烷基或雜環基可經下列各基取代：F、 a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0_(CrC6)— 烷基、（crc6)_ 燒基、nh2、NH(CkC6)-烧基、N((CVC6> 烷基)2、sf5、so2_ch3、cooh、coo-(crc6)_烷基、 CONH2，且其中芳基、環烷基或雜環基環可稠合成另 外的芳基、環烷基或雜環基環。 較佳的係使用式I化合物及其生理上可接受鹽類，其 中 R1 為 Η、OH、COOH、（CVC8)-烷基、（C2-C8)-烯基、芳 基，其中在(CrC8)-烷基及(c2-C8)-烯基中一或多個個 別的-CH2·或-CH-基團可經_〇_取代，且其中烷基、烯 基及芳基可經下列各基單或多取代： F、Q、Br、I、CF3、N02、N3、CN、=0、COOH、 COO(CrC6)-烷基、CONH2、CONHCCVQ)-烷基、 CON[(CrC6)-烷基]2、環烷基、（Q-Cw)-烷基、 (c2-c6)_烯基、（CVC6)-炔基、o-(crc6)-烷基、 0-C0-(CrC6)_ 烧基、0-CCKCVC6)-芳基、 0_C0-(CrC6)·雜環基；p〇3H2、P(0)(0烷基)2、 (CVC6)-伸烷基·Ρ(〇)(〇 烷基)2、〇-P(〇)(〇H)2、 0-P(0)(0烷基)2、S03H、S02-NH2、302ΝΗ((ν(：6)-烷基、SC^NCCCVQ)-烧基]2、SJCrQ)-烧基、 11 200836716 S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n·雜環基、犯呢以-烧 基、SCKCHl 芳基、s〇_(CH2)n_ 雜環基、 S〇2-(CKC6)-烧基、SOHCH^芳基、S〇2_(CH2)n_ • 雜環基、S〇2_NH(CH2)n-芳基、处-则^⑹/雜 5 環基、S〇2_N((ci-C6)_ 烷基）(cH2)n-芳基、 S02-N((CrC6)-烷基）(CH2)n_ 雜環基、 S02-N((CH2)n-芳基)2、s〇2-N((CH2)n-(雜環基)2， 其中η = 0-6且芳基或雜環基可經下列各基取代 至多二次：F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、Ν02、 10 CN、0CF3、〇-(CrC6)·烷基、（CkQ)-烧基、νη2 ; c(nh)(nh2)、nh2、NH-(CkC6)_烷基、N((CVC6)- 烷基)2、NH(CrC7)-醯基、NH-CCKCi-Q)-烷基、 NH-COCKCrQ)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、 is NH-CO-NH-(CrC6)-烷基）、NH-CO-NH_芳基、 NH-CO-NH-雜ί辰基、N[(CrC6)-燒基]-CO-(Ci_C6)-烧 基、N[(CrC6)_烷基]-COO-(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]-CO-芳基、N[(CVC6)-烷基]-CO-雜環基、 NKCVQ)-烷基]-COO-芳基、NIXCVQ)-烷 2〇 基]-COO-雜環基、N[(CrC6)-烷基PCO-NEKCrQ)- 烷基）、N[(CrC6)_烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)_ 烷基]-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)_烷 基]-CO-N((CrC6)-烷基）2 、N[(CrC士烷 基]-CO-N((CrC6)-烷基）-芳基、nixq-q)-烷 12 200836716 基]-CO_N((CrC6)-烧基)_雜環基、N[(CrC6)_烧 基]-CO-N(芳基L、N[(CrC6)_烧基]_C0_N(雜環 基）2、N(芳基）-CO-(CrC6)-烷基、n(雜環 基)-CCKCrQ)-炫基、N(芳基)_c〇〇-(crC6)-烧 基、N(雜環基)-COO-(CrC6)_烧基、n(芳基)_c〇-芳基、N(雜環基)_以)_芳基、N(芳基)_c〇〇_芳基、 N(雜環基)_C00-芳基、N(芳基)_c〇_NH-(CrC6)-烧基、N(雜環基)-CO-NH^CVQ)-烧基、N(芳 基)-CO-NH-芳基、N(雜環基)-CO-NH-芳基、n(芳 基)-CO_N((CrC6)-烧基)2、N(雜環基)_c〇_N((CrC6)-烷基)2、N(芳基)_CO-N[(CrQ)_烧基]_芳基、N(雜環 基)-CO-NIXCVC6)-烧基]_ 芳基、n(芳基)_c〇_N(芳 基)2、N(雜環基)-C〇-N(芳基)2、芳基、〇_(CH2)n_ 芳基、0-(CH2)n_雜環基，其中η = 〇_6且其中芳 基或雜環基可經下列各基單至三取代·· F、Cl、

Br、I、OH、CF3、Ν〇2、CN、〇CF3、〇-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、 N((CrC6)-烷基）2、SF5、S02-CH3、COOH、 COO_(CrC6)-烷基、CONH2 ; R2 為 H、OH、COOH、(CVC8)-烧基、（C3-C8)-環烷基、 (CrC8)-烯基，其中在(Ci_c8)_烷基及(c2_c8)_烯基中一 或多個個別的-CH2_或-CH-基團可經-ο-取代，且其中 烧基、環烷基及烯基可經下列各基單或多取代： F、Cl、Br、I、CF3、Ν〇2、N3、CN、=0、COOH、 13 200836716 COO(CrC6)-烷基、CONH2、CONH(CrC6)-烷基、 CONKQ-CO,烷基]2、環烷基、（CrC10)-烷基、 (C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、CKQ-Q)-烷基、 〇-CO-(CrC6)-烷基、0-CCKCVC6)·芳基、 5 〇-co-(crc6)-雜環基；P〇3H2、P(0)(0 烷基)2、 (CVC6)-伸烷基-P(0)(0 烷基)2、0-Ρ(0)(0Η)2、 0_Ρ(0)(0 烷基)2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、SC^NIXCkQ)·烷基]2、SJCrQ)-烷基、 S_(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、SO-CCkCO-10 烷基、SO-(CH2)n-芳基、sCKCH2)n-雜環基、 S02-(CrC6)-烷基、S02_(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環基、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n， - 環基、SOrNCCCVC^ 烷基）(CH2)n-芳基、 SCVNGCVC6)-烷基）(CH2)n_ 雜環基、 15 s〇2-N((CH2)n-芳基)2、S〇2-N((CH2)n-(雜環基)2， 其中η = 0-6且芳基或雜環基可經下列各基取代 至多二次·· F、a、Br、ΟΗ、CF3、SF5、νο2、 CN、OCF3、0-(CrC6)-燒基、（crC6)-烧基、nh2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NH_(CrC6)-烷基、N((CrC6)-20 烧基)2、NH(CrC7)-酿基、NH_c〇-(CrC6)-烷基、 NH-COO-(CrC6)_烷基、ΝΗ-(：〇_芳基、NH-C〇_ 雜環基、NH_C〇0-芳基、nH-COO-雜環基、 NH-CO-NH-(CKC6)-烧基）、nh_co_nh_ 芳基、 NH-CO-NH-雜環基、N[(Ci_C6)_烧基烧 14 200836716 基、N[(CrC6)_ 烷基 KOCKCVCO-烷基、Nixcvc^ 烷基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-雜環基、 N[(CrC6)-烷基]-COO-芳基、N[(CVC6)-垸 基]-COO- 雜環基、N[((VC士燒 基]-CO-NH-(CrC6)-烷基）、N[(CVC6)-燒 基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CaNH-雜環 基、N[(CrC6)-烧基]-CO-NiXCVC^)-烧基)2、N[(C〇 烷基]-CO-N((CrC6)-烷基）-芳基、N[(CrC6)-燒 基]-CO_N((CrC6)-烧基)-雜環基、Ν[(〇ν(Ι；6)-垸 基]-CO_N(芳基h、N[(CrC6)-烷基]-CO-N(雜環 基）2、N(芳基）-CO-(CrC6)-烧基、N(雜環 基)-cckcvq)-烧基、n(芳基ycoo-ccvcA烧 基、N(雜環基)-COCKCVQ)·烧基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、 N(雜環基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(CrC6)-烷 基、N(雜環基)-CO_NH-(CrC6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環基）-CO-NH-芳基、N(芳 基)-CO-N((CrC6)-烷基)2、N(雜環基)-CO_N((CrC6)-烧基)2、N(芳基)-CO-N[(CrC6)·烧基]-芳基、N(雜環 基)-CO_N[(CrC6)-烧基]-芳基、N(芳基)-C〇_N(芳 基)2、N(雜環基)-CO-N(芳基)2、芳基、0_(CH2)n_ 芳基、0-(CH2)n-雜環基，其中^ = 0_6，其中芳 基或雜環基可經下列各基單至三取代· F、C1、

Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇-(CrC6)- 15 200836716 烷基、（CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、 N((CrC6)-烷基)2、SF5、S02_CH3、COOH、 COCKCVC6)-烷基、CONH2 ; - 或及R2共同形成一個3-至8-員芳基、環烧基或雜環基 5 環’其中芳基、環烷基或雜環基環可經下列各基取代： F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)-燒基、（CrQ)-烧基、NH2、NH(CrC6)_烧基、N((CrC6)-燒基)2、SF5、S02-CH3、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 conh2 〇 10 特佳的係使用式I化合物及其生理上可接受鹽類，其 中 R1 為 Η、OH、COOH、（CrC8)-烧基、（c2-c8)-烯基、芳 基，其巾在(CVC8)-烧基及(c2_c8)_烯基中—或多個個 別的-CH2·或-CH-基團可經取代，且其中烷基、稀 15 基及芳基可經=〇、芳基單或多取代，其中該芳基可經 下列各基單至三取代： F、。卜 Br、I、〇H、CF3、N02、CN、OCF3、 0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、N((CrC6)-燒基)2、S]p5、s〇2-CH3、c〇〇H、 2〇 COO_(CrC6)-燒基、c〇NH2 ; R2 為 H、（CrC8)_烷基、（C2-C士稀基。 非常特佳的係使用式I化合物及其生理上可接受鹽 類，其中 R1 為 Η、ΟΗ、（(ν(：8)-烷基、（C2_C4)_烯基，其中在(Ci_c士 200836716 烧基及(C2_C4)-烯基中一或多個個別的_ch2_或-CH-基 團可經-0-取代，且其中烧基及烯基可經=〇、芳基單或 多取代，且其中該芳基可經下列各基單至三取代：F、 C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、〇CF3、CKCrC6)-烷基、（CrC6)-烧基、丽2、NH(CrC6)-烧基、N((crc6)-烷基)2、sf5、S02_CH3、COOH、COCKCrQ)-烷基、 conh2 ； R2 為 H、（Ci-Cs)-烧基、（C2-C4)-婦基。 再者，較佳的係使用式I化合物，其中 R1為(CrC8)_烧基或(C2-C4)_稀基，其中在(crC8)_炫基及 (C2-C4)-烯基中一或多個個別的_ch2_或-CH-基團可經 -0-取代，且其中烷基及烯基可經=〇、芳基單或多取 代，其中該芳基可經下列各基單至三取代：F、C卜Br、 I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKQ-Q)-烧基、（CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)_烧基、NCCCVQ)-烧基)2、sf5、 S02-CH3、COOH、COO-(CVC6)-烧基、CONH2 ; R2 為 H、（CVC8)-烷基、（C2-C4)-烯基； 及其生理上可接受鹽類。 再者，較佳的係使用式I化合物，其中 R1為(CVC士烷基，其中烷基可經F單或多取代； R2 為 Η、（Cl—c士烷基、（CVC4)_烯基； 及其生理上可接受鹽類。 再者較佳的係使用式I化合物，其中 17 200836716 R1 為 Η、OH、COOH、（C^Cs)-烧基、（C2-C8)-稀基、芳 基’其中在(CrC8)-烧基及(C2_C8)-浠基中一或多個個 別的-CH2-或-CH-基團可經取代，且其中烧基、稀 基及芳基可經F、=0、芳基單或多取代，其中該芳基 5 可經下列各基單至三取代：F、Cl、Br、I、〇H、CF3、 no2、CN、OCF3、0-(CrC6)_ 烧基、（CKC6)-燒基、丽2、 ΝΗ(〇ν(Ι!6)-烧基、NiXC^-C^)-烧基)2、SF5、S02-CH3、 COOH、COCKCVC6)-烷基、conh2 ; R2 為 H、（C^-Cs)-烧基、(C2-C8)-稀基； 10 及其生理上可接受鹽類，用於製造醫藥品供治療代謝症候 群。 再者，較佳的係使用式I化合物，其中 R1 為 H、OH、（CVCs)-烧基、（C2-C4)-烯基，其中在(crc8)_ 烧基及(Q2-C4)-浠基中一或多個個別的-CH2-或-CH-基 15 團可經取代，且其中烷基及烯基可經F、==〇、芳基 單或多取代，其中該芳基可經下列各基單至三取代： F、Cl、Br、I、〇H、CF3、N〇2、CN、OCF3、〇_(Cl_C6)_ 烧基、（CrC6)-烷基、NH2、NH^CVC6)-烷基、N((Ci_C6)_ 烷基)2、sf5、so2-ch3、cooh、coo_(crc6)_烷基、 20 conh2 ; 土 R2 為 H、（crc8)-烷基、（C2-C4)-烯基； 及其生理上可接受鹽類，用於製造醫藥品供治療代謝症候 群。 、 18 200836716 本發明進一步係關於新穎的式i化合物 0

0 其中 R1為(CrC8)-烷基、（C2-C4)-烯基，其中在(CrC8)-烷基及 5 (C2-C4)-烯基中一或多個個別的-CH2-或-CH-基團可經 -0-取代，且其中烷基及烯基可經F單或多取代； R2 為 Η ; 及其生理上可接受鹽類。 較佳的係給予式I化合物，其中

ίο R1為(CrC8)-烷基、（C2-C4)-烯基，其中烷基及烯基可經F 單或多取代； R2 為 Η ; 及其生理上可接受鹽類。 特佳的係給予式I化合物，其中 is R1為(C2-C8)-烷基，其中該烷基可經F單或多取代； R2 為 Η ; 及其生理上可接受鹽類。 非常特佳的係給予式I化合物，其中 R1為(CrC8)-烷基、（C2-C4)-烯基，其中在(CVQ)-烷基及 (C2-C4)-烯基中一或多個個別的-CH2-或-CH·基團可經 19 20 200836716 _〇-取代’且其中燒基及烯基可經？單或多取代； R2 為 Η ; 及其生理上可接受鹽類。 再者，非常特佳的係給予式I化合物，其中

Ri為（c2-cs)-烧基，其中該烧基可經F單或多取代； R2 為 Η ; 及其生理上可接受鹽類。 (c c在;;實的係給予式1化合物，其中則 *-實施例中’較佳的係給予式 (c2-c8)-烧基。 ^ τ KI ^ 。-(c=:=:;'二物代其 15 (丄實基施例中’㈣ 在-實施财，較麵係給M u (C2-C4)-烯基-苯基，其中該笨美 ° 八 二

Br 烷基

Rr T,rF Λ〇Γρ 土了、、至下列各基取代：F、C卜 基。3 3院基或 〇(crc6)， 20 200836716 〇-苯基’其中該苯基可經下列各基取代：F、C1、Br、工、 CT3 ' OCT3、no2 ' n3、CN、（Crc6)—烧基或 0((：1{6)-烧 夺在一貫施例中，較佳的係給予式I化合物，其中R1為 苯基，其中該苯基可經下列各基取代 :F、C卜 Br、I、CF3、 ocf3、no2、N3、CN、（CKC6)-烧基或 〇(CrC6)-烧基。 在一實施例中，較佳的係給予式x化合物，其中R2為 Η 〇 在一實施例中，較佳的係給予式I化合物，其中R2為 (Ci-C士烧基。 在一實施例中，較佳的係給予式〗化合物，其中R2為 (c2_c4)_烯基。 匕在式1化合物中若各基或取代基出現一次以上，則其 皆各自獨立地具有所述之意義且可為相同或不同。 ^本發明係關於式I化合物以其外消旋物之形式、外消 方疋混合物和純鏡像異構物，以及其非對映異構物和其混合 物之用途。 本發明進一步係關於式Ϊ化合物（其中R1及R2為氫) 作為醫藥品之用途。 烷基係指具有一或多個碳原子之直鏈或支鏈烴鏈，例 如曱基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、異丁基、新 戊基、第三丁基、己基。 烷基可經適合的基團取代一或多次，例如·· F、C1、

Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(CrC6)烷基、 21 200836716 CONH2、CONl^CVCe)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、環烷基、 (CVQ)-烯基、（C2-C6)-炔基、芳基、雜環基、〇-(CrC6)-烷 基、0-C0CKCVC6)-烷基、〇-CO-(CrC6)·烷基、 0-C0-(CrC6)-芳基、雜環基、p〇3H2、p(0)(0 5 烷基)2、（C1-C6)_伸烷基-P(〇)(〇 烷基)2、〇p(〇)(〇h)2、 0-P(0)(0 烷基)2、S03H、S02_NH2、SC^NHCCi-C^)-烷基、 SC^NIXCrQ)-烷基]2、S_(Cl_C6)_烷基、s_(CH2)n_芳基、 S-(CH2)n-雜環基、S0_(Cl_C6)_烷基、S(>(CH2)n_芳基、 SO-(CH2)n-IMf > S02^(Cl-C6y^^ ^ S〇2-(CH2)n^l. ^ 10 S02_(CH2)n4*環基、S〇2_NH(CH2)n_芳基、s〇2_NH(CH2)n_ 雜環基、S02-N[((CrC6)-烷基）(CH2)n_ 芳基]、 S02-N[((CrC6)-烷基）(CH2)n_ 雜環基]、S02-N((CH2)n-芳 基)2、S〇2_N((CH2)n_(雜環基))2，其中η可為0-6且芳基或 雜環基可經下列各基取代至多三次：F、Cl、Br、OH、CF3、 15 SF5、N02、CN、〇CF3、CKCrQ)-烷基、（CKC6)_烷基、 nh2 ； C(NH)(NH2)、NH2、NBKCVC6)-烷基、N((CirC6)-烷基)2、 NH(CrC7)-醯基、NH-CO-(CrC6)-烷基、NH-COO_(CrC6)-烷基、NH-CO_芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、 20 NH_c〇〇_雜環基、NH-CO-NHKCrQ)·烷基）、NH-CO-NH_

芳基、NH-CONH-雜環基、N[(CrC6>烷基]-CO-(CKC6)_ 烷基、N[(crc6)_烧基]-c〇(HCrc6)-燒基、N[(Cl_C6)_烧 基]-co-芳基、n[(ckc6)-烷基]-co-雜環基、烷 基]-COO-芳基、N[(Cl-C6)-烧基]-COO-雜環基、njxCkCA 22 200836716 烷基]-CO-NHKCrC6)-烷基）、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-芳 基、N[(CrC6)-烧基]-CO-NH-雜環基、N[(CVC士垸 基]-CO-NaQ-Q)-烧基)2、N[(CVC6)-烧基]-CO_N((CrC6> 炫基)-芳基、N[(CrC6)·烧基]-C〇_N((CrC6)-烧基)-雜環 5 基、n[(Ci-C6)_ 烷基]<0_Ν(芳基）2、N[(CrC6)-燒 基]-CO-N(雜環基h、N(芳基)_C〇-(CrC6)-烷基、N(雜環 基)-CCKCVQ)-烧基、N(芳基)-CO〇_(CrC6)-烧基、N(雜環 基)-COO-(CrC6)-燒基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環基)_c〇-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環基)-COO-芳基、N(芳 ίο 基）-C0_NH_(crC6)-烷基、N(雜環基)-CO-丽_(CrC6)-烧 基、N(芳基)_CO_NH-芳基、N(雜環基)_CO-NH-芳基、N(芳 基）-C〇-N((Ci_C6)_ 烷基)2、N(雜環基）-CO-NrtCrCe)-烷 基）2、N(芳基）_c〇-N[(CrC6)-烧基]芳基、N(雜環 基)-CO-NRCVC6)-烧基]_芳基、n(芳基)-CO_N(芳基)2、N(雜 15 環基)-C0N(芳基)2、芳基、〇-(CH2)n-芳基、0-(CH2)n-雜環 基’其中η可為〇-6且芳基或雜環基可經下列各基取代丨至3 次：F、C卜 Br、I、〇Η、CF3、Ν02、CN、OCF3、CKCrC6)- 烷基、（CVC6)_烷基、Nh2、nh(Ci_c6)_烧基、ν(((：ι_€6)_ 烷基)2、sf5、s〇2-CH3、cooh、coo-(crc6)-烷基、 20 CONH2 〇 烯基係指具有二或多個碳原子及一或多個雙鍵之直鏈 或支鏈烴鏈，例如乙烯基、烯丙基、戊烯基。 烯基可經適合的基團取代一或多次，例如：F、C1、

Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(CVC6)烷基、 23 200836716 CONH2、CONH(C「C6)烷基、C〇N[(CrC6)烷基]2、環烷基、 (CrC1())-烧基、（C2-C6)-炔基、芳基、雜環基、ojq-Q)-烷基 0-C0_(CrC6)-烷基、〇-c〇-(CrC6)-芳基、 〇-CO_(CrC6)-雜環基； 5 P〇3H2、P(0)(0 烷基)2、（CrC6；H申烷基-p(〇)(〇 烷基)2、 0-Ρ(0)(0Η)2、0-P(0)(0 烷基）2、s〇3h、s〇2-Nh2、 S02丽(cvc6)-烷基、S02N[(CrC6)_烷基]2、S_(Crc6)_燒 基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、s〇_(CrC6)-烧基、 SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n4環基、sOHCi-Q)-烧基、 ίο s〇2_(CH2)n_芳基、S02_(CH2)n^環基、s〇2-NH(CH2)n-芳 基、S〇2_NH(CH2)n雜環基、SCVN((CrC6)-烧基)(CH2)n·^ 基、S02_N((CrC6)-烷基)(CH2)n，環基、S〇2_N((CH2)n^ 基)2、S(VN((CH2)n-(雜環基)2，其中η可為〇_6且芳基或雜 環基可經下列各基取代至多二次：F、Cl、Br、OH、CF3、 15 SF5、N〇2、CN、〇CF3、0(CrC6)_烧基、（CrC6)_烷基、 nh2 ; i C(NH)(NH2)、NH2、NH_(CrC6)_烷基、N((CVC6)_烧基)2、 NH(CrC7)-醯基、NH-CCMQ-Q)·烧基、NH-C〇〇_(CVc士 烷基、NH-CO_芳基、NH_CO_雜環基、NH_c〇〇_芳基、 20 NH-co〇-雜環基、nh-co-nhkcvq)-烷基）、nh_c〇_;h_ 芳基、NH-C〇-NH-雜環基、N[(CKC士烷基]_c〇_(Ci_C6)_ 烧基、N[(CrC6)道基]_C0(HCrC6)_燒基、珊^七1 士6烧 基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-雜環基、n[(Ci_C6)_5 基]-C〇〇-芳基、N[(CrC6)-炫基]_C00-雜環基、n[(Ci6_c^ 24 200836716 烧基]-CO-NH-(Ci_C6)-烧基）、NIXCVC6)-烧基]-CO-NH-芳 基、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)_ 烷 基]_CO-N((CVC6)-烧基)2、NjXQ-C6)-烧基]-CO-NWCVC^)-• 烷基）-芳基、NIXCVC6)-烷基]-CO-N((CrC6)-烷基）-雜環 5 基、N[(CrC6)-烷基]-CO_N(芳基）2、N[(CrC6)-烷 基]-CO-N(雜環基h、N(芳基)-CO-(CrC6)-烷基、N(雜環 基)-CO-iCVC^)·烧基、N(芳基烧基、N(雜環 基)-C00-(C，-C6)-烷基、N(芳基)_C0-芳基、N(雜環基)_C0-芳基、N(芳基)-C00-芳基、N(雜環基>C00-芳基、N(芳 10 基）-CO-NH-(Ci_C6)_烧基、N(雜環基）-CO-NHJCVC^)-烧 基、N(芳基)_C0NH-芳基、N(雜環基)-C0-NH-芳基、N(芳 基 KO-NCCCrQ)-烷基）2、N(雜環基）-C0-N((CrC6)-烷 基）2、N(芳基）-C0-N[(CrC6)_烷基]-芳基、N(雜環 基)-C0-NIXCVC6)-烧基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜 15 環基)_C0N(芳基)2、芳基、〇-(CH2)n-芳基、CKCH2)n-雜環 基，其中η可為0-6且其中芳基或雜環基可經下列各基取代1 至 3 次·· F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν〇2、CN、0CF3、0-((ν(36)-烷基、（CVC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、sf5、S02-CH3、COOH、COO-(CrC6)-烷基、C0NH2。 20 炔基係指具有二或多個碳原子及一或多個叁鍵之直鏈 或支鏈烴鏈，例如乙炔基、丙炔基、己炔基。 炔基可經適合的基團取代一或多次，例如：F、C1、

Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、C0CKCVC6)烷基、 C0NH2、CONH(CrC6)烷基、CON[(CVC6)烷基]2、環烷基、 25 200836716 (C2-C6)-炸基、(Ci-C1())-烧基、0-(Ci_C6)-烧基 O-CC^C^-Ce)-烷基、0_C0-(CrC6)_芳基、O-CCHCrQ)-雜環基；p〇3h2、 P(0)(0 烷基)2、（crc6)-伸烷基-p(〇x〇 烷基)2、ο-ρ(ο)(〇η)2、 0-Ρ(0)(0 烷基)2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、 5 SC^NlXCrC^)-烧基]2、炫基、S-(CH2)n-芳基、 S-(CH2)n-雜環基、SO-(CrC6)-烧基、SO-(CH2)n-芳基、 SO-(CH2)n-雜環基、S02_(crc6)_烷基、SOHCHyn-芳基、 S〇2-(CH2)n4.環基、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環基、SCVNGCVQ)·烷基)(CH2)n-芳基、so2_N((cvc6)-10 烷基）(CH2)n-雜環基、S〇2-N((CH2)n-芳基）2、 S02_N((CH2)n_(雜環基）2，其中n可為O-ό且芳基或雜環基 可經下列各基取代至多二次：F、Cl、Br、OH、CF3、SF5、 N02、CN、OCF3、0_(crc6)_烷基、（CVC6)-烷基、nh2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 15 ΝΗ(〇ν〇7)-醯基、NH-CCKQ-C6)·烷基、NH-COO-(CrC6)- 烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、 NH-COO-雜環基、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基）、NH_CO_NH-芳基、NH-CONH，環基、NKQ-C}烷基]-CO-(CrC6)-燒 基、N[(CKC6)-烷基]-COCHCVQ)-烷基、N[(CrC6)-烷 2〇 基]<〇-芳基、NKCVQ)-烷基]-CO-雜環基、N[(CrC6)-烷 基]-COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、N[(CrC6> 烷基；Κ〇-ΝΗ-(〇ν(：6)-烷基）、N[(CrC6)-烷基]_CO-NH-芳 基、NCCCVQ)-烷基]-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)-烷 基]-CO_N((CrC6)_烷基)2、N[(CrC6)-烷基]-CO-NaCVC^ 26 200836716 烷基）-芳基、^((^(:士烷基^仏叫^:^士烷基^雜環 基、Ν[((^_(：6)-烷基]-CO-N(芳基）2、N[(CVC6> = 基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)_C(HCi_c士烷基、N(雜= 基)-CO-(CVc6)_烧基、N(芳基)_c〇0-(CrC6)·烧基、N(雜^ 5 基)-C〇CHci-C6)-烧基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環基)、c〇_ 芳基、N(芳基)_c〇0-芳基、N(雜環基)-COO-芳基、N(芳 基）-CO-NH-(CrC6)-烷基、N(雜環基）-CO-NH-CCVCdi 基、N(芳基)-CO_NH-芳基、N(雜環基)-CO-NH-芳基、n(芳 基）-CO-N((CrC6)-烷基）2、N(雜環基）-CO-NRCVC6)_燒 1〇 基）2、N(芳基）_CO-N[(CrC6)-烷基]-芳基、N(雜環 ’ 基)—CO-NIXCVC6)-烧基]_芳基、N(芳基)_CO-N(芳基)2、N(雜 環基)-CON(芳基)2、芳基、〇-(CH2)n-芳基、CKCH2)n-雜環 基，其中η可為0-6，其中芳基或雜環基可經下列各基取 至 3 次：F、CL· Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CVC6)一 15 烷基、（Crc6)-烷基、NH2、NH(CVC6)-烷基、N((CrC6)， 烷基)2、SF5、S02_CH3、COOH、COCKCV-Q)-烷基、CONH2。 芳基係指苯基、萘基、聯苯、四氳萘基、α-或β-四氫 萘酮-、氫茚基或氫茚-1-酮基。 芳基可經適合的基團取代一或多次，例如：F、C1、 20 Br、I、CF3、Ν02、SF5、N3、CN、COOH、COCKQ-Q) 烷基、CONH2、CONH(CrC6)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、 環烧基、（Ci-Cio)-烧基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、 ◦-(CrQ)·烷基 O-CCKCi-Q)-烷基、0-CCKQ-C6)-芳基、 〇-CO-(CrC6)-雜環基、Ρ03Η2、P(0)(0 烷基)2、（crc6)-伸 27 200836716 烷基-p(0)(0 烷基)2、o-p(o)(〇h)2、〇_P(〇x〇 烷基)2、 S03H、S02-NH2、S02NIKCVC士燒基、s〇2N[(CrC6)_烷 基]2、S-A-Q)-烧基、S-(CH2)n-芳基、s_(CH2)n·環基、 SO-(CrC6)-烧基、SO-(CH2)n-芳基、s〇_(CH2)n_雜環基、 5 S02-(CrC6)-烧基、S02-(CH2)n-芳基、s〇2_(CH2)n-雜環基、 S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(cH2)n-雜環基、 S02-N((CrC6)-烷基）(CH2)n-芳基、s〇2_n((Ci_C6)_ 烷 基)(CH2)n-雜環基、S〇2-N((CH2)n-芳基)2、s〇2_N((CH2)n_(雜 環基)2’其中η可為0-6且芳基或雜環基可經下列各基取代 10 至多二次：F、C卜 Br、OH、CF3、Ν02、SF5、CN、〇CF3、 0-(Ci_C6)-烧基、（C1-C6)-烧基、NH2 ; C(NH)(丽2)、丽2、NH-(CrC6)_烧基、NCCCVQ)·烷基)2、 NH(CrC6)-醯基、ΝΗ-ΟΟ-Α-α)-烷基、NH-COO-(CKC6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO_芳基、 15 NH-COO-雜環基、NH-CO-NH-(CrC6)_烷基）、NH-CO-NH- 芳基、NH_CO_NH-雜環基、N[(CrC6)_烷基]-CCKCrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]-COCKCVQ)-烷基、N[(CKC6)-烷 基]-CO-芳基、NfXCrQ)-烷基]-CO-雜環基、N[(CKC6)•烷 基]-COO-芳基、NIXCVQ)-烷基]-COO-雜環基、Ν[(〇ν〇6> 2〇 烷基PCO-NEKCrQ)-烷基）、Ν[(〇ν〇6)_烷基]-CO-NH-芳 基、N[((CrC6)-烷基]_CONH-雜環基、N[(CVC6)-烷 基]-CO-N((CrC6)-烷基)2、N[(CrC6)-烷基]-CO-N((CrC士 烷基）-芳基、NKCkQ)-烷基]-CO-N((CrC6)-烷基)-雜環 基、NKCVQ)-烷基]-CO-N(芳基）2、NKCVQ)-烷 28 200836716 基]-co-m(雜環基)2、N(芳基)_c〇 1、m m …1_C6)-烧基、N(雜環 基)-cchcvq)-烧基、N(芳基)-C〇ar 声盆、w (Ci-C6)_烧基、n(雜

衣基）-C00_(crc6)_ 烧基、N(芳基）Γη # I 装、甘 土 >C0_方基、N(雜環 基)_C0_方基、N(芳基)_coo_芳基、N(雜環基)_c〇〇芳基、 N(芳基)-C〇挪(Cl_C6)_ 烧基、N(雜環基)_c〇_nh_(Ci^_ 烷^、N(芳基)_C0_NH_芳基、N(雜環基)（〇__芳基、 N(方基)-CO-N((CrC6)-烧基)2、N(雜環基)_C0_n((Ci_C6)_ 10 15 烷基）2、N(芳基烷基]_芳基、n(雜環 基)-CO-N[((VC6)-烧基]•芳基、N(芳基)_co_N(芳基)2、N(雜 環基)-CO-N(芳基h、芳基、〇-(CH2)n-芳基、0_(CH2)ni 環基，其中η可為0-6，且其中芳基或雜環基可經下列各 基取代 1 至 3 次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、 OCF3、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、ΝΗ2、NH(Cr〇 烷基、N((CrC6)-烷基）2、SF5、S02_CH3、COOH、 COO-(CrC6)-烷基、CONH2 〇 環烧基係指包含一或多個環且為飽和或部分飽和形式 (具有一或二個雙鍵）、僅包含碳原子之環系，例如環丙基、 環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基或金剛烷基。 環烧基可經適合的基團取代一或多次，例如：F、C1、 Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COCKCVQ)烷基、 CONH2、CONH(CrC6)烧基、CON[(C!-C6)烧基]2、環烷基、 (Ci-Ciq)-烧基、（C2-C6)-沐基、（C2-C6)-快基、〇-(Cl-C6)-燒 基（MXKCVC6)-烷基、O-CCKCrCJ-芳基、〇-CO-(CrC6> 雜環基； 29 20 200836716 Ρ03Η2、P(0)(0烷基)2、（Cl_C6H申烷基_p(〇)(〇烷基)2、 0-Ρ(0)(0Η)2、〇-!>(〇)(〇 烷基）2、s〇3h、S〇2_NH2、 烧基、S02N[(CrC6)_燒基]2、s_(CrC6)_燒 基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、s〇_(Ci_C6)_烧基、 5 S0_(CH2)n芳基、SO_(CH2)n-雜環基、s〇2_(Ci_C6)_烧基、 S02-(CH2)n-^r基、S02-(CH2)n-雜環基、s〇2_NH(CH2)n-芳 基、S〇2_NH(CH2)n-雜環基、S〇2-N((CVC6)-烧基)(CH2)n-芳基、SCVNaq-C6)-烧基)(CH2)n-雜環基、s〇2_N((CH2)n_ 芳基)2、SCVN((CH2)n-(雜環基h，其中n可為〇_6且芳基^ 10 雜環基可經下列各基取代至多二次：F、cn、、OH、CT3、 SF5、N〇2、CN、OCF3、0-(CrC6)-燒基、（Cl_c6)_烧基、 nh2 ； C(NH)(NH2)、NH2、NH-A-Q)-烧基、N((Cl_c6)_烷基)2、 NH(CrC7)-醯基、NH-CO-(CrC6)-烷基、NH-COO-(CrC6)-15 烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、 NH-COO-雜環基、NH-CO-NH-dQ)-烷基）、NH-CO-NH-芳基、NH_CONH_雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO_(CrC6)-烷基、NIXQrQ)-烷基]_COO-(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷 基]-CO-芳基、N[(CrC6：l·烷基]-CO_雜環基、NJXCVQ)-烷 20 基]_COO-芳基、N[(CrC6)·烷基]-COO-雜環基、N[(CrC6)- 烷基]-CO-NH-(CrC6)-烷基）、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-芳 基、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)_ 烷 ^]-CO-N((CrC6)-^A)2 ^ N[(CrC6)-^^]-CO-N((CrC6). 烷基)-芳基、N1XCVC6)-烷基]-CO-N((CrC6)-烷基)-雜環 30 200836716 基、N[(CVc6)-烷基]-CO-N(芳基）2、N[(CrC士烷 基]-CO-N(雜環基h、N(芳基)_C〇-(crc6)-烷基、N(雜環 ^)-CO-(Crc6)-烧基、N(芳基)-c〇CH：Cl_C6)_烧基、N(雜 %基；K：〇〇_(CrC6)_烷基、N(芳基）·〇〇_芳基、N(雜環 基)-CO-芳基、N(芳基)_c〇〇_芳基、N(雜環基)_c〇〇_芳基、 N(芳基 XO-NHKCVC6)·烷基、N(雜環基)_C0_NH-(Ci_C6)_ 烷，、N(芳基)_C0_丽-芳基、N(雜環基芳基、 N(芳基;κχ)谓(crC6)-烧基)2、N(雜環基)_C0_n((Ci_C6)_ 烷基）2、N(芳基烷基]_芳基、N(雜環 基HX)-N[(CrC6)-炫基]_芳基、N(芳基)_C0_N(芳基)2、N(雜 %基；l-CO-N(芳基h、芳基、〇-(CH2)n-芳基、〇_(CH2)n_雜 環基，其中η可為0-6，其中芳基或雜環基可經下列各基取 代 1 至3次：F、c卜 Br、I、OH、CF3、Ν02、CN、〇CF3、 CKCVQ)·烧基、（Q-Ce)·烧基、NH2、NH^CVQ)-烧基、 N((crc6)-燒基)2、SF5、S02-CH3、COOH、COCKCVC6)- 烷基、conh2 〇 雜環、雜環基(heterocyclyl或heterocyclic radical)係指 除了奴原子外亦包括雜原子（例如氮、氧或硫）之環或環 糸。此疋義亦包括其中雜環或雜環基與苯核稠合之環系。 適合的雜環基(heterocyclyl 或 heterocyclic radical)有 吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻 吩基、苯并吟嗤基、苯并π塞嗤基、苯并三嗤基、苯并異崎 σ坐基、苯并異嗟唾基、味唾基、4aH-味唾基、0卡琳基、嘻 嗤琳基、啥琳基、4H-啥π井基、啥喏琳基、現咬基、u克基、 31 200836716 咣烯基、唓啉基、去氳喹啉基、211，611_1，5,2_二噻畊基、 二氫呋喃并[2,3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋咕基、咪唑啶基、 咪唑啉基、咪唑基、1H_，唑基、吲哚啉基、吲畊基、^ 哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異咣基、異吲唑基、 異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基（苯并咪唑基）、^噻 唑基、異喝唑基、嗎啉基、喑啶基、八氫異喹啉基、噚二 唑基、1二3-畤二唑基、u，4-崎二唑基、u，5_啐二唑基、 1，3,4-噚二唑基、噚唑啶基、噚唑基、噚唑啶基、嘧啶基、 啡啶基、啡啉基、啡畊基、啡噻畊基、啡啐噻基、啡噚畊 基、呔畊基、哌畊基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、 =畊基、咄唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并 污唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H_吡咯基、吡咯基、四氫呋 南基四氫異喧琳基、四氫啥琳基、6H-1，2,5-嘆塔啡基、 塞坐基^、1，2,3_嗟二峻基、1，2,4_嘆二唑基、1，2,5_嗟二唑基、 1’3’4^奏一唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、氮呒基、氮 咀、氮啐基、azocanyl及咕噸基。 吡啶基代表2-、3-及夂吡啶基。噻吩基代表2-及3-噻 吩基。呋喃基代表2_及3_呋喃基。 ^亦包括這些化合物之對應N-氧化物，亦即，例如1-氧_2_、3-或4-π比咬基。 ft括這些苯并稠合一或多次之雜環的衍生物。 F、或雜環基可經適合的基團取代一或多次，例如··

Br、I、CF3、N02、n3、CN、COOH、COO(CrC6) 32 200836716 烷基、CONH2、CONHA-Q)烷基、C0N[(CrC6)烧基]2、 環烧基、（CrC1G)-炫基、（C2-C6)_稀基、（c2-C6)-炔基、 〇-(CVQ)-烷基o_co-(crc6)-烷基、0_C0-(Cl_C6)-芳基、 0-cckcvq)-雜環基； Ρ03Η2、P(0)(0烷基)2、（CrC6；H申烷基_p(〇)(〇烷基)2、 0-P(0)(0H)2、〇-P(〇)(〇 烷基）2、s〇3H、s〇2-NH2、 S02NH(CrC6)-烧基、S02N[(CrC6)-烧基]2、S-(CrC6)-烧 基、S_(CH2)n-芳基、S_(CH2)n-雜環基、S0_(Cl_C6)_烧基、 SO-(CH2)n-芳基、SO_(CH2)n·雜環基、s〇2_(Cl_C6>烧基、 S02-(CH2)n_芳基、S02-(CH2)n·雜環基、s〇2_NH(CH2)nj 基、S02-NH(CH2)n-雜環基、S〇2，(CrC6)-烧基)(CH2)n- 芳基、S〇2_N(CrC6)-烧基)(CH2)n，環基、S〇2_N((CH2)n_ 芳基)2、S〇2_N((CH2)n-(雜環基&，其中n可為〇_6且芳基或 雜環基可經下列各基取代至多二次·· F、ci、Br、OH、 CF3、SF5、N02、CN、OCF3、〇-((：ν(：：6)_烧基、（Ci-c6) 烷基、NH2 ; C(NH)’2)、顺2、NH_(CrC6)-燒基、N((Cl-C6)_烧基)2、 NHCCrCJ-醯基、NH-CO_(CrC6)_ 烷基、NH-COO-(CrC6)-烷基、丽-co_芳基、nh_c〇_雜環基、NH_C00_芳基、 NH-C00-雜環基、NH-C0_NHKCi_C6)_烷基）、nh_c〇_nh_ 芳基、丽-CONH雀環基、N[(CrC6)-炫基]_c〇_(Ci_C6)_ 烷基、NfCKC6)_烧基烧基、N[(Ciq 基]-CO-芳基、Ν[((^6)-燒基]·〇〇_雜環基、n[(ckC6)-烷基]-COO-芳基、风％/‘烷基]_c〇〇_雜環基、 33 200836716 N[(CrC6)-烧基]-CO-NBKCVQ)-烧基）、N[(CrC6)-烷 基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烷基]-(：0-ΝΗ-雜環基、 N[(Ci_C6)_ 烧基]-CO-N((Ci_C6)_ 燒基）2、N[(Ci_C6)_ 烧 基]-CO-N((CrC6)-烷基）-芳基、N[(CrC士烷 5 基]-CO-NiXCi-C^)-烧基）_ 雜環基、N[(Ci_C6)_ 烧 基]-CO_N(芳基)2、N[(CrC6)-烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳 基)-CO-i^CVC6)-烧基、N(雜環基)-CO-fCVC^)-烧基、N(芳 基)-COO-(CrC6)_烷基、N(雜環基)-COO-(CrC6)-烷基、 N(芳基)-CO-芳基、N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基)-COO_ 10 芳基、N(雜環基)-COO-芳基、N(芳基)-CO_NH-(CrC6)- 烷基、N(雜環基)_CO-NH_(CrC6)-烷基、N(芳基)_CONH-芳基、N(雜環基)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((CrC6)_ 烷基）2、N(雜環基）-CO_N((CrC6)-烷基）2、N(芳 基)-CO-N[(CKC6)_烧基]-芳基、n(雜環基)-CO_N[(CrC6)-15 烷基]•芳基、N(芳基ΚΌ-Ν(芳基)2、N(雜環基)-CO-N(芳 基)2、芳基、0-(CH2)n-芳基' 〇_(CH2)n-雜環基，其中n可 為0-6，其中芳基或雜環基可經下列各基取代丨至3次：ρ、 a、Br、I、OH、CF3、NO〗、CN、OCF3、SF5、0-(CrC6)_ 烷基、（CrC6)_烧基、丽2、nh(Ci-c6)_烧基、n((Ci_c6)_ 20 烷基)2、SF5、so2_ch3、cooh、coo_(crc6)-烷基、 CONH2 〇 因為其水中溶解度比原始或鹼性化合物大，所以醫藥 上可接叉之鹽類特別適合作為醫藥應用。這些鹽類必須具 有醫藥上可接受的陰離子或陽離子。式!化合物之適合的 34 200836716 :市上可接受酸加成鹽有無機酸例如鹽酸、氳溴酸、磷 ^偏辱H、硝酸及硫酸之鹽類，以及有機酸例如乙酸、 本--文本甲酸、棒檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、 甘、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、 :石二@文、琥珀酸、對曱苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸及 抗壞血酸、水楊酸、丨，2-笨并異噻唑-3(2H)-酮及6-曱基 -U，3-=噻畊_4(3H)__2,2_二氧化物之鹽類。就用作醫療 目的，氯鹽為特佳的。適合的醫藥上可接受鹼鹽有銨鹽、 鹼金屬鹽類（例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽類（例如鎂及鈣 鹽）。 帶有醫藥上不可接受陰離子之鹽_樣屬於本發明 之架構中’可用作製備或純化醫藥上可接受鹽類之中間物 及/或用於非治療上，例如體外應用。 式I化合物亦可以各種同質異形物之形式存在，例如 非晶及晶體同質異形物形式。式J化合漱^之所有同質显形 物形式係屬於本發明架構中且為本發明另—態樣。、 下文所有所指之「式〗化合物」係指如上述之式〗化合 物及如本文所述之其鹽類和溶劑化物。 式(I)化合物亦可與另一種活形成分組合給藥。 達到所欲生物效用所需之式合物之量係依許多因 素而定，例如所選的特定化合物、所欲的用途、給藥模式 及病患之臨床症狀。每日缝—麟在每天及每公 從0.3 mg至100 mg (典型的係從3 11^至5〇茁幻之範圍 内，例如3-lOmg/kg/天。靜脈給劑可在例如從〇 35 200836716 mg/岐之範圍内，其可以每公斤每分鐘i 刚 10 15 液適當的給藥。適合此等目的之輸注溶液每毫升可含有例 如從0·1叩至10 mg，典型的係從1 ng至1〇 mg。單一劑量 可含有例如從丨mg至1Gg之活性成分。因此，注射用之安 瓿可3有例如從1 mg至1〇〇 mg，而可口服給藥之單一劑量 調配物(例如膠囊或錠劑）可含有例如從以至麵呵，血 型的係從10至600 mg。就醫藥上可接受鹽之情況，前述的 重量數據係指鹽所衍生之苯并錢呼離子之重量。就上述 症狀之預防或治療，可使収I化合物本身，但其最好係 為帶有可接受侧之S藥組合物形式。在餘合物的其他 成分相容之觀念下，當然載劑必須為可接受的，且對病患 的健康為無害的。載劑可為固態或液態或二I，且較佳的 係與化合物調配成單一劑量（例如錠劑），其可含有從 0:0=/〇至95/〇 f置比之活性成分。同樣的可有另外的他 w某活i'生物貝存在（包括另外的式〗化合物）。本發明之醫藥 組合物:藉由已知的醫藥方法之一來製造，其基本上係將 成分與藥理上可接受載劑及/或賦形劑混合所組成。 雖然最適合的給藥模式係依照各別個體所欲治療之 症狀本質及嚴重度之情況及依各情況所用之式I化合物之 性質而定’但是本發明之醫藥組合物為適合口服、直腸、 局部、經口（例如舌下）及非經腸(例如皮下、肌肉内、皮膚、 皮膚沴透或靜脈内）給藥之組合物。包膜調配物及包膜慢 性釋放调配物亦屬於本發明之架構内。較佳係給予抗酸及 抗胃酸調配物。適合的抗胃酸膜衣包括纖維素乙酸鄰苯二 36 10 15 2〇 200836716 甲=酸乙稀醋鄰苯二?酸、經丙基甲基纖維素鄰苯 :甲…編烯酸㈣丙埽酸甲醋之陰離子聚合 料用^^藥之適合㈣藥化合物可為分開單位之 ;例各含有至少—種定義量之式I化合物之膠囊、 液。，合 if $其可由一或多種另外的成分組成)接觸步驟之任何 組合物—般藉由將活性成分與液 體及/或細錄H體制均勻朗質 =產，。因此例如_由二= 1二，適合)與—或多種另外的成分打壓或鑄模來製 菜mz*讀自由频形叙化合物，例如粉末或 顆粒/(右適當)與結著劑、滑動劑、惰性稀釋劑及/或一種 (或多#種)介面活性劑/分散劑以適合的機器壓成鍵劑來製 过模衣I疋可藉由將粉末形式及經惰性液體稀釋劑濕化之 化合物以適合的機器鑄模來製造。 μ 適合經口（舌下）給藥之醫藥組合物包括含有式][化合 物與調味劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或角又菜膠)之可吸式 鍵劑以及將化合物包含於惰性基底(例如明勝及甘 糖和阿拉伯膠)之粒劑。 — 適合非經腸給藥之醫藥組合物，較佳地包括式I化合 物之無菌水性製備物，其較佳地係與預期接受者之錢等 37 200836716 張。雖然但這些製備物亦可以皮下、肌肉内或真皮注射來 給藥，但較佳地係以靜脈給藥。這些製備物較佳地可藉由 將化合物與水混合並使產生的溶液為無菌及與企液等張 ▲ 來製造。本發明之可注射組合物一般係含有從重 5 量比之活性化合物。 適合直腸給藥之醫藥組合物較佳地係為單一劑量检 劑之形式。這些可藉由將式I化合物與一或多種習用的固 體載劑(例如可可脂）混合並將生成的混合物塑形來製造。 適合局部用於皮膚之醫藥組合物較佳地為軟膏、乳 1〇 霜、乳液、糊漿、噴霧、氣霧或油之形式。可使用的載劑 有石脈、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多種這些物質之 組合物。活性成分一般係以組合物之重量計從〇1至l5〇/0 之濃度存在，例如0.5至2% 〇 亦可用皮膚滲透給藥。適合皮膚滲透用途之醫藥銀含 15 物可為適合長期與病患表皮緊密接觸之單一貼布形式。此 等貼布適當地係含有溶於水溶液之活性成分，（若適當）其 、 可經緩衝、溶解及/或分散於黏性聚合物中。適合的漆性 成分濃度為約1%至35%，較隹地約3%至15%。活性成 分最可能地係藉由如Pharmaceutical Research，2(6) : 3Is 20 (1986)中所述之電轉運或離子電滲來釋放。 適合用於組合產品之另外的活性成分有·· 在Rote Liste 2006,第12章中所提及之所有抗糖尿病劑。 其ΤΓ與本赉明之式I化合物組合特別是作為協同增進妹 用。活性成分組合之給藥可藉由將活性成分分開的4乎病 38 200836716 患或以組合產物之形式（其中數種活性成分係存在於一種 醫藥製備物中）來進行。大多數之下列活性化合物係揭示 於 USP Dictionary of US AN及 International Drug Names， US Pharmacopeia，Rockville 2001 中。 抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus⑧（参見www.lantus.com)或HMR 1964速效胰島素 (参見US 6,221，633)、GUM衍生物例如揭示於Novo Nordisk A/S之WO 98/0887之化合物以及口服上具效用之 降jk糖活性成分。 較佳地，口服上具效用之降血糖活性成分包括磺醯尿 素、雙胍類、美格替奈類(meglitinide)、σ等二崎τι坐。定二酮、 噻唑啶二酮、葡萄糖苷酶抑制劑、升糖素拮抗劑、GLP-促進劑、鉀通道開放劑（例如揭示於Novo Nordisk A/S之 WO 97/26265及WO 99/03861中之化合物）、胰島素敏化 劑、與糖質新生及/或肝糖分解刺激有關之肝酵素抑制 劑、葡萄糖吸收調節劑、改變脂質代謝之化合物（例如抗 咼脂血活性成分及降脂血活性成分)、降低食物攝入之化 合物、PPAR及RXR促進劑及作用在β細胞之Ατρ-依賴 斜通道的活性成分。 在本發明一實施例中，式I化合物係與HMGCoA還原 酶抑制劑’例如辛伐他、;丁（simvastatin)、氟伐他、;丁 (fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他、;丁 (lovastatin)、阿托伐他、;丁（at〇rvastatin)、西立伐他汗 (cerivastatin、羅蘇伐他、;丁(r〇suvastatin)組合給藥。 39 200836716 在本發明一實施例中，式i化合物係與膽固醇吸收抑 制劑，例如依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安(tiqueside)、帕 馬苷（pamaqueside)或與 PCT/EP 2004/00269、PCT/EP 2003/05815、PCT/EP 2003/05814、PCT/EP 2003/05816、 5 EP 0114531、US 6,498，156中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPART促進 劑，例如羅格列酮（rosiglitazone)、吼格列酮 (pioglitazone)、ΠΤ-501、GI 262570 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPARa促進 ίο 劑，例如GW9578、GW 7647組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與混合的PPARa /r 促進劑，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或描述於PCT/US 2000/11833、PCT/US 2000/11490、 W0 03/020269之化合物組合給藥。 15 在本發明一實施例中，式I化合物係與纖維酸類，例 如非諾貝特(fenofibrate)、氯貝丁酯（clofibrate)或苯扎貝特 (bezafibrate)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與MTP抑制劑， 例如印波他匹（implitapide)、BMS-201038、R-103757 組 20 合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽酸吸收抑制 劑（麥見，例如US 6,245,744、US 6,221，897)，例如HMR 1741組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與CETP抑制劑， 200836716 例如JTT-705組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與聚合性膽酸吸 收劑，例如膽苯烯胺（cholestyramine)或考來維备 (colesevelam)組合給藥。 5 在本發明一實施例中’式I化合物係與LDL受體誘發劑 (參見US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586 組合給 藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ACAT抑制劑， 例如阿瓦辛貝（avasimibe)組合給藥。 ίο 在本發明一實施例中，式1化合物係與抗氧化劑，例 如OPC-14117組合給藥。 在本發明一實施例中，式〗化合物係與脂蛋白脂解酶 * 抑制劑，例如NO-1886組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與Ατρ—檸檬酸裂 15 解酶抑制劑，例如SB-204990組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與鮫驚烯合成酶 抑制劑，例如BMS-188494組合給藥。 在本發明-實施射，式】化合物係與脂蛋白⑷括抗 劑，例如CI-1027或菸鹼酸組合給藥。 2〇 >在本發明一實施例中，式合物係與脂肪酶抑制 劑’例如奥利司他(orlistat)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與胰島素組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與磺醯尿素，例如甲苯 石黃丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibencIamide)、格列吼嗪 41 •200836716 (glipizide)或格列美脲(glimepiride)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與雙胍，例如美弗明 (metformin)組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與美格替奈，例如瑞 5 格列奈(repaglinide)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與噻唑啶二酮，例如曲 格列酮（troglitazone)、環格列酮（cigiitazone)、吡格列酮 (pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或Dr· Reddy，s 研究 基金會之WO 97/41097中所述的化合物，特別是 10 5-[[4-[(3,4_二氳-3-曱基-4-側氧_2_啥唾淋甲氧基]苯基]甲 基]-2,4-嗟唾咬二酮組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與萄糖苷酶抑制 劑，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarb〇se)組合給 藥0 15 在一實施例中，式1化合物係與腺核苷A1促進劑，例 如描述於EP 0912520或PCT/EP〇6749之化合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與作用在万細胞之Ατρ_ 依賴鉀通道之活性成分，例如甲苯磺丁脲(t〇lbmamide)、 格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲 2〇 (glimePiride)或瑞格列奈(repaglinide)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與一種以上之上述化合 物組合給藥，例如與磺醯尿素及美弗明、與石黃酸尿素及阿 卡波糖、瑞格列奈及美弗明、胰島素及石黃酸尿素、騰島素 及美弗明、胰島素及曲格列_、胰島素及洛伐他㈣組合 42 200836716 給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與CART調節劑（參見 「古柯鹼-安非他命調節的轉錄對小鼠能量代謝、焦慮及 胃排空之影響」Asakawa，A·等人：Hormone and Metabolic 5 Research (2001)，33(9)，554-558) ; NPY拮抗劑，例如萘 石黃酸{4-[(4-胺基啥唾琳-2-基胺基）曱基]環己基曱基j酸胺 鹽酸鹽（CGP 71683A) ; MC4激動劑（例如1_胺基]，2,3,4_ 四氳萘-2-羧酸[2-(3a_苯曱基-2-曱基冬氧基-2,3,3a，4,6,7_ 六氫-吼唑并[4,3_c]吡啶基)-1-(4_氯苯基)_2_氧乙基]醯 10 胺；（WO 01/91752));食慾素(orexin)拮抗劑（例如 1-(2-甲 基苯并崎唑-6-基）-3-[1，5]萘啶_4-基尿素鹽酸鹽 (SB_334867-A)) ; H3 促進劑（3-環己基 _ι_(4,4-二曱基 -1，4,6,7-四氫口米唾并[4,5-(；]11比唆-5_基）丙-1_酮草酸鹽（|〇 00/63208) ; TNF促進劑；CRF拮抗劑(例如[2-曱基_9_(2,4,6_ 15 二甲基苯基）-9H-l，3,9-三氮雜苐-4-基]二丙基胺（w〇 00/66585)) ; CRFBP拮抗劑（例如優可汀(ur〇cortin));優可 汀促進劑；/5 3促進劑（例如1-(4-氯-3-曱磺醯基甲基苯 基)_2·[2_(2,3-二曱基-1H-吲哚_6_基氧基）乙基胺基]乙醇鹽 酸鹽(WO 01/83451)); 20 CB1(大麻驗受體1)受體拮抗劑（例如例如利莫那班 (rimonabant)或WO 02/28346中所提及之活性成分； MSH(促黑激素）促進劑；CCK-A促進劑（例如{2-[4-(4_氯 二曱氧基苯基）-5-(2-環己基乙基）_嗟嗤_2_基胺甲酸 基]-5,7-二曱基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽（w〇 43 200836716 99/15525);血清素再吸收抑制劑（例如右芬氟拉明 (dexfenfluramineB ;混合血清素及擬正交感神經素化合物 (例如WO 00/71549) ; 5_HT促進劑，例如i_(3_乙基苯并呋 喃-7-基)痕σ井早酸鹽(WO 01/09111);铃檐狀(bombesin)促進 5 劑；甘丙肽(Salanin)拮抗劑；生長激素（例如人類生長激 素）；生長激素釋放化合物(6-苯甲基氧基-1-(2-二異丙基胺 基-乙基胺曱酸基)-3,4-二氫-1H-異啥淋-2-幾:酸第三丁醋 (WO 01/85695)) ; TRH 促進劑（參見例如 Ep〇 462 884);去 偶合蛋白2或3調節劑；痩體素(ieptin)促進劑（參見例如 10 Lee，Daniel W·; Leinung、Matthew C·; Rozhayskaya_Arena、

Marina; Grasso, Patricia·受體素作為潛在治療肥胖症之方 法。Drugs of the Future (2001)，26(9)，873-881) ; DA 促進 劑（漠麥角隱亭(bromocriptine)或多普辛(Doprexin));脂肪 酶/澱粉酶抑制劑(例如WO 00/40569) ; PPAR調節劑(例如 15 WO 00/78312)、RXR 調節劑或 TR-β 促進劑。 在一實施例中，其他的活性成分為痩體素；參見例如 「瘦體素於治療用途上之觀點」，Salvador，Javier ; Gomez-Ambrosi, Javier ； Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)，1615-1622。 20 在一實施例中，其他的活性成分為右旋安非他命 (dexamphetamine)或安非他命(amphetamine)。 在一實施例中，其他的活性成分為氟苯丙胺 (fenfluramine)或右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)。 在另一實施例中，其他的活性成分為西布曲明 44 .200836716 (sibutramine)。 在一實施例中，其他的活性成分為奥利司他。 在一實施例中，其他的活性成分為嗎吲哚(mazindol) 或苯丁胺(phentermine)。 5 在另一實施例中，其他的活性成分為利莫那班。 在一實施例中，式I化合物係與膨鬆劑，較佳的為不 >谷性的私鬆劑組合給樂（參見’例如角丑（ca2»〇l3)/Caroinax⑧ (Zunft H J ;等人，治療高膽固醇血症之角豆製備物， ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)， 10 23〇_6)。Caromax為含有角豆之產品，係得自Nutrinova，

Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH， Industriepark H0chst，65926 Frankfurt/Main)。與Caromax® 之組合可在一個製備物中或將式I化合物及Caromax®分 開給藥。就此而論Caromax⑧亦可以食用產品的形式，例 15 如烘培產品或麥果條(muesli bar)來投予。 應了解，本發明化合物與一或多種上述化合物及視需 ' 要一或多種其他的藥理活性物質之每種適合的組合，應落 在本發明之相關保護内。 45 200836716

JTT-501 46 200836716 【實施方式】 然而，詳述於下之實例係用於說明本發明而非限制本 發明。 實例 編號 4匕學式 質譜數據 1 0 0^γΟΗ 〇 MS(ESI+) 141.04 2 XV ο MS(ESI+) 261.12 3 ζΧ/οΑ Χν ο MS(ESI') 245.54 4 〜。χ!ν 0 MS(ESI+) 197.11 5 0 XV ο MS(ESI+) 227.15 6 0 XV ο MS(ESI+) 213.11 47 5 200836716 7 众。ΰν- 0 MS(ESI+) 265.22 8 ^ 成。Η 0 MS(ESI+) 292.13 9 0^NXX/〇J. XV ο 10 ν"Π.〇ύι XV 0 MS(ESI) 270.41 11 XV 0 MS(ESI+) 275.14 12 XV 0 MS(ESI) 263.36 48 200836716

49 200836716 19 0 /^〇^γΟΗ 0 MS(ESI+) 267.12 20 ΧϊΧ〇Η 0 21 XX/〇J. 八人1γ〇Η Ο MS(ESI+) 303.13 22 ν\Χ〇ύι /θθγ〇Η Ο MS(ESI+) 314.10 23 ο Χν ο MS(ESI+) 241.08 24 0 XV 0 MS(ESI+) 239.06 25 0 Xv ο MS(ESI+) 217.05 50 200836716 26 九％Λ XV 0 MS(ESI+) 213.03 27 丫 t 0 MS(ESI+) 199.10 28 HVXX.〇a XV 0 MS(ESI+) 313.07 29 CF3XX.〇a XV 0 MS(ESI+) 315.22 30 TXoA XV o MS(ESI+) 275.19 31 XV 0 MS(ESI+) 281.05 32 XV o MS(ESI+) 289.13 51 200836716 33 CF’Ou^ XV 0 MS(ESI+) 331.02 34 ο MS(ESF) 569.04 (2Μ-Η+) 35 ο MS(ESI+) 275.10 36 0 CfW〇Y^ 0 MS(ESI+) 279.05 37 0 八心γ〇Η ο MS(ESI+) 183.11 38 八』〇^γΟΗ 0 MS(ESI+) 237.16 39 -WiL· . k〇V 0 MS(ESI+) 266.10 (M+CH3CN+H+) 52 200836716 40 0 MS(ESI+) 239.09 41 1 Ο 0 人 ο MS(ESF) 251.17 42 o MS(ESI+) 209.09 43 0 MS(ESI+) 209.09 44 o MS(ESI+) 257.16 45 o MS(ESI+) 271.12 46 o 0 MS(ESI+) 252.12 (M+CH3CN+H+) 53 200836716

式i化合物適合用於治療代謝症候群（參見 Datamonitor 11/2002，第2章，19-32頁），用於前期糖尿病 治療及用於預防第2型糖尿病。其特別適合用於治療糖尿 5 病血脂異常。糖尿病血脂異常之表現為血漿三酸甘油酯升 200836716 咼、HDL膽固醇降低及LDL·量經常性升高。由於高致動 脈粥樣硬化效力之小的、密集的LDL膽固醇顆粒發生增 加，所以糖尿病血脂異常為一嚴重的心血管危險因子。曰 這些化合物進一步係適合用於治療及/或預防 1· 、 -脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用失調 -涉及胰島素抗性之病症 - 南血糖 -改善胰島素抗性 -改善匍萄糖耐受力 -保護騰臟/3細胞 -預防大血管及微企管病症 血月曰異#及其後遺症，例如動脈硬化、冠心病、腦血管 病症等’特別是例如（但不限於）： •肥胖症(過重），包括軀幹肥胖 栓、高凝狀態及促血栓凝結狀態（動脈及靜脈） - 局血壓 -心臟衰竭，例如（但不限於)續發性心肌梗塞、高血壓性 心臟病或心肌症 2·例如與炎性反應或細胞分化有關之其他病症或症狀 一動脈硬化，例如（但不限於)冠狀動脈硬化包括心絞痛或 心肌梗塞、中風 血管再狹窄或再阻塞 發炎性腸道疾病，例如克隆氏症及潰瘍性結腸炎 55 200836716 -胰臟炎 -其他炎性症狀 -視網膜病變 -脂肪細胞腫瘤 5 -脂肪細胞癌，例如脂肪肉瘤 '實體腫瘤及惡性腫瘤，例如(但不限於)腸胃道癌、肝癌、 膽逞癌及騰臟癌、内分泌腫瘤、肺癌、腎臟癌及尿道癌、 陰道癌、前列腺癌等 -急性及慢性骨髓增生性病症及血癌 1〇 -血管新生 -神經退化性病症 -阿茲海默症 • -多發性硬化症 -帕金森氏症 25 -紅斑性鱗狀皮膚病’例如牛皮癬 -尋常痤瘡 -由PPAR所調節之其他皮膚病症及皮膚症狀 一濕疹及神經性皮膚炎 _皮膚炎，例如脂漏性皮膚炎或光感性皮膚炎 2〇 -角膜炎及角化病，如脂漏性皮炎角化病、老年性角化 病、光化性角化病、光引起角化症或毛囊角化病 -蟹足腫及蟹足腫預防 -祝，包括濕疲或尖頭濕夜 -人類礼突病毒(HPV)錢，例如性乳突赖毒、病毒性 56 200836716 疲例如傳染性軟疲、白斑 -流行性皮膚病，例如扁平苔癬 -皮膚癌，例如基底細胞癌、黑色素瘤或皮膚τ細胞淋 巴瘤 5 -局部化良性上皮腫瘤，例如角皮病、表皮痣 ' -凍瘡 - rij j&l 壓 -X症候群 -多囊性卵巢症候群(PCOS) 10 -氣喘 -骨性關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕性病症，例如類風濕性關 節炎 -血管炎 15 -消耗症（惡質病） -痛風 -缺血/再灌注症候群 -急性呼吸窘迫症候群(ARDS) 20 式I化合物可調配成例如下列製備物：

實例A 軟式明膠膠囊，每顆膠囊含100 mg活性成分： 57 200836716 每顆膠囊 活性成分 100 mg 分餾自椰子脂之三酸甘油酯 400 mg 膠囊内容物 500 mg

實例B 乳液，每5 ml含60 mg活性化合物： 每100 ml的乳液 活性成分 1.2 g ίο 中性油 適量 羧曱基纖維素鈉 0.6 g 聚氧乙烯硬脂酸酯 適量 甘油（純的） 0.2至2.0 g ' 調味劑 適量 15 水(去離子或蒸餾） 加至100 ml

實例C 直腸藥劑形式，每顆栓劑含40 mg活性成分： 每顆栓劑 20 活性成分 40 mg 栓劑基底 加至2 g 58 200836716

實例D 錠劑，每錠含40 mg活性成分： 每錠 - 乳糖 600 mg 5 玉米澱粉 300 mg 可溶性澱粉 20 mg 硬脂酸鎂 40 mg 1000 mg 10 實例E 膜衣錠，每顆膜衣錠含50 mg活性成分： 每顆膜衣錠 活性成分 50 mg 玉米澱粉 100 mg 15 乳糖 60 mg 二級磷酸鈣 30 mg 可溶性澱粉 5 mg 硬脂酸鎂 10 mg 膠體矽氧 5 mg 20 實例F 260 mg 下列調配物係適合用來製造硬式膠囊之内容物： 59 200836716 a) 活性成分 100 mg 玉米殿粉 300 mg 400 mg b) 活性成分 140 mg 乳糖 180 mg 玉米澱粉 180 mg 500 mg

實例G ίο 15 20 (==20 滴）中含 1〇〇 mg l〇g 0.07g 0.03 g 5 ml 加至100 ml 滴劑可使用下列調配物來製造（1 ml 的活性成分）： 活性成分 苯曱酸甲酉旨 苯曱酸乙酯 乙醇，96% 去礦物質水 式I化合物之活性係如下試驗： 生物試驗模型： 效用係於全動物（小氣、大鼠、倉鼠或狗）中，禁食一 4又日守間後(例如16小時）’給予物質（例如經口、靜脈注射、 腹腔注射、皮下注射)及在有或無額外的脂解作用之刺激下 (例如以腹腔注射團注2 mg/kg的異丙腎上腺素）來試驗， 試驗物質對脂解作用之效用係藉由例如於經口投予15八 鐘、30、60、120分鐘後，由得到的血液樣本(例如取樣目^ 25 200836716 後血液），以解離的游離脂肪酸(FFA)、甘油及三酸甘油酯 為基礎所測定，並藉由標準臨床化學方法來分析（例如 L.Thomas ·· Labor and Diagnose，第二版，Medizinische

Verlagsgesellschaft，Marburg/L· 1984 ; ISBN 3-921320-10-9))。抑 制劑對脂解作用之抑制係藉由與對應處理的控制組動物 之脂解作用速率相比較來分析。 因為脂解作用明 二酸甘油酯之降 10 實例1係經口給予3 mg/kg之劑量， 顯降低，可能由游離脂肪酸(FFA)、甘油及 低顯示出。 FFA [mmol/1] — 時間 對照組n=14 -— 3 mg/kg ㈣ 0 0.54 15分鐘 0.59 0.22 30分鐘 0.74 0.14 60分鐘 0.61 0.16 120分鐘 0.75 0-28 -- 甘油「umol/11 時間 對照組n=14 3 mg/kg n^7 0 109 117 15分鐘 94 55 30分鐘 129 43 60分鐘 99 43 120分鐘 126 74 61 200836716 三酸甘油酯[mmol/1] 時間 對照組n=16 3mg/kg n=7 0 0.49 0.53 15分鐘 0.46 0.48 30分鐘 0.41 0.28 60分鐘 0.39 0.21 120分鐘 0.46 0.25 實例47係經口給予lmg/kg之劑量，因為脂解作用明 顯降低，可能由游離脂肪酸(FFA)、甘油及三酸甘油酯之降 低顯示出。 FFA [mmol/1] 時間 對照組n=6 lmg/kg n=6 0 0.80 0.84 30分鐘 0.50 0.25 60分鐘 0.56 0.37 120分鐘 0.59 0.41 甘油[μιηοΐ/l] 時間 對照組η=6 lmg/kg η=6 0 160 162 30分鐘 103 41 60分鐘 104 55 120分鐘 106 70 62 200836716 三酸甘油S旨[mmol/1] 時間 對照組n=6 1 mg/kg n=6 0 0.66 0.84 30分鐘 0.87 0.25 60分鐘 0.67 0.37 120分鐘 0.56 0.41 實例48係經口給予10 mg/kg之劑量，因為脂解作用 明顯降低，可能由游離脂肪酸(FFA)、甘油及三酸甘油酯之 降低顯示出。 FFA [mmol/1] 時間 對照組n=16 1 Omg/kg n=6 0 0.53 0.51 30分鐘 0.49 0.19 60分鐘 0.48 0.19 120分鐘 0.49 0.16 甘油[// mo 1/1] 時間 對照組n=16 10mg/kg n=6 0 115 100 30分鐘 97 35 60分鐘 89 26 120分鐘 91 24 63 200836716 三酸甘油醋[mmol/1] 時間 對照組n=16 1 Omg/kg n=6 0 0.35 0.41 30分鐘 0.45 0.36 60分鐘 0.40 0.25 120分鐘 0.35 0.27 實例50係經口給予3 mg/kg之劑量，因為脂解作用明 顯降低，可能由游離脂肪酸(FFA)、甘油及三酸甘油酯之降 低顯示出。 FFA [mmol/1] 時間 對照組12 3 mg/kg n=6 0 0.59 0.64 15分鐘 0.62 0.34 30分鐘 0.59 0.43 60分鐘 0.56 0.50 120分鐘、 0.56 0.52 甘油[μιηοΐ/l] 時間 對照組η=12 3mg/kg η=6 0 130 127 15分鐘 121 67 30分鐘 121 82 60分鐘 120 86 120分鐘 107 101 200836716 三酸甘油i旨[mmol/1] 時間 對照組n=12 — ^5g/kgji^6 0 0.44 0.47 15分鐘 0.48 0.39 30分鐘 0.56 ~~—--- 0.36 60分鐘 0.55 --~~~~~_ 0.58 120分鐘 0.46 --—— 0.71 —------ 「η」代表動物之數目。以偉斯特(Wistar)大鼠進行試 驗。 5 G-蛋白-偶合受體HM74a (GPRl〇9a)之促進劑造成了 壤填酸腺普（cAMP)降低及抑制脂肪細胞之脂解作用（s Offermanns, Trends in Pharm Sciences 2006, 27 384-390) o 活化受體HM74a之化合物適合用來治療受HM74a促 進劑調節之疾病。 n〇 式I化合物之活性係於下列分析中試驗： 重組細胞之活體外功能分析 功月匕-口式1¾刀析係猎由FLIPR技術(Molecular Devices 公司之「螢光顯影盤式分析儀」）。對於此目的，係測定表 現GPCR HM74A (菸鹼酸受體)及雜交G_蛋白Ga6qi4myr 15 兩者之重組HEK293細胞中促進劑引發的胞内Ca2+濃度 之改變（參見’例如德國專利申請案1⑻。 就此研究’係將細胞種入96-孔微量滴定盤中（60000 65 200836716 細胞/孔）並使其生長至隔夜。移除培養基並將細胞置於含 螢光染劑Fluo-4之缓衝液中培養。待染劑載入後，清洗細 胞，加入試驗物質並於FLIPR裝置中測量胞内Ca2+濃度 之改變。結果係以相對於對照組之百分比變化來顯示 5 (0% :無加入試驗物質；100% :加入1 μΜ參照促進劑菸 鹼酸），用來計算劑量/活性圖表及測定的EC50值。 表2 :生物活性 實例編號 ΕΟ50(ΗΜ74α)μΜ 1 0.09 2 4.12 3 28.80 4 29.94 5 1.20 6 52.87 7 62.84 8 36.85 9 43.37 10 14.74 11 31.23 12 49.49 13 19.50 14 12.12 66 200836716 15 67.13 16 0.10 17 0.24 18 0.36 19 0.39 20 0.73 21 4.40 22 45.03 23 34.25 24 1.00 25 0.76 26 45.27 27 4.61 28 1.81 29 45.07 30 3.24 31 7.43 32 1.48 33 22.36 34 0.31 35 1.19 36 0.07 37 66.66 38 0.14 67 200836716 5 39 1.19 40 1.19 41 6.87 42 6.60 43 1.03 44 4.83 45 10.85 46 0.01 47 0.01 48 0.05 49 0.21 50 0.16 51 0.22 52 2.69 合成： 實例1之化合物係購自化學品供應商（德國卡斯魯 ABCR公司）。 5 5-(4-曱基苯曱基氧基)-4-侧氧-4H-哌喃-2-羧酸（實例2)之 合成：

HO

68 200836716 acid))溶於 20 ml 的 DMF 中， 加入0.47 ml的4_甲基苯甲 將5〇0 mg的5-經基-2-經基曱基旅喃_4_酉同(麴酸(k〇ji 基溴及0·97 g的碳酸鉀，並將混合物於室温下授掉I?】 時。加入50 ml的二氯甲烷並以70 ml飽和的氯化錢水溶 液萃取反應溶液。將有機層分離出並於旋轉蒸發器上濃 縮。將粗產物溶於100 ml的乙腈中，並加入2·4 ml的25g Cr03溶液及25 ml的H2S04溶於100 ml水之溶液。丨5小 時後’將100 ml的曱基第三丁基醚加至反應溶液中。然後 每次各以100 ml 1莫耳濃度的HC1溶液萃取反應溶液5 次。將有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。然後 將粗產物以HPLC純化（Agilent-Prep.-C18，移動相 MeCN/H2〇/TFA)。由此得到 63 mg (0.263 mmol)的 5-(4-曱 基苯曱基氧基)-4-側氧-4H-哌喃-2-羧酸之無色蠟。1^1\^·· m = 261.12 (M+H)、 實例3-15及23-35之化合物係類似此通用製程以麴酸 為起始物所合成。 曱基苯曱基氧基)_4_側氧-6-丙烯基-4H-哌喃-2-羧酸 (實例16)之合成：

Ο 69 200836716 將5.00 g的5-羥基-2-羥基甲基哌喃-4-酮(麴酸)溶於50 ml的DMF中，加入3.22 ml的烯丙溴及9.73 g的碳酸鉀 並將混合物於室溫下攪拌4小時。於旋轉蒸發器上將反應 溶液體積減至20 m卜並加入250 ml的乙酸乙酯及30 ml 的水。將有機層分離出，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上 /辰縮。將粗產物置於40 ml的甲苯中處理並加熱迴流16小 。冷卻使得無色沉厥形成，將其過濾、並以20 ml冷的甲 本凊洗。由此得到5.13 g的2-烯丙基-3-經基-6-經基甲基 ϋ辰喃_4_酮之無色固體。LCMS : m = 183 (M+H)+。類似實 例2化合物之合成’將2-烯丙基-3-經基-6-經基曱基旅喃_4_ 酉同轉變為5-(4•甲基苯曱基氧基)_4_側氧各丙烯基-4H-派喃 一2-羧酸。LCMS ·· m = 345.10 (M+HCOCO。 實例17-20及36之化合物係類似此通用製程以麴酸為 起始物所合成。 ⑷曱基苯甲基氧基)-4-侧氧士丙基_4H』底喃_2_羧酸（實 例21)之合成： 、

將5.00 g的5-羥基-2-羥基甲基哌喃_4_酮(麴酸)溶於5〇 如的DMF，加入3.22 ml的烯丙基溴及9·73 g的碳酸鉀並 20 200836716 將混合物於t溫τ細^ 4小時。練職上將反應溶 液體積減至20 ml，並加入250 ml的乙酸乙醋及3〇 ml的 水。將有機層分離出，以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃 縮。將粗產物置於40 ml的曱苯中處理並加熱迴流16小 時。冷卻使得無色沉澱形成，將其過濾並以2〇 ml冷的曱 本清洗。將仟到的固體溶於25 ml的曱醇中，加入350 mg 的I巴碳(10%)並將混合物置於殺菌蚤中在氫氣壓（1.5巴）下 授拌24小時。將飽碳濾出，並於旋轉蒸發器上將反應溶 液濃縮。由此得到5.04 g的2-丙基-3_羥基-6-羥基甲基旅 喃-4-酮之無色固體。LCMS : m = 185 (M+H)+。類似實例2 化合物之合成，將丙基_3_經基-6-經基曱基-旅喃-4-嗣轉 變為5-(4-曱基苯曱基氧基)_4_侧氧-6-丙基_4H-哌喃-2-羧 酸。LCMS : m = 303.13 (M+H)+。 實例22之化合物係類似此通用製程以麴酸為起始物 所合成。 5-丙基-4-侧氧-4H-哌喃1羧酸(實例48)之合成：

將16.7 g的5-羥基！羥基曱基哌喃冬酮(麵酸)懸浮於 200 ml的二氯甲烧中’並加入15.8 ml的3,4-二氫-2H-旅喃 200836716 及160 mg的甲苯磺酸。將混合物於室溫下攪拌4小時並 每次各以100 ml的2-莫耳濃度Na0H溶液萃取二次。使用 飽和的NaHyPO4水溶液將水溶液調整至ρΗ==7並以綱㈤ 的二氯曱烷萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器 上濃縮。將得到的產物溶於200 ml的二氯甲烷中並冷卻至 0。〇加入14ml的吼啶及17.6ml的三氟甲磺酸酐。16小 日τ後’將反應混合物以200 ml的飽和NH4C1水溶液清洗， 以硫酸鎂乾燥並以快速層析純化（移動相：乙酸乙酯/庚 烧）。得到20.1 g的4-侧氧-6-(四氳π底喃基氧基曱基)_4H_ 哌喃_3_基三氟甲磺酸酯之無色固體。 將1.5 g的4-侧氧-6-(四氫哌喃-2-基氧基曱基)-4H-哌 喃-3-基三氟甲磺酸鹽溶於40 ml的甲苯中，並加入47 mg 的乙酸把(11)、26〇11^的31皿？、2.73邑的碳酸鉋及442 11^ 的正丙基硼酸。將反應混合物於100°C加熱6小時。將固 體濾出並將反應混合物於旋轉蒸發器濃縮。將粗產物以快 速層析純化(移動相：乙酸乙酯/庚烷），然後溶於20 ml的 乙腈，並加入2.7 ml的25g Cr03溶液及25 ml的H2S04溶 於100 ml水之溶液。1小時後，將1〇〇㈤丨的曱基第三丁基 醚加到反應溶液中。然後每次各以3〇ml 1-莫耳濃度的HC1 溶液萃取2次。將有機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上 濃縮。然後將粗產物以HPLC純化(Agilent-Prep18，移 動相]\^€〜1120/丁？人）。由此得到194 11^(1.〇7 111111〇1)的5-丙基-4-側氧底喃-2-叛酸之無色固體。LCMS : m = 183.09 (M+H)+。 72 200836716 實例42-43及實例4卜47 以麴酸為起始物所合成。 口係類似此通用製程 1合物38係類似此通用製程以2 基甲基-哌喃-4-酮為起始物所合成。 土匕基羥 0

6-丙基-4-側氧-4Η-旅喃_2· 鲮酸(實例37)之合成

15 將25.0 g的2-烯丙基_3_經基各經基甲基 於5〇〇ml的二氯甲烧，並加入_的3,4_二氫二 喃及182 mg的甲苯續酸。將混合物於室溫下授掉 及每次各以 ml 2_莫耳濃度的齡H溶液萃取二次。^ 用飽和的腿2卩〇4水溶液將水溶液調整至ρΗ=7並以彻 二1的二氯甲鮮取。將有機層以硫魏絲並於旋轉蒸發 器上濃縮。將得到的產物懸浮於222㈤的二氯甲烷中並冷 卻至0。〇加人12·8 ml的吼咬及22·2 ml的三氣甲石黃酸^ 2小時後，將反應混合物以2〇〇 mi的飽和NH4C1水溶液清 洗，以硫酸鎂乾燥並以快速層析純化（移動相：乙酸乙酯/ 庚烧）。由此得到15·8 g的ζμ側氧_2_(⑹_丙烯基)_6_(四氫 哌喃-2-基氧基甲基)-4H_哌喃-3-基三氟甲磺酸酯之益色固 體。 # 將7.00 g的4-側氧_2-((E)-丙烯基)_6-(四氫哌喃_2_基氧 73 ^ 20 200836716 基曱基）-4H_旅喃-3-基三氟甲磺酸酯溶於4〇.8 ml的 DMF，並加入75.8 mg的乙酸鈀(n)、I54mg的三-(鄰甲苯 基)-膦、7.07 ml的二乙胺及〇·64 ml的曱酸。將反應混合 物於60 ° C加熱1小時。 將固體濾出並將反應混合物於旋轉蒸發器上濃縮。將 粗產物以快速層析純化(移動相：乙酸乙酯/庚烷），然後溶 於46.7 ml的乙腈，並加入2 ml的25g Cr〇3溶液及25 ml

的Η4〇4溶於1〇〇 mi水之溶液。丨小時後，將1〇〇 ml的曱 基第三丁基喊加到反應溶液中。然後每次各以3〇 ml丨_莫 耳濃度的HC1溶液萃取3次。將有機層以硫酸鎂乾燥並於 方疋轉条發裔上濃縮。然後將粗產物以純化HpLC (Agilent-Prep，C18，移動相 MeCN/H20/TFA)。由此得到 7 mg的6-丙基-4-侧氧-4H-哌喃-2-羧酸之無色固體。LCMS : m = 183.11 (M+H)+。 5-((E)-2_乙氧基羰基乙烯基)侧氧-4H_派喃_2•羧酸(實例 40)之合成： 、

將3.〇〇g的4,氧士(四氫哌喃-2_基氧基曱基 喃-3_基二氣甲石黃酸酯溶於200 ml的THF，並加入1.09 g 74 20 200836716 的丙稀酸乙酯、37 6 n ^ 曰j/·6 mg的乙酸鈀⑻、3 46 mi的三 L〇2二7二-(鄰甲苯基)，。將溶液於8。。°授拌6小時。 除所形成的喊。將械狀旋 5 10 以快速層析純化(移_:乙酸乙罐烧）。由此得Γ5Γ7 的5-((Ε)-2-乙氧基幾基乙烯基)_2_(四氫娘喃j基氧美 甲基喃销，將其溶於15㈤的乙猜並加入18

g士Cr03;谷液及25 ml的h2s〇4溶於1〇〇 mi水之溶液。J 小日:後’將60 ml的曱基第三丁細加到反應溶液中。然 後每次各以l〇〇mn-莫耳濃度的Ηα溶液萃取2次。將有 機層以硫酸鎂乾燥並於旋轉蒸發器上濃縮。然後將粗產物 以 HPLC 純化（Agilent-Prep._C18，移動相 MeCN/H20/ 11^)。由此得到11〇11^的5_((£)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4· 侧氧-4Η-π底喃-2-羧酸之無色固體。LCMS : m = 239.09 (M+H)+ 〇 實例39、41、44及45之化合物係類似此通用製程以 麴酸為起始物所合成。 5-(3-曱基丁基)冬侧氧“Η-旅喃-2-幾酸(實例49)之合成：

75 20 200836716 將2_’28g的4-侧氧(四氫哌喃-2_基氧基曱基)-411_哌 喃基二氟甲磺酸酯溶於35 ml的THF，並於〇。〇加入 25·46 ml 〇·5莫耳濃度的3_甲基丁基溴化辞之THF溶液、 71.44 mg的乙酸麵⑴）、^^ g的碳酸铯及邮的 5 BINAP。將溶液於室溫下攪拌1小時並加熱迴流5小時。 過濾、移除所形成的沉殿。將有機層於旋轉蒸發器上濃縮。 將殘餘物置於2〇〇ml的乙酸乙酯中處理，以1〇〇ml清洗， 以硫酸鎂乾燥，於旋轉蒸發器上濃縮並以快速層析純化(移 動相·乙酸乙酷/庚烧）。由此得到210 mg的5-(3-甲基丁 1〇 基四氫哌喃基氧基甲基)哌喃-4-酮，將其溶於20 ml 的乙腈，及加入0.75 ml的25gCr03溶液及25 ml的H2S04 溶於10〇1111水之溶液。1.5小時後，將1〇〇1111的曱基第三 丁基趟加到反應溶液中。然後將反應溶液每次各以5〇 ml . 卜莫耳濃度的HC1溶液萃取4次。將有機層以硫酸鎂乾燥 15 並於旋轉蒸發器上濃縮。然後將粗產物以HPLC純化 (Agilent-Prep.-C18，移動相 MeCN/H20/TFA)。由此得到 35 mg (〇· 166 mmol)的5-(3-甲基丁基)-各侧氧-4H-哌喃-2-羧酸 之無色蝶。LCMS : m = 252.20 (M+H+MeCN)+。 實例49-52之化合物係類似此通用製程以麴酸為起始 2〇 物所合成。 76

Claims (1)

1. 200836716 申請專利範圍：

   一種式I化合物及其生理上可接受鹽類之用途，係用 於製造醫藥品供治療代謝症候群，

   OH 其中 為 Η、F、a、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、 NH2、NH(CrC6)-烧基、N((CrC6)-烧基)2、SF5、 S02-CH3、COOH、COCKCi-Q)-烧基、CONH2、 (crc2G)-烷基、（C3-C2G)_環烷基、（C2-C2G)-烯基、 (C2_C2〇)-炔基、芳基、雜環，其中在(crc20)-烷 基及（cvQo)-烯基中一或多個個別的-Ch2-或 -CH-基團可經取代，且其中烷基、環烷基、 烯基、炔基、芳基-及雜環基可經下列各基單或多 取代： F、cn、Br、I、CF3、N02、N3、CN、=0、 COOH、COO(CrC6)_ 烷基、CONH2、 CONH(CrC6)_烧基、CON[(CrC6)_烷基]2、 烧基、（Cl_ClQ)_ 烧基、（C2-C6)-稀基、 (c2-c6)-炔基、ckCi_C6)_ 烷基、 0-C0-(CVC6)-烷基、〇-CO-(CrC6)-芳基、 77 20 200836716 0-C0-(CrC6)·雜環基；P〇3h2、P(〇)(0烷 基）2、（CrC6)_ 伸烷基-P(〇)(〇 烷基）2、 〇-p(〇)(〇h)2、o_p(o)(o 烷基）2、so3h、 SOrNH2、SC^NHCCrQ)-烷基、S02N[(CrC6> 5 燒基]2、S-(CzC6)-燒基、S^CEWn-芳基、 • S-(CH2)n-雜環基、SOKGVQ)-烷基、 SO_(CH2)n-芳基、s〇-(CH2)n-雜環基、 SOHCVQ)-烷基、S02，(CH2)n-芳基、 S02-(CH2)n_雜環基、S〇2_NH(CH2)n-芳基、 10 SCVNH(CH2)n_ 雜環基、s〇2-N((CVC士烷 基）(CH2)n-芳基、S02-N((CrC6)-垸 基)(CH2)n-雜環基、S〇2-N((CH2)n-芳基)2、 S02_N((CH2)n_雜環基)2，其中n = 〇_6且芳基 或雜環基可經下列各基取代至多二次：F、 15 α、Br、OH、CF3、SF5、N02、CN、OCF3、 〇-(CrC6)-烷基、（crC6)-烷基、NH2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)_ 烷基、 N((CVC6)-烷基）2、NJ^CVC?)-醯基、 NH-CCKCrC6)-烷基、NH_COO-(CVC6)-烷 20 基、NH_C0_芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO- 芳基、NH-COO-雜環基、丽七仏則^广^)一 燒基）、NH-CO-NH·芳基、nH-CO-NH-雜環 基、N[(CrC6)-燒基]_C0_(Ci_C6)，烷基、 NIXCVQ)-烧基；|_c〇〇-(CVC6)-烧基、 78 200836716 N[(CrC6)-烷基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷 基]-CO-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-COO-芳 基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、 N[(CVC6)-烷基]-CO-NH^CrQ)-烷基）、 5 NIXCVQ)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CVC6)- • 烷基]-CO-NH•雜環基、NIXCrQ)-烷 基]-co-ngcvg)-烷基）2、NKCVQ)-烷 基]-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基、NKCVQ)-烷基]-CO-N((CVC6)-烷基）-雜環基、 1〇 N[(CrC6)_烷基]-CO-N(芳基)2、NKCVQ)- 烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)-CO-(CrC6)-烷基、N(雜環基)-CO-(CrC6)-烷基、N(芳 基）-COO_(CKC6)-烷基、N(雜環基）-COO-(CrC6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環 15 基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環 基)-COO-芳基、N(芳基VCO-NHKCVQ)-烷 基、N(雜環基烷基、N(芳 基）-CO-NH-芳基、N(雜環基）-CO-NH-芳 基、N(芳基)-CO-N((CrC6)-烷基)2、N(雜環 2〇 基）-CO-Ν(((^-(：6)-烷基）2、N(芳基）-CO- NKCVQ)-烷基]-芳基、N(雜環 基）-CO-NKCVQ)-烷基]-芳基、N(芳 基）-CO-N(芳基）2、N(雜環基）-CO-N(芳 基)2、芳基、〇-(CH2)n-芳基、0-(CH2)n-雜環 79 200836716 基，其中η = 0-6且其中芳基或雜環基可經下 列各基單或多取代：F、Cl、Br、I、on、 CF3、N02、CN、OCF3、烷基、 (Crc6)_ 烷基、ΝΗ2、NH(CVC6)_ 烧基、 N((C1-C6)_烧基)2、SF5、S02-CH3、COOH、 c〇(Hcrc6)-烷基、conh2 ; R2 為 H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 NH2、ΝΗ((Κ：6)-烧基、NaCVQ)-烷基)2、SF5、 S02-CH3、COOH、COCKCVC6)-烷基、conh2、 (C1-C2G)·烧基、（〇3-〇2。)-壞烧基、（C2-C2Q)-稀基、 (C2-C20)-快基、芳基、雜環，其中在(CVC20)-烧 基及（c2-c20)•烯基中一或多個個別的-CH2-或 -CH-基團可經取代，且其中烷基、環烷基、 烯基、炔基、芳基及雜環基可經下列各基單或多 取代： F、cn、Br、I、CF3、N02、N3、CN、=0、 COOH、COO(CrC6)·烷基、CONH2、 CONH(CrC6)-烷基、CON[(CrC6)-烷基]2、 環烷基、（CkC1())-烷基、（C2-C6)-烯基、 (c2-c6)-炔基、o-(cvc6)-烷基、 o-co-cq-q)·烷基、o-cckCkQ)-芳基、 o-co-(crc6)-雜環基； P03H2、P(0)(0 烷基）2、（Q-Q)-伸烷基 -p(0)(0烷基)2、〇-P(〇)(〇H)2、〇-P(〇)(〇烷 80 200836716 基)2、S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)_烷基、 S02N[(CrC6)-烷基]2、s_(CrC6)_ 垸基、 S-(CH2)n-芳基、S_(CH2)n-雜環基、 SCKCVQ)·烷基、s〇-(CH2)n-芳基、 5 SO-(CH2)n-雜環基、s〇2_(CrC6)_ 烷基、 S02-(CH2)n-芳基、S〇2_(CH2)n_ 雜環基、 S〇2-NH(CH2)n-芳基、s〇2_NH(CH2)n 雜環 基、S(VN((CVC6)·烷基）(CH2)n_ 芳基、 S〇2-N((CrC6)-烷基）(CH2)n•雜環基、 ίο S〇2-N((CH2)r 芳基）2、S02_N((CH2)n_ 雜環 基)2，其中η = 0-6且芳基或雜環基可經下列 各基取代至多二次：F、Cl、Br、OH、CF^、 SF5、N02、CN、〇CF3、〇-(CKC6)·烷基、 (CVC6)-烷基、nh2 ; 15 c(丽)(NH2)、NH2、NH_(CrC6)-烷基、 N((CrC6)-烧基）2、ΝΗ(〇ν〇 醯基、 NH-CO_(CrC6)-烧基、NH-C00-(CrC6)-烷 基、NH_CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH_CO-NH- (CrC6)-20 烧基）、NH_c〇-NH-芳基、NH-CO_NH-雜環基、 N[(CrC6)-烧基]—COJCVQ)-烧基、 N[(CrC6)_ 烧基]-COO_(CrC6)-烧基、 N[(CrC6)-烷基]_CO-芳基、NjXCrQ)·烷 基]-CO-雜環基、N[(CKC6)-烷基]-COO-芳 81 200836716 基、NlXCi-C^)-烧基]-COO-雜環基、 N[(CrC6)·烷基]_CO-NH-(CrC6)-烷基）、 N[(CrC6)-烷基]-CO_NH-芳基、N[(CVC6)-炫基]-CO-NH•雜環基、烧 基]_CO-N((CKC6)_ 烷基）2、N[(CrC6)•烷 基]-CO-N((Ci_C6)_烧基)_芳基、NlXCi-Cs)· 炫基]-CO-NGCi-Cg)-烧基）-雜環基、 NKCrQ)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(CVC6)-烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基ycCKCVQ)-烷基、N(雜環基)_CCK(VC6)-烷基、N(芳 基）-COOJCVC6)-烧基、n(雜環 基)-COO-(CrC6)_烧基、N(芳基)-CO-芳基、 N(雜環基)_CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、 N(雜環基）—COO-芳基、N(芳基）-CO-NH_ (Ci_C6)-烷基、N(雜環基）·CO-NHKCVQ；)-燒基、N(芳基）-CO-NH-芳基、n(雜環 基）-CO-NH-芳基、N(芳基）_c〇-N((CrC6)- 燒基)2、N(雜環基)_CO-N((CrC6)·烧基)2、 N(务基)-CO-N[(CKC6)-烧基;μ芳基、n(雜環 基XO-NIXCi-C6)·烷基]-芳基、Ν(芳 基Χ〇_Ν(芳基）2、Ν(雜環基）_c〇_N(芳 基)2、芳基、0-(CH2)n-芳基、〇_(CH2)n_雜環 基，其中η = 0-6且其中芳基或雜環基可經下 列各基單至三取代·· F、α、、I、〇Ή、 82 200836716 CF3、N02、CN、OCF3、CKCVQ)-烷基、 (CrC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、 烷基)2、SF5、SCVCH3、COOH、 C00-(CrC6)_烷基、conh2 ; 或R1及R2共同形成一個3-至8-員芳基、環烷基或 雜環基環，其中芳基、環烷基或雜環基可經下列 各基取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、 〇CF3、〇-(crc6)-烧基、（crc6)_烧基、nh2、 ΝΗ(〇ν(^6)-烧基、ν(((^-(^6)_ 烧基）2、sf5、 s〇2-ch3、C00H、C0(MCkC士烧基、c〇NH2， 且/、中為务基、環烧基或雜環基環可稠合成夕卜 的芳基、環烷基或雜環基環。 2·如申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理上可接 受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供治療代謝症候 群，其中 u 、 Rl，Η、OH、COOH、（CVQ)-烧基、烯基、 芳基，其中在(CrC8)-烷基及(CVC8)-烯基中一戋 多個個別的_CH2^_CH_基團可經办取代，且其 中烷基、烯基及芳基可經下列各基單或多取代： F、C卜 Br、I、CF3、N02、N3、CN、=〇、 COOH、COO(CrC6)_ 烧基、c〇nh2、 、O-CO- CO丽(CrC6)-烧基、（：0Ν[((：1{6)—燒基]2、 環烷基、（CVCio)·烷基、（CVC6)_稀基、 (C2-C6)-炔基、CKCi-Ce)-烷基 83 200836716 (Crc6)-烷基、O-CCKCrQ)-芳基、O-CCKQ-C6)-雜環基；P〇3H2、P(0)(0烷基)2、（crc6)-伸 烷基_P(0)(0烷基)2、0_P(0)(0H)2、0-P(0)(0 烷基)2、S03H、S02_NH2、SC^NHKCrQ)-5 烷基、S02N[(CrC6)-烷基]2、S-(CrC6)-烷 基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n•雜環基、 SCKCVQ)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、 SO-(CH2)n-雜環基、S02-(CrC6)-烷基、 S02-(CH2)n_ 芳基、S02-(CH2)n，雜環基、 1〇 S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環 基、S02-N((CrC6)-烷基）(CH2)n-芳基、 SCVMCVQ)-烷基）(CH2)n-雜環基、 S02-N((CH2)n-芳基)2、S02_N((CH2)n_(雜環 基)2，其中η = 0-6且芳基或雜環基可經下列 15 各基取代至多二次：F、Q、Br、OH、CF3、 SF5、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、 (CKC6)-烷基、NH2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NH-CCVQ)-烷基、 Ν(((ν〇6)-烷基）2、NHCCVCz)·醯基、 2〇 NH-CO-CCVQ)-烷基、NH-COO-(CrC6)-烷 基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH_CO-NH- (CrC6)-烷基）、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環基、 NIXCVC6)-烷基]-CCHCVQ)-烷基、 84 200836716 N[(crc6)-烷基]-COCKCrC6)-烷基、 零⑹-烷基]-CO_芳基、NIXCVC6)-烷 基]-CO-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-COO-芳 基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、 5 N[(CrC6)-烷基]-CO-NHKQ-Q)-烷基）、 N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烷基]_CO-NH-雜環基、N[(CKC6)-烷 基 PCO-NKCi-Q)-烷基）2、NIXCi-Ce)-烷 基]-CO-NGCVQ)·烷基)-芳基、NKCVQ)-10 烷基；Κ〇_Ν((〇νί：6)_烷基）-雜環基、 NKQ-Q)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(CrC6)_ 烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)-CO-(CrC6)-烷基、N(雜環基)-CO-(CrC6)-烷基、N(芳 基）-COCKCrCJ-烷基、N(雜環基）-COO-15 (CrC6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環 基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環 基)-COO_芳基、N(芳基)-CO-NH-(CrC6)_烷 基、N(雜環基)-CO-NH-(CrC6)-烷基、N(芳 基）-CO-NH-芳基、N(雜環基）-CO-NH-芳 2〇 基、N(芳基)-CO-N((CrC6)-烷基)2、N(雜環 基）-CO-NftCVCO-烷基）2、N(芳基）-CO_ NKCVQ)-烷基]-芳基、N(雜環基）-CO-N [(CVQ)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳 基）2、N(雜環基）-CO-N(芳基)2、芳基、 85 200836716 〇-(CH2)n-芳基、0-(CH2)n-雜環基，其中η = 0-6且其中芳基或雜環基可經下列各基單至 三取代：F、a、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、OCF3、0-((ν〇：6)-烷基、（CVC6)-烷基、 5 NH2、NH(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 SF5、S02-CH3、COOH、coo-(cvc6)-烷基、 CONH2 ; R2 為 H、OH、COOH、（CrCA烷基、（C3-C8)-環烷 基、（QrC8)-烯基，其中在(CrC8)-烷基及(C2-C8)_ ίο 細基中*或多個個別的-CH2-或-CH-基團可經-Ο- 取代，且其中烷基、環烷基及烯基可經下列各基 單或多取代： F、a、Br、I、CF3、N〇2、N3、CN、=0、 COOH、COO(CrC6)-烷基、CONH2、 15 CONHCCVQ)-烷基、CON[(CrC6)-烷基]2、 環烷基、（CVQo)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C2-C6)-炔基、CKCVQ)-烷基、 〇-co-(crc6)_烷基、o-co-(crc6)-芳基、 0_C0-(Cl-C6)-雜環基；P〇3H2、P(〇)(〇烷 20 基）2、（CrC6)-伸烷基-P(0)(0 烷基）2、 0_P(0)(0H)2、Ο-P(0)(0 烷基）2、S03H、 S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N [(Crc6)-烧基]2、烧基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、SO-(CrC6)-烷基、 86 200836716 S〇-(CH2)n-芳基、S〇-(CH2)n-雜環基、 S〇2_(CrC6)-烷基、S〇2_(CH2)n芳基、 S〇2-(CH2)n-雜環基、8〇2-ΝΗ(0：Η2)η-芳基、 S〇2-NH(CH2)n-雜環基、烷 5 基）(CH2V 芳基、S02-N((CrC士烷基） (CH2)n-雜環基、S〇2_N((CH2)n_ 芳基）2、 8〇2_Ν(((：Η2)η-(雜環基)2，其中^ = 〇_6且芳基 或雜環基可經下列各基取代至多二次：F、 CU、Br、OH、CF3、SF5、N02、CN、〇CF3、 10 〇-(ci-c6)-烷基、（cvq)-烷基、nh2 ; C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、 NiXCi-Q)-烷基）2、NH(CrC7)-醯基、 NH-CO-(CrC6)-烷基、NH-COO-(CrC6)-烷 基、NH-CO·芳基、NH_CO-雜環基、NH_COO-15 芳基、NH_C00-雜環基、NH_CO-NH- (CrC6)- 烧基)、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環基、 N[(CrC6)-烧基]-CO-(CVC6)-烧基、 N[(CrC6)-烧基]-COO-(CrC6)-烧基、 N[(CrC6)-烧基]-CO·芳基、Ν[(〇ν〇6)-燒 基]-CO-雜 ί衣基、N[(Ci_C6)-烧基]-COO-芳 基' N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、 N[(Ci_C6)-烧基]-CO_NH-(Ci-C6)-炫基）、 N[(CrC6)-烧基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烧基]-CO-NH-雜環基、n[(CVC6)-燒 87 200836716 基]-CO-N((CrC6)-烷基）2、N[(Cl_c士烷 基]-CO-N((CVC6)-烧基)-芳基、风〜分 烷基]-C0_N((C1-C6)-烷基）_雜環基、 N[(CrC6)-烧基]_C0_N(芳基)2、n[(Ci_C6)_ 烷基>C0_N(雜環基)2、N(芳基)-CO-(CrC6)-烧基、N(雜環基)_c〇_(crc6)-烧基、N(芳 基）-COO-(CrC6)-烷基、N(雜環 基)-cochcvC6)-烧基、N(芳基)_co_芳基、 N(雜環基K：0-芳基、N(芳基)<〇〇_芳基、 N(雜環基）_C00-芳基、n(芳基）_C〇-NH_ (CrC6)-烷基、N(雜環基)_C〇-NH-(CrC6)-烧基、N(方基）_c〇-NH_芳基、N(雜環 基)_CO_NH-芳基、n(芳基 KX)_N((CVC6)- 烧基)2、N(雜環基烧基)2、 N(务基)_CO-N[(Ci_C6)-烧基]_芳基、N(雜環 基）_CO-N[(CrC6)_ 烷基；μ 芳基、N(芳 基）-CO-N(芳基h、N(雜環基）_c〇_N(芳 基)2、芳基、CHCHl芳基、〇_(CH2)n_雜環 基，其中η = 0-6，其中芳基或雜環基可經下 列各基單至三取代：F、Cl、Br、I、0¾、 CF3、N02、CN、0CF3、〇-(CVC6)_烷基、 (CrC6)-烷基、Nh2、NH(CrC6)_ 烷基、 N((cKc6)_烧基)2、sf5、so2-ch3、COOH、 coo-(crc6)-烧基、conh2 ; 88 200836716 或R1及R2共同形成一個3-至8-員芳基、環烧基或 雜環基環，其中芳基、環烷基或雜環基環可經了 列各基取代：F、Q、Br、I、OH、CF3、N02、 CN、〇CF3、o-(crc6)-烷基、（cvc6)-烷基、Nh2、 NH(CVC6)-烷基、N((CrC6)-烷基）2、sf5、 S02_CH3、COOH、COCHCVQ)一烷基、c〇Nh2。 3· 如申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理上可接 受鹽類之用途’係用於製造醫樂品供治療代謝症候 群，其中 R1 為 Η、OH、COOH、（CVC8)-烷基、（C2_C8)-烯基、 方基’其中在(Ci_Cs)-炫基及(C2_Cs)-稀基中一或 多個個別的-CHr·或-CH-基團可經-0-取代，且其 中烷基、烯基及芳基可經=0、芳基單或多取代， 其中芳基可經下列基團單至三取代：F、Cl、Br、 I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CVC6)-烷基、 (CVC6)-烷基、NH2、NH(CrC6)-烷基、N((CVC6> 烷基)2 ' sf5、so2-ch3、COOH、COO-(CrC6)- 烷基、CONH2 ; R2 為 H、（CVC8)-烷基、（C2-C8)-烯基。 4· 如申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理上可接 受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供治療代謝症候 群，其中 R1為Η、OH、（CrC8)-烧基、（C2-C4)-浠基，其中在 (Ci-C8)-烧基及（C2-C4)-烯基中一或多個個別的 89 200836716

   10 15 -CH2-或-CH-基團可經-Ο-取代，且其中烷基及烯 基可經=0、芳基單或多取代，且其中該芳基可經 下列各基單至三取代：F、a、Br、I、OH、CF3、 N02、CN、ocf3、o-(crc6)-烷基、（crc6)_烷基、 NH2、NH(CrC6；l·烷基、N((CrC6)-烷基)2、SF5、 S02-CH3、COOH、COCKCkQ)-烷基、CONH2 ; R2 為 H、（CkQ)-烷基、（C2-C4)-烯基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物及 其生理上可接受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供降 低血漿脂質。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物及 其生理上可接受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供降 低血漿游離脂肪酸(FFA)。 7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物及 其生理上可接受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供降 低jk漿甘油。 8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物及 其生理上可接受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供降 低血漿三酸甘油酯。 9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物及 其生理上可接受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供預 防第2型糖尿病。 10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物及 其生理上可接受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供治 90 20 200836716 療糖尿病血脂異常。 11.如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物及 其生理上可接受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供治 療肥胖症。 5 12. —種式I化合物用作為醫藥品之用途，其中R1及R2 為氳。 13. —種式I化合物及其生理上可接受鹽類 Ο

   其中 10 R1為（CVQ)-烷基或（C2-C4)-烯基，其中在（CrC8)- 烷基及（C2-C4)-烯基中一或多個個別的-CH2-或 -CH-基團可經-0-取代，且其中烷基及烯基可經F 單或多取代； R2 為 Η 〇 15 1屯如申請專利範圍第13項之式I化合物及其生理上可 接受鹽類，其中 R1為(CrC8)-烷基、（C2-C4)-烯基，其中烷基及烯基 可經F單或多取代； R2 為 Η。 91 200836716 I5.如申請專利範圍第13項之式I化合物及其生理上可 接受鹽類，其中 為(CVC8)-烧基，其中烧基可經F單或多取代； - R2 為 Η 〇 ·5 16·如申請專利範圍第13項之式I化合物及其生理上可 接受鹽類，其中 為（CVC8)-烷基或(CVC4)-烯基，其中在(Crc8)_ 烧基及（CyC4)-浠基中一或多個個別的_ch2_或 1〇 _CH-基團可經-0-取代，且其中烷基及烯基係經F 10 單或多取代； R2 為 17·如申請專利範圍第15項之式I化合物及其生理上可 接受鹽類，其中 ’ R1為(C^C：8)-烷基，其中烷基係經F單或多取代； 15 R2 為 Η。 丨8·如申請專利範圍第丨項之式I化合物及其生理上可接 受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供治療代謝症候 群，其中 R1 為 Η、OH、COOH、（CrC8)-烷基、（C2-C8)_烯基、 ° 务基’其中在(Ci-Cg)-烧基及(CVC8)-烯基中一或 多個個別的-CH2-或-CH-基團可經_〇-取代，且其 中烷基、烯基及芳基可經F、=0、芳基單或多取 代’其中該芳基可經下列基團單至三取代·· F、 C卜 Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、〇<Cl_c6> 92 200836716 烷基、（Crc6)_烷基、NH2、NHCCVQ)-烷基、 N((CrC6)-烷基）2、SF5、S02-CH3、COOH、 COO-(CrC6)·烷基、CONH2 ; R2 為 H、（CVQ)-烷基、（C2-C8)-烯基。 5 19.如申請專利範圍第1項之式I化合物及其生理上可接 ’受鹽類之用途，係用於製造醫藥品供治療代謝症候 群，其中 R1為Η、OH、（Q-Q)-烷基、（C2-C4)_烯基，其中在 (CrC8)-烷基及（C2-C4)-烯基中一或多個個別的 1〇 -CH2-或-CH-基團可經-0-取代，且其中烷基及烯 基可經F、=0、芳基單或多取代，其中該芳基可 經下列各基單至三取代：F、Cl、Br、I、OH、 CF3、N02、CN、OCF3、O-CCi-CJ-烷基、（Q-C6)-. 烷基、NH2、NH^CkQ)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、 is SF5、S02-CH3、COOH、COO-(CrC6)-烷基、 conh2 ; R2 為 H、（CrC8)-烷基、（C2-C4)-烯基。 93 200836716 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 15 Ο

   R1

   OH Ο 4