TW200813036A - Crystalline nemorubicin hydrochloride - Google Patents

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200813036 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本舍明係關於一種抗腫瘤藥物奈莫柔比星鹽酸鹽之新 穎的結晶性多形形式。本發明之範疇包括此新穎多形形 之製備方法。 ^ ^ & 【先前技術】 化學式如下之奈莫柔比星鹽酸鹽（其化學名為 順，2” S)-7,8,9，l〇-四氳-6,8，n-三羥基_8_(羥乙醯 基）-1-甲氧基-1〇-{[2,3, 6_三去氧_3_(2一甲氧基_4—味嚇 基）-α-L-來蘇-吡喃己糖基]氧基卜5，12_稠四苯二酮鹽 酸鹽及3,-脫胺基一 3，[2⑻甲氧基_4—味琳基]阿徽; (doxorubiciη)鹽酸鹽（以下僅稱為奈莫柔比星鹽酸鹽））

係藉由以曱氧|味琳基取代糖基團巾之3，位次之—腦 而件的阿Μ素衍生物。此化合物係在目標在於找到且有至 少部分新穎作用模式，且具有廣效活性（包括對多重抗荜 性(=0腫瘤之活性）之新穎蒽環素（滋咖yel ines)的 研九计晝過程中合成得。美國專利第4, 672, 057號揭示奈 312XP/發明說明書(補件)/96· 1 ο/% 124891 5 200813036 莫柔比星、其之製備方法、醫藥組成物及醫療用途，並對 其提出專利申請。Vasey等人，癌症研究（Cancer • Research)，第 55 卷，No· 10，1995，2090-2096 頁說明 於患有頑強型實質腫瘤之病患包括患有來自結腸直腸癌 •之肝臟轉移之病患中經由靜脈内（i.v·)球劑注射投與奈 莫柔比星的第I期臨床及藥物動力研究。 奈莫柔比星在活體外及活體内於對蒽環素、長春花屬 ((vinca)生物鹼及太平洋紫杉醇（taxaned)具有抗藥性的 實驗腫瘤（mdr表現型）具有活性。此外，未於對烷基化劑 (諸如左旋溶内瘤素（melphalan)及氯氨鉑（cisplatin)) 具有抗藥性之腫瘤細胞，或對拓樸異構酶（t〇p〇is〇merase) π抑制劑（諸如鬼臼乙叉苷（et〇p〇side))具有抗藥性的細 胞上觀察到交叉抗藥性。 奈莫柔比星於腹膜内、靜脈内或口服給藥後具有活性， 於鼠科動物白血病，及於鼠科動物及人類實質腫瘤模型上 具有良好的抗腫瘤活性。 此化合物與大多數蒽環素之不同處在於其當於活體内 給藥牯回度有效，其最佳的i · v•劑量較阿黴素低至少8〇 倍。此結果及奈莫柔比星在小鼠、大鼠及人類肝臟微粒體 存在下於活體外之細胞毒性活性增加的觀察顯示奈莫柔 比生可轉變為而度細胞毒性的代謝物。 分子的咼親脂性（其賦予化合物達到高細胞内濃度之能 力且最可能係其於抗藥性模型上之效力的其中一原因）使 其於口服給藥後亦有效。利用奈莫柔比星的口服治療在所 312χρ/發明說明書(補件)/96-10/96124891 6 200813036 有經檢驗的？模型中皆與於在以較有㉛i.v.劑量言 1 · 3-2倍之劑1靜脈内給荜徭所翻宛 门 性有關聯。特定而言相當的抗腫瘤活 於不自M5076鼠科動物纖維肉 肝臟轉移中^用π服給藥獲致最佳的結果（存活時間加 倍）。此可能係反映藥物由於對肝臟之首渡效應⑴ 崎他⑴所致的不同行為。此外，肝臟係許多人類癌 症中之常見的轉移部位。 … 厂奈莫柔比星於肝癌的治療中呈現—種治療選擇。 '根擄W0 〇〇/1 5203’可對患有肝臟轉移癌症之成车病 患’例如’於接受i.v.化學療法或肝内5_n密咬 (5-flu〇rouracil)或5_氧脫氧尿嘧啶核芽（fudr)化學療 法之後已有進展之患有結腸直腸癌之病患，或患有原發性 肝癌（諸如，比方說，肝細胞癌或與肝臟相關的膽管癌） 之病患，經由肝動脈投與奈莫柔比星，例如，每4星期輸 注自約15分鐘至約30分鐘，或較佳地，每4—8星期以 (J 5-10分鐘之球劑投與。根據w〇 〇〇/152〇3，奈莫柔比星可 以在，例如，約l〇〇mcg/m2至約1〇〇〇 mcg/m2，較佳自約 l〇〇mcg/m2至約800mcg/m2之範圍内之劑量（例如，以約2〇〇 mcg/m2之劑量）投與患者。 - W0 04/75904說明及主張使用奈莫柔比星於製備用於治 — 療人類肝腫瘤的藥品，其包括經由肝動脈以每6星期在， 例如，約 100mcg/m2 至約 800mcg/m2，較佳自約 2〇〇mcg/m2 至約600mcg/m2範圍内之劑量（例如，以約2〇〇、400或6〇〇 mcg/m2之劑量）肝内投與奈莫柔比星。 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 7 200813036 於第i期设定中評估兩種投藥時程：於一試驗中，經由 IHA以於鹽水中每4星期30分鐘輸注投與奈莫柔比 星，於另一試驗中，經由IHA利用碘化油以每6_8星期 5-10分鐘輸注（q6 —8w)投與奈莫柔比星。 如W0 04/082579及W0 00/066093中所述，奈莫柔比星

Ik私不作為與放射療法、烷基化劑、抗代謝物、拓樸異構 酶I/Ι I抑制劑或鉑衍生物組合之治療的一成分。

Suarato 等人，ACS 討論會系列（ACS Symp〇sium series) (1 995) ’ 574(蒽環素抗生素（AnthrwHne

Antibiotics)) ’ 142-55頁及美國專利第5 3〇4 687號揭 示用於奈莫柔比星鹽酸鹽之改良合成的關鍵中間體及方 法。 多形現象係-些分子於固態中呈多於一種晶形的性 質。單-的分子會產生許多具有可於實驗室中量測之不同 物性（像是其之熱行為，例如，溶點及示差掃描量熱法 (「DSC」）溫度記錄圖，溶解速率，χ_射線繞射圖案、紅 外吸收光譜）的固體。多形體之物性的差異係由整體固體 中相鄰分子的取向及分子間交互作用所導致。因此，多形 體係共用相同分子式，但可具有與多形體家族中之其他形 式不同之有利及/或不利物性的不同固體。 【發明内容】 本發明之-目的為提供一種奈莫柔比星鹽酸鹽之新穎 的多形晶形’及其之製造方法。再一目的為使用多形體於 製備意圖供靜脈内、肝内或口服給藥用之調配物及其之相 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-10/96124891 8 200813036 關組成物。 多個具體例所提 此等及其他目的係由以下所述的 供0 月之-具體例提供一種二水合奈莫柔比星鹽酸越 之夕形曰曰形〜、特徵在於具有卜射線粉末 位於以下之2Θ角度值之反射峰：約6.4、93、^括 iu、im2、12.7、12.9、131、15i、i54i63、 17.3、19.卜19.4、20.2、2〇 9、212、21 5 22 5 22 9、 23· 6、24·卜 24· 3、25· 5、26· G、27· 4、28· 5 及 Μ 只。 此多形體可提供實質上根據圖1所示的X-射線粉末繞 射圖案。此晶形之特徵亦在於其之如圖2之溫度記錄圖所 不的DSC，其具有與在17〇 —2〇〇〇c範圍内之伴隨分解之熔 融相關的吸熱峰。本發明之另一具體例提供一種製備此多 形體之方法。此方法包括使呈非晶形之奈莫柔比星鹽酸鹽 於醇中之溶液靜置一段時間。另一態樣係關於具有大於 85% ’較佳大於96%之純度百分比的樣品結晶性二水合奈 莫柔比星鹽酸鹽。 本發明之第四具體例提供多形體二水合奈莫柔比星鹽 酸鹽晶形於製備意圖供靜脈内、肝内或口服給藥用之調配 物的用途’以及此所得之調配物。 【實施方式】 現經發現奈莫柔比星鹽酸鹽可以含有兩分子水的結晶 性多形形式存在。將此新穎晶形完整表徵於下，且為方便 起見，將其稱為「A形式」。 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 9 200813036 曰之結晶性質’因而根據本發明之二水合奈莫柔比 生孤馱孤的新穎A形式具有在穩定性及加工性方面相 於非晶形的驚人優點。事實上，非晶形物質較結晶性物質 =吸濕且化學穩定性更低。結晶性物質較非晶形物質更 处理’尤其係當非晶形諸如奈莫柔比星非 特定而言’二水合奈莫柔比星鹽酸鹽的新賴= 工’、一吏八可凋配成意圖供口服途徑用之醫藥形式。事實 ^ ’同吸濕性及非晶形狀態係無法與意圖供口服給藥途押 用之一般調配㈣轉囊錢狀設料實行相容的^ 徵’因活性藥物物質就於調配物捧混物中之均勾度而 困：’其之物理化學性質由於嚴重吸水而隨調配階段 =本由於吸濕性非晶形物質之天然化學不敎性因而很 ，老化而維持調配物本身的化學及物理穩定性。再者， ^曰^驟係不使用諸如層析之昂貴技術而增進化學純度 的非#良好方式。 ( 本申請人不#曉有㈣先前技藝描述如現於此所提供 二：：式。就本申請人所知’本發明之八形式先前並未知 曰兒且未於技藝中所提出。 因，’本發明之-目的為—種二水合奈莫柔比星鹽酸鹽 之新賴晶形，其在下文中稱為A形式。 (C^ ^式之特性反射峰在Μ角度值下之絕對強度 (CPS—母秒計數）及相對強度«)記述於下表ί。 31j 〇/9612489 ^ 10 200813036 [表i ] 位置2 0 (度）±0· 2 強度 相對強度 (CPS) (%) 6. 4 1267. 72 100.00 9. 3 77. 85 6. 14 10.5 69. 21 5. 46 11.4 426.84 33. 67 11. 9 176.88 13. 95 12. 2 286.58 22. 61 12.7 548.43 43. 26 12. 9 216.07 17. 04 13. 1 275.82 21. 76 15. 1 45. 78 3. 61 15. 4 94. 69 7. 47 16. 3 120.75 9. 52 17. 3 378.10 29. 82 19. 1 84. 58 6. 67 19. 4 177.86 14. 03 20. 2 33. 78 2. 66 20. 9 89. 84 7. 09 21. 2 106.04 8. 36 21. 5 52. 69 4. 16 22. 5 294.56 23. 24 22. 9 36. 84 2. 91 23. 6 46. 81 3. 69 24. 1 158.38 12. 49 24. 3 100.99 7. 97 25. 5 104.82 8. 27 26. 0 202.26 15. 95 27. 4 55. 16 4· 35 28. 5 64. 92 5.12 28. 8 27. 94 2. 20 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 11 200813036 A形式之特徵係在於6·4度（2β)下之主要反射峰（1〇〇% 之相對強度）。 一特定而σ，Α形式多形體之特徵在於實質上根據圖〗所 不的X-射線粉末繞射光譜。根據顆粒的特定性質（例如， 尺寸、聚集）會發生相對強度的變化，而非指示晶形的變 化此外’儀益變化及其他因素會影響2 0值；因此，峰 的指示可變化正負〇. 2。。 [示差掃描量熱法] /形式之DSC溫度記！彔圖顯示與去溶劑化相關之起始的 見廣吸熱圖（直至140C)與隨後之在17Q_2Q(rc範圍内之 伴隨分解之熔融相關的吸熱峰。 此行為可與非晶形清楚地區別。 不莫*比星⑽鹽之A形式及非晶形可由x—射線粉末 繞射及DSC容易地區別。

U 二莫二比星之A形式與非晶形的差別係其當暴露至濕 • ?行為一水合奈莫柔比星鹽酸鹽之結晶性A形式事 I=係非吸濕性。此特定的有利性質可更方便地製造最終 市^、◊尤其係在製程中及接著當調配物進行穩定性研究時 不IΓ到活性藥物物質之不穩定性的σ服調配物。由於其

3曰陡=，根據本發明之二水合奈莫柔比星鹽酸鹽之A ^ 田有車乂先別已知之非晶形大的穩定性，其使得A形式 於衣備任何調配物（包括口服調配物）中的最終藥 物。事實上，如 曰^ 、 下表11所示，A形式之吸濕性甚低於非 曰日形之吸濕性： 3職發明說明書(補件)/96·ι〇/96ΐ2侧 200813036 [表 ιι] 相對濕度 (%) 質量變化 (%) A形式 非晶形 0· 0 0. 00 0. 00 3.1 1. 92 0. 30 6.2 3. 53 0. 83 9.3 3. 82 1. 35 12. 4 4. 02 1. 93 15. 5 4. 17 2. 45 18. 6 4. 29 2. 92 21.7 4. 39 3. 37 24. 8 4. 49 3. 79 27. 9 4. 57 4. 19 31.0 4 85 4. fi2 34. 1 4. 71 5. 08 37. 2 4. 77 5. 52 40. 3 4. 82 5.96 43. 5 4. 86 6. 43 46. 6 4. 91 6. 90 49. 7 4. 95 7. 37 52. 8 5. 01 7. 88 55. 9 5. 07 8. 36 59. 0 5. 13 8. 92 62. 1 5. 19 9. 46 65. 2 5. 25 10. 10 68. 3 5. 31 10. 85 71.4 5. 38 11. 69 74. 5 5. 46 12. 67 77. 6 5. 52 14. 01 80. 7 5.58 15. 76 83. 8 5. 66 18. 09 86. 9 5. 75 21. 51 90. 0 5. 85 26. 66

312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 13 200813036 列表於上的數據提供在已知非晶形與以其二水合物形 j定存在之本發明之A形式之間之不同吸濕性的強烈 4。本發明之結晶性A形式當經受脫附循環時失去兩莫 耳的水。當大氣之RH達到30%時，立即再吸附相同量的 水。在約_下之約5%的質量變化指示 合物，儘管在較高RHT吸收稍微過量的水。 冲 因此’結晶性材料之不同的吸濕性分佈使得在處理及儲 (:時的水分含量有甚高的穩定性。因此，考慮到加工條 I利用穩定材料加工的可能性可沒有技術困難地轉變最 終劑型中之活性藥物物質。再者，處理結晶性材料可二對 於非晶形材料使得摻混、製錠、膠囊填充製程更為容易。 本發明亦提供-種製備以上根據本發明之A形式的方 法。 明確言之’結晶性二水合奈莫柔比星鹽酸鹽可藉由下列 步驟製得：將非晶形奈莫柔比星鹽酸鹽溶解於醇系溶液 G =，視情況在直至約25°c之溫度下，視情況在真空中自 溶液部分移除溶劑，及使奈莫柔比星鹽酸鹽在自〇。至⑽ °C之溫度下，較佳在室溫下結晶。較佳使奈莫柔比星鹽酸 鹽之溶液保存於情性大氣下，更佳於氮氣下。適當的醇包 .2甲醇、乙醇及其混合物。溶解奈莫柔比星鹽酸鹽之醇的 ’例如，每份奈莫柔比星鹽酸鹽i至5〇份重量。醇 的量較佳可為每份奈莫柔比星鹽酸鹽j至2〇 佳為1至10份重量。 里更 右需將溶劑部分移除，則奈莫柔比星鹽酸鹽之溶液的溫 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 14 200813036 度可為，例如，直至3(rc，更佳為自2〇。至3〇。匚。在結晶 期間使奈莫柔比星鹽酸鹽從之結晶之溶液維持在『至： ◦c之溫度下，較佳於室溫下。使奈莫柔比星鹽酸鹽結晶之 •期間並無限制’但其較佳係在15至30天之範圍内。此方 法更佳包括使奈莫柔比星鹽酸鹽（呈非晶形）於甲醇 溶液靜置20至22天。 、可將結晶性二水合奈莫柔比星鹽酸鹽之晶種添加至 液中以加速結晶。 、如此獲得之晶體可藉由一般的程序，例如、經由於減壓下 過遽或經由離心過遽回收，隨後再將晶體乾燥。乾燥處理 可以習知之方式進行，例如經由使晶體在自〇。至3〇它， 較佳自15至25。。之溫度下，更佳在室溫下，接受減壓。 乾爍中之壓力可為，例如，低於200mmHg，較佳}至5〇 mmHg。乾燥處j里可藉由測量晶體中之溶劑量而受龄押 燥通常將於i至48小時内完成。接著將經乾燥：產' 乙 〇 RH約40-60%，較佳RH45_5〇%之室内濕度的存在下放置5 5鐘Λ1小時之期間，較佳自15至30分鐘，再更佳為約 刀、.里，以獲得本發明之結晶性二水合奈莫柔比星鹽酸 結晶性二水合奈莫柔比星鹽酸鹽亦可經由使非晶形卉 莫柔比星鹽酸鹽進行類似於上述的程序而製備得。9 /不 [分析方法] 又于0 [X-射線粉末繞射] X-射線粉末繞射分析係使用基於布勒格—布倫塔諾 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 15 200813036 (Bragg-Brentano)幾何形體之 Therm〇/ARL XTRA 裝置利用 在45KV/40mA(1.8kW功率）下工作之CuK α產生器及泊耳 帖（Peltier)冷卻之固態偵測器進行。光譜範圍係自2至 40 2 Θ，利用在1· 2度/分鐘之速率下的單一連續掃描擷 取（0. 020之步進及1秒/步之擷取時間）探測。將樣品裝 載於低为景矽板上，並利用扁平刮勺輕輕施壓而將粉末的 表面弄平。將獲得的圖案以強度（cpS-每秒之計數）對 角度（Deg)的圖表作記錄。 [吸濕性] 吸濕性試驗係利用可進行動態水蒸氣吸收分析的 1 000裝置（SMS)進行。於25°C下進行在0%與90% RH之間 的多個吸收/解吸循環。 汉備係「文控的大氣微天平」，其中使經稱重的樣品在 恒溫下暴露至受控變化的相對濕度（r Η )。 [示差掃描量熱法] 。 利用Perkin—Elmer DSC_7裝置進行示差掃描量熱分 析。將鋁DSC盤（體積5〇eL具有孔洞）裝入2+4邶之樣 品。將-銘碟置於粉末上以獲得一薄層且改良熱交換。’ 於氮氣流中於3G-25G°C之範圍时1Qt：//分鐘之加熱 速率下分析樣品至少兩次。 使用銦、錫及錯（LGC認證參考材料）於評估冑置關於溫 度標度及捨響應的校準。用於製備A形式的起始物料可夢 由熟悉技藝人士熟知的各種程序獲得。舉例來說，非晶开: 的奈莫柔比星鹽酸鹽可藉由以上引述之美國專利所教‘ 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 16 200813036 的一般程序製備得。 以下實施例說明但不限制本發明之範疇。 [實施例1] ^ <二水合奈莫柔比星鹽酸鹽（A形式）之製備〉 將如US 5,3〇4,687中所述而製備得11〇克的 奈莫柔比星鹽酸鹽在室溫下溶解於1〇亳升之曱醇中。Ba y 使混合㈣室溫下留置2G天然後過遽。將^於直* 中在20-251下乾燥18小時，然後於存在濕度（5、二 的室中放置20分鐘。 U/°; 獲得0.6克之二水合奈莫柔比星鹽酸鹽的A形 [實施例2 ] / X ° 可利用一般的填料及賦形劑製備得存於膠囊中 劑 合奈莫柔比星鹽酸鹽調配物。將1毫克及2 ^^ · 毫克單 立 量強度的組成物呈現於下。 [實施例2a] ---lmg強度 〜 A B 奈莫柔比星HC1 2H2〇 0.67% 0.74% — 甘露糖醇 99·33% 預膠凝化之澱粉 99. 26% 敢終填充重$ 1 5〇mg 135mR 硬明膠膠囊尺寸：4 [實施例2b] 2. 5mg 強度 A B 奈莫柔比星HC1 2H2O 1. 00% 1.14%' 甘露糖醇 99. 〇〇% 預膠凝化之澱粉 98· 86%— 最終填充重量 25〇msr 220mg 硬明膠膠囊尺寸：2 --s--- 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 17 200813036 使=研绰及杵製備批次大小約25_5〇克的實驗批次。使 所需1的活性成分及等體積量的填料通過4〇〇_5〇〇微米 之網，並緩緩地摻混至研缽中。然後加入體積與研缽容量 相等之等份的填料，並持續進行杵混合。持續先前步驟， 直至填料的添加完成為止。將獲得的最終摻混物分配至硬 明膠膠囊中。 [實施例3 ] r 為提高劑量適應性，自於以上實施例中所述的原型開始 製備適用於自動膠囊填充製程的調配物。添加潤湣 •，¥,,广ί』-' — 免黏著至计置管的活塞。應用體積計量管可使用單一調配 物於製備具不同強度的膠囊。顯示分別涵蓋在卜4毫克與 2· 5-10毫克間之強度範圍的兩調配物。 [實施例3a] l-4mg強度 A B C D 奈莫柔比星HC1 2H2〇 1. 00% 1. 00% 1. 00% 1. 0 0% 甘露糖醇 98.50% 98.25% 預膠凝化之澱粉 98.00% 98. 25% 硬脂酸 0. 50% 蘿酸甘油醋 1. 00°/〇 棕櫚硬脂酸甘油酯 0. 75%~~ 硬脂基反丁烯二酸鈉 〇. 75% 對應於不同強度的膠囊尺寸及填充重量列於下表 強度 1. Omg 2. Omg 2. 5mg 3. Omg 4. Omg 填充重量 1 OOmg 200mg 250mg 300mg 400mg 硬明膠膠囊尺寸 4 3 2 1 0 — 18 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 200813036 [實施例3 b ] 2. 5-10mg強度 A B C 奈莫柔比星HC1 2H2〇 2. 50% 2. 50% 2. 50% 甘露糖醇 97.00% 預膠凝化之澱粉 96.50% 96. 75°/〇 -- 硬脂酸 " 0. 50% 蘿酸甘油醋 1· 00% 棕櫚硬脂酸甘油酯 硬脂基反丁烯—酸鈉 0. 75% 強度 2. 5mg 5. Omg 7. 5mg 1 〇.Omq 填充重量 1 OOmg 200mg 300mg 400mfir 硬明膠膠囊尺寸 4 3 1 0 對應於不同強度的膠囊尺寸及填充重量列於下表 [實施例4] <錠劑中之二水合奈莫柔比星鹽酸鹽調配物> 由在以上實施例中提出之組成物開始，可界定供二水合 奈莫柔比星鹽酸鹽錠劑用之調配物。在此情況，乳糖、甘 露糖醇及預膠凝化之澱粉等級適用於直接壓縮製程，添加 微晶纖維素以改良壓縮性，且稍微提高潤滑劑的量以降低 對壓片機的黏著風險且幫助自模頭射出。 [實施例4a] 1 -4nig強度 A B C D 奈莫柔比星HC1 2H2〇 1. 0 0% 1. 00% 1. 00°/〇 1. 00% 預膠凝化之澱粉 75.50% 甘露糖醇 80. 00% 87.50% 72.50% 微晶纖維素 17. 50% 22.00% 10.00% 25.00% 蘿酸甘油酯 1· 50% 1. 50% 棕橺硬脂酸甘油酯 1. 50% 1. 50% 19 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 200813036 強度 1. Omg 2. Omg 3. Omg 4. Omg 2. Omg 旋劑重量 100.Omg 200mg 300mg 400mg 200mg [實施例4b] 2. 5-11 〕mg強度 A B C D 奈莫柔比星HC1 2H2〇 2. 50% 2. 50% 2. 50°/〇 2. 50% 預膠凝化之澱粉 74.50% 甘露糖醇 79.00% 86·50% 71. 50% 微晶纖維素 17.00% 21·50% 9. 50% 24. 50% 蘿酸甘油醋 1. 50% 1. 50% 棕櫊硬脂酸甘油酯 1. 50% 1. 50% 強度 2. 5mg 5. Omg 7. 5mg 10.Omg 5. Omg 銳劑重量 1 00mg 200mg 350mg 400mg 200mg 【圖式簡單說明】 本發明已經由參照以下所述之附圖作說明。 圖1顯示如實施例1中所述而製備得之二水合奈莫柔比 星鹽酸鹽之結晶性多形體的粉末X-射線繞射圖。 圖2顯示如實施例1中所述而製備得之二水合奈莫柔比 星鹽酸鹽之結晶性多形體的DSC溫度記錄圖。熱流值係沿 Y軸，溫度係沿X軸。 312XP/發明說明書(補件)/9640/96124891 20

Claims (1)

1. 200813036 十、申請專利範園·· 1·種、、口日日性奈莫柔比星（nemorubicin)鹽酸鹽0 2· —種結晶性奈莫柔比星鹽酸鹽，其含有兩分子水。 3·如申清專利範圍第2項之結晶性奈莫柔比星鹽酸 ^ /、中"亥結晶性二水合奈莫柔比星鹽酸鹽係具有X-射 線知末繞射圖案包括位於以下之2Θ角度值之反射峰··約 6· 9· 3 1〇· 5、U. 4、U· 9、12· 2、12· 7、12· 9、13· 1、 ，:、;95·4、16·3、17·3、19·Μ9·4、20·2、· 21·5、22·5、99 Q、9Q β 一…。…、24.卜24.3、25.5、9“、97 4、 28· 5及28. 8 〇 一……… 4·如申請專利範圍第2 ^ ^ Φ ^ ^ a ^ u Α 員之結晶性奈莫柔比星鹽酸 ^具中5亥結晶性二水合奈莫矛洛曰_ △ 表I之於太Y 木星鹽酸鹽係具有示於下 衣之於叔末X一射線繞射中的特殊峰·· 312XP/發明說明書(補件)/96_丨〇/96124891 21 200813036 [表i ] 位置2 Θ (度）±0· 2 強度 相對強度 (CPS) (%) 6. 4 1267.72 100.00 9.3 77. 85 6. 14 10. 5 69. 21 5. 46 11. 4 426.84 33. 67 11. 9 176.88 13. 95 12.2 286.58 22. 61 12. 7 548.43 43. 26 12. 9 216.07 17. 04 13. 1 275.82 21. 76 15. 1 45. 78 3. 61 15. 4 94. 69 7. 47 16.3 120.75 9. 52 17. 3 378. 1 0 29. 82 19. 1 84. 58 6. 67 19. 4 177.86 14. 03 20. 2 33. 78 2. 66 20. 9 89. 84 7. 09 21. 2 106.04 8. 36 21. 5 52. 69 4. 16 22. 5 294.56 23. 24 22. 9 36. 84 2. 91 23. 6 46. 81 3. 69 24. 1 158.38 12. 49 24. 3 100.99 7. 97 25. 5 104.82 8. 27 26. 0 202.26 15. 95 27. 4 55. 16 4. 35 28. 5 64. 92 5. 12 28. 8 27. 94 2. 20 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 22 200813036 5·如申清專利範圍第2項之結晶性奈莫柔比星鹽酸 鹽’其中遠結晶性一水合奈莫柔比星鹽酸鹽係具有圖i之 粉末X-射線繞射光譜。 6·如申睛專利範圍第2項之結晶性奈莫柔比星鹽酸 鹽，其中该結晶性二水合奈莫柔比星鹽酸鹽係具有圖2所 示之DSC溫度記錄圖。 7.如申清專利乾圍帛2項之結晶性奈莫柔比星鹽酸 鹽’其中該結晶性二水合奈莫柔比星鹽酸鹽係具有大於 85%或大於96%之純度百分比。 曰=製備申請專利範圍第1或2項之結晶性奈莫柔比 生息-夂皿之方法，其包括使奈莫柔比星鹽酸鹽結晶。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其包括： 將非晶形奈莫柔比星鹽酸鹽溶 星鹽酸鹽在自0。至阶之溫度下結晶，^及使不莫木比 回收及乾燥所得之晶體。 10. 如申請專利範圍第1或 曰 U 酸鹽’其係用於經由療法治療人體或Π/。、柔比星鹽 二:種用或2項之結晶性奈編^ 皿I皿之用述’其係用於製備需要此 所使用之藥品。 欲（病患/口療癌症 12· -種醫藥組成物’其包含申請專利範 之結晶性奈莫柔比星鹽酸鹽醫 5 J、 或載劑。 予上可接受之稀釋劑 13.如申請專利第12項之醫藥 服給藥。 X物其適用於口 312XP/發明說明書(補件)/96-10/96124891 23