TW200819126A - HIV integrase inhibitors - Google Patents

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200819126 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於羥基多氫2,6-喑啶二酮化合物之三環類似 物及其醫藥學上可接受之鹽、其合成及其用作HIV整合酶 抑制劑之用途。本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽 適用於預防或治療HIV感染及預防或治療或延緩AIDS發 作。 【先前技術】 φ 指定為反轉錄病毒之人類免疫缺陷病毒（HIV)(尤其為稱 為HIV 1型（HIV-1)病毒及2型（HIV-2)病毒之菌株）為複雜疾 病之病原體，該複雜疾病包括免疫系統之進行性損壞（後 天免疫缺乏症候群，AIDS)及中樞及周邊神經系統之退 化。此病毒先前被稱作LAV、HTLV-III或ARV。反轉錄病 毒複製之常見特徵為由+前病毒DNA之經病毒編碼之整合 酶插入宿主細胞基因組中，此為HIV在人類T淋巴樣細胞 及單核細胞樣細胞中複製之必需步驟。咸信在以下三個步 _ 驟中由整合酶來介導整合作用：組裝具有病毒DNA序列之 穩定核蛋白複合體；自線性前病毒DNA之3’末端裂解兩個 核苷酸；在宿主標靶位點形成之交錯切口處共價接合前病 _ |DNA之凹陷Υ OH末端。該方法中之第四步驟（所得間隙 f 之修復合成）可由細胞酶來實現。 HIV之核苷酸定序顯示在一個開放閱讀框架中存在pol基 因[Ratner，L·等人，Nature，313，277(1985)]。胺基酸序列 同源性提供pol序列編碼反轉錄酶、整合酶及HIV蛋白酶之 115372.doc 200819126 證據[Toh，Η·等人，EMBO J. 4，1267 (1985); Power，M.D. 等人，Science，231，1567 (198句；Pearl，L.H·等人，Nature， 329, 351 (1987)]。已顯示所有三種酶對於HIV複製均很重要。 已知用作HIV複製抑制劑之某些抗病毒化合物為治療 AIDS及類似疾病之有效藥劑，其包括諸如疊氮胸苷 (azidothymidine，AZT)及依法韋命（efavirenz)之反轉錄酶 抑制劑及諸如印地那韋（indinavir)及奈非那韋（nelfinavir) 之蛋白酶抑制劑。本發明之化合物為HIV整合酶抑制劑及 HIV複製抑制劑。對活體外整合酶及細胞中HIV複製之抑 制作用係抑制由重組整合酶在HIV感染細胞中活體外催化 之鏈轉移反應的直接結果。本發明之特定優點為對HIV整 合酶及HIV複製之高度特異性抑制。 【發明内容】 本發明係關於經基多氫-2，6 -嗜唆二酮化合物之三環類似 物。該等化合物適用於以化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或水合物（適當時）形式或以醫藥組合物成分（無論是否與其 他HIV/AIDS抗病毒劑、抗感染劑、免疫調節劑、抗生素 或疫苗組合）之形式抑制HIV整合酶、預防HIV感染、治療 HIV感染及預防、治療及延緩AIDS及/或ARC發作。更特定 言之，本發明包括式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽：

⑴； 115372.doc 200819126

V2

其中…為且環A為5至9員雜環以提供選自由下 列各物組成之群之化合物：

及其醫藥學上可接受之鹽；其中： R2及R3各自獨立為烷基； R4為（1)H、（2)(^.4烷基或（3)經 〇H或 〇c(0)RA取代之 q 4 烷基； R5a為 Η、Cw烧基、OH或·HetR ; 烷基； 或者，R5a與R9a—起形成側氧基； R5b4H、Cw烷基或 〇H ; 烷基； R5cgH、Cw烷基或經Qfj取代之ci-4烷基； 119°為11或Cw烷基； 或者，R5e與R9e—起形成=(：；112 ; 其限制條件為當R5a、汉“及尺5。中之一者不為H4Ci 4烷 基時，則R5a、R5b&R5c中之另外兩者為h*Ci4烷基； 115372.doc 0 200819126 R及R中之一者為H、C!-4烧基或經〇H取代之Cw炫 基，且R6及R7中之另一者為H或Ci_4烷基； R 為（1)H ; (2)(^-4 烷基；（3)(^.4 i 代烷基；（4)經 OH、0-Cb4烷基、N(RA)RB、C(0)N(RA)RB、c(o)ra、 co2ra、s(o)ra、S02RA、S02N(RA)RB、n(ra)c(o)rb、 n(ra)so2rb 或 0C(0)RA取代之 Cl-4烧基；（5)Ci-4伸烷基· HetC;或（6)(^.4 伸烷基-HetR;

HetC為5或6員雜芳環，其含有獨立選自i至3個n原子、 0至1個0原子及〇至丨個8原子之總共丨至3個雜原子，其中該 雜芳環視情況經1或2個各自獨立為Cl_4烷基、〇H、O-Cu 烷基、_ 素、CN、c(o)n(ra)rb、c(o)RA、c(o)ora 或 S〇2RA之取代基取代；

HetR為5或6員飽和雜環，其含有選自i至2個n原子、〇 至1個Ο原子及〇至1個S原子之總共1至2個雜原子，其中s 原子視情況為S(O)或S02，其中該飽和雜環視情況經1至2 個各自獨立為Cw烷基、侧氧基、c(0)N(RA)RB、 C(0)RA、C〇2RA或S〇2RA之取代基取代； 各ra獨立為只或。"烷基； 各RB獨立為烷基； V1及V2各自獨立為：⑴η、（2)(^-4烷基、（3)OH、 (4)〇-Cle4烷基、（5)Cl-4鹵代烷基、（6)〇_Ci-4鹵代烷基、⑺ 鹵素、（8)CN、（9)N(RA)RB、（10)C(O)N(RA)RB、 (ll)C(〇)RA、（12)c(〇)〇ra、（13)srA、（14)s(〇)rA、 (15)S02Ra , (16)N(Ra)S02Rb > (17)N(Ra)S02N(Ra)Rb - 115372.doc 200819126 (18)N(Ra)C(0)Rb 、 (19)N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb 、 (20)HetD、（21)HetZ或（22)C(0)-HetZ， 其中：

HetD為5或6員雜芳環，其含有獨立選自1至3個N原子、 0至1個Ο原子及0至1個S原子之總共1至3個雜原子，其中該 雜芳環視情況經1或2個各自獨立為Cw烷基、OH、O-Cw 烷基、鹵素、CN、c(o)n(ra)rb、C(0)RA、C(〇)〇RA 或 S02RA之取代基取代， # Hetz為5或6員飽和雜環，其含有選自1至2個N原子、0至 1個Ο原子及〇至1個S原子之總共1至2個雜原子，其中s原 子視情況為S(O)或S02，其中該飽和雜環視情況經1至2個 各自獨立為Ci_4烷基、側氧基、C(〇)N(RA)RB、c(o)RA、 C02RA或S02Ra之取代基取代， 且其限制條件為當HetZ經由C(O)部分連接至化合物之剩 餘部分時，則HetZ係經由環N原子連接至C(O); 或者，V1及V2分別位於苯基環中之相鄰礙上且一起形成 ® 亞甲基二氧基或伸乙基二氧基；且 V3 為（1)H、（2)C!-4烷基、（3)0-(^4烷基、（4)(^-4鹵代烷 基、（5)0-(^-4^代烷基或（6)_素。 本發明亦包括含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽 的醫藥組合物。本發明進一步包括治療AIDS、延緩AIDS 發作、預防AIDS、預防HIV感染及治療HIV感染的方法。 在隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中進一步描述或 將自其顯而易見本發明之其他實施例、態樣及特徵。 115372.doc -10- 200819126 【實施方式】 本發明包括上述式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽。 該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽為HIV整合酶抑制劑 (例如HIV-1整合酶抑制劑）。 本發明之第一實施例（或者在本文中稱為"實施例ΕΓ’）為 選自由下列各物組成之群之化合物：式Ila化合物、式lib 化合物、式lie化合物、式lid化合物及其醫藥學上可揍受 之鹽，其中： _ 環中之鍵”4”為單鍵； R2及R3各自獨立為Η或CH3 ; R4 為（1)H、（2)CH3、（3)CH2CH3、（4)CH2CH2CH3、 (5)CH(CH3)2、eXCHOH-OH或; R51H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OH 或-HetR; 119&為11、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH(CH3)2 ; 或者，115&與119&一起形成侧氧基； w R5b 為 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2 或 OH ； 11913為11、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH(CH3)2 ; R5c 為 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2 或 (CH2)1.3-〇H ； 119。為11、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 ch(ch3)2 ; 或者，R5c^R9e—起形成=CH2 ; 其限制條件為當R5a、11515及R5e中之一者不為H、CH3、 115372.doc -11 - 200819126 CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH(CH3)2 時，貝!JR5a、R5b 及 115。中 之另外兩者為 Η、CH3、CH2CH3 、CH2CH2CH3 或 CH(CH3)2 ; R6 及 R7 中之一者為 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2或（CHOw-OH，且R6及R7中之另一者為H或 CH3 ； R8 為（1)H ; (2)CH3 ； (3)CH2CH3 ； (4)CH2CH2CH3 ； (5)CH(CH3)2 ； (6)CH2CH2CH2CH3 ； (7)C(CH3)3 ； (8)CH2CH(CH3)2 ; (9)CH(CH3)CH2CH3 ； (10)CF3 ； (11)CH2CF3 ; (12)(CH2)2-4-U，其中 U 為 OH、OCH3、 n(ra)rb、n(ra)c(o)rb、n(ra)so2rb 或 oc(o)ra ; (13)(CH2)kV，其中 V 為 c(o)n(ra)rb、c(o)ra、 C02RA、S(0)RA、S02RA或 S02N(RA)RB ; (14)(CH2)2-4-HetC 或（15)(CH2)2_4-HetR ;

HetC為選自由下列各物組成之群之5員雜芳環：

HetR為選自由下列各物組成之群之5或6員飽和雜環：

115372.doc -12- 200819126

HetC及HetR中之星號*表示與分子剩餘部分之連接點； 各RA獨立為Η或CH3 ; 各RB獨立為Η或CH3 ; V1 及 V2 各自獨立為⑴η、（2)CH3、（3)CF3、（4)〇Ιί、 (5)OCH3、（6)C1、Br 或 F、（7)CN、（8)C(0)NH2、 (9)C(0)NH(CH3)、(10)C(O)N(CH3)2 或（u)so2ch3 ;且 V3 為 H、ci、Br、F、CH3 或 OCH3。 本發明之第二實施例（實施例E2)為選自由實例i至64中 所述之化合物及實例3 8之R及S對映異構體組成之群的化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。此實施例之一態樣為選自由 實例1至9中所述之化合物組成之群的化合物或其醫藥學上 可接受之鹽。此實施例之另一態樣為選自由實例1 〇至中 所述之化合物、實例38之R對映異構體及實例38之s對映異 構體組成之群的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之第三實施例（實施例E3)為如初始定義或如任何 前述實施例或態樣中所定義之式I化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其中該化合物或其鹽係大體上純的。如本文所 用大體上純"意謂化合物或其鹽以至少約9〇 wt·%(例如 約95 wt·%至100 wt·%)、較佳為至少約95 wt·%(例如約98 wt·%至100 wt·%)、更佳為至少約99 wt·%且最佳為1〇〇 wt.%之量存在（例如存在於自化學反應或代謝過程分離之 產物中）。化合物及鹽之純度程度可使用標準分析方法來 測定。具有100%純度之化合物或鹽可替代性地描述為如 由一或多種標準分析方法所測定不含可偵測量之雜質的物 115372.doc •13- 200819126 質。就具有-或多個不對稱中心且可以立體異構體之混合 物形式存在的本發明化合物而言，大體上純的化合物可為

大體上純的立體異構體之混合物或大體上純的個Z非對映 異構體或對映異構體。 N 本發明之其他實施例包括以下各物： (a) 包含有效量之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的 醫藥組合物。 (b) 包含藉由組合(例如混合）有效量之式j化合物及醫藥 學上可接受之載劑所製備之產物的醫藥組合物。 (c) (a)或（b)之醫樂組合物’其進一步包含有效量之選自 由HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的抗 HIV劑。 (d) (c)之醫藥組合物，其中該抗HIV劑為選自由HIV蛋白 酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑及核苷hiv反轉錄 酶抑制劑組成之群之抗病毒劑。 (e) (i)式I化合物與（ii)選自由HIV抗病毒劑、免疫調節劑 及抗感染劑組成之群之抗HI V劑的醫藥組合，其中式I化合 物及抗HI V劑各自以使得該組合可有效抑制HI V整合酶、 治療或預防HIV感染或治療、預防或延緩AIDS發作的量使 用。 (f) (e)之組合，其中該抗HIV劑為選自由HIV蛋白酶抑制 劑、非核苷HI V反轉錄酶抑制劑及核苷HI V反轉錄酶抑制 劑組成之群之抗病毒劑。 (g) —種在有需要之受檢者中抑制HIV整合酶之方法， 115372.doc -14- 200819126 其包含向受檢者投與有效量之式以匕合物。 (h) —種在有需要之受檢者中治療或預防^^又感染之方 法，其包含向受檢者投與有效量之式以匕合物。 (1) (h)之方法’其中與有效量之至少一種選自由hIV蛋 白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑及核苷Hlv反轉 錄酶抑制劑組成之群之抗病毒劑組合投與式}化合物。 ϋ) 一種在有需要之受檢者中治療、預防或延緩八1〇8發 作之方法，其包含向受檢者投與有效量之式合物。 • (k) (j)之方法’其中與有效量之至少一種選自由HIV蛋 白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑及核苷HIV反轉 錄酶抑制劑組成之群之抗病毒劑組合投與該化合物。 ⑴一種在有需要之受檢者中抑制HIV整合酶之方法， 其包含向受檢者投與⑷、⑻、(e)或(d)之f Μ組合物或⑷ 或（0之組合。 (m)種在有需要之受檢者中治療或預防mv感染之方 法其包合向受檢者投與⑷、（b)、⑷或⑷之醫藥組合物 或（e)或（f)之組合。 ⑷種在有需要之受檢者中治療、預防或延緩Ai〇s發 作之方去，其包含向受檢者投與⑷、⑻、⑷或⑷之醫藥 組合物或（e)或（f)之組合。 士 ^明亦包括⑴用於以下用途、(Η)用作用於以下用途 之藥物或（m)用於製備用於以下用途之藥物的本發明化合 ()抑制HIV整合酶，⑻治療或預防聰感染或⑷治 療、預防或延緩AIDS發作。在該等用途中，本發明化合 115372.doc 15- 200819126 物可視情況與一或多種選自HIV抗病毒劑、抗感染劑及免 疫調節劑之抗HIV劑組合使用。 本發明之額外實施例包括如上文（a)-(η)中所述之醫藥組 合物、組合及方法及如前述段落中所述之用途，其中所用 之本發明化合物為如上所述之化合物之實施例或態樣之一 中的化合物。在所有該等實施例中，化合物可視情況以醫 藥學上可接受之鹽形式使用。 如本文所用，術語’’烷基’’係指具有指定範圍内之碳原子 數的任何直鍵或支鍵烧基。因此，舉例而言，"C 1 6烧基” (或C^C：6烷基’’）係指所有己基烷基及戊基烷基異構體以及 正、異、第一及弟二丁基、正及異丙基、乙基及甲基。作 為另一實例，’’Ci-4烷基"係指正、異、第二及第三丁基、 正及異丙基、乙基及甲基。 術浯伸烷基”係指具有指定範圍内之碳原子數的任何二 價直鏈或支鏈脂族烴基（或者”烷二基，，)。因此，舉例而 言，’’-Cw伸烷基-，，係指任何^至匕直鏈或支鏈伸烷基。與 本發明尤其相關之一類伸烷基為，且尤其相關之 子類包括-(CH2)"-、-(CH2)i-3_、_(CH2)i 2_及 _CH2_。亦相 關者為伸烷基-CH(CH3)-。 術語”c(o)"係指羰基。術語"別〇)2"及"S(V各自係指磁 醯基。術語”s(o)n係指亞磺醯基。 鍵末端之符號係指官能基或其他化學部分與作為其 部分之分子剩餘部分的連接點。 術語"齒素"（或"齒基”）係指氣、氯、漠及埃（或者稱為說 115372.doc -16 - 200819126 基、氣基、溴基或碘基）。 術語’’鹵代烧基’’係指如上文所定義之烧基，其中氫原子 中之一或多者經鹵素（亦即F、CM、Br及/或I)置換。因此， 舉例而言，’’C^鹵代烷基”（或”Cl-C6鹵代烷基”）係指具有 一或多個鹵素取代基之如上文所定義之（^至。直鏈或支鏈 烷基。術語”氟烷基”具有類似意義，其例外為鹵素取代基 僅限於氟基。合適氟烷基包括（CH2)G=4CF3系列（亦即三氟 甲基、2,2,2·二氟乙基、3,3,3_三氣正丙基等）。 除非相反明確說明，否則本文所引用之所有範圍均為包 涵性。舉例而言，描述為含有"丨至3個雜原子，，之雜環意謂 該環可含有1、2或3個雜原子。亦應瞭解本文所引用之任 何範圍均在其範疇内包括該範圍内之所有子範圍。 當任何變數（例如rA或rb )在任何組份或式Σ或在描繪及 描述本發明化合物之任何其他式中出現一次以上時，在每 次出現時其定義均與其在其他每次出糾之定義無關。另 外，僅在取代基及/或變數之組合導致穩定化合物時，方 允許該等組合。 術語"經取代"（例如在，，視情況經1至5個取代基取代……” >中^包括以指定取代基單及多取代，其程度為化學上允許 。亥單及夕取代（包括在相同位點處之多取代）。除非相反明 確說明，否則允許在環中之任何原子上以指定取代基取 代其限制條件為化學上允許該環取代且其導致穩定化合 物。 任何本文所定義之各種碳環及雜環及環系、統均可在任何 115372.doc •17- 200819126 %原子（亦即任何碳原子或任何雜原子）處連接至化合物之 剩餘部分，丨限制條件為產生穩定化合物。 ^穩定”化合物為可經製備並分離且其結構及特性在足以 ，允許將a化合物用於本文所述目的（例如治療性或預防性 投與至受檢者）之時期内保持或可經致使其基本上保持不 變的化合物。 由；取代基及取代模式之選擇，因在匕某些本發明化合物 可具有不對稱令心且可以立體異構體之混合物形式或個別 非對映異構體或對映異構體之形式存在。該等化合物之所 有異構形式（無論經分離或呈混合物）均在本發明之範疇 内。 如一般熟習此項技術者所認識，某些本發明化合物可以 互變異構體之形式存在。該等化合物之所有互變異構形式 (無淪經分離或呈混合物）均在本發明之範疇内。 某些本發明化合物可呈現由於存在阻礙圍繞鍵自由旋轉 之魔大取代基而導致的對掌性。該等旋轉對映異構體即所 謂滯轉異構體，且相互轉化可足夠緩慢以允許其分離及表 徵。例如參見 j. March，Advanced 〇rganic Chemistry 第 4版，John Wiley & Sons，1992，第 1〇11〇2頁；及 等 人，办⑽1998, 13277 e舉例而言，如下文結構a及 B所例示之某些本發明化合物（其中存在足夠位阻以°沿箭頭 所指定之鍵旋轉）允許分離對映異構體，例如使用對掌性 固定相上之管柱層析。本發明包括單獨及呈混合物形式之 由式I涵蓋之化合物的滯轉異構體。 115372.doc 18 200819126 R8

本發明化合物適用於抑制HIV整合酶（例如HI V-1整合 酶）、預防或治療HIV感染及預防、治療或延緩後續病理病 症（諸如AIDS)之發作。預防AIDS、治療AIDS、延缓AIDS 發作、預防HIV感染或治療HIV感染係定義為包括（但不限 於）治療以下多種HIV感染狀態：AIDS、ARC(AIDS相關綜 合症）、對HIV之有症狀及無症狀的實際性或潛在性暴露。 舉例而言，本發明化合物適用於治療在以諸如輸血、體液 交換、叮咬、意外針刺或在外科手術期間暴露於患者血液 之方式而可能暴露於HIV後的HIV感染。 本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。術語 ”醫藥學上可接受之鹽”係指具有母體化合物之效用且在生 物學或其他方面並非不當（例如無毒亦對其受體無害）的 鹽。合適之鹽包括酸加成鹽，其例如可藉由將本發明化合 物之溶液與醫藥學上可接受之酸（諸如鹽酸、硫酸、乙 酸、三氟乙酸或苯甲酸）之溶液混合而形成。某些本發明 化合物具有酸性部分，在此情況下其合適之醫藥學上可接 受之鹽可包括鹼金屬鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例 如鈣鹽或鎂鹽）及與合適有機配位基形成之鹽（諸如四級銨 鹽）。另外，在存在酸（-COOH)或醇基團之情況下，醫藥學 上可接受之酯可用於修飾化合物之溶解性或水解特徵。 115372.doc -19- 200819126 關於本發明化合物 衧δ。技與"意謂對需要 之個體提供化合物或化 # 二·^ 一 σ物之刖樂。當本發明化合物或其 或多種其他活性劑(例如適用於預防或治療HIV感 在二之抗病骨劑）組合提供時，，’投與，，應理解為包括 5、間或不同#間提供化合物或前藥及其他藥劑。當 在同一時間投與組合荜 杀一時其可於皁一組合物中一起 奴與或其可單獨投與。

如本文所用’術語'组合物"意欲涵蓋包含特定成分之產 ”以及由組合特定成分而直接或間接產生之任何產物。 醫藥予上可接受"意謂醫藥組合物之成分必須彼此相容 且對其受體無害。 也如本文所用之術語”受檢者"(或者"患者。係指已作為治 ν、、觀察或實驗對象之動物’較佳為哺乳動物，最佳為人 類。 如本文所用之術語”有效量,，意謂在組織、系統、動物或 人類中引料究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之 生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。在一實施 例中’有效量為用於緩和所治療疾病或病症之症狀的"治 療有效量"。在另-實施例中，有效量為用於預防所預防 疾病或病症之症狀的"預防有效量"。該術語在本文中亦包 人足X抑制HIV整合酶且藉此引起所尋求之反應的活性化 α物之篁（亦即"抑制有效量"）。當活性化合物（亦即活性成 分)係以鹽形式投與時，活性成分之量係關於化合物之游 離酸或游離鹼形式。 H5372.doc 200819126 :㈣mv整合酶、預防或治療HIV感染或預防或治 =延緩AIDS發作之目的，視情況呈鹽形式之本發明化 :物可藉由任何使活性劑與藥劑仙位點產生接觸的方式 投與。以個別治療劑或與治療劑組合之形式，其可以任何 I使二之習知方式結合醫藥品_起投與。其可單獨投與， ::通*係與基於所選投藥途徑及標準醫藥實踐*選擇之醫 ，一起投與。舉例而言，本發明化合物可以含有有效 量之化合物及習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒 劑的醫藥組合物之單位劑量的形式，、經口、非經腸(包括 ^下注射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或輸注技術）、 藉由吸入喷霧或經直腸投與。適於經口投藥之液體製劑 (例如懸浮液、糖漿、酒劑及其類似物）可根據此項技術中 已知之技術來製備且可使用任何常用介質，諸如水、二 醇、油、醇及其類似物。適於經口投藥之固體製劑（例如 粉劑、丸劑、膠囊及錠劑）可根據此項技術中已知之技術 來製備且可使用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合 劑、崩解劑及其類似物之固體賦形劑。非經腸組合物可根 據此項技術中已知之技術來製備且通常使用無菌水作為載 劑且視情況使用其他成分，諸如溶解助劑。可注射溶液可 根據此項技術中已知之方法來製備，其中載劑包含生理食 鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有生理食鹽水與葡萄糖之混合 物的溶液。對於適用於製備本發明之醫藥組合物之方法及 適用於該等組合物中之成分的進一步描述在Remingt〇n，s

Pharmaceutical Sciences，第 18 版，A. R. Gennaro 編， 115372.doc -21 - 200819126

Mack Publishing Co.，1990及 Remington - The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins，2005 中提供。

本發明化合物可以單劑量或分劑量形式以每天約〇·〇〇i 至約1000 mg/kg哺乳動物（例如人類）體重之劑量範圍經口 投與。一個較佳劑量範圍為單劑量或分劑量形式之經口每 天約0_01至約500 mg/kg體重。另一較佳劑量範圍為單劑量 或分劑量形式之經口每天約O.i至約1〇〇 mg/kg體重。對於 經口投藥而言’組合物可以錠劑或膠囊形式提供，其含有 約1 ·0至約500耄克活性成分、尤其為1、$、1 〇、15、20、 25 、 50 、 75 、 100 、 15〇 、 200 、 25〇 、 3〇〇 、 4〇〇及5〇〇毫克 活性成分以用於以劑量對待治療之患者進行症狀調節。用 於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率可有所變化且取決 於多種因素，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代 謝穩定性及作用持續時長、年齡、體重、總體健康、性 別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定 病症之嚴重性及經受治療之主體。 或多種抗HIV劑之本 如上所述，本發明亦係關於具有 發明HW整合酶抑制劑化合物用於治療脚感染或A·之 用述抗HIV剤冑可直接或間接有效抑制my整合酶或 mv複製或感染所必需之另—種酶、治療或預防爾感染 及/或治療、預防或延緩AIDS發作的任何藥劑。應瞭解， 抗HIV劑可有效治療、預防或延缓贿感染或鳩$之發作 及/或自其產生或與其相關之、左、广 孭關之疾病或病症。舉例而言，本 115372.doc -22- 200819126 發明化合物可與有效量之一或多種適用於治療HI V感染或 AIDS之HIV抗病毒劑、’免疫調節劑、抗感染劑或疫苗（諸 如WO 01/3 83 32之表1或WO 02/3 093 0之表格中所揭示者）有 效組合投與（在暴露前及/或暴露後之時期）。與本發明化合 物組合使用之合適HIV抗病毒劑例如包括HIV蛋白酶抑制 劑（例如印地那韋、阿紮那韋（atazanavir)、洛匹那韋 (lopinavir)，視情況具有利托那韋（ritonavir)、沙奎那韋 (saquinavir)或奈非那韋（nelfinavir))、核皆HIV反轉錄酶抑 制劑（例如阿巴卡韋（abacavir)、拉米夫定（lamivudine， 3TC)、齊多夫定（zidovudine，AZT)或替諾福韋（tenofovir)) 及非核苷HIV反轉錄酶抑制劑（例如依法韋侖（efavirenz)或 奈韋拉平（nevirapine))。應瞭解，本發明化合物與HIV抗病 毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗之組合的範曹並不限 於前述物質或WO 01/38332及WO 02/30930中上述表格中 之列表，但原則上包括與適用於治療HIV感染或AIDS之任 何醫藥組合物的任何組合。HIV抗病毒劑及其他藥劑通常 以如此項技術所報導之其習知劑量範圍及方案而用於該等 組合中，例如包括 Physicians’ Desk Reference，第 58版， Thomson PDR，2004或其第59版，2005中所述之劑量。本 發明化合物在該等組合中之劑量範圍與上述劑量範圍相 同。應瞭解，亦可使用本發明化合物及/或其他藥劑之醫 藥學上可接受之鹽（例如硫酸印地那韋）。 本文所用之縮寫包括以下：AcOH=乙酸；BOC或Boc=第 三丁氧基羰基；BOP=苯幷三唑-1-基氧基參-(二甲基胺基） 115372.doc •23- 200819126 鱗；Bu= 丁基；DIPEA=二異丙基乙胺（或休尼格鹼（Hunig’s base)) ; DMF=N，N-二甲基甲醯胺；DMSO=二曱亞颯； dppa=二苯基磷醯基疊氮化物；EDC或EDAOl-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺；ES MS=電噴霧質譜分 析；Et=乙基；EtOAc=乙酸乙酯；ΗΟΑΤ=1-羥基-7-氮雜苯 幷三唑；HPLC=高效液相層析；LDA=二異丙基醯胺鋰； LHMDS=雙（三甲基石夕烧）胺基鋰；Me=甲基；MeOH=甲 醇；MTBE=曱基第三丁基醚；NaHMDS =雙（三曱基矽烷） 胺基鈉；NMR=核磁共振；TEA=三乙胺;TFA=三襄乙 酸；THF=四氫吱喃。 使用易於獲得之起始物質、試劑及習知合成程序，根據 下列反應流程及實例或其修正可易於製備本發明化合物。 在該等反應中，亦可能利用一般熟習此項技術者對其自身 已知但未更詳細提及之變體。此外，根據下列反應流程及 實例，製備本發明化合物之其他方法將易於為一般熟習此 項技術者所瞭解。除非另外說明，否則所有變數均如上文 所定義。 流程1描繪製備適用於製造本發明化合物之5,6,7,8-四氫-2,6-嗉啶-1-羧酸酯中間物的方法。在該流程之部分A中， 使用 Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第 3版， John Wiley & Sons，1985，第 377-379頁中所述之方法，可 在去質子化劑（例如NaH、NaHMDS或LHMDS)存在下以適 當烷基鹵化物對内醯胺1-1進行烷基化以得到1-2。可根據 Meyers等人，7W. 1995，36: 7051-7054 中所述之兩個 115372.doc -24- 200819126 步驟程序將哌啶-2-酮1-2轉化為相應的二氫吡啶酮化合物 1-5，其中可用鹼（例如LHMDS、LDA或Na HMDS)及曱基 苯亞磺酸鹽處理内醯胺以得到中間物1-4，接著可藉由在 高沸點溶劑（例如甲苯或二甲苯）中且視情況在鹼（例如 Na2C03或K2C03)存在下加熱來對其進行處理以實現消除反

應而得到1-5。分別如流程1之部分B中所示，易於由以下 步驟製備1-9型噁唑：在鹼（例如三級胺，諸如TEA、 DIPEA或吡啶）存在下用草酸酯1-7醯化胺基酸酯1-6以提供 經醯化之化合物1-8，接著可以Krapcho等人。·/· CT^m. 1995, 32，1693-1702 中所述之方式將其 環化且脫水（使用諸如P205之脫水劑）以提供噁唑1-9。接著 視情況在水或酸（例如AcOH或TFA)存在下（較佳在如 ,f Catalysis of Diels-Alder Reactions in Water and in Hydro gen-Bonding Environments’’， Wittkopp， A. &

Schreiner，P· R·，Chemistry of Dienes and Polyenes， 2000，第 2卷，John Wiley & Sons，第 1029-1088 頁中所述 之水存在下）進行之1-9與1-5之迪爾·阿德反應（Diels-Alder Reaction)將提供所要喑啶中間物1-10。 流程1

部分A

〇 1-1 R1-Hal 去質子化劑' Hal =鹵離子 [例如，Br或Cl)

Ο 1-2 鹼 α 〇 II S' och3 1-3 115372.doc ·25· 200819126

部分B

RX = H,CV6烷基，或 經芳基取代之ς 6烷基 Lry=焼基

流程2描繪自喑啶中間物1-10製備本發明所涵蓋之喑啶羧 酸鹽及叛酿胺之方法，其中可如Sharpless等人，J. C7z謂· 1998，1740及 Caron 等人，7W· 2000，2299及

其中所引用之參考文獻中所述以合適氧化劑（例如過氧化 氫或間氯過苯甲酸）處理中間物1-10以獲得Ν_氧化物， 可接著如 Suzuki等人，/·尬 j 1992，35，4045-4053 中所述以乙酸酐對其進行處理以實現重排反應而得到〇_醯 化中間物，且接著以親核試劑（例如燒醇鹽，諸如 進行處理以提供所要二側氧基六氫_2,6_嗉啶羧酸鹽I 2。在需要保護2_2上之酚系羥基的本發明化合物之製備 0 甲基石夕燒基重氮甲烧處理中間物U❹以選擇性 115372.doc -26· 200819126 提供〇-甲基醚 進行化學轉型 苯酚。 以與將1_1〇轉化為2-2中所述類似之方式 作用以提供2-5，其可經去保護以得到所要

流程2

流程3描繪自喑啶中間物2_2製備本發明所涵蓋之二吖啐 幷[2，1-&]-2,6_喑啶3-3及3_4(11=4)及二氮呼幷[2，14]_2,6_喑 咬3-3及3-4(η=3)的方法，其中以合適驗（例如烧醇錤）及合 適二鹵代烧烴（例如1-溴-4-氣丁烷或1-溴_3_氯丙烷）處理中 間物2-2以提供烧基化中間物3-1。在有或無埃化物催化劑 (例如蛾化卸或四正丁基破化銨）存在下以一級胺處理齒化 物3-1以提供胺基酯中間物3-2。對胺基酯3-2進行以驗催化 之水解以提供相應之胺基酸’其經酿胺偶合試劑（例如 EDC或ΒΟΡ)處理以提供三環喑啶產物3_3。可在適當條件 下移除3-3上之RY取代基以提供產物3_4。 流程3 115372.doc -27- 200819126

流程4描繪自嗉啶中間物2-2製備本發明所涵蓋之吡嗓幷 [2,1-a]-2，6-喑啶4-1及4-2的方法，其中以合適驗（例如烧醇 鎂、碳酸铯或碳酸鉀）及經適當保護之α-胺基鹵代烷烴 (例如經保護之1 -胺基-2- _代乙烧，諸如（2-演乙基）胺基甲 ϊ欠弟二丁 g旨）處理中間物2-2以提供三環4咬產物。以合 適驗及烧基化試劑（例如烧基鹵化物）處理4-1以提供4_2。 流程4

流程5描繪自喑啶中間物2-2製備本發明所涵蓋之噁嗪幷 [2，l-a]-2,6-喑啶5-1的方法，其中以合適鹼（例如烷醇 鎂、碳酸鉋或碳酸鉀）及合適α，β-二鹵代烷烴（例如二鹵 代乙烷，諸如1-溴-2-氯乙烷）處理中間物2-2以提供三環 喑啶產物5_1。可使用諸如Br_CH2CH2CH2_cl或玢_ CE^CHzCEbCHrCl之合適二鹵代烷烴類似地製備噁氮呼基 115372.doc -28 - 200819126 及嗓吐碎基類似物。 流程5

流程6描緣自峰咬中間物2-2製備本發明所涵蓋之咪嗤幷 [2，l-a]-2,6-喳啶6-4及6-5的方法，其中以合適鹼（例如烷醇 鎂、碳酸铯或碳酸鉀）及合適之經取代鹵代乙酸烷基酯（例 如溴乙酸第三丁酯）處理中間物2_2以提供烷基化產物6-1。 選擇性水解提供嗜咬羧酸6-2，其可以J· March，Advanced Organic Chemistry，第 3版，John Wiley & Sons，1992， 第1091頁中所述之方式經由克爾蒂斯重排（Curtius rearrangement)而轉化為相應之胺基甲酸第三丁 S旨6-3(例如 可在無水第三丁醇存在下以二苯基磷醯基疊氮化物處理酸 6·2以提供胺基甲酸酯6-3)。接著可以與T· W· Greene & P· G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis ^ 第 3 版，John Wiley & Sons，1999中所述條件類似之方式用酸 (例如HC1或TFA)處理胺基曱酸酯6-3以提供三環嗉啶衍生 物6-4。在鹼（例如NaH、NaHMDS、LHMDS或LDA)存在下 以合適烷基化劑（例如烷基鹵化物、溴乙酸烷基酯或苯甲 基氧基烷基鹵化物）處理6-4以提供產物6-5。R"側鏈上進一 步習知之官能基相互轉化可提供本發明之額外化合物。 流程6 115372.doc -29- 200819126

流程7描繪自喑啶中間物2-5製備3,4,5,6，12，13-六氫- 211[1，4]二吖碎幷[2，1-&]-2,6-嗉啶-1，8，10(1111)-三酮7-3之方 法’其中以合適之經取代胺基醇及醯胺偶合試劑（例如 EDC或BOP)處理中間物2_5以提供醯胺產物7-1。以烷基或 方基石頁酸野（例如甲烷磺酸酐），繼而以合適鹼（例如碳酸

絶）相繼處理H以提供三環峰啶衍生物7_2。在側鏈Ra^Rg 上之進一步標準官能基相互轉化及曱醚保護基之移除提供 目標抑制劑7_3。 流程7 115372.doc 200819126

流程8描繪自喑啶中間物2-2製備噁嗪幷[2，l-a]-2,6-喑啶 的方法，其中以合適鹼（例如烷醇鎂、碳酸鉋或碳酸卸）及 合適之烯丙基i化物（例如烯丙基溴）處理中間物2-2以提供 經稀丙基化之喊咬產物8-1。對末端烯烴進行四氧化锇催 化之二經基化作用（VanRheenen等人。Tet. Lett. 1973 1976)，繼而進行分子内環化以提供中間物噁嗪幷喑啶 2對8 2上之甲醚保護基去保護以提供目標化合物8-3。 流程8

115372.doc -31 200819126 在前述流程中所述之製備本發明化合物之方法中，各種 部分及取代基中之官能基（除前述流程中已明確提到者之 外）在所用反應條件下及/或在所用試劑存在下可具有敏感 性或反應性。該敏感性/反應性可干擾所要反應之進程， 從而減少所要產物之產量或甚至可能阻礙其形成。因此， 可能必需或需要保護任何相關分子上之敏感性或反應性基 團。可藉助於習知保護基（諸如protective GroUps in Organic Chemistry，J.F1 Me0mie 編，plenum press， 1973^ T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第 3版，1999，及 第2版，1991中所述之彼等保護基）達成保護。可在隨後之 適且階段使用此項技術中已知之方法移除保護基。或者， 可在相關反應步驟後將干擾基團引入分子中。 以下Μ例僅用於說明本發明及其實踐。該等實例不應解 釋為對本發明之範疇或精神構成限制。 實例1

2即，4]一。丫碎幷[2，1斗2,6^定-1，8，1〇(1叫三酮

步驟1 : 驟：Η3·氣-4-氟苯甲基）娘咬_2_酉同 經5分鐘之時期向戊内醯胺（153.30 2 g，1.54 mol)於無水卜 115372.doc -32- 200819126 曱基-2-吼咯啶酮（3·5 L)中之冷（(TC )溶液中添加氫化納 (67·7 g，1.69 mol,油中之60%分散液）。將反應混合物攪拌 30分鐘，且在〇。〇下經30分鐘添加3-氯-‘氟苯甲基溴（345 5 g，1· 54 mol)於1-甲基-2-吡咯啶酮（200 mL)中之溶液。將反 應混合物在〇°C下攪拌1小時，且使其升溫並在室溫下攪拌 隔夜。用蒸餾水（5 L)中止反應混合物，且用二氯甲烷（3 次，2 L，1 L，1 L)萃取。將有機萃取物組合，用水洗滌（3 次；每次4 L)。將殘餘油狀物溶解於乙酸乙酯（4 L)中且用 水萃取（3次；每次2 L)。將有機層分離，真空濃縮以得到 標題產物，其在靜置時固化。 'H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.24 (m, 2H), 7.0 (m, 2H)5 7.1 (m，1H)，4·56 (s，2H)，3.19 (t，J=4.9 Hz，2H)，2.46 (t5 J=6.4

Hz，2H)，1·8-1·75 (m，4H)· 步称2 : 1-(3-氯-4-氟苯曱基）-5，6_二氫。比咬-2(1 H)-酉同 在維持反應溫度為-20°C之同時，在氮氣氛下經40分鐘 之時期向1_(3·氯_4_1苯甲基）旅。定_2_酉同（34〇 g，ι·41 mol)於 無水四氳呋喃（5 L)中之冷（—20。〇溶液中添加雙（三甲基矽 烷基）醯胺鋰溶液（3.09 L，3.09 mol; 1 Μ於THF中）。在添加 完成後，在-20°C下將反應混合物擾拌1小時。經3〇分鐘之 時期將磺酸甲基苯（231 mL，1.69 mol)添加至反應混合物 中。在-2 0 C下將反應混合物擾摔3 0分鐘。將產物混合物 用乙酸乙酯（4 L)稀釋且用水洗滌（4次；每次2 L)。真空濃 縮有機萃取物。將殘餘物溶解於甲苯（4 L)中，用固體碳酸 鈉（500 g)處理且在100°C下加熱1小時。將產物混合物用乙、 115372.doc •33- 200819126 酸乙酯（4 L)豨釋且用水洗滌（4次；每次2 L)。真空濃縮有 機萃取物。使殘餘物經受以庚烷中之0_60% EtOAc梯度溶 離之矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提供呈油狀 之標題化合物。 ln NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.3 (m5 1Η), 7.15 (m, 1H), 7.1 (t，1H)，6.6 (m，1H)，6.0 (m，1Η)，4·55 (s, 2H)，3.33 (t，2H)， ‘ 1·38 (m，2H)· ES MS M+l=240,13 〇 步驟3: 2-丁氧基-2-侧氧基乙銨氯化物 馨 向鹽酸甘胺酸（4〇〇 g，3.58 mol)於正丁醇（8 L)中之懸浮 液中緩慢逐滴添加亞硫醯氯（1·37 L，18 84 m〇1)。添加完成 後，在70°C下將反應加熱隔夜。真空濃縮產物混合物，且 用庚烷/乙酸乙酯之混合物濕磨殘餘物。過濾所沉澱之白 色固體，且在無水氮氣流下乾燥，以提供標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.5 (br s, 3H)5 4.18 (t5 J=6.7

Hz，2H)，4.0 (br s，2H)，1·62 (m，2H)，1.38 (m，2H)，0.92 (t， 馨 /=7.4 Hz，3H)· ES MS M+l = 132。 步驟4 : N-[乙氧基（側氧基)乙醯基]甘胺酸丁酯 - 將丁氧基側氧基乙銨氣化物（573.5 g，3_42 mol)、三 、乙胺⑷5 g，4·1 mol)及草酸二乙_(1〇 kg，6·8 m〇1)於乙醇 (7 L)中之混合物在5(rc下加熱3小時。冷卻產物混合物及 真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且用兩份4乙水 洗滌。將有機部分經無水硫酸鎂乾燥，過濾及真空濃縮。 使殘餘油狀物經文以庚烧/乙酸乙酯梯度溶離之石夕膠管柱 層析。收集且濃縮適當溶離份，以提供標題物質。 115372.doc -34- 200819126 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.56 (br s，1H)，4.37 (q，/=7·2 Hz，2H)，4_2 (t，/=6.6 Hz，2H)，4.12 (d，/=5.5 Hz，2H)，1.64 (p，/=6.8 Hz，2H)，1.39 (t，J=7.15 Hz，3H)，1.37 (m，2H)， 0.94 (t，/=7.4 Hz，3H). ES MS M+l=232 〇 步称5 : 5-丁氧基_1，3-噪。坐-2-魏酸乙酯 向具有頂置式攪拌器之50 L玻璃反應器中N-[乙氧基（側 氧基）乙醯基]甘胺酸丁酯（783 g5 3·3 8 mol)於乙腈（8 L)中之 溶液中逐份添加五氧化二磷（415 g，2.92 mol)。在60°C下 ⑩ 將反應加熱1小時。冷卻產物混合物，且在將混合物維持 在20°C的同時添加水（8 L)。用二氣甲烧（8 L，及3次2 L)萃 取所得混合物。將有機萃取物合併，用飽和碳酸氫鈉水溶 液（總共8 L)洗滌2次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾及真空濃 縮。使殘餘油狀物經受以0-30%庚烷/乙酸乙酯梯度溶離之 矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份，以提供標題物 質。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 6.33 (s5 1Η)5 4.42 (q? J=7.2 Hz，2H)，4.18 (t，《7=6·4 Hz，2H)，1.8 (p，J=6.4 Hz，2H)，1·47 (p，J=7.4 Hz，2H)，1.41 (t，J=7.15 Hz，3H)，0.97 (t，J=7.4 Hz，3H)· ES MS M+l=214。 步驟6 ·· 6·(3·氯-4-氣苯曱基）-4-經基-5·側氧基-5,6,7,8-四 氫-2,6_嗜咬-1-魏酸乙酉旨 在130°C下於密封厚壁容器中於攪拌下將5-丁氧基-1，3-噁唑-2-羧酸乙酯（44.5 g，208.6 mmol)、1-(3-氯-4-氟苯甲 基）-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(25 g，104.3 mmol)及水（2.82 115372.doc -35- 200819126 mL，156.7 mmol)之混合物加熱72小時。在冷卻後，產物混 合物固化。用乙醚濕磨固體且藉由過濾收集。藉由自沸騰 乙酸乙酯中結晶來進一步純化產物。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 12.79 (s5 1Η), 8.42 (s5 1H)? 7·4 (dd，J=2，7 Hz，1H)，7·2 (m，1H)，7·15 (t，J=8.6 Hz， 1H)3 4.7 (s，2H)，4.4 (q，/=7 Hz，2H)，3.5 (m，4H)，1.4 (t， J=7 Hz, 3H). ES MS Μ+1=379·0。 步称7 : 6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-經基_5_側氧基_5,6,7,8-四 氳-2,6-喑啶-1-羧酸乙酯2-氧化物 在100 °C下將6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-羥基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-2,6-喑啶-1-羧酸乙酯（22 g5 5 8 mmol)、冰乙酸 (500 mL)及過氧化氫（65·8 mL，水中之30重量％)之混合物 加熱4小時。在冰浴中將所得溶液冷卻至25它且用飽和亞 硫酸鈉水溶液處理’同時維持反應混合物低於。當澱 粉試紙測試顯示殘餘過氧化物完全消耗時，將溶液濃縮至 其體積的二分之一 ’用HC1水溶液調節pH值至約3且用二 氯曱烷萃取溶液（3次）。將有機萃取物組合，經無水硫酸鈉 乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈油狀之標題產物。 屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 12.65 (s，1H)，7·9 (s，1H)· 7·38 (dd，J=2, 7Hz，1Η)，7.27-7.1 (m，2Η)，4·66 (s，2Η): 4.44 (q5 J=7 Hz? 2H)3 3.52 (t5 J=7Hz, 2H)5 2.90 (t5 J=7Hz 2H)，1·38 (t，c/=7 Hz，3H). ES MS Μ+1=395·〇 步驟8 : 3,4-雙（乙醯氧基）_6-(3_氣·4•氟苯曱基）-5_側氧基 5,6,7,8-四氫-2,6-峰咬_i-羧酸乙酯 115372.doc -36 - 200819126 在100°C下於氮下將6-(3-氯_4_氟苯曱基）_4_羥基_5_侧氧 基-5,6,7,8_四氫·2,6-喑啶-1-羧酸乙酯2_氧化物（23 g，58 mmol)於乙酸酐（400 mL)中之溶液加熱！小時。真空濃縮產 物混合物以得到標題雙乙酸酯且無需進一步純化即可將其 用於隨後步驟中。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 (m, 1Η), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.12 (t, J=8Hz? 1H), 4,68 (br s> 2H), 4.4 (q, J=7 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.38 (br s, 6H), 1.4 (t, J=7 Hz, _ 3H). ES MS M+l=394.9 〇 步驟9 : 6-(3-氯-4-氟苯甲基）_3,4_二羥基側氧基_ 5,6,7,8-四氫_2,6-喑啶-1-羧酸甲酯 在40 C下將3,4·雙（乙醯氧基）-6-(3-氯-4-氟苯甲基）_5-側 氧基-5,6,7,8_四氫-2,6-喑啶-1_羧酸乙酯（27 8 §，5811^〇1) 及甲醇鈉（41.8 mL，232 mmol; NaOMe於MeOH中之30重量 %溶液）於無水甲醇（300 mL)中之溶液加熱5小時。在真空 φ 下將反應混合物之體積減少一半，用無水四氫呋喃（400 mL)稀釋且用甲醇鈉於甲醇（33 mL)中之額外溶液處理。在 室溫下將反應混合物攪拌隔夜且接著溫至5〇t：歷時4小 日守。用稀鹽酸將產物混合物酸化至pH 3且用氯仿萃取數 次。將有機萃取物組合，經無水硫酸鈉乾燥，過渡且真空 濃縮以提供呈油狀之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.0-8.2 (br s, 1H), 7.38 (dd, / 6.8. 2Hz，1H)，7·2 (m，1H)，7.13 (t，J=8.4 Hz，1H)，4.68 (s，2H)，3.92 (s，3H)，3.46 (t，/=6.4 Hz，2H)，3·34 (t，J=6.4 115372.doc -37 · 200819126

Hz，2H)· ES MS Μ+1=380·9。 步驟10 : 2-(4-氯丁基）-6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4_羥基-3,5_二 側氧基- 2,3,5,6,7,8-六氫-2,6·^奈π定_1_叛酸甲酉旨 在60C下將6-(3 -氯-4-氟苯甲基）·3,4-二經基·Ν，Ν-二甲 基-5-側氧基-5,6,7,8_四氫_2,6-喑啶_1_羧醯胺（〇.8〇§，2.19 mmol)及甲醇中之甲醇鎂（10·6 mL，購自Aldrichi6 _1〇%甲 醇溶液）於DMSO(22 mL)中之混合物加熱1小時。在真空下 經45分鐘完全移除甲醇。用！-溴氯丁烷（18〇 g，i〇5〇 _ mmo1)處理所得DMS〇溶液且在氮氣氛下於6〇°C下攪拌1小 時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用稀鹽酸洗滌。將有 機萃取物用10%碳酸鉀水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥， 過渡且真空濃縮。用乙醚濕磨殘餘物。藉由過濾收集所沉 澱之固體以提供標題化合物。ES MS M+1=471 步驟11 : 6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-羥基-2-[4-(甲基胺基）丁 基]-3,5-二側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-嗜唆-1-缓 ^ 酸曱酯 在60°C下將2_(4-氯丁基）-6-(3-氯_4_氟苯曱基）-4-羥基-3,5-二側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-喑啶_1-羧酸甲酯（〇.1〇 g，〇·21 mmol)、四氫呋喃中之甲胺〇 mL，2 M)及四正丁基 破化錢於四氫吱喃（5 mL)中之混合物加熱3天。真空濃縮 反應混合物。使殘餘物在二氣甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間分溶。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾 综’過濾、且真空濃縮以提供標題化合物。其無需進一步純 化即可用於隨後步驟中。 115372.doc -38- 200819126 ES MS M+l=466 步驟12 ·· 6-(3-氯-4-氟苯甲基）_4_羥基_2_[4_(曱基胺基）丁 基]_3,5-二側氧基_2,355,6,758-六氫_2,6-嗱啶_1- 羧酸 將在四氫呋喃·曱醇-水之1:1:1 v/v/v混合物（4·5 mL)中之 6-(3-氣-4-氟苯曱基）_4_羥基_2_[4_(甲基胺基）丁基]_3,5_二 側氧基-253,5,63758_六氫_2,6-喑啶-1_羧酸甲酯（〇」8 g，0.38 mmol)及氫氧化鉀（〇·ΐ7 g，2.3 mmol)於50°C下加熱隔夜。 _ 真空7辰縮反應混合物。使殘餘物在二氯甲烷與稀鹽酸之間 分溶。真空濃縮水性萃取物以提供鹽酸鹽形式之標題化合 物。其無需進一步純化即可用於隨後步驟中。 · ES MS M+l=452 步驟13 : 11-(3-氣氟苯甲基）_9_羥基_2_甲基_3,4,5, 6，12，13-六氫-2H[1，4]二。丫啐幷[2，l-a]-2,6-喑啶- 1，8，10(11H)-三酮 _ 將6_(3-氯-心氟苯甲基）_4_羥基_2_[4_(甲基胺基）丁基]_ 3,5 -二側氧基 _2,3,5,6,7,8-六氫 _2,6-喑啶-1-綾酸（0.18 g， 0.40 mmol) 1-(3·一甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二酿亞胺 鹽酸鹽（0.08 g，0.41 mm〇i)及1-羥基_7_氮雜苯幷三吐（〇〇7 g，〇·51 mmol)及 N-甲基嗎啉（〇·35 mL，3·16 mmol)於無水 DMF(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應混 合物。藉由逆相高壓液相層析來純化殘餘物。收集且濃縮 適當溶離份以提供標題化合物。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35 (br s? 1H)5 7.18 (br s5 115372.doc -39- 200819126 1Η)，7·13 (m，1Η)，4·8(Μ·66 (m)5 4·55 (d，J=14.7 Hz，1H)， 3.97-2.98 (m), 3.12 (s，3H)，2.08-1.77 (m，4H)· ES MS精確 質量 Μ+1=434·1282 實例2 11-(4-氟苯甲基）-9-經基甲基_3,4,5,6，12，13_六氫_211[1，4] 二吖 4幷 |；2，14]_2,6-嗉啶-1，8，1〇(1111)-三酉同

步驟1 : 6-(3-氯-4-氟苯曱基）_4_甲氧基_2_[4_(甲基胺基）丁 基]-3,5-二側氧基 _2,3,5,6,7,8_ 六氫-2,6-喑啶 _1_羧 酸甲酉旨 將6-(3-氯-4-氟苯甲基）_4_羥基甲基胺基）丁基]_ 3,5_—側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-嗜咬_1-魏酸甲酯（〇68

g，1·45 mmol;實例1，步驟U)及三甲基矽烷基重氮甲烷於 己烧中之溶液（2.2 mL，4.35 mmol; 2 M)於二氯甲烷-甲醇 (1 · 5 & 4 · 5 mL)中之混合物在室溫下擾摔1小時。直空濃縮 反應混合物以提供標題化合物。其無需進一步純化即可用 於隨後步驟中。ES MS M+l=480 步称2 : 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-曱氧基_2_甲基- 3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖啐幷[2，14]_2,6·^ 啶-1，8，10(11H)-三酮 以與實例1之步驟12及13中所述類似之方式，以6-(3_氯_ 115372.doc -40- 200819126 4-氟苯甲基）-4-甲氧基-2-[4-(曱基胺基）丁基]_3,5_二側氧 基-2,3,5,6,7,8_六氫-2,6-嗜唆-1-缓酸甲g旨替代6_(3_氯4敦 苯曱基）_4_經基-2-[4·(曱基胺基）丁基>3,5_二側氧基_ 2,3,5,6,7,8-六氫_2,6_喑啶-1-羧酸甲酯來製備標題化合物。 步驟3 : 氟苯甲基）-9-甲氧基-2_甲基_3,4,5,6，12 13_ 六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，14]-2,6_喑啶 (11H)-三酮 在室溫下於氳氣氛下將11-(3-氯-4-氟苯曱基）甲氧基_ 2-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖啐幷[2511]-2,6_喑 啶-1，8，10(11H)-三酮（52 mg，0.12 mmol)及 10% 披鈀木炭（7〇 mg)於乙醇（6 mL)中之混合物撥科·隔伏。過渡反應混合物 且真空濃縮。ES MS M+l=480 步驟4 : 11_(4_氟苯甲基）-9·羥基-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六 氫-2H[1，4]二吖吟幷[2，l-a]-2,6-嗜唆·1，8，10(11Η)- 三酮 在室溫下將11-(4-氟苯甲基）-9-曱氧基-2-甲基_3,4,5, 6，12，13·六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l_a]-2,6-喑啶-1，8，10 (11H)-三酮（27 mg，0.07 mmol)於乙酸中之30%溴化氫中的 溶液攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合物。自甲苯溶液中濃 縮殘餘物兩次。將所得固體用乙醚與二氣甲烷之混合物濕 磨以提供標題化合物。 lR NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.40 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.22 (t，J = 8.6 Hz，2H)，4.77 (d，/=14.7 Hz，1H)，4·71 (d， 〇Γ=14·7 Hz，1H)，3.54-3.27 (m)，3·12 (s，3H)，2·89 (m，1H)， 115372.doc -41 - 200819126 2.61 (m，1H)，2.06 (Μ，1Η)，1.84 (M，2H)，1.71 (M，1H). ES MS精確質量 M+l=400.1652。 實例3 10-(3-氯-4-氟苯甲基）-8_羥基-2-甲基-2,3,4,5，11，12-六氫 [1，4]二氮呼幷[2，1_&]-2,6-喑啶-1，7,9(1011)-三酮

以與實例1中所述類似之方式，在步驟10中以1-溴-3-氯 丙烷替代1-溴-4-氯丁烷來製備標題化合物。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 13.40 (br s，1H)，7.36 (dd， J=6.8，2.0 Hz，1H)，7.20 (m，1H)，7.13 (t，J=8.6, Hz，1H)， 5.28 (m，1H)，4.73 (d，/=14.5 Hz，1H)，4.60 (d，J=14.5 Hz， 1H)，3.49-3.14 (m)，3.14 (s，3H)，2.74 (m，1H)，2.10 (m， 2H)· ES MS精確質量 Μ+1=420·1122。 實例4 10-(3-氯-4-氟苯甲基）-8-羥基-2,3,4,5，11，12-六氫[1，4]二氮 呼幷[2，l_a]-2,6-嗉啶-1，7,9(10Η)-三酮

步驟1 : 10-(3-氯-4-氟苯甲基）-8-羥基-2-(4·曱氧基苯甲 115372.doc -42- 200819126 基）-2,3,4,5，11，12-六氫[1，4]二氮呼幷[2，i-a]-2,6- 喑啶-1，7,9(10H)-三酮 以與實例1中所述類似之方式，在步驟10中以^溴-3-氯 丙烷替代1 -溴-4-氯丁烷且在步驟i i中以4_甲氧基苯甲胺替 代甲胺來製備標題化合物。ES MS M+1=526 步驟2 : 1〇-(3_氯-4-氟苯甲基）-8_羥基_2,3,4,5，11，12-六氫 [14]二氮呼幷[251_3]-256_喑啶-1 5759(1 011)-三酮 在110 °C下將10-(3-氯-4-氟苯甲基）-8-羥基-2-(4-甲氧基 苯甲基）-2,3,4,5，11，12-六氫[1，4]二氮呼幷[2，1-&]-2,6-嗉啶-1，7,9(10H)-二酮（18 mg，30 μπιοί)及對甲苯磺酸（20 mg， 0.14 mmol)於曱苯（〇·5 mL)中之混合物加熱8小時。真空濃 縮反應混合物。藉由逆相高壓液相層析純化殘餘物。收集 且凍乾適當溶離份以提供標題化合物。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H),

7.34 (m，1H)，7.23 (t，/=8.8, Hz，1H)，5.13 (br s，1H)，4.85 (br s，2H)，3.13-2.78 (m)，3·29 (s，3H)，2.03 (br s，3H). ES MS精確質量 M+l=406.0980。 實例5 9-(3-氯-4-氟苯曱基）-7•羥基」，^^^四氫^-丨吡嗪幷 [2，l_a]-2,6-喑啶-1，6,8(9H)-三 _

〇 OH 115372.doc -43- 200819126 在60°C下將6-(3-氯氟苯甲基）_3,4_二羥基_N，N-二甲 基_5_側氧基-5,6,7,8-四氫_2,6_喑啶羧醯胺（1〇() g，263 mmol;實例i，步驟9)及甲醇中之曱醇鎂（i3i mL，購自

Aldrich之6-10%甲醇溶液）於DMS〇(26 mL)中之混合物加熱 1小犄。在真空下經45分鐘完全移除甲醇。用（2_溴乙基）胺 基曱I第二丁 1旨（2.94 g，13.13 處理所得顧⑽溶液 且在氮氣氛下於6rc下攪拌H，。肖乙酸乙醋稀釋反應 混合物且用1G%硫代硫酸鈉及鹽水依次洗條。將有機萃取 物經無水硫酸納乾燥，過據且真空濃縮。藉由逆相高壓液 相層析純㈣㈣。收#且;東乾適當溶離份以提供標題化 合物。 lH ^ (4〇° MHZ> CDCl3> δ Η.00 (S, 1Η), 7.36 (dd, 片0, 2.2 Hz，1H)，7.21 (m，1H)，7 i4 (t，8u)， 6.07 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3 43 (t，2H)，3.46 (t，2H)· ES MS精確 f 4m+问92 ο·。 實例6 9-(3’斗氟苯甲基”_羥基_2_甲基四氫々π•吡 嗪幷[2，l-a]-2,6_喑啶-1，6,8(9H)_三酮

在下將9-(3-氣-4-氟苯甲基）-7_經基义⑽’⑴四氫冬 Η-吡嗪幷[2，l-a]-2,6-岭啶-1，6,8(9Η)·三酮（53 mg，0.14 115372.doc -44 - 200819126 mmol;實例5)及氫化鈉（12.3 mg;油中之60%分散液）於 DMF(2 mL)中之混合物檟;拌20分鐘。向所得溶液中添加甲 基破（96 mg，0·68 mmol)且在40°C下將反應混合物加熱4小 時。用甲醇中止反應混合物且真空濃縮。藉由逆相高壓液 相層析純化殘餘物。收集且凍乾適當溶離份以提供標題化 合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37 (dd5 J=6.85 2.0 Hz, 1H) 7.20 〇, 1H)，7.14 (t，/=8·6, Hz，1H)，4.68 (s，2H)，4.35 (t 5·3 Hz，2H)，3.61 (t，J=5.3 Hz，2H)，3·43 (m，4H)，3 14 (s，3H). ES MS精確質量 M+l=406.0963。 實例7 9-(3_氯-4-氟苯甲基）-7-羥基-3,4，10，11_四氫[1，4]〇惡嗪幷 [3,4-a]-2,6-喑啶·1，6,8(9Ή)_三酮

在60〇下將6-(3-氯_4-氟苯甲基）-3,4-二經基-队>^-二甲 基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫_2,6-嗱啶-1-羧醯胺（〇15 g，〇39 mmol;實例1，步驟9)及甲醇中之甲醇鎂（2 mL，購自 Aldrich之6-10%甲醇溶液）於DMS0(4 mL)中之混合物加熱 30分鐘。在真空下經45分鐘完全移除甲醇。用丨_溴_2•氯乙 烷（〇·28 g，1.97 mmol)處理所得DMSO溶液且在氮氣氛下於 6〇 C下攪拌隔夜。用乙酸乙酯及稀鹽酸稀釋反應混合物。 將有機卒取物用亞硫酸納水溶液及鹽水洗務，經無水硫酸 115372.doc -45- 200819126 納乾餘’過滤且真空》辰縮。精由逆相而壓液相層析純化殘 餘物。收集且;東乾適當溶離份以提供標題化合物，將甘自 乙酸乙酯與己烷之混合物中再結晶。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (dd5 J=6.5, 2.5 Hz? 1H)

7·21 (m，1H)，7.15 (t，/=8.8, Hz，1H)，4.69 (s，2H)，4.55 (br s)，4.36 (br s)，3·96 (br s)，3.52 (t，2H)，3.48 (t，2H)· ES MS 精確質量 M+l=393,0652。 實例8 8-(3•氣-4-氟苯甲基）-6-羥基-1，3-二甲基-1，8,9,10-四氫咪唑 幷[2，14]-2,6_喑啶_2,5,7(311)_三酮

Ο OH 步驟1 : 2-(2_第三丁氧基-2-側氧基乙基）-6-(3-氯-4-氟苯 甲基）-4-羥基-3,5-二側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫 _2,6_ 喑啶-1-羧酸甲酯 在60°C下將6-(3-氯-4-氟苯甲基）-3,4-二經基-N，N_二甲 基-5-側氧基四氫-2,6•喑啶_丨_羧醯胺（〇.5〇 & mmol;實例丨，步驟9)及甲醇中之甲醇鎂（6.6 mL，購自 Aldrich之6-10%甲醇溶液）sDMS〇(13 mL)t之混合物加熱 1小時。在真空下經45分鐘完全移除甲醇。用溴乙酸第三 丁酉曰（1·80 g，10·50 mmol)處理所得DMSO溶液且在氮氣氛 下於50 c下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用 115372.doc -46- 200819126 冰冷稀鹽酸洗滌。將有機萃取物用硫代硫酸納水溶液及鹽 水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。用乙醚與 酉文乙s曰之此合物濕磨殘餘物。藉由過濾收集所沉澱之固 體以提供標題化合物。防Ms m+1=495 步驟2 · 2-(2-第三丁氧基I側氧基乙基）冬(3备心氣苯 甲基）-4-甲氧基_3,5-二側氧基-2,3,5,6,7，訌六氫· 236-嗉唆-1-羧酸甲酯 在室溫下將2-(2-第三丁氧基-2_側氧基乙基）_6-(3_氯_4_ 肇 氧苯甲基基_3,5_二側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-嗜咬-1-羧酸甲酯（〇·7〇 g，1.41 mm〇i)及三甲基矽烷基重氮甲烷於 己烧中之溶液（1·〇 mL，2.0 mmol; 2 M)於二氯甲烧-曱醇（4 & 2 mL)中之混合物攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物。使 殘餘物經受以二氯曱烷中之2〇/〇甲醇溶離之矽膠管柱層 析。收集且濃縮適當溶離份以提供標題化合物。Es MS M+l = 509 φ 步驟3 : 2-(2-第三丁氧基-2-侧氧基乙基）-6-(3-氯-4-氟苯甲 基）4-曱氧基-3,5-二側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-喑啶-1_羧酸 在室溫下將2-(2-第三丁氧基-2-侧氧基乙基）-6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4·甲氧基-3,5-二側氧基·2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-喑 °定-1-緩酸曱g旨（0.49 g，0.96 mmol)及單水合氫氧化鐘（0.12 g，2.9 mmol)於四氫吱喃（3 mL)與水（2 mL)之混合物中的混 合物攪拌1小時。真空濃縮反應混合物。使殘餘物在二氯 甲烷與稀鹽酸之間分溶。將有機萃取物經無水硫酸鈉乾 115372.doc -47- 200819126 燥’過濾、且真空?辰細以提供標題化合物。其無需進一步純 化即可用於隨後步驟中。ES MS M+1=495。 步驟4 : 1-[(第三丁氧基羰基）胺基]·2-(2-第三丁氧基_2_側 氧基乙基）-6-(3 -氣-4-氟苯甲基）-4-甲氧基_3 5 -二 側氧基-2,3,5,6,7,8_六氫-2,6-4口定 在90°C下將2-(2-第三丁氧基側氧基乙基）_6_(3_氯 ’氟苯曱基）-4-甲氧基-355_二側氧基-25355,657,8-六氫-2,6-喑 咬-1-羧酸（0·31 g，0.62 mmol)、三乙胺（〇·10 mL，〇 74 ® mmo1)及二苯基磷醯基疊氮化物（〇·19 g，0·69 mmol)於無水 一 11 惡烧（6 mL)與無水第三丁醇（6 mL)之混合物中的混合物 加熱隔仪。真空濃縮反應混合物。使殘餘物經受;5夕膠管柱 層析。收集且濃縮適當溶離份以提供標題化合物。Es Ms M+l = 566 r 步称5 : 8-(3-氣-4-氟苯曱基）-6-甲氧基-1，8，9,10-四氫咪唑 幷[2，l_a]-2,6-喑啶-2,5,6(3H)-三酮 _ 在室溫下將1-[(第三丁基羰基）胺基]-2-(2-第三丁氧基·2_ 侧氧基乙基）-6-(3-氯-4-氟苯曱基）-4-甲氧基-3，5-二側氧基_ 2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-峰唆（0.11§，0.96 111111〇1)及氯化氫於二 噁烷（5 mL，4 Μ)中之混合物攪拌4小時。真空濃縮反應混 合物以提供標題化合物。其無需進一步純化即可用於隨後 步驟中。1H NMR (400 MHz，CD30D) δ 7·60 (dd，J=7.0, 2.0 Hz，1H)，7.30 (m，1Η)，7·19 (t，J=8.6, Hz，1H)，5·44 (s， 1H)5 4.83 (s5 2H), 4.72 (s, 2H), 3.90 (s5 3H)5 3.51 (t5 J=5.8 Hz，2H)，2·63 (t，J=5.8 Hz，2H) ES MS M+l=392。 115372.doc -48- 200819126 步驟6 : 8-(3-氯-4-氟苯曱基）_6_甲氧基-l，3-二曱基- l，8,9，10- 四氫 咪唑幷 [2，l-a]-2,6-喑啶 _2,5,6(3H)-三酮 在室溫下將8-(3-氣_4·氟苯甲基）-6-甲氧基-1，8,9,10-四氫 咪唑幷[2，l-a]-2,6-喑啶 _2,5,6(3H)-三酮（67 mg，0.17 mmol)、氫化鈉（17 mg，60% 分散液；〇·42 mmol)、蛾甲烧 (49 mg，0·35 mmol)於無水DMF(8 mL)中之混合物攪拌隔 夜。真空濃縮反應混合物。使殘餘物經受石夕膠管柱層析。 收集且濃縮適當溶離份以提供標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.39 (dd，/=6.8, 2·0 Ηζ，1Η)，7.23 (m，1Η), 7·12 (t，《7=8.6, Ηζ，1Η)，4·74 (t，J=14.8 Ηζ，1Η)，4.72 (q， J=6.9 Hz，1H)，4·63 (t，J=14.8 Hz，1H)，4.05 (s，3H)，3.41 (m，2H)，3.39 (s，3H)，2.92 (m，2H)，1.74 (d，/=6.9 Hz, 3H)· ES MS M+l=420 〇 步驟7 : 8-(3•氯-4-氟苯曱基）-6-羥基-1，3·二甲基-l，8,9，l〇- 四氫咪唑幷[2，1-&]-2,6-嗉啶-2,5,7(311)-三酮 在室溫下將8-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-甲氧基-1，3-二甲基· 1，8,9，10-四氫咪唑幷[2，l-a]-2,6-喑啶-2,5,6(3H)·三酮（1〇 11^，230111〇1)及33%溪化氫於乙酸（11111^)中之混合物擾拌2 小時。真空濃縮反應混合物。將殘餘物用乙醚濕磨且過濾 以提供標題化合物。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (dd，/=6.8, 2·0 Ηζ，1Η), 7.23 (m，1Η)，7·12 (t，/=8·6，Ηζ， 1H)，4.71 (br信號，3 H)，3.47 (br信號，2H)，3.40 (br s， 3H)，3.12 (br s，2H)，1·76 (br信號，3H) ES MS精確質量 115372.doc •49- 200819126 Μ+1=406·0969 〇 實例9 氫咪 8-(3_氣氟苯甲基）-6-羥基-1，3,3-三甲基8 9〗〇 唑幷[2，1-&]-2,6-喑啶-2,5,7(311)-三酉同

• 以與實例8中所述類似之方式製備標題化合物。在步~ 中，添加額外氫化鈉及甲基碘以用於二 驟6 一 T丞化作用。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 (dd5 j=6.8? 2.0 Hz 7·23 (m，1H)，7·16 (t，J=8.6, Hz，1H)，4.69 (bT s，3 H) (bH言號，2H)，3.40 (s，3H)，3.10 (br s，2H) ! 79 ，3·48 h 1 ·/y (br s5 6H) ES MS精確質量 m+1=420.1112。 氯I氟苯甲基）_9羥基-2_[2_(乙醯氧基）乙基] 3,4,5,6，12，13_ 六氫-2叩，4]二吖 _ 幷[21斗2 6弋啶 1，8，10(11H)-三酮

CI 步驟1 : 6_(3-氣-4-氟苯甲基）-4_羥基_5_側氧基_5,6,7,8_四 氫-2,6-峰°定-1-羧酸乙酯 115372.doc -50- 200819126 在135°C下於玻璃襯裏不銹鋼高壓反應器（襯裏與壓力容 器之間的間隙充滿水）中於攪拌下將5-丁氧基-1，3、電嗤_2_ 羧酸乙酯（248 g，1.16 mol;實例1，步驟5)、1_(3·氯4氣 苯甲基）-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（199.2 g，0.83 _ , τ 1，步驟2)及去離子水（22.5 mL，1·25 mol)之混合物加熱72 小時。在冰-水浴中冷卻產物混合物且小心排出氣雜副產 物。將橙色固體產物用甲基第三丁基醚（3〇〇 mL)濕磨且藉 由過濾收集。將產物自沸騰乙醇-水（約500 mL，9:1 v/v)中 再結晶，藉由過濾收集，用少量乙醇、甲基第三丁美鍵 (300 mL)及庚烧（200 mL)依次洗務，且風乾以提供標題化 合物。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 12.79 (s，1H)，8·42 (s，1H) 7.4 (dd，J=2, 7 Ηζ，1Η)，7.2 (m，1Η)，7.15 (t，J=8.6 Ηζ，1Η) 4.7 (s，2H)，4.4 (q，J=7 Hz，2H)，3.5 (m，4H)，1.4 (t，j=7

Hz，3H)。（ES MS M+l=379.0)。 步驟2 : 6-(3-氣-4-氟苯甲基）-4-甲氧基-5-側氧基_5,6,7,8_ 四氫-2,6-喑啶-1-羧酸乙酯 在維持反應溫度低於15 °C下，經1小時之時期向1 〇 之6 (3ϋ氟苯甲基）-4-羥基-5-側氧基·5,6,7,8-四氫·2,6-嗜唆- 1-羧酸乙酯（208 g，〇·55 mol)於二氯甲烷（83〇 mL)與甲醇 (410 niL)之混合物中的經擾摔溶液中添加（三甲基-秒燒基） 重氮甲烷（600 mL，1.2 mol; 2 M)於己烷中之溶液。使反應 混合物（未經攪拌）在1〇。(：下靜置隔夜，且接著在2(^c下再 靜置4小時。將反應混合物冷卻回1()。〇且用乙酸（約75 mL) 115372.doc -51 - 200819126 中止。真空濃縮產物混合物且自沸騰甲基第三丁基醚及庚 烷中再結晶殘餘物。將經再結晶之固體藉由過濾收集，用 曱基第二丁基醚與庚烷之混合物（1:1，v/v)洗滌且風乾以提 供標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.42 (s, 1Η), 7.41 (dd, J=25 7

Hz，1H)，7.24 (m，1H)，7.11 (t，J=8_6 Hz，1H)，4.70 (s，2H>， 4.42 (q5 J=7 Hz，2H)，4·12 (s，3H)，3.4 (m，4H)5 1.42 (t，J=7 Hz, 3H) 〇 (ES MS M+l=392.9) 步驟3 : 3-(乙醯氧基）-6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-甲氧基-5_側 氧基·5,6,7,8-四氫-2,6_哈咬-1 —緩酸乙酯 經45分鐘之時期向6-(3-氯-4-氟苯甲基）_4·甲氧基-5-側氧 基-5,6,7,8-四氳-2,6-喑啶-1-羧酸乙酯（199 g，0·51 m〇1)及過 氧化氫脲（100 g，1.06 mol)於二氯甲烷（L5 L)中之冷（yc) 混合物中逐滴添加三氟乙酸酐。在2〇1下將所得均質溶液 攪拌30分鐘且冷卻回5 °C。將反應混合物用磷酸氫鉀水溶 液處理（水性萃取物之pH值增加至約8)，繼而緩慢添加新 鮮製備之亞硫酸氫鈉水溶液，同時維持產物混合物之溫度 低於25 °C。將有機萃取物分離且用曱苯萃取水性部分（2 次）。將有機萃取物組合，經無水硫酸鈉乾燥，過濾、且真 空濃縮。無需進一步純化，在ll〇°C下將此中間物N_氧化 物（約280 g)及乙酸酐（239 mL，2.5 mol)於甲苯（2 L)中之溶 液加熱16小時。真空濃縮產物混合物。將所得油狀物自甲 苯（300 mL，兩次）濃縮且真空儲存隔夜。乙酸鹽產物無需 進一步純化即可用於隨後步驟中。 115372.doc -52- 200819126 (ES MS Μ+1=408·9) 〇 步驟4 : 6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-甲氧基-3,5_二侧氧基_ 2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-峰唆-1-叛酸 將3-(乙醯氧基）-6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-甲氧基-5-側氧 基 _5,6,7,8-四氫-2,6-喑啶-1-羧酸乙酯（217 g，0·48 mol)、單 水合氫氧化鋰（70.7 g，1.67 mol)及水（320 mL)於乙醇（1·8 L)中之混合物超音波處理20分鐘。將反應混合物在冰-水 浴中冷卻且用鹽酸（425 mL，3 M)處理。將所得淺黃色固體 過濾，用水（1 L)、水與乙醇之3:2 v/v混合物（500 mL)、 MTBE(750 mL)依次洗滌且風乾。將黃色固體溶解於無水 DMF(700 mL)中且真空濃縮。將該程序重複兩次以移除殘 餘水。將黃色固體用MTBE濕磨，過濾且真空儲存隔夜以 提供標題酸。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (dd5 J=2, 7 Hz, 1H), 7.3 (m，2H)，4.65 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3.43 (t，J=5.5 Hz，2H)， 3·00 (t，J=5.5 Hz，2H) 〇 (ES MS Μ+1=380·9)。 步驟5 : N-[2-(苯甲氧基）乙基]-4-{[襄三了羞（二曱基）石夕 烷基]氧基}丁-1-胺 在室溫下將4_經基丁胺（4·0 g，44.9 mmol)、第三丁基二 甲基-石夕燒基氯化物（7.4 g，49.3 mmol)及口米嗤（6.7 g，98 7 mmol)於二氯甲烧（150 mL)中之混合物擾拌2小時。將產物 混合物用NaHC〇3水溶液、水及鹽水依次洗滌。將有機萃 取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經此中間物石夕 烧化之胺基醇無需進一步純化即可使用。在室溫下向胺 115372.doc -53- 200819126 (1·0 g，4.9 mmol)及苯曱氧基乙醛（〇 74 g，4 9 mmol)於二氯 乙烧（15 mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.3 g， 6·3 mmol)。真空濃縮反應混合物。使殘餘物在乙酸乙酯與 碳酸納水溶液之間分溶。將有機萃取物經無水硫酸鈉乾 餘’過滤且真空濃縮。使殘餘物經受以二氯甲烧中之2% 甲醇溶離之矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提供 標題矽烷氧基丁胺。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33 -7.25 (m, 5Η), 4.51 (s, 2H)，3·60 (m，4H)，2·79 (br t，J=4.9 Hz，2H)，2·60 (br t，2 H)，1·52 (br信號，5 H)，0.87 (s5 9H)，0.03 (s，6H)。 步驟6 : (苯甲氧基）乙[農三τ差（二甲基） 石夕烧基]氧基}丁基）_6_(3_氯_4_氟苯甲基兴4_甲氧 基-3,5_二侧氧基_2,3,5,6,7,8-六氫·2,6-喑啶-1_羧 醯胺 在室溫下將6-(3-氯-4-氟苯曱基）-4-甲氧基_3,5_二側氧 基-2,3,5,6,7,8-/、氣-2,6-峰咬-1-緩酸（〇19§，0.49]11111〇1)、 Ν-[2·(苯甲氧基）-乙基卜4_{[|三τ基（二甲基）矽烷基]氧 基}丁-1·胺（0.19 g，0.55 mmol)、EDC(0.10 g，0.55 mmol)、 HOAt(75 mg，0.55 mmol)及二異丙基乙胺（0·35 mL，199 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物攪拌隔夜。真空濃縮產物 混合物。使殘餘物在二氯甲烷與水之間分溶。將有機萃取 物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以提供標題化合 物。此物質無需進一步純化即可用於隨後步驟中。 步驟7 · N_[2-(苯曱氧基）乙基]羥基丁基）-6-(3-氯-4- 115372.doc -54- 200819126 氟本甲基）-4-甲氧基-3,5-二側氧基-2,3,5,6,7,8-六 氫-2,6-嗉啶-1 —羧醯胺 向N-[2-(苯甲氧基）乙基]_Ν-(4__{[茗三二甲基）矽烷 基]-氧基} 丁基）-6-(3-氣-4-氟苯甲基）-4-甲氧基-3，5-二側氧 基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-4啶_1-羧醯胺（〇.41§，〇.59111111〇1)

於THF中之溶液中添加四正丁基氟化銨（〇·65 mL，丨m)於 THF中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，且真空 濃縮。使殘餘物經受以二氯甲烷中之3%甲醇溶離之石夕膠 官柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提供標題化合物。

步驟8 : N-|>(苯甲氧基）乙基]_Ν-(4-甲烷磺醯氧基丁基）_ 6-(3-氯-4-氟苯曱基）_4_甲氧基_3,5•二側氧基_ 2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-喑啶_1-羧醯胺 向N-[2-(苯甲氡基）乙基基丁基）冬(3备心氣苯 曱基）-4-曱氧基-3,5_二側氧基_2,3,5,6,7,8_六 氫-2,6-嗜咬-1- 緩醯胺（G.2G g，〇.34 mmQl)及二異丙基乙胺㈣7虹， 匪〇1)於二氯甲烧中之溶液中添加甲烧績_(71 mg，0.41 _>D。在室溫下將反應混合物攪拌3〇分鐘。將產物混合 物用水洗滌 空濃縮。使殘餘物經受以二 膠管柱層析。收集且濃縮適 NMR (400 MHz，CDC13) 將有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真 氯甲烷中之0.5%甲醇溶離之矽 當溶離份以提供標題化合物。 旋轉異構體之混合物δ7.36- 7.08 (m，8Η)，4·64 (s，1Η)，4·57 (s，1Η). 4·06 (s5 3Η)，3·75 (s，2 3.58 (t，J=7,3 Hz，1 H)，3.49(b (s，1 H)，4.50 (s，1H)，4.33 H)，3.69 (q，J = 5e7 Hz，1H)， r m，3H)，3.44 (s，1·5 H)， 115372.doc -55- 200819126 3.52 (S，ΜΗ)，3_25 (q，>6.8 Hz，2 Η)，2·97 (t，6·4 Hz，1

H)，2.69 (q，6·7 Hz，2 H)，1.78 - 1.36 (m)。（ES MS M+l = 664.2)。 步骤9 . 11-(3-氯，4_氟苯甲基）冬甲氧基苯甲氧基） 乙基]-3,4,5,6，12，13-六氫-211[154]二吖4幷[2，1- a]-2,6-嗉啶 _1，8，1〇(1111)_三酮 在75 C下將Ν·[2-(苯甲氧基）乙基]善(心甲院石黃酿氧基丁 基）冬(3-氯_4_ I苯曱基）_4_甲氧基_3,5_二侧氧基-_ 2,3,5,6,7,8_六氫_2,6-喑啶-1_羧醯胺（9〇11^，0.14 111111〇1)及碳 酸铯（53 mg，0.16 mmol)於DMF中之混合物加熱9〇分鐘。真 空濃縮產物混合物。使殘餘物經受以二氯曱烧中之5〇/〇曱 醇溶離之矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提供標 題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34 (dd, J=2.05 6.8 Hz5 1H)5 7.27-7.08 (m)，7.09 (t，J=8.6 Hz，1H)，5.28 (s)，4.74 (dd， ⑩ J=6.2, 13.9 Hz, 1H)，4·67 (d，J=14.8 Hz，1H)，4.57 ( d，14·8

Hz, 1H)，4·48 (s，2Ή)，4.18 (m，1H)，4.09 (s，3H)，3.78-3.66 (m，2H)，3.46-3.16 (m，6H)，2·70·2·63 (m，1H)，2.25-2.00 (m，1H)，1.85-1.72 (m，1H)。（ES MS M+l = 569.0) 〇 步驟10 : 11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-羥基-2-[2-(乙醯氧基）乙 ’基]-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]- 2,6_ 喑啶-1，8，10(11H)_ 三酮 在室溫下將11-(3 -氣-4 -鼠本曱基）-9 -曱乳基-2-[2-(苯曱氧 基)乙基]-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖 4幷[2，14]-2,6-喑 115372.doc -56- 200819126 °定-1，8，10(1111)-三酮（12〇111§，0.21111111〇1)及乙酸中之33%溴 化氫（1 mL)於二噁烷（1 mL)中之混合物攪拌1小時。真空濃 縮產物混合物。使殘餘物經受以95-5%水-乙腈梯度溶離之 C-18固定相逆相管柱層析。收集且凍乾適當溶離份以提供 標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34 (dd, /=6.7,1.6 Ηζ5 1Η)3 7.18 (br信號，1Η)，7·12 J=8 6 Hz，1Η)，4.79 (br信號）， 4·76 (d，J=14.7 Hz，1H)，4_54 (d，/=14.7 Hz，1H)，4.46 (br 信號），4.18〇，211)，3.48-3.25 (111)，3.00-2.93 (111)，2.61-2.57 (m)，2.03 (s，3H)，2.09-1.75 (m)。（ES MS M+l = 506.2) 〇 實例11 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2-(2-羥基乙基）-3，4,5,6,12, 13-六氫-2H[1，4]二吖啐幷[2，l_a]-2,6_^^ -1，8，10(11H)-

在室溫下將11-(3 -氯-4-氣苯甲基）-9 -經基-2-[2-(乙醢氧 基）乙基]-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖_幷[2，1_&]_2,6-峰 咬-1，8，10(11H)-三酮（50 mg，0· 1 mmol)及氫氧化裡水溶液 (0.5 mL, 1 M)於THF中之混合物攪拌1小時。真空濃縮產物 115372.doc -57- 200819126 /心口物。使殘餘物經受以95_5%水-乙腈梯度溶離之C-18固 疋相逆相官柱層析。收集且凍乾適當溶離份以提供標題化 合物。 NMR (4〇〇 MHz5 CDCI3) δ 13.17 (br s5 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.82 (m5 1H)5 4.79 (d5 /=15.0 Hz, 1H)5 4.54 (d, /=15.0

Hz，1H)，4.19-4.13 (m，1H)，3.95 - 3.82 (m，2H)，3.49 - 3·35 (m)5 3.29 -3.24 (m3 1H), 3.03-2.96 (m5 1H), 2.64 -2.57 (m, 1H)，2·13 _ 0.09 (m)。（ES MS Μ+1=464·1378)。 實例12 [H-O氯·4-氟苯甲基）-9-羥基-nio-三側氧基- 1，3,4,5,6,8，10，11，12，13 -十氫-2H-[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6- 嗉啶-2-基]乙酸

步驟1 : [(4-羥基丁基）胺基]乙酸第三丁酯 經2小時之時期向4-羥基丁胺（9·1 g，ι〇ι·8 min〇l)於乙醚 (100 mL)中之冷（〇°C)溶液中逐滴添加溴乙酸第三丁 g旨（7 4 g，49·3 mmol)於乙醚（25 mL)中之溶液。將反應混合物緩慢 溫至室溫且在該溫度下攪拌隔夜。將產物混合物用 NaHC03水溶液、水及鹽水依次洗滌。將有機萃取铷 Ίλ/ Jgy； 115372.doc -58- 200819126 水硫酸納乾燥，過濾且真空濃縮。此中間物無需進一步純 化即可用於隨後反應中。 H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 3.58 (t, J=5.3 Hz5 2H), 3.26 (s，2H)，2·63 (t，J=6.1 Hz，2H)，1·67-1·58 (m，4H)，1.45 (s， 9H) 〇 ， 步驟2 : [11-(3:氣氟苯甲基甲氧基qjjo·三側氧 基-13,4,5,6,8,10,11,12,13-十氫-2H-[1，4]二吖 4 幷[2，1_&]-2,6-喑啶-2_基]乙酸第三丁酯 以與實例10之步驟6至8中所述類似之方式，在步驟6中 以[(4_經基丁基）胺基]乙酸第三丁酯替代Ν·[2气苯曱氧基） 乙基]-4-{[|三二甲基 >矽烷基]氧基}丁-^胺來製備 標題化合物。 [H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.45 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (br信號，ih)，7.08 (t，/=8.6 Hz，1H)，4.75 (dd， J=13.9，6·0 Hz，1H)，4.67 (d，J=14.7 Hz，1H)，4·63 (d， /=14.7 Hz，1H)，4.25 (d，J=16.8 Hz，1H)，4.11 (s，3H)，3.91 (d，/=16·8 Hz，1H)，3.68 (dd，J=10.8，13.7 Hz，1H)，3·48_ 3·34 (m)，3·19 (dd，J=4，15 Hz，1H)，2.86-2.79 (m)，2.55-2.48 (m，1H)，2.11-2.08 (m)，1.89-1.74 (m) 〇 (ES MS M+l = 549) ° 步驟3 : [11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-1，8，10-三側氧基- 1，3,4,5,6,8，10，11，12，13-十氫-2H-[1，4]二吖 4 幷 [2，l-a]-2,6-嗱啶-2-基]乙酸 在室溫下將[11-(3-氣-4-氟苯甲基）-9-甲氧基-1，8,10-三側 115372.doc -59- 200819126 氧基-1，3,4,5,6,8，10，11，12，13-十氫_211-[1，4]二吖4幷[2，1-a]-2,6_嗉啶-2-基]乙酸第三丁酯（5〇 mg，〇·〇9 mm〇l)及乙酸 中之33%溴化氫（1 mL)於二噁烷（1 mL)中之混合物攪拌卜】、 叶。真空濃縮產物混合物。使殘餘物經受以95_5%水_乙腈 梯度溶離之C-18固定相逆相管柱層析。收集且凍乾適當溶 離份以提供標題化合物。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.34 (dd，/=6.6, 2·1 Hz，1H)， 7.18 (br信號，1H)，7.11 (t，/=8.4 jiz，1H)，4.78 (d，J=14.8 Hz，1H)，4·52 (d，J=14.8 Hz，1H)，4·41 (d，J=17.8 Hz，1H)， 4.07 (d，/=17.8 Hz，1H)，3·67 (m，1H)，3.51,3.36 (m)，3·23 (br d，1H)，2·96 (m)，2.60 (m，ih)，2.08 (m)，1.96 (m)，1.76 (m) o (ES MS M+l=478.2) 〇 實例13 2-[ll_(3-氯-4_氟苯甲基丨冬經基-^仏三侧氧基· 1，3,4,5,6,8，10，11，12，13-十氧-211-[1，4]二1〇丫畔幷[2，1-&]-2,6- 喑啶-2-基]-N，N-二曱基乙醯胺 C(0)N(CH3)2

步驟1 : 2-[11-(3-氯-4-氟苯甲基）_9_羥基- ΐ，8，ι〇_三側氧 基-1，3,4,5,6,8，10，1ΐ5ΐ2，ΐ3 -十氫-2H-[1，4]二吖 4 幷[2，1-&]-2,6_嗱啶-2-基]->1，：^-二曱基乙醯胺 115372.doc -60- 200819126 在室溫下將[11-(3 -氯-4-氣苯甲基）-9·經基-1，8,10-三側氧 基-1，3,4,5,6,8，1〇，11，12，13-十氫-211_[1，4]二^/4幷[2，14]-2,6-喑啶-2-基]乙酸（25 mg，0.05 mmol)、BOP(28 mg，0·06 mmol)、二異丙基乙胺（7 mg，〇 〇7 mmol)及二甲胺（0.11 mL，2 M於THF中）於DMF((h5 mL)中之溶液攪拌隔夜。真 空濃縮產物混合物。使殘餘物經受以95-5%水_乙腈梯度溶 離之C-18固定相逆相管柱層析。收集且凍乾適當溶離份以 提供標題化合物。

lH NMR (構 MHz，CDC13) δ 13.2 (br s，1H)，7.35 (d， J 6·8 Hz，1H)，7.18 (br信號，m)，7 12 (t，J==8 4 Hz，m)， 4.84 (m，1H)，4·80 (d T—u。 d J—14.8 Hz，1H)，4.66 (d，J=16.1 Hz， 1H)，4·52 (d, J=14.8 Hz m、， 1H)5 3.89 (d, J=15.9 Hz, 1H)5 3.68 (app t，J=12.2 Hz，ιΗ) λ ’，J.50_3.15 (br m，4H)，3·07 (s，3H)， 3.01-2.92 (br m? 4H) ο ln r y，z./7(dt，J=5.3，15.9Hz，lH)，2.14-2.08 (m，1H)，1.96、l 74 、br m，3H) 〇 (ES MS Μ+1=505·3) 〇

根據如實例13中戶斤# 製備下表中之化合物。 實例14-15 <鞋序，使用適當胺替代二甲胺來 115372.doc 61- 200819126 實例 化合物 資料 14 2411 -(3_氯·4-1苯甲基)_9·經基-1，8,10-三側氧基_ 1，3,455,6,8，10，11，12，13-十氫-2沁[154]二吖啐幷[2，1-a]_2,6-峰淀基]甲基乙酿胺 C(0)NH(CH3) 0 OH ES MS M+l=491.3 15 2-[ 11 -(3-氯-4-氟苯曱基)-9-經基-1，8,10-三側氧基-1，3,4,5,6,8，10，11，12，13-十氫-211-[1，4]二吖4幷[2，1-a]-2,6-嗉啶-2-基]乙醯胺 C(0)NH2 ixx.^ 〇 OH HRMS (APCI? M+l):實驗值 477J334 實例16 11-(3-氣-4-亂本甲基）-9-罗里基-2-(2-嗎琳-4-基乙基）-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]-2,6-喑啶-1，8，10 (11H)-三酮

步驟1 : 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-甲氧基-2-(2-羥基乙基）- 3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖啐幷[2，14]_2,6-喑 啶·1，8，10(11Η)_三酮 115372.doc -62- 200819126 在室溫下於氫氣氛下將11-(3-氯-4-氣苯甲基）-9-甲氧基-2-[2-(苯曱氧基）乙基]-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖4幷 [2，14]-2,6-條唆-1，8，10(1111)-三酉同（0.55 850.97 111111〇1)及5 %碳載铑（1.10 g)於乙酸乙酯（22 mL)中之混合物攪拌隔 夜。經由矽藻土墊過濾產物混合物。真空濃縮濾液以提供 標題化合物。此物質無需進一步純化即可用於隨後反應 中。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37 (m, 1H)? 7.22-7.19 (m? 1H)，7.10 (t，J=8.6 Hz，1H)，4.83-4.61 (m，3 H)，4·19-4·〇〇 (m? 4H)5 3.93-3.80 (m5 2H)5 3.72-3.55 (m5 1H), 3.49-3.14

(br m，5H)，2.96-2.81 (m，1H)，2.48-2.34 (m，1H)，1.95-1.43 (br信號），1·21-1·13 (br m，1H)，0.93-0.84 (br m，1H)。（ES MS Μ+1=478·1)。 步驟2 : 11-(3•氯-4-氟苯甲基）-9-曱氧基-2-[2-(甲烷磺醯 氧基）乙基]-3,4,5,6，12，13_六氫-211[1，4]二〇丫碎幷 [2，14]-2,6-喑啶-1，8，10(1111)-三酮 向11-(3-氯-4-敗苯甲基）-9-甲氧基_2-(2-經基乙基）-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，i-a]_2,6-喑啶_ 110(11 H)-三酮（250 mg，0.52 mmol)及二異丙基乙胺（〇19 mL，1.05 mmol)於二氯甲烷（5 mL)中之冷（〇〇c)溶液中添加 甲烷磺酸酐（0.1 g，0.63 mmol)。將反應混合物溫至室溫且 在至/孤下攪拌2小時。將產物混合物用二氯曱烷稀釋且用 氯化銨水溶液洗滌。將有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過 濾且真空濃縮以提供標題化合物。此物質無需進一步純化 115372.doc -63- 200819126 即可用於隨後反應中。（ES MS M+1 = 556.3) 步驟3 : 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基乙 基）-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l_a]- 2,6_嗉啶 _1，8，1〇(1111)_三酮 在40°C下將11-(3-氯胃4-氟苯曱基）-9-曱氧基-2-(2-甲烷-磺 醯基乙基）-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖。辛幷[2，14]-2,6_ 嗜咬-1，8，10(11H)-三酮（97 mg，0.17 mmol)、嗎啉（30 mg， 〇·35 mmol)及二異丙基乙胺（〇〇6 mL，0.355 mmol)於 THF(1.7 mL)中之混合物攪拌隔夜。真空濃縮產物混合 物。使殘餘物經受以甲醇於二氣甲烷中之梯度混合物溶離 之矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提供標題化合 物。 !H NMR (400 MHz? CDC13) δ 7.37 (dd, J=2.05 7.0 Hz5 1H), 7.21 (m, 1H)? 7.12 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.80 (dd5 1=6.2, 13.9

Hz，1H)，4.74 (d，J=15.0 Hz，1H)，4.62 (d，J=14.8 Hz，1H)， 4.12-4.07 (m，4H)，3.69-3.64 (m，4H)，3.45-3.30 (m，5H)， 3·20_3·13 (m，1H)，2·90·2.83 (m，1H)，2·66-2·42 (m，7H)， 2·08 (br m，1H)，1.91-1.72 (br m，3H)。（ES MS Μ+1==547·4) 〇 步驟4 : 氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2-(2•嗎啉-4-基乙 基）-3,4,5,6，12，13_六氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]- 2,6-喑啶-1，8，1〇(iih)-三酮 在室溫下將n_(3_氯_4_氟苯曱基）_9_甲氧基_2_(2_嗎啉_4_ 基乙基）-3,4,5,6，12，13-六氫 _2H[1，4]二吖啐幷 115372.doc -64- 200819126 啶 _1，8，1〇(11Η)-三酮（3〇 mg，〇〇6 mm〇1)及乙酸中之33% 溴 化氫（0·4 mL)於二噁烷（2 mL)中之混合物攪拌3〇分鐘。真 空濃縮產物混合物。使殘餘物經受以95-5%水_乙腈梯度溶 離之CM8固定相逆相管柱層析。收集且凍乾適當溶離份以 提供標題化合物。 H N1S4R (400 MHz，CDC13) δ 13·3 (s，1H)，7·35 (dd，J=2.0, 7.0 Ηζ，1Η)，7·22·7·17 (m5 1Η)，7,13 (t3 J=8.7 Ηζ，1Η)， 4.84-4.76 (m，1Η)，4·67 (app q，j=14.5 Ηζ，2Η)，4·43-4·36 (m，1Η)，4·02-2·85 (br 2.01 (br m, 1H), 1.94 (br m3 1H)5 1.78-1.69 (br m5 2H). (ES MS M+l=533.3) 〇 實例17-22 根據實例16中所述之程序，在實例17_19及22中使用適 當胺或烧醇納替代嗎琳來製備下表中之化合物。對用於製 備19之中間物進行乙醯化及甲烷績醯化以提供實例2〇及 2卜 實例 化合物 資料 17 11-(3-氯-4-氟苯甲基>9-羥基-2-(2-吡咯啶基乙 基)-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二。丫畔幷[2 1&]_ 2,6-嗉啶-1，8，10(11Η)-三酮 0 OH ESMSM+1=517.3 115372.doc -65- 200819126

115372.doc 66- 200819126 21 11-(3-氣-4·-氟苯曱基)-9-技基-2-[2_(曱烧石黃醯基胺 基)乙基]-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖啐幷[2，1_ 江]-2,6-崎°定-1，8，10(1111)-三酮 h3c、 Η is-N 0 A \ . ϋ 0 OH ES MS M+l=541.3 22 11-(3_氣斗氟苯甲基)冬羥基-W曱氧基)乙基]_ 3,4,5,6，12，13-六氫 _2H[1，4]二吖啐幷[2，l_a]-2,6-喑 啶-1，8，10(11H)-三酮 ’ h3co ΐχ^ς^ζ 0 OH ES MS M+l=478.2 實例23-24 11-(3-氯-4-氟苯甲基）_4,9-二羥基-2_甲基-3,4,5,6，12，13-六 氫-2H[1，4]二吖 4 幷 θα]'、喳啶 三酮

以與K例10之步驟6至1 〇中所述類似之方式，在步驟6中 以4_{[第二丁基（二苯基）矽烷基]氧基}-1-(甲基胺基）丁-2-醇替代N-[2-(苯甲氧基）乙基]_4_{[第三丁基（二甲基）_矽烷 基]氧基} 丁小胺（R〇meril，s p 等人，^ 2〇〇3, 7757)來製備標題化合物。 115372.doc -67- 200819126 異構體A : 巾 NMR (600 MHz，CDC13) δ 13.09 (s，1H)，7 35 ⑽ J=1.6, 6·7 Hz，1H)，7·20、7·15 (πχ，1H)，7·ΐ4-7·〇9 (m，1H) 4.78及4.71 (d，J=14.2 Hz，具有寬多重峰之第二， 2H)，4·60及 4.55 (d，J=14.9 Hz，1H)，4·16及 3·96 (m，1H) 3·77及 3·62 (dd，J=10.8, 14·4 Hz，1H)，3.52-3.36 (m，2H) 3.34-3.22 (m，2H)，3-17(s，3H)，3.06 = 2.98(m，lH) 2 67- 2·48 (m，2H)，1.94 (m) 〇 異構體B : 4 NMR (600 MHz，CDC13) δ 13·13 (s，1H)，7·35 (d，J=6.6

Hz, 1H)，7·18 (m，1H)，7.13 (t，J=8.5 Hz, 1H)，4.79及 4·74 (d，J=15 Hz，1 H)，4.68 (m，1H)，4.59及 4.54 (d，J=15 Hz， 1H)，4.16 及 3.96 (br信號，1 H)，3·79 (m)，3.56-3.17 (m)， 3.06-2.98 (m，1H)，2.62-2.54 (m)，2.48 (br m)5 2.12 (br m)， 1.90 (br m) o (ES MS M+l=450.21) 實例25 11_(3-氣-4-氟苯甲基）冬經基_2_甲基-5,6，12，13-四氫-211[1，4]二吖啐幷[2，1-&]-2,6-嗉啶-1，4,8，10(311，1111)-四酮

步驟1 : Π-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-羥基-9-甲氧基-2-甲基- 115372.doc -68 - 200819126 3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]-2,6-喑 啶-1，8，1〇(iih)-三酮 以與只例10之步驟6至9中所述類似之方式，在步驟6中 以心{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基(甲基胺基）丁-2_ 醇替代N-[2-(苯甲氧基）乙基]_4_{[第三丁基（二甲基）_矽烷 基]氧基}丁小胺（Romeril，s· p.等人，rei. Ze"· 2003, 7757)來製備標題化合物。 正相二氧化石夕上之早期異構體（構象異構體之2:丨混合物）： lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.35 (d5 J=6.8 Hz? 1H)5 7.17 (m，1H)，7·10·7·07 (m，1H)，4·89及 4.71 (d，J=15 Hz，1H)， 4.67-4.63 (m，1H)，4.58及 4.41 (d，J=15 Hz，1H)，4.14 (br m)5 4.08及 3.96 (s，3H)，3·90 (m)，3.76-3.70 (m)，3.67-3.52 (m)，3·38 (br s)，3.42-3.21 (m)，3.16 (s)，2.86-2.73 (m，2H)， 2.48-2.33 (m，2H)，2.06 (m)，1.86…1·77 (m，1H)。 正相二氧化矽上之晚期異構體（構象異構體之5:2混合物）： lR NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.36 (d5 J=6.8 Hz, 1H), 7.17 (m，1H)，7·13-7·09 (m，1H)，4.91 及 4.73 (d，J=14.7 Hz，1H)， 4.70-4.64 (m，1H)，4.61 及 4.44 (d，J=14.9 Hz，1H)，4·17 (br s)，4.10&3.99(s，3H)，3.92(brm)，3.79-3.74 (m)，3.69-3.54 (m)，3.51 (br s)，3.42-3.24 (m)，3·18 (s)，2.89-2.75 (m， 2H)，2.50-2.38 (m，2H)，2.08 (br m)，1.88-1.73 (m，1H)。 (ES MS M+l=464_2) 〇 步驟2 : 11-(3-氣-4-氟苯甲基）-9_甲氧基-2-曱基- 5,6，12，13-四氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]-2,6-喑啶- 115372.doc -69- 200819126 1，4,8，10(3H，11H)-四酮 在室溫下將11-(3 -氯-4 -氟苯甲基）-4-經基_9_曱氧基j甲 基-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖4幷[2，1_&卜2,6_喑啶_ 1，8，10(1111)_三酮（5〇11^，0.11111111〇1)、分子篩（4八）、1甲 基嗎淋N_氧化物（19 mg，0· 16 mmol)及四正丙基銨四氧化釘 於二氯曱烷中之混合物攪拌2小時。過濾混合物且真空濃 縮濾液。使殘餘物經受以二氣甲烷中之〇_ 15〇/〇甲醇梯度溶 離之矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提供標題化 合物。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37 (d, J=6.2Hz, 1H)5 7.19 (m，1H)，7.11 (t，J=8.5 Hz，1H)，4.80 (d，J=14.1 Hz，1H)， 4·74 (d，J=15.2 Hz，1H)，4.62 (d，J=14.6 Hz，1H)，4.15 (s， 3H)，4.10 (d，J=15.4 Hz，1H)，3·66 (t，J=13.2 Hz，1H)，3·52 (d，J=15.0 Hz，1H)，3·45-3·36 (m，2H)，3·11·3·04 (m，4H)， 2.94-2.90 (m，1H)，2.79 (d，J=18.9 Hz，1H)，2.48-2.45 (m， 1H) 〇 (ES MS M+l=462.20) 步驟3 : 11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-羥基-2-曱基-5,6，12，13- 四氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-峰啶-1，4,8，10 (3H，11H)-四酮 在室溫下將11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-曱氧基-2-甲基-5,6，12，13-四氫 _2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，4,8，10(3H，11H)-四酮（25 mg，0.05 mmol)及乙酸中之 33% 溴化氫（〇·5 mL)於二噁烷（1 mL)中之混合物攪拌1.5小時。 115372.doc -70- 200819126 真空濃縮產物混合物。將殘餘物溶解於〇河8〇中且經受以 95_5%水-乙腈梯度溶離之C_18固定相逆相管柱層析。2集 且凍乾適當溶離份以提供標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.47 (s, 1Η), 7.38 (d, J=6.〇

Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.94 (br m, 1H), 4.23 (br m, 2H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.60 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=l〇,2 Hz, 1H), 3.24 (br信號 ’ 1H)，2.89 (s，3H)，2.59 (br信號，iH)。（ES 则 M+l=448.0)。 實例26 11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-羥基-2-甲基ϋ咯啶小基_ 3,4,5,6，12，13-六氫-21^1，4]二吖啐幷[2，14]_2,6_嗉啶_ 1，8，10(11Η)_ 三酮

11-(3-氯-4-氟笨甲基）-4-吼洛咬-1-基-9-甲氧基-2-2,6-喑啶-1，8，10(11Η)-三酮 步驟1 在80°C下將11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-甲氧基-2-曱基-5,6，12，13-四氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-嗉啶-1，4,8，10(3Η，ΠΗ)-四酉同（3 0 mg，0.06 mmol)、分子篩（4A)、 口比哈啶（23 mg，0·32 mmol)及乙酸（4 mg)於二氯乙烧（1 mL) 115372.doc -71- 200819126 中之混合物加熱4小時。㈣合物冷卻至室溫，用棚氯化 鈉（12 mg，0.19 mmol)處理且在室溫下攪拌3〇分鐘。將產物 混合物用二氯甲烧稀釋，用碳酸鈉水溶液及鹽水依次洗 滌。將有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥’過濾且真空濃縮以 提供標題化合物。此物質無需進一步純化即可用於隨後步 驟中。 ES MS Μ+1=517β3 步驟2 : 11_(3•氯-4-氟苯甲基）_9_羥基_2_甲基巧，6，12，13_ 四 i-2H[l，4]二吖 4幷[251_小2,6_ 喑啶 d，4,81〇 (3H，11H)-四酮 在室溫下將11-(3-氯·4-氟苯甲基）-9-羥基-2-甲基-4-吡咯 咬厂1-基-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二口丫碎幷[2，11^]-2,6-嗜 咬-158，10(11H)-三酮（40 mg，0.08 mmol)及乙酸中之 33%演 化鼠（0 · 5 mL)於《一 σ惡烧（1 nxL)中之混合物擾摔1. $小時。直 空濃縮產物混合物。將殘餘物溶解於DMSO中且經受以95-5%水-乙腈梯度溶離之C-18固定相逆相管柱層析。收集且 凍乾適當溶離份以提供標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.17 (m，1H)，7.13 (t，J=8.4 Hz，1H)，4.84 (m，1H)，4.70 (d， J=14.9 Hz，1H)，4.63 (d，J=15.1 Hz，1H)，3·83 (m，1H)，3.74 (m，2H)，3.58 (dd，J=10 Hz，1H)，3.48-3.43 (m，4H)，3.14 (s，2H)，3.05-2.94 (br m，2H)，2·63-2·58 (m，1H)，2·40 (m， 1H)，2.29-2.24 (m，1H)，2.07 (br m，3H)。（ES MS Μ+1 = 503·2)〇 115372.doc. 72- 200819126 實例27 -嗎琳 斗2,6_p奈 基- σ定- 11_(3_氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2-甲基 3,4,5,6，12513-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2 1 1，8，10(11H)-三酮

以與實例26中所述類似之方式，用嗎琳# 備標題化合物。ES MS M+1 = 5 18.99。 代ϋ比咯啶來製 實例28-29 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2,6-二甲基_3 3,4,5,6，12，13_六 虱-211[1，4]二吖4幷[2，14]-2,6-嗉啶-1，8，10(1111)_三5

h3C\

Ο OH ： 步驟1 : 5-(甲基胺基）戊-2-醇 在室溫下將γ-戊内酯（5·〇 g，49.9 mmol)及甲胺（75 2 Μ於甲醇中）於曱醇（5〇 mL)中之混合物攪拌隔夜。真空濃 縮產物混合物。將此中間物甲基醯胺自苯中濃縮以移除殘 餘甲醇且無需進一步純化即可用於隨後步驟中。向上述醯 胺（2·0 g，15·3 mmol)於無水THF中之冷（0。〇溶液中添加氫 115372.doc -73- 200819126 化鋁鋰（15.2 mL，2 Μ)於THF中之溶液。將反應混合物在室 溫下攪拌30分鐘，且在65°C下加熱隔夜。將產物混合物冷 卻至(TC且用水（1·2 mL)、15%氫氧化鈉水溶液（1.2 mL)及 水（3 ·6 mL)依次處理。將所得懸浮液用醚稀釋且以矽藻土 墊過;慮。用二氯曱烧洗滌經過遽之固體。將有機濾液組合 且真空》辰縮以提供標題化合物。 步称2 : 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2,6-二甲基一 3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖啐幷[2，14]-2,6-喑 啶-1，8，10(11H)-三酮 以與實例10之步驟5至10中所述類似之方式，在步驟5中 以5-(甲基胺基）戊-2-醇替代N-〇(苯甲氧基）乙基]_4_{[襄 二：Γ羞（一甲基）-石夕烧基]氧基}丁-丨_胺且以裳三二苯基 矽烷基氯替代#三T差二甲.基矽烷基氯來製備標題化合 物。在步驟10中之 >臭化氫去保護作用之後，以1 8固定相 逆相HPLC獲得兩組對映異構體混合物（在環外醯胺部分處 之滯轉異構體及6-甲基位置處之對映異構體）。 逆相上之早期異構體： H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7_34 (d，J=6.3 Hz，1H)，7 18 (br信號，1H)，7.13 (t，J=8.6 Hz，1H)，4·78 (d，J=14.7 Hz， 1H)5 4.55 (d，J=14.7 Hz，1H)，3.49-2.97 (m)，3.10 (s，3H)， 2·59·2·55 (m5 1H)，2.03 (br信號），1·74 (br信號），1.36 (d， J=7.1 Hz，3H)。（ES MS精確質量 M+l=448.1466)。 逆相上之晚期異構體： !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·34 (d，J=6.5 Hz，1H)， 115372.doc -74- 200819126 7.18 ㈣號，1H)，7.13(u=8 6Hz，ih)，4 78( H, ^4，S(d,J=1,7H25lH) 4 〇5(brt} · —^ 3-U(s, 3H),,8l(brjtm)5l 72 ，66 實例30-36 根據如實例11及29中所述之程序且使用適當胺基醇替代實 例29中之5-(甲基胺基)戊_2_醇來製備下表中之化合物。： 實例16中所述之方式併入胺基雜環。 - --------

逆相上之早期異構體： lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35 (dd, J=6.8, L8 Hz, 1H), 7.198 (bHf 號，1H)，7.13 (t，J=8.6 Hz，1H)，5.72 (m5 1H)，4·77 (d，J=14.6 Hz，1H)， 4·54 (d，J=14.6 Hz，1H)，4.18 (m，1H)，3.92-3.78 (m5 2H)，3.50-2.92 (m)，2.55 (m，1H)，2.01-1.75 (br 信號)，1·34 (d，J=7.2 Hz，3H)。（ES MS 精確質量 M+l=478.1548) 逆相上之晚期異構體： 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·35 (dd，J=6.8,1 ·6 Hz，1H)，7· 19 (br信 號，1H)，7·12 (t，J=8.6 Hz，1H)，4.78 (d，J=14.6 Hz，1H)，4.54 (d， JN14.6 Hz，1H)，4.18 - 4·06 (m，2Η)，4·04-3·78 (m，2H)，3.51-3.00 (m)， 2.78-2.56 (m)，1.83-1 ·77 (br 信號)，1.71 (d，J=6.7 Hz，3H)。（ES MS 精確質量 M+l=478.1551) _ 115372.doc -75- 200819126

115372.doc 76- 200819126 36 11-(3-氯冰氟苯甲基)冬羥基-2-[2-(1Η-咪唑-1-基)乙基]-6-曱基-3,4,5, 6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖啐幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三酮

:X)U

cr ▽ V 丫 丫 \〇 Ο OH (ES MS M+l=528.2) 實例37

11-(3-氣-4-氟苯曱基）-5,9_二羥基-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六 氫-2H[1，4]二吖碎幷[2，1-&]_2,6-喑啶-1，8，10(1111)-三酮

以與實例10之步驟6至10中所述類似之方式，在步驟6中 以N-甲基-3·苯曱氧基-4-羥基丁-1-胺替代N-[2-(苯曱氧基） 乙基]-4-{[農三T差（二甲基）_矽烷基]氧基}丁-卜胺來製備 標題化合物。 !H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.18 (m，1H)，7·12 (t，J=8.4 Hz，1H)，5.30 (s)，4·78 (d，J= 14.7 Hz，1H)，4.71 (br d，1 H)，4·54 (d5 J= 14.7 Hz，1H)，4.08 (br 信號，1H)，3.54-3.34 (m) 3·20-2·98 (m)，3·13 (s，3H)。（ES MS M+l=450_2)。 實例38 (4R/S)_11_(3-氣-4-氟苯曱基）-4,9-二羥基 _2,5,5-三曱基- 115372.doc -77- 200819126 3,435,6,12,13· /、氣-2H[1，4]二 °γ σ辛幷[2，l-a]-2,6-嗓 π定_ i，8，io(im)-三酮

步驟1 ·· (4R/S)_3_(苯甲氧基）_4,4_二曱基二氫呋喃 (3H)-酮 在至溫下於氮氣氣下將D(-)-泛解酸内醋（20.0 g，1537 mmol)及氫化鈉（4.4 g，184.4 mmol)於無水THF中之混合物 攪拌1小時。將所得混合物用苯甲基溴（31.5 g，184 4 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。將產物混合物用水處理 且用一氣甲院稀釋。將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫 酸鎮乾燥’過濾且真空濃縮。使殘餘物經受以二氣甲烧中 之0-5%甲醇梯度溶離之石夕膠純化。收集且濃縮適當溶離份 以提供標題化合物。 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·39-7·29 (m，5H)，5·〇3 (d， J=12.1 Ηζ，1Η)，4·75 (d，J=12.1 Ηζ，1Η)，4·00 (d，J=8.8 Hz， 1H)，3·86 (d，J=8.8 Hz，1H)，3.74 (s，1H)，1·14 (s，3H)，1·10 (s，3Ή) 〇 步驟2 : (4R/S)-3-(苯甲氧基）-2,2-二甲基_4_(甲基胺基）丁_ 1-醇 以與實例28-29之步驟1中所述類似之方式，以（土)_3_(笨 甲氧基）-4,4-二甲基二氫呋喃·2(3Η)-酮替代γ_戊内酯來製 115372.doc -78 - 200819126 備標題化合物。 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7 41 7 m ^Α~Λ32 (m5 5H), 6.63 (br s, 1H)，4.55 (d，J二 11·4 Hz，1H)，4 47 Μ τ ” .4/ (d，J=11.4 Hz，1H)，3·79 (s，1H)，3.48 (s，1H)，3·43 (d，jy】s ^ 、u，J 丄 1·8 Hz，1H)，3.37 (d， J=11.8 Hz，1H)，2.84 (d，J=5.〇 Hz， (s3 3H) 〇 H)，106 (s，3H)，〇·85

娜侧氯-4-氣苯甲基)妙二經基_2,5,5_三 甲基-3,4,5,6，12，13-六氫_2叩4]二〇丫吟幷[21_3]_ 2,6-峰唆-1，8，1〇(111^)_三酮 以與實例H)之步驟6、8至1G中所述類似之方式，在步驟 6中以⑴-3_(苯甲氧基）_2,2·二甲基_4(甲基胺基）丁小醇替 代苯甲氧基）乙基]_4_{[心μ(二甲基）_㈣基]氣 基}丁-1-胺來製備標題化合物。 H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7 4 ⑽，η 6, 5 4 Ηζ，㈤, (m，1H)，7·13 (t，J=8.4 Hz，1H)，4.84 (d，J=i4.6 Hz， 1H)，4.75 (d，J=14.8 Hz，1H)，4.58 (d，J=14.8 Hz，1H)，3.71 (dd5 J=15.〇5 9.7 Hz5 1H), 3.44 (m), 3.19 (s? 3H)5 3.19 (m), 3·〇3 (d，J=15.〇 Hz，！ H)，2·94 (m，1H)，2·54 (m，ih)，i (s，3H)，〇·93 (s，3h)。(es MS M+l=478.2) 〇 實例39-44 根據如實例38中所述之程序製備下表中之化合物。化合 物38-40為相同的化合物。可使用對掌性層析將實例 之標題化合物分離為其R及S對映異構體。 115372.doc -79- 200819126

實例 化合物 資料 39 (4R/S)-11-(3-氯斗氟苯曱基)-4,9-二羥基-2,5,5-三甲 基-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖崎幷[2，1-外256-嗉啶-1，8，10(11H)-三酮 h3c Xn^oh F °1 Χί 0 OH 使用L-(+泛解酸内酯 (ES MS M+l=478.2) 40&41 (4R/S)-ll-(3-氯斗氟苯曱基)-4,9-二羥基-2,5,5-三甲 基-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖啐幷[2，14]-256-4 啶-1，8，10(11Η)-三酮 h3c 、一v0H 0^( UCH3 :χυ^Η3 0 OH 使用外消旋D/L泛醯基内酯 (ES MS Μ+1=478·2) 42 (41^)-11-(4-氟苯甲基)-4,9-二羥基-2,5,5-三甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖4幷[2，1-外2,6-嗱 啶-1，8，10(11H)-三酮 h3c 、n、oh F °1 Χί Xx. W 3 0 OH (ES MS M+l=448.2) 43 (4R，6S)-11-(3-氯-4-氟苯甲基)-4,9-二羥基-2,6-二甲 基-3,4,5,6，12，13-六氫-2研1，4]二吖4幷[2，1-外2,6-嗉啶-1，8，10(11H)-三酮 h3c 0 OH (ES MS M+l=464.1) 115372.doc -80- 200819126

實例45 11-(3_氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2,4,4-三曱基_3,4,5,6，12，13 六氫-2H[1，4]二吖 4幷[2，l-a]-2,6-嗉啶-1，8，1〇(11Η)·三酮

以與實例10之步驟6至10中所述類似之方式，在步驟6中 以4-{[茗三歹羞（二苯基）·矽烷基]氧基卜N，2,2-三曱基丁 胺替代N-[2-(苯曱氧基）乙基]-4-{[茗三τ差（二曱基）_石夕燒 基]氧基}丁-1-胺來製備標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35 (dd5 J=1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.2 (m，1H)，7·13 (t，J=8.6 Hz，1H)，4.79 (d5 J=14.9 Hz， 1H)，4·70 (m，4H)，4·54 (d，J=14.9 Hz，1H)，3.53 (m)，3.18 (s，3H)，3.05-2.93 (m)，2·84 (d，J=15.2 Hz，1 H)，2.56-2.48 (m)，1.85-1.66 (m)，1·12 (s，3H)，0.89 (s，3H)。（ES MS精確 質量 M+l=462.1600)。 實例46 115372.doc -81- 200819126 氫2叩，4]一吖啐幷[2，1斗2,6_峰啶_1，8，1〇(训)_三酮 h3C\

替代γ_戊内酯來製備標題化合物。 NMR (4〇〇 MHz> CDCls) δ ? 36 ^ ? 3〇 ιη)^ ? 217 18

(bH口 5虎 ’ 1Η)，7.13 (t，J=8.6 Ηζ，1Η)，4·80 (d，J=14.6 Ηζ， 1H)，4.80 (m)，4 53 (d，J=14 6 Hz，1H)，3 5〇 2 53 ⑽，3 η (s，3H)，2·ΐ8-1·53 (m)，0·90 (d，J=7.0 Hz，3H)。（ES-MS Μ+1=448·17) 〇 實例47 (6/〇-11-(3-氣氟苯曱基）_9_羥基-6_(羥基甲基）-2_甲基· 3,4,5,6，12，13-六氫-2F-[1，4]二吖 4 幷[2，1-α]-2,6-喑啶- 1，8，10(11孖）_三酮

步驟1 : (25>1-(苯曱氧基）-5-(甲基胺基）戊-2-醇 以與實例28-29之步驟1中所述類似之方式，以（5幻-5-[(苯曱氧基）曱基]二氫呋喃-2(3孖)-酮替代γ-戊内醋來製備 標題化合物。（ES MS Μ+1=224·0)。 115372.doc -82- 200819126 步驟2 : 6-(3-氯氟苯曱基）善[(45>4,5-二羥基戊基]冰 甲氧基-’甲基-3,5-二側氡基_2,3,5,6,7,8〜六氫-2，6 -哈唆-1-缓酿胺 以與實例10之步驟6所述類似之方式，以（2幻_1_(苯甲氧 基）-5-(甲基胺基）戊-2-醇替代Ν-[2-(苯甲氧基）_乙基卜4_ {[廣二(二甲基）石夕烧基]氧基}丁-1_胺來製備標題化合 物。（ES MS Μ+1=586·33) 步驟3: (6i?)-6-[(苯甲氧基）甲基‘氟苯曱基）_ _ 9_ 甲氧基·2_ 甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2好-[1，4]二 吖 _幷[2，1-«]-2,6-哈啶-1，8，10(11//)-三酮 以與實例1 0之步驟8及9所述類似之方式，在步驟8中以 6-(3-氯-4-氟苯曱基）-#-[(45>455-二羥基戊基]-4-甲氧基-I 甲基- 3,5 -一側氧基-2,3,5,6,7,8_六氫_2,6-峰咬_1-緩醯胺替 代N-[2-(苯曱氧基）乙基]-N-(4_羥基丁基）-6-(3-氯_4-氟苯甲 基）-4-曱氧基-3,5_二側氧基_2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-喑啶-1-羧 ^ 醯胺來製備標題化合物。（ES MS M+1 = 568.3) 步驟4 : (67?)-11-(3-氣-4-氟苯甲基）-9胃經基-6-(經基甲基）_ 2-曱基-3,4,5,6，12，13-六氫-2//-[1，4]二°丫碎幷[2，1: α]-2,6_嗉啶-1，8，10(11丑)_三酮 將（6JO-6-[(苯甲氧基）甲基]-11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-甲 氧基 _2·甲基-3,4,5,6,12，13-六氫-2i/-[l，4]二吖唓幷[2，1%]_ 2,6-嗜咬-l，8，l〇(ll/f)_ 三酮（167 mg，0·29 mmol)於二氯甲燒 (2·9 mL)中之溶液冷卻至〇°c且用三溴化硼（295 mg，i.l8 mmol)處理。移除冷卻浴且在室溫下將混合物攪掉3〇分 115372.doc -83- 200819126 鐘。藉由添加MeOH繼而添加1 N HC1水溶液來中止反應。 將混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。將有機層經無水硫 酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。使殘餘物經受以95_5%水-乙 腈梯度溶離之C-18固定相逆相管柱層析。收集且濃縮適當 溶離份以提供標題化合物。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.15 (br s5 1H), 7.35 (d? J=6.8 Hz，1H)，7.19 (m，1H)，7.13 (t5 J=8,5 Hz5 1H)，4·80 (d，J=14.6 Hz，1H)，4.54 (d，J=14.6 Hz，1H)，4·40-4·10 (br _ 信號），4.04-3.92 (m，3H)，3·8-3·6 (br m)，3.54-3.47 (m)， 3·41-3.31 (m), 3.22-3.16 (m)，3.10 (s，3H)，3.06-2.99 (m， 1H)，2.61-2.54 (m，1H)，2·25·2·15 (m，2H)，1.85-1.80 (m， 2H)，1.26-1.14 (m)。（ES MS M+l=464.3)。 實例48 (6i?)-ll-(4-敗苯甲基）-9-經基-6-(經基甲基）-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2//-[1，4]二 0丫碎幷[2，1-α]-2,6-鳴唆- 1，8，10(11//)-三酮

I

OH

Ο OH 在氫氣氛下將（6i〇-11-(3-氣-4-氟苯甲基）-9-羥基-6-(羥基 甲基）-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2//»[1，4]二吖啐幷[2，1^]-2,6-峰咬-1，8，10(11/ί)-三酮（109 mg，0.24 mmol)、20% 碳載 Pd(OH)2(40 mg)及二異丙基乙胺（0.1 mL)於 EtOH(2.4 mL) -84- 115372.doc 200819126 中之混合物攪拌20小時。經由石夕藻土墊過滤反應混合物且 真空濃縮濾液以提供標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30-7.28(m), 7.04 (t, J=8.5

Hz, 2H), 4.80 (d5 1=14.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H),

2.59-2.52 (m, 1H)，2.23-2.21 (m，2H)，ι·8ΐ (m，2H)。（ES MS M+l=430.2)。 實例49 (6S)-11-(3 -鼠氟苯甲基基-6-(經基甲基）_2_曱其_ 3,4,5,6，12，13-六氫 _2//-[1，4]二吖 4 幷，卜喑啶_ 1，8，10(11丑)-三酮

以與實例4 6所述類似之方式製備標題化合物且將其分離 為滞轉異構體之混合物。藉由C18管柱逆相管柱層析（以 70%H2O-CH3CN至65%H20-CH3CN經30分鐘梯度溶離，接 著以65% HW-CKbCN等度溶離10分鐘）進一步純化以提供 呈極性較小之滯轉異構體的標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 13.11 (s，1H)，7.36-7.34 (m5 1Η), 7.21-7.10 (m5 2H), 4.78 (d, J=14.7 Hz5 1H)5 4.55 (d5 J=14.7 Hz，1H)，4·01，3·90 (m，3H)，3.54-3.42 (m，ih)， 115372.doc -85 - 200819126 3.40-3.30 (m，2H)，3.21-3.17(m，lH)，3.09(s，3H)，3.06-3.00(m，lH)，2.60-2.53 (m，lH)，2.23-2.15(m，2H)，1.84-1.80(111，211)。11^^18(丑8]^+1):實驗值464_1400;計算值 464.1383 。 亦自混合物分離極性較高之異構體： lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.09 (s, 1Η)，7·36 (dd， J=1.95 6.8 Hz3 1H)? 7.22-7.10 (m? 2H)? 5.68 (br s5 1H)5 4,82 (d5 J=14.8 Hz，1H)，4.52 (d，J=14.8 Hz，1H)，3.72-3.66 (m， 2H)，3.53-3.46 (m，1H)，3.38-3.32 (m，2H)，3.16-2.82 (m， 5H)，2.53-2.45 (m，1H)，2.05-2.01 (m，2H), 1.78-1.69 (m， 2H)。HRMS (ES M+l):實驗值 464.1402 ;計算值 464.1383 。 實例50 11-(3-氣-4-氟苯甲基羥基冬甲基_6_亞甲基-3,4,5,6，12，13-六氫 _2仏[υ]二吖碎幷[2，^外2，“条咬 _ 1，8，1〇(11丑)-三酮

R

CI 根據實例47步驟4由 Η Τ所述用於去保護相應異構體之 方法’在（6 S) _ 6 -[(笼讲 氣基）甲基]· 11 -(3-氯_4-氟苯甲基）-9- 甲氣基-2-甲基-3 4 $。 Ί ，5,6，12，13-六氫-2丑-[1，4]二吖4幷[2，1_ α]-2,6-喑啶-1，8，1〇(η 三酮之由三溴化硼介導之去保護 115372.doc -86- 200819126 作用期間產生標題化合物，且藉由以95-5%水-乙腈梯度溶 離之C-18固定相逆相管柱層析進行分離。hRMS (ES M+1):實驗值446· 1264 ;計算值446.1277。 實例5 1 2-[8气3-氯-4-氟苯甲基羥基-3,3-二甲基-2,5,7-三側氧 基-2,3,7,8,9，10-六氫咪唑幷 喑啶 _1(5H)-基]- ： N，N•二甲基乙醯胺

步称1 ·· [8-(3-氣-4-氟苯甲基）-6-甲氧基-3,3-二甲基-2,5,7- 三侧氧基-2,3,7,8,9，10-六氫咪唑幷[2，1-&]-2,6-喑 啶-1(5H)-基]乙酸第三丁酯 在室溫下將8_(3_氯-4-氟苯甲基）-6〜甲氧基-1，8,9，1〇-四氫 口米 σ坐幷[2，l-a]-2,6·嗓唆-2,5,6(3H)-三酮（1.00 g，2.55 mmol; 實例8，步驟5)、氫化鈉（112 mg，60%分散液；2·81 mmol)、溴乙酸第三丁酯（〇.55§，2.81111111〇1)於無水〇]^? (10 mL)中之混合物攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物。使 殘餘物經受矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提供 所需之烷基化中間物。在室溫下將上述物質（〇·49 g，〇·99 mmol)、氫化鈉（71 mg，60%分散液；2.96 mmol)、碘甲烷 (0·42 g，2.96 mmol)於無水DMF(10 mL)中之混合物攪拌隔 夜。真空濃縮反應混合物。使殘餘物經受石夕膠管枉層析。 115372.doc -87- 200819126 收 集且濃縮適當溶離份以提供標題化合物。ES MS M+l=534.2 步驟2 : 2-[8-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-羥基-3,3-二甲基-2,5,7- 三侧氧基-2,3,7,8,9，10-六氫咪唑幷[2，14]-2,6-峰 啶-1(5H)-基]-N，N-二甲基乙醯胺 在室溫下將[8-(3-氯-4-氟苯甲基）_6_甲氧基-3，3-二甲基_ 2,5,7-三側氧基-2,3,7,8,9，10-六氫咪唑幷[2，14]-2,6-喑啶_ 1(5H)-基]乙酸第三丁酯（0·30 g，0.56 mmol)及氯化氫（2.8 mL，4 Μ於二噁烷中）於二噁烷（5 mL)中之混合物攪拌隔 夜。真空濃縮反應混合物。將殘餘物用乙醚濕磨且過濾以 提供標題化合物。此中間物酸無需進一步純化即可用於隨 後步驟中。在室溫下將該酸（40 mg，0.08 mmol)、BOP0δ mg，0.11 mm〇l)、二異丙基乙胺（12 mg，〇·12 mmol)及二甲 fe (〇·〇4 mL，2 M於THF中）於DMF(0.5 mL)中之溶液攪拌隔 仪。真空濃縮產物混合物。使殘餘物經受石夕膠管柱層析。 收集且濃縮適當溶離份以提供次末級產物。在室溫下用二 噁烷（1 mL)中的乙酸中之33%漠化氫（44出幻將此物質（28 mg，0.06 mm〇l)處理1>5小時。真空濃縮產物混合物。將殘 餘物溶解於DMSO中且經受以95-5%水-乙腈梯度溶離之c_ 18固定相逆相管㈣析。㈣且綠適#溶離^以提供標 題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33 (br d, J=6 g Hz m 7.18(Ma’1H)，7.13(w=8.4Hz iH) 4 65 (s，’3^ 4.63(s，3H)，3.4()(br^，2H)，3()8(s，3H)，298(s，3 115372.doc -88- 200819126 Η)，2·73 (br信號，2H)，1·84 (s，6H)。（ES MS 精確質量 M+l=491.1570) 〇 實例52-53 根據如實例5 1中所述之程序，使用適當胺替代二甲胺來 製備下表中之化合物。 實例 化合物 資料 52 氯-4-氟苯曱基>6-羥基-3,3-二曱基-2,5,7-三 側氧基-2,3，7,8,9,10-六氫咪唑幷[2丨斗2 6^奈咬_ 1(5H)-基]甲基乙醯胺 一 (H3C)HNy^ 〇 d设3 〇 OH (ESMS精確質量 Μ+1=477.ί343) 53 氣笨曱基經基_3,3-二曱基-2,5,7-三 H2Nh 0 --~~__〇 OH_____ (ESMS精確質量 M+l=463.1179)

實例54 8_(3_氣I氣苯甲基）_6，基-Η2-羥基乙基）-3,3-二甲基-1’8’9’10四氫咪嗤幷[2]斗2,6-峰咬_2,5,7(犯)_三酮

Ο ΟΗ 以與實例5 〇中所彼y 甘^ 斤之類似之方式，在步驟1中用2-苯甲氧 丁酯來製備標題化合物 基乙基溴替代溴乙酸第 115372.doc -89- 200819126 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.36 (dd，/=6·8，1·8 Hz，1H), 7.20 (brh虎，1H)，7·13 (t，>8.6 Hz，1H)，5·30 (s，1 H)， 4.68 (s，2 H)，4·〇2 (t，J=5.5 Hz，2H)，3.87 (t，/=5.5 Hz， 2H)，3.44 (t，J=6.2 Hz，2H)，3.04 (t，/=6·2 Hz，2H)，1·79 (s， 6H)。(ES MS精確質量訄+卜45〇.1225)。 實例55-56 根據如實例55中所述之程序，使用適當苯曱氧基烷基溴 替代2-苯甲氧基乙基溴來製備下表中之化合物。 實例 .. 化合物 資料 55 8_(3·氣斗 2,5,7(3H)·三酮 0 OH (ES MS精確質量 M+l=464.1408) 56 8-(3-氯-4-氟苯甲基)各經基-1-(4-羥基丁基)-3,3_二 甲基-l，8,9，l〇-四氫咪唑幷[2，i-a]-2,6-峰咬-’ 2,5,7(3H> 三酮 〇 ：χ^ςξ^3 0 OH (ES MS精確質量 M+l=478.1548) 實例57 8-(3-氣-4-氟苯甲基）-6-羥基-1-(2-乙醯氧基乙基）-3,3-二甲 基-1，8,9，10-四氫咪唑幷[2，i-a]-2,6-喑啶-2,5,7(3Η)_三酮 115372.doc •90- 200819126

1衣W稞題化合物，其例外為 在最終去甲基化步驟中使用乙酸中之33%漠化氫。 lH NMR (4〇° MHZ^ CDC13) δ 7.35 (br dj ,= 6.8 Hz, 1H) 7.20 (br信號’ 1H)，7.14 (t，J=8 4 Hz，ih)，4別（s，2 叽 4.27 (t, 7=5.5 Hz, 2H), 4.12 (t5 /=5.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3 H), 1.80 (s’ 6H)。（ES MS精確質量 m+i=492.1342)。 實例58-60 根據如實例57中所述之程序，使用適當苯甲氧基烷基溴 替代2_苯曱氧基乙基溴來製備下表中之化合物。 實例 CQ ^ . -7：化合物 資料 0〇 ^ 表甲基經基4-(3-乙醯氧基丙基)_ 基-1，8,9，10·四氫咪唑幷队1^]-2,6-^定一 2,5,7(3H)-三 g同 η3〇-Λ (ES MS精確質量 M+l=506.1480) -----QL_〇h 115372.doc -91 - 200819126 59 8-(3-氯-4-氟苯曱基)-6-羥基小(4-乙醯氧基丁基)-3,3-二甲基-1，8,9，10-四氫咪唑幷[2，l-a]-2,6-崦啶-2,5,7(3H)-三酮 H V〜。 0 OH (ES MS精確質量 M+l=520.1645) 60 8-(3-氯-4-氟苯曱基)-6-羥基-1，3-雙(2-羥基乙基)_3_ 甲基山8,9，10-四氫咪唑幷[2，l-a]-2,6-嗜啶-2,5,7(3Η)-三酮 HOs〇 rrS公0η 0 OH (ES MS精確質量 M+l=480.1350) 實例61 11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-羥基-3,4,5,6，12，13-六氫-[1，4]噁唑 4幷[3,4-a]-2,6_啼啶-1，8，10(1111)-三酮

在60°C下將6-(3-氯-4-氟苯曱基）-3,4-二羥基-N，N_二甲 基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫_2,6_喑啶-1-羧醯胺（0.80 g，2.19 mmol;實例1，步驟9)及甲醇中之甲醇鎂（1〇·6 mL，購自 八1(11^11之6-10%甲醇溶液）於〇]^80(22 1111〇中之混合物加熱 30分鐘。在真空下經45分鐘完全移除甲醇。將殘餘DMSO 溶液用1-溴·4-氯丁烧（1.80 g5 10.50 mmol)處理且在氮氣氛 下於60°C下攪拌隔夜。在i〇〇°c下將反應混合物加熱3小 時。用稀HC1處理反應混合物。將所沉澱之固體過遽，溶 115372.doc -92- 200819126 解於DMSO中且經受逆相HPLC純化。收集且;東乾適當溶離 份以提供標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.4 (br s3 1H), 7.38 (dd? J=1.6，6·6 Hz，1H)，7.20 (m，1H)，7.14 (t，J=8.6 Hz，1H)， 4.68 (s，2H)，4.26 (br信號，2H)，3.46 (t，J=6.4 Hz，2H)， 2.83 (br信號，2H)，2.00 (br信號，4H)。（ES MS 精確質量 Μ+1=421·0966)。 實例62 1〇-(3-氯-4-氟苯甲基）-8_羥基-4,5，11，12_四氫-311-[1，4]噁氮 呼幷[3,4-a]-2,6-喑啶-1，7,9(10Η)-三酮

以與實例61中所述類似之方式，以^溴氯丙烷替代 >臭-4 -氣丁烧來製備標題化合物。 lH NMR (400 MHz3 CDC13) δ 13.78 (s5 1H)3 7.38 (dd5 J=2, 7 Hz，1H)，7.18 (m，1H)，7.14 (t，J=8.6 Hz，1H)，4.68 (s， 2H)，4·23 (t，J=6 Hz，2H)，3.45 (t，J=6 Hz，2H)，2.97 (t，J=6 Hz，2H)，2.23 (t，J=6 Hz, 2H)。（ES MS 精確質量 Μ+1=407·0819)。 實例63 9-(3-氯-4-氟苯甲基）_7_羥基-3-(乙醯氧基甲基）-3,4，10，11-四氫[1，4]噁嗪幷[3,4_a]_2,6-喑啶-1，6,8(9H)-三酮 115372.doc -93- 200819126

步驟1 : 2-(烯丙基）-6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-羥基-3,5-二側

氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-喑啶-1-羧酸甲酯 在60°C下將6-(3_氯冬氟苯甲基）-3,4-二羥基_N，N-二甲 基-5-側氧基_5,6,7,8-四氫-2,6-嗉啶羧醯胺（3.99 g，10.51 mmol;實例1，步驟9)及甲醇中之甲醇鎂（52·4 mL，購自 八1(1]^11之6-10%甲醇溶液）於1：^8〇(1〇〇1111^中之混合物加 熱30分鐘。在真空下經45分鐘完全移除甲醇。將殘餘 DMSO/谷液用稀丙基溪（3.8 10 g，3 1.52 mmol)處理且在氮氣 氛下於室溫下攪拌隔夜。用稀鹽酸處理反應混合物。過濾 所》儿殿之固體以提供標題化合物。（ES MS M+1 =421.2) 步驟2 ·· 2_(烯丙基）-6-(3-氯-4-氟苯甲基）-4-甲氧基_3,5-二 側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-256-峰咬-1-緩酸甲酉旨 在40°C下將2-(烯丙基）-6-(3-氣-4-氟苯曱基羥基_3,5_ 二侧氧基-2,3,5,6,7,8-六氫_2,6_喑啶-1-羧酸甲酯（6 〇8 g 14.92 mmol)、碳酸铯（6.08 g，18,65 mmol)及碘曱烷（279 mL，44.77 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物加熱隔夜。過 慮反應混合物且真空濃縮。使殘餘物經受石夕膠管柱异析。 收集且濃縮適當溶離份以提供標題化合物。（Es ms Μ+1=435·2)。 步驟3 ·· 9-(3-氣-4-氟苯甲基）-3-(羥基甲基）_7_甲氧基 3,4，10，11·四氫[M]噁嗪幷[3,4_α]_2,6_喑啶 115372.doc -94- 200819126 1，6,8(9H)·三酮 在室溫下將2-(烯丙基）-6-(3-氯氟苯甲基）_4_甲氧基_ 3,5-二側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-2,6-喑啶_1_羧酸甲酉旨（〇 2〇 g，0.46 mmol)、N-甲基嗎琳N_氧化物（67 mg，〇 58 匪〇〇、 水（0.2 mL)及四氧化鐵（0.75 mL，0.08 M於第三丁醇中）於 丙酮（1 mL)令之混合物攪拌隔夜。真空濃縮產物混合物。 使殘餘物經受矽膠管柱層析。收集且濃縮適當溶離份以提 供標題化合物。 (ES MS M+l=437.2) 步称4 · 9-(3 -氣-4-氟本甲基）_7_經基_3-(乙醯氧基甲基）_ 3,4，10，11_ 四氫[1，4]噁嗪幷[3,4_a]_2,6 嗉啶 _ 1，6,8(9H)-三酮 在室溫下將9-(3-氯-4-氟苯甲基)_3_(羥基甲基）_7•曱氧 基-3,4，10，11_ 四氫[1，4]噁唤幷[3,4_a]-2,6-哈啶-1，6,8(9H)-三 酮（50 mg，0.11 mmol)及乙酸中之33%溴化氫（〇1 g)於乙酸 (1 mL)中之混合物授拌30分鐘。真空濃縮產物混合物。將 殘餘物溶解於DMSO中且經受以95-5%水-乙腈梯度溶離之 C-1 8固定相逆相管柱層析。收集且凍乾適當溶離份以提供 標題化合物。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,60 (1H)，7·42 (1H)，7·38 (1Η)，4·86 (1Η)，4.71 (2Η)，4.68 (1Η)，4·34 (2Η)，3·82 (1Η)， 3·50 (2Η)，3·20 (2Η)，2·07 (3Η)。（ES MS 精確質量 Μ+1=465·085 1) 〇 實例64 115372.doc -95- 200819126 9 (3氯4氟苯甲基)_7-羥基_3_(羥基甲基”，“❹“ 四氫 [1，4]口惡嗓幷[3,4-叫，6+定」，μ(9η)_三酮

在至溫下將9·(3_氯-4-氟苯甲基）-7-羥基-3-(乙醯氧基甲 基）-3,4，10，11_四氫[1，4]噁嗪幷[3,4^_2,6_喑啶_1，6,8(911)_ 二酮（46 mg，〇.1〇 mm〇i)及甲醇中之3〇%甲醇鈉（39 mg)於二 噁烷（1.5 mL)中之混合物攪拌2小時。真空濃縮產物混合 物。將殘餘物溶解於DMSO中且經受以95_5%水-乙腈梯度 溶離之（M8固定相逆相管柱層析。收集且凍乾適當溶離份 以k供標題化合物。 H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.37 (dd5 J=6.8, 1.8 Hz5 1H)5 7·21 (br信號，1H)，7.15 (t，J=8.6 Hz，1H)，4.89 (d，J=14.6 Hz，1H)，4.69 (s，2H)，4.03-3.82 (m，4H)，3.47-3.30 (m， 5H)，2.29 (br s，3H)。（ES MS精確質量 μ+1=423·0754)。 實例65 經口組合物 作為本發明化合物之經口組合物的特定實施例，可以經 充分精細分開之乳糖调配5 0 m g實例1之化合物以提供5 § 〇 至590 mg之總量，從而填充〇尺寸之硬質明膠膠囊。可類 似地製備含有實例2至64之化合物中任一種的囊封經口組 合物。 實例66 115372.doc -96- 200819126 HIV整合酶檢定：由重組整合酶催化之鏈轉移 根據WO 02/30930對重組整合酶進行整合酶之鏈轉移活 性的檢定。本發明之代表性化合物在此檢定中呈現對鏈轉 移活性之抑制作用。舉例而言，在整合酶檢定中測試實例 1至64之化合物且發現其具有小於約1微莫耳之IC5()值。 關於使用預組裝複合體進行該檢定之進一步描述係發現 : 於 Wolfe，A.L·等人，J. Ππ/· 1996, 70: 1424-1432, Hazuda 等人，J. P7ro/· 1997, 71: 7005-7011; Hazuda等人，Drwg ⑩ Daz’gw D/seover;； 1997，15: 17-24;及 Hazuda等人， Scz’ewce 2000, 287: 646-650 中。 實例67 檢定對HIV複製之抑制作用 根據 Vacca，J.P·等人，Proc· TVai/.1994, 91： 4096進行對Τ淋巴樣細胞之急性HIV感染之抑制作用的 檢定。本發明之代表性化合物在此檢定（本文中亦稱為”伸 展檢定π)中呈現對HIV複製之抑制作用。舉例而言，在此 檢定中測試實例1至64之化合物且發現其具有小於約10微 莫耳之IC95值。 實例68 細胞毒性 藉由在伸展檢定中顯微檢測各孔中之細胞來測定細胞毒 性，其中熟練分析者觀測各培養物相比於對照培養物的任 何下列形態學變化：pH失衡、細胞變態、細胞抑制、細胞 變性或結晶（亦即該化合物在孔中不可溶或形成晶體）。對 115372.doc •97- 200819126 給定化合物指定之毒性值為觀測到上述變化之一時化合物 的最低漠度。在至多10微莫耳之濃度下，檢測在伸展檢定 巾所測試之本發明之代表性化合物（參看實例67)的細胞毒 性，且未呈現細胞毒性。詳言之，實例i至64中所述之化 合物在至多10微莫耳之濃度下未呈現細胞毒性。 雖然前述說明書以出於說明目的而提供之實例教示本發 明之原理，但本發明之實踐涵蓋屬於下列申請專利範圍之 範疇内的所有常見變體、改編及/或修正。 115372.doc -98-

Claims (1)

1. 200819126 十、申請專利範圍： 1, 種式1化合物或其醫藥學上可接受之_

   5且環A為5至9員雜環 以提供選自 由下列各物組成之群之化合物：

   及其醫藥學上可接受之鹽；其中： R2及R3各自獨立為烷基； R4為： (1) Η， (2) Ci-4烧基，或 (3) 經OH或0C(0)RA取代之Cw烷基； R5a為 Η、C"烷基、OH或-HetR ; 119&為^1或（：1.4烷基； 115372.doc 200819126 或者，R5a與R9a—起形成側氧基； 11513為11、Cw烷基或 OH ; R9l^H或Cw烷基； R5e為H、Cm烷基或經OH取代之Cm烷基； 119°為11或（：1.4烷基； 或者，R5e與R9e—起形成=CH2 ; : 其限制條件為當R5a、R5bi 其中之一不為c1-4烷基 時，則R5a、R5b&R5e中之另外兩者為Η或Cb4烷基； _ r61r7其中之一為Η、C!·4烷基或經OH取代之Cl-4烷基， 則R6及R7中之另一者為H4C〗-4烷基； R8為： ⑴Η， (2) Cle4 烷基， (3) Ci-4鹵代烧基， (4) 經 〇H、O-Ci.4烧基、N(RA)RB、c(〇)N(RA)RB、 鲁 C(0)R 、C02Ra > S(0)Ra λ so2ra S02N(Ra)Rb、N(ra)c(〇)rB、n(rA)s〇2rB 或 oc(o)ra取代之烷基， (5) Ci.4伸烧基-HetC，或 (6) Cb4 伸烷基-HetR; HetC為含有共計1至3個雜原子之5或6員雜芳環，該等雜 原子獨立選自丨至3個N原子、〇至H@〇原子及〇至丨個8原 子，其中该雜芳環視情況經i或2個各自獨立為Cw烷 基 〇H、O-Cm 烧基、鹵素、CN、C(0)N(RA)RB、 115372.doc -2 - 200819126 C(0)Ra、C(0)0Ra或 s〇2R\取代基取代； HetR為含有共計丨至2個雜原子之5或6員飽和雜環，該等 雜原子選自1至2個N原子、〇至H^〇原子及個1原 子’其中該S原子視情況為s(o)或S〇2，其中該飽和雜環 視情況經1至2個各自獨立為Cw烷基、侧氧基、 C(0)N(Ra)rb、c(0)RA、co2ra或 so2ra之取代基取代； 各RA獨立為Η或Ci-4烷基； 各RB獨立為烷基； _ V1及V2各自獨立為： ⑴H， (2) Ci_4烧基， (3) OH， (4) O-Cw 烷基， (5) Cw鹵代烷基， (6) 〇_Ci-4鹵代烧基， ⑺_素， (8) CN， (9) N(Ra)Rb， (10) C(O)N(RA)RB， (11) C(0)RA， (12) C(0)0RA， (13) SRA， (14) S(0)RA， (15) S02RA， 115372.doc 200819126 (16) N(Ra)S02Rb， (17) N(Ra)S02N(Ra)Rb， (18) N(RA)C(0)RB， (19) N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb， (20) HetD， (21) HetZ，或 (22) C(0)-HetZ， 其中： 9 HetD為含有共計1至3個雜原子之5或6員雜芳 環，該等雜原子獨立選自1至3個N原子、0至1個 Ο原子及0至1個S原子，其中該雜芳環視情況經1 或2個各自獨立為 C卜4烧基、OH、0-C!_4烧基、鹵 素、CN、C(0)N(RA)RB、C(0)Ra、C(0)0RA 或 S02RA之取代基取代， HetZ為含有共計1至2個雜原子之5或6員飽和雜 環，該等雜原子選自1至2個N原子、0至1個Ο原 w 子及0至1個S原子，其中S原子視情況為S(O)或 S〇2，其中該飽和雜環視情況經1至2個各自獨立 為 Cw烷基、侧氧基、c(o)n(ra)rb、c(o)ra、 co2ra或S02RA之取代基取代， 且其限制條件為當HetZ經由C(O)部分連接至化 合物之剩餘部分時，則HetZ係經由環N原子連接 至該c(o); 或者，V1及V2分別位於苯基環中之相鄰碳上，且一起形 115372.doc 200819126 成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基；且 V3為： (1) Η， (2) C 1_4燒基， (3) O-Cw 烷基， (4) 齒代烷基， (5) O-Cw鹵代烷基，或 (6) 鹵素。 2·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該環中之鍵"上”為單鍵； R2及R3各自獨立為Η或CH3 ; R4為： ⑴Η， (2) CH3， (3) CH2CH3， (4) CH2CH2CH3， (5) CH(CH3)2， (6) (CHJu-OH，或 (7) (CH2)1.3-0C(0)Ra ； R5l H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OH 或，HetR; R9agH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH(CH3)2 ; 或者，115"與R9a—起形成側氧基； 广 R5b 為 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2 或 115372.doc 200819126 OH ； 9 b R 為 H、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3 或 CH(CH3)2 ; R5c 為 H、ch3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2 或 (CH2)1-3_0H ; R9m、ch3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH(CH3)2 ; 或者，R5e與R9c—起形成=ch2 ; 其限制條件為當R5a、R5bl r5c其中之一不為H、CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3 或(：Ιί((：Ή3)2 時，則 R5a、115|3及|15(^中 之另外兩者為 Η、ch3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH(CH3)2; R6 及 R7 其中之一為 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2或（CHOu-OH，且R6及R7中之另一者為H或 CH3 ; R8為： ⑴H， (2) CH3， (3) CH2CH3， (4) CH2CH2CH3， (5) CH(CH3)2， (6) CH2CH2CH2CH3， (7) C(CH3)3， (8) CH2CH(CH3)2， (9) CH(CH3)CH2CH3， (10) cf3， 115372.doc 200819126 (11) CH2CF3， (12) (CH2)2-4-U，其中 U 為 OH、OCH3、N(RA)RB、 n(ra)c(o)rb、n(ra)so2rb或 oc(o)ra， (nHCHOM-V，其中 v 為 c(o)n(ra)rb、c(o)ra、 co2ra、s(o)ra、so2ra或 S02N(RA)RB， (14) (CH2)2_4_HetC，或 (15) (CH2)2.4-HetR ； HetC為選自由下列各物組成之群之5員雜芳環：

   HetR為選自由下列各物組成之群之5或6員飽和雜環：

   ^\n，S02CH3

   HetC及HetR中之星號*表示與分子之剩餘部分的連接 各RA獨立為Η或CH3 ; 各RB獨立為11或（：113 ; V1及V2各自獨立為： ⑴Η， (2) CH3， I15372.doc 200819126 (3) CF3， (4) OH， (5) OCH3， (6) CM、Br或 F， (7) CN， (8) C(0)NH2， (9) C(0)NH(CH3)， (10) C(O)N(CH3)2，或 _ (11) S02CH3 ;且 V3 為 H、Cl、Br、F、CH3 或 OCH3。 3.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為選 自由下列各物組成之群之化合物： 11-(3-氣-4-氟苯甲基）-9-羥基-2-曱基-3,4,5,6,12,13-六 氫-2H-[1，4]-二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三 酮； 11-(4-氟苯曱基）-9-羥基-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-W 211[1，4]二吖4幷[2，1_&]-2,6-喑啶-1，8，10(1111)-三酮； 10-(3-氯-4-氟苯甲基）-8-羥基-2-甲基-2,3,4,5，11，12-六 氫-[1，4]·二氮呼幷[2，l-a]-2,6-嗉啶·1，7,9(10Η)ν三酮； 10-(3氣-4-氟苯曱基）·8·羥基·2,3,4,5，11，12-六氫[1，4] 二氮呼幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，7,9(10Η)-三酮； 9-(3-氯-4·氟苯曱基）-7-羥基-3,4，10，11_四氫-2-11-吼嗪 幷[2，l-a]-2,6-嗉啶 _1，6,8(9H)_三酮； 9-(3_氯-4-氟苯曱基）-7-羥基-2-甲基-3,4，10，11_四氫- 115372.doc 200819126 2H-吡嗪幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，6,8(9H)·三酮； 9-(3-氯-4-氟苯甲基）-7-羥基-3,4,10,11-四氫[1，4]噁嗪 幷[3,4-a]-2,6-4啶-1，6,8(9H)-三酮； 8-(3 -氯-4_复苯甲基）-6 -經基-1，3 -二曱基-1，8，9,10 -四氫 咪唑幷[2，l-a]-2,6-喑啶-2,5,7(3H)-三酮；及 8-(3-氯-4-氟苯甲基）-6-羥基-1，3,3-三甲基-1，8,9，10-四 氫咪唑幷[2，l-a]_2,6-喑啶-2,5,7(3H)-三酮。 4·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為選 自由下列各物組成之群之化合物： 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2-[2-(乙醯氧基）乙基]-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-喑啶- 1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氣-4-敗苯甲基）-9-經基_2-(2-經基乙基）-3,455,6512，13- 六氫 _2H[1，4] 二吖 4 幷 [2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三酮； [11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-經基-1，8，10-三側氧基-1，3,4,5,6,8，10，11，12，13-十氫-2H-[1，4]二吖啐幷[2，l-a]- 2.6- 喑啶-2-基]乙酸； 2-[11_(3-氣_4-襄苯曱基）-9-經基-1，8，10-三侧氧基_ 1，3,4,5,6,8，10，11，12，13-十氫-2H-[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6·喑啶-2-基]-N，N-二曱基乙醯胺； 2-[11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-羥基-1，8，10-三側氧基-1，3,4,5,6,8，10，11，12，13_ 十氫-2H-[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]- 2.6- 峰σ定-2-基]-N-甲基乙酿胺； 115372.doc -9- 200819126 2-[ll-(3 -氣_4_氟苯曱基）-9•經基-1，8，10·三侧氧基-1，3,4,5,6,8，10，11，12，13-十氫-2Η-[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-嗱啶-2-基]乙醯胺； 11-(3 -氣-4-氣苯甲基）-9 -經基-2-(2•嗎琳-4-基乙基）_ 3,4,5,6，12，13_ 六氳 _2H[1，4]二吖 4 幷[2，l_a]-2,6-喑啶- 1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氣_4-氣苯甲基）-9-經基-2-(2-σ比洛唆-1 -基乙基）_ 3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-嗉啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3 -氣-4-亂苯甲基）-9-¾基-2-(2 -派咬-1_基乙基）_ 3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-嗱啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-經基-2-(2-胺基乙基）_ 3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖啐幷[2，l-a]-2,6-喑啶- 1，8，10(11H)_ 三酮； 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2-[2-(〇醯基胺基）乙基]-3,4,5,6，12，13-六氳·2Η[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-羥基-2<2-(甲烷磺醯基胺基） 乙基]-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖啐幷[2，1_3]-2,6-喑 啶-1，8,10(11H> 三酮； 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2-[2-(甲氧基）乙基]-3,455,6，12，13-六氫2H[l54]二吖4幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)_ 三酮； 115372.doc -10- 200819126 11-(3-氣-4-氣苯曱基）-4，9-二經基-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-4 啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氣_4-氟苯甲基）-9胃經基-2-甲基-5,6，12，13-四氮-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]_2,6-喑啶 _1，4,8，10(3H，11H)-四 酮； 11-(3 -氣-4-氣苯甲基）-9 -經基-2-甲基-4 - 口比洛唆-1 -基_ 3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-4 啶- 1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氣-4-氣苯甲基）-9-赵基-2-曱基-4 -嗎琳-4 -基_ 3,4,5,6，12，13-六鼠-2H[1，4]二 ϋ丫崎幷[2，l-a]-2,6-^ °定 _ 1，8，10(11Η)-三酮； 11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-經基-2,6-二甲基-354,5,6，12，13_ 六氫 -2Η[1，4] 二吖 4 幷 [2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3 -氯-4-氟苯甲基）-9 -經基-2-(2-經基乙基）-6-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-嗱啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氣-4-鼠笨甲基）-9•經基_2-(2•嗎琳_4 -基乙基）-6_ 甲基-3,4,5,6，12，13-六氫·2Η[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-喑 啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氣-4-氣苯甲基）-9-經基-2-(2-旅咬-1-基乙基）-6-甲基_3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]-2,6-喑 啶-1，8，10(11H)-三酮； 115372.doc -11 - 200819126 11 - ( 3 -氯-4 -亂苯甲基）-9 -沒基-2 - (2 - °比略σ定-1 -基乙基）_ 6-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖啐幷[2，14]-2,6-喑 啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氯-4-氟苯曱基）-9-羥基-2-[2-(1Η-η比唑-1·基）乙 基]-6-甲基_3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]-2,6-嗉啶，1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-羥基-2_[2-(111_咪唑幷-1-基）乙 基]-6-甲基-3,4,5,6，12，13_六氫-211[1，4]二吖4幷[2，14]-2,6_喑啶-1，8，10(11H)-三酮； 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-5,9-二羥基-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫·2Η[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]_2,6-喳啶-1，8，10(11H)-三酮； (4R)-11-(3 -氯-4-氟苯甲基）-4,9 -二經基-2,5,5-三甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-嗉啶-1，8，10(11H)·三酮； (48)-11-(3-氯-4-氟苯曱基）-4,9_二羥基-2,5,5-三曱基-3,4,5,6，12，13-六氫·2Η[1，4]二吖啐幷[2，l-a]_2,6-喑啶- 1，8，10(11H)·三酮； (4R/S) -11_(3 -氯-4·氟苯甲基）-4,9-二經基-2,5,5_ 三甲 基-3,4,5,6，12，13-六氫-211[1，4]二吖唓幷[2，14]-2,6-嗉啶· 1，8，10(11H)-三酮； (4R/S)-ll-(4_ 氧苯甲基）-4,9-二毯基-2,5,5-二曱基-3,4,5,6512，13_ 六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]_2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三酮； 115372.doc -12- 200819126 (411，68)-11-(3-氯-4-氟苯曱基）-4,9-二羥基-2,6-二甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-嗱啶-1，8，10(11H)_三酮； (48,68)-11-(3-氯-4-氟苯甲基）-4,9-二羥基-2,6-二甲基-3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)_ 三酮； 11-(3-氯-4-氟苯甲基）-9-經基-2,4,4-三甲基_ 3,4,5,6，12，13-六氫-2H[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]-2,6_喑啶- 1，8，10(11Η)_ 三酮； 11-(3-氯-心氟苯甲基）-9-羥基-2,4-二甲基-3,4,5,6，12，13- 六氫 -2H[1，4] 二吖 4 幷 [2，l_a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三酮； (6R)-11-(3 -氯-4-氣苯甲基）-9 -經基-6-(輕基甲基）-2-甲 基-3,4,5,6，12，13-六氫_211-[1，4]二吖4幷[2，1-&]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)-三酮； (6R)-ll-(4-氟苯甲基）-9-羥基-6-(羥基甲基）-2-甲基-3,4,5,6，12，13-六氫·2Η·[1，4]二吖 4 幷[2，l-a]_2,6-喑啶- 1，8，10(11H)·三酮； (68)-11-(3-氣-4-氣苯甲基）-9-故基-6-(|^基甲基）_2-甲 基-3,4,5,6，12，13-六氫-211-[1，4]二吖4幷[2，1_&]-2,6-嗉啶- 1，8，10(11Η)_ 三酮； 11-(3-氣-4·氟苯曱基）-9-羥基-2-甲基-6-亞甲基-3,4,5,6，12，13- 六氫 -2H-[1，4] 二吖 4 幷 [2，l-a]-2,6-喑啶-1，8，10(11H)·三酮； 115372.doc -13- 200819126 2-[8-(3-氣-4-亂苯甲基）-6 -輕基-3,3-二甲基-2,5,7_三側 氧基-2,3,7,8,9，10·六氫咪唑幷[2，l-a]-2,6-喑啶-1(5H)-基]-N，N-二曱基乙醯胺； 2-[8-(3_氯_4_氟苯曱基）-6 -經基-3,3_二甲基- 2,5,7-三側 氧基-2,3,7,8,9，10-六氫咪唑幷[2，14]-2,6-喑啶-1(511)-基]-N-甲基乙醯胺； 2-[8-(3 -氣-4-鼠苯甲基）-6 -經基- 3,3-二甲基- 2,5,7 -三側 氧基-2,3,7,8,9，10_六氫咪唑幷[2，14]-2,6_喑啶-1(511)-基] 乙醯胺； 8-(3-氯-4-氣苯甲基）-6-經基-1-(2-經基乙基）-3,3 -二甲 基-1，8,9，10-四氫咪唑幷[2，l-a]-2,6_喑啶-2,5,7(3H)-三 酮； 8-(3 -氯-4-氟苯曱基）-6-經基-1-(3-經基丙基）-3,3 -二甲 基-1，8,9，10-四氫咪唑幷[2，l-a]-2,6-峰啶-2,5,7(3H)-三 酮； 8-(3-氯-4·氟苯曱基）·6·經基-1-(4•經基丁基）-3，3 -二甲 基-1，8,9，10_ 四氫咪唑幷 l；2，l-a]_2,6-喑啶-2,5,7(3Η)-三 酮； 8-(3-氯-4-氟苯甲基）-6_羥基-1-(2-乙醯氧基乙基）-3,3· 二甲基-1，8,9，10-四氫咪唑幷[2，l-a]_2,6_喑啶-2,5,7(3H)胃 三酮； 8-(3-氯-4_氟苯甲基）-6-羥基-1-(3-乙醯氧基丙基）-3,3-二曱基-1，8,9，10_四氫咪唑幷[2，14]-2,6-喑啶-2,5,7(311)- 三酮； 115372.doc •14- 200819126 8-(3_氯_4_ a苯甲基）_6•經基小(4_乙醯氧基丁基）_3少 二甲基-i’M’10·四氫咪嗤幷…·机卜料_2,5， 三酮； 8- (3备4_氟苯甲基)_6，基，經基乙基㈠-甲 基-ΙΜ,Η)-四氫味^ [以咖心奈咬_2,5,7(叫三 酮； Π-(3-氯-4-氟苯甲基）_9-羥基_3 4 土Ί：>，6，12，13_ 六氫-[ι，4] 噁唑啐幷[3,4-a]-2,6_喑啶 _ι，8，1〇(1ιή)_三酮； HK3-氯_4·氣苯甲基）·8_經基_4,5，u，i2四氯-珣…4] 噁氮呼幷[3,4-a]_2,6-喳啶-1，7,9(10Η)·三酮； 9- (3-氯-4_氟苯甲基>7_羥基_3·(乙醯氧基甲基> 3,4，1G，U_四氫[丨，個嗪幷[^外^+定…㈣三 酮；及 四氫[Μ]嚼嗪幷[3,4_小2,6_嗜咬三酮。 5. -種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項⑴中任一 項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接 受之載劑。 6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接爲之 鹽：其係用以製備用於在有其需要之受檢者中抑制二 整合I#、治療或預防HI V感染，或治療 厕發作的藥物。 療預防或延緩 115372.doc -15- 200819126 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   115372.doc