200800305 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係通常係有關含有脂質為主之配製物的微膠嚢 此⑽囊之方法。尤特別地，本發明係二 二“匕Γ於腸溶聚合物殼中之脂質為主之配製物之微膠 展及用於製備此等微膠囊之方法。 【先前技術】 1明背景 ίο 15 20 經口給樂為治療杳| f少 .说夕1^、： （尤其^母日服用之門診病患基 礎之樂物）投予之較佳途徑。 收特性不良且彼等必須利用值;V+夕化合物之口服吸 砂 、 、利用傳遞技術予以配製以促進溶 收。 道之特定區域標定吸 统及：：？：傳送系統可被分成兩類：改良之釋放傳送系 利用性傳送系統。促進生物可利用性傳送 出具不良生物可利用性之不選過程經常鑑定 由ο ^ n 合候選樂物。由於在胃腸液 嗜由 大夕數4水性樂物不易於胃腸 t中被吸收。此等促進生物可利、， ^ 難溶藥物於脂f*主之载 A，錢經常係由水 制物、夕心1二（為可自發乳化（自乳化配 解形式傳送藥物供快速吸收。本文所述之 主之配製物經常被包膠於軟質及硬質明谬膠;中== 5 200800305 製物為表近於市％上販售者，例如Sandimmun®/Neoral® (環孢靈（cyclosporin)微乳液）、N〇rvir® (理他諾唯 (Ritnovir))及 Fortovase (赛基諾唯（saqUinavir) ) 〇 調節或控制此等生物促進配製物之藥物釋放速率在治 5療及商業方面可提供許多重要利益。經改良釋放劑型之 USP定義為一種選擇中時間、過程及/或部位之藥物釋放 斗寸性以達成傳統劑型所未提供之治療或便利目的之劑型。 _ 各種化合物及配製物之包膠法為此技藝中已知者。例 如，供包膠親脂性核心於各種殼材料中之離心擠壓法之簡 10單描述被提供於美國專利案3,310,612 ; 3,389，194 ; 4,888，140及5,348,803中。然而，值得注意的是，此等先 前已知用於藉離心擠壓法包膠之殼材料缺乏調節治療活牲 藥物之釋放的能力。含水核心於聚合物殼中之包膠被揭示 於美國專利案5,330,835中。有關由生物可分解聚合物於 15腸溶聚合物所組成之不可溶微粒子之包膠的細節被揭示於 ⑩美國專利案5,382,435及5,505,976中。另一美國專利案 5,246,636揭示一種形成多壁膠囊之方法。另外，藉振動激 勵法所製備之微球為已知且被揭示於美國專利案 6，197,073 ; 5,420,086 及 5,472,648 及歐洲專利案 1 467 221 20中。此等微球之包膠及藉此產生之微球被揭示於標題為” 單分散經控制釋放微球之製備"之公開文獻（Brandau，國 際藥學期刊242 (2002)第179-184頁）中。 成功的將自乳化配製物包膠於軟質及硬質明膠膠囊中 很困難且視許多因素而定，包括··辨識適當的殼材料、避 6 200800305 免非所欲之水交換（介於殼和核心之間）、達成可接受之脆 度及軟性規格。根據已往經驗，即使成功，此等包膠仍造 ^具有缺點之產品，諸如不佳的產品處理特性、長的加工 時間以及最重要的，不能調節釋放態樣。 5 10 離心擠壓包膠法近年來被用於利用明膠、褐藻酸 脂肪作為殼材料來製造包含香料、維生素等之膠囊。 應用通苇並非聚焦於調節其令活性成分之釋放態樣。、 理想的是由加卫、性能、穩定性及^本觀點來 克服此寺限制之供以殼材料包膠水難溶治療劑之脂 貝為主之核心配製物（具變動之HLB值）之替選方法。 【發明内容】 發明相n 15 20 質為主m ’其具有被包膠於聚合物殼内之脂 水難一：:广衣物。脂質核心包含脂質載劑和至少-種 «，：=。卿劑為液體或固體形式（溶點· ,、可&供適度之藥物溶解度且可與殼材料相容。 性物：:：ί:明r適當的殼材料包括那些能調節治療活 發之材料，諸如功能性聚合物。適合用於本 “fr:括腸溶性、成膜聚合物。此等腸溶聚 口物為優良之潯膜形成劑，苴 境（阳由約！至約3) t可时^似月中所遭遇之酸性環 之較驗性環境（阳>5) φ。但可迅速溶解於小腸 勒膜夕以、 。粉;谷保護為必要的，以避免胃 :或m g吏性環境中不穩定之藥物或延遲或調 7 200800305 節在小腸中之局部釋放。 於一具體例中，本文所述之脂質為主之配製物利用離 心擠壓法予以包膠於腸溶聚合物殼中以製造微膠囊（<2毫 米）。該方法相當簡單且就製造具高藥載量之期望尺寸範圍 5 之顆粒而言為強固的，由處理不同類型之核心及殼材料之 觀點可提供操作之變化性。由於製程為連續的，有最小的 開工及停工步驟，當與標準批次操作比較時可產生較高之 _產率。共擠壓法之另一優點係有關膠囊形態。離心擠壓法 提供真正之核心/殼形態，其中膠囊係由單微滴之被殼所 10 包圍之核心材料所組成。 、 於另一具體例中，本文所述之脂質為主之配製物係利 用雙喷嘴、振動激勵法予以包膠於腸溶聚合物殼中以製造 微膠囊。此等微膠囊係由固體殼圍繞液體或固化核心所組 成。 15 發明之詳細說明 本發明係有關包含被包膠於腸溶聚合物殼中之脂質為 主之配製物的微膠囊。包含本發明之微膠囊之口服配製物 提供增進生物可利用性及改良釋放之雙重優點。本發明亦 20提供一種大量製造微膠囊之方法。本發明之微膠囊具有明 顯之核心/殼形態。微膠囊在酸性（pH<3)環境中具有可 極小的溶解性，然而在較驗性（pH>5 )環境中具有迅速之 藥物釋放及溶解性。 200800305 脂質核心配製物 ，微膠囊包含被包膠於腸溶聚合物殼中之脂質為主之配 製物。脂質核心包含形成分散液基質之脂質載劑和至少一 種水難溶治療劑。亦即，本發明之脂質核心為水難溶藥物 5之液體或固體分子分散液。用於分散液基質中之脂質載劑 之溶”、、i 100 c。月曰貝載劑在遠低於藥物之熔化溫度的溫度 下，t適度之藥物溶解度且可與殼材料相容。脂質載劑在 馨j %環i兄中亦提供適度之藥物溶解度，而不會沉殿及/或 聚集，伴隨而來的是生物可利用性之改良。此外，在分散 1〇 ,液基質中之部分脂質載劑可藉增加小腸滲透性（例如卯 -抑制性）而增進藥物之生物可利用性。 月曰貝載劑包括中長鏈及長鏈脂肪酸酯類及脂質為主之 〖生背！適备之脂質為主之表面活性劑及脂肪酸酯類 :、、=些水難溶成分或藥物在低於藥物熔點之溫度下具有適 又合解度者。可被添加至脂肪基質之其他成分包括例如一 ⑩種辅助劑以增進溶解度。 20 脂^為主之酯類為中長鏈及長鏈脂肪酸酯類，諸如具 广度藥物溶解度及調節油脂分散液基質剛性之能力的混 ; = 。此等混合之甘油酯係衍生自由適合脂肪酸來 可食性油和脂。適合之脂肪酸來源包括任何植 牛來源’諸如（但不限於）棉子油、棕櫚油、豬油、 3 4何組合。於脂質為主之核心中之脂肪酸酯或 9 200800305 混酸甘油酯之濃度以脂質核心之總核心重量計為約75% 至約99.99%。於一具體例中，於脂質核心中之脂肪酸酯 或混酸甘油酯之濃度以脂質核心之總重量計為約80%至 約 95% 〇 5 脂肪酸酯類為混合之甘油酯，其包括在室溫下為固體 或液體之中長鏈及長鏈脂肪酸。可被用於本發明之中長鏈 三甘油酯包括例如辛酸/癸酸三甘油酯（Crodamol® _ GTC/C )、甘油基三辛酸酯/癸酸酯（Precoi® FCC )、 Labrafac® CC或其之任意組合。可用於本發明之長鏈三甘 10 油酯包括例如單硬脂酸甘油酯（Myverol® 18-07、18-85、 〜Imwitor® 491 )、標櫚醯硬脂酸甘油酯或其之任意組合。其 他可使用之混酸甘油酯包括（但不限於）由不同來源所獲 得之完全氫化植物油（Sterotex® K，NF及NH )、部分氫 化植物油（Dynasan® P60、Softisan® 154、Paramount® C、 15 Duramel®等）或其之任意組合。 所使用之混合之甘油酯可充作供分散或溶解藥物之溶 解劑、乳化劑及懸浮劑。高分子量混合之甘油酯亦可充作 核心中之硬化劑並抑制分散液基質中之化合物的分子移 動，藉此改善化合物於貯存期間之物理及化學穩定性。本 2 0 文所使用之大部分混合之甘油酯被詳細描述於藥學賦形劑 手冊（由美國藥物協會及英國藥物學會聯合出版）中，併 入本文作為參考。 用於本發明之脂質核心中之適當中長鏈混合之甘油酯 包括（但不限於）Miglyol® 812或810(商業上可得自Condea 200800305 化學品公司（德國））、Pecol® FCC及Labrafac® CC (商業上 可得自 Gattefosse 公司（West Kindermack Road，紐澤西））、 辛酸 / 癸酸三甘油酯（Crodamol® GTC/C )、Neobee® M5、 玉米油及花生油（其可獲自Croda公司（Parsippany，紐澤 5 西））或其之任意組合。 適合之高分子量混合之甘油酯包括（但不限於）單硬 脂酸甘油酯（GMS)、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、氫化植物油或 ^ 其之任意組合。可用於本發明之脂質核心中之GMS的實 例包括 Myverol® 18-07 或 Imwitor® 491。Myverol® 18-07 10 為食品級單硬脂酸甘油酯，商業上可得自Quest國際公司 (霍夫曼地產公司，依利諾州）。Imwitor® 491為藥品級單 硬脂酸甘油酯，商業上可得自Sassol公司（德國）。兩產 物可以自由流動之微珠形式被取得，具有平均分子量約 350，熔點為在50°C至70°C之範圍。 15 於本發明之固體分散液中被用作硬化劑之適當單硬脂 ⑩酸甘油酯包括（但不限於）Precirol® AT05，商業上可得自 Gattedosse 公司（West Kindermack Road，紐澤西）。Precirol㊣ AT05可以細白粉末形式被取得，具些許味道，熔點為在 52T：至55°C之範圍。 20 於本發明之固體分散液中用作硬化劑之適當氫化植物 油（混酸甘油酯）包括（但不限於）Ster〇tex® HM、Ster〇tex® K、Steirotex® NF或其之組合，其商業上可得自Abitec公 1 ( Janesville ’咸斯康辛）。氩化植物油可以細粉、薄片 或丸粒形式被取得。材料之顏色視製造方法而定。通常， 11 200800305 材料為白色或淺黃白色且熔點為在60°C至7(TC之範圍。 可用於本發明之脂質基質中之適當的部分氫化植物油 包括（但不限於）Paramount® C、Duramel⑧、Dynasan® P60、 Softisan® 154或其之任意組合，其可得自 Abitec公司 5 ( Janesville，威斯康辛），為半固體躐質材料。 月旨質為主之表面活i生劑
_ 用於本文之脂質為主之表面活性劑係以彼等之HLB 值加以區別，HLB值為彼等之疏水性或親水性之一種測量 10 值。表面活性劑之濃度以脂質核心之總核心重量計為約0.1 %至約25%。於一具體例中，存在於脂質核心中之表面活 性劑之濃度以脂質核心之總重量計為約5%至約25%。核 心中之脂質表面活性劑具有兩項重要功能。其充作親脂性 藥物之溶解劑及充作在水性環境中沉澱之藥物顆粒之乳化 15 劑。用於本發明之脂質核心中之適當的表面活性劑包括（但 不限於）聚乙二醇化之甘油酯（Gelucire®)、維生素E生育 醇聚乙二醇琥珀酸酯（維生素E TPGS®)、聚氧乙烯蓖麻油 衍生物（Cremophor®)、聚氧乙烯烧基醚（Myrj®)、山梨糖醇 月旨肪酸酯（Span®)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯（Tween®)或 20 其之任意組合。特佳之表面活性劑包括一或多種甘油醋 (Gelucire®)、維生素E TPGS或其之任意組合。其他可用於 本發明之核心中之脂質為主之表面活性劑被詳細描述於复 學賦形劑手冊中〇 可用作本發明之脂質基質中之脂質為主之表面活性劑 12 200800305 之適當的聚乙二醇化之甘油酯包括（但不限於）月桂醯巨 甘油酯及硬脂醯巨甘油酯（分別為Gelucire® 44/14及 Gelucire® 50/13，由 Gattedosse 公司（West Kindermack Road，紐:澤西）所販售），或其之任意組合。此等表面活性 5 劑分散於形成膠體粒子、微觀囊胞或小球之水性介質中。 月桂醯巨甘油醋及硬脂醯巨甘油醋為可消化之GRAS材 料，彼等可以半固體蠟質材料、顆粒或錠劑形式被取得， 馨分別具有HLB值約14及約13，及約44°C和約5(TC之熔 1〇 維生素 E TPGS (由 Eastman，Kingsport，Tennessee 所販售）為維生素E之水溶性衍生物，係藉由d-α-琥珀酸 生育酯被聚乙二醇1000之酯化所製備。就結構而言，其具 有親脂性及親水性之雙重性質，類似於表面活性劑且可充 作溶解劑、乳化劑及吸收促進劑（P-gp抑制）。維生素E 15 TPGS具有範圍在約15至約19之高HLB值。 0 適合用作本發明之脂質基質中之脂質為主之表面活性 劑之適當的聚氧乙烯蓖麻油衍生物之實例包括聚氧基 35、聚氧基40或60氫化蓖麻油（由BASF公司（Mount Olive 紐澤西州）分別以商品名Cremophor® EL、Cremophor㊣RH 20 40或60販售）或其之任意組合。此等聚氧乙烯蓖麻油衍 生物為具有HLB值在約10至約17範圍之液體或固體。 可於本發明中用作脂質為主之表面活性劑之聚氧乙烯 硬脂酸酯為非離子性表面活性劑，其包括例如硬脂酸之聚 乙氧基化之衍生物，特別是那些由Uniqema公司（新堡， 13 200800305 達德拉瓦州）以商品名Myrj®所販售者。此等表面活性劑 通常可以蠟質固體或糊膏之形式被取得，具有HLB值在約 10至約15之範圍，及在28°C至57T：範圍之熔點。 5 選擇性之溶解促進劑 本發明之脂質為主之核心亦可具有一種溶解促進劑。 通常，溶解促進劑之濃度以脂質核心之總核心重量計為約 Φ 0.01%至約 10%。 適合本發明之脂質為主之核心之例示的溶解促進劑包 10 括（但不限於）具有分子量1000至8000之中重量聚乙二 醇（PEG)。於一具體例中，溶解促進劑為具有平均分子量 2000至6000之聚乙二醇。用於本發明之脂質核心之適當 PEG包括（但不限於）PEG 3350及PEG 6000，可得自聯 合碳化公司（Danbury，CT )。 15 秦水難溶藥物 藥物，特別是水難溶藥物，以總核心重量之約0.01% 至約20%存在於本發明之脂質為主之核心中。於一具體例 中，存在於脂質核心中之水難溶藥物之濃度為脂質核心之 20 總重量之約1%至約10%。於又一具體例中，水難溶藥物 存在於脂質核心中之用量為脂質核心之總重量之約1%至 約5%。水難溶化合物之實例為那些在25°C下具有水中溶 解度低於100克/毫升者。此等化合物具有不良之口服生 物可利用性且包括親脂性藥物、維生素及荷爾蒙。此等化 14 200800305 合物包括類輯、類固醇拮抗劑、非類固醇消炎 菌劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗高血壓劑、抗& 劑、抗癲癎劑、抗抑鬱劑及非胜肽酵素抑制劑等。几平 微膠囊有效負載（核心含量）以膠囊之總重量（”膠真 5重量”）計為約10%至約8〇%。於一具體例中，微膠= 效負載為膠囊重量之約2〇%簡6G%。貞·係於加^ 間藉設定液態核心及殼材料之進料速率予以控制，其提供 鲁期望之乾燥（於去除溶劑後）有效負載。 '八 10曼遂聚合龜皇萬製物 人本發明之一重要方面為用來形成微膠囊之殼的腸溶聚 合物。適合用於本發明之腸溶聚合物為優良之薄膜形成 劑，其在類似胃中所遭遇之酸性環境（亦即pH約1至約3) 中可耐溶解，但可迅速溶解於小腸之較鹼性環境（pH>約5 15 中。 • 可用於本發明之腸溶聚合物之實例包括（但不限於） 纖維素衍生物，諸如乙酸酞酸纖維素（CAP)、酞酸羥基丙 基甲基纖維素（HPMCP-50或HPMCP-55)、乙酸琥珀酸羥 基丙基甲基纖維素（HPMCAS)、鹼可溶丙烯酸共聚物 2〇 ^ Eudragit® L系列及Eudragit® S系統）、聚乙烯基乙酸酞 δ夂§曰（P VAP)、褐藻酸鹽或其之任意組合。視期望之釋放性 月b而疋’必要時可組合此等腸溶聚合物與不可溶（在胃腸 道中所遭遇之PH環境下）薄膜形成聚合物以調節自微膠 囊之釋放。此等不可溶聚合物為可膨脹的（在pH：^々5下） 15 200800305 或可滲透的（無關pH )。可滲透之丙烯酸共聚物包括例如 Eudragit® RS及RL。可膨脹之丙烯酸共聚物包括例如 Eudragit NE。可滲透之纖維素為主之聚合物之實例包括例 如乙酸纖維素（CA)及乙基纖維素（EC)。可膨脹之纖維素為 5 主之聚合物包括例如羥基丙基纖維素（Klucel®)及曱基纖維 素（Metliocel®)。尤特別地，腸溶及非-腸溶聚合物被描述於 藥學賦形劑手冊中〇 0 本文所使用之纖維素為主之腸溶聚合物之pH-溶解度 特性可藉改變酞酸酯含量予以控制。可取得具變動取代度 10 之許多等級之HPMCP，例如HPMCP-50在pH 5及以上會 溶解，然而HPMCP-55在pH 5.5以上溶解，乙酸酞酸纖維 素（CAP)在pH>6下溶解。此等腸溶聚合物可得自例如 Shinetsu公司（東京，曰本）。 所使用之纖維素酯類（例如乙酸纖維素）之滲透性視 15 取代度及取代基之碳鏈長度而定。以乙醯基增加取代度會 降低薄膜滲透性。乙酸纖維素（CA)係由Eastman公司 ⑩ （Kingsport，Tennessee )及FMC股份有限公司（普林斯 頓，紐澤西）所販售。乙基纖維素（EC)之滲透性係受到 以乙氧基取代纖維素基之程度予以控制。增加以乙氧基之 20 取代度將增加聚合物薄膜之滲透性。EC係以商品名 Aquacoat® (FMC股份有限公司（普林斯頓，紐澤西））及 Surelease® ( Colorcon公司，西點，賓州）販售。 不同之丙烯酸共聚物（Eudragit®系列）提供廣範圍之 物理化學特性，端視於決定彼等之pH-溶解度及水滲透特 16 200800305 性之化學結構中的酯取代而定。Eudragit®聚合物係由羅氏 藥廠（Dramstadt，德國）所製造。聚乙烯基乙酸酜酸酯 (Sureteric® )為一種經特殊摻合之組合物，可被用作丙烯 酸為车之聚合物之一取代基。 5 選擇性成分 其他聚合物可被混入於腸溶殼配製物中作為聚合物溶 ^ 液中之膠凝劑，藉以於溶劑去除（或乾燥）過程期間促進 膠囊形成，包括水可溶樹脂（諸如褐藻酸鹽）、鹿角菜膠、 10 明膠、聚（氧化乙烯）、聚乙烯醇（PVA)、纖維素衍生物（諸 如羧甲基纖維素鈉（CMCS)、羥基乙基纖維素（Natrasol®)、 羥基丙基甲基纖維素（HPMC)、羥基丙基纖維素（HPC))或 其之任意組合。較佳之膠凝劑包括鹿角菜膠、明膠、褐藻 酸鹽及聚（氧化乙烯）(PE0)。於本文被用作膠凝劑之一或多 15 種聚合物基於觸變性而形成一種凝膠網絡。 0 可被添加至殼溶液中以調節聚合物薄膜之可撓性的塑 化劑包括（但不限於）甘油、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、 酞酸二乙酯、皮脂酸二丁酯、擰檬酸之酯類或其之任意組 合。 20 此外，顏料，諸如二氧化鈦及FD&C色澱及染料，可 被組合於殼溶液中以賦予微膠囊顏色。 製造方法 於本發明之一具體例中，微膠囊係藉離心共擠壓法予 以製備。離心擠壓裝置一般被示於圖1中之參照數字10。 17 200800305 離心擠壓法為一利用 嘴1W4之液體__疋筒16外周邊上之同心喷 口 U及通過外孔口 20:以心：：被听送通過内孔 所台園之丘施颅击〇 以形成核心材料24被殼材料26 mrK ^ m 2 Λ ^ 2。當裝置旋轉時，如箭頭28所示， 刀啤衣成微滴而形成膠囊3〇。 離心共擠壓法產生在 之微膠囊且提供操作的多變由&理不链=效負載 妒έθ m ^ 、 夂性（由處理不同類型之核心及 . 硯點。由於方法為連續的，有最小之開工及停 ίο 15 20 :步驟’當與標準批次操作比較時可產生較高之產率。： 共擠壓法提供真正之核心，殼形態，其中膠囊係 ^早微滴之被明顯殼所包圍之核心材料所組成。此形態當 微球或微基貝形相較，具有改良穩定性及釋放性能之 優點。該方法能處理在液體、熔體或分散固體形式之極性 及非極性材料。可視末端用途而制各種殼組成物以提供 控制膠囊之釋放特性的途徑。 於一具體例中，本發明之微膠囊可藉下列方法予以製 備。首先，將脂質載劑加熱至一在其熔點（針對固體而言） 以上为1 〇 C至約20 C之溫度，或針對液體至一充分高的溫 度i較佳60t至80。〇並藉於氮氣圍包下之連續攪拌，溶 解藥物於載劑中。載劑中之活性物質之濃度基於脂質核心 之總重量可為約〇.〇丨％至約2〇%之範圍，於一具體例中， 為約5%至約10%。具有溶解或分散藥物之脂質核心之黏 度夠低’當核心材料由噴嘴被擠壓出來時足以形成微滴。 藥物/載劑摻合物之黏度可在約1至約2〇泊（p〇ise)之範 18 5 10 15 20 200800305 圍’於另-具體例中，在約5至約ι〇 彻接著將腸溶聚合物殼配製物 含圍。 =、甘油及微量TW (聚山梨糖醇 == /重量，於-具體例中，為约2;度二，y _量 ΐ::ΓΓ之濃度為約1%至約娜重量/重量於： 酸為約1%至約2%重量/重量。 冰 ®夂调整溶液之pH至約5 6。M W、々 /0 +如 度）因其中所使用之不同聚體含量（聚合物濃 子量㈣。適當之㈣含量;等之分 ΐ/成!^ 說’固體含量係經調整，使㈣液流可 滴’在個別膠囊之間不會有過量尾渣或筋。 溶聚合物及凝膠劑濃度）以殼溶液之重 約2重約30%’於一具體例中，為約15%至 體濃声夕Γ 凝膠劑於腸溶殼配製物中之濃度為固 的又、❶.5%至約5%，於一具體例中，為固體濃度之 2重1至、广割於腸溶殼配製物中之用量以殼i液 約5%，於一具體例中，為約㈣至約 木枓及顏料於腸溶殼配製物中之濃度以殼溶液之 叶為約1%至約2%。 再茶知、圖1 ’為形成微膠囊，隨之將核心材料卿送通 孔口 18並將殼溶液唧送通過外孔口 20。核心材料之 速率可由約；10至約60克/分，於一具體例中為約4〇 、、、、50克/分。殼溶液之進料速率可由約1〇至約克/ 19 5 10 15 20 200800305 分，於一具體例φ盔 泵（未顯示）听送核、、1至约30克/分。利用—正排量 速率。喷嘴丨2^^4材料和殼溶液，以正確地控制進料 當於约〇.〇15呀之外之^寸範圍可為约0.010时之内徑（相 〇.〇則之外〇·_时之内徑（相當於約 將視標的微膠囊尺;::項技藝者將瞭解喷嘴尺寸之選擇 寸，俞言的：ί滾同頭16之速度可變動以控制微膠囊尺 速度;:約 致愈小的微膠囊形成。於，:二度導 rpm至約1500 rpm。進料 、度為、力500 及設定產率。 4錢被用來調轉囊之有效負載 膠囊以液體狀態由喷嘴12，14出來且 統、溶劑收集浴或類似方式予以迅速硬化= 或流動床乾燥，將微=诸如〉谷劑蒸發、烘乾機烘乾 微膠==包迅速硬化腸溶， 於腸溶塗覆物於酸性:晨境Γ之之^?體溶劑。由 硬化’’隨之由形成之溶劑/水溶液中分貝’微膠囊= 例中，酸收集浴包含-種酸性液體於一具= 酸、擰檬酸、氫氯酸或硫酸；水； 諸如乳酸、冰醋 及視情況選用之甘油。於一具體例中，酸：：糖醇酯80; 稀釋至20%之冰醋酸及微量之聚山梨糖醇醋、二二:⑧ 20 200800305 80 ) °於另一具體例中，酸收集浴包含約丨〇%冰醋酸、約 10%甘油、約，80%水及微量之聚山梨糖醇酯80。其他可使 用之液體反應浴（視所組合之凝膠劑而定）包括鈣鹽溶液。 液體浴之溫度可予以降低以促進膠囊硬化至低於25。〇之 5 10 15 溫度。而且，液體浴可利用此技藝中已知之適當的攪拌機 制予以攪拌，以避免膠囊聚集或膠黏。酸收集浴之pH可 為約1至約4,於一具體例中為約2至約3。經硬化之微膠 展I1通後很各易被排掉溶劑及乾燥。 於一替代具體例中，粉末收集系統被用來去除水及硬 =设以產生微膠囊。特別地，粉末收集法利用疏水性、改 貝之食用澱粉（諸如國家澱粉公司所供應之dry_fl〇(S)) 可被用來硬化微膠囊。供用於本發明之收集系統中之適當 的粉末具有保水能力。藉此技藝中已知的任何方法使微膠 囊與粉末接觸，諸如將微膠囊倒在一預先塗覆粉末之平坦 表面上。粉末塗覆膠囊表面並藉吸收水於粉末中將其: 在收減錢料射转㈣囊互相膠黏。 離，而殼中水分則被去除。 ^震刀 々曰七…系七〈禾顯示)款條 囊。溶劑蒸發法包括可提供適度氣流及加 牌 二大型乾燥機。膠囊殼中之水含量以殼材料之二= %至約較佳約至約5%。另外，硬化二2 劑介質分離且利用滾筒錢機或 ^囊自 除過量之溶劑。於批次乾燥中，應使用非緊密『:;二: 20 200800305 微膠囊顯著重量之惰性物質以充作微膠囊乾燥時之間隔劑 (spacer)。間隔劑用來縮小微膠囊之間的接觸及避免聚集。 藉上述方法所製造之微膠囊的尺寸範圍可在約2〇〇微米 至約2000微米變動。較佳之微膠囊尺寸範圍為約$⑻微米 5至約1000微米。微膠囊有效負載可在約10%至約70%(以 微膠囊之重量計）變動，於一具體例中，以微膠囊之重量 计為約40%至約6〇%。負載量係藉調整液態核及殼之進料 ,速率予以控制，其提供期望（於去除殼溶劑之後）的有效 10 15 20 制据於，具體例中，微膠囊可藉雙喷嘴振動激勵法予以 5於二煜ίΐ包含同心微滴之微膠囊。如同離心擠壓法， 用幾：擇、虽的殼及核心材料有很大的彈性。該方法可使 料）之戶ϋ能被液化（諸如藉溶解材料於溶劑中或熔化材 10000 用於雙喷嘴振動激勵法中之原料應有低於 种之斑^ 秒（mpa/s),於一具體例中低於1000毫帕/ ，雙喷嘴振動激勵法容許做為内核之材料 心及殼組成物之密度的大差異。 料應避免核 為藉振動激勵法形成微膠囊， 槽經由不同之進料管锒予以丄=…材科由進料 曰離開A 予 雙同心喷嘴裝置上。- :，開雙Η心噴嘴襄置，即形 後合液流。可在潘、士 J个此办同心成分之 料管線中時）、通^n 嘴装置之前(諸如仍在進 置之後進行it 嗔嘴裝置時或離開雙同心嗔嘴穿 丁振動作用。通常，振動發生器直接或間接ΐί 22 200800305 嘴連接以對液流產生振動。可能之振動發生 限於）磁感應振動器、機械振動器 （二不 變換器及電聲變換器。 札&式振動為、壓電 5 10 15 振動作用造成液流振盪，1吊 成個別之均質微滴。作用在㈣f 5丨起液流分解或破裂 m士商上之表面張力形成均勻之 球/、在由賀嘴自由落下期間開始 滴液凝聚至彼等當進人—適t收隼下期間， ^ 队果早疋時能維持完螫的 具體射，收鮮元包含—種固化溶液，諸如氣 „體介質’其促進固化過程的完全。例 單元包含如上述之酸收集洛。雙嘴嘴裝置至固化 :液：面，距離可視期望之固化程度而變動。於一具體例 又育嘴裝置至固化溶液表面之距離可高於約ι〇公分。 固化或凝聚可進-步藉—或多種下列方法予以引發（其可 在收集步驟期間進行）：冷卻、乾燥或任何化學反應方法。 本發明之較佳具體例被例示如下。惟下列之實施例絕 非用來限制本發明之範疇。 【實施方式】 實施例 20 實施例1 根據下列組成及離心共擠壓處理參數製備包含脂質核 心（含有混酸甘油醋和表面活性劑）及腸溶殼（含有 HPMCP-55)之微膠囊。 核心組成物 23 200800305 用量w/w) 75 25 用量w/w) 73.0 3.2 22.4 1.4 成分 部分氬化棉子油（Paramount® C) 聚乙二醇化甘油酯（Gelucire® 44/14) 殼組成物 5 成分 水* 氫氧化鈉 I HPMCP-55 甘油 10 註：以10%冰醋酸調整pH至5.63 * -當乾燥時所去除之水 處理參數 噴嘴規格 殼孔口（外）-1毫米 15 核心孔口（内）-0.5毫米 ⑩進料速率（克/分） 殼（外孔口）-43克/分 核心（内孔口）— 22克/分 旋轉速度（RPM) 20 離心水頭速度（RPM) - 900 RPM 收集介質 DRY-FLO®改質澱粉或以水稀釋至20%重量/重量之冰醋 酸及微量Tween® 80。 實施例1之微膠囊之光學顯微照相被示於圖2。微膠 24 200800305 囊為球形且微膠囊之顆粒大小為約500微米至約800微 米。微膠囊之有效負載為膠囊重量之約60%。 實施例2 根據下列組成及離心共擠壓處理參數製備包含脂質核 5 心（含有中長鏈三甘油酯和水難溶藥物）及腸溶殼（含有 HPMCP-55)之微膠囊。形成之微膠囊具有不良之水溶解度 (<5微克/毫升） g 核心組成物 成分 用量w/w) 10 中長鏈三甘油S旨（Labrafac® CC) 85 聚乙二醇化甘油酯（Gelucire® 44/14) 10 藥物（SB462795) 5 殼組成物 用量w/w) 73.0 3.2 22.4 成分 15 水* 氫氧化納 HPMCP-55 甘油 1.4 註··以冰醋酸調整pH至5.63 20 * -當乾燥時所去除之水 處理參數 喷嘴規格 殼孔口（外）- 1毫米 核心孔口（内）-0.5毫米 25 200800305 進料速率（克/分） 殼（外孔口）- 43克/分 核心（内孔口）—22克/分 旋轉速度（RPM)
5 離心水頭速度（RPM) - 900 RPM 收集介質 DRY-FLO®改質澱粉或 _ 以水稀釋至20%重量/重量之冰醋酸及微量Tween® 80。 實施例2中所述之微膠囊之光學和SEM顯微照相被示 10 於圖3及4。微膠囊為球形且大部分之微膠囊尺寸為約600 微米至約800微米。溶解度研究係在於生理相關介質、模 擬胃液（〇·1Ν HC1，pH 1·2，無添加酵素）及模擬小腸液 (餵食狀態，pH 5·0)(就胃腸道中所遭遇到之pH環境及 組成而言）中之微膠囊所完成，以更佳預測活體内之釋放 15 及溶解特性。 溶解度研究係利用USP III並流裝置（SOTAX CE 70) 予以完成。於此等研究中，將預定量之微膠囊（ 400毫克） 放在一並流槽（22.6毫米槽）中。溶解介質（@37t：)通 過槽之流速維持在8毫升/升。微膠囊先接觸模擬胃液 20 (SGF) 30分鐘，接著是模擬小腸液（SIF) 1小時。在預定時 間間隔下收集樣本並利用HPLC法進行分析以決定微膠囊 當曝露於生理環境下時兩溶解介質之釋放及溶解特性。 如圖5所繪製之圖中所歸納者，微膠囊在酸性pH (SGF) 下之溶解介質中顯示極小的釋放。在就pH及組成方面 26 200800305 (SIF)，微膠囊於模擬小腸液之溶解介質中顯示迅速釋放性 及藥物溶解性，如圖5所示。如圖6所示，曝露於SGF之 微膠囊之光學顯微照相證實膠囊的完整性被維持。 實施例3 5 根據下列組成及雙喷嘴振動激勵處理參數製備包含脂 質核心及腸溶殼（含有HPMCP_55)之微膠囊。 核心組成物 • 成分 組成w/w) Miglyol 812 90% 10 活性成分 10% 殼組成物 成分 組成w/w) 水* 83.31 HPMCP-55 12.08 15 甘油（99.5%) 1.25 Tween® 80 0.03 NH3 (25%) 3.33 註：在20°C下之黏度：90毫帕/秒 處理參數 20 喷嘴直徑 殼孔口（外）-500微米 核心孔口（内）-300微米 振動頻率（Hz) 230 Hz 27 200800305 噴鳴至固化签篮主表面的距離（公分） 15公分 固化溶液 纽成（％ w/w、 9.01 81.90 9.01 0.08 成分 5 乙酸或檸檬酸 水 甘油 • Tween® 80 隨後乾燥微膠囊。 10使用方法 、本發明之微膠囊可直接被充填於膠囊殼中或與包含不 同活性物之顆粒摻合，然後充填入適合調劑之膠囊殼中。 ▲本發明已特別參照其之較佳形式予以描述。熟悉此項 技藝者將明自於其巾可從事變化及修不偏離本發明之 15精神及範疇及如下述申請專利範圍所定義者。 【圖式簡單說明】 圖1為製造根據本發明微膠囊之離心包膠裝置之侧 圖； zo 圖2為根據本發明具被包膠於腸溶聚合物殼中之脂質 為主之配製物之微膠囊的光學顯微照相； 、圖3為根據本發明具被包膠於腸溶聚合物殼中之脂質 為主之配製物之微膠囊的另一光學顯微照相； 、 圖4為根據本發明具被包膠於腸溶聚合物殼中之脂質 28 200800305 為主之配製物之微膠囊的 5 10
圖5為一圖，顯示本發明之包含被包膠於腸溶聚合物 殼中之脂質為主之配製物之微膠囊，當被放置於酸性pH (模擬胃液）和鹼性pH (模擬小腸液）之溶解介質中日士 釋放特性，且係以濃度相對於時間之函數表示； 才之 圖6為曝露於模擬胃液之根據本 ㈣ 顯微照相，顯示無殼材料之破奢。 微馭囊之光學 圖7為藉雙喷嘴振動激勵法戶制 膠囊利用具背景照明之光學顯.斤衣備之根據本發明之微 之照片。 ‘、、1鏡經由極化濾光器所拍攝 【圖式之代號說明】 15 10 離心擠壓裝置 12,14 同心喷嘴 16 旋轉滾筒頭 18 内孔口 20 外孔口 22 共擠壓束 24 核心材料 26 殼材料 28 旋轉 30 微膠囊 29