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Description
200526199 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 t其是風濕性關節炎 本發明係關於用於發炎症狀/病症 之治療的醫藥活性物質之組合。 【先前技術】
諸如風濕性關節炎之慢性發炎病症係多基因的、高度複 雜的’且涉及多種發炎及免疫機理。該等病症之治療已在 < ί度上、，·！驗化，吾人在使用各種治療劑時對所涉及機 理瞭解甚少。近來的研究表明兩種發炎介體：細胞激素U 及遁瘤壞死因子α ( TNFa)，可對風濕性關節炎之發炎過程起 關鍵作用。 研务用於治療發炎症狀/病症之新穎藥物實為吾人所欲。 【發明内容】 因此，本發明提供一種醫藥組合物，其以混合形式包含 為P2X?受體拮抗劑之第一活性成分及為非類固醇消炎藥 (NSAID)之第二活性成分。 P2X?受體（先前稱作P2Z受體）為存在於多種細胞類型中 之配位體門控離子通道（ligand-gated ion channel)，該等細 胞主要為發炎/免疫過程中所涉及者，具體而言係巨噬細 胞、肥大細胞及淋巴細胞（T及B)。已知由細胞外核苷酸， 詳言之係三磷酸腺苷活化P2X?受體尤其可導致介白素-1/5 (IL-Ιβ)之釋放。 P2X7受體之拮抗劑係能夠完全或部分防止p2X7受體活化 之化合物或其它物質。 95714.doc 200526199 此技術領域已自例如WO 01 /42194知曉用於分析ρ2χ7受 體拮抗作用之方法，該案描述了基於如下觀測之分析··在 溴化乙錠（螢光DNA探針）存在下，當使用受體促效劑將 P2X7受體活化’觀測到細胞内結合DNA的漠化乙錠之榮光 性增加。因而，螢光性增加可用作P2X?受體活化之量測， 且因此用以量化化合物或物質對P2X7受體之影塑。 在WO 01/42194中，藉由採用96井平底微量滴定盤且將井 中充滿25 0 μΐ測试浴液來進行分析，該溶液包含·· 2⑼# 1含 有10_4 Μ溴化乙錠之ΤΗΡ-1細胞懸浮液（2·5 χ 1〇6細胞/ml)、 25 /xl含有1(Τ5Μ苯甲醯基苯甲醯基三磷酸腺*(bbATp，一 種已知P2X7受體促效劑）之高鉀緩衝溶液及乃…含有3 X 10 Μ測试化合物之咼鉀緩衝溶液。用一塑料薄片覆蓋該盤 且在37°C下培育其一小時。然後將該盤在perkin_mmer螢光 盤讀數器上讀數··激發520 nm，發射595 nm;狹縫寬度·· Ex(激發）15 nm，Em(發射）2〇 nm。用於比較之目的， bbATP(—種P2X?受體促效劑）與5_碟酸吼σ多酸（一種ρ2χ7受 體拮抗劑）在測試中分別用作對照組。由所獲得的讀數，對 測忒化合物計算pICw指數，該指數為將bbATp促效劑活性 減少50%所必需的測試化合物濃度之負對數。pic5〇指數高 於5·5通常指示為一拮抗劑。 P2X?受體拮抗劑之實例包括在w〇⑽/61569、w〇 01/42194、W〇 01/44170 及 w〇 〇3/〇417〇7 中所描述之化合 物，該等申請案之全文以引用的方式併入本文中。 更具體而言，在本發明之第一實施例中，ρ2χ?受體拮抗 95714.doc 200526199 劑為下式之化合物：
其中m表示1、2或3 ; 每一 Rla獨立表示氫或鹵素原子； Aa表示 C(0)NH或 NHC(O);
Ara表示基團：
Xa表示鍵、氧原子或基團CO、（CH2：h_6、CH=、（CH2V60、 0(CH2V6、0(CH2)2-60、0(012)2-30(0^-3、CR，(OH)、(CKywOCCHOM、 (CH2)1.3〇(CH2)2.3〇 ^ NR5a > (CH2)!.6NR5a ^ NR5a(CH2)1.6 ^ (ΟΗ2)μ3ΝΚ5α (CH2)1.3 ^ 0(CH2)2.6NR5a ^ 〇(CH2)2.3NR5a(CH2)1.3 > (CH2)1.3NR5a(CH2)2.30 ^ NR5a(CH2)2.60 ^ NR5a(CH2)2.3〇(CH2)1.3 ^ CONR5a ^ NR5aCO ^ S(0)n ^ S(0)n CH2、CH2S(0)n、S02NR5%NR5aS02 ; n為0、1或2 ; R’表示氫原子或C!-C6烷基； R2a與R3a中之一表示_素、氰基、硝基、胺基、羥基、或 自（i)視情況經至少一個C3-C6環烷基取代的烷基、 出）〇3-0：8環烷基、（iii)視情況經至少一個C3-C6環烷基取代的 95714.doc -9- 200526199
CrC6烷氧基，及（iv)C3_C8環烷氧基中所選出之基團，每一 該等基團視情況經一或多個氟原子取代，且R2a與R3a中之另 '一者表不氮或鹵素原子； R4a表示含有一或兩個氮原子及視情況一個氧原子之3_至 9-員飽和或不飽和脂族雜環系統，該雜環系統視情況經獨 立地自氟原子、羥基、羧基、氰基、Ci_C6烷基、Ci_C6羥烷 基、-NR“R' -(CH2)rNR“R7a及-c〇NR6aR7a 中選丨的一或 多個取代基所取代， 或者R a表示經獨立 -INK κ -^H2)rNR°dR/a A =NR“R7a中選出的—或多個取代基取代之3心_員飽和 碳環系統，該碳環系統視情況進一步經獨立地自氟原子、 搜基及q-c：6烷基中選出的一或多個取代基所取代； r為 1、2、3、4、5或 ό ; R5a表示氫原子或Cl_c6烧基或C3_C8if烧基； R及R7a各自獨立地表示氣 其“。 虱原子或Cl_C6烷基、CVC6羥烷 基或C3-C8環烷基，或R6a及R7a盥 形成％至8·員飽和雜環；^們所附者之關子一起 其限制條件為： :了表示⑽輝且R、示含有一個氮原 二二8_員飽和脂族雜環系統時，則V不為鍵，及、’ (b)虽Aa表示0(0)犯1且^表示基團 時，則R4a不表示未經取2)1·6或0(CH2)1-6 未經取代的其' 土未！取代的嗎啉基、 取代的❸疋基或未經取代的d比錢基，及 (C)當A3表別HC⑼且R4a表示 ^ 個乳原子之未經取 95714.doc -10- 200526199 代的3-至8-員飽和脂族雜環系統時，則χ3不為鍵，及 ⑷當表示NHC⑼且xa表示〇(CH2)i 6、贿(cH2)i ^ SC%時，則R4、表示未經取代的丨_旅啶基或未經取代的卜 吡咯烷基，及 ⑷當 Aa 表示 NHC(O)且 Xa 表示 〇(CH2)2_3Nh(ch2)2時，則 R4a不表示咪唑基； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 在WO 00/6 1569中描述了式（I)之化合物。 在本發明之第二實施例中，Ρ2χ7受體拮抗劑為下式之化 合物：
其中 Db表示 CH24CH2CH2 ;
Eb表示 C(0)NH或 NHC(O);
Rlb&R2b各自獨立地表示氫或函素原子，或胺基、硝基、 Ci-C6烧基或三氟甲基； 1^313表示下式之基團： m； 又^^表示氧或硫原子或基團nh、so或so2; γ1^示氧或硫原子或基團NRllb、SO或S〇2 ; 95714.doc -11 - 200526199
Zl 示基團-0H、_SH、_c〇2h、Cl-C6烷氧基、Cl-c6烷硫 基 Ci-Cj元基亞磺醯基、c〗-C(3烧基績醯基、-NR6bR7b、 -C(0)NR8bR9b、咪唑基、；μ 甲基咪唑基、-N(Ri〇b)c(〇)_Ci_C6 烧基、CrG烷基羰氧基、Cl-C6烷氧基羰氧基、 -0C(0)NR12bR13b、_OCH2〇c(〇)Ri4b、_〇CH2〇c(〇)〇r151^ -〇C(0)〇CH2〇R16b ; R4b表示C2-C6烷基； R5b表示CVC6烷基； R6b、R7b、及各自獨立地表示氫 原子或視情況經至少一個經基取代之C i _(^6烧基； R 表示氫原子，或視情況經獨立地自羥基及(^-(：6烷氧 基中所選出的至少一個取代基取代的Clec6烷基；且 R14b、Rl5i^Rl6b各自獨立地表示Ci_C6烷基，· 其限制條件為：（i)fEb表示NHC(O)、Xb表示〇、S或NH， 且Yb表示Ο時，則Zb表示-NR6bR7b，其中R6b表示氫原子且 R b表不氫原子或經至少一個羥基取代的Cl_c6烷基，及（η) 當E表示NHC(O)、xb表示〇、s或NH，Yb表示NH且11513表示 CH2CH2時，則zb不為-OH或咪唑基； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 在WO 01/42194中描述了式（II)之化合物。 在本發明之第三實施例中，P2X7受體拮抗劑為下式之化 合物： 95714.doc -12- 200526199
其中 De表示 CH24CH2CH2 ; 表示 C(0)NH或 NHC(O); 尺1°及112°各自獨立地表示氫、鹵素、胺基、硝基、（：：1_(：：6 烷基或三氟曱基，但尺^與尺2。不可同時表示氫； R3e表示下式之基團： q4c pSc (V)；
R表不Ci_C6烧基；
Xe表示氧或硫原子或基團NR13c、SO或so2 ; R5c表示氫，或R5e表示C「c6烷基或c2-c6烯基，每一該等
基團視情況可經自鹵素、羥基、（二）_Cl_C6_烷基胺基、 -Yc-R6c、 nh2 1 及包含獨立地自氮、氧及硫中選出的1至4個雜原子的5_ 至6-員雜芳族環中選出的至少一個取代基所取代，該雜芳 族環自身可視情況經鹵素、羥基及。〗-^烷基中選出的至少 一個取代基所取代；
Yc表示氧或硫原子或基團NH、SO或S02 ; R6c表示基團-R7czc，其中r7。表示C2-C0烷基且Zc表示·〇H、 95714.doc -13 - 200526199 -C02H ^NRVC.-C(0)NR10^ ? ^ 在Y表不氧或硫原子或基團NH的情況下，R6。另外表示氫、 C 1 _C<5烧基 -C(0)NR14cR15c r8c、r9c、 烧基，· 、C「C6烷基羰基、d-Ce烷氧基羰基、 、-CH20C(0)RW、-o^oc⑼〇R17e或 c(〇)〇CH2〇r18c ; 6 R 、Rlle及R12。各自獨立地表示氳原子或Ci_c R表不氫、C3-Cs環烷基、CrC8環烷基甲基，或R】3c表 示視情況經自羥基及Cl_c6烷氧基中選出的至少一個取代 基取代的匚广匕烷基；且 r16c、 反17(；及1118。各自獨立地表示Ci_c6烷基
R14C、R15C 其限制條件為：當Ee為C(〇)NH，x、〇、nh_Ci_C6 烧基）時，則R、為氫原子或未經取代烧基； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 式（IV)之較佳化合物為彼等化合物，其中r5c表示視情況 經取代的心-匸6烷基，較佳取代基為_YC_R6C。當r5c係經包含 1至4個雜原子之5_至6』雜芳環所取代時，最好環中雜原子 之數目不高於2。 在W〇01/4417〇中描述了式（IV)之化合物。 在本發明之第四實施例中，Ρ2Χ7受體括抗劑為下式之化 合物：
95714.doc (VI) •14- 200526199 其中m表示1、2或3 ; 每一Rld獨立地表示氫或鹵素原子；
Ad表示 C(〇)NH或 NHC(〇）； 八1^表示下式之基團
尺2(1與R3d中之一表示鹵素、硝基、胺基、羥基，或自⑴ 視情況經至少一個鹵素原子取代的Ci_C6烧基、 烷基、（ill)視情況經至少一個鹵素原子取代的C广C6烷氧 基，及（iv)CVC8環烷氧基中所選出之基團，且R2d與心中之 另一者表示氫或_素原子； 尺4("表示基團： iX);
Xd表示氧或硫原子或基團〉N_R8d ; η為0或1 ; R表示c^-c：5烷基，其視情況可經自羥基、鹵素及Ci_C6 烷氧基中選出的至少一個取代基所取代； R6(^R7d各自獨立地表示氫原子、烧基（視情況經自 搜基、i素、CVC6烷氧基，及（二卜匕/4烷基胺基（其自身 視情況經至少-個基所取代)之至少一個·代基所取 95714.doc -15- 200526199 代）’或c”c8環烷基（視情況經自羥基、鹵素&Cl_C6烷氧基 中選出的至少一個取代基所取代）；且 R8d表示氫原子或視情況可經自羥基、鹵素&Cl_C6燒氧基 中選出的至少一個取代基取代的Cl_c5烷基； 其限制條件為： (a) 當 n為 〇 時，則 Ac^NHC(0)，及 (b) 當η為卜Xd表示氧且Ad為c(〇)NH時，則R6d及R7d不同 時表示氫原子或不同時表示未經取代之Cl_c6烷基，或 當尺6(1與R7d中之一表示氫原子時，則R6d與R?d中之另一 者不表示未經取代之Cl-c6烷基；及 (c) 當η為1，Xd為氧、硫或〉nh且Ad為NHC(〇)時，則R6d 及R7d不同時表示氫原子或不同時表示未經取代之 CVC6烷基，或當R6d與R7d中之一表示氫原子，則R0d 另一者不表示未經取代之CrC6烷基或 _CH2CH2〇H ; 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 在WO 03/41707中描述了式（VI)之化合物。 在本發明之另一態樣中，P2X?受體拮抗劑為下式之化合
95714.doc (XI) 200526199 其中m表示1、2或3 ;
Ae表示 C(0)NH或 NHC(O);
Ye表示N或CH ;
Xe表示鍵、CO、（CHQw、OCCHJw、（CHduNHCCHJu、 (CH2)1.60(CH2)1.6 ^ NH(CH2)1.6 ；
Ze表示 NR2eR3e ; 1116表示鹵素、氰基、瑣基、胺基、經基、C1-C6烧基、 C3_C8環烷基，該烷基或環烷基視情況可經一或多個氟原子 所取代； 各自獨立地表示氫原子、Cl-C6烷基或c3-c8環烷 基，該烷基或環烷基視情況可經自羥基、鹵素或(^-0：6烷氧 基中選出的一或多個基團所取代； 或1126及R3e與它們所附著之氮原子一起形成包含丨至2個 氮原子且視情況包含氧原子的3-至9-員飽和單或雙環雜 環，該雜環視情況可經自羥基、鹵素或（：1-(^6烷氧基中選出 的一或多個基團所取代； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 式（XI)之化合物可藉由根據或類似於在上文所引用參考 文獻中所述化學方法製備。 在本發明之另一態樣中，P2X7受體拮抗劑為：_ 2·氣-5-[[2-(2-羥基-乙胺基）_乙胺基]·曱基]三環 [3·3·1·13,7]癸_；[_基曱基）_苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-(3-羥基丙基）胺基]丙基]（三環[3.3.1.1]癸 -1-基甲基）-苯曱醯胺， 95714.doc 200526199 -氯-5-[3-(2-·基-1-甲基乙基）胺基]丙基](三環 [3.3_1.13,7]癸-1-基曱基）-苯甲醯胺， 2-氣-5-[[2-[(2-每基乙基）胺基]乙氧基]甲基]_#_(三環 [3·3·1·13,7]癸-1-基曱基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[3-(甲胺基）丙氧基）丙基(三環[3.3_ 1 · I3,7] 癸-1-基甲基）苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-(3-羥基-丙胺基）-丙氧基]-#-(三環[33丄13,7] 癸-1-基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-5_[2-(3-羥基丙胺基）乙胺基]-7V-(三環[3·3.1·13,7]癸 -1-基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-5-[2-(3-羥基丙磺醯墓）乙氧基]-尽（三環[3.3.1_13,7] 癸-1-基甲基）_苯曱酿胺， 2-氯-5-[2-[2-[(2-羥基乙基）胺基]乙氧基]乙氧基]（三 環[3·3·1·13,7]癸-1-基曱基）_苯甲醯胺， 2-氯-5-[[2-[[2-(1-曱基-1//-咪唑-4-基）乙基]胺基]乙基]胺 基]-7V-(三環[3·3·1·13,7]癸_1_基甲基）_苯曱醯胺， 2-氣-5-哌嗪-1-基曱基-ΛΓ-(三環[3.3.1.1]癸-1-基曱基）-苯 曱醯胺， 2-氯-5-(4-哌啶氧基）-#-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯 曱醯胺， 2-氯-5-(2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-2-基甲基）-，（三環 [3.3.1.1]癸-1-基曱基）_苯甲醯胺， 2-氣-5-(哌啶-4-基亞磺醯基(三環[3.3.1.13,7]癸-1_基 曱基）-苯甲醯胺， 95714.doc -18- 200526199 5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基]-ΑΓ-(三環[3·3·1·13,7] 癸-1-基甲基）-心吡啶羧醯胺， 2-氯-5-[3-[[(li〇-2-羥基-1-甲基乙基]胺基]丙基]省·（三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-3-吡啶羧醯胺， 5-氯-2-[3-(乙胺基）丙基](三環[3_3.1.13,7]癸-1-基甲 基）-4_吡啶羧醯胺， 5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基]三環[m」3,7] 癸-1-基甲基）-4-吡啶羧醯胺， 5-氣-2-[3-[[(2*S)-2-經基丙基]胺基]丙基]_#_(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-4-吡啶羧醯胺， #-[2-甲基-5-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬_3-基羰基） 笨基]-三環[3·3·1·13,7]癸烷-1-乙醯胺， 或其中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 醫藥上可接受之鹽包括：適用的衍生自醫藥上可接受之 無機及有機酸之酸加成鹽，諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、 磷酸鹽、馬來酸鹽、反式丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸 鹽、苯曱酸鹽、4-甲氧基笨曱酸鹽、2_或4_羥基苯甲酸鹽、 4-氣苯曱酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、 乙酸鹽、琥5白酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽，酸鹽、丙三 缓酸鹽（tricarballylate)、經基萘-敌酸鹽或油酸鹽；及自醫 藥上可接受之無機及有機驗所製備之鹽。衍生自無機驗之 m鐵' 亞鐵、m孟、亞龜、 鉀、鈉、辞絲鹽。尤其較佳為録、約、鎮、钟及納鹽。 衍生自醫藥上可接受之有機驗之鹽包括： '級、二級及三 95714.doc 200526199 級胺、諸如精胺酸、甜菜鹼、膽驗及其 ^ 似物之環胺之鹽。 醫藥上可接受之溶劑化物之實例包括水合物。 可用於本發明之P2X?受體拮抗劑之實例包括： 2-氯-5-[[2-(2-經基-乙胺基）_乙胺基]_甲基]善（三環 [3.3.1.1 ’]癸-1-基曱基）_苯甲醯胺，二鹽酸鹽· 2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基]_，（三環[3 3丨丨]癸 -1-基甲基）-苯曱醯胺，鹽酸鹽； (及）-2·氣-5-〇[(2-羥基-1-甲基乙基）胺基]丙基^三環 [3.3.1.1 ’]癸-1·基曱基）-苯曱酿胺，鹽酸鹽； 2-氯_5-[[2-[(2-羥基乙基）胺基]乙氧基]甲基^三環 [3·3·1·13’7]癸-1-基曱基）-苯甲醯胺，乙酸（1:1)鹽； 2 -氣-5-[3-[(3_甲胺基）丙氧基]丙基](三環[33 1 I3,7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，鹽酸鹽； 2-氯-5-[3-(3-羥基-丙胺基）-丙氧基]_λγ_(三環[3 3丨：3,7] 癸-1-基甲基）_苯曱醯胺，鹽酸鹽； 2-氯-5-[2-(3-羥基丙胺基）乙胺基](三環[3.3.1.13,7]癸 -1-基曱基）-苯曱醯胺，乙酸（1:1)鹽； 2-氯-5-[2-(3-羥基丙磺醯基）乙氧基]-沁（三環[3·3.1·13,7] 癸-1-基曱基l·苯曱醯胺； 2-氯-5-[2-[2-(2-羥基乙基）胺基]乙氧基]乙氧基]-#-(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基曱基）-苯曱醯胺，鹽酸鹽； 2-氯-5-[[2-[[2-(1-曱基-1//-咪唑-4-基）乙基]胺基]乙基]胺 基]-#-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基曱基）-苯曱醯胺； 2-氣-5·哌嗪-1-基甲基-ΛΚ三環[3.3.1.1]癸-卜基曱基）_苯 95714.doc -20- 200526199 曱醯胺，二鹽酸鹽； 2-氯-5-(4-哌啶氧基）-#-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯 曱醯胺，鹽酸鹽； 2-氯-5-(2,5-二氮雜雙環[2_2.1]庚-2-基曱基（三環 [3.3.1.1]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，鹽酸鹽； 2-氯-5-(哌啶-4-基亞磺醯基）-，（三環[3.3.1.13,7]癸-1_基 曱基）-苯曱醯胺； 5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基]-尽（三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基曱基）-4-吼啶羧醯胺； 2 -氯-5-[3-[[(172)-2-經基-1-甲乙基]胺基]丙基]-(三ί哀 [3.3.1.13’7]癸-1_基曱基）-3-11比咬魏酿胺； 5-氣-2-[3-(乙胺基）丙基]-7V-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲 基）-4-吡啶羧醯胺，鹽酸鹽； 5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基^三環[3.3丄1口] 癸-1-基曱基）-4-吡啶羧醯胺，鹽酸鹽； 5-氯-2-[3-[[(2*S)-2-羥基丙基]胺基]丙基]善（三環 [3·3·1·13’7]癸-1-基甲基）-4•吡啶羧醯胺，二鹽酸鹽；及 y-[2-曱基-5-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.31]壬_3_基羰基） 苯基]-二環[3.3.1.1 ’]癸烧-1-乙醯胺，鹽酸鹽。 用於本發明之該等活性成分可係能夠以立體異構形式存 在。應瞭解，本發明涵蓋該等活性成分之所有幾何及光學 異構體及其混合物’包括消旋體。互變異構體及其混合物 亦形成本發明之一態樣。 本發明中之第二活性成分為非類固醇消炎藥⑽aid” 95714.doc -21 - 200526199 NS AID為能夠完全或部分地抑制酵素環氧酶（c〇x)之化合 物或物質。該酶具有至少兩種異構體，稱為：COX-1，其 經組成性表現於胃黏膜及腸中且具有保護彼等之效果；及 COX-2，其為可誘導的，且在發炎過程中起本質作用。c〇X-2 選擇性抑制劑亦稱為COXIB。 本發明之NSAID可抑制COX-1及COX-2，但對COX_2具有 較佳選擇性。
可使用的NSAID之實例包括布洛芬（ibuprofen)、萘普生 (naproxen)、阿斯匹林（aspirin)、噻利考昔（celecoxib)(以商 標"Celebrex”市售）、雙氯芬酸（diclofenac)(以商標，，Voltaren" 市售）、伊托多雷（etodolac)(以商標"Lodine”市售）、非諾洛 芬（fenoprofen)(以商標’’Nalfon"市售）、茚甲新 (indomethacin)(以商標"Indocin” 市售）、酮洛芬 (ketoprofen)(以商標 ’’Oruvair 市售）、酸I 洛酸（ketoralac)(以 商標”Toradol”市售）、奥沙普喚（oxaprozin)(以商標MDayproM 市售）、萘丁美酮（nabumetone)(以商標nRelafenM市售）、舒 林酸（sulindac)(以商標 ’’Clinoril” 市售）、托美、;丁（tolmetin)(以 商標’’Tolectin”市售）、羅非考昔（rofecoxib)(以商標’’Vioxx” 市售）、凡的考昔（valdecoxib)、魯馬考昔（lumaricoxib)、美 洛昔康（meloxicam)、依託考昔（etoricoxib)及帕瑞考昔 (parecoxib) 〇 在本發明之一實施例中’第二活性成分為用於C Ο X - 2之 選擇性抑制劑。在該實施例之情境下，COX-2之選擇性抑 制劑為顯示COX-2比COX-1之活體外選擇率為至少2:1之化 95714.doc -22- 200526199 合物，如 Warner，T.D·專、Pr〇c Nail Acad Sci uSA， MPP, PC 75(^-75仰所描述之全血液分析之量測結果所 不。COX-2之選擇性抑制劑較佳具有至少5:1的c〇x_2比 cox-i之活體外選擇率、更佳至少1〇:1、再更佳至少3〇」且 最佳至少100:1。依照本實施例可使用的c〇x_2之選擇性抑 制劑之實例包括噻利考昔、羅非考昔、凡的考昔、魯馬考 昔、依託考昔及帕瑞考昔。
在本發明之一實施中，第二活性成分為c〇x_2之選擇性 抑制劑噻利考昔。噻利考昔之化學名為4_[5_(4_ $基苯 基）-3-(二氟甲基）比唑基]苯磺醯胺（户"义^等 人，J.Med· Chem·，1997, 40,】347_J365)。噻利考昔以商標 名 Celebrex，由Pfizer在市場上出售。
在本發明之另一實施例中，第二活性成分為c〇x_2之選 擇性抑制劑羅非考昔。羅非考昔之化學名為4_[4, ·（甲基確酿 基y未基]-3-苯基<511)_味鳴m (Chan, cc等人,』凡賴磁細 顶％ 2地分7-5仰)。羅非考昔以商標名‘ νί〇χχ，由河以心
Sharp & Dohme在市場上出售。 在本發明之另一實施例中 弟 浓性成分為COX-2之 擇性抑制劑凡的考昔。凡的考昔之化學名為4_(5_甲基冬 基-4-異呃絲y未績酿胺_ey>丄厂專人，j細chm，2〇〇〇, 775-777)。凡的考昔以商標名‘ Bextra，由在市場上 售0 已發現根據本發明之活性成分之選擇係有利的，因為其 促成了有益的消炎效果，且相應&，可用於治療諸如風濕 95714.doc -23- 200526199 性關節炎及骨關節炎之多種急性及慢性發炎症狀/病症。發 炎病症之治療可涉及腫脹之緩解及/或與該症狀相關的疼 痛之減輕。就這點而言，本發明之產品已證實對減輕或緩 和由發炎關節病症引起的疼痛特別有益。 本發明之醫藥組合物可藉由混合第一活性成分與第二活 性成分而製備。因& ’在本發明之另_態樣中，提供一種 用於製：-醫藥組合物之方法，#包括混合為ρ2χ7受體拮
抗刈之第一活性成分與為非類固醇消炎藥之第二活性成 分0 一 /外々μ鬥町、to升如上所述般為
合形式)、相繼或分開投藥來治療發炎症狀。相繼投藥咅 著以任意順序一個緊接著另一個地投予第一及第二活： 刀〇右彼等係分開投藥，但時間相隔小於4小時、較佳相 J於2小時、更佳相隔小於％分鐘，則仍具有預期效果。 因本發明亦提供—種醫藥產品，其以組合形式包含 體括抗劑之第-活性成分之製劑及為非類固醇 使 …生成分之製劑，用於治療同時、相繼或分丨 苐-活性成分較佳為⑶χ_2之選擇性抑制劑。 受體=樣中，本發明提供-種套組，其包含：⑽ 第二二Π :活性成分之製劑，為非類固醇消炎❸ 同時、相繼it ::及使用說明書，用以對需要之以 擇性抑制劑。Η投樂。第二活性成分較佳為C〇X_2之發 使用習知系統劑型，諸如：鍵劑、膠囊、丸劑、散劑、 95714.doc -24- 200526199 乳液及經消毒可注射水溶液或油
一及第二活性成分係經口服遞送。 所投予劑量當然會隨所使用的第一 模式、預期之治療及所顯示的症狀 一般而言，若為口服，則當第一及 水或油性溶液或懸浮液、 性溶液或懸浮液，經由口 一及第二活性成分。該箄
或病症而變化。然而，一 第一活性成分之總計、組合的、每曰劑量在1〇至2〇〇〇毫克 ί〇、30、40、50、1〇〇、150、 1000、800、700、600、500 (mg)範圍内，特定言之，在、2〇、 200或 300至 1800、1500、1200、1〇( 或400 mg時，將會得到令人滿意的結果。 根據本發明之醫藥組合物、醫藥產品或套組可按每曰i 至4次均分劑量服用，且較佳每日一次或兩次。 在本發明之一實施例中，醫藥組合物、產品或套組中之 第一活性成分之每曰劑量在5至1〇〇〇 mg、5至80〇 mg、5至 600 mg、5至 500 mg、5至 400 mg、5 至 300 mg、5 至 200 mg、 5 至 100 mg、5 至 50 mg、20至 1000 mg、20至 800 mg、20至 600 mg、20至 500 mg、20至 400 mg、20 至 3 00 mg、20 至 200 mg、20至 1〇〇 mg、20至 50 mg、50至 1000 mg、50至 800 mg、 50至 600 mg、50至 500 mg、50至 400 mg、50至 300 mg、50 至 200 mg、50至 1〇〇 mg、1〇〇至 1000 mg、1〇〇至 800 mg、100 95714.doc -25- 200526199 至 600 mg、100 至 500 mg、100 至 400 mg、loo 至 300 mg，或 100至200 mg之範圍内，而同時第二活性成分之每曰劑量在 1 至 200 mg、1至 1〇〇 mg、1至 5〇 mg、1至25 mg、5至 200 mg、 5 至 100 mg、5 至 50 mg、5 至 25 mg、1〇至 2〇〇 mg、10至 1〇〇 mg、10至50 mg，或1〇至25 mg之範圍内；第一及第二活性 成分之該等每日劑量可按每日1至4次，較佳每日一或二次 進行分次杈藥，且該第一及第二活性成分可以混合形式、 同時、相繼或分開投藥。若第一及第二活性成分均係口服 投藥’則可便利地採用該實施例之投藥方法。依照本實施 例’可使用的第二活性成分包括Dg利考昔、羅非考昔及凡 的考昔。 本發明進-步提供根據本發明之醫藥組合物在用於製造 :治療發炎病纟’尤其係風濕性關節炎或骨關節炎之醫藥 。口之用途X本發明提供—種治療發炎病症之方法，其 包括對有需要的患者投予治療有效劑量之本發明醫藥組ς 物，發炎病症具體而言為風濕性關節炎或骨關節炎。 本發明更進—步提供—種治療發炎病症之方法，其包括 向有需要的患者同時、相繼或分開投予： 、⑷Κ治療有效）劑量的為Ρ2Χ7受體括抗劑之第—活性 (b) —定（治療有效）劑量的 成分。 為非類固醇消炎藥之第二活性 在本說明書通篇中 療’’亦包括’’預防 &非明確有相反說明 術語’’治療的”及”治療地 否則術語’，治 則應作相應解 95714.doc 200526199 釋。 預防被認為尤其有關於對先前遭受過所討論症狀/或病 症之發作（episode)或被認為患該症狀/或疾病之風險增加之 個人的治療。有發展成特定症狀或病症之危險的人一般包 括那些具有患該症狀/或病症之家族史或已由基因試驗或 篩選確定為尤其易於發展成該症狀/或病症的人。 本發明進一步係關於用於治療風濕性關節炎、骨關節 炎、骨質疏鬆症、牛皮癬、炎症性腸道疾病、c〇pD(慢性 阻塞性肺病）、哮喘、過敏性鼻炎或癌或諸如多發性硬化、鲁 阿茲海默症或中風之神經退化性疾病中任一者之三重組合 療法。 對於風濕（'生關郎炎之治療，本發明之醫藥組合物可與諸 如IL-1受體拮抗劑（例如··阿那白滯素（Anakinj^)及il]阻 斷劑（IL-l trap)、IL_18 受體、抗 IL6Ab、抗 cD20Abn15 Ab及CTLA4Ig之’’生物藥劑”組合。 與本發明之醫藥組合物組合使用之合適藥劑包括酵素環 氧酶抑制性氧化氮供體（CIN0D)及，，疾病改善劑_ ’’（DMARD)，諸如環孢黴素A、來氟米特（―刪耐十環 索奈德(ciclesonid)，亦可使用羥基氯喹、d_青黴胺、金諾 芬（aUran0fin)或腸外投藥或口服金（〇rai g〇id)。 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與白血球三 稀生物合成抑制劑、5_脂肪氧化酶（5_L〇)抑制劑或5_脂肪氧 化酶活化蛋白貝（FLAP)拮抗劑之組合，這些與本發明醫藥 、、且口物組合使用之藥劑係選自由下列各物組成之群：齊留 95714.doc -27- 200526199 通（zileuton) ; ABT-761 ;芬留通（fenleuton);替泊沙林 (tepoxalin) ; Abbott-79175 ; Abbott-85761 ; N-(5-經取代）-σ塞吩-2-烧基績酿胺，2,6-二-第二-丁基3分踪；諸如Zeneca ZD-2138之甲氧基四氫哌喃；化合物SB-210661 ;諸如 L-739,010之經吡啶基取代的2n氰基萘化合物；諸如 L-746,530之2-氰基喹啉化合物；諸如MK-591、MK-886及 BAY X 1005之吲哚及喹啉化合物。
本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與用於白血 球三烯LTB4、LTC4、LTD4及LTE4之受體拮抗劑之組合，該 受體拮抗劑係選自由下列各物組成之群：諸如L-651，392之 吩噻嗪-3-酮；諸如CGS-25019c之脒基化合物；諸如奥他唑 來司特（ontazolast)之苯幷阿拉明（benzoxalamine);諸如 BIIL 284/260之苯羧亞胺醯胺；及諸如紮魯司特 (zafirlukast)、阿魯司特（ablukast)、孟魯司特（montelukast)、 普魯司特（pranlukast)、凡魯司特（verlukast)(MK-679)、 RG-12525、Ro-245913、伊魯司特（iralukast)(CGP 45715A)， 及BAY X 7195之化合物。 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與包括 PDE4D異構體之抑制劑之PDE4抑制劑之組合。 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與包括西替 利嗪（cetirizine)、氣雷他定（loratadine)、敵洛雷他定 (desloratadine)、非索非那定（fexofenadine)、阿斯咪唑 (astemizole)、氮卓斯汀（azelastine)及氯芬尼拉明 (chlorpheniramine)之抗組胺受體#抗劑之組合。 95714.doc -28 - 200526199 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與胃保護性 H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑（如奥米拉唾（omeprazole))之 組合。 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與包括六氫 脫氧麻黃驗(propylhexedrine)、苯腎上腺素（phenylephrine)、苯 丙醇胺、僞麻黃驗（pseudoephedrine)、鹽酸奈甲峻琳、鹽酸 經曱嗤琳、鹽酸四氫唾琳、鹽酸赛洛σ坐琳（xylometazoline
hydrochloride)及鹽酸乙基去甲腎上腺素 (ethylnorepinephrine hydrochloride)的 -及 腎上腺素能 受體促效劑血管收縮擬交感劑之組合。 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與包括異丙 托溴銨（ipratropium bromide)、嗟托溴錄（tiotropium bromide)、氧化托溴銨（oxitropium bromide)、派侖西平 (pirenzepine)及替侖西平（telenzepine)之抗膽驗能劑之組 合0 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與包括茶鹼 及胺茶驗、色苷酸鈉（sodium cromoglycate)或毒蕈驗受體 (Ml、M2及M3)拮抗劑之曱基黃ϋ票呤（methylxanthanine)之組 合。 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與諸如 CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、 CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及 CCR11 (對於 C-C族）； CXCR1、CXCR3、CXCR4 及 CXCR5(對於 C-X-C 族）及對於 C-X3-C族之CX3CR1之趨化因子受體功能（chemokine 95714.doc -29- 200526199 receptor functi0n)之調節劑之組合。 本發明再進一步係關於本發明之醫藥組合物與胰島素樣 生長因子I型（IGF-1)模擬體（mimetic^組合。 本發明再進一步關於本發明之醫藥組合物與下列各物之 組合：（a)類胰蛋白酶抑制劑；（]3)血小板活化因子（pAF)拮 抗劑；（c)介白素轉化酶（ICE)抑制劑；（d)IMpDH抑制劑4幻 包括VLA-4拮抗劑之黏附分子抑制劑；（f)組織蛋白酶；（幻 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；（h)激肽受體拮抗 劑，⑴抗痛風劑，例如：秋水仙鹼；⑴黃嘌呤氧化酶抑制 劑’例如·別^呤醇；（k)促排尿酸尿劑，例如：丙績舒、 確吼吐酿I及苯溴馬隆；⑴促生長激素分泌素；（m)轉化生長 因子（TGF/3) ; (η)血小板衍生之生長因子（Pdgf) ; (〇)成纖維 細胞生長因子，例如：鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF); (p)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF) ; (q)番椒素乳 霜（capsaicin cream); (r)自由 NKP-608C、SB-233412(肽立 特（talnetant))及D-4418組成之群中選出的速激肽ΝΚ!&ΝΚ3 受體拮抗劑；及（s)自由UT-77及ZD-0892組成之群中選出的 彈性蛋白酶抑制劑⑴誘導型氧化氮合酶抑制劑（iNOS)或（u) 表現於TH2細胞中之化學吸引劑受體同源分子（CRTH2拮抗 劑）。 本發明之醫藥組合物亦可與用於治療骨關節炎之現有治 療劑組合使用。待組合使用之合適藥劑包括誘導型氧化氮 合酶抑制劑（iNOS抑制劑）；及酵素環氧酶抑制性氧化氮供 體（CIN0D)止痛藥（如撲熱息痛（paracetamol)及曲馬朵 95714.doc -30- 200526199 (tramadol))，軟骨保護劑，諸如雙醋瑞因（diacerein)、多西 林（doxycylme)及葡萄糖胺；及透明質酸，諸如海奥更 (hyalgan)及欣維可（synvisc) 〇 本發明之醫藥組合物亦可與用於治療炎症性腸道疾病 (/貝瘍性結腸炎及克羅恩氏病（Croix’s disease))之已有治療 劑組合使用。待使用的合適藥劑包括胺基_水揚酸鹽、硫 嘌呤、咪唑硫嘌呤及6-美加多林（mecapt〇rurine)。 本發明之醫藥組合物亦可與：諸如内皮生長抑素 (endostatin)及血管生長抑素（angi〇statin)之抗癌劑；或諸如 籲 阿黴素（adriamycin)、道諾黴素（daun〇mycin)、順翻、依託 泊苷（etoposide)、泰索（taxol)、泰索帝（tax〇tere)及法尼基 (farnesyl)轉移酶抑制劑之細胞毒素藥；％奸抑制劑；及諸 如抗腫瘤劑，尤其係包括諸如長春花鹼及長春新鹼之長春 花生物驗的抗有絲分裂藥之抗代謝物組合使用。 本發明之醫藥組合物亦可與諸如維拉賽特（viracept)、 AZT、阿昔洛韋（aciclovir)及泛昔洛韋（famcicl〇vir)之抗病 _ 毒劑及諸如凡侖特（Valant)之防腐化合物組合使用。 本發明之醫藥組合物亦可與約通道阻滞劑、諸如貝特 (fibrate)類之降脂質劑、-阻滞劑、Ace抑制劑、血管緊縮 素-2受體拮抗劑及血小板凝集抑制劑組合使用。 本發明之醫藥組合物亦可與下列各物組合使用：CNS 劑，諸如抗抑鬱劑（如舍曲林（sertraline))、抗帕金森氏病藥 (如丙炔苯丙胺（deprenyl)、L-多巴（L-dopa)、力必平 (Requip)、米拉帕（Mirapex)、諸如西立京（selegine)及雷沙 95714.doc -31 - 200526199 吉林（rasagiline)之MAOB抑制劑；諸如塔斯馬（Tasmar)之 comP抑制劑、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA 拮抗劑、煙鹼促效劑、多巴胺促效劑及神經元氧化氮合酶 抑制劑）；及諸如多奈派齊（donepezil)、他克林（tacrine)、丙 戊茶驗（propentofylline)或美吹芬特（metryfonate)之抗阿茲 海默症藥。 本發明之醫藥組合物亦可與諸如洛昔芬（roloxifene)、屈 洛昔芬（droloxifene)、拉索昔芬（lasofoxifene)或福善美 (fosomax)之骨質疏鬆症藥劑及諸如FK-506、雷帕黴素 (rapamycin)、環孢黴素（cyclosporine)及咪唾硫嘌吟之免疫 抑制劑組合使用。 【實施方式】 藉由參閱以下例示性實例可進一步瞭解本發明： 實例中使用以下P2X7拮抗劑： 1 · #-[2-甲基-5_(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基羰 基）苯基]-三環[3·3·1·13,7]癸烷-1-乙醯胺，鹽酸鹽
Ρ2Χ7拮抗劑1 · (7V-[2-甲基-5-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 95714.doc -32- 200526199 鹽酸鹽）按如下方法製備。 ^3-(4-甲基-3-硝基苯甲醯基）_7_(苯基甲基）冬氧雜# 二氮雜雙環[3.3.1]壬烷 ， 將乙二醯氯（9.6 ml)之二氯甲烧（3〇如）溶液經45分鐘逐 滴添加至含有DMF(〇.l ml)的4_甲基|頌基_苯甲酸（ι〇〇幻 之二氯甲烧（32G ml)冰冷溶液中。在室溫下授拌反應混合物 1小吋，然後將其真空濃縮。將醯基氯引入丁hf(32〇 中 且在逐份添加况沁二異丙基乙胺（38 ml)、接著添加3_(苯基 甲基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.31]壬烷二鹽酸鹽（16〇 g)(如WO 01/028992中所述般製備）之前在冰浴中冷卻。將反 應攪拌18小時，接著以乙酸乙酯（6〇〇ml)稀釋且以水（2χ2〇〇 ml)及飽和碳酸氫鈉（aq)(3xl5〇 ml)洗滌，接著進行乾燥 (MgSCU)、過濾及濃縮以提供該副標題化合物（18.5 g)。 m/z = 382 b)3-(3-胺基-4-甲基苯曱醯基）_7_(苯基甲基氧雜_3,7_ 二氮雜雙環[3·3·1]壬烷 在7〇°C下將還原鐵粉（7.9 g)經15分鐘添加至經攪拌的步 驟a)之產物（18·0 g)及氣化銨（7·5 g)的乙醇/水（3 : 1，320 ml) 洛液中。將該反應混合物回流加熱2小時接著過濾、及真空濃 縮。將該剩餘物引入至乙酸乙酯（4〇〇 ml)中，以水（2x150 ml) 洗務，接著將該有機相進行乾燥（MgS04)及真空濃縮以提供 该副標題化合物（14.5 g)。 m/z =352 95714.doc -33- 200526199 攀[2_曱基·5_[[7_(笨基甲基）冬氧雜_3,7_二氮雜雙環 基]幾基]苯基]_三環[3.3113,7]癸烧小乙醯胺 其藉由步驟a)之方法使用1·金剛烧乙酸及步驟b)之產物 而製備。再結晶（乙酸乙酯）提供該副標題化合物。 m/z 528 (1)’〇甲基_5-(9-氧雜_3,7_二氮雜雙環[331]壬基羰 基）本基]二環[3.3.1.13’7]癸垸乙醯胺，鹽酸鹽 將4M HC1之M-二氧雜環己烧（8 ml)溶》夜添加至步驟c) 之產物（13.0 g)之乙酸乙酯（3〇〇 ml)溶液中。藉由過濾分離 所產生沈版物，然後將其懸浮於乙醇（3〇〇 ml)中且添加5% 彼鈀木碳（1_2 g)。在3個氫大氣壓下攪拌反應混合物36小 日守。接著在氮氣氛下添加曱醇，隨後藉由過濾移除催化劑 且真空濃縮濾液。再結晶（異丙醇：甲醇為25 : 1，8〇〇 ml) 得到該標題化合物（9.1 g)。 m/z 438 (M+H) + (400MHZ, d6-DMSO, Me4Si，90。〇 9·06 (1H，s)，7.64 (1H，s)，7.25 (1H，m)5 7.19 (1H，m)，4.15 (2H，s)，3·96 (2H， d，c/ 14Hz)，3.35-3.23 (6H，m)，2·26 (3H，s)，2·14 (2H，s)， 1·96 (3H，br s)，1.69-1.62 (12H，m)。 實例1 藥理學分析以測定NSAID / P2X7拮抗劑組合（不添加 P2X7促效劑）之效果。 自收集於EDTA血液試管中之健康人類志願者之血液製 備人類周圍血液單核細胞。藉由連續梯度離心將單核細胞 95714.doc 200526199 分離且洗滌其以製得純細胞群。然後將脂多醣（LPS)添加至 在組織培養中之細胞懸浮液中且在攝氏37度下培育該懸浮 液4-12小時。然後將NSAID及/或P2X7拮抗劑或媒劑添加至 該等細胞中。培育之後，將細胞上清液樣品轉移至96井盤 中用於隨後的細胞激素及介體量測。藉由用於細胞激素 IL-1、IL-18、TNFce及包括PGE2、NO及基質金屬蛋白酶 (MMP)之其它介體之特定ELISA分析，量測在細胞上清液中 炎性介體之形成。在P2X7受體拮抗劑單獨存在下，或在 NSAID單獨存在下，或在P2X7受體拮抗劑與NSAID之組合 存在下，測定介體釋放水平。然後比較單獨存在括抗劑 /NSAID時與二者組合時之效果。P2X7拮抗劑/NSAID組合對 單個介體（IL-1或TNFo〇或對多種介體之統計上顯著的抑制 活性水平較之單獨使用的P2X7拮抗劑或NSAID顯示了在疾 病治療中之增強的功效。 實例2 藥理學分析以測定NSAID/P2X7拮抗劑組合（添加P2X7促 效劑）之效果。 自收集於EDTA血液試管中之健康人類志願者之血液製 備人類周圍血液單核細胞。藉由連續梯度離心將單核細胞 分離且洗滌之以製備純細胞群。然後將脂多醣（LPS)添加至 在組織培養中之細胞懸浮液中且在攝氏37度下培育該懸浮 液4-1 2小時。接著添加測試混合物，之後添加P2X7受體促 效劑ΒζΑΤΡ。測試混合物可包含作為對照物之媒劑、P2X7 受體拮抗劑或P2X7受體拮抗劑與NS AID之組合。培育之 95714.doc -35- 200526199 後，將細胞上清液樣品轉移至96井盤中用於隨後的細胞激 素及介體量測。藉由用於細胞激素IL-1、IL-1 8、TNFce及包 括PGE2、NO及基質金屬蛋白酶（MMP)之其它介體之特定 ELIS A分析，量測在細胞上清液中炎性介體之形成。在ρ2χ7 受體拮抗劑單獨存在下，或在NSAID單獨存在下，或在Ρ2χ7 受體拮抗劑與NS AID之組合存在下，測定介體釋放水平。 然後比較單獨存在P2X7拮抗劑時與其和NSAID組合時所產 生的效果。P2X7枯抗劑/NSAID組合對單個介體（iL-i戍 TNFo〇或對多種介體之統計上顯著的抑制活性水平較之單
獨使用的P2X7拮抗劑顯示了在疾病治療中之增強的功效。 實例3A COX-2抑制劑、噻利考昔/P2X7拮抗劑組合對大鼠鏈球菌 細胞壁誘導性關節炎之消炎活性之分析。1 在雌性路易斯（Lewis)大鼠之左踝中誘發鏈球菌細胞壁 (SCW)誘導性關節炎。藉由關節内注射5 (在2〇奸 中）SCW(Lee Laboratories)至該等動物左踩中使其過敏。在 注射之後分析踝腫脹三天，且丟棄無反應者（無明顯踝腫脹 之動物）。將有反應的動物分派至幾個測試組。 在藉由靜脈内（iv)注射SCW(l〇〇 於5〇〇此生理食鹽水 中）發生致敏作用21天後，誘發了關節炎。在誘發後的6天 中，自始至終每日監控且分析動物。使大鼠居於鋸屑中且 無限制提供其食物及水。 在此實例中，口服P2X7拮抗劑l30mg/kg(4mL/kg，每曰 二次）。該化合物係以含1 %(w/v)甲基纖維素之去離子水中 95714.doc -36- 200526199 之愁子液服用且按每日需量新鮮製備。在誘發關節炎前！天 開始投藥且在誘發後6天中自始至終每日繼續投藥。以與 7才口抗知1相同之方法口服噻利考昔（3 ，服用m 拮抗劑1後立即服用噻利考昔。 自第-1天起每日以遊標卡尺量測踝直徑。使用繼μ 、、、田4在第1 1 3及5天分析得機械臨限值。以漸增重量施 加細絲至雙腳爪墊上之踝區域。誘發退縮反應（whMrawal response)的第一條細絲被視作臨限值。 基於曲線下面積（AUC)將對踝腫脹之效果及機械臨限值 計算為與第-1天之個別值之差值之和。計算相互作用之大 小及方向且以ANOVA進行數據分析，接著對Auc數據進行 Dunnett氏測试（SAS版本8.01)。結果匯總於表2中。 表1 % AUC之減少（與關節炎媒劑對照物 比較） 踝腫脹 Von Frey臨限值 P 2X7拮抗劑1 2 8 · 5 土 1 3 · 5 21.1 ±10.9 噻利考昔 63.0 士 3.9** 43_2 土 15·9* P2X7拮抗劑1 + 噻利考昔 59.4 ± 6.2" 64.2 ±10.3** 相互作用測試 ρ=1 ·00*** *ρ<0·01、**ρ<〇·〇〇1對關節炎媒劑對照物 * * *顯示該組合具額外益處之相互作用得分。 由上述結果可看出’ P2X?拮抗劑1與n塞利考昔之組合展示 了促成機械臨限值下降之積極的相互作用。 在進一步的研究中’服用P2X?拮抗劑1 1(^3〇mg/kg，組 合以1、3及10 mg/kg之噻利考昔，其中該等兩種活性成分 95714.doc -37- 200526199 係以單一調配物共同投藥。實驗終點為如先前所述。該等 研究之結果證實了如上所述的促成機械臨限值下降之積極 的相互作用。此外，該等研究之血液樣品分析證明：當組 合服用該等兩種藥物時，它們的藥動學特徵與個別服用時 相同。此表明所觀測的積極效果不歸因於藥物藥動學特徵 之變化，而係藥理學相互作用之結果。 對踝腫脹效果不明顯的P2X7拮抗劑與噻利考昔之組合對 von Frey臨限值具有積極影響這一發現表明藥物之該組合 對發炎關節疼痛具有意義深遠且出乎意料的積極效果。 1 ·實驗程序基於如Carlson RP，Jacobsen PB所述； ’Comparison of adjuvant and streptococcal cell wall-induced arthritis in the rat’於 Morgan DW，Marshall LA，編者；/« Vivo Models of Inflammation. Basel: Birkhauser Verlag; 1999。
實例3B COX-2抑制劑、羅非考昔/P2X7拮抗劑組合之對大鼠鏈球 菌細胞壁誘導性關節炎之消炎活性之分析。1 使用實例3 A中所述實驗方案分析COX-2抑制劑、羅非考 昔與P2X7拮抗劑組合之消炎活性。口服P2X7拮抗劑1 30 mg/kg(4 mL/kg，每日二次），其係以含1 %(w/v)曱基纖維素 之去離子水中之懸浮液與羅非考昔（Merck Sharp & Dohme Limited)(l mg/kg)—起以單一調配物投藥。在誘發關節炎前 1天開始投藥且在誘發後6天中自始至終每日繼續投藥。結 果匯總於表2中。 95714.doc -38- 200526199 表2 % AUC之減少(與關節炎媒劑對照物比較） 踝腫脹 Von Frey臨限值 P2X7拮抗劑1 2.6 士 1.6 26.5 ±11.4 羅非考昔 50.6 士 4.7** 29.8 土 7.8* P2X7拮抗劑1+羅非考昔 56.1 ±6.4** 69.5 士6.6** 相互作用測試 ρ=〇·44*** *ρ<0·05、**Ρ<0·0001對關節炎媒劑對照物 ***顯示該組合具額外益處之相互作用得分。 由上述結果可看出，Ρ2Χ7拮抗劑1與羅非考昔之組合展示 了促成機械臨限值下降之積極的相互作用。對踝腫脹效果 不明顯的該等兩種藥物之組合對von Frey臨限值具有積極 影響這一發現表明藥物之該組合對發炎關節疼痛具有意義 深遠且出乎意料的積極效果。此外，該等研究之血液樣品 分析證明：當組合服用該等兩種藥物時，它們的藥動學特 徵與個別服用時相同。此表明所觀測的積極效果不歸因於 藥物藥動學特徵之變化，而係藥理學相互作用之結果。
實例3C COX-2抑制劑、凡的考昔/P2X7拮抗劑組合物之對大鼠鏈 球菌細胞壁誘導性關節炎中之消炎活性之分析。1 使用實例3 A中所述實驗方案分析COX-2抑制劑、凡的考 昔與P2X7拮抗劑組合之消炎活性。σ服P2X7拮抗劑 1 3 0mg/kg(4 mL/kg，每日二次），其係以含l%(w/v)曱基纖維 素之之去離子水中之懸浮液與凡的考昔（Pfizer)(1 mg/kg) — 起以單一調配物投藥。在誘發關節炎前1天開始投藥且在誘 發後6天中自始至終每日繼續投藥。結果匯總於表3中。 95714.doc -39- 200526199 表3 % AUC之減少(與關節炎媒劑對照物比較） 踝腫脹 Von Frey臨限值 P2X7拮抗劑1 2.6 士11.6 26.5 土 11.4 凡的考昔 52.8 ±3.1** 37.8 士 8.6* P2X7拮抗劑1+凡的考昔 57.4 士 6.8** 60.9 士 6.0** 相互作用測試 p=0.85*** *Ρ<0·01、**ρ<0·0001對關節炎媒劑對照物 ***顯示該組合具額外益處之相互作用得分。 由上述結果可看出，P2X?拮抗劑1與凡的考昔之組合展示 了促成機械臨限值下降之積極的相互作用。對踝腫脹效果 不明顯的該等兩種藥物之組合對von Frey臨限值具有積極 影響這一發現表明藥物之該組合對發炎關節疼痛具有意義 深遠且出乎意料的積極效果。此外，該等研究之血液樣品 分析證明：當組合服用該等兩種藥物時，它們的藥動學特 徵與個別服用時相同。此表明所觀測的積極效果不歸因於 藥物藥動學特徵之變化，而係藥理學相互作用之結果。 95714.doc -40-
Claims (1)
- 200526199 十、申請專利範圍： 1 · 一種醫藥組合物，其以混合形式包含為P2X7受體拮抗劑 之第一活性成分及為非類固醇消炎藥之第二活性成分。 2·如請求項1之組合物，其中該P2X7受體拮抗劑為金剛烷基 衍生物。 3·如請求項1或2之組合物，其中P2X7受體拮抗劑為下式之 化合物：其中m表示1、2或3 ; 每一 Rla獨立表示氫或鹵素原子； Aa表示 C(0)NH或 NHC(O); Ara表示下式基團：Xa表示鍵、氧原子或基團CO、（CH2V6、CH=、（CHAeO、 0(0^.6、o(ch2)2_6o、0(CH2)2.30(CH2V3、CR，(OH)、、 (0^-30(0^)2.30、NR5a、（CHDmNR53、NR5a(CH2：h_6、（CH2V3NR5a ^ 〇(CH2)2.6NR5a > 0(CH2)2.3NR5a(CH2)1.3 ^ (CH2)1.3NR5a(CH2)2.30 ' 95714.doc 200526199 NR5a(CH2)2.6〇 ' NR5a(CH2)2.3〇(CH2)1.3 ^ CONR5a ^ NR5aCO > S(0)n' S(0)n CH2、CH2S(0)n、S02NR5^NR5aS02 ; n為0、1或2 ; R’表示氫原子或烷基； R2a與R3a中之一表示鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、 或選自下列之基··⑴視情況經至少一個C3-C6環烷基取代 的CVC6烧基、（ii)C3_C8環烧基、（出）視情況經至少一個 C3_C0環烷基取代的CrC6烷氧基，及（iv)c3-c8環烷氧基， 每一該等基團視情況經一或多個氟原子取代，且尺以與尺以 中之另一者表示氫或_素原子； 尺43表示含有一或兩個氮原子及視情況含一個氧原子之 3 -至9 -員飽和或不飽和脂族雜環系統，該雜環系統視情況 經獨立地自氟原子、羥基、羧基、氰基、Ci_C6烷基、Ci_C6 •烧基、-NR6aR7a、-(CH2)rNR6aR7atc〇NR6aR7a中選出 的一或多個取代基所取代， 或者R4a表示經獨立地自-NR6aR7a、_(CHANR6aR7a及 CONR R中選出的一或多個取代基取代之弘至員飽 和碳環系統，該碳環系統視情況進一步經獨立地自氟原 子、經基及（^-〇6烷基中選出的一或多個取代基所取代； Γ為 1、2、3、4、5或 6 ; R5a表示氫原子或Cl_C6烷基或era環烷基； R6a及R7a各自獨立地表示氫原子或Ci_C6燒基、C2_c^ 烷基或C3_CS環烷基，或R6a&R7a與其所附著之氮原子一 起形成3-至8-員飽和雜環； 95714.doc 200526199 其限制條件為·· (a)當Aa表示C(0)NH且114&表示 取代的3-至8_員飽和脂族雜環系統時 (13)當表示C(0)NH且Xa4示基團 時，則R4a不表示未經取代的咪唑基、 ‘示含有一個氮原子之未經 系統時，則Xa不為鍵，及 示基團（CH2)"或 0(Ch2)N6 、未經取代的嗎啉基、 未經取代的哌啶基或未經取代的吡咯烷基，及 ⑷當Aa表示厭⑼及R“表示含有—個氮原子之未經 取代的3-至8_員飽和脂肪族雜環系統時，則xa不為鍵，且 (d) 當 Aa 表示 NHC(〇)且 Xa 表示 〇(CH2)i6、NH(CH^_6 或 SCH2時，則不表示未經取代的卜哌啶基或未經取代的 1-吡咯烷基，及 (e) 當 A 表不 NHC(O)且 Xa表示 0(CH2)2 3NH(CH2)2 時，則 R4a不表示u米嗤基； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 4·如請求項1或2之組合物，其中該P2X7受體拮抗劑為下式 之化合物：其中D表不CH]或CH2CH2 ; Eb表示 C(0)NH 或 NHC(O); Rlb及R2b各自獨立地表示氫或鹵素原子、或胺基、石肖 95714.doc 200526199 基、C^-C：6烧基或三氟曱基； R3b表示下式之基團： 力表示氧或硫原子或基團ΝΗ、SO或S〇2 ; …表示氧或硫原子或基團NRllb、SO或SO2 ; b Z 表示基團-〇H、_SH、-C02H、CVC6烷氧基、CVc6 烧硫基、（^-(：6烷基亞磺醯基、d-C6烷基磺醯基、 -NR6bR7b、_c(〇)NR8bR9b、咪唑基、卜曱基咪唑基、 -N(RlQb)c(0)-ci-C6烷基、CVC6烷基羰氧基、CVC6烷氧基 羰氧基、-〇C(C〇NR12bR13b 、 .OCE^OCCC^R1413 、 -OCH2OC(〇)〇R15b或 _〇c⑼〇CH2〇Rl6b ; R4b表示c2-c6烷基； R5b表示CVC6烷基； R 、R 、^、119、以1(^、&1213及^315各自獨立地表示 氫原子或視情況經至少一個羥基取代之Ci-C6烷基； Rllb表示氫原子，或視情況經獨立地自羥基及Ci_c6^ 氧基中所選出的至少一個取代基取代的Ci_C6烷基；且 R14b、R15b&R咐各自獨立地表示Ci_C6烷基； 其限制條件為：⑴當Eb表示NHC(〇)、xb表示〇、§或 NH，且Yb表示〇時，則zb表示_NR6bR7b，其中^表示氣 原子且R7b表示氫原子或經至少_㈣基所取代的 烷基，及⑼當Eb表示NHC(〇)、χ,表示〇、3或皿，γ表6 示NHm示CH2CH2時，則zb不為领或㈣基； 95714.doc 200526199 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 5·如請求項1或2之組合物，其中該P2X7受體拮抗劑為下气 之化合物：其中 Dc表示 CH24CH2CH2 ; Ee表示 C(0)NH或 NHC(O); R及R各自獨立地表示氫、鹵素、胺基、硝基、 烷基或三氟甲基，但Rlc與R2C不可同時表示氫； R3e表示下式之基團： (V)； 乂〆Η R4e表示cvc6烷基； x表示氧或硫原子或基團NRuc、s〇或s〇2; R表不虱，或r5c表示Cl_C6烷基或c2_c6烯基，每—古亥 等基團視情況可經自函素、經基、（二）_ci_c6_烧基: HR6c、 土 NH, 1» 及包含獨立地自氣 备 目見氧及&中選出的1至4個雜原子的 I-至6項雜芳族環中選出的至少—個取代基所取代，該雜 方族環自身可視情況經齒素、經基及。铺基中選出的 95714.doc 200526199 至少一個取代基所取代； Ye表示氧或硫原子或基團NH、SO或S02 ; 116°表示基圑-R7eZe，其中R7e表示c2-C6烷基且Zc表示 -OH、-C02H、-NR8cR9c、-C(O)NR10cRllc或 基，且在丫。表示氧或硫原子或基團NH的情況下，R6c3外 表示氳、CVC6烧基、CrQ烧基羰基、CVC6烷氧基羰基、 -C(0)NR14cR15c、-CH20C(0)R16c、-CH20C(0)0R17c 或 -C(0)0CH20R18c ； R8c、R9c、R10c 、Rlle及R12e各自獨立地表示氫原子或 cvc6烷基； R13^示氫、c3-c8環烷基、c3-c8環烷基甲基，或r13c 表示視情況經自羥基及Ci_c0烷氧基中選出的至少一個取 代基取代的Ci-Ce烷基；且 R ^…、^、❿及…各自獨立 其限制條件為·當為C(q)nh，X' 烷基）時， 院基）時’則R5。不為氫原子或未經取代 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 如請求項1或2之組合物，其中該 及R18e各自獨立地表示(^-(：6烷基； 為 C(〇)NH，又°為 0、1^11或1^((：1_(^ 原子或未經取代之烷基； 之化合物： 其中該P2X7受體拮抗劑為下式(VI) 95714.doc 200526199 其中m表示1、2或3 ; 每一 Rld獨立地表示氫或鹵素原子； Ad表示 C(0)NH或 NHC(O); Ard表示下式基團：R與R3d中之一表示齒素、硝基、胺基、羥基、或選自 下列之基：⑴視情況經至少一個鹵素原子所取代的 烷基、（ii)C3-Cs環烷基、（iii)視情況經至少一個鹵素原子 取代的CVC6烷氧基，及（iv)C3_Cs環烷氧基，且R2d與R3d 中之另一者表不氫或鹵素原子； R4d表示下式基團：Xd表示氧或硫原子或基團〉N_R8d ; η為0或1 ; R表不CrC5烷基，其視情況可經自羥基、鹵素&Ci_c6 烷氧基中選出的至少一個取代基所取代； R及R各自獨立地表示氫原子、烷基（視情況經 由選自羥基、齒素、Ci-C6烷氧基、及（二烷基胺基 (其自身視6況經至少一個羥基所取代）之至少一個取代 95714.doc 200526199 基所取代），或C3-C8環烷基（視情況經自羥基、鹵素及Ci-C(3 烧氧基中選出的至少一個取代基所取代）；且 R8d表示氫原子或視情況可經自羥基、鹵素及心-匕烷氧 基中選出的至少一個取代基取代的Cl-C5烷基； 其限制條件為： (d) 當 η為 〇 時，則 Ac^NHC(〇)，及 (e) 當η為1，Xd表示氧且Ad為c(〇)NiI時，則R6d及R7d不 同日寸表不氫原子或不同時表示未經取代之Ci_c6烷基，或 田R與R中之一表示氫原子時，則R6d與R7d中之另一者 不表不未經取代之C1_C6烷基；及 (f) 當n為1，Xd為氧、硫或〉NHXAd為：NHC(O)時，則R6d 及Rd;同時表示氫原子或不同時表示未經取代之CrQ 烧2，或當RW與R7d中之一表示氫原子，則R6d與R7d二之6 另一者不表示未經取代之Ci _C6烷基或_CH2CH2〇h ; 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 如巧求項！或2之組合物，其中該ρ2χ7受體枯抗 之务.人仏· r ^(XI) 95714.doc 200526199 其中m表示1、2或3 ; Ae表示 C(0)NH或 NHC(O); Ye表示N或CH ; Xe表示鍵、CO、（CHA-e、0(0¾)^、^ (^2)^6 > ΝΗ(ΟΗ2)μ6 ； Ze表示 NR2eR3e ; 1116表示鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、Ci-Ce烷基或 C；3-C8環烧基，該烧基或環烧基視情況可經一或多個貌原 子所取代； R2e&R3e各自獨立地表示氫原子、CrC6烷基或(：3_〇：8環 烧基，該烷基或環烷基視情況可經自羥基、鹵素Cl-c6^ 氧基中選出的一或多個基團所取代； 或R2e&R3e與其所附著之氮原子一起形成包含1至2個 氮原子且視情況包含氧原子的3-至9-員飽和單-或雙環雜 壞’該雜環視情況可經自羥基、鹵素或Cl_C6烷氧基中選 出的一或多個基團所取代； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 8·如清求項1或2之組合物，其中該P2X7受體拮抗劑為： 2-氯、5吖[；2-(2-羥基-乙胺基）-乙胺基；甲基(三環 E3·3·1·13’7]癸-1-基甲基）-苯曱醯胺， 2 -蠢 ^ 乳、5-[3-(3_羥基丙基）胺基]丙基](三環[3.3.1.1]癸 ^基曱基l·苯甲醯胺， 氣i[3-[(2-羥基-1-曱基乙基）胺基]丙基(三 %[3_3，1.13,7]癸-1-基甲基）-苯曱醯胺， 95714.doc 200526199 2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基）胺基]乙氧基]甲基]-#-(三環 [3.3.1.13.7] 癸-1-基甲基）·苯甲醯胺， 2-氣-5-[3-[3-(甲胺基）丙氧基））丙基）(三環 [3.3.1.13.7] 癸-1-基甲基）苯曱醯胺， 2_氯-5-[3-(3-羥基-丙胺基）-丙氧基](三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2_氯·5-[2-(3-羥基丙胺基）乙胺基](三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氣-5-[2-(3-羥基丙磺醯基）乙氧基](三環 [3.3.1.13.7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[2-[2-[(2-羥基乙基）胺基]乙氧基]乙氧基](三 環[3.3.1.13’7]癸-1-基曱基）-苯曱醯胺， 2 -氯·5-[[2-[[2-(1-甲基-177-咪唾-4-基）乙基]胺基]乙基] 胺基]-#-(三環[3·3·1·13’7]癸-1-基甲基）-苯曱醯胺， 2 -氯- 5-σ底嗓-1-基曱基(三環[3·3.1·l]癸-l基甲基）-苯甲醯胺， 2-氣-5-(4-哌啶氧基）-ΑΚ三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-(2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-2-基曱基）-#-(三環 [3.3.1.1]癸-1-基曱基）-苯甲醯胺， 2·氯_5_(娘17定基亞石黃醯基(三環[3.3·l.l3,7]癸-l-基甲基）-苯曱醯胺， 5-氯-2-[3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基]-，（三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基曱基）-4-吡啶羧醯胺， 95714.doc -10- 200526199 2 -氯- 5- [3-[[(li?)-2 -經基-1-曱基乙基]胺基]丙基]-τν·(三 環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-3_吡啶羧醯胺， 5-氯-2-[3-(乙胺基）丙基](三環[3·3·1·13,7]癸-1-基甲 基）-4-吼σ定魏si胺， 5-氯-2-[3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基；(三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基）-4-吡啶羧醯胺， 5-氣-2-[3-[[(2S)-2·經基丙基]胺基]丙基]三譬 [3·3·1·13’7]癸-1-基甲基）-4-σ比°定緩醯胺， Ν-[2-曱基-5-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3_1]壬-3-基幾 基）苯基]-三環[3.3.1·13,7]癸烷-1-乙醯胺， 或其中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 9.如請求項1至8中任一項之組合物，其中該第二活性成分 為COX-2之選擇性抑制劑。 其中该弟一活性成分為π塞利考昔 其中该第一活性成分為羅非考昔 1 0.如請求項9之組合物， (celecoxib) 〇 11 ·如請求項9之組合物， (rofecoxib) 〇 1 2 ·如請求項9之組合物，其中該第二 (valdecoxib) 〇成分。 活性成分為凡的考昔 口月艮。 一項之組合物，其經調配用於 如請求項1至13中任一項所定義之醫藥組 其包括混合該第一活性成分與該第二活性 15· 一種如請求項1至13中任一 項之組合物用於製造供治療 95714.doc 200526199 發炎病症之醫藥品之用途。 1 6.如明求項15之用途，其中該發炎 骨關節炎。 、届為風濕性關節炎或 1 7· —種治療發炎病症之 ㈣之如請求項⑴ 組合物。 中任一項所定義之醫藥 18·如請求項17之方法，其中竽 骨關節炎。 μ毛火病症為風濕性關節炎或 19· 一種醫藥產品，其以組 之鬼 式包含：為Ρ2Χ7受體拮抗劑 成分 為非類固醇消炎藥之第二活性 製切’用於在治療時同 2〇. -種套組，其包^P2X& f相繼或分開使用。 7文體拮抗劑之第-活性成分之 U 為非類固醇消炎藥 今明蚩 m 弟一活性成分之製劑及使用 說月曰，用以對需要之患者 U時、相繼或分開投藥。 95714.doc 200526199 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為··（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：95714.doc 200526199x-z*95714.doc
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