TW200303303A - Novel pyridine-and quinoline-derivatives - Google Patents
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Description
200303303 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於新穎吡啶衍生物、彼等之製造及彼等作為 藥劑之應用。特定言之，本發明係關於式（I)化合物
NH, NHR
其中 一— R1係氫或低碳烷基； R2係雜環基、獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、全氟低碳烷 基、胺基或iS素經單-、二-或三-取代之雜環基、芳基 或獨立以鹵素、低碳燒基、低緩燒氧基、胺基或全氟低 碳烷基經單-、二-或三-取代之芳基； R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成苯基環（可將其視需 要獨立以素、低碳燒基、全氟低碳院基或低碳燒氧基 經單-、二-或三-取代）或5 -、6 -或7 -員飽和環（其可視需 要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將該飽和環視需要 獨立以||素、低碳烷基、全氟低緩烷基或低竣烷氧基經 單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或 6-員芳族環，其可視需要包括選自Ο、N及S之雜原子， 並可將該芳族環視需要獨立以鹵素、低碳烷基、全氟低 破烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代）； 200303303
(2) 及彼等在醫藥上可接受之鹽類。 先前技術 酵素二肽基肽酶1V(EC·3.4·14·5,在以下縮寫成DPP-IV) 涉入許多激素的活性調節作用。特定言之，以DDP-IV有 效及快速降解似胰高血糖素之肽l(GLP-l)，其係一種最有 效力之胰島素生產及分泌刺激物。抑制D P P -1V可能加強 内源GLP- 1的效應及造成更高的血漿胰島素濃度。在受葡 萄糖耐受不良及2型糖尿病所苦之病患中，較高的血漿胰 島素濃度可能緩和危險的高血糖症及因此降低組織受損 的風險。因此」-已建議以DDP-IV抑制劑作為治療葡萄糖 耐受不良及2型糖尿病之候選藥物（例如，維浩爾 (Vilhauer)之 WO 98/ 1 999 8)。可在 WO 99/3 850 1、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO 01/55105、 US 6110949、WO 00/34241 及 US 0011155中發現本技藝其 它相關的症狀。 口等已&現非常有效降低血漿葡萄糖值之新穎DPP-I\ 抑制卻卜目此’本發明的化合物有用於治療及，或與預防 糖 > 病（特別疋非胰島素依賴型糖尿病）及/或葡萄糖耐受 不：…、匕病况，其中以DPP-IV正常失活之肽的作用放 大知到治療利益。令人警 η 、 7人鳥冴地疋也可以使用本發明的化合 物治療及/或預阶眼十 . . 防知病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖 症及/或代謝徵候海^ 且’可以使用本發明的化合物作 為利尿劑及治療及/ x t、防河血壓。本發明的化合物意外 展現與本技藝已冷 、 、、/、匕DPP IV抑制劑比較改進的治療 200303303 (3) 發明說明續頁 II!薩觀灘鐵liil麵fi麵鐵II猶議^ 及藥理特性，如例如關於藥物動態及生物利用率。 發明内容 以下陳述的定義係例證及定義在本文說明本說明所使 用的各種術語之意義及範圍，除非有其它另外的指定。 在本說明書中，使用“低碳”術語代表由1至6個碳原子 (以1至4個較佳）所組成的基團。 以“鹵素”術語表示氟、氯、溴及破，以氟、溴及氯較佳。 以氯係最佳的卣素。 以單獨或與其它基團組合之“烷基”術語表示1至20個碳 原子之支鏈或真-鏈單價飽和脂肪·族烴基，以1至1 6個碳原 子較佳，以1至1 0個碳原子更佳。以單獨或與其它基團組 合之”低碳烷基”術語表示1至6個碳原子之支鏈或直鏈單 價燒》基，以1至4個竣原子較佳。以如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、特丁基、正戊基、 3 -甲丁基、正己基、2 -乙丁基及類似物之基團進一步示範 該術語。較佳的低碳烷基係甲基及乙基，以甲基尤其較佳。 以“全氟低碳烷基”術語表示其中將低碳烷基所有的氫 以氟取代或置換之低碳烷基。其中較佳的全氟低碳烷基係 三氟曱基、五氟乙基及七氟丙基，以三氟甲基尤其較佳。 以“烷氧基”術語表示R’_〇-基，其中R，係烷基。以“低碳 烷氧基”術語表示R ’ - 0 -基，其中R ’係低碳烷基。低碳烷氧 基之實例係例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基及己氧基，以甲氧基尤其較佳。 以“雜環基”術語表示包括至少1個選自氮、硫及氧或彼 200303303 (4) 發明說明續頁 等之組合的雜原子之飽和、不飽和或芳族單價環基。雜環 殘基之實例係p比淀基、癌淀基、峡喃基、隹嗯基、W p朵基、 苯并[1，3 ]二噁茂基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并 吱喃基、鳴、峻基、咪4基、遽峻基、異喔峻基、p比峻基、 異碟吨基、p惡二唾基、p塞二1^坐基、三嗤基、四峻基、p惡三 峻基、P塞三峻基、噠嗪基、P比喷基、P比哈淀基、氮呼基及 嗎啉代。可將該雜環殘基獨立以i素、胺基、全氟低碳烷 基、低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，以低 碳烷基或低碳烷氧基較佳。 以“芳基”術，表示芳族單價單-或多碳環基，如苯基及 莕基，以苯基較佳，可將其視需要獨立以低碳烷基、低碳 烷氧基、ii基、胺基或全氟低緩烷基經單-、二-或三-取 代，以低碳烷基、低碳烷氧基及鹵素較佳。 以“在醫藥上可接受之鹽類”術語包含具有無機或有機 酸之化合物的鹽類，如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷 酸、擰檬酸、甲酸、馬來酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、酒 石酸、甲烷磺酸、水楊酸、對-甲苯磺酸及類似物，其對 有生命的有機體不具毒性。較佳的具有酸之鹽類係甲酸 鹽、馬來酸鹽、擰檬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽及甲烷磺 酸鹽，以氫氯酸鹽尤其較佳。 在本發明的一個具體實施例中，R1係低碳烷基，以甲基 較佳。在較佳的具體實施例中，R1係氫。 在另一個具體實施例中，R2係可視需要獨立以低碳烷 基、低碳烷氧基或齒素經單-、二-或三·取代。較佳的雜 200303303 發明說明續頁 liilllllliilillllliil 環殘基R2係未經取代之嘧嗯基及未經取代之苯并[1，3 ]二 噁茂基。在較佳的具體實施例中，R2係芳基，以苯基較佳， 將其視需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、胺基或 全氟低碳烷基經鄰-、間-或對位-取代（以鄰-及對位·取代 較佳），以卣素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低竣烷氧基 較佳。最佳的殘基R2係2，4 -二氯苯基。
在另一個具體實施例中，R3及R4和與彼附著之碳原子一 起形成苯基環，可將其視需要獨立以鹵素、低碳烷基、全 氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代。該苯殘 基以未經取代_或以鹵素（以氯較佳）或全氟低竣燒基（以三 氟甲基較佳）經單取代較佳。
在還有的另一個具體實施例中，R3及R4和與彼附著之碳 原子一起形成5-、6-或7 -員飽和環（環A)，其可視需要包 括選自Ο、N及S之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以 鹵素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環 (環B)，其可視需要包括選自0、N及S之雜原子，並可將 該芳族環視需要獨立以鹵素（如氟、氯及溴）、低碳烷基（如 甲基）、全氟低碳烷基（如三氟甲基）或低碳烷氧基（如甲氧 基）經單-、二-或三-取代。 以上的環A以未經取代或以低碳烷基（如甲基）取代較 佳，環B係以苯基或噻嗯基較佳，以苯基尤其較佳，將其 視需要以_素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低碳烷氧基經 單-、二-或三-取代。 -10- 200303303 _ (6) I發明説明續頁 本具體實施例較佳的實例如下：
其中可將苯基部份視需要如以上之定義取代及R’係低
I 碳烷基，以甲基較佳。更佳的是
其中可將苯基部份視需要如以上之定義取代及R’係低 碳燒基，以甲基較佳。 根據本發明較佳的化合物係那些其中R1係氫；R2係視需 -11 - 200303303 (7) 要獨立以低碳烷基（如甲基）、鹵素（如氯及氟）、低碳烷基 (如甲基）、全氟低碳烷基（如三氟甲基）或低碳烷氧基（如甲 氧基）經鄰-、間-或對位-取代之苯基（以鄰-及對位-取代較 佳）（以2,4-二氯苯基較佳）；R3及R4和與彼附著之碳原子一 起形成5-、6 -或7-員飽和環（其可視需要包括選自0、N及S 之雜原子，並可將該飽和環視需要獨立以齒素、低碳烷 基、全氟低碳烷基或低後烷氧基經單-、二-或三-取代， 可將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要 包括選自〇、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立 以鹵素（如氟 '氯及溴）、低碳烷基（如甲基）、全氟低碳烷 基（如三氟甲基）或低碳烷氧基（如甲氧基）經單-、二-或三-取代）之式I化合物。 較佳的通式（I)化合物係那些選自以下所組成的群組： 3-胺甲基- 4- (2，4-二氯苯基）-5,6-二氮苯并[h]峻17林-2-基 胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-511-茚并[1，2-13]吡啶-2-基 胺， 3-胺曱基-4-(2,4-二氯苯基）-6,7-二氫-511-苯并[657]環 庚[1，2 - b ] p比淀-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2，4-二氯苯基）-7 -甲氧基-5 H-茚并[l，2-b] 17比淀-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5H-茚并 [l，2-b]p比呢-2-基胺’ 3-胺甲基- 4·(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3,2-b]吡啶 200303303 (8) 麵_讀頁 -2 -基胺’ 2_胺甲基-1-(2,4-二氯苯基）-1011-9-氧雜-4-氮雜菲-3-基 胺9 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5,6-二氫噻嗯并[2,3-h]喹 p林-2 -基胺’ 2- 胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-6-氟基-10H-9-氧雜-4-氮雜 非-3 -基胺’ 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3-基 胺， 3- 胺甲基-4-jG2,4-二氯苯基）-5 -甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡 淀-2 -基月安， 2- 胺甲基-1-(2,4-二氯苯基）-9Η· 10-硫雜-4-氮雜菲-3-基 胺， 3_胺甲基- 4·(2,4-二氯苯基）-10-氟基- 6,7-二氫-5 Η-苯并 [6.7] 環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺， 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3-基 胺， 3- 胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-511-茚并[1，2-13]吡 淀-2 -基胺1， 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-911-10_硫雜-4-氮雜菲-3-基 胺， 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-10-氟基-6，7·二氫- 5H-苯并 [6.7] 環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7-氟基-51^茚并[1，2-13]吡 200303303 _聽_:賓 ._ / / Q \ 淀-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-8-甲基-511-茚并[1，2-13]吡 淀-2 ·基胺’ 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-9 -甲氧基- 5,6-二氫苯并[h] 峻琳-2 -基胺’ 2- 胺甲基-6-氯基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜 与P· - 3 -1月安1 ， 3- 胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-7,9-二甲基-5,6-二氫苯并 [h]喹啉-2-基胺， 2- 胺甲基- 二氯苯基）-6·甲基-10H-9-氧雜-4-氮雜 菲-3 -基胺， 3- 胺甲基-7-溴基-4-(2,4-二氯苯基）-511-茚并[1，2-1)]吡 淀-2 -基胺’ 3 -胺甲基-4 -對-甲苯基喹啉-2 -基胺， 3-胺甲基-6-氯基- 4- (2-氟苯基）-p奎淋-2-基胺’ 3-胺甲基-6-氯基-4-豕基p奎淋-2-基胺’ 3-胺甲基-6-氯基-4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-苯基-6-三氣甲基邊淋-2-基胺’ 3-胺甲基-4-(2-甲氧基苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺， 3-胺甲基-4-(4-氯苯基）-喹啉-2-基胺，及 3 -胺甲基-4 -苯基峻p林-2 -基胺’ 及彼等在醫藥上可接受之鹽類。 -14-
IV III 200303303 (ίο) 其中R2係經鄭位取代之苯基的式I化合物$ 映異構物或以外消旋物形式存在。本發明包， 式。 式I化合物代表本發明較佳的具體實施例 物的各個在醫藥上可接受之鹽類也代表本潑 體實施例。 應認知的是可在官能基上衍生本發明的 物，以提供能夠在體内轉回母體化合物之衍 實施方式 可如以下的_反應流程I及II的陳述製備本 物。
反應流程I
la 步驟3
在反應流程I中，R3及R4和與彼附著之碳月 5-、6 -或7-員飽和環（其可視需要包括選自0、 子，並可將該飽和環視需要獨立以鹵素、低名 低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取P 發明說明績買 漏___議_1顏纖i議議 ‘以旋光純對 、所有這些形 及式（I)化合 -明較佳的具 通式（I)化合
子一起形成 N及S之雜原 :烷基、全氟 ，可將該飽 -15 - 200303303 (η) 發明說明續頁 和環經鄭位稠合成5-或6-員芳族環，其可視需要包括選自 Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵素、 低緩烷基、全氟低緩烷基或低後烷氧基經單-、二-或三-取代，R1及R2係如以上之定義。
反應流程II
在反應流程II中，R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成 苯基環，可將其視需要獨立以iS素、低碳烷基、全氟低碳 烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，R1及R2係如以 上之定義。
本發明也關於製造式I及V化合物之方法。這些方法包 含將式II及VI之腈分別還原成式la及lb之胺。可以根據本 技藝已知的方法進行該還原作用。例如，可以使用在惰性 溶劑中的金屬氫化物（如氫化鐘銘）進行還原作用。 以本技藝已知的方法可以製備式II之腈。一種這樣的方 法係芳叉丙二腈ΠΙ(如2-(2,4-二氯苄叉）-丙二腈）與酮 IV (如α -莕滿酮）的反應。例如，以加熱在惰性溶劑中（如 甲醇）的醋酸銨可以進行反應。 以本技藝已知的方法（如“鈐木（Suzuki)偶合’’），可自2- -16- 200303303
(12) 胺基-4 -溴基喹啉-3 -腈及芳基硼酸製備式VI之腈。例如 以加熱在惰性溶劑中的鈀化合物（如Pd(OAc)2)、驗（3 K3 Ρ Ο 4)及視需要之添加劑（如膦基，例如，2 -二環p计 承匕基膦 基-2 ’ - (N，N -二甲基胺基）聯苯）加熱可以進行反應。以本技 藝已知的方法’可自靛紅酸酐以許多步騾獲得2 _胺爲 溴基峻琳· 3 ·腈。 以本技藝已知的烷基化法（巴-亥姆（Bar_Haim)G. · & 砲爾 (Kol)，M.之 Tetrahedron Lett. 1 998，39，2663 )，可自、 及lb之對應化合物分別製備式1€及1(1化合物。 工a 本發明進一 #係關於在如以上定義之方法製造如以 定義之式（I)化合物。 上 、如以上的說明，可以使用本發明的式⑴化合物作 療及/或預防與DPP_IV有關連之疾病的藥劑，如糖尿、丫。 別是非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良汚、特 潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群两： 適用於非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄較 且，可以佶士枚。 又1 民。而 戈… 的化合物作為利尿劑或用於治療及/ 或預防鬲血壓。 口徐及/ 本I明因此也關於含有如以上定 上可接受之載_@/ 卜 a物及在醫藥 〈載岐及/或佐劑之醫藥組合物。 本發明進一牛技日q ' m， 、 步係關於用作治療活性物皙士 i 之化合物，祛口丨办 、、 Γ生物貝又如以上定義 、別係用作治療及/或預防盥 疾病的治療、、去祕私所 ” ？1^^有關連之 最活性物質，如糖尿病（特 糖尿病）、菌气4、U 疋非胰島素依賴型 匍甸糖耐受不氣、腸病 ’乐性結腸炎、慢性 -17- 200303303 S'' (13) 腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用作治療及/或預防非 胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐受不良之治療活性物 質較佳。而且，本發明係關於用作利尿劑或用作治療及/ 或預防高血壓之治療活性物質的如以上定義之化合物。
在另一個具體實施例中，本發明係關於用於治療及/或 預防與DPP-IV有關連之疾病的方法，如糖尿病（特別是非 胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性 結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用於治 療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐受不 良較佳，該方法_包含以如以上定義之化合物投予人類或動 物。而且，本發明係關於其中疾病係高血壓或其中利尿劑 具有利效應之如以上定義之治療及/或預防法。
本發明進一步係關於用於治療及/或預防與DPP-IV有關 連之疾病的如以上定義之化合物的應用，如糖尿病（特別 是非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不良、腸病、潰 瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝徵候群，以用 於治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖耐 受不良較佳。而且，本發明係關於其中疾病係高血壓的如 以上定義之應用或關於作為利尿劑之應用。 此外，本發明係關於用於製備藥劑的如以上定義之化合 物的應用，以治療及/或預防與DPP-IV有關連之疾病，如 糖尿病（特別是非胰島素依賴型糖尿病）、葡萄糖耐受不 良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、肥胖症及/或代謝 徵候群，以用於治療及/或預防非胰島素依賴型糖尿病及/ -18- (14) (14)200303303 發明説明續頁 或葡萄輪μ & 糖耐：不艮較佳。而且，本 高血壓的4 1明係關於其中疾病係 支的如以上定義之應用或用 關於U u ; I備利尿劑之應用。 關万、以上定義之方法及應用， 且體會^ , 卜的疾病係關於較佳的 八把貝她例··糖尿病（特別是非 萄糖耐香T 、 及馬素依賴型糖尿病）、葡 义不艮、肥胖症及/或代谢外^ 氟音依谢钕候群，較適用於非胰 島素依賴型糖尿病及/或葡萄糖 —, 4又不艮。 以下提供的方法、由實例提供、 . 制谇々,τ、 敌供的万法或類似的方法 裝以式（I)化合物。孰悉本技蓺 ^ ^ λλ 、 …U π的人已知適用於各個反應 ’：’反應條件。原料或是市售商品或可以類似於以下提 供或由實例提供-的方法或本技藝已知的方法製備。 為I測定式Ϊ化合物的活性，故進^以下的試驗。 以得自人類血漿混合液之天然人類DPP_IV或重組體人 類DPP.IV測試DPP_IV抑制劑之活性。收冑來自不同捐贈 者的人碩秫檬鉍鹽血漿，在無菌條件下經由0.2微米薄膜 過濾，並將1毫升份量急速冷凍及貯存在-1 2 0 °c下，直到 使用為止。在比色DPP-IV檢定中使用在1〇〇微升總檢定體 積中的5至1 〇微米人類血漿及在螢光檢定中使用在1 〇 〇微 升總檢4體積中的1. 〇微米人類血漿作為酵素來源。將限 定為N-末端及轉薄膜區域的胺基酸3 1至766的人類 DPP-IV序列之cDNA選殖在巴斯德畢赤酵母（pichia pastor is)中。表現人類DPP-IV，並使用慣例的管柱色層分 離法（包括尺寸排斥色層分離法）及陰離子和陽離子色層 分離法自培養介質純化。最終的Coomassie blue SDS-PAGE酵素製品之純度>95%。在比色DPP-IV檢定中使 -19- 200303303 (15) 發明說明績頁 用在1 〇〇微升總檢定體積中的20毫微克rec._h DPP-IV及在 螢光檢定中使用在100微升總檢定體積中的2毫微克rec.-h DPP-IV作為酵素來源。 在螢光基因檢定作用中使用Ala-Pro-7-胺基-4-三氟甲 基香豆素（Calbiochem第125510號）作為受質。將在1〇〇/0 DMF/H20中的20 mM儲存溶液貯存在- 20°C下，直到使用 為止。在測定I C 5 0時使用最終5 0 μΜ之受質濃度。在測定 Km、Vmax、Ki動態參數之檢定中，受質濃度係在介於1 0 μ Μ至5 0 0 μ Μ之間改變。 在比色分析中，以 H-Ala-Pro-pNA.HCl(BachemL-1115) 當為受質。將在1 0%MeOH/H2O中的1 0 mM儲存溶液貯存 在- 2 0°C直至使用。在測定IC50時使用最終200 μΜ之受質 濃度。在測定Km、Vm ax、Ki動態參數之檢定中，受質濃 度係在介於100 μΜ，及200 μΜ之間容改變。 在 Perkin Elmer Luminescence Spectrometer L S 50B 中 以4 0 0毫微米激發波長及5 0 5毫微米放射波長以每1 5秒連 續經1 0至3 0分鐘偵測螢光值。以最適合的線性回歸校正法 計算初速度常數。 在Packard SpectraCount中以405毫微米波長以每2分鐘 連續經3 0至1 2 0分鐘偵測自比色受質放出的pN A吸收值。 以最適合的線性回歸校正法計算初速度常數。 在9 6井中及在3 7 °C下在1 〇 〇微升總檢定體積中進行 DPP-IV活性檢定。檢定緩衝液係由包括〇. 1毫克/毫升BSA 之 50 mM Tris/HCl(pH 7·8)及 100 mM NaCl所組成的。將 -20- 200303303 (16) 發明說明續頁 試驗化合物溶解在100% DMSO中，在10% DMS0/H20中稀 釋成預期濃度。在檢定中的最終DMSO濃度係1% (體積/ 體積）。在該濃度時以DMSO的酵素失活作用<5%。將化合 物以及不以酵素預培育（在3 7 °C下1 〇分鐘）。以塗覆受質開 始酵素反應，並接著立即混合。
以至少5種不同的化合物濃度的DPP-IV抑制作用最適 合的非線性回歸校正法計算試驗化合物的IC 5 0測定值。以 至少5種不同的受質濃度及至少5種不同的試驗化合物濃 度計算酵素反應的動態參數。 本發明較佳_的化合物展現1 nM至10 μΜ之IC50值，以 1-100 ηΜ更佳，如下表的展示： 實例 ΙΟ50[μΜ] 7 0.0027 3 0.045 9 0.0 18 10 0.080 25 1.9 1 28 1.59 32 0.366 可以式I化合物及/或彼等在醫藥上可接受之鹽類作為 藥劑使用，例如，具有經腸、非經腸或局部投藥的醫藥製 品形式。可將彼等經例如口服（例如，以藥片、塗佈之藥 片、糖衣錠、硬及軟白明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形 式）、直腸（例如，以栓劑形式）、非經腸（例如，以注射溶 -21 - 200303303 (17) 發明魏鄕績買 液或灌注溶液形式）或局部（例如，以軟膏、乳膏或油形式） 投藥。以口服投藥較佳。 以任何熟悉本技藝的人熟悉的方式可以完成醫藥製品 的生產作用，其係藉由使得所說明之式I化合物及/或彼等 在醫藥上可接受之鹽類視需要與其它有治療價值之物質 和適合的無毒性、惰性及在治療上相容的固態或液態載體 物質及若必要時常見的醫藥佐劑一起組合成醫師式治療 法用之投藥形式。 適合的載體物質不僅係無機載體物質，並也是有機載體 物質。因此，例_如，可以使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 滑石粉、硬脂酸或其鹽類作為藥片、塗佈之藥片、糖衣錠 及硬白明膠膠囊之載體物質。適合於軟白明膠膠囊之載體 物質係例如植物油、蠟、脂及及半固態和液態多元醇（依 據活性成份的本性而定，但是，在軟白明膠膠囊的案例中 可能不需要任何載體）。適合於生產溶液及糖漿之載體物 質係例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及類似物。適合於注 射溶液之載體物質係例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。 適合於栓劑之載體物質係例如天然或硬化油、蠟、脂及半 固態或液態多元醇。適合於局部製品之載體物質係甘油 酉旨、半合成及合成甘油酯、氫化油、液態竣、液態石堪、 液態脂肪醇、留醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 考慮常見的穩定劑、保存劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改 進劑、氣味改進劑、改變滲透壓之鹽類、緩衝物質、溶解 劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 -22- 200303303 (18) 讎麵續:賢、 式I化合物的劑量可在依據欲控制之疾病、病患年齡及 個別病況和投藥模式而定的寬範圍内改變，並且當然將配 合每一個特殊案例的個別要求。就成人病患而言，則考慮 約1至1 000毫克之日劑量，尤其係約1至100毫克。依據疾 病的嚴重性及精密的藥物動力學分布而定，可將化合物以 一或數次的日劑量單元投藥（例如，以1至3次劑量單元）。 醫藥製品方便包括約1 - 5 0 0毫克式I化合物，以1 -1 0 0毫 克較佳。 以下的實例具有更詳細例證本發明的目的。但是不希望 彼等以任何方多限制其範圍。 實例 縮寫· NMR=核磁共振光譜法，MS二質譜法，aq=水性，THF = 四氫呋喃，DMF =二甲基甲醯胺，DMSO =二甲基亞颯，TFA = 三氟^醋酸，s a t d ·=飽和，r · t ·=室溫，f p ·=閃蒸點。 實例1 芳基曱叉丙二腈之合成作用 2-(2,4-二氯卞叉）-丙二月膏 將2，4-二氯苯醛（30.00公克，171毫莫耳）及丙二腈（13.59 公克，206毫莫耳）在氬氣下懸浮在1-丁醇（350毫升）中。 在攪拌1 5分鐘之後，在室溫下加入8滴哌啶。在再攪拌3 小時之後，加入二乙醚。將沉澱物過濾，並以二乙醚及己 烷清洗，以得到成為無色固體之標題化合物（3 5 . 3 4公克， 92%)，MS: m/e = 222.8(M + )。 -23 - 200303303 麵爆勝續翁： (19 ) 丨 6 1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO，25Χ：):5(ρριη) = 7·45(1Η， m)，7·59(1Η，m)5 8· 1 8(2Η，m)。 實例2 2 -胺基菸鹼腈之合成作用 (在反應流程I中的步騾1) 2 -胺基- 4- (2，4-二鼠豕基）-5,6-二氮木并[h]峻淋-3 -猜 將2-(2,4-二氯芊叉）-丙二腈（1.125公克，5毫莫耳）、α-莕滿酮（735亳克，5毫莫耳）、醋酸銨（578毫克，7·5毫莫耳） 與甲苯（5毫升）之混合物在回流下攪拌3小時。在一經冷卻 至室溫時，將馮-合物溶解在醋酸乙酯中，以飽和NaHC03、 水及飽和NaCl萃取，並經Na2S04乾燥。接著將溶劑蒸發， 並以管柱色層分離法（石夕膠，己燒，醋酸乙醋）自殘餘物分 離出標題化合物（ 86 8 毫克，47%)，MS: m/e = 3 65.9(M + H + )。 以類似於以上所說明之步驟製備以下的2 -胺基菸鹼腈： 自1-茚滿酮製備成為固體之2 -胺基-4-(2，4 -二氯苯 基）-5H-茚并[l，2-b]吡啶-3-腈（3 22 毫克，18%)，MS: m/e = 3 5 2.0(M + H + ) 〇 自1-苯并環庚酮製備成為固體之2-胺基- 4-(2，4-二氯苯 基二氫- 5H-苯并[6,7]環庚[l，2-b]吡啶-3·腈（730毫 克，38%)，MS: m/e = 379.9(M + ) 〇 自5 -曱氧基-1-茚滿酮製備成為固體之2-胺基- 4-(2，4-二 氯苯基）-7 -甲氧基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶-3-腈（715毫克， 37%)，MS: m/e = 381.8(M + )。 自5，6 -二甲氧基-1-茚滿酮製備成為固體之2 -胺基 -24- 200303303
(20) 4_(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基_511-茚并[1，2_13]吡啶-3-腈（180毫克，9%)，MS: m/e = 412.0(M + H + )。 自苯并呋喃-3(2H)酮製備成為固體之2-胺基-4·(2,4-二 氯苯基）-苯并[4，5]呋并[3,2-b]吡啶-3-腈（128毫克， 13%)，MS: m/e二3 54.0(M + H + )。 實例3 3-胺甲基吡啶-2-基胺之合成作用 (在反應流程I中的步騾2) 3-胺甲基- 4-(2,4·二氯苯基）-5,6-二氫苯并[h]喹啉-2-基 胺 -
將在THF(1毫升）中的2-胺基_4-(2,4 -二氯苯基）-5,6·二 氮苯并[h]^琳-3-腈（200毫克，〇.58毫莫耳）之溶液在氬氣 下緩加入在THF(1毫升）中的LiAm4(162毫克，426毫莫 耳）< 懸 >于液中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物 々部至_2〇 C ，並加入水（0.2毫升）。在15分鐘之後，加入 醋酸乙i旨’並將混合物經迪卡利特（DecaHte)過濾。接著 將有機相分開’以水清洗及經硫酸鈉乾燥。以閃蒸色層分 離法（石夕骖’甲醇’二氯甲烷）的純化作用供應成為淺黃色 口 之 I 題化合物（53 亳克，26%)，ms: m/e==3 69.9(M + H + )。 實例4 月女甲基-4-(2,4-二氯苯基）-51^茚并[1，2_15]吡啶_2-基胺 -25 - 200303303
發明說明續頁 自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-5H-茚并[l，2-b]吡啶-3-腈 以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之標題化合物 (64 毫克，67%)，MS: m/e = 3 5 5.8 (M + ) ° 實例5 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-6,7-二氫-5 H-苯并[6,7]環庚 [l，2-b]吡啶-2-基胺
自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-6,7-二氫-511-苯并[6,7]環 庚[l，2-b]吡啶-3-腈以類似於實例3所說明之方法製備成 為固體之標題化合物（40毫克，25%)，MS: m/e = 3 83.9(M + )。 實例6 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7-甲氧基-5^1-茚并[1，2-13] 叶匕p足-2 -基胺
自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-7 -甲氧基-5 H-茚并[l，2-b] 吡啶-3 -腈以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之 標題化合物（14 毫克，9%)，MS: m/e = 3 8 5.9(M + )。 200303303 (22) 發明說明續頁 實例7 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5 H-茚并 [l，2-b]吡啶-2-基胺 NH.
CI
自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5H-茚并 [l，2-b]吡啶-3-腈以類似於實例3所說明之方法製備成為 固體之標題化合物（9毫克，6%)，MS: m/e = 415.9(M + )。 — ' 實例8 3-胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3，2-b]吡啶 _ 2 _基月安
自2-胺基-4-(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3,2-b]吡啶 -3 -腈以類似於實例3所說明之方法製備成為固體之標題 化合物（0.8毫克，62%)，MS: m/e = 3 5 7.8(M + )。 實例9 自芳基甲叉丙二腈以高物料通過合成之3 -胺甲基吡啶 -2 _基月安 (在反應流程I中的步驟3) 2-胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-10H-9-氧雜-4-氮雜菲-3-基 胺 -27 - 200303303 (23)
將2-(2，4-二氯芊叉）-丙二腈（95毫克，0.4毫莫耳）、色滿 --4·酮（59毫克，0.4毫莫耳）、醋酸銨（78亳克，1.2毫莫耳） 及甲苯（4毫升）放入反應小瓶中，並在118°C下搖動隔夜。 在一經冷卻及過濾時，將溶液在真空離心機中蒸發（45 。(：），並將殘餘以自動化製備性HPLC (YMC CombiPrep _ C18管柱 5 0x20 毫米，在0_l%TFA(水性）中的5-9 5%CH3CN 之溶劑梯度（經:〇分鐘），λ=230毫微米，40毫升/分鐘之 流速）純化。將所獲得的固體（2 8毫克）溶解在THF (1毫升） 中，並在氬氣下加入在反應小瓶中在1毫升THF中的100 毫克氫化鋰鋁之冷卻（0 °C )的懸浮液中。將反應混合物先 在室溫下搖動2小時及接著在4 0 °C下搖動4小時。在一經冷 卻時，小心加入水及將混合物過滤。將過滤物在真空離心 機中蒸發（45 °C )。以自動化製備性HPLC(YMC CombiPrep φ
Cl8管柱 50x20 毫米，在0.1%丁FA(水性）中的5_9 5%CH3CN _ 之溶劑梯度（經6 · 0分鐘），又=2 3 0毫微米，4 0毫升/分鐘之 / 流速）純化再溶解（DMF ’ 1毫升）之殘餘物，以得到成為固 體之11毫克（7%)標題化合物，MS:m/e = 371.9(M + H + )。 實例1 0 · 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5,6-二氫噻嗯并[2,3-11] · 喳啉-2 -基胺
-9R - 200303303
(24) 自 6,7-二氫-5H-明之方法製備 m/e = 3 76.0(M + H + )〔 2-胺甲基-1-(2,4-二 苯并[b]嘧吩-4-酮以類似於實例9所說 成為固體之標題彳C合物 ，MS: 實例1 1 氯苯基）-6-氟基-10H-9-氧雜-4-氮雜菲 - 3 -基月安
自6 -氟基色碑-4 成為固體之標題化 2-胺甲基-l-(2,4-二 -酮以類似於實例9所說明之方法製備 合物，MS: m/e二390.2(M + H + )。 實例1 2 .氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3-基胺
同以類似於實例9所說明之方法製備成 物，MS: m/e = 3 8 8.2(M + H + )。 自硫代色滿-4 -酉 為固體之標題化合 3·胺甲基- 4- (2，4-， 實例1 3 二氯苯基）_5_甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶 _ 2 _基月安
-29- 200303303 (25) 發明說明續頁 自3 -甲基茚滿-1 -酮以類似於實例9所說明之方法製備 成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 70.1 (M + H + )。 實例1 4 2-胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-9H-10-硫雜-4-氮雜菲-3-基胺 nh2 nh2
自異硫代色滿-4 -酮以類似於實例9所說明之方法製備 成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 8 8.2(M + H + )。 - 實例15 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-10-氟基- 6,7-二氫- 5H-苯并 [6,7]環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺
自3 -氟基-6，7，8，9 -四氫苯并環庚-5 -酮以類似於實例9所 說明之方法製備成為固體之標題化合物，MS: m/e = 402.0(M + H + ) 〇 實例1 6 3-胺曱基- 4-(2,4-二氯苯基）-7-氟基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶
-2 -基月安 NhL
200303303 (26) 發明說明續頁 自5 -氟基-1 -茚滿酮以類似於實例9所說明之方法製備 成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 74.3 (M + H + )。 實例1 7 3·胺甲基·4-(2,4-二氯苯基）-8 -甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡啶 -2画基月
自6 -甲基茚滿-1 -酮以類似於實例9所說明之方法製備 成為固體之標§化合物，1^8:111^二3 70.0(1^ + 11 + )。 實例1 8 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-9-甲氧基-5，6-二氫苯并[h] 峻4 - 2 -基胺
自7 -甲氧基- 3,4-二氫- 2H-莕-1-酮以類似於實例9所說 明之方法製備成為固體之標題化*合物 ，MS: m/e = 400.3 (M + H + ) 〇 實例1 9 2-胺甲基-6-氯基-1-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲 -3 -基胺
-31 - 200303303
(27) 自6-氯基-硫代色滿-4-酮以類似於實例9所說明之方法 製備成為固體之標題化合物，MS·· m/e = 422.0(M + )。 實例2 0 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,9-二甲基-5,6_二氫苯并[11]
自5,7-二甲基- 3,4-二氮- 2H -奈-1-S同以類似於實例9所說 明之方法製/僙成為固體之標題化合物 ，MS: m/e = 3 9 8.0(M + H + )。 實例2 1 2_胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-6-甲基-10H-9·氧雜-4_氮雜菲 -3 _基胺 nh2 nh2
Cl 自6 -甲基色滿-4 -酮以類似於實例9所說明之方法製備 成為固體之標題化合物，MS: m/e = 3 86.2(M + H + )。 實例22 3-胺甲基-7-溴基- 4-(2,4-二氯苯基）-5H-茚并[l，2-b]吡啶 _ 2 -基月安
-32- 200303303
(28) 自5 -溴基印滿-1 -酮以類似於實例9所說明之方法製備 成為固體之標題化合物，MS: = + + 。 實例23 喹啉-3 -腈之合成作用 a) 2 -胺基-4 -經基p查琳-3 -月| 知氫化鈉（60%，6.05公克，151.3毫莫耳）加入在DMF(21〇 氅升）中的丙二腈（10公克，151·4毫莫耳）之溶液中。在室 溫下攪拌30分鐘之後，加入靛紅酸酐（22·2公克，1361毫 莫耳），將混合物在60 °C下攪拌30分鐘。將混合物倒入1.4 公升冰/水中及—過濾。將過濾物以37% HC1酸化，攪拌 時，並分離沉澱物。在40。〇的減壓下乾燥之後，將黃色固 體溶解在DMF(100毫升）中及加熱至12〇它經1〇分鐘。在冷 卻至室溫之後，將混合物倒入水（1·5公升）中，並以過濾 分離及在50°C的減壓下乾燥成為黃色固體之標題化合物 (24.33公克，96%)，MS: m/e=l85.1(M + )。 b) 2 -胺基-4 -溪基峻淋-3 -赌 將2 -胺基-4 -羥基喹啉-3 -腈（6公克，3 2 · 4亳莫耳）懸浮在 乙腈（2公升）中。加入三溴化磷（3 3公克，1 1 · 5亳升，丄2 2 毫莫耳）及溴（1 9.1 5公克，6.1 5毫升，1 20亳莫耳），並將混 合物加熱至回流隔夜。將溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物 溶解在1當量NaOH中。以過濾分離，以水清洗及乾燥標題 化合物（5.05公克，62%)，MS:m/e = 248.2(M + )。 實例24 2-胺基·4-芳基喹啉-3-腈之合成作用 200303303
(在反應流程11中的步驟4) 2 -胺基-4 -對-甲苯基喹啉-3 -腈 將2-胺基-4 -溴基喹啉-3-腈（248毫克，1毫莫耳）、4 -甲 基苯基硼酸（204毫克，1.5毫莫耳）、醋酸鈀（11)(11毫克， 〇·〇5毫莫耳）、2-二環己基膦基-2’-(Ν,Ν-二甲基胺基）聯苯 (39毫克，0.10毫莫耳）及Κ3Ρ04(425毫克，2毫莫耳）懸浮在 4毫升甲苯中（在氬氣下），並加熱至1 0 0 °C經2 1小時。將反 應混合物溶解在二乙醚中，以水性NaOH及食鹽水清洗， 並經Na2S04乾燥。將溶劑蒸發，並以管柱色層分離法（矽 膠，二氯甲烷/_甲_醇=1 0 0 : 0 - 8 5 : 1 5 )自殘餘物分離出標題化 合物（46毫克，18%)，MS:m/e = 259.9(M + H + )。 以類似於以上所說明之步騾製備以下的2-胺基-4-芳基 p奎淋-3 -月青· 自2 -氣苯基棚酸及2 -胺基-4 - >臭基-6 -氯基1?奎淋-3 -赌製 備成為固體之2 -胺基-6-氯基- 4- (2 -氣苯基）-ρ奎琳-3 -赌（54 毫克，10%)，MS: m/e = 29 8.2(M + + H)。 自苯基棚酸及2 -胺基-4 - >臭基-6 -氯基p奎淋-3 -赌製備成 為固體之2-胺基-6-氯基-4-苯基喹啉-3-腈（60毫克， 11%)，MS: m/e = 279.8(M + + H) 〇 自2 -氯苯基删酸及2 -胺基-4 - >臭基-6 ·氯基峻淋-3 -猜製 備成為固體之2 -胺基-6-氯基- 4- (2 -氯苯基奎淋-3-赌（33 毫克，5%)，MS: m/e = 313.7(M + + H)。 自2 -氣苯基测酸及2 -胺基-4 ->臭基-6-苯基峻17林-3 -赌製 備成為固體42 -胺基-4-(2 -氟苯基）-6 -苯基峻淋-3-赌（72 -34- 200303303
(30) 耄克，12%)，MS: 11：1/6：=339.8(；]\/1 + + 11)。 自苯基测酸及2-胺基-4_溴基-6_三氟甲基喹啉-3_腈製 備成為固體之2-胺基-4·苯基-6_三氟甲基喹啉-3 _腈（47亳 克，6%)，MS·· m/e = 313.8(M + + H)。 自2 -甲氧基苯基硼酸製備成為固體之2_胺基-4气2_甲氧 基苯基）-口奎淋-3-腈（35 毫克，5%)，MS: m/e = 275.7(M + + H)。 自2,4 -二氯苯基硼酸製備成為固體之2_胺基_4_(2,4_二 氯苯基）-4 4 - 3-腈（8 毫克，2 4%)，MS: ^/^314.0(1^1 ++ H)。 自2 -氯苯基酸製備成為固體之胺基氯苯基 口奎淋-3-腈（6 1 毫_克，11%)，ms: m/e = 279.9(M + + H)。 自4-氯苯基硼酸製備成為固體之2-胺基气4_氯苯基）_ 口奎琳-3-腈（52 毫克，9%)，MS: m/e = 279.9(M + + H)。 實例2 5 3 -胺甲基-4 -芳基p奎琳-2 -基胺之合成作用 (在反應流程II中的步騾5) 3 -胺甲基-4 -對-甲苯基喹啉-2 -基胺
將在THF (0.5毫升）中的2-胺基-4-對-曱苯基喹啉-3-腈 (46亳克，〇.丨77毫莫耳）之溶液在氬氣下緩慢加入在 THF(1毫升）中的LiAlH4(67.3毫克，1.77毫莫耳）之懸浮液 中。將混合物在4 0 °C下攪拌2小時。在一經冷卻至_ 2 0 °C 時，加入0.3亳升水及持續在室溫下攪拌1 5分鐘。將混合 -35- (31) 200303303
物溶解在醋酸乙S旨中及輕迪卡 食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇 ^ y f過遽。將過滤物以水及 (YMC CombiPrep C18^ - 以自動化製備性 HPLc
紅5〇x2〇毫米’在〇」％TF 中的5-95% CH3CN之溶齋！ ； Μ梯度（經6.0分鐘），又=230亳微 米，40毫升/分鐘之流逮）純化再溶解（dmf，ι毫升）之殘餘 物，以得到成為固體之 3-胺甲基-6-氯基 5毫克（1 1 %)標題化合物。 實例26 氣苯基）-p奎淋基月^
自2 -胺基-6 -氯基-4 - (2 -氟苯基）_ p奎琳-3 -腈以類似於實 例2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（4毫克， 8%)，MS: m/e = 3 02.0(M + + H) 〇 實例27
3 -胺甲基· 6 -氯基-仁苯基4 4 - 2 -基胺 自2 -胺基-6 -氯基-4 -苯基p奎嘛—3 -腈以類似於貪例2 5所 說明之方法製備成為固體之標題化合物（4毫克，7 % )，M S : m/e = 2 83.1 (M + + H)。 實例2 8 3-胺甲基-6-氯基- 4- (2-氯苯基）-ίΤ奎p林-2-基胺 -36 - 200303303 (32) 1^^·
Cl 自2 -胺基-6-氯基-4-(2-鼠豕基）-p奎琳-3-赌以類似於實 例2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（3毫克， 10%)，MS: m/e = 3 16.9(M + + H)。 實例2 9 3-胺甲基-4-苯基-6-二氣甲基林-2-基胺
自2-胺基-4 -琴基-6-二氣甲基峻淋-3 -腊以類似於貫例 2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（4毫克， 9%)，MS: m/e二3 17.3(M + + H)。 實例3 0 3-胺甲基- 4- (2 -甲氧基苯基）-峻琳-2-基胺
h2n η 自2 -胺基- 4- (2-曱氧基苯基）奎琳-3-猜以類似於實例2 5 所說明之方法製備成為固體之標題化合物（1毫克，2%)， MS: m/e二279.1 (M + + H)。 實例3 1 3-胺甲基- 4-(2，4-二氯苯基）-喹啉-2-基胺 -37- 200303303 (33)
Cl
自2 ·胺基-4 - (2，4 -二氯苯基）-p奎淋· 3 - 2猜以類似於貫例 2 5所說明之方法製備成為固體之標題化合物（6毫克， 14%)，MS: m/e = 317.1(M + + H)。 實例3 2 3-胺甲基-4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺
自2-胺基- 4-(2-氯苯基）-喹啉-3-腈以類似於實例25所說 明之方法製備成為固體之標題化合物（3毫克，2%)，MS: m/e = 284.0(M + + H) 〇 實例3 3 3-胺甲基- 4-(4-氯苯基）-喹啉-2-基胺
自2-胺基- 4-(4-氯苯基）-喹啉-3-腈以類似於實例25所說 明之方法製備成為固體之標題化合物（2毫克，6%)，MS : m/e = 284.0(M + + H) 〇 -38- 200303303 (34)
實例3 4 3 -胺甲基-4 -木基峻琳· 2 -基胺
自2 -胺基-4 -苯基苯并p比1?足-3 -赌以類似於實例3所說明 之方法製備成為淺黃色固體之標題化合物（0.56公克， 12%)，閃蒸點：225-226°C。 醫師式治療法用之實例
實例A 可以慣例的方式製造包括以下成份的以膜塗佈之藥片： 成份 每一個藥片 核心部份： 式（I)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微結晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 無水乳糖 6 0.0毫克 70.0毫克 普威隆（povidone) K30 12.5毫克 15.0毫克 殿粉乙醇酸鋼 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1 .5毫克 4.5毫克 (核心部份的重量） 120.0毫克 3 5 0.0毫克 膜塗料： 羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6 0 0 0 〇 . 8毫克 1.6毫克 滑石粉 1 .3毫克 2.6毫克 39- 200303303 (35) 發明說明續頁 氧化鐵（黃） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克 將活性成份過篩及與微結晶纖維素混合，並將混合物以 在水中的聚乙烯基環吡啶酮之溶液粒化。將顆粒與澱粉乙 醇酸鈉及硬脂酸鎂混合，並壓製，分別產生1 2 0或3 5 0毫克 核心部份。將核心部份以上述的膜塗料之水溶液/懸浮液 塗覆。
實例B 可以慣例的方式製造包括以下成份的膠囊·· 每一個膠囊 25.0毫克 150.0毫克 2 0.0毫克 5.0毫克 成份 式（I)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石粉 將成份過篩及混合，並填充在尺寸2之膠囊内。
實例C 注射溶液可以具有以下的組合物： 式（I)化合物 3.0毫克 聚乙二醇400 150.0毫克 醋酸 調整至pH5.0 注射溶液用的水 調整至1 . 0毫升 將活性成份溶解在聚乙二醇400與注射用的水（份量）之 混合物中。將p Η以醋酸調整至5.0。將體積以加入殘餘的 -40- 200303303 (36) mmm'K :¾發壞駿贺題纖丨:鐵缝體鑛懸择丨緣离戀黎丨:丨; 水量調整至1. 〇毫升。將溶液過濾，使用適當過量的商品 填充在小瓶内及消毒。
實例D 可以慣例的方式製造包括以下成份的軟白明膠膠囊： 膠囊内容物 '式（I)化合物 黃躐 氫化之大豆油 部份氫化之植物油 大豆油 膠囊内容物的重量 白明膠膠囊 白明膠 甘油8 5 % K a r i ο η 8 3 二氧化鈥 氧化鐵黃 5.0毫克 8.0毫克 8.0毫克 34.0毫克 1 10.0毫克 165.0毫克 75.0毫克 32.0毫克 8 · 〇毫克（乾物質） 0.4毫克 1.1毫克 將活性成份溶解在溫熔融之其它成份中及將混合物填 充在適當尺寸之軟白明膠膠囊内。根據常見的步驟處理填 充之軟白明膠膠囊。 實例Ε 可以慣例的方式製造包括以下成份的藥袋包·· 式（I)化合物 50.0毫克 細粉末乳糖 1 0 1 5.0毫克 -41 - 200303303 (37) 發明說明續1 1400.0毫克 14.0毫克 1 0.0毫克 10。0毫克 1.0毫克
微結晶纖維素（AVICEL PH102) 羧甲基纖維素鈉 聚乙烯環p比啶酮K 3 0 硬脂酸鎂 調味添加齋J 將活性成份與乳糖、微結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，並以在水中的聚乙婦基環吡啶酮之混合物粒化。將顆 粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合，並填充在藥袋包内。 -42-
Claims (1)
- 200303303 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（I)化合物其中 R1係氫或低碳院基； R2係雜環基、獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、全氟低 碳烷基Γ胺基或i素經單-、二-或三-取代之雜環 基、芳基或獨立以自素、低碳烷基、低碳烷氧基、 胺基或全氟低碳烷基經單-、二-或三-取代之芳基； R3及R4和與彼附著之碳原子共同形成苯基環（可將其 視需要獨立以i素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低 碳烷氧基經單-、二-或三-取代）或5 -、6-或7 -員飽和 環（其可.視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將 該飽和環視需要獨立以自素、低碳烷基、全氟低碳 烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽 和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要包 括選自Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要 獨立以齒素、低碳烷基、全氟低碳烷基或低緩烷氧 基經單-、二-或三-取代）； 及彼等醫藥上可接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係氫。 200303303 鎌專_細:讀:頁:、、 3. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R2係選自ρ比淀基、喊p定基、吱喃基、p塞嗯基、嗓基、 苯并[1，3 ]二噁茂基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、二苯 并咬喃基、p惡吐基、咪σ坐基、p塞嗤基、異嗔η坐基、峨 口坐基、異遽17坐基、ρ惡二1:7坐基、ρ塞二峻基、三u坐基、四 口坐基、嗔三峻基、P塞三峻基、P達嗪基、P比P井基、P比略 啶基、氮呼基及嗎啉代之雜環基，可將該雜環基視需 要獨立以卣素、胺基、全氟低碳烷基、低碳烷基或低 碳燒氧基經單-、二-或三-取代。 4. 根據申請專-利範圍第3項之化合物，其中R2係未經取代 之嘧嗯基或未經取代之苯并[1，3 ]二噁茂基。 5. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R2係視需要獨立以低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、胺 基或全氟低碳烷基經鄰-、間-或對位-取代之苯基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R2係2，4-二氯 苯基。 7. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成可視需要獨立以 鹵素、低破烷基、全氟低竣烷基或低碳烷氧基經單-、 二-或三-取代之苯基環。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R3及R4和與彼 附著之碳原子一起形成未經取代之苯基環或以鹵素或 全氟低碳烷基經單-取代之苯基環。 9. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 200303303 申請專利範圍績頁 R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成5 -、6 -或7 -員飽 和環，其可視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可 將該飽和環視需要獨立以齒素、低碳烷基、全氟低碳 烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和 環經鄭位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要包括選 自Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以 鹵素、低破貌基、全氟低竣燒基或低竣燒氧基經單-、 二-或三-取代。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3及R4共同為其中可將苯基部份視需要獨立以鹵素、低碳烷基、全 氟低碳烷基或低碳烷氧基經單、二-或三-取代及R’係 低碳烷基。 1 1 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R3及R4共同為 200303303 申請專利範園績頁其中可將苯基部份視需要獨立以自素、低碳燒基、全 氟低碳烷基或低碳烷氧基經單-、二-或三-取代及R’係 低碳烷基。 1 2 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R1係氫；R2_係視需要獨立以低碳烷基、鹵素、全氟低 碳烷基或低碳烷氧基經鄰-、間-或對位-取代之苯基； R3及R4和與彼附著之碳原子一起形成5-、6-或7·員飽 和環（其可視需要包括選自〇、N及S之雜原子，並可將 該飽和環視需要獨立以_素、低碳燒基、全氟低碳燒 基或低碳燒氧基經單-、二-或三-取代，可將該飽和環 經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環，其可視需要包括選自 Ο、N及S之雜原子，並可將該芳族環視需要獨立以鹵 素、低竣燒基、全氟低碳烷基或低竣燒氧基經單-、二 -或三-取代）。 1 3 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中 R 1係氫；R2係視需要獨立以低碳烷基、鹵素或低碳烷 氧基經鄰-及/或對位-取代之苯基；R3及R4和與彼附著 之碳原子一起形成苯基環（可將其視需要以鹵素或全 氟低碳烷基經單-取代）或R3及R4和與彼附著之碳原子 200303303 申請專利範園續頁 一起形成5-、6 -或7-員飽和環（其可視需要包括選自Ο 及S之雜原子，並可將該飽和環視需要以低碳烷基經 單-取代，將該飽和環經鄰位稠合成5 -或6 -員芳族環， 其可視需要在環結構中包括硫原子，並可將該芳族環 視需要獨立以_素、低碳燒基、全氟低後燒基或低碳 烷氧基經單-或二-取代）。 1 4.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係 選自由·‘ 3-胺甲基-4-(2，4-二氯苯基）-5,6-二氮苯并[h]峻琳-2- 基胺， -' 3-胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-5H-茚并[1,2-b]吡啶-2-基 胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-6,7-二氫-511-苯并[6,7]環 庚[1,2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺曱基- 4-(2,4-二氯苯基）-7 -甲氧基- 5H-茚并[l，2-b] 口比p定-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-7,8-二甲氧基-5H-茚并 [l，2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-苯并[4,5]呋并[3，2-b]吡 口足-2 -基胺’ 2- 胺曱基- l-(2,4-二氯苯基）-10H_9-氧雜_4-氮雜菲-3- 基胺， 3- 胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-5,6-二氫噻嗯并[2,3-h]喹 淋-2 -基胺’ 200303303 申請專利範圍續頁 2-胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-6 -氣基-10H-9 -氧雜-4-氮 雜非-3 -基胺’ 2- 胺甲基- 二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲- 3- 基胺’ 3- 胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-5-甲基-511-茚并[1，2-13]吡 口足-2 -基胺’ 2- 胺甲基-1-(2,4-二氯苯基）-9H-10-硫雜-4-氮雜菲- 3- 基胺， 3- 胺甲基_4_ (2,4-二氯苯基）-10 -氟基-6,7-二氫-5 H-苯 并[6,7]環庚-[l，2-b]吡啶-2-基胺， 2- 胺甲基- l-(2,4-二氯苯基）-10H-9-硫雜-4-氮雜菲-3- 基胺， 3- 胺甲基- 4-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基- 5H-茚并[l，2-b]吡 口足-2 -基胺’ 2- 胺甲基-1-(2，4-二氯苯基）-9 Η-fO-硫雜-4 -氮雜菲-3- 基胺， 3- 胺曱基-4-(2，4-二氯苯基）-10 -氟基-6,7·二氮- 5H -苯 并[6,7]環庚[l，2-b]吡啶-2-基胺， 3-胺曱基- 4_(2,4-二氯苯基）-7-氟基- 5H-茚并[l，2-b]吡 呢-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2,4-二氯苯基）-8-曱基-511-印并[1，2-13] 口足-2 -基胺’ 3-胺甲基-4-(2，4-二氯苯基）-9-甲氧基-5,6-二氮苯并 [h ] p奎琳-2 -基胺， 200303303 申請專利範園續頁 2 -胺甲基· 雜菲-3 -基 3-胺甲基-[h ]峻淋-2 2- 胺甲基· 雜菲-3 -基 3- 胺甲基-咱：-2 -基胺 3 -胺甲基-3 -胺甲基-3 -胺甲基_ 3 -胺甲基_ 3 -胺甲基-3 -胺甲基_ 3 -胺甲基-3 -胺甲基-3 -胺曱基_ 3 -胺甲基-及彼等在 1 5 . —種用於 之式（I)化 (a)將式 -6-氯基-1-(2,4-二氯豕基）-1011-9-硫雜-4-氮 胺， •4-(2,4-二氯苯基）-7,9-二甲基-5,6-二氫苯并 "基胺’ -1-(2,4-二氯苯基）-6-甲基-1011-9-氧雜-4-氮 胺， 7-、/臭基-4-(2,4-二氯本基）-511-印并[1，2-13]叶匕 ， 4 -對-甲苯基ρ奎p林-2 -基胺， 6二_氯基-4-(2-氣苯基）-p奎淋-2-基胺， 6 -鼠基-4-木基峻淋-2 -基胺’ 6 -氯基- 4- (2-鼠豕基）-p奎琳-2-基胺’ 4-苯基-6-三氟甲基喹啉-2-基胺， 4-(2-甲氧基苯基）-喹啉-2-基胺， 4-(2,4-二氯苯基）-峻琳-2-基胺’ 4-(2-氯苯基）-喹啉-2-基胺， 4-(4 -氯苯基丨-峻淋-2-基胺，及 4 -本基ρ奎琳-2 -基胺所組成的群組 醫藥上可接受之鹽類。 造如申請專利範圍第1至2項中任一項定義 合物的方法，該方法包含：200303303 申請專利範園續頁 (其中R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項 之定義）； 還原成式之胺 之胺 NH2NH.R, (其中R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項 之定義）；或 (b)將式 R4 (其中R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任一項 之定義）； 烷基化成式 之化合物 R3 (其中R1、R2、R3及R4係如申請專利範圍第1至2項中任 一項之定義）。 1 6.根據申請專利範圍第1 5項之方法製造根據申請專利範 圍第1至2項中任一項之化合物。 1 7 . —種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至1 4 項中任一項之化合物及在醫藥上可接受之載體及/或 佐劑。 1 8 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，係作 為治療活性物質。 200303303 %_變醜獲 1 9 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，係作 為治療及/或預防與D P P IV關連之疾病的治療活性物 質。 2 0.根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於治 療及/或預防與D P P IV關連之疾病的應用。 2 1 .根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於治 療及/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、葡萄糖 耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、高血壓、 利尿劑具有利效應之疾病、肥胖症及/或代謝徵候群的 應用。 2 2 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於製 備供治療及/或預防與DPP IV關連之疾病的藥劑之應 用。 2 3 ·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物用於製 備供治療及/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、 葡萄糖耐受不良、腸病、潰瘍性結腸炎、慢性腸炎、 高血壓、利尿劑具有利效應之疾病、肥胖症及/或代謝 徵候群的藥劑之應用。 200303303 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 柒、本案若有化學式時，審揭示最能顯示發明特徵的化學式： NH, NHR1
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| WO2000033839A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Non-peptide antagonists of glp-1 receptor and methods of use |
| CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
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| EP1088818B1 (en) * | 1999-10-01 | 2004-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinolin-4-yl derivatives |
| US6440995B1 (en) * | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Quinolin-4-yl derivatives |
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