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TW200303201A - Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones - Google Patents

Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones Download PDF

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TW200303201A
TW200303201A TW091133820A TW91133820A TW200303201A TW 200303201 A TW200303201 A TW 200303201A TW 091133820 A TW091133820 A TW 091133820A TW 91133820 A TW91133820 A TW 91133820A TW 200303201 A TW200303201 A TW 200303201A
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ch2ch3
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TW091133820A
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Inventor
Jja-Cheng Zhou
Lynette M Oh
Philip Ma
Hui-Yin Li
Pasquale N Confalone
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Description

(-1) (-1)200303201 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明範疇 概略而言本發明係有關製備4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶 -2-酮之方法及其合成用之中間物，此種吡唑并-吡啶酮可 用作為Xa因子抑制劑。 發明背景 目前正在研究下式類別之4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮化合物於臨床上用作為Xa因子抑制劑。
業界人士了解臨床試驗以及新藥的申請需要實際大量 合成活性藥物。結果需要找出新穎製造4,5-二氫-吡唑并 [3,4<]吡啶-2-酮之合成程序。 發明概要 如此本發明提供一種製造4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-_之新穎方法。 本發明提供合成4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮之新穎 中間物^ ‘ 於後文詳細說明期間此等及其它目的將顯然自明，可由 發明人發現式IV化合物可由苯基胼製備而達成該等目的。 200303201 ⑴
發明之詳細說明 [1]如此，一具體實施例中，本發明提供一種製備式III 化合物之新穎方法： 胃
該方法包含： (a) 式I化合物於鹼存在下接觸式II化合物；
其中 Z係選自 Cl、Br、I、0S02Me、0S02Ph及 0S02Ph-p-Me ; 環D係選自4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-(胺基 甲基）苯基、2-(PgNHCH2)苯基、3-氰基苯基、3-(胺基甲基） 苯基、3-(PgNHCH2)苯基、3-氰基-4-氟苯基、（3-胺基）苯并[d] 200303201 (2) 異哼唑-6-基、以及（3-PgNH)苯并[d]異崎唑-6-基。
Pg為胺保護基； R1及R2係選自Cw烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、苯基及芊基； 另外，Ni^R2為由碳原子、氮原子及0-1個氧原子組成之3-8 員環； R,a係選自 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2F、CH2Cn、Bit 、CH2Br、-CN、CH2CN、CF3、CH2CF3、CH2OCH3、C02CH3 、ch2co2ch3、co2ch2ch3、ch2co2ch2ch3、ch2sch3、s(o)ch3 、ch2s(o)ch3、s(o)2ch3、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2 、S02NH2、CH2S02NH2、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基 、口比啶-2-基·Ν-氧化物、吡啶-3-基-N-氧化物、吡啶·4-基-N-氧化物、咪唑-1-基、CH2-咪唑-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、 1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及 CH2-1，2,3,4-四 唑-5-基，但Ru不形成N-鹵、N-N、N-S、N-0或N-CN鍵結； A係選自經以0-1個R4取代之苯基、經以0-1個R4取代之吡啶 基以及經以0-1個R4取代之嘧啶基；
B係選自 B1、CM、Br、I、OMs、OTs、0S02Ph、CH2Br、CH2OH 以及CHO : 另夕卜，A-B為氫； B1 為 Y或 X-Y ; _ X係選自（：“伸烷基、-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、-S(0)p-、-S(0)pCR2R2、 、-CR2R2aS(〇)p-、-S(0)2NR2-、-NR2S(0)2-、-NR2S(0)2CR2R2a， 200303201
、-CR2R2aS(0)2NR2-、-NR2S(0)2NR2-、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-C(0)NR2CR2R2a-、-NR2C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)NR2-、 -CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)0-、-0C(0)NR2-、-NR2C(0)NR2-、 •NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-以及-OCR2R2、； Y係選自： 經以0-2個R4a取代之C3.丨〇碳環，以及含有1-4個選自N、O及S 組成的組群之雜原子且經以0-2個R4a取代之5-10員雜環； R4於各次出現時係選自Η、（CH2)rOR2、F、C卜Br、I、CH3 、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、 C(=NR2)NR2R2a、C(=NS(0)2R5)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、 C(0)NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、NR2S02-C丨·4 烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以及（CF2)rCF3 ; R4a於各次出現時係選自 H、=0、CHO、（CH2)rOR2、（CH2)r-F 、（CH2)r-Br、（CH2)r-a、Cl、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b 、C(0)NR2R2a、(CH2)rN=CHOR3、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、 NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a 、NR2S02NR2R2a、NR2S02-C卜4燒基、C^CONHSOFCi^燒基、 NR2S02R5、S(0)pR5、以及（CF2)rCF3 ; R2於各次出現時係選自H、CF3、C丨.6烷基、芊基、經以0-2 個R4b取代之C3-6碳環、經以0-2個1141>取代之C3.6碳環-CH2-以 200303201
及含有1-4個選自n、〇及S組成的组群之雜原子且經以0-2 個R4b取代之5-6員雜環； 另外’當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自Η、CF3、CN6烷基、芊基、經以0-2 個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、Ο及S組成的 組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環；
R2b於各次出現時係選自CF3、CU4烷氧基、CU6烷基、芊基 、經以0-2個R4b取代之C3-6碳環、以及含有1-4個選自N、Ό 及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； R2c於各次出現時係選自CF3、OH、CU4烷氧基、Cm烷基、 节基、經以〇,2個尺413取代之c3.6碳環、以及含有1-4個選自N 、〇及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜 環； 另外’ R2及連同其附接之原子共同組合形成一個經以 〇-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、Ο及S組成的組群之 雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R3於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及笨基： R3a於各次出現時係選自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2gH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基； * R3b於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 200303201 (5) \mm^ CH(CH3)3 ' 及苯基； R3e於各次出現時係選自 ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2 、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3 '及苯基 Ϊ R4b於各次出現時係選自Η、=0、（CH2)rOR3、F、Cl、Br、I 、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、 (CH2)rNR3R3a、（CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)0R3c、NR3C(0)R3a ; C(0)NR3R3a 、 NR3C(0)NR3R3a 、 C(=NR3)NR3R3a 、 NR3C(=NR3)NR3R3a ' S02NR3R3a、NR3S02NR3R3a、NR3S02-CN4 烷基、NR3S02CF3、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、烷基 、S(0)p-苯基以及（CF2)rCF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、C,.6烷基、經以0-2個R6取代之 苯基以及經以0-2個R6取代之苄基； R6於各次出現時係選自Η、OH、（CH2)rOR2、齒原子、CH3 、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2b、NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、C(=NH)NH2、 NHC(=NH)NH2、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、以及 NR2S02-C卜4 燒基； p於各次出現時係選自0、1及2 : r於各次出現時係選自0、1、2及3 ;以及 t於各次出現時係選自0、1、2及3。 [2]較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其 200303201
⑹ 中：
Rla係選自 cf3、co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、s(o)2ch3 、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2 、口比咬-2-基、0比淀-3-基、p比症-4-基、，比違-2-基-N-氧化物 、吡啶-3-基-N-氧化物、吡啶-4-基-N-氧化物、咪唑-1-基、 CH2-咪唑基、1，2,3,4-四唑-1-基、1，2,3,4-四唑-5-基、 CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但尺13不形 成 N·鹵、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結·， ·
X係選自 Cle4伸烷基、-C(O)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、 -C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、Ο 、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a-; Y係選自下列經以0-2個1143取代之碳環及雜環之一：
環丙基、環戊基、環己基、苯基、哌啶基、哌啩基、吡啶 基、喊淀基、啥味基、嗎淋基、違吩基、〃比洛基、p比洛咬 基、哼唑基、異哼唑基、異哼唑啉基、嘍唑基、異魂唑基 、吡唑基、咪唑基、哼二唑基、噹二唑基、三唑基、ι,2,3-崎二也基、1，2,4-4 二唆基、1，2,5-*^二峻基、1，3,4-崎二峻 基、1，2,3-噹二唑基、1，2,4-嶁二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、啕哚基、苯并咪唑 基、苯并噚唑基、苯并4唑基？啕唑基、苯并異呤唑基、 苯并異嗉唑基及異啕唑基； R 4於各次出現時係選自Η、OR2、CH2OR2、F、CM、Br、I、 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 -12- 200303201
CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2e、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ; R4a於各次出現時係選自H、=0、CHO、OR2、CH2OR2、Cl 、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、（:H2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ; ·
R2於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、（:h(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以0-2 個1146取代之C3.6碳環-CH2-、以及含有1-4個選自N、Ο及S組 成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自 Η、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3
、（:H(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含 有1-4個選自N、Ο及S组成的組群之雜原子且經以0-2個R4b 取代之5-6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、CU4烷氧基、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個 R4b取代之 C3:6 碳環、以及含有1-4個選自N、O及S組成的組群之雜原子且 經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； •13- 200303201
r2c於各次出現時係選自cf3、OH、cN4烷氧基、ch3、ch2ch3 、CH2CH2CH3 > CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個 R4b取代之 c3.6 碳環、以及含有1-4個選自N、O及S組成的組群之雜原子且 經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子，共同組合形成一個經以 0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、Ο及S組成的組群之 雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； - R4b於各次出現時係選自Η、=0、OR3、CH2OR3、F、a、Br 、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、（:H2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR3R3a 、CH2NR3R3a、C(0)R3、CH2C(0)R3、C(0)0R3c、CH2C(0)0R3c 、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、S02NR3R3a、S(0)p-Cu4烷基、S(0)p· 苯基、以及CF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 <：Η((：Η3)3、經以0-2個R6取代之苯基、以及經以0-2個R6取代 之芊基； R6於各次出現時係選自Η、OH、OR2、CH2OR2、F、Cl、Br 、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ch2ch2ch2ch3 、（:H2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、（:H2NR2R2a、C(0)R2b、CH2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、S02NR2R2a 、NR2S02NR2R2a、以及NR2S02C「4烷基；以及 p於各次出現時係選自0、1及2。 200303201 ⑼ 娜魏賴:m [3]另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法 ，其中： _ NWR2係選自嗎啉基、吡咯啶基以及哌啶基：
Ru係選自 CF3、S(0)2CH3及 C(0)NH2 ; A係選自下列組成的組群：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-C1-苯基、3-C1-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、2-甲 基苯基、2-胺基苯基、及2-甲氧基苯基；
B1係選自下列組成的組群：2-(胺基磺醯基）苯基、2-(甲基 胺基磺醯基）苯基、1-吡咯啶基羰基、2-(甲基磺醯基）苯基 、2-(N，N-二甲基胺基甲基）苯基、2-(N-甲基胺基甲基）苯基 、2-(N-乙基甲基胺基甲基）苯基、2-(N-外t咯啶基甲基） 苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲基胺基 甲基）-1-咪唑基、2-(甲基胺基甲基）-1-咪唑基、2-(N-(環丙 基甲基）胺基甲基）苯基、2-(Ν·(環丁基）胺基甲基）苯基、 2-(Ν-(環戊基）胺基甲基）苯基、2-(Ν-(4-羥基哌啶基）甲基）苯 基、以及2-(Ν-(3-羥基吡咯啶基）甲基）苯基；以及 另外，Β1係選自下列組成的組群：2-(N-Pg-N-甲基胺基甲基） 苯基、2-(N-Pg-N-甲基胺基甲基）-1-咪唑基、2-(N-Pg-N-(環丙 基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-Pg-N-(環丁基）胺基甲基）苯基 、以及2-(N-Pg-N-(環戊基）胺基甲基）苯基。 [4] 另一較佳具體實施例中，$應（a)中，式I化合物接觸 式II化合物接著添加鹼。 · [5] 另一較佳具體實施例中，反應（a)中，式I化合物接觸 鹼接著添加式II化合物 200303201
[6] 另一較佳具體實施例中，反應（a)之鹼係選自：三乙基 胺、二異丙基乙基胺、以及N-甲基嗎琳。 [7] 另一具體實施例中，本發明提供一種新穎製備式以 化合物之方法：
該方法包含： (b)式ΙΠ化合物接觸酸，形成式IV化合物； 其中 環D係選自4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2_氰基苯基胺基 甲基）苯基、2-(PgNHCH2)苯基、3_氰基苯基、％(胺基甲基） 苯基、3-(PgNHCH2)苯基、3-氰基+氟苯基、（3β胺基）苯并⑷ 異哼唑冬基、以及（3-PgNH)苯并⑷異气吐冬基；
Pg為胺保護基； _ R1及R2係選自CU0燒基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、苯基及芊基； 另外，NRjR2為由碳原子、氮原子及（M個氧原子組成之‘ 員環； ，
Ru係選自 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2F、CH2C1、Br 、CH2Br、-CN、CH2CN、CF3、CH2CF3、CH2OCH3、C02CH3 ' 、ch2co2ch3、co2ch2ch3、ch2co2ch2ch3、ch2sch3、s(o)ch3 -16 - 200303201
<n) 、ch2s(o)ch3、s(o)2ch3、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2 、S02NH2、CH2S02NH2、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基 、口比咬，2-基氧化物、外匕症-3-基-N-氧化物、叶匕咬-4-基-N-氧化物、咪唑-1-基、CH2-咪唑-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、 1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑基以及 CH2-1，2,3,4·四 唑-5-基，但Rla不形成N-鹵、N-N、N-S、N-0或N-CN鍵結； A係選自經以0-1個R4取代之苯基、經以〇-1個R4取代之吡啶 基以及經以0-1個R4取代之嘧啶基； -
B係選自 B1、C卜 Br、I、OMs、OTs、0S02Ph、CH2Br、CH2OH 以及CHO ; 另外，A-B為氫； Bl為 Y或 Χ·Υ ;
X係選自 Cu4伸烷基、<112((：111121121))((：1*12)「、-<：(0)-、4112(0112)-、-CR2(SR2)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、-S(0)p-、-S(0)pCR2R2a-、-CR2R2aS(〇V、.S(0)2NR2-、-NR2S(0)2-、-NR2S(0)2CR2R2a-、-CR2R2aS(0)2NR2-、-NR2S(0)2NR2-、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-C(0)NR2CR2R2a-、-NR2C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)NR2-、 -CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)0-、-0C(0)NR2-、-NR2C(0)NR2-、 -NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a-: Y係選自： 經以0-2個R4a取代之C3.丨〇碳環，以及· 含有N4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-·2 個民“取代之5-10員雜環； R4於各次出現時係選自Η、（CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、CH3 -17· 200303201
(12) 、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、(CH2)rNR2R2a > (CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、 C(=NR2)NR2R2a、C(:NS(0)2R5)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、 C(0)NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、NR2S02-C卜4 烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以及（CF2)rCF3 ; R4a於各次出現時係選自 H、=0、CHO、（CH2)rOR2、（CH2)r-F 、（CH2)r-Br、（CH2)r-CM、a、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3
、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b 、C(0)NR2R2a、（CH2)rN=CHOR3、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、 NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a 、NR2S02NR2R2a、NR2S〇rCU4烷基、qCONHSOrCw烷基、 NR2S02R5、S(0)pR5、以及（CF2)rCF3 ;
R2於各次出現時係選自H、CF3、CU6烷基、芊基、經以0-2 個尺❹取代之C3.6碳環、經以0-2個R4b取代之C3e6碳環-CH2-以 及含有1-4個選自N、Ο及S組成的组群之雜原子且經以0-2 個R4b取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基： R2a於各次出現時係選自Η、CF3、C卜6烷基、芊基、經以0-2 個R4b取代之<：3·6碳環、以及含有1-4個選自N、Ο及S組成的 組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環： - R2b於各次出現時係選自CF3、Cm烷氧基、Ci.6烷基、芊基 、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、Ο •18- 200303201 (13)
及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； R2c於各次出現時係選自CF3、OH、C!.4烷氧基、C!.6烷基、 芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N 、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜 環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子共同組合形成一個經以 0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、Ο及S組成的組群之 雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； ’
R3於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基； R3a於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基； R3b於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基； R3e於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基： R4b於各次出現時係選自H、=0、（CH2)rOR3、F、CM、Br、I 、（:H3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、* CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、 (CH2)rNR3R3a、（CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)0R3e、NR3C(0)R3a、 -19· 200303201
(14) C(0)NR3R3a 、 NR3C(0)NR3R3a 、 C(=NR3)NR3R3a 、 NR3C(=NR3)NR3R3a、S02NR3R3a、NR3S02NR3R3a、NR3S02-C丨·4 烷基、NR3S02CF3、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、S(0)pCi.4烷基 、S(0)p-苯基以及（CF2)rCF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、Cm烷基、經以0-2個R6取代之 苯基以及經以0-2個R6取代之芊基； R6於各次出現時係選自Η、OH、（CH2)rOR2、鹵原子、CH:
、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3：)2 、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2b、NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、C(=NH)NH2、 NHC(=NH)NH2、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、以及 NR2S02CU4 燒基； p於各次出現時係選自0、1及2 ; r於各次出現時係選自0、1、2及3 ;以及 t於各次出現時係選自0、1、2及3。
[8]較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，其 中：
Rla係選自 cf3、co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、s(o)2ch3 、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2 、外fc症-2-基、〃比症-3-基、p比症-4-基、比咬-2-基-N-氧化物 、17比0^ - 3 -基-N -乳化物、ρ比淀-4 -基· N -氧化物、味也-1 -基、 CH2-咪唑-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、1，2,3,4-四唑-5-基、‘ CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但Ru不形 成 N-函、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結； -20- 200303201 ns) mmmmM： X係選自 Ci.4伸烷基、-C(O)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(〇）、 -C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、Ο 、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a-; Y係選自下列經以0-2個1143取代之碳環及雜環之一 ··
環丙基、環戊基、環己基、苯基、峰淀基、旅17井基、g比淀 基、嘧淀基、啥喃基、嗎淋基、〃塞吩基 '峨洛基、被嘻淀 基、呤唑基、異呤唑基、異呤唑啉基、嘍唑基、異α塞唑基 、吡唑基、咪唑基、呤二唑基、嗉二唑基、三唑基、1，2,3-吟二唑基、1，2,4-嘮二唑基、1，2,5-呤二唑基、1，3,4-嘮二唑 基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4^塞二唑基、1，2,5^塞二唑基、1，3,4-嘆二唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、啕哚基、苯并咪唑 基、苯并呤唑基、苯并，塞唑基、4唑基、苯并異崎唑基、 苯并異嘍唑基及異嘀唑基； R4於各次出現時係選自Η、OR2、CH2OR2、F、Cl、Br、I、
CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、（:H2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ; R4a於各次出現時係選自H、=0、CHO、OR2、CH2OR2、Cl 、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02' NR2R2a 、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2e、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、S(0)PR5、以及 CF3 ; -21 - 200303201 (16) 丨讎，丨 R2於各次出現時係選自 Η、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、（:h(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以0-2 個R4b取代之C3.6碳環-CH2-、以及含有1-4個選自N、Ο及S組 成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自 Η、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3
、（:H(CH3)3、苄基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含 有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b 取代之5-6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、CU4烷氧基、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個 R4b取代之 C3.6 碳環、以及含有1-4個選自N、O及S組成的組群之雜原子且 經以0-2個R4b取代之5-6員雜環；
R2e於各次出現時係選自CF3、OH、Cm烷氧基、CH3、CH2CH3 、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個 R4b取代之 C3.6 碳環、以及含有1-4個選自N、O及S組成的組群之雜原子且 經以0-2個1141>取代之5-6員雜環： 另外，R2及R2a連同其附接之原子，共同組合形成一個經以 0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、Ο及S組成的組群之 雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； -22- 200303201
(17) R4b於各次出現時係選自Η、=0、OR3、CH2OR3、F、Cl、Br 、I、CH3、ch2ch3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ch2ch2ch2ch3 、（:H2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR3R3a 、CH2NR3R3a、C(0)R3、CH2C(0)R3、C(0)0R3c、CH2C(0)0R3c 、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、S02NR3R3a、SiOh-CM烷基、S(0)p-苯基、以及CF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3 7 (：Η((：Η3)3、經以0-2個R6取代之苯基、以及經以0-2個R6取代 之芊基； R6於各次出現時係選自Η、OH、OR2、CH2OR2、F、C1、Βγ 、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ch2ch2ch2ch3 、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、CH2NR2R2a、C(0)R2b、CH2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、S02NR2R2a 、NR2S02NR2R2a、以及 NR2S02Ci.4烷基；以及 p於各次出現時係選自0、1及2 β
[9] 一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法， 其中： NWR2係選自嗎啉基、吡咯啶基以及哌啶基；
Ru係選自 CF3、S(0)2CH3及 C(0)NH2 : A係選自下列组成的組群：苯棊、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-C1-苯基、3-C1-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、2-甲 基苯基、2-胺基苯基、及2-甲氧基苯基： B1係選自下列組成的組群：2-(胺基磺醯基）苯基、2-(甲基 •23- 200303201 (1 8) —7 八:一’ 一-«·* 胺基磺醯基）苯基、卜吡咯啶基羰基、Μ甲基磧醯基）苯: 、2-(Ν，Ν-二甲基胺基甲基）苯基、2-(Ν-甲基胺基〒基广> 、2-(Ν-乙基-Ν-甲基胺基甲基）苯基' 2-(小〃比咯啶基甲基） 苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(一甲基—< 甲基）小咪唑基、2-(甲基胺基甲基）·卜咪唑基、幕内 基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-(環丁基）胺基甲基）冬基一 2-(N-(環戊基）胺基甲基）苯基、2-(N-(4-經基喊症基）f基广 基、以及2-(N-(3-羥基吡咯啶基）甲基）苯基；以及 另外，B1係選自下列組成的組群：2-(N-ptN-〒基胺基^ 苯基、2-(N-Pg-N-甲基胺基甲基Η·咪唑基、2-(N-Pg-N-(%丙 基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N_pg-N-(環丁基）胺基甲基）苯土 、以及2-(N-Pg-N-(環戊基）胺基甲基）苯基° [10]另一較佳具體實施例中，反應（b)之酸係選自二氣乙 酸、硫酸、硝酸、及鹽酸。 [11]另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎方法
，包含讓式IV化合物進行下列反應，當適用時下列反應可 以任一種順序進行： (cl)當環D為3-氰基冬氟苯基時，將環〇轉換成3-PgNH-笨 并[d]異’唑-6-基或3-胺基，苯并⑷異β号唑·6-基， ⑹當環D經以2-氰基或3-氰基取代時，將氰基轉成卜則 或 ΝΗ2 ; ^ (c3)當Β非為Β1時，將Β轉成Βι ; (c4)當存在有pg時，去除pg基·, (c5)當A-B為氫時附接一個非 氫A-B基至4,5·二氫-σ比唑并 -24· 200303201
(19) [3,4-c]吡啶-2-酮環： (c6)當1143為CHO時，將1143轉成胺基甲基；以及 (c7)當1113為C02H或C02-烷基時，將轉成c(〇)nh2。 [12]另一具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，包 含讓式IV化合物進行下列反應，當適用時下列反應可以任 一種順序進行： (c3)當B非為時，將B轉成B1 ; (c4)當存在有Pg時，去除Pg基； -
(c6)當1^為CHO時，將R4a轉成胺基甲基^ I
[13] 另一具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，包 含讓式IV化合物進行下列反應，當適用時下列反應可以任 一種順序進行： (C3)當B非為B1時，將B轉成B1 ; (c4)當存在有Pg時，去除Pg基；以及 (c7)當1^為C02H或C02-烷基時，將轉成c(0)nH2。 [14] 另一具體實施例中，本發明提供一種新穎方法，包 含讓式iv化合物進行下列反應，當適用時下列反應可以任 通 一種順序進行： (C6)當尺“為CHO時，將R4a轉成胺基甲基。 [15 ]另一具體貫施例中，本發明提供一種新穎方法，包 ’ 含讓式IV化合物進行下列反應：當適用時下列反應可以任 s 一種順序進行： - (C7)當 R1% C02H4 C02-烷基時，將 Ru轉成 C(0)NH2。 - [16]另一具體實施例中’本發明提供一種新穎式in化合 -25- 200303201
(20) 物··
N、/B III 其中： 環D係選自4·氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-(胺基 甲基）苯基、2-(PgNHCH2)苯基、3-氰基苯基、3-(胺基甲基) 苯基、3-(PgNHCH2)苯基、3-氰基-4-氟苯基、（3-胺基）苯并[d] 異嘮唑-6-基、以及（3-PgNH)苯并[d]異呤唑冬基；
Pg為胺保護基； R1及R2係選自CU6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、苯基及芊基； 另外，NRjR2為由後原子、氣原子及0-1個氧原子組成之3-8 員環；
Ru係選自 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2F、CH2C1、Br 、CH2Br、-CN、CH2CN、CF3、CH2CF3、CH2OCH3、C02CH3 、ch2co2ch3、co2ch2ch3、ch2co2ch2ch3、ch2sch3、s(o)ch3 、ch2s(o)ch3、s(o)2ch3、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2' ch2c(o)nh2 、S02NH2、CH2S02NH2、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基 、外匕啶-2-基-N-氧化物、外匕啶-3'基-N-氧化物、吡啶-4-基-N-氧化物、咪唑-1-基、CH2-咪唑-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、· 1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及 CH2-1，2,3,4-四 唑-5-基，但Ru不形成N-齒、N-N、N-S、N-0或N-CN鍵結； 200303201
(21) A係選自經以0-1個R4取代之苯基、經以0-1個R4取代之吡啶 基以及經以0-1個R4取代之嘧啶基；
B係選自 、CM、Br、I、OMs、OTs、0S02Ph、CH2Br、CH2OH 以及CHO ; 另外，A-B為氫； 為 Y或 X-Y :
X係選自 Cw伸烷基、-〇12((：11112112|3)(<：出)1-、-(：(0)-、-€112(0112)-、-CR2(SR2)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、-S(〇V、-S(0)pCR2R2' 、-CR2R2aS(0)p-、-S(0)2NR2-、-NR2S(0)2-、-NR2S(0)2CR2R2a-、-CR2R2aS(0)2NR2-、-NR2S(0)2NR2-、-C(0)NR2-、·ΝΙ12<：(0)-^ -C(0)NR2CR2R2a- ^ -NR2C(0)CR2R2a- ^ -CR2R2aC(0)NR2- ' -CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)0-、-0C(0)NR2-、-NR2C(0)NR2·、 -NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNRl、0、-CR2R2a0^)d0CR2R2a-; Y係選自： 經以0-2個R4a取代之C3.i〇碳環，以及
含有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2個 R4a取代之5-10員雜環： R4於各次出現時係選自Η、（CH2)rOR2、F、CM、Br、I、CH3 、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2e、NR2C(0)R2b、C(9)NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、 C(=NR2)NR2R2a、C(=NS(0)2R5)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、· C(0)NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、NR2S02-C卜4 烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以及（CF2)rCF3 ; •27· 200303201 (22) R4a於各次出現時係選自 Η、=0、CHO、（CH2)rOR2、（CH2)r，F 、（CH2)r-Br、（CH2)r-C卜 C卜 Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b 、C(0)NR2R2a、（CH2)rN=CHOR3、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、 NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a 、NR2S02NR2R2a、NP^SOrCw烷基、QCONHSOrCw烷基、 NR2S02R5、S(0)pR5、以及（CF2)rCF3 ; ， R2於各次出現時係選自H、CF3、CU6烷基、芊基、經以0-2 個R4b取代之C3.6碳環、經以0-2個R4b取代之C3-6碳環-CH2-以 及含有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2 個1141)取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自Η、CF3、C丨.6烷基、芊基、經以0-2 個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、Ο及S組成的 組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環： R2b於各次出現時係選自CF3、CN4烷氧基、Cw烷基、苄基 、經以0-2個R4b取代之<：3·6碳環、以及含有1-4個選自N、0 及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； R2e於各次出現時係選自CF3、OH、（：|.4烷氧基、Cm烷基、 芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N 、〇及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜 環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子共同組合形成一個經以 -28- 200303201
Siwi-'WWAr i-^ί -»>r. -c0 :.··.. ·.」.；'. 0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、O及S組成的組群之 雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R3於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 £：H(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基，· R3a於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基； ， R3b於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及苯基； R3e於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 CH(CH3)3、及笨基； R4b於各次出現時係選自 Η、=0、（CH2)rOR3、F、Cl、Βι:、I 、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、 (CH2)rNR3R3a、（CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)0R3c、NR3C(0)R3a、 C(〇)NR3R3a 、 NR3C(0)NR3R3a 、 C(=NR3)NR3R3a 、 NR3C(=NR3)NR3R3a、S02NR3R3a、NR3S02NR3R3a、NR3S02-Ci-4 烷基、NR3S02CF3、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、SiCOpCw烷基 、S(0)p-笨基以及（CF2)rCF3 ; ‘ R5於各次出現時係選自CF3、Cle6烷基、經以0-2個R6取代之 苯基以及經以0-2個R6取代之；基； 200303201 (24)
R6於各次出現時係選自Η、OH、（CH2)rOR2、鹵原子、CH 、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2b、NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、C(=NH)NH2、 NHC(=NH)NH2、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、以及 NR2S02C卜4 烷基； p於各次出現時係選自0、1及2 ; r於各次出現時係選自0、1、2及3 :以及 ~
t於各次出現時係選自0、1、2及3。 [17]較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎化合物， 其中=
Rla係選自 cf3、co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、s(o)2ch3 、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2
、外[:淀-2-基、p比咬-3-基、〃比淀-4-基、p比咬-2-基-N-氧化物 、叶匕淀-3-基-N-氧化物、外匕症-4-基-N-氧化物、咪峻-卜基、 CH2-咪峻·1-基、1，2,3,4-四唑-1·基、1，2,3,4-四唑-5-基、 CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但Ru不形 成 N-鹵、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結； X係選自 C丨.4伸烷基、-C(O)-、-C(0)CR2R2、、-CR2R2aC(0)、 -C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、Ο 、-CR2R2aO-以及-〇CR2R2a-; Y係選自下列經以0-2個1143取代之碳環及雜環之一 ： · 環丙基、環戊基、環己基、苯基、哌啶基、哌畊基、吡啶 基、喊咬基、吱喃基、嗎淋基、嚷吩基、说洛基、17比洛淀 -30- 200303201
(25) 基、嘮唑基、異哼唑基、異呤唑啉基、4唑基、異噻唑基 、吡唑基、咪唑基、哼二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2,3-哼二唑基、1，2,4-哼二唑基、1，2,5-，号二唑基、1，3,4-吟二唑 基、1，2,3-嗉二唑基、1，2,4-嘍二唑基、1，2,5-噻二唑基、1,3,4-口塞二唑基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、吲哚基、苯并咪唑 基、苯并吟唑基、苯并噻唑基、啕唑基、苯并異呤唑基、 苯并異噻唑基及異峋唑基； _ R4於各次出現時係選自Η、OR2、CH2OR2、F、Cl、Br、I、 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、（:H2NR2R2a、C(0)R2e、CH2C(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ; R4a於各次出現時係選自H、=0、CHO、OR2、CH2OR2、Cl
、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、S(0)PR5、以及 CF3 ; R2於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3-6碳環、經以0-2 個R4b取代之C3.6碳環-CH2-、以及含有1-4個選自N、Ο及S組 成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； -31 - 200303201
(26) R2a於各次出現時係選自 Η、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、（:h(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含 有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b 取代之5-6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、Cm烷氧基、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、
CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個 R4b取代之 Cf-6 碳環、以及含有1-4個選自N、O及S組成的組群之雜原子且 經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； R2c於各次出現時係選自CF3、OH、CN4烷氧基、CH3、CH2CH3 、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、亨基、經以 0-2個尺仏取代之 c3.6 碳環、以及含有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且 經以0-2個R4b取代之5-6員雜環.：
另外，R2及R2a連同其附接之原子，共同组合形成一個經以 0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、Ο及S組成的組群之 雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R4b於各次出現時係選自Η、=0、OR3、CH2OR3、F、Cl、Br 、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ch2ch2ch2ch3 、（:H2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR3R3a 、CH2NR3R3a、C(0)R3、CH2C(0)R3、C(0)0R3c、CH2C(0)0Ric 、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、S02NR3R3a、SCCOp-Cm烷基、S(0)p-苯基、以及CF3 ; -32· 200303201
(27) R5於各次出現時係選自CF3、CH3、CH2CH3、ch2ch2ch3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、 (：Η(ΟΗ3)3、經以0-2個R6取代之苯基、以及經以0-2個R6取代 之芊基： R6於各次出現時係選自Η、OH、OR2、CH2OR2、F、Cl、Br 、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ch2ch2ch2ch3
、（:H2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、NR2R2a 、CH2NR2R2a、C(0)R2b、CH2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a、S02NR2R：2a 、NR2S02NR2R2a、以及 NR2S02Ci.4烷基；以及 P於各次出現時係選自0、1及2。 [18]另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎化合 物，其中： nrJr2係選自嗎啉基、吡咯啶基以及哌啶基；
Rla係選自 CF3、S(0)2CH3及 c(o)nh2 ; A係選自下列組成的組群：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-
嘧啶基、2-C1-苯基、3-C1-苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、2-甲 基笨基、2-胺基苯基、及2-甲氧基苯基； B1係選自下列組成的组群：2·(胺基磺醯基）苯基、2-(甲基 胺基磺醯基）苯基、1-吡咯啶基羰基、2-(甲基磺醯基）苯基 、2-(N，N-二甲基胺基甲基）苯基、2-(N-甲基胺基甲基）苯基 、2-(N-乙基甲基胺基甲基）苯基、2-(Ν^比咯啶基甲基） 笨基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲基胺基 甲基）-1-咪唑基、2-(甲基胺基曱基）-1-咪唑基、2-(Ν-(環丙 基甲基）胺基甲基）苯基、2-(Ν-(環丁基）胺基甲基）苯基、 -33- 200303201 (28) 2-(N-(環戊基）胺基甲基）苯基、2-(N气心羥基哌啶基）甲基）苯 基、以及2-(N-(3-羥基吡咯啶基）甲基）苯基；以及 另外’ B1係選自下列組成的組群：2_(N-Pg_N-甲基胺基甲基） 苯基、2，(N-Pg-N-甲基胺基甲基）小咪唑基、2-(N-pg-N-(環丙 基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-Pg-N-(環丁基）胺基甲基）苯基 以及2-(N-Pg-N-(環戊基）胺基甲基）苯基。 [19]另—較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎式Ilia 化合物： _
Ilia
I
[20]另一較佳具體實施例中，本發明提供一種新穎式nlb 化合物：
定義 本發明可以數克規模、千克規模、數千克規模或產業規 模實施。用於此處，數克規模較佳用於銷售，其中至少一 種起始物料存在量為10克或以占，更佳至少5〇克或以上又 更佳至少100克或以上。用於此處數千克規模意圖表示至 少一種起始物料用量多於一千克。用於此處產業規模意圖 表示非為實驗室規模，且足以供應足夠用於臨床試驗或分 -34· 200303201 (29) \^mm_ 銷給消費者數量之產業規模^ Λ 用於此處’除非另行載明，否則當量意圖表示莫耳當量。 -此處所述化合物可有非對稱中心。含有一個經非對稱性 嚴， 取代原子之本發明化合物可以旋光形式或外消旋形式分 離。業界已熟知如何製備旋光形式，例如經由光學分割外 消旋形式、或由旋光性起始物料合成。多種烯烴、C==N雙 鍵等之幾何異構物也可存在於此處所述化合物，全部此等 穩定異構物皆涵蓋於本發明之範圍。說明本發明化合物之 順及反幾何異構物，可呈異構物混合物或呈分開異構物形 鲁 式分離。除非特別指示特定立體化學或異構形式，否則意 圖涵蓋一種結構式之全部對掌、非對映異構、外消旋形式 以及全部幾何異構形式。全部用於製備本發明化合物之方 法及其中製造之中間物意圖皆構成本發明之一部分。此處 所示或所述化合物之互變異構物考慮屬於本發明之一部 分。 較佳本發明化合物之分子量係小於每莫耳5〇〇、550、600 、650、700、750或800克。較佳分子量係低於約800克/莫耳 _ 。更佳分子量係低於約750克/莫耳。又更佳分子量係低於 約700克/莫耳。 用於此處「經取代」一詞表示於指定原子的任一個或多 個氫以選自指示基團之基團置择，但不超過該指定原子的 、 克式量價數，以及取代獲得穩定化合物。當取代基為酮基 (換言之=0)時，該原子的兩個氫皆被置換。酮基取代基不 存在於芳香族部分。 -35·
200303201 (30) 本發明意圖包括全部出現於本化合物之原子同位素。同 位素包括有相等原子序但不同質量數之原子β舉例言之但 非限制性，氫同位素包括氚及氘。碳同位素包括及CM4。 即使未特別書寫，本發明也意圖包栝巯基及胺基之全部 穩定氧化物。當以胺基作為取代基時，胺基之N-氧化物也 含括作為取代基。當存在有豉基時，也包括S-氧化物及S，S-二氧化物衍生物β
當任一個變數（例如R6)於一化合物之任何成分或化學式 出現多於一次時，其於各次出現時之定義與任何其它此處 顯示的定義獨立無關❶如此若一基團係以〇·2個R6取代， 則該基團可視需要地以至多兩個R6基取代’而各次出現時 之R6係由R6定義中獨立選擇。又，允許取代基及/或變數的 組合，但此等組合必須獲得穩定化合物。
當取代之鍵結顯示為交又連接環中二原子的鍵結時，此 種取代基可鍵結至環之任一個原子。當舉出一個取代基但 未指示該取代基係透過何者原子鍵結至指定化學式化合 物之其餘部分時，該取代基可透過此種取代基之任何原子 鍵結。容許取代基及/或變數的組合但此種组合需獲得穩 定化合物。 用於此處「胺基保護基」（或「Ν-保護」）一詞表示有機 合成業界已知保護胺基之任何基團。「胺基保護基反應劑、 一詞表示有機合成業界已知之任一種可與胺基反應而對 胺基提供胺基保護基之任一種反應劑。此種胺基保護基包 括Greene及Wuts，「有機合成保護基」約翰威力父子公司， -36- 200303201
(31)
紐約（1991年）以及「胜肽」：分析 '合成、生物學、第3期 、學術出版社、紐約（1981年）列舉之胺基保護基，二文揭 示以引用方式併入此處。胺基保護基例如包括但非限於下 列：1)醯基類別例如甲醯基、三氟乙醯基（TFA)、苯胺甲醯 基及對甲苯磺醯基；2)芳香族胺基甲酸類別如芊氧羰基 (cbz)及經取代之芊氧羰基、2-(對-聯苯）-1-基乙氧羰基以及 9-芴基甲氧羰基（Fmoc) ; 3)脂肪族胺基甲酸類別例如第三 丁氧羰基（Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基及丙烯氧羰 基；4)環狀烷基胺基甲酸類別例如環戊氧羰基以及金剛烷 氧羰基；5)烷基類別例如三苯甲基及芊基；6)三烷基矽烷 如三甲基矽烷；及7)含巯基類別例如苯基硫羰基以及二硫 代丁二醯基。 胺基保護基包括但非限於下列：2,7-二-第三丁基 -[9-(10，10-二酮基-10，10，10，10-四氫硫-蒼耳烷基）]甲氧羰基 ;2-三甲基矽烷基乙氧羰基；2-苯乙氧羰基；1，1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基；1-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧羰基；苄氧羰基 ;對硝基芊氧羰基；2-(對甲苯磺醯基）乙氧羰基；間-氯-對醯氧基芊氧羰基；5-芊基異吟唑基甲氧羰基；對（二羥 基硼醯基）芊氧羰基；間-硝基笨氧羰基；鄰-硝基苄氧羰基 ;3,5-二甲氧基芊氧羰基：3,4·二f氧基-6-硝基芊氧羰基； Ν’-對甲苯磺醯基胺基羰基；第_三戊氧羰基：對癸氧基芊 氧羰基；二異丙基甲氧羰基；2,2-二甲氧羰基乙烯氧羰基 :二（2-吡啶基）甲氧羰基；2-呋喃基甲氧羰基；鄰苯二甲 醯亞胺；二硫代丁二醯亞胺：2,5-二甲基吡咯；芊基；5- -37· 200303201 戀麵 (32) 二芊基軟木基；三苯甲基；亞芊基；二苯基亞甲基；以及 甲烷磺醯胺。
用於此處，「烷基」意圖包括帶有規定碳原子數之分支 及直鏈飽和脂肪族烴基。Ci.to烷基意圖包括Ci、c2、c3、 c4、c5、c6、c7、C8、（：9及c10烷基。烷基例如包括但非限 於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第 三丁基、正戊基及第二戊基。「函烷基」意圖包括帶有規 定碳原子數且經以一或多個齒原子取代之分支及直鏈飽 和脂防族烴基（例如-CVFW，此處v=l至3以及w=l至（2v+l))。 鹵烷基例如包括但非限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基 及五氯乙基。「烷氧基」表示前文定義具有指定碳原子數 之烷基經由氧橋基而附接。C^o烷氧基意圖包括Ci、C2、 c3、c4、c5、C6、C7、C8、C9及Ci〇燒氧基。淀氧基例如包 括但非限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基及第二戊氧基 。「環烷基」意圖包括飽和環基團，例如環丙基、環丁基 或環戊基。C3.7環烷基意圖包括C3、C4、Cs、<:6及c7環烷基 。「晞基」意圖包括直鏈或分支組態之煙鏈，一或多個未 飽和碳-碳鍵可出現於沿鏈之任一個穩定點，例如乙烯基 及丙缔基。Cno缔基意圖包括C2、C3、C4、C5、Cs、C7、Cg ' 09及C1G烯基。「炔基」意圖与括直鏈或分支組態烴鏈以 及一或多個碳-碳參鍵可出現於沿鏈之任一個穩定點，例 如乙炔基及丙炔基。c2.丨〇炔基意圖包括c2、c3、c4、c5、 C6、C7、Cs、C9 及 C|0块基。 -38- 200303201
用於此處「鹵原子」或「鹵素」表示氟、氯、溴及琪； 以及「對偶離子」用以表示小型帶負價的物種例如氯陰離 子、溴陰離子、氫氧陰離子、乙酸根及硫酸根。
用於此處「碳環」意圖表示任一個穩定3、4、5、6或7-員單環或雙環，或7、8、9、10、11、12或13-員雙環或參 環，其中任一者可為飽和、部分飽和或芳香族。此種碳環 例如包括但非限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、金剛烷基、環辛基、[3·3·0]雙環辛烷、[4·3·0]雙環壬 基、[4.4.0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、芴基、苯基、莕基 、四氫莽基、金剛燒基及四氫茶基。
用於此處，「雜環」一詞意圖表示穩定5、6或7-員單環 或雙環，或7、8、9、10、11或12-員雙環或參環雜環族環 ，其為飽和、部分飽和或未飽和（芳香族），其係由碳原子 與1、2、3或4個分別選自Ν、Ο及S組成的組群之雜原子組 成，且包括任何雙環基其中任一個前文定義之雜環族環係 稠合至一個苯環。氮及硫雜原子可視需要經氧化。氮原子 可經取代或未經取代（換言之Ν或NR其中R為Η或任何如定 義之取代基）。雜環族環可附接至其旁出基之任一個雜原 子或碳’原子，結果獲得穩定結構式。此處所述雜環族環若 所得化合物為穩定，則可取代於碳原子或氮原子。雜環之 氮可視需要經第四化。較佳當雜環之硫及氧原子總數超過 1時，此等雜原子非彼此毗鄰。較佳雜環之硫及氧原子總 數不超過1。用於此處，「芳香族雜環系」或「雜芳基」等 詞意圖表示穩定5、6或7-員單環或雙環或7、8、9或10-員 -39- 200303201 發《謂:明璦頁 雙環雜環族芳香環，其係由碳原子與1、2、3或4個分別選 自N、Ο及S組成的組群之雜原子組成。注意芳香族雜環之 硬及氧原子總數不可大於1 3
雜環例如包括但非限於17 丫咬基、氮雜環辛燒基、苯拜咪 唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并4吩基、苯并哼 唑基、苯并噚唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四 唑基、苯并異呤唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、卡巴 唑基、4aH-卡巴唑基、卡巴啉基、笨并二氫吡嘀基、苯并 吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5,2-二唼啫基、二 氫α夫喃并[2,3-b]四氫咬喃、唉喃基、啥贊基、咪唑啶基、 咪吐琳基、咪唆基、1H-4I峻基、啕嗓缔基、吲嗓林基、 蜊哚畊基、吲哚基、3Ηβ丨哚基、靛紅基、異苯并呋嘀基 、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異啕哚啉基、異啕哚基 、異喳啉基、異噻唑基、異呤唑基、亞甲基二氧基笨基、 嗎啉基、莕啶基、八氫異喹啉基、二呤唑基、1，2,3·二呤 唑基、1，2,4-二哼唑基、1，2,5-二呤唑基、1，3,4-二呤唑基、 4咬淀基、σ号啥基、氧雜嗓基、喊淀基、菲途基、我淋 基、吩畊基、吩噻畊基、吩氧雜硫雜環己烷基、吩哼咩基 、§太呼基、峰井基、成咬基、σ底咬嗣基、4-峰咬§3基、胡 椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡啩基、吡唑啶基、吡 吐α林基、外b σ全基塔井基、0比淀并。号咬、外1:症并咪味、7比淀 并σ墓tr坐、α比症甲基tr比咬基、σ·密淀基、tr比哈咬基、σ比哈味基 、2Η-吡咯基、吡咯基喹唑啉基、喹啉基、4Η-喳啉咭基、 口奎4 β林基、奎語_基、四氫σ夫喃基、四氫異峻β林基、四氫 -40- 200303201 (35) 口奎啉基、四唑基、6H-1，2,5-噻二唑基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-4二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-4二唑基、二硫雜蒽墓 、β塞峻基、邊吩基、4吩并®塞峻基' 4吩并4 σ生基、塞吩 并咪唑基、噻吩基、三啩基、1，2,3-三唑基、1，2,4-三唑基 、1，2,5-三也基、1,3，4-三吐基以及氧雜蒽基β也包括例如 含有前述雜環之稠合環基螺狀化合物。
「醫藥可接受性」一詞用於此處表示經過徹底醫學判定 適合用於接觸人體及動物組織而不會造成過度毒性、刺激 、過敏反應或其它問題或併發症且具有合理的效益/風險 比之該等化合物、材料、組合物及/或劑型。
用於此處「醫藥可接受性鹽」表示其中親代化合物使用 酸或鹼鹽改性之該化合物之衍生物。醫藥可接受性鹽例如 包括但非限於鹼性殘基如胺之無機酸或有機酸鹽；酸性殘 基如羧酸之鹼性鹽或有機鹽等。醫藥可接受性鹽包括由無 毒性無機酸或有機酸生成之親代化合物之習知無毒鹽或 第四銨鹽。例如此等習知無毒鹽包括但非限於衍生自選自 下列之無機酸及有機酸之鹽：2-乙氧基苯甲酸、2-羥基乙 烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、二碳酸、碳 酸、檸檬酸、EDTA酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯 二酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、麵胺酸、乙醇酸、乙醇基 對胺基苯肺酸（glyco丨lyarsanilic acid)、己基間苯胺酸、羥基 胺酸、氫溪酸、氫氯酸、氫破酸、輕基順丁稀·二酸、經基 莕甲酸、羥基乙磺酸、乳酸、乳二酸、月桂基磺酸、順丁 缔二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲院續酸、那普西酸（napsylic acid) -41 - 200303201
、硝酸、草酸、帕姆酸（pamoic)、泛酸、苯基乙酸、場酸 、聚半乳糖尿酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹼式乙酸、丁 二酸、胺基磺酸、胺基苯磺酸、硫酸、掊酸、酒石酸及甲 苯磺酸。
本發明之醫藥可接受性鹽可藉習知化學方法由含有一 個驗性或酸性部分之親代化合物合成。通常此等鹽之製法 係經由此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計算量之 適當鹼或酸於水或於有機溶劑或於二者之混合物反應製 備；通常以非水性介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇 或乙腈為佳。適當鹽類清單可參考雷明頓醫藥科學第18 版、默克出版公司、賓州伊士頓、1990年、1445頁，其揭 示以引用方式併入此處。 「穩定化合物」及「穩定結構式」表示化合物足夠強勁 而可由反應混合物分離至有用純度程度，且被調配成有效 治療藥劑β
「經取代」一詞表示使用「取代」表示之該原子的一或 多個氫以選自指示基團之基團置換，但不超過該原子之克 式量價數，以及取代結果獲得穩定化合物。當取代基為酮 基（亦即=0)時，原子的2個氫被置換。 合成 舉例說明而非限制性，經由後文反應圖及說明將更了解 本發明。 -42- 200303201 (37)
親偶極化合物之製備
親偶極化合物Illa-IIIc可經由其對應環狀胺前驅物（例如 ♦啶、吡咯啶或嗎琳與適當α，α -二氯内醯胺（例如N-4-碘 苯基-3,3-二氯哌啶-2-酮）反應形成。較佳反應係於過量所 需環狀胺存在下進行β過量環狀胺可為溶劑、反應物及鹼 。較佳此種縮合係於環狀胺之回流溫度進行。當Β為Β1以 外之基團（換言之Β係選自Cl、Br、I、OMs、OTs、0S02Ph 、CH2Bi·、CH2〇H及CHO)時，親偶極化合物可改性而含有 B1。例如可使用鈴木偶合反應以芳香族B1(例如苯甲醛）置 換離去基（例如Βι:或I)。若B1有敏感官能基（例如胺基），則 可於環化加成反應之前經保護。 — -43 - 200303201 (38) 反應（a) ·· 1，3-偶極環化加成反應
本發明之1，3-偶極環化加成反應涉及原位產生之腈亞胺 (la、1，3-偶極）與親偶極化合物（II)反應。此種區域特異性 環化加成反應產生對應稠合吡唑啉（III)。可使用質子惰性 溶劑（如甲苯、THF及DME)。較佳環化加成反應基為甲苯。 首先腙（I)接觸鹼或親偶極化合物（II)，接著加成第二組 成分。例如親偶極化合物（II)接觸腙（I)，接著進行鹼之加 成。使用此種順序時，預期於親偶極基團存在下生成1，3- 偶極。另外，腙（I)可接觸鹼，接著加成親偶極化合物（II)。
腈亞胺1,3-偶極（la)之生成可經由鹼與其腙前驅物（I)反 應達成。可使用鹼例如三烷基胺類（如三乙基胺及二異丙 基乙基胺）或環狀第三級胺類（例如N-甲基嗎啉）。較佳鹼為 三烷基胺如三乙基胺或環狀第三級胺如N-甲基嗎啉（NMM) 。較佳使用淤13當量鹼。又更佳使用約1.5至2.5當量鹼。 1,3-偶極前驅物（I)與親偶極化合物（Π)間之反應性等因 素可能影響環化加成反應速率0因此可變更反應溫度及時 間。就量上而言，1，3-偶極前驅物（I)之反應順序為：腙基 甲烷磺酸酯 >腙基溴、甲烷磺酸酯、苯磺酸酯 >>腙基氯。 -44 - 200303201
(39) 當使用腙基氯時，反應較佳係於升高溫度（例如回流THF) 進行。但當使用反應性較高之腙（例如甲烷磺酸酯）時，反 應可於接近室溫（例如5-25°C )進行。 發現親偶極化合物（II)存在有胺基（換言之NR^R2)為佳。 比較與不含胺基之親偶極化合物進行環化加成，前述環化 加成可於較低溫進行且獲得較高產量。較佳胺基為基。
當胺為嗎啉時，鹼較佳為NMM且較佳存在有約2當量鹼 ;溶劑較佳為甲苯且反應較佳係於5-25°C進行。當胺為呲 咯啶時，鹼較佳為NMM且較佳約存在有2當量鹼；溶劑較 佳為甲苯以及反應較佳係於5-25°C進行。當胺為哌啶時鹼 較佳為NMM且較佳存在有約2當量鹼；溶劑較佳為甲苯以 及反應較佳係於5-25°C進行。 反應（b):吡唑并-吡啶酮之生成
稠合吡唑啉（III)可經由使用酸處理而轉成其對應吡唑-吡啶酮（IV)。此種脫胺基反應較佳係於強酸[如三氟乙酸 (TFA)、硫酸、硝酸及鹽酸（HC1)]存在下進行。可使用質子 惰性溶劑（例如二氣甲烷或THF)。由熟諳技藝人士所知， 某些酸通常於第二溶劑存在下可資利用。例如6N鹽酸可 於異丙醇（IPA)存在下利用。2N鹽酸可呈水溶液利用。如此 -45 - 200303201
(40) 第二溶劑之是否存在將依據使用之酸決定β較佳第二溶劑 為異丙醇或水。反應可於約5°C之溶劑回流溫度進行。較 佳當使用TFA包括淨TFA或TFA於二氯甲烷時，反應係於5°C 至室溫（約25°C )之溫度進行。較佳使用鹽酸（例如2N或6N) 時，反應溶劑為THF，反應係於約THF之回流溫度進行。 較佳酸或酸溶劑組合為：TFA(淨）、TFA/二氯甲烷、6N鹽酸 /異丙醇/THF以及2N鹽酸/水/THF。 反應（cl):環D轉成胺基苯并異哼唑環
HC1 方法B AcNHOH K2C〇3
環D之鄰位氟/氰基取代基轉成對應胺基苯并異呤唑官 能基可以兩種較佳方式達成。第_ 一較佳方法涉及二步騾循 序反應。於鹼（例如第三丁氧化鉀或氫化鈉）存在下於無水 溶劑（如THF或DMF)使用丙酮肪取代氰基鄰位之氟官能基 ，生成對應經丙酮肟取代之中間物。隨後此種中間物經由 -46- 200303201 (41)
以酸處理而轉成預定胺基苯并異哼唑環。約2-4當量丙酮 月亏用於本取代反應。較佳鹼為氫化鈉。以無水DMF為較佳 溶劑。於0-25°C，取代反應係於1-2小時完成。 第二較佳方法涉及經氟/氰基取代基質與乙醯羥肟酸間 之一步驟式反應。較佳使用碳酸鉀作為促進反應之鹼。通 常5-10當量碳酸鉀用於反應。較佳溶劑系統為DMF與水以 10-15 ·· 1容積比之混合物。較佳反應係於20-30°C進行。於 此溫度範圍，反應通常係於10·15小時完成。 ~ 反應（c2):環D轉成芊基胺或胺基·苯并異哼唑
H2/Pd-C B0C20
H2/Pd-C
TFAA
氰基還原成為芊基胺可使用化學還原劑如NaBH4或透過 Pd(0)催化之氫化反應達成。較佳還原程序為鈀催化氫化。 可使用約1-2%(重量）鈀/木炭（5%或10%)。較佳氫化反應溶 劑為乙醇。反應通常係於20-25°C進行。通常反應係於50-55 psig氫壓下於20-25°C於4-6小時完成。當反應係酸例如鹽酸 -47- 200303201 (42)
(HC1)存在下進行時，獲得對應鹽例如芊基胺鹽酸鹽。當 還原反應係於親電子基團[用於原位保護產生之芊基胺之 親電子基團，例如二碳酸二第三丁基（Boc20)或三氟乙酐 (TFAA)]存在下進行時，獲得對應經保護之芊基胺（Boc或 TFA)。 反應（c3) : B轉成B1
較佳當A為離去基時，使用鈴木偶合反應將B1基附接至A 。前述鈴木偶合反應使用之Pd(0)催化劑較佳為Pd(PPh3)4。 使用約1-5%當量催化劑來催化此種偶合反應，以2。/。當量 催化劑為佳。約使用1.0-1.5當量芳基二羥基硼酸，以1-2 當量為佳。鹼用來促進鈴木偶合反應。較佳鹼為無機鹽， 例如碳酸鉀或碳酸鈉。最佳鹼為碳酸鈉。此種鈐木偶合反 應使用混合溶劑系統。較佳溶劑系統為甲苯/乙醇/水（2-4 :1 : 1 ν/ν/ν)。較佳反應係於升高溫度進行，較佳溫度係 於70-80°C範圍。通常反應係於7〇-80°C於4-20小時完成。較 -48- 200303201
(43) 佳芳基為苯甲醛。 不希望偶合非芳基B1(例如哌啶-2-酮）或透過氮附接雜 環至A(例如1-咪唑基），則較佳使用親和取代反應。此類反 應較佳係於第三級胺鹼（例如三乙基胺）或無機鹼（如碳酸 鉀或碳酸铯）存在下進行。此外也使用相轉移催化劑。較 佳欲附著内醯胺時使用銅催化劑（如Cu(PPh3)3Br)進行烏爾 曼型偶合反應。 反應（c3a):硫甲基（-SMe)官能基氧化成為颯（-S〇2Me) -
選定之氧化劑類別可用於將硫甲基（-SMe)官能基氧化成 為對應躐（-S02Me)。氧化劑為mCPBA及奥鬆®。約2-10當量 mCPBA或奧鬆⑧用於進行此項氧化反應，以2〇當量為佳。 若干不同溶劑或溶劑系統用於此處氧化反應。溶劑或溶劑 系統之選擇係與反應使用之氧化劑有關。以mCPBA作為氧 化劑，則乙酸乙酯（EtOAc)為佳。以奥鬆作為氧化劑，則較 佳溶劑系統為丙酮與水以1比1容積比之混合物。氧化反應 依據反應使用之氧化劑而定可於25-50°C進行。使用mCPBA 作為氧化劑，氧化反應可於室溫（20-25°C )進行。但當奥鬆® -49- 200303201 (44)
用作為氧化劑時，氧化係於升高溫度進行，較佳溫度為 40-50°C。通常反應係於20-50°C於5-20小時完成。 反應（c4):保護基之去除：去除Boc保護基成為對應芊基胺
HC1/IPA
經由使用酸處理N-Boc芊基胺，Boc保護基經去除而釋放 出對應芊基胺。用於此項脫保護反應之典型酸為鹽酸（HC1) 。較佳鹽酸形式為5 N至6 N鹽酸於異丙醇溶液。經由使用 過量鹽酸於異丙醇溶液於20-25°C處理對應經Boc保護之芊 基胺經歷數小時，生成對應苄基胺鹽酸鹽。通常使用1〇 當量鹽酸鹽於異丙醇溶液β 也可使用三氟乙酸（TFA)來去除Boc基。所得脫保護產物 為對應芊基胺三氟乙酸。通常使用過量三氟乙酸。脫保護 反應也於20-25°C進行。反應通常於2-10小時完成。 熟諳技藝人士了解反應（b)使用之酸不僅可脫胺同時也 可脫保護。因此鑑於（b)而言無需（c4)。 反應（c4):保護基之去除：由芊基胺去除TFA保護基
-50· 200303201 (45) 靖說鱗解 芊基胺之三氟乙醯基保護基係經由使用無機鹼（如氫氧 化鈉或氫氧化鉀）或無機鹽（如碳酸鉀）處理對應經TFA保護 之芊基胺而被去除。較佳鹼為碳酸鉀。通常使用1-4當量 碳酸鉀於此種反應。使用烷醇如甲醇或乙醇作為溶劑。反 應係於20-60°C進行。較佳溫度為50-60°C之範圍。通常反 應係於50-60°C於2至10小時完成。此種條件下之脫保護反 應可生成對應芊基胺呈自由態鹼。 反應（c4):保護基之去除：由磺醯胺去除第三丁基保護基
去除第三丁基而釋放出對應磺醯胺也於酸性條件下進 行。此種反應使用之較佳酸為5 N至6 N鹽酸於異丙醇溶液 。通常使用過量氯化氫。製造氯化氫溶液之異丙醇亦為反 應溶劑。反應通常係於升高溫度進行。較佳溫度為7 0 -80°C範圍。反應通常於70-80°(：於30至50小時完成。 反應（c5) : A-B之加成
A-B單元之加成可以多種方式達成。較佳A-B單元係透過 200303201
(46) 銅（I)媒介之加成反應附著（例如Cul及8-羥基4啉）。較佳使 用鹼（如碳酸鉀）。此種反應係於質子惰性溶劑（DMSO)進行 ，且較佳加熱至超過100°c。 也需注意於B亞單元附著後可附著A亞單元，如此處所 述。較佳A-B單元係呈整體加成。 反應（c6) : R4a=CHO轉成R4a=胺基甲基
反應（c6)中，胺基甲基意圖表示例如N，N-二甲基胺基甲 基、N-曱基胺基甲基、N-乙基-N-甲基胺基甲基、Nw比咯啶 基甲基、N-(環丙基甲基）胺基甲基、N-(環丁基）胺基甲基 、N-(環戊基）胺基甲基、N-(4-羥基哌啶基）甲基及N-(3-羥基 吡咯啶基）甲基。熟諳技藝人士了解醛可藉多種方法操控 轉成為胺基甲基，包括還原胺化反應而形成3-羥基吡咯啶 基-甲基或甲基胺基甲基。 如前述，較佳路徑係使用還原胺化。此種反應較佳係於 偶極性質子惰性溶劑（例如DMSO)進行。較佳含醛化合物接 觸胺（如（3R)-3-羥基吡咯啶或Ν，Ν-二甲基胺）。通常使用約 大於1當量胺（如1-1·5當量或1.2賞量）。又胺較佳使用呈鹽 形式（例如鹽酸鹽）之胺。加入胺後，加入還原劑（例如 NaB(〇Ac)3H)。通常使用.略大於l當量還原劑（例如l-l·5當量 或1.2當量）。此種反應較佳係於約室溫進行。若有所需， -52- 200303201 (47) 還原劑可於第二溶劑存在下添加。 反應（c7):將Ru=C02H* C02-烷基轉成Ru=醯胺基
當Ru=C02H時，Rla可藉業界人士已知之多種方式轉成
C(0)NH2。較佳路徑係活化酸，然後酸接觸胺傳遞化合物 。例如酸基可以鹼（如三乙基胺且較佳大於1當量）處理， 然後使用活化劑（例如氯甲酸異丁酯且較佳大於1當量）處 理。已經活化之酸可使用胺傳遞基（例如氫氧化銨且較佳 為過量）處理而形成醯胺。此種反應較佳係於室溫且於質 子惰性溶劑（如乙酸乙酯）進行。 當Ru為酯，Ru可藉業界人士已知之多種方式轉成 C(0)NH2。較佳路徑係首先使用胺傳遞（如醯胺且較佳為過 量）處理酯，然後混合物接觸強鹼（如甲氧化鈉且較佳約為 2當量）。此種反應較佳係於偶極質子惰性溶劑（例如二甲 基甲醯胺）進行。較佳反應於添加鹼之前冷卻至約〇-5°C。 添加鹼後，較佳將反應溫熱至室溫。如熟諳技藝人士已知 ，若干鹼通常可於第二溶劑存在下利用。例如甲氧化鈉¥ 03-. (48) 200303201 於甲醇存在下利用 如此此種反應可於雨種 溶劑（例如二 甲基甲醯胺及甲醇）存在下進行。 其它本發明< 4争色由冑文較佳具禮實^纟詳細說明 將更為彰顯，該等具體實施例僅供舉例說明本發明而非意 圖限制性。 實施例 實施例1 f3
TFAA(L0 當量） 丑，5-10eC，2小時 85% CY° ·
HN'nH Λ
2 F 1-(3-氰基-4-氟）笨基三氟乙酿基）骑（2)〇 4-氟小氰基尽 基胼（36·2克，0.24莫耳）於無水THF(200毫补）之懸τ液於^ 7°C於氮氣氣氛下使用三氟乙酐（TFAA , 50.4克’ 33.9笔升’ 〇·24莫耳，1.0當量）於無水THF(35毫升）之溶液逐滴處理。 然後反應混合物又於5-15艺攪拌1小時，當1^1^顯示反應 完成時，真空去除150毫升THF。然後殘餘漿液使用庚燒（250 · 毫升）處理伴以良好攪拌β所得固體於室溫老化1小時，然 後於冰浴又冷卻至0-51 1小時β藉過遽收集灰白色固體 ’以庚境（2 X 50毫升）洗蘇’於4〇-45°C真2脫水12小時獲仔 粗產物，亦即所需卜氰基氟）苯基二氣乙酿基）將（2 ，50.4克，59.3克理論值，85%)發現夠純，無需進一步純 · 化即可進行隨後之反應β至於2 : CiMS m/z 246(Μ、Η， · c9h5f4n3o)。 -54- 200303201 (49) mmw 實施例2 2 f3c
iMeS〇2Cl(1.5 當量)
<XCN 80%
F 漢尼絵0.1當量），Et0Ac， 5-10°C，2 小時
2,2,2-三氟-N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基甲烷磺酸酯（3) 。1-(3-氰基-4-氟）苯基-2-(三氟乙醯基）肼（2，12.4克，50毫 莫耳）於乙酸乙酯（100毫升）之溶液以甲烷磺醯氯（8·6克，5τ8 毫升，75毫莫耳，1.5當量）於0-5°C於氮氣下處理，所得混 合物以N，N-二異丙基乙基胺（漢尼鹼，7.1克，9.6毫升，55 毫莫耳，1.1當量）於〇-5°C於氮氣下逐滴處理。然後反應混 合物於5-10°C又攪拌1小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時 ，反應混合物以水（100毫升）及乙酸乙酯（100毫升）處理。分 離二層，水層以乙酸乙酯（50毫升）萃取。合併有機萃取物 以水（2 X 5 0毫升）及飽和氯化納水溶液（5 0毫升）洗務，以硫 酸鎂脫水及真空濃縮》所需粗產物經由使用庚烷（150毫升） 直接滴定殘餘乙酸乙酯漿液（約40毫升）直接再結晶。然後 藉過濾收集灰白色固體獲得所需粗產物2,2,2-三氟-Ν-(3-氰 基-4-氟）苯基乙烷腙基甲烷磺酸酯（3，12.96克，16.25克理 論值，80%)，發現大致為純質，無需經由進一步純化即可 進行隨後之環化加成反應。至於3，CIMS m/z 324(Μ+-Η， C10H7F4N3O3S) 〇 實施例3 -55- 200303201 (50)
蚱匕咬(1.5當量），EtOAc 5-25°C，6 小時 83%
Ts20(1O5 當量)
2,2,2-三氟氰基-4-氟）苯基乙烷腙基f苯讀酸醋（4) 1-(3-氰基_心氟）苯基·2·(三氟乙醯基）耕（2，12·34克’ 5〇愛 莫耳）於乙酸乙酯（1〇〇毫升）之溶液於〇°C於氮氣下以對甲 苯磺酐（97%純質，17.67克，52·5毫莫耳，1·〇5當量）處理Γ 所得混合物於〇°C於氮氣下以吡啶（5·93克，6·1毫井’ 75愛 莫耳，1 ·5當量）逐滴處理。然後反應混合物徐缓溫熱至室 溫經歷6小時時間。當HPLC及丁LC顯示反應完成時，反應 混合物以水（100毫升）及乙酸乙酯（100毫升）處理。分離二層 ，水層以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。合併有機萃取物以水（2 χ 50毫升）及飽和氯化納水溶液（50毫升）洗蘇’以硫酸誤脫水 及真空濃縮。所需粗產物直接由25%第三丁基甲基酸 (ΤΒΜΕ)/庚炫類（1 : 4 ν/ν)再結晶獲得2,2,2-二氟-Ν-(3-氰基-4 氟）苯基乙烷腙基甲苯績酸酯（4，16.64克，20.05克理論值 ，83%)呈灰黃色固體，發現大致為纯質，無需進一步純化 即可用於隨後之環化加成反應。至於4，CIMS m/z 4〇〇(Μ+-Η ，C|6HUF4N303S)。 實施例4
PhS〇2Cl(1.5 當量） 漢尼餘：1·1當量），EtOAc 5-10〇C，2 小時 62%
f3C Ύ 0S02Ph 、ΝΗ 200303201 (51) -
2,2,2-三氟-Ν·(3-氰基-4-氟）苯基乙淀踪基苯續酸酯（H 1-(3-氰基-4-氟）苯基士（三氟乙酿基）骑（2，I2.4兄）〇笔旲 耳）於乙酸乙酯（1〇〇毫补）之溶液於0〇_°c於氮氣下以苯磺醯 氯⑴·2克，9·6毫升，75毫莫耳，丨·5當量）處理，所得混^ 物於0-5°C於氮氣下以N，N-二異丙基乙基胺（漢尼驗7·1兄 ，9.6毫升，55毫莫耳，1·1當量)逐滴處理。然後反應混合 物又於5-10°C攪拌1小時隨後溫熱至室溫歷4小時時』田 HPLC及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（1〇〇笔升）及 乙酸乙酯（100毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙3曰（〕〇 毫升）萃取。合併有機萃取物以水（2 X 50毫升）及飽和氯化 鈉水溶液（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘 物藉急速管柱層析術（二氧化矽，1〇-30%乙酸乙醋/己虎梯 度洗提）純化獲得所需2,2,2-三氟-N-(3-氰基-4-氟）苯基乙’虎 腙基苯磺酸酯（5，12.0克，19.4克理論值，62%)呈灰白色固 體，發現大致為純質，無需進一步純化即可用於隨後之壤 化加成反應。至於 5，CIMS m/z 386(M'H，C丨5H9F4N3O3S) β
2,2,2-三氟·Ν-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基氯（6)。1-(3-氰基 -4-氟）苯基-2,（三氟乙醯基）肼（2，12.4克，50毫莫耳）於乙酸 乙醋（100¾升）之溶液於〇,5°C於氣氣下以苯續酿氯（9·7克 -57-
戀I 200303201 (52) ，7.0毫升，55毫莫耳，1·1當量）處理，所得混合物於〇〇飞 於氮氣下以N，N-二異丙基乙基胺（漢尼驗，7.1克 6毛升 ,55毫莫耳，丨·1當量）逐滴處理。然後反應混合物又於>10 °C攪摔1小時隨後溫熱至室溫歷$小時時間‘
顯示反應完成時，反應混合物以水（100毫升）及乙酸乙酯 (1〇〇毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取 ^合併有機萃取物以水（2 X 50毫升）及飽和氯化鈉水溶液（50 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。粗產物係經由使 用庚烷（150毫升）直接滴定殘餘乙酸乙酯漿液（約40毫升）而 直接再結晶。然後藉過濾收集灰白色固體獲得2,2,2_二氟 -N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基氯（6 ’ 10·88克’ 13·28克理論 值，82%)，發現大致為純質，無需進一步純化即可用於隨 後之環化加成反應。至於6，CIMS m/z 264/266(Μ+·Η C9H4CIF4N3) ° 實施例6 F3CY N、
0S02Me NH 當量) F3Cy
Br
、NH
EtOAe，5-25°C ’ l〇 小時 82% 3
F
F 2,2,2-二氣-N-(3-氛基-4-氣）本基乙燒膝基·/臭（7)。2,2,2-二氣 -N-(3-氰基.4-氟）苯基乙烷腙基甲_烷磺酸酯（3，3.25克，10.0 毫莫耳）於無水THF(50毫升）之溶液使用溴化鎂（MgBr2，18.4 克’ 0.1莫耳，1Q Q當量）於室溫處理’所得反應混合物又於 室溫攪拌10小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時，反應混 -58· 發辑驾濟續:蛋 200303201 (53) 合物以水（1〇〇毫升）及乙酸乙醋（1〇〇爱升）處理。分離一層’ 水層以乙酸乙酯（50毫升）萃取。合併有機萃取物以水（2 X 50 毫升）及飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗綠’以硫酸鍰脫水及 真空濃縮。殘餘物藉急速管拄層析術（二氧化碎’ 5-20%乙 酸乙酯/己烷梯度洗提）純化獲得所需2,2,2-三氟-Ν-(3_氰基 -4-氟）苯基乙烷腙基溴（7，2.54克，3.10克理論值，82%)呈 灰白色固體，發現其大致為純質’無需進一步純化即可進 行隨後之環化加成反應。至於7 ’ CIMS m/Z 3〇8/31〇(Μ + -Η广
CgHjFjBrN^)。 實施例7
2,2,2-三氟-N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基琪（8)。2,2,2·三氟 -Ν-(3·氰基-4-氟）苯基乙烷腙基甲烷磺酸酯（3，3·25克，10·〇 毫莫耳）於二氯甲烷（CH2C12，50毫升）之溶液使用琪化鎂 魯 (Mgl2，8.34克，30毫莫耳，3.0當量）於室溫處理’所得反應 混合物溫熱至回流歷3小時。當HPLC及TLC顯不反應完成 時，反應混合物使用飽和偏亞硫酸氫鋼水洛液（100愛升）’ 及二氯甲烷（100毫升）處理β分離二層’水層以一氯甲燒（5〇 " 毫升）萃取。合併有機萃取物以水（2 X 50毫升）及飽和氯化 · 鈉水溶液（50毫升）洗滌，以硫酸銕脫水及真2濃縮。殘餘 · 物藉急速管柱層析術（二氧化矽，5-20%乙酸乙醋/己燒梯庋 〇9- 200303201 (54)
洗提）純化獲得所需2,2,2-三氟-N-(3-氰基氟）苯基乙烷腙 基碘（8，2.89克，3,57克理論值，81%)呈灰白色固體，發現 其大致為純質，無需進一步純化即可進行隨後之環化加成 反應。至於 8，CIMSm/z 356(M'H，C9H4F4lN3)。 實施例8
N-(4-碘）苯基-3-嗎啉基-5,6-二氩-2H-毗啶-2-酮（10)。粗產 物α，α -二氯内醯胺（9，33·5克，90·5毫莫耳）於嗎琳（1〇〇毫 升）之懸浮液溫熱至回流（130t )歷2小時時間。當HPLC顯示 烯胺内醯胺之生成反應完成時，反應混合物冷卻至80t ° 固體嗎啉鹽酸鹽於80eC由反應混合物沉殿出°水（20毫升） 倒入80°C反應混合物，所得溶液進一步冷卻至10 C (冰 浴广然後於5-liTC伴以良好攪摔將水（200毫升）逐滴添加至 冷卻後之反應混合物。加水後，亮黃至灰白色固體即刻由 反應混合物沉澱出β初始反應速率可良好控制以防產生過 量固體質塊。藉過濾收集固體前’混合物又於5-10冗攪拌 30分鐘。固體以水（2 X 50毫升）及庚烷（50毫升）洗滌’於50-60°C真空脫水24小時至恆重°所_需粗產物（10，29·9克’ 34.8 克理論值，86%)呈淺黃色晶體獲得’藉HPLC發現其大致 為純質，未經進一步純化即直接用於隨後反應。至於 ，CIMSm/z 385(M++H，C丨5Η17ΙΝ2〇2)0 • 60- 200303201 (55)
實施例9
〇 粗 N-(4-碘）苯基-3-毗咯啶基-5,6-二氫-2H-吡啶-2-網（11) .^ (1〇〇 產物α，α -二氯内酿胺（9，10·0克，27毫莫耳）於口比哈
.^ hplC 毫升）之懸浮液溫熱至回流（87-88°C )歷12小時時間。田
X 冷"卻I 顯示烯胺内醯胺之生成反應完成時，反應混0物 5-10t。5-10。(：伴以徹底攪摔加入水（1〇〇毫升）及乙 A ，酯（50 (100毫升）至反應混合物β分離二層，水層以乙酸 ^
毫升）萃取。合併有機萃取物以2%棒樣酸水溶液X 升）、水（2 X 50毫升）及飽和氯化鈉水溶液（5〇毫升）洗綠’ 硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術 化矽，20-60%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）獲得所需產物（U ’ 5.56克，9.94克理論值，56%)呈灰白色固體，藉抑匕〇：發現 其大致為純質，可未經進一步純化即直接用於隨後反應 至於 11，CIMS m/z 369(M++H，C15H17IN2O)。
實施例10 峰啶(過量） 回流，8小時，65-75% Ν·(4,碘）苯基小哌啶基-5,6-二氫-2H-吡啶-2-酮（12)。粗產 物α，α -二氯内醯胺（9，3.70克，1〇毫莫耳）於哌啶（30毫升） 之懸淳液溫熱至回流（106Χ：)歷8小時時間。當HPLC顯示烯 • 61 · 200303201 (56) . ^：：rvr · .
胺内醯胺之生成反應完成時，反應混合物冷卻至5-10°C。 5-l〇r伴以徹底攪捽加入水（50毫升）及乙酸乙酯（50毫升） 至反應混合物。分離二層，水層以乙酸乙酯（50毫升）萃取 。合併有機萃取物以2%檸檬酸水溶液（2 X 30毫升）、水（2 X 30 毫升）及飽和氯化鈉水溶液（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及 真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術（二氧化矽，20-50% 乙酸乙酯/己烷梯度洗提）獲得所需產物（12，2.71克，3.82 克理論值，71%)呈亮黃色油，其於室溫於真空放置時固化 。至於 12，CIMS m/z 383(M++H，C16H19IN20)。 實施例11
CHO
b(oh)2 13(1.5 當量）
K2CO3(3.0 當量）， Pd(PPh3)4(2% 當量） 甲苯/EtOH/HO(3/l/l) 回流，2小時，90%
N-[4-(2-甲醯基）苯基]笨基-3-嗎啉基-5,6-二氫-2H-吡啶-2-酮（14)。N-(4-碘）苯基-3-嗎啉基-5,6-二氫比啶-2-酮（10， 7.68克，20毫莫耳），2-甲醯基苯基二羥基硼酸（13，4.5克， 30毫莫耳，1.5當量）及碳酸鉀（8.4克，60毫莫耳，3·0當量） 於甲苯（60毫升）之懸浮液於室溫以乙醇（20毫升）及水（20毫 升）處理。然後所得混合物於穩定氮流下除氣三次，隨後 加入Pd(PPh3)4(460毫克，0·4毫莫耳，2%當量）。隨後反應混 合物再度除氣三次接著溫熱至回流歷2小時。當HPLC顯示 鈐木偶合反應完成時，反應混合物冷卻至5-10°C，隨後於 -1S2-
200303201 (57) 5 eC伴以徹底搜拌使用水（100毫升）處理。混合物又於5-l〇°C 攪摔1小時，然後藉過濾收集固體。濕濾餅以水（2 X 50毫 升）及10%第三丁基甲基酸（TBME)/庚燒（2 X 50毫升）洗務，真 空脫水獲得所需產物（14，6.52克，7·24克理論值，90%)呈 亮黃色固體’藉HPLC發現大致為純質，未經進一步純化 即直接用於隨後反應。至於14，CIMS m/z 363(M、H， C22H22N2O3) 0 f3c OMs 3
實施例12 F
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-破）苯基-8-嗎琳基 -1，4,5,6,8,9-六氫-7只-吡唑并[3,4-(：]毗啶-7-酮（15)。2,2,2-三氟 -N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基甲烷磺酸酯（3，丨·30克，4·0 毫莫耳）於甲笨（18毫升）之溶液使用碘）苯基嗎啉基 〇,6-二氫-2H-吡啶-2-酮（1〇，丨·45克，4·0毫莫耳，I·0當量） 於〇-5r於氤下處理，所得反應混合物使用N-甲基嗎啉 (NMM，1.62克，1.76毫并，16·0毫莫耳’ 4·〇當量）於〇〇C於 氮下處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷12小時。當HPLC 及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（2〇毫升）及乙酸 乙酯（20毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙酯（2〇耄升） 萃取。合併有機萃取物以水（1〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液 -63-
200303201 (58) (10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速 管柱層析術（二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己♦虎梯度洗提）直 接純化獲得所需環化加合物（15，1.538克’ 2·366克理論值 ，65%)呈灰黃色油，其於室溫於真空放置時固化。至於 ，CIMSm/z614(M++H，C24H20F4IN5O2)0 實施例13
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-蜗）苯基I鳴淋基 -1，4,5,6,8,9-六氫-7心比唑并[3,4-(：]说啶-7-銅（15)。2,2,24乳 -N-(3-氰基I氟）苯基乙烷腙基苯磺酸酯（5，77·4毫克’ 〇·2 毫莫耳）於f苯（3毫升）之溶液使用N-(4-碘）苯基小鳴啉^
-5,6-二氛心比淀韻（10，69.2毫克，〇·ΐ8毫莫尋義= 量)於0-5。。於氮下處理，所得反應混合物使用义甲一 一
rNMM 81毫克，88微升，0.8毫莫耳，4·0當量）於〇〇 C於氮 (NMM , 81¾ 儿 .rrpLC 下處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷12小時^ β 及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水(5毫升)及乙酸: 醋（10毫W處理。*離二層，水-屠以乙酸乙醋（5毫朴\ 人.，有機萃取物以水（5毫升）及飽和乱化麵水溶液（5夕 升）洗蘇，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管枉 層析術（二氧化矽，5·2〇%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接纯 -64- 200303201 (59)
化獲得所需環化加合物（15，72毫克，110毫克理論值，65%) ，其就每一方面比較而言皆與方法A所得材料完全相同。 實施例14 F3C\/〇 丁 S Ύ n、nh
0¾. F3CX® 10(0.9 當量） I1 T
10(0.9 當量） NMM(4.0 當量)~ 甲苯，5-25°C，12小時 63%
itx 15
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-嗎啉基 -1，4,5,6,8,9-六氫-7^1-吡唑并[3,4-(：]吡啶-7-酮（15)。2,2,2-三氟 -Ν-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基甲苯磺酸酯（4，120.3毫克， 〇·3毫莫耳）於甲苯（3毫升）之溶液使用Ν-(4-碘）苯基-3-嗎啉 基-5,6-二氫-2Η“比啶-2-酮（10，103.7毫克，0.27毫莫耳，0.9 當量）於0-5°C於氮下處理，所得反應混合物使用Ν-甲基嗎 啉（NMM，121毫克，132微升，1.2毫莫耳，4·0當量）於0〇°C 於氮下處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷12小時。當 HPLC及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（5毫升）及乙 酸乙酯（10毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙酯（5毫升） 萃取。合併有機萃取物以水（5毫升）及飽和氯化納水溶液（5 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管 柱層析術（二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接 純化獲得所需環化加合物（15，104毫克，166毫克理論值， 63%)，其就每一方面比較而言皆與方法A所得材料完全相 同。 -65- 200303201 (60)
實施例15
10(1.05 量) TEA(2.0 當量） THF，回流，2小時 56%
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-嗎啉基 -1，4,5,6,8,9-六氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（15)。2,2,2-三氟 -N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基溴（7，310毫克，1·0毫莫耳） 於無水THF(5毫升）之溶液使用Ν·(4-碘）苯基-3-嗎啉基-5,6-二氫-2Η-吡啶-2-酮（10，403毫克，1.05毫莫耳，1.05當量）於 0〇°C於氮下處理，所得反應混合物使用三乙基胺（TEA， 202毫克，278微升，2·0毫莫耳，2.0當量）於0〇°C於氮下處 理。然後反應混合物溫熱至回流歷2小時。當HPLC及丁LC 顯示反應完成時，反應混合物以水（10毫升）及乙酸乙酯（20 毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙酯（10毫升）萃取。合
併有機萃取物以水（10毫升）及飽和氯化鈉水溶液（10毫升） 洗；條，以硫酸鍰脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析 術（二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲 得所需環化加合物（15，343毫克，613毫克理論值，56%) ，其就每一方面比較而言皆與方法A所得材料完全相同。 實施例16 -66· 200303201
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-嗎啉基 -1，4,5,6,8,9-六氫-7^1-吡唑并[3,4-(：]吡啶-7-酮（15)。2,2,2-三氟 -N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基氯（6，266毫克，1·0毫莫耳） 於無水乙二醇二甲醚（DME，5毫升）之溶液使用Ν-(4-碘）苯 基-3-嗎啉基-5,6-二氫-2Hw比啶-2-酮（10，384毫克，1.0毫莫 耳，1.0當量）於0-5°C於氮下處理，所得反應混合物使用三 乙基胺（TEA，303毫克，417微升，3.0毫莫耳，3.0當量）於0-5°C於氮下處理。然後反應混合物溫熱至回流（85°C )歷36 小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（10 毫升）及乙酸乙酯（20毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙 酯（10毫升）萃取。合併有機萃取物以水（10毫升）及飽和氯化 鈉水溶液（10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘 物藉急速管柱層析術（二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度 洗提）直接純化獲得所需環化加合物（15，245毫克，613毫 克理論值，40%)，其就每一方面比較而言皆與方法A所得 材料完全相同。 實施例1 7
200303201 (62)
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-吡咯啶 基-1，4,5,6,8,9-六氫-7^1-吡唑并[3,4-(：]吡啶-7-酮（16)。2,2,2-三 氟-N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基甲烷磺酸酯（3，65毫克， 0.2毫莫耳）於甲苯（2毫升）之溶液使用N-(4-碘）苯基-3-吡咯 啶基-5,6-二氫-2H-毗啶-2-酮（11，74毫克，0.2毫莫耳，1.0當 量）於0-5°C於氮下處理，所得反應混合物使用N-甲基嗎啉 (NMM，61毫克，66毫升，0.6毫莫耳，3.0當量）於Oot於氮 下處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷4小時。當HPLC及
TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（5毫升）及乙酸乙酯 (10毫升）處理β分離二層，水層以乙酸乙酯（5毫升）萃取。 合併有機萃取物以水（5毫升）及飽和氯化納水溶液（5毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析 術（二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲 得所需環化加合物（16，78毫克，119毫克理論值，65%)呈 灰黃色油，其於室溫於真空放置時固化。至於16, CIMS m/z 598(M、H，C24H20F4IN5O)。
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-吡咯啶 基-1，4,5,6,8,9-六氫-711-吡唑并[3,4-(：]吡啶-7-酮（16)。2,2,2-三 -68 - 200303201 (63)
氟-N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基苯磺酸酯（5，77.4毫克，0·2 毫莫耳）於甲苯（3毫升）之溶液使用Ν-(4-碘）苯基-3-吡咯啶 基-5,6-二氫-2Η^比啶-2-酮（11，74毫克，0.2毫莫耳，1.0當量） 於0〇 °C於氮下處理，所得反應混合物使用N-甲基嗎嗒
(NMM，61毫克，66微升，0·6毫莫耳，3·0當量）於0〇°C於氮 下處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷4小時。當HPLC及 TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（5毫升）及乙酸乙酯 (10毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙酯（5毫升）萃取？ 合併有機萃取物以水（5毫升）及飽和氯化鈉水溶液（5毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析 術（二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲 得所需環化加合物（16，97毫克，119毫克理論值，81.5%) ，其就每一方面比較而言皆與方法A所得材料完全相同。 實施例19
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-被咯啶 基-1，4,5,6,8,9-六氫-711-吡唑并[3,4-(：]吡啶-7-酮（16)。2,2,2-三 氣-Ν·(3·氰基-4-氟）苯基乙烷腙基溴（7，62毫克，0.2毫莫耳） 於甲苯（3毫升）之溶液使用Ν-(4-碘）苯基-3-吡咯啶基-5,6-二 氫比啶-2-酮（11，74毫克，0·2毫莫耳，1.0當量）於0〇°C -69- 爸日麵 200303201 (64)
於氮下處理，所得反應混合物使用N-甲基嗎啉（NMM，6 1 毫克，66微升，0.6毫莫耳，3.0當量）於0〇°C於氮下處理。 然後反應混合物溫熱至室溫歷2小時。當HPLC及TLC顯示 反應完成時，反應混合物以水（5毫升）及乙酸乙酯（10毫升） 處理。分離二層，水層以乙酸乙酯（5毫升）萃取。合併有 機萃取物以水（5毫升）及飽和氯化鈉水溶液（5毫升）洗滌， 以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術（二 氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需 環化加合物（16，98毫克，119毫克理論值，82%)，其就每 一方面比較而言皆與方法A所得材料完全相同。 實施例20
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-哌啶基 -1，4,5,6,8,9-六氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（17) β 2,2,2-三氟 -N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基甲烷磺酸酯（3，174毫克，0·54 毫莫耳）於甲苯（5毫升）之溶液使用Ν-(4-碘）苯基-3-哌啶基 -5，6-二氫-2Η“比啶-2-酮（12，206毫克，0.54毫莫耳，1·0當量） 於0〇 °C於氮下處理，所得反應混合物使用Ν-甲基嗎啉 (NMM，222毫克，242毫升，2.2毫莫耳，4.0當量）於0〇°C於 氮下處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷12小時。當HPLC -70-
200303201 (65) 及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（10¾升）及乙酸 乙酯（20毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙醋（10毫升） 萃取。合併有機萃取物以水（10毫升）及飽和氯化鋼水么液 (10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速 管柱層析術（二氧化碎，5-20%乙酸乙醋/己燒梯度洗提）直 接純化獲得所需環化加合物（17 , 215毫克，330毫克理論值 ，65%)呈灰黃色油，其於室溫於真空放置時固化。至於17 ，CIMS m/z 612(NT+H，C25H22F4IN50) β 、
實施例21
1-(3-氰基-4-氣）苯基-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲醯基）苯基]苯 基-8-嗎啉基-：1，4,5,6,8,9-六氫-71^口比唑并[3,4-。]口比違-7-嗣（18) β 2,2,2-三氟-N-(3-氰基-4-氟）苯基乙烷腙基甲烷磺酸黯（3 ’ 1.30克，4·〇毫莫耳）於甲苯（15毫升）之溶液使用N-[4-(2-甲醒 基）笨基]苯基-3-嗎琳基-5,6-二氩-214^比咬酮（14 ’ 1·45兄’ 4·0毫莫耳，1.0當量）於0〇°C於氮下處理，所得反應混合物 使用N，甲基嗎啉（NMM，1.62克，1.76毫升，16·0毫莫耳’ 4·0 當量）於0-5°C於氮下處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷 12小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水 (2〇亳升）及乙酸乙酯（4〇毫升）處理。分離二層，水層以乙酸 -71- 200303201
(66) 殘 乙酯（20毫补）萃取。合併有機萃取物以水（2〇毫并）及绝和 化：水溶液(20毫升)洗務，以硫酸鎂脫水及真空濃矯。， 餘物藉急速管柱層析術（二氧化矽，5_20%乙酸乙酯/己垸梯 度洗提）直接純化獲得所需環化加合物（18 ’ 克，2·364 克理論值，65%)呈灰黃色油，其於室溫於真空放置時固化 。至於 15，CIMS m/z 592(M++H，C31H25F4N5O3) °
1-(3-氰基-心氟）苯基-3-三氟甲基-6·(4_碘）苯基-1，4,5,6-四 氫-7Η-毗岐并[3,4<]吡啶酮（19)。1-(3-氰基-4-氟）苯基 三氟甲基冬(4·破）苯基_8_嗎啉基-i，4,5,6,8,9-六氫-7Η“比咬 并[3,4-c]毗啶1酮（15，613毫克，1.0毫莫耳）於二氯甲烷 翁 (CH2Ci2，2毫升）之溶液以三氟乙酸（TFA，2.0毫升）於0-5 C 處理，所得反應混合物又於5-l〇°C攪捽1_2小時。當HPLC 及TLC顯系反應完成時，真空去除溶劑，殘餘物藉急速官 / 柱層析術（二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接 : 純化獲得所需消去產物（19, 5Ώ0毫克，526毫克理論值，95〇/〇)
呈灰黃色油’油於室溫於真空下放置時固化。至於19, clMS m/z 527(M++H，c^HhFJISUO)。 -72-
200303201 (67) 實施例23
1 - (3 -吼基-4 -氣）+基-3 -二氣甲基-6 - (4 -琪）表基-1，4，5，6 ·四 氫-7Η^比唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（19)。1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-嗎啉基-1，4,5,6,8,9-六氫-71^-吡唑 并[3,4-cp比啶-7-酮（15，613毫克，1.0毫莫耳）於THF(4毫升） 使用5-6N鹽酸於異丙醇（IPA，4毫升）溶液於5-10°C處理，所 得反應混合物又於5-10°C攪拌30分鐘。當HPLC及TLC顯示 反應完成時，真空去除溶劑，殘餘物藉急速管柱層析術（二 氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需 消去產物（19，490毫克，526毫克理論值，93%)，就每一方 面比較而言該產物皆與方法A所得材料完全相同。 實施例24
1-(3-吼基-4-氣）本基-3-二氣甲基-6-(4-破）苯基-1，4,5,6-四 氫-7H·吡唑并[3,4-c]吡啶·7-酮（19)。1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）笨基-8-嗎啉基-1，4,5,6,8,9-六氫-7士吡唑 并[3,4-c]吡啶-7-酮（15，613毫克，1.0毫莫耳）於THF(4毫升） -73-
200303201 raSSF (68) L-l——--^ 使吊2N鹽酸水溶液（4毫升）於25°C處理。所得反應’奶口物^ 後溫熱至回流歷3小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時’ 反應混合物以水（10毫升）及乙酸乙酯（20毫升）處理刀離 層，水層以乙酸乙酯（10毫升）萃取。合併有機萃取物以水 (10毫升）及飽和氯化鈉水溶液（10毫升）洗條，以硫酸誤脫水 及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術（二氧化♦ ’ 5_2〇% 乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需消去產物（19 ，484毫克，526毫克理論值，92%)，就每一方面比較而言 皆與方法A所得材料完全相同。 實施例25
f3c 2NHC1水溶液
THF，回流，3小時 87%
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-破）苯基“，4,5,6-四 氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（19) °卜（3·氰基·4-氟）苯基士 三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-毗咯啶基-1，4,5,6,8，、六氫吡 峻并[3,4-c]吡啶-7-酮（16，60毫克，〇·1毫莫耳）於THF(1毫升） 使用2N鹽酸水溶液（1毫升）於25°C處理。所得反應混合物隨 後溫熱至回-流歷3小時。當HPLC&TLC顯示反應完成時’ 反應混合物以水（2毫升）及乙酸乙醋（5毫升）處理。分離二 層，水層以乙酸乙酯（5毫升）萃取。合併有機萃取物以水（3 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（3毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及 真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術（二氧化碎’ 5_2〇%乙 -74- 聲輝績頁， 200303201 (69) 酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需消去產物（1 9，46 毫克，53毫克理論值，87%)，就每一方面比較而言皆與方 法A所得材料完全相同。 ， a 實施例26 1
1-(3-氣基-4 -氣）冬基-3-二氣甲基-6-(4-琪）尽基-1,4,5，6 -四 氫-7H-说唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（19) β 1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-吡咯啶基-1，4,5,6,8,9-六氫-7H-吡 唑并[3,4-cp比啶-7-酮（16，60毫克，0.1毫莫耳）於THF(1毫升） 使用5-6N鹽酸於異丙醇（IPA，1毫升）溶液於5-10°C處理，以
及所得反應混合物溫熱至回流歷2小時。當HPLC及TLC顯 示反應完成時，真空去除溶劑，殘餘物藉急速管柱層析術 (二氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得 所需消去產物（19，47毫克，53毫克理論值，88%)，就每一 方面比較而言該產物皆與方法Α所得材料完全相同。 實施例27
-75-
200303201 (70)
1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-1，4,5,6-四 氫-7H-毗唑并[3,4-c]吡啶-7-銅（19)。1-(3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-8-哌啶基-1，4,5,6,8,9-六氫比峻 并[3,4-c]毗啶-7-酮（17，611毫克，1·〇毫莫耳）於THF(4毫升） 使用2N鹽酸水溶液（4毫升）於25ΐ處理。所得反應混合物隨 後溫熱至回流歷3小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時’ 反應混合物以水（10毫升）及乙酸乙酯（20毫升）處理。分離二 層，水層以乙酸乙酯（10毫升）萃取。合併有機萃取物以水 (10毫升）及飽和氯化鈉水溶液（10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水 及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術（二氧化矽，5-20% 乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需消去產物（19 ，473毫克，526毫克理論值，90%)，就每一方面比較而言 皆與方法Α所得材料完全相同。 實施例28
1-(3-氰基-4·氟）苯基-3_三氟甲基-6-[4-(2_甲酿基）苯基]苯 基-1，4,5,6-四氣，7H-吡唑并[3,4_c]吡啶-7-酮（20)。氰基-4-氟）苯基-3-三氣甲基甲醢基）笨基]苯基-8、吼咯啶基 -1，4,5,6,8,9-六氣-71^吡唑并[3,4<]吡啶-7-酮（18,592毫克， 1.0毫莫耳）於二氯甲烷（CH2Cl2，3毫扑）之溶液於5、1〇°C以三 氟乙酸（TFA，3·0毫升）溶液處理，所得反應混合物又於 -76· 200303201
10°C攪摔2小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時，真空去除 溶劑，殘餘物藉急速管柱層析術（二氧化矽，5-20%乙酸乙 酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需消去產物（20，454毫 克，504毫克理論值，90%)呈灰黃色油，油於室溫於真空 下放置時固化。至於20，CIMSm/z 505(M++H’ C27H16F4N402)。 實施例29
卜（3-氰基-4-氟）苯基-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酿基）苯基]苯 务·1，4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（20)。1-(3-氰基-4-氣）苯基-3-三氟甲基-6-(4-埃）苯基-1，4,5,6,8,9-四氫-7Η-α比嗤 并[3,4-c]吡啶-7-酮（19，10.54克，20毫莫耳）、2-甲醯基苯基 基硼酸（13, 4.5克，30毫莫耳’ 1.5當量）及磷酸_(12·74 克，60毫莫耳，3·0當量）於乙二醇二乙酸（DME ’ 100毫升） 之懸浮液於穩定氮流下除氣三次’隨後使用Pd(PPh3)4(460 /克，〇4毫莫耳，2%當量）處理15隨後所得反應，昆合物丹 度除氣三次，然後溫熱至回流（120°C )歷2小時。當HPLC^ 顯示鈴木偶合反應完成時’反應混合物冷卻至5-10 c ，然後使用水（100毫开）及乙酸乙酯（200毫升）於5-10°C處理 ,挣以徹底攪摔。混合物又於5-10°c授掉1小時然後分離 /盾。水層以乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取，合併有機萃取物 -77-
200303201 (72) 以水（2 x 50毫升）、飽和氯化鈉水溶液（2 x 50毫补）洗務’以 硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管拄層析術（二氧 化矽，10-30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）純化獲得所需產物 (20，7·86克’ 10.08克理論值，78%)，就每一方面比較而言 皆與方法Α所得材料完全相同。 實施例30
1-(3-胺基-1，2-苯并[d]異嘮唑-5-基）-3-三氟甲基-6-(4-破）苯 基-1，4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（21)。卜（3-氰基-‘ 氟）苯基·3-三氟甲基-6-(4-碘）苯基-1，4,5,6,8,9-四氫-7仏说咬 并[3,4-c]吡啶-7-酮（19，4.22克，8.0毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（DMF，35毫升）之懸浮液使用碳酸鉀（6.63克’ 48毫莫耳 ，6.0當量）及水（5毫升）於室溫處理，所得混合物以乙酷基 羥基肪酸（1·8克，24毫莫耳，3.0當量）於室溫處理。隨後反 應混合物於室溫攪拌4小時。當HPLC及TLC顯示反應完成 時，反應混合物以水（1〇0毫升）伴以徹底攪祥於室溫處理β 藉過濾收集固體，以水（2 χ 50毫升）’ ι〇°/ο第三丁基甲基酸’ 庚烷（2 X 25毫升）洗滌，真空脫水獲得所需產物（21，3.88克 ，4.3 1克理論值’ 90%)，藉HPLC發現其夠純而可未經進一 步純化即用於隨後反應。至於21 ’ CIMS m/z ’ C20H13F3IN5〇2)。 •78-
200303201 (73)
實施例3 i
1-(3-胺基-1，2-苯并[d]異’嗅-5-基）〇-三氟甲基冬[4-(2β甲 醯基）苯基]苯基-I，4,5,6-四氫·7Η-说峻并[3,4-c]tr比咬1嗣（22)
。1-(3-氰基-4-氟）苯基小三氟甲基冬[4-(2-甲酿基）苯基]苯 基-i，4,5,6-四氫，7H-毗唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（21，4.31 克，8.0 毫莫耳），2-甲醯基苯基二經基硼酸（13，I·8克，12毫莫耳 ，1·5當量）及碳酸鉀（3·31克’ 24毫莫耳’ 3·0當量）於甲苯（3〇 毫升）之懸浮液使用乙醇（10毫升）及水（1〇毫开）於室溫處理 。然後所得混合物於穩定氮流下除氣3小時隨後加入 Pd(PPh3)4(185毫克，〇·16毫莫耳，2%當量）。隨後反應混合 物再度除氣三次，然後溫熱至回〉瓦歷2小時時間。當HPLC 顯示鈴木偶合反應完成時，反應混合物冷卻至5-1〇C ’然 後使用水（1〇〇毫升）於10它處理，伴以徹底攪拌。混合物 又於5-10°C攪捽1小時隨後藉過遽收集固體β然後遽餅以 水（2 X 50毫升）及1〇%第三丁基甲基謎（ΤΒΜΕ)/庚烷（2 χ 50毫 升）洗滌，真空脫水獲得所需產物（22，3·39克，4·14克理論 值，82%)呈亮黃色固禮’所得產物藉HPLC發現大致為純 質，未經進一步純化即直接用於隨後反應。至於22 ’ CIMS -79- 200303201 (74) m/z518(M++H，c27HuF3N503” 實施例32
1-(3-胺基-1，2·苯并[d]異’峻基）-3_三氟甲基 -6-[4-[7-[(3R)->裡比洛咬基]甲基]丰基]木基四氫 比峻并[3,4-c]吡啶-7-嗣（24)。1-(3-胺基-1,2-苯并[d]異呤 峻-5-基）-3-三氟甲基冬[心(2-甲酿基）苯基]苯基-l，4,5,6·四氫 •7H-吡唑并[3,4-cP比咱1 ·7-嗣（22 ’ U·3克’ 21·9毫莫耳）於 DMS〇(8〇毫井）之懸浮液使用（3R)-3-羥吡咯啶鹽酸鹽（23，3.2 克，26.3毫莫斗’ 當量）於25C處理’結杲所得反應混合 物隨後於室溫攪拌卜2小時°然後NaB(OAc)3H(5·6克’ 26·3 毫莫耳，1.2當量）於DMSO(40毫升）之溶液於室溫逐滴添加 至反應混合物。結果所得反應混合物於室溫授拌3小時β 當HPLC及TLC顯示還原反應完成時’反應混合物以硬 酸卸水溶液（15 0毫井）於室溫泮媳’結果所付混合物又授掉 1小時。所得沉澱藉過濾收集，以水（2 X 40毫升）洗條及真 空脫水獲得所需還原胺化粗產物（24，u·35克’ 12·9克理論 值，88%產率）呈灰白色粉末。此種粗產物隨後於乙腈/水（4 :1)再結晶獲得所需純產物（24, 8.65克，12·9克理論值’ 67%) 呈白色粉末。至於 24，CIMS m/z 589(Μ++Η ’ C3 1H27F3N603)。 -80- 200303201 實施例33
25(1.2 當量）
H OH
HCI-HN
NaB(OAc)3H(U% 當量) DMSO，室溫，4«6小時 65-80% 1-(3-胺基-1，2-笨并[d]異呤唑-5-基）-3-三氟甲基 -6-[4-[2-[(3S)-3-#k -l-β比洛淀基]甲基]苯基]苯基-l，4,5,6-四氫 -7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮（26)。1-(3-胺基-1,2-苯并[d]異呤 唑-5-基）-3-三氟甲棊-6-[4-(2-甲醯基）苯基]苯基-1，4,5,6-四氫 -71*1-吡唑并[3,4-(：]吡啶-7-酮（22，2.07克，4.0毫莫耳）於 DMSO(20毫升）之懸浮液使用（3S)-3-羥吡咯啶鹽酸鹽（25, 594 毫克，4.8毫莫耳，1.2當量）於25°C處理，結杲所得反應混 合物隨後於室溫攪拌1-2小時。然後NaB(OAc)3H(1.02克，4·8 毫莫耳，1·2當量）於DMSO(8毫升）之溶液於室溫逐滴添加至 反應混合物β結果所得反應混合物於室溫攪捽3小時。當 HPLC及TLC顯示還原反應完成時，反應混合物以10〇/❶碳酸 鉀水溶液（30毫升）於室溫淬熄，結果所得混合物又搜拌1 小時。所得沉澱藉過濾收集，以水（2 X 10毫升）洗蘇及真2 脫水獲得所需還原胺化粗產物（26，1.98克，2.35克理論值 ，84%產率）呈灰白色粉末。此種粗產物隨後於乙猜/水（4 :1)再結晶獲得所需純產物（26, 1,55克，2·35克理論值’ 66%) 呈白色粉末。至於 26，CIMS m/z 589(M、H，C3iH27F;n6〇3) 3 實施例34 -81 · 200303201 (76)
b(3-胺基-1，2-苯并[d]異巧也-5-基）-3-三氟甲基-6-[4-[2-(N，N-二甲基胺基）甲基]苯基]苯基-1，4,5,6•四氩-7H-吡唑并 [3 4-c]p比咬 *7-銅（28) ° 1-(3-胺基-1，2-冬并[d]異，也-5-基）-3· 三氣甲基·6-[4-(2-甲酿基）苯基]冬基-1，4,5,6-四氫-711-?比也 并[3,4-c]毗啶.7-酮（22 ’ 2·07克’ 4·0毫莫耳）於DMSO(20毫升） 之懸浮液使用二甲基胺鹽酸鹽（27，392毫克’ 4·8毫莫耳’ 1.2當量）於25°C處理，結果所得反應混合物隨後於室溫攪 摔1-2小時。然後NaWOAch^1·02克’ 4·8毫莫耳’ h2當量） 於DMSO(8毫升）之落液於室溫逐滴添加至反應％合物。結 果所得反應混合物於室溫攪摔3小時。當HPLC及TLC顯示 還原反應完成時，反應混合物以10%後酸钾水溶液（30毫升 )於室溫淬熄，結果所得混合物又挽拌1小時β所得沉澱藉 過濾收集，以水（2 X 1 〇毫升）洗綠及真空脫水獲得所需還原 胺化粗產物（28，1.90克，2.184克理論值，87%產率）呈灰白 色粉末。此種粗產物隨後於乙腈/水（4 :丨）再結晶獲得所需 純產物（28，1.485克，2.184克理論值，68%)呈白色粉末。 至於 28，CIMS m/z 547(M++H，C29H25F3N602)。 實施例35 -82- 200303201 (77)
hoh2n、nh
Et〇2CCHO(U 當量）
MeOH，回流，12小時 82% C! 29
[(4-氯苯基）腙基]乙酸甲酯（30) e 4-氯-苯基胼鹽酸鹽（29， 16.0克，89.4毫莫耳）於無水甲醇（100毫升）之懸浮液於25°C 於氮氣下使用乙醇酸乙酯（50%於甲苯溶液，20.06克，98.3 毫莫耳，1.1當量）於甲苯之溶液逐滴處理。所得反應混合 物溫熱至回流歷12小時時間。當HPLC及TLC顯示反應完成 時，真空去除溶劑。然後殘餘物於25°C使用50%二氯甲烷 及己烷（v/v，100毫升）以良好攪拌處理30分鐘。過濾收集灰 黃色固體，以50%二氯甲烷及己烷（v/v，2 X 50毫升）洗滌， 於40-45°C真空脫水12小時獲得所需粗產物[(4-氣苯基）腙 基]乙酸甲酯（30，15.6克，19.0克理論值，82%)，發現該產 物夠純，無需進一步純化即可進行隨後反應。至於30: CIMS m/z211/213(M、H，C9H9C1N202” 實施例36
Me02C>^H I
NH
Cl 30 NBS(1.1 當量） THF , 0^〇C , 30 分鐘 84%
溴[(4-氯笨基）腙基]乙酸甲酯（31)。[(4-氯苯基）腙基]乙酸 -83 - 200303201 (78) . '··: *0'
甲酯（30，13·0克，61.2毫莫耳）於無水甲醇（100毫升）之溶液 於0〇°C於氮氣下使用Ν-溴丁二醯亞胺（NBS，11·97克，67.3 毫莫耳，1.1當量）處理，所得反應混合物又於0〇°C攪拌30 分鐘。當HPLC及TLC顯示反應完成時，真空去除溶劑。殘 餘物藉急速管柱層析術（二氧化矽，0-15%乙酸乙酯/己烷梯 度洗提）直接純化獲得所需溴[(4-氯苯基）腙基]乙酸甲酯（31 ，15.0克，17.84克理論值，84%)呈灰黃色固體，發現其為 大致純質，無需進一步純化即可用於隨後之還化加成反應 。至於 31 : CIMS m/z 290/292(M'H，C9H8BrClN202)。 實施例37 hci-h2n^
NH
OMe 32
Et〇2CCHO(U 當量) ΤΕΑ(1·〇 當量） THF，0«25°C，12 小時 90%
[(4-甲氧基苯基）腙基]乙酸乙酯（33)。4-甲氧基·苯基肼鹽 酸鹽（32，14.0克，80·2毫莫耳）於無水THF(100毫升）之懸浮 液使用三乙基胺（丁EA，8.10克，11.2毫升，80·2毫莫耳，1.0 當量）處理，隨後於〇-5°C於氮氣下，乙醇酸乙酯（50%於甲 苯溶液，16.4克，80.2毫莫耳，1.0當量）於甲苯之溶液逐滴 至反應混合物。然後所得反應混合物於0〇°C攪拌30分鐘 隨後徐緩溫熱至25°C歷12小時時間。當HPLC及TLC顯示反 應完成時，反應混合物經過濾收集三乙基胺鹽酸鹽。濾液 經真空濃縮，所得固體藉過濾收集。粗產物固體以水（2 X 50 -84-
200303201 (79) 毫升）及20%乙酸乙酯/己烷（2 χ 50毫升）洗務’於4〇-4) C真 空脫水12小時獲得所需粗產物[(4-甲氧基苯基）膝基]乙酸 乙酯（33，16.0克，17.80克理論值，90%) ’發現該產物夠純 ，無需進一步純化即可用於隨後反應。至於33: CIMS m/z 221 (M+-H ’ C"H丨4Ν2〇3) 0 實施例38
I
NH
OMe 33 NCS(l.〇5 當量) THF，0-25°C，12 小時 76%
氯[(4-甲氧基苯基）腙基]乙酸乙酯（34)。方法a。[(4-甲氧 基苯基）腙基]乙酸乙酯（33，4·0克，18.0毫莫耳）於無水 THF(40毫升）之溶液於於氮下以Ν-氯丁二醯亞胺（NCS ，2.52克，丨8.9毫莫耳，1.05當量）處理，所得反應混合物又 於OoT：攪拌30分鐘，隨後徐緩溫熱至25t歷12小時。當 HPLC及TLC顯示反應完成時，真空去除溶劑。殘餘物藉管 柱層析術（二氧化矽，乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接 純化獲何·所需氯甲乳基尽基）月示基]乙酸乙g旨（μ，351 克，4.62克理論值，76%)呈灰黃色固體，發現其夠純，無 需進一步純化即可用於隨後反應。至於34 , CIMS m/z 255/257(M'H，CuHnClI^OJ » 實施例39 -85 - 200303201 (80)
OMe 35 74%
Et02C l.NaN〇2(U 當量） 濃鹽酸(2.9當量），〇5°C 2.CH3COCHClC〇2Et(lO 當量） NaOAc(2.3 當量），EtOAc，0"25〇C
OMe 34
氣[(心甲氧基苯基）腙基]乙酸乙酯（34)。方法B。4-甲氧苯 胺（35，31·0克，252毫莫耳）於水（100毫升）之溶液於0〇°C於 氮下使用濃鹽酸水溶液（37%，62毫升，730毫莫耳，2.9當 量）處理，所得反應混合物於0-5°C逐滴添加至亞硝酸鈉 (NaN02，20.9克，302·4毫莫耳，1.2當量）於水（50毫升）之水 溶液。隨後反應混合物又於0-5°C攪掉1.5小時，接著於0〇°C 移入含乙酸鈉（NaOAc，47·5克，579毫莫耳，2·3當量），氯 乙醯乙酸乙酯（41.4克，34.8毫升，252毫莫耳，1·0當量）於 乙酸乙酯（200毫升）及水（100毫升）之混合物。然後所得反應 混合物於0〇°C攪拌30分鐘隨後溫熱至室溫歷12小時時間 。當HPLC及TLC顯示反應完成時，分離二層，有機相以碳 酸氫鈉水溶液（2 X 50毫升）、水（50毫升）及飽和氯化鈉水溶 液（50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物以50% 乙酸乙酯/己烷（100毫升）處理而直接沉澱粗產物。藉過濾 收集固體獲得所需粗產物氣[(4-甲氧基苯基）腙基]乙酸乙 酯（34，47·8克，64.62克理論值，74%)，發現其大致為純質 ，無需進一步純化即可用於隨後反應。就每一方面比較而 言，發現此種產物與方法Α所得產物完全相同。 實施例40 -86 -
200303201 (81)
Qh 卿·〇當量） ο CHCb，回流，2小時 42 66%
Cl C! Ο 43
3,3-二氯‘啶冬酮（43)。哌啶·2-酮（42, 25.0 克，252·2 毫 莫耳）於氯仿（250毫升）之溶液於〇-5°C使用五氯化磷（1)8克 ,756.5毫莫耳，3.0當量）處理，所得反應混合物於0〇 C攪 掉10分鐘，隨後溫熱至回流歷2小時β當HPLC顯示反應完 成時，反應混合物冷卻至5-101，然後小心移入冰水（500 毫升”所得反應混合物於0_5°C攪拌1小時’然後徐緩溫熱 至室溫歷12小時時間❹分離二層，水層以二氯甲烷（4 x 50 毫升）萃取。合併有機萃取物以飽和氣化鈉水溶液（50毫升） 洗條，以硫酸鎂脫水及真空濃縮β殘餘固體以乙酸乙 酯/己烷（50毫升）處理隨後藉過濾收集。粗產物灰黃色固體 於30-35°C真空脫水12小時獲得所需3,3-二氯-旅淀-2-酮（43 ，27.96克，42.36克理論值，66%)呈亮黃色油，油於室溫真 空放置時固化。至於43，CIMS m/z 166/170(M+-H ’ C5H7CI2NO)。 實施例41 c；>9ni U2C〇3C2.〇 當量)
〇 44 43 DMF，120¾，7 小時 62% 3-氯-5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮（44)。3,3-二氣-哌啶-2-酮（43， 2.0克，11.9毫莫耳）於DMF(6毫升）之溶液於室溫以碳酸鋰 (1.76克，23·8毫莫耳，2.0當量）處理。然後所得反應混合物 -87 -
200303201 (82) 溫熱至120°C歷7小時。當HPLC顯示反應完成時，反應混合 物冷卻至25°C，隨後以水（1〇毫升）及二氯曱境（20毫升）處理 。混合物攪摔10分鐘，隨後分離二層。水層以二氣曱烷（3 X 10毫升）萃取，合併有機萃取物以飽和氯化鈉水溶液（5毫 升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘固體以30%乙酸 乙酯/己烷處理，隨後藉過濾收集°獲得所需粗產物3-氯 -5,6-二氫比咬-2-酮（44，970毫克 ’ 1·56克理論值，62%) 呈亮黃色固體，藉HPLC發現其為大致純質，未經進一步 純化即可直接用於隨後反應。至於44，CIMS m/z 130/132(M'H，C5H6C1N0” 實施例42
ο 44 (1.0當量) ΤΕΑ(2·0 當量） THF，回流，6«7小時 43% 3-嗎》休-4-基-5,6-二鼠-ΙΗ-口比症-2-嗣（45)。3-氯-5,6·二氯-1H-吡啶-2-酮（44，1·0克，7.6毫莫耳）於THF(4毫升）之溶液於室 溫使用嗎啉（663毫克，〇·67毫升，7.6毫莫耳，1.0當量）及三 乙基胺（TEA，1.54克，2.1毫升，15.2毫莫耳’ 2.0當量）處理 ，所得反應混合物溫熱至回流歷6小時。當HPLC& TLC顯 示反應完成時，反應混合物以水（10毫朴）及乙酸乙醋（20宅 升）淬熄，所得混合物於室溫攪拌10分鐘。分離二層’水 層以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。合併有機萃取物以飽和氯 化鈉水溶液（5毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真2濃缩。然 -88· 200303201 麟雜買 (83) 後殘餘物藉急速管柱層析術（二氧化矽，15-40%乙酸乙酯/ 己烷梯度洗提）純化獲得所需3-嗎啉-4-基〇,6-二氫-1H-吡 啶-2-酮（45，595毫克，1.384克理論值，43%)呈灰黃色油， 油於室溫真空放置時固化，發現其為大致純質，無需進一 步純化即可用於隨後反應。至於45，CIMS m/z 181(M'H， C9Hl4N202)。
EtC^C^^CI I 實施例43
(45，1·0 當量)
NH
OMe 34 漢尼樹2·5當量） EtOAc，回流，4-6小時 65%
Η £t02C
51
1-(4-甲氧基-苯基）-7a-嗎啉-4-基-7-酮基-3a，4,5,6,7,7a-六氫 -1H-。比唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（51)。氯[(4-甲氧基苯基） 腙基]乙酸乙酯（34，582毫克，2.0毫莫耳）於乙酸乙酯（EtOAc ，10毫升）之溶液於0〇艺於氮下使用3-嗎啉-4-基-5,6-二氩 -1H“比啶-2-酮（45，364毫克，2.0毫莫耳，1·0當量）處理，所 得反應混合物於〇-5°C於氮下使用三乙基胺（TEA，505毫克 ，0.70毫升，5.0毫莫耳，2.5當量）處理《然後反應混合物 溫熱至室溫歷30分鐘，隨後溫熱至回流經6小時。當HPLC 及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（10毫升）及乙酸 乙酯（10毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙酯（3 X 10毫 升）萃取。合併有機萃取物以飽和氯化鈉水溶液（5毫升）洗 滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術 -89 -
200303201 (84) (二氧化矽，15-40%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接纯彳匕’设 得所需1-(心甲氧基-苯基）-7a-嗎啉基-7-酮基-3a，4,5,6’7’7a~ 六氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（51，523毫克’ 8(3) 毫克理論值，65%)呈灰黃色油，油於室溫真空放置睛111化 ，發現其為大致純質，無需進一步純化即可用於隨後反應 。至於 51，CIMSm/z401(M'H，C20H26N4O5)。 實施例44
1-(4-甲氧基-苯基）-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c] 外匕啶-3-幾酸乙酯（50)。方法B。1-(4-甲氧基-苯基）-7a-嗎琳-4-基-7-酮基-3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸 乙酯（51，402毫克，1·〇毫莫耳）於二氣曱烷（CH2C12，4毫升） 之溶液於25。(：使用三氟乙酸（TFA，1·0毫升）處理，所得反 應混合物又於25艽攪拌30分鐘。HPLC及TLC顯示反應％成 時，真空去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術（二氧化發 ，5-30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需消去產 物（50，299毫克’ 315亳克理論值，95%)呈灰黃色油’油於 室溫真空放置時固化。就每一方面比較而言發現此種材料 與方法Α所得產物充全相同》 • 90- 200303201 (85) 實施例45
1 - (4 -氣-尽基）-6 - (4 - -尽基）-7 a -嗎^休-4 -基-7 -銅基
-3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（52)。溴 [(4-氯苯基）脖基]乙酸曱酯（31，582毫克，2.0毫莫耳）於甲苯 (6毫升）之溶液於Oot於氮下使用1-(4-碘-苯基）-3-嗎啉-4-基-5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮（10，768毫克，2.0毫莫耳，1.0當 量）處理，所得反應混合物於0-51於氮下使用三乙基胺 (TEA，404毫克，0.56毫升，4.0毫莫耳，2·0當量）處理。然 後反應混合物溫熱至室溫歷30分鐘，隨後溫熱至70°C又經 3小時。當HPLC及TLC顯示反應完成時，反應混合物以水（10 毫升）及乙酸乙酯（10毫升）處理。分離二層，水層以乙酸乙 酯（2 X 10毫升）萃取。合併有機萃取物以飽和氯化鈉水溶液 (5毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速 管柱層析術（二氧化矽，15-30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提） 直接純化獲得所需1-(4-氯-苯基）-6-(4-碘-苯基）-7a-嗎啉-4-基-7-酮基-3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸 甲酯（52，1· 13克，1.19克理論值，95%)呈灰黃色油，油於 室溫真空放置時固化。至於52，CIMS m/z 595/597(M++H， C24H24C1IN404)。 -91 - 200303201 ‘a55V W、v*,s-VK.'· _八 (86) 實施例46
52 53
1-(4 -鼠-尽基）-6-(4-琪-冬基）-7-嗣基-4,5,6,7 -四氣-1H -17比吃 并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（53)。1-(4-氯-苯基）-6-(4-碘-苯基）-7a-嗎啉-4-基-7-酮基-3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 -3-羧酸甲酯（52，595毫克，1.0毫莫耳）於二氯甲烷（CH2C12 ，4毫升）之溶液於25°C使用三氟乙酸（TFA，1.0毫升）處理， 所得反應混合物又於25°C攪拌30分鐘β當HPLC及TLC顯示
反應完成時，真空去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術（二 氧化矽，5-20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純化獲得所需 消去產物1-(4-氯-尽基）-6-(4-琪基）-7-嗣基-4,5，6,7-四氣 -1Η-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（53，467毫克，508毫克理 論值，92%)呈灰黃色油，油於室溫真空放置時固化。至於 53，CIMSm/z 508/5 10(M++H，C20H15ClIN3O3)。 實施例47
OMe 34
(10，1.0 當量) TEA(2.0 當量） EtOAc，·回流，6小時 二步驟共87%
54 -92-
200303201 (87)
4N水性鹽酸(5·0當量） 5-20°C，4 小時 -J OMe 55 卜(4-甲氧-苯基）-6-(4-碘-苯基>7-酮基-4,5,6,7-四氫-1士吡 唑并[3,4-c]吡啶·3-複酸乙酯（55)。氯[(4-甲氧苯基）膝基]乙 酸乙酯（34，100克，〇·39莫耳）於乙酸乙酯（8〇〇毫升）之落液 於0-5。(：於氮下使用1-(4-碘-苯基）-3-嗎啉I基-5,6-二氮-1Η-吡啶-2-酮（10，150克，〇·39莫耳，1·0當量）處理’所得反應 混合物於0〇°C於氮下使用三乙基胺（TEA，78.8克，1〇9毫升 ,0.78莫耳，2·0當量）處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷 30分鐘，隨後又溫熱至回流經$小時°當及TLC顯示反 應完成時，反應混合物冷卻至5·10。0 ’隨後於〇_5°C使用4.〇 N鹽酸水溶液（488毫升’ 1·95莫耳，5.0當量）逐滴處理。結 果所得混合物於5-20°C攪掉4小時。然後所得裝液以水（400 毫升）處理，隨後又於5-20°C攪掉30分鐘。藉過濾收集固體 ，水（2 X 200毫井）及50%乙酸異丙醋/己燒（2 x 200亳升）洗滌 ，於40-45C真空脫水12小時。獲得所需粗產物丨-(4-甲氧· 苯基）-6-(4-碘-苯基酮基-4,5,6,7·四氫“Η·吡唑并[3,4-c]吡 啶小羧酸乙盤（55，175·5克，2〇1·8克理論值，二步驟共87%) 呈灰黃色固體，發現大致為純貧’典而進一步純化即可進 行隨後反應。至於 55，CIMS ⑺化 518(M%H，C22H2qIN3〇4)。 -93- 200303201 (88)
實施例48
CHO
56
u 13(1.5 當量)
Pd(PPh3)4(5°/。當量） K2C〇3(3.0 當量） 甲苯/Et0H/H20(3/l/l) 回流，12小時，84°/〇 6 (2，·甲酿基-聯苯-4 -基）-1-(4-甲乳-尽基）-7-嗣基-4,5,6,7- 四氮-lti-毗唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（56)。方法A。1-(4- 甲氧-笨基）冬(4-碘-苯基）-7-銅基-七^厂四氫-出^比唑并 [3 4-c],比啶-3-羧酸乙酯（55，2.0克，3.87毫莫耳），2-甲醯基 # ^衮基硼酸（13，870毫克，5.81毫莫耳’ 1.5當量）及碳 苯基一 # 疲鉀（1·6〇克’ 11·6毫莫耳，3·0當量）於甲苯（18毫升）、乙醇 (6 #开）及水（6毫升）懸浮液於室溫於穩定亂流下除机二次 ，隨後使用Pd(PPh3)4(22毫克’ 0.02毫莫耳，5%當量）於室溫 於氛下處理。隨後反應混合物再度除氣三次，然後溫熱至 回流麼12小時時間。當HPLC顯示鈴木偶合反應完成時，反 耨混合物冷卻至5-l〇eC，隨後使用水（20毫升）於以良 好授摔處理。混合物又於5-1(TC攪拌1小時’隨後藉過濾 收集固體。然後濕濾餅以水（2 X 30毫井）及30%乙酸乙酯/ 己烷（2 X 20毫升）徹底洗滌，於4〇-45°C真空脫水12小時獲得 所需粗產物6-(2，-甲醯基·聯苯冬基）小(4-甲氧-苯基酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶.3-羧酸乙酯（56，1·61 * , 1915克理論值，84%)呈灰白色固體，發現其夠純而無 兄 . 々進一步純化即可進行隨後反應。至於56 , CIMS m/z
Ml ^ ” -94·
200303201 (89) 496(M++H，C29H25N3〇5) ° 實施例49
(4-甲56氧-苯基）-6-(2、甲基胺基甲基-聯苯冰基網基 4,5,6,7-四氫“Η-毗唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（57) β 6·(2 甲醯基-聯苯I基）小(4-甲氧-苯基）-7-酮基·4,5,6,7·四氫 吡唑并[3,4-c]毗啶I羧酸乙酯（56 , 26」克，52·7毫莫荨）於 DMSO(160毫升）之懸浮液於25°C使用甲基胺鹽酸鹽（7」克 ,105.4毫莫荨，2·〇當量）處理，所得反應混合物隨後溫熱 至40°C歷30分鐘形成澄清溶液。然後NaB(OAc)3H(16·8克， 79,1毫莫耳’ 1·5當量）於DMSO(90毫升）之溶液於25°C逐滴添 加至反應混合物◎結果所得反應混合物於室溫授摔5小時
。當HPLC及TLC顯示還原反應完成時’反應混合物以1〇% 檸檬酸水溶液（1〇〇毫升）於室溫淬熄’所得混合物撥样1小 時隨後將乙酸乙酯（200毫升）倒入混合物。分離二層，水層 藉添加10%碳酸鉀水溶液至PH=10驗化，接著以乙酸乙醋（3 X 100毫升）萃取，合併有機萃取物以飽和氣化鈉水溶液（50 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真_空濃縮。稠厚漿液進一步 以40%乙酸乙酯/己烷（1〇0毫升）滴定沉鍛對應還原胺化產 物。藉過濾收集固體，以40%乙酸乙酯/己烷（2 X 50毫升） 洗滌，於40-45°C真空脫水12小時碟得所需粗產物1-(4-甲氧 -95· 200303201
(90) -苯基）-6-(2’-甲基胺基甲基-聯苯-4-基）-7-酮基-4,5,6,7-四氫 -ΙΗ-吨吐并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（57，18.3克，26.90克理論 值，68%產率）呈灰白色粉末。此種粗產物未經進一步純化 即用於隨後反應。至於57，CIMS m/z 511(M++H，C3t)H3()N4〇4)。 實施例50
1-(4-甲氧-苯基）-6-(2’-甲基胺基甲基-聯苯-4-基）-7-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧醯胺（58)。1-(4-甲氧 -苯基）-6-(2’-甲基胺基甲基-聯苯-4 -基）-7-嗣基-4，5,6,7 -四氫 -1H-吡唑并[3,4-c]毗啶-3-羧酸乙酯（57，13·5克，26,4毫莫耳） 於DMF(50毫升）之溶液於室溫以甲醯胺（8·32克，6.2毫升， 184.8毫莫耳，7.0當量）處理’所得反應混合物冷卻至 ，隨後於0〇°C使用甲氧化鈉（8·6克’ 9力5毫升’ 39·6毫莫耳 ，1.5當量）於甲醇之溶液逐滴處理。所得反應混合物於〇-5 °C搜拌3 0分鐘，隨後徐緩溫熱至室溫又經3小時時間。當 HPLC及TLC顯示反應完成時’反應混合物緩慢倒入水（600 毫升）。然後所得混合物於室溫授摔1小時沉殿所需產物。 藉過濾收集固體，以水（2 X丨00毫升）及T基第三丁基醚（2 X 100毫升）洗滌，於4〇-45°C真空脫水12小時獲得所需粗產物 1-(4-甲氧-苯基）-6-(2’_甲基胺基甲基-聯苯基）-7·嗣基 -96- 200303201 (91)
-4,5,6,7-四氫-出-(；比吐并[3,4-(：]口比咬-3-幾酿胺（58’10.55兄’ 12.71克理論值，83%)β隨後此種粗產物固體於乙醇與甲醇 之混合物再結晶獲得純產物。至於58 ’ CIMS m/z 482(Μ +Η ’ C28H27N503) 〇 ， 實施例5 1
6-(2、甲醯基-聯苯-4-基）-1-(4-甲氧-苯基）-7-嗣基-4,5,6,7· 四氫比唆并[3,4-cp比淀-3-複酸乙酯（56)。方法Β。氯[(心 甲氧苯基）腙基]乙酸乙酯（34，150克，〇·584莫耳）於乙酸乙 酯（1500毫升）之溶液於0-5Τ於氮下使用Ν-[4-(2·甲醯基）苯 基]苯基-3-嗎啉基-5,6-二氫-2Η-吡啶-2-酮（η, 211.7克，〇·584 莫耳，1.0當量）處理，所得反應·混合物於0-5°C於氣下以三 乙基胺（TEA，118克，162.5毫升，1· 168莫耳，2 〇當量）處理 。然後反應混合物溫熱至室溫歷30分鐘，隨後又溫熱至面 流經6小時。當HPLC及TLC顯τρ反應完成時，反與混合物 -97·
200303201 (92) 冷卻至5-10X：，隨後於〇-5°C使用4.5 N鹽酸於異丙醇溶液 (649毫升，2·92莫耳，5·0當量）逐滴處理。結果所得混合物 又以額外異丙醇（400毫升）處理，及於5-2〇1攪掉4小時。藉 過遽收集固體，以水（2 X 800毫升）及50。/。乙酸異丙酯/己燒（2 X 500毫升）洗滌，於40-45°C真空脫水I2小時。獲得所需粗 產物6-(2、甲醯基-聯苯-4-基）-1-(4-甲氧-笨基）-7-酮基
-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙醋（56，263.3克 ，289·4克理論值，二步驟共91%)呈灰黃色固體，發現大致 為純質，無需進一步純化即可進行隨後反應。就每一方面 比較而言，發現本材料與方法Α製備之產物完全相同β 實施例52
(60，1.3 當量)
OMe 50 K2C〇3(2.0 當量）
CuKlO% 當量） 8-經全#(10%當量） DMSO，125T，1〇小時然後加水 68% 1-(4-甲氧基-苯基卜7-酮基-6-[4-(2-酮基-碌咬-卜基）苯基]_ 4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（61) β (‘甲氧基· 苯基）-7-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-cp比淀-3-幾酸乙 酯（50，2·0克，6.4毫莫耳），1-(4-碘-苯基 l·17农啶(60，2·5 克，8.3毫莫耳，1·3當量）及碳酸鉀（3 25篩目粉末’ 克， 12·8毫莫耳，2·0當量）於〇MSO(35毫升）之溶液於穩定氮流下 除氣三次。隨後於氮氣下使用碘化銅（244毫克，1·3毫莫耳 •98-
200303201 ，20%當量）及8-幾基σ奎淋（189毫克，1.3毫莫耳，20%當量） 處理。隨後結果所得反應混合物再度除氣三次，然後溫熱 至125t：歷10小時時間。當HPLC顯示偶合反應完成時’反 應混合物冷卻至5-l〇°C，隨後使用14%氫氧化銨水溶液（30 毫升）及乙酸乙酯（30毫升）於5-10°C伴以徹底攪拌處理。混 合物又於5-10°C攪拌1小時。混合物經西來特（Celite)床過濾 ，西來特床以水（2 X 10毫升）洗滌。分離二層濾液’水層藉 1N鹽酸水溶液酸化至pHi °隨後混合物又於C授掉1 小時。藉過濾收集固體，水（2 x 5毫升）洗蘇’及於40-45°c 真空脫水12小時獲得所需粗產物甲氧基β苯基酮基 -6·[4-(2-酮基-哌啶-1-基）苯基]_4,5,6,7-四氫吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-複酸（61，2·0克，2·95克理論值’ 68%) ’發現其夠純 而無需進一步純化即可進行隨後反應β至於6 1 ’ CIMS m/z 461(M++H，C25H24N4〇5) 0 實施例53
61 1-(4-甲氧基·苯基酮基-6-[4-(2-酮基-旅症·1-基）苯基]- 4.5.6.7- 四氫-1^1-毗唑并[3,4-(：]吡啶-3-羧醯胺（62)。方法八。 1-(4-甲氧基-苯基）·7-酮基-6-[4-(2-酮基-成啶-1-基）苯基]- 4.5.6.7- 四氫-1Η-毗唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（61 ’ 1.5克’ 3.3毫 -99-
用三乙基胺 200303201 (94) 莫耳）於乙酸乙酯（20毫升）之懸浮液於室溫使 (TEA，433毫克，〇·60亳升，4·3毫莫耳’ 1,3當量）處理 - 得反應混合物於室溫使用氯甲酸異丙酯（587毫克，〇·〕 : 升，4 · 3毫莫耳，1 · 3當量）逐滴處理。隨後所彳矛反應必α 又於室溫攪掉3〇分鐘。當HPLC及TLC顯示混合酐之形成反 應完成時，反應混合物倒入冷（0-5°C )氫氧化按落液 ，28%水溶液，25毫升）伴以徹底攪拌。所得混合物又於室 溫擾摔4小時β藉過濾收集固體，以甲醇與水之混合^ (1 φ :1 v/v，2 X 20毫升）洗滌，及於40-45aC真空脫水12小時獲 得所需粗產物卜(4_甲氧‘基-苯基酮基-6-[4-(2-銅基瓜咬 -1-基）苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-毗唑并[3,4-c]吡啶-3-羧醯胺（62 ，1.06克，1.52克理論值，70%)呈灰白色晶體β至於62，CIMS m/z 460(M、H，C25H25N504)。 實施例54 Λη
0 63 (42，1.5 當量） nOln1 〇
Cu(PPh3)3Br((X2 當量） Cs2C〇3(2.0 當量） 甲苯，回流，6小時’ 77%
GnJ?XX 10 3-嗎啉-4-基酮基-哌啶-卜基）-苯基]-5,6-二氫-iH. 吡啶-2-酮（63” 部分A。可落性銅（1)催化劍製備。於配備有 鐵氟龍攪棒之錐形瓶内，甲醇（100毫升）加熱至沸騰，緩慢 添加三笨膦（6·0克，22.4毫莫耳，4.25當量）至攪拌中之甲醇 -100- 200303201 (95)
。三苯膦完全溶解後，分成數份呈固體加入溴化銅（1.24 克，5.27毫莫耳）。並未特別注意隔絕空氣。加入溴化銅時 生成白色沉澱。添加完成後，内容物攪拌10分鐘，讓燒瓶 冷卻至周圍溫度。反應混合物經布克納漏斗過濾，白色殘 餘物以乙醇然後以乙醚重複洗滌。所得白色固體於動態真 空脫水獲得Cu(PPh3)3Br(5.73克，6·74克理論值，85%;熔點 164°C )呈可溶性銅（I)催化劑。
部分B。可溶性銅（I)催化之烏爾曼偶合反應，Ν-(4·碘） 苯基-3-嗎啉基-5,6-二氫-2Η-吡啶-2-酮（10，2.2克，5.73毫莫 耳），哌啶-2-酮（42，851毫克，8.59毫莫耳，1.5當量）及碳酸 铯（3·73克，11.46毫莫耳，2·0當量）於甲苯（15毫升）之懸浮液 於室溫於氮下以Cu(PPh3)3Br(1.065克，1.146毫莫耳，20%當 量）處理，所得反應混合物於穩定氮流下除氣三次。反應 混合物溫熱至回流歷6小時。當HPLC顯示烏爾曼偶合反應 完成時，反應混合物冷卻至5-10°C，隨後於5-10°C使用14% 氫氧化銨水溶液（20毫升）及乙酸乙酯（30毫升）淬熄β混合物 又於25°C攪捽4小時。然後分離二層，水層以乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。合併有機萃取物以飽和氯化鈉水溶液（10毫 升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱 層析術（二氧化矽，15-40%乙酸乙酯/己烷梯度洗提）直接純 化獲得所需3-嗎啉-4-基酮基-哌啶-1-基）-苯基]-5,6-二氫-1H-吡啶-2-酮（63，1.568克，2·036克理論值，77%)呈灰 黃色油，其於室溫於真空放置時固化。至於63，CIMS m/z 356(M++H，C20H25N3O3)〇 -ιοί - 200303201 (96)
實施例55
4N鹽酸水溶液(5·〇當量) 5-20°C，4 小時
1-(4-甲氧基-苯基）-7-酮基-6-[4-(2-酮基-哌啶-1-基）-苯基卜 4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯（65) β氯[(4-甲氧基苯基）腙基]乙酸乙酯（34，470毫克，1.3毫莫耳）於乙 酸乙酯（4毫升）之溶液於0-5 °C於氮下使用3-嗎啉-4-基 -1 - [4-(2 -嗣基-辰症-1 -基）-尽基]-5，6 -—風-1Η -。比 - 2 - S3 (6 3 ’ 334毫克，1.3毫莫耳，1.0當量）處理，所得反應混合物於0-5t於氮下使用三乙基胺（TEA，263毫克，0.33毫升，2.6毫 莫耳，2.0當量）處理。然後反應混合物溫熱至室溫歷30分 鐘，隨後溫熱至回流又歷6小時。當HPLC及TLC顯示反應 完成時，反應混合物冷卻至5-10°C，隨後於0-5°C使用4.0 N 鹽酸水溶液（1.7毫升，6.5毫莫耳，5.0當量）逐滴處理。結果 所得混合物於5-20°C攪掉4小時。然後所得漿液以水（10毫 升）及乙酸乙酯（10毫升）處理，然後分離二層。水層以乙酸 -102· 200303201 (97)
乙酯（2 x 10毫升）萃取。合併有機萃取物以飽和氯化鈉水溶 液（5毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。隨後殘餘物 藉急速管柱層析術（二氧化矽，15-40%乙酸乙酯/己烷梯度 洗提）直接純化，獲得所需1-(4-甲氧基-苯基）-7-酮基-6-[4-(2-酮基-峰咬-1-基）-苯基]-4,5,6,7-四氫比吐并[3,4-c]^：咬 -3-致酸乙醋（65 ’ 423¾:克’ 635亳克理論值，二步驟共67%) 呈灰黃色固體’固體於室溫於真空放置時固化。用於65 ，（:IMS m/z 489(M++H，C27H28N4〇5)。
實施例56
1-(4-甲乳基-私基）-7 -嗣基-6-[4-(2 -嗣基-旅咬-1-基）苯基]- 4,5,6,7-四致-1!^-0比峻并[3,4-(^]'7比矣-3-瘦8&胺（62)。方法6。
卜（4-甲氧基-苯基）-7-酮基-6-[4-(2-酮基-哌啶-1-基）-苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]〃比啶-3-羧酸乙酯（65，977毫克 ,2.0毫莫耳）於DMF(5毫升）之溶液使用甲醯胺（901毫克，〇·8 毫升，20毫莫耳，1〇·〇當量）於室溫處理，所得反應混合物 冷卻至0-5°C，隨後於〇-5°C使用甲氧化鈉（864毫克，〇·92毫 并，4.0毫莫耳，2.0當量）於甲醇溶液逐滴處理β所得反應 混合物於〇-5°C攪摔30分鐘’隨後徐緩溫熱至室溫又經3小 時時間。當HPLC及TLC顯示反應完成時，反應混合物緩慢 倒入水（20毫升）。然後所得混合物於室溫攪捽1小時沉殿所 -103- 200303201 (98)
需產物。藉過濾收集固體，以水（2 x 10毫升）及甲基第三丁 基醚（2 X 10毫升）洗滌，於40-45°C真空脫水12小時獲得所需 粗產物1-(4-甲氧基-苯基）-7-酮基-6-[4-(2-酮基-哌啶-1-基）苯 基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3·羧醯胺（62，653毫 克，919毫克理論值，71%)呈灰白色晶體。發現此種產物 係與方法Α製備之材料完全相同。
鑑於前文教示可對本發明做出多項修改及變化。因此須 了解於隨附之申請專利範圍内，本發明可以此處特別描述 之方式以外之方式實施。
-104-

Claims (1)

  1. 200303201 拾、申請專利範圍 1 . 一種製備式III化合物之方法：
    該方法包含： (a)式I化合物於鹼存在下接觸式II化合物；
    其中 Z 係選自 C卜 Br、I、0S02Me、0S02Ph及0S02Ph-p-Me ; 環D係選自4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-(胺基 甲基）苯基、2-(PgNHCH2)苯基、3-氰基苯基、3-(胺基甲 基）苯基、3-(PgNHCH2)苯基、3-氰基-4-氟苯基、（3-胺基） 苯并[d]異哼唑-6-基、以及（3-PgNH)苯并[d]異呤唑-6-基； Pg為胺保護基； R1及R2係選自CU6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、苯基及芊基； 另外，NWR2為由碳原子、氮原子及0-1個氧原子組成之 200303201
    3-8員環； Ru係選自 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2F、CH2C1 、Br、CH2Br、-CN、CH2CN、CF3、CH2CF3、CH2OCH3、 co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、ch2co2ch2ch3、ch2sch3 、s(o)ch3、ch2s(o)ch3、s(o)2ch3、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2 、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2、外匕淀-2-基、口比咬 -3 -基、p比淀-4 -基、〃比症-2 -基-N -氧化物、〃比淀-3 -基-N * 氧化物、吡啶-4-基-N-氧化物、咪唑-1-基、CH2-咪唑-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但Rla不形成N-鹵 、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結； A係選自經以0-1個R4取代之苯基、經以0-1個R4取代之 吡啶基以及經以0-1個R4取代之嘧啶基； B係選自 B1、Cl、Br、I、OMs、OTs、0S02Ph、CH2Br、 CH2OH以及 CHO ; 另夕卜，A-B為氫； B1 為 Y或 X-Y ; X係選自 Cm伸烷基、-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、 -CR2(0R2)-、-CR2(SR2)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、-S(0)p-、-S(0)pCR2R2a-、-CR2R2aS(0)p-、-S(0)2NR2-、-NR2S(0)2-、-NR2S(0)2CR2R2a-、-CR2R2aS(0)2NR2-、-NR2S(0)2NR2-、 -C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-C(0)NR2CR2R2a-、-NR2C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)NR2-、-CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)0-、 -0C(0)NR2-、 -NR2C(0)NR2-、 -NR2-、 -NR2CR2R2a-、 200303201
    -CR2R2aNR2-、Ο、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a·; Y係選自： 經以0-2個R4a取代之C3.l()碳環，以及含有1-4個選自Ν、Ο 及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4a取代之5-10員 雜環； R4於各次出現時係選自Η、（CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、 (CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2e、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、 NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a、C(=NS(0)2R5)NR2R2a > NHC(=NR2)NR2R2a、C(0)NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、 NR2S02NR2R2a、NR^SC^-Cm烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以 及（CF2)rCF3 ; R4a於各次出現時係選自 H、=0、CHO、（CH2)rOR2、（CH2)r-F 、（CH2)r-Br、（CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、（CH2)rN=CHOR3 、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a 、NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、NR2S02-C卜4 烷基、C^CONHSOrCM烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以及 (CF2)rCF3 ； R2於各次出現時係選自H、CF3、C卜6烷基、芊基、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以0-2個R4b取代之C3-6碳環 200303201 -CH2-以及含有1-4個選自Ν、0及S組成的組群之雜原子 且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基鼠時’ R為胺保護基， R2a於各次出現時係選自Η、CF3、C卜$燒基、+基、經以 0-2個R4b取代之破環、以及含有卜4個選自Ν、0及S 組成的組群之雜原子且經以〇·2個R4b取代之5·6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、Cm’^；氧基、CN6侯：基、亨 基、經以0-2個R4b取代之C3·6碳環、以及含有卜4個選自N 、0及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5一6 員雜環； 民2c於各次出現時係還自CF3、OH、C】·4燒氧基、Ci.6·虎基 、辛基、經以0-2個R4b取代之碳環、以及含有卜4個 選自N、0及S組成的組群之雜原子且經以〇-2個R4b取代 之5-6員雜環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子共同組合形成一個經 以0-2個R4b取代且含有個額外選自N ' 〇及5組成的組 群之雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R3於各次出現時係還自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基： R3a於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R3b於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 200303201
    、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R3e於各次出現時係選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R4b於各次出現時係選自Η、=0、（CH2)rOR3、F、Cl、Br 、I、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3 、（:h2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、（CH2)rNR3R3a、（CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)OR3c、NR3C(0)R3a 、C(0)NR3R3a、 NR3C(0)NR3R3a、 C(=NR3)NR3R3a、 NR3C(=NR3)NR3R3a、S02NR3R3a、NR3S02NR3R3a、NR3S02-C卜4 烷基、NR3S02CF3、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、S(0)pCN4烷 基、S(0)p-苯基以及（CF2)rCF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、C丨.6烷基、經以0-2個R6取 代之苯基以及經以0-2個R6取代之苄基； R6於各次出現時係選自Η、OH、（CH2)rOR2、鹵原子、CH3 、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、CN、N〇2、 (CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2b、NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a 、（:(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a 、以及NR2S02Ci.4烷基； p於各次出現時係選自0、1及2 ; r於各次出現時係選自0、1、2及3 ;以及 t於各次出現時係選自0、1、2及3。 200303201
    2.如申請專利範圍第1項之方法，其中： Ru係選自 cf3、co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、s(o)2ch3 、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2 、口比- 2 -基、p比咬-3 -基、比淀-4 -基、p比淀-2 -基-N -氧化 物、口比啶-3-基-N-氧化物、口比啶-4-基-N-氧化物 '咪唑-1-基、CH2-咪唑-1-基、1,2,3,4-四唑-1-基、1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及 CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但 Ru不形成N-鹵、N-N、N-S、N-0或N-CN鍵結； X係選自 Cw伸烷基、-C(O)-、-C(0)CR2R2、、-CR2R2aC(〇） 、-C(0)NR2-、-NR2C(0)·、-NR2-、-NR2CR2R2a-' -CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a-; Y係選自下列經以0-2個1143取代之碳環及雜環之一： 環丙基、環戊基、環己基、苯基、哌啶基、哌啩基、 外匕淀基、喊咬基、咬喃基、嗎琳基、塞吩基、说4基 、吡咯啶基、4唑基、異4唑基、異4唑琳基、噻唑 基、異嚐唑基、吡唑基、咪唑基、哼二唑基、4二唑 基、三唑基、1，2,3-吒二唑基、1，2,4-哼二唑基、1，2,5-哼二唑基、1，3,4-呤二唑基、1，2,3-4二唑基、1，2,4-噻二 唑基、1，2,5-嗖二唑基、1，3,4-噻二唑基、1，2,3-三唑基、 1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、苯并呋喃基 、苯并硫呋喃基、啕哚基、苯并咪唑基、苯并哼唑基 、苯并，塞唑基、啕唑基、苯并異哼唑基、苯并異噹唑 基及異啕唑基； R4於各次出現時係選自Η、OR2、CH2OR2、F、C卜Br、I 200303201
    、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3 、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c、NR2C(0)R2b 、（:（0)NR2R2a、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ; R4a於各次出現時係選自H、=0、CHO、OR2、CH2〇R2、 a、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3 、-CN、N02、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c 、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ; R2於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環-CH2-、以及含有1-4個選自N、Ο 及S組成的组群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜 環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、（:H(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及 含有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2 個R4b取代之5-6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、Cm烷氧基、CH3、CH2CH3 、（:h2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 200303201
    、（：H(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個 R4b取代 之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之 雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； R2e於各次出現時係選自CF3、OH、Cm烷氧基、CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、O及S 組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子，共同組合形成一個 經以0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、Ο及S組成的 組群之雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R4b於各次出現時係選自Η、=0、OR3、CH2OR3、F、C1 、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(0)R3、CH2C(0)R3、C(0)0R3c、 CH2C(0)0R3c、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、S02NR3R3a、 S(〇)p-Cm烷基、S(0)p-苯基、以及CF3; R5於各次出現時係選自CF3、CH3、CH2CH3、ch2ch2ch3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、經以0-2個R6取代之苯基、以及經以0-2個 R6取代之芊基； R6於各次出現時係選自Η、OH、OR2、CH2OR2、F、C1 、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、（:h2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 200303201
    、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2b、CH2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、以及NR2S02C卜4烷基；以及 p於各次出現時係選自0、1及2。 3.如申請專利範圍第2項之方法，其中： NWR2係選自嗎啉基、吡咯啶基以及哌啶基； Ru係選自 CF3、S(0)2CH3及 C(0)NH2 ; A係選自下列組成的組群：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基 、2-嘧啶基、2-C1-苯基、3-C1-苯基、2-F-苯基、3-F-苯 基、2-甲基苯基、2-胺基苯基、及2-甲氧基苯基； B1係選自下列組成的組群：2-(胺基磺醯基）苯基、2-(甲 基胺基磺醯基）苯基、1-吡咯啶基羰基、2-(甲基磺醯基） 苯基、2-(N，N-二甲基胺基甲基）苯基、2-(N-甲基胺基甲 基）苯基、2-(N-乙基-N-甲基胺基甲基）苯基、2-(N-吡咯 啶基甲基）苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、 2-(二甲基胺基甲基）-1-咪唑基、2-(甲基胺基甲基）-1-咪 唑基、2-(N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-(環丁基） 胺基甲基）苯基、2-(N-(環戊基）胺基甲基）苯基、2-(N-(4-羥基哌啶基）甲基）苯基、以及2-(N-(3-羥基吡咯啶基）甲 基）苯基；以及 另外，B1係選自下列组成的组群：2-(N-Pg-N.甲基胺基 甲基）苯基、2-(N-Pg-N-甲基胺基甲基）-1-咪唑基、 2-(N-Pg-N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-Pg-N-(環丁 基）胺基甲基）苯基、以及2-(N-Pg-N-(環戊基）胺基甲基） 苯基。 200303201
    4·如申請專利範圍第1項之方法，其中於反應（a)，式I化 合物接觸式II化合物接著添加鹼。 5.如申請專利範圍第1項之方法，其中於反應Ο)，式ί化 合物接觸鹼接著添加式II化合物β 6·如申請專利範圍第1項之方法，其中反應（a)之鹼係選 自：三乙基胺、二異丙基乙基胺、以及N-甲基嗎啉。 7. —種製備式IV化合物之方法：
    該方法包含： (b)式III化合物接觸酸，形成式…化合物； 其中： % D係選自4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2_(胺 基甲基）笨基、2_(PgNHCH2)苯基、弘氰基苯基、3-(胺基 甲基）苯基' 3-(PgNHCH2)苯基、3-氰基-4-氟苯基、（3·胺 基）苯并[d]異σ号唑冬基、以及（3-PgNH)苯并[d]異呤唑6 基； Pg為胺保護基； Rl及R2係選自Cl·6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、笨基及芊基； 另外，為由碳原子、氮原子及〇-1個氧原子组成之 •10- 200303201
    3-8員環； Ru係選自 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2F、CH2C1 、Br、CH2Br、-CN、CH2CN、CF3、CH2CF3、CH2OCH3、 co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、ch2co2ch2ch3、ch2sch3 、s(o)ch3、ch2s(o)ch3、s(o)2ch3、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2 、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2、吡啶-2-基、吡啶
    -3-基、批咬-4-基、吡啶-2-基-N-氧化物、批症-3-基-N-氧化物、口比嗓，4-基-N-氧化物、咪也-1-基、CH2-咪嗅-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但Rla不形成N-鹵 、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結； A係選自經以0-1個R4取代之苯基、經以0-1個R4取代之 吡啶基以及經以0-1個R4取代之嘧啶基； B係選自 B1、a、Br、I、OMs、OTs、0S02Ph、CH2Br ' CH2OH以及 CHO ; 另外，A-B為氫；
    Bl為 Y或 Χ·Υ : X 係選自 C丨.4 伸烷基、-CR2(CHR2R2b)(CH2)r、、C(0)-、 -CR2(0R2)-、-CR2(SR2)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、-S(0)p-、-S(0)pCR2R2a-、-CR2R2aS(0)p-、-S(0)2NR2-、-NR2S(0)2-、-NR2S(0)2CR2R2a-、-CR2R2aS(0)2NR2-、-NR2S(0)2NR2-、 -C(0)NR2-' ^NR2C(0)-' -C(0)NR2CR2R2a-' -NR2C(0)CR2R2a· 、-CR2R2aC(0)NR2-、-CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)0-、 -0C(0)NR2-、 -NR2C(0)NR2- 、 -NR2- 、 -NR2CR2R2a-、 • 11 - 200303201
    -CR2R2aNR2-、Ο、-CR2R2aO·以及-〇CR2R2a-; Y係選自： 經以0-2個R4a取代之C3.丨〇碳環，以及含有1-4個選自Ν、Ο 及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4a取代之5-10員 雜環； R4於各次出現時係選自Η、（CH2)rOR2、F、C卜Br、I、 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、 (CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、 NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a、C(=NS(0)2R5)NR2R2a、 NHC(=NR2)NR2R2a、C(0)NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、 NR2S02NR2R2a、NRSOkCw烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以 及（CF2)rCF3 ; R4a於各次出現時係選自 H、=0、CHO、（CH2)rOR2、（CH2)r-F 、（CH2)r-Bf、（CH2)r-Cl、Cl、Bi:、F、I、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2c、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、（CH2)rN=CHOR3 、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a 、NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、NR2S02-C卜4 烷基、C^C^NHSOfCm烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以及 (CF2)rCF3 ： R2於各次出現時係選自H、CF3、C卜6烷基、芊基、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以0-2個R4b取代之C3e6碳環 •12- 200303201
    -CH2-以及含有1-4個選自N、0及S組成的組群之雜原子 且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自Η、CF3、〇卜6烷基、苄基、經以 0-2個R4b取代之C3-6碳環、以及含有1-4個選自N、Ο及S 組成的組群之雜原子且經以〇-2個R4b取代之5-6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、CN4烷氧基、CN6烷基、芊 基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N 、Ο及S組成的組群之雜原子且經以〇-2個R4b取代之5-6 員雜環； R2c於各次出現時係選自CF3、〇H、Ci.4烷氧基、CK6烷基 、芊基、經以0-2個R4b取代之C3-6碳環、以及含有1-4個 選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R46取代 之5-6員雜環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子共同組合形成一個經 以0-2個R4b取代且含有〇-丨個額外選自N、〇及S組成的組 群之雜原子乏5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R3於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R3a於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R3b於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 •13· 200303201
    、CH(CH3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R3c於各次出現時係選自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R4b於各次出現時係選自Η、=0、（CH2)rOR3、F、Cl、Br 、I、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3 、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、（CH2)rNR3R3a、（CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)0R3c、NR3C(0)R3a 、C(0)NR3R3a、NR3C(0)NR3R3a、C(=NR3)NR3R3a、 NR3C(=NR3)NR3R3a、S02NR3R3a、NR3S02NR3R3a、NR3S02-C丨·4 烷基、NR3S02CF3、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、SCCOpCM烷 基、S(0)p-苯基以及（CF2)rCF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、C丨.6烷基、經以0-2個R6取 代之苯基以及經以0-2個R6取代之芊基； R6於各次出現時係選自Η、OH、（CH2)rOR2、鹵原子、CH3 、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、CN、N02、 (CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2b、NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a 、（:(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a 、以及NR2S02CU4烷基； p於各次出現時係選自0、1及2 : r於各次出現時係選自0、1、2及3 ;以及 t於各次出現時係選自0、1、2及3。 200303201
    8.如申請專利範圍第7項之方法，其中： Rla係選自 cf3、co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、s(〇)2ch3 、（:h2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2 、蚱k -2-基、竹匕淀-3-基、口比症-4-基、外匕咬-2-基-N-氧化 物、吡啶-3-基-N-氧化物、吡啶-4-基氧化物、咪唑-1-基、CH2-咪唑-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及 CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但 Rla不形成 N-鹵、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結；
    X係選自 CN4伸烷基、-C(O)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(〇） 、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a-;
    Y係選自下列經以0-2個1143取代之碳環及雜環之一： 環丙基、環戊基、環己基、苯基、哌啶基、哌啩基、 外匕症基、°*密咬基、吱喃基、嗎淋基、4吩基、说哈基 、外1:洛咬基、4唆基、異σ号吐基、異σ号峻琳基、。塞σ圭 基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、呤二唑基、嗉二唑 基、三唑基、1，2,3-嘮二唑基、1，2,4-呤二唑基、1，2,5-哼二唑基、1，3,4-哼二唑基、1，2,3-，塞二唑基、1，2,4-噻二 唑基、1，2,5-嚐二唑基、1，3,4-噻二唑基、1，2,3-三唑基、 1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、苯并呋喃基 、苯并硫呋喃基、峭哚基、苯并咪唑基、苯并巧.味基 、苯并，塞吐基、4丨峻基、苯并異°号也基、苯并異。塞也 基及異啕唑基； R4於各次出現時係選自Η、OR2、CH2OR2、F、Cl、Br、I -15- 20Q303201
    、（:h3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3 、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c、NR2C(0)R2b 、（:（0)NR2R2a、S02NR2R2a、S(0)PR5、以及 CF3 ; R4a於各次出現時係選自H、=0、CHO、OR2、CH2OR2、 Cl、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3
    、-CN、N02、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c 、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ； R2於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3' ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環-CH2-、以及含有1-4個選自N、0 及S組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜 環；
    另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及 含有1-4個選自N、Ο及S組成的组群之雜原子且經以0-2 個R4b取代之5-6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、Cm烷氧基、CH3、CH2CH3 、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 -16· 200303201
    、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個汉41)取代 之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之 雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； R2e於各次出現時係選自CF3、〇H、CN4烷氧基、CH3、 ch2ch3、 ch2ch2ch3 、 ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、0及S 組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子，共同組合形成一個 經以0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、Ο及S組成的 組群之雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R4b於各次出現時係選自Η、=0、OR3、CH2OR3、F、C1 、Br、I、CH3' CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、（:h2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(0)R3、CH2C(0)R3、C(0)0R3c、 CH2C(0)0R3c、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、S02NR3R3a、 S(〇)p-C卜4烷基、s(o)p•苯基、以及cf3: r5於各次出現時係選自cf3、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、經以0-2個R6取代之苯基、以及經以0-2個 R6取代之芊基； R6於各次出現時係選自Η、OH、OR2、CH2OR2、F、C1 、Br、I、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3 、（：h2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 •17- 200303201
    、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2b、CH2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、以及NRSC^Cm烷基；以及 p於各次出現時係選自0、1及2。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其中： NWR2係選自嗎啉基、吡咯啶基以及哌啶基； Ru係選自 CF3、S(0)2CH3及 C(0)NH2 ; A係選自下列組成的組群：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基 、2-嘧啶基、2-CN苯基、3-C1-苯基、2-F-苯基、3-F-苯 基、2-甲基苯基、2-胺基苯基、及2-甲氧基苯基； B1係選自下列組成的組群：2-(胺基磺醯基）苯基、2-(甲 基胺基磺醯基）苯基、1-吡咯啶基羰基、2-(甲基磺醯基） 苯基、2-(N，N-二甲基胺基甲基）苯基、2-(N-甲基胺基甲 基）苯基、2-(N-乙基-N-甲基胺基甲基）苯基、2-(Ν·吡咯 啶基甲基）苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、 2-(二甲基胺基甲基）-1-咪唑基、2-(甲基胺基甲基）-1-咪 唑基、2-(Ν-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基、2-(Ν-(環丁基） 胺基甲基）苯基、2·(Ν-(環戊基）胺基甲基）苯基、2-(Ν-(4-羥基哌啶基）甲基）笨基、以及2-(Ν-(3-羥基吡咯啶基）甲 基）苯基；以及 另外，Β1係選自下列组成的组群·· 2-(N-Pg-N-甲基胺基 甲基）苯基、2-(N-Pg-N-甲基胺基甲基）-1-咪唑基、 2-(N-Pg-N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-Pg-N-(環丁 基）胺基甲基）苯基、以及2-(N-Pg-N-(環戊基）胺基甲基） 苯基。 -18- 200303201
    10·如申請專利範圍第7項之 方法，其中反應（b)之酸係選自 氟乙酸 '硫酸、硝酸、及鹽酸 11·如申清專利範圍第7項之方法，包含讓式化合物進行 下列反應，當適用時下列反應可以任一種順序進行·· (cl)田％ D為3-氰基+氟苯基時，將環D轉換成 笨并⑷異"亏唑，6-基或％胺基-苯并[d]異呤唑-6- 基，
    (c2)當環D經以氰基或夂氰基取代時，將氰基轉成 PgNH或 NH2 ; (C3)#B非為B1時，將B轉成Bl; (c4)當存在有Pg時，去除Pg基； (c5)當A-B為氩時，附接_個非氫α·β基至4,5-二氫·吹 唑并[3,4-c]吡啶-2-酮環； (C6)當尺“為CH〇時，將R4a轉成胺基甲基；以及 (c7)當以為（：〇211或C〇2_烷基時，將Rla轉成c(0)Nh2。
    12. 如申請專利範圍第7項之方法，包含讓式IV化合物進行 下列反應，當適用時下列反應可以任一種順序進行： (c3)當Β非為Β1時，將Β轉成Β1 ; (c4)當存在有pg時’去除pg基·， (c6)當民“為CHO時，將R4a轉成胺基甲基。 13. 如申請專利範圍第7項之方法，包含讓式IV化合物進行 下列反應，當適用時下列反·應可以任一種順序進行： (c3)當B非為B1時，將B轉成B1 ; (c4)當存在有Pg時，去除Pg基；以及 (c7)當 C02H或 C02-烷基時，將 Rla轉成 C(0)NH2。 •19·
    200303201 14. 如申請專利範圍第7項之方法，包含讓式IV化合物進行 下列反應，當適用時下列反應可以任一種順序進行： (c6)當尺“為CHO時，將尺“轉成胺基甲基。 15. 如申請專利範圍第7項之方法，包含讓式IV化合物進行 下列反應，當適用時下列反應可以任一種順序進行·· (c7)當 Rlag (：0211或 C02-烷基時，將 Rla轉成 C(0)NH2。 16. —種式III化合物：
    工工工 其中： 環D係選自4-氣苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-( 胺基甲基）苯基、2-(PgNHCH2)苯基、3-氰基苯基、3-(胺 基甲基）苯基、3-(PgNHCH2)苯基、3-氰基-4-氟苯基、（3-胺基）苯并[d]異哼唑-6-基、以及（3-PgNH)苯并[d]異哼唑 冬基； Pg為胺保護基； R1及R2係選自Cu6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、苯基及芊基； 另外，NWR2為由碳原子、氮原子及0-1個氧原子組成之 3-8員環： Ru係選自 Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2F、CH2C1 、Br、CH2Br、-CN、CH2CN、CF3、CH2CF3、CH2OCH3、 -20· 200303201 \C02CH3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、ch2co2ch2ch3、ch2sch3 、s(o)ch3、ch2s(o)ch3、s(o)2ch3、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2 、CH2C(0)NH2、 S02NH2、 CH2S02NH2、 口比淀-2-基、0比啶 -3-基、p比淀-4-基、批咬-2-基-N-氧化物、p比淀-3-基-N-氧化物、吡啶-4-基-N-氧化物、咪唑-1-基、CH2-咪唑-1-基、1，2,3,4-四唑-1-基、1，2,3,4-四唑-5-基、CH2-1，2,3,4-四唑-1-基以及CH2-1，2,3,4-四唑-5-基，但Rla不形成N-鹵 、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結； A係選自經以0-1個R4取代之苯基、經以0-1個R4取代之 吡啶基以及經以0·1個R4取代之嘧啶基； Β係選自 Β1、a、Br、I、OMs、OTs、0S02Ph、CH2Br、 CH2OH以及 CHO ; 另外，A-B為氫； B1 為 Y或 X-Y ; X係選自（：丨.4伸烷基、-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、 -CR2(0R2)-、-CR2(SR2)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0)、-S(0)p- 、-S(0)pCR2R2a-、-CR2R2aS(0)p-、-S(0)2NR2-、-NR2S(0)2-、-NR2S(0)2CR2R2a-、-CR2R2aS(0)2NR2-、-NR2S(0)2NR2-、 -C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-C(0)NR2CR2R2a-、-NR2C(0)CR2R2a-、-CR2RlaC(0)NR2-、-CR2R2aNR2C(0)-、-NR2C(0)0-、 -0C(0)NR2-、-NR2C(0)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、 -CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a-; Y係選自： 經以0-2個R4a取代之C3e丨〇碳環，以及 -21 - 200303201 泰請漆利範園續頁 ，含有1-4個選自Ν、Ο及S組成的組群之雜原子且經以0-2 個R4a取代之5-10員雜環； R4於各次出現時係選自Η、（CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、 (CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2e、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、 NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a、C(=NS(0)2R5)NR2R2a、 NHC(=NR2)NR2R2a、C(0)NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、 NR2S02NR2R2a、NR^SOrCw烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以 及（CF2)rCF3 ; R4a於各次出現時係選自 H、=0' CHO、（CH2)rOR2、（CH2)r-F 、（CH2)r-Br、（CH2)r-C卜 CM、Br、F、I、CH3、CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN、N02、（CH2)rNR2R2a、 (CH2)rC(0)R2e、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、（CH2)rN=CHOR3 、C(0)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(0)NR2R2a、C(=NR2)NR2R2a 、NHC(=NR2)NR2R2a、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、NVSOrCM 烷基、（^(CONHSOrCw烷基、NR2S02R5、S(0)pR5、以及 (CF2)rCF3 ； R2於各次-出現時係選自H、CF3、C丨-6烷基、苄基、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環 -CH2-以及含有1-4個選自N、Ο及S組成的組群之雜原子 且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； -22- 200303201 夺請專_範園續頁 R2a於各次出現時係選自Η、CF;、Cm烷基、爷基、經以 0-2個R4b取代之CM碳環、以及含有卜4個選自n、〇及s 組成的組群之雜原子且經以〇-2個R4b取代之％6員雜環； R2b於各次出現時係選自CFi、Cu餘ϋ宜 ^ 3 虱基、Cl.6烷基、芊 基、經以0-2個R4b取代之Ch碳環、以艿▲士 t 3·6妖衣以及含有1-4個選自N 、〇及s組成的組群之雜原子且經以心2個化讣取代之5_6 員雜環； R2c於各次出現時係選自CF;、OH、C P备甘 & 3 Urt 烷乳基、Cu烷基 、芊基、經以0-2個R4b取抑夕Γ 珀卢 %代之C3.6碳％、以及含有卜4個 經以0-2個R4b取代 選自N、Ο及S組成的組群之雜原子且 之5-6員雜環； 另外，R2及R2a連同其附接之斤子 K你卞共冋組合形成一個經 以0-2個R4b取代且含有04個額外選自N、〇及3組成的組 群I雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R3於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、Ch2CH2CH3、 ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3 、ch(ch3)3、及苯基； R3a於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2C：H2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CHV)3、及苯基； R3b於各次出現時係選自Η、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、ch(ch3)3、及苯基； R3c於各次出現時係選自Η、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3 -23- 200303201 _ fgiim挺練頁 、、a、、、…、、、' '、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、及苯基； R4b於各次出現時係選自Η、=0、（CH2)rOR3、F、Cl、Br 、I、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3 、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、（CH2)rNR3R3a、（CH2)rC(0)R3、（CH2)rC(0)0R3c、NR3C(0)R3a 、C(0)NR3R3a 、 NR3C(0)NR3R3a 、 C(=NR3)NR3R3a 、 NR3C(=NR3)NR3R3a、S02NR3R3a、NR3S02NR3R3a、NI^SCVCw 烷基、NR3S02CF3、NR3S02-苯基、S(0)pCF3、SCC^Cm烷 基、S(0)p-苯基以及（CF2)rCF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、CN6烷基、經以0-2個R6取 代之苯基以及經以0-2個R6取代之芊基； R6於各次出現時係選自H、OH、（CH2)rOR2、函原子、CH3 、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、CN、N02、 (CH2)rNR2R2a、（CH2)rC(0)R2b、NR2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a 、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a 、以及NR^SC^Cm烷基； p於各次出現時係選自0、1及2 ; r於各次出現時係選自0、1、2及3 ;以及 t於各次出現時係選自0、1、2及3。 17.如申請專利範圍第16項之化合物，其中： Rla係選自 cf3、co2ch3、ch2co2ch3、co2ch2ch3、s(o)2ch3 、ch2s(o)2ch3、c(o)nh2、ch2c(o)nh2、so2nh2、ch2so2nh2 -24- 200303201 ____頁 ^ ,-^η η\·- “ / / ,、、 、叶匕淀-2-基、口比淀-3-基、口比淀-4-基、口比淀-2-基-Ν-氧化 物、p比咬-3 -基-Ν -乳化物、0比淀-4 -基-Ν -氧化物、咪a坐_ 1 · 基、CH〗 -味吐-1-基、1，2,3,4 -四吐-1-基、1，2,3,4 -四吐-5· 基、CH2-l，2,3,4-ra 吐-1-基以及 CH2-1，2,3,4-四峻-5-基，但 Rla不形成 N-鹵、N-N、N-S、N-0或 N-CN鍵結； X係選自 Ci.4伸烷基、-C(O)-、-C(0)CR2R2a-、-CR2R2aC(0) 、-C(0)NR2-、-NR2C(0)-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2- 、O、-CR2R2aO-以及-OCR2R2a-; Y係選自下列經以0-2個1143取代之碳環及雜環之一： 環丙基、環戊基、環己基、苯基、哌啶基、哌畊基、 叶匕症基、喊淀基、吱喃基、嗎淋基、P塞吩基、P比哈基 、叶(：洛淀基、17号峻基、異4峻基、異号吐淋基、ΪΤ塞峻 基、異魂峻基、P比唆基、咪峻基、崎二峻基、π塞二峻 基、三唑基、1，2,3-崎二唑基、1，2,4-噚二唑基、i，2,5-口号二吐基、1，3,4j号二峻基、1，2,3-0塞二吐基、1，2,4-違二 唑基、1，2,5^塞二唑基、1，3,4-嘍二唑基、1，2,3-三唑基、 1，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、苯并呋喃基 、苯并硫呋喃基、啕哚基、苯并咪唑基、苯并噚唑基 、苯并魂唑基、吲唑基、苯并異嘮唑基、苯并異噻唑 基及異哜唑基； R4於各次出現時係選自Η、OR2、CH2OR2、F、Cl、Br、I 、（:Η3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c、NR2C(0)R2b -25- 200303201
    、（:（0)NR2R2a、S02NR2R2a、S(0)pR5、以及 CF3 ; R4a於各次出現時係選自H、=0、CHO、OR2、CH2OR2、 CM、Br、F、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3 、-CN ' N02、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2c、CH2C(0)R2c 、NR2C(0)R2b、C(0)NR2R2a、S02NR2R2a、S(0)PR5、以及 CF3 ； R2於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0-2個R4b取代之C3.6碳環、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環-CH2-、以及含有1-4個選自N、Ο 及S組成的組群之雜原子且經以0·2個R4b取代之5-6員雜 環； 另外，當R2附接至胺基氮時，R2為胺保護基； R2a於各次出現時係選自 H、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3 、CH(CH3)3、芊基、經以0·2個R4b取代之C3.6碳環、以及 含有1-4個選自N、Ο及S组成的组群之雜原子且經以0-2 個R4b取代之5-6員雜環； R2b於各次出現時係選自CF3、Cm烷氧基、CH3、CH2CH3 、（:h2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2 、（:H(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個 R4b取代 之C3.6碳環、以及含有i-4個選自N、O及S組成的组群之 雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； -26- 200303201
    R2e於各次出現時係選自CF3、OH、CN4烷氧基、CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、芊基、經以 0-2個R4b取代之C3.6碳環、以及含有1-4個選自N、O及S 組成的組群之雜原子且經以0-2個R4b取代之5-6員雜環； 另外，R2及R2a連同其附接之原子，共同組合形成一個 經以0-2個R4b取代且含有0-1個額外選自N、0及S組成的 組群之雜原子之5或6員飽和、部分飽和或未飽和環； R4b於各次出現時係選自Η、=0、OR3、CH2OR3、F、C1 、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、（:h2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(0)R3、CH2C(0)R3、C(0)0R3c、 CH2C(0)0R3e、NR3C(0)R3a、C(0)NR3R3a、S02NR3R3a、 S(〇)p-C卜4烷基、S(0)p-苯基、以及CF3 ; R5於各次出現時係選自CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3· 、CH(CH3)3、經以0-2個R6取代之苯基、以及經以0-2個 R6取代之芊基； R6於各次出現時係選自Η、OH、OR2、CH2OR2、F、C1 、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3 、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、ch(ch3)3、-cn、no2 、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(0)R2b、CH2C(0)R2b、NR2C(0)NR2R2a 、S02NR2R2a、NR2S02NR2R2a、以及NR2S02C卜4烷基；以及 p於各次出現時係選自0、1及2。 -27- 200303201
    18.如申請專利範圍第17項之化合物，其中： NWR2係選自嗎啉基、吡咯啶基以及哌啶基； Ru係選自 CF3、S(0)2CH3及 C(0)NH2 : A係選自下列組成的組群：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基 、2-嘧啶基、2-C1-苯基、3-C1-苯基、2-F-苯基、3-F-苯 基、2-甲基苯基、2-胺基苯基、及2·甲氧基苯基；
    B1係選自下列组成的組群：2-(胺基磺醯基）苯基、2-(甲 基胺基磺醯基）苯基、1-吡咯啶基羰基、2·(甲基磺醯基） 苯基、2-(N，N-二甲基胺基甲基）苯基、2-(N-甲基胺基甲 基）苯基、2-(N-乙基-N-甲基胺基甲基）苯基、2-(N-吡咯 啶基甲基）苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、
    2-(二甲基胺基甲基）-1-咪唑基、2-(甲基胺基甲基）-1·咪唑 基、2-(N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-(環丁基）胺 基甲基）苯基、2-(N-(環戊基）胺基甲基）苯基、2-(N-(4-羥基哌啶基）甲基）苯基、以及2-(N-(3-羥基吡咯啶基）甲 基）苯基；以及 另外，係選自下列組成的组群：2-(N-Pg-N-甲基胺基 甲基）苯基、2-(N-Pg-N-甲基胺基甲基）-1-咪唑基、 2-(N-Pg-N-(環丙基甲基）胺基甲基）苯基、2-(N-Pg-N-(環丁 基）胺基甲基）苯基、以及2-(N-Pg-N-(環戊基）胺基甲基） 苯基。 19.如申請專利範圍第16項之化合物，其中該化合物為式 Ilia化合物： -28-. 200303201
    Ilia I
    20.如申請專利範圍第16項之化合物，其中該化合物為式 Illb化合物：
    -29- i 200303201 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： _ ’
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    IV
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