TW200301126A - Methods of treating bacterial infections in dogs and cats - Google Patents
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Description
20030112B ⑴ 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明範疇 在本文中描述的本發明，係關於利用p _内醯胺衍生物， 式I化合物，在同伴動物中治療一系列的細菌感染，特別是 狗和雜。本發明亦針對該式丨化合物的醫藥組合物。 NOR2
段時間了 ，並為許多回顧文獻的主題。參見，例如Harvey， H-G·，HuiUer，ρ·Α·青黴素在獸醫領域上的特性和用途，特別 有關於狗和貓的皮膚感染（The properties and use of penicillins in the veterinary field, with special reference to skin infections in dogs and cats.) Veterinary Dermatology，10: 3，1999年 9 月；Mason， I-S·，Kietzmann，M.頭孢菌素-在獸醫皮膚病學上的臨床使用 之樂理學基礎（Cephalosporins-pharmacological basis of clinical use in veterinary dermatology.) Veterinary Dermatology, 10:3, 1999年9月；以及其中的參考文獻。 1 已經在國際專利申請案出版物第WO 92/01696號中，並由 Bateson等人在 The Journal of Antibiotics，1994年 2 月，第 47冊， 第2期’第253-256頁中，揭示了許多頭孢菌素衍生物，包括 在3-位置處併入數個環狀的醚部分。在稍後的頁數中，亦 -6- 200301126 _ (2) 發明說明續頁 揭示各種老鼠的數據。在歐洲專利1 178049A1號中，描述了 製備頭孢菌素的方法。將這些出版物完整地以引用的方式 併入本文中。 發明概要 在一項觀點中，本發明針對在狗或貓中，治療由細菌感 染引起之牙周疾病的醫藥組合物，包括在治療上有效之含 量的式I化合物，
其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可水 解的基團，能夠產生C02H，而112為Cw烷基，以及藥學稀釋 劑或載劑-。
在較佳的具體實施例中，在藥學上可接受的陽離子鹽為 Na+、K+或 Li+。 在第二項觀點中，本發明針對在狗或貓中，治療起因於 (a)缺乏抵抗力或縮減的免疫系統，（b)貓免疫缺陷病毒 (FIV)，或（c)癌症化學治療之機會性細菌感染的醫藥組合 物，包括在治療上有效之含量的式I化合物， NOR2
200301126 (3) 發明說明續頁 其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可水 解的基團，能夠產生C02H，而R2為CN4烷基，以及藥學稀釋 劑或載劑。 在第三項觀點中，本發明針對在狗或貓中，治療由細菌 感染引起之疾病或病況的醫藥組合物，包括在治療上有效 之含量的式I化合物， NOR2
其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可水 解的基團，能夠產生C02H，而R2為Cw烷基，以及藥學稀釋 劑或載劑，其限制條件為如果該在藥學上可接受的陽離子 鹽為Na、U或K，則R2不是甲基。
在較佳的具體實施例中，該疾病或病況為皮膚、軟組織 或泌尿道的細菌感染。 在其他的具體實施例中，R1為Η、鹼金屬、鹼土金屬、銨、 芊基、對-甲氧芊基、苯甲醯甲基、對-硝芊基、4-吡啶甲基、 2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基、第三-丁基、第三-戊基、 烯丙基、聯苯甲基、三苯甲基、金剛烷基、2-苯甲醯氧基 本基、4-甲基硫苯基、四氮咬喃-2-基、四氮a瓜喃-2-基、五 氯苯基、丙酮基、對-甲苯磺醯基乙基、甲氧甲基、矽烷基、 錫烷基或含磷之基團，式-Ν二CHR3之肪基團，其中R3為芳基 或雜芳基，或在活體内可水解的酯基團。 200301126 發明說明續頁 (4) 在較佳的具體實施例中，式I化合物為z-異構物。 在另一個較佳的具體實施例中，R1為Η、Na+或 CH2OCOC(CH3)3 〇 在更佳的具體實施例中，R1為Η或co2ch2ococ(ch3)3，且 R2為甲基。 在其他的具體實施例中，該醫藥組合物尚包括一或多個 用來治療或預防疾病，或降低或壓抑這類疾病之徵候的製 劑。
在較佳的具體實施例中，一或多個該製劑係選自抗寄生 蟲藥、抗組織胺、抗真菌劑、抗細菌劑、消炎藥、類固醇、 止癢劑、食物補充劑或潤滑劑。
在更佳的具體實施例中，抗寄生蟲藥係選自芳基吡唑 類、阿凡曼菌素類（avermectins)、米貝黴素類（milbemycins)、 有機磷類—或類除蟲菊類（pyrethroids);抗組織胺係選自氯苯 那敏（chlorpheniramine)、阿利馬嗪（trimeprazine)、苯海拉明 (diphenhydramine)或多西拉敏（doxylamine);抗真菌劑係選自 氟康嗤（fluconazole)、酮康吐（ketoconazole)、伊曲康口坐 (itraconazole)、灰黃黴素（griseofulvin)或兩性黴素 B (amphotericin B);抗細菌劑係選自恩氟沙星（enroflaxacin)、 馬伯沙星（marbofloxacin)、氨芊青黴素或羥氨芊青黴素 (amoxycillin);消炎藥係選自脫氫皮甾醇（prednisolone)、倍他 米松（betamethasone)、地塞米松（dexamethasone)、卡洛芬 (carprofen)或酮洛芬（ketoprofen);而食物補充劑則是γ-亞麻 油酸。 -9- 200301126 發明說明續頁 (5) 在第四項觀點中，本發明針對在狗或貓中，治療牙周疾 病或起因於（a)缺乏抵抗力或縮減的免疫系統（b)貓免疫缺 陷病毒（FIV)或（c)正在進行癌症化學治療之機會性細菌感 染的方法，包括投與在治療上有效之含量的式I化合物 NOR2
其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可水 解的基團，能夠產生C02H，而R2為Cw烷基，在治療這類病 況上是有效的。 在較佳的具體實施例中，在藥學上可接受的陽離子鹽是 Na+、K+或 Li+。 在第五邛觀點中，本發明針對在狗或貓中，治療由細菌 感染引起之疾病或病況的方法，包括投與在治療上有效之 含量的式I化合物， NOR2
其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可求 解的基團，能夠產生C02H，而R2為Cw烷基，以及藥學稀釋 劑或載劑，其限制條件為如果該在藥學上可接受的陽離子 鹽為Na、Li或K，則R2不是甲基，並在治療這類病況上是有 200301126 (6) 發明說明續頁 效的。 在較佳的具體實施例中，該疾病或病況為皮膚、軟組織 或泌尿道的細菌感染。 在更佳的具體實施例中，以單一的劑量將該組合物投與 狗或福。 在其他較佳的具體實施例中，該投藥是皮下的。
在較佳的具體實施例中，式I化合物的在治療上有效之含 量為4毫克/公斤至12毫克/公斤。 在更佳的具體實施例中，該方法提供至少5天對抗可能病 原的治療活性期間。 在較佳的具體實施例中，該期間為至少7天。 在其他的具體實施例中，在狗或貓中治療由細菌感染引 起之疾病或病況的方法，包括投與在治療上有效之含量的 上述之醫藥組合物。
在第六項觀點中，本發明針對在狗或貓中，治療或預防 細菌感染，或由細菌感染引起或併發之病況的套組，包括： a) 如同上述的醫藥組合物；以及 b) 說明在狗或貓身上，使用該醫藥組合物來治療細菌感 染，或由細菌感染引起或併發之病況的方法的指示。
在第七項觀點中，本發明針對在狗或貓中，增加急性或 慢性注射-部位容忍性的方法，包括對需要其之狗或貓投與 單一劑量的在治療上有效之含量的式I
200301126 (7) 發明說明續頁 其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可水 解的基團，能夠產生C02H，而R2為Cw烷基，並在治療這類 病況上是有效的。 在本文中使用的“銨”一詞，意指可視需要以Cw燒基取 代，可視需要以OH;或C5_7環烷基基團取代的銨部分。例如， 低碳數烷基胺可以是三乙胺、諸如2-羥基乙胺、雙-(2-羥乙 基）胺或三（2-羥乙基）_胺之類的羥基-低碳數烷基胺，環烷基 胺，像是二環己胺或普魯卡因、二芊基胺、N，N-二芊基·乙 二胺、1-艾芬胺（ephenamine)、N-甲基嗎淋、N-乙基六氫对匕 啶、N-芊基_β-苯乙胺 '二氫樅胺、N，N，-雙脫氫-樅胺、乙二 胺，或p比淀型的驗，像是P比淀、可力丁，或0奎4，或其他 已經用來與已知的青黴素和頭孢菌素形成鹽類的胺。其他 有用的鹽類包括鋰和銀鹽。可藉著鹽交換，以傳統的方式， 製備在式I化合物範圍内的鹽類。 “在活體内可水解的酯基團”一詞，意指在藥學上可接受 的酯基團，其在人類體内迅速地瓦解，留下起源的酸或其 鹽。適當類型的酯基團包括在Bateson等人（歐洲專利 0540609B1號）中描述的那些，完整地以引用的方式併入本文 中。特定而言，適當的在活體内可水解之酯基團的實例， 包括醯氧基烷基基團，像是乙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲 基、α-乙醯氧基乙基、α-新戊醯氧基乙基、1-(環己羰氧基-) 丙-1-基和（1-胺乙基）羰氧基甲基；烷氧基羰氧基烷基基團-， 像是乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基和丙氧基羰 氧基乙基；二烷胺基烷基，尤其是二-低碳數烷胺基烷基基 -12- 200301126 (8) 發明說明續頁 團，像是二甲胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基甲基或 二乙胺基乙基；2-(烷氧羰基）-2-浠基基團，像是2-(異丁氧 羰基）戊-2-烯基和2-(乙氧羰基）丁 -2-烯基；内酯基團，像是 酞基和二甲氧酞基；以及與二級β -内醯胺抗生素或β -内醯 胺酶抑制劑連接的酯類。在活體内可水解的酯基團最好是 新戊醯氧基甲基酯。 式I化合物之羧基基團的“在藥學上可接受的鹽類”一 詞，包括金屬鹽類，例如銘，驗金屬鹽類，像是納或卸·， 尤其是鈉，鹼土金屬鹽類，像是鈣或鎂，以及銨或經取代 之銨鹽。 在本文中使用的“在治療上有效之含量”一詞，意指式I化 合物的劑量在治療細菌感染上是有效的。該劑量可依據狗 或貓患者而改變，但通常是大約0.01到100毫克/公斤之實驗 動物體重-。 發明說明 已確定式I化合物在狗和貓中，顯露出意外長的半衰期， 尤其是從可相比擬的抗生素來看。例如，表1列舉了已熟知 的抗生素，及其在不同哺乳動物中各自的半衰期，像是在 老鼠、大鼠、狗和描中。 -13 - 200301126 發明說明續頁 (9) 表1 :已知抗生素的半衰期 化合物 老鼠ti/2(小時） 大鼠ti/2(小時） 狗11/2(小時） 頭孢泊肟 (Cefpodoxime) 0.68(P〇） 1.4(PO) 2.4(PO) 氨芊青黴素 0.84(IM) 0.64(IM) 頭孢孟多 (Cefamandole) 0.5(IM) 0.82(IV) 頭孢吐林 (Cefazolin) 0.66(IM) l.ll(IV) 頭孢呋新 (Cefuroxime) 0.32(SC) 0.4(IM) 0.93(IM) 頭孢p塞淀 (Cephalordine) 0.5(IM) 0.97(IM) 頭孢p塞吩 (Cephalothin) 0.208(IM) 0.4(IM) 1.06(IM) 頭孢践安 (Cephadrine) 0.82(PO) 3·64(Ρ〇） 紅黴素 0.65(IV) 1.27(IV) 1.72(IV) 竹桃黴素-(Oleandomycin) 0.7(IV) 0.93(IV) 1.53(IV) 泰酶黴素 0.4(IV) 1.24(IV)
(頭孢泊月亏的數據得自“Abstract of the 1996 ICAAC”，摘要 593。所有其他的數據搜集自“CRC Handbook of Comparative
Pharmacokinetics and Residues of Veterinary Antimicrobials’’，J. Edmond Riviere; Arthur L. Craigmill, Stephen F. Sundlof CRC Press 1991; 投藥途徑：“IV”=靜脈内；“IM”=肌肉内；“P〇” = 口月良；.“SC，，=皮下） 在投與式I化合物之後，其中R1為COC(CH3)3，R2為甲基， 且辟醚為Z -、组態，分別判定在老鼠和大鼠中的半衰期，在 口服投藥後，分別為大約2.2小時和大約3.9小時。然而，另 -14 - 200301126 發明說明續頁 (1〇) L-—_ 人意外的是在狗和_中，在兩個案例中的半衰期戲劇化地 增加，如同在下文表2中陳述的。 ψ I化合物在狗和貓中的丰砉期 物種 途徑 IV 劑量[1] 式I : Z-(甲基肟醚)，R1= 半衰期 1毫克/公斤 Na(化合物ΙΑ) 6.9天 狗 SC 8毫克/公斤 Na (化合物ΙΑ) 4.7天 狗 PO 1臺克/公斤 新戊醯氧基甲基(化合物IB) 6.0天 貓 SC ^毫克/公斤 — - Na(化合物ΙΑ) 6.3天 註解：[1]按相對應之自由酸來表示劑量：也就是R1 = H。相 對於自由酸來測量濃度。 實，驗細節 1 •藥物動力舉> 實驗1 :靜脈内投藥的狗 以化合物I之水溶液，靜脈内投與公狗。在投藥後高達28 天時，採取血漿的試樣。萃取並測定血漿試樣，如下藉著 生物測定-和高壓液相層析法（“HPLC”）兩者，判定濃度： 利用氫氯酸’將1毫升血漿（或刺取狗血漿的標準物）酸化 至PH值低於3，然後與26毫升的醋酸乙酯一起振蓋。藉著離 心分離出層次。將2 2當升的有機層移至新的容器中，並加 入2.0亳升〇·ι Μ磷酸緩衝溶液，pH 7.0。在振盪和離心之後， 回收液相並測定之。在處理之後，將藤黃微球菌（M. luteus) 播種在大培養盤（200毫升Mueller Hinton瓊脂）上，藉著般中 孔的微生物學生物測定，測定試樣（和標準物）。亦藉著Hpi：c 測定試樣（pBondapk-C18管柱，以乙腈-〇·〇5Μ乙酸納pH 5 〇， 15:85洗脫，利用256毫微米之uv檢測）。在兩個測定方法之 間’獲得芫美的一致性’並使用標準藥物動力學方法，從 -15- 200301126 (11) 發明說明續頁 生物測定的結果來計算半衰期。 實驗2 :皮下投 藉著皮下注射，將式I化合物投與兩隻狗。在投藥後高達 28天時，採取血漿的試樣。藉著脫蛋白作用，藉著加入等 體積的乙腈並離心（3000 r.p.m.，10分鐘），製備血漿試樣和 適當的標準物。藉著專一的HPLC方法測定上清液，來判定 濃度（pBondapk-C18管柱，以1.0毫升/分鐘，利用乙腈_ 〇 〇5m 乙酸納pH 5.0，15: 85洗脫，利用256毫微米之uv檢測）。使用 程式PCNONLIN計算藥物動力學參數。 實驗3 : 口服投藥的 將式IB化合物’新戊酿氧基甲基-i旨前藥，口服投與6隹 狗，並藉著生物測定和HPLC兩者判定所得的血漿濃度。在 投藥之後’在高達696小時（29天）時採取血漿的試樣。首先 利用氫氯禮，血漿試樣和適當的標準物（1毫升）酸化至pH值 低於3 ·0，然後與30毫升的醋酸乙酯一起振盪。藉著離心分 離出層次，然後移出25毫升的有機層。在醋酸乙酯中加入 2.0毫升〇·1 Μ磷酸緩衝溶液pH 7.0，並振盪，完成反萃取作 用。在分離出層次之後，移出液相，並用來進行測定。在 處理之後，將藤黃微球菌播種在大培養盤（200毫升Mueller Hinton瓊脂）上，藉著盤中孔的微生物學生物測定，測定試 樣（和標準物）°亦藉著HPLC測定試樣（pBondapk-C18管柱， 以1.5毫升7分鐘，利用乙腈-〇.05M乙酸鈉PH 5.0，15: 85洗脫-， 利用256毫微米之UV檢測）。在兩個測定方法之間有完美的 一致性（r=〇.971 6);並從生物測定的數據來計算半衰期。
20030112B 發明說明續頁 (12) 實驗4 :古下授藥的貓 以8毫克/公斤之劑量，將化合物I皮下投與4隻貓。在投藥 後，以3 5天之間隔採取血液試樣，並測定血漿，藉著 HPLC/MS/MS判定相對應之自由酸的濃度。將血漿試樣（100 毫升）等分在離心管中，然後加入400毫升乙腈。在旋轉（60 秒）和離心（2〇,80〇xg，1〇分鐘）之後，將0.450毫升上清液移至 乾淨的離心管中，並在N2下，在大約50°C下蒸發至無水。 以0· 100毫升流動相（15/85體積/體積乙腈/10 mM HC02NH4， pH 3 ·0)重建脫水的試樣，旋轉1分鐘，以3,000 rpm離心2分 鐘’並移至自動取樣為的小瓶中。針對化合物的丨辰度’藉 著LC-MS/MS分析血漿的單一重覆。在SCIEX API 365或3000 HPLC/MS/MS系統上進行試樣分析。將管柱流出物連接到設 定為4500伏特的汽輪式-離子噴霧源。將碰撞氣體之值設定 為3。在噴霧源中產生正離子’並經由小孔採樣進入四級滤 質器内。調整質譜儀，監視前驅物和產物離子’如下：m/z 454.0->m/z 241.0。使用藥物動力學程式WINNONLIN 2.1版’ 計算半衰期，並判定其8.39 + /-0.97天。 2.效力 在實驗性地誘導皮膚感染的模式研究中，在單次投與8 毫克/公斤的化合物I之後15天，6隻狗中有5隻完全清除了中 間葡萄球菌（Staphylococcus intermedius)。 = 在分開的研究中，在對健康的狗單次投與8毫克/公斤的 化合物I之後，與未處理的對照組動物相比較，明顯地降低 病原性葡萄球菌的族群達4週。 -17- 200301126
發明說明續頁 在貓之實驗性地誘導膿瘍的模式研究中，在單次投與8 毫克/公斤化合物I之後14天，在敗血性巴氏桿菌（pasteurella multocida)、產氣荚膜梭菌（Clostridium perfringens)和脆弱擬桿 菌（Bacteriodes fragilis)的數量上，有實質上的降低。 以上的半表期結果，連同式I化合物的效力一起，證實藉 著注射（例如肌肉内、皮下或靜脈内）給與狗或貓，大約仁12 愛；克/公斤化合物I (也就是式I化合物的N a鹽）之相等物的一 次投藥’將有利地提供有效的濃度達7-2 1天。這對獸醫師·和 貓與狗的主人而言，同樣代表新穎和極方便的治療攝生法。 將注意到式I化合物，在呋喃部分具有2^立體化學，亦稱 為“肟醚’’的z異構物。然而，本發明不限於使用純的2S_對 映體，亦可利用2S-和2R-對映體的有效混合物來完成，例如 消旋混合物（也就是1:1 2S:2R)。可藉著此項技藝中已熟知的 典型分解妓術，或藉著立體有擇合成，獲得對映體。可藉 著部分分解，或部分立體有擇合成，或藉著混合已知含量 的已知對映體純度，獲得增強的混合物。 在根據本發明使用之23和2R對映體的任何混合物中， 對映體的比例最好是至少2〇〇/0。 更佳的是’該比例是在5〇〇/0-i〇〇〇/0範圍内。 最佳的是，化合物以消旋混合物（也就是i:i 2s:2R),或實 質上純的2 S異構物之形式存在。 可藉著任何投與抗；Φ音的#别古、沐，& ”饥玍京自〇使利万忐，投與式丨化合物，這 類方法為此項技藝中已孰知的。可口服 已热知旳」口服（例如包括可水解之 基-經保遵之I旨部分，像是新戍辦惫 、 1豕疋辦叹I虱基甲基酯邵分的前 -18- 200301126 發明說明續頁 (14) 藥），或藉著任何非經腸的途徑，像是局部的，或藉著注射， 以包括該化合物之醫藥製品的形式，可視需要以無-毒性的 有機或無機酸或鹼加成鹽，或前藥的形式，以在藥學上可 接受的劑量形式，投與化合物。依據待治療之病症和患者， 以及投藥途徑，可按各種劑量和時間來投與該組合物。
雖然可能直接投與本發明之化合物，不需任何調配，但 最好是以醫藥（包括獸醫學）調配物，包括在藥學（包括獸醫 學）上可接受的載劑、稀釋基或賦形劑，以及式I化合物的 形式，來使用該化合物。將考慮想要的投藥途徑和標準的 藥理學/獸醫學習慣，來選擇載劑、稀釋劑或賦形劑。包括 本發明化合物的醫藥（包括獸醫學）組合物，可含有從大約 0.1重量％到大約90.0重量％的活性成分。
可供獸醫學使用之投與化合物的方法，包括口服（例如前 藥或式I之·鹽，可藉著膠囊、大藥丸、錠劑、散劑或獸用頓 服藥，酏劑、溶液、漿糊、懸浮液、加藥飼料或飲水投與）， 或經頰部或以舌下之方式投與，其可含有香料、調味劑或 著色劑，並可將其製備成立刻、延遲-、經修改-、持續-、 脈衝-或控制-釋放的形式；局部投藥，像是軟膏、傾倒液、 點液、浸液、噴霧劑、泡狀劑（mousse)、洗髮精、頸圈或散 劑調配物，耳朵標記；藉著注射（皮下、肌肉内或靜脈内）； 作為植入物。可根據標準的獸醫學習慣，以傳統的方式來 製備這類調配物。 例如，式I化合物之調配物可含有在生理學上可接受的防 腐劑（像是“對羥苯甲酸酯”家族的那些）、緩衝劑、溶劑（像 -19- 200301126 (15) 疋水），以及 使用的成分 依據待治 類型’以及 量，來改變 成分的典型 的範圍是在 播論如何 者的實際劑 反應，以及 案例的代表 各別例子， 另一種治 一起給與-， 加物或預混 可單獨或 或壓抑徵候 包括但不限 (fipronil)、| 凡曼菌素 (ivermectin) 米貝黴素類 氯苯那敏、 如氟康峻、 發明說明續頁 其他根據標準獸醫學習慣和想要之投藥模式而 〇 療之動物的物種、種類等等、感染的嚴重性和 動物的fa重’視其中所含有之活性化合物的重 調配物。關於非經腸、局邵和口服投藥，活性 劑量範圍是〇·〇1到100毫克/公斤動物體重。較佳 1至20¾克/公斤’更佳的是4至12毫克/公斤。 ’獸醫師或熟練的人’將能夠判定適合各別.患 量’其可隨著特定患者的物種、年齡、體重和 所涉及的細菌物種而改變。以上的劑量是平均 ，當然可能有其中值得較鬲或較低劑量範圍的 而這些亦在本發明的範圍内。 療動物的方法，可將化合物與動物飼料或飲水 並為了這個目的，可製備濃縮的飼料或飲水添 物，以便與正常的動物飼料或飲水混合。 與一或多個用來治療或預防疾病，或用來降低 之製劑一起投與式I化合物。這類製劑的實例， 於抗寄生蟲藥（例如芳基吡唑，像是氟羅尼 L 氟脲隆（lufenuron)、滅達氯力（imidacloprid)、阿 類（例如阿巴美丁（abamectin)、伊維菌素 、多拉克丁（doramectin)和色樂美丁（selamectin))， 、有機磷類和類除蟲菊類）；抗組織胺類（例如 阿利馬嗪、苯海拉明和多西拉敏）；抗真菌劑（例 酮康唑、伊曲康唑、灰黃黴素和兩性黴素）；抗 -20-
(16)20030112B 貧明說明續頁 細菌劑（例如恩氟 音黴I、 馬伯沙星、氨苄青黴素和或_氨芊 冃锨素）；消炎藥Π歹丨1如胎& ， <歹工氣下 卡洛芬和酮洛芬)·气固^溪醇、倍他米松、地塞米松、 如r -亞府-由… 或其他的止癢劑；食物補充劑(例 7兑麻油酸）；以及淵、、典士丨 合物和-或多個… 因此，本發明尚提供式1化 、 列〈化合物作為混合製品，以便根 據本發明，同時、分 ^ ^ 孰沒此一去 ^ 、，用來治療疾病或病況的用途。 旦，—、、.、 赞月之化合物，可採用單一劑 里 或以“按照需求，，之基护卩a 7 σ
占二Α 疋（也就疋按照需要或希望）。 較佳的投藥途徑為靜脈 ,, ^ 皮下或肌肉内注射，或局部 或口服投藥。關於注舢，曰1 ^ ^ ' ,^ ^ 、 瑕好是以靜脈内、皮下或肌肉内 足万式’>王射在水中之其中2 、、 、 為Na的式I化合物，例如化合 物IA足的溶液。特佳的、 皮下/王射。關於口服投藥，前藥 (口服調配物是較佳的 、 、 象疋其中R為新戊醯氧基甲基之 式I化合物-，像是化合物IB。 且本身可用來治療由 別感興趣的是：皮膚 更特別感興趣的是，
式I化合物是有效的廣效性抗生素， 大範圍之細菌引起的感染和病況。特 和軟組織感染、泌尿道和牙周的感染。 由革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌引起或併發的病況或 感染’像是與葡萄球菌屬（中間葡萄球菌、金黃色葡萄球菌 鍵球菌屬（Streptococcus (Staphylococcus aureus))、大腸桿菌 sPP.)(p溶血性鏈球菌屬（Beta Hemolytic Strept〇c〇ccus —))、 敗血性巴氏；{=干菌、擬桿菌屬（Bacteriodes spp.)、梭桿菌屬 (Fusobactedum spp·)、卟啉單孢菌屬（P〇rphyr〇m〇nas spp·)、普 雷沃囷屬（Prevotella spp·)、/肖化鍵球菌屬（pept〇strept〇coccus -21 - 200301126 (17) 發明說明續頁
spp.)和梭菌屬（Clostridium spp.)感染有關的犬肺炎、貓肺 炎、犬膿皮症、貓膿皮症、巴氏桿菌症、肺炎、中耳炎、 竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎和乳突炎；與金黃色葡萄球菌、 中間葡萄球菌、凝固酶-陽性的葡萄球菌、表皮葡萄球菌（s. epidermidis)、溶血性葡萄球菌（S· hemolyticus)、鏈球菌屬、 鍵球囷C-F群（小菌落鍵球菌（minute-colony streptococci))、綠 色鏈球菌（viddans streptococci)感染有關的非併發性皮膚和 軟組織感染、膿瘍、骨髓炎和產褥熱；與葡萄球菌屬或·大 腸桿菌感染有關的非併發性急性泌尿道感染；與綠色鏈球 菌感染有關的齒源性感染；在狗和貓中，與大腸桿菌感染 有關的泌尿道感染；在狗和貓中與表皮葡萄球菌、中間葡 萄球菌、凝固酶-陰性的葡萄球菌或敗血性巴氏桿菌感染有 關的皮膚和軟組織感染；在狗和貓中，與產驗菌屬 (AlCalige_ sPP.)、擬桿菌屬、梭菌屬、腸桿菌屬 spp·)、真桿菌（Eubactedum)、消化鏈球菌、卟啉單孢菌戋益 雷沃菌感染有關的口腔感染。
'22-
Claims (1)
- 200301126 拾、申請專利範圍 1. 一種用於治療在狗或貓中由細菌感染引起之牙周疾病的 醫藥組合物，包括在治療上有效量的式I化合物： NOR2其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可 水解產生C02H之基團，而R2為Cw烷基，以及藥學稀釋劑 或載劑。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該在藥學上 可接受的陽離子為Na+、K+或Li+。 3. —種用於治瘵狗或貓中起因於（a)缺乏抵抗力或縮減的 免疫系-統，（b)貓免疫缺陷病毒（FIV)，或（c)癌症化學治 療之機會性細菌感染的醫藥組合物，包括在治療上有效 量的式I化合物，I 其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可 水解產生C〇2H之基團，而R2為Cw烷基，以及藥學稀釋劑 或載劑。 4. 一種用於治瘵狗或描中由細菌感染引起之疾病或病況的 醫藥組合物，包括在治療上有效量的式I化合物， 200301126 _ 申請專利範圍續頁 NOR2其中R1為Η，在藥學上可接受的陽離子鹽，或在活體内可 水解產生C〇2H之基團，而R2為Cw烷基，以及藥學稀釋劑 或載劑，其限制條件為如果該在藥學上可接受的陽離子 鹽為Na、Li或K，則R2不是甲基。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該疾病或病 況為皮膚、軟組織或泌尿道的細菌感染。 6. 根據申請專利範圍第1、2、3、4或5項之醫藥組合物，其 中R1為Η、驗金屬、驗土金屬、按、爷基、對-甲氧字基、 苯甲.甲基、對-硝芊基、4-吡啶甲基、2,2,2-三氯乙基、 2,2,2-三溴乙基、第三-丁基、第三-戊基、烯丙基、聯苯 甲基、三苯甲基、金剛烷基、2-苯甲醯氧基苯基、4-甲 基繞本基、四鼠咬喃-2-基、四氮旅喃-2 -基、五氯苯基、 丙酮基、對-甲苯磺醯基乙基、甲氧甲基、矽烷基、錫烷 基或含磷之基團，式-N=CHR3之肟基團，其中R3為芳基或 雜芳基，或在活體内可水解的酯基團。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中式I化合物 為Z-異構物。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中R1為Η、Na+ 或 CH2OC〇C(CH3)3。 200301126 _ 申請專利範圍績頁 9. 根據申請專利範圍第1、2或3項之醫藥組合物，其中R1 為 Η或 C02CH20C0C(CH3)3，且 R2為甲基。 10. 根據申請專利範圍第1、2、3、4或5項之醫藥組合物，尚 包括一或多個用來治療或預防疾病，或降低或壓抑這類 疾病之徵候的製劑。 11. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該一或多 個製劑係選自抗生蟲藥、抗組織胺、抗真菌劑、抗細菌 劑、消炎藥、類固醇、止癢劑、食物補充劑或潤滑劑、 12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該抗寄生 蟲藥係選自芳基吡唑類、阿凡曼菌素類、米貝黴素類、 有機磷類或類除蟲菊類；抗組織胺係選自氯苯那敏、阿 利馬嗪、苯海拉明或多西拉敏；抗真菌劑係選自氟康唑、 酮康峻、伊曲康吐、灰黃黴素或兩性黴素；抗細菌劑係 選自恩~氟沙星、馬伯沙星、氨芊青黴素或羥氨芊青黴素； 消炎藥係選自脫氫皮留醇、倍他米松、地塞米松、卡洛 芬或酮洛芬；而食物補充劑則是7* -亞麻油酸。 13. 根據申請專利範圍第1、2、3、4或5項之醫藥組合物，以 單一劑量投與。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，用以皮下投與。 15. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中式I化合物 之治瘵有效量為4毫克/公斤至12毫克/公斤。 16. 根據申請專利範圍第1 5項之醫藥组合物，其提供至少5 天對抗可能病原的治療活性期間。 17.根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該期間為 申請專利範圍續頁 200301126 至少7天。 18. —種用於治瘵或預防狗或貓中細菌感染或由細菌感染引 起或併發之病況的套組，包括： a) 根據申請專利範圍第1、2、3、4或5項之醫藥組合物； 以及 b) 說明在狗或貓身上，使用該醫藥組合物來治療細菌感 染，或由細菌感染引起或併發之病況的方法的指示。19. 一種用於狗或貓中增加急性或慢性注射-部位容忍性的 醫藥組合物，包括單一劑量的在治療上有效量的式I NOR2水解產生C〇2H之基團，而112為CN4烷基，並在治療這類病 況上是有效的。200301126 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：-4-
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