TW200305395A - Organic compounds - Google Patents

Description

200305395 玖、發明說明： 發明領域 本發明有關有機化合物 發明内容 其製備及其作為醫藥用途。 本發明提供游離態或 鹽態之式I化合物

一目的中 其中：

Ar為視情況經一或多個選自自素、Ci_C8_烷基、氰基或硝基 之取代基取代之苯基； & R為氫或視h況經喪基、CrC8_燒氧基、g蠢氧基、鹵素、幾 基、c〗-cv烷氧基羰基…N(R4)R5、-C〇N(R6)R7或經環系統中 含3至15個原子之單價環狀有機基取代之crc8-烷基； R2為氫、crc8-烷基或c3-C1(r環烷基及R3為經苯基、苯氧基、 驢氧基或莕基取代之Cl_C8_烷基，或R3為視情況具有稠合至 其上之苯并基ic3_ci(r環烷基、含個環原子其中丨至4 個為雜原子之雜環基、苯基或萘基，該苯基、苯氧基或莕 基視情況經一或多個選自下列之取代基取代·· s素、氰基、 羥基、醯基、硝基、_s〇2NH2、視情沉經Ci-C8-烷氧基取代之 C1-C8-：J：完基、crC8-_垸基、CVC8-燒氧基、CrC8-卣燒氧基、 CrC8-燒硫基、_s〇2-CrC8-燒基、CrC8-烷氧基羰基、視情況 在氮原子上經crc8-燒基取代之CrCs-驢胺基、Ci-CV炫胺 基、胺基幾_基、Ci-CV燒胺基-窥基、二（C「C8-貌基）胺基、 200305395 二（CrCV烷基）胺基羰基、二（CrCV烷基）胺基羰基-甲氧基； 或R2與R3與其所键結之氮原子一起代表含5至1〇個環原子其 中1、2或3個為雜原子之雜環基； R4及R5各獨立為氫或G-CV烷基，或R4為氫及R5為羥基 烷基、醯基、-S〇2_R8或-CON(R6)R7,或R4及R5與其所鍵結之 氮原子一起代表5-或6-員雜環基； R6及R7獨立為氫或CrC8_烷基，或以及R7與其所键結之氮原 子一起代表5-或6-員雜環基； R為（VCV烷基、Ci-Cs-鹵烷基、或視情況經Crc8^基取代 之丰基； X為-C( = 〇)-、-〇-、-CH2-或 CH(OH); Y為氧或硫； m為1、2、3或4;及 η、p及 q各為 〇或 1，n+p+q=l或 2，n+q=l，p+q=i及當 η為 0， 則ρ為0。 實施方式 說明書所用之名詞具有下列意義： 本文所用之“CrC8-烷基，，代表直鏈或分支crC8-烷基，其可 為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第一丁基、第三丁基、直鏈或分之戊基、直鏈或分支己基、 直鏈或分支庚基或直鏈或分支辛基。較好烷基為 C 1 -C4-燒基。 本文所用之“Ca-Cjo-環燒基”可為例如環丙基、環丁基、環 戊基、甲基環戊基、環己基、甲基環己基、二甲基環己基、 200305395 環屄基、雙環庚基、環辛基、雙環辛基、雙環壬基、三環 壬基或三環癸基。 本文所用之“Cl-c8_垸氧基，，代表直支氧 基，其可為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、直鏈或 分（戊氧基、直鏈或分支己氧基、直鏈或分支庚氧基或直 鏈或分支辛氧基。較好CrC8_烷氧基為〇1<4_烷氧基。 本文所用之“CVQ-画烷基，，代表前述定義之Ci_C8_烷基經 一或多個i素-原子取代，較好經―、二或三個由原子取代。 本文所用之“CVC8-函烷氧基，，代表前述定義之Ci_C8_烷氧 基經一或多個（¾素原子取代，較好經一、二或三個函原子 取代。 本又所用之“胺基羰基，，代表經氮原子鍵結至羰基之胺 基0 本文所用之“crc8-烷基胺基，，及‘‘二（CrC『烷基）胺基，，分 別代表經一或兩個前述定義之基取代之胺基，該烷 基可相同或不同。較好CrC8_烷基胺基及二（crc8-烷基）胺基 分別為CrCV貌基胺基及二（Cl_c4-垸基）胺基。 本文所用之“CrC8_：J：充基胺基羰基，，及‘‘二（crc8-燒基）胺基 &基’’分別代表在氮原子上經一或兩個前述定義之crc8-烷 基取代 < 胺基羰基，該烷基可相同或不同。較好crc8-烷基 胺基羧基及二（Cl-C8_烷基）胺基羰基分別為^/^烷基胺基 羰基及二（C「C4-烷基）胺基羰基。 本文所用之“Cl-C8-烷硫基，，代表键結至-S-之前述定義之 200305395

CrCs-燒基。 本文所用之“醯基”代表烷基羰基，例如Ci-C8-烷基羰基其 中C1 〇8_纟元基可為前述定義之Q-CV燒基之一，視情況經一 或夕個商亦原子取代，環燒基黢基例如CrC8-環燒基後基其 中C；3-C8-環燒基可為例如環丙基、環丁基、環戊基、甲基環 戊基、％己基、環庚基或環辛基；環中具有一或兩個選自 氮、氧及硫之雜原子之5_或6_員雜環基羰基，如呋喃基羰基 或峨咬基羰基；芳基羰基，例如C6_Cl(r芳基羰基如苯甲醯 基，或芳烷基·羰基例如C6至c1(r芳基-crcv烷基羰基如苄基 羰基或苯乙基羰基。較好為CrC4_烷基羰基。 本文所用之“醯氧基，，代表烷基羰基氧基，例如Crc『烷基 裂基氧基其中C^Cs-烷基可為前述定義之CrC8-烷基之一， 視情況經一或多個卣素原子取代；環烷基羰基氧基例如 環燒基羰基氧基其中環烷基可為例如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；環中具有一 或兩個選自氮、氧及硫之雜原子之5_或6-員雜環基羰基氧 基，如呋喃基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基氧基， 例如C6-C1(r芳基羰基氧基如苯甲醯氧基；或芳烷基羰基氧基 例如匕至C1Q-芳基-Crar烷基羰基氧基如苄基羰基氧基或苯 乙基羰基氧基’或芳氧基烷基羰基氧基，例如C6-C1Q-芳氧基 -CrCr烷基羰基氧基，其任一者在芳基基團視情況經至少 一個選自crcs-烷氧基、鹵素、CrC8_烷基羰基、胺基磺醯 基、Ci-Cr烷基胺基磺醯基及二（CrCV烷基）胺基磺醯基之取 代基取代。較好醯氧基為CrCV烷基羰基氧基或苯甲醯氧基 200305395 或在其苯％上視情況經至少一個選自crc4-烷氧基、crc4- 坑基談基或胺基續醯基之取代基取代之苯氧基烷基 羰基氧基。 本文所用之“酿基胺基，，代表經前述定義之醯基取代之胺 基。 本文所用之“鹵素”可為氟、氯、溴或碘；較好為氟、氯 或溴。 / 本文所用之crcv烷氧基羰基，，代表經氧原子键結至羰鲁·" 基之前述定義_之cvc8_烷氧基。 本文所用之“二-(Q-C8-烷基）胺基羰基甲氧基，，代表在胺 基氮原子上經前述定義之Cl_C8_烷基二取代之胺基羰基甲 氧基，該兩個CrCs-烷基可相同或不同。 視h /兄經取代思指可在一或多個位置經隨後所列基任 一個或任何組合取代之基。

Ar中，苯基可例如經一、二或三個（較好經一或兩個）鹵素 原子，較好選自氟及氯原子取代，或經一或兩個c广烷 _ 基、氰基或硝基取代，或經CrCs-烷基及一或兩個_素較好 氣或氯原子取代。當有一個_素取代基時，較好對所示基X 為對位。當有兩或三個素取代基時，較好一個對所示基χ · · 為對位且至少一個其他基為對該對位_函素取代基為鄰位。 - R為經取代之冬基可為例如經一、二、三、四或五個， 較好經一、二或三個上述取代基取代。R3可為例如經一、 二或三個選自下列之取代基取代之苯基··画素、氰基、 基、硝基、C「C4-垸氧基、crc4_烷氧基羰基、_烷氧 -10 - 200305395 基、-C〇-NH2、二-(CrCV烷基）胺基羰基甲氧基、視情況經 crc4-烷氧基取代之Crc4-烷基、crc4-鹵烷基、CrC4-烷基藏 基、CVCr烷硫基、-S02-NH2、_S02-CrCVJ^ 基、二（Ci-C4-虎 基）胺基、基胺基談基或Ci-Cq-虎基黢基胺基。R為 經取代之苯基較好為經一或多個選自下列之取代基取代之 苯基：氰基、鹵素、視情況經CrC4-烷氧基取代之CrC4-烷 基、CrCr烷基羰基、crc4-烷氧基、CVCV烷氧基羰基、 -c〇-nh2、-S〇2-NH2 烷基、C! — - . ，—，一^- w i ，，一 一 ，，’、 /，/、'一 (C「C4燒基）胺基羰基-甲氧基或(^{厂烷基羰基胺基；尤其 是氰基苯基、特別是間-氰基苯基，及二取代之苯基其中一 個取代基為CrC4-烷氧基或二（CrCir烷基）胺基羰基甲氧 基’較好對鍵結至式I所示其餘分子之該鍵結R3為鄰位，及 另一個（較好對CrC4_烷氧基為對位）為Cl-C4_烷氧基、_素、 氰基或cvcv烷基。 當π為經視情況經取代之苯氧基取代之Crczr烷基時，該 苯氧基上之取代基可為例如一、二或三個選自由素、氰基、 Ci-c^烷基、CrC8_烷氧基或C1_C^烷基羰基之取代基。 R為雉裱基，可為例如具有5至丨丨個環原子其一、二、二 或四個、較好一或兩個為選自氮、氧或硫之雜原子之基， 如=咯基、呋喃基、嘍吩基、咪唑基、啰唑基、噻唑基、 :唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、吡畊基、或較好具右 兮：：：氧或氮環原子且稠合至苯環之5'、6-或7-員雜環， C::二情況經下列之取代基取代：齒素、视情況經 1 4 70虱基取代基Ci-C4-烷基、crc4-烷氧基、-s〇2_C|_c _ 200305395 烷基、C3_C1(r環烷基、苯基、苯基-Cl-C4_烷基及C2-CV炔基。 R—及R3與其所键結之氮原子一起代表雜環基可為例如其 一、二或二個原子為雜原子且視情況稠合至苯環之5_或 員環，如哌啶基、哌畊基、嗎啉基或苯并哌啶基，視情況 經一或多個取代基取代包含CVCV烷基、CrCV烷氧基、 ◦3*Ά〇-?募燒基及齒素。 R1為視情況經取代之crC8_烷基較好為視情況經取代之 CrCVfe基，尤其c^-C4-：)：充基或經取代之甲基或乙基。當 經環狀有機基.取代時，後者可為碳環或雜環基，例如CrC^_ 碳環基或具有一或多個，較好一、二或三個選自氮、氧及 硫之雜原子之5-至7-員雜環基。該Cs-Cf碳環基可為例如具 有3至8個碳原子之環脂族基，較好或環烷基，如環戊 基甲基環戊基或環己基。碳環基另可為例如c6_c15_ 芳族基，如苯基，其為未經取代或經CrCf烷基、c!_c『烷 氧基、i 素、氰基、-con(r4)r5、-S〇2N(r4)r^Ci-(v烷基 磺醯基胺基取代，其中R4及R5如前述定義。該雜環基在環 中可具有一個氮、氧或硫原子或在環中可具有兩個氮、或 一個氧及一或兩個氮、或一個硫及一或兩個氮原子。該雜 每基較好為雜環芳族基，尤其5-或6-員雜環基如咬喃基、味 唑基、嘧唑基或吡啶基。較好具體例包含其中…為氫或經 基或Ci-CV燒氧基取代之crc4-垸基者。 整個說明書及後述申清專利範圍中，除非内容另有需 要，否則“包括，，或其變化詞將了解係意指包含所陳述之整 數或步驟或整數或步驟群但不排除任何其他整數或步驟戈 -12- 200305395 整數或步騾群。 較佳之化合物包含呈游離態或鹽態之式I化合物’其中 Ar為經一或兩個選自鹵素及Ci-Cf烷基之取代基取代之苯 基； R1為氫、視情況經羥基或CrC8-烷氧基取代之CrCr烷基、醯 氧基、經苯甲醯基氧基或苯氧基-Ci-C^烷基羰基氧基取代 之CrCr垸基（其在苯環上視情況經至少一個選自Ci-C8_燒氧 基、CrCV燒基幾基及胺基續驢基之取代基取代）、或經審參 基取代之CrC8-烷基； R2為氫或CrCV燒基，及R3為經苯基或苯氧基取代之CrQ-烷基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基-CrC8-烷基羰基氧基取 代之CrC8-烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自CrCr烷 氧基、CpCs-燒基魏基及胺基績酸基之取代基取代）、或經 苯基取代之CrCs-烷基，或R3為視情況具有稠合至其上之苯 并基之CrCs-環烷基、具有5至11個環原子其一或兩個為選 自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或苯基、苄基或莕基，_ 該苯基、苯氧基及莕基視情況經一、二或三個選自自素、 氰基、硝基、羥基、CrC8-烷氧基、CrCV卣烷氧基、 烷基、crc8-烷基羰基、crc8-烷硫基、二（CrCV烷基）胺基 4 或G-C8-烷基羰基胺基之取代基取代； 或R與R與其所鍵結之氮原子一起代表具有視情況稠合至 苯環之N-雜環之雜環基； X為-〇-、-C( = 〇)-或-CH2-; Y為氧或硫；及 -13 - 200305395 m為 1、2、3或 4。 特佳化合物包含呈游離態或鹽態之式〗化合物，其中

Ar為經一或兩個選自鹵素及CrC4-烷基之取代基取代之苯 基； R為氫視情況經羥基或Ci_C4_烷氧基取代之烷基、醯 氧基、經苯甲醯基氧基或苯氧基-CrC4-烷基羰基氧基取代 4 CVCr烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自烷氧 - 基、CrCr烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經莕 φ / 基取代之匕/^烷基； R2為氫或Ci-C^烷基，及R3為經苯基或苯氧基取代之 烷基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基烷基羰基氧基取 代I CrC4-烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自Ci_C4-烷 氧基、CrCr烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經 奈基取代之CrCV烷基，或R3為視情況具有稠合至其上之苯 并基4 C^C：8-環烷基、具有5至n個環原子其一或兩個為選 自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或苯基、苄基或蓁基，_ 該苯基、苯氧基及萘基視情況經一、二或三個選自南素、 氰基、硝基、羥基、CrC4-烷氧基、Cr(Vi烷氧基、。丨―k 烷基、crCV烷基羰基、Cr(V烷硫基、二（CVC4_烷基）胺基 ' 或C1-C4-燒基談基胺基之取代基取代； * 或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表具有視情況稠合至 苯環之N-雜環之雜環基； X為-0-、-(3( = 0)-或-CH2-; Y為氧或疏；及 -14- 200305395 m為 1、2、3或 4。 弟一目的中 其中 本發明提供呈游離態或鹽態之式I化合物，

Ar為經一或多個選自鹵素、 基取代之苯基； 烷基、氰基或硝基之取代

R為氯或視情況《基、燒氧基、酿氧基、自素、叛 基、CrC8-垸氧基羰基、.寧4)R5、_c〇n(r6)r7或、經環系統中 含2 3至15個原子之單價環狀有機基取代之CVCV燒基； R2為氫或crc8,烷基及r3為經苯基、苯氧基、醯氧基或萘基 取代《crc8·燒基’或R3為視情況具有稠合至其上之苯并基 之C3-C1Q-環烷基、含5至11個環原子其中丨至4個為雜原子之 雜環基、苯基或莕I，該苯基、苯氧基或萘基視情況經一 或多個選自下列之取代基取代：_素、氰基、羥基、醯基、 硝基、-S〇2NH2、視情況經Cl-cv烷氧基取代之Ci_Cs_烷基、 Ci-C8-鹵烷基、Cl_c8_烷氧基、Ci_c8_鹵烷氧基、^-^-烷硫基、 -SOrCrC8-烷基、CrCs-烷氧基羰基、視情況在氮原子上經 CrCs-烷基取代之(^/『醯胺基、CrCV烷胺基、胺基羰基、 c丨-cs-烷胺基-羰基、二（Ci_C8_烷基）胺基、二（Ci_C8_烷基）胺 基馥基、二（C「C8-烷基）胺基羰基-甲氧基； 或R2與R3與其所键結之氮原子一起代表含5至1〇個環原子其 中1、2或3個為雜原子之雜環基； R4及R5各獨立為氫或Cl-cv烷基，或R4為氫及R5為羥基-CVC8_ 烷基、醯基、-SCVR8或-CON(R6)R7，或R4及R5與其所鍵結之 氮原子一起代表5 -或6-員雜環基； -15- 200305395 R6及R7獨立為氫或CrCs-烷基， 或R6及R7與其所鍵結之氮原子一起代表或6_員雜環基； R8為CVCV烷基、CrCV鹵烷基、或視情況經crC8-烷基取代 之苯基； X為-C( = 〇)_、-〇-、-CH2-或 CH(OH); Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 η、p及 q各為 〇或 1，n+p+q=i或 2，n+q=；[，p+q=i及當 〇， 則p為0。 _ 較佳之化合物包含呈游離態或鹽態之式T化合物，其中 Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基； R1為氫、經羥基或CrC4-烷氧基取代之CrC4-烷基、醯氧基、 經苯甲基氧基或苯氧基_Cl_c4_烷基羰基氧基取代之CrCV 規基（其在苯環上視情況經至少一個選自Ci-C4-垸氧基、

CrCc垸基羧基及胺基續驢基之取代基取代）、或經茶基取 代之CrC4-烷基； R為氫或CrC4_烷基，及R3為經苯基或苯氧基取代之CrC4_ 燒基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基_CrC4-烷基羰基氧基取 代之CrC4_燒基（其在苯環上視情況經至少一個選自crcv烷 氧基、CrC^烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經 奈基取代之CrC4_烷基，或R3為視情況具有稠合至其上之笨 并基之C5-C^環烷基、具有5至11個環原子其一或兩個為選 自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或苯基、芊基或萘基， 該苯基、苯氧基及萘基視情況經一、二或三個選自ΐ素、 200305395 ι-CV鹵燒氧基、Ci_c4-一（Ci-C4-坑基）胺基 氯基、確基、羥基、Crc4-烷氧基、c k基、CrC4-烷基羰基、crC4-烷硫基 或CrC^烷基羰基胺基之取代基取代； :)r、r3與其所键結之氮原子一起代表具有视情況稠合至 苯壤之N-雜環之雜環基； x為、-c(=〇)-或-ch2-; γ為氧；及

m為2、3或4。 第二目的中，本發明提供呈游離態或鹽態之式〗化合物 其中

Ar為經—或多個選自_素、CrCs_烷基、氰基或硝基之取代 基取代之苯基； R為氫或視情況經羥基、CrCs-烷氧基、醯氧基、齒素、叛 基、crC8-：l：完氧基羧基、-NCR4)!^、-C〇N(R6)R7或經環系統中 含3至15個原子之單價環狀有機基取代之CrCV烷基； R*"為氣或C r C8_悦基及R為經冬基、本氧基、g盘氧基或萘基鲁 取代之crc8-烷基，或R3為視情況具有稠合至其上之苯并基 之C3-C1()、環烷基、含5至11個環原子其中1至4個為雜原子之 ， 雜環基、苯基或莕基，該苯基、苯氧基或萘基視情況經一 或多個選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、醯基、 硝基、Crc8-烷基、Ci-C8-鹵烷基、CrC8-烷氧基、crc8-鹵烷 氧基、Crc8-炫硫基、CrC8-烷氧基羰基、醯胺基、crC8-烷 胺基、二（CrC8-烷基）胺基或二（Crc8-烷基）胺基羰基甲氧 基； 17 200305395 或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表含5至1〇個環原子其 中1、2或3個為雜原子之雜環基； R4及V各獨立為氫或燒基，或r4為氫及r5為㈣ 烷基、醯基、-S〇2R8或_CON(R6)R7,或R4&R5與其所鍵結^ 氮原子一起代表5-或6-員雜環基； R及R獨立為氫或CrC8_烷基，或R6及R7與其所鍵結之氮原 子一起代表5-或6-員雜環基； ， R8為Cl-Cr垸基、Ci-C8-鹵烷基、或視情況經（VCV燒基取代鲁·‘ 之苯基； . X 為-C( = 〇）-、-〇-、-CH2-或 CH(OH); γ為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 η P及 q各為 〇或丨，n+p+q=1或 2，n+q=1，p+q=1及當 n為 〇， 則ρ為0。 車父佳之化合物包含呈游離態或鹽態之式I化合物，其中

Ar為經一或兩個選自氟及氣之取代基取代之苯基； | 為氣n毛基或C1-C4-燒氧基取代之Ci-Czrfe基、經苯甲酿 基氧基或苯氧基-CrCV烷基羰基氧基取代之crc4-烷基（其 在苯環上視情況經至少一個選自CrC4_烷氧基、CrC4-烷基 · 叛基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經萘基取代之crc4- \ 烷基； R為氫或烷基，及R3為經苯基或苯氧基取代之crc4-基、或經苯甲醯基氧基或苯氧基-crc4-烷基羰基氧基取 代< CrCr烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自Crc4-烷 -18- 200305395 氧基、CrC4_烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代）、或經 奈基取代< CrCr烷基，或R3為視情況具有稠合至其上之笨 并基之環烷基、具有5至Π個環原子其一或雨個為選 自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或苯基、苄基或莕基， 咸苯基、苯氧基及萘基視情況經一、二或三個選自齒素、 氰基、硝基、羥基、CrC4-烷氧基、CrC4_卣烷氧基、心<4_ 烷基、（VC4·烷基羰基、CrCV燒硫基、二（Q-C4-烷基）胺基 或CVC4-坑基羰基胺基之取代基取代； 或R2與R3與其所键結之氮原子一起代表具有視情況稠合至 苯環之N-雜環之雜環基； X為-〇-、-C( = 〇)-或-CH2-; γ為氧；及 in 為 2、3 或 4。 特佳之游離態或鹽態之式][化合物包含 (1)式II化合物： 其中： Η Η H R1

〇II

Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取代 基之一對所示之X基為對位；

Rl為氫、經羥基或CrC4-烷氧基取代之烷基、經苯甲醯 基氧基或苯氧基-CrCV·烷基羰基氧基取代之Ci—C4·烷基（其 在苯環上視情況經至少一個選自C1-C4-炫氧基、CrCV垸基 裂基及胺基績g盛基之取代基取代）、或經秦基取代之CrC4· -19- 200305395 烷基； R3為經一、二或三個選自鹵素、氰基、二（CrCr烷基）胺基、 CrCr烷基羰基胺基或CrC4-烷氧基之取代基取代之苯基， 或R3為視情況經氟取代之萘基，或R3為視情況經苯氧基取 代之CrC4-垸基，該苯氧基視情況經一或兩個選自鹵素、氰 基、C1-C4-坑基、Ci-C4-fe氧基或Ci_C4-fe基窥基之取代基取 代’或R3為經苯甲醯基氧基或苯氧基-crc4-烷基羰基氧基取 代之CrC4_烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自crc4-烷 氧基、CrC4-烷基羰基及胺基磺醯基之取代基取代），或R3 為其中一或兩個環原子係選自氮、氧或硫之雜原子且稠合 至苯環之5-或6-員雜環，其視情況經一或兩個選自画素、 cr〇v燒氧基及CrC4-垸基羰基之取代基取代； X為-〇-，及 m為2或3。 (2)式III之化合物：

Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取代 基之一對所示之X基為對位； R為氫、經羥基或crC4_烷氧基取代之CrCr烷基； R 一為氫或〇1七4-烷基及R3為CVC9-環烷基、具有5至11個環原 子其一或兩個為氮或氧原子之雜環基、視情況經一、二或 二個選自氟、氯、羥基、硝基、CrC4-烷基、G-C4-烷基羰 -20- 200305395 基或CrC4_烷氧基之取代基取代之苯基、在苯基上經一或兩 個選自南素及CrC4_烷基取代之苯基-CrC4_烷基、經茶基取 代之CrCr烷基、或具有稠合至其上之苯并基之環垸 基，或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表具有稠合至苯 環且視情況經高達2個CrC4_烷氧基取代之6-員N-雜環之雜 環基； X為-〇-或-C( = 〇）-;及 m為2或3。 φ (3)式III化合·物其中：

Ar為經對所示X基為對位之氯取代之苯基且視情況又經對 所示X基為鄰位之氯取代； R為氫或經羥基、CrCr烷氧基或CrC4-醯氧基取代之crC4-烷基； R~為氫； R為具有5至11個環原子且其1至4個為選自氮、氧及硫原子 之雜原子之雜環基，較好為具有5個原子其1至4個為選自修 氮、氧及硫原子之雜環且視情況經一或二個選自CrC4-烷 基、C^C6·環烷基及-S〇2-CrC4_烷基之取代基取代，或R3為 視情況經一、二或三個選自鹵素、氰基、視情況經Ci-c4_ 烷氧基取代之C!-C4-烷基、C3-C6-環烷基、crC4-烷氧基、CrC4-虼氧基羰基、（CrCr烷基）胺基羰基、二（C「C4-烷基）胺基羰 基、胺基羰基、-sc^NH2、-S〇2_CrCV烷基及在氮原子上經 CrCV燒基取代之（^(：4羞基胺基之取代基取代之苯基； X為-〇-、-CH2-或-C( = 0)-;及 -21 -

II 200305395 m為2 〇 (4)式Ilia化合物： Η Η

Ilia

C—Ν—c—Ν—R I, I R H

Ar—χ_<〇ν+今七{

Η R 其中

Ar為經對所示X基為對位之氟或氯取代及/或視情況經對所 不X基為鄰位之氣、氣或C1-C4-纟克基取代之苯基； R1為氫或視情況經羥基取代之crc4-烷基； R2為氫或crc4r烷基； V為CrCr環烷基，或R3為具有5至11個環原子且其1至4個為 遥自氮、氧及硫或原子之雜原子之雜環基，較好為具有5 個原子且其1至4個為選自氮、氧及硫原子之雜環且視情況 、、二 或《—個選自C 1-C4·燒基及C3-C(5-壤規基之取代基取代， 或R為經C1-C4-燒氧基取代之苯基； X為-〇_、-CH2-或-C( = 〇>; γ為0或S ;及 m為1或2。 (5)式IV化合物： Ar—X 其中： 〇 Η?Γ' g R1 Η 〇 4-r3

Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之笨基，該取代 基之一對所示之X基為對位； R1為氫或經羥基或CrC4-烷氧基取代之CpCr烷基； -22- 200305395 R3為視情況經鹵素、Cl-C4_烷基或氰基取代之苯基；或y為 具有5至10個環原子之芳族％或^雜環基； X為;及 m為2或3。 式I所示之化合物可形成酸加成鹽，尤其醫藥可接受性酸 t口成鹽。式I化合物之醫藥可接受性酸加成鹽包含無機酸如 氧1¾酸例如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫破酸、硝酸、硫 酸、磷酸之鹽；及有機酸如脂族單羧酸如甲酸、乙酸、: 鼠乙酸、丙酸·及丁酸、脂族羥基酸如乳酸、檸檬酸、酒石 =或蘋果酸、二叛酸如順m或丁二酸、芳族叛酸如 本甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三笨基乙酸、芳族羥 基酸如m基苯甲酸、對·減苯甲酸、丨·羥m幾酸: 羥基莕-2-羧酸、及磺酸如甲烷磺酸或笨磺酸之鹽。該等 鹽可自式I化合物藉已知之鹽形成方法製備。 、含有酸性基如羧基之式I化合物亦可與鹼尤其是醫藥可 接文性鹼如本技藝悉知之鹼形成鹽；適宜之此鹽包含金屬 鹽，尤其是鹼金屬或鹼土金屬鹽如鈉、鉀、鎂或鈣鹽、或 與氨尤其是醫藥可接受性有機胺或雜環鹼如乙醇胺、苄基 胺或比定所形成之鹽。該等鹽可自幻化合物藉已知之鹽： 成方法製備。 里乂 今當Rl不為氫時，其中式I中R1所鍵結之碳原子為不對稱， :叫此化合物出現個別之光學活性異構態或其混合物，如 ^万疋或非對映異構物之混合物。本發明包含兩種個別之光 f生R及S并構物以及其混合物如消旋或非對映異構物之 -23 - 200305395 混合物。 本發明特別較佳之化合物為實例中所述者。 本發明又提供一種製備式;[化合物之方法，其包括 ⑴（A)製備其中以丨、_、q為〇及反2為氫之式〗化合物 使式V化合物··

中Ar、X、m及R1如前述定義，與式VI化合物反應 其

Y=C=N-R3 VI 其中Y及R3如前述定義，但條件為當Rl含有反應性基時， 其可呈經保護態，且當產物中R1含經保護之官能基時， 以氫置換該保護基； (B)製備其中打為丨、？為1、q為〇及R2為氫或燒基之式 I化合物時，使式VII化合物： Η

VII

Ar—X<^n—(-C- Η 其中Ar、X、m及R1如前述定義’與式VIII化合物反應 Η

R2—N-R3 VIII 其中R2及R3如前述定義，或及當產物中R1含經保護之官能 基時，以氫置換該保護基； (C)製備其中η為1、p為] 原子一起代表雜環基之式1化合物時，使式IX化合物：

Ar一X-

NH

IX 其中Ar及X如前述定義，與式X化合物反應 -24-

X 200305395 令一 V 一 d—R3 H R1 Η 其中m、Ri及γ如前述定義，汉2與汉3 _ ,JK . 人其所鍵結之氮原子 起代表具有5至10個環原子其一、- 虱原子 雜環美，；5 T A A主 —或二個為雜原子之 衣基及L為鹵素，較好為溴； (D)製備其中η為i、p為〇為 # -V' yv ^ 1勹夂Y為虱〈式I化合物時， 使式IX化合物其中&及γ如前 了 -c-n-c_R3 H R1 i R1及R·3如前述定義 Η Η 1述疋義）與式XI化合物反應

XI 其中L、rx (E)製備其中n為b p為〇、為〇 认上 〇及Υ為虱又式I化合物時， 使式V化合物（其中Ar、X、171及ri4 乂 *、， 及R如則述疋義）與式XII化名 物反應 CI—c—R3 0 XI! 其中R3如前述定義，及其中當產物中Rl含經保護之官 基時’以氫置換該保護基； (F)製備其中η為1、p為〇、q為〇、R2為氫及γ為氧之式他 合物時，使式V化合物（其中Ar、X、m&Rl如前述定義） 與式XIII化合物反應

h〇-C~R3 XIII 0 /、中R如述足我，及其中當產物中r1含經保護之官能 基時，以氫置換該保護基； (G)製備其中η為0、p為0及q為1之式I化合物時，使呈氫南 I鹽 < 式IX化合物（其中Ar及X如前述定義）與式χιν化合 -25 - XIV200305395 物反應

其中L、m、R1及R3如前述定義； (Η)製備其中η為1、p為1、q為〇及γ為氧之式τ化合物時， 使式V化合物（其中Ar、X、m&Ri如前述定義）與式化合 物反應

XV 其中R2及R3如前述定義；或 (I)製備其中η為卜p為〇、q為〇、γ為氧及R2為Ci_C8_境基或 C3_c1(r環烷基之式合物時，使式v化合物（其中Αι,、X、 m及R1如前述定義）與式χνι化合物反應 0 R2 II I 3

甘 2、 Z—亡一N—R XVI 中R為CrCV燒基或C3-C1G-環燒基，R3如前述定義及z為 鹵素，但條件為當R1含有反應性基時，其可呈經保護態， 且當產物中R1含經保護之官能基時，以氫置換該保確 基；及 π (11)回收呈游離態或鹽態之產物。 万法變化（A)可使用使胺與異氰酸酯反應之已知程序或 ^如頒似只例所述者進行。該反應宜在有機溶劑例如鹵烴 幻如一氯甲烷（DCM)或醚如二嘮烷中進行。反應溫度可為 如自0 C至1Q(TC，宜為周圍溫度。 万法變化（B)可使用使胺基甲酸笨基酯與胺反應之已知 -26- 200305395 程序或例如類似膏例所+ ’、 、者進行。該反應宜在有機溶劑例 々一甲基亞颯（DMSO)中彳隹 〇n 、、 ） 仃。反應溫度可為例如自〇至100 c ’宜為周圍溫度。 知=rr(c)可使用使雜環二級胺與函垸基腺反應之已 =序或例如類似實例所述者進行。該反應-般在式⑻匕 二=酸鹽與式x化合物在三級胺存在下進行。反應宜 在有钱/合蜊例如卣烴如DCM中i隹一 c e、 „ 10n〇r, 、 T進仃。反應溫度可為例如自0 土 i〇〇C，罝為周圍溫度。 方法變化（£>)可使用佶省 _ 之P 4 p、 •、衣一級胺與N-(自烷基）醯胺反應 《已知私序或例如類似眘例 IX化人你、… ^所4者進行。該反應-般在式

化口物 < 氫鼠酸鹽與式XI c命、丄 G 口物在二級胺存在下進行。 反U：在有機溶劑例如乙 、 „ 1〇Π〇Γ 、 Θ十進仃。反應溫度可為例如自0 土 100 C，罝為周圍溫度。 方法變化（Ε)可使用胺盥 ^ ^ ^ ^ 、 /、m鹵 < 醯胺形成反應之已知程 序或類似程序進行。 方法變化（F)可使用醯胺形 及肤俚人~ + 成又已知程序例如在三級胺 及肽偶合蜊存在下宜在有 處 片丨丨例如自烴如DCM中進行反 應。反應溫度可為例如自〇 、 、仃反 士 m ϋ C ’苴為周圍溫度。 万法受化（G)可使用使雜環二 岸之已知π & < /1 & 、，·胺-N-( ii烷基）磺醯胺反 二β胶六+ 、 、所述者進行。該反應一般在 一級胺存在下宜在有機溶劑 在 泛办，丨i A ^ G如中進行。反應溫度可 為例如自0至HMTC，宜為周園溫度。 度了 方法變化（H)可使用使胺盥 裎庠$彳1 — ^ 土甲故笨基酯反應之已知 私序或例如類似實例所述者 二、 、订。孩反應一般在有機溶劑 -27- 200305395 例如二甲基亞颯（DMSO)中進行。反應溫度可為例如自2〇至 10()°C，宜為周圍溫度。 方法變化（I)可使用使胺與鹵甲醯胺之醯胺形成反應之已 知私序或例如類似實例所述者進行。反應溫度可為例如自〇 至40°c，宜為周圍溫度。

式v化合物之製備可使式IX化合物與式χνπ化合物反應 其中R1、1^及m如前述定義，但條件為當Ri含有反應性官能 基如理基時，該反應性基可呈經保護態，例如以第三丁氧 基保邊之备基，及R9為氫或胺-保護基例如第三丁氧羰基， 且R為保護基時，以氫置換產物中之R9，及當產物中Rl含經 保邊又耳能基時，以氫置換該保護基。當R9為氫時，式 化合物與式IX化合物之鹽間之反應可藉us 4,559,349所述程 序進行。當R9為保護基時，式χνιι& Ιχ化合物間之反應可使 用已知方法進行，例如在三級有機鹼如三乙胺或丨，8•二氮雜 又裒[5.4.0]十一 C埽（DBU)存在下，宜在惰性有機溶劑如 極性落劑如二甲基甲醯胺中進行，反應溫度宜在自0至4(TC 間，較好在周圍溫度。以氫置換保護基R9可使用已知方法 進行，例如當R9為第三丁氧羰基時，以羧酸如三氟乙酸處 理。R1中保護基之置換可使用已知方法進行，例如當“含 有保護為醚基之羥基如第三丁氧基時，以HBr於羧酸:乙酸 中處理，當R為保？曼基時，此處理亦使氫置換r9。 本文中有關經保I隻之官能基或有關保護基時，該保護基 -28- 200305395 可依據官能基性質加以選擇，例如，有機合成保護基（t w Greene及 P.G.M. Wuts, John Wiley & w ㈤，m i99⑽ 述者，該參考文獻亦描述適於以氫置換保護基之程序。 式VI化合物為商業獲得或可藉已知方法製備。 式VII化合物之製備可使式V化合物與氯甲酸苯基酯在鹼 如二乙胺存在下反應，如後述實例所述者。 式VIII化合物為商業獲得或可藉已知方法製備。 其中X為-〇-之式IX化合物之製備可使式XVIII化合物： 0

H3Ct〇-〇 N—R10 XVIII 0 與式Αι·-〇Η化合物在氫化鈉存在下反應，其中Ar如前述定義 及R G為保1曼基’並以氫置換產物中之r1q。該反應可在惰性 有機溶劑如DMF中進行。適宜反應溫度可在自2〇°C至150°C 之間，宜在50至70°C間。氫置換R1G可使用已知方法進行， 例如R1G為二苯甲基時，使式XVII化合物與Αι^-ΟΗ之反應產 物與氯甲酸1-氯乙基酯反應，適宜溫度為l〇-30°C，宜在室 其中X為-C( = 〇)-之式IX化合物之製備可使式xixa或式

XlXb化合物： CH； N-R10

XlXa

0 •0—N—C— CK NEC

XlXb 與式XX化合物反應 -29- 200305395

Ar=MgBr XX 其中Ar及R1G如前述定義，及以氫置換產物中之R1G。式XIXa/b 與XX化合物之反應可在惰性有機溶劑如醚如THF及/或二 乙醚中進行；適宜反應溫度自-l〇t至l〇t，宜在-5至5°C。 以氫置換產物中之R1Q可如前述般進行。 其中X為-CH2-之式IX化合物為新穎且可使用例如已知程 序使其中X為-C( = 〇)-之式IX化合物還原而製備。此較好包含 還原成對應醇、轉化成碘接著還原。 式X化合物之製備可使式XXI化合物： Η Η

L—N=C=0 XXI H R1 與式H-N(R2)R3 (其中L、R1、R2及R3如式X之定義）反應，如 後述實例所述者。 式XI化合物之製備可使式XXII化合物： Η I •Ο Ι Η Η

I

XXII •C—NHq 與式XIII化合物反應，如後述實例所述者。 式XII及XIII化合物為已知或可藉已知程序製備。 式XIV化合物可使式XXII化合物與式R3S〇2C1化合物反應 而製備，如後述實例所述者。 式XV、XVI、XVII、XVIII化合物為已知或可藉已知程序 製備。 式XlXa化合物之製備可使式XXIII化合物： -30- 200305395

與〇，N-二甲基經基胺氫氯酸鹽在肽偶合劑如二-咪峻-1-基-甲酮存在下，宜在惰性有機溶劑如THF中，宜在回流溫度反 應。 式XlXb、XX、XXI、XXII及XXIII化合物為已知或可使用 已知方法製備。 游離態之式I化合物可以習知方式轉化成鹽態或反之。游 ® 離態或鹽態之·化合物可以水合物態或含有用以結晶之溶劑 之溶劑化物態獲得。式I化合物可自反應混合物回收並以習 知方式純化。異構物如對映異構物可依習知方式獲得，例 如藉分段結晶或自對應之不對稱取代如光學活性起始物不 對稱合成。 游離態或醫藥可接受性鹽態之式I化合物（後文或稱為本 發明藥劑）可作為醫藥。依據本發明，又提供游離態或醫藥 可接受性鹽態之式I化合物作為醫藥之用途。本發明藥劑作 · 用為CCR-3受體拮抗劑，因此可抑制發炎細胞尤其是嗜曙紅 白血球之滲入及活化，並抑制過敏反應。本發明藥劑之抑 ^ 制性質可於下列分析中證明： CCR-3結合分析 此分析中，測定本發明藥劑對人類趨曙紅素（eotaxin)結合 至人類CCR-3之抑制效果。表現人類CCR-3之重組細胞藉小 麥胚芽凝集素（WGA)聚乙晞甲苯胺（PVT) SPA珠粒（購自 Amersham)捕捉，係藉由WGA與細胞表面上之糖蛋白之碳水 -31 _ 200305395 化合物殘基間之特定反應所捕捉。[125rj-人類趨曙紅素（購自 Amersham)特異地結合至CCR-3受體使[12)1]_人類趨曙紅素鄰 近SPA珠粒。自其鄰近之[ΐ25Ι]β人類趨曙紅素發射之M列子激 發珠例中之螢光團並產生光。溶液中之游離[⑵^-人類趨曙 紅素並非鄰近該閃蒸物且因此不產生光。該閃蒸計數因此 為測試化合物抑制趨曙紅素結合至CCR-3之程度之指標。 分析緩衝液之製備：5·96克HEPES及7.0克氯化鈉溶於蒸餘 水中及添加1M CaCh水溶液（1毫升）及1M MgCb水溶液（5毫 升）。PH以NaOH調整至7.6及溶液使用蒸餾水作成終體積i 升。5克胎牛血清白蛋白及〇·丨克疊氮化鈉接著溶於該溶液中 及所得緩衝液儲存在。在使用當天每50毫升緩衝液中添 加CompleteTN/^白酶抑制劑混合錠劑（購自如咖㈣⑷。 均質化緩衝液之製備：Tris_鹼（2.42克）溶於蒸餾水，溶液 之PH以氫氯酸調整至7.6及溶液以蒸餘水稀釋至終體積丄 升。所得緩衝液儲存在4°C。在使用當天每50毫升緩衝液中 添加Complete™蛋白酶抑制劑混合鍵劑。 細胞膜之製備··使用不含酵素之細胞溶離緩衝液自組織 培養瓶回收穩定表現CCR3之融合老鼠嗜曙紅白血球白血病 (RBL-2H3)細胞並再懸浮於磷酸鹽緩衝之食鹽水中。細胞離 心（800g，5分鐘）’每克細胞使用1毫升均質緩衝液使該粒片 再懸浮於冰冷之均質緩衝液中並在冰上培育3〇分鐘。細胞 在冰上於玻璃研缽及杵中衝擊10次而均質化。均質物離心 (8〇〇g，5分鐘，4t )，上清液再度離心（48,〇〇〇g，3〇分鐘，4 C )及粒片再溶於含10% (v/v)甘油之均質緩衝液中。藉 -32- 200305395

Bradford之方法（生物化學分析（1976) 72:248)評估細胞膜製 劑之蛋白質含量且整份快速冷束並儲存在-80 C ° 此分析在每洞終體積250微升下於〇ptiplateTM微盤（如 Canberra Packard)中進行。為了選擇〇ptiplateTM之洞，添加50 微升之含測試化合物於含5% DMS0之分析緩衝液之溶液 (濃度自〇.〇1 nM至10 μΜ)。為了測定總結合，於其他經選擇 之洞中添加50微升含5% DMS0之分析緩衝液。為了測定非 特異結合，於進一步選擇之洞中添加5〇微升1〇〇 nM人類趨 曙紅素（如R&D系統）之含5% DMS0之分析緩衝液。於所有洞 中添加50微升濃度250 pM之[1251]-人類趨曙紅素（如Amersham) 之5% DMS0之分析緩衝液（獲得每洞終濃度50 pM)、50微升 WGA-PVT SPA珠粒之分析緩衝液（獲得每洞終濃度1.0毫克 珠粒）及濃度100微克蛋白質之100微升細胞膜製劑之分析緩 衝液（獲得每洞10微克蛋白質之終濃度）。該盤接著在室溫培 育4小時。該盤使用TopSeal-STM密封帶（如Canberra Packard)依 據製造商指示密封。所得閃蒸使用Canberra Packard TopCountTMW蒸計數器計數，各洞計數1分鐘。以習知方式 自濃度-抑制曲線測定產生50%抑制時之測試化合物濃度 (IC50)。 下列實例之化合物在上述分析中一般具有IC5Q值低於1 μΜ。例如，實例 16、26、37、45、83、88、99、122、134、 190及 195 之 IC5〇值分別為 0.103 μΜ、0.007 μΜ、0.018 μΜ、0.011 μΜ、0.005 μΜ、0.006 μΜ、0.007 μΜ、0.022 μΜ、0.012 μΜ、 0.011 μΜ及 0.002 μΜ ° 200305395 貫例之大部分化合物對抑制〇€：11_3結合相對於抑制腎 上腺素文體結合展現選擇性。有些化合物如實例19〇之化合 物亦為組胺H1拮抗劑。本發明藥劑對α-l腎上腺素受體結合 之抑制性質可於下列分析中測定： 自史帕谷-達利（Sprague-Dawley)老鼠（175-200克）切下腦皮 質並於ίο體積之冰冷卻〇_32 M蔗糖（含i mM MgCi2:水合物 及1 mM K2HP〇4)中以玻璃/鐵福隆均質機均質化。細胞膜在 1〇〇〇 X g離心15分鐘，丟棄粒片及重複離心。收集上清液並 在18,000 X g離心15分鐘。粒片滲透性地衝擊於1〇體積水中並 在冰上保持30分鐘。該懸浮液在39,〇〇〇>< g離心2〇分鐘，再懸

浮於含 20 mM Tris之 Krebs-Henseieit緩衝液 pH 7.4 中（1.17 mM

MgS〇4無水物、4.69 mM KC1、0.7 mM K2HP04無水物、〇· 1 i μ NaC卜11 mM D-葡萄糖及25 mMNaHC⑻並在_2〇ς^保持2天。 細胞膜接著在20-23 °C解柬，以Krebs-Henseieit緩衝液藉在 18,0〇〇 X g離心15分鐘洗滌3次，在4°C放置隔夜及再洗滌3 次。最終粒片以玻璃/鐵福隆均質機再懸浮於125毫升/1〇〇細 胞膜之相同緩衝液中。取出樣品測定蛋白質濃度（使用 Bradford分析以γ球蛋白作為標準）且其餘整份儲存在_8〇。〇。 所得細胞膜進行放射配位體結合分析。該分析使用含 [12)Ι]-ΗΕΑΤ (Amersham)(40pM，Kd:58.9土 18.7pM)、未標記之 測試化合物及細胞膜（57.1微克/毫升）之96洞盤進行三次，獲 待終體積 250微升（含 50 mM Tris-驗及 0.9% (w/v) NaCl，pH 7.4 之分析緩衝液）。該盤在37°C培育60分鐘，隨後經Whatman™ GF/C 96洞過濾盤進行快速真空過濾。各盤接著以1〇毫升冰 -34- 200305395 冷郃心分析緩衝液使用Brandel細胞收取機（Gaithersburg md) 洗務3次。盤在抓⑽3小時後，於各洞中添加仙微升 Mi⑽scmt 20，該盤在室溫再培育2〇分鐘及於以认㈣ T〇pCount™閃蒸計數器中定量所留之放射活性。 測4化合物之原料溶液最初溶於1〇〇% DMs〇中及以分析 緩衝液稀釋至所需濃度獲得1〇/〇 (v/v) dms〇。 刀 以習知方式自濃度-抑制曲線測定產生5〇%抑制時之測 化合物濃度（IC5G)。 # 有關其對CCR-3結合之抑制作用，本發明藥劑可用以治療 受CCR-3碉節之病況，尤其是發炎或過敏病況。依據本發明 之治燎可為徵狀性或預防性。據此，本發明藥劑可用於治 療發炎或窘迫性空氣道症；^1 巩迫疾届，例如導致組織損害、支氣总 過度反應、改造或疾病發展之降低。本發明可應用之笋： 或署迫性空氣道疾病包含任何種類或遗傳性氣喘包含轉 ,(非過敏）氣喘及外原性（過敏性）氣喘、輕微氣喘、中度^ 端、嚴重氣喘、支氣管氣喘、運㈣起之氣喘、職業性氣 1 痛染後引發之氣喘。氣喘治療亦需了解包 七^ 7 ^ Τ %岍為哮喘嬰兒，，之年齡小於 4或5歲之個體治療，其為 ^ 、八u 脣I尿有關且現已經常鑑定 初t订或早期氣喘之已建立病患項目（為方便起見，此特ΐ 氣％病況稱為“哮喘嬰兒徵候群，，）。 、 =療之預防性效果將藉減少例如急性編 氣道過度反應而加以證明。二改：肺功能或改良空 考曰4少其他病徵療法加以 -35- 200305395 證明，亦即，對發生時欲限制或流產病徵侵襲之治療，例 如消炎（如皮質留類）或支氣管擴張。氣喘之預防效益尤其 在易“晨間浸泡（morning dipping)，，之個體尤其明顯。“晨間浸 心為可辨識之氣P而徵候群，一般為氣喘之實質百分比且特 徵為例如在早晨約4至6點期間受到氣喘侵襲，亦即在病徵 性氣喘治療投藥前之任何實質時間内受到氣 本發明可應用之其他發炎或奢追性空氣道 =咖 ^急性肺損傷（ALI)、急性/成人呼吸道壓力徵候群（ards)、 k性署追性肺-邵、空氣道或肺疾病（C0PD、c〇AD或c〇LD)， 包含慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、氣腫及因其他 藥物治療引起之空氣道過度反應之加重惡化，尤其是其他 物治療。本發明亦可應用於治療任何類型或遺傳 性支氣官炎，包含例如各性、贫4 慢性或結核性支氣管叉：本/:生地、黏膜炎地、浮膜、 天税g火本發明可應用之其他發炎或窘迫 性呼吸道疾病包含任何麵刑七，知人次君、 八/ Λj或巩傳性肺塵埃沉著病（肺之 發炎Γ两，普遍為職業性，經常伴隨有空氣道箸迫，二 慢性或急性，且偶發右舌、 ^ ^ ^ ^ 人肺病、炭末入肺病、石吸^ 鐵質入肺病、石末沉著病陆古 眉入肺病、先睫、 有關其消炎活性，尤其有：广肺病及棉屑沉著病。 用’本發明藥劑亦可用二制嗜曙紅白血球活化作 曙紅白血球增多症，户甘:曙紅白血球相關障礙如嗜 匕/、空氣道之P老曙_么占 (如涉及肺組織之病理邊 3 4、''工白血球相關障礙 球過多症因t可影邀& 白血m)包含嗜曙紅白血 /、，、工氣道及/或肺，以及例如L0ffler，s徵 -36- 200305395 候群併發之空氣道唁曙紅白血球相關障礙、唁曙紅白血球 肺穴、寄生性（尤其復細胞動物）感染（包含熱帶性唁曙红白 血球過多症）、支氣管與肺之麴病、節狀多動脈炎（包本

ChUrg-Strauss徵候群）、嗜曙紅白血球肉芽腫及偶，然因藥物: 應影響空氣道之嗜曙紅白血球相關之障礙。 本發明藥劑亦可用以治療皮膚發炎或過敏病徵，例如牛 皮癬、接觸性皮膚《、特應性皮膚炎、簇㈣髮、多形紅 斑、水泡病、硬皮病、白斑病、過度反應血管炎、蓴麻疹、 大水泡性天泡.瘡、紅斑性狼瘡、天泡瘡、大泡性表皮鬆弛、 及皮膚其他發炎或過敏病況。本發明藥劑亦可用於治療直 他疾病或病況，尤其具有發炎成分之疾病或病;兄，例如治 療：邵疾病及病況，如結膜炎、角膜炎及春季結膜炎、影 響鼻子之疾病包含過敏性鼻炎如萎縮性、慢性或季節性鼻 炎、胃腸道之發炎病況例如發炎性腸疾病如結腸潰瘍及科 隆氏疾病、骨胳及關節疾病包含風濕性關節炎、牛皮癬關 節炎、關節黏連及全身性硬化、1其他疾病如動脈硬化、 丨生硬化糖尿病（1型）、重症肌無力、高度邮徵候群及 心H # to &植排斥’如心臟、腎臟、肝臟、肺或骨 髓移植後。 本發明_抑制發炎病況例如發炎性空氣道疾病之效果 可於空氣迢發炎或其他發炎病況之動物模型中證明，如小 鼠或老鼠模型，如笔Λ ^ bzarka寺人，兄疫學方法期刊（199乃 202:49-57 ; Renzi 等人，Am. r咖此.（1993) 148:932-939; TSuyuki等人，cliNInvest (i995) 96:2924_293i; -37- 200305395 及Cernadas等人（1999)Am·J·Respir·CellMol·Biol·20:l-8所述 者。 本發明藥劑亦可用於與其他藥物物質如消炎劑、血管擴 張劑或抗組胺藥物組合共同治療，尤其治療窘迫性或發炎 性空氣道疾病如前述者，例如作為此藥物之治療活性增強 劑或作為減少此藥物之所需劑量或潛在副作用。本發明藥 劑可與其他藥物物質混合於固定醫藥組合物中或可在其他 _ 藥物投藥之前、同時或之後與其分別投藥。此消炎劑包含 _ ‘ 類固醇，尤其_糖皮質甾類例如佈松耐（budesonide)、倍羅美 殺松（beclamethasone)、敦替松（fluticasone)、希賴松耐 (ciclesonide)或莫美他松（mometasone)、LTB4拮抗劑如述於US 545 1700者、LTD4结抗劑如莫它盧凱（montelukast)及查氟盧凱 (zafirlukast)、多巴胺受體促效劑如卡倍葛4 (cabergoline)、溴 可汀（bromocriptine)、羅比尼羅（ropinirole)及 4-經基 -7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基]乙基]-胺基]乙 基]-2(3H)-苯并嘧唑酮及其醫藥可接受性鹽（其氫氯酸鹽為 _ Viozan®-AstraZeneca)、及 PDE4抑制劑如 Ariflo® (GlaxoSmith Kline)、羅氟米賴（Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、 BAY19-8004 (拜耳）、SCH-35 1591 (Schering-Plough)、艾福林 - (Arofylline)(Almirall Prodesfarma)及 PD189659 (Parke-Davis) 〇 此 « 支氣管擴張劑包含抗膽鹼能或抗毒蕈鹼劑，尤其艾托平溴 (ipratropium bromide)、氧技平溴（oxitropium bromide)及替技平 溴（tiotropium bromide)及β-2腎上腺受體促效劑如沙佈塔莫 (salbutamol)、塔佈淋（terbutaline)、沙莫特（salmeterol)及尤其 -38- 200305395 是法莫特（formoterol)及其醫藥可接受性鹽，及PCT國際公告 號W〇00/751 14之式I化合物（游離態或鹽或溶劑化物），該文 獻併於本文供參考，較好為其實例之化合物，尤其下式化 合物：

及其醫藥可接·受性鹽。共同治療之抗組織胺藥物物質包含 塞替喷（cetirizine)氫氯酸鹽、捕熱息痛（acetaminophen)、色莫 丁（clemastine)反丁錦r 二酸鹽、普滅呼（promethazine)、羅它口定 (loratidine)、技羅它啶（desloratidine)、二苯海拉明 (diphenhydramine)及氟吩啶（fexofenadine)氫氯酸鹽。本發明藥 劑與類固醇、β-2促效劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑之組合 可用以治療COPD，或尤其氣喘。本發明藥劑與抗膽鹼能或 抗毒蕈鹼劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體促效劑或LTB4拮抗 劑之組合可用以治療氣喘或尤其COPD。 本發明藥劑與消炎藥之其他可用組合為與化學激活素受 體之其他结4元劑之組合，浚口 CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、 CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及 CCR-10、CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、尤其是 CCR-5拮抗劑如 Schering-Plough拮抗劑 SC-351 125、SCH-55700及 SCH-D、武田 拮抗劑如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基）-5H-苯并環庚烯 -8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-p比喃-4-銨 -39- 200305395 氯（ΤΑΚ·,、述於us 61_ (尤其 項）、W〇00/66558 Γ+、甘山社击… ^ ^ ^ ^ r . j. , ^ ° 中μ專利範圍第8项）及WO G0/66559 (申:專利範園第9項）之CCR-5拮抗劑。 依據前述，本發明亦提 H 」 捉仏禋，口療文CCL3調節之病況之 万法，例如發炎或過敏病況，尤Α 病，該方法包括對需要之個或君伽氣道疾 ^，或商樂可接受性鹽之前述式!化合物。另一目的 ，本發明提供—種游離態或醫 、 合物用以製接文性鹽之前述式I化 物用以表、供治療受CCR，節之病 其=發：或過敏病況，特別是發炎或箸迫性空氣道：病: 絲口投雜· 丨」 田Μ工奴樂，例如以錠劑或膠囊 、、工技禾，以例如靜脈内非經腸道· 療發炎或窘迫性办气、t卢亡· _ 木’彳彳如吸入供治 炎·對古Λ A、工*、、矢丙，經鼻内例如治療過敏性鼻 人，對皮膚局部投藥，例如治療特 ： 投藥例如治療發炎性腸疾病。 ％ θ人，$、、工知 A :目的中’本發明又提供-種包括游離態或醫藥可接 二”風《式1化合物作為活性成分視情況與其醫藥可接兵 十#釋劑或載劑組合。該組合物可 又 消炎、古今其城π ^ σ有/、同>口療背丨J如前逑 從 廣張或抗組織胺藥。此組合物可使用習^ 釋劑或賦型劑及醫藥領域已知技白知知 可包含鍵劑及膠囊。局部投藥之=。因此，口服劑型 , 仅木 < 碉配物可呈乳霜、軟 奴舲或經皮輸送系統如貼片。 膠或其他可霧化之調配物或乾组合物可包括氣溶 … 以"4钇杨蜊調配物。 當組合物包括氣溶膠調配物時，其較好含有例- -40- 200305395 (HF夕A)推進劑如眼⑸喊或其混合物，且可含有 ^ :種本技蟄已知之輔溶劑如乙醇（高達20重量％)及/或 或^種々面/舌性劑如油酸或山梨糖醇肝三油酸醋及/或 二或夕種、、、口塊蜊如乳糖。當組合物包括乾粉劑調配物，其 車父好例如今右私-f- y- 且 十口有权子直從鬲達10微米之式i化合物視情況與 7斤而n刀布之稀釋劑或載劑如乳糖以及有助於防止 f物性能因濕氣而劣化之化合物組合。當組合物包括霧& ， =人物時其較好含有例如溶解或懸浮於含水之載劑之式I眷/ % 口物輔’令蜊如乙醇或丙二醇及安定劑（可為界面活性 本各月包含（Α)可吸入態之本發明藥劑例如於氣溶膠或 其他可氣化之組合物中七 w 口物宁或於可吸入粒子中如呈微米化型 (Β)包括呈可明人合匕、丄 > 及入4 <本發明藥劑之可吸入醫藥；（C) 〇 心I本％明藥劑與吸入裝置一起之醫藥產 及⑴）3有王吸入態之本發明藥劑之吸入裝置。 用於操作本於日3 > 士欠 底产 "j ^本I明藥劑劑量當然可隨例如特定治 療揭況、所需效 禾及投木挺式而變。通常，吸入投藥之適 且日劑量為0.01至3〇真* / γ^ 〇·01至1〇〇毫克/公斤。" 服投藥之適宜日劑量為 〜本發明藉下列實例加以說明。 ^Mdzl9 特：二:於下表’隨後描述其製備方法。該表亦顯示 該化合^^:收實例…^中喊為2。 -41 - 200305395 實例 Ar R1 R3 MS [M+Hl 1 FXJ ΗΗ30^ΟΗ3 \^V"0CH3 取h3 och3 505.3 2 Fxx J \^V"0CH3 ^?〇ch3 〇ch3 449.1 3 FXJ J OC； 4 Fxx H 0XH3 CN 414.1 5 FXJ H 380.1 6 Fxx H -oaF 386.1 7 Fxx H OCH. Cl 405.0 8 Fxx H och3 -00 399.1 9 Fxx H 一。XX 393.1 10 Fxx H 〇 \〇v|Q^ch3 401.1 11 Fxx H Cl H3CVch0 421.1 12 Fxy H 369.1 13 Fxx H 380.0 -42- 200305395

式III之化合物列方人 、，而I出 J万；下表中，其製法如下述。表中以列出 特性化質譜數據。XAn 7 、 n。f

广 ^ X為0，但實例34、37及49中為c："〇 K 為氫4在Λ例54中為ο%，且實例55中&2及R3與其所键結 之氮原子起代表R3攔中所示之基。式III中之m值對實例 20 56為2對貫例57為3。實例24-25、27、29-33及36均為二 氟乙酸鹽之形式；其他均為游離態。 -43- 200305395 實例 Ar Ri R3 MS [M+Hl 20 FiT H <^^OCH3 V OCH3 404.1 21 FiT CH2OH V 〇ch3 434.1 22 FXJ H 362.1 23 Fxx H XX； 380.1 24 Fxx H 422.1 25 Fxx H H 402.2 26 Cljy CH2OH V OCH3 450.0 27 Fj〇r H O^CH3 372.2 28 Cljy CH2OH XX 426.2 29 CH2OH \^^00Η3 u 420.2 30 Fja H ch3 會3 372.2 31 CH2OH 458.2 32 π CH2OH o.f 408.2 -44- 200305395 33 ch2〇h 438.2 34 Fja ch2〇h V OCH3 446.1 35 ::灯 ch2〇h \^^0CH3 V 〇CH3 484.0 36 Fj〇r H OQ 386.1 37 CH2OH \^Y*0CH3 461.8 38 C,iT CH2OH Orc， 423.6 39 CH2OH OTCH3 417.5 40 CH2OH x/CH3 431.7 41 CIiT CH2OH ch3 方H3 418.0 42 ciT CH2OH 429.9 43 Fxx H X7〇h 360.1 44 cxx CH2OH CH, ch3 418.0 45 ciX CH2OH ^Xh3 403.6 46 c,iT CH2OH 419.8 -45 - 200305395 47 ch2〇h 425.5 48 ch2〇h 〇CH3 449.9 49 ::灯 ch2〇h V och3 495.6 50 ch2〇h "V^V"CH3 417.8 51 c,iT ch2〇h v 425.7 52 Fxy ch2〇h X^och3 och3 464.2 53 ciT H V OCH3 420.1 54 FXJ H Ό 364.0 55 Fxy H 00 1 384.1 56 Fxx H \^^0CH3 u 374.0 57 Fxx H \^γΌ〇Η3 V och3 417.5 -46- 200305395 實例58至65 式IV之化合物列於下表中，其製法如下述。表中亦列出 特性化熔點及/或質譜數據。所有此等實例中，式IV之m值 均為2，R1為氫且X為0。化合物均為游離態。 實例 At R3 MS [M+H] 58 FiT xp CN 390.0 59 FXJ XX 383.0 60 379.0 61 FiT 415.1 62 Fxx 365.0 63 Cl Cl 440.7 64 ch3 457.37 65 FXJ 415.49 -47- 200305395 實例66至128 R2為氫且m為2之式III化合物列於下表中，其製法如下 述。表中亦列出特性化熔點及/或質譜數據。實例77及92為 三氟乙酸鹽之形式，其他均為游離態。 實例 At X R1 R3 MS [M+H] 66 C1iT -ο- HO^ ?h3 Λ 448.4 67 -ο- HO^ Λ 438.3 68 Cl^ -α -H N—N 396.2 69 π -ch2- H3C\〇j ?h3 Λ 446.34 70 -ch2- h3c、一 O—N 421.3 71 cXX -ch2- N—N ch3 408.3 72 CIiT •CHr HO) ch3 407.3 73 Cl^ -ch2- 〒h3 入 Λ 432.4 74 -ch2· Η/ N—N 424.3 -48- 200305395 75 H3C、〇J 〒h3 Λ 448.3 76 -o- h3、J 0—N 423.3 77 -0- ho-1 尸"3 S—N 440.3 78 c,iT -0- h3c、〆 N一 N 436.4 79 -o- h〇J 450.4 80 c,iT -ch2- h3c、〇. 〇、CH, 462.3 81 C1ix -o- H。） ch3 0—N 437.3 82 ο,^σ -0- HO^ 4。 ch3 395.2 83 〇,IT H。） j: Λ 434.3 84 c,iT -o- Η/ \^ch3 ch3 423.3 85 C1xx -o- H〇J -fVCHj S— N 412.3 86 -o- H。） N—N CH3 440.3 87 -o- Η/ I、） N—N、 ch3 396.3 -49- 200305395 88 Ο,ΙΤ HO-1 N—N 422.3 89 -o- H3C、〇j N一N ^ch3 424.3 90 ciT 0 It —c— HO^ N一N 438.3 91 C1ja -o- HO^ 、^N、,N 八 ch3 N=N 410.3 92 cXX -o- '—ch3 409.3 93 c,iT -o- h3c、〇J N—N 440.3 94 Ι^σ -o- H。） y^cH3 N—N 460.2 95 -o- 411.2 96 c,iT -o- HO^ 415.3 97 c,xx Η。"1 Vr 461.2 98 -o- Η/ V 414.2 99 c,xx -o- H， lV^CH3 N—N 426.2 100 〇,^σ •o- HO-1 ^VCH3 N一N 412.2 101 c,iT -o- HO) Ό 390.2 102 c,iT -o- H。） l?l A。， 〇、ch3 475.2 -50- 200305395 103 ο,ΧΧ -o- HO-1 \/NH2 XT。 469.2 104 H〇J ΌΟ 〇Λ^° ch3 509.2 105 c,iT -ch2- HO’ Y。、 448.1 106 c^a -o- HO"1 ，3 450.1 107 C1u -o- HO-1 xo 441.1 108 -o- HO^ "(Xr 434.1 109 c,iT -o- HO-1 ch3 395.1 110 -o- HO-1 391.1 111 c,iT -o- H。） 447.1 112 c,iT -o- HO-1 xx> 432.1 113 CliT -o- HO^ 447.0 114 cliT 0 II —c— Η/ ch3 430.1 115 c,iT -0- HO^ 0-Ά 448.1

-51 - 200305395 116 H3C、〇j 〇、ch3 464.1 117 -o- H。） ^〇>XCH) 〇/、0 468.0 118 CIiT -o- ho’ Ou 1 433.0 119 -o- h. Ou、 r CHa ch3 461.1 120 0 II —c— ho-1 ch3 x^° 444.1 121 Ι^σ -0- HO^ A ch3 472.4 122 C1xx -o- J: H〆、0 〇、ch3 492.1 123 π -o- HO-1 ?xx ch3 437.9 124 cU -o- HO"1 0分0 468.0 125 :;σ -o- HO"1 425.2 126 -o- H0J 390.9 127 ixx -o- HO, A.CHj 472.4 128 c,iT -o- HO) 成1 437.9 -52- 200305395 實例129至203 下式Ilia之化合物 Η Η Y R2

Ar—X—^〒-γ - C_N-r3 l,,a

H R1 H 其中m為2 (但實例129中m為1)均列於下表中，其製法如下 述。表中亦列出特性化熔點及/或質譜數據。所有化合物均 為游離態。 實例 Ar X R1 Y R2 R3 MS [M+H] 129 -o- o H N一N 412.3 130 c,iT -o- HO, o -ch3 〇、CH, 463.5 131 c/X -o- HO^ s H 435.6 132 c^a -o- HO-1 s H Ό 411.5 133 -o- s H 436.2 134 ::灯 -o- Η/ o H ch3 Λ 468.2 135 -o- o H 〒H3 Λ 136 c:xx -o- HO^ o H 〒h3 Λ

-53- 200305395 137 ；)〇r -o- H。） o H CH. 1 3 Λ 138 -o- HO-1 o H Ijl一N ch3 456.2 139 HO-1 o H N 一N 140 ：xr -0- HO’ o H 、fy^cH3 N一N 141 ；XT -o- H。, o H N一N 142 -0- o H lV^CH3 N—N 143 :xx -o- HO-1 o H N—N 144 :：σ -o- HO^ o H isy^cH3 N—N • 145 -ch2- Η/ 〇 H 〒h3 Λ 146 Iix -ch2- HO^ o H 〒H3 >NV Λ 147 -ch2- HO, o H 卞H3 Λ 148 ;u -ch2- HP 〇 H 〒h3 入 Λ -54- 200305395 149 ：：XT -CH2- HO-1 o H ch3 Λ 150 -ch2- HO, o H N—N 151 -ch2- HO-1 o H 〜fy^CH3 fji一N ch3 152 cXr -ch2- HO"1 o H N—N ch3 153 ；ΧΧ -ch2· H〇J o H N—N 154 Ι^σ -ch2- HO^ o H N—N ch3 155 -ch2- HO’ o H N一N 156 -CHz- o H N—N 157 cXr -CH2* HO-1 o H N一N 158 ；XX -CH2- Η/ o H m N一N 159 ::灯 -ch2· o H lV^CH3 N—N 160 ：^σ J- HO, o H 〒h3 Λ 161 0 II —c— HO^ o H 〒H3 人 Λ

-55- 200305395 162 ；xx Π 一c— HO, o H 〒h3 Λ 163 0 -H- HO, o H ΎΥ^η3 N—N 164 J- o H N一N 165 ；XX J- H。） o H -^y^CH3 N一N 166 Ι^σ Π —c— HO^ o H N一N 167 H ——c— HO, o H N—N 168 o 一U- HO"1 o H 1S>^CH3 N—N 169 σ -o- HO^ o H isy^c' N—N 392.2 170 Clxx -o- H。） o H N—N 426.2 171 Fxx -o- HO"1 o H lV^cH3 N—N 172 H：u -o- HO-1 o H 〒h3 Λ 173 H3；^r -o- Η/ o H 〒h3 入 Λ 174 -ch2- H。’ 〇 H 〒H3 Λ -56- 200305395

175 H3；IT -ch2- HO-1 o H 〒h3 Λ 176 Η:^σ 0 II —c一 HO^ o H ch3 人 Λ 177 H3；XX 0 II —c一 Η/ o H 丫 H3 .Nv Λ 178 H：u -ο- H。） o H Ν—Ν ch3 179 -ο- H。, o H ^fV^H3 Ν一Ν ch3 180 :灯 -CHz- H0> o H IjJ 一 Ν ch3 181 FXX -CH2- HO) o H N一 N in3 182 c,U 0 II —c一 Η/ o H Ν—N 183 FXX Π —c— H0J o H -fy^CH3 N一N 184 H〇j o H N—N 185 -〇- HO) 〇 H ^ y^CH3 N—N 186 -CHz- HO^ o H ^isy^cH3 N—N 187 H3；XJ -CH2- H， o H N一N 188 H：u Π —c— HO) 〇 H N一N -57- 200305395 189 0 II —c— HO^ 〇 H V^ch3 N一N * 190 c,iT -ch2- H o H N一N 394.1 191 c^a -ch2- -CH3 o H lV^CH3 N—N 394.1 192 CI^〇r -o- o H N—O 409.2 193 -o- HO, o H N一N h3c~Y ch3 450.2 194 -o- HO; 〇 H 一 N ch3 436.2 195 c,xx -o- HO-1 o H N一N V 十 CH3 ch3 464.3 196 Clu -o- Η/ o H Ό 410.2 197 -o- o H isy^cH3 N一N 410.2 198 -0· HO-1 o H 〒h3 入 Λ 199 HO-1 o H N一N 200 H：xx H o H N—N 410.2 201 cliT H o H D^CH3 N—N 430.1 202 cliT -0- o H ^VCH3 N—O 409.3 203 c^r -o- HO"1 o H -o 382.3

-58- 200305395 起始化合物之 C—S—>二2_1^二_4_-「3^：£^^笨氫基吖丁啶小某·^丁 含{(幻-3-[3-(4—氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙 基卜胺基甲酸第三丁酯（〇.46克，h24毫莫耳）之二氯甲烷（6 *升）落液以二氟乙酸（2毫升）處理，及反應混合物在周圍溫 度k拌1小時。游發溶劑且殘留物溶於水中。所得水溶液以 飽和NaHC〇3溶液驗化，以二氯甲料取。m完以吨抑 脫水及蒸發，獲得透明油狀（s)士胺基-4_[3_(4_氯_苯氧基）_ 吖丁哫-1-基]-丁 醇。[MH]+ 271〇。 (1-KSV3-胺某 4

口定-3_基} -(4-氟-甲酉同 含{(s)-i-(弟三丁基-二苯基_石夕垸基氧基卜3^4_氟_苯甲醯 基）。丨丁 π -1-基卜丙基卜胺基甲酸第三丁酯（〇_188克，〇.3幻 也莫耳）之一氯甲烷（5耄升）溶液以三氟乙酸處理，且在周圍 脈度#見拌G.5小時。反應混合物以二氯甲燒稀釋，且以水及 飽和NaHCCVX，谷液洗滌。有機相以μ^〇4脫水及蒸發，獲 得{ l-[(S)-3-胺基 _4-(第二丁其 一 ·^甘 V币一丁基-一丰基-矽烷氧基）-丁基卜吖 丁口疋 J 基 i -(4-氟-苯基）_甲酮。[mh]+ 5〇5 2。 冷卻至-4°C之各门_ -穿阳廿 口（一丰甲基吖丁啶-3_基H4-氯-笨基）_甲 酮（19.8克，54.8毫莫耳、> 一 ^ 斗）< 一氟甲烷（250毫升）溶液以1-氯乙 基氯甲烷酯（8.0毫升，73 7上 、 、 毛才/J·8^旲耳）處理，且溫至周圍溫度。 反應混合物攪拌18小時接^ a ?接考裔發。殘留物溶於甲醇（220毫升、 中，在周園溫度攪拌3 5,1、π主 ^ 1 牛J時。濃縮甲醇溶液，且添加乙醚 -59- 200305395 使產物沉澱。過濾收集沉澱，及高真空乾燥，獲得吖丁啶 -3-基-(4-氯-苯基）_甲酮氫氯酸鹽。[mh]+ 195.95。 類似地製備其他經取代之苯甲醯基吖丁啶化合物。 — + L基-叶H」定-3-基）-(4-氣-苯基）·甲酉同 含卜二笨甲基-吖丁啶腈（23.6克，95毫莫耳）之氯苯（25〇 毫升）溶液在氮氣中以含1·〇 M溴化4_氯苯基鎂之乙醚〇〇〇毫 升，100耄莫耳）溶液處理1小時，需確保溫度不超過3〇它。 攪拌之反應混合物加熱至60°C歷時1小時，接著冷卻至周圍 溫度，且以飽·和氯化銨水溶液（25〇毫升）終止反應。有機相 以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發成黃色油狀物。將該 油狀物溶於甲醇（300毫升）中，以濃鹽酸（25毫升）處理，且 在周圍溫度攪拌18小時。蒸發溶劑且殘留物分配在乙酸乙 酉曰（250¾升）及飽和碳酸氫鋼水溶液（250毫升）間。水相以更 多乙酸乙酯萃取且合併有機相，以硫酸鎂及焦炭處垤，過 滤及条發’後得（1-二苯甲基-吖丁啶基H4-氯-苯基卜甲 酮。[MH]+ 361.99。 士笨甲基氯-笨氣某吖丁啶 含3,4_二氯酚（4.12克，25.3毫莫耳）之DMF (150毫升）溶液在 氬氣中以含60%氫化鈉之礦油分散液（4〇·4毫莫耳）處理，反 應混合物攪拌10分鐘。添加含甲烷磺酸卜二苯甲基^丫丁啶 -3-基酯（7.27克，22.96毫莫耳）iDMF (50毫升）溶液，且反應 混合物在60 C攪拌20小時。反應混合物分配在乙酸乙酯及 水間。有機相以水（X 2)洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產 物以快速矽膠層析（以丨：4乙酸乙酯/異己烷溶離）純化，獲得 -60- 200305395 1-一 本甲基-3-(3,4-一 鼠-苯氧基）-口丫丁 p定。[ΜΗ]+ 383·8。 Ν-(3->臭-丙基）-3-夜基-苯續驢月矣 含溴丙基胺氫溴化物（0.219克，1毫莫耳）之二氯甲烷（2毫 升）懸浮液以含二甲胺基ρ比ρ定（0.004克）之二氯甲燒（0.5毫升） 溶液處理，接著以3-氰基-苯續酸氯（〇·2克，1〇毫莫耳）之二 氯甲燒（〇·5毫升）溶液處理。添加三乙胺（〇·3毫升，2.16毫莫 耳），反應混合物在周圍溫度攪拌2小時，接著以水及飽和 NaHC〇3水落液終止反應，以二氯甲烷萃取。有機相以1M hci❿ 水溶液及食I水洗滌，以MgS04脫水，及蒸發獲得粗ν-(3-溴-丙基）-3-氰基-苯磺醯胺。（13c NMR，1〇〇 MHz，CDC13, 30.2， 32.6, 41_9，114·3，117.5，130.7，130.9，131.1，136.3，142.1)。 第三丁氧羰基胺某-笨氣某吖丁啶小某ι_4-氧代-丁酸芊酯 含（S)-2-第三丁氧羰基胺基-丁二酸丨_苄酯（5·〇克，13.99毫 莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液以二異丙基乙胺（7.51毫升， 41.97毫莫耳）及2-(1Η-苯并三唑小基四甲基脲鐳四 _ 氟硼酸鹽（4.49克，13.99毫莫耳）處理。反應混合物中添加 3-(4-氣-苯氧基）丫 丁咬氫氣酸鹽（3.06克，a99毫莫耳），且 持績攪拌3小時。使二氣甲烷蒸發及殘留物分配在乙酸乙酯 及飽和NaHC〇3溶液間。乙酸乙酯相以HC1溶液及食鹽水 洗條，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以！ ： ^ 乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得（s)_2-第三丁氧羰基胺基 -4-[3-(4-氣-苯氧基）-吖丁啶-1-基卜‘氧代-丁酸芊酯。[M-B〇c] 389.0。 -61 - 200305395 含聚合物結合之三苯膦（18·25克，54·76毫莫耳）之dcm (丨⑻ 毫升）懸浮液以碘（12·2克，48.丨毫莫耳）處理，反應混合物在 周圍/m度再攪拌15分鐘。添加咪唑（3·72克，54.7毫莫耳）且 反應/½ &物再攪拌15分鐘。添加含（s)-3-第三丁氧羰基胺基 -4-羥基-丁鉍卞酯（6·76克，21·9毫莫耳）之dcm (丨〇〇毫升）溶 液。懸浮液回流攪拌丨.5小時，接著經CemeTM過滤材料過濾， 以DCM洗滌。合併之有機相以1〇%硫代硫酸鈉水溶液、水及 食鹽水洗滌，·接著以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物在快速矽 膠上，使用8%乙酸乙酯之異己烷作為溶離液層析純化，獲 得（S)-3-第二丁氧基羰基胺基_4-碘-丁酸芊酯。[m_b〇c] 320]2 ° (S)二3二第三胺基_4_曱氫篡-丁酸芊酯 使含（S)-3-第三丁氧羰基胺基_4_羥基-丁酸芊酯（3丨.4克， 101* 莫耳）（使用 Rodriguez，Marc ; Linares，Muriel ; Doulm， Sylvie ’ Heitz，Annie ; Martinez，Jean ;四面體通訊（1991)，32(7)， 92j-6·)《二氯甲烷（280毫升）溶液冷卻至_2〇°c，且添加48〇/。 四氟硼水落液（13.3毫升，1〇1毫莫耳）。激烈攪拌下，於35 分鐘内滴加2.0 Μ三甲基矽烷基重氮甲烷（5〇·8毫升，ι〇1毫莫 耳）之己坑溶液。再攪拌30分鐘後，於1〇分鐘内缓慢添加三 甲基碎烷基重氮甲烷之第二溶液（12.7毫升，25毫莫耳）。於 -20 C再攪拌30分鐘後，於1〇分鐘内再添加三甲基矽烷基重 氮甲燒（12.7毫升，25毫莫耳）之另一溶液。持續該方式，直 到添加127毫升三甲基矽烷基重氮甲烷溶液（254毫升）為 -62- 200305395 止。最終添加後，反應混合物在-20°c攪拌15小時。接著以 水終止反應且以二氯甲烷萃取。有機相以硫酸鎂脫水及蒸 發。粗產物以快速矽膠層析（以2:8乙酸乙酯/己烷溶離）純 化’獲得（S)-3-第三丁氧羰基胺基-4-甲氧基-丁酸芊酯。 [M-BOC] 224.19。 (I)-3-第三丁氧羰基胺基_4_(第三丁基-二茉基-矽烷氣基）_丁 酸芊酿 使含（S)-3-第三丁氧羰基胺基-4-樂基-丁酸苄酯（1.34克， 4.毫莫耳）（使用 R〇driguez，Marc ; Linares，Muriel ; Doulut， Sylvie; Heitz，Annie; Martinez，Jean;四面體通訊（1991)，32(7)， 923-6.)及咪唑（〇·88克，13.01毫莫耳）之二甲基甲醯胺（7毫升） 溶液與第三丁基二苯基矽烷基氯（1.69毫升，6.5毫莫耳）反 應。反應混合物在室溫一起擴:掉1小時，接著以水稀釋及以 二氯甲烷萃取。乙酸乙酯相以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以 快速矽膠層析（以1:1乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得（S)-3-第三丁氧基羰基胺基-4-(第三丁基-二苯基-石夕烷氧基丁酸 芊酯。[M-BOC] 448.0。 -苐三丁氧基甲基-3-「3-(4-氟-笨氫基）— η丫丁 pr定-1_基μ丙 使含10%鈀/炭之{(S)-l-第三丁氧基甲基-3-[3-(4-氟-苯氧 基）-吖丁啶-1-基]-丙基}-胺基甲酸苄酯（〇·2克，0.45毫莫耳） 之甲醇溶液在氫氣中攪拌3小時，接著經Celite™過濾材過 濾。蒸發濾液且殘留物置於乙酸乙酯中，以NaHC〇3水溶液 及食鹽水洗;條，以MgS〇4脫水及蒸發，獲得（；§)_1__第三丁氧 -63- 200305395 基甲基-3-[3-(4-氟-苯氧基 >吖丁啶-丨_基]-丙胺。 {(s)-i-(第二工基-基甲某）_3_「3_(4_顧_苯甲醯 基）-口丫―丁 口定-1二基1 -丙基胺甚甲酸第二丁鸣 使含4-氟苯甲醯基-吖丁啶氫氯酸鹽（〇192克，〇 892毫莫 耳）、二乙胺（0.252¾升，3.24毫莫耳）及[(s)+(第三丁基_二 苯基-石夕烷氧基甲基）-3-碘-丙基]•胺基甲酸_第三丁酯（〇 448 克，0.811毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液在周圍溫度攪 拌18小時，接著分配在乙酸乙酯及水間。乙酸乙酯相以

MgS〇4脫水及瘵發。粗產物以快速矽膠層析（以1:99甲醇/二 氯甲烷溶離）純化，獲得{(3)小（第三丁基-二苯基寿烷氧基 甲基RW4-氟-苯甲驢基）_口丫丁啶小基]丙基卜胺基甲酸 第三 丁酯。[MH]+ 605.2。 基)-343-(41 基基1-丙基卜3二(_^二甲氣某-苽某研 含H(S)-3_胺基冬（第三丁基_二苯基寄烷氧基）_丁基]•口丫 丁呢^基}-(4-氟·苯基）_甲酮（〇·152克，0.301毫莫耳）及3,5·二 甲氧基苯基異氫酸酯（0.054克，0·3(Η毫莫耳）之二氯甲烷（3 毛升）/合液在周圍溫度攪拌18小時。蒸發溶劑且粗產物以快 速夕I層析（以2:98甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得 1 {(s) i-(第二丁基-二苯基_石夕烷氧基甲基）_3_[3_(4_氟_苯甲 fe基）-吖丁啶小基]•丙基卜3-(3,5_二甲氧基-苯基）_脲。[+ 684.1 〇

-64- 200305395 含（S)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(第三丁基-二苯基，燒基 氧基）-丁酸苄酯（2.37克，4.33毫莫耳）之無水二乙醚（25毫升） 落液在0°C下，以含2 Μ硼氫化鈉之THF溶液（4.33毫升）處 理。使反應混合物升溫至周圍溫度，且在氬氣下攪拌3小 時，接著加水（10毫升）及〇·5 Μ檸檬酸水溶液（20毫升）終止反 應。分離醚，水相以更多醚萃取。合併之醚相以MgSCu脫水 及蒸發。粗產物在biotage管柱（90克）上，以快速矽膠管柱（以 13乙酸乙酯/己烷，接著甲烷溶離）純化，獲得[(8)-1_(第三 丁基-二苯基-矽烷氧基甲基羥基_丙基卜胺基甲酸第三丁 酯。[M-BOC] 344.1。

t第三丁酯 含與聚苯乙烯樹脂結合之三苯膦（2·33克，3毫莫耳/克）之 典水二氯甲烷（25¾升）懸浮液以碘（1·56克，6.16毫莫耳）處 理，且在氬氣中攪拌15分鐘。添加咪唑（〇·477克，7 〇毫莫 耳），反應混合物在室溫授拌15分#。反應混合物接著以含 [(S)-l-(第三丁基-二苯基-石夕烷氧基曱基）_3_幾基-丙基]-胺基 甲酸第三丁 _‘24克’2-8毫莫耳）之二氣〒燒（5毫升）溶液處 理。反應混合物在氬氣中回流2小時，㈣經celiteTM過滤塾 過濾’以二氯曱烷洗滌。濾液以5%硫代硫酸鈉水溶液及水 洗蘇，以Mgs04脫水及蒸發。粗產物以快速石夕膠層才斤⑷, 甲醇溶離）純化’獲得[⑻小（第三丁基二苯基_ 石夕燒氧基甲基碘-丙基]_胺基甲酸第三丁酉旨。[m 453.9 〇 -65- 200305395 3-(4-氯-笨甲_醯基）·吖丁嗆_ι_勒酸第三丁酯 於含吖丁淀-3-基-(4-氯-苯基）-甲酮氳氯酸鹽（50克，210毫 莫耳）之一吟燒：水1:1 (8〇〇毫升）溶液中添加粉末狀碳酸氫 鈉（61.7克，730毫莫耳），反應混合物冷卻至10艺。逐步添加 二碳酸二-第三丁基酯（52·6克，24〇毫莫耳），攪拌下使反應 混合物溫至室溫1 ·5小時。反應混合物倒入水（15〇〇毫升）中， 過濾所得白色沉澱及真空乾燥，獲得3-(4_氯-苯甲醯基）_口丫 丁啶-1-叛酸第三丁 酯。1H NMR 400 MHz，CDC13, δ 1.45 (9H) 4·10 (1Η)，4·20_(4Η)，7.47 (2Η)，7.80 (2Η)。 3-(i:氯-苄基)-吖丁啶-1-#酸第三丁酯 含3-[(4-氣-苯基）_碘_甲基]-吖丁啶+羧酸第三丁酯（5§ 克，140毫莫耳）之二甲基亞颯（450毫升）溶液在冷卻下以硼 氫化鈉處理。反應混合物在室溫攪拌2〇小時，接著緩慢添 加水（1000毫升）終止反應。水性混合物以乙酸乙酯萃取，乙 酸乙酯相以飽和食鹽水洗務，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產 物使用biotage 75管柱（以異己烷/乙酸乙酯9:1至85·· 15梯度溶 離）快速層析純化，獲得3-(4-氯-爷基）-吖丁啶小羧酸第三丁 酯。iH NMR 400 MHz，CDC13, δ 1·35 (9H)，2.70 (1H)，2.80 (2H)， 3·55 (2Η)，3.90 (2Η)，6.97 (2Η)，7.17 (2Η)。 苄基V吖丁啶小基1-丙基胺其甲齡竿三丁画^ 含3-(4-氯-苄基）-吖丁啶（1.0克，5.50毫莫耳）、（3-溴-丙基） 胺基甲酸第三丁酯（1.31克，5.50毫莫耳）及二異丙基乙胺 U.91毫升，Π.0毫莫耳）之二甲基甲醯胺（20毫升）溶液在周園 溫度攪拌1 8小時。反應混合物分配在乙酸乙酯及水間。有 -66- 200305395 機相以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物以 快速矽脉層析，使用5%甲醇之二氯甲烷作為溶離液純化， 獲得{3-[3-(4-氯-苄基）-吖丁啶基卜丙基卜胺基甲酸第三丁 酉旨。[M+H] 339.15 〇 11_[3_(4_1:苄基）-吖丁基1_丙胺 含{3-[3-(4-氯-苄基）-吖丁啶基卜丙基卜胺基甲酸第三丁 酯（0.48克，1.43毫莫耳）<DCM(5毫升）溶液以三氟乙酸（2毫 升）處理，且反應混合物攪拌丨·25小時。蒸發溶劑及粗產物 分配在1 Μ氫氧化鈉溶液及2〇%異丙醇之DCM^]。蒸發有機 相’狻4于3-[3-(4-氯-爷基）-卩丫丁淀_ι_基卜丙胺。[m+h] 239.13。 氣-芊基吖丁淀鏘三氟乙酸鹽 έ 4-鼠-卞基）-叶丁 p定小叛酸第三丁醋（IQ克，η毫莫 耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液以三氟乙酸（2〇毫升）處理，且在 周圍溫度攪拌1小時。蒸發反應混合物，接著再懸浮於甲苯 中疾v發至乾’彳隻得3-(4-氣-宇基）丫丁淀鑌三氟乙酸鹽。游 離鹼之[MH]+ 182.12。 類似地製備所有其他經取代苄基吖丁啶化合物。 氯-苯氧基）-吖丁啶小基卜甲某-丙基卜胺_ 酸定三丁酿 έ (S)·*2-第二丁氧談基胺基_4_[3-(4-氯-苯氧基）_口丫 丁口定_卜 基]-4-氧代丁酸芊酯（1〇克，2.04¾莫耳）之無水THF (ι〇毫升） 落液以1M氫化鋰鋁溶液（5」毫升）處理，且以冰水浴使溫度 維持在20-30°C。反應混合物於氬氣中、周圍溫度攪拌2小 時’接著添加飽和NaJO4水溶液終止反應，且經以丨如⑽過 -67- 200305395 濾材過滤。漉液分配在乙酸乙酯及飽和食鹽水間。乙酸乙 酯相以MgSCU脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以5:95 甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖 丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙基卜胺基甲酸第三丁酯。[MH] + 371.0。 (^)-3-「3-(4-氯-苯氧基）-口丫_丁吃二]^基1-1_甲氧甚甲某_丙某_脖 基甲酸第三丁酯 含3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶氫氯酸鹽（〇·669克，3 〇4毫莫 耳）、三乙胺（1.7毫升，12.16毫莫耳）及(^幻-3-碘_1_甲氧基甲 基-丙基）-胺基甲fei弟二丁酯（1.0克，3 ·〇4毫莫耳）之二甲基甲 醯胺（10毫升）溶液在周圍溫度攪拌18小時，接著分配在乙酸 乙酯及水間。乙酸乙酯相以飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水及瘵發。粗產物以快速矽膠層析（以5:% 甲醇/二氣甲烷溶離）純化，獲得{(8)士[3_(4_氯_苯氧基）_吖 丁咬小基]小甲氧基甲基_丙基卜胺基甲酸第三丁酯。[mh卜 385.25。 基甲某-丙脖 f •甲氧基曱基-丙 基卜胺基甲酸第三丁酯（0·87克，2 合、、 ^ 厶26笔旲耳）义二氯甲烷（' 毫升）落液以三氟乙酸（2臺并）#：?田 ,__ ^ 1毛开）處理，在周圍溫度攪拌18小 時。蒸發溶劑及殘留物置於水φ，/ Λ Α 士、 m中’以4.g μ氫氧錢水溶液 成為驗性’以二氣甲燒萃取。有换如 c ’賊相以MgS04脫水及蒸發， 獲得（S)-3-[3-(4-氯-苯氧基>口丫丁京 卜 」1』疋小基]+甲氧基甲基-丙 版。[MH]+ 285.20。 -68- 200305395 {(R)-3-「3-M-f.-萃氮某V吖丁畦-1-某Μ-甲基-丙基丨-蜂_^_ 酸第三丁酯 含（（R)-3-碘-1-甲基-丙基）-胺基甲酸第三丁酯（0.038毫 克，0.13毫莫耳）、3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶氫氯酸鹽（0.030 克，0.13毫莫耳）及三乙胺（〇·〇73毫升，0.52毫莫耳）之DMF(1 毫升）溶液在室溫攪拌18小時。反應混合物分配在乙酸乙酯 及飽和碳酸氫鈉水溶液間。有機相以水及食鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析，使用1:1乙酸 乙酉旨：己烷作·為溶離液純化，獲得{(R)-3-[3-(4-氣-苯氧基）- 吖丁啶-1-基]-1-甲基-丙基卜胺基甲酸第三丁酯。[M+H] 355.33 〇 (_长)-3-[3-(4-氯-苯氣基吖丁啶小基1小甲某-丙基胺 含{(R)-3-[3-(4-氯-苯氧基吖丁啶小基]小甲基-丙基卜胺 基甲酸第三丁酯（0.019毫克，0.053毫莫耳）之DCM(1毫升）溶 液以三氟乙酸（0.042毫升）處理，在室溫攪拌隔夜。蒸發溶 劑，殘留物分配在DCM及1M氫氧化鈉水溶液間。水溶液以 較多DCM ( X 3)萃取，合併之有機相以食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水及蒸發，獲得（R)-3-[3-(4-氯-笨氧基>吖丁啶小基]小 甲基-丙基胺。[M+H] 255.22。 Η(4-氯苯基上羥基-甲某1-吖丁啶 冷卻至10°C之含3-(4-氯-苯甲醯基丫 丁啶小羧酸第三丁 醋（62.5克’ 210¾莫耳）之乙醇（丨000毫升）溶液以硼氫化鈉（95 克’ 250¾莫耳）處理。使反應混合物溫至室溫及攪拌2小時。 反應混合物加於水中，過濾收集沉澱及真空乾燥，獲得 -69- 200305395 3-[(4-氯-苯基）-羥基-甲基]-吖丁啶-1-羧酸第三丁酯。Mpt 123-125〇C。 3-「（4-氪-苯某V碘-甲基1-吖丁啶-1-羧酸第三丁 將聚合物支撐之三苯膦（125克，370毫莫耳）加於四氫吱 喃：乙腈9:1 (1〇〇〇毫升）中，且以碘（95.2克，370毫莫耳）處 理，接著攪拌15分鐘。添加咪唑（25.5克，370毫莫耳），接著 添加含3-[(4 -氣-冬基）-¾基-甲基]丨丁 ρ定-1-叛酸第三丁酯 (44.7克，150毫莫耳）之四氫呋喃（150毫升）溶液，反應混合 物在周圍溫度.攪拌20小時。反應混合物經Celite™過遽材過 濾及蒸發濾液。殘留物置於氯仿中，以硫代硫酸鈉溶液、 水及食鹽水洗滌。溶液以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得氯 -苯基）·碘'甲基l·吖丁啶小叛酸第三丁酯。1H NMR 400 MHz， CDC13, δ 1.35 (9H)，3·21 (1H)，3_37 (1H)，3.60 (2H)，4.05 (1H)， 5.12 (1H)，7.20 (4H)。 .基吡唑-3-墓胺基曱酸笨酯 冷卻至0°C之含5-環丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺（0.156 克’ 1.03毫莫耳）之二甲基甲醯胺（3毫升）溶液以氯甲酸苯酯 (〇_13毫升，I·03毫莫耳）逐滴處理，在0°C攪拌1小時。反應 混合物分配在乙酸乙酯及丨.〇 M氫氯酸溶液中，有機相以水 洗條’以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得（5_環丁基_2_甲基_2H-吡 吐-3-基）-胺基甲酸苯酯。[M+H] 272,22。 (5-乙基-2-異丙基_2H-吡唑-3-基）-胺基甲酸苯酯、（孓第三 丁基-5-乙基-2H-P比唑-3_基 >胺基甲酸苯酯及（2,5•二乙基_2H_ 吡坐 >基）-胺基甲酸苯酯係使用適當之起始物質同樣的製 -70- 200305395 備0 5-環丁基-2-甲某-2H-吡唑-3-某胺 該化合物係以如5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺類似之方 式合成，但使用3-環丁基-3-氧代丙腈替代3-氧代-戍腈。 (5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-某胺某甲酸苯酯 含5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺（3.0克，22毫莫耳）（65 毫升）及碳酸氫鈉（2克，24毫莫耳）之THF溶液冷卻至0°C。於 15分鐘内滴加氯甲酸苯酯（3.4克，22毫莫耳）。反應混合物溫籲 至周圍溫度並·攪拌5小時，接著過濾及濾液分配在乙酸乙酯 及水間。有機相以水、5%檸檬酸水溶液及食鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水及蒸發，獲得（5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 基甲酸苯酯。[M+H] 258.17。 3-(3,4-二—氯.·笔)-吖丁啶氫氯醢鹽― 含1-二苯甲基_3-(3,4-二氯-苯氧基）-吖丁啶（214克，6.4毫 莫耳）之供水二氯甲烷（2〇毫升）溶液在攪拌下以氯甲酸^氣 乙酯（0.832¾升，7·7毫莫耳）處理4小時。蒸發溶劑且殘留物馨 落於甲醇中並回泥18小時。蒸發甲醇至飽和溶液，接著以 乙醚處理。過濾所得沉澱及真空乾燥，獲得3_(3，二氣-苯 氧基）-吖丁 p疋氫氯酸鹽。iH NMR (D6 DMS〇, 4〇〇 ΜΗζ) δ 9·5 (2Η，brs)，7.6 (1Η，d)，7·2 (1Η，s)，6.9 (1Η，d)5 5.1 (1Η，m)，4·4 (2H，m)，3.95 (2H，m)。 類似地製備所有其他經取代之苯氧基〇定氫氯酸鹽。 基-胺基甲酉|^ 含反L氯（11.6名莫耳X甲苯（6耄升）溶液以二氯甲燒 -71 - 200305395 毫升）稀釋並冷卻至0°C。於30分鐘内將含（3,5-二，氧基-苯 基）-甲基-胺（1.67克，10毫莫耳）及三乙胺（178毫并，14.〇毫 莫耳）之二氯甲烷（5耄升）溶液緩慢添加於其中，混合物溫至 周圍溫度並攪拌2小時。於周圍溫度再攪拌2小時後，反應 混合物分配在醚及1M鹽酸溶液間。醚相以食鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水及蒸發’獲得白色固體之（3,5_二甲氧基_苯基）__ 甲基-胺基甲氣。 (2 Ό基-「1，3]二氣？哀戍-2 -羞）-乙月青 使用Dean-Stark裝置，使含弘氧代-戊腈（1582克，16.49毫莫 弄）、乙二醇（1，〇26毫升，84.59毫莫耳）及催化量之對_甲苯磺 酸克）之甲苯（1〇毫升）溶液在i5(rc回流2天。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相 以MgS〇4脫水，過濾及蒸發溶劑，獲得（2_乙基413]二氧環 戊-2-基）-乙腈。iH NMR (4〇〇 MHz，cdC13) d 4.15 (2H，m)，4.05 (2H，m)，2.65 (2H，s)，1·80 (2H，q)，0.95 (3H，t)。 二氧環戊-2-某vn-蕤某-乙月米 在冰浴中冷卻至〇°C之含NaOH(1.17克，29.3毫莫耳）之水/ 甲醉（1:1)(18毫升）溶液在攪拌下，以羥基胺氫氯酸鹽（1.58 克’ 22.78毫莫耳）處理5分鐘。添加乙基吖二氧環戊 基）-乙腈（1.42克，10.125毫莫耳），反應混合物在室溫攪拌18 小時再回流2小時。反應混合物冷卻及分配在乙酸乙酯及水 間。有機相以MgSCU脫水，過濾及蒸發溶劑，獲得2-(2-乙基 [1，3]二氧環戊-2-基）-N-羥基-乙脒。[M+H] 175.21。 唑-3-某胺 -72- 200305395 使以濃鹽酸酸化至pH 1之含2-(2-乙基[1，3]二氧環戊 基）-N-羥基-乙脒（1.49克，8.564毫莫耳）之乙醇（49毫升）溶液 在50°C回流3天。蒸發溶劑且粗產物溶於水中及以乙酸乙酉旨 (x2)萃取。有機相以MgS〇4脫水，且蒸發至乾，獲得乙其 異吟唑-3-基胺[M+H] 113.02。 (5-乙基甲基-2出吡唑—3-基胺某甲酸笟酯 將含5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3·基胺（10克，79.8毫莫耳）（5〇〇 毫升）及碳酸鉀之THF (12.14克，87.8毫莫耳）溶液冷卻至〇 °C。於20分鐘内滴加氯甲酸苯酯（1〇15毫升，8〇·6毫莫耳）。 反應混合物於0 C攪拌40分鐘，接著使其溫至周圍溫度再攪 拌2.5小時。反應混合物分配在乙酸乙酯及水間。有機相以 50/〇檸檬酸水溶液及食鹽水洗滌。有機相以MgS〇4及焦炭處 理，接著過濾且蒸發，獲得（5_乙基：甲基-2H_吡唑i基^ 胺基甲酸苯酯。[M+H] 246.21。 5-乙基-2-甲基-2H-pth。坐-3-基胺 使含3-氧代-戊腈（〇.5克，5.15毫莫耳）及甲基聯胺（〇·24克， 5.15¾莫耳）之乙醉（5¾升）溶液加熱回流ι·5小時。蒸發溶劑 且殘留物分配在乙酸乙酯及食鹽水間。有機相以MgS〇4脫水 及条發’獲知5-乙基-2-甲基-2H-p比π坐_3_基胺。 (2-乙四口坐二5-基V胺某甲醢 含2-乙基-2H-四唑-5-基胺（(U克，〇.88毫莫耳）之無水thf (2 毫升）溶液以吡啶（〇_〇9毫升，1.10毫莫耳）處理，接著以含氯 甲酸苯酯（0.11毫升’ 0.911毫莫耳）之册〇毫升）溶液處理。 反應混合物在周圍溫度攪拌丨.5小時，接著分配在乙酸乙酉旨 -73 - 200305395 及水間。乙酸乙酯相以硫酸鍰脫水及蒸發，獲得白色固體 之（2-乙基-2H-四唑-5-基）-胺基甲酸苯酯。1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.90 (1H，brs)，7·30 (2H，m)，7.15 (3H，m)，4.60 (2H，q)， 1.60 (3H，t) 〇 使用適當起始物類似地製得（3-乙炔基-苯基）-胺基甲酸苯 酉曰、（3 -一甲基胺基甲酸基-苯基）-胺基甲本醋、（3-甲基胺 基甲醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯、苯并嘍唑-2-基-胺基甲酸苯 酯、（4-甲烷磺醯基-苯基）_胺基甲酸苯酯、（5-丙基_[1，3,4]嘧 二唑-2-基）-胺基甲酸苯酯、（2-乙基-2H-四唑-5-基）-胺基甲酸 苯酯、（3-胺磺醯基-苯基胺基甲酸苯酯、（1_甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H·啕嗓-5-基）-胺基甲酸苯酯、p奎4 -6-基-胺基甲酸苯 酯、（5-環丙基_[1，3,4]嘧二唑-2-基）-胺基甲酸苯酯、（2,4-二甲 氧基-笨基胺基甲酸苯酯、（4-甲氧基甲基-苯基胺基甲酸 苯醋、（4-胺基甲醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯、[‘（乙醯基-甲 基-胺基）-苯基]-胺基甲酸苯酯、（3-異丙基-[1，2,4>塞二吐-5_ 基）-胺基甲酸苯酯、（3-第三丁基-異嘮唑-5-基）-胺基甲酸苯 酉曰、（5 -甲基-異α号唆-3-基）-胺基甲酸苯醋、（3 -甲基_[ 1，2 4]攻 一吐-5-基）-胺基甲酸苯酉旨、（2-氰基-4,5-二甲氧基-苯基卜胺基 甲酸苯酯、（4-氟-2-甲氧基-苯基）-胺基甲酸苯酯及（2_氣冰 甲氧基-苯基）-胺基甲酸苯酯。 二唑-2-基胺某甲齡莽峄 使含5 -乙基-[1，3,4]遽二口坐-2-基胺（2.5克，19.4毫莫耳）及外匕 淀（1·72毫升，21.3毫莫耳）之二氯甲烷（70毫升）溶液冷卻至 -7〇°C，且以含氣甲酸苯酯（2.45毫升，19.6毫莫耳）之二氯甲 -74- 200305395 烷（ίο毫升）溶液逐滴處理。使反應混合物溫至周圍溫度並攪 拌3小時，期間形成沉澱。過滤收集沉澱及真空乾燥，獲得 白色固體之（5-乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基）-胺基甲酸苯酯。 [M+H] 250.15 〇 {3-「3-(4-氣_-笔丫丁啶某μ丙某丨-脍某甲酸笨酉旨 含3-0(4-氟-苯氧基吖丁啶小基]_丙基胺（〇 〇5克，〇.223 Φ莫耳）、氯甲酸苯酯（0.056毫升，0.446毫莫耳）及二甲基胺 基吡啶（0_027克，0.223毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶液在周 圍溫度攪拌24、小時。使反應混合物蒸發且粗產物以快速矽 月灸層析（以5:95甲醇/二氯甲燒溶離）純化，獲得{3-[3-(4-氟_ 苯氧基）-吖丁咬-1-基]-丙基}-胺基甲酸苯酯。[ΜΗ]+ 344.9。 11:.11-(4-氟_笔_1^ )-吖丁啶-1-基1-丙某丨-胺某甲酩第三丁酯 使含3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶氫氯酸鹽（2·〇克，9·85毫莫耳） 及二異丙基乙胺（4.28毫升，24毫莫耳）及（3-溴_丙基）_胺基甲 酸第三丁酯（2.84克，12毫莫耳）之乙腈（2〇毫升）溶液在周圍 溫度攪拌3天。反應混合物分配在二氯曱烷及水間，有機相 以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以5:95甲醇/ 一氣甲烷落離）純化，獲得{3-[3-(4-氟-苯氧基）_吖丁啶基]_ 丙基卜胺基甲酸第三丁酯。[MH]+ 325.1。 i-「3-(4-氟-苯氧基V吖丁啶-1-某卜而華色 含{3-[3-(4-氟-苯氧基）-p丫丁症-1-基]·丙基卜胺基甲酸第三 丁酿（2.4克，7.4毫莫耳）之=氯甲燒⑼毫升）溶液於周圍= 度，以含4M HC丨之二哼烷（5.7毫升）攪拌處理。蒸發溶劑且 殘留物分配在二氯甲烷及4M NaOH溶液間。二氯甲燒相以 -75 - 200305395

MgSCU脫水及蒸發，獲得3_[3-(4-氟_苯氧基）_吖丁啶小基]一 丙基胺。[MH]+ 225.0。 ((S)-j_：·备基-1 二甲乳基甲基-丙基胺基甲酸第三丁酉旨

冷部至0 C <含（S)-3-第三丁氧談基胺基甲氧基·丁酸芊 醋（10.4克’）2.0¾莫耳）之無水之乙_(7〇毫升）溶液以2〇 μ LiBH4之THF溶液（32.2毫升，64.4毫莫耳）緩慢處理。反應混 合物溫至周圍溫度並攪拌。6小時後，反應混合物以〇.5%檸 檬酸水溶液緩慢終止反應，且以乙醚萃取。醚相以硫酸鎂 脫水及条發。粗產物以快速碎膠層析（以梯度3:7至6: *乙酸 乙酯/己烷溶離）純化，獲得透明油狀羥基_丨_甲氧基甲 基-丙基）-胺基甲酸第三丁酯。[M_B〇C] 12〇·13。

甲基-丙基）-胺某甲酸第三丁i 在氬氣中冷卻至ot之含（S)_3_第三丁氧基羰基胺基_4_碘_ m旨（0·2克’ 〇·477毫莫耳）之無水二乙趟（3毫升）溶液以 含2.〇Μ硼氫化鐘之THF(〇.95毫升，1.9毫莫耳）溶液處理。攪 摔下使反應混合物溫至周圍溫度18小時。反應藉由加水終 止反應，且分配在乙酸乙酯及1〇%擰檬酸溶液間。有機相以 食鹽水洗條’以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物以快速石夕膠層 析，使用1。/。曱醇之為溶離液純化，獲得羥基 -1-甲基-丙基）_胺基甲酸第三丁酯。

含與聚笨乙烯結合之三苯膦（18.645克，3毫莫耳/克）之灰 水二氯甲烷（25〇毫升）懸浮液以碘（12·5克，49·22毫莫耳）戊 理’且在氬氣中攪拌15分鐘。添加咪唑（3_87克，55 94毫莫 -76- 200305395 耳），再使反應混合物於室溫攪拌15分鐘。反應混合物接著 以g ((S)-3-|L基小甲氧基甲基_丙基）_胺基甲酸第三丁酉旨 (4.9克，22.37毫莫耳）之二氯甲烷（3〇毫升）溶液處理，並在氬 氣中回流1.5小時。樹脂經矽藻土墊過濾移除，以二氯甲烷 洗滌。濾液以5%硫代硫酸鈉溶液洗滌，以MgS〇4脫水及蒸 發，獲得（（S)-3-碘小甲氧基甲基-丙基）_胺基甲酸第三丁 酯。[M-BOC] 230.06。 甲基二胺基甲_第三丁酿 含與聚合物結合之三苯膦（0.200克，〇 595毫莫耳）之DCIvI(2 笔升）懸洋液以碘（0.133克，0.523毫莫耳）處理，並在周圍溫 度攪拌15分鐘。添加咪唑（39毫克，〇57毫莫耳），再使反應 混合物攪拌15分鐘。添加含（（11)-3-羥基小甲基-丙基胺基 甲酸第三丁酯（0·045克，0·238毫莫耳）之DCM(2毫升）溶液。 懸浮液回流攪拌2.5小時，接著經Celite™濾材過濾，以DCM 洗滌。合併之有機相以1〇%硫代硫酸鈉水溶液、水及食鹽水 洗滌，再以硫酸鎂脫水及蒸發，獲得（（R)-3-碘-1-甲基-丙基）_ 胺基甲酸第三丁酯。[M+H] 285.05。 笨酯 含心胺基吡啶（0.6克，6·37毫莫耳）之二氣曱烷（15毫升）溶 液以三乙胺（0.89毫升，6.37毫莫耳）處理，接著以氯甲酸苯 ^•8〇毫升’ 6.37毫莫耳）處理，接著在室溫攪拌3天。反應 二〇物分配在二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液間。有機相以硫 I鎂脫水及蒸發，獲得吡啶_4_基_胺基甲酸苯酯。 使用適當起始物類似地製備（5-甲基-[1,3,4]嘍二唑-2-基）- -77- 200305395 胺基甲酸苯酯、（2-甲基-P塞唑-5_基）_胺基甲酸苯酯、（3-甲基 -異吟嗤-5-基）-胺基甲酸苯酯、吡啶士基_胺基甲酸苯酯及（3-異丙基-異4唾-5-基）-胺基甲酸苯酯。 邊琳-3-竣酸（3-溴-丙基）_g產脸 含喹啉-3-羧酸（0.1克，〇·57毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升） 懸浮液以二甲基甲醯胺（0·02毫升）處理，接著以草醯氯（〇」 *升，1·15φ莫耳）處理。反應混合物於氬氣中、周圍溫度 攪拌1.6小時’接著蒸發獲得粗淡黃色固體喹啉冬基_羰基鲁 氯。粗物質懸、浮於二氯甲烷（2·〇毫升）中並以溴丙基胺氫氯 fe:鹽（0_125克，0.57毫莫耳）及三乙胺（0.42毫升，3毫莫耳）處 理。反應混合物在周圍溫度攪拌3.25小時，接著以水終止反 應且分配在NaHC〇3水溶液及二氯甲烷中。有機相以NaHC〇3 落液及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速矽 %、層析（以乙酸乙酯溶離）純化，獲得？奎p材…複酸（3_溴-丙 基）-醯胺。[ΜΗ]+ 292·9。 最終化合物之製借

沒基}.ϋ，5-三甲氧基-芊醯胺-實例1 含j，4,5-二甲氧基-苯甲酸（〇· 246克，1.16毫莫耳）及二異丙 基乙胺（0.62¾升，3.47毫莫耳）之無水二甲基甲醯胺（1〇毫升） 溶液以[(苯并三唑小基氧基）-二甲基胺基伸甲基卜二甲基_ 銨；四氟硼酸鹽（0.32克，1.0毫莫耳）處理。反應混合物在周 圍溫度攪拌5分鐘，接著添加（s)_i_第三丁氧基甲基_3_[3_(‘ 氟-苯氧基）-叶丁啶小基]_丙基胺（0.968毫莫耳），使反應混合 -78· 200305395 物攪拌20小時。使二甲基甲醯胺蒸發，且殘留物分配在乙 酸乙酯及飽和NaHC〇3水溶液間。乙酸乙酯相以食鹽水洗 if条，以MgSCU乾燥及療發。粗產物以快速石夕膠層析（以5〇〇/〇 乙酸乙@旨/己燒至乙S父乙S旨溶離）純化，獲得— 第三丁氧基甲基。-[3-(4-氟-苯氧基）· p丫丁淀_ι_基]-丙 基}-3,4,5-三甲氧基-苄醯胺。[MH]+ 505.3。 N-{(S)-3-「3-(4-乱-冬乳基）-口 丫丁 口定-1-某藉基甲基_丙 某卜3,4,5-三甲氣基-芊醯胺-實例2 含N-{(S)-1-第三丁氧基甲基-3-[3-(4-氟-苯氧基）_吖丁啶-；μ 基]-丙基}-3,4,5-二甲氧基-亨g藍胺（實例1，0.Q66克，0.130毫 莫耳）之二氣甲烷（2毫升）溶液以三氟乙酸（〇_11毫升，〇.65毫 吴耳）處理’反應混合物授摔2 0小時。蒸發溶劑且殘留物分 配在乙酸乙酯及飽和NaHC〇3水溶液間。乙酸乙酯相以食鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以 100%乙酸乙酯，接著以5:95甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得 N-{(S)-3-[3-(4-氟-苯氧基）_吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙 基}-3,4,5-三甲氧基-芊醯胺。[MH]+ 449.1。 類似地製備實例3。 類似地製備實例14、15、17及18之化合物，但羥基鏈並未 經保護，且對於實例17及18，所得之酯係以鹼例如氫氧化 鈉溶液處理斷鏈。 ^^1ΑΐΙ(3-「3-(4-氣-笨氣某吖丁啶-1-基1-丙某丨-醯胺-_實例5 該化合物係如以下實例1〇般，使用喹啉-3-羧酸（3-溴-丙 -79- 200305395 基）-醯胺替代2-(3-乙醯基-苯氧基）-N-(3-溴丙基）-乙醯胺製 2-(3-乙醯某-苯氣基）-Ν-Π-「3-(4-氟-笨氣基）-吖丁啶 基}-乙酉1月g -實Ϊ列10 含（3-乙醯基-苯氧基）-乙酸（0.194克，1.0毫莫耳）及二異丙 基乙胺（0·38克，3毫莫耳）之無水DMF (3毫升）溶液以[二甲胺 基-([1，2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基）-伸甲基]-二甲基-銨六 氟磷酸鹽（0.38克，1.0毫莫耳）處理。攪拌5分鐘後，添加3- 溴-丙基胺氫氣酸鹽（0.26克，1.2毫莫耳），持續攪拌40分鐘。 蒸發溶劑且粗物質分配在乙酸乙酯及飽和NaHC〇3水溶液 間。乙酸乙酯相以MgSCU脫水及蒸發，獲得2-(3-乙醯基_笨 氧基）-N-(3-溴-丙基）-乙驢胺。將該粗物質置於乙腈（3毫升） 中，且以三乙胺（〇·38克，3毫莫耳）及3-(4-氟-苯氧基吖丁啶 氫氯鉍鹽（0·11克，1.2¾莫耳）處理。反應混合物在周圍溫度 攪拌20小時，蒸發溶劑且粗物質以快速矽膠層析（以1〇:9〇甲 醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得2_(3_乙醯基_笨氧 基）-义{3-[3-(4-'氟_苯氧基）_,丫丁啶_丨_基]_丙基卜乙醯胺。 [MH]+ 401.14。 類似地製備實例4、6至13、16及19。 ^ 基）-吖丁 啶小某 羞卜脲-實例23 ' 一含3-[3-(4-氟-苯氧基卜丫丁咬小基卜丙基胺，克，_ 笔旲耳)及3,4二二氟笨基異氰酸醋(〇 〇2〇毫升，⑽毫莫耳 足一氯f燒（1毫升）溶液在室溫 ,^ ^ Ϊ見# 5小時。瘵發落撕[，粗產 -80- 200305395 1基]丙基卜月尿。[MH]+ 379.9。 類似地製備實例22。 里基甲某-丙 星1土迎脲-實例26 3 (S)-2-月文基-4-[3-(4-氯-苯氧基 >吖丁啶小基卜丁小醇（〇·2 · 克，〇·74毫莫耳）之二氯甲烷（6毫升）溶液以3,5_二甲氧基-苯❿· 基-異氰酸i旨（(U2克，〇·667毫莫耳）處理。反應混合物在周圍 /皿度攪拌24小時接著蒸發。粗產物以快速矽膠層析（以梯 度3.97至7:93甲S手/二氯甲烷溶離）純化，獲得h(s)_3-[3_(4· 鼠-苯氧基）-吖丁啶小基]— μ羥基甲基-丙基卜3_(3,5_二甲氧 基-苯基）-脲。[ΜΗ]+ 449·9。 類似地製備實例21、24、25、27至33、36、38至42、44至 48、50至 53、57、96、1〇1、1〇5、112、196及 203。類似地製 備實例43但苄基經去保護。 籲 甲氧基β基·Mj(S)-3-「3-(4-氟-苯甲醯某）-吖丁_^ 轉基甲基-丙某卜脲-實例34 含M(S)-(第三丁基-二苯基-石夕烷氧基甲基）-3-[3-(‘氟-苯 甲醯基）-吖丁啶-1-基]-丙基卜3-(3,5-二甲氧基-苯基）_脲 (0.862克，0.126毫莫耳）之THF (3毫升）溶液以1 Μ氟化四丁基 銨（丁BAF，0.120毫升）處理，且反應混合物在周圍溫度攪拌2 小時。反應混合物分配在乙酸乙酯及飽和NaHC03溶液間。 乙酸乙酯相以水及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產 -81- 200305395 物以丨夬速矽膠層析（以5··95甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得 ^门，5-二甲氧基-苯基）_3_{(外3_[3-(4_氟-苯甲醯基p丫丁啶 小基]+羥基T基-丙基卜脲。 類似地製備實例35、37、49、9〇、114及12〇。 ~& 苯氧基liZLX^ -1-基μ丙甚卜1-甲基― 月尿-貫例54 含（3_[3-(4-氟-苯氧基）丫丁啶]_基]_丙基卜胺基f酸苯酯 L 5克〇.101笔莫耳）及N-甲基環己基胺（0.02毫升，0.15毫 旲耳）< —甲基亞砜（1毫升）溶液在周圍溫度攪拌2天。反應 ^合物分配在乙酸乙醋及水㈤，有機相以MgS〇4脫水及蒸 發。粗產物以快速矽膠層析(以5:95甲醇/二氯甲烷溶離)純 化’獲得1-環己基_3_{3_[3_(4_氟_苯氧基）_口丫丁咬小基]-丙 基} -1-甲基-月尿。

)-口 ί 丁口定-1-基 1- 、。/穴3务氰I酯基-丙烷（0.164克，1.0毫莫耳）之乙腈溶 )夜與^1，2,3,4,氫-如林（〇·133克，1·〇毫莫耳）及二異丙基乙胺 (2毛升1.2¾莫耳）攪拌。反應混合物在周圍溫度攪拌2 小時’接著移除溶劑。粗產物置於乙腊（4毫升）中及添加二 ^基乙胺（0.2毫升，丨.2毫莫耳）及3_(‘氟·苯氧基X 丁啶 氫氣&L I (0.11克，1.0寬莫耳）。反應混合物在周圍溫度攪拌 18小時，、蒸發溶劑且粗產物分配在乙酸乙醋及飽和碳酸氫 ’权’夺液間。有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒗發。 粗產物以快速石夕膠層析（則弟度乙酸乙酉旨1著5:95甲醇/二 -82- 200305395 氯甲烷溶離）純化，獲得3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸{3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丙基} •醯胺。[MH] + 444.2。 氪-笨氣某V吖丁啶-1-某μ丙某彳3-甲氣基-苯 基）-服-實例56 使含3-〇(4-氟·苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丙基胺（〇.〇7克，0.31 毫莫耳）及1-異氰酸酯基-3-甲氧基-苯（0.041克，0.31毫莫耳） 之二ρ号燒（15毫升）溶液加熱至1 〇〇°C歷時3小時。反應混合物 蒸發，粗產物以快速矽膠層析（以1:9甲醇/二氯甲烷溶離）純 化，獲得1·{3-[3-(4-氟-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丙基}-3_(3_甲 氧基-苯基）-脲。[ΜΗ]+ 374.0。 類似地製備實例20。 氟-笨氣基吖丁啶-1-墓1-丙某卜笨磺醯胺 -實例58 含3-(4-氟-苯氧基）-吖丁淀氫氣酸鹽（0.049克，0.24毫莫耳） 之乙腈（1.0毫升）懸浮液以在在乙腈（1.0毫升）中之粗N-(3^^-丙基）-3-氣基-苯績驢胺（〇·〇72克）及三乙胺（0.1毫升，0.72毫莫 耳）處理。所得均質反應混合物在周圍溫度攪拌7〇小時，蒸 發溶劑且殘留物分配在乙酸乙酯及NaHC〇3水溶液間。乙酸 乙酯相以食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速 石夕膠層析（以乙酸乙酯溶離）純化，獲得3_氰基(扣氟 -苯氧基）-吖丁啶-1-基]_丙基卜苯磺醯胺。[MH]+ 390。 類似地製備實例59至65。 二(4-氯-笨氧基）-p丫丁淀-1-基1-1-甲氣某：甲華-也 乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基V脲-實例78 -83 - 200305395 含（S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶_ι_基；]甲氧基甲基-丙 基胺（1_6克，5.6毫莫耳）及（5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺基 甲酸苯酯（1.65克，6.7毫莫耳，見以下之製備）之DMSO (7毫 升）溶液在周圍溫度攪摔4小時，接著分配在水及乙酸乙酯 間。有機相再次以水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以 快速矽膠層析（以5··95甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得 l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶_丨_基]-丨-甲氧基甲基-丙 基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-脲。[M+H] 436.37。 類似地製備實例 69、70、75、76、80、89、93及 116。 M(SV3-「3-(4-氣-笨氣某V吖丁啶-丨某μι-與某甲基-雨_ 基環丙基-2 -甲基-2H-p比。坐-3-•基V脈-實例83 含（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁 -1-醇 (0.158克，〇·58毫莫耳）及（5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 基甲酸苯酯（0.150克，0.58毫莫耳）之DMS〇（3毫升）溶液在周 圍溫度攪拌6小時’接著分配在水及乙酸乙酯間。有機相再 次以水洗滌，以MgS〇4脫水及蒸發。粗產物以快速矽膠層析 (以10:90甲醇/二氯甲烷溶離）純化，獲得1-{(8)-3-[3-(4-氯-苯 氧基）-吖丁啶-卜基>1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基 -2H-p比吐-3-基）-脉。[M+H] 434.33。 使用適當之胺基甲酸苯酯，類似地製備實例66、67、71 至 74、77、79、81 至 88、9卜 92、94、95、97、98、100、102、 103、104、1〇6至 111、113、115、117 至 119、121 及 123 至 128 之化合物。 ~毛~~乳基）-叶丁呢-1-基1-1-喪基甲基-丙 -84- 200305395 基卜3-(5 -乙基-2 -甲基-2H-p比口坐-3-基）-服-實例上^ 含（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-口丫丁咬基]丁 1妒 (0.45克，2毫莫耳）及（5_乙基_2_甲基-2H_吡唑i基）·胺某甲酸 苯酯（〇·49克’ 1.66毫莫耳）之DMSO (5毫升）溶液在周^溫^ 攪拌1小時’接著分配在水及乙酸乙酯間。有機相以MgS〇4 脫水及蒸發。粗產物以熱乙酸乙酯再結晶純化，_得 l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]幾基甲基_丙 基}-3-(5-乙基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-脲。 1 -{(SV3-「3-(j二氣-笨氣基 V 吖丁啶-1-某 @ 某}_3-(5-乙基-「1，3,41遠二唑-2-基脲-實例99 含（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]•丁 -；μ醇氮 氯酸鹽（i.〇4克’ 2.82¾莫耳）、（5 -乙基-[1，3,4]喧二唆冬基）— 胺基甲酸苯醋（〇·7〇克’ 2.82¾莫耳）及三乙胺（ι·6毫升，ιι·28 毫莫耳）之DMS〇（70毫升）溶液在周圍溫度攪拌18小時，接著 分配在乙酸乙酯及飽和碳酸氫剩水溶液間。有機相以食鹽 水洗滌，以MgSCU脫水及蒸發。粗產物以熱乙酸乙酯再結晶 純化，獲得-氣氧基）-叶丁淀-1-基]經基甲 基-丙基卜3-(5 -乙基- [l，3,4]p塞二口坐-2-基）-月尿。[M+H] 426.18。 實例129之化合物係使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖 丁啶-1-基]-丙-卜醇代替（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁 啶-1-基]•丁 -1-醇同樣的製備。其中（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯 氧基）-吖丁啶_卜基]-丙醇係如製備（s)-2_胺基-4-[3-(4·氯_ 苯氧基）-吖丁啶-1·基]-丁 -1·醇般製備，但使用NB0C-D絲胺 酸取代（S)-2-第三丁氧羰基胺基-丁二酸。 -85 - 200305395 乙酸（S)-4-「3-(4-氣-苯氢基）_吖丁凃-1-基 ΐ-2-Π-(3,5-二甲 -茉某脲基1-丁酯-實惠122 含l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-兩 基}-3-(3,5-二甲氧基-笨基广脲（0.05克，0.111毫莫耳）及三乙 胺（0.031毫升，0.222毫莫耳）之dCM(3毫升）溶液以乙酸酐處 理及在室溫攪拌3小時。將反應混合物分配在DCM及水間。 有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發，獲 得乙酸（S)-4-[3-(4-氯-笨氧基）_吖丁啶-1-基]_2-[3-(3,5-二甲氧 基-苯基）-脲基·]-丁醋。[M+H] 492.08。 lL{(S)-3-「j-(4-氯-苯氧基吖丁啶-i_基μι—羥基甲某-I 二甲氧基-苯基V1_甲某-脲-實例13〇 -尽笨基-矽烷氣基甲基）-3-「3-(4-氣-笟氣 丁座二.]二基丄·丙基丄-3-(3,5-二甲氣基-笨基V；[-甲某-服 含（s)-i-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基）_3-[3-(4_氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丙基胺（Ο !克，〇196毫莫耳）、（3,5-二 甲氧基-苯基）-甲基-胺基甲醯氯（45毫克，〇·19毫莫耳）及三乙 胺（0.027毫升，0.19毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液在室溫攪 拌2天。反應混合物以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發。粗產 物以快速矽膠’使用乙酸乙酯作為溶離液層析，獲得 第三丁基-二苯基_矽烷氧基甲基）-3_[3气‘氣_笨氧 基l·吖丁呢-1-基]-丙基卜3-(3,5-二甲氧基-苯基）-1-甲基_脲。 [M+H] 702.3。 氯二苯氧基）-丨_某]小羥基甲^^ 二甲氧基·笨基VI-甲基-脲 -86- 200305395 如實例34中之H3,5-二甲氧基-苯基）-3_{(S)-3-[3-(4-氟-苯 甲醯基卜吖丁啶-1-基]小羥基甲基-丙基卜脲相同之方式，使 i-{(s)-i-(第三丁基_二苯基-矽烷氧基甲基）__3_[3_(‘氯_苯氧 基）-吖丁啶-1-基]_丙基}_3-(3,5_二甲氧基-苯基）4-甲基_脲去 保護，獲得3_US)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-丨-基]-^羥基甲 基-丙基}小(3,5-二甲氧基-苯基）小甲基-脲。[M+H] 463.5。 苯氧基）_吖丁啶小某M-衮某甲甚i 笨基）硫脲-實例13 i 與製備實例26中之卜{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶小 基]小經基甲基-丙基卜3_(3,5_二甲氧基_苯基）_脲中所用類似 《方式製備該化合物，但在最終步驟中以適當之異硫氰酸 酯替代異氰酸酯。 類似地製備實例132及133之化合物。 二苯氣基吖丁啶-丨-某μι_羥基甲某-而 基}-3-仏獲^甲基_2Η_吡唑-3_基）·服-眚例134 藏化合物係如製備實例83中之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）- 叶丁呢小基]小羥基甲基-丙基}冬（5·環丙基-2-甲基-2H-吡 口坐基）-腺般製備，但使用⑸士胺基_4_[3_(3,4-二氯-苯氧 基广口1 丁 P疋+基]•丁 -1-醇替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氣-笨氧基）-吖丁啶-1-基]-丁-丨·醇。 使用適當 < 自取代之苯氧基吖丁啶化合物類似地製備實 例135至137之化合物。 & V吖丁啶-1-某1-卜羥基甲某-雨 二比口全-3-基）-月尿-f例138 -87- 200305395 該化合物係以與製備實例88中之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧 基:Μ丫丁咬+基]-1-羥基甲基一丙基乙基·2_甲基_2Η-吡 唆-3-基）-脲所用類似方式製備，但使用（s)_2_胺基冬[3_(3,4_ 一氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（s)_2_胺基 -4-[3-(4-氯-苯氧基吖丁啶-丨_基卜丁 -丨_醇氫氯酸鹽。 使用適當之齒基取代之苯氧基-吖丁啶化合物類似地製 備實例I39至M1之化合物。

疼化合物係與製備實例99中之1-{(δ)_3_[3-(4-氯-苯氧基）- 口丫丁 — 贫-卜基；μΐ-羥基甲基-丙基卜3-(5_乙基[ι，3,4]-嘧二唑-2-基尿般製備，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-氟-苯氧基l· 口丫 人 ^ 基l·丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-笨 氧基丫丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 ，使用適當之經齒基取代之苯氧基-吖丁啶化合物類似地 衣備實例143及144之化合物。 氟-芊某吖丁啶小基1小羥基^ 基-2-甲基-2H-毗吨-3-基）-脲-實例145 %匕合物係以與製備實例83中之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氡 丁 4-1-基]-1-每基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2 -甲基-2H-* 口比口坐计 基）-脲所用類似之方式製備，但使用（S)-2-胺基 氟-苄基）_吖丁啶-1_基]-丁 -1-醇替代（S)-2-胺基 氯-苯氧基）_吖丁啶-丨_基;丁-1-醇。 使用適當之鹵基-取代之芊基-吖丁啶化合物製備實例I46 -88 - 200305395 至149之化合物。 l-USV3-n-(4 二苄基,啶.-1-基卜1二^^甲基-丙 基卜3-(5-乙基，2-甲基-2H4比」坐-3-基）-脲-實何 類似實例88之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）一吖丁 羥基甲基-丙基卜3-(5_乙基·2_甲基_2H_峨唆-3、基尿製備此 化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氟-苄基丫 、 1』呢-1 -基]- 丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（s)_2_胺基·4_[3_(4-氯-笨氧基）吖丁啶 -1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 使用適當之·鹵基-取代之苄基^丫丁啶化合物塑供—7 T， 衣爾貫例1 5 1 至154之化合物。 l-((SV3-「3-(4-氟二1 基）-江_丁啶-1-基 1-K 益 ιη ιτ ~ ~~ ~基-丙 基卜3-(5-乙基-「1,3,41嘧二唑-2-基脲-會例 類似實例99之l-{(S)-3-[3-(4-氣-苯氧基）_吖丁淀丨其]工 罗呈基甲基-丙基}-3'-(5-乙基-[1，3,4]4二ϋ基）_月尿製備"·此化 合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氟-节基）-ρ丫丁咬—I芙]丁 1 醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基丫丁淀卜 基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽。 使用適當之IS基-取代之爷基^ 丫 丁啶化合物製備實例 至159之化合物。

3-(4^3^^ f基甲基_ 段卜3-(5-|通_^2-甲基-2H-吡唑-3-其U 類似實例83之l-{(S)-3-[3-(4_氯-苯氧基）_吖丁矣小基卜卜 罗至基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑基）脲製備 此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-氟-字基丫丁 ^ -89- 200305395 -1-基]-丁 -1-S手替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-叶丁 p定-1-基]-丁 -1 - S手。 使用適當之卣基-取代之苯甲醯基-吖丁啶化合物製備實 例161及162之化合物。 l-{(SV3-「3-(4-氣-3-氟-笨甲醯基V吖丁啶-1-基M-羥基甲基-丙基卜3-(5-乙基-2-甲基比唑-3-基脲-實例163 類似貫例88之l-{(S)-3-[3-(4-氣-本氧基）-叶丁呢-1-基]-1-經基甲基-丙基}-3-(5 -乙基-2-甲基-2Η-ρ比吐-3 -基）-月尿製備此 化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-氟-苯甲醯基）-吖丁 啶-1-基]-丁 -1-醇氫氣酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧 基丁淀-1-基]-丁-1-鮮氮鼠酸鹽。 使用適當之il基-取代之苯甲醯基丫丁啶化合物製備實 例164及165之化合物。 M(SV3-「3-(4-氣-3-氟-笨甲醯基V吖丁啶-1-基1-1-羥基甲基-丙基卜3-(5-乙基-「1,3,41遠二唑-2-基V脲-實例166 類似實例99之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[l，3,4]p塞二唑-2-基）-脲製備此化 合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-氟-苯甲醯基）-吖丁啶 小基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）_ 吖丁啶-1-基]-丁-1-醇氫氯酸鹽。 使用適當之齒基-取代之苯甲醯基4丫丁啶化合物製備實 例167及168之化合物。 l-{(S)-3-「3_笨乳基-口1 丁口足-1-基1-1-罗莖基甲基-丙基}-3-(5_乙 基-「1，3,41遠二唑-2-基V脲-實例169 -90- 200305395 類似貫例99之l-{(S)-3-[3-(4-鼠-冬乳基）-叶丁淀-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3,4]-2-基）-脲製備此化合物，但 使用（S) - 2 -胺基-4-[3 -苯乳基-叶丁呢-1-基]-丁- Ι-Sf·鼠鼠S父鹽 替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-鼠-本氧基）-叶丁淀-1-基]-丁 -1-Sf*鼠 氯酸鹽。 l-US)-3-「3-(3-氯-笨氣基V吖丁啶-1-基1-1-羥基甲基-丙 基）-3-(5-乙基-「1,3,41遠二唑-2-基V脲-實例170 類似實例99之l-{(S)-3-[3-(4_氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1- · 羥基甲基-丙基}-3_(5-乙基-[1，3,4]-2-基）-脲製備此化合物，但 使用（S)-2 -胺基-4-[3-(3 -鼠-本氧基）-叶丁淀-1-基]-丁 -1-鮮氮 氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁 -1 -醇氫氯酸鹽。 使用（S)-2-胺基-4-[3-(3-氣-苯乳基）-pf 丁 p定-1-基]-丁 -1-酉手 氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶小基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽類似地製備實例171之化合物。 l-USV3-「3-(4-氯-3-甲基-笨氣基V吖丁啶基羥基甲基-· 丙基卜3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基V脲-實例172 類似貫例83之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-叶丁淀-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-脲製備 此化合物，但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-甲基-苯氧基）-吖 丁 p定-1-基]-丁 -1-鮮替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氣基）-p| 丁 啶-1-基]-丁 -1-醇。 使用適當之函基-取代之苯氧基/苄基/苯甲醯基丫丁啶 化合物製備實例173至177之化合物。 -91 - 200305395 基-蓋_氧基V吖丁啶羥基甲基- 〆一乙1-2-甲基-2H-口比口坐-3-基）-服-f例178 丙基} - ^ " 巧員似實例88之l-{(s)-3_[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁淀-1-基]-1- _其甲八一兩基} -3-(5-乙基-2-甲基_2H-p比唾-3-基）-脲製備此 ^ ^ 栌使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-甲基-苯氧基）-吖丁 化合物’ ^ 、，# ^ γ -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧

口足-1 -暴」** J 基）_,丫丁症小基]-丁小醇氯氯酸鹽。 使用適當之画基-取代之苯氧基/苄基/苯甲醯基-吖丁啶 化合物製備實·例179至183之化合物。 HO·3—丄氣_3二^基二蒸氧基P丫丁淀-1-某基甲基- 丙芙X. m，3,41口塞-二口坐mi會你"R4 類似f例99之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶-ΐ·基]·!— 羥基甲基基}-3-(5-乙基-[1，3,4]-2-基）-脲製備此化合物，但 使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-3-甲基-苯氧基）_吖丁啶基]_丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氣-苯氧基）_吖丁啶-1-基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽。 使用適當之画基-取代之苯氧基/苄基/苯甲醯基-叶丁啶 化合物製備實例I85至189之化合物。 丄-[(8)-3-「3^4-老‘-字基）1!丫_.丁啶-1-某1-丙甚}^5-乙某-「1,3,41 4二唑基V脲-實例190 3-[3-(4-氯-芊基）-吖丁啶-卜基]-丙胺（0.100毫克，〇_418毫莫 耳）及（5-乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基）_胺基甲酸苯基酯（〇11毫 克，0.439毫莫耳）之DMSO溶液在室溫攪拌18小時接著分配 於乙酸乙酯及水之間。有機相以食鹽水洗滌及以硫酸鎂乾 -92- 200305395 燥及蒸發。粗產物藉硬膠快速層析使用5%甲醇之DCM作為 溶離液純化，獲得1-{3-[3-(4-氯-芊基）-吖丁啶-i_基；|_丙 基}-3-(5-乙基-[1，3,4]嘧二唑 _2_基）-脲。[M+H] 394.1。 苯氣基吖丁啶-1_基μι_甲基-丙某丨·3_(5· 乙某-「1.3,41遠二唑-2-基服-眘例191 (R)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶小基]小甲基-丙胺（〇145毫 克，0.569毫莫耳）及（5-乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基）-胺基甲酸苯 基酯（0.142毫克，0.569毫莫耳）之DMSO溶液在室溫攪拌4小 時接著分配於·乙fe乙酯及水之間。有機相以食鹽水洗條及 以硫酸鎂乾燥及蒸發。粗產物自熱乙酸乙酯再結晶，獲得 l-{(R)-3-[3-(4-氯-苯氧基）_吖丁啶-^基]_丨_甲基-丙基}·3_(5_ 乙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基）-脲。[μ+Η] 410.14。 ΐ!]_.(8)-3-「3-(_4-氯氧基丫丁啶-1-基 μι·羥基曱基—丙 基,}-3_(5-乙基-異口号口坐-3-某緝-眚例ία 類似實例88製備此化合物，但使用（5-乙基-異吟唑基）_ 胺基甲酸苯基酯置換（5-乙基_2·甲基-2Η-吡唑-3-基）-胺基甲 酸苯基酯。 使用適當胺基甲酸苯基酯類似地製備實例193至195之化 合物。各例中，以類似用以製備5_乙基·2-甲基_2Η-吡唑_3- 基胺之方式做成相關雜環，但以適當烷基-聯氨替代甲基聯 胺。 基v吖丁啶-1-某1-卜羥基甲基-丙基卜3- 環庚基-服-眚例 類似實例26製備此化合物。 -93 - 200305395 l-{(S)-3_『3-(4-氣-苯乳基口「丁口定-1-基1-1-¾基甲基-丙 基）-3-(5-乙基-「1,3,414 二唑-2-基 V脲-實例 197 類似貫例99之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-叶丁淀-1-基]-1-羥基曱基-丙基}-3-(5-乙基-[1,3,4]-2-基）-脲製備此化合物，但 使用（S)-2 -胺基-4-[3-(4-氣-苯乳基）-叶丁 p定-1-基]-丁 鼠 氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氣-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-丁 -1-醇氫氯酸鹽。 l-{(S)-3_「3-(4-氣_苯乳基）-叶丁口定-1-基1-1-¾基甲基-丙 基卜3-(5-環丙基-2-甲基-2H—比唑-3-基V脲-實例198 類似實例83之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基卜1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-脲製備 此化合物’但使用（S)-2-胺基-4-[3-(4-氣-本氧基）-17「丁 ρ足-1-基]••丁 - Ι-Sf*替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氣-苯乳基）-叶丁淀-1-基]_ 丁 -1-醇。 l-{(S)-3-「3_(4_氣-苯乳基）_ 口f 丁口定-1-基1_1_喪基甲基-丙 基乙基-2-乙基-2H-说唑-3-基V脲-實例199 類似實例88之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-脲製備此 化合物’但使用（S) - 2 -胺基-4 - [ 3 - (4 -氣-冬氧基）-叶丁 ρ足-1 -基]_ 丁 -1-醇氫氯酸鹽替代（S)-2-胺基-4-[3-(4-氯-苯氧基）-吖丁啶 -1 -基]-丁 -1 _醇氫氯酸鹽。 l_f(S)-3-「3_(4_ 鼠-3·甲基-笨乳基）-口| 丁口足-1-基 1-丙基)-3-(5-乙基-「1，3川4二唑-2-基V脲-實例200 類似實例192之l-{(S)-3-[3-(4-氯-苄基）-吖丁啶-1-基]-丙 -94- 200305395 土 } 3 (5-乙基-[ι，3,4]-2-基）-脲之方式製備此化合物，但使用 = -(4-氯-3-甲基-苯氧基）_口丫 丁啶+基]•丙胺替代3-[3-(4_氯_ f 基）_吖丁啶-1-基]-丙胺。[M+H] 410.2。 二崖^:^氧基）-口、£ _丁波小某卜而某卜3_ί5_乙基 唑-2-某}脲_實例2〇1 類似實例192之1](S)_3_[3_(4_氯基ρ丫丁啶小基卜丙 土 } J (5_乙基-[1，3,4]-2-基）-脲之方式製備此化合物，但使用 °一[>(3,4-二氯-苯氧基）_吖丁啶-1-基]-丙胺替代3-[3-(4_氯-爷 基）-口「丁咬-1-基卜丙胺。[M+h] 430.1。 )_吖丁啶二1-基M-羥基甲基-丙 丄基-異p咢αφ -3_某甲基-脲：^例202 邊似只例88之方式製備此化合物，但使用（5_甲基-異ρ号口坐 J基甲基）-胺基甲酸苯基g旨替代（5-乙基_2_甲基-外匕吐 基）胺基甲酸苯基g旨。 丁直某甲基-丙某 n 環例 203 類似實例26製備此化合物。 -95-

Claims (1)

1. 200305395

   係呈游離態或鹽態，其中： Αι為视情況經一或多個選自鹵素、Ci-Cg-fe基、氣基或硝 基之取代基取代之苯基； R1為氫或視情況經經基、Ci-Cg-燒氧基、縫氧基、鹵素、 m基、CVC8-烷氧基羰基、-n(r4)r5、-c〇n(r6)r7或經環系 統中含3至15個原子之單價環狀有機基取代之CrC8-烷 基； 為氮、Ci-Cg-fe基或C3-C1G-環坑基及R3為經苯基、苯氧 基、醯氧基或莕基取代之烷基，或R3為視情況具有 稠合至其上之苯并基之C3-C1(r環烷基、含5至11個環原子 其中1至4個為雜原子之雜環基、苯基或莕基，該苯基、 苯氧基或各基視情況經一或多個選自下列之取代基取 代：鹵素、氰基、羥基、醯基、硝基、-S〇2NH2、視情況 經Ci-C8-燒氧基取代之Ci-CV燒基、CrC8-i|燒基、crc8-烷氧基、Crc8-鹵烷氧基、crc8-烷硫基、-S〇2-Crc8-烷基、 CrC8_烷氧基羰基、視情況在氮原子上經crC84完基取代 iCrCs-醯胺基、crcs-烷胺基、胺基羰基、crC8-烷胺基 -羰基、二（CrC8-烷基）胺基、二（CVC8-烷基）胺基羰基、 二（Cl-C8_fe基）胺基鎪基-甲氧基； 200305395 或R2與R3與其所鍵$ 結之氮原子一起代表含5至10個壞原

   R獨1為氫或CrC8-烷基，或R6及R7與其所键結之氮 原子一起代表5-或6-員雜環基； Ci-C8-鹵烷基、或視情況經CVC8-烷基取 、-CH2-或 CH(〇H); 汉8為烷基、 代之苯基； X為-C( = 〇)-、_〇_ Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 P及 q各為 0或 1’ n+p+q=i或 2，n+q=l，p+q=l及當 η為 0, 則Ρ為0。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 &為經一或兩個選自鹵素及CrCir烷基之取代基取代之 笨基； Rl為氫、視情況經羥基或Crc8-烷氧基取代之crc4-烷 基、醯氧基、經苯甲醯基氧基或苯氧基-CrCU-烷基羰基 氧基取代之crc8_烷基（其在苯環上視情況經至少一個選 自Ci-Cg-纟元氧基、Ci-Cs-燒基援基及胺基績醒基之取代基 取代）、或經莕基取代之crc8-烷基； R2為氫或CrC8-烷基，及R3為經苯基或苯氧基取代之 Ci-Cg-燒基、或經苯甲醒基乳基或苯乳基燒基幾基 200305395 氧基取代之Ci-Cs-烷基（其在苯環上視情況經至少一個選 自CrC8_垸氧基、CrC8_烷基羰基及胺基磺醯基之取代基 取代）、或經萘基取代之Cl_Cr烷基，或R3為視情況具有 稠a 土其上之苯并基之C3-C8_環燒基、具有5至11個環原 子其一或兩個為選自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或 苯基爷基或奈基，該苯基、苯氧基及萘基視情況經一、 一或二個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、crc8-烷氧基、 Ci-C8-鹵烷氧基、CrCV烷基、CrCV烷基羰基、Ci_Cs_烷 硫基、二（Cl-Cs-烷基）胺基或Crc8-烷基羰基胺基之取代 基取代； 或R2與R3與其所键結之氮原子一起代表具有視情況稠合 至苯環之队雜環之雜環基； X 為-〇-、-C( = 〇)-或-CH2-; y為氧或繞；及 m為 1、2、3或 4。 3_如申凊專利範圍第1項之化合物，其中 i-CV垸基之取代基取代之 Αι為經一或兩個選自鹵素及匸 冬基； rC4-燒氧基取代之crc4-炫

   Ci C4烷基致基及胺基磺醯基之取代基 至少一個選 R為氫、視情況經羥基或c 基、醯氧基、 氧基取代之Ci 自C1_C4-烷氧基、crC4-烷基 取代）、或經莕基取代之crc4-燒基；

   200305395 frC4-烷基、、或經苯甲醯基氧基或苯氧基-crc4-烷基羰基 乳基取代< 燒基（其在苯環上視情況經至少一個選 、 …氧基 C!-C4-燒基幾基及胺基續驢基之取代基 取^或經萘基取代之Ci-cv燒基，或R3為視情況具有 " 八上之苯并基之環垸基、具有5至11個環原 子其或兩個為選自氮、氧或硫之雜原子之雜環基、或 冬基、卞基或萘基，該苯基、苯氧基及莕基視情況經一、 一或一個選自鹵素、氰基、硝基、羥基、crc4-垸氧基、 CrC4-自燒氧基、Cr。垸基、Ci_CH完基談基、Ci_c^完 硫基、二（匕-(：4_烷基）胺基或Ci_C4-烷基羰基胺基之取代 基取代； 或R興R與其所鍵結之氮原子一起代表具有視情況稠合 至私環之N_雜環之雜環基； X 為-0-、-c(=〇)it_CH2-; Y為氧或硫；及 m為 1、2、3或 4。 4. 如申請專利範園第丨項之化合物，其為式„化合物： Ar—X 、0ν+Η^Η- H R1 Η Ο LR3 其中 Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取 代基之一對所示之X基為對位； R1為氫、經羥基或CrC4_烷氧基取代之Ci_C4-烷基、經苯 甲ss基氧基或苯氧基-crCr烷基羰基氧基取代之Ci_C4- 200305395 烷基（其在苯環上視情況經至少一個選自CrCr燒氧基、 CrC4-燒基羰基及胺基績驢基之取代基取代）、或經萘基 取代之烷基； R3為經一、二或三個選自鹵素、氰基、二（C「C4_燒基）胺 基、CrC4-烷基羰基胺基或CrC4-烷氧基之取代基取代之 苯基，或R3為視情況經氟取代之苯基，或R3為視情況經 苯氧基取代之Q-C4-烷基，該苯氧基視情況經一或兩個選 自鹵素、氰基、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基或CrC4-烷基羰 基之取代基取代，或R3為經苯甲醯基氧基或苯氧基 -CrC4-烷基羰基氧基取代之CrC4-烷基（其在苯環上視情 況經至少一個選自CrCr燒氧基、CrC4-烷基羰基及胺基 石黃s篮基之取代基取代）’或R3為其中一或兩個環原子係選 自氮、氧或硫之雜原子且稠合至苯環之5-或6_員雜環， 其視情況經一或雨個選自鹵素、CrC4-烷氧基及烷 基羰基之取代基取代； X為-〇-，及 m為2或3。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其為式⑴化合物：

   其中： Ar為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之笨基，該取 代基之一對所示之X基為對位； V V200305395 R1為氫、經羥基或Ci_C4烷氧基取代|Cl-C4烷基； R2為氫或CVC：4垸基及以為C5-C9環燒基、具有5至丨丨個環原 子其一或兩個為氮或氧原子之雜環基、視情況經一、二 或三個選自氟、氯、羥基、硝基、Ci_C4燒基、Cl_C4烷基 羰基或C「C4烷氧基之取代基取代之苯基、在笨基上經一 或兩個選自鹵素及基取代之苯基_C1_C4烷基、經莕 基取代之CrC4烷基、或具有稠合至其上之苯并基之c5-c6 環燒基，或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表具有稠 合至苯環且視情況經高達2個CrC4烷氧基取代之6-員N-雜環之雜環基； X為或-C( = 〇)-;及 πι為2或3。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其亦為式ΠΙ化合物，其 中 Ar為經對所示X基為對位之氣取代之苯基且視情況又經 對所示X基為鄰位之氯取代； R1為氫或經羥基、CVC4-烷氧基或CrC4-醯氧基取代之 CrC4-：J：完基； R2為氫； R為具有5至11個環原子且其1至4個為選自氮、氧及硫原 子之雜原子之雜環基，較好為具有5個原子其1至4個為選 自氮、氧及硫原子之雜環且視情沉經一或二個選自Ci-Cr &基、CVCV環燒基及-SCVCVCr燒基之取代基取代，或 R為視情況經一、二或三個選自！|素、氰基、視情況經 200305395 crc4-烷氧基取代之Cl_C4-烷基、c3_C6jf烷基、Ci_C4_烷 氧基、Ci-cv烷氧基羰基、（CrCr烷基）胺基羰基、二（C「C4_ 燒基）胺基羰基、胺基羰基、_S〇2NH2、-SCVCrCV烷基及 在氮原子上經CrC4-烷基取代之Ci-C4-醯基胺基之取代基 取代之苯基； X為-0-、-CH2-或-C( = 〇)_ ;及 m為2 〇 其中： 如申請專利範圍第1項之化合物，其亦為式Ilia化合物 Ar—X

   為、、二對所示X基為對位之氟或氯取代及/或視情況經對 所π X基為鄰位之氟、氯或Ci-C4_烷基取代之苯基； Ilia R為氯或視情況經羥基取代之crc4-烷基； R2為氫或Crc4-烷基； 環烷基，或R3為具有5至11個環原子且其1至4 個為選自氮、氧及硫原子之雜原子之雜環基，較好為具 2 5個原子且其1至4個為選自氮、氧及硫原子之雜環且視 ^ /兄經一或二個選自crcv烷基及環烷基之取代基 取代，或R3為經CVCV烷氧基取代之苯基； 土 X為CHr或-C卜〇）一； ¥為〇或S ;及 m為1或2。 δ.如申請專利範圍第Θ之化合物，其為式IV化合物： 200305395

   其中： Αι·為經一或兩個選自氟及氯之取代基取代之苯基，該取 代基之一斜所示之X基為對位； R1為氫或經羥基或CrC4-烷氧基取代基CrC4-烷基； R3為視情況經鹵素、CrC4-烷基或氰基取代之苯基；或R3 為具有5至1〇個環原子之芳族N_或8_雜環基； X為-0-;及. m為2或3 〇 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ar為經一或多個選自鹵素、CrC8-烷基、氰基或硝基之取 代基取代之笨基； R1為氫或視情況經羥基、CrC8-烷氧基、醯氧基、鹵素、 羧基、CVCV烷氧基羰基、-N(R4)R5、-C〇N(R6)R7或經環系 統中含3至15個原子之單價環狀有機基取代之Cl_C8_烷 基； R2為氫或CrC8-烷基及R3為經苯基、苯氧基、醯氧基或茶 基取代之CrCV烷基，或R3為視情況具有稠合至其上之苯 并基之C3_C icr稼基、含5至11個環原子其中1至4個為雜 原子之雜環基、苯基或莕基，該苯基、苯氧基或茶基視 情況經一或多個選自下列之取代基取代：卣素、氰基、 經基、Si基、硝基、-S〇2NH2、視情況經CrC8-燒氧基取 代之CrC8-烷基、CVC8-鹵烷基、（VC8-烷氧基、（^〇8_自 200305395 燒氧基、C「c8-烷硫基、-S02-CVCV烷基、cvc8-烷氧基羰 基、视情況在氮原子上經CrCs-烷基取代之CrCs-醯胺 基Ci-Cg-燒胺基、胺基複基、Ci-Cg-燒胺基-幾基、二（Ci-Cs-燒基）胺基、二（CVC8-烷基）胺基羰基、二（crc8-烷基）胺 基羰基-甲氧基； 或R與R'與其所鍵結之氮原子一起代表含5至10個環原 子其中1、2或3個為雜原子之雜環基； R及W各獨立為氫或Cl_C8-烷基，或R4為氫及R5為羥基 燒基、醯基、-S〇2-R8或-C〇N(R6)R7，或以及“與其 所鍵結之氮原子一起代表5-或6-員雜環基； R6及R7獨立為氫或Ci_C8_烷基， 或R及R7與其所鍵結之氮原子一起代表5_或6_員雜環基； R為（Vcs-fe基、Ci-C8•鹵烷基、或視情況經烷基取 代之苯基； X為-C( = 〇）-、_〇…-CH2-或 CH(〇H); Y為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 η、p及 q各為 〇或丨，n+p+crl或 2, n+q：=i，及當 n為 〇, 則ρ為0。 1〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ar為經-或多個選自齒素、C|_C8_烷基、氰基或硝基之取 代基取代之笨基； Ri為氫或視情況經羥基、Ci_C8_烷氧基、醯氧基、商素、 羧基、C「C8-烷氧基羰基、_N(R4)R5、_c〇N(R6识7或經環系 200305395 統中含3至15個原子之單價環狀有機基取代之垸 基； R2為氫或Ci_C8-烷基及R3為經苯基、苯氧基、醯氧基或革 基取代之C^C8-燒基，或R3為視情況具有稠合至其上之苯 并基之C3-C1Q-環烷基、含5至11個環原子其中1至4個為雜 原子之雜環基、苯基或莕基，該苯基、苯氧基或萘基視 情況經一或多個選自下列之取代基取代··齒素、氰基、 · 羥基、醯基、硝基、Cl_c8_烷基、CrCV卣烷基、馨 氧基、Crc8·-鹵烷氧基、Cl_c8_烷硫基、Ci-Cv烷氧基羰基、 醯胺基、CVCV烷胺基、二（Cl_c8_烷基）胺基或二（CVC8_ 燒基）胺基羧基甲氧基； 或R2與R3與其所鍵結之氮原子一起代表含5至10個環原 子其中1、2或3個為雜原子之雜環基； R4及R)各獨立為氫或CrCs-烷基，或R4為氫及R5為羥基 CVCV垸基、g盛基…S〇2R8或_c〇n(r6)r7，或r4&r5與其 所鍵結之氮原子一起代表孓或6_員雜環基； · R6及R7獨立為氫或烷基，或以及R7與其所鍵結之氮 原子一起代表5-或6_員雜環基； R為cvcv燒基、Crc8^烷基、或視情況經Ci_C8-烷基取 代之苯基； X為 <( = 〇)_、-0…-CH2-或 CH(OH); γ為氧或硫； m為1、2、3或4 ;及 p及 q各為 0或 1，n+p+q=l或 2，n+q=l，p+q=l及當 η為 〇， -10- 200305395 則p為0。 11 ·如申請專利範園第1項之化合物，其實質上如任-實例所 述者。 12·如岫述申凊專利範圍任一項中之化合物，其可與其他消 炎、血官擴張或抗組織胺之藥物物質混合。 13_如削逑申凊專利範圍任一項中之化合物，係作為醫藥。 14·種w樂組合物，包括如申請專利範圍第1至丨2項中任— 項之化合物作為活性成分。 15·種如申凊專利範圍第1至I2項中任一項之化合物之用 途’係用以製造供治療受CCR-3調節之病況之醫藥。 16·如申請專利範圍第15項之用途，其中該病況為發炎或過 敏病況’尤其發炎或窘迫性空氣道疾病。 17· 一種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物之方法，其 包括： ⑴（A)製備其中丨、？為丨、q為〇及R2為氫之式〗化合物 時’使式V化合物：

   中Ar、X、m及R1如前述定義，與式VI化合物反應 其 Y=C=N-R3 VI 其中Y及R3如前述定義，但條件為當Ri含有反應性基 時’其可呈經保護態，且當產物中R1含經保護之官能 基時，以氫置換該保護基； (B)製備其中丨、p為卜q為(^R2為氫或烷基之 200305395 式I化合物時，使式VII化合物：

   其中Ar、X、171及R1如前述定義，與式VIII化合物反應

   其中R2及R3如前述定義，或及當差物中R1含經保護之 官能基時，以氫置換該保護基； (C)製備其中η為1、p為1、q為0及R2與K與其所键結之 氮原子一起代表雜環基之式I化合物時，使式IX化合 物 Ar—X—^ NH IX 其中Ar及X如前述定義，與式χ化合物反應

   ιμΧ, X 其中m、R及γ如前述定義，“與R3與其所鍵結之氮原 子一起代表具有5至1〇個環原子其一、二或三個為雜 原子之雜環基，及L為i素，較好為溴； (D)製備其中n為i、p為〇、“ 〇及γ為氧之式工化合物 時使式IX化口物（其中八成γ如前述定義）與式XI化合 物反應 其中L

   Rl及R3如前述定義； XI (E)製備其中11為i P為〇、q為0及γ為氧之式j化合物 200305395 時’使式V化合物（其中Ar、χ、m及R1如前述定義）與 式XII化合物反應 Cl—C-R3 XII 其中R3如前述定義，及其中當產物中R1含經保護之官 能基時，以氫置換該保護基； (F)製備其中η為1、p為Q、q為〇、R2為氫及γ為氧之式I 化合物時，使式V化合物（其中Ar、X、m及R1如前述定 義）與式XIII化合物反應 H0~C—R3 XIII 其中R3如前述定義， 及其中當產物中R1含經保護之官 能基時，以氫置換該保護基； (G)製備其中n為〇、p為〇及i之式丨化合物時，使呈 氫鹵鉍鹽之式IX化合物（其中Ar及χ如前述定義）與式 XIV化合物反應

   其中L、m、R1及R3如前述定義· (H)製備其中1、p為1、^為〇 時，使式V化合物（其中Ar、χ、 呻，使式V化合物（其中Ar 式XV化合物反應 q為0及Y為氧之式！化合物 ‘ X、m及R1如前述定義）與

   其中R2及R3如前述定義；或 ⑴製備其中η為1、p為〇、q， q為〇、 γ為氧及R2為crc8_烷 200305395 基或c3-c1(r環烷基之式I化合物時，使式V化合物（其中 Ar、X、m及R1如前述定義）與式XVI化合物反應 OR2 II I 3 z—c—N—R XVI 其中為Ci-Cg-fe基或C3-C1Q-壤燒基’ R/如前述定義及 Z為li素，但條件為當R1含有反應性基時，其可呈經 保護態，且當產物中R1含經保護之官能基時，以氫置 換該保護基；及 (ii)回收呈游離態或鹽態之產物。 200305395 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖爲：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: Ar—X ~o HIC—R m N——H .He fN- OUUSUUO