+

TR201815059T4 - Birleşik Apı' ye Yönelik Kararlı Oral Çözeltiler - Google Patents

Birleşik Apı' ye Yönelik Kararlı Oral Çözeltiler Download PDF

Info

Publication number
TR201815059T4
TR201815059T4 TR2018/15059T TR201815059T TR201815059T4 TR 201815059 T4 TR201815059 T4 TR 201815059T4 TR 2018/15059 T TR2018/15059 T TR 2018/15059T TR 201815059 T TR201815059 T TR 201815059T TR 201815059 T4 TR201815059 T4 TR 201815059T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
baclofen
naltrexone
solution
present
sorbitol
Prior art date
Application number
TR2018/15059T
Other languages
English (en)
Inventor
Cohen Daniel
Chumakov Ilya
Nabirochkin Serguei
Bertrand Viviane
Original Assignee
Pharnext
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharnext filed Critical Pharnext
Publication of TR201815059T4 publication Critical patent/TR201815059T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, baklofen, sorbitol ve naltrekson içeren homojen, kararlı ve lezzetli farmasötik çözelti ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME BIRLESIK API'YE YÖNELIK KARARLI ORAL ÇÖZELTILER Mevcut bulus, baklofen, sorbitol ve naltrekson içeren yeni farmasötik bilesimlerle ve bunlari kullanilarEile ilgilidir. Mevcut bulusun yeni farmasötik bilesimleri, örnegin Charcot-Marie-Tooth hastal[glÇlnöropatik agrÇlilaç veya alkolden uzaklasIi veya Parkinson hastal[g]|:gibi sinir sistemi hastalllZlarII tedavisinde kullanlglIE Son yl]]]arda, aktif bilesenler olarak baklofen, sorbitol ve naltreksonun oral yolla uygulanmasi dayanan oral birlesimsel tedavinin, Charcot-Marie-Tooth hastallglIa (CMT) bilesenlerin (API'Ier), oldukça heterojen miktarlarda kullanllâbilmesinden dolayü her ilacI kararlilgIÜ/e kolay yutulmalarIÜ/e iyi uyumlulugunun tesvik edilmesini saglamak amaclýla ûziko-kimyasal gerekliliklerine dikkat edilirken, ilaçtaki API'Ierin homojen dagll]1îliIl3unan bir bitkisel (galenik) biçime yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadE Baklofen, geçici spastisitenin tedavi edilmesinde onaylanmlgl olan ve halihazlîrlla alkol bagnllHglEve alkolden uzaklasnI tedavisine yönelik olarak gelisim asamasIa olan bir kas gevseticidir. Baklofen, gamma-aminobütirik asit (GABA) türevidir ve GABAB reseptörlerine yönelik bir agonist olarak hareket etmektedir [1]. Baklofen, kas gevsetici olarak çesitli farmasötik biçimlerde piyasaya sürülmüstür. Halihazlîclla, oral yolla uygulamaya yönelik tablet biçiminde ve çözelti halinde (örnegin, Lioresal, 5mg/5mL) piyasada satllîhaktadlîl Diger kas gevsetici, anti-inflamatuvar ve/veya analjezik ilaçlarla birlikte infüzyona yönelik slîlj formülasyonlarI yanEtlE, topikal uygulamaya yönelik kremler de gelistirilmistir. Baklofenin sulu çözeltilerde yeterli ölçüde çözülemedigi ve baklofen çözünürlügünün arttlEllE1asEiçin gerekli olan güçlü asitlerin veya bazlarI siEllKla zararllZbIdugu ve ilaç güvenligi gereklilikleri ile uyumsuz oldugu bilinmektedir [2]. Intratekal tedavi (Novaitis tarafIan gelistirilen Lioresal intratekal gibi), oral tedaviye yanlEl vermeyen veya bu tedaviyi tolere edemeyen hastalarda seçilen bir tedavidir [3]. Dahasljbu yolun ciddi Spastik olaylarI tedavi edilmesinde oral yoldan daha verimli olduguna inanlIBiaktadlEI Bu bakIdan, aynlZlzamanda baklofenin intratekal yolla uygulanmasEliçin de birkaç yapay beyin-omurilik SMEJda gelistirilmistir. olusan, 2 mg/mL ila 2 10 mg/mL arallgiiaki baklofen derisimine yönelik slîlîlIormüIasyonlarEl açllZJamaktadlE Sorbitol veya glusitol, dogal olarak bazüneyvelerde ve yemislerde bulunan dogal bir seker- alkoldür. Esasen gIEIh katkElnaddesi (E420) olarak kullanilBiaktadB suda yüksek seviyede çözünebilirken etanolde yetersiz ölçüde çözünebilmektedir, yaygI olarak diyet gldlalarda tatlandlEEljözellikle seker ikamesi olarak kullanilmas- ragmen, sorbitolün tatIUJglüsteviosit gibi diger seker ikamelerine klýlasla (sükrozdan 200 kat daha yüksek) yetersizdir (yaklasim sükrozun yarlîlll [4]. Sorbitol, aynElzamanda, nemlendirici, viskoziteyi kontrol edici, hacim arttlElEÜe koruyucu madde olarak görev yapabilmektedir. Bu baglamda, kristalli biçimde, toz veya çözelti halinde ag ElllEça %70 çözelti seklinde saglanabilmektedir. Bu özellikler ve yüksek kararIlEglII sayesinde, yaygI olarak islenmis gIIarda, kozmetik ürünlerde ve farmasötik maddelerde kullanHB1aktadlEl Avrupa'da, sorbitol, aynlâamanda ozmotik Iaksatif ilaç seklinde de piyasaya sürülmektedir. SEI rektal formülasyon, 4.465 g/5 mL'lik bir derisimde pazarlanmaktadlü Sorbitol, aynüzamanda irrigasyon çözeltisi olarak da kullanllßîaktadlE (örnegin, Sorbitol Irrigant, 3.3 9/ . Naltrekson, esasen alkol ve uyusturucu bagIiIlHgII tedavisinde kullan ilân genis spektrumlu bir uyusturucu antagonistidir. Naltrekson, kan beyin bariyerini geçebilen küçük bir moleküldür. Hidroklorür tuzu, tercih edilen biçim olmaktadlEl ve farmasötik biçimler, oral biçimleri (örnegin kapsüller, çözelti ve polimerik mikro kürecikler), enjekte edilebilir formülasyon ve aynEtamanda implantlarü içme istegi davranlglarIElazaltmaktadlEl [5] ve eroin etkilerini bloke etmek suretiyle etki etmektedir. Çalismalar, uyumlulugun, uygulama yolundan ziyade hasta popülasyonuyla daha ilgili (implant edilmis sürekli sail cihazlar. karslßral tabletler) oldugunu göstermistir [6-8]. Naltreksona yönelik oral çözeltiler, bir mL basi 1 ila 5 mg aral[glIaki derisimlerde saglanmaktadlü IlaçlarI veya ilaç kombinasyonlari. uygulanmasi yönelik çok çesitli dozaj biçimleri bulunmaktadlE Bir ilaca yönelik galenik biçim seçimi, örnegin: API'nin kalßal Hzikokimyasal özellikleri ve karlglKl API'Ier ve/veya eksipiyanlar arasIaki potansiyel uyumluluk sorunlarü API metabolizmasühastanl durumu ile uygulama yolu (örnegin hastanI yutma kapasitesi) arasIaki uyumluluk, dozaj biçiminin hasta uyumluluguna (Iezzetlilik, kullan! uygunlugu) olan potansiyel etkisi, gelistirme ve üretim maliyetleri (ilacI mümkün oldugu kadar hastanI satI alabilecegi ölçüde olmasEgerekmektedir) ve depolama gereklilikleri gibi birçok kriter tarafIan yönetilmektedir. En yaygIoral dozaj biçimleri, tabletler, kapsüller ve leZliormülasyonlardlEl KullanIi kolayl[gll:lie uygunlugu sayesinde, tabletler, ilaçlarI çogunlugunun en yaygI dozaj biçimine tekabül etmektedir. Tabletler, çesitli boyutlarda ve sekillerde tabletler elde etmek amaclîla kallEb sokulabilen veya siEIStlEllâbilen, API(Ier) ve en yaygI eksipiyan(lar) ve/veya taslîlîllllar) içeren katülozaj biçimleridir. Kapsüller, içine toz veya granül biçimindeki API'lerin yerlestirildigi bir kabuktan olusan bir diger oral dozaj biçimidir. Bununla birlikte, kapsüller, özellikle API miktarlarII büyük ölçüde olgunlastlEllIhasII gerekmesinden dolayÇlözellikle yutmayßtkileyen hastallgb sahip kisilerin veya çocuk ve yaslülisiler için yutmasüor oldugundan dolayERülfetli olabilmektedir. Süspansiyonlar, bir çözücüde daglîllüîlgl çözünebilir olmayan katüparçaclKlarlZliçeren SED formülasyonlardE Süspansiyonlar, dozajdaki çesitliligi önlemek amaciyla kullanllîhadan önce iyi çalkalanmasllgereken slýlîbiçimde satllâbilmektedir. Alternatif olarak, kullanllîhadan önce seyreltilmek üzere katEbiçimde (birim dozlarda toz) daglfllâbilmektedir. Süspansiyonlar, aynEl zamanda belirli bir leakllEta katlîlolan ve daha yüksek slîlaklilîta smolan bir taslîlîü eksipiyanI kullanllßîasllîlgerektiren tablet preparatIa da kullanüB1aktadE Bu, aktif farmasötik bilesenlerin homojen olarak dagIlglEl tabletlerin elde edilmesine olanak saglamaktad lü Çözeltiler, aynlâamanda API moleküllerinin ve eksipiyanlar gibi diger bilesiklerin tipik olarak bir çözücüde homojen bir sekilde dag-[glElslýEformülasyonlardlE SüspansiyonlarI farkÇl vehikülde API'lerin) tamamen çözünmesidir. Farmasötik suruplar, farmakopede tanIilanan minimum dozda sükroz ve en az bir API içeren viskoz sliIlârdlEl SaglllZl sorunlarII seker kullan!. sekte vurmasEldurumunda, sükroz, seker ikameleri veya bir koyulastlElEEile karlgtlEllân yapay tatlandlElEEile degistirilmektedir. Çözeltiler ile ilgili bir sorun, API'lerin diger dozaj biçimlerine klýbsla kimyasal kararslîllgla daha duyarlElolmasIlEl DahaslÇl API'lerin bozulmalela yol açabilen ve/veya hastanI zehirlenmesine sebep olabilen potansiyel mikrobiyal kontaminasyonlarI (kirlilik) önlenmesi için dikkatli bir sekilde kullanllîhaslîl gerekmektedir. Günümüze kadar, baklofen, sorbitol ve naltreksonu tek, kararIü/e uyumlu-uygun farmasötik üründe birlestiren hiçbir formülasyon bulunmamaktadE Yukarlöb belirtildigi gibi, baklofen ve naltrekson, slîü/e aynüamanda katEformüIasyonlar halinde ticareti yapilBiaktadlEl(örnegin Lioresal, Antakson). Sorbitol, oral süspansiyon seklinde kullanllâcak toz (Sorbitol Delalande, 5 g, Sanoü Aventis), veya rektal enjeksiyona yönelik slîlîl biçimde (Microlax) ticareti yapllîhaktadlîl Dolaylîlîla, geçersiz kllIha özelligine sahip nadir görülen kronik bir hastalllîlolan CMT'nin uzun vadeli tedavisi için uygun olan bu tür ilaçlarI kararIÇlAPI'lerin konsantrasyonlarürasiaki büyük farklEllZlara ragmen homojen ve uyumlulugu tesvik edici formülasyonuna yönelik önemli bir ihtiyaç bulunmaktadlE Bulusun Klâla AçEIillamasEl Mevcut bulus, istem 1'de tanIiIandlglElgibi baklofen, sorbitol ve naltrekson gibi birlesik API'Ierin uygulanmasülçin uygun olan yeni oral bilesimler ile ilgilidir. Bilesimler, zaman içinde kararll]›lmaktad lElve insan sujelerin tekrar tekrar almasüçin özellikle uyarlanmaktadlEl Özellikle, mevcut bulusun bir amaclZlbir çözelti biçiminde, asaglâlakileri içeren bir farmasötik bilesime dayanmaktadlB - baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ve 7 arasIa, tercihen 4.5 ile 5.5 arasIa bir pH'a sahip bir asetat veya sitrat tamponu, ve - opsiyonel olarak, en az bir koruyucu ve/veya en az bir aroma (Iezzetlendirici, çesni) ajanEl Mevcut bulusun ilave bir amaclÇl baklofen, sorbitol ve naltreksonun saglanmasIElve söz konusu aktif bilesenlerin 4 ve 7 arasia pH'a sahip bir sitrat veya asetat tamponunda çözelti halinde karlgtlEllIhasIElçeren, yukari tanIiIanan bir bilesimin hazlEllanmas- yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut bulusun bilesimleri, ilave bilesenler veya eksipiyanIarEiçerebilmektedir. Bunlar, tüp, küçük sise, plastik veya cam birim dozlarÇlçubuk paketleri, ampul, pipet ve benzeri gibi herhangi bir uygun cihaz içinde formüle edilebilmektedir. Mevcut bulusun kapsamÇlistemler tarafIan tanIiIanmaktadE Tedavinin yöntemlerine yönelik açllZIamada yapllân herhangi referans, terapi araclIlgllýla insan (veya hayvan) gövdesinin tedavisine (veya teshisine) yönelik bir yöntemde kullanilâcak mevcut bulusun bilesikleri, farmasötik bilesimleri ve ilaçlarIlIifade etmektedir. Mevcut bulusun diger amacÇlbir sujeye mevcut bulusun bilesiminin uygulanmasIEliçeren, bir insan sujede CMT'nin tedavi edilmesine yönelik yönteme dayanmaktadB Bulusun ayrltmllçllillamaslîl Mevcut bulus, aktif farmasötik bilesenler ("API"Ier) olarak baklofen, sorbitol ve naltreksonu içeren slîlîçözeltiler biçiminde yeni farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Daha spesifik olarak, mevcut bulusun slîliözeltileri, API'Ier, 4 ve 7 arasIa pH'a sahip bir tampon çözeltisi, söz konusu tampon, sitrat veya asetat tampon çözeltisi olmaktadlB ve opsiyonel olarak en az bir koruyucu ve/veya en az bir aroma ajanIEliçermektedir. Belgelendigi gibi, bu tür slîEl formülasyonlar, çok farklEgöreceli konsantrasyonlarda, örnegin yaklaslKl 8.6/300/1 (aglElllE oranÇlsBisMa) oranIa kullan-@Ha bile söz konusu en az üç ilacI kararlüle homojen bir kombinasyonuna olanak saglamaktadlîlve uyumlulugu desteklemektedir. Tanmilar Mevcut bulus baglamIa, "çözelti" terimi, bir çözündürücü slîElbesiyeri veya vehikülde moleküler olarak dagllân (diger bir ifadeyle, çözünen) bir veya daha fazla maddenin karlgEIIEifade etmektedir. Çözelti, her bir API'nin esasen çözeltide tekdüze bir sekilde daglfllîhasü/eya derisik hale getirilmesi bak"an tercihen homojendir. smözelti, viskoz (örnegin surup) olabilmektedir veya olmayabilmektedir. HalihazlEla bahsedildigi gibi, slm çözelti, çözünmedikleri slîEfaz boyunca daglfllân katÜJarçaclKlarEiçeren bir süspansiyondan farkIIlB (diger bir ifadeyle lelakliEl rutubet ve benzeri) gelisiminin, belirli bir süre boyunca kalitesi, güvenligi ve/veya verimliligi üstünde hiçbir belirgin etkiye sahip olmamasElanlamlEb gelmektedir. KararIIIJEl deney bölümünde örnek verildigi gibi, bozma ürünleri (katlglKllKl) olusumu, pH varyasyonu, görünüs, mikrobiyal büyüme ve/veya renk aracügllîla ölçülebilmektedir. Tipik olarak, mevcut bulusa göre bilesimler, API'lerin her birinin baslanglgl konsantrasyonunun en az %95'inin 4 hafta sonra 25°C'de bulunmasmurumunda ve/veya bu tür bir süre boyunca ve bu tür lelakllKl kosullarültIa çözeltinin görünüsünde önemli hiçbir degisikligin gözlemlenmemesi durumunda kararlEblarak kabul edilmektedir. KararllIJKl daha tercihen %60 bagiünem kosullarßltia degerlendirilmektedir. Bilesimler Mevcut bulus, asagidakileri içeren, oral yoldan aIIi için uygun olan, slîlîçözelti biçimindeki farmasötik bilesimlerle ilgilidir: - baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ve 7 arasia bir pH'a sahip bir tampon çözeltisi, tercihen sitrat veya asetat tampon çözeltisi, ve - opsiyonel olarak, en az bir koruyucu ve/veya en az bir aroma ajanü Deney bölümünde örneklendirildigi gibi, bu tür slîElformülasyonlar, API'Ierin homojen dagllîlîlillîldesteklemektedir, mikrobiyal kontaminasyona yatkI olmamaktadE ve her bir API'Ierin iyi bir kararllIJgiIlîgöstermektedir. Buna baglüblarak, bu aktif bilesenlerin benzersiz dozaj biçimindeki formülasyonu, hayat boyut allEmasElgereken ve dolayisiyla iyi bir uyumlulugun gerekli oldugu bu ilaç vakasIa çok önemlidir. Belirli bir yapllândlElnada, birim dozaj biçimi, bilesimin günlük terapötik dozunun 1, 1/2, 1/3 veya 1/4'ünü içermektedir. Tercih edilen bir yapliândünada ise birim dozaj biçimi, bilesimin günlük terapötik dozunun yar-Ebermektedir. Aktif farmasötik bilesenler Mevcut bulus, API'ler olarak, en az baklofen, sorbitol ve naltrekson kombinasyonunu içeren yeni bilesimler ile ilgilidir. AçlElaylElllîAS numara(lar)l,__lasaglöbki tablo 1'de saglanmaktadlEl Aktif farmasötik bilesenler CAS numaraslîl Sorbitol 50-70-4 Mevcut bulusun bilesimlerinde, API'Ier, spesifik olarak adlandlEllân kimyasal bilesikler biçiminde veya bunlari herhangi kabul edilebilir tuzlarl:l hidratlarürasemik karlglmlarlj konjugatlarÜe/veya ön ilaçlarElbiçiminde olabilmektedir. görece toksik olmayan, inorganik veya organik asit veya baz ilaveli tuzunu Ifade etmektedir. Farmasötik tuz olusumu, ilacI tuz versiyonunu olusturmak amaciyla bir asidik, bazik veya zviteriyonik ilaç molekülünün bir karsltîliyonla eslestirilmesinden olusmaktadE Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, böylelikle, baz olarak islev gören ana bilesigin, bir tuz, örnegin asetik asit, nitrik asit, tartarik asit, hidroklorik asit, sülfürik asit, fosforik asit, metan sülfonik asit, kamfor sülfonik asit, oksalik asit, maleik asit, süksinik asit veya sitrik asit tuzlarlîl olusturmak amaclýla inorganik veya organik asitle reaksiyona sokulmasElaraclügllîcla elde edilen tuzlarEBçermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, bilesigin asit olarak islev gördügü ve örnegin sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, amonyum ve kolin tuzlarEl olusturmak amaclýla uygun bir bazla reaksiyona sokuldugu tuzlarlîlda içermektedir. Tuz seçimi, artiEl H. Stahl ve C.G Wermuth tarafIan kitaplarIa ögretilen ilaç gelistirme sürecinde yaygI bir standart çallglnadlE[9]. Burada kullanllân "ön ilaç" terimi, biyolojik sisteme uygulandlglia, örnegin spontan kimyasal reaksiyon(lar), enzim ile katalize edilmis kimyasal reaksiyon(lar) ve/veya metabolik kimyasal reaksiyonun(larlEl) bir sonucu olarak söz konusu API'yi olusturan mevcut bulusun API'sinin herhangi bir islevsel türevini (veya prekursörünü) Ifade etmektedir. Ön ilaçlar, genellikle aktif olmamaktadlEl veya ortaya çlJZlan ilaçtan daha az aktif olmaktadlEl ve örnegin, ilacI fizikokimyasal özelliklerini iyilestirmek, spesifik dokuya iIacElliedeflemek, ilacI farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini iyilestirmek ve/veya istenmeyen yan etkileri indirgemek amaciyla kullanllâbilmektedir. Ön ilaca uygun olan ortak islevsel gruplarI bazüârÇlbununla sIlEllElolmamak üzere, karboksilik, hidroksil, amin, fosfat/fosfonat ve karbonil gruplarIEl içermektedir. Tipik olarak bu gruplar. modifikasyonu aracHJIjllýla üretilen ön ilaçlar, bununla sIlEllEblmamak üzere, esterler, karbonatlar, karbamatlar, amidler ve fosfatlarüçermektedir. Uygun ön ilaçlarI seçilmesine yönelik spesifik teknik kilâvuz, yaygI olarak bilinen bir gerçektir [10-13]. Ilaveten, ön ilaçlarI hazlHbnmasükslemi, teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen konvansiyonel yöntemler araclUgllýla gerçeklestiriIebilmektedir. Diger ön ilaçlarEl sentezlemek için kullanllâbilen yöntemler, suje üzerinde yapllân saylElZ incelemede tarif edilmektedir [11, 14-18]. Örnegin, ChemID plus Advance veri tabanIa (internet sitesi: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/) listelenen arbaklofen plakarbil, mevcut bulusun bilesimlerinde baklofenin yerine kullanlIâbilen iyi bilinen baklofen ön ilacIEl[19,20]. Diger baklofen ön ilaçlarII spesifik örnekleri, Hanafi vd. [21] tarafIan verilmektedir ve özellikle baklofen esterleri ve baklofen ester karbamatlarElçermektedir. Diger baklofen ön ilaçlarÇl Özellikle tercih edilen API'Ier, (RS) baklofen, D-sorbitol ve naltrekson HCI'dir. Tampon Belirtildigi gibi, mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, API'Ieri uygun bir tamponda birlestirmektedir. Mevcut bulus sahipleri, kararllllgllîlve güvenligi korurken, tek bir oral çözeltide yüksek derecede farkIElkonsantrasyonlarda üç farkIElAPI'nin birlestirilmesinin mümkün oldugu belirli tampon kosullarIEkesfetmistir. Daha özellikle, mevcut bulus, uygun bir tamponun 4 ile 7 arasIa, daha tercihen 4 ile 6 arasIa ve hatta 4.5 ile 5.5 arasIa bir pH'a sahip olacagIElgöstermektedir. Ilaveten, mevcut bulus sahipleri, bilesenlerin asetat veya sitrat tamponunda formüle edilmesi durumunda iyi kararllIEgh sahip ve homojen çözeltisin elde edilebildigini sasIlEübir sekilde kesfetmistir. En çarplüllanüse, bu tür formülasyonlarI bir koruyucu madde yoklugunda bile mikrobiyal kontaminasyona (örnegin bakteriyel kontaminasyon) daha az yatkI olmasi. Bu bakIidan, mevcut bulus, asag-kileri içeren, oral yoldan ali için uygun olan, slîllözelti biçimindeki farmasötik bilesimle ilgilidir: - baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ile 7 arasIa bir pH degerine sahip bir tampon çözeltisi, tercihen sitrat veya asetat tampon çözeltisi, ve - opsiyonel olarak, en az bir koruyucu ve/veya en az bir aroma ajanEl Deney bölümünde örneklendirildigi gibi, mevcut bulusun slîElçözeltileri, ana ulusal sagllKl kuruluslarII kllâvuzuna uygun bir sekilde API'Ierin kararl[[[glII korunmasi olanak saglamaktadlEl Mevcut bulusun slîElformülasyonlarlZl API'Ierin homojen daglIIüi- olanak saglamaktadlü mikrobiyal kontaminasyona yatkI olmamaktadlü ve her bir API'nin iyi kararllHEIßergilemektedir. Tercih edilen yapllândlünada, seçilen asetat veya sitrat tamponu, 4.5 ile 5.5 arasIa bulunan bir pH degerine sahiptir. Daha tercih edilen yapllândlîmada, seçilen asetat veya sitrat tamponu, yaklaslKI 5.5 pH degerine sahiptir. Sasllaîlbir sekilde, deney sonuçlarÇl asetat veya sitrat tamponlarIIEl, diger tamponlara (örnegin fosfat) klýbsla, üç API'nin yüksek derecede kararll:l hemen hemen hiç kontaminasyona sahip olmayan ve yüksek derecede homojen slîEliormüIasyonlarIljl/erdigini göstermektedir. Mevcut bulusun, özellikle asetat tamponuna sahip bilesimleri, yüksek derecede kararllîcblmaktadlîlve koruyucu madde yoklugunda bile mikrobiyal kontaminasyona dirençli olmaktadLEl Bilhassa, mevcut bulus sahipleri, aynIZIzamanda, kararliEiEl kosullarIIZI karsüâmak için, vehikül olarak asetat tamponu içeren çözeltilere yönelik herhangi bir koruyucu maddeye hiçbir ihtiyaç bulunmadIgilügjözlemlemistir. Bu bakIidan, mevcut bulus, asagIkileri içeren, oral yolla aIIi için uygun bir slîlîçözelti biçimindeki bir farmasötik bilesimle ilgilidir: - baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ile 7 arasIa, tercihen 4.5 ile 5.5 arasIa bir pH'a sahip bir asetat tampon çözeltisi, ve - opsiyonel olarak bir aroma ajanlZl Tipik olarak bu tür bir bilesim, bir koruyucu maddeden yoksundur. Daha tercihen, bu tür bir bilesim, parahidroksibenzoat (paraben) bilesiginden yoksundur. Sonuç olarak, belirli bir yapllândl'rîlnada, bu tür bir bilesim, özellikle çocuklarda kullanl için Diger belirli yapllândlElnada, bu tür bir paraben içermeyen bilesim, birim dozlar seklinde ambalajlanmaktadlE Bu tür birim dozaj biçimi, bilesimin günlük terapötik dozunun 1, 1/2, veya 1/4'ünü içermektedir. Tercih edilen bir yapilândlElnada, birim dozaj biçimi, günlük terapötik dozun yar-[içermektedir. Bilesimlerin bilesenleri, teknikte uzman kisiler tarafian ayarlanabilen farklülerisimlerde veya bag [branlarda kullanilâbilmektedir. Bir yapilândlElnada, baklofen ve naltrekson, 2 ile 20 arasIa, tercihen 5 ile 10 arasIa ve daha tercihen yaklaslEl 8.6'dan olusan bir göreceli baklofen/naltrekson aglHlllZl oranIa mevcuttur. Tercih edilen bir yapilândlülnada, sorbitol ve naltrekson, 100 ile 500 arasIa, tercihen 200 ile 400 arasIa, daha tercihen yaklasllö300'den olusan bir göreceli sorbitol/naltrekson aglEllllZl oran a mevcuttur. Tercih edilen bir yapllândlElnada, baklofen, sorbitol ve naltrekson, x/y/I'den olusan göreceli baklofen/sorbitol/naItrekson aglEllllZl oranIa çözeltide mevcut olmaktadlB burada x, 2 ile 20 aras-a, tercihen 5 ile 10 arasIa ve daha tercihen yaklasllZl8.6 olmaktadlEIve y ise 100 ile Bu bakIidan, mevcut bulusun bir amacü x/y/1'den olusan göreceli bakIofen/sorbitoI/naItrekson aglEIllKl oranIa baklofen, sorbitol ve naltrekson içeren bir çözelti biçimindeki bir farmasötik bilesim olmaktadlB burada x, 2 ile 20 arasIa, tercihen 5 ile 10 ile 400 arasIa ve daha tercihen yaklaslE 300 olmaktadlB Diger yapllândlülnada, naltrekson, çözeltiye 1 ile 200 ug/mL arasIa, tercihen 10 ile 100 ug/mL arasIaki bir nihai derisimde mevcuttur. Belirli bir yapllândünada, naltrekson derisimi, yaklasllZl7 ug/mL'dir. Diger belirli yapllândlülnada, naltrekson derisimi, yaklaslKl 14 ug/mL'dir. Bu derece düsük dozlara dayalüdiger bir ifadeyle yaklasllZl 7 veya 14 ug/mL'Iik naltrekson derisimi) bilesimler, pediyatrik kullanIi için özel bir önem teskil etmektedir. Dolaylgma, belirli bir yapllând [Binada, bu tür bilesimler, özellikle pediyatrik formülasyon için uygundur. Tercih edilen bir yapllândlünada, naltrekson derisimi, yaklasllZl70 ug/mL'dir. Diger tercih edilen bir yapllând Binada, naltrekson derisimi, yaklaslEl 140 ug/mL'dir. Belirli bir yapllândlünada, mevcut bulusa göre çözeltilerin vehikül, örnegin sitrat veya asetat tamponu derisimi, 0.2 M'dir. Daha belirli bir yapllândlElnada, mevcut bulusa göre çözelti, herhangi bir paraben bilesiginden yoksun olmaktad [Eve asaglkileri içermektedir: - aktif bilesenler olarak, slßslýla 8.6/300/1'lik göreceli aglEllllZl oranIa baklofen, sorbitol ve naltrekson - vehikül olarak yaklasilîl5.5 pH'a sahip bir asetat tamponu, ve - opsiyonel olarak bir aroma ajanlîl Bu tür bilesimler, özellikle parabenlerin herhangi toksisitesi hakkIa bilimsel kan- olmamas- ragmen, paraben içermeyen bilesimlerin tercih edilmesinden dolaylîlözellikle avantajlIlE Koruyucu maddeler Tamponun dozaj. ve/veya pH degerine ve/veya yap_ baglüilarak, bilesimin kararllIJIjiID daha fazla arttlElnak için bilesime bir koruyucu maddenin ilave edilmesi arzu edilebilmektedir. Koruyucu maddeler, parabenler, askorbik asit, askorbil palmitat, benzoik asit, bütillenmis hidroksianisol, bütillenmis hidroksitoluen, kalsiyum askorbat, kalsiyum propiyonat, kalsiyum sorbat, kaprilik asit, dilauril thiodipropionat, eritorbik asit, gum gayak, glutatyon, potasyum bisülfit, potasyum metabisülfit, potasyum sorbat, propiyonik asit, propil galat, sodyum askorbat, sodyum benzoat, sodyum bisülfit, sodyum metabisülût, sodyum propiyonat, sodyum sorbat, sodyum sülüt, sorbik asit, kalay klorür, sülfür dioksit, tiodipropionik asit ve/veya tokoferol gibi farmasötik olarak kabul edilebilir koruyucu maddelerden seçilebilmektedir. Buna baglmlarak, bir yapllând [Binada mevcut bulus, asag-kileri içeren bir çözeltiyle ilgilidir: - aktif bilesenler olarak baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ile 7 arasIa pH'a, tercihen 4.5 ile 5.5 arasIa bir pH'a sahip bir sitrat veya asetat tamponu, ve - en az bir koruyucu madde. Özellikle, en az bir paraben bilesiginin ilave edilmesi, özellikle slîlîbral formülasyon için avantajlEblan mikrobiyal büyümenin engellenmesinde verimliligini kanlflhmlgtlü En az bir paraben bilesigi, benzilparaben, bütilparaben, etilparaben, izobütilparaben, izopropilparaben, metilparaben, propilparaben veya bunlari herhangi bir tuzundan seçilebilmektedir. Sodyum metilparaben ve sodyum propilparaben, özellikle tercih edilmektedir. Buna baglßlarak, bir yapllând Hnada, mevcut bulus, asaglâbkileri içeren bir çözelti ile ilgilidir: - aktif bilesenler olarak baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ile 7 arasIda pH'a, tercihen 4.5 ile 5.5 arasIa bir pH'a sahip bir sitrat tamponu, ve - en az bir paraben. Diger yapHândlElnada, mevcut bulus, asaglElhkileri içeren bir çözelti ile ilgilidir: - aktif bilesenler olarak baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ile 7 arasIa pH degerine, tercihen 4.5 ile 5.5 arasIa bir pH'a sahip bir asetat tamponu, ve - en az bir paraben. Belirli bir yapllândlElnada, en az bir paraben bilesigi, metil paraben ve/veya propil parabendir. Daha belirli bir yapllândlülnada, en az bir paraben bilesigi, sodyum metil paraben ve/veya sodyum propil parabendir. Sodyum metil paraben ve/veya sodyum propil paraben, leaslýla aglEliliZl'hacim cinsinden yaklas[lZi %0.18 ve aglBillZl'hacim cinsinden yaklaslEi°/00.02 oranIaki bir derisimde kullanllâbilmektedir. Deney bölümünde örneklendirildigi gibi, mevcut bulus sahipleri, API'Ierin Avrupa Ilaç Ajansüklßvuz ilkelerine göre güvenli dozlarlEl, diger bir ifadeyle, metil paraben için 166 mg/gün ve propil paraben için günde 50 mg/gün'ün çok aItIaki paraben derisimlerinde bozulmaya yatkI olmadlgiEkararIEözeltiler kesfetmistir [24]. Bu, özellikle çocuklarda kullanl veya ömür boyu süren/kronik tedavilerde kullan! için önemlidir. O halde, bir yapüândlünada, metil paraben ve propil paraben dozlarüslßslýla 166 ve 50 mg/gün'den daha azdlEl Tercih edilen bir yapilândlElnada, metil ve propil paraben dozlarÇi siîaslýla 80 ve 25 mg/gün'den daha azdlEl Daha tercih edilen bir yapüândlünada, metil ve propil paraben dozlarüyaklasllîl 18 ve 2 mg/gün'dür. Hatta daha çok tercih edilen bir yapilândünada, mevcut bulusun bilesimleri, paraben içermemektedir. Arama ajanÜ Belirli bir yapilândlElnada, mevcut bulusun bilesimleri, ilaveten en az bir aroma veya aroma ajanIElhtiva etmektedir. Bu tür maddeler, API'Ierin ve/veya tampon gibi diger bilesiklerin tadIElmaskeleyebilmekte ve oral yoldan allElkolaylastßbilmektedir. Aroma maddeleri, çiçek, meyve veya köklerden gelen esansiyel yaglar gibi dogal kaynaklardan çilZlarilâbilmektedir veya yapay olarak sentezlenebilmektedir. Çok çesitli farmasötik olarak kabul edilebilir aroma maddeleri kullanliâbilmektedir. Tercih edilen aroma maddeleri, API miktarII belirlenmesine müdahale etmemektedir ve mevcut bulusun formülasyonlarII kararliIlgiIEbozmamaktadlE AromanlEl, lezzetli olmayan tadElnaskeleyebilme becerisinin bir fonksiyonu olarak ayarlanmasügerekmektedir. Aroma maddeleri, izoamil asetat, asetaldehit, asetoin, akotinik asit, anetol, benzaldehid, N-bütirik asit, D- veya L-karvon sinnamaldehid, sitral, dekanal, diasetil, etil asetat, etil bütirat, etil vanilin, öjenol, geraniol, geranil asetat, gliserol tribütirat Iimonen, Iinalol, linalil asetat, 1-malik asit, metil antranilat, 3-metiI-3-fenil glisidik asit, etil ester veya piperonal gibi farmasötik olarak kabul edilebilir aromalardan seçilebilmektedir. Tercih edilen aroma maddeleri, vanilya veya izoamil asetattE(muz yagD] DolaylêMa, mevcut bulusa göre tercih edilen bir çözelti, asag-kileri içermektedir: - aktif bilesenler olarak baklofen, sorbitol ve naltrekson, - vehikül olarak, 4 ile 7 arasIa pH'a, tercihen 4.5 ile 5.5 arasIa bir pH'a sahip bir sitrat veya asetat tamponu, - opsiyonel olarak en az bir koruyucu, ve - tercihen vanilya veya izoamil asetattan seçilen bir aroma ajanEl Vehikül olarak asetat tamponu kullanIlglIa, özellikle izoamil asetat tercih edilmektedir. Izoamil asetata yönelik tercih edilen derisim, 0.1 ila 2.0 mg/mL, daha tercihen yaklaslKl 0.4 mg/mL'dir. Sonuç olarak, mevcut bulusa göre daha tercih edilen bir çözelti, asaglkileri içermektedir: - tercihen slßslýla yaklasllîl 8.6/300/1'Iik bir göreceli aglEllilZl oran a aktif bilesenler olarak baklofen, sorbitol ve naltrekson, - 4 ile 7 arasIa, tercihen 4.5 ile 5.5 arasIa pH'a sahip bir vehikül olarak asetat tamponu - tercihen 0.1 ile 2.0 mg/mL'lik bir derisimdeki izoamil asetat. Mevcut bulusun bilesimlerinin spesifik örnekleri, asagldlaki tablo 2'de ayrlEtllândlEllB1aktadE 1 mL bilesim n° basla bilesenler N° 1 N° 2 N° 3 N° 4 N° 5 N° 6 Asetat tamponu pH 5.5 1 mL'ye Sodyum metil paraben (mg) 1.8 - 1.8 - 1.8 - Sodyum propil paraben (mg) 0.2 - 0.2 - 0.2 - Ilave bilesikler Oral farmasötik formülasyonlarla uyumlu olan ilave bilesikler, teknikte uzman kisiler tarafIan belirlenen ihtiyaçlar dogrultusunda mevcut bulusun formülasyonuna ilave edilebilmektedir. Bu bilesikler, örnegin en az bir diger uyumlu ilaç veya diyet takviyesi, örnegin seker veya tatlandlElElJrenklendirici madde, antioksidan, viskozite degistirici, aroma arttlEIElJyardlcgözücü veya koruyucu madde gibi diger uyumlu eksipiyan olabilmektedir. Örnegin, tatlandlüEllâr veya sekerler: dekstroz, gliserin, maltitol, stevia, aspartam, sükraloz, neotam, asesülfam, potasyum ve/veya sakkarinden seçilebilmektedir. Çözeltiye ilave edilen seker miktar. bagllllarak, çözeltisin spesifik olarak çocuklar için formüle edildigi vakalarda avantajIIJbir formülasyon olarak kabul edilebilir bir surup elde edilebilmektedir. Renklendirici madde örnekleri sunlardlE E , E 104 (Kinolin Sarlîm E , E 111 (Turuncu GGN), E , E , E 131 (Patent Mavisi V), E , E 141 (Klorofiller ve klorofillerin baklEl kompleksleri), E , E 153 (Carbo medicinalis vegetalis (kömür)), E 160 (a), (AIfa-, Beta-, Gama-, Karoten), E 160 (b) (Biksin ve Norbiksin (Roucou, Annatto)), E , E 171 (Titanyum dioksit), E . Bir yapllândünada, mevcut bulus, baklofen, sorbitol ve naltreksonun saglanmasIlZl/e söz konusu aktif bilesenlerin 4 ile 7 aras-a pH'a sahip bir sitrat veya asetat tamponunda çözelti içinde karlgtlüîhaslülçeren, yukarlfllaki bilesimlerin birinin hazlEllanmas- yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Yöntem, ilaveten, çözeltiye özellikle koruyucu ve/veya aroma ajanlîgibi bir veya daha fazla ek maddenin ilave edilmesini içerebilmektedir. Bilesimler, aynüamanda ek aktif maddeler içerebilmektedir. Bulusun bir bilesiminin halelanmas. yönelik belirli bir yöntem olup, asagIki adnlarlîl içermektedir: i) asag-kiler araclDgWla bir çözeltinin hazülanmaslü - yaklasllZl %20 oranIa istenen nihai hacimdeki asetat tamponunun (örnegin 0.17 M) dag lfllBîasÇl - daha sonra sodyum metil paraben ve sodyum propil parabenin çözünmesi, - daha sonra çözünene dek karlgtlîllârak 45 ila 55°C'ye, tercihen yaklaslKl 50°C'ye - daha sonra, yaklaslKlZS ila 35°C'ye, tipik olarak 30°C'ye sogutulmasß ii) asag-kiler araclIIgllýla bir çözeltinin hazlEIlanmaslD - yaklasik] %70 oranIa istenen nihai hacimdeki asetat tamponunun (örnegin 0.17 M) dag [ilmîasÇl - daha sonra sorbitol, naltrekson ve baklofenin ilave edilmesi, - daha sonra çözünene dek karlgtlüna yapllîhaslîl iii) aclIi i) ve ii)'de elde edilen çözeltilerin, 5 dakika boyunca, tercihen hafif bir sekilde karlStlEllIhasü iv) adl iii)'de elde edilen çözeltiye bir aroma ajanII (örnegin muz aromaslîl ilave edilmesi ve çözünene clek karlgtlElIhasü v) gerektiginde, aglElllKça %50 NaOH çözeltisi veya glasiyal asetik asitle ( O/o99.0) pH'I .4 ila 5.6'ya ayarlanmasÇlve vi) Asetat tamponuyla nihai hacmin tamamlanmasEaörnegin 0.17 M). Mevcut bulusun bilesiminin hazlEIlanmasElçin uygun olan diger yöntem, asaglîi'laki adnlarlîl içermektedir: i) gerekli boyuttaki toplam partinin yaklasilZJO/o90 oran aki suyunun daglEllîhasÇl ii) opsiyonel olarak, sodyum metil paraben ve sodyum propil parabenin ilave edilmesi ve daha sonra çözünene dek karlgtlEllBiasEl iii) sodyum asetat trihidrat ve glasiyal asetik asidin ilave edilmesi ve daha sonra çözünene dek karlStEllIhasü iv) sorbitol, naltrekson ve baklofenin ilave edilmesi, v) izoamil asetatI ilave edilmesi ve daha sonra çözünene dek karlStlEllBiasü vi) gerektiginde, aglElilZça %50 NaOH çözeltisi veya glasiyal asetik asitle ( %99.0) pH'I .4 ila 5.6'ya ayarlanmasüve vii) aglEllgllE su ile tamamlanmasü Bilesim, küçük sise, sise, bardak gibi, veya çubuk paketi, tüp, ampul ve benzeri gibi tipik olarak steril kosullarda tutulan plastik birim doz kabEgibi herhangi bir uygun cihazda veya kapta ambalajlanabilmektedir. Daha yaygI olarak, mevcut bulusun farmasötik formülasyonlarÇlgenellikle bir blister paketi gibi tek bir ambalajda farklEliedavi süresi boyunca kullanilâcak ölçülü birim dozlarII uygulanmasi yönelik diger araçlarül'eya bir dizi dozlama birimini içeren "hasta paketleri" seklinde hastaya reçete edilmektedir. Ambalaj prospektüsünün dahil edilmesi, hekimin talimatlar. olan hasta uyumlulugunu iyilestirdigi gösterilmistir. Hasta paketleri, burada açllZlanan slýlîformülasyondan uygun miktarda içeren tek dozlu sase veya ampul kümelerini kapsamaktadlü Alternatif olarak bu formülasyonlar, bir sise gibi daha büyük bir kapta tedarik edilebilmektedir, 0 halde mevcut bulus, burada açlEIanan herhangi bir slîlîformülasyonu içeren bir sise, bir kapak ve/veya bir pipet veya bir pipet-kapak sistemi ve opsiyonel olarak talimatlarlîiberen parçalardan olusan bir farmasötik kit ile ilgilidir. Sise, polimer, metal ve cam ve benzerini içeren, depolama ve kullanl gereklilikleri ile uygun herhangi bir malzemeden yaplIâbilmektedir. Sise malzemesinin burada açlKlanan slîEl formülasyonun bilesenlerini engellememesi önemlidir. Bir yapllândlünada, sise, camdan yapllIhaktadlB API'Ierin lgllg kaynaklElbozulmadan korunmaslZlamaclîLIa, tercih edilen bir yaplIândlElna, kehribar rengi cam sise içermektedir. Sise kapasitesi, burada açiklanan slîü formülasyonun kararllîl oldugu süre boyunca uygulanacak hacme uyarlanabilmektedir. Örnegin, günde 5 mL'Iik iki dozun uygulanmaslîla iliskili olarak açIlthan sonra 10 gün boyunca kararIÜJIan bir çözelti, yaklasllîl 100 mL'Iik bir sisede depolanabilmektedir. Teknikte uzman kisiler, daha önceden önerildigi gibi sise hacmini ihtiyaç duyulan hacme kolayllKla uyarlayacaktlB Pipet, cam, plastik veya burada açlKIanan süözeltilerin depolanmasüle kullanIilýla uyumlu olan herhangi bir malzemeden yapllîhaktadE Pipet, sis-LÜ çözeltisin uygulanmasIEl kolaylastiElnak için dereceli olabilmektedir. Bir yapUândlElnada, pipet, 5 mL dereceli pipettir. Kapak (veya kapanma), uygun sekildeki açllZI[giIkapatl]B1as- yönelik herhangi bir esya olmaktadlE Kapak, bununla sIlHll]lmamak üzere, çocuklar için zararlüilmayan kapaklar, su geçirmez kapaklar, pipetle iliskili kapaklar, sert kapaklar, plastik veya polimerik kapaklarlZl kapsamaktadlEl Bir yapllândlîilnada, kapak, sisenin tepesine vidalanmaktadlü veya sisenin tepesine kilitlenmektedir. Bir slîljlElnazllKl elemanÇlsise-kapak veya sise-pipet-kapak veya sise-pipet veya pipet-kapak sisteminin slîdlünazliglü için gerekebilmektedir. Bu eleman, kendi kendine tedarik edilebilmektedir ve ilaveten sisenin boyun klim- veya pipetin etraf_ veya kapaga yerlestirilebilmektedir veya daha önceden sise, kapak veya pipete uyarlanabilmektedir. Mevcut bulus, aynlîamanda burada açlKlanan dört sise slîEliormülasyonu ve gerekli miktarda slîEliormülasyonu çllZlarmasümaçlanan dört pipet ve/veya talimatlarEilçeren bir paketi içeren parçalardan olusan bir kit ile ilgilidir. Diger yönde, mevcut bulus, mevcut bulusa göre çözeltilerin dogaçlama olarak hazlEIlanmas- olanak saglayan parçalardan olusan bir kit ile ilgilidir. Tercih edilen bir yönde, mevcut bulus, ampuller, çubuk paketleri, tüpler ve benzeri gibi birkaç birim dozu içeren parçalardan olusan bir kit ile ilgilidir. Bu birim dozlarütekrarlüliygulama için özel bir öneme sahiptir. Bu tür bir birim dozaj biçimi, bilesimin günlük terapötik dozunun 1, 1/2, 1/3 veya 1/4'ünü içermektedir. Diger yapllândlElnada, birim dozaj biçimi, bilesimin günlük terapötik dozunun yar-[içermektedir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, bu kombinasyonun verimli oldugu herhangi bir hastal[gllEl, özellikle sinir sistemi hastaIlEIarII (örnegin Charcot-Marie-Tooth (CMT) hastal[gll:l (özellikle CMT1A), nöropatik agrÇliIaç veya alkolden uzaklasIi veya Parkinson hastallglm tedavi edilmesi amaclýla memeli sujelerde, bilhassa insan sujelerde kullanilâbilmektedir. Bu bilesimler, bilhassa CMT'nin tedavi edilmesi için uygundur. Sonuç olarak, bir yapllândlElnada, mevcut bulus, aynüamanda CMT'nin tedavi edilmesinde kullanllâcak mevcut bulusun bir bilesimi ile ilgilidir. Mevcut bulus, aynlîtamanda sinir sistemi hastallElarII (örnegin CMT, nöropatik agrÇlilaç veya alkolden uzaklasIi veya Parkinson hastal[g]|,__l...) tedavi edilmesine yönelik bir yöntem ile, ve bilhassa, ihtiyaç duyan bir sujede, söz konusu sujeye etkili miktarda mevcut bulusun bilesiminin uygulanmasIEigeren, CMT'nin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut bulusun ilave yönleri ve avantajlarÇl mevcut bulusu açllZIayan asaglki deney bölümünde açllZlanacaktlEl Örnekler Hem çözeltisin hem de kapsül formülasyonu halindeki katlîlsüspansiyonun kullanlIB1asEl düsünülmüstür. Bu sonraki dozaj biçimi, 40°C'nin altIa katEhalde olan ve 55°C civarIa ise erimis durumda olan bir taslýlîüeksipiyanl kullanüüîas- dayanmaktadE DolaylglEa, naltreksonun (ilaçta en düsük miktarda mevcut olan aktif bilesen) homojen bir sekilde daglIlEliIElsaglamak amaclîcla tercih edilen bir dozaj biçimi olarak kabul edilebilmektedir. YaygI olarak kullanllBiasÜ'e iyi karakterize edilen GRAS eksipiyanlîilmasIan dolayElD-alfa- tokoferil polietilen glikol , taslýlElElarak seçilmistir. Çözeltideki veya süspansiyondaki bilesiklerin kararllIlglÇIgeri kalan API konsantrasyonunun veya 25°C'de bir hafta sonra bozulma ürünlerinin görünümünün ölçülmesi araciliglýla degerlendirilmistir. SasIlEElbir sekilde, yarElkatIIlformülasyonda, baklofen derisimi, %14 civarIa düserken, katlglKllIZlA (baklofenin ana bozulma ürünü), 25°C'de bir hafta boyunca ve zamana baglübozulmaslßergilemis olurken, API'Ier, çözeltid3 kararllîcblmustur. Sonuçlar, asaglki Tablo 3'te özetlenmektedir. Bilesiklerin kararl[[lgl:l Bilesikler Çözelti Kapsül (yarEkatm Baklofen + - Sorbitol + + Naltrekson + + Propil parabenler + N /A +1 Avrupa Farmakopesi sartnamesine uygun kararliIJKJ karakteristik özellikleri; -: Avrupa Farmakopesi sartnamesi gerekliliklerini karsllâmayan kararIIJJKl karakteristik özellikleri; N/A: Mevcut Degil. Bu sonuçlar, farmakope kilâvuzuna göre bilesiklerin uzun vadeli kararliIIglII bir göstergesi oldugu kabul edilen, 50°C'de bir hafta boyunca gerçeklestirilen kararliIiEldeneyleri araciEgliýla dogrulanmlgtlü AsagIki Tablolar 4.A ve 4.8, hazlEIianmlgl çözelti biçimlerindeki bilesimleri göstermektedir (hacim, tampon ile : Tablo 4.A Bilesim numarasEi Fosfat tamponu* / / / pH4.5 pH5 pH5.5 / / / / pH5 / / Sitrat tamponu 0.2M / / / / / / pH4.5 pH5 pH5.5 / / pH5 / aglîlüiiça) aglîzlüiça) x 0.01 M potasyum dihidrojen ortofosfat - 0.05 M di-sodyum hidrojen ortofosfat Bilesim numarasE] Sorbitol (aglîliliça %) 4.2 4.2 Naltrekson (aglIlElaça %) 0.014 0.014 Baklofen (aglIlElilça °/o) 0.12 0.12 Asetat tamponu 0.2M pH 5.5 pH 5.0 Sodyum metil paraben (aglIlElilça °/o) 0.18 0.18 flOSyum propil paraben (agiEEE/ hacim cinsinden 0.02 0.02 Izoamil asetat (muz aromasEIJ (aglIlEli/ hacim 0.04 0.04 cinsinden °/o) aglEllllZYhacim cinsinden 0/o: 100 g nihai bilesime yönelik gram cinsinden kütle aglEIIIKYhacim cinsinden %: 100 mL nihai bilesime yönelik gram cinsinden kütle Bu bilesimlerin çesitli kosullar altiaki kararlUJEEtest edilmistir. Asaglöb gösterildigi gibi, mevcut bulusun çözeltileri, bir dizi testte kararlEbldugu kesfedilmistir. örnegin, çözeltiler berrak ve kararllîlkalmlgl ve hiçbir aktif bilesen bozulmasElveya çökelme olusmamlgtlEl (asaglahki kimyasal kararlll]K| sonuçlar. bakIlZ). Dahasüçözeltiler, degismeli sogutma ve oda slîbkl[gil:lkosullar- sokulmus ve çözeltisin görünüsünde ve kararlEigIa hiçbir degisiklik fark edilmemistir. A. Kimyasal karar/[ZE/mikrobiyal büyüme Farkllîlformülasyonlar, kararllIiEIarEl bakIiIan test edilmistir: pH degeri, görünüs ve renklenme bak"an degisiklikler, bir ay boyunca 5°C, 25°C ve 40°C süklllîlarda ve bir hafta arallKIarIa kontrol edilmistir (veriler, tablo 5.A'da özetlenmektedir). Hem sitrat hem de asetat tamponlu çözeltiler, pH degeri, renklenme ve görünüs bakIiIan kararlüilmus (tablo .A) ve aynlîlzamanda fosfat tamponlu çözeltilerde kararllîlolmustur. 1 haftaIiKl zaman noktasIaki ilk gözlem, çözeltiler n°14 ve 15'in pH,, rengi ve görünüsünün 25°C, 40°C ve 5 ila 40°C'Iik 24 saatlik leiakIHZlçevriminde kararllîcbldugunu dogrulamaktadE ÇÖZELTILER n°14 ve 15, ilaveten, incelenen her bir kosul aItIa baklofen, naltrekson veya sorbitol Içeriklerindeki degisikliklere yatkI olmamßtlîl (Tablo 5.8). En iyi kararllHKl pH 5.5 asetat tamponu ile gözlemlenmistir. API bozulmasElbakIiIan, sitrat ve asetat tamponlu çözeltiler, koruyucu madde yoklugunda bile çok kararIEbImustur. Fosfat tamponlu formülasyonlarlEl, mikrobiyal kontaminasyona yatkI oldugu kesfedilmis; sitrat tamponlu çözeltiler, daha az ölçüde olmakla birlikte, koruyucu yoklugunda mikrobiyal kontaminasyon sergilemistir (Tablo API'Ierin kimyasal kararlHJgilýla ilgili olarak, bir formülasyon, API konsantrasyonunun 25°C'de 4 hafta sonra %5'ten daha az azalmaslîldurumunda kararlleabul edilmistir (tablo 5.A). Vehikül olarak asetat tamponu içeren çözeltiler (n° 1 ila 3), en iyi kararllJJgElsergilemistir. Baklofen içeriginde bir azalma, vehikül olarak fosfat tamponu kullanan formülasyonlarda baklofen içeriginde bir azalma gözlemlenmis, özellikle baklofen içeriginin %40 oranIa düstügünün (ilk derisime göre rapor edilen) gözlemlendigi çözelti n°5'te durum böyle olmustur. Naltrekson konsantrasyonunda azalma, çözelti n°5'te (fosfat tamponlu, pH 5.0) gözlemlenmistir. Sorbitol derisimindeki bir azalma da yine fosfat tamponlu çözeltilerde (n°4 ve 6) gözlemlenmistir. Dolaylîlýla, çözeltilerin kararllJJgiü/e API'Ierin kimyasal kararllJJgEbakIiIan asetat ve sitrat tamponlarII en iyi vehiküller oldugu görünmektedir. Asetat tamponlu çözeltilerin mikrobiyal kontaminasyona yatkI olmamasülikkate degerdir (tablo 6). Tablo 5.A Çözelti NumarasEl 1 2 3 4 5 6 7 8 9 pH, renk, görünüs (5° renk, görünüs (5°C, 25°C, 40°C) +++ +++ +++ + + + ++ ++ ++ +++, ++ ve +2 karsilâma skoru (azalan slß halinde) N/A : mevcut degil Sonuçlar (mg/mL) baklofen naltrekson sorbitol Mikrobiyal kontaminasyon Çözelti numarasi] no: mikrobiyal kontaminasyon yok ++ ve +++: slâslsîla orta ve yüksek mikrobiyal kontaminasyon Özellikle sitrat bilesimleri için, kararlElgilîllaha fazla arttiîiînak amaclýla birçok koruyucu madde (örnegin propilen glikol veya parabenler) test edilmistir. Parabenlerin kullaniII (sodyum metil paraben ve sodyum propil paraben, tablo 7), mikrobiyal kontaminasyona dirençli sitrat bazlEÇözeltilere yol açtlgiEkesfediImistir. Buna karsilllîl fosfat tamponlu çözeltiler, ne kararIIZI hale getirilebilmis ne de koruyucu madde mevcudiyetinde bile mikrobiyal kontaminasyon önlenebilmistir (tablolar 6 ve 7). Çözelti 2 5 8 10 11 12 Vehikül asetat fosfat sitrat asetat fosfat sitrat Koruyucu yok parabenler madde(ler) Mikrobiyal yok: mikrobiyal kontaminasyon yok ++ ve +++: slßsMa orta ve yüksek mikrobiyal kontaminasyon B. Lezzet/ilik ve Uyum Lezzetlilik, oral ilaçlardan bahsedildiginde özellikle önemli bir husus olmaktadlElve özellikle kronik hastaliEIarI tedavi edilmesi durumunda dogrudan hastalarI uyumluluguyla baglantiIJD olmaktadlE Aroma maddelerinin ön kosulu, API'leri engellememesi ve dolaylîlýla kararlÜJKlarIIEbozmamasE Daha spesifik olarak, bu maddelerin, API'Ierin ne niteligini ne de nicel analizini engellememesi gerekmektedir. Birçok aroma test edilmistir. BunlarI bazllârÇIAPI'leri engellemesi ve dolayElýla ek miktarIü bozmasIan dolayElçllZlarllBilStlEl Vanilya ve izoamil asetat, lezzetlilikleri bakIiIan test edilmistir. Klîlaca, her bir test edilen formülasyondan tek bir damla, gönüllülerin dillerine damlatllîhlgtß Daha sonra gönüllülerden çözeltilerin Iezzetliliklerini 0'dan (çok tatslî) 10'a (çok lezzetli) kadar derecelendirmeleri istenmistir. Izoamil asetat içeren çözelti, en iyi skoru aImlStlB C. Mevzuat amaç/gereksinimler IlaçlarI tamamüfarmasötik ürünlerde katlglKlllZlderisimini sIlElayan farmakope kllâvuzlar- uymak zorundadE Gerekli kriterler ICH (UluslararasEllJyum Konferans!] farmasötiklerin insan kullanl- yönelik kaydedilmesine iliskin teknik gereklilikler) tarafIan tanllanmaktadlü Çözelti n°13'ün kararliIJgEinceIenmis; bu çözelti, ICH sartnamelerine göre uzun bir süre boyunca oda slîbkllglia blßkllüîlgl API'Ierin bozulmalarElve ilgili ürünlerin görünümü, °C/%60 BaglEINem (RH) kosullarIa depolanan çözeltilere iliskin olarak 24 ay boyunca degerlendirilmistir. KatlglEllKl A, yani (RS)-4-amino-3-(4-klorofenil) bütirik asit laktamI (BagllIlAllKbnma Süresi (RRT, HPLC analizi) 0.82-0.83), baklofen sentez süreci sßsia olustugu bilinmektedir ve bozulma ürünü olarak ilac depolanmasßsnasa arttlglEBJIIinmektedir. ArastlElân sorbitol ile ilgili maddeler ise mannitol (RRT olmustur. Tablo 8'de gösterildigi gibi, ürün karakteristik özellikleri, mevzuat sartnameleriyle uyumlu olmustur. 24 Ay, 25°C/ %60 RH'ye yönelik Sonuçlar Sorbitol kararlEIJgEI Sorbitol miktarE* geçti Sorbitol ile ilgili maddeleri geçti Baklofen kararlElgE Baklofen miktar# geçti KatiglKliK Ai geçti Naltrekson kararlElIgEI Naltrekson miktar# geçti Naltrekson ile ilgili maddeleri geçti Paraben miktarBé geçti pH degerlendirmesi (alarm: geçti Mikrobiyal nitelik (alarm: herhangi mikrobiyal büyüme) geçti *9 alarm: ilk degerden %± 5 (toplam alan); T alarm: %0.1 (toplam alan) veya daha fazla büyüme; RH: Bag II Nem. Bir haftalilZl ilk gözlemin ardIan, çözeltiler 14 ve 15, ayni zamanda mevcut ilaç ürünü sartnamesi sIIIEIarIJIa geçmistir. Tablo 9'daki bilesimler, mevcut bulusun özellikle avantajIEI yapliândIEinalarIEtemsil etmektedir. Malzeme Formülasyon (agiEIlIk/hacim cinsinden (ag lHIHZYlhacim cinsinden Sodyum metil paraben 0.180 0.176 Sodyum propil paraben 0.020 0.020 D-sorbitol 4.200 4.101 Naltrekson HCI 0.014 0.014 Izoamil asetat (muz aromasDJ 0.040 0.041 Asetat tamponu pH 5.5 100'e - Sodyum asetat trihidrat - 2.221 Glasiyal asetik asit - 0.241 Enjeksiyon için su - 93.070 aglEIlilZyhacim cinsinden %: 100 g nihai bilesime yönelik gram cinsinden kütle aglEIlilZyhacim cinsinden %: 100 mL nihai bilesime yönelik gram cinsinden kütle D. Ürün HazlûanEÜ Iki iyilestirilmis yöntem, mevcut bulusun bilesimlerinin hazlEllanmas- yönelik olarak gelistirilmistir. Bu yöntemler, asagßhki iki semada tarif edilmektedir. Asaglilhki sema, mevcut bulusun bilesimlerinin birinci imalat yöntemini saglamaktadlB Bu yöntemler araclIigJMa elde edilen bilesimler, çocuklar ve ilacEömür boyu almaya mahkûm kisiler için özel bir öneme sahip olabilen, opsiyonel olarak paraben içermeyen, kararlIZbir biçimdeki derisimlerde yüksek farklara sahip API'Ieri birlestiren formülasyonlara yönelik giderek artan ihtiyaca yan[Elvermektedir. Dereceli pipete sahip cam siselerin veya birim dozaj paketlerinin kullanliihasÇlCharcot-Marie-Tooth hastallglEgibi geçersiz kIIIha özelligine sahip ömür boyu/kronik hastalilZIara uyumu iyilestirdiginden dolayübüyük bir önem arz etmektedir. Kaynakça 1 Gerber U & Gâhwiler BH (1994) GABAB and adenosine receptors mediate enhancement of the K+ current, IAHP, by reducing adenylyl cyclase activity in rat CA3 hippocampal neurons. J. Neurophysiol. 72, 2360-7. 2 Oka K, Yamamoto M, Nonaka T & Tomonaga M (1996) The significance of artificial cerebrospinal fluid as perfusate and endoneurosurgery. Neurosurgery 38, 733-6. 3 AveIIino AM & Loeser JD (2000) Intrathecal Baklofen for the treatment of intractable spasticity of spine or brain etiology. Neuromodulation 3, 75-81. 4 Keast RSJ, Canty TM & Breslin PAS (2004) Oral zinc sulfate Çözeltis inhibit sweet taste perception. Chem. Senses 29, 513-21. Maisel NC, Blodgett JC, Wilbourne PL, Humphreys K & Finney JW (2013) Meta-analysis of Naltrekson and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Addiction 108, 275-293. 6 Friedmann PD, Mello D, Lonergan S, Bourgault C & O'Toole TP (2013) Aversion to injection Iimits acceptability of extended-release Naltrekson among homeless, alcohol- dependent patients. Subst. Abus. 34, 94-96. 7 Hulse GK, Morris N, Arnold-Reed D & Tait RJ (2009) Improving clinical outcomes in treating heroin dependence: randomized, controlled trial of oral or implant Naltrekson. 8 Hulse GK & Basso MR (2000) The association between Naltrekson compliance and daily supervision. Drug Alcohol Rev. 19, 41-48. 9 Stahl PH & Wermuth CG (2008) Pharmaceutical Salts Wiley. Ettmayer P, Amidon GL, Clement B & Testa B (2004) Lessons Iearned from marketed and investigational prodrugs. J. Med. Chem. 47, 2393-404. 11 Beaumont K, Webster R, Gardner I & Dack K (2003) Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist. Curr. Drug Metab. 4, 461-85. 12 Heimbach T, Oh DM, Li LY, Rodriguez-Hornedo N, Garcia G & Fleisher D (2003) Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their fosfat prodrugs. Int. J. Pharm. 261, 81-92. 13 Steffansen B, Nielsen CU, Brodin B, Eriksson AH, Andersen R & Frokjaer S (2004) absorption. Eur. J. Pharm. Sci. 21, 3-16. 14 Stella V] (2007) Prodrugs: challenges and rewards. (A. Press and Springer, eds.) Springer Singapore Pte. Limited, New-York. 16 Stella VJ & Nti-Addae KW (2007) Prodrug strategies to overcome poor water solubility.Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 677-94. 17 Higuchi T & Stella V] (1975) Pro-drugs as Novel Drug Delivery System, ACS Sympos American Chemical Society, Washington, DC. 18 Roche EB (1977) Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs: a symposium, American P The Academy, Washington, DC. 19 La1 R, Sukbuntherng J, Tai EHL, Upadhyay S, Yao F, Warren MS, Luo W, Bu L, Nguyen S, Zamora J, Peng G, Dias T, Bao Y, Ludwikow M, Phan T, Scheuerman RA, Yan H, Gao M, Wu QQ, Annamalai T, Raillard SP, Koller K, Gallop MA & Cundy KC (2009) ArBaklofen placarbil, a novel R-Baklofen prodrug: improved absorption, distribution, metabolism, and elimination properties compared with R-Baklofen. J. Pharmacol. Exp. Xu F, Peng G, Phan T, Dilip U, Chen JL, Chernov-Rogan T, Zhang X, Grindstaff K, Annamalai T, Koller K, Gallop MA & Wustrow DJ (2011) Discovery of a novel potent GABA(B) receptor agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 6582-5. 21 Hanafi R, Mosad S, Abouzid K, Niess R & Spahn-Langguth H (2011) Baklofen ester and carbamate prodrug candidates: a simultaneous chromatographic assay, reÇözeIti optimized with DryLab. J. Pharm. Biomed. Anal. 56, 569-76. 22 Leach AR & Gillet VJ An Introduction to Chemoinformatics (Springer-Verlag New York 23 Rahman SA, Bashton M, Holliday GL, Schrader R & Thornton JM (2009) Small Molecule Subgraph Detector (SMSD) toolkit. J. Cheminform. 1, 12. 24 Committee for Medicinal Products for Human (2013) Reflection paper on the use of methyl- and propylparaben as excipients in human medicinal products for oral use. TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2018/15059T 2013-06-05 2014-06-05 Birleşik Apı' ye Yönelik Kararlı Oral Çözeltiler TR201815059T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13170583 2013-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815059T4 true TR201815059T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=48569977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15059T TR201815059T4 (tr) 2013-06-05 2014-06-05 Birleşik Apı' ye Yönelik Kararlı Oral Çözeltiler

Country Status (29)

Country Link
US (2) US10300015B2 (tr)
EP (1) EP3003268B1 (tr)
JP (1) JP6300906B2 (tr)
KR (1) KR102203491B1 (tr)
CN (2) CN105473131A (tr)
AU (1) AU2014276856B2 (tr)
BR (1) BR112015030268B1 (tr)
CA (1) CA2913331C (tr)
CY (1) CY1120758T1 (tr)
DK (1) DK3003268T3 (tr)
EA (1) EA029478B1 (tr)
ES (1) ES2691309T3 (tr)
HK (1) HK1223278A1 (tr)
HR (1) HRP20181607T1 (tr)
HU (1) HUE040023T2 (tr)
IL (1) IL242735B (tr)
LT (1) LT3003268T (tr)
MX (1) MX367210B (tr)
NZ (1) NZ714684A (tr)
PL (1) PL3003268T3 (tr)
PT (1) PT3003268T (tr)
RS (1) RS57906B1 (tr)
SG (1) SG11201509824UA (tr)
SI (1) SI3003268T1 (tr)
SM (1) SMT201800534T1 (tr)
TR (1) TR201815059T4 (tr)
UA (1) UA115811C2 (tr)
WO (1) WO2014195394A1 (tr)
ZA (1) ZA201508675B (tr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
EP2263665A1 (en) 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders
US9393241B2 (en) 2009-06-02 2016-07-19 Pharnext Compositions for treating CMT and related disorders
US10300015B2 (en) 2013-06-05 2019-05-28 Pharnext Stable oral solutions for combined API
WO2015121218A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Pharnext Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders
US10383870B2 (en) 2016-06-10 2019-08-20 Pharnext Early treatment of CMT disease
EP3509592A4 (en) 2016-09-09 2020-07-22 Cutispharma, Inc. SUSPENSIONS AND DILUENTS FOR METRONIDAZOLE AND BACLOFEN
CN106389313A (zh) * 2016-10-08 2017-02-15 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种巴氯芬口服液组合物
US11013702B2 (en) 2017-10-10 2021-05-25 Vertice Pharma, Llc Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
US10952981B2 (en) 2019-05-27 2021-03-23 Slayback Pharma Llc Liquid pharmaceutical compositions of baclofen for oral administration
US10792262B1 (en) * 2019-07-29 2020-10-06 Saol International Limited Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives
US10610502B1 (en) 2019-08-30 2020-04-07 Metacel Pharmaceuticals, LLC Oral baclofen solutions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW427904B (en) 1995-12-07 2001-04-01 American Home Prod Neuroprotective agents
JP4346817B2 (ja) 1997-09-30 2009-10-21 第一三共ヘルスケア株式会社 経口投与製剤
WO2000020024A2 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of non-thyroid disorders
WO2002049607A2 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Firmenich Sa Flavoured oral drug delivery system
JP3805646B2 (ja) 2001-05-25 2006-08-02 久光メディカル株式会社 医薬液剤
CN1652752A (zh) 2002-03-14 2005-08-10 欧罗赛铁克股份有限公司 盐酸纳曲酮组合物
FR2842422B1 (fr) 2002-07-16 2006-06-30 Univ Aix Marseille Ii Compositions destinees au traitement des neuropathies peripheriques, preparation et utilisations
CA2495917A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
AU2004229551A1 (en) 2003-04-14 2004-10-28 Pain Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists
WO2004103263A2 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. Dopamine and agonists and antagonists thereof for treatment of neurodegenerative diseases
WO2005032555A2 (en) 2003-09-25 2005-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
JP4994039B2 (ja) 2003-11-26 2012-08-08 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 脂溶性または疎水性化合物の送達に有用なミセル系
FR2865648B1 (fr) 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
US20050220863A1 (en) 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
JP2006131545A (ja) 2004-11-05 2006-05-25 Japan Science & Technology Agency 神経因性疼痛治療剤
GB0509052D0 (en) 2005-05-04 2005-06-08 Aimsco Ltd Combination therapy
US20070099947A1 (en) 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
DE102006016990A1 (de) 2006-04-11 2007-10-18 Hermann, Holger Lars, Dr. Verwendung von Baclofen und Baclofen-Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Abhängigkeit von GHB und/oder GHB-Analogen
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
TWI369982B (en) 2007-01-11 2012-08-11 Xenoport Inc Sustained release oral dosage forms of a prodrug of r-baclofen and methods of treatment
US20080255062A1 (en) 2007-02-13 2008-10-16 University Of Manitoba Axon regeneration from adult sensory neurons
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
EP2135607A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pharnext Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders
US9393241B2 (en) 2009-06-02 2016-07-19 Pharnext Compositions for treating CMT and related disorders
EP2263665A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders
EP2322163A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
IT1400067B1 (it) * 2010-05-21 2013-05-17 Molteni & C Spray nasale liquido contenente naltrexone a bassi dosaggi.
ES2665569T3 (es) 2011-03-01 2018-04-26 Pharnext Tratamiento de la isquemia cerebral
US10300015B2 (en) 2013-06-05 2019-05-28 Pharnext Stable oral solutions for combined API
US10383870B2 (en) 2016-06-10 2019-08-20 Pharnext Early treatment of CMT disease

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015030268B1 (pt) 2023-01-31
KR102203491B1 (ko) 2021-01-14
EA029478B1 (ru) 2018-03-30
MX367210B (es) 2019-08-08
WO2014195394A1 (en) 2014-12-11
EP3003268B1 (en) 2018-07-25
KR20160048040A (ko) 2016-05-03
SG11201509824UA (en) 2015-12-30
HK1223278A1 (zh) 2017-07-28
PL3003268T3 (pl) 2019-01-31
CY1120758T1 (el) 2019-12-11
HRP20181607T1 (hr) 2018-12-28
US10300015B2 (en) 2019-05-28
UA115811C2 (uk) 2017-12-26
EP3003268A1 (en) 2016-04-13
AU2014276856B2 (en) 2018-11-15
EA201592227A1 (ru) 2016-04-29
MX2015016676A (es) 2016-06-23
AU2014276856A1 (en) 2015-12-17
LT3003268T (lt) 2018-12-10
SMT201800534T1 (it) 2019-01-11
ZA201508675B (en) 2017-07-26
US20190290578A1 (en) 2019-09-26
CN113209101A (zh) 2021-08-06
JP6300906B2 (ja) 2018-03-28
CA2913331A1 (en) 2014-12-11
CA2913331C (en) 2021-08-24
JP2016521698A (ja) 2016-07-25
SI3003268T1 (sl) 2019-01-31
NZ714684A (en) 2020-05-29
PT3003268T (pt) 2018-11-08
IL242735B (en) 2019-10-31
US10849851B2 (en) 2020-12-01
CN105473131A (zh) 2016-04-06
HUE040023T2 (hu) 2019-02-28
BR112015030268A2 (pt) 2017-07-25
RS57906B1 (sr) 2019-01-31
DK3003268T3 (en) 2018-11-05
US20160113867A1 (en) 2016-04-28
ES2691309T3 (es) 2018-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10849851B2 (en) Stable oral solutions for combined API
US9592246B2 (en) Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof
US20110021786A1 (en) Pharmaceutical Solutions, Process of Preparation and Therapeutic Uses
TW200520751A (en) Pregabalin composition
AU2022240348B2 (en) Liquid preparation of l-serine or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for preparing same
US20250049704A1 (en) Hydrocortisone oral liquid formulations
AU2004287489B9 (en) Compositions comprising Cyclohexylamines and Aminoadamantanes
GB2577363A (en) Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate
WO2020242543A1 (en) Liquid pharmaceutical compositions of baclofen for oral administration
CN115645357B (zh) 一种拉考沙胺口服溶液处方及其制备工艺
WO2019162755A1 (en) Liquid compositions of aprepitant
ES2990152T3 (es) Disoluciones farmacéuticas orales que contienen clorhidrato de nortriptilina
US20240335501A1 (en) Desmopressin oral compositions
RU2684118C2 (ru) Спрей для орального применения, содержащий холина альфосцерат
BR102022013489A2 (pt) Uso e composições farmacêuticas a base de epiisopiloturina no tratamento da dor e inflamação
US20060217320A1 (en) Soft gel formulations for saquinavir
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载