SK7999A3 - Use of amines to produce drugs for preventing tumour cell proliferation - Google Patents
Use of amines to produce drugs for preventing tumour cell proliferation Download PDFInfo
- Publication number
- SK7999A3 SK7999A3 SK79-99A SK7999A SK7999A3 SK 7999 A3 SK7999 A3 SK 7999A3 SK 7999 A SK7999 A SK 7999A SK 7999 A3 SK7999 A3 SK 7999A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 94
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 114
- -1 3-chloro-4-cyclohexylphenyl Chemical group 0.000 claims description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 65
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 30
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1CCC1=CC=CC=C1 WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCN1N1CCOCC1 NZUUXQSBKZPFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 2
- XMPKUPQZOIBDPF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)butyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C2CCCCC2)C(Cl)=CC=1CCCCN1CCOCC1 XMPKUPQZOIBDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UBKARJWSUWJWGX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)propyl]piperidine Chemical compound C=1C=C(C2CCCCC2)C(Cl)=CC=1CCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UBKARJWSUWJWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKRJTJLDGZJTGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorocyclohexyl)-1-phenylethanone Chemical compound ClC1CCCCC1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RKRJTJLDGZJTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N n-hexylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNCCCCCC PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- UQJLKHDJYIRRFX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1C(C=C1Cl)=CC=C1C1CCCCC1 UQJLKHDJYIRRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRYIZBACTUYAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C(C=C1Cl)=CC=C1C1CCCCC1 XCRYIZBACTUYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYNWUIIAXXZFO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-cyclohexyl-4-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC(C#C)=CC=C1C1CCCCC1 NTYNWUIIAXXZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIZKZVQBLDHKCY-UHFFFAOYSA-N 3-azaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1CCCCC21CCNCC2 LIZKZVQBLDHKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RNQRXQQDVDSXFD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-cyclohexyl-5-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC(C#C)=CC(Cl)=C1C1CCCCC1 RNQRXQQDVDSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJWIOUVPPVVKC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)-3-(dihexylamino)propan-2-one Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)CN(CCCCCC)CCCCCC)=CC=C1C1CCCCC1 CJJWIOUVPPVVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYUSSOVBCZWLY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)-3-(n-ethylanilino)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC(=O)CC(C=C1Cl)=CC=C1C1CCCCC1 ZAYUSSOVBCZWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUJXQAPFYTWMX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexyl-3-nitrophenyl)-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propan-2-one Chemical compound C=1C=C(C2CCCCC2)C([N+](=O)[O-])=CC=1CC(=O)CN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 OVUJXQAPFYTWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNUPDHVNCAMQT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,5-dichloro-4-cyclohexylphenyl)prop-2-ynyl]-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C#CCN2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC(Cl)=C1C1CCCCC1 PNNUPDHVNCAMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRMDLZNOUCAOG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)propyl]-4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C2CCCCC2)C(Cl)=CC=1CCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 PXRMDLZNOUCAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWEBQTUNCFQONK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-cyclohexylphenyl)prop-2-ynyl]-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC#CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 TWEBQTUNCFQONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUKLFWVAJWYCH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-ethynylbenzene Chemical compound C1=CC(C#C)=CC=C1C1CCCCC1 NIUKLFWVAJWYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJMEUDNDRSJAS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCN)C3 SNJMEUDNDRSJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNNHKIZSBHARR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrocyclohexyl)-1-phenylethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1CCCCC1CC(=O)C1=CC=CC=C1 KBNNHKIZSBHARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGHNYRSYLJRIO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C1CCCCC1 YDGHNYRSYLJRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXVALBXDQHEBC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexyl-3-fluorophenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC(C2C(C2)C(Cl)=O)=CC=C1C1CCCCC1 YRXVALBXDQHEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDQBWXPSVCYLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexyl-3-nitrophenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C2C(C2)C(Cl)=O)=CC=C1C1CCCCC1 RXDQBWXPSVCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRLSEPAMDOGIV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexyl-3-nitrophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1C1CCCCC1 MDRLSEPAMDOGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKUXWYOTMQVRZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-4-cyclohexylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC(Cl)=C1C1CCCCC1 RLKUXWYOTMQVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWPPYFPSBUABL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(CCC(O)=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 FTWPPYFPSBUABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALXNDULGCVJQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclohexyl-3-fluorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 NALXNDULGCVJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFUYCPMQPAJYHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclohexyl-3-nitrophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(CCC(O)=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 HFUYCPMQPAJYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEULGGHKUPRTPO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclohexyl-3-nitrophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 DEULGGHKUPRTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFDYKCAHHQKPSB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclohexylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 QFDYKCAHHQKPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRTMVBMANJAQMF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)oxolan-2-one Chemical compound ClC1=CC(C2OC(=O)CC2)=CC=C1C1CCCCC1 FRTMVBMANJAQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCOMBOMXYMEFZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-cyclohexyl-3-nitrophenyl)oxolan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C2OC(=O)CC2)=CC=C1C1CCCCC1 CQCOMBOMXYMEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVBYSBKWNOCMZ-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(C2CCCCC2)C(Cl)=CC=1CCCN(CC1)CCC21CCCCC2 Chemical compound C=1C=C(C2CCCCC2)C(Cl)=CC=1CCCN(CC1)CCC21CCCCC2 MTVBYSBKWNOCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSNLOUGJFLUDK-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C2(CCCCC2)CCN1C(C1)C1C1=CC(Cl)=C(C2CCCCC2)C=C1 Chemical compound CC(C1)C2(CCCCC2)CCN1C(C1)C1C1=CC(Cl)=C(C2CCCCC2)C=C1 WXSNLOUGJFLUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKUFXJMOSYCOF-UHFFFAOYSA-N CC(CC(CCC1=CC=CC=C1)CC1)N1C(C1)C1C1=CC(Cl)=C(C2CCCCC2)C=C1 Chemical compound CC(CC(CCC1=CC=CC=C1)CC1)N1C(C1)C1C1=CC(Cl)=C(C2CCCCC2)C=C1 MJKUFXJMOSYCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WIFGVTILLFPOBY-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CCCCC1)N(CC)C(C)CC1=CC(=C(C(=C1)Cl)C1CCCCC1)Cl Chemical compound Cl.C1(CCCCC1)N(CC)C(C)CC1=CC(=C(C(=C1)Cl)C1CCCCC1)Cl WIFGVTILLFPOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKZMVNAAUEJPU-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC=1C=C(C=CC1C1CCCCC1)C1C(C1)CNC1CCCCC1 Chemical compound Cl.ClC=1C=C(C=CC1C1CCCCC1)C1C(C1)CNC1CCCCC1 FLKZMVNAAUEJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150014615 LCC2 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100020526 Pycnoporus cinnabarinus LCC3-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101100074140 Trametes versicolor LCC4 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GRHWUFHNSLIKHL-UHFFFAOYSA-N [2-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)cyclopropyl]-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC(C2C(C2)C(=O)N2CC=C(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1C1CCCCC1 GRHWUFHNSLIKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 101150075807 lcc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AIRYUXLEYZDPSU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)butanoate Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)CCC(=O)OC)=CC=C1C1CCCCC1 AIRYUXLEYZDPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVHDXXQBEHIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-(4-cyclohexyl-3-nitrophenyl)butanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)CCC(=O)OC)=CC=C1C1CCCCC1 YNAVHDXXQBEHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NKTVLTNNHZGDSW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)prop-2-ynyl]-n-ethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N(CC)CC#CC(C=C1Cl)=CC=C1C1CCCCC1 NKTVLTNNHZGDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGGWVBRICYCGO-UHFFFAOYSA-N n-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NCC)C3 VXGGWVBRICYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003748 selenium group Chemical group *[Se]* 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka novej možnosti využitia zlúčenín, ktoré majú dobrú afinitu k receptorom, na ktoré sa viaže cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4cyklohexylfenyl)alyl]amín, ako aj ďalších nových zlúčenín, majúcich rovnaké vlastnosti.
Doterajší stav techniky
Cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín, známy tiež pod kódovacou skratkou CM 3 1747 alebo SR 31747 - ďalej SR 31747 - je opisovaný v EP 376 850, kde je tiež zistená imunosupresívna aktivita tejto látky. Bolo zistené, že SR 31747 bráni kancerogénnym bunkám v proliferácii a v dôsledku toho by sa mohol vyznačovať antitumorálnou účinnosťou. Navyše bolo zistené, že SR 31747 má receptorové miesta pre takéto bunky.
Ďalej bolo zistené, že produkt, schopný nahradiť tritiovaný SR 31747 na jeho receptoroch na tumorálnych bunkách, ruší bunkovú proliferáciu. Ďalej bolo zistené, že zlúčeniny, schopné nahradiť tritiovaný SR 31747 (ďalej 3H-SR 31747) v jeho receptorových miestach majú bunkovú antiproliferačnú účinnosť.
Preto podľa jedného aspektu sa tento vynález dotýka využitia zlúčenín, schopných nahradiť tritiovaný cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4cyklohexylfenyl)alyl]amín na jeho receptoroch pri príprave farmaceutických kompozícií, určených na bránenie vývoja bunkovej proliferácie.
Kapacita zlúčenín, predpokladaných na využitie podľa tohto vynálezu pri nahrádzaní tritiovaného SR 31747 na jeho receptoroch môže byť jednoducho stanovená biochemickou cestou pri využití 3H-SR 31747 a jeho fixácie na bunky.
Toto stanovenie je možné vykonať stumorálnymi bunkami, zvolenými zodpovedajúcim spôsobom, výhodne medzi bunkovými väzbami, ľahko proliferujúcimi in vitro, napríklad ako sú myelómové ľudské bunky, karcinóm ľadvín alebo pľúc u ľudí, alebo dokonca karcinómnych ženských prsníkov.
V kontexte s týmto vynálezom, so zreteľom na možnosť vykonania stanovenia pri štandardizovaných podmienkach, dovoľujú získať konštantné výsledky, reprodukovateľné, bola zvolená zostava buniek ľudského ženského tumoru ”MCF-7.
Tiež so zreteľom na tento vynález bol pre porovnanie zvolený 3H-SR 31747, v ktorom je trítium viazané na vinylénovú väzbu, ale SR 31747 môže byť označený akýmkoľvek ľubovoľným spôsobom, pretože značenie neslúži na nič iné, ako na sledovanie vypudenia produktu z receptorov.
Stanovenie kapacity nahradiť 3H-SR 31747 na jeho receptoroch prítomných na bunkách, najmä zostavy bunkovej MCF-7, sa vykonávalo využitím testov väzieb totálnych aj špecifických.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu každý produkt, ktorý podľa predbežných testov je schopný vypudiť 3H-SR 31747 z jeho receptorov, sa môže použiť na prípravu farmaceutických kompozícií s bunkovou antiproliferáciou. Na prvom mieste SR 31747 je schopný vypudiť 3H-SR 31747 z jeho receptorov a má značnú inhibičnú aktivitu so zreteľom na bunkovú proliferáciu. Presnejšie povedané, má tento vynález za ciel využiť zlúčeninu, schopnú nahradiť cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4cyklohexylfenyl)alyl]amín, a to tritiovaný na jeho receptoroch, a tá je zvolená zo skupiny, ktorú tvoria
a) amíny všeobecného vzorca (I)
kde
Ri znamená vodík alebo halogén,
R2 znamená cyklohexylovú skupinu,
R3 znamená cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkylovú s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
A znamená niektorú zo skupín ďalej uvedených vzorcov:
-CO-CH2- -CH(CI)-CH2- -CH(OH)-CH2- -CH2-CH2-CH=CH-, -C=C-
b) farmaceutický prijateľné soli amínov všeobecného vzorca (I)
c) amíny všeobecného vzorca (II)
kde
Aa znamená niektorú zo skupín ďalej uvedených vzorcov:
-CO-CHz-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH- -C=CRia znamená vodík alebo halogén,
R2a znamená cyklohexylovú skupinu
d) adičné soli farmaceutický prijateľnej kyseliny s amínmi všeobecného vzorca (II)
e) amíny všeobecného vzorca (III)
kde
Ríb znamená vodík alebo halogén
R2b znamená cyklohexylovú skupinu
R3b znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka,
R4b znamená alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka, zhodnú alebo líšiacu sa od alkylovej skupiny podľa R3b
R3b a R4b spoločne a s dusíkovým atómom, na ktorom sú naviazané tvoria heterocyklickú skupinu s piatimi až siedmimi členmi, zvolenú zo skupín piperidínovej, morfolínovej a pyrolidínovej,
Ab znamená skupinu -CH2-CH2- alebo -CH=CHf) farmaceutický vhodné soli kyselín s amínmi všeobecného vzorca (III)
g) amíny všeobecného vzorca (IV)
kde
Ari znamená skupinu fenylovú, naftylovú alebo substituovanú fenylovú alebo substituovanú naftylovú, n znamená celé kladné číslo od 1 do 4
RB znamená skupinu alkylovú, a v takom prípade znamená Ac jednoduchú väzbu medzi RA a RC, totožnými alebo odlišnými, znamenajúcimi nezávisle jeden na druhom vodík, alebo halogén, skupinu alkylovú, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými halogénmi a alkoxylovú skupinu alebo
RB a RC tvoria spoločne mostík -(CH2)P, kde p znamená 0, 1 alebo 2 a v takom prípade znamená RA skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú, umiestnenú v polohe 5, zodpovedajúceho aromatického jadra alebo RA znamená vodík alebo halogén v akejkoľvek polohe aromatického cyklu, alebo
RB a RC tvoria spoločne mostík -CH=, pričom väzba, ktorou je viazaný na aromatický cyklus, je väzbou jednoduchou a v takom prípade znamená Ac skupinu CH2 a RA znamená vodík, skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú v polohe 5 aromatického jadra, na ktoré je umiestnená, alebo
RB a RC tvoria spoločne väzbu a vtedy Ac znamená zoskupenie
-C-CH=
II o stým, že karbonylová skupina je viazaná na kyslík a väzba, spojujúca Ac so zodpovedajúcim uhlíkom bočného reťazca je väzbou dvojitou a v takom prípade znamená RA vodík buď skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú, ak RB znamená skupinu alkylovú, znamenajú X a Y vždy dva vodíkové atómy alebo spolu tvoria s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, skupinu 0=0 a RD znamená vodík alebo alkylovú skupinu, ak RB a RC tvoria mostík, X a Y znamenajú dva atómy vodíka a RD, ktoré neexistuje, ak sú všetky väzby uhlíka, na ktorom táto skupina je, väzbami , I jednoduchými, znamená vodík, s vysvetlením, že výrazy alkylová a alkoxylová skupina znamená skupinu priamu alebo vetvenú, obsahujúcu jeden až šesť atómov uhlíka, výraz substituovaný znamená substituenty na fenylovom alebo naftylovom cykle, a to jeden až tri, ako sú skupiny hydroxylové, alkylové, prípadne substituované jedným alebo viacerými halogénmi, skupiny alkoxylové alebo halogény,
h) soli a solváty farmaceutický prijateľných solí amínov všeobecného vzorca (IV),
i) amíny všeobecného vzorca (V)
kde
Ar2 a Αβ sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú navzájom nezávisle fenylovú, naftylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu substituovanú raz až trikrát substituentom, ako je skupina hydroxylová, alkylová s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alkoxylová, halogén a alkylová skupina, substituovaná raz alebo niekoľkokrát halogénom,
X' a Y' znamenajú každý po dvoch atómoch vodíka alebo tvoria spoločne oxoskupinu,
RE znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ich izoméry vo forme čistej alebo ich zodpovedajúcich zmesí,
j) soli a solváty farmaceutický prijateľných amínov vzorca (V)
k) amíny všeobecného vzorca (VI)
R3c znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka,
R,c a R2c rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, skupinu hydroxylovú, alkylovú s jedným až tromi atómami uhlíka, alkoxylovú s jedným až tromi atómami uhlíka, halogén alebo nitrilovú skupinu, V, a V2 tvoria spolu dvojitú väzbu, viazanú na atóm kyslíka alebo aj na skupinu hydroxyiminovú N-OH alebo sú spojené spolu za vzniku etyléndíoxy-reťazca O-CH2-CH2-O,
Ad znamená priamu väzbu, kyslíkový atóm alebo skupinu metylénovú alebo etylénovú, m znamená 0,1 alebo 2, n znamená celé kladné číslo od 1 do 5
l) adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín s amínmi vzorca (VI)
m) amíny vzorca (VII)
(VII) kde m” a n znamenajú 1 alebo 2,
Cy znamená cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
Ar4 znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu, zvolenú medzi skupinami fenylovou, naftylovou alebo tienylovou, prípadne mono- až trisubstituovanou halogénom, skupinou trifluórmetylovou, alkylovou s jedným až tromi atómami uhlíka a alkoxylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka,
n) adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín a amínov všeobecného vzorca (VII)
o) amíny všeobecného vzorca (VIII)
(VIII) kde jeden zo symbolov L a Ľ znamená vodík a druhý je zvolený zo skupiny vodík, fluór, chlór alebo nitroskupina, alebo obidva uvedené symboly znamenajú atóm chlóru,
Z znamená skupinu:
(i) štruktúry (1)
d) kde
I
Gi znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka
G2 znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka v cykloalkylovej a s jedným až tromi atómami uhlíka valkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka, ďalej skupinu fenylovú, benzylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú na benzénovom jadre halogénom, metoxylovú skupinu alebo nitroskupinu alebo
Gi a G2 i spoločne a s atómom dusíka, na ktorom sú viazané, tvoria nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka, viazaným alebo charakteru spiro s obsahom piatich až desiatich atómov uhlíka, skupinu morfolínovú, piperazínovú, nesubstituovanú alebo substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinou fenylovou, benzylovou alebo fenetylovou s tým, že fenylový zvyšok môže byť prípadne substituovaný halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, ďalej skupinou, zvolenou z týchto: 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-yl, 4-fenyl-piperidíno, 4benzylpiperidíno, 4-fenetylpiperidíno s tým, že fenylový zvyšok uvedených skupín môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, (ii) štruktúry (2)
kde
G3 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu,
G4 znamená vodík, alebo
G3 a G4 tvoria spoločne väzbu alebo dve väzby toho druhu, že tvoria s atómami uhlíka, na ktorých sú viazané skupinu vinylénovú alebo etinylénovú,
G5 znamená niektorú z týchto skupín: fenylová, benzylová, fenetylová, pričom fenylový zvyšok týchto skupín môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, metoxylovou skupinou, alebo nitroskupinou
G6 znamená skupinu hydroxylovú alebo vodík,
G6 a G7 znamenajú po vodíku alebo môžu spoločne tvoriť väzbu, alebo tiež
G5 a Gs spoločne tvoria skupinu n-pentylénovú, (iii) štruktúry (3)
(3) kde
G3 a G4 majú významy, ako boli uvedené vyššie, alk znamená skupinu alkylovú s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo skupinu alkenylovú s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
G8 znamená skupinu 1-adamantylovú, cykloalkylovú s tromi až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka v cykloalkylovej a s jedným až tromi atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu z týchto ďalších: fenylovú, benzylovú, 2-fenetylovú s tým, že benzénové jadrá týchto skupín môžu byť substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo * t nitroskupinou, alebo práve tak alk a G8, rovnaké alebo rôzne, môžu znamenať skupinu alkylovú so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka, ale s tým, že G8 neznamená cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, ak Ľ znamená vodík, atóm chlóru alebo fluóru, Ľ znamená vodík a alk znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka,
p) farmaceutický prijateľné soli a solváty amínov všeobecného vzorca (VIII).
Zlúčeniny, ktorých použitie je nárokované v tomto vynáleze boli sčasti opísané v literatúre.
Najmä amíny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli sú opísané v EP 376 850. Uvedené amíny je možné pripraviť, ako sa v tomto podklade
I opisuje a je možné ich izolovať vo forme zodpovedajúcich báz, solí báz a/alebo solvátov. Amíny všeobecného vzorca (II) a ich farmaceutický prijateľné soli sú opísané v EP 461 986, je možné ich pripraviť, ako to bolo opísané v uvedenom podklade a potom izolovať vo forme báz, solí a/alebo solvátov. Amíny všeobecného vzorca (III) a ich farmaceutický prijateľné soli sú opisované vo franc. pat. spise 2249859. Aj tieto amíny je možné pripravovať, ako to bolo opísané a izolovať vo forme báz, solí a/alebo solvátov. Amíny všeobecného vzorca (IV) a ich farmaceutický prijateľné soli sú opísané v EP 702 010; uvedené amíny je možné pripravovať, ako to bolo opísané v uvedenom podklade izoláciou vo forme báz, solí a/alebo solvátov. Amíny všeobecného vzorca (V) a ich farmaceutický prijateľné soli boli opísané v EP 707 004, je možné ich pripraviť, ako to bolo tamtiež opísané a izolovať vo forme báz, solí a/alebo solvátov. Amíny všeobecného vzorca (VI) a ich farmaceutický prijateľné soli sú opisované v EP 581 677, tiež tieto amíny je možné pripraviť, ako sa to v podkladoch opisuje a izolovať potom vo forme voľných báz, solí a/alebo solvátov. Amíny všeobecného vzorca (VII) a ich farmaceutický prijateľné soli sú opisované v WO 95/15 948, je možné ich pripraviť, ako to bolo opísané tamtiež a izolovať vo forme báz, solí a/alebo solvátov.
Zlúčeniny skupín (o) a (p) sú zvlášť zaujímavé, nové a predstavujú jeden predmet tohto vynálezu.
Práve tak sa vynález dotýka nových zlúčenín, nahrádzajúcich > rovnakým spôsobom H SR 31747 v jeho receptoroch, a o ktorých sa predpokladá, že majú pozoruhodné antiproliferačné vlastnosti a to sa dotýka aj farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú. Najmä potom je predmetom tohto vynálezu amín zvolený medzi látkami (A) vzorca
LZ kde jeden zo symbolov L a Ľ znamená vodík a druhý je zvolený zo skupiny, ktorú tvorí vodík, fluór, chlór alebo nitroskupina alebo L a Ľ v oboch prípadoch môžu znamenať chlór,
Z znamená (i) skupinu štruktúry (1)
(D kde
Gi znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
G2 znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka v cykloalkylovej a s jedným až tromi atómami uhlíka valkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka, skupinu fenylovú, benzylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú na benzénovom jadre halogénom, metoxylovú skupinu alebo nitroskupinu, alebo aj
Gi a G2 spoločne s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, tvoria nasýtený heterocyklus a jedným dusíkom v premostení alebo typu spiro s obsahom piatich až desiatich atómov uhlíka, skupinu morfolínovú, piperazínovú nesubsťituovanú alebo substituovanú v polohe 4-alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka; skupinu fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú, . pričom benzénový zvyšok môže byť prípadne substituovaný halogénom, skupinou metoxylovou alebo nitroskupinou, ďalej skupinou zvolenou z týchto:
4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylovou, 4-fenylpiperidínovou, 4benzylpiperidínovou, 4-fenetylpiperidínovou, pričom fenylový zvyšok týchto skupín môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, (ii) skupinu štruktúry (2) (2) kde
G3 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu,
G4 znamená vodík, alebo G3 a G4 spoločne predstavujú jednu alebo dve väzby toho druhu, že tvoria s atómami uhlíkov, na ktorých sú viazané, vinylénovú alebo etinylénovú skupinu,
Gs znamená skupinu fenylovú, benzylovú, fenetylovú, benzénové jadro týchto skupín môže byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou,
Ge znamená skupinu hydroxylovú alebo vodík,
G6 a G7 znamenajú vodík alebo môžu spoločne tvoriť väzbu alebo Gs a G6 tvoria spoločne skupinu n-pentylénovú. Ak je G6 skupina hydroxylová, môžu G5 a G7 tvoriť väzbu iba v tom prípade, ak Gs znamená inú skupinu ako benzylovú alebo fenetylovú, prípadne substituované, (3) (iii) skupinu štruktúry (3)
kde
G3 a G4 majú významy, ktoré už boli vyššie uvedené, alk znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
Ga znamená skupinu 1 -adamantylovú, cykloalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka v cykloalkylovej a s jedným až tromi atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu fenylovú, benzylovú, 2-fenetylovú s tým, že benzénové jadro z týchto skupín môže byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo ak alk a Ge sú totožné alebo rôzne, znamenajú skupinu alkylovú so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka, G8 neznamená cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, ak znamenajú L vodík alebo fluór alebo chlór, L znamená vodík a alk znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka.
(B) a vynález sa týka solí a solvátov, farmaceutický prijateľných, odvodených od zlúčenín vzorca (VIII).
V týchto nových zlúčeninách vzorca (VIII) je halogénom výhodne chlór alebo fluór, jeden zo symbolov L a Ľ znamená vodík a druhý fluór, chlór alebo nitroskupinu, rovnako aj L a Ľ môžu byť totožné a potom znamenajú vodík alebo chlór. Tieto zlúčeniny sú zvlášť výhodné. A medzi nimi sú zvlášť výhodné tie látky všeobecného vzorca (VIII), kde Z znamená (i) skupinu vzorca (ľ)
ď) kde
Gi znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
G2 znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami - uhlíka v cykloalkylovej časti a s jedným až tromi atómami uhlíka valkylovej časti alebo jednu zo skupín: fenylovú, benzylovú, 2-fenyletylovú s tým, že benzénové jadro týchto skupín môže byť substituované prípadne halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo aj Gi a G2 za tvorby kruhu s dusíkom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu morfolínovú, pyrolidínovú, piperidínovú, hexahydroazepínovú alebo niektorú zo skupín, ako je substituent 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylový, 4fenylpiperidínový, 4-benzylpiperidínový, 4-fenetylpiperidínový s tým, že fenylová skupina týchto substituentov môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná halogénom skupinou metoxylovou alebo nitroskupinou, (ii) skupinu vzorca (2’)
kde
G'3 a G'4 znamenajú v oboch prípadoch vodík, alebo spoločne tvoria väzbu v konfigurácii trans, alebo výhodne cis,
G *6 a G'7 tvoria spoločne skupinu 1,5-pentylénovú, alebo (iii) skupinu vzorca (3’)
(3') kde
G'3 a G'4 majú významy, ako už bolo vyššie uvedené, Alk znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka,
G'e znamená skupinu 1-adamantylovú, fenylovú, benzylovú alebo 2-fenyletylovú, alebo aj Alk a G'e ako substituenty totožné, znamenajú v oboch prípadoch alkylovú skupinu so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka, rovnako aj ich soli a solváty farmaceutický prijateľné je možné označiť za výhodné.
Tieto nové zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) je možné pripraviť postupom, ktorý sa vyznačuje tým, že sa buď pôsobí na funkčný derivát kyseliny cyklopropánkarboxylovej vzorca (IX)
COOH (IX) kde L a Ľ majú významy, ako už bolo vyššie uvedené, amínom všeobecného vzorca (X)
H-N (X) v ktorom G1 a G2 majú už vyššie uvedené významy, pričom sa získaný amid všeobecného vzorca (XI)
L
CO-NH
(XI) redukuje za vzniku amínov všeobecného vzorca (VIII), kde Z znamená skupinu štruktúry (1), a tie sa izolujú ako voľné bázy alebo vo forme zodpovedajúcich farmaceutický vhodných solí kyselín, alebo sa pôsobí na zlúčeninu vzorca (XII)
— C —CH (ΧΠ) kde L a Ľ majú už uvedené významy, formaldehydom a amínom všeobecného vzorca (XIII) alebo (XIV)
a prípadne sa takto získaný produkt všeobecného vzorca (VIII), kde Z má štruktúru (2) alebo (3), alebo G3 a G4 spoločne znamenajú dve väzby tvoriace s atómami, na ktorých sú viazané, skupinu etinylénovú, hydrogenuje použitím dvoch molov alebo jedného mólu vodíka s úmyslom izolovať zlúčeninu zodpovedajúcu vzorcu (VIII), kde Z má štruktúru (2) alebo (3), alebo G3 a G4 znamenajú obidve, v tom ktorom prípade atóm vodíka, alebo spoločne väzbu, tvoriacu s dvoma atómami uhlíka, na ktorých sú viazané, vinylénovú skupinu, alebo sa takto získaný produkt štruktúry (VIII), kde Z má štruktúru (2) a G5 znamená fenylovú skupinu, G6 hydroxylovú skupinu a G? znamená vodík, dehydrogenuje za vzniku zlúčeniny vzorca (VIII), kde Z má štruktúru (2), kde G5 znamená fenylovú skupinu a G6 spoločne s G? tvoria väzbu s tým, že tieto zlúčeniny sa môžu izolovať vo forme voľných báz alebo ich solí alebo solvátu, farmaceutický prijateľných, alebo sa pôsobí na acetofenónový derivát vzorca (XV)
-CH3 (XV) kde Ľ a Ľ majú už vyššie uvedené významy, formaldehydom a amínom vzorca (XIII) alebo (XIV), ako už bolo vyššie uvedené, pričom sa takto získaný produkt vzorca (XVI)
(XVI) kde Ľ a Ľ majú už vyššie opísané významy a Z' má štruktúru (2’) alebo (3’)
O
kde alk”, G'S1 G'6i G'7 a G'e majú už vyššie opísané významy, redukuje v mieste ketonickej skupiny tak, aby bolo možné izolovať zlúčeninu, zodpovedajúcu vzorcu (VIII), kde Z má štruktúru (2) alebo (3) alebo G3 znamená hydroxylovú skupinu a G4 znamená vodík, pričom sa prípadne produkt, kde v takto získanej štruktúre znamená Z štruktúru (2) a Gs znamená fenylový zvyšok, G6 hydroxylovú skupinu a G7 vodík, dehydratuje pri vzniku zlúčeniny vzorca (VIII), kde Zrná štruktúru (2), kde G5 znamená fenylový zvyšok a G6 spoločne s G7 tvoria väzbu. Uvedené zlúčeniny je možné získať vo forme báz voľných alebo vo forme niektorej zo solí farmaceutický prijateľných kyselín, alebo je možné previesť prípadné voľné bázy vzorca (VIII) na zodpovedajúce farmaceutický prijateľné soli.
Reakcie funkčného derivátu kyseliny vzorca (IX) a amínu vzorca (X) sa vykonávajú podľa klasických postupov takýchto amidov. Ako funkčný derivát kyseliny vzorca (IX) môže byť akákoľvek látka, zvyčajná v chémii peptidov, napríklad chlorid, anhydrid alebo zmiešaný anhydrid, napr. s monoétylesterom kyseliny uhličitej (získaný reakciou kyseliny vzorca (IX) s etylesterom kyseliny chlórmravčej), môže to byť ďalej aktivovaný ester alebo aktivovaný amid. Ak sa ako funkčný derivát použije zodpovedajúci chlorid alebo anhydrid, môže sa výhodne pracovať v prítomnosti terc, amínu, napríklad trimetylamínu.
Redukciu zlúčeniny vzorca (XI) je možné vykonať tak pri klasických podmienkach premeny amidu na amín s použitím redukčného činidla hydridu kovu, napr. hydridu hlinitolítneho alebo boritolítneho. Reakcia acetylénových derivátov vzorca (XII) alebo acetofenónových derivátov vzorca (XV) s amínmi vzorcov (XIII) a (XIV) v prítomnosti formaldehydu sa vykonáva pri známych podmienkach Mannichovej reakcie.
Redukcia zlúčenín vzorca (VIII), kde Z má jednu zo štruktúr (2) alebo (3), kde G3 a G4 tvoria dve väzby, sa vykonáva hydrogenovaním použitím 1 mólu vodíka, ak sa má pripraviť látka vzorca (VIII) (Z má štruktúru 2 alebo 3, kde G3 a G4 znamenajú väzbu v usporiadaní cis), alebo použitím dvoch molov vodíka, ak sa majú získať látky nasýtené.
Redukcia zlúčenín vzorca (XVI) s úmyslom získať zlúčeninu vzorca (VIII), kde Z má jednu zo štruktúr (2) alebo (3) alebo G3 znamená hydroxylovú skupinu a G4 znamená vodík, sa vykonáva klasickými spôsobmi. Ak sa ráta so získaním zlúčeniny s hydroxylovou skupinou so špecifickým usporiadaním na chirálnom uhlíkovom atóme, je možné využiť stereošpecifické redukčné činidlá.
Ak má byť hydroxyderiváť dehydratovaný pri vzniku zlúčeniny vzorca (VIII),
I kde Zrná jednu zo štruktúr (2) alebo (3), kde G3 a G4 tvoria väzbu, nehrá tu stereochémia žiadnu úlohu a redukciu zlúčeniny vzorca (XVI) je možné vykonať napríklad hydridom boritosodným.
Prípadné dehydratovanie zlúčeniny vzorca (VIII), kde Z znamená štruktúru (2) alebo (3), kde G3 znamená hydroxylovú skupinu a G4 znamená vodík, sa vykonáva v prítomnosti činidla alebo prístroja, ktoré podporujú eliminovanie a/alebo odchytenie vody, ako je napríklad použitie nadstavca Dean-Stark.
Konfigurácia takto získanej zlúčeniny vzorca (VIII) nenasýtenej má usporiadanie trans. Túto látku je možné znovu hydrogenovať pri príprave amínu vzorca (VIII), kde Z má jednu zo štruktúr (2) alebo (3), kde G3 a G4 znamenajú vodík.
Východiskové kyseliny vzorca (IX) a ich funkčné deriváty, rovnako teda aj amidy vzorca (XI), sú látkami novými, ktoré je možné pripraviť použitím kyseliny 4-(4cyklohexyl)-3,5-L-Ľ-fenyl-4-oxomaslovej ako východiskovej látky.
Lepšie je možné kyseliny vzorca (IX) získať redukciou keto-skupiny kyseliny
4-(4-cyklohexyl-3,5-L-Ľ-fenyl)-4-oxomaslovej, kde L a Ľ majú významy, uvedené už vyššie, aby sa tak získala kyselina 4-(4-cyklohexyl-3,5-L-Ľ-fenyl)-4-hydroxymaslová, a tá sa prevedie na laktón. Potom sa uvedená zlúčenina chlóruje a prevedie na ester kyseliny 4-chlór-4-(4-cyklohexyl-3,5-L-Ľ-fenyl)maslovej, z ktorej sa potom ďalej získa cyklizáciou kyselina cyklopropánkarboxylová (IX).
Kyseliny 4-(4-cyklohexyl-315-L-Ľ-fenyl)-4-oxomaslové, kde L a Ľ majú významy uvedené už vyššie, sa pripravujú takto:
ak L a Ľ znamenajú vodík, potom podľa Buu-Hoi-e a kol., Bull. Soc. Chim. France'1994, 127, ak L znamená vodík a Ľ znamená chlór, potom podľa Krausze a kol. Arzneimittelforsch. 24.1364-1367 (1974), BE 750 233, ak L znamená vodík a Ľ znamená nitroskupinu, podľa BE 750 233, ak L a Ľ znamenajú v oboch prípadoch chlór, podľa Krausze a kol., Arzneimitelforsch. 24, 1364-1367 (1974), ak L znamená vodík a Ľ znamená fluór, potom katalytickou hydrogeneráciou kyseliny 3-(4-cyklohexyl-3-fluór)benzoylakrylovej podľa JP 7 5770/71 a DE 2 103 749.
Rovnako tak je možné pripraviť zlúčeniny vzorca (IX) postupom, keď sa redukuje kyselina 4-oxomaslová vzorca (XVII)
kde L a Ľ majú už vyššie opísané významy, a to borohydridom alkalického kovu, a cyklizuje sa takto získaná 4-hydroxymaslová kyselina vzorca (XVIII)
zahrievaním za odštiepenia molekuly vody a na takto získaný laktón vzorca (XIX)
(XIX) sa ďalej pôsobí tionylchloridom s tým, že sa izoluje po ďalšej reakcii s alkanolom s jedným až štyrmi atómami uhlíka ester vzorca (XX)
kde alk’ znamená alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka. Ďalej sa cyklizuje takto získaná zlúčenina vzorca (XX) zahrievaním v prítomnosti terc.butylátu draselného a izoluje sa kyselina cyklopropánkarboxylová vzorca (IX).
Kyseliny vzorca (IX), ich soli, funkčné deriváty, najmä chlorid, anhydrid a zmiešaný anhydrid s monoalkylesterom kyseliny uhličitej s jedným až štyrmi atómami uhlíka valkylovej skupine, rovnako aj amidy vzorca (XI) sú látkami novými a predstavujú jeden predmet podľa tohto vynálezu.
Rovnako sa tento vynález tiež týka zlúčeniny vzorca (XXI)
(XXI) kde L a Ľ majú významy, ako už bolo uvedené a W znamená skupinu hydroxylovú alebo vzorec -NGiG2, kde
Gi znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka
G2 znamená skupinu alkylovú s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s jedným až tromi atómami uhlíka valkylovom zvyšku, ďalej skupinu fenýlovú, benzylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú na aromatickom jadre halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo
G, a G2 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka, s premostením alebo usporiadaním spiro s obsahom piatich až desiatich atómov uhlíka, skupinu morfolínovú, piperazínovú nesubstituovanú alebo substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinou fenylovou, benzylovou alebo fenetylovou stým, že benzénové jadro môže byť substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, ďalej skupinu 4-fenyl-
1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylovú, 4-fenylpiperidínovú, 4-benzylpiperidínovú,
4-fenetylpiperidínovú s tým, že fenylové zvyšky v týchto skupinách môžu byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, práve tak ako soľou alkalických kovov, sekundárnych a terciárnych amínov, rovnako aj funkčných derivátov kyselín vzorcov (XXI), kde W znamená hydroxylovú skupinu.
Zo solí alkalických kovov zlúčenín vzorcov (XXI), kde W znamená skupinu hydroxylovú, je možné uviesť ako zvlášť výhodnú soľ sodnú, teda W = ONa, zatiaľ čo zo solí amínov sekundárnych a terciárnych je možné uviesť soli trimetylamínu, teda W - O’,N+(CH3)3 a trietylamínu, teda W = O‘N+(C2H5)3, ktoré je možné označiť za zvlášť výhodné. Z funkčných derivátov kyselín vzorca (XXI), kde W znamená hydroxylovú skupinu, sú výhodnými látkami najmä chloridy, teda W = Cl, anhydridy, zmiešané anhydridy s niektorou karboxylovou alebo sulfónovou kyselinou, najmä s monoalkylesterom kyseliny uhličitej, kde alkylový podiel má jeden až štyri atómy uhlíka, teda W = -O-COO alk', kde alk’ znamená alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, výhodne potom skupinu etylovú, alebo s kyselinou ptoluénsulfónovou, pričom aktivované estery sú zvlášť výhodné.
Zlúčeniny vzorca (XXI), kde halogénom je výhodne chlór alebo bróm a jeden zo symbolov L a Ľ znamená vodík a druhý fluór, chlór alebo nitroskupinu, alebo sú L a Ľ totožné a znamenajú oba vodík alebo chlór, sú zvlášť výhodné. Medzi poslednými z uvedených zlúčenín sú výhodné tie, kde vo vzorci (XXI) znamená W skupinu hydroxylovú, jej sodnú soľ, soľ trietylamínu alebo alkylester s alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo skupinu -NGíG2.
Podľa biochemických a farmakologických štúdií, ak sa dostanú zlúčeniny, použiteľné podľa tohto vynálezu do styku s normálnymi bunkami za rovnakých podmienok, ktoré dovoľujú zistenie antiproliferatívnej aktivity kancerogénnych buniek, potom nevyvolávajú tieto zlúčeniny žiadny škodlivý alebo zhubný účinok podľa všetkých testovaných kritérií, ako je napr. integrita štruktúr a bunkových funkcií alebo udržanie životnosti buniek. Tieto produkty teda reagujú s veľkou špecifitou s bunkami tumorálnymi. Antitumorálna aktivita bola sledovaná a zistená na väčšom počte skupín tumorálnych buniek ľudských in vitro aj in vivo na myšiach. Všetky použité bunky boli zabezpečené zmedzinárodnej zbierky ATCC. Bunky MCF-7 boli použité na realizovanie testov väzieb.
Membrány boli pripravené takto: 109 buniek MCF-7 boli 10 sekúnd homogenizované v Polytrone® v 10 ml pufra Hepes®, pH = 7, obsahujúcom 210 mM D-mannitolu, 70 mM sacharózy, 1 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a 0,3 mM PMSF.
Homogenizovaná zmes bola odstreďovaná 15 minút pri 650 xg, potom bola kvapalina nad usadeninou preliata a odstreďovaná hodinu pri 100 000 xg. Guľka bola umiestnená do pufra Tris-HCI, pH = 7,4 pri koncentrácii 1 mg/ml a uskladnená pri -70eC. Celkové naviazanie bolo vykonané v trubičke 5 ml, do ktorej bolo vnesených 50 μΙ membránovej suspenzie s obsahom 10 až 50 pg proteínov, 175 μΙ pufra Tris 50 mM, pH = 7,4 a 25 μΙ 3H 31747 20 nM v Tris 50 mM, pH = 7,4 + 0,1% SAV albumínu hovädzieho séra (Sérum albumíne bovine).
Nešpecifikované naviazanie bolo vykonané pridaním 25 μ110’5 SR 31747 do predchádzajúceho roztoku (celkový objem 250 μΙ) s následnou inkubáciou 30 minút pri teplote 25°C. Frakcie voľné a viazané boli delené nanesením 200 μΙ na kolónu 1 ml Sepadexu LH 20, pričom bola prepočítaná rádioaktivita prvých 2 ml, získaných eluovaním kolóny s použitím pufra Tris 50 mM, pH = 7,4.
Zlúčeniny použité podľa tohto vynálezu a zlúčeniny nové mali aktivitu CI50 medzi 10’1° a 10‘6M.
Medzi ďalšími použitými bunkami boli kultivované rutinným spôsobom v prostredí RPMI po pridaní 10 % séra plodovej teľaciny (SVF, sérum de veau foetal) ďalej uvedené skupiny:
- ľudské myelómy U266 a RPMI 8226
- karcinóm ľudskej ľadviny 293
- karcinóm ľudských pľúc A 549
- karcinóm ľudský, samičí MCF-7
- ľudský lymfocytárny leukemický faktor MCF-7.
Antitumorálna aktivita bola meraná kolorimetrickým postupom s použitím MTT
3-(4,5-dirnetyltiazol)-2,5-difenyltetrazóliumbromidu, ako to opísal Mosmann T., J. of imm. Methods 65, 55 (1983).
Kolorimetrické vyhodnotenie umožňuje kvantitatívne vyhodnotiť antitumorovú aktivitu s obsahom zlúčeniny, použitej podľa tohto vynálezu.
Podľa použitého postupu boli bunky v suspenzii (také, ako myelómové bunky) vsunuté do 2.105 buniek/ ml v 1 ml definovaného prostredia. Ďalšie bunky, ako MCF-7 boli vsunuté do 5.104 buniek/ml v 1 ml prostredia RPMI + 0,5 % SVF počas jednej noci. Na ďalší deň bola vrstvička buniek premytá dvakrát a nahradená definovaným prostredím, zodpovedajúcom RPMI + 10 pg/ml inzulínu + 10 pg/ml ľudského transferínu.
Pri vykonávaní tohto testu boli bunky udržiavané v prítomnosti roztoku s obsahom zlúčeniny, použité podľa tohto vynálezu a to počas 5 dní, potom bol pridaný do prostredia kultúry MTT.
Čas 5-tich dní, ktorý bol zvolený, zodpovedá času optimálneho hľadiska aktivity. Po piatich dňoch kultivácie bola zmeraná proliferácia buniek tu opísaným testom. Meria sa optická hustota pri 570 nm. Modré zafarbenie sa prejaví v dávkach, kde sú ešte žijúce bunky; intenzita zafarbenia je úmerná množstvu žijúcich buniek. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A - Vplyv SR 31747 na rôzne skupiny ľudských tumorových buniek po 5dennom pôsobení. Výsledky sú vyjadrené v percentách bunkovej proliferácie vo vzťahu ku kontrole bez zásahu, vyjadrené ako 100 %
| SR 31747 | U266 | RPMI 8226 | MCF-7 | 293 | A549 |
| 10μΜ | 11 | 6 | 5 | 7 | 10 |
| 1 μΜ | 52 | 9 | 34 | 10 | 14 |
| 100 nM | 67 | 54 | 58 | 36 | 38 |
| 10 nM | 82 | 66 | 75 | 43 | 50 |
| 1 nM | 95 | 79 | 83 | 80 | 56 |
| 100 pM | 100 | 91 | 100 | 84 | 88 |
| 10 pM | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Je zrejmé, že koncentrácie tak nízke, ako 1 nM až 1 μΜ postačujú na zastavenie rastu na 50 % a tento výsledok bol získaný pri použití všetkých testovaných tumorových buniek.
Účinok zistený in vitro pri inhibícii skupiny buniek MCF-7 bol študovaný in vivo na myšiach nude” s použitím intraperitoneálneho spôsobu a dávok medzi 3 až 100 mg/kg spôsobom, ktorý opísal Neri C. a kol., Cancer Research 50, 5892-5897 (1990) a Berebbi a kol., Oncogene 5, 505-509 (1990).
Iná štúdia bola tiež zameraná na stanovenie účinku SR 31747 na rast in vitro aj in vivo epiteliálnych tumorových buniek ženského prsníka aj mužskej prostaty.
Štúdia spočívala vo vyhodnotení antitumorálnej aktivity potenciálnej SR 31747 na rast rôznych epiteliálnych kancerogénnych buniek maternice. Štúdia bola sledovaná in vitro na bunkových kultúrach, rovnako aj in vivo po inokulácii skupín tumorálnych buniek prsníka atymickým myšiam nude.
Bunkové skupiny, ktoré boli použité, sú tieto:
Skupina MCF-7, senzibilná na hormóny z pleurálnej afúzie adenokarcinómu maternice. Bunky MCF-7LY2, antiestrogénno-rezistentné, boli získané zo skupiny MCF-7 selektívnym tlakom v prítomnosti antiestrogénu vysokej aktivity.
Skupiny MCF-7LCC1 a MCG-7LCC2 boli urobené na myši po inokulácii buniek MCF-7. Obe skupiny sú nezávislé na estragónoch, bunky MCF-7LCC2 sú tiež antiestrogénne rezistentné.
Skupina MCF-7AZTD5 sa vyvinula zo skupiny MCF-7 po stabilnej transfekcii onkogénom H-ras. Bunky MCF-7AZTD5 sú in vitro antiestrogénne rezistentné. Tieto dve skupiny boli spoločne udržované na DMEM/F12 (1:1, obj/obj) s obsahom fetálneho teľacieho séra ako dekomplementu a 16 ng/ml ľudského inzulínu. Skupina MCF-7LCC2 sa kultivuje v trvalej prítomnosti 10'7 M hydroxy-tamoxifénu. Epiteliálne tumorálne bunky ženského prsníka sú estragénne a antiestrogénne nesenzibilné. Boli kultivované v prostredí L15 s dodatkom 10 % FCS, 1 % esenciálnych aminokyselín a 10 pg/ml ľudského inzulínu. Epiteliálne skupiny inCaP, PC3 a DU145 sú výsledkom prostatického adenokarcinómu. Iba bunky LnCaP sú senzibilné na hormóny. Tieto 3 skupiny boli kultivované na RPMI s dodatkom 10 % FCS.
Všetky skupiny boli udržiavané pri teplote 37 °C v atmosfére vlhkého vzduchu a oxidu uhličitého (95 % na 5 %), s výnimkou buniek MDA-MB231, ktoré boli kultivované bez oxidu uhličitého. Celulárne bunkové skupiny sa kontrolujú pravidelne, bez mykoplazmov.
Inokulácia a zaobchádzanie so zvieratami:
Použité zvieratá sú atymické myši nude” ženského rodu, oplodnené alebo neoplodnené, staré asi 4 týždne (Janvier R.). Pred inokuláciou .hormónosenzibilných prsných buniek (MCF-7, MCF-7 AZTD5) dostali zvieratká 10 μΙ etanolického roztoku estradiolu 10'5 použitím perkutánnych aplikácií. Tento postup sa opakuje trikrát počas týždňa. Milión buniek v suspenzii v 100 μΙ PBS/Ca2* sa subkutánne inokuluje do každého bedrá. Ďalší deň zvieratká dostali 200 μΙ injekčného roztoku zloženého etanol /Tween 80/ fyziologické sérum, 1 : 1 : 18, všetko objemovo s obsahom líšiacich sa reaktívnych zložiek v koncentráciách predbežne definovaných. Injekcie sa podávajú intraperitoneálne a obnovujú sa denne.
Výsledky
Aktivita in vitro SR 31747 na proliferáciu rôznych epiteliálnych skupín tumorálnych (z maternice).
Výsledky, dotýkajúce sa účinku SR 31747 na proliferáciu epiteliálnych prsných buniek v kultúre sú uvedené v tabuľke B. Aktivita SR 31747 bola vyhodnotená v prítomnosti rôznych koncentrácií séra. V prítomnosti znížených koncentrácií séra sa vyznačuje SR 31747 inhibičným pôsobením na proliferáciu všetkých skupín epiteliálne, tumorálnych. Zvýšené množstvá séra v prostredí kultúry antagonizujú čiastočne alebo totálne inhibičnú aktivitu SR 31747 na bunkový rast.
Na uvedenie sérovej koncentrácie kapacita SR 31747 z hľadiska inhibície proliferácie kolíše v závislosti od uvažovanej skupiny. V prítomnosti 0,1 % FCS, čo umožňuje udržať minimálnu bunkovú proliferáciu a pozorovať v dôsledku toho aktivitu SR 31747, IC5o, stanovené pre skupiny hormónosenzibilnej MCF-7 (MCF-7, MCF-7AZ, MCF-7 22 HTB) sa menia od 2.10'9 M až k 7.10'3 M. Podobné hodnoty IC5o boli získané tiež pre bunky MDA-MB231 a MCF-7LCC. Naopak, bunky MCF7AZTD5 a MCF-7LY2 sa vyznačujú dôležitejšími senzibilitami na inhibičné pôsobenie SR 31747, pretože stanovené hodnoty IC50 sú v týchto prípadoch 2.1O'10 a 5.10'12 M.
Vo všetkých prípadoch boli pozorované takmer totálne inhibície bunkovej proliferácie v prítomnosti 106 M, a niekedy aj 10'7 M SR 31747, a je mimo akýchkoľvek pochybností dokladom cytotoxického účinku.
Získané výsledky súčasne naznačujú, že SR 31747 nie je schopný zvrátiť stimulačné pôsobenie estradiolu na hormónosenzibilnú skupinu MCF-7.
*
Tabuľka B - Vplyv SR 31747 na proliferáciu epiteliálnych prsných buniek.
Stanovenie hodnoty IC50 počas 6 dní po aplikácii. Prostredie vymenené každých 48 hodín
| Bunky | Senzibilita | 10% FBS | 0,5 % FBS | 0,1 % FBS | 0 % FBS |
| MCF7 p23-25 | hormónosenz. | 2,5.10M 10'7M | 2.10'aM . 2.10-®M | ||
| MCF7 RPMI p6-7 | hormónosenz. | 7.10-8 M | 3.10'dM | ||
| MCF7 22HTB RPMI p+4 | hormónosenz. | 2.10-9M | |||
| LY2 p22-23 | antiestrogénnorezistentné | > 10·' M > 10’7 M | 10-12M 5,1O-12 M | ||
| MCF7 AZ TD5 | H-ras transfek. antiestrogénne | 6.10M | 2.1O-1UM | ||
| SN 47 p4 | norm. bunky | > 10’“ M | Zicť7151 | ||
| MCF7AZ | hormónosenz. | > 10’b M | 2,5.10·“ M | ||
| MCF7 + E2 10-9 M | hormónosenz. | 4.10 M 3.10'7 M 4.10'7 M | 5.10'10 M 2.10’9 M 2.10’9 M | ||
| MDAMB 231 p131 | hormónosenz. | 8.10 M 4.10’7 M | 2.10’9 M 2.10’9 M | ||
| LCC1 p23-24 | estrogénne nezávislé | 5 % FBS 10’6M | 2.10'9 M | ||
| LCC2 p26-27 | estrogénne nezávislé antiestrogénnorezistentné | 5 % DCC 4.10'7 M 3.10‘7 M | 0,1 % DCC 2.10'9 M 2.10-9M |
Vplyv SR 31747 in vivo na frekvenciu aj stav tumorov rozvinutých po inokulácii epiteliálnych prsných tumorálnych skupín myšiam.
Na grafických vyobrazeniach 1 a 2 je zachytený vplyv SR 31747, ktorý sa prejaví na tumoroch myší po vybratí vaječníkov pri použití buniek MDA-MB 231.
Každej myši je podaných 5.106 buniek MDA-MB 231 nad každým bedrom (teda sú to 2 miesta inokulácie pre myš). Každodenne potom myši dostávajú intraperitoneálne 500 pg SR 31747 + 0,003 pg E2 (použitých 20 myší). Kontrolná skupina (20 myší) dostáva 0,003 pg E2. Množstvo (v % naočkovaných nádorov) a rozsahy rozvinutých nádorov boli stanovené v rôznych časoch počas postupovania. Na jeho konci (92 deň) boli zvieratká usmrtené a zvážené, tumory boli odobraté a tiež zvážené.
Z grafického vyobrazenia je zrejmé, že SR 31747 má tendenciu znížiť rozsah,· váhu aj frekvenciu tumorov, ako sa vyvinuli u myší s vybranými vaječníkmi, ak boli použité bunky MDA-MB 231. V súvislosti stým sa hladiny veľkosti a hmotnosti nádorov medzi skupinou kontrolnou a SR 31747 nezdajú byť z hľadiska rozdielnosti závažné, čo je spôsobené veľkou variabilitou pri pozorovaní maternice každej skupiny.
Preto SR 31747 in vitro sa vyznačuje antiproliferatívnym účinkom na proliferáciu celku epiteliálnych tumorálnych prsných buniek, ako bolo študované. Táto aktivita je predovšetkým nápadná v prítomnosti znížených koncentrácií séra, a mení sa vo funkcii uvažovaných skupín. Preto ak vo väčšine prípadov hodnoty IC50, merané v 0,1 % FBS, sa pohybujú medzi 2.109 a 2.108 M, je možné pozorovať extrémnu citlivosť buniek MCF-7 LY2 alebo SR 31747.
Všeobecná tendencia SR 31747 znížiť súčasne veľkosť, hmotnosť aj frekvenciu tumorov, vyvinutých z buniek MDA-MB231, bola teda pozorovaná.
Tento vynález sa práve tak dotýka aj spôsobu zobrazenia in vi vo tumorov, ktoré využíva ako terč, totiž pre zlúčeniny použité podľa tohto vynálezu, rádioaktívne označené použitím napríklad I123,18F, 11C a 13N, receptory, na ktorých sa fixuje 3H SR 31747. V skutočnosti v dôsledku toho vedie vysoká hustota týchto receptorov v tumorálnych bunkách k domnienke, že by sa mohli výhodne použiť na fixovanie rádioligandov pri použití postupu PET (positron emission tomography) a SPECT (single photon emission tomography).
Tento vynález teda súčasne zahŕňa použitie zlúčenín, rádioaktívne označených pomocou dobre známych izotopov ako činidiel na zobrazenie použitím značenia rádioaktívnymi látkami.
Použiť sa môžu tiež iné postupy značenia, ak umožňujú intervenciu komplexu protilátky s rádioznačeným antigénom. Tieto postupy zahŕňajú - ale bez akéhokoľvek obmedzovania - postup SPECT alebo spôsob označovaný pomenovaním PET.
Použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňa tiež prípravu liečiv, určených na terapiu, zahŕňajúcich využitie rádioaktívne označených produktov ako látok uvoľňujúcich radiáciu v blízkosti alebo v samotnom tumore pri využití takých zlúčenín na usmernenie rádioaktívne označených produktov do vlastného tumoru alebo jeho okolia v bezprostrednej blízkosti, aby totiž boli tumorálne bunky vystavené radiácii, vysielanej uvedenými rádioznačenými produktmi.
Využitie zlúčenín podľa tohto vynálezu môže práve tak zahŕňať úsek rádioterapie, kde bunky v styku s látkami, ktoré sú nositeľmi ionizujúcej radiácie, vrátane napr. lúčov γ, β, X alebo čiastočky a môžu byť doručené vonkajším zdrojom, ako je tomu v prípade lúčov X alebo γ, alebo priamo podávanými rádionukleoidmi, ktoré sú podávané priamo pacientovi, ako sa to opisuje napríklad v Principles of Radiation Therapy in Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita V. T. a kol., vydavateľné, vydanie 4., J. B. Lippincott Co., Philadelphia 15. 248-275 (1993).
Zlúčeniny sa práve tak môžu podávať spoločne s inými antikancerogénnymi činidlami, ako je to odborníkom dobre známe.
Podľa biochemických a farmakologických štúdií, ako tu bolo vyššie dokázané, bola pozorovaná najlepšia aktivita u týchto látok:
- N-benzyl-N-metyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- 1-(3-nitro-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidíno)propán-2-ol,
- trans-3-[3-(3-nitro-4-cyklohexylfenyl)alyl]-4-fenylpiperidín,
- 1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]-4-fenylpiperidín,
- 1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
- 1 -[3-(4-cyklohexy Ifeny l)propy l]-4-feny I piperid ín,
- cis-3-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]-3-aza-spiro[5.5]undekán,
- 3-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]-3-aza-spiro[5.5]undekán,
- cis-N-adamantán-1-yl-N-etyl[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- 4-benzyl-1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]piperidín,
- 1 -(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidíno)propán-1 -ol,
- N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- cis-N-etyl-N-fenyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- N-benzyl-N-metyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- N-fenetyl-N-metyl-1-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3,5-dichlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- trans-N, N-dihexyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín
- trans-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín
- N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- 1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]azepán,
- trans-N, N-dicyklohexyl-3-[(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]amín,
- 1 -(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)-3-(cyklohexyletylamino)propán-1 -ón,
- 1 -(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)-3-(cyklohexyletylamino)propán-1 -ol,
- trans-N, N-dietyl[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- 4-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]morfolín,
- 4-[3-chlórhexylfenyl)but-2-enyl]morfolín,
- 4-[4-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)butyl]morfolín, alebo jedna z ich zodpovedajúcich, farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov.
Zlúčeniny, schopné nahradiť 3H-SR 31747 v jeho receptoroch, sa môžu použiť v terapii pri všetkých patologických postupoch, vyžadujúcich zdržanie proliferácie tumorálnych buniek. Táto bunková proliferácia môže byť senzibilná na hormóny alebo nie.
Presnejšie povedané, klinické aplikácie, pri ktorých je možné predpokladať využitie týchto zlúčenín zahŕňajú ochorenia založené na bunkovej proliferácii, najmä glioblastómov, neuroblastómov, lymfómov, myelómov, leukémie, karcinómu hrubého čreva, kolorektálneho, epiteliálneho, hepatického, pľúcneho, maternice, vaječníkov, pankreasu alebo prostaty.
Na taký účel sú zlúčeniny schopné vytlačiť 3H-SR 31747 z jeho receptorov, najmä potom zlúčeniny vzorcov (I) až (VIII), ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, môžu sa využiť na prípravu farmaceutických kompozícií na orálne, parenterálne, sublinguálne, transdermálne aj topické podávanie. Také farmaceutické kompozície obsahujú najmenej jeden z produktov, opisovaných vyššie, spoločne s inertným farmaceutickým vehikulom. Presnejšie povedané, tento vynález zahŕňa podľa jedného z jeho aspektov farmaceutické kompozície, obsahujúce ako účinnú zložku látku vzorca (VIII) alebo niektorú zo zodpovedajúcich farmaceutický vhodných solí. Na prípravu adičných solí amínov vzorca (VIII) sa môžu použiť organické aj anorganické kyseliny, ak nie sú toxické a sú farmaceutický prijateľné, najmä potom kyselina sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mliečna, vínna, pámová, etándisulfónová, metánsulfónová, jantárová, cyklohexylsulfónová, fumárová, maleínová a benzoová.
Ak sa podávanie vykonáva orálnou alebo sublinguálnou cestou, používajú sa najmä stlačené typy, ako sú tabletky jednoduché alebo dražé, želé s granulami, prípadne s retardovaným uvoľňovaním, kvapky alebo aj lipozómy. V prípade intravenózneho podávania alebo subkutánneho alebo íntramuskulámeho, je nutné venovať pozornosť sterilným alebo sterilizovateľným roztokom, najmä však v prípade vénoznych perfúzií, zatiaľ čo je možné podávanie vhodných dávok vykonať i transdermálnou cestou. Na topické použitie je možné využiť krémy alebo lotióny s roztieraním na kožu.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je možné pripraviť zvyčajnými postupmi, ktoré sú na tomto úseku dobre známe. Aktívnu látku je možné pridať do zvyčajne používaného excipiens, ako je mastenec, arabská guma, laktóza, amidón, horečnatá soľ kyselitny stearovej, ďalšie vehikulá vodné alebo nevodné, mastné látky živočíšnej aj rastlinnej povahy, parafinické deriváty, glykoly, rôzne zmáčadlá, dispergujúce látky, emulgátory, konzervačné činidlá atď.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu výhodne obsahovať zlúčeninu vzorca (VIII) alebo jednu zo solí farmaceutický prijateľných kyselín spoločne s jedným alebo viacerými liečivami, ktoré sú známe a bežne používané na rovnaké terapeutické indikácie.
Množstvo účinnej látky, ktoré sa má denne podávať podľa postupu tohto vynálezu závisí najmä na terapeutických indikáciách, obtiažnosti stavu, ktorý je potrebné zvládnuť, rovnako aj na hmotnosti chorého a na spôsobe podávania účinných látok. Pri systematickom podávaní globálna dávka pre osobu kolíše zvyčajne medzi 1 až 100 mg denne, napríklad 2 až 50 mg, výhodne 3 až 40 mg denne.
Jednotkové dávkovacie formy na systematické podávanie obsahujú zvyčajne 3 až 50 mg (teda 3, 5, 10, 20, 30, 40 a 50 mg produktu). Tieto dávky sa podávajú zvyčajne raz, alebo niekoľko krát za deň, výhodne trikrát denne.
Pri topickom podávaní obsahujú farmaceutické kompozície zvyčajne 0,0001 až 10 % účinnej zložky, výhodne 0,01 až 5 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady opisujú vynález, bez toho, aby jeho rozsah obmedzovali. R (rendement) znamená výťažok, F znamená teplotu topenia (point de fusion), podľa stanovenia na Kofflerovom bloku.
Príprava acetylénových derivátov pri príprave zlúčenín cis
Príprava 1: Semikarbazónový derivát
V 600 ml vody sa rozpustí 73,6 g (0,66 mol) hydrochloridu semikarbazidu a
54,2 g (0,66 mol) octanu sodného, zmes sa energicky mieša pri rýchlom pridávaní pri laboratórnej teplote 142,1 g (0,6 mol) roztoku 3-chlór-4-cyklohexylacetofenónu v 600 ml etanolu.
Reakčná zmes a zahrieva 2 hodiny na 50 °C, potom sa pri laboratórnej teplote mieša cez noc, pričom sa odsajú vylúčené kryštály,' ktoré sa prepláchnu vodou, acetónom a dietyléterom, sušia sa, potom aj vo vákuu a získava sa tým vo výťažku %169,5 g bielych kryštálikov.
Príprava 2: 2-chlór-1-cyklohexyl-4-etinylbenzén
Postupuje sa podľa Lalezariho I. a kol., Angew. Chem. Internát. Ed. 9, 464 (1970).
Suspenzia 26 g (0,234 mol) jemne podrveného oxidu seleničitého a 58,7 g (0,2 mol) semikarbazónu, ktorý bol pripravený v rámci prípravy 1, sa v prostredí 400 ml ľadovej kyseliny octovej zahrieva najskôr hodinu na olejovom kúpeli na 60eC, potom 2 hodiny na 80 °C, ako medziprodukt vzniká seléniodiazol. Teplota olejového kúpeľa sa potom zvýši na 150 °C, reakčná zmes sa zahrieva 3,5 hodiny až do úplného rozkladu seléniodiazolu a do ukončenia úniku dusíka. Ďalej sa kyselina octová vydestiluje vo vákuu, zvyšok sa zriedi pridaním 600 ml dietyléteru, roztok sa filtruje, prepláchne štyrikrát vodou, raz vodným roztokom hydroxidu sodného s koncentráciou 5 %, ešte dvakrát vodou a po vysušení bezvodným síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa destiluje vo vákuu 10'2 mm Hg, teplota 85-100 eC a výsledkom je 24,8 g bezfarebného oleja.
Príprava ketonickvch derivátov Mannichovou reakciou na získanie hvdroxvlovanvch prekurzorov zlúčenín trans
Príprava 3: 1 -(3-nitro-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidíno)propanón
Pripraví sa roztok 12,3 g 3-nitro-4-ckylohexylacetofenónu, 9,85 g 4fenylpiperidínu a 7,5 g paraformaldehydu v 100 ml 1,2-dimetoxyetánu a po pridaní
1,5 ml kone, kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes zahrieva pri miešaní do varu pod spätných chladičom 6 hodín; ďalej sa všetko nechá cez noc pri laboratórnej teplote, vylúčená zrazenina sa odsaje a postupným premytím etylesterom kyseliny octovej a dietyléterom sa získa 17 g očakávanej zlúčeniny.
Príklad 1
Hydrochlorid 3-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]-3-aza-spiro[5.5]undenkánu
V 25 ml 1,2-dimetoxyetánu sa rozpustí 4,85 g (0,022 mol) zlúčeniny, získanej v príprave 2 a 0,5 g chloridu meďnatého a do roztoku sa dokvapkáva iný roztok, obsahujúci v 20 ml 1,2-dimetoxyetánu 2,7 g 35 % roztoku formaldehydu a 3,74 g 3azaspiro[5.5]undekánu, potom sa reakčná zmes zahrieva 30 minút na 70 °C a rozpúšťadlo sa vydestiluje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri, roztok sa prepláchne vodným roztokom hydroxidu sodného s koncentráciou 5 %, nasýteným roztokom chloridu sodného vo vode a vysuší sa bezvodným síranom horečnatým.
Hydrochlorid sa rekryštalizuje zetylesteru kyseliny octovej, výťažok 7,6 g očakávaného produktu, teplota topenia 241 °C.
Príklad 2
Hydrochlorid cis-3-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]-3-aza-spiro[5.5]undekánu
Z hydrochloridu acetylénového derivátu z príkladu 1 sa 3 g rozložia 10 % roztokom hydroxidu sodného. Získaný olej sa extrahuje do dietyléteru, roztok sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a suší sa bezvodným síranom horečnatým. Filtrát sa po filtrácii zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylesteru kyseliny octovej, pridá sa 5 ml metanolu, ďalej 0,2 g paládia na sírane bárnatom a reakčná zmes sa hydrogenuje pri normálnej teplote aj normálnom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje cez oxid kremičitý, filtrát sa zahustí vo vákuu, zvyšný olej sa chromatografuje na kolóne silikagélu; eluovanie: dichlórmetán/metanol, 98/2 obj. Zahustením čistých frakcií sa získa hydrochlorid, ktorý sa rekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej, výťažok 44 %,· 1.1. 238 °C.
Príklady 3 a 4
Pri postupe ako bolo opísané v príklade 1, reaguje 4-cyklohexyl-3,5-dichlór-1etinylbenzén jednak s 4-fenyl-piperidínom, jednak s cyklohexyletylamínom v prítomnosti formaldehydu. Získa sa v tom ktorom prípade
- hydrochlorid 4-fenyl-1-[3-(3,5-dichlór-4-cyklohexylfenyl)pro-2-inyl]piperidínu, t. t. 250 °C (príklad 3) a
- hydrochlorid N-cyklohexyl-N-etyl-3-(3,5-dichlór-4-cyklohexylfenyl)pro-2-inylamínu (príklad 4).
Príklady 5 až 10
Pri použití postupu, opísaného v príklade 1, sa reakciou 3-chlór-4-cyklohexyl1-etinylbenzénu, vtom ktorom prípade, s etylfenylamínom, 1-adamantyletylamínom, benzylmetylamínom, (2-fenyletyl)metylamín, 4-benzylpiperidínom a 4-hydroxy-4fenylpiperidínom v prítomnosti formaldehydu získajú:
hydrochlorid N-etyl-N-fenyl-3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inylamínu, príklad
5,
- hydrochlorid
N-(1-adamantyl)-N-etyl-3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2inylamínu, príklad 6,
- hydrochlorid N-benzyl-N-metyl-3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inylamínu, príklad 7,
- hydrochlorid N-metyl-N-(2-fenyletyl)-3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)pro-2-inylamínu, príklad 8,
- hydrochlorid 4-benzyl-1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]-piperidínu, príklad 9,
- hydrochlorid
4-hydroxy-4-fenyl-1-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]- piperidínu, príklad 10.
Príklady 11 a 12
Pri použití postupu ako v príklade 1 sa reakciou 4-cyklohexyl-1-etinylbenzénu s cyklohexyletylamínom, resp. 4-fenylpiperidínom v prítomnosti formaldehydu získajú
- hydrochlorid N-cyklohexyl-N-etyl-3-(4-cyklohexylfenyl)prop-2-inylamínu, príklad 11,
- hydrochlorid 4-fenyl-1- [3-(4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]piperidínu, príklad 12.
Príklady 13 až 16
Pri použití postupu uvedeného v príklade 2, sa hydrogenovaním acetylénových derivátov, získaných podľa príkladu 4 až 6 a 11 získajú cispropénamíny, uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I - Zlúčeniny cis
Príklad L Ľ
1.1. °c
| 13 | Cl | Cl | x0 | HC1189 | ||
| 14 | Cl | H | N \ | 0 | HC1124 | |
| 15 | Cl | H | N | HCI 234 | ||
| 16 | H | H | N | HC1184 |
Príklad 17
1-(3-nitro-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidíno)propanol
V 300 ml metanolu sa suspenduje 13,8 g ketónu z príkladu 3 a po ochladení na -10 °C sa pridáva pomaly 8,42 g hydridu boritosodného, reakčná zmes sa nechá pri chladení na -10 °C 10 minút, potom sa nechá teplota vystúpiť na 20 eC, vylúčená zrazenina sa odsaje a prepláchne metanolom. Žíska sa tak 9,5 g očakávaného produktu, 1.1. 148-150 “C.
Príklad 18
Hydrochlorid trans-1 -{3-[3-(3-nitro-4-cyklohexylfenyl)alyl]}-4-fenylpiperidínu
V 300 ml xylénu sa rozpustí 10,6 g alkoholu, pripraveného v príklade 17 a
10,4 g kyseliny p-toluénsulfónovej, reakčná zmes a zahrieva pri miešaní 6 hodín do varu pod spätných chladičom s nadstavcom podľa Dean-Starka na sledovanie vzniknutej vody. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje vo vákuu, zvyšný olej sa rozpustí v etylesteri kyseliny octovej, roztok sa prepláchne 0,5 N roztokom hydroxidu sodného vo vode, ďalej vodou, a vysuší sa síranom horečnatým. Zahustením filtrátu vo vákuu na objem 50 ml sa získa podiel, do ktorého sa zavedie plynný chlorovodík. Zahustením vo vákuu sa takto izoluje vyzrážaním dietyléterom 8 g očakávaného hydrochloridu, 1.1. 225 až 233 °C.
Príklad 19
Hydrochlorid 3-(N-etyl-N-fenyl)amino-1-(3-chlór-4-cyklohexyl)fenylpropanolu
a) Postupom opísaným v príprave 3 sa pri použití 3-chlór-4cyklohexylacetofenónu získa reakciou s fenyletylamínom 1-(3-chlór-4cyklohexylfenyl)-3-(N-etyl-N-fenylamino)propanón.
b) Postupom opísaným v príklade 17 sa získa redukciou ketónu, pripraveného v predchádzajúcom stupni (a) pôsobením hydridu boritosodného očakávaný produkt vo forme hydrochloridu, 1.1. 219 °C.
Príklad 20
Hydrochlorid 3-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]-3-aza-spiro[5.5]undekánu g hydrochloridu acetylénového derivátu, získaného podľa príkladu 1, sa rozloží pridaním 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Vylúčený olej sa extrahuje do dietyléteru, roztok sa prepláchne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a po vysušení síranom horečnatým a filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Pripravený olej sa rozpustí v 100 ml etylesteru kyseliny octovej s pridaním 5 ml metanolu, a po ďalšom pridaní 0,2 g paládia na sírane bárnatom sa reakčná zmes hydrogenuje pri normálnej teplote aj tlaku., Katalyzátor sa odfiltruje použitím celitu, filtrát sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v najmenšom možnom množstve metanolu v prítomnosti 50 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, nasleduje extrakcia do dichlórmetánu, prepláchnutie roztokom 2 N kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušení síranom horečnatým. Zahustením filtrátu vo vákuu sa tak izoluje očakávaný hydrochlorid, 2 g, 1.1. 266 °C.
Príklady 21 až 26a
Postupom opísaným v príklade 20, teda hydrogenovaním acetylénových derivátov, pripravených podľa príkladu 11, 7, 8, 9, 12 a 10 sa dajú pripraviť zodpovedajúce nasýtené deriváty, pozri tabuľka II
Tabuľka II
| Príklad č. | L | Ľ | Z | 1.1. ec |
| 21 | H | H | ~ !o | HC1167 |
| 22 | Cl | H | > o | HC1152 |
| 23 | Cl | H | HCI 166 | |
| 24 | Cl | H | HCI 232-234 | |
| 25 | H | H | HCI 260 | |
| 26 | Cl | H | « HCI 215 |
Príklad 27
Hydrochlorid 1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
V 25 ml xylénu sa rozpustí 1 g zlúčeniny z príkladu 26 a 0,51 g kyseliny ptoluensulfónovej, reakčná zmes sa _ zahrieva 2 hodiny do varu pod spätných chladičom, potom sa zahustí vo vákuu.
Zvyšok sa zriedi pridaním 10 % roztoku hydroxidu sodného, nasleduje extrakcia do dichlórmetánu, tento roztok sa prepláchne vodou, ďalej nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a po vysušení síranom horečnatým, sa zahustením filtrátu vo vákuu získa 0,7 g očakávaného hydrochloridu, 1.1. 210°C.
Príklad 28
a) Kyselina 4-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)-4-hydroxymaslová
V 100 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 20 g kyseliny 4-(3-chlór-4cyklohexylfenyl)-4-oxomaslovej, pridá sa 8,6 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml metanolu. Po ochladení reakčnej zmesi na 0 až 5 eC sa pridajú 3,8 g hydridu boritosodného a reakčná zmes sa nechá pri laboratórnej teplote počas noci. Potom sa naleje reakčná zmes do vody, pridá sa 85 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a tým sa pripraví očakávaný hydroxyderivát.
b) 5-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)dihydrofurán-2-ón
Látka z postupu (a) sa rozpustí v 300 ml toluénu a všetko sa zahrieva do varu pod spätným chladičom pri použití nadstavca podľa Dean-Starka na eliminovanie vody. Zahustením zmesi sa pri použití vákua získa očakávaný laktón, výťažok 16 g,
1.1. 60 °C.
c) Metylester kyseliny 4-chlór-4-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)maslovej
V 30 ml benzénu sa rozpustí 2,78 g laktónu, získaného vstupní (b), do roztoku sa dokvapkáva 2,2 ml tionylchloridu a reakčná zmes sa ďalej zahrieva do varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom pridá do ochladeného roztoku plynného chlorovodíka vmetanole, reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a následným zahusteným vo vákuu sa získa očakávaný chlórovaný derivát vo výťažku 3,5 g
d) Kyselina 2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxylová
V 10 ml terc, butanolu sa rozpustí 3 g esteru zo stupňa (c), pridá sa 1,5 g terc.-butoxidu draselného a reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny do varu pod spätným chladičom. Po ochladení a zriedení pridaním 50 ml vody sa extrahuje do dietyléteru. Po zahustení roztoku sa produkt zmydelní rozpustením zvyšku v 20 ml etanolu a 10 ml vody v prítomnosti 0,8 g hydroxidu draselného svárom reakčnej zmesi po 2 hodiny pod spätným chladičom. Roztok sa ďalej ochladí, zriedi sa vodou, okyslí pridaním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej; následnou extrakciou do dietyléteru, po vysušení a zahustení roztoku vo vákuu sa takto získa 1,4 g očakávanej kyseliny.
Príklady 29 až 32
a) Postupom, opísaným v príklade 28 a) sa z kyseliny 4-(4-cyklohexylfenyl)-4oxomaslovej, 4-(4-cyklohexyl-3,5-dichlórfenyl)-4-oxomaslovej, 4-(4-cyklohexyl-3fluórfenyl)-4-oxomaslovej a 4-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-4-oxomaslovej získajú redukciou hydridom boritosodným tieto látky:
- kyselina 4-(4-cyklohexylfenyl)-4-hydroxymaslová, príklad 29 a),
- kyselina 4-(4-cyklohexyl-3,5-dichlórfenyl)-4-hydroxymaslová, príklad 30 a),
- kyselina 4-(4-cyklohexyl-3-fluórfenyl)-4-hydroxymaslová, príklad 31a),
- kyselina 4-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-4-hydroxymaslová, príklad 32 a).
b) Postupom, opísaným v príklade 28 b) sa z kyselín hydroxymaslových, získaných podľa príkladov 29 a) až 32 a), získajú zahrievaním v toluéne do varu pod spätným chladičom pri použití Dean-Starkovho nadstavca:
- 5-(4-cyklohexylfenyl)dihydrofurán-2-ón, príklad 29 b),
- 5-(4-cyklohexyl-3,5-dichlórfenyl)dihydrofurán-2-ón, príklad 30 b),
- 5-(4-cyklohexyl-3-fluórfenyl)dihydrofurán-2-ón, príklad 31 b),
- 5-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)dihydrofurán-2-ón, príklad 32 b).
c) Ak sa postupuje podľa príkladu 28 c), potom reakciou laktónov, získaných podľa príkladov 29 b) až 32 b), pri použití tionylchloridov, potom chlorovodíka v metanole sa získajú:
- metylester kyseliny 4-chlór-4-(4-cyklohexylfenyl)maslovej, príklad 29 c),
- metylester kyseliny 4-chlór-4-(4-cyklohexyl-3,5-dichlórfenyl)maslovej1príklad 30 c),
- metylester kyseliny 4-chlór-4-(4-cyklohexyl-3-fluórfenyl)maslovej, príklad 31 c),
- metylester kyseliny 4-chlór-4-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)maslovej, príklad 31 d).
I
d) Postupom, ako bolo opísané v príklade 28 d) sa zahrievaním získaných esterov, pripravených podľa príkladov 29 c) až 32 c) uvedených vyššie, v terc, butylalkohole v prítomnosti terc.-butoxidu draselného získajú tieto zlúčeniny:
- kyselina 2-(4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxylová, príklad 29 d),
- kyselina 2-(4-cyklohexyl-3,5-dichlórfenyl)cyklopropánkarboxylová, príklad 30 d),
- kyselina 2-(4-cyklohexyl-3-fluórfenyl)cyklopropánkarboxylová, príklad 31 d),
- kyselina 2-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylová, príklad 32 d).
Príklad 33
a) Chlorid kyseliny 2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxylovej
V 50 ml chloridu uhličitého sa rozpustí 4 g kyseliny, získanej podľa príkladu 28 a 3,7 ml tionylchloridu a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 3 hodiny; po zahustení vo vákuu sa takto získa 5,9 g očakávaného chloridu kyseliny vo forme oleja.
b) N-cyklohexyl-N-etyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid
V 50 ml chloridu uhličitého sa rozpustí 3 g chloridu práve pripraveného v predchádzajúcom stupni a), pridá sa roztok 2,9 g cyklohexyletylamínu v 50 ml chloridu uhličitého a reakčná zmes sa premiešava pri laboratórnej teplote 20 hodín. Roztok sa ďalej premyje vodou až do neutrálnej hodnoty pH, a vo forme oleja sa získa 5,16 g amidu.
Príklad 34 až 37
a) S použitím cyklopropánkarboxylových kyselín, získaných v príkladoch 29 d) až 32 d) ako východiskových látok, sa získajú pôsobením tionylchloridu postupom opísaným v príklade 33 a) tieto zlúčeniny:
- chlorid kyseliny 2-(4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxylovej, príklad 34 a),
- chlorid kyseliny 2-(4-cyklohexyl-3,5-dichlórfenyl)cyklopropánkarboxylovejI príklad
35a),
- chlorid kyseliny 2-(4-cyklohexyl-3-fluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej, príklad
36a),
- chlorid kyseliny 2-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxylovej, príklad
37a).
b) Ak postupujeme ako v príklade 33 b), potom reakciou chloridov kyseliny podľa príkladov 34 a) až 37 a) s cyklohexyletylamínom, dajú sa pripraviť:
- N-cyklohexyl-N-etyl-2-(4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 34 b),
- N-cyklohexyl-N-etyl-2-(4-cyklohexyl-3,5-dichlórfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 35 b),
- N-cyklohexyl-N-etyl-2-(4-cyklohexyl-3-fluórfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad
b),
- N-cyklohexyl-N-etyl-2-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad
b).
Príklad 38
Hydrochlorid [2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmetyl]cyklohexylamínu
V 50 ml dietyléteru sa rozpustí 5,1 g amidu, ako bol pripravený postupom podľa príkladu 33, pridá sa suspenzia 0,99 g lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri, reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 3 hodiny, potom sa vleje do 5 % roztoku hydroxidu sodného vo vode. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, roztok sa vysuší síranom horečnatým a zavádzaním plynného chlorovodíka do filtrátu sa získa 3,54 g uvedeného hydrochloridu, 1.1. 202 °C.
Príklad 39
a) Postupom, ktorý bol opísaný v príprave 3 sa použitím 3-chlór-4cyklohexylacetofenónu reakciou s di-n-hexylamínom a formaldehydom získa 1-(3chlór-4-cyklohexylfenyl)-3-dihexylaminopropanón.
b) Postupom, ktorý bol opísaný v príklade 17 sa redukciou ketónu, pripraveného v predchádzajúcom stupni a) pôsobením hydridu boritosodného pripraví 3dihexylamino-1-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propanol.
c) Postupom, opísaným v príklade 18 sa dehydratovaním alkoholu, získaného v predchádzajúcom stupni b) získa N-trans-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alylJdihexylamín, 1.1.128 °C.
Príklady 40 až 52
Z chloridu kyseliny 2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxylovej, ktorý bol získaný postupom, ktorý je uvedený v príklade 33 a), sa reakciou v tom ktorom prípade s dietylamínom, dihexylamínom, (l-adamantyl)etylamínom, etylfenylamínom, benzylmetylamínom, metyl-(2-fenyletyl)amínom, morfolínom, piperidínom, 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínom, 4-fenylpiperidínom, 4benzylpiperidínom, 4-(2-fenyletyl)piperidínom, 3-aza-spiro[5.5]undekánom získa postupom opísaným v príklade 33 b):
- N, N-dietyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 40,
- N, N-dihexyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 41,
- N-(1-adamantyl)-N-etyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 42,
- N-etyl-N-fenyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 43,
- N-benzyl-N-metyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 44,
- N-metyl-N-(2-fenyletyl)-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid, príklad 45,
- 4-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]karbonylmorfolín, príklad 46,
- 1-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]karbonylpiperidín, príklad 47,
- 1 -[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]karbonyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín, príklad 48,
- 1-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]karbonyl-4-fenylpiperidín, príklad 49,
- 1-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]karbonyl-4-benzylpiperidín, príklad 50,
- 1-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]karbonyl-4-(2-fenyletyl)piperidín, príklad 51,
- 3-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]karbonyl-3-aza-spiro[5.5]-undenkán, príklad 52.
Príklady 53 až 65
Postupom, ktorý bol opísaný v príklade 38 sa redukciou amidov, pripravených podľa príkladu 40 až 52 získajú:
- N, N-dietyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmetánamín, príklad 53,
- N, N-dihexyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmetánamín, príklad 54,
- N-(1-adamantyl)-N-etyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmetánamín, príklad 55,
- N-etyl-N-fenyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmetánamín, príklad 56,
- N-benzyl-N-metyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmetánamín,príklad 57,
- N-metyl-N-(2-fenyletyl)-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmetánamín, príklad 58,
- 4-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]metylmorfolín , príklad 59,
- 1-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]metylpiperidín, príklad 60,
- 1 -[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín, príklad 61,
- 1-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]metyl-4-fenylpiperidín, príklad 62,
- 1-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]metyl-4-benzylpiperidín, príklad 63,
- 1 -[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]metyl-4-(2-fenyletyl)piperidín, príklad
64,
- 3-[2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropyl]metyl-3-aza-spiro[5.5]undekán, príklad
65.
Príklad 66
N-cyklohexyl-N-etyl-2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid
a) Do roztoku 3,4 g (12,2 mmol) kyseliny 2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxylovej a 1,25 g (12,3 mmol) trietylamínu v 50 ml dioxánu sa po ochladení na -5 “C pridá 1,34 g (12,3 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej. Miešaním sa zmes udržiava na uvedenej teplote 20 minút, potom sa teplota nechá vystúpiť na 20 °C, odfiltruje sa hydrochlorid trietylamínu a využije sa takto pripravený roztok zmiešaného anhydridu kyseliny 2-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxylovej s monoetylesterom kyseliny uhličitej.
Do takto pripraveného roztoku zmiešaním anhydridu sa pridá roztok 1,56 g cyklohexyletylamínu v 30 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša 8 hodín pri laboratórnej teplote, roztok sa potom prepláchne vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Tak sa pripraví N-cyklohexyl-N-etyl-2-(3-chlór-4cyklohexylfenyl)cyklopropánkarboxamid.
• * 4-6 veľkosť tumorov, mm3
| o | ro | ω | cn | CD | co | |||
| o | o | o | o | o | o | o | o | |
| o | o | o | o | o | o | o | o |
Čas pôsobenia v dňoch
Grafické zobrazenie hmotnosť tumorov, mg
čas pôsobenia v dňoch frekvencia tumorov, %
Grafické zobrazenie hmotnosť myši, g
Claims (16)
1. Použitie zlúčenín, vyznačujúcich sa tým, že tieto zlúčeniny sú schopné vytesniť cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín tritiovaný z jeho receptorov, na prípravu farmaceutických kompozícií, určených na liečbu chorôb vyvolaných bunkovou proliferáciou.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina je schopná vytesniť tritiovaný cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín z jeho receptorov, je zvolená zo skupiny, ktorú tvoria
a) amíny všeobecného vzorca (I)
Ri kde
Ri znamená vodík alebo halogén,
R2 znamená cyklohexylovú skupinu,
R3 znamená cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkylovú s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
A znamená skupinu zvolenú z týchto:
-CO-CH2- -CH(CI)-CH2- -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CsC-,
b) farmaceutický prijateľné adičné soli amínov všeobecného vzorca (I)
c) amíny všeobecného vzorca (II) kde
Aa znamená skupinu zvolenú z týchto:
-CO-CH2-( -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-, -C=CR1a znamená vodík alebo halogén,
R2a znamená cyklohexylovú skupinu
d) adičné soli farmaceutický prijateľnej kyseliny amínov všeobecného vzorca (II)
e) amíny všeobecného vzorca (III) ^30
Ab-CHz-N^ (m)
R4b kde
R1b znamená vodík alebo halogén
R2b znamená cyklohexylovú skupinu
R3b znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka,
R4b znamená alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka, zhodnú alebo líšiacu sa od R3b
Rsb a R4b spoločne a s dusíkovým atómom, na ktorom sú naviazané tvoria heterocyklickú skupinu s piatimi až siedmimi členmi cyklu, ako sú skupina piperidínová, morfolínová a pyrolidínová,
Ab znamená skupinu -CH2-CH2- alebo -CH=CH-
f) adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín amínov všeobecného vzorca (III)
g) amíny všeobecného vzorca (IV) (IV)
Ari znamená skupinu fenylovú, naftylovú alebo substituovanú fenylovú alebo substituovanú naftylovú, n znamená celé kladné číslo od 1 do 4
RB znamená skupinu alkylovú, a v takom prípade znamená Ac jednoduchú väzbu medzi RA a RC, totožnými alebo odlišnými, znamenajúcimi na sebe vzájomne nezávisle vodík, alebo substituent zo skupiny halogén, alkylová skupina, prípadne substituovaná jeden alebo viackrát halogénmi a alkoxylovou skupinou,
I alebo
RB a RC tvoria spoločne mostík -(CH2)P, s tým, že p znamená 0, 1 alebo 2 a v takom prípade znamená RA skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú, umiestnenú v polohe 5 aromatického jadra, na ktorom je substituovaná alebo RA znamená vodík alebo halogén, v tomto prípade v akejkoľvek polohe aromatického cyklu, alebo
RB a RC tvoria spoločne mostík -CH=, a väzba, ktorou je viazaný na aromatické jadro, je väzbou jednoduchou a v takom prípade znamená Ac skupinu CH2 a RA znamená vodík, skupinu hydroxylovú alebo alkoxylovú v polohe 5 aromatického jadra, na ktoré je umiestnená, alebo
RB a RC tvoria spoločne väzbu a Ac znamená zoskupenie
-C-CH=
II o s tým, že karbonylová skupina je viazaná na kyslík a väzba spojujúca Ac s uhlíkovým atómom bočného reťazca je väzbou dvojitou a v takom prípade RA znamená vodík, hydroxylovú alebo alkoxylovú skupinu, ak RB znamená alkylovú skupinu, znamenajú X a Y dva atómy vodíka alebo tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorom sú viazané skupinu C=O a RD znamená vodík alebo alkylovú skupinu, ak RB a RC tvoria mostík, X a Y znamenajú dva atómy vodíka a RD, ktoré neexistuje, pokiaľ všetky väzby uhlíkového atómu, ktorý ho nesie, znamenajú vodík, a to všetko s tým, že výrazy alkylová a alkoxylová skupina” znamenajú priame alebo vetvené skupiny s jedným až šiestimi atómami uhlíka, výraz substituovaný”, týkajúci sa substituentov fenylového alebo naftylového zvyšku, znamená, že tieto môžu byť substituované jeden až trikrát skupinou hydroxylovou, alkylovou, prípadne substituovanou, jeden alebo viackrát halogénom, alebo alkoxylovou skupinou a halogénom,
h) soli a solváty farmaceutický prijateľných amínov všeobecného vzorca (IV),
i) amíny všeobecného vzorca (V) kde
Ar2 a Αΰ sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú navzájom nezávisle fenylovú, naftylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu substituovanú raz až trikrát substituentom zo skupiny: hydroxylová, alkylová skupina s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alkoxylová skupina, halogén a alkylová skupina, substituovaná raz alebo niekoľkokrát halogénom,
X' a Y' znamenajú každý v obidvoch prípadoch atóm vodíka alebo tvoria spoločne oxoskupinu,
RE znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ich izoméry vo forme čistej alebo zmesí,
j) farmaceutický prijateľné soli a solváty amínov vzorca (V)
k) amíny všeobecného vzorca (VI)
R3e znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až tromi atómami uhlíka,
Ric a R2c rovnaké alebo rôzne, znamenajú vodík, hydroxylovú skupinu, alkylovú alebo alkoxylovú skupinu v obidvoch prípadoch s jedným až tromi atómami uhlíka, halogén alebo nitrilovú skupinu,
Vi a V2 tvoria spolu dvojitú väzbu, viazanú na atóm kyslíka alebo aj na skupinu hydroxyiminovú N-OH alebo sú viazané na bočný reťazec etyléndioxyskupiny -O-CH2-CH2-O-,
Ad znamená valenčnú väzbu, atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu, m' znamená 0,1 alebo 2, n' znamená celé kladné číslo od 1 do 5
l) adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín amínov vzorca (VI)
m) amíny vzorca (VII) (VII) kde m a n znamenajú 1 alebo 2, k
Cy znamená cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
Ar4 znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu z týchto: fenylová, naftylová alebo tíenylová, prípadne mono- až trisubstituovaná halogénom, skupinou trifluórmetylovou, alkylovou alebo alkoxylovú v obidvoch prípadoch s jedným až tromi atómami uhlíka,
n) adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín amínov všeobecného vzorca (VII)
o) amíny všeobecného vzorca (VIII)
Z (Vili) kde jeden zo symbolov L a Ľ znamená vodík a druhý znamená vodík, fluór, chlór alebo nitroskupinu, alebo obidva znamenajú atóm chlóru,
Z znamená:
(i) skupinu vzorca (1) kde
Gi znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka
G2 znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s jedným až tromi atómami uhlíka valkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka, ďalej skupinu fenylovú, benzylovú, fenetylovú s prípadnou substitúciou na benzénovom jadre halogénom, metoxylovú skupinu alebo nitroskupinu alebo
Gi a G2 spoločne tvoria s atómom dusíka, na ktorom sú viazané, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka, v premostení alebo usporiadaní spiro s obsahom piatich až desiatich atómov uhlíka, skupinu morfolínovú, piperazínovú nesubstituovanú alebo substituovanú v polohe -4- alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinou fenylovou, benzylovou alebo fenetylovou s tým, že benzénový zvyšok môže byť prípadne substituovaný halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo môžu tvoriť skupinu, zvolenú z týchto: 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1ylová, 4-fenyl-piperidínová, 4-benzylpiperidínová, 4-fenetylpiperidínová, pričom fenylové zvyšky uvedených substituentov môžu byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, (ii) skupinu vzorca (2)
G3 (2) '5 kde
G3 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu,
G4 znamená vodík, alebo
G3 a G4 tvoria spoločne väzbu alebo dve väzby takým spôsobom druhu, že tvoria ’ t spolu s atómami uhlíka, na ktorých sú viazané skupinu vinylénovú alebo etinylénovú,
G5 znamená niektorú z týchto skupín: fenylová, benzylová, fenetylová, pričom benzénové jadro môže byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou, alebo nitroskupinou
G6 znamená skupinu hydroxylovú alebo vodík,
Gs a G7 znamenajú vodík alebo môžu spoločne tvoriť väzbu, alebo tiež
G5 a G6 spoločne tvoria skupinu n-pentylénovú, (iii) skupinu vzorca (3) (3) kde
G3 a G4 majú významy, ako boli uvedené vyššie, alk znamená skupinu alkylovú s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
Ga znamená jednu zo skupín: 1-adamantylová, cykloalkylová s tromi až siedmimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s jedným až tromi atómami uhlíka valkylovej časti, alebo skupinu fenylovú, benzylovú, 2-fenetylovú s tým, že benzénové jadro týchto skupín môže byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo alk a G8i rovnaké alebo rôzne, môžu znamenať skupinu alkylovú so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka, ale Ge neznamená cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, ak L znamená vodík, fluór alebo chlór, Ľ znamená vodík a alk znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka,
p) farmaceutický prijateľné soli a solváty amínov všeobecného vzorca (VIII).
3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že amín je zvolený zo skupiny, ktorú tvorí
- cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín
- trans-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- 1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]-azepán,
- trans-N,N-dicyklohexyl-3-[3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]amín,
- 1 -(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)-3-(cyklohexyletylamino)propán-1 -ón,
- 1 -(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)-3-(cyklohexyletylamino)propán-1 -ol,
- trans-N, N-dietyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- 4-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]morfolín,
- 4-(3-chlórhexylfenyl)but-2-enyl]morfolín,
- 4-[4-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)butyl]morfolín, a ich farmaceutický spôsobilých solí a solvátov.
4. Amín, zvolený zo skupiny, ktorú tvorí
A) zlúčenina vzorca (VIII) 2 IVI
LZ kde jeden zo symbolov L a Ľ znamená vodík a druhý znamená vodík, fluór, chlór alebo nitroskupinu, alebo aj oba symboly L a Ľ znamenajú po atóme chlóru,
Z znamená (i) skupinu štruktúry (1) (D kde
Gi znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
G2 znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s jedným až tromi v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka, skupinu fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú, prípadne akúkoľvek z nich substituovanú na aromatickom jadre halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo
Gi a G2 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú viazané, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíka, mostíkový alebo charakteru spiro s piatimi až desiatimi ‘atómami uhlíka, skupinu morfolínovú, piperazínovú nesubstituovanú alebo substituovanú v polohe -4- alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, skupinou fenylovou, benzylovou alebo fenetylovou, kde benzénové jadro každej z nich môže byť prípadne substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, ďalej skupinu, zvolenú z týchto: 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylová, 4fenylpiperidínová, 4-benzylpiperidínová, 4-fenetylpiperidínová s tým, že fenylový zvyšok v týchto skupinách môže byť nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, (ii) skupinu štruktúry (2) kde
G3 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu,
G4 znamená vodík, alebo
G3 a G4 môžu navzájom tvoriť jednu alebo dve väzby takým spôsobom, že s uhlíkovými atómami, na ktorých sú viazané, tvoria skupinu vinylénovú alebo etinylénovú,
G5 znamená jednu zo skupín: fenylová, benzylová, fenetylová, pričom benzénové jadro ktorejkoľvek z nich môže byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou,
Ge znamená skupinu hydroxylovú alebo vodík,
G6 a G7 znamenajú vodík alebo môžu spoločne tvoriť väzbu, alebo
G5 a G6 spoločne tvoria n-pentylénovú skupinu, alebo ak
G6 znamená hydroxylovú skupinu a G5 a G7 väzbu, je to možné len vtedy, ak G5
kde
G3 a G4 majú už vyššie uvedené významy, alk znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka,
G8 znamená skupinu 1-adamantylovú, cykloalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s jedným až tromi valkylovej časti, alebo skupinu fenylovú, benzylovú, 2-fenetylovú stým, že benzénové jadro ktorejkoľvek z nich môže byť nesubstituované alebo substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo alk a G81 rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka, ďalej Ge neznamená cykloalkylovú skupinu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, ak L znamená vodík alebo chlór alebo fluór,
Ľ znamená vodík a alk znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka
B) farmaceutický prijateľné soli a solváty zlúčenín všeobecného vzorca (VIII).
5. Amín podľa nároku 4 vzorca (VIII), vyznačujúci sa tým, že halogénom je chlór alebo fluór, jeden zo symbolov L a Ľ znamená vodík a druhý je fluór, chlór, nitroskupina, alebo ak sú L a Ľ rovnaké, znamenajú vodík alebo chlór.
6. Amín podľa nároku 5 vzorca (VIII), kde Z znamená (i1) skupinu vzorca (ľ) kde
G', znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
G'2 znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a jedným až tromi atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka alebo skupinu fenylovú, benzylovú, 2-fenyletylovú, pričom benzénové jadro môže byť v týchto substituentoch substituované prípadne halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo Gi a G2 spoločne a s atómom dusíku, na ktorom sú viazané, tvoria skupinu morfolínovú, pyrolidínovú, piperidínovú, hexahydroazepínovú, alebo jednu z týchto skupín: 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylovú, 4-fenylpiperidínovú,
4-benzylpiperidínovú, 4-fenetylpiperidínovú s tým, že fenylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo prípadne substituovaný halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, (ii*) skupinu vzorca (2’) kde
G'3 a G'4 znamenajú vodík alebo spoločne väzbu, konfigurácie trans, alebo výhodne cis, G'e a G'7 znamenajú vodík a G'5 znamená skupinu fenylovú alebo benzylovú, alebo G'5 a G'6 tvoria spoločne 1,5-pentylénovú skupinu, (iii) skupinu vzorca (3’) alk”
G8' (3) kde
G'3 a G'4 tu majú už vyššie uvedené významy, alk” znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, G'e znamená skupinu 1-adamantylovú, fenylovú, benzylovú alebo 2-fenyletylovú, alebo alk” a G'e, ak sú rovnaké znamenajú v oboch prípadoch alkylovú skupinu so štyrmi až šiestimi atómami uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné soli a solváty.
7. Amín podľa nároku 6, zvolený zo skupiny, ktorú tvoria:
- N-benzyl-N-metyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- 1-(3-nitro-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidíno)propanol,
- trans-3-[3-(3-nitro-4-cyklohexylfenyl)alyl]-4-fenylpiperidín,
- 1-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]-4-fenylpiperidín,
- 1-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]-4-fenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridín,
- 1 -[3-(4-cyklohexylfenyl)propyl]-4-fenylpiperidín, cis-3-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]-3-aza-spiro[5.5]undekán,
3- [3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]-3-aza-spiro[5.5]undekán, cis-N-adamantan-1-yl-N-etyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
4- benzyl-1 -[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]piperidín,
- 1 -(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidín-1 -yl)propanol-1 -ol,
- cis-N-etyl-N-fenyl[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- N-fenetyl-N-metyl-1-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)propyl]amín,
- N-cyklohexyl-N-etyl-1-[3-(3,5-dichlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín,
- trans-N, N-dihexyl-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]amín, rovnako aj ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
8. Spôsob prípravy amínov podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa buď pôsobí na funkčný derivát kyseliny cyklopropánkarboxylovej vzorca (IX)
COOH (IX } kde L a Ľ majú významy, uvedené v nároku 4, amínom všeobecného vzorca (X)
H-N (X) kde Gi a G2 majú už vyššie uvedené významy, a takto získaný amid všeobecného vzorca (XI) (XI) sa redukuje pri vzniku aminov všeobecného vzorca (VIII), kde Z znamená skupinu štruktúry (1) buď vo voľnej bázickej forme, alebo niektoré soli farmaceutický prijateľnej kyseliny, alebo sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) — C —CH (XII) kde L a Ľ majú už vyššie uvedené významy, formaldehydom a amínom zo skupiny vzorcov (XIII) a (XIV) s tým, že sa prípadne takto získaný produkt vzorca (VIII), v ktorom má Z štruktúru (2) alebo (3) alebo kde G3 a G4 spoločne tvoria dve väzby za vzniku skupiny etinylénovej spoločne s atómami uhlíka, kde sú viazané, hydrogenuje použitím dvoch alebo jedného molu vodíku za vzniku zlúčeniny, zodpovedajúcej vzorcu (VIII), kde Z má štruktúru (2) alebo (3) alebo G3 a G4 znamenajú obidva po atóme vodíka, alebo tvoria s dvoma atómami uhlíka, na ktorých sú viazané, vinylénovú skupinu a takto získaný produkt vzorca (VIII), kde Z má štruktúru (2) alebo (3), kde G5 znamená fenylovú, G6 hydroxylovú skupinu a G7 je vodík, sa dehydratuje za vzniku látky štruktúry (VIII), kde Z má štruktúru (2) alebo (3), kde G5 znamená fenylovú skupinu a «
Ge a G7 tvoria spoločne väzbu, s tým, že zlúčeniny je možné izolovať vo forme voľných báz alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov, alebo že sa pôsobí na acetofenónový derivát vzorca (XV)
Ľ kde L a Ľ majú už skôr uvedené významy, formaldehydom a jedným z amínov vzorca (XIII) alebo (XIV) tu vyššie, pričom sa takto získaný produkt vzorca (XVI) (XVI) kde L a Ľ majú už skôr uvedené významy a Z’ znamená štruktúru (2’) alebo (3’) kde alk, R5, Re, R7 θ Re majú už skôr opísané významy, redukuje na ketonickej funkcii tak, že sa získa zlúčenina, zodpovedajúca vzorcu (VIII), kde Z má štruktúru (2) alebo (3), a G3 znamená hydroxylovú skupinu, G4 znamená vodík, pričom sa prípadne takto získaný produkt vzorca (VIII), kde Z má štruktúru (2) a Gs znamená fenylovú, G6 hydroxylovú skupinu a G7 vodík, dehydratuje za vzniku zlúčeniny vzorca (VIII), kde Z má štruktúru (2), alebo kde G5 znamená fenylovú skupinu a Ge a G? spoločne tvoria väzbu s tým, že sa tieto zlúčeniny môžu izolovať vo forme voľných báz alebo niektorej z farmaceutický prijateľných solí.
9. Zlúčenina vzorca (XXI)
CO-W (XXI) kde
W znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NGiG2i kde
Gi znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkylovú s tromi až siedmimi atómami uhlíka,
G2 znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka v cykloalkylovej a s jedným až tromi atómami uhlíka valkylovej časti, skupinu fenylovú, benzylovú, fenetylovú, vždy prípadne substituovanú na aromatickom jadre halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo
Gi spolu s G2 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, nasýtený heterocyklus s jedným atómom dusíku, mostíkovým alebo spiro charakteru s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, skupinu morfolínovú, piperazínovú nesubstituovanú alebo substituovanú v polohe -4- alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka, fenylovou, benzylovou alebo fenetylovou skupinou, v ktorých aromatické jadro môže byť prípadne substituované halogénom, metoxylovou skupinou alebo nitroskupinou, ďalej potom niektorú zo skupín, ako sú 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-1-ylová, 4fenylpiperidínová, 4-benzylpiperidínová, 4-fenetylpiperidínová s tým, že fenylové časti uvedených skupín môžu byť prípadne substituované halogénom, metoxylovou skupinou a nitroskupinou a
L a Ľ majú významy, ktoré boli uvedené v nároku 4, pri obmedzení, ak W znamená hydroxylovú skupinu a jeden zo substituentov L alebo Ľ znamená vodík, potom druhý zo symbolov je iny, a to zo skupiny chlór, fluór alebo • * nitroskupina, ako aj soli alkalických kovov, amínov sekundárnych aj terciámych a funkčné deriváty kyselín vzorca (XXI), kde W znamená hydroxylovú skupinu.
10. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako aktívnu zložku amín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 7.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že je vo forme dávkovanej jednotky.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 10 a 11, vyznačujúca sa tým, že je upravená na orálne podávanie.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 10 a 11, vyznačujúca sa tým, že je upravená na topické podávanie.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,0001 až 10 % aktívnej zložky.
15. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že bunková proliferácia je citlivá na hormóny.
16. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že bunková proliferácia je necitlivá na hormóny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609531A FR2751645B1 (fr) | 1996-07-29 | 1996-07-29 | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| PCT/FR1997/001409 WO1998004251A1 (fr) | 1996-07-29 | 1997-07-28 | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7999A3 true SK7999A3 (en) | 2000-01-18 |
| SK285344B6 SK285344B6 (sk) | 2006-11-03 |
Family
ID=9494593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK79-99A SK285344B6 (sk) | 1996-07-29 | 1997-07-28 | Použitie cis-N-cyklohexyl-N-etyl-[3-(3-chlór-4- cyklohexylfenyl)alyl]amínu na prípravu farmacetických kompozícií na liečbu proliferatívnych chorôb |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235791B1 (sk) |
| EP (1) | EP0917464B1 (sk) |
| JP (1) | JP3538431B2 (sk) |
| KR (1) | KR100315559B1 (sk) |
| CN (1) | CN1154483C (sk) |
| AR (1) | AR008090A1 (sk) |
| AT (1) | ATE266392T1 (sk) |
| AU (1) | AU735948B2 (sk) |
| BR (1) | BR9711606A (sk) |
| CA (1) | CA2261827C (sk) |
| CZ (1) | CZ294266B6 (sk) |
| DE (1) | DE69729099T2 (sk) |
| DK (1) | DK0917464T3 (sk) |
| EE (1) | EE03851B1 (sk) |
| ES (1) | ES2221061T3 (sk) |
| FR (1) | FR2751645B1 (sk) |
| HU (1) | HU224346B1 (sk) |
| ID (1) | ID17707A (sk) |
| IL (1) | IL127922A (sk) |
| IS (1) | IS2049B (sk) |
| MY (1) | MY120426A (sk) |
| NO (1) | NO322897B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ333957A (sk) |
| PT (1) | PT917464E (sk) |
| RU (1) | RU2176502C2 (sk) |
| SI (1) | SI0917464T1 (sk) |
| SK (1) | SK285344B6 (sk) |
| TR (1) | TR199900161T2 (sk) |
| UA (1) | UA61080C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998004251A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA976697B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2143403B1 (es) * | 1998-03-13 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Derivados de ciclopropenilaminas como agentes anticancerosos. |
| GB9814036D0 (en) | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Univ Dundee | Materials and methods relating to the induction of apoptosis in target cells |
| FR2794742B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2005-06-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2795724B1 (fr) * | 1999-07-02 | 2002-12-13 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| ES2266618T3 (es) * | 2001-08-23 | 2007-03-01 | Bayer Cropscience S.A. | Propargilaminas substituidas. |
| FR2887454B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2009-06-05 | Sanofi Aventis Sa | Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands |
| NZ611323A (en) | 2006-06-23 | 2014-10-31 | Abbvie Bahamas Ltd | Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators |
| US9108948B2 (en) * | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
| CA2679882C (en) | 2007-03-08 | 2015-12-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| CN102209541B (zh) | 2008-09-08 | 2016-05-18 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 醛脱氢酶活性调节剂和其使用方法 |
| KR20110082180A (ko) | 2008-10-28 | 2011-07-18 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 | 알데히드 탈수소효소의 조절자 및 그것의 사용방법 |
| US9186353B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
| US8853390B2 (en) | 2010-09-16 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
| WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| EP2888229B1 (en) * | 2012-08-01 | 2019-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | alpha7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF |
| US9670162B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio | Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| MA43756B1 (fr) | 2016-03-22 | 2021-11-30 | Merck Sharp & Dohme | Modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine |
| CA3192518A1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-24 | Xavier MANIERE | Compounds for treating virus infections |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674832A (en) * | 1968-08-22 | 1972-07-04 | Schering Corp | Cyclopropane carboxylic acid derivatives |
| FR2132547A1 (en) | 1971-04-08 | 1972-11-24 | Clin Byla Ets | Substd phenyl alkyl or alkenyl amides - useful as analgesics and antiinflammatories |
| US4104383A (en) | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
| IT1113391B (it) | 1979-05-09 | 1986-01-20 | Maggioni Farma | Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva |
| US4537902A (en) * | 1979-06-11 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
| FR2641276B1 (fr) | 1988-12-30 | 1991-07-12 | Sanofi Sa | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| JP2814694B2 (ja) | 1989-07-21 | 1998-10-27 | セイコーエプソン株式会社 | 識別コード読み書き構造及びその装置及びその方法 |
| FR2663328B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-08-05 | Sanofi Sa | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2694287B1 (fr) * | 1992-07-31 | 1994-09-16 | Jouveinal Inst Rech | Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. |
| US5849760A (en) * | 1993-12-09 | 1998-12-15 | Institut De Recherche Jouveinal | 2-(arylalkenyl)azacycloalkane derivatives as ligands for sigma receptors |
| FR2724656B1 (fr) * | 1994-09-15 | 1996-12-13 | Adir | Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2725445B1 (fr) * | 1994-10-10 | 1996-10-31 | Adir | Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5919934A (en) * | 1997-02-19 | 1999-07-06 | The George Washington University | Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy |
-
1996
- 1996-07-29 FR FR9609531A patent/FR2751645B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-28 AT AT97935643T patent/ATE266392T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 JP JP50856798A patent/JP3538431B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 HU HU9902806A patent/HU224346B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 EE EEP199900029A patent/EE03851B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 ES ES97935643T patent/ES2221061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 ZA ZA9706697A patent/ZA976697B/xx unknown
- 1997-07-28 CA CA002261827A patent/CA2261827C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 KR KR1019997000698A patent/KR100315559B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 CN CNB971968853A patent/CN1154483C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 DE DE69729099T patent/DE69729099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 US US09/230,643 patent/US6235791B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-28 RU RU99104150/14A patent/RU2176502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 PT PT97935643T patent/PT917464E/pt unknown
- 1997-07-28 WO PCT/FR1997/001409 patent/WO1998004251A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-28 SK SK79-99A patent/SK285344B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 CZ CZ1999242A patent/CZ294266B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 NZ NZ333957A patent/NZ333957A/xx unknown
- 1997-07-28 AR ARP970103405A patent/AR008090A1/es unknown
- 1997-07-28 AU AU38551/97A patent/AU735948B2/en not_active Ceased
- 1997-07-28 IL IL12792297A patent/IL127922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 EP EP97935643A patent/EP0917464B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-28 UA UA99021083A patent/UA61080C2/uk unknown
- 1997-07-28 SI SI9730649T patent/SI0917464T1/xx unknown
- 1997-07-28 TR TR1999/00161T patent/TR199900161T2/xx unknown
- 1997-07-28 ID IDP972614A patent/ID17707A/id unknown
- 1997-07-28 BR BR9711606A patent/BR9711606A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-28 DK DK97935643T patent/DK0917464T3/da active
- 1997-07-29 MY MYPI97003451A patent/MY120426A/en unknown
-
1999
- 1999-01-19 IS IS4946A patent/IS2049B/is unknown
- 1999-01-28 NO NO19990401A patent/NO322897B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7999A3 (en) | Use of amines to produce drugs for preventing tumour cell proliferation | |
| DE60225162T2 (de) | Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer | |
| Naylor et al. | A potent new class of. kappa.-receptor agonist: 4-substituted 1-(arylacetyl)-2-[(dialkylamino) methyl] piperazines | |
| RU2193029C2 (ru) | Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения | |
| CA2227814C (en) | Substituted benzylaminopiperidine compounds | |
| US20050182068A1 (en) | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues | |
| DD143607A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate | |
| SK20199A3 (en) | Ether muscarinic antagonists | |
| MXPA04010552A (es) | Antagonistas muscarinicos. | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| CA2260982A1 (en) | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands | |
| SK6062000A3 (en) | Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
| DE69217308T2 (de) | Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie | |
| CA3015285A1 (en) | Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer | |
| RU2078082C1 (ru) | Производные пиридона | |
| Naito et al. | Selective muscarinic antagonists. II. Synthesis and antimuscarinic properties of biphenylylcarbamate derivatives | |
| DE19838998A1 (de) | Neue Naturstoffderivate | |
| AU691057B2 (en) | 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents | |
| DD143613A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidino-chinazolin-derivaten | |
| DE60201415T2 (de) | Bisarylderivate mit fsh rezeptor modulierender aktivität | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| Nilsson et al. | Urea and 2-imidazolidone derivatives of the muscarinic agents oxotremorine and N-methyl-N-(1-methyl-4-pyrrolidino-2-butynyl) acetamide | |
| AU669005B2 (en) | Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension | |
| EP0187619A2 (de) | 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine | |
| MXPA99000874A (en) | Use of amines to produce drugs for preventing tumour cell proliferation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090728 |