SK2992000A3

SK2992000A3 - Tetrahydro gamma-carbolines

Info

Publication number: SK2992000A3
Application number: SK299-2000A
Authority: SK
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Josephus Carolus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2001-03-12
Also published as: ES2202902T3; SK285594B6; JP2001515899A; DE69815700T2; US20020103209A1; IL134894A0; CZ297220B6; AU9742198A; MY129176A; EP1015451B1; IL134894A; EP1015451A1; KR100603896B1; CN1110496C; ATE243209T1; WO1999012926A1; PL191863B1; HRP20000108A2; ID23954A; BR9811769A

Description

Oblasť teohnikv

Predložený vynález sa týka tetrahydro-gama-karbol inov, ktoré majú Široký terapeutický potenciál. Ďalej sa týka ich prípravy, prostriedkov, ktoré ich obsahujú, rovnako ako aj ich použitia ako 1lečiva.

DoteraiSi stav techniky

Patenty US 4 636 563, zverejnený 13. januára 1987, a US

672 117, zverejnený 9. júna 1987, popisujú 2-(heteroarylalkyl) -tetrahydro-gama-karbol iny, ktoré majú antipsychotické úôinky. EP-A-0 705 832, zverejnený 10. apríla 1996, popisuje

1,2,3, 4-tetrahydro-9H-pyr ido- [3, 4-b]-( Indolyl -alkyl -1,3-dihydro2H-benzimidazolóny ako serotonergické modulátory.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové a - majú zaujímavý širokospektrálny receptor -väzbový profil. V porovnaní so Štruktúrne príbuznými známymi zlúôeninami vykazujú prekvapivo väčSiu liečebnú oblasť.

Predložený vynález sa týka nových zlúčenín vSeobecného vzorca (I)

N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomérnych foriem, kde:

R¹ je vodík, C_x-«alkyl, aryl alebo Ci-«alkyl substituovaný arylom;

R® je každý nezávisle halogén, hydroxyskuplna. C _x-«alkyl.

Ci-«alkoxyskupina alebo nitroskupina;

n je 0. 1. 2 alebo 3;

Alk je C_x_«alkándiyl;

D je 2C3H)berizoxazolon-3-yl alebo radikál vzorca

kde každé X nezávisle znamená O, S alebo NR¹®;

R³ je vodík. C_x-«alkyl, aryl alebo arylC_x-«alkyl;

R* je vodík, C_x_,«,alkyl, C_x__Aalkyloxyskupina. C_x__Aalkyltloskuplna. aminoskupina, mono- alebo diC C _x-«.alkyl)aminoskuplria alebo mono- alebo diC arylC_x__Aalkyl)aminoskupina s

R^s . R^A. R⁷ . R¹⁰. R¹¹ a R^ia každé nezávisle sú vodík alebo C_x_«,alkyl;

R®, R*⁷ každý nezávisle sú vodík, C _x-«.alkyl alebo aryl;

alebo

R“* a R* dokopy môžu tvoriť dvojväzbový radikál -R“* -R’⁵’- vzorca s

-CHa-CHa-CHa-CHa-CHa-CHa-CHa-CH=CH-CHa-CHa-CH=CH-CH=CH-CH=CHCa-1);

Ca-2)

C a-3);

C a-4); alebo Ca-5);

kde jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených radikáloch <a-l) až Ca-5), každý nezávisle, môžu byť nahradené halogénom, C_x_«,alkylom, aryl C_x_«,alkylom, trifluúrmetylom. aminoskupinou, hydroxyskukpinou, C_x_«,alkyloxy- alebo C_x_«,alkylkarbonyloxyskuplnou; alebo kde je to možné, môžu byť dva geminálne atómy vodíka nahradené C_x_«,alkylidénom alebo arylC_x_«,alkylidénom; alebo

-R* -R’- môžu tiež byť

-S-CHa-CHa-S-CHa-CHa-CHa-S-CH=CH-NH-CHa-CHa-NH-CHa-CHa-CHa-NH-CH=CH-NH-CH=N-S-CH=NCa-6);

<a-7>;

Ca-EO _;

Ca-9);

Ca-10)s (a-11)s Ca-12)t Ca-13); alebo

-CH=CH-C1- Ca-14);

kde Jeden. alebo kde Je to možné dva alebo tri. atóm vodíka v uvedených radikáloch Ca-6) až Ca-14) každý nezávisle môže byť nahradený C_x-«alkylom alebo arylom; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom alebo * Ci-c.alkylom.

' Ako sa bude používaĽ v nasledujúcich definíciách, znamená termín halogén generické označenie pre fluór-, chlór-, bróm- a jódskupínu. Termín Ci_₄alkyl definuje priamy alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl. etyl, propyl. butyl, 1-metyletyl,

1.1-dimetyletyl. 2-metylpropyl a podobné. Termín C_x__AalkyJ. znamená, že zahrnuje C_x_<alkyl a jeho vygšie homológy majúce b alebo 6 atómov uhlíka. ako je napríklad pentyl. hexyl alebo podobné. Termín C_x__xoalkyl je myslený tak, že zahrnuje

C_x__aalkylové radikály a ich vySšle homológy majúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl. oktyl, rionyl. decyl a podobné. . Termín C_x_₄alkándiyl definuje dvojväzbový priamy a rozvetvený reťazec alkándiylových radikálov majúcich od 1 do 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl. 1,3-propándiyl, 1.4-butándiyl a podobné; termín C_x__(í>alkándiyl znamená, že zahrnuje C_x_₄a'lkándiyl a Ich vySšie homológy. majúce od 5 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a podobné. Termín C_x_,*_>alkylidén definuje dvojväzbový priamy , a rozvetvený reťazec alkylidénových radikálov majúcich od 1 do “* 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, etylidén, , 1-propylidén. 1-butylidén, 1-pentylidén, 1-hexylidén a podobné.

Λ

Ako sa tiež používa ďalej, termín benzyl sa týka fenylmetylu. ĎalSíml názvami pre termín τ-karbolín sú 5H-pyridoC4, 3-b3indol. 3-azakarbazol a 3-azarbazol.

Adičné soli, ako sa tu uvádzajú, znamenajú. že obsahujú formy terapeuticky účinnej adičnej soli. ktorú sú schopné zlúCeniny vzorca CI) tvoriť s vhodnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny ako napríklad halogenovodikové kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková; sírová s dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propáriová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, malónová, oxalová, malúnová, jantárová, maleínová, fumárová, jablčná, vínna, * citrónová, metárisulfóriová, etárisulfóriová, benzénsulfónová,

P-toluérisulf ónová, cyklámová, salicylová. p-aininosallcylová, ' pamoová a podobné kyseliny.

Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sú uvedené vyššie, takisto znamenajú. že zahrnujú terapeuticky účinnú netoxickú bázu, konkrétne kovové alebo amíriové formy adičných solí. ktoré sú zlúčeniny vzorca CI) schopné tvoriť. Uvedené soli môžu byť bežne získané spracovaním zlúčenín vzorca CI) obsahujúcich kyslé vodíkové atómy s príslušnými organickými a anorganickým bázami, ktorými sú napríklad amónneho soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako sú soli Utrie, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobné, solí s organickými bázami, ako napríklad benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, soľami hydrabaminu a soľami s aminokyselinami, ako je napríklad argiriín, lyzín a podobne.

Naopak, uvedené formy solí môžu byť konvertované spracovaním s príslušnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázickú formu.

Termín adičná soľ, ako sa tu používa, zahrnuje takisto , solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny vzorca CI) tvoriť a uvedené solváty sú takisto zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu. Príkladmi týchto solvátov sú napr. hydráty, alkoholáty a podobne.

N-oxidové formy zlúčenín vzorca CI) sú mienené, že zahrnujú tie zlúčeniny vzorca Cl), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka je oxidovaný na takzvaný N-oxld.

Termín stereochemicky izomérne formy, ako sa tu používa, definuje všetky možné izomérne formy, ktoré mOžu zlúčeniny vzorca CI) vykazovať. Ak nebude uvedené alebo zmienené niečo iné, chemické označenie zlúčenín znamená zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem uvedených zmesí obsahujúcich všetky diastereoizoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry.

Niektoré zlúčeniny vzorca CI) môžu tiež existovať vo svojich tautoinérnych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne uvedené vo vyššie uvedenom vzorci, sú považované za patriace do rozsahu predloženého vynálezu.

Kedykoľvek sa bude ďalej uvádzať termín zlúčeniny vzorca CI), znamená to. že tiež zahrnujú ich N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.

Špeciálna skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca CI). kde platí Jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení·

1) R^a Je halogén, hydroxyskupina, Ci_«,alkyl alebo C_x_«,alkoxyskuplna;

2) n Je 0 alebo 1;

3) Alk je C_x_«,alkándiyl; prednostne Alk je 1. 2-etáridiyl;

4) D je radikál vzorca Ca), kde R³ je C_x-«.alkyl, aryl alebo arylCi _^alkyl; R“* je aminoskupina, mono- alebo diC C_x_«,alkyl) aminoskupina; alebo -R^-R⁵⁸- je radikál vzorca Ca-2) alebo Ca-5), kde jeden nebo dva atómy vodíka môžu byť každý nezávisle nahradené halogénom, C _x-«.alk y lom, trifluúrmetylom alebo C_x_«.alkyloxyskupinou, alebo -R*-R^e- je radikál vzorca Ca-6). Ca-7). Ca-8). Ca-11), Ca-13) alebo Ca-14), kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené C _x-«.alk y lom;

5) D je radikál vzorca C b) a R^A a R’’ sú výhodne metyl;

6) D je radikál vzorca Cc) a R^s je výhodne vodík. metyl alebo fenyl;

Ί

7) D je radikál vzorca Cd), kde R’ je aryl. a poprípade R’ je 4-fluór-feriyl, a piperidínový kruh je naviazaný na pozíciu 3alebo 4- na zvyšku molekuly;

8) D je radikál vzorca (e), kde X je S alebo NH a R*° je vodík; alebo

9) D je radikál vzorca Cf), kde X je S alebo NCH₃.

V prípade, že n je 1 je substituent R² výhodne umiestený na

6-, 7- alebo 8-pozícii Časti τ-karbolinu, prednostne na 7-,

8-pozícii. a R² je prednostne chlór-, fluór-, metyl, hydroxyalebo metoxy-.

Výhodne D je radikál vzorca Ca), C d), Ce) nebo Cf).

Zaujímavá skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca (I). kde R¹ je vodík alebo aryl; R² je halogén alebo Cx-«alkyl; n je 0 alebo 1; Alk je Cx-«alkándiyl; D je radikál vzorca C a) alebo C e), predovšetkým radikál vzorca C a), kde R³ je Cx-«alkyl. a -R⁴-R^s- je radikál vzorca C a-2), Ca-5), C a-6), Ca-7) alebo Ca-8), kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byt nahradené (ľ._x-«alkylom, alebo D je radikál vzorca C e), kde X je S alebo NH a R¹⁰ je vodík.

Ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca CI), kde R¹ je vodík alebo Cx-«alkyl; R² je halogén, Cx-«alkyl alebo C_x-«alkoxyskupina; n je 0 alebo 1; Alk je C_x_^ alkándiyl; D je radikál vzorca C a) alebo C f), predovšetkým radikál C a). kde R* je aminoskupina, mono- alebo diCC_x-«alkyl)aminoskupina alebo mono- alebo diCarylC_x_«alkyl)aminoskupina; alebo -R^-R³- je radikál vzorca Ca-2). Ca-5), (a-6), Ca-7), Ca-8) alebo Ca-11). kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle mOžu byť nahradené C_x_«alkylom alebo D je radikál vzorca Cf) kde X je NR¹².

Ešte ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca CI), kde R^s je halogén, hydroxyskupina, C_x-«alkyl alebo C_x-«alkoxyskupina; n je 0 alebo 1; Alk je C_x-₄ alkáridlyl; D Je radikál vzorca C a). Ce5 alebo C f), predovšetkým radikál vzorca C a). kde R³ je Cx_Aalkyl. R'¹ je aminoskupina. alebo -R^-R®- je radikál vzorca Ca-25 alebo Ca-55. kde jeden alebo dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené halogénom. Ci_Aalkylom. trifluórmetylom alebo Cx-^, alkoxyskupinou. alebo -R*-R^s- je radikál vzorca Ca-65. Ca-75,

Ca-85. Ca-115, Ca-135 alebo Ca-145, kde jeden, alebo kde je to možné dva atúmy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené Cx-«alkylom. alebo radikál vzorca Ce) kde X je S alebo NR¹²a R^xo je vodík, alebo radikál vzorca Cf5. kde X je S alebo NR^lffl.

Ešte ďalšia zaujímavá skupina zlúCenín zahrnuje tie zlúCeniny vzorca (I), kde R¹ je vodík. Cx-^alkyl alebo aryl; R^sje halogén. Cx__Aalkyl alebo Cx-^alkoxyskupina; n je 0 alebo 1; Aľlk je Cx-^alkándiyl; D je radikál vzorca Ca5. Cd5 alebo (e), predovšetkým radikál vzorca (a), kde R3 je Cx-*alkyl alebo arylCj__Äalkyl, alebo -R*-R^s- je radikál vzorca Ca-55, kde jeden alebo dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byt nahradené halogénom. alebo -R*-R^s- je radikál vzorca Ca-65 alebo Ca-85, alebo radikál vzorca C d), kde R* je aryl. alebo radikál vzorca C e), kde X je S alebo NR¹² a R^l° je vodík.

Zvláštnymi zlúčeninami z týchto sú tie zlúCeniny vzorca ¢15, kde R¹ je vodík s n je 0 alebo 1 priCom R^B je halogén, Cx_<*,alkyl alebo Cx_«£,alkoxyskupina; Alk je 1,2-etáridiyl a D je radikál vzorca Ca5 alebo C f), predovšetkým radikál vzorca C a), kde R³ je Cx-^alkyl, R^A je aminoskupina, R^s je Cx-^alkyl. alebo -R^-R³- je radikál vzorca C a—25, Ca-55 C a—65, Ca-75, (a-85 alebo C a—115, kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený Cx_Ä alkylom. alebo radikál vzorca Cf5. kde X je NR^1Ä a R¹¹ je Cx-^alkyl; a ešte výhodnejšie, kde R¹ je vodík; n je 0 alebo n je 1, pričom R^a je chlór-, metyl alebo inetoxyskupina; Alk je 1, 2-etándiyl a 0 je radikál vzorca Ca5. kde R³ je metyl, R* je amlnoskuplna. R⁵ je metyl, alebo -R^-R³- je radikál vzorca Ca-25, Ca-55, Ca-65, Ca-75, Ca-85 alebo Ca-115, kde jeden atóm vodíku môže byť nahradený metylom. alebo D je radikál vzorca C f5. kde X je N-CH3 a R¹¹ je metyl.

Ďalšie mimoriadne výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca Cl). kde R¹ je vodík; n je 0 alebo n je 1, pričom R° je halogén alebo Ci-^alkyl; Alk je 1. 2-etándlyl a D je radikál vzorca Ca), predovšetkým radikál vzorca C a), kde R³ je Ci_Aalkyl, R* a R^sspoločne tvoria -R^-R³- vzorca Ca-2), Ca-5), Ca-6), Ca-7) alebo Ca-8), kde jeden atóm vodíku môže byt nahradený Ci_A alky lom; a ešte výhodnejšie, kde R¹ je vodík; n je O alebo 1, pričom R® je chlór-, fluór- alebo metyl; Alk je 1,2-etándiyl a D je radikál vzorca C a), kde R³ je metyl R⁴ a R³ spoločne tvoria -R”*-R^svzorca Ca-2), Ca-5), Ca-6), Ca-7) alebo Ca-8). kde jeden atóm vodíka môže byt nahradený metylom.

Výhodná množina zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca Cl). kde R¹ je vodík. metyl. n-butyl, fenyl, benzyl alebo 4-fluórfenyl.

Zlúčeniny vzorca Cl) môžu byť všeobecne pripravené N-alkyláciou derivátov 1. 3. 4, 5-tetrahydro-2H-pyridoE4, 3-blindolu vzorca CII) s alkylačriým reakčným činidlom vzorca CIII) postupom popísaným v EP-A-0

037 265,

EP-A-0

070 053, EP-A-0 196 132 a v EP-A-0 378 255.

D—Alk—W^l (III)

N-alkylácia > Cl)

Konkrétne môže medziprodukt CIII) kde U¹ označuje príslušnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, ako napríklad skupina chlóru, brómu alebo jódu; sulfonyloxyskuplna, ako napríklad metánsulfonyloxyskuplna, toluénsulfonyloxyskuplna, reagovat s medziproduktom vzorca CII) v reakčne Inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N, N-dlmetylformamld alebo metylizobutylketón. v prítomnosti vhodnej bázy. ako je napríklad uhličitan sodný alebo trietylamín, a poprípade u prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodld draselný.

V tejto a nasledujúcich prípravách môže byť reakčný produkt Izolovaný z reakčného prostredia a, ak je to nevyhnutné, ďalej purifikovaný postupmi všeobecne známymi zo stavu techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, trlturácia a chromatografla.

Zlúčeniny vzorca (1). kde D je radikál vzorca C e) a ktoré sú reprezentované vzorcom Cl-e), môžu byť pripravené N-acyláclou inedziproduktu vzorca C V) s acylovým derivátom vzorca C V). kde 1*1²je príslušná reaktívna odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v re.akčne inertnom rozpúšťadle. ako je napríklad chloroform, v prítomnosti vhodnej bázy. ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný alebo trietylamín.

(V) (IV) (l-e)

Zlúčeniny vzorca Cl). kde D je radikál vzorca C F) a ktoré sú reprezentované vzorcom CI-f), môžu byť pripravené N-alkyláciou ainlnu vzorca C VI) s medziproduktom vzorca C VII), kde W¹ je príslušná reaktívna odstupujúca skupina. ako je napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle. ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo uhličitan sodný.

(VII)

CVI) (10

Podobne medziprodukty CVI) môžu byt N-alkylované s medziproduktmi (VII) u prítomnosti medi.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť vzájomne premenené transformačnými reakciami funkčných skupín známymi zo stavu techniky.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť takisto konvertované na príslušné N-oxidové formy postupmi známymi zo stavu techniky pre postupy konverzie trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže všeobecne uskutočňovať reakciou východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako napríklad peroxid sodný peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu obsahovať peroxokyseliny. ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyseliny benzénkarboperoxová, ako napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako napríklad peroxooctová kyselina, alkalhydroperoxidy. ako napríklad terc.butyIhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami s napríklad voda, nižšie alkanoly, ako napríklad etanol a podobné, uhľovodíky. ako napríklad toluén, ketóny. ako napríklad 2-butarión, halogénované uhľovodíky, ako napríklad dichlórmetán a zmesí týchto rozpúšťadiel.

Mnoho medziproduktov a východiskových materiál sú bežne dostupné zlúčeniny alebo sú známe a môžu byť pripravené bežnými reakčnými postupmi známymi zo stavu techniky.

Napríklad niektoré z medziproduktov vzorca CIII) a ich prípravy sú popísané v EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053. EP-A0 096 132 a v EP-A-0 378 255.

Medziprodukty vzorca (II). kde R¹ je vodík, pričom uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Il-a). môžu byť všeobecne pripravené reakciou medziproduktu (VIII). kde P je chrániaca skupina, ako je napríklad alkyloxykarbonylová skupina, s medzlproduktom vzorca (IX) v reakCne inertnom rozpúšťadle, takto sa vytvor! medziprodukt vzorca CX) a následne odohraním chrániacej skupiny použitím zo stavu techniky známych postupov, ako je napríklad zmiešanie medziproduktu vzorca (X) s hydroxidom draselným v 3-propanolu. Podobne môže medziprodukt vzorca CIX) ďalej reagovať s reakCnou látkou vzorca (XI), kde R¹' je rovnaké ako R¹ ale Iné ako vodík a kľ* je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad triamid hexametylfosforeCný a podobné, v prítomnosti príslušnej bázy. ako je napríklad hydrid sodný, a takto vznikne medziprodukt vzorca (XII). z ktorého mOže byť potom odobraná chrániaca skupina postupmi známymi zo stavu techniky a získa sa zlúCenlna vzorca (II). kde R¹ je iné ako vodík. a uvedené zlúCeniny sú reprezentované vzorcom (Il-b).

Medziprodukty vzorca (IV) môžu byť pripravené N-alkyláciou medziproduktu vzorca (II) s medzlproduktom vzorca (XIII). kde P

Je chrániaca skupina, ako Je napríklad alkyloxykarbonylová skupina, a U^s Je vhodná odstupujúca skupina, ako Je napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina a podobné, vo vhodnom reakčne Inertnom rozpúšťadle, ako Je napríklad N. N-dimetylformamid, a v prítomnosti prísluSnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný. Z takto vytvoreného medziproduktu mOže byť odobraná chrániaca skupina postupmi známymi zo stavu techniky.

Medziprodukty vzorca CVI) mOžu byť pripravené N-alkyláciou medziproduktu vzorca CII) s medziproduktom vzorca CXIV), kde P je chrániaca skupina, ako je napríklad alkyloxykarbonylová skupina a U^A je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v reakCne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylizobutylketún, v prítomnosti prísluSnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, a poprípade v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný. Z takto vytvoreného medziproduktu mOže byt *· odobraná chrániaca skupina postupmi známymi zo stavu techniky.

(Π)

(VI) (XIV)

Medziprodukty vzorca CVI). kde Alk je 1.3 propándiyl a R¹¹je vodík, pričom uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (VI-3). niOžu byť. výhodne pripravené reakciou medziproduktu vzorca CII) s akrylonitrilom v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 2-propanol. a v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad kvartérna amóniové zlúčenina, napr. Allquat 336, a takto sa pripraví nitrilový derivát vzorca (XV). ktorý môže byť potom redukovaný na príslušné amlnoderlváty použitím zo stavu techniky známych redukčných metód, ako je, napríklad, použitie vodíka s Raneyovým niklom ako katalyzátorom v metanole, poprípade v prítomnosti amoniaku.

(Π, +

CN

N-alkylácia

->

'CAO., redukcia (XV) (VI-3)

Medziprodukty vzorca (VI), kde Alk je 1,4-butándiyl a R¹¹ je vodík, pričom uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (VI-4), môžu byť výhodne pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II) s medziproduktom vzorca (XVI), kde E*^- je príslušná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylizobutylketón, a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, a poprípade v prítomnosti katalyzátora. ako je napríklad jodid draselný, a takto sa pripraví nitrilový derivát vzorca (XVII). ktorý môže byť potom redukovaný na príslušný amlnoderlvát použitím zo stavu techniky známych redukčných metód, ako je napríklad, použitie vodíka s Raneyovým nikom ako katalyzátorom v metanole, poprípade v prítomnosti amoniaku.

Niektoré zlúčeniny vzorca C I) a niektoré medziprodukty v predloženom vynáleze obsahujú aspoň Jeden asymetrický atúm uhlíka. Čisté stereochemicky izomérne formy uvedených zlúCenín a uvedených medziproduktov môžu byĽ získané použitím zo stavu techniky známych postupov. Diastereoizoméry Je možné napríklad oddeliť fyzikálnymi postupmi, ako sú selektívna kryštalizácia a chromatografické postupy. ako Je roztrepávaníe. kvapalinová chromatografia a podobné metódy. Enantioméry môžu byť získané z racemlckých zmesi s vhodnými resolvujúcimi Činidlami, ako sú napríklad chirálne kyseliny. na zmesi diastereoizomérnych solí alebo zlúCenín; potom fyzikálnym rozdelením uvedených zmesí diastereoizomérnych soli alebo zlúCenín. napríklad, selektívnou kryštalizáciou alebo chromatograflckýml metódami. ako Je kvapalinová chromatografia a podobné metódy; a napokon konverziou uvedených oddelených diastereoizomérnych soli alebo zlúCenín na príslušné enantioméry.

Čisté stereochemicky izomérne formy zlúCenín vzorca Cl) môžu tiež byť získané z Čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných medziproduktov a východiskových materiálov, s tým, že uvedené reakcie prebiehajú stereošpecificky. Čisté a zmesové stereochemicky izomérne formy zlúCenín vzorca CD sú uvažované za zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

ZlúCeníny vzorca Cl), ich farmaceutický prijateľné adíCné soli, stereochemicky izomérne formy, alebo ich N-oxidové formy, všetky vykazujú zvláštnu afinitu k receptorom šerotóninu, ako sú

5-hydroxytryptaminové receptory 5HTi- a 5-HT_a-typu. a majú antagonistický. Čiastočne antagonistický alebo agonistický ÚCinok. Okrem ich afinity k serotogénnym receptorom sa viažu predložené zlúCeniny tiež ako Ugandy na <*2- alebo dopaminové receptory. alebo selektívne inhibujú re-absorpciu serotonínu. Tento širokospektrálny profil viazania receptorov predložených zlúCenín im poskytuje velké terapeutické využitie. Sú využitelné pri kontrole chorôb. ktoré sú charakteristické poruchami serotogénneho systému, predovšetkým zasiahnutím receptorov 5HT_a-typu. Preto sú vhodné na lieCenie chorôb centrálnej nervovej sústavy, zahrnujúcich psychotické poruchy, ako je napríklad schizofrénia, stavy napätia a depresia, neurózy, psychózy, bipolárne poruchy, agresívne chovanie, stavy úzkosti a podobné. Ďalej je serotonín potenciálnym broricho- a vazokonstriktorom a preto môžu byt uvedené zlúCeniny pôsobiace ako anbagonisti na receptory serotonínu takisto použité proti hypertenzii a vaskulárnym poruchám, ako je migrén a poruchy spojené s migrénou. ZlúCeniny regulujúce serotogénriy systém boli spájané s mnohými, ďalšími vlastnosťami, ako je potlačenie apeLítu a podpora straty hmotnosti, Co sa môže prejaviť ako účinné v boji proti obezite; zmiernenie symptómov spojených u závislých osôb s pokusmi o prerušenie pitia a fajčenias a tiež s gastrolntestinálnymi poruchami, ako je kinetická porucha hrubého Čreva.

Tiež inhibiCriá aktivita zvláštnej skupiny predložených zlúCenín na re-absorpciu serotonínu prispieva k úCinnosti pri lieCení napätia a depresívnych stavov.

Ďalším znakom predložených zlúCenín je to, že majú antagonistickú aktivitu voCi centrálnemu cŕ2-adrenoreceptoru. Centrálni cŕ2-adrenoreceptor antagonisti sú známi, že zvyšujú uvolňovanie noradrenalínu blokovaním presynaptických cŕ2-adrenoreceptorov. ktoré uplatňujú inhibujúcu kontrolu nad uvoľňovaním neurotransmiterov. Zvýšením koncentrácií noradrenalínu môžu byť cŕ2-adrenoreceptory predovšetkým použité na lieCenie alebo prevenciu depresie a sú tiež potencionálne vhodné na lieCenie Alzheimerovej choroby a demencie. rovnako ako je známe. že cŕ2-antagonisti promotujú uvoľňovanie acetylcholínu

CTellez a kol.. 1997, J. Neurochem. 68«778-785).

Zvláštna skupina predložených zlúčenín vykazuje výraznú afinitu pre dopamínergické receptory, ktorá je v kombinácii s afinitou k serotonergickým receptorom terapeuticky významná v liečení psychóz.

Väzbový profil 5-HT_A receptora zlúčenín vzorca (I) je diskutovaný vo farmakologickom príklade C.l. Väzbový profil pre ďalšie receptory, ako sú oí2-adrenergické alebo dopamínergické receptory môže byť doložený použitím analogických štúdií viazania rádioligandu. Ďalej môžu byť serotoriergické vlastnosti uvedených zlúčenín doložený testom apomorfínu, tryptamínu, norepinefrínu CATN) na potkanoch, popísanom v Árch. Int. Pharmacodyn.. 227, 238-253 ¢1977).

Predložený vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca ¢1). ako sú definované vyššie, pre použitie ako liečivo. Tiež sa predložený vynález býka použitia predložených zlúčenín pre výrobu liečiv na liečenie depresií, úzkosti a psychóz.

Z hladiska použiteľnosti predmetných zlúčenín pri liečení alebo prevencii vyššie uvedených chorôb poskytuje predložený vynález spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito chorobami, konkrétne depresiami, stavmi úzkosti a psychózami, a uvedený postup zahrnuje systémové podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca Cl), N-oxidovej formy alebo ich farmaceutický prijateľnej adičnej soli, účinných pri liečení porúch spojených so serotonergickým systémom.

Všeobecne sa uvažuje, že účinné terapeutické denné množstvo by malo byť od 0.01 mg/kg do asi 4 mg/kg telesnej hmotnosti. Presná dávka, ktorá sa má použiť pri liečení akejkoľvek z vyššie uvedených porúch, musí byť subjektívne stanovená ošetrujúcim lekárom. Obsiahnuté rozmanitosti zahrnujú mnoho chorôb a veľkosť, vek a schému odpovede pacienta.

S cieľom podávania musia byť predmetné zlúCeniny formulované do rôznych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosiC a ako úCinnú zložku terapeuticky úCinné množstvo zlúCeniny vzorca CI). Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa tohoto vynálezu je úCiriné množstvo konkrétnej zlúCeniny, výhodne vo forme adiCnej soli alebo vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme bázy, ako úCirinej zložky. spojené do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným noslCom, ktorý môže byť zo širokej skupiny foriem v závislosti od formy prípravku, požadovanej pre podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú požadované v jednotkovej dávkovej forme vhodnej prednostne na podanie orálne, perkutánne alebo parenterálne injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako sú napríklad voda, glykoly. oleje. alkoholy a podobné v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky, alebo pevné riosiCe, ako sú škroby, cukry. kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné látky a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsullek alebo tabliet. Vzhľadom na svoje jednoduché podanie sú najvýhodnejšou formou orálnej dávkovej jednotky tablety a kapsulky, v ktorých sa väCšinou používajú pevné farmaceutické riosiCe. V prípade pareriterálriych prostriedkov obvykle obsahuje nosič sterilnú vodu, aspoň veľkú Časť, aj keď môžu byť zahrnuté ďalšie zložky, napríklad napomáhajúce rozpusteniu, ľlôžu byť napríklad pripravené InjekCné roztoky, v ktorých obsahuje nosiC fyziologický roztok a roztok glukóz. Môžu byť napríklad pripravené InjekCné roztoky, v ktorých nosiC zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického a glukózového roztoku. InjekCné roztoky obsahujúce zlúCeniny vzorca CI) môžu byť formulované v oleji s cieľom Vhodnými olejmi pre tieto ciele sú olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuriCný olej. sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a ďalších olejov. ľlôžu byť tiež pripravené InjekCné suspenzie a v tomto prípade môžu byť použité príslušné kvapalné nosiče, suspendačné látky a podobné. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie obsahuje nosič predĺženia pôsobenia. napríklad arašídový voliteľne látku zvyšujúcu penetráciu a/alebo vhodné navlhčovadlo. poprípade kombinovane s vhodnými prísadami akejkoľvek povahy v malých množstvách, pričom tieto prísady nesmú mať žiadne výrazne škodlivé účinky na kožu. Uvedené prísady majú uľahčovať podanie na kožu a/alebo majú pomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa podávajú rôznymi cestami, napríklad ako transdermálna náplasť, ako nános alebo ako masť. Pre prípravu vodných prostriedkov sú obvykle vhodnejšie adiCné soli zlúčenín vzorca CI) vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode oproti príslušnej voľnej bázickej alebo voľnej kyslej forme.

Predovšetkým je výhodné formulovať vyššie uvedené farmaceutické · kompozície s cieľom uľahčenie podávania a jednotnosti dávky v jednotkovej dávkovej forme. Jednotková dávková forma používaná tu v popise a patentových nárokoch označuje fyzicky samostatné jednotky schopné jednotného podávania. kedy každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané s cieľom poskytnutia požadovaného terapeutického účinku, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príkladmi týchto jednotkových dávkových foriem sú tablety C vrátane delených alebo poCahovariých tabliet), kapsulky, pilulky, balíčky práškov. oblátky. Injekčné roztoky alebo suspenzie, obsah kávovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné a ich oddelené násobky.

Nasledujúce príklady sú uvažované len ako ilustratívne a neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.

Príklady realizácie vynálezu

A. Príprava medziproduktov

Príklad Al

a) Zmes etyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu CO, 23 mol) a 4Cbenzyloxy)-fénylhydražínu CO. 23 mal) v etanole <400 ml) bola miešaná a refluxovariá 5 hodín. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Pevná látka bola odfiltrovaná a premytá na filtri s H_a0/2-propanolom C200 ml). Zrazenina bola rozpustená v CHCla, C300 ml), premytá vodou (2 x 50 ml), sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH₃CN (300 ml) a bol ochladený na 0°C. Získaná zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, bolo získaných 51,0 g C 63%) etyl-1,3,4,5-tetrahydro-8-fenylmetoxy)-2H-pyrido/4. 3-b/indol-2-karboxylátu (medziprodukt 1).

b) Zmes medziproduktu (1) (0,09 mol) v N,N-dlmetylformamide (200 ml) bola miešaná pri 10 °C pod prietokom dusíka. Hydrid sodný (60%; 0,1 mol) bol pridaný po častiach. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, potom bola ochladená ria 5 °C. Po kvapkách bol pridaný benzylbromid (0, 1 mol). Miešanie pokračovalo dve hodiny. Zmes bola ochladená na 10 °C a naliata do studenej vody (500 ml). Táto zmes bola extrahovaná CH_aCl_a (2 x 250 ml). Oddelená organická vrstva bola premytá vodou (100 ml), sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Pevný zvyšok bol premytý CH_SCN (50 ml), ochladený a získaná zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, za získania 30.0 g (76%) etyl-1, 3, 4, 5-tetrahydro-8-(fenylmetaxy)-5-(fenyl-metyl)-2H-pyr±do/4, 3-b/indol-2-karboxylátu (medziprodukt 2).

c) Zmes medziproduktu (2) (0.067 mol) a KOH (0.67 mol) v 2-propanole (250 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bola pridaná voda (300 ml) a organické rozpúšťadlo bolo azeotropicky odobrané. Zrazenina bola odfiltrovaná a rozpustená v CH_aCl_a (300 ml). Organický roztok bol sušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol premytý v CH₃CN (50 ml), odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 22,7 g (92 %) 2. 3, 4, 5-tetrahydro-8-(fenyl-metoxy)-5-(fenylmetyl)-lH-pyrido/4,3-b/indolu (medziprodukt 3).

d) Zmes medziproduktu (3) (0,062 mol) v metanole (400 ml) a tetrahydrofuráne (100 ml) bola ohriata na 50 °C, až bola úplne rozpustená. Tento roztok bol hydrogenovaný pri 50 °C s paládlom na drevenom uhlí (10%: 5 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii H_a

Cl ekvivalent) bola hydrogeriácia zastavená a s cieľom rozpustenia zrazeniny bola pridaná kyselina octová. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol okyslený HCl/2-propanolom <30 ml) Zrazenina bola odfiltrovaná. suspendovaná v CH₃CN (100 ml), odfiltrovaná a sušená. bolo získaných 14,5 g (74%) 2.3,4.5tetrahydro-5-(fenylmetyl)-lH-pyrido/4, 3-b/indol-8-olu monohydrochloridu (medziprodukt 8).

Príklad A2

a) Zmes 2, 3, 4, 5-tetrahydro-8-metyl-lH-pyrido/4. 3-b/lndolu, (0,079 mol), etyl-3-chlórpropánamidu (0.097 mol), Na_sC0₃ (15 g) a jodid draselný (0,1 g) v metylizobutylketúne <350 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol odparený, a bolo získaných 20 g ( 80Z) etyl-Ľ3-(l, 3, 4. 5-tetrahydro-8-metyl-2H-pyridoĽ4.3-b)indol-2-yl)propyllkarbamátu (medziprodukt 10).

b) Zmes medziproduktu (10) (0,063 mol) a KOH (35 g) ve

2-propanole (300 ml) bola miešaná a refluxovaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný vo vode a táto zmes bola extrahovaná s metyllzobutylketónom. Oddelená organická vrstva bola sušená. odfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovariý kolónovou chromatografiou cez sillkagél (eluens* CH_SC1₂ /(CH3OH/NH3) 85/15). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. bolo získaných 7 g (46 Z)l, 3, 4, 5-tetrahydro-8-metyl-2H-pyrido/4, 3-b]indol-2-propánaminu (medziprodukt 11).

Príklad A3

a) Zmes 2. 3, 4, 5-tetrahydro-5-metyl-lH-pyrido[4, 3-blindolu (0,07 mol), akrylonitrilu (0,14 mol) a Aliquatu 336 (3 kvapky) v 2-propanole (150 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 30 minút. Reakčná zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli a získaná zrazenina bola odfiltrovaná, premytá diizopropyléterom (50 ml) a sušená, a bolo získaných 14, 5 g (87 Z) 1, 3, 4, 5-tetrahydro-5-metyl-2H22

-pyridoE4. 3-b3indol-2-propánnitrilu (medziprodukt 15) .

b) Zmes medziproduktu (15) (0,06 mol) v CH₃OK/NH₃ (400 ml) bola hydrogenovaná pri 20 °C s Raneyovým niklom (3 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii vodíka (2 ekvivalenty) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený, a bolo získaných 14, 6 g 1, 3, 4, 5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyridoĽ4, 3-b]índol-2-propánamínu (medziprodukt 16).

Príklad ft4

a) Zmes 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5H-pyridoĽ4, 3-b3iridolu (0.2 mol) a l-( f enylmetyl)-4-piperidin«5nu (0,2 mol) v metanole (700 ml) bola hydrogeriovaná pri 50 °C s paládiom na drevenom uhlí (10%; 3 g) ako katalyzátorom za prítomnosti tiofénu (4%; 2 ml). Po absorpcii vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený, a bolo získaných 69 g 2,3.4,5-tetrahydro-2-Ľ1—(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-lH-pyridoĽ 4, 3-b]indolu (medziprodukt 24) .

b) Zmes medziproduktu (24) (0,20 mol) v metanole (700 ml) bola hydrogenovariá pri 50 °C s paládiom na drevenom uhlí (10%; 3 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený. Zvyšok kryštalizoval z diizopropyléteru/CH₃CN.

odfiltrovaná a sušená, a bolo získaných

2, 3, 4, 5-tetrahydro-2-( 4-piperidinyl) -lH-pyridoC 4, 3-b]indolu (medziprodukt 25) .

Zrazenina bola 44.1 g (86.4%)

Nasledujúce medziprodukty boli pripravené podľa niektorého z vyššie uvedených príkladov:

Tabulka 1

D' ť

N.

S

Medzi- pr. č.	Pr. č.	D	R'	R’	Fyzik. dáta
tepl. ti	3p. V °C
4	Ale	H	CHj	H	HC1
5	Ale	H	(CH₂)₂-CHj	H	HC1
6	Ale	H	C6H_s-CH₂-	H	HC1;	242.5^eC
7	Ale	(CH₂)₄-NH₂	H	7-C1	-
9	Aid	H	H	8-0H	HC1
12	A2	H-Wy CH\|-	CH,	•H	100°C
13	A2	(CH₂)j-NH₂	H	8-C1	-
14	A2 ·	(CH₂)j-NH₂	H	7-CI	-
17	A3	(ch₂)₃-nh₂	H	H	-
18	A3	(CH₂)₄-NH₂	H	H	-
19	A3	(CH_i)₄-NH₂	H	8-F	108.4’C
20	A3	(CH₂)j-NH₂	H	8-F	-
21	A3	(CH₂)₄-NH₂	H	8-CHj	-
22	A3	(CH₂)₄-NH₂	H	8-OCHj	-
23	A3	(CH₂)₃-NH₂	H	8-OCHj	-
26	Ale	^h-O	H	8-F	-

B. Príprava zlúčenín vzorca (I)

Príklad B.l

a) Zmes 6-(2-brómetyl)-3.7-dimetyl-5H-tiazalC3. 2-a]pyrimidin-5-únu monohydrobromidu (0,017 mol), medziproduktu (9) (0,015 mol) a uhličitanu sodného (0,075 mol) v metylizo- butylketúne (250 ml) bola miešaná a refluxovaná počas 18 hodín. Zmes bola horúca prefiltrovaná a filtrát bol odparený. Zvyšok kryštalizoval z N, N-dimetylformamidu (20 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá na filtri metariolom (5 ml) a sušená, a bolo získaných 0.8 g (143í) 3, 7-dimetyl-6—ľ2-(1,3, 4, 5-tetrahydro—8-hydroxy—1H—

-pyridoĽ 4, 3-b] indol-2-yl) etyl] -5H-tiazol[ 3. 2-a]pirimldin-5-ónu (zlúčenina 59).

b) 7-Ľ2-(8-flu<5r-l, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-pyridoĽ4. 3-b]indol-2yl)etyl]-3. 4-dihydro-8-metyl-2H, 6H-pyrimidoĽ2. l-b]-El, 3]-tiazin-6-ón (zlúčenina 2) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale do reakčnej zmesi bolo pridané katalytické množstvo metoxidu sodného (30X roztok).

c) 8. 7, 8, 9-tetrahydro-2-metyl-3-Ľ2-(l, 3, 4, 5-tetrahydro-5metyl-2H-pyridoE 4, 3-b]indol-2-yl)etyl]-4H-pyridoĽ1, 2-a]pyrimidin-4-ún (zlúčenina 81) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale do reakčnej zmesi bolo pridané katalytické množstvo jodidu draselného.

d) (+)—1—(4-fluórbenzoyl)-3-Ľ(1, 3, 4, 5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyridoE4.3-b]indol-2-yl)metyl]piperidin (E)-2-buténdioát (lsl) (zlúčenina 117) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale ako reakčne inertné rozpúšťadlo bol namiesto metylizobutylketónu použitý N, N-dimetylformamid.

e) 3-Ľ2-(7-chlór-l. 3, 4. 5-tetrahydro-2H-pyridoE4, 3-b]indol-2yl)etyl]-9-metoxy-2-metyl~4H-pyridoC1, 2-a]pyrimidin-4-ón (zlúčenina 20) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 59, ale namiesto uhličitanu sodného bol použitý trietylamín.

f) 2.3-dihydro-7-metyl-6-Ľ2-(l. 3, 4, 5-tetrahydro-8-hydroxymetyl-2H-pyridoE 4, 3-b]indol-2-yl)etyl] -5H-tiazolĽ3, 2-a]pyrimidiri-5-ón (zlúčenina 62) bol pripravený podobným postupom ako zlúčenina 117, ale namiesto uhličitanu sodného bol použitý trietylamín.

g) Zmes 6-(2-chlóretyl)-2,7-dimetyl-5H-l,3,4-tidiazolE3,2-a]pyrimidin-5-ónu (4,2 g). 1, 3, 4,5-tetrahydro-5H-pyridoĽ4,3-b]indolu (2,65 g), uhličitanu sodného (2 g), jodidu draselného (0. 1 g) v 1-butanole (122 ml) bola refluxovaná 20 hodin. Reakčná zmes bola za horúca prefiltrovaná a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou cez sillkagél (eluens: CHC1₃/CH₃OH 95/5). Rozpúšťadlo požadovanej frakcie bolo odparené a zvyšok kryštalizoval z acetonitrilu a bolo získaných 1,6 g <28, 1%) 6-Ľ2-C1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-pyridoC4, 3-b]indol-2-yl)etyl]-2, 7-dimetyl-5H-l, 3. 4-tidiazolC3, 2-a]pyrímidin-5-ónu (zlúCenina 42).

h) < +)-1-C4-fluórbenzoyl)-3-C 2-C1. 3. 4.5-tetrahydro-2H-pyrídoC4, 3-b3indol-2-yl)etyl]piperidin CE)-2-buténdioát <2«3) (zlúčenina 120) bol pripravený podobným spôsobom ako zlúCenina 59, ale namiesto metylizobutylketónu ako reakCne inertného rozpúšťadla bol použitý chloroform.

Príklad B.2

Zmes medziproduktu 26 <0,01 mol) a trietylamínu (0,011 mol) v chloroforme <150 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti. Bol pridaný 4-fluór-benzoylchlorid <0,011 mol). ReakCná zmes bola miešaná 60 minút pri teplote miestnosti. Bola pridaná voda <50 ml) a zmes bola miešaná poCas 10 minút. Organická vrstva bola oddelená, sušená, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol stužený v CH₃CN <40 ml), odfiltrovaný a sušený, bolo získaných 2,7 g (66 %) <+)-!-<4-fluúrbenzoyl)-3-C<8-fluór-1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-pyridoC4, 3-b]indol-2-yl)etyl]piperidínu (zlúčenina 119).

Príklad B.3

a) Zmes 2-chlór-benzotiazo.lu (0.02 mol), medziproduktu 18 <0.018 mol) a hydrogénuhličitanu sodného <0.040 mol) v etanole <120 ml) bola miešaná a refluxovariá cez noc. Zmes bola ochladená a filtrovaná. až bola Číra. Filtrát bol odparený. Zvyšok bol puriflkovaný kolúnovou chromatografiou cez sllikagél Celuens: CHsCla/CHsOH)90/10). Požadované frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval z CH_SCN. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená, a bolo získaných 3, 4 g (50%) Ν-2-benzotlazolyl-l. 3, 4. 5-tetrahydro-2H-pyridoC4. 3-b]iridol-2-butánamínu CzlúCenina 107).

b) N-2-benzotiazolyl-8-fluór-1. 3, 4, 5-tetrahydro-2H-pyridoC4, 3-b3indol-2-butánamín (zlúčenina 108) bol pripravený podobným spôsobom ako zlúčenina 107. ale uhličitan sodný bol nahradený hydrogenúhličitanom sodným a etanol bol nahradený toluénom.

Príklad B.4

Zmes 2-chlór-lH-benzimidazolu (0.015 mol), medziproduktu 16 (0.015 mol) a medi (0,015 mol) bola miešaná na olejovom kúpeli pri 180 °C. Zmes bola ochladená a produkt bol rozpustený v CHC1₃(50 ml). Roztok bol filtrovaný cez dlcalit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol purifikovaný kolúnovou chromatografiou cez silikagél Celuens: CHC1₃ /CCH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v CH₃CN (50 ml) a konvertovaný na sol kyseliny chlorovodíkovej (1>2) s HCl/2-propanolom. Soľ bola odfiltrovaná, premytá na filtri studeným CH₃CN (20 ml), potom sušená. a bolo získaných

1. 1 g (17%) N-lH-benzimidazol-2-yl-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyridot 4, 3-b3 indol-2-propánamínu . dihydrochloridu . hemihydrátu (zlúčenina 105).

Tabuľky 2 až 8 uvádzajú zoznam zlúčenín vzorca (I), ktoré boli pripravené podľa niektorého z vyššie uvedených príkladov, ako je uvedené v stĺpci Pr.č..

Tabuľka 2

I

Zl.

e.

Pr.

e.

R²

R’

-R⁴-R^sFyzik. dáta tepl.top. v °C

21 22

Blc Blb Blb Blc Blb Blc Blc Blb Blc Blc Blb Blb Blc Blc Bla Blc Blc Blc Bla Ble Blc Blc Blb Blb Blč Blb Blc Blc Blc Blc Blc Blc Blc Blc

8-F.

8-F

7-Cl

7-CI

7-Cl

7-CI

7-Cl

7-CI

7-Cl

7- Cl

8- C1 8-C1 8-C1 8-C1 8-C1 8-C1 6-CHj 8-CH, 8-CH, 8-CH, 8-CH, 8-CH,

CH,

CHj

CH,

CHj

CH,

-CH=CH-CH=CH-S-CH₂-CH₂-CH₂-s-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-S-CH=C(CH,)-S-CH=CH-S-ČH=CH-S-CH=C(CH,)-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH_:-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-C(CH,)=CH-CH=CH-CH=CH-CBr=CH-CCl=CH-C(CFj)=CH-CH=CH-C(CH,)=CH-CH=CH-CC1=CHCH=C(CH,)-CH=C(CHj)

-CCl=CH-CCI=CH-C(OCH,)=CH-CH=CH-CH=CH-CH=C(CH,)-CH=C(CH,)-CH=CH-S-CH=C(CH,)-S-CH₂-CH₂-CH₂-S-CH=CH-S-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH=CH-S-CH₂-CH₂-CH₂-S-CH=CH-S-CH₂-CH₂-S-CH=C(CH,)-S-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH=CH225.5°C 208.3°C 224.1°C >300^eC 250.7°C 218.1°C 219.6^eC

99.2°C 214.9^eC 202.4°C ** 227.0°C

240.5°C

296^eC

260°C

278°C

268°C·, fumarpk‘i' iyf. 268°C

230.4^eC

241.2°C

215.8°C

218.3°C

217.1^eC

273.4°C

204.7°C

197.9^eC

153.8°C; H₂O (2:1) 213.4°C 216.9^eC 209.8°C

21. e.	Pr. e.	R^a	R’	-R“-R³-	m	Fyzik. dáta tepl.top. v °C
35	Blc	8-CHj	CH,	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	2	192.8°C
36	Blc	8-CH,	CH,	-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-	2	urnám a í^·.
37	Blc	H	CH,	-CH=CH-CH=CH-	2	193.4°C
38	Blc	H	CH,	-S-CH=CH-	2	212.8°C
39	Bla	H	CH,	-S-CH=C(CH,)-	2	274.1°C
40	Blc	H	CH,	-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-	2	189.1°C
41	Bla	H	CH,	-S-CH₂-CHj-	2	208.3°C
42	Big	H	CH,	-S-C(CH,)=N-	2	270.2°C
43	Blc	H	CH,	-N(CH,)-CH=CH-	2	229.9°C
44	Bla	H	CH,	-s-ch₂-ch₂-ch₂-	3	209.2°C
45	Bla	H	CH,	-s-ch₂-ch₂-	3	186.7°C
46	Bla	H	CH,	-S-CH=C(CH,)-	3	178.6°C
47	Blc	H	CH,	-C(CH,)=CH-CH=CH-	3	200.2°C
48	Bla	H	CH,	-CH=CH-CH=CH-	3
49	Bla	H	CH,	-S-CH=CH-	3	fuma'r.Xjf.. (2:1)
50	Blc	H	f-enyl	-CH=CH-CH=CH-	2	188.2^eC
51	Blc	H	benzyl	-CH=CH-CH=CH-	2	193.-5°C
52	Blc	8-OCH,	CH,	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	2	202.3’C
53	Blc	8-OCHj	CH,	-CH=CH-CH=CH-	2	173. l’C
54	Blb	8-OCH,	CH,	-S-CH=C(CH,)-	2	274.5°C
55	Blb	8-OCH,	CH,	-S-CH₂-CH₂-	2	189.2°C
56	Blb	8-OCH,	CH,	-s-ch₂-ch₂-ch₂-	2	235.7°C
57	Blc	8-OCH,	CH,	-S-CH=CH-	2	141.5°C
58	Blc	8-OH	CH,	-CH=CH-CH=CH-	2	219.2°C
59	Bla	8-OH	CH,	-S-CH=C(CH₃)-	2	254.6’C
60	Blc	8-OH	CH,	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	2	214.1’C
61	Blc	8-OH	CH,	-S-CH=CH-	2	198.7’C
62	Blf	8-OH	CH,	-s-ch₂-ch₂-	2	243.2’C
63	Blf	8-OH	CH,	-s-ch₂-ch₂-ch₂-	2	218.6’C
64	Blc	8-OH	CH,	-ch=ch-ch=ch-	3	207.5’C
65	Blc	8-OH	CH,	-CH=C(CH,)-O-	2	168.9’C

Zl. e.	Pr. e.	R*	R’	R³	-r⁴-r⁵-	Fyzik. dáta teol.top. v °C C
66	Blb	4-F- Jcňyl	8-F	CHj	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	174.6°C
67	Bla	4-F- fenyl	8-F	CHj	-S-CH₂-CH₂-	186.4°C
68	Bla	4-F- fenyl	8-F	CHj	-S-CH=C(CH,)-	121.7®C
69	Blc	jenzyl	H	CHj	-CH=CH-CH=CH-	15 6.6° C
70	Blc	jenzyl	H	CHj	-S-CH=CH-	165.2°C
71	Blc	benzyl	H	CHj	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	132.2°C
72	Blc	benzyl	H	CH,	-s-ch₂-ch₂-	157.9°C
73	Blc	jenzyl	8-ΟΗ	CH,	-CH=CH-CH=CH-	158.8°C
74	Blc	jenzyl	8-OH	CH,	-S-CH=CH-	134.9°C
75	Blc	benzyl	8-OH	CH,	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	130.3’C
76	Blc	benzyl	8-OH	CH,	-CH=CH-CH=CH-	212.0’C
77	Blc	benzyl	H	{enyl	-CH=CH-CH=CH-	183.2’C
78	Blc	benzyl	H	benzyl	-CH=CH-CH=CH-	213.3’C; fumarCl·'·? kj£.
79	Blc	CHj	H	fenyl	-CH=CH-CH=CH-	151.2’C
80	Blc	CH,	H	benzyl	-CH=CH-CH=CH-	151.8°C
81	Blc	CH,	H	CH,	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-	157.7’C
82	Blc	CHj	H	CH,	-CH=CH-CH=CH-	117.6’C
83	Blc	CHj	H	CH,	-S-CH₂-CH₂-	182.4’C
84	Blc	CHj	H	CH,	-S-CH=CH-	152.9°C
85	Blc	(CH₂)jCHj	H	CH,	-S-CH₂-CH₂-	158.8’C; fumarvN ŕ;/.(2:l);H₂O
86	Blc	fenyl	H	CH,	-s-ch₂-ch₂-	199.7’C
87	Blc	fenyl	H	CH,	-S-CH=CH-	172.5’C
88	Blc	fenyl	H	CH,	-CH=CH-CH=CH-	157.3°C
89	Blc	. fenyl	H	CH,	-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-	163.8°C

Tabuľka 4

t	ZT7~ e.	Pr. e.	R*
	90	Bla	H
	91	Blc	H
	92	Blc	H
•	93	Blc	benzyl
	94	Blc	benzyl
	95	Blc	fenyl
	121	Bla	H

8-F

H

Tabuľka 5

R*

Fyzik, dáta tepl.top. v

H

CH₃ .'fenyl

H

2

227.2°C

240.0°C

173.9°C

201.9°C

213.6°C

208.9°C

239.4°C

Zl. e.	Pr. e.	R*	R²	D-Alk-	Fyzik. dáta tepl.top. v ^eC
99	Blc	H	H	p, ^aij s	215.5°C
117	Bld	CHj	H	μΑτ’	202.5°C; -fitM/ťfiifif
118	B2	CH₃	H		148.0°C
119	B2	H	8-F	/Ar·^-	153.5°C
120	Blh	H	H		fumai.£jx. (2:3)

Zl. e.	Pr. e.	R*	m	Fyzik. dáta tepl.top. v °C
100	Blc	NH₂	2	190.7^eC;H₂O (2:1)
101	Blc	nh₂	3	170.6°C
102	Blc	NH(CHj)	2	139.9^eC; HzO
103	Blc	NH(benzyl)	2	199.9°C
104	Bla	NH(CH₂CH₂CHj)	3	133.9°C

Tabulka 8

Zl.	Pr.	Rl	R2	X	m	Fyzikálne dáta
e.	e.					teplota topenia °C
105	B.4	CH3	H	NH	3	257. 1°C; H20 (2.1);HC1C1.2)
106	B3a	H	H	S	3	211.1°C; fumárová kys.(2=1)
107	B3a	H	H	S	4	179. 8°C
108	B3b	H	8-F	S	4	177. 6°C
109	B3b	H	8-F	s	3	164. 8°C
110	B3b	H	8-OCH3	s	4	187. 5°C; fumárová kys.(2.1)
111	B3b	H	8-0CH3	s	3	193. 7°C;
112	B3a	H	8-CH3	s	3	209,8°C; HC1C1.2)
113	B3a	H	8-CH3	s	3	226, 2°C; HCI C 1.2)
114	B3a	H	8-C1	s	3	150. 4°C
115	B3b	H	7-C1	s	3	228, 6°C; fumárová kys.(2.3)
116	B3b	H	7-C1	s	4	202, l°Cs fumárová kys.

C. Farmakologickú príklad

Príklad C.l

5HT_a receptory boli merané Štúdiami väzbovosti llgandov buď v homogeriátoch z mozgu potkanov alebo v membránových frakciách z L929sA buniek (mySacie bunky fibrózneho karcinúmu), stabilne transfekovaných ľudským 5HTa.« receptorom cDNA.

Príprava vzorky

Viazanie 5HT_a iz potkanlom frontálnom kortexe

5HT_a receptory boli merané v membránovej frakcii potkanieho frontálneho kortexu. Preto boli potkany usmrtené dekapitáclou, boli odobrané mozgy a frontálny kortex bol odpitvaný. Frontálny kortex bol homogenizovaný v pufri tris-HCl 50 ml*! pH 7,7. Homogenát bol ceritrifugovaný pri 23,000 g počas 10 minút. Získaná peleta bola dvakrát premytá resuspenziou a recentrifugáciou a napokon bola peleta suspendovaná v pufri tris-HCl 50 ml*l pH 7, 7 v riedení 100 Cobj./vlhká hmotnosť tkaniva). 400 mikrolitrov homogenátu bolo- inkubovaných s 1 nN doC^Hlketariserínom v celkovom inkubačnom objeme 0.5 ml počas 30 minút pri 37 °C. Inkubácia bola zastavená rýchlou filtráciou použitím mnohonásobnej manuálnej filtrácie. Filtre boli premyté dvakrát ľadovo chladným pufrom a boli spočítané na kvapalinovom scintilačnom čítači. Nešpecifické väzby boli stanovené v prítomnosti 1 ιιΠ inethysergldu.

Viazanie 5HT_a iz L929sA bunkách

L929sA bunky exprlmujúce ľudské 5HT_a receptory boli. kultivované v Petrlho miskách v prostredí DMEM (Gibco kat. č. 41965-039) obohatenom 5 % tepelne inaktivovaného fetálneho teľacieho séra a v prítomnosti penicilínu a streptomycin-sulfátu. 24 hodín pred zlúčením boli bunky indukované m-iriterferónom-b (1000 U/ml média). Bunky boli spojené stieraním a centrifugáciou pri nízkej rýchlosti (5 minút pri 1500 g). Bunky boli homogenizované a centrifugované počas 10 minút pri 23,000 g. Získaná peleta bola zriedená Tris-HCl 50 mľl pH 7, 7 a uskladnená pri -70 °C. Ten deň, kedy prebiehal experiment boli ampulky rozmrazené a zriedené Tris-HCl-pufrom. 5HT_a receptory sú označené 0, 1 nM [ ^lsasI3 4-amino-N-Cl-C3-( 4-f luórf erioxy) propyl] -4-metyl-4-piperidinyll-2-metoxyberizamid dihydrátom. Membrány (0,2 ml) boli inkubované rádioligandom počas 60 minút pri 37 °C v celkovom objeme 0,25 ml. Reakcia bola zastavená rýchlou filtráciou a filtračné kolieska boli vyhodnotené v auto-gama spektrofotometri.

Analýza dát

Spočítané dáta z testov v prítomnosti testovanej zlúčeniny boli automaticky vyjadrené ako percentá z väzieb celkovo meraných za neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Z nich boli odvodené hodnoty pICSOC—logICSO)-hodnoty(IC50 = koncentrácia v Π inhibujúca 50 X väzby špecifického rádioligandu alebo zvýšenie neurotransmiteru) a sú uvedené v tabuľke 9 znamená “nie je merané).

Tabulka 9

Zlúč.	SHTa-	5HT_a«-
č.	väzba	väzba
1	8.41	7.88
2	7.44	-
4	7.9	-
5	-	8.51
6	9	8.19
7	8.12	7.64
8	8.37	8.01
9	8.02	7.24
10	7.59	6.34
11	-	6.24
12	-	6.21
13	-	5.83
14	-	6.38
15	-	5
16	-	6.9
- 17	-	6.6
18	-	5.6
20	-	6.5
21	-	7
22	-	6.2
23	9	8.63
24	8.71	8.07
25	-	8.48

Zlúč.	5HT₂-	SHTsa-Í
e.	väzba	väzba - 1
26	-	8.21
27	8.55	-
28	8.91	8.12
30	8.79	8.08
32	9.4	8.35
33	8.35	-
35	8.43	•
36	-	6.5
37	8.49	7.35
38	8.09	7.9
39	8.58	8.3
41	7.84	-
52	7.54	7.31
53	7.75	7.63
67	8.74	8.36
68	-	8.18
69	7.95
86	-	8.34
89	-	8.16
100	8.3	-
108	6.26	-
116	5.85	-

Príklad C.2.· Väzbová afinita ln vitro pre nt2receptorv

Interakcia zlúčenín vzorca CI) s o«2receptormi bola testovaná v in vitro experimente viazania rádioligandov. Všeobecne, nízka koncentrácia rádlollgandu s vysokou väzbovou afinitou ku konkrétnemu receptoru je lnkubovaná so vzorkou tkanivového prípravku obohateného v konkrétnom receptore alebo s prípravkom z « buniek exprimujúcich klonované ľudské receptory v médiu pufri.

Počas inkubácie sa rádioligand viaže na receptor. Keď sa dosiahne * rovnováha väzieb, receptor s viazanou rádioaktivitou je oddelený od neviazanej rádioaktivity, receptor s viazanou rádioaktivitou sa spočíta. Interakcia testovaných zlúčenín s receptorom je posudzovaná v konkurencii väzbových experimentov. Do Inkubačnej zmesi obsahujúcej prípravok receptora a rádlollgandu sú pridávané rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Väzba rádJ.oligandu bude inhibovaná testovanou zlúčeninou v pomere k jej väzbovej afinite a jej koncentrácii.

Rádiollgandoin použitým pre väzbu cŕ2receptora bol ³H-clonid^_i n a použitím tkanivovým prípravkom bol kortex z potkanov. Zlúčeniny s číslom 1 až 11. 13, 14. 16, 17, 20, 23 až 41, 43, 52 až 57. 60, 63, 66 až 74, 81. až 89 a 96 až 98 poskytli, inhibíciu vyššiu ako 50 % pri testovanej koncentrácii 10^-Α ľl alebo menšej a ďalšie zlúčeniny poskytli inhibíciu menšiu ako 50 % pri testovanej koncentrácii 10~^ô ľl.

D. Príklady zloženia k

Účinná zložka“ CA.I.), ako sa používa ďalej v týchto _b príkladoch, označuje zlúčeninu vzorca Cl), farmaceutický ‘ prijateľnú adičnú soľ, alebo ich stereochemicky izomérne formy.

Príklad D.l: Kapsulka g A. I.. 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g laktózy, 0, 8 g koloidného oxidu kremičitého a 1. 2 g stearanu horečnatého sa intenzívne vzájomne premieša. Získaná zmes sa postupne plní do

1000 vhodne tvrdých želatínových kapsuliek, kedy každá obsahuje mg A.I.

Príklad D.2s Tablety potiahnuté filmom

Príprava tablety i Zmes 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g Škrobu je premiešaná a potom navlhCená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g po* lyvinylpyrolidóriu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes je preosiata. sušená a opäť preosiata. Potom je pridaná mikrokryštalická celulóza C100 g) a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. To celé je dobre zmiešané a lisované do tabliet za získania 10 000 tabliet, každá s obsahom 10 mg účinnej zložky.

Poťah

Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu bol pridaný roztok 5 g etylacelulúzy v 150 ml dichlórmetánu. Potom bolo pridaných 75 ml dichlórmetánu a 2, 5 ml 1.2, 3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu bolo roztavených a rozpustených v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok bol pridaný do predchádzajúceho a sem bolo potom pridaných 2?5 g oktadekarioátu horečnatého. 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie, a to celé bolo homogenizované. Jadrá tabliet boli potiahnuté takto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie.

Príklad D.3« Orálny roztok *

• , 9 g ľletyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu * boli rozpustené vo vriacej purifikovanej vode (41). V 3 1 tohoto roztoku bolo rozpustených najprv 10 g kyseliny 2.3-dihydroxybutándiovej a potom 20 g A.I. Tento roztok bol spojený so zvyšnou časťou vytvoreného roztoku a 12 1 1,2.3-propántriolu a sem boli pridané 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného bolo rozpustených v 0,5 1 vody a boli pridané 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Tento roztok bol spojený s predchádzajúcim.

bola pridaná voda q.s. do objemu 20 1 za vzniku orálneho roztoku obsahujúceho 5 mg účinnej látky na obsah čajovej lyžičky (5 ml). Výsledný roztok bol naplnený do vhodných nádob.

Príklad D.4« Injekčný roztok

1,8 gramov metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 gramov propyl-4i -hydroxybenzoátu boli rozpustené v asi 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Po ochladení na asi 50 °C boli pridané pri miešaní 4 g • kyseliny mliečnej. 0,05 g propylénglykolu a 4 g A.I. Roztok bol ochladený na teplotu miestnosti a doplnený injekčnou vodou q.s. do 1 litra za vzniku roztoku obsahujúceho 4 mg/ml A.I.. Roztok bol sterilizovaný filtráciou a naplnený do sterilných nádob.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca

N-oxidová forma, jej farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemlcky izomérna forma, kde:

R¹ je vodik, Ci__Aalkyl, aryl alebo Ci-^alkyl substituovaný arylom;

R^a je každý nezávisle halogén. hydroxyskupina, Ci__Äalkyl, Cx-^alkoxyskupina alebo nitroskupina;

n je 0, 1.
2 alebo

3;

Alk je Ci_£,alkándiyl;

D je 2(3H)berizoxazolon-3-yl alebo radikál vzorca ŕ» kde každé X nezávisle znamená O. S alebo NR^ia;

R³ je vodík, Cj.-«alkyl, aryl alebo arylCi_.«alkyl;

R* je vodík, C i— ««.alkyl. Ci- -«alkyloxyskuplna. tioskupina. amirioskupina. mono- alebo di( aminosk upína alebo mono- alebo di(arylC_x-«, skupina; R^s , R^A. R⁷ . R¹⁰. R¹¹ a R^1Ä každé nezávisle sú ¹ C_x-«alkyl; R^B, R” každý nezávisle sú vodík. Ci- -«alkyl alebo aryl alebo R* a R·* dokopy môžu tvoriĽ dvojväzbový radikál -R* -R' -CH₅.-CH_a-CHa- <a-l>; -CH_s.-CHa-CHa-CHa (a-2) -CH=CH-CHa- (a-3); -CHa-CH=CH- Ca-4); alebo -CH=CH-CH=CH- (a-5);

kde jeden alebo dva atómy vodíka v uvedených radikáloch (a-1) až (a-5). každý nezávisle, môžu byť nahradené halogénom. C_x-«alkylom, aryl C_x-«alkylom. trifluórmetylom, aminoskupinou. hydroxyskupinou, Ci_«alkyloxy- alebo Ci_«alkylkarbonyloxyskupinou; alebo kde je to možné, môžu byť dva geminálne atómy vodíka nahradené C_x-«alkylidénom alebo arylC_x-«alkylidénom; alebo

-R* -R’⁵’- môžu tiež byť

-S-CH_a-CH_Ä- C a-6);

-S-CH_a-CHa-CHa- (a-7);

-S-CH=CH- Ca-8); -NH-CHa-CHa- (a-9); -NH-CHa-CHa-CHa- Ca-10); -NH—CH=CH- Ca-11); -NH-CH=N- Ca-12); -S-CH=N- (a-13); alebo -CH=CH-O- Ca-14)_; kde jeden, alebo kde je to možné dva alebo tr 1, atóm vodíka v uvedených radikáloch (a-6) až (a-14) každý nezávisle môže byť nahradený C _x-«.alkylom alebo arylom; a

aryl je fenyl ' alebo fenyl substituovaný halogénom alebo C _x-«.alkylom.

2. Zlúčenina podľa i nároku 1, kde n je 0 alebo 1 a R® je umiestený na 6-, 7 - alebo 8-pozícii časti -c-karbolínu. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R° je halogén. hydroxyskupd ria, C i. -«.alkyl alebo C;. .«.alkoxyskupina; n je 0 alebo

1; Alk je Ľi-4 alkándiyl; D je radikál vzorca (a), kde R³ je Ci-^alkyl. R* je aminoskupina. alebo -R⁴-R'^J- je radikál vzorca (a-2) alebo (a-5). kde jeden alebo dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené halogénom, Ci_«,alkylom, trifluórmetylom alebo Ci_«, alkyloxyskupinou, alebo -R*-R^s- je radikál vzorca (a-6), (a-7), (a-8), (a-ll), (a-13) alebo (a-14), kde jeden, alebo kde je to možné dva atómy vodíka každý nezávisle môžu byť nahradené Ci-«,alkylom, alebo radikál vzorca (e) kde X je k

* S alebo NR¹® a R¹⁰ je vodík, alebo radikál vzorca (f). kde X je

S alebo NR¹®.

4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2. kde R¹ je vodík; n je

0 alebo 1 pričom R® je halogén, C _t-«.alkyl alebo

Ci-«.alkoxyskupina; Alk je 1. 2-etándiyl a D je radikál vzorca Ca) kde R³ je C x-«.alkyl, R⁴ je aminoskupina, R^s je C x-«.alkyl. alebo

-R^-R·^{5 * * * *}- je radikál vzorca C a-2). C a-5) C a-6), Ca-7), (a-8) alebo

Ca-11), kde jeden atóm vodíka môže byť nahradený Ci_«, alkylom.

«* alebo radikál vzorca (f), kde X je NR^{1 *}® a R¹¹ je Ci__Aalkyl.
5. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R¹ je vodík, n je

0 alebo n je 1, pričom R® je halogén alebo Cx-^alkyl: Alk je

1,2-etándiyl a D je radikál vzorca (a), kde R³ je Ci__Aalkyl, R* a R^s spoločne tvoria -R⁴-R^s- vzorca (a-2), (a-5), Ca-6), Ca-7) alebo <a-8), kde jeden atóm vodíku môže byť nahradený Ci_& alkylom.
6. Zlúčenina podľa nároku, kde R¹ je vodík, metyl, n-butyl, fenyl. benzyl alebo 4-fluór-fenyl.
7. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6.
9. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6 ako účinná zložka spojí v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa

a) N-alkyláciou derivátov 1, 3. 4, 5-tetrahydro-2H-pyridoreakčným činidlom vzorca

Ľ4, 3-bJindolu vzorca (II) s alkylačnym (III) t

D—Alk—W¹ (ΙΠ) (U)

N-alkylácia kde U¹ označuje príslušnú reaktívnu odstupujúcu skupinu a D, Alk

n. R* a R² sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy a poprípade v prítomností katalyzátora;

b) odohraním chrániacej skupiny N-chráneného medziproduktu vzorca CIV), kde P je chrániaca skupina a Alk, n. R¹ a R² sú rovnaké, ako sú definované v nároku 1, a následne N-acyláciou > získaného medziproduktu s acylovým derivátom vzorca C V), kde U²je príslušná reaktívna odstupujúca skupina, R^l° je rovnaký ako v “ nároku 1. v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy.

R^,o-C—W® + P—N

Ql Cf-Qŕ''

V—T^-Alk Υ2/--ΛΙΓ (V) (IV) (W a tak Ľo vytvorením zlúčeniny vzorca CI-e);

c) alkyláclou amínu vzorca C VI), kde Alk, n. R¹, R² a R¹¹ sú ako v nároku 1, s medzlproduktom vzorca CVII). kde U³ je príslušná reaktívna odstupujúca skupina a X je definovaný v nároku 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy; alebo N-alkyláclou medziproduktu vzorca CVI) s medzlproduktom vzorca CVII) v prítomnosti medi;

l a takto vytvorením medziproduktu vzorca CI-f);

d) a ak je to požadované, konvertovaním zlúčenín vzorca CI) vzájomne nasledujúcimi, zo stavu techniky známymi, transformáciami, a ďalej, ak je to požadované, konvertovaním zlúčenín vzorca CI) na terapeuticky aktívnu netoxickú kyslú adičnú sol spracovaním s kyselinou, alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú bázickú adičnú sol spracovaním s bázou, alebo naopak, konvertovaním bázickej adičnej soli na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a, ak je to požadované, prípravou ich stereochemicky izomérnych foriem alebo N-oxidov.