+

SK13692003A3 - Deriváty dihydrobenzo[b][4,1]diazepín-2-ónu ako antagonisty mGluR2 - Google Patents

Deriváty dihydrobenzo[b][4,1]diazepín-2-ónu ako antagonisty mGluR2 Download PDF

Info

Publication number
SK13692003A3
SK13692003A3 SK1369-2003A SK13692003A SK13692003A3 SK 13692003 A3 SK13692003 A3 SK 13692003A3 SK 13692003 A SK13692003 A SK 13692003A SK 13692003 A3 SK13692003 A3 SK 13692003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
diazepin
trifluoromethyl
mmol
oxo
Prior art date
Application number
SK1369-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK13692003A3 publication Critical patent/SK13692003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Deriváty dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu ako antagonisti mGluR2
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca
kde
R1 je kyano, fluór-nižší alkyl, nižší alkoxy, fluór-nižší alkoxy, alebo predstavuje pyrrol-l-yl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí fluór, chlór, kyano, fenyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí halogén, -(CH2)i_4 hydroxy, fluórnižší alkyl, nižší alkyl, -(CH2)n nižší alkoxy, - (CH2)n-C (0) 0-R, - (CH2) ι-4-NR' R, hydroxy-nižší alkoxy a - (CH2) n-0NR' R' ' ;
R2 je vodík, ak R1 je prípadne substituovaný pyrrol-l-yl, ako je definovaný vyššie, alebo je halogén, hydroxy, nižší alkyl, fluór-nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxymetyl, hydroxyetoxy, nižší alkoxy-(etoxy)n(n = 1 až 4), nižší alkoxymetyl, kyanometoxy, morfolín-4-yl, tiomorflín-4-yl,
1- oxotiomorflín-4-yl,
1, 1-dioxotiomorflín-4-yl,
4-oxopiperidín-l-yl,
4-alkoxy-piperidín-l-yl,
4-hydroxypiperidín-l-yl,
4-hydroxyetoxy-piperidín-l-yl,
4-nižší alkyl-piperazín-l-yl, alkoxykarbonyl,
2- dialkylamino-etylsulfanyl,
Ν,Ν-bis nižší alkylamino nižší alkyl, karbamoylmetyl, alkylsulfony1, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, alkylkarboxy-nižší alkyl, karboxy-nižší alkyl, alkoxykarbonylmetylsulfanyl, karboxymetylsulfanyl,
1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, karboxy-nižší alkoxy, kyano-nižší alkyl,
2,3-dihydroxy-nižší alkoxy, karbamoylmetoxy,
2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-yl-nižší alkoxy,
N-(2-hydroxy-nižši alkyl)-W-nižší alkylamíno, hydroxykarbamoyl-nižší alkoxy,
2,2-dimetyl-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4, 5c]-pyrrol-5yl/ nižší alkoxykarbamoyl-nižší alkoxy, 3í?-hydroxypyrrolidín-l-yl,
3,4-dihydroxy-pyrrolidín-l-yl,
2-oxooxazolidín-3-yl, nižší alkylkarbamoylmetoxy alebo aminokarbamoyl-nižší alkoxy;
Y je -CH= alebo =N- ;
R3 je halogén, nižší alkyl, fluór
-nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano,
- (CH2) n-C (O)-OR,
- (CH2)n-C(O)-NR'R, alebo predstavuje prípadne substituovaný päťčlenný aromatický héterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí halogén, fluór-nižší alkyl, fluór-nižší alkoxy, kyano, -(CH2) n _NR'R,
- (CH2) n-C (O) -OR , - (CH2) n-C (O) -NR' R ,
- (CH2) n-SO2-NR' R, - (CH2)n-C (NH2) =NR, -hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, alebo nižší alkyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí fluór, hydroxy, nižší alkoxy, kyano alebo karbamoyloxy;
R'je vodík, nižší alkyl,
C3-C6 cykloalkyl, fluór-nižší alkyl alebo 2-nižší alkoxy nižší alkyl;
Rje vodík, nižší alkyl,
C3-C6 cykloalkyl, fluór-nižší alkyl,
2- nižší alkoxy nižší alkyl,
- (CH2) 2-4-di-nižší alkylamino,
- (CH2) 2-4-morfolinyl,
- (CH2) 2-4~pyrrolidinyl,
- (CH2) 2-4-piperidinyl alebo
3- hydroxy-nižší alkyl ; n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
S prekvapením bolo zistené, že zlúčeniny obecného vzorca I sú antagonistami metabotropných glutamátových receptorov. Zlúčeniny vzorca I sú významné pre svoje cenné terapeutické vlastnosti.
V centrálnej nervovej sústave (CNS) sa prenos podnetov uskutočňuje interakciou neurotransmitéra, ktorý je vyslaný neurónom, s neuroreceptorom.
L-glutamová kyselina, najbežnejšie sa vyskytujúci neurotransmitér v CNS, hrá kritickú úlohu vo veľkom počte fyziologických procesov. Receptory podnetov závislých na glutamáte sú rozdelené do dvoch hlavných skupín. Prvú hlavnú skupinu tvoria Ugandy regulované iontovými kanálkami. Metabotropné glutamátové receptory (mGluR) tvoria druhú hlavnú skupinu a mimo to, patria k skupine s G-proteínom spojených receptorov.
V súčasnej dobe je známych, osem rôznych členov týchto mGluR a niektoré z nich majú podskupiny. Na základe štrukturálnych parametrov, rôznych vplyvov na syntézu sekundárnych metabolitov a rozdielne afinity k chemickým zlúčeninám s nízkou molekulovou hmotnosťou, môže byť týchto osem receptorov rozdelených na tri podskupiny: mGluRl a mGluR5 spadajú do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadajú do skupiny II a mGluR4, mGluRô, mGluR7 a mGluR8 spadajú do skupiny III.
Ligandy metabotropných glutamátových receptorov spadajúcich do skupiny II môžu byť používané na liečenie alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických porúch ako je psychóza, schizofrénia, Alzheimerova choroba, kognitívna porucha a poruchy pamäti.
Ďalšie liečebné indikácie v tomto spojení sú obmedzenie mozgových funkcií v súvislosti s bypass operáciou, transplantáciami, zlým zásobovaním mozgu krvou, poranenie miechy, poranenie hlavy, hypoxia spôsobená tehotenstvom, zástava srdca a hypoglykémia.
Ďalšie liečebné indikácie sú chronická a akútna bolesť, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza (ALS), demencia spôsobená AIDS, poranenie oka, retinopatia, idiopatický parkinsonizmus alebo parkinsonizmus spôsobený liekmi rovnako ako stavy, ktoré vedú k funkciám glutamátového deficitu, ako je napríklad svalový spazmus, konvulzia, migréna, urinárna inkontinencia, návyk na nikotín, návyk na opiáty, úzkosť, dávenie, dyskinézia a depresia.
Predmetom predkladeného vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli ako také a ako farmaceutický aktívne látky, ich výroba, liečivá založené na zlúčeninách podľa predloženého vynálezu a ich výroba, rovnako ako použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu na liečenie alebo prevenciu chorôb vyššie menovaných druhov, a tiež pre výrobu odpovedajúcich liečiv.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu byť tiež použité vo forme preliečiv.
Príklady sú estéry, N-oxidy, fosfátové estéry, glykoamide estéry, glyceridové konjugáty a podobne. Preliečiva môžu dodávať zlúčeninám podľa predloženého vynálezu výhody pokiaľ sa týka absorpcie, farmakokinetiky v distribúcii a doprave k mozgu.
Predložený vynález rovnako zahŕňa všetky tautomérne formy zlúčenín podľa vynálezu.
Výhodnými zlúčeninami obecného vzorca I v rozsahu predloženého vynálezu sú také, kde R1 je trifluórmetyl. Najmä výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R2 je morfolín, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
4-(8-morfolín-4-yl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepín-2-yl)-pyridín-2-karbonitril,
4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on,
4-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on,
Ί
4-[3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolín-4-yl-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepín-2-on a
4-[3-(5-hydroxymetylizoxazol-3-yl)fenyl]-7-morfolín-4-yl-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-on.
Rovnako výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom R1 je trifluórmetyl a R2 je tiomorfolín. Príklady takých zlúčenín sú nasledujúce:
4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-tiomorfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on, a
4-(4-oxo-8-tiomorfolín-4-yl-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril.
Ďalšími výhodnými zlúčeninama obecného vzorca I, sú také, kde R1 je trifluórmetyl a R2 je nižší alkoxy. Príklady takých zlúčenín sú nasledujúce:
7-metoxy-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on,
7-metoxy-4-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmetyl[1,2,3]triazol-1-yl) fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo-[b] [1,4]diazeρίη-2-οη,
4- (8-etoxy-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3/í-benzo- [b] [1,4]diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril,
4-[3-(5-cyklopropylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-etoxy-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2on,
7-etoxy-4-(3-{5-[ (2,2,2-trifluóretylamino)metyl]-[1,2,3]triazol-l-yl}-fenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydro-benzo[b][1.4] diazepin-2-on,
7-etoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmety1-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, a
7-metoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on.
Rovnako výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R je trifluórmetyl a R2 je nižší alkyl alebo halogén Príklady takých zlúčenín sú nasledujúce:
4-(8-metyl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1.4] diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril,
7-chlór-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on,
7-chlór-4-[3-(5-cyklopropylaminometyl-[1,2,3] triazol-1-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]-diazeρίη-2-οη,
4-[3-(5-cyklopropylaminometyl-[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]-diazepin 2-on,
7-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on,
7-chlór-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-chlór-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3—dihydrobenzofb][1,4]diazepín-2-on,
7-chlór-4-(3-[1,2,3]triazol-1-y1fenyl)-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-mety1-4-(3-[1,2,4]triazol-lylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-metyl-8-trifluórmetyl-1,3—dihydrobenzofb][1,4]diazepín-2-on,
7-metyl-4-(3 - [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)fenyl]-7-metyl-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Ďalšie výhodné zlúčeniny obecného vzorca I sú také, kde R1 je nesubstituovaný pyrrol-l-yl. Najmä výhodné sú zlúčeniny kde R2 je vodík, halogén, nižší alkoxyetoxy alebo nižší alkoxy, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
ΙΟ
4-(3-jódfenyl) -8-pyrrol-1-yl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]-diazepín-2-on
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]-diazepín-2-on,
4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-on,
8-pyrrol-1-y1-4-(3-[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl) -1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepín-2-on,
4-(3-oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepín-2-on, etylestér 5 —[3 —(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H—benzo[b] [1,4] diazepín-2-yl)fenyl]oxazol-4-karboxylovéj kyseliny,
4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on a
4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R1 je substituovaný pyrrol-l-yl. Najmä výhodné sú zlúčeniny, kde R2 je vodík alebo nižší alkoxy, napríklad nasledujúce zlúčeniny;
4- (2-chlór f enyl) -l-[2- (3-kyanofenyl) -4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepín-7-yl]-lH-pyrrol-3-karbonitril,
3-[4-oxo-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo-[b][1,4]diazepín-7-yl] -lŕí-pyrrol-3-karbonitril,
3-[7-(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-8-metoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl]-benzonitril
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R1 je kyano.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny obecného vzorca I, kde R2 je morfolín alebo tiomorfolín. Ďalej sú výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, v ktorých R3 je kyano alebo prípadne substituovaný päťčlenný aromatický héterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný -CH2 OH.
Termín „nižší alkyl, používaný v popise zahŕňa priamy alebo rozvetvený nasýtený uhlovodíkový zvyšok s 1 až 7 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, a podobne.
Termín „nižší alkoxy, zahŕňa alkyl vo vyššie uvedenom význame, viazaný prostredníctvom atómu kyslíka. Príklady zvyškov „nižší alkoxy zahŕňajú metoxy, etoxy, izopropoxy a podobne.
Termín „halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Termín „fluór-nižší-alkyl zahŕňa nižší alkyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka sú nahradené fluórom.
Termín „fluór-nižší-alkoxy zahŕňa nižší alkoxy, kde jeden alebo viac atómov vodíka sú nahradené fluórom.
„Nižší alkoxy-(etoxy)m (m je 1, 2, 3 alebo 4) zahŕňa nižší alkoxy vo vyššie uvedenom význame viazaný prostredníctvom 1 až 4 -CH2-CH2-O-s kupín, napríklad 2metoxy-etoxy.
Termín „C3_6 cykloalkyl zahŕňa cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Termín „alkyltio zahŕňa nižší alkyl vo vyššie uvedenom význame viazaný prostredníctvom atómu síry, napríklad metylsulfonyl.
Termín „päťčlenný aromatický héterocyklyl zahŕňa furán, tiofen, tiazol, pyrrol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol a tetrazol. Výhodnými héterocyklami sú 1,2,3-triazol, izoxazol, 1,3oxazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-oxadiazol alebo imidazol.
„Prípadne substituovaný znamená, že skupina môže alebo nemusí byť substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne dvomi, substituentami nezávisle vybranými zo špecifikovanej skupiny.
Termín „farmaceutický prijateľná adičná sol odkazuje na soľ odvodenú z anorganickej alebo organickej kyseliny alebo bázy.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré zahŕňajú
a) reakciu zlúčeniny obecného vzorca II
so zlúčeninou obecného vzorca IV alebo IVa
kde R1 je nižší alkyl, výhodne etyl alebo terc.-butyl, pri vzniku zlúčeniny obecného vzorca III
ktorá je následne podrobená deprotekcii a cyklizácii, pri vzniku zlúčeniny obecného vzorca I
kde R1, R2, R3 a Y sú, ako je definované vyššie
b) reakciu zlúčeniny obecného vzorca VI alebo
so zlúčeninou obecného vzorca IV
ktorá je následne podrobená redukcii a cyklizácii, pri vzniku zlúčeniny vzorca I nitroskupiny
kde R1, R2, R3 a Y sú, ako je definované vyššie a ak je požadované, konverzii získanej zlúčeniny na farmaceutický prijateľnú adičnú sol s kyselinou.
Schéma A
Podľa schémy A, zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom Y, R1, R2 a R3 ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené zo zlúčenín obecného vzorca II acyláciou-deprotekcioucyklizáciou:
Napríklad reakciou zlúčenín obecného vzorca II s dioxínonom IV, v ktorom Y a R3 sú, ako je popísané vyššie, v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén pri zvýšenej teplote, výhodne medzi 80°C a 160°C pri vzniku zlúčenín obecného vzorca III.
Alternatívne, zlúčeniny obecného vzorca III môžu byť tiež pripravené napríklad reakciou zlúčeniny obecného vzorca II s β-ketoestérom (obecný vzorec IVa), v ktorom Y a R3 sú ako je popísané vyššie, s použitím rovnakých podmienok ako sú popísané vyššie pri reakcii s dioxínonami.
Potom, odštiepením ochrannej skupiny BOC v zlúčeninách obecného vzorca III a súčasnou cyklizáciou zlúčeniny s odstránenou chrániacou skupinou sa získajú požadované zlúčeniny obecného vzorca I. Alternatívne môže byť využitá iná vhodná ochranná skupina aminoskupiny, ako je napríklad Fmoc alebo benzyloxykarbonyl (Z), namiesto skupiny BOC.
Tento krok deprotekcie-cyklizácie môže byť uskutočnený reakciou zlúčeniny obecného vzorca III napríklad s Bronstedovou kyselinou ako je trifluóroctová kyselina (TFA) v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán (DCM). Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote topenia medzi 0°C a 50°C. Výhodne je možné použiť tiež anizol alebo 1,3dimetoxybenzén ako vychytávač karbokationtu v reakčnej zmesi.
Schéma B
obecný postup J
redukc/a
Okrem toho, zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom Y, R1, R2 a R3 sú, ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené podľa schémy B, napríklad redukciou nitro skupiny v zlúčenine obecného vzorca V na aminoskupinu a následným zahrievaním reakčnej zmesi pre dosiahnutie cyklizácie. Redukcia môže byť napríklad uskutočnená s použitím plynného vodíku v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napr. Raneyov nikel. Iné vhodné redukčné metódy využívajú chlorid cínatý (SnCl2 . 2 H20) v etanole pri teplote topenia medzi 70°C a 80°C, železný prášok a octovou kyselinu v zmesi s THF, vodou a etanolom pri teplote topenia medzi 50°C a 80°C a tiež zinkového prášku v prítomnosti chloridu amónneho pri teplote topenia medzi 20°C a 80°C. Exaktné podmienky pre jednotlivé zlúčeniny obecného vzorca I môžu byť nájdené v experimentálnej časti.
Zlúčeniny obecného vzorca V, v ktorom Y, R1, R2 a R3 sú, ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené podlá schémy B napríklad reakciou zlúčeniny obecného vzorca VI s dioxínonom (obecný vzorec IV) v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad toluéne alebo xyléne, pri zvýšenej teplote topenia, výhodne medzi 80°C a 160°C.
Schéma°C r’R1 .NO, 'NHBoc redukcii. , , .
a)katalyticku hydrogenacni s Pd/C ťíbo Raney-Ni >b. ) SnCiy2H2O
c. )2n.NH4CI
NHBoc (*) (vu) obecný postup J
Zlúčeniny obecného vzorca II, v ktorých sú R1 a R2, ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené podľa schémy°C redukciou nitroskupín v zlúčenine obecného vzorca VII, v ktorom sú R1
R2, ako je popísané vyššie, na aminoskupinu. Redukcia môže byť napríklad uskutočnená s použitím plynného katalyzátora, ako je vodíka v prítomnosti vhodného napríklad Raneyov nikel alebo
Palladium na uhlíku. Inou vhodnou redukčnou metódou je použitie chloridu cinatého(SnCl2 teplote topenia medzi 70°C a v Tetrahedron Lett.1984, 25,839), alebo alternatívne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, DMA alebo NMP a podobne, prípadne v prítomnosti bázy, ako je napríklad pyridín alebo trietylamín a podobne, pri teplote topenia medzi 0°C a 80°C. Inou vhodnou metódou je použitie zinkového prášku v prítomnosti chloridu amónneho v protickom rozpúšťadle pri teplote topenia medzi 20°C a 80°C. Exaktné podmienky pre jednotlivé zlúčeniny obecného vzorca II môžu byť nájdené v experimentálnej časti.
Zlúčeniny obecného vzorca VII, v ktorom sú R1 a R2, ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené rôznymi spôsobmi v závislosti na jednotlivých skupinách R1 a R2.
H20) v etanole pri !0°C (ako je popísané
Schéma D
NHFV.
obecný postup A
Via R = CI, F;R' = H IXa R = Cl, F; R‘= Ac r^^NH3oc (Vila)
R = Cl,F
R'=H : GP A, ^pBsob a: difosgén, EtOAc, 77°C ; potom t-BuOH
R' = H: GP A, spôsob b: Boc20, Cs2CO3, 2-butanon, 52°C
R' = H : GP A, spôsob c: i)Boc20, DMAP, THF; ii) TFA,
DCM, 0°C
R' = Ac: GP A, spôsob d:i) Boc20, DMAP, THF; ii) NH4OH,
THF
Ako je popísané v schéme D, zlúčeniny obecného vzorca
Vila, v ktorom je R1, ako je popísané vyššie, R je chlór
alebo fluór a R' je vodík, môžu byť pripravené tak, že sa chráni aminoskupina zlúčeniny obecného vzorca Via, v ktorom je R1, ako je popísané vyššie, R je chlór alebo fluór a R'je vodík, terc.-butoxykarbonylovou skupinou (BOC). Jedna možnosť ochrany aminoskupiny je napríklad reakcia zlúčeniny obecného vzorca Via s di-terc.-butylkarbonátom v prítomnosti bázy, ako je césium karbonát. Reakcia môže byť uskutočnená v polárnych rozpúšťadlách, ako je acetón alebo butanón a podobne pri teplote topenia medzi 20°C a 80°C.
Alternatívne, ochrana amino skupiny môže byť dosiahnutá prípravou medziproduktu izokyanátu reakciou zlúčeniny obecného vzorca Via, v ktorom R1 je ako je popísané vyššie, R je chlór alebo fluór a R'je vodík, s difosgénom, výhodne v aprotických rozpúšťadlách ako je EtOAc alebo 1,4-dioxane pri teplote topenia od 0°C do 100°C, a následne reakciou izokyanátu s terc.-butanolom v rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán a podobne, pri teplote topenia medzi 20°C a 85°C pri vzniku požadovanej zlúčeniny obecného vzorca Va.
Iným vhodným spôsobom uskutočnenia tohto kroku ochrany je vytvorenie medziproduktu di-BOC zlúčeniny reakciou zlúčeniny obecného vzorca Via, v ktorom R1 je ako je popísané vyššie, R je chlór alebo fluór a R'je vodík, s di20 terc.-butylkarbonátom v prítomnosti DMAP v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a podobne, nasledované selektívnym odstránením skupiny BOC pôsobením Bronstedovej kyseliny, ako je napríklad TFA, v aprotických rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, chloroform alebo 1,2dichlóretán pri teplote topenia medzi 0°C a 20°C pri vzniku požadovanej zlúčeniny obecného vzorca Va.
Ďalším vhodným spôsobom výroby zlúčeniny obecného vzorca IXa je vytvorenie medziproduktu N-Ac-BOC zlúčeniny reakciou zlúčeniny obecného vzorca Via, v ktorom R1 je, ako je popísané vyššie, R je chlór alebo fluór a R' je acetyl, s di-terc.-butylkarbonátom v prítomnosti MAP v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a podobne, nasledovaná selektívnym odstránením skupiny BOC pôsobením Bronstedovej bázy, ako je napríklad vodný amoniak (NH40H) , v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,4dioxan a podobne, pri teplote topenia medzi 0°C a 20°C pri vzniku požadovanej zlúčeniny obecného vzorca Va.
Je zrejmé, že ochrana aminoskupiny ako je vidieť na schéme D môže byť aplikovaná na množstvách komerčne dostupných východzích látok alebo zlúčenín syntetizovaných štandardnými transformáciami [napr. nitráciou, nasledovanou selektívnou amonolýzou halogenidu v orto-polohe pre nové zavedenie nitroskupiny, ako je popísané v J. Med. Chem. 1994,37,467; alebo orto-nitráciou acetanilidových zlúčenín nasledovanou deacetyláciou napríklad vodným roztokom hydroxidu draselného alebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou, ako je popísané v Org. Synth. 1945,25,78 alebo v J. Med. Chem. 1985,28,1387], ktoré sú známe odborníkovi v obore pre výrobu odpovedajúcich 2nitroanilínov obecného vzorca Via, v ktorom je R1, ako je popísané vyššie, R je chlór alebo fluór a R' je vodík alebo 2-nitroacetanilídov obecného vzorca Xa, v ktorom R1 je, ako je popísané vyššie, R je chlór alebo fluór a R' je acetyl. Exaktné podmienky pre jednotlivé zlúčeniny používané v tomto vynáleze je možné nájsť v experimentálnej časti.
Podlá schémy E, zlúčeniny obecného vzorca VIb, v ktorom R1 je pyrrol-l-yl prípadne substituovaný, ako je popísané vyššie a R je vodík alebo chlór, môžu byť pripravené z komerčne dostupného 2-nitro-l,4-fenyléndiamínu [CAS-No.5307-14-2] [pre R = H] alebo známeho 5chlór-2-nitro-l,4-fenylénediamínu [CAS-No.26196-45-2] [pre R = Cl] selektívnou kondenzáciou 4-aminoskupiny s vhodným substituovaným 2,5-dimetoxytetrahydrofuránom obecného vzorca X, ako je popísaný v J. Heterocycl. Chem. 1988,25,1003.
Schéma E
obecný postup F
(Kb) obecný postup F
Kc
VIc
R = Ac -1
NaOH ťebo
HCI
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v kyslom médiu, ako je napríklad kyselina octová alebo propionová a podobne, pri teplote topenia medzi 40°C až 120°C. Exaktné podmienky pre jednotlivé zlúčeniny je možné nájsť v experimentálnej časti.
Tiež podľa schémy E, zlúčeniny obecného vzorca VIc, v ktorom R je pyrrol-l-yl, prípadne substituovaný, ako je popísané vyššie a R2 je rovnako, ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidovej zlúčeniny obecného vzorca IXb, v ktorom je R2, ako je popísané vyššie, uskutočnením rovnakej kondenzačnej reakcie 5-aminoskupiny s vhodným substituovaným 2,5-dimetoxytetrahydrofuránom obecného vzorca X ako je popísaná pre reakciu s 2-nitro-l,4-fenyléndiamínom. Deacetylácia zlúčeniny obecného vzorca IXc, v ktorom Rl je pyrrol-l-yl prípadne substituovaný, ako je popísané vyššie, a R2 je rovnako, ako je popísané vyššie, pre výrobu zlúčeniny obecného vzorca VIc, v ktorom R'je pyrrol-l-yl a prípadne substituovaný ako je popísané vyššie a R2 je rovnako ako je popísané vyššie, môže byť uskutočnená štandardnou kyslou alebo zásaditou hydrolyzačnou reakciou, ktorá je odborníkom v obore známa a exaktné podmienky pre jednotlivé zlúčeniny je možné nájsť v experimentálnej časti.
Syntéza odpovedajúcich N-(5-amino-2-nitro-fenyl)acetamidov obecného vzorca IXb, v ktorom je R2, ako je popísané vyššie, sa uskutočňuje štandardnými postupmi známymi odborníkom v obore a exaktné podmienky pre jednotlivé zlúčeniny je možné nájsť v experimentálnej časti.
Odpovedajúce substituované 2,5-dimetoxy-tetrahydrofurány obecného vzorca X, v ktorom Ra, Rb a Rc sú, ako je popísané vyššie v obecnom nároku pre pyrrol-l-yl zlúčeniny, sú komerčne dostupné alebo syntetizovatelné z vhodného substituovaného furánu, ako je ukázané v schéme F. Odpovedajúci substituenti môžu byť prípadne chránení vhodnými ochrannými skupinami, ktoré sú odborníkom v obore známe, alebo alternatívne môžu byť zavedené po syntéze pyrrolového kruhu. Dvoustupňový postup zostáva z reakcie furánu s brómom v MeOH. pri nízkej teplote, ako napríklad 35°C, nasledované reakciou s bázou, ako napríklad trietylamínom a podobne alebo uhličitanom draselným alebo hydrogénuhličitanom sodným a podobne.
Výsledný 2,5-dimetoxydihydrofurán obecného vzorca VIII, v ktorom Ra, Rb a Rc sú, ako je popísané vyššie, môžu byť redukované katalytickou hydrogenáciou, výhodne v MeOH s katalyzátormi ako napríklad palladium na uhlíku alebo Raneyov nikel a podobne, pre výrobu požadovaných 2,5dimetoxytetrahydrofuránov obecného vzorca X. Príklad tohto postupu je možné nájsť v Tetrahedron 1971,27,1973-1996.
Schéma F
Br,. MeOH -35 ’C potom bázi
(VIII)
H.
Pd/C íebo Raney-Ni MeOH
Exaktné podmienky pre syntézu jednotlivých zlúčenín je možno nájsť v experimentálnej časti.
R'
Schéma G
R'
obecný postup E (VIc)
Ďalší spôsob výroby zlúčeniny obecného vzorca VIc, v ktorom R1 je pyrrol-l-yl, prípadne substituovaný, ako je popísané vyššie, je nukleofilná substitučná reakcia zlúčeniny obecného vzorca Vid, v ktorom R je chlór alebo fluór a R je, ako je popísané vyššie, s odpovedájúcim pyrrolom ako je ukázané v schéme F. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom, aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, N-metylpyrrolidon alebo dimetylsulfoxid a podobne. Báza môže byť vybraná zo stéricky bránených amínov, ako je trietylamín alebo Húnigova báza, alkoxidov ako je metoxid sodný a terc.-butoxid, alebo hydridov ako je hydrid sodný. Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote topenia medzi 20°C a 110°C, v závislosti na konkrétnej syntetizovanej zlúčenine. Exaktné podmienky pre jednotlivé zlúčeniny používané v tomto vynáleze je možné nájsť v experimentálnej časti.
Ako je ukázané v schéme H, zlúčeniny obecného vzorca Vllb a Vile, v ktorom R2 je pripojené prostredníctvom atómu síry alebo dusíku, jednotlivo, a substituované R'a Rako je popísané vyššie, môžu byť pripravené zo zlúčenín obecného vzorca Vila, v ktorom R1 je, ako je popísané vyššie a R je chlór alebo fluór, nukleofilnou substitučnou reakciou s amínmi alebo merkaptanmi v prítomnosti vhodnej bázy.
Schéma H
Nitrogen nuclsophiles
R’R’NH DMSO /ebo
->Et3N/DMSO
Δ obecný postup B
R' t/
NO2
NHBoc
ÍVHbJ
R2=NR'R“
Sulfur nucleophiles
R'SH
NaOMe
R</^n°2 r^^^NHBoc
DMF r2/Xí!^NHBoc (VHa) obecný postup C
R = CI, F (VDc) R2 = SR'
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, N-metylpyrrolidon alebo dimetyl sulfoxid a podobne. Báza môže byť vybraná zo stéricky bránených amínov, ako je trietylamín alebo Hunigova báza, alkoxidov, ako je metoxid sodný a terc.butoxid alebo hydridov, ako je hydrid sodný. Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote topenia medzi 20°C a 110°C, v závislosti na syntetizovanej zlúčenine.
Ako je ukázané v schéme I, zlúčeniny obecného vzorca Vlld, v ktorom R2 je pripojené prostredníctvom atómu kyslíka a R'je ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené zo zlúčenín obecného vzorca Via, v ktorom R1 je, ako je popísané vyššie, a R je chlór alebo fluór, nukleofilný aromatickou substitučnou reakciou s odpovedajúcim alkoholom (R1OH) v prítomnosti vhodnej bázy pre výrobu zlúčeniny obecného vzorca Vie, kde ochrana amino funkcie môže byť uskutočnená, ako bolo popísané skôr. Báza môže byť vybraná zo skupiny Bronstedových báz, ako je hydroxid draselný a podobne. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom, aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetyl formamid, Nmetylpyrrolidon alebo dimetyl sulfoxid a podobne pri teplote topenia medzi 20°C a 100°C.
Schéma I
Kyslíkový nukleofil aUbo
DMSO obecný postup D
ROH
KOH
AA
NH, f Vlc) R·’ - OR’ obecný postup A zx^ŕŕ5^NHBoc (VHd)
R2 = OR'
OP A, postup a: difosgen, EtOAc, 77 °C; potom t-BuOH
OP A postup b: Boc2 O, Cs2COj, 2-butanon, 52 °C
OP A, postup c: Boc20, DMAP, THF; i) Boc2, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0 °C
Oxygen alkylation
(PPh3)4Pd morfohn •-:-->THF obecný postup G (vnf)
R-X
KHCO,
DMF obecný postup H
NHBoc (VDd)
R2 = OR'
Ďalší spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca Vlld použitie O-allylovej zlúčeniny obecného vzorca Vile, v ktorom R1 je, ako je popísané vyššie a uskutočnenie deallylačného-alkylačného postupu ako je znázornené v schéme I. Deallylačná reakcia sa výhodne uskutočňuje izomerizáciou katalyzovanou prechodovým kovom, napríklad v prítomnosti rhodných solí, ako napríklad Wilkinsonového katalyzátoru [(PPh3) 3 . RhCl] alebo palladnatých solí, ako je [ (PPh3)
PdCl2l , nasledovanou hydrolýzou výsledného vinyléteru pomocou vodnej kyseliny. Príklad pre tento postup je možné nájsť v J.Org. Chem.1973,38,3224. Iným spôsobom deacylácie je reakcia Palladium (0)komplexov ako j e[(PPh3) 4Pd] v prítomnosti prebytku sekundárneho amínu, ako je napríklad morfolín, ako je popísané napríklad v Synthesis 1996,755. Alkylácia vzniklých fenolov obecného vzorca Vllf, v ktorom R1 je, ako je popísané vyššie, na požadovanú zlúčeninu obecného vzorca Vlld môže byť uskutočnená s použitím elektrofilných činidiel obecného vzorca R-X, v ktorom R má význam nižšieho alkylu, nižšieho alkenylu, alkylacetátu alebo benzylu a X predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad jódid, bromid, metanesulfonát alebo tolylsulfonát, vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti bázy. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnych, aprotických rozpúšťadlách, napríklad chlórovaných rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, chlórform alebo dichlóretán, alebo amidoch, napríklad dimetylformamidu, dimetylacetamidu a N-metylpyrrolidónu, alebo sulfoxidoch, napríklad dimetyl sulfoxidu. Báza môže byť vybraná zo stéricky bránených amínov, ako je Hunigova báza, alkoxidov, ako je metoxid sodný a terc.-butoxidu, hydridov, ako je hydrid sodný, hydroxidov, ako je hydroxid draselný, uhličitanov, ako je uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitanov, ako je hydrogénuhličitan draselný. Reakcia môže byť uskutočnená pri teplote topenia medzi -20°C a 80°C, v závislosti na konkrétnej zlúčenine, ktorá je syntetizovaná. Pre syntézu O-terc.-butylovej zlúčeniny obecného vzorca Vlld, v ktorom R1 je, ako je popísané vyššie, a R2 je terc.-butoxy, fenoly obecného vzorca Vllf môžu reagovať s DMF-di-terc.-butylacetalom v toluéne alebo benzéne pri teplote topenia 80°C, ako je popísané v Synthesis 1983,135.
Schéma J ,no2 r-ch2co2rí
KOBu' r^^^NHBoc DMSO
100 'C
(.Vila)
R = CI,F obecný postup 1, krok a
R = CO2R‘, CN R' = Me,Et
UCI
DMSO
H2O
100 “C obecný postup 1, krok b
R</^NOZ
NHBoc tvng)
R = CO2R', CN R' = Me, Et
V súlade so schémou syntézy J, zlúčeniny obecného vzorca Vllg, v ktorom R2 je pripojený prostredníctvom atómu uhlíka a má význam, ako je popísané vyššie, môžu byť pripravené zo zlúčenín obecného vzorca Vila, v ktorom R1 je, ako je popísané .vyššie, a R je chlór alebo fluór, nukleofilnou substitučnou reakciou s estérom malónovej kyseliny alebo kyslým estérom v prítomnosti bázy, ako je popísané napríklad v Org. Prep. Proc. Int. 1990,22,636-638, nasledovanou odstránením jedného pomocou dekarboxylácie, ako je v Synthesis 1993,51. Exaktné reakčné podmienky sa menia v závislosti na povahe pripravovanej zlúčeniny a sú popísané v príkladoch.
z alkylkarboxylátov popísané napríklad
Y = CH, N
Schéma K
ϋ = nL °Me· °Et me,hOd C) Me^iO/^CO^iMe, ’ ·> CH.CN or 2.) BuLi, EtjO (IVaJ
R' = H, Et, But Y = CH, N
R' = H, But Y = CH, N f^-Ssob b) TFAA, TFA, acetón obecný postup L obecný postup K jbísob a) iaspropenylacetát kone. H2SO4
V súlade so Schémou K, dioxínony a S-ketoestéry obecného vzorca IV a IVa môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je odborníkom v obore známy, z odpovedajúceho derivátu karboxylovej kyseliny R3-COR, t.j. z voľných kyselín, metyl- alebo etylestérov a chloridov kyselín. Exaktné podmienky pre výrobu konkrétnych odpovedajúcich je možno nájsť v experimentálnej časti.
Farmaceutický prijateľné soli môžu byť vyrobené ľahko v súlade s metódami, ktoré sú samy o sebe známe a s ohladom na povahu zlúčenín, ktoré sa menia na soli, anorganickej alebo organickej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná alebo kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina fumárová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina vinná, kyselina metánsulfonová, kyselina p-toluén-sulfonová a podobne sú vhodné pre vytvorenie farmaceutický vhodných solí zlúčenín vzorca I.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sú antagonisti metabotropných glutamátových receptorov a môžu byť používané na liečenie alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických porúch, ako je psychóza, schizofrénia, Alzheimerova choroba, kognitívna porucha a poruchy pamäti. Ďalšie liečebné indikácie v tomto spojení sú obmedzenie mozgových funkcií v súvislosti s voperovaním bypassu, transplantáciami, zlého zásobovania mozgu krvou, poranenia miechy, poranenia hlavy, hypoxia spôsobená tehotenstvom, zástava srdca a hypoglykémia.
Ďalšie liečebné indikácie sú chronická a akútna bolesť, Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza ALS, demencia spôsobená AIDS, poranenie oka, retinopatia, idiopatický parkinsonisus alebo parkinsonizmus spôsobený liekmi rovnako ako stavy, ktoré vedú k funkciám glutamátového deficitu, ako je napríklad svalový spasmus, konvulzia, migréna, urinárna inkontinencia, návyk na nikotín, návyk na opiáty, úzkosť, zvracanie, dyskinézia a depresia.
Zlúčenina vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť používané ako liečivá ako napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových toboliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podávanie však môže byť uskutočnené rektálne, napríklad vo forme čípkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť spracované farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými nosičmi pre výrobu farmaceutických prípravkov. Laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, stearová kyselina alebo jej soli a podobne môžu byť používané napríklad, ako nosiči pre tablety, potiahnuté tablety, dražé a tvrdé želatínové tobolky. Vhodné nosiči pre mäkké želatínové tobolky sú, napríklad, rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kvapalné polyoly a podobne; v závislosti na povahe aktívnej látky však žiadny nosič nie je obvykle nutný v prípade mäkkých želatínových toboliek. Vhodné nosiči pre výrobu roztokov a sirupov sú, napríklad, voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a podobne. Adjuvans, ako sú alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje a podobne, môžu byť používané pre vodné injekčné roztoky vodou rozpustných solí zlúčeniny vzorca I, ale nie sú nevyhnutné. Vhodné nosiče pre čipky sú, napríklad, prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly a podobne.
Naviac, farmaceutické prípravky môžu obsahovat konzervačné látky, solubilizátory, stabilizátory, zmáčacie činidlá, emulzifikátory, sladidlá, farbivá, ochuťovadlá, soli pre ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, maskovacie činidlá alebo antioxidanty. Ďalej môžu obsahovať ďalšie terapeuticky účinné látky.
Ako bolo zmienené skôr, liečivá obsahujúce zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol a terapeuticky inertný excipient sú rovnako predmetom vynálezu, rovnako ako spôsob výroby takých liečiv, ktorý zahŕňa úpravu jednej alebo viacej zlúčenín vzorca I aléBo ich farmaceutický prijateľných solí a ak je to požadované, jednej alebo viacerých terapeuticky účinných látok do galénickej dávkovacej formy spoločne s jedným alebo viacerými terapeuticky inertnými nosičmi.
Dávkovanie sa môže meniť v širokom rozmedzí a samozrejme, sa bude prispôsobovať podľa individuálnych požiadavkov v každom jednotlivom prípade. Obecne, účinné dávkovanie pre orálne alebo parenterálne podávanie je medzi 0,01-20 mg/kg/deň, s tým, že dávkovanie 0,1-10 mg/kg/deň je preferované pre všetky popísané indikácie. Denné dávkovanie pre dospelého človeka, ktorý váži 70 kg teda je medzi 0,71400 mg na deň, výhodne medzi 7 a 700 mg na deň.
Predložený vynález zahŕňa tiež použitie zlúčenín vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí pre výrobu liečiv, najmä na liečenie alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických porúch skôr zmienených druhov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú skupinou II mGlu receptorových antagonistov. Zlúčeniny prejavujú aktivity, ako je namerané v teste popísanom nižšie, 10 μΜ alebo menej, typicky 1 μΜ alebo menej, a ideálne 0,3 μΜ alebo menej. V tabuľke uvedenej nižšie sú uvedené niektoré špecifické hodnoty Ki výhodných zlúčenín
Zlúčenina Ki mGlu2 (μΜ)
4-[3-(5-hydroxymetyl-[1,2,3]triazol-1- -yl)-fenyl]-7-morfolín-4-yl-8- -trifluórmetyl-1,3- -dihydrobenzo[b]f1,4]diazepin-2-on 0,074
4-(8-morfolín-4-yl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4 , 5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]- diazepín-2-yl)-pyridín-2-karbonitril 0,020
3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H- -benzo[bi[1,4]-diazepín-2-yl)benzonitril 0, 035
3-(8-jód-4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5- -dihydro-3H-benzo[b]-[1,4]diazepín-2- 0, 075
-yl)-benzonitril
3-[4-oxo-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5- 0,075
-dihydro-3íí-benzo [b] -[1,4] diazepín-2-
-yl]-benzonitril
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl- 0,025
-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]-
-diazepin-2-on
3-(8-metoxy-4-oxo-7-pyrrol-1-y1-4,5- 0,044
-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)-
benzonitril
3-[7-(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-8- 0,080
-metoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-
-benzo[b][1,4]-diazepín-2-yl]-
benzonitril
4-[3-(4-hydroxymetyl-tiazol-2-yl)- 0,028
fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3-
-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on
8-pyrrol-l-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-1- 0,0075
-y1fenyl)-1,3-dihydrobenzo-[b][1,4]
diazepín-2-on
4-(3-oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl- 0,023
-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepín-2-on
etylestér 5- [3- (4-oxo-7-pyrrol-l-yl- 0,029
-4,5-dihydro-3ŕí-benzo [b] [1,4] diazepín-2-
-yl)fenyl]oxazol-4-karboxylovej kyseliny
amid 2-[3- (4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5- 0,062
dihydro-3/í-benzo [b] [1,4] diazepín-2-yl) -
fenyl]-oxazol-4-karboxylovej kyseliny
(2-hydroxyetyl)amid 2-[3-(4-oxo-7- 0,091
-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3íí-
-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)fenyl]-
oxazol-4-karboxylovej kyseliny
4-[3-(2-metyl-2K-pyrazol-3-yl)-fenyl]- 0,006
-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3-
-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
4-(4-oxo-8-tiomorfolín-4-yl-7- 0,0009
-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-
-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridín-2-
-karbonitril
7-etoxy-4-[3-(5-hydroxymetyl- 0,0835
[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-
-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo-
[b][1,4]diazepín-2-on
4- (8-etoxy-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5- 0,008
-dihydro-37í-benzo [b] [ 1,4 ] diazepín-2-yl) -
pyridín-2-karbonitril
4-(8-metyl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5- 0,0085
-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)-
pyridín-2-karbonitril
2-[3-(3-metyl-izoxazol-5-yl)-fenyl]-4- 0,0325
-oxo-8-tiomorfolín-4-yl-4,5-dihydro-3H-
-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
7-chlór-4-[3-(5-cyklopropylaminometyl- 0,0155
[l,2,3]triazol-l-yl)-fenyl]-8-
-trifluórmetyl-1,3-
-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on
4-[3-(5-cyklopropylaminometyl- 0, 026
[1,2,3]triazol-l-yl)-fenyl]-7-metyl-8-
-trifluórmetyl-1, 3-
dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on
7-metyl-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8- 0, 070
trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo-
[b][1,4]diazepín-2-on
4-[3-(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol- -4-yl)fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetyl- 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,0065
Väzba [3H]-LY354740 na membrány buniek CHO transfektovaným mGlu2.
Transfekcia a bunečná kultúra.
cDNA kódujúca krysí receptorový protein mGlu2 v pBluescript II bol získaný od Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan), a subklonovaný do eukaryontného expresného vektoru pcDNA Iamp od Invitrogénu (NV Leek, The Netherlands). Tento vektorový konštrukt (pcDlmGR2) bol kotransfektovaný s psvNeo plasmidom, kódujúcim gén pre neomycínovú rezistenciu, do CHO buniek modifikovaným kalcium fosfátovým spôsobom popísaným Chen & Okayama(1988). Bunky boli udržované v Dulbecco modifiied Eagle médiu s redukovaným Lglutamínom (2 mM konečná koncentrácia) a 10% dialyzovaným fetálnym teľacím sérom od Gibco BRL (Basel, Switzerland). Selekcia bola uskutočnená v prítomnosti G-418 (1000 μς/πιΐ konečná kone.). Klony boli identifikované reverznou transkripciou μς celkovej RNA, nasledované PCR s použitím primérov špecifických pre receptor mGlu2
51-atcactgcttgggtttctggcactg-3' a
5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' v 60 mM Tris HCI (pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 jednotiek/ml Taq polymerázy s 30 cyklami anelácie pri 60 °C po dobu 1 min., extenzii pri 72°C po dobu 30 s, a 1 min.pri 95°C denaturácie.
Príprava membrány
Bunky, kultivované ako je popísané vyššie, boli pozberané a premyté trikrát studeným PBS a zmrazené na -80°C. Pelet bol resuspendovaný chladným pufrom 20 mM HEPES-NaOH obsahujúcim 10 mM EDTA (pH 7,4), a homogenizovaný na polytronu (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) po dobu 10 s pri 10 000 rpm. Po odstreďovaní po dobu 30 min. pri 4°C, bol pelet premytý raz s rovnakým pufrom a raz 20 mM chladného pufru HEPES-NaOH obsahujúceho 0,1 mM EDTA, (pH 7,4). Obsah proteínu bol stanovený Pierceovým spôsobom (Socochim, Lausanne, Switzerland) s použitím albumínu bovinného séra ako štandardu.
Väzba [3H] -LY354740
Po rozmrazení, boli membrány resuspendované v chladnom 50 mM Tris-HCl pufre obsahujúcom 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, (pH 7) (väzobný pufer). Konečná koncentrácia membrán v testoch bola 25 pg proteín/ml. Inhibičné experimenty boli s membránami inkubovanými 10 nM [3H]-LY354740 pri teplote miestnosti, po dobu 1 hodiny, v prítomnosti rôznych koncentrácií zlúčeniny, ktorá bola testovaná. Po inkubácii boli membrány filtrované Whatmann GF/C filtrami so sklenenými vláknami a premyté 5 krát chladným väzobným pufrom. Nešpecifické väzby boli stanovené v prítomnosti 10 pM DCG IV. Po premiestnení filtrov do plastikových liekoviek obsahujúcich 10 ml Ultima-gold scintilačnej kvapaliny (Packard, Zurich, Switzerland), rádioaktivita bola meraná kvapalnou scintiláciou v TriCarb 2500 TR čítači (Packard, Zurich, Switzerland).
Analýza dát
Inhibičné krivky boli zakreslené so štyrmi parametrami logaritmickej rovnice poskytujúcej hodnoty Ki, a Hillove koeficienty.
Príklady
Obecný postup A
Príprava terc.-butylestérov (2-nitro-fenyl)-karbamovej kyseliny z 2-nitroanilínov alebo z 2-nitroacetanilídov
Spôsob a (z 2-nitroanilínov): K roztoku difosgénu (4,1 ml, 34,1 mmol) v EtOAc (40 ml) pri 0°C bol pridaný roztok 2nitroanilínu (45,5 mmol) v EtOAc (200-500 ml) a zmes bola zahrievaná k refluxu po dobu 18 h. Rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua pri vzniku hnedej pevnej látky, ktorá bola triturovaná s horkým hexánom (200 ml) . Pevný podiel bol odfiltrovaný a filtrát bol koncentrovaný pri zníženom tlaku za vzniku čistého 2-nitrofenylizokyanátu, ako žltej pevnej látky. Táto látka bola zahrievaná k refluxu v zmesi prebytku terc.-BuOH v CH2Ci2 po dobu 2,5 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla bola zvyšková oranžová pevná látka prečistená kolónovou chrómatografiou na silikagéle so zmesou hexán/EtOAc za vzniku terc.-butylestéru (2nitrofenyl)-karbamovej kyseliny, ako žltej pevnej látky.
Spôsob b (z 2-nitroanilínov) : K zmesi 2-nitroanilínu (142 mmol) a uhličitanu cesného (55,5 g, 170 mmol) v 2-butanóne (740 ml) bol po kvapkách pridaný roztok Boc20 (37,8 g, 173 mmol) v 2-butanóne (170 ml) a výsledná zmes bola miešaná pri 50°C až 80°C dokiaľ tlc neindikovala kompletnú konverziu. Rozpúšťadlo bolo odstránené pri vákuu, ku zbytku bola pridaná zmes H20 (240 ml) a MeOH (240 ml) a potom bol extrahovaný hexánom (3 x 500 ml) . Spojené hexánové vrstvy boli preprané solankou (200 ml) a všetky vodné vrstvy boli znovu extrahované hexánom (300 ml) . Všetky spojené hexánové vrstvy boli vysušené nad MgS04, filtrované a rozpúšťadlo bolo odstránené pri vákuu za vzniku oranžovej pevnej látky, ktorá bola prečistená kolónovou chromatografiou na silikagéle so zmesou hexán/EtOAc za vzniku terc.butylestéru (2-nitro-fenyl)karbamovej kyseliny ako žltej pevnej látky.
Spôsob c (z 2-nitroanilinov) : K roztoku 2-nitroanilinu (550 mmol) a DMAP (1,22 g, 10 mmol) v THF (1000 ml) pri
23°C bol po kvapkách pridávaný v priebehu 70 min roztok Boc20 (246 g, 1128 mmol) v THF (500 ml) a potom bol roztok miešaný pri 23°C po dobu 75 min. Celá zmes bola odparená do sucha a vysušená HV (vysoké vákuum) za vzniku tmavo hnedej pevnej látky. Táto látka bola rozpustená v DCM (1100 ml), ochladená na 0°C a bolo pridané TFA (84 ml, 1100 mmol) po kvapkách. Zmes bola miešaná pri 0°C po dobu 2 hodín, naliatá do ľadom chladeného nasýteného roztoku NaHCO3, extrahovaná DCM, prepraná soľankou a vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla pri vákuu bola získaná tmavo hnedá pevná látka, ktorá bola nanesená na silikagéle a prečistená kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku terc.-butylestéru (2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny, ako žltej pevnej látky.
Spôsob d (z 2-nitroacetanilidov): K roztoku 2-nitroacetanilidu (100 mmol) a DMAP (122 mg,l mmol) THF (100 ml) pri 23°C bol po kvapkách pridávaný v priebehu 15 min roztok Boc20 (22,92 g, 105 mmol) v THF (100 ml) a miešanie pokračovalo pri 23°C dokiaľ tlc neindikovalo úplnú konverziu. Celá zmes bola odparená do sucha a vysušená pri HV (vysoké vákuum) za vzniku žltej až tmavo hnedej pevnej látky. Táto látka bola rozpustená v THF (200 ml) a bol pridaný 25 % NH4OH (77 ml, 500 mmol) po kvapkách. Zmes bola miešaná pri 23°C dokial tlc neindikovalo úplnú konverziu, potom bola vliata do ladom chladeného roztoku IN HCI, extrahovaná s EtOAc, organická vrstva bola prepraná nasýteným roztokom NaHC03. a soľankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla za vákua zostala žltá až hnedá pevná látka, ktorá bola dostatočne čistá pre ďalšiu transformáciu alebo, ak to je nezbytné, nanesená na silikagéle a prečistená kolónovou chrómatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku terc.-butylestéru (2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny ako žltej pevnej látky.
Príklad Al terc.-Butylestér_(5-fluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená cez Boc-zlúčeninu z 5fluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenylamínu [pripraveného z komerčne dostupného 4-amino-2-fluórbenzotrifluóridu : i) acetyláciou pomocou Äc2O v toluéne pri 23°C;
ii. ) nitráciou pomocou 100 % kyseliny dusičnej pri 10-23°C;
iii. ) deacetyláciou pomocou 2N NaOH v THF pri 50°C] (5,21 g, 23,2 mmol) a Boc20 (10, 63 g, 48,7 mmol), nasledovanou reakciou s 2 ekv. TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom A (spôsob c) . Bola získaná ako svetložltá pevná látka (6,33 g, 84 %).
MS (ISN) 323 [ (M-H)']; 1.1. 104°C.
Príklad A2 terc.-Butylestér (2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená cestou di-Boc-zlúčeniny z 2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamínu (Príklad F1) (13,5 g,
66,4 mmol) a Boc20 (30,45 g, 139 mmol) a potom reakciou s 2 ekv. TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom A (spôsob c). Získaná bola ako žltá pevná látka (16,0 g, 79 %).
MS (ISN) 302 [ (M-H) ’] .
Príklad A3 terc.-Butylestér [(2-metoxyetoxy)-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-(2-metoxy-etoxy)-2nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamínu (Príklad Dl) (711 mg, 2,6 mmol), Cs2CO3 (1,75 g, 5,4 mmol) a Boc20 (1,12 g, 5,1 mmol) v 2-butanóne (20 ml) pri 80°C po dobu 3,5 h v súlade s obecným postupom A (spôsob b) . Získaná bola ako žltá pevná látka (865 mg, 89 %).
MS (ISN) 376 [(M-H)]; t. t. 89-91°C.
Príklad A4 terc.-Butylestér_(5-metoxy-2-nitro-4-pyrrol-1-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená cestou di-Boc-zlúčeniny z 5-metoxy-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamínu (Príklad D2) (5,77 g, 24,7 mmol) a Boc20 (11,1 g, 51 mmol) a následnou reakciou s 2 ekv. TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom A (spôsob c). Získaná bola ako žltá pevná látka (5,56 g,
%) .
MS (ISN) 332[(M-H)].
Príklad A5 terc.-Butylestér [4-(2-terc.-butylpyrrol-l-yl) -5-metoxy-2nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Získaná bola ako vedľajší produkt prípravy v Príkladu A4 vo forme žltej pevnej látky (534 mg, 5,5%).
MS (ISN) 388 [(M-H)].
Príklad A6 terc.-Butylestér (5-kyanometyl-4-jód-2-nitro-fenyl)-karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená cez izokyanát z (5-amino2-jód-4-nitrofenyl)acetonitrilu [pripraveného z 5-chlór-2nitrofenylamínu : i.) jodizáciou ICl/NaOAc v HOAc pri 60°C; ii.) reakciou s etyl kyanoacetátom a KOBufc v DMSO pri 100°C po dobu 2h.; iii.) dekarboxyláciou LiCl/H2O v DMSO pri 120°C po dobu 2,5 h] (5,15 g, 17 mmol) a difosgénu (2,05 ml, 17 mmol) v EtOAc (150 ml) a následnou reakciou s terc.BuOH (25 ml) v CH2C12 (25 ml) v súlade s obecným postupom A (spôsob a). Získaná bola ako žltá pevná látka (4,00 g).
MS (ISN) 402 [(M-H)] ; t. t. 124-126°C.
Príklad A7 terc.-Butylestér (5-metoxy-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená cestou di-Boc-zlúčeniny z 5-metoxy-2-nitro-4-trifluórmetylfenylamínu (Príklad D3) (4,14 g, 17,5 mmol) a Β0020 (8,04 g, 36,8 mmol) a následnou reakciou s 2 ekv. TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom A (spôsob c). Získaná bola ako žltá pevná látka (5,86 g).
MS (ISN) 335 [(M-H)-] ; t. t. 68°C.
Príklad A8 terc.-Butylestér_(5-ŕluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená cestou di-Boc-zlúčeniny z 5-fluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenylamínu [pripraveného z 3-fluór-4-(trifluórmetyl)anilínu [CAS-No.69411-68-3] nasledujúcim postupom: i.) acetyláciou pomocou Ac2O v toluéne pri 23°C; ii.) nitráciou pomocou 100% HN03 pri 10-23°C po dobu 45 min; iii.) deacetyláciou pomocou 2 N NaOH v THF pri 50°C po dobu 6 h.] (5,21 g, 23,2 mmol) a Boc20 (10,63 g, 48,7 mmol), a následnou reakciou s 2 ekv. TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom A (spôsob c) . Získaná bola ako svetložltá pevná látka (6,33 g).
MS (ISN) 323 ([(M-H)-] ; t. t. 104°C.
Príklad A9 terc.-Butylestér (5-etoxy-2-nitro-4-trifluór-metylfenyl)karbamová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená cestou di-Boc-zlúčeniny z 5-etoxy-2-nitro-4-trifluórmetylfenylamínu (Príklad D4) (4,16 g, 16,6 mmol) a Boc20 (7,62 g, 34,9 mmol) a následnou reakciou s 2 ekv. TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom A (spôsob c) . Získaná bola ako žltá pevná látka (5,54 g) .
MS(ISN) 349[(M-H)'] ; t. t. 67°C.
Príklad A 10 terc.-Butylestér (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená cestou di-Boc zlúčeniny z 4-kyano-5-fluór-2-nitroanilínu (24,9 g, 137 mmol) [Ohmori et al. J. Med. Chem. 1994,37,467-475] a BOC2O (61,5 g, 282 mmol) a následnou reakciou s 2 ekv. TFA vCH2C12 v súlade s obecným postupom A (spôsob c) . Získaná bola kolónovou chromatografiou (hexán/etylacetát 4: 1), ako svetložltá pevná látka (14,5 g, 39 %) .
MS (ISN) 280.1[(M-H)] .
Príklad A 11 terc.-Butylestér_(5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená cestou di-Boc-zlúčeniny z komerčne dostupného 5-chlór-2-n.itro~4-trif luórmetylfenylamínu [CAS-No. 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmol) a Boc20 (42,06 g, 193 mmol) a následnou reakciou s 2 ekv. TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom A (spôsob c). Získaná bola ako žltá pevná látka (31,82 g, 99 %).
MS (ISN) 339,1[(M-H)'] a 341[(M+2-H)~] ; t. t. 113-115°C.
Obecný postup B:
Príprava 5-N-substituovaných-terc.-Butylestérov (2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny :
terc.-Butylestér (5-chlór alebo -fluór-2-nitro-fenyl)karbamová kyselina bola miešaná s požadovaným aminom a prípadne s DMSO, DMF, DMA, NMP alebo THF a/alebo DIPEA alebo ΕίβΝ pri teplote topenia od 23°C do 130°C dokiaľ tlc neindikovala úplné zmiznutie chloridu alebo fluoridu. Reakčná zmes bola ochladená na 23°C vliata do zmesi ľadu a vody, zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a vysušená za vákua. V prípade, že produkt sa nevyzrážal, bola zmes extrahovaná EtOAc, premytá vodou a soľankou, vysušená nad Na2SO4. Filtráciou a odstránením rozpúšťadla pri vákuu bol získaný surový produkt, ktorý je možné v prípade potreby prečistiť kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku čistej titulnej zlúčeniny.
Príklad BI terc.-Butylestér (5-morfolín-4-yl-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru 5fluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Al) (1,62 g, 5,0 mmol) a morfolín (2,18ml, 25,0 mmol) v DMSO (10 ml) pri 23°C v súlade s obecným postupom B. Získaná bola ako žltá pevná látka (1,83 g) .
MS (ISN) 390[(M-H)'] ; t. t. 75°C.
Príklad B2 terc.-Butylestér (2-amino-5-tiomorfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl) karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5fluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Al) (2,9 g, 8,94 mmol), Et3N (5,6 ml, 40,23 mmol) a tiomorfolínu (2,6 ml, 26,82 mmol), ktoré boli miešané v DMSO (36 ml) pri 23°C, v súlade s obecným postupom B. Získaná bola ako žltá pevná látka (3,6 g).
MS (ISN) 406,4[(M-H)'] ; t. t. 97-99°C.
Príklad B3 terc.-Butylestér (4-kyano-5-morfolín-4-yl-2-nitro-fenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (4kyano-5-fluór-2-nitro-fenyl)karbamovej kyseliny (Príklad A10) (4,67 g, 16,6 mmol) a morfolínu (7,21 ml, 82.8 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti v súlade s obecným postupom B. Získaná bola ako žltá pevná látka (5,1 g, 87%).
MS (ISP) 349.4 [ (M+H) +] .
Príklad B4 terc.-Butylestér (4-kyano-2-nitro-5-tiomorfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru 4kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (Príklad A10) (2,00 g, 7,11 mmol) a tiomorfolínu (3,38 ml, 35,6 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti obecným postupom C. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (2,20 g, 85 %).
MS (ISP) 363, 1 [ (M-H) ] .
Príklad B5 terc.-Butylestér (5-metyl-2-nitro-4-triŕluór metylfenyl)karbamovej kyseliny.
K suspenzii terc.Butylestéru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylf enyl)karbamovej kyseliny (Príklad A 11) (5,00 g, 14,7 mmol) a tetrakis (trifenylpospin)palladia v zmesi dioxan/voda (9: 1; 50 ml) bol pridaný pri teplote miestnosti trimetylboroxín (2,04 ml, 14,7 mmol). Reakčná zmes bola miešaná za podmienok refluxu po dobu 15 h, filtrovaná, odparená a prečistená kolónovou chromatografiou na silikagéle (hexán/etyl acetát 9: 1) pri výťažku svetložltej pevnej látky (3,25 g, 69 %).
MS (ISP) 319.2[(M-H)] .
Obecný postup C:
Príprava terc.-Butylestérov 5-S-substituovanej -(2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny:
K roztoku triolu 2,2 mmol) v DMF bol pridaný roztok NaOMe. (5,4 M v MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmol), potom terc.-Butylestér (5-chlór- alebo -fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (2,0 mmol) a miešanie pokračovalo pri 23°C dokial tlc neindikovalo úplné zmiznutie chloridu alebo fluoridu. Zmes bola naliata do 5 % ľadovo chladnej kyseliny citrónovej, extrahovaná EtOAc, prepraná nasýteným roztokom NaHC03, soľankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla zostal oranžový olej, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc pri vzniku čistej titulnej zlúčeniny.
Obecný postup D:
Príprava 5-Q-substituovaných-2-nitro-fenylamínov :
K suspenzii KOH (85 %, 3,62-7,96 g, 55-121 mmol) v DMSO (50 ml) bol pridaný alkohol (125-500 mmol) a zmes bola miešaná pri 23°C dokial sa všetok KOH nerozpustil. 5-chlór- alebo fluór-2-nitrofenylamín (50 mmol) bol pridaný v malých dávkach a výsledný tmavočervený číry roztok bol miešaný pri
23-60°C dokial tlc neindikovala úplné zmiznutie chloridu alebo fluoridu. Bola naliata do ľadovo chladného IN roztoku HCI alebo ľadovo chladného nasýteného roztoku NH4C1, zrazenina odfiltrovaná, prepraná vodou a vysušená pri vákuu. V prípadoch, keď sa produkt nevyzrážal, zmes bola extrahovaná EtOAc, prepraná IN HCI alebo nasýteným roztokom NH4CI a soľankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla ostala tmavo červená pevná látka, ktorá bola v prípade potreby prečistená kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku čistej titulnej zlúčeniny.
Príklad Dl
5-(2-Metoxyetoxy)-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-2-nitro-4pyrrol-l-ylfenylamín (Príklad F3) (1,01 g, 4 mmol), 2metoxyetanol (1,58 ml, 20 mmol) a KOH (316 mg, 4,8 mmol) v DMSO (5 ml) v súlade s obecným postupom E. Získaná bola ako oranžová pevná látka (870 mg).
MS (ISN) 276 [(M-H)'] ; t. t. 115-118°C.
Príklad D2
5-Metoxy-2-nitro-4-pyrrol-1-ylfenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-2-nitro-4pyrrol-l-ylfenylamínu (Príklad F3) (5,94 g, 25 mmol), metanolu (25 ml) a KOH (1,98 g, 30 mmol) v DMSO (25 ml) v súlade s obecným postupom E. Získaná bola ako pevná látka (5,88 g).
MS (ISP) 234 [ (M+H)+] .
Príklad D3
5-Metoxy-2-nitro-4-trifluórmetylfenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-2 trifluórmetylfenylamínu[CAS-No. 35375-74-7] (4,61 mmol), KOH (2,78 g, 42,2 mmol) v MeOH (20 ml) a ml) v súlade s obecným postupom E. Získaná bola pevná látka (4,18 g).
MS (ISN) 235[(M-H)] ; t. t. 56°C.
Príklad D4
5-Etoxy-2-nitro-4-trifluórmetylfenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-2 trifluórmetylfenylamínu [CAS-No.35375-74-7] (7,06 mmol) a KOH (4,26 g, 64,6 mmol) v EtOH (30 ml) a ml) v súlade s obecným postupom E. Získaná bola pevná látka (4,20 g).
MS (ISN) 249[(M-H)_] ; t. t. 95°C.
Obecný postup E:
Príprava 2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenylamínov :
oranžová
-nitro-4g, 19,2 DMSO (40 ako žltá
-nitro-4g, 29,3 DMSO (60 ako žltá
Spôsob a: Roztok 5-chlór- alebo -fluór-2nitro-fenylamínu (10 mmol), pyrrolu(40 mmol) a KOH(85 % múm, 990 mg, 15 mmol) v DMSO (8,6 ml) bol miešaný pri 80°C pod argónovou atmosférou dokial tlc neindikovalo úplnú konverziu chloridu alebo fluoridu [cf. J. Med. Chem. 1994,37,467]. Zmes bola naliata do ľadovo chladného IN roztoku HCI alebo ľadovo chladného nasýteného odfiltrovaná, premytá V prípadoch, keď sa
NH4C1, zrazenina bola a vysušená pri vákuu, nevyzrážal, zmes bola roztoku vodou produkt extrahovaná EtOAc, prepraná IN HCI alebo nasýteným roztokom NH4CI a solankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla ostala tmavo červená pevná látka, ktorá bola, pokiaľ to bolo nezbytné, prečistená kolónovou chrómatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku čistej titulnej zlúčeniny.
Spôsob b: K roztoku pyrrolu (10 mmol), suchého DMF (20 ml) pri 0°C bol pridaný NaH (60 % v minerálnom oleji, 480 mg, 12 mmol) v 3 dávkach, potom bol pridaný 5-chlór- alebo fluór-2-nitroanilín (10 mmol). Zmes bola zahrievaná na 150°C pod argónovou atmosférou dokial tlc neindikovalo úplnú konverziu chloridu alebo fluoridu [cf. J. Med. Chem. 1992,35,4455]. Zmes bola naliata do ľadovo chladného IN roztoku HCI alebo ľadovo chladného nasýteného roztoku NH4CI, zrazenina bola odfiltrovaná, prepraná vodou a vysušená pri vákuu. V prípadoch, keď sa produkt nevyzrážal, bola zmes extrahovaná EtOAc, prepraná IN HCI alebo nasýteným roztokom NH4C1 a solankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla ostala tmavočervená pevná látka, ktorá bola v prípade nutnosti prečistená kolónovou chrómatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku čistej titulnej zlúčeniny.
Príklad El
2-Nitro-5-pyrrol-l-ylfenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-2nitroanilínu (1,73 g, 10 mmol), pyrrolu (2,8 ml, 40 mmol) a KOH (85 %, 990 mg, 15 mmol) v DMSO (8,6 ml) pri 80°C po dobu 24 h v súlade s obecným postupom E (spôsob a). Získaná bola ako hnedá pevná látka (1,52 g).
MS(EI) 203 (M+) ; t. t. > 250°C.
Príklad E2
1-(3-Ämino-4-nitrofenyl)-4-(2-chlórfenyl)-lff-pyrrol-3—karbonitril —-- — «
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-2-nitroanilínu, 4-(o-chlórfenyl)pyrrol-3-karbonitrilu [CAS-No. 74738-15-1] a NaH v DMF pri 150 °C po dobu 3 h v súlade s obecným postupom E (spôsob b) . Získaná bola ako žltohnedá pevná látka (218 mg).
MS (ISN) 337 [(M-H)] a 339[ (M+2-H)];
t. t. 267-270°C.
Príklad E3
1-(3-Amino-4-nitrofenyl)-4-fenyl-lff-pyrrol-3-karbonitril
Zlúčenina bola pripravená z 5-chlór~2nitroanilínu, 4fenylpyrrol-3-karbonitrilu [CAS-no.40167-37-1] a NaH v DMF pri 150°C po dobu 3 h v súlade s obecným postupom E (spôsob b). Získaná bola ako tmavočervená pevná látka (168 mg).
MS (ISN) 303[(M-H)-] ; t. t. 193-194°C.
Obecný postup F:
Príprava 2-nitro-4-(pyrrol-l-yl)fenylamínov alebo N-[5(pyrrol-l-yl) -2-nitrofenyl]acetamídov kondenzáciou 2-nitro1,4-fenyléndiamínov alebo N-[5-amino-2-nitrofenyl]-acetamidov s 2,5-dimetoxytetrahydrofuránov [cf. J. Heterocycl. Chem. 1988,25,1003-1005]:
Zmes 2-nitro-l,4-fenyléndiamínu alebo N-[5-aminonitrofenyl]acetamidu (25 mmol), 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (26-32,5 mmol) v HOAc (7-150 ml) bola miešaná pri 60-120°C pokiaľ tlc neindikovalo úplnú konverziu amínu. Po ochladení na 23°C, zmes bola vliata do solanky (500 ml) a extrahovaná EtOAc (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté solankou (300 ml) a vysušené nad MgSO^. Po odstránení rozpúšťadla zostal hnedý zvyšok, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou s cyklohexánom/EtOAc za vzniku titulnej zlúčeniny.
Kyslé alebo bázické hydrolyzačné reakcie N-[5-(pyrrol-lyl ) -2-nitrof enyl ] acetamidov pre výrobu 2-nitro-5-(pyrrol-lyl )-fenylamínov sú popísané so špecifickými príkladmi.
Príklad F1
2-Nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z 2-nitro-l,4-fenylénediamínu (20 g, 131 mmol), 2,5-dimetoxytetra-hydrofuránu (18,3 ml, 135 mmol) v HOAc (37 ml) pri 95°C po dobu 3 h v súlade s obecným postupom F. Získaná bola ako červená pevná látka (13,5 g).
MS (EI) 203 (M+) .
Príklad F2
4-Jód-2-nitro-5-pyrrol-l-yl-fenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z N-(5-amino-4-jód-2nitrofenyl)acetamidu (228 mg, 0,71 mmol) [pripraveného z komerčne dostupného 5-chlór-2-nitroanilínu nasledujúcim postupom: i.) jodizáciou chloridom jódnym, NaOAc v HOAc podía Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36,2317-25; ii.) nukleofilnou aromatickou substitúciou NaN3 v DMSO pri 80°C po dobu 15 h; iii.) acetyláciou AcCl v HOAc pri 120°C po dobu 2 h podía Eur. J. Med.Chem. 1988, 23, 553; iv.) Staudingerovou-redukciou
PPh3/H20 v THF pri 23°C po dobu 1 h] a 2,5dimetoxytetrahydrofuránu (0,14 ml, 1,08 mmol) v HOAc (10 ml) pri 95°C po dobu 2 h v súlade s obecným postupom F.
Získaná bola ako žltá pevná látka (221 mg) . Deacetylácia tejto látky (371 mg, 1,0 mmol) bola uskutočnená miešaním s IN NaOH (2,0 ml, 2,0 mmol) v THF (3,4 ml) pri 60°C po dobu 21 h. Získaná bola ako žltá pevná látka (312 mg).
MS(ISN) 328[(M-H)]; t. t. 150°C.
Príklad F35
Chlór-2-nitro-4-pyrrol-1-ylfenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-2-nitro-l,4fenylénediamín [CASno. 26196-45-2] (4,69 g, 25 mmol), 2,5dimetoxytetrahydrofurán (4,2 ml, 32,5 mmol) v HOAc (150 ml) pri 95°C po dobu 2 h v súlade s obecným postupom F. Získaná bola ako červená pevná látka (4,10 g).
MS (ISN) 236(M+) a 238[(M+2-H)] .
Príklad F4
1-(3-Amino-4-nitrofenyl)-lH-pyrrol-3-karbaldehyd
Titulná zlúčenina bola pripravená z 4-nitro-3-fenyléndiamínu a 2,5-dimetoxy-3-tetrahydrofuránkarboxaldehydu [CAS-no. 50634-05-4] v HOAc/toluén pri 95°C po dobu 3 h v súlade s obecným postupom F. Získaná bola ako oranžovohnedá pevná látka (80 mg).
MS (EI) 231 (M+) .
Príklad F5 [1-(3-Ämino-4-nitrofenyl)-lH-pyrrol-3-yl] metanol
Titulná zlúčenina bola pripravená z 1-(3-amino-4-nitrofenyl)-lH-pyrrol-3-karbaldehydu (Príklad F4) redukciou 2 ekv. NaBH4 v EtOH pri 23°C po dobu 30 min. Získaná bola ako hnedá pevná látka (20 mg) .
MS (El) 233 (M+) .
Príklad F6
2-Nitro-5-(3-fenylpyrrol-l-yl)-fenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidu [pripraveného z komerčne dostupného 5chlór-2-nitroanilínu nasledujúcim postupom:
i.) nukleofilnou aromatickou substitúciou s NaN3 v DMSO pri 80°C po dobu 15 h; ii.) acetyláciou s AcCl v HOAc pri 120°C po dobu 2 h podľa Eur. J.Med. Chem. 1988,23,553; iii.) Staudingerovou-redukciou s PPh3/H20 v THF pri 23°C po dobu 1 h] a 2,5-dimetox.y-3-fenyl-tetrahydrofuránu [CAS-no. 207119-66-2] v HOAc pri 60°C po dobu 2 dní v súlade s obecným postupom F. Získaná bola ako hnedá pevná látka (414 mg) . Deacetylácia tejto látky bola uskutočnená miešaním s 25 % HCI v THF pri 80°C po dobu 90 min. Získaná bola ako hnedá pevná látka (179 mg).
MS (ISN) 278[(M-H)].
Príklad F7
5-(3-Metoxymetylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidu [pripraveného z komerčne dostupného 5chlór-2-nitroanilínu, ako je popísané v Príklade F6] a 2,556 dimetoxy-3-metoxymetyltetrahydrofuránu [pripraveného z (2,5 -dimetoxy-tetrahydrofuránu-3-y1)metanolu [CAS-no.207119-662] metyláciou 2,1 ekv. NaH (95 %) a 5,5 ekv. Mel v Et20 pri 0°C po dobu 2 h] v HOAc pri 60°C po dobu 18 h v súlade s obecným postupom F. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (86 mg). Deacetylácia tejto látky bola uskutočnená miešaním s 2 ekv. 2N roztoku NaOH v 1,4-dioxane pri 60°C po dobu 2 h. Získaná bola ako žltá pevná látka (69 mg) .
MS (ISN) 246 [ (M-H) ] .
Príklad F8
5-(2-Metoxymetylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenylamín
Titulná zlúčenina bola pripravená z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidu [pripraveného z komerčne dostupného 5chlór-2-nitroanilínu, ako je popísané v Príklade F6] a 2,5dimetoxy-2-metoxymetyltetrahydrofuránu [CAS-no. 985690-8] v HOAc pri 60°C po dobu 2 h v súlade s obecným postupom F. Získaná bola ako svetlohnedá pevná látka (620 mg). Deacetylácia tejto látky bola uskutočnená miešaním s 2 ekv. 2 N roztokom NaOH v 1,4-dioxane pri 60°C po dobu 21 h. Získaná bola ako žltá pevná látka (511 mg).
MS (ISN) 246 [ (M-H) ’] .
Príklad F9
Metylestér 1-(3-amino-4-nitro-fenyl)-lfí-pyrrol-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z N-(5-amino-2-nitrofenyl)acetamidu [pripraveného z komerčne dostupného 5chlór-2-nitroanilínu, ako je popísané v Príklade F6] a metylestér i 2, 5-diinetoxytetrahydrofurán-2-karboxylove j kyseliny [CAS-no. 39658-49-6] v HOAc pri 60°C po dobu 2 h v súlade s obecným postupom F. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (757 mg). Deacetylácia tejto látky bola uskutočnená miešaním s 10 ekv. roztoku NaOMe v MeOH pri 23°C po dobu 1 h. Získaná bola ako žltá pevná látka (594 mg) .
MS (ISN) 260 [(M-H)~] ; t. t. 156-158°C.
Obecný postup G :
Príprava terc.-Butylestérov (5-hydroxy-2-nltrofenyl)-karbamovej kyseliny deallyláciou terc.-Butylestérov (5-allyloxy2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny:
Spôsob a: Zmes terc.-Butylestéru (5-allyloxy-2-nitrofenyl) karbamovej kyseliny, (PPh3)3 RhCl (5 % mol.) a DABCO (20 % mol) v EtOH bola refluxovaná po dobu 2,5 h v súlade s J.Org. Chem. 1973, 38, 3224.Potom bola pridaná 5 % citrónová kyselina, a zmes bola miešaná pri 23°C po dobu 15 min, extrahovaná EtOAc:, premytá soľankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla zostala oranžová pevná látka, ktorá bola prečistená kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku titulnej zlúčeniny.
Spôsob b: Tento spôsob sa rovnako používa pre deallyláciu allylestérov. Zmes terc.-Butylestéru alebo allylestéru (5allyloxy-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (10 mmol) a (PPh3)4Pd (116 mg, 1 % mol) v THF (50 ml) bola odplynovaná po dobu 10 min. Potom bol pridaný morfolín (8,71 ml, 100 mmol) a zmes bola miešaná pri 0°C až 23°C dokiaľ tlc neindikovalo úplnú konverziu allylovej zlúčeniny (pre dosiahnutí úplnej konverzie môže byť pridané viac (PPh3)4Pd v dávkach 0,5 % mol. v intervaloch 24 h) . Zmes bola zriedená EtOAc, prepraná 5 % citrónovou kyselinou alebo 1 M HCI a soľankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu zostala pevná látka, ktorá bola, v prípade nevyhnutnosti prečistená kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku titulnej zlúčeniny.
Obecný postup H:
Príprava terc.-Butylestérov 5-O-substituované-(2-nitrofenyl )karbamovej kyseliny z (5-hydroxy-2-nitrofenyl)-karbamovej kyseliny:
Zmes terc.-Butylestérov (5-hydroxy-2-nitro-fenyl)-karbamovej kyseliny (10 mmol), KHC03 (1,30 g, 13 mmol) a vhodné alkylačné činidlo (20 mmol) boli miešané v DMF (20 ml) pri 23 až 60°C dokiaľ tlc neindikovalo úplnú konverziu. Zriedenie pomocou EtOAc bolo nasledované prepraním 5 % citrónovou kyselinou, nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou a vysušením nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla zostal surový materiál, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku titulnej zlúčeniny.
Obecný postup I:
Príprava metylestérov (5-ŕerc.-butoxykarbonylamino-4-nitrofenyl)octovéj kyseliny a metylestérov (5-kyanometyl-4-jód2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny:
Krok a: Nukleofilná aromatická substitúcia estéry kyseliny malónovej.
K roztoku KOBut (0,56 g, 5,02 mmol) v DMSO (3 ml) bol pridaný dimetyl malonát (0,58 ml, 5,02 mmol) alebo etyl kyanoacetát (0,54 ml, 5,02 mmol) a potom Butylestér (5chlór- alebo fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (2,51 mmol) a výsledný tmavočervený číry roztok bol miešaný pri 100°C dokiaľ tlc neindikovala úplné vymizení chloridu alebo fluoridu [cf.Org. Prep. Proc. Int. 1990,22, 636-638]. Zmes bola naliata do ľadovo chladnej 5 % kyseliny citrónovej (100 ml) , extrahovaná EtOAc (2 x 100 ml) , prepraná solankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla zostal žltý olej, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku čistej titulnej zlúčeniny ako žltej gumovitej látky.
Step b : Dekarboxylačná reakcia
Zmes vyššie uvedeného metylestéru 2-(5-terc.-butoxykarbonylamino-4-nitrofenyl)malónovej kyseliny (6,76 mmol), LÍCI (573 mg, 13,52 mmol) a H2O (0,122 ml, 6,76 mmol) v DMSO (46 ml) bola miešaná pri 100°C až 120°C dokial tlc nendikovala úplnú dekarboxyláciu [cf. Synthesis 1993,51]. Bola naliata do zmesi ľadovej vody, extrahovaná dvakrát EtOAc, prepraná solankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla zostala a žltý olej, ktorý bol prečistený kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc za vzniku čistej titulnej zlúčeniny, ako žltej pevnej látky.
Obecný postup J:
Príprava terc.-Butylestérov (2-aminofenyl)karbamovej kyseliny redukciou terc.-Butylestérov (2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny:
Spôsob a: Katalytická hydrogenácia
Zmes nitrozlúčeniny (1,0 mmol) v MeOH alebo EtOH a THF (1:1 cca. 20 ml) a 5-10 % palladia na uhlíku (20 mg) alebo Raney-Ni (20 mg) bola silne miešaná pri 23°C pod vodíkovou atmosférou dokiaľ tlc neindikovala úplnú konverziu. Katalyzátor bol odfiltrovaný, premytý MeOH alebo EtOH a THF (1:1), rozpúšťadlo bolo odstránené pri vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá bola obecne dostatočne čistá pre ďalšiu transformáciu.
Spôsob b: Redukcia SnCl2.2 H2O Zmes nitrozlúčeniny (1,0 mmol)
SnCl2 2 H20 (5,0 mmol) bola buď miešaná v EtOH (30 ml) pri 70-80°C alebo alternatívne v pyridínu (3 ml) a DMF (12 ml) pri 23°C pod Argónovou atmosférou dokiaľ tlc neindikovala úplnú konverziu [cf. Metr. Lett. 1984,25,839]. Reakčná zmes bola upravená na pH 8 prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahovaná EtOAc (2 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy boli preprané solankou a vysušené nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla zostala žltá pevná látka, ktorá môže byť v prípade nevyhnutnosti prečistená kolónovou chromatografiou na silikagéle.
Spôsob c: Redukcia pomocou Zn a NH4CI
K zmesi nitro zlúčeniny (1,0 mmol) v EtOH/THF/nasýtený roztok NH4CI (1 : 1:1, 30 ml) bol pridaný zinkový prášok (3,0 mmol) a zmes bola miešaná pri 70°C pod argónovou atmosférou dokial tlc neindikovalo úplnú konverziu. Ďalej bol aplikovaný postup, ako je popísané v spôsobe b.
Spôsob d: Redukcia pomocou Fe a HOAc.
K zmesi nitro zlúčeniny (1,0 mmol) v THF/H2O (4:1, 10-50 ml) bol pridaný Fe prášok (6,0 mmol), potom HOAc (10-12 kvapiek) a zmes bola miešaná pri 70°C pod Argónovou atmosférou dokial tlč neindikovala úplnú konverziu. Ďalej bol aplikovaný postup ako je popísané v spôsobe b.
Príklad J1 terc.-Butylestér (2-amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5morfolín-4-yl-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad BI) hydrogenáciou 10 % Pd/C v súlade s obecným postupom J (spôsob a). Získaná bola ako amorfná červená látka (1,72 g).
MS (ISP) 362 [ (M+H) +] .
Príklad J2 terc.-Butylestér (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestér (2nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad A2) hydrogenáciou 5 % Pd/C v súlade s obecným postupom J (spôsob a). Získaná bola ako biela pevná látka (9,06 g).
MS (ISP) 274 [ (M+H) +] .
Príklad J3 terc.-Butylestér 2-amino-5-(2-metoxy-etoxy) -4-pyrrol-l-ylfeny]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru [5(2-metoxyetoxy)-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad A3) hydrogenáciou pomocou Raneyova niklu v súlade s obecným postupom J (spôsob a). Získaná bola ako oranžová pevná látka (196 mg).
MS (ISP) 348 [(M+H)+] ; t. t. 117-119°C.
Príklad J4 terc.-Butylestér (2-amino-5-metoxy-4-pyrrol-l-ylfenyl)-karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5metoxy-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad A4) (5,52 g, 16,6 mmol) hydrogenáciou 10 % Pd/C v súlade s obecným postupom J (spôsob a). Získaná bola ako svetloružová pevná látka (4,1 g).
MS (ISP) 304 [ (M+H)+] ; t. t. 134°C.
Príklad J5 terc.-Butylestér [2-amino-4-(2-terc,-butylpyrrol-1-yl)-5metoxyfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru [4(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-5-metoxy-2-nitrofenyl]-karbamovej kyseliny (Príklad A5) (513 mg, 1,32 mmol) hydrogenáciou % Pd/C v súlade s obecným postupom J (spôsob a). Získaná bola ako svetlohnedá gumovitá látka (110 mg).
MS (ISP) 360 [ (M+H) +] .
Príklad J6 terc.-Butylestér (2-amino-5-kyanometyl-4-jód-fenyl)-karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5morfolín-4-yl-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (PríkladBl) (1,3 g, 3,3 mmol) redukciou pomocou SnCl2.2 H2O v súlade s obecným postupom J (spôsob b). Získaná bola ako žltá pevná látka (391 mg).
MS(EI) 373(M+); t. t. 152-154°C.
Príklad J7 terc.-Butylestér (2-amino-5-tiomorfolín-4-yl-4-trifluórmetylf enyl ) karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2nitro-5-tiomorfolín-4-y1-4trifluórmetylfenyl)-karbamovej kyseliny (Príklad B2) (1,2 g, 2,95 mmol)redukciou SnCl2 .
H20 v súlade s obecným postupom J (spôsob b) . Získaná bola ako žltá pevná látka (978 mg).
MS (ISP) 378.3 [(M+H)+] ; t. t. 117-119°C.
Príklad J8 terc.-Butylestér [2-amino-5-(1,l-dioxo-l]6-tiomorfolín-4yl)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru [5(1, l-dioxo-l]6-tiomorfolín-4-yl)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny [pripraveného z terc.-Butylestéru (2-amino-5-tiomorfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad B2) (2,4 g, 5,89 mmol) oxidáciou 0,3 M roztokom ammoniummolybdátu (1,8 ml) a 30 % H202 (13,6 ml) v acetóne (14,7 ml) a H20 (5,9 ml) od 0°C do 23°C po dobu 1 h.] (2,4 g, 5,46 mmol) redukciou pomocou SnCl2 . 2 H2O v súlade s obecným postupom J (spôsob b). Získaná bola ako žltá pevná látka (2,15 g).
MS (ISP) 410,3 [(M+H)+] ; t. t. 161-164°C.
Príklad 9 terc.-Butylestér (2-amino-5-metoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5metoxy-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny (Príklad A7) (5,079 g, 17,2 mmol) hydrogenáciou pomocou 10 % Pd/C v súlade s obecným postupom J (spôsob a).Získaná bola ako žltá pevná látka (5,36 g).
MS (ISP) 307 [ (M+H)+] ; t. t. 125°C.
Príklad J10 terc.-Butylestér_(2-amino-5-fIuór-4-trifluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5fluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny (Príklad A8) (3,34 g, 10,3 mmol) hydrogenáciou pomocou 10 % Pd/C v súlade s obecným postupom J (spôsob a). Získaná bola ako žltá pevná látka (2,93 g).
MS (ISP) 295 [(M+H)+] ; t. t. 107-109°C.
Príklad Jll terc.-Butylestér_(2-amino-5-etoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5etoxy-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad A9) (5,52 g, 15,8 mmol) hydrogenáciou pomocou 10 % Pd/C v súlade s obecným postupom J (spôsob a). Získaná bola ako žltá pevná látka (3,84 g).
MS (ISP) 321 [ (M+H)+] ; t. t. 53°C.
Príklad J12 terc.-Butylestér_(2-amino-4-kyano-5-morfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z (4-kyano-5-morfolín-4yl-2-nitro-fenyl)karbamovej kyseliny (Príklad B3) (5,01 g,
14,4 mmol) redukciou pomocou SnCl2 . 2 H20 v súlade s obecným postupom J (spôsob b) . Získaná bola ako ružová pevná látka (4,18 g, 91 %).
MS (ISP) 319.4 [(M+H)+] ; t. t. 153°C.
Príklad J13 terc.-Butylestér (2-amino-4-kyano-5-tiomorfolín-4-ylfenyl)karbamová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (4kyano-2-nitro-5-tiomorfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad B4) (2,08 g, 5,71 mmol) redukciou pomocou SnCl2 .
H2O v súlade s obecným postupom J (spôsob b) . Získaná bola ako špinavo biela pevná látka (1,83 g, 96 %).
MS (ISP) 335.4 [(M+H)+] ; t. t. 169°C.
Príklad J14 terc.-Butylestér_(2-amino-5-chlór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad A 11) (7,00 g, 20,5 mmol) redukciou pomocou SnCl2.
H20 v súlade s obecným postupom J (spôsob b) . Získaná bola ako žltá pevná látka (3,13 g, 49 %).
MS (ISP) 309.3[ (M-H)] ; t. t. 170°C.
Príklad J15 terc.-Butylestér_(2-amino-5-mety1-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (5metyl-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad B5) (3,40 g, 10,6 mmol) hydrogenáciou pomocou 10 %
Pd/C v súlade s obecným postupom J (zpôsob a). Získaná bola ako svetlošedá pevná lárka (3,0 g, 97 %) .
MS (ISP) 291.2 [ (M+H)+] ; t. t. 174°C.
Následujúce príklady sa vzťahujú k príprave etyl- alebo terc.-butyl-3-aryl-3-oxo-propionátov (obecný vzorec IVa) , ktoré slúži ako medziproduktý syntézy delových zlúčenín (Schéma K):
Obecný postup K
Spôsob a) Príprava etyl- alebo terc.-butyl-3-aryl-3-oxopropionátov
Etyl- alebo terc.-butyl-3-aryl-3-oxo-propionáty boli pripravené z chloridov aryl-kyselín a draselnej soli etylalebo terc.-butylmalonátu [CAS-no. 6148-64-7 a 75486-33-8] s Et3N a MgCl2 v CH3CN pri 0°C až 23°C v súlade so Synthesis 1993, 290. Ak bola pri tejto reakcii použitá voľná arylkarboxylová kyselina, bola aktivovaná pôsobením etylchlórformátu a Et3N v THF/CH3CN pri 0°C pred reakciou malonátovou soľou.
Spôsob b) Príprava terc.-butyl-3-aryl-3-oxo-propionátov terc.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionáty boli alternatívne pripravené z metyl- alebo etyl- arylestérov pôsobením lítium terc.-butylacetátu [pripraveného reakciou terc.butylacetátu s lítium diizopropylamidom v THF pri -78°C] v prítomnosti terc.-butoxidu lítneho v súlade so Synthesis 1985, 45. Ak produkt obsahuje zvyšky východiskovej látky, môžu byť odstránené selektívnym zmydelnením LiOH v THF/MeOH/H2O pri 23°C.
Spôsob c) Príprava 3-aryl-3-oxo-propiónovej kyseliny
3-aryl-3-oxo-propiónovej z chloridov arylkyselín pomocou Et3N a LiBr v kyseliny boli pripravené a bis(trimetylsilyl)malonátu CH3CN pri 0°C v súlade so
Synth.Commun. 1985, 15, 1039 (spôsob cl) alebo s n-BuLi v étere pri -60°C až 0°C v súlade so Synthesis 1979, 787 (spôsob c2).
Príklad Kl
Etylestér 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-[1,2,3]triazol-l-ylbenzoovej kyseliny, pripravené refluxom metyl-3-azidobenzoátu [CAS-No. 93066-93-4] v trímetylsilylacetyléne, nasledovaným zmydelneným vodným roztokom NaOH pri refluxu EtOH] aktiváciou etylchlórformátom/Et3N a reakciou s kálium etylmalonátom s Et3N a MgCl2 v CH3CN v súlade s obecným postupom K (spôsob a) . Získaná bola ako svetložltá pevná látka (2,22 g).
MS(EI) 259 (M+) ; t. t. 72-74 °C.
Príklad K2 terc.-Butylestér 3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propiónovej kyselinZ
Titulná zlúčenina bola pripravená z metyl-3-kyanobenzoátu [CAS-No. 13531-481] reakciou s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako svetlohnedá olejovitá polotuhá látka.
MS(EI) 245 (M+) .
Príklad K3 terc.-Butylestér 3- (2-kyano-pyridín-4-yl)-3-oxopropiónová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená z etylestéru 2-kyanoizonikotínovej kyseliny [CAS-No.58481-14-4] reakciou s lítium terc.-butyl acetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako svetlohnedá pevná látka (7,70 g) ·
MS (ISN) 245 [ (M-H) '] .
Príklad K4 terc.-Butylestér 3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónové kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená izoxazol-5-yl)benzoátu [pripraveného etynylbenzoátu [CAS-No acetaldoxímu, Et3N a z etyl-3-(3-metylreakciou etyl-3so zmesou NCS, množstva pyridínu
178742-95-5] katalytického v CHC13 pri 50°C v súlade s Tetrahedron 1984, 40,2985-2988] reakciou s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b) . Získaná bola ako žltá pevná látka (2,54 g).
MS (ISP) 302 [ (M+H)+] ; t. t. 50-56°C.
Príklad K5 terc.-Butylestér_(RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydro-pyran-2yloxymetyl)[ 1,2,3]triazol-1-yl]fenyl}propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru (RS)-3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]benzoovej kyseliny [pripraveného nasledujúcim postupom: i.) metyl-3-azidobenzoát [CAS-No. 93066-93-4] (15,55 g, mmol) a (RS)-terc.butyl-dimetyl-[3-(tetrahydropyran-2yloxy)prop-l-ynyl]silanu [CAS-No. 1352985-8] (33,50 g, 132 mmol) bolí zahrievané na 60°C po dobu 10 dní; ii.) Získaná látka (48,2 g, ca. 88 mmol) bola miešaná v TBAF (300 ml, IM v THF) pri 70°C po dobu 6 dní a následne refluxovaná v IN HCI (400 ml) po dobu 2 h; iii.) Získaná látka (16,15 g, 74 mmol) bola miešaná v MeOH (400 ml) a koncentrované H2SO4 (30 ml) pri 23°C po dobu 11 dní. iv.) Časť získanej látky (4,60 g, 19,7 mmol) sa nechala reagovať s 3,4-dihydro-2Rpyranom (2,67 ml, 29,5 mmol) a katalytickým množstvom pTsOH . H20 v DCM (38 ml) pri 23°C po dobu 20 h.] (6,20 g,
19,5 mmol) pôsobením lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako žltý olej (8,47 g) .
MS (ISP) 402 [(M+H)+].
Príklad K6 terc.-Butylestér 3-[2-(3-metylizoxazol-5-yl)pyridín-4-yí]3-oxopropiônovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru 2-(3metylizoxazol-5-yl)izonikotínovej kyseliny [pripravené i.) reakciou metylestéru 2-jódizonikotínovej kyseliny [CAS No. 134579-47-8] s trimetylsilylacetylénom v súlade s obecným postupom H; ii.) dezilyláciou, reakciou s katalyzátorom
K2C03 v MeOH pri 0 °C po dobu 4 h; iii.) cykloadíciou so zmesou NCS, acetaldoximu, Et3N a katalytickým množstvom pyridínu v CHC13 pri 50°C v súlade s Tetrahedron 1984, 40,
2985-2988] reakciou s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b) . Získaná bola ako hnedá pevná látka (5,17 g) .
MS (EI) 302 (M+) ; t. t. 59-67°C.
Príklad K7 terc.-Butylestér_3-[3-(2-metyl-2tf-pyrazol-3-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru 3-(2-metyl2H-pyrazol-3-yl)benzoovej kyseliny [pripraveného i.) reakciou 1-(3-brómfenyl)-3-dimetylaminopropenónu [CASNo. 163852-04-8 ] s metylhydrazínom v EtOH pri 23°C po dobu
2,5 dní; ii.) chromatografickou separáciou získaných izomérov; iii.) reakciou čistého izoméru s n-BuLi v THF pri -78 °C po dobu 1 h, a následným uhasením prúdom C02 a ďalej estérifikáciou MeOH a koncentrovanou H2SO4 pri 23°C po dobu 48 h.] reakciou lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako žltý olej (5,96 g) .
MS (EI) 300 (M+) .
Príklad K8 terc.-Butylestér 3-[3-(5-dimetylaminometyl[1,2,3]triazol-lyl) fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru 3-(5dimetylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)benzoovej kyseliny [pripraveného z metyl 3-azidobenzoátu nasledujúcimi krokmi syntézy i.) až iii.) ako je popísané v príprave z Príkladu K5 a reakciou získaného produktu s SOCI2 v THF pri 0 až 23°C po dobu 1 h, nasledovanou pridaním dimetylamínu (7,9 M v H2O) a miešaním pri 23 až 70°C po dobu 1 h.] (2,14 g,
8,22 mmol) pôsobením lítium terc.-butylacetátu v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako žltý olej (2.90 g) .
MS (ISP) 345 [ (M+H)+].
Príklad K93 terc.-Butylestér_[3-(3-metoxymetylizoxazol-5-yl)fenyl-3oxopropiónová kyselina
Titulná zlúčenina bola pripravená z metyl-3-(3-metoxymetylizoxazol-5-yl)benzoátu [pripraveného reakciou etyl-3etynylbenzoátu [CAS-No.178742-95-5] so zmesou NCS, 2metoxyacetaldoxímu [CAS-No. 71494-93-4], Et3N a katalytického množstva pyridínu v CHC13 pri 50°C v súlade Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] reakciou s lítium terc.butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b) . Získaná bola ako svetložltá kvapalina (1,548 g).
MS (EI) 331 (M+) .
Príklad K10 terc.-Butylestér (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl )izoxazol-5-ylj fenyl[propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru (RS)-3-[3(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]benzoovej kyseliny [pripraveného nasledujúcim postupom: i.) etylestér 4(3-brómfenyl)-2, 4-dioxobutyrovej kyseliny [CAS-No. 15164631-0] (7,55 g, 23 mmol) a hydroxylamín hydrochlorid (4,74 g, 68 mmol) boli refluxované v EtOH po dobu 1 h; ii.) Získaný estér (5,94 g, 20 mmol) bol redukovaný LiAlH4 (761 mg, 20 mmol) v THF pri -10°C po dobu 1 h ; iii.) Získaný alkohol (4,90 g, 19 mmol) sa nechal reagovať s 3,4-dihydro2H-pyranom a katalytickým množstvom tp-TsOH . H20 v DCM pri 23°C po dobu 20 h. iv.) Získaný THP-éter (5,24 g, 15 mmol) sa nechal reagovať s n-BuLi pri 78°C po dobu 45 min, a potom prúdom C02. v.) Získaná surová kyselina bola miešaná v MeOH (90 ml) a koncentrovanej H2SO4 (6,5 ml) pri 50°C po dobu 12 h. vi.) Získaná látka (2,01 g, 8,62 mmol) reagovala s 3,4-dihydro-2H-pyranom (1,17 ml, 12,9 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOH H2O v DCM (17 ml) pri 23°C po dobu 5 h.] (2,44 g, 7,7 mmol) reakciou s lítium terc.butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako žltý olej (3,06 g).
MS (ISP) 402 [ (M+H) +] .
Príklad Kll terc.-Butylestér_(RS) -3-oxo-3-f3-f[5-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)izoxazol-3-ylfenyl]propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru (RS)-3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]benzoovej kyseliny [pripraveného z (Z)-3-(hydroxyiminometyl)benzoovej kyseliny [CAS-No. 91186-80-0] reakciou s NCS, katalytickým množstvom pyridínu v CHC13 a následným pridaním (RS)tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2R-pyranu a pomalým pridaním Et3N v CHC13 pri 23°C.] reakciou s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako žltý olej (3,00 g).
MS (ISN) 400,5[(M-H)] .
Príklad K12 terc.-Butylestér 3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru 3-pyrazol1-yl-benzoovej kyseliny [CAS-No. 168618-35-7] pôsobením lítium terc.-butylacetátu v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako žltý olej (5,00 g).
MS (EI) 286 (M+) .
Príklad K13 terc.-Butylestér_3-oxo-3-(3 - [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-[ 1,2,3]triazol-l-ylbenzoovej kyseliny [pripravené refluxom metyl-3-azidobenzoátu [CAS-No. 93066-93-4] v trimetylsilyl-acetylénu, a následným zmydelnením vodným NaOH pod refluxom EtOH] (10,0 g, 52,86 mmol) aktiváciou etyl chlorformátom/Et3N a reakciou s mono draselnou solou terc.-butylmalonátu Et3N a MgCl2 v CH3CN v súlade s obecným postupom K (spôsob a) . Získaná bola ako oranžový olej (11,55 g).
MS (ISP) 288 [ (M+H) +] .
Príklad K14 terc.-Butylestér (ES) -3-oxo-3-{3-[5-(tetrahdyropyran-2-yloxymetyl) [1,2,4]triazol-l-yl]fenylJpropiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru (RSj-3-[5(tetrahydro-pyran-2-yloxymetyl) [1,2,4]triazol-l-yl]benzoovej kyseliny [pripraveného nasledujúcim postupom: i.) metyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzoát, [CAS-No.
167626-27-9] (39,4 g, 194 mmol) bol zahrievaný v 36 % f ormaldehyd-voda (250 ml) v autokláve po dobu 41 h pri 150°C. Kryštalizáciou z vody a etylacetátu/hexán(1 : 1) bola získaná svetlohnedá pevná látka (24,3 g, 54 %) t. t. 164°C; ii.) Získaná látka (24,3 g, 104 mmol) sa nechala reagovať s 3,4-dihydro-2H-pyran (29,3 ml, 320 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOH . H2O v dichlórmetáne (360 ml)/THF (300 ml) pri 23°C po dobu 20 h. Prečistením kolónovou chromatografíou na silikagéle (toluén/etylacetát 1:1) bol získaný svetlohnedý olej] (16,6 g, 52,3 mmol) reakciou s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako svetložltý olej (14,3 g, 68 %) .
MS (ISP) 400,4 [ (M-H)'] .
Príklad K15 terc.-Butylestér_3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl) propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metyl 3-[1,2,4]triazol-l-ylbenzoátu [CAS No.167626-27-9] reakciou s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako oranžová kvapalina (2,41 g).
MS(EI) 287 (M+) .
Príklad K16 terc.-Butylestér 3-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metyl-3-(líí-imidazol-1yl)benzoátu [pripraveného z 3-(IH-imidazol-l-yl)benzoovej kyseliny (J. Med. Chem. 1987,30,1342; CAS No. [108035-47-8] pod refluxom v koncentrovanej H2SO4/MeOH] reakciou s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b). Získaná bola ako oranžovohnedý olej.
MS (ISP) 287 [ (M+H) + ] .
Príklad K17 terc.-Butylestér_3-oxo-[3-[(5-metyl-oxazol-4-yl)fenyl]propiónovej kyseliny
a) Metyl 3-(2-brómpropionyl)benzoát
Bróm (4,6 ml) bol prikvapkávaný pri 20-30 °C v priebehu 20 min. k roztoku metyl-3-propionylbenzoátu (17,24 g) v dietyléteru (0,15 1) . Miešanie trvalo po dobu 10 min.
a reakčná zmes bola potom odparená vo vákuu za vzniku metyl-3-(2-brómpropionyl)benzoátu (25,5 g) ako žltého oleja.
b) Metyl-3-[5-metyloxazol-4-yl-l-benzoát
Zmes metyl-3-(2-brómpropionyl)benzoátu (5,42 g) a formamidu (3,6 ml) bola zahrievaná na 130°C po dobu 5 h. Zmes bola ochladená H2O a AcOEt. Organická vrstva bola vysušená nad Na2SO4 a odparená a zvyšok bol prečistený chrómatografiou na silikagéle (AcOEt/hexán 1:4 ako elučné činidlo) za vzniku 1,8 g metyl 3-[5-metyl-oxazol-4-yl]-benzoátu ako bielej pevnej látky.
c) terc.-Butylestér 3-([5-metyloxazol-4-yl]fenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny
Ί9
Metyl 3-[5-metyloxazol-4-yl]benzoát reagoval s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b) za vzniku terc.-Butylestéru 3-([5-metyloxazol-4-yl]fenyl)-3-oxo-propiónovej kyseliny ako svetložltého oleja.
Príklad K18
a) Metyl-3-[2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-y1]benzoát
Roztok metyl-3-(2-brómpropionyl)benzoátu (2,7 g) a 2(terc.-butylkarbonyloxy)tioacetamidu (2,1 g) v EtOH (20 ml) bol zahrievaný pri refluxe po dobu 8 h. Zmes bola rozdelená H20 a AcOEt. Organická vrstva bola vysušená a odparená. Zvyšok bol rozpustený v MeOH (20 ml) , bol pridaný NaOMe (0,54 g) a zmes bola zahrievaná na 60°C po dobu 1 h. Zmes bola zriedená AcOEt a potom prepraná 3N HCI a soľankou. Organická vrstva bola vysušená a odparená a zvyšok bol vykryštalizovaný z AcOEt za vzniku metyl 3-[2-hydroxymetyl5-metyltiazol-4-yl]benzoátu (1,17 g) ako bielej pevnej látky .
b) Metyl-3-[5-metyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-tiazol -4-y 1] benzoát
Zmes látky uvedenej vyššie (1,1 g), dihydropyranu (0,73 ml) a hydrátu p-toluénesulfonovej kyseliny (0,08 g) v AcOEt (10 ml) bola miešaná pri 20°C po dobu 20 h. Roztok bol zriedený AcOEt, prepraný 5 % NaHCO3 roztok a soľankou, vysušený a odparený vo vákuu. Zvyšný olej bol prečistený chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako elučné činidlo za vzniku metyl-3-[5-metyl-280 (tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]benzoátu (1,65 g) ako svetložltého oleja.
c) terc.-Butylestér 3-oxo-3-[3-[5-metyl-2-(tetrahydropyran2-yloxymetyl)-tiazol-4-yl]-fenyl]propiónovej kyseliny
Vyššie uvedená látka sa nechala reagovať lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b) za vzniku terc.-Butylestéru 3-oxo-3-[3-[5-metyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy-metyl)tiazol-4-yl]-fenyl]-propiónovej kyseliny ako svetložltého oleja.
Príklad K19 terc.-Butylestér 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
a) Metylestér 3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)benzoovej kyseliny
Zmes metylestéru 3-tiokarbamoyl-benzoovej kyseliny (7,8 g), 1,3-dichlór-2-propanónu (8,4 g) a NaHC03 (8,4 g) v 1,4dioxane (180 ml) bola zahrievaná na 60°C po dobu 24 h. Reakčná zmes bola ochladená na 20°C pridaná k miešanému roztoku NaOMe (5,4 g) v MeOH (200 ml). Miešanie pokračovalo po dobu 0,5 h. Zmes bola vliata do ľadovo chladnej 2N HCI (200 ml) a produkt bol extrahovaný AcOEt. Organická vrstva bola prepraná solankou, vysušená a odparená pri vákuu. Zvyšok bol vykryštalizovaný z CH2Cl2/hexán za vzniku metylestéru 3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)benzoovej kyseliny (7,5 g) ako svetlohnedé kryštály.
b) Metylestér 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-tiazol-2yl]benzoovej kyseliny
Zmes vyššie uvedenej látky (7,5 g), dihydropyránu (4,1 ml) a hydrátu p-toluénesulfonovej kyseliny (0,19 g) v AcOEt (50 ml) bola miešaná pri 20°C po dobu 1 h. Roztok bol zriedený AcOEt, prepraný 5 % roztokom NaHCOg a solankou, vysušený nad Na2SO4 a odparený vo vákuu. Zvyšný olej bol prečistený chromatografiou na silikagéle s použitím AcOEt/hexán (1:2) ako elučné činidlo pri vzniku metylestéru 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (9,6 g) ako svetložltého oleja.
c) terc.-Butylestér 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
Vzorka vyššie uvedenej látky (3,3 g) sa nechala reagovať s lítium terc.-butylacetátom v súlade s obecným postupom K (spôsob b) pri vzniku terc.-Butylestéru 3-oxo-3-[ 3-[ 4(tetrahydro-pyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (3,25 g) ako svetložltého oleja.
MS (ISP) 418.2 [(M+H)+],
Nasledujúce príklady sa vzťahujú k príprave 6-aryl-2,2dimetyl[1,3]dioxín-4-ónov (obecný vzorec IV), ktoré slúži ako medziprodukty pre syntézu cieľovej zlúčeniny (Schéma K) :
Obecný postup L
Príprava 6-aryl-2,2-dimetyl-[1,3]dioxín-4-ónov
Spôsob a)
6-aryl-2,2-dimetyl-(1,3]dioxín-4-óny boli pripravené z 3aryl-3-oxopropiónovej kyseliny a katalytického množstva koncentrovanej H2SO4 alebo trifluóroctovej kyseliny (TFA) v izopropenyl acetátu pri 23°C v súlade s Chem. Phare. Bull. 1983, 31, 1896. Konečné produkty boli prečistené kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc.
Spôsob b)
6-aryl-2,2-dimetyl-[1,3]dioxín-4-óny boli pripravené z terc.-butyl-3-aryl-3-oxopropionátov reakciou s trifluóracetánhydridom (TFAA) v zmesi TFA a acetónu pri 23°C v súlade s Tetrahedron Lett. 1998,39,2253. Konečné produkty boli v prípade potreby prečistené kolónovou chromatografiou so zmesou hexán/EtOAc.
Príklad Ll
3-(2,2-Pimety1-6-oxo-6H-[1.3]dioxín-4-yl)benzonitril
3-(3-Kyanofenyl)-3-oxopropiónová kyselina bola pripravená z 3-kyanobenzoyl chloridu (828 mg, 5 mmol) a (trimetylsilyl)malonátu (2,56 ml, 10 mmol) s n-BuLi (1,6 M v hexánu, 6,25 ml) v éteru pri -60°C až 0°C v súlade s obecným postupom K (spôsob c2) . Surová látka (1,04 g) bola transformovaná na titulnú zlúčeninu miešaním v izopropenylacetáte a TFA v súlade s obecným postupom L (spôsob a). Získaná bola ako svetložltá pevná látka (0,8
g) ·
MS(EI) 229(M+) ; t. t. 138°C .
Príklad L2
4-(2,2-Dimetyl-6-oxo-6//- ( 1,3] dioxín-4-yl) pyridín-2-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru 3-(2kyano-pyridín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad M10) miešaním v TFA/acetón s TFAA v súlade s obecným postupom L (spôsob b). Získaná bola ako hnedá pevná látka (3,30 g).
MS(EI) 230 (M+) ; t. t. 132°C .
Príklad L3
6-(3-Imidazol-1-ylfenyl]-2,2-dimetyl[1,3]dioxin-4-on
3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropiónová kyselina bola pripravená z hydrochloridu 3-(1/í-imidazol-l-yl)benzoylchlóridu [pripraveného reakciou 3-(ltf-imidazol-lyl)-benzoovej kyseliny (J. Med. Chem, 1987,30,1342; CAS-No. [108035-47-8] s SOCI2) a bis(trimetylsilyl)malonátu s Et3N a LiBr v CH3CN pri 0°C v súlade s obecným postupom K (spôsob cl) . Surová látka bola transformovaná na titulnú zlúčeninu miešaním v izopropenylacetáte a kone. H2SO4 v súlade s obecným postupom L (spôsob a). Získaná bola ako oranžová polotuhá látka (617 mg).
MS (EI) 270 (M+) .
Príklad L4
6-(3-Jódfenyl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxín-4-on.
3-(3-Jódfenyl)-3-oxopropiónová kyselina bola pripravená z 3-jódbenzoyl chloridu (21,0 g, 78,8 mmol) a bis(trimetylsilyl)malonátu (21,0 ml, 82,8 mmol) s Et3N (23 ml, 165,5 mmol) a LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) v CH3CN pri 0°C v súlade s obecným postupom K (spôsob cl). Surová látka (21,9 g) bola transformovaná na titulnú zlúčeninu miešaním v izopropenylacetáte a koncentrovanej H2SO4 v súlade s obecným postupom L (spôsob a) . Získaná bola ako žltá pevná látka (9,6 g).
MS(El) 330 (M+) ; t. t. 79-80°C.
Príklad L5
2,2-Dimetyl-6-(3-oxazol-2-ylfenyl)-[1,3]dioxín-4-on
3-(3-oxazol-2-ylfenyl)-3-oxopropiónová kyselina bola pripravená z 3-oxazol-2-ylbenzoyl chloridu [pripraveného nasledujúcim postupom: i.) K roztoku monometylestéru izoftalovej kyseliny (5,83 g) v DMF (150 ml) bol pridaný pri -35°C 88 hydroxybenzotriazol (7,83 g) a N-(3dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid hydrochlorid (9,78 g) a zmes bola miešaná po dobu 10 min. Roztok aminoacetaldehyddimetylacetalu (4,53 ml) v DMF (30 ml) bol pridaný po kvapkách behom 10 min. Zmes sa nechala ohriať na 0°C behom 2 h, bola zriedená H20 vrstva bola prepraná a extrahovaná EtOAc. po rade 5 % vodnou
Organická citrónovou kyselinou, nasýteným roztokom HC03 a solankou, vysušená nad Na2SO4 a odparená vo vákuu pri vzniku metylestéru 3-[N-(2,2-dimetoxyetyl)amínokarbonyl] benzoovej kyseliny (8,2 g) ako oleja, ii.) K roztoku tejto látky (5,4 g) v THF (40 ml) bola pridaná 6N HCI (10 ml) .. Zmes bola miešaná pri 20°C po dobu 2 h, potom bola zmes rozdelená EtOAc a solankou. Organická vrstva bola vysušená a odparená pri vzniku metylestéru 3-[N-(2-oxoetyl)aminokarbonyl]benzoovej kyseliny (4,0 g), ako oleja, iii.) Roztok tejto látky (4,0 g) v dichlórmetáne (35 ml) bol pridaný pri 20°C k roztoku jódu (9,1 g) a trifenylfosf í inu (9,4 g) v dichlórmetáne (350 ml). Hnedý roztok bol miešaný pri 20°C po dobu 0,5 h a potom prepraný 0,1 M roztokom tiosíranu sodného a H2O, vysušený nad Na2SO4 a odparený pri vzniku metylestéru 3-oxazol-2-yl-benzoovej kyseliny (1,05 g), ako svetlohnedej pevnej látky, t. t. .64-70°C. iv.) Zmes tejto látky (0,41 g), EtOH (4 ml) a 2N KOH (2 ml) bola zahrievaná na 80°C po dobu 1,5 h. Roztok bol zriedený H2O a prepraný dietyléterom. Vodná vrstva bola okyslená 3N HCI a produkt bol extrahovaný EtOAc za vzniku 3-oxazol-2-yl-benzoovej kyseliny (0,28 g) ako svetlohnedej pevnej látky, t. t. 187-188°C. v.) Táto karboxylová kyselina (4,2 g) bola zahrievaná s tionyl chloridom v toluéne a výsledný chlorid karboxylovej kyseliny bol použitý priamo v nasledujúcom kroku.] (4,4 g) a bis(trimetylsilyl) malonát s n-BuLi v étere pri -60°C až 0°C v súlade s obecným postupom K (spôsob c2) . Surová látka bola transformovaná na titulnú zlúčeninu miešaním v izopropenyl acetáte a koncentrovanej H2SO4 v súlade s obecným postupom L (spôsob a) . Získaná bola ako svetložlté kryštály (1,8 g) .
MS(EI) 271 (M+) ; t. t. 115-119°C.
Príklad L6
Etylestér 5-[3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxín-4-yl)-fenyl] oxazol-4--karboxylové j kyseliny
Etylestér 5-(3-karboxyacetylfenyl)oxazol-4-karboxylovéj kyseliny bol pripravený z etylestéru 5-(3-chlórkarbonylfenyl)oxazol-4-karboxylovej kyseliny [pripraveného následujúcim postupom: i.) Zmes monoallylestéru izoftalovej kyseliny (8,2 g), tionyl chloridu (4,4 ml) a DMF (0,1 ml) v toluéne (50 ml) bola zahrievaná na 90°C po dobu 2 h. Zmes bola odparená vo vákuu za vzniku allylestéru 3chlórkarbonylbenzoovej kyseliny (9,0 g) ako svetložltého oleja, ii.) K roztoku tejto látky (9,0 g) a etylestéru izokyanooctove j kyseliny (4,4 ml) v THF (60 ml) bola pridána pri 0°C Et3N (14,0 ml). Zmes bola miešaná pri 20°C po dobu 2,5 h a potom odparená vo vákuu. Zvyšok bol rozdelený EtOAc a solankou a organická vrstva bola vysušená a odparená vo vákuu. Zvyšný olej bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím EtOAc/hexán ako elučné činidlo pri vzniku etylestéru 5—(3— allyloxykarbonylfenyl)oxazol-4-karboxylovej kyseliny (6,9 g) ako svetložltého oleja, iii.) Táto látka (6,9 g) bola podrobená palládiom-katalyzovanému allylesférovému štiepeniu v súlade s obecným postupom G (spôsob b) pri vzniku etylestéru 5-(3-karboxyfenyl)oxazol-4-karboxylovej kyseliny (6,9 g) ako svetlohnedých kryštálov, t. t. 190192°C. iv.) Táto karboxylová kyselina (2,6 g) bola zahrievaná s tionyl chloridom v toluéne a výsledný chlorid karboxylovej kyseliny bol použitý priamo v nasledujúcom kroku.] (2,8 g) a bis(trimetylsilyl)-malonátu s n-BuLi v étere pri -60°C až 0°C v súlade s obecným postupom K (spôsob c2) . Surová látka bola transformovaná na titulnú zlúčeninu miešaním v izopropenylacetáte a koncentrovanej H2SO4 v súlade s obecným postupom L (spôsob a) . Získaná bola ako svetložlté kryštály (1,4 g).
MS(EI) 343(M+) ; t. t. 131-132°C.
Príklad L7
Metylestér 2-[3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxín-4-yl) fenyl]oxazol-4-karboxylovej kyseliny
Metylestér 2-(3-karboxyacetylfenyl)oxazol-4-karboxylovej kyseliny bol pripravený z metylestéru 2-(3-chlórkarbonylfenyl)oxazol-4-karboxylovej kyseliny [pripraveného nasledujúcim postupom: i.) K roztoku izoftalovej kyseliny (16,6 g) a 1,1,3,3-tetrametylguanidínu (27,7 ml) v DMSO (75 ml) bol pridaný pri 0°C allyl bromid (18,6 ml) a zmes bola miešaná pri 20°C po dobu 6 h. Zmes bola zriedená EtOAc a prepraná 2N HCl a solankou. Organická vrstva bola vysušená a odparená. Ostávajúci olej (21,5 g) bol rozpustený v DMSO (40 ml) a po pridaní hydrátu LiOH (2,8 g) a H2O (1 ml), zmes bola zahrievaná na 60°C po dobu 3 h. Roztok bol zriedený EtOAc a potom extrahovaný 5 % roztokom NaHC03. Vodná vrstva okyselená 25 % HCl a zrazený produkt bol extrahovaný EtOAc pri vzniku monoallylestéru izoftalovej kyseliny (23,1 g) ako bielych kryštálov, ii.) K roztoku tejto látky (15,5 g) v DMF (350 ml) bol pridaný pri -35°C 88 % 1-hydroxybenzotriazol (15,4 g) a hydrochlorid N(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (19,2 g) a zmes bola miešaná po dobu 30 min. L-Serinmetylestér hydrochlorid (14,0 g) bol pridaný pri -50°C a ďalej bol pridaný roztok NEt3 (12,5 ml) v DMF (50 ml) behom 2 min. Zmes sa nechala ohriať na 20°C behom 2 h a miešanie pokračovalo po dobu 19
h. Zmes bola zriedená H2O a extrahovaná EtOAc. Organická vrstva bola prepraná postupne 0,5 N HCI, nasýteným roztokom NaHC03 a solankou, vysušená nad Na2SO a odparená vo vákuu pri vzniku allylestéru (S)-3-[N-(l-metoxykarbonyl-2hydroxy)amínokarbonyl]benzoovej kyseliny (20,6 g) ako kryštalizujúceho oleja, iii.) K roztoku tejto látky (20,6 g) v THF (0,4 1) bol pridaný metoxykarbonylsulfamoyltrietylammonium hydroxid vnútorná sol (17.6 g) a zmes bola miešaná pri 70°C po dobu 1 h. Zmes bola odparená vo vákuu a zvyšok bol prečistený chromatografiou, s použitím zmesi EtOAc/hexán (1:1) ako elučné činidlo, pri vzniku metylestéru(S)-2-(3-allyl-oxykarbonylfenyl)-4,5dihydrooxazol-4-karboxylovej kyseliny (16,7 g) ako žltého oleja. iv.) K roztoku tejto látky (14,7 g) v zmesi acetonitrilu (75 ml) a pyridínu (75 ml) bol pridaný pri 0°C CC14 (14,4 ml) a následne DBU (15,0 ml). Zmes bola miešaná pri 20°C po dobu 0,5 h, zriedená EtOAc a prepraná 2N HCI a solankou. Organická vrstva bola vysušená a odparená pri vzniku metylestéru 2-(3-allyloxykarbonyfenyl]oxazol-4karboxylovej kyseliny (10,1 g) ako svetlohnedých kryštálov, t. t. 104-107°C. v.) Táto látka (10,1 g) bola podrobená palládiom katalyzovanému allylestérovému štiepeniu v súlade s obecným postupom G (spôsob b) za vzniku metylestéru 2—(3— karboxyfenyl)oxazol-4-karboxylovej kyseliny (7,0 g) ako svetlohnedých kryštálov, t. t. 209-210°C. vi.) Táto karboxylová kyselina (1,26 g) bola zahrievaná s tionyl chloridom v toluéne a vzniknutý chlorid karboxylovej kyseliny bol použitý priamo v následujúcom kroku.] (1,35 g) a bis(trimetylsilyl) malonát s n-BuLi v étere pri -60°C až 0°C v súlade s obecným postupom K (spôsob c2). Surová látka bola transformovaná na titulnú zlúčeninu miešaním v izopropenylacetáte a koncentrovanej H2SO4 v súlade s obecným postupom L (spôsob a). Získaná bola ako bledožlté kryštály (1,4 g).
MS(EI) 329(M+) ; t. t. 141-142°C.
Príklad L8
Etylestér_4 - [3 - (2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[l, 3] dioxín-4-yl) f enyl·] tiazol-2-karboxylovej kyseliny.
Etylestér 4-(3-karboxyacetylfenyl)tiazol-2-karboxylovej kyseliny bol pripravený z etylestéru 4-(3-chlórkarbonylfenyl)tiazol-2-karboxylovej kyseliny [pripraveného nasledujúcim postupom: i.) Zmes 3-(2-bromacetyl)benzoovej kyseliny [CAS-no.62423-73-8] (243 g) a etyltiooxamát [CASno. 16982-21-1] (1,6 g) v THF (40 ml) bol zahrievaný na °C po dobu 4 h a potom rozdelený EtOAc a soľankou. Organická vrstva bola vysušená, odparená a zvyšok bol kryštalizovaný EtOAc/hexán za vzniku etylestéru 4—(3— karboxyfenyl)tiazol-2-karboxylovej kyseliny (2,2 g) ako bielych kryštálov, t. t. 225-228°C. ii.) Táto karboxylová kyselina (2,1 g) bola zahrievaná s tionyl chloridom v toluéne a výsledný chlorid karboxylovej kyseliny použitý priamo v nasledujúcom kroku.] (2,24 g) a bis(trimetylsilyl) malonátu s n-BuLi v étere pri -60°C až 0°C v súlade s obecným postupom K (spôsob c2). Surová látka bola transformovaná na titulnú zlúčeninu miešaním v izopropenyl acetátu a koncentrované H2SO4 v súlade s obecným postupom L (spôsob a). Získaná bola ako žltý olej (2,7 g).
MS (EI) 359 (M+) .
Príklad L9
2,2-Dimetyl-6-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) [ 1,3]dioxín-4-on
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru 3oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad K13) miešaním v TFA/acetón s TEAA v súlade s obecným postupom L (spôsob b) . Získaná bola ako béžová pevná látka (7,80 g).
MS(EI) 271 (M+) ; t. t. 144-147°C.
Obecný postup M:
Príprava terc.-Butylestéru {2-[ 3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamovej kyseliny reakciou terc.-Butylestéru (2-aminofenyl)-karbamovej kyseliny s etyl alebo terc.butyl-3-aryl-3-oxo-propionátmi alebo 6-aryl-2,2-dimetyl[1,3]-dioxín-4-ónami:
Zmes terc.-Butylestéru (2-aminofenyl)karbamovej kyseliny alebo (1,0-1,2 mmol) a (1,0-1,5 mmol) etyl- alebo terc.butyl-3-aryl-3-oxopropionátu alebo 6-aryl-2,2dimetyl-[1,3] dioxín-4-ónu bola zahrievaná v toluéne (4-8 ml) na 80°C až 120°C dokiaľ tlc neindikovala úplné spotrebovanie minoritných zložiek. Roztok sa nechal ochladiť na 23°C, pričom produkt obecne kryštalizoval (v prípade, že sa kryštalizácia neobjavila, bola indukovaná prídavkom hexánu alebo éteru, alternatívne bola reakčná zmes priamo podrobená kolónovej chromatografii na silikagéle) . Pevná látka bola odfiltrovaná, premytá éterom alebo zmesou éter/hexán a vysušená vo vákuu pri vzniku terc.91
Butylestérov {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamovej kyseliny, ktoré boli použité priamo v nasledujúcom kroku alebo v prípade potreby prečistené rekryštalizáciou alebo kolónovou chrómatografiou na silikagéle.
Príklad Ml terc. -Butylestér_(RS) -[5-morfolín-4-y 1-2- (3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]-fenyl}propionylamino) -4-trif luórmetylf enyljkarbamove j kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-Butylestéru (RS) -3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydro-pyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropiónovej kyseliny (Príklad K5) (201 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako amorfná špinavo biela látka (223 mg).
MS (ISP) 689 [(M+H)+].
Príklad M2 terc. -Butylestér_{2—[3— (2-kyanopyridín-4-yl) -3-oxo-propionylamino] -5-morfolin--4-yl-4-trif luórmetylf enyl} karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl) karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-Butylestéru 3(2-kyanopyridín-4-yl)-3-oxo-propiónovej kyseliny (Príklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom M.
Získaná bola ako špinavo biela pevná látka (137 mg).
MS (ISP) 534 [(M+H)+]; t. t. 128°C.
Príklad M3 terc. -Butylestér_(2 - { 3-[3- ( 3-metylizoxazol-5-yl) f enyl]-3oxopropionylamíno}-5-morfolin-4-y1-4-trífluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-Butylestér 3[3- (3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K4) (151 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom
M. Získaná bola ako amorfná žltá látka (117 mg).
MS (ISP) 589 [(M+H)+] .
Príklad M4 (3-(3-Kyanofenyl)-W-(2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 2-nitro-4-pyrrol-lylfenylamínu (Príklad El) (203 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxín-4-yl)benzonitrilu (Príklad LI) (309 mg, 1,1 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako hnedá pevná látka (117 mg).
MS (ISN) 373 [(M-H)']; t. t. 206°C.
Príklad M5 terc.-Butylestér { 2-[3- (3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyrrol-1-ylfenyl}karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) (137 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxín-4yl)benzonitril (Príklad Ll) (115 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetločervená pevná látka (139 mg).
MS (ISN) 443 [ (M-H) ~] .
Príklad M6
N-{5-[3- (2-Chlórfenyl)-4-kyanopyrrol-l-yl]-2-nitrofenyl} -3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 1-(3-amino-4-nitrofenyl)-4-(2-chlór-fenyl;-lH-pyrrol-3-karbonitrilu (Príklad E2) a 3-(2,2-dímetyl-6-oxo-6#-[l, 3]-dioxín-4-yl)-benzonitrilu (Príklad Ll) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako oranžovohnedá pevná látka (203 mg).
MS (ISN) 508 [(M-H)-] a 510 [(M+2-H)]; t. t. 229-232°C.
Príklad M7
3-(3-Kyanofenyl)-N-[5-(3-kyano-4-fenylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 1-(3-amino-4-nitrofenyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu (Príklad E3) (254 mg, 0,835 mmol) a 3-(2,2-dimetyloxo-6H-[1, 3]dioxín-4-yl)benzonitrilu (Príklad Ll) (210 mg, 0,919 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako oranžová pevná látka (287 mg).
MS (ISN) 474 [ (M-H) '] .
Príklad M8
3- (3-Jódfenyl) -f\f-(2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl) -3-oxo-propionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 2-nitro-4-pyrrol-lylfenylamínu (Príklad El) (610 mg, 3 mmol) a 6-(3-jódfenyl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxín-4-on (Príklad L4) (1,49 g,
4,5 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako hnedá pevná látka (876 mg).
MS (ISN) 474 [(M-H)] ; t. t. 193-196°C.
Príklad M9
3-(3-Kyanofenyl)-N-(4-j od-2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 4-jód-2-nitro-5-pyrrol1-ylfenylamínu (Príklad F2) (329 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2dimetyl-6-oxo-6.fr- [ 1,3 ] dioxín-4-yl) benzonitrilu (Príklad Ll) (252 mg,1,1 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (436 mg).
MS(EI) 500 (M+) ; t. t. 183°C.
Príklad M10 terc.-Butylestér [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5- (2-metoxy-etoxy) -4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru [2amino-5-(2-metoxy-etoxy)-4-pyrrol-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad J3) (186 mg, 0,54 mmol) a 3-(2,2-dimetyl-6oxo-6tf-[l, 3]dioxín-4-yl)benzonitrilu (Príklad Ll) (153 mg, 0,67 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako béžová pevná látka (179 mg).
MS(EI) 518 (M+) ; t. t. 102-130°C.
Príklad Mll
3-(3-Kyano-fenyl)-M-[5-(3-hydroxymetylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl] -3-oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z [1-(3-amino-4-nitrofenyl)-l/í-pyrrol-3-yl ] metanol (Príklad F5) a 3-(2,2dimetyl-6-oxo-6tf-[l, 3]dioxín-4-yl)benzonitril (Príklad Ll) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako oranžová pevná látka (77 mg).
MS (ISN) 403 [(M-H)].
Príklad M12
3-(3-Kyano-fenyl)-N- [2-nitro-5-(3-fenylpyrrol-l-yl)fenyl]3-oxpropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 2-nitro-5-(3fenylpyrrol-l-yl)fenylamínu (Príklad F6) a 3-(2,2-dimetyl6-oxo-6.fi-[1,3]dioxín-4-yl)benzonitrilu (Príklad Ll) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako oranžová pevná látka (267 mg).
MS (ISN) 449 [ (M-H) ’] .
Príklad M13
3-(3-Kyanofenyl) -i\i-[5-(3-metoxymetylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-(3-metoxymetylpyrrol-l-yl)-2-nítrofenylamínu (Príklad F7) a 3-(2,2dimetyl-6-oxo-6.fi-[ 1,3 ] dioxín-4-yl) benzonitrilu (Príklad Ll) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (102 mg).
MS (ISN) 417 [ (M-H) ] .
Príklad M14
3- (3-Kyano-fenyl) -Af-[5- (2-metoxymetylpyrrol-l-yl) -2-nitrofenyl]-3-oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 5-(2-metoxymetylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenylamín (Príklad F8) a 3-(2,2dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxín-4-yl)benzonitril (Príklad Ll) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetlohnedá pevná látka (620 mg).
MS (ISN) 417 [ (M-H) '] .
Príklad M15
Metylestér 1— {3 —[3-(3-Kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4nitrofenyl} -lff-pyrrol-2·-karboxylové j kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru l-(3-amino4-nitro-fenyl)-líí-pyrrol-2-karboxylovej kyseliny (Príklad F9) a 3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxín4-yl)-benzonitril (Príklad Ll) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (840 mg).
MS (ISN) 431[(M-H)‘] ; t. t. 161-170°C.
Príklad M16
3-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-N-(2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3oxopropionamid
Titulná zlúčenina bola pripravená z 2-nitro-4-pyrrol-lylfenylamínu (Príklad El) (163 mg, 0,8 mmol) a 6—(3— imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxín-4-on (Príklad L3) (261 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M.
Získaná bola ako tmavohnedá pevná látka (249 mg).
MS (ISP) 416 [ (M+H)+ ] .
Príklad M17 terc.-Butylestér { 2 — [3 — (3-Imidazol-1-ylfenyl)-3-oxo-propionylamino]-4-pyrrol-1-ylfenyl[karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) (137 g, 5,0 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxín-4-onu (Príklad L3) (1,28 g, 4,75 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetlohnedá pena (1,78 g).
MS (ISP) 486 [ (M+H) +] .
Príklad M18 terc.-Butylestér_(2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-metoxy-4-pyrrol-l-ylfenyl}karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-5-metoxy-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J4) (303 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H[1,3] dioxín-4-yl)benzonitrilu (Príklad Ll) (252 mg, 1,1 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako špinavo biela pevná látka (257 mg) .
MS (ISP) 475 [(M+H)+]; t. t. 190°C.
Príklad MI9 terc.-Butylestér {4- (2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-2-[3-(3-kyanofenyl) -3-oxopropionylamino]-5-metoxyfenyl} karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru [2amino-4-(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-5-metoxy-fenyl]karbamovej kyseliny (Príklad J5) (89 mg, 0,25 mmol) a 3-(2,2dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxín-4-yl)benzonitril (Príklad LI) (63 mg, 0,275 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako špinavo biela pevná látka (72 mg).
MS (ISP) 531 [(M+H)+] ; t. t. 172°C.
Príklad M20 terc. -Butylestér { 2-[3-oxo-3- (3 - [ 1,2,3] triazol-1-yl f enyl) propionylamino]-4-pyrrol-l-ylfenyl[karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) a etylestéru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad Kl) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (140 mg).
MS (ISP) 487 [(M+H)+] ; t. t. 81-84°C.
100
Príklad M21 terc. - Butylestér { 5-kyanometyl-2-[3- ( 3-imidazol-l-ylfenyl)
-3-oxo-propionylamino]-4- j ód f enyl) karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-Butylestéru (2amino-5-kyanometyl-4-jod-fenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J6) (363 mg, 0,973 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2dimetyl [ 1,3] dioxín-4-onu (Príklad L3) (411 mg, 1,52 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltý olej (523 mg).
MS (ISP) 586.0 [(M+H)+].
Príklad M22 terc.-Butylestér (2-{3-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]3-oxopropionylamino}-5-morfolín-4-yl-trifluormetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yltrifluormetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylestéru 3-[3(2-metyl-2Jí-pyrazol-3-yl) fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K7) (150 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako amorfná žltá látka (114 mg).
MS (ISN) 586.0 [ (M-H) ] .
101
Príklad M23 terc.-Butylestér_(PS)-[5-morfolín-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[3(tetrahydropyran-2-y loxymetylizoxazol-5-yl]-f enyl}-propiónylamino) -4-trif luórmetylf enyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylestéru (PS)-3-OXO-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol5-ylfenyl}-propiónovej kyseliny (Príklad K10) (201 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako amorfná žltá látka (57 mg).
MS (ISP) 689.0 [(M+H)+].
Príklad M24 terc.-Butylestér_(2-{3-[3-(5-dimetylaminometyl-[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl-3-oxpropionylamino-5-morfol·ín-4-yl·-4trif luórmetylf enyl ) karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (181 mg, 0,5 mmol) a terc.-butylestéru 3[3-(5-dimetylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K8) (172 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako amorfná žltá látka (179 mg).
MS (ISN) 630 [(M-H)’].
102
Príklad M25 terc.-Butylestér (2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl] -3oxopropionylamino}-5-tiomorfolín-4-yl-4-trifluór-metylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-tiomorfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)-karbamovej kyseliny (Príklad J7) (189 mg, 0,5 mmol) a terc.butylestéru 3-[3-(3-metyl-izoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K4) (170 mg, 0,56 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (302 mg).
MS (ISN) 603,0 [(M-H)'] .
Príklad M26 terc.-Butylestér {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónylamino]-5-tiomorfolín-4-yl-4-trifluór-metylfenyl}karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-tiomorfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)-karbamovej kyseliny (Príklad J7) (189 mg, 0.5 mmol) a terc.butylestéru 3-(2-kyanopyridín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K3) (150 mg, 0,61 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (273 mg).
MS (ISN) 548,1[ (M-H)”] ; t. t. 53-55°C.
103
Príklad M27 terc. -Butyle s tér (RS) - [5- (1, l-dioxo-l]6-tiomorfolín-4-yl) 2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyranyloxymetyl) [1,2,3]-triazol
-l-yl]fenyl[propionylamino) -4-tríf luórmetylf enyl]-karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru [2amino-5- (1, l-dioxo-l]6-tiomorfolín-4-yl) -4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad J8) a terc.-butylestéru {RS)-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5yl]fenyl[propiónovej kyseliny (Príklad K10) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pena (235 mg) .
MS (ISP) 737.2 [ (M+H)+] .
Príklad M28 terc.-Butylestér {2-[3-(2-Kyanopyridín-4-yl)-3-oxopropiónylamino]-5-metoxy-4-trifluór-metylfenyl}karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3—(2 — kyanopyridín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K3) (246 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (333 mg).
MS (ISP) 479[(M+H)+] ; t. t. 92-119°C.
104
Príklad M29 terc.-Butylestér (5-metoxy-2-{3 —[3 —(2-metylizoxazol-5-yl) fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluórmetylfenyl)-karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3—[3 — (3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom
M. Získaná bola ako špinavo biela pevná látka (301 mg).
MS (ISP) 534 [ (M+H)+] ; t. t. 176°C.
Príklad M30 terc.-Butylestér-(RS) -[5-metoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazo-l-yl]-fenyljpropiónylamino) -4-trif luórmetylf enyl]karbamove j kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a terc.-butylestéru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazoll-yl] -fenyl Jpropiónove j kyseliny (Príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako amorfná žltá látka (446 mg).
MS (ISN) 632 [ (M-H) U .
105
Príklad M31 terc.-Butylestér_(RS)-[5-morfolín-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyl}-propiónylamino)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jl) a terc.-butylestéru (RS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyl}-propiónovej kyseliny (Príklad Kll) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pena (774 mg).
MS (ISN) 687.2 [(M-H)'].
Príklad M32 terc.-Butylestér {5-morfolín-4-y1-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-lylfenyl) propionylamino]-4-trif luórmetylfenyl} karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (361 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad K12) (286 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M.
Získaná bola ako svetložltá amorfná látka (367 mg).
MS (ISN) 572[(M-H)'].
106
Príklad M33 terc.-Butylestér_{ 5-morrolín-4-y1-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl} karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl) karbamovej kyseliny (Príklad Jl) (434 mg, 1,2 mmol) a etylestéru 3-oxo-3(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propiónovej kyseliny [CASNo.335255-97-5] (259 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako špinavo biela pevná látka (372 mg) .
MS (ISP) 457.4 [ (M+H)+] ; t. t. 151-160°C.
Príklad M34 terc.-Butylestér (RS) -[5-fluór-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-yl]fenyl}-propionylamino)-4-trifluórmetylfenylkarbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-fluór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J10) (294 mg. 1,0 mmol) a terc.-butylestéru (RS)3-oxo-3-{3-[5 - (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [l,2,3]-triazol-l-yl]-fenyl}-propiónovej kyseliny (Príklad K5) (442 mg,
1,1 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako oranžová pevná látka (509 mg).
MS (ISN) 620.1[(M-H)'] ; t. t. 42-45°C.
107
Príklad M35 terc. -Butylestér (RS) -- [ 5-e t oxy-2- (3-oxo-3-{ 3 - [5- (tetrahydropyran-2 -yloxymetyl ) [1,2,3] triazol-yl]fenyl}-propiónylamino) -4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-etoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jll) (641 mg. 2,0 mmol) a terc.-butylestéru (RS) oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-[1,2,3] triazoll-yl] -fenyl}propiónovej kyseliny (Príklad K5) (803 mg, 2,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako amorfná žltá látka (916 mg).
MS (ISN) 646 [ (M-H)] .
Príklad M36 terc.-Butylestér_{2-[3-(2-kyano-pyridín-4-yl)-3-oxo-propiónylamino]-5-etoxy-4-t.rif luórmetylf enyl} karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-etoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jll) (160 mg. 0,5 mmol) a terc.-butylestéru 3-(2kyanopyridín-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (159 mg).
MS (ISN) 491[(M-H)’] ; t. t. 51°C.
108
Príklad M37 terc.-Butylestér {5-etoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-lylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-etoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad Jll) (240 mg. 0,75 mmol) a 2,2-dimetyl-6-(3[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)[1,3]dioxín-4-ónu (Príklad L9) (215 mg, 0,75 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako špinavo biela pevná látka (245 mg).
MS (ISN) 532 [(M-H)] ; t. t. 175°C.
Príklad M38 terc.-Butylestér {5-metoxy-2-3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-lylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl·}karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metoxy-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J9) (306 mg. 1,0 mmol) a 2,2-dimetyl-6-(3[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)[1,3]dioxín-4-ón (Príklad L9) (271 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako žltá pevná látka (394 mg) .
MS (ISN) 518.1 [(M-H)'] .
109
Príklad M39 terc.-Butylestér {2-[3-(2-kyanopyridín-4-yl)-3-oxo-propiónylamino]-5-metyl-4-t rif luórmetylf enyl} karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J15) a terc.-butylestéru 3-(2-kyanopyridín-4-yl)3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K3) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (250 mg) .
MS (ISN) 461.2[ (M-H)-] ; t. t. 181°C.
Príklad M40 terc.-Butylestér {5-kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] ^-morfolín^-ylfenyl} karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-kyano-5-morfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny (PríkladJ12) (318 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3-(3kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K2) (245 mg,
1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetlohnedá pena (290 mg, 59 %).
MS (ISP) 490.3 [ (M+H)+] .
110
Príklad M41 terc. -Butylestér (RS) - [4-kyano-5-morfolín-4-yl-2- ( 3-oxo-3{3- [5- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]-fenyl}propionylamino) f enyljkarbamove j kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-kyano-5-morfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J12) (318 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru (RS)3-oxo-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[l,2,3]-triazol1-yl]fenyl}propiónovej kyseliny (Príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetlohnedá pena (370 mg, 57 %).
MS (ISP) 644,2 [ (M-H) ] .
Príklad M42 terc.-Butylestér (4-kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-morfolín-4-ylfenyl) karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-kyano-5-morfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J12) (318 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3— [3 — ( 3-metylízoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propiónovej kyseliny (Príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetlohnedá pena (400 mg,73 %) .
MS (ISP) 544,3 [ (M-H) ] .
111
Príklad M43 terc.-Butylestér (4-kyano-2-{3 —[3—(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}morfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-kyano-5-tiomorfo.lín-4-ylfenyl) karbamovej kyseliny (Príklad J13) (334 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestér 3-[3(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom
M. Získaná bola ako svetlohnedá pena (440 mg,78 %).
MS (ISP) 562, 3 [ (M+H)+] .
Príklad M44 terc. -Butylestér_(RS) -[5-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-yl] fenylj-propiónylamino) -4-trif luórmetylf enyljkarbamove j kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-chlór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J14) (774 mg, 2,49 mmol) a terc.-butylestéru (RS)3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-1,2,3]triazoll-yl]-fenyl Jpropiónovej kyseliny (Príklad K5) (1,0 mg, 2,49 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pena (790 mg, 50 %).
MS (ISP) 635, 9 [ (M-H) ] .
112
Príklad M45 terc.-Butylestér (5-chlór-2-{3 - [3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino]trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-chlór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J14) (311 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3-[3(3-metyli zoxazo1-5-y1)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom
M. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (210 mg,39 %).
MS (ISP) 536,1 [(M-H)-] ; t. t. 172°C.
Príklad M46 terc.-Butylestér_(RS) -[5-mety1-2-(3-oxo-3-(3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]-fenyl}propiónylamino)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J15) (1,0 g, 3,44 mmol) a terc.-butylestéru (RS) oxo-3-(3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-[1,2,3]triazoll-yl ] f enyl } propiónovej kyseliny (Príklad K5) (1,38 g, 3,44 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako špinavobiela pena (910 mg, 43 %).
MS (ISP) 616,1 [(M-H)].
113
Príklad M47 terc.-Butylestér (5-metyl-2-{3-[3-(3-metyl-izoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamíno}trifluórmetylfenyl)-karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3—[3— (3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propiónovej kyseliny (Príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom
M. Získaná bola ako biela pevná látka (240 mg, 46 %).
MS (ISP) 516,2 [(M-H)'].
Príklad M48 terc. -Butylestér_{ 5-chlór-2-[3-oxo-3 - (3-[l, 2,4]triazol-lylfenyl) propionylamino]-4-trif luórmetylfenyljkarbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-chlór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J14) (311 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3-oxo3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad K15) (287 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako biela pena (360 mg, 69 %).
MS (ISP) 522,0 [ (M-H)'] .
114
Príklad M49 terc. -Butylestér_{5-chlór-2-[3- (3-imidazol-l-ylfenyl) -3oxopropionylamino3-4-trifluórmetylfenyl}-karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-chlór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J14) (311 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3-(3imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K16) (286 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pena (160 mg, 31 %).
MS (ISP) 521.0 [ (M-H) “] .
Príklad M50 terc.-Butylestér (5-chlór-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-lyl f enyl ) propionylamíno]trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestér (2amino-5-chlór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J14) (311 mg, 1,0 mmol) a etylestéru 3-oxo-3-(3[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad Kl) (259 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltý olej (340 mg, 65 %).
MS (ISP) 522,0 [ (M-H) ] .
115
Príklad M51 terc.-Butylestér {5-mety1-2-[3-oxo-3-(3—[1,2,4] triazol-lylfenyl ) propionylamíno] -4-trif luórmetylfenyl]karbamove j kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3-oxo(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad K15) (287 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M.
Získaná bola ako biela pena (420 mg, 83 %).
MS (ISP) 502.1 [ (M-H) ”] .
Príklad M52 terc. -Butylestér_{ 5-metyl-2-[3- (3-imidazol-l-ylfenyl) -3oxopropiónylamino]-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestér 3-(3imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K16) (286 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pena (380 mg, 76 %).
MS (ISP) 501, 2 [ (M-H) ) .
116
Príklad M53 terc.-Butylestér {5-metyl-2-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-lylfenyl)propionylamíno]trifluórmetylfenyl·}karbámovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny (Príklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a etylestér 3-oxo3-(3[1,2,3]-triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad Kl) (259 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltý olej (300 mg, 60 %).
MS (ISP) 502,1 [ (M-H) ] .
Príklad M54 terc.-Butylestér (5-metyl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-1-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetyfenyl}karbámovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny (Príklad J15) (290 mg, 1,0 mmol) a terc.-butylestéru 3-oxo3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (Príklad K12) (286 mg, 1,0 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako biela pevná látka (370 mg, 74 %).
MS (ISP) 503,3[(M+H)+] ; t. t. 172 °C.
117
Príklad M55 terc. -Butylestér_{RS) -[5-chlór-2- (3-oxo-3- { 3-[5- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1, 2,4]triazol-l-yl] -fenyl}-propionylamino)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-5-chlór-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J14) (900 mg, 2,90 mmol) a {RS)-3-oxo-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,4]triazol-l-yl]-fenyl}propiónovej kyseliny (Príklad K14) (1,16 g, 2,90 mmol) v súlade s obecným postupom M. Získaná bola ako svetložltá pena (790 mg, 43 %).
MS (ISP) 635,3 [(M-H)'].
Obecný postup N:
Príprava 4-aryl-l,3-dlhydro-benzo[b][1,4]diazepín-2-ónov :
Roztok alebo suspenzie terc.-butylestéru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamovej kyseliny alebo terc.butylestér {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamovej kyseliny (1,0 mmol) v CH2C12 (5 ml) [anizol (metoxybenzén) alebo 1,3-dimetoxybenzén (5-15 mmol) môže byť v prípade nutnosti pridaný] sa nechal reagovať s TFA (0,5-5,0 ml) pri 0°C a bol miešaný pri 23°C dokiaľ tlc neindikovala úplné spotrebovanie východzích látok.
Pracovný postup a: Rozpúšťadlo bolo odstránené pri vákuu, zbytok bol zmiešaný s malým množstvom éteru, pričom došlo
118 ku kryštalizácii. Pevná látka bola miešaná s nasýteným roztokom NaHCO3 alebo IM Na2CO3, prefíltrovaná, prepraná H2O a éterom alebo zmesou éter/THF/MeOH a bola vysušená pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá v prípade potreby môže byť prečistená kryštalizáciou z 1,4-dioxanu alebo kolónovou chromatografiou s cyklohexán/EtOAc alebo EtOAc/EtOH.
Pracovný postup b: Reakčná zmes bola zriedená DCM alebo EtOAc, prepraná nasýteným roztokom NaHC03 alebo IM Na2CO3, solankou a vysušená nad MgS04 alebo Na2SO4.
Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu zostala látka, ktorú bolo možné triturovať s éterom alebo zmesou éter/THF/MeOH pri vzniku titulnej zlúčeniny, alebo ktorá môže byť v prípade potreby prečistená kryštalizáciou z 1,4-dioxanu alebo kolónovou chromatografiou so zmesou cyklohexán/EtOAc alebo EtOAc/EtOH.
Príklad 1
4-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2, 3]triazol-l-yl)fenyl]-7-morfolln4-yl-tri f luórmetyl-1,3-dihydro-benzo [b][l, 4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS)[5-morfolín-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl] karbamovej kyseliny (Príklad Ml) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (51 mg) .
MS (ISP) 487[ (M+H)*]; t. t. 200°C.
119
Príklad 2
4-(8-Morfolín-4-yl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3ffbenzo[b] [1,4]diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {2[3-(2-kyanopyridín-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-morfolín-4yl-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M2) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (11 mg).
MS (ISP) 416 [(M+H)+]; t. t. 220°C.
Príklad 3
4-[3-(3-Metylizoxazol-5-yl)fény]-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc,-butylestéru (2{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}-5morfolín-4-yl-4-trifluórmetyl-fenyl)karbamovej kyseliny (Príklad M3) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (29 mg) .
MS (ISP) 471 [(M+H)+]; t. t. 170°C.
Príklad 4
3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3 H-benzo-[b][1,4]diazeρίη-2-yl)benzonitril
120
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {2[3-(3-kyano-fenyl)-3-oxpropionylamino]-4-pyrrol-l-ylfenyl} karbamovej kyseliny (Príklad M5) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (1,51 g) .
Alternatívne titulná zlúčenina bola tiež pripravená z (3(3-kyanofenyl)-W- (2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxo-propiónamidu (Príklad M4) redukčnou cyklizáciou SnCl2 2 H2O v EtOH pri 70 °C v súlade s obecným postupom J (spôsob b) . Získaná bola ako olivová pevná látka (161 mg).
MS(EI) 326(M+) ; t. t. 219°C.
Príklad 5
4-(2-Chlórfenyl)-1-[2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][l, 4 ] diazepín-7-yl]-lH-pyrrol·-3-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z N-{5-[3-(2-chlórfenyl)-4-kyano-pyrrol-l-yl]-2-nitro-fenyl}-3-(3-kyano-fenyl)-3-oxopropiónamidu (Príklad M6) redukčnou cyklizáciou s Fe/HOAc v THF/H2O pri 80°C v súlade s obecným postupom J (spôsob d). Získaná bola ako hnedá pevná látka (164 mg) .
MS(EI) 461(M+) a 463 [(M+2)+] ; t. t. 252°C.
Príklad 6
1- [2- ( 3-Kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-yl]-4-fenyl-lfí-pyrrol-3-karbonitril
121
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-(3-kyano-fenyl)-N- [5(3-kyano-4-fenylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxo-propiónamidu (Príklad M7) redukčnou cyklizáciou s Fe/HOAc v THF/H2O pri 80 °C v súlade s obecným postupom J (spôsob
d). Získaná bola ako hnedá pevná látka (206 mg).
MS(EI) 427 (M+) ; t. t. 274°C.
Príklad 7
4-(3-Jódfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-(3-jódfenyl)-N- (2nitro-4-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropiónamid (Príklad M8) redukčnou cyklizáciou s SnCl2 2 H20 v EtOH pri 70°C v súlade s obecným postupom J (spôsob b). Získaná bola ako olivová pevná látka (624 mg).
MS(EI) 427 (M+) ; t. t. 215-217°C.
Príklad 8
3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-y1-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazeρίη-2-yl)benzamid
Zmes 4-(3-jódfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l, 3-dihydrobenzo-[b] [1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 7) (214 mg, 0,5 mmol),
Pd(OÄc)2 (4 mg, 3 % mol.), PPh3 (8mg, 8 % mol) a HDMS (0,52
122 ml, 2,5 mmol) v DMF (2 ml) bola miešaná pod CO atmosférou pri 60°C po dobu 4 h. Zmes bola rozpustená v EtOAc, prepraná 1 N HCI, nasýteným roztokom NaHCCh a solankou, vysušená nad MgS04. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu zostala tmavohnedá pevná látka, ktorá bola prečistená kolónovou chrómatografiou so zmesou EtOAc/MeOH 95:5. Získaná bola ako žltohnedá pevná látka (97 mg).
MS(EI) 344(M+); t. t. 238-239°C.
Príklad 9
3- (8-Jód-4-oxO7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo [b][l, 4] diazepín-2-yl)benzonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-(3-kyanofenyl)-N-(4jód-2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3-oxopropiónamidu (Príklad M9) redukčnou cyklizáciou s SnCl2 . 2 H20 v EtOH pri 70°C v súlade s obecným postupom J (spôsob b). Získaná bola ako žltá pevná látka (344 mg).
MS(EI) 452 (M+) ; t. t. 215°C.
Príklad 10
3-[8-(2-Metoxyetoxy)-i-oxo-V-pyrrol-l-yl·^,5-dihydro-3Hbenzo[b] [1,4]diazepín-2-yl]-benzonitril
123
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru [2[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-5-(2-metoxyetoxy)-4pyrrol-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M10) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako béžová pevná látka (22 mg).
MS(EI) 400 (M+) ; t. t. 189-195°C.
Príklad 11
3-[7-(3-Hydroxymetylpyrrol-l-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3tfbenzo[b][1,4]diazepín-2-yl]benzonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-(3-kyano-fenyl)-W-[5(3-hydroxymetylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxo-propiónamid (Príklad Mll) redukčnou cyklizáciou s Fe/HOAc v THF/H2O pri 60°C v súlade s obecným postupom J (spôsob d). Získaná bola ako hnedá pevná látka (18 mg).
MS(EI) 356(M+).
Príklad 12
3- [4-0ΧΟ-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5-dihydro-3ff-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl]benzonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-(3-kyano-fenyl)-N-[2nitro-5-(3-fenylpyrrol-l-yl)fenyl]-3-oxopropiónamidu (Príklad M12) redukčnou cyklizáciou s Fe/HOAc v TNF/H2O pri
124
80°C v súlade s obecným postupom J (spôsob d). Získaná bola ako žltá pevná látka(11 mg).
MS(EI) 402 (M+) .
Príklad 13
3-[7-(3-Metoxymetylpyrrol-l-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3ff-benzo[b][l, 5]diazepín-2-yl]benzonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-(3-kyano-fenyl)-ΔΖ-[5(3-metoxymetyl-pyrrol-l-yl)-2-nitro-fenyl]-3-oxo-propiónamidu (Príklad M13) redukčnou cyklizáciou s Fe/HOAc v THF/H2O pri 80 °C v súlade s obecným postupom J (spôsob d). Získaná bola ako hnedá pevná látka (62 mg).
MS (EI) 370 (M+) .
Príklad 14
3-[7-(2-metoxymetylpyrrol-l-yl)-4-oxo-4,5-dihydro-3ff-benzo[b] [1,5]diazepín-2yl]benzonitrí1
Titulná zlúčenina bola pripravená z 3-(3-kyanofenyl)-W-[5(2-metoxymetylpyrrol-l-yl)-2-nitrofenyl]-3-oxo-propiónamidu (Príklad M14) redukčnou cyklizáciou s Fe/HOAc v THF/H20 pri 80°C v súlade s obecným postupom J (spôsob d). Získaná bola ako hnedá pevná látka (178 mg).
125
MS(EI) 370 (M+) ; t. t. > 197°C.
Príklad 15
Metylester 1—[2—(3-kyano-fenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3#-benzo [b][1,4]diazepln-7-yl]-l-pyrrol-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z metylestéru 1—{3—[3—(3— kyano-fenyl)-3-oxopropionylamino]-4-nitrofenyl}-lH-pyrrol2-karboxylovej kyseliny (Príklad M15) redukčnou cyklizáciou s Fe/HOAc v THF/H2O pri 80°C v súlade s obecným postupom J (spôsob d). Získaná bola ako hnedá pevná látka (323 mg).
MS(EI) 384(M+) ; t. t. > 207°C.
Príklad 16
4-(3-Imidazol-1-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydro-benzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxpropionylamino]-4-pyrrol-lylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M17) reakcí s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (1,03 g).
Alternatívne, titulná zlúčenina bola tiež pripravená z 3(3-imidazol-l-ylfenyl)-N-(2-nitro-5-pyrrol-l-ylfenyl)-3oxopropiónamidu (Príklad M16) redukčnou cyklizáciou
126 s Fe/HOAc v THF/H2O pri 60°C v súlade s obecným postupom J (spôsob d). Získaná bola ako hnedá pevná látka (100 mg).
MS(EI) 367(Mi) ; t. t. 220°C.
Príklad 17
3-(8-Metoxy-4-oxo-7-pyrrol-1-y1-4, 5-dihydro-3#-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl)benzonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {2[3-(3-kyanofenyl)-3-oxpropionylamino]-5-metoxy-4-pyrrol-lylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M18) reakcí s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (10 mg).
MS (EI) 356 (M+) .
Príklad 18
3-[7-(2-terc.-Butylpyrrol-l-yl)-8-metoxy-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl]benzonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {4(2-terc.-butylpyrrol-l-yl)-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropiónylamino]-5-metoxyfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M19) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (22 mg).
127
MS (EI) 412 (M+) ; t. t. > 250°C.
Príklad 19
Etylestér 2-3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl)f enyl]tiazol-4-karboxylovej kyseliny
Zmes 3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3tf-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl)tiobenzamidu [pripraveného z 3-(4-oxo-7pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)-benzonitril (Príklad 4) nasledujúcim spôsobom: K roztoku hexametyldisilatian (1,38 ml, 6,5 mmol) v 1,3-dimetyl-2imidazolidinón (6ml) bol pridaný pri 23°C metoxid sodný (0,34 g, 6,3 mmol). Zmes bola miešaná po dobu 15 min. a vytvorený modrý roztok bol potom pridaný k roztoku 3—(4— oxo-7-pyrrol-l-yl-4, 5-dihydro-37í-benzo [b] [1,4 ] diazepín-2yl)-benzónitrilu (Príklad 4) (0,98 g, 3 mmol) v 1,3-dimetyl2-imidazolidinóne (9 ml). Zmes bola miešaná po dobu 3 h pri 23°C a potom naliata do H20 (200 ml). Zmes bola extrahovaná EtOAc, organická vrstva bola vysušená nad Na2SO4 a odparená vo vákuu. Zvyšný olej bol miešaný po dobu 0,5 h s H2O (150 ml) a vytvorený precipitát bol izolovaný filtráciou a vysušený pri vzniku 3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3H-benzo-[b][1,4]diazepín-2-yl)tiobenzamidu (0,86 g) ako svetložltá pevná látka, t. t. 198-201°C, MS (ISN) 359,0 [(M-H)].] (0,3 g, 0,84 mmol) a etylbrompyruvát (0,16 ml,
1,26 mmol) v etanole (4 ml) bol zahrievaný pri refluxe po dobu 20 min. Roztok bol odparený vo vákuu a zbytok bol triturovaný s EtOAc pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,24 g) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 455,2 [(M-H)'] ; t. t. 198-201°C.
128
Príklad 20
4-[3-(4-Hydroxymetyl-tiazol-2-yl)-fenyl-8-pyrrol-l-yl-l,3dihydrobenzo[b][l, 4 ] diazepín-2-ón
K miešanej suspenzii etylestéru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl)fenyl]tiazol-4karboxylovej kyseliny (Príklad 19) (0,34 g, 0,75 mmol) v THF (35 ml) bol pridaný pri -20°C v priebehu 40 min v troch dávkach 3,5 M roztok nátrium dihydrido-bis(2metoxyetoxy)aluminát v toluéne (0,94 ml, 3,3 mmol). Miešanie pokračovalo pri -20°C po dobu 20 min. a reakčná zmes bola naliata do ľadovo chladnej 10 % vodnej octovej kyseliny. Produkt bol extrahovaný EtOAc a organická vrstva bola prepraná postupne s H2O, nasýteným roztokom Na2CO3 a soľankou, vysušená nad Na2SO4 a odparená vo vákuu. Zbytok bol triturovaný s metanolom za vzniku titulnej zlúčeniny (0,28 g) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISN) 413,1[(M-H)'] ; t. t. 238-240°C.
Príklad 21
8-Pyrrol-l-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {2[3-oxo-3- (3-[1,2,3]triazol-l-ylfenylpropionylamino]-4-pyrrol-l-ylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M20) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (36 mg).
129
MS (ISP) 369[(M+H)+] ; t. t. 206-209°C.
Príklad 22
4-(3-Oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2 ) (137 mg) a 2,2-dimetyl-6-(3-oxazol-2-ylfenyl)[1,3]dioxín-4ón (Príklad L5) (271 mg) v súlade s obecným postupom M.
Získaná látka bola podrobená deprotekcii a cyklizovaná reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (83 mg).
MS (ISP) 369,2 [ (M+H)+] ; t. t. 251-253°C.
Príklad 23
Etylestér 5-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1, 4]diazepín-2-yi) fenyl]oxazol-4-karboxylovéj kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) (164 mg) a etylestéru 5-[3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6#[1,3]dioxy-4-yl)-fenyl]oxazol-4-karboxylovej kyseliny (Príklad L6) (206 mg) v súlade s obecným postupom M. Získaná látka bola podrobená deprotekcii a cyklizovaná reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (63 mg).
130
MS (ISP) 441,2 [(M+H)+] ; 1.1. 222-224°C.
Príklad 24 (2-hydroxyetyl)amid 5-[3-(4-Οχο-7-ργΓΓθ1-1-γ1-4,5-dihydro3#-benzo[b][l, 4 ] diazepín-2-yl) fenyl] oxazo 1-4-karboxylové j kyseliny
Roztok etylesteru 5-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4, 5-dihydro-3.fibenzo[b][1,4]diazepín-2-yl)fenyl]oxazol-4-karboxylovej kyseliny (Príklad 23) (35mg) v 2-aminoetanolu(1 ml) bol miešaný pri 50°C po dobu 4 h. Zmes bola rozdelená H20 a EtOAc. Organická vrstva bola vysušená a odparená vo vákuu a zbytok bol triturovaný EtOAc pri vzniku titulnej zlúčeniny (20 mg) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 456.4 [ (M+H)+] ; t. t. 228-230°C.
Príklad 25
Metylestér 2- [3- (4-Oxo-7-pyrrol-4-yl-4,5-dihydro-3.H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)fenyloxazol-4-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) (680 mg) a metylestéru 2-[3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H[1,3]dioxín-4-yl)fenyl]oxazol-4-karboxylovej kyseliny metylestér (Príklad L7) (820 mg) v súlade s obecným postupom
M. Získaná látka bola podrobená deprotekcii a cyklizovaná reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (770 mg) .
131
MS (ISP) 433,2 [ (M+H)+] ; t. t. 240-245°C.
Príklad 26
4-[3-(4-Hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
K roztoku metylestéru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5dihydro-3H-benzo [b][1,4]diazepín-2-yl)fenyl]oxazol-4karboxylovej kyseliny (Príklad 25) (88 mg, 0,2 mmol) v THF (1,5 ml) boli pridané postupne MeOH (0,012 ml) a borohydrid litný (6,5 mg, 0,3 mmol). Zmes bola miešaná pri 40 °C po dobu Íha potom rozdelená EtOAc a IN HCI. Organická vrstva bola prepraná solankou, vysušená a odparená vo vákuu. Zbytok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi EtOAc/hexán (1:2) ako elučné činidlo pri vzniku titulnej zlúčeniny (24 mg) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 399.4[ (M+H)+] ; t. t. 240-242°C.
Príklad 27
2-[3-(4-Qxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo [b] [1,4]diazepin-2-yl)fenyloxazol-4-karboxylamid
Suspenzia metylestéru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)fenyl]oxazoi-4-karboxylovej kyseliny (Príklad 25) (44 mg) v 5N roztoku (3 ml) NH3 v MeOH bola miešaná pri 20°C po dobu 3 dní. Nerozpustný materiál bol odfiltrovaný a roztok bol odparený vo vákuu.
132
Zbytok bol triturovaný s EtOAc pri vzniku titulnej zlúčeniny (22 mg) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 412,2 [(M+H)+]; t. t. 232-234°C.
Príklad 28
Etylestér 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-1-yi-4,5-dihydro-3ff-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl)fenyl]tiazol-2-karboxylovej kyseliny
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) (1,9 g) a etylestér 5-[3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[l,3]dioxínyl)fenyl]tiazol-2-karboxylovej kyseliny (Príklad L8) (2,5 g) v súlade s obecným postupom M. Získaná látka bola podrobená deprotekcii a cyklizovaná reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (0,85 g).
MS (ISP) 457,2 [(M+H)+] ; t. t. 213-215°C.
Príklad 29
4-[3- (3-Metylizoxazol-5-yl) -fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3-dihydrobenzo[b][l, 4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) (191 mg) propiónovej s obecným a 3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxokyseliny (Príklad K4) (211 mg) v súlade postupom M. Získaná látka bola podrobená
133 deprotekcii a cyklizovaná reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (92 mg).
MS (ISP)383. 2[ (M+H)+]; t. t. 248-250°C.
Príklad 30
4-3- (4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo [b][l, 4] diazepín-2-yl)fenyl]tiazol-2-karboxamid
Vzorka etylestéru 4-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepín-2-ylfenyl]tiazol-2-karboxylovej kyseliny (Príklad 28) (0,07 g) sa nechala reagovať s amoniakom analogickým spôsobom, ako v postupe popísanom v Príklade 27 pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,05 g) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 428,4[ (M+H)+] ; t. t. 267-269°C.
Príklad 31 bis-(2-hydroxyetyl)amid 2-3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3#-benzo[b][l, 4]diazepín-2-yl) fenyl] oxazol-4-karboxylovej kyseliny
Roztok metylestéru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3fí-benzo [b] [1,4] diazepín-2-yl) fenyl] oxazol-4-karboxylovej kyseliny (Príklad 25) (88 mg) v 2-(2-hydroxyetylamino)etanole (2 ml) bol miešaný pri 50°C po dobu 6 h. Zmes bola
134 rozdelená H20 a EtOAc. Organická vrstva bola vysušená a odparená vo vákuu, a zbytok bol triturovaný s EtOAc pri vzniku titulnej zlúčeniny (32 mg) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 500,4 [(M+H)+]
Príklad 32 (2-Hydroxy-etyl)amid 4-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)fenyltiazol-2-karboxylovej kyseliny
Vzorka etylestéru 4-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepín-2-ylfenyl]tiazol-2-karboxylovej kyseliny (Príklad 28) (0,26 g) sa nechala reagovať s 2-aminoetanolom analogicky, ako je popísané v postupe v Príklade 34 pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,07 g) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 472.3 [ (M+H)+] t. t. 236-238°C.
Príklad 33
4-[3- (2-Hydroxymetyltiazol-4-yl) ŕenyl]-8-pyrrol-l-yl-l, 3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Vzorka etylestéru 4-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b] [1,4]diazepín-2-ylfenyl]tiazol-2-karboxylovej kyseliny (Príklad 28) (0,14 g) sa nechal reagovať s nátrium dihydrido bis(2-metoxyetoxy)aluminátom analogicky, ako je
135 popísané v postupe v Príklade 20 pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,03 g) ako špinavobielej pevnej látky.
MS (ISP) 415,2[ (M+H)+]; t. t. 185-190°C.
Príklad 34 (2-hydroxyetyl)amid 2-[3-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3ff-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)-fenyloxazol-4-karboxylovej kyseliny
Roztok metylestéru 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro3#-benzo-[b][1,4]diazepín-2-ylfenyl]oxazol-4-karboxylovej kyseliny (Príklad 25) (88 mg) v 2-aminoetanole (2 ml) bol miešaný pri 50°C po dobu 2 h. Zmes bola rozdelená medzi EtOAc a H2O, organická vrstva bola vysušená a odparená vo vákuu. Zbytok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi EtOAc/hexán (1:1) ako elučné činidlo prečistený produkt bol triturovaný Et20 pri vzniku titulnej zlúčeniny (20 mg) ako svetložltej pevnej látky.
MS (ISP) 456,4[ (M+H)+]; t. t. 242-244°C.
Príklad 35
4-[3- (4- (Dimetylaminometyl) tiazol-2-yl) f enyl]-8-pyrrol-lyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Zmes 4-[3-(4-(chlórmetyl)tiazol-2-yl)fenyl] -8-pyrrol-l-yl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu {pripraveného nasledujúcim postupom: Zmes 3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro136
3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)tiobenzamidu [pripraveného napr. z 3 (4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4] diazepíη-2-yl)benzonitrilu (Príklad 4), ako je popísané v Príklade 19] (144 mg), 1,3-dichlór-2-propanónu (76 mg) a hydrogénuhličitanu sodného (50 mg) v 1,4-dioxanu (3 ml) bola zahrievaná na 60°C po dobu 15 h. Reakčná zmes bola ochladená na 20°C a zriedená H2O (20 ml) . Precipitát bol zhromaždený a vysušený pri vzniku 4-(3-(4(chlórmetyl)tiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepín-2-ónu (154 mg) ako svetlohnedej pevnej látky. MS (ISP) 427,4 [ (M+H)+] . } (88 mg, 0,2 mmol) a jódid draselný (10 mg, 0,06 mmol) v 33 % roztoku dimetylamínu v metanole (1 ml, 5,5 mmol) boli zahrievané na 40°C po dobu 2 h. Zmes bola odparená vo vákuu a zbytok bol podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi EtOAc/acetón (1 :1) ako elučné činidlo, pri vzniku titulnej zlúčeniny (31 mg), ako svetlohnedej pevnej látky.
MS (ISP) 442,2 [(M+H)+] .
Príklad 36
4-[3-(4-Morfolín-4-ylmetyltiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1.3- dihydrobenzo [b][l, 4]diazepín-2-ón
Zmes 4- [3-(4-(chlórmetyl)tiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 35) (65 mg,
0,15 mmol), morfolínu (0,11 ml, 1,2 mmol) a jódidu draselného (5 mg, 0,03 mmol) v metanole (1 ml) bola zahrievaná na 40°C po dobu 1 h. Zmes bola zriedená H20 a vytvorený precipitát bol zhromaždený filtráciou a podrobený chromatografii na silikagéle s použitím zmesi
137
EtOAc/metanol (10: 1) ako elučné činidlo pri vzniku titulnej zlúčeniny ako svetlohnedej pevnej látky.
MS (ISP) 484,3[ (M+H)+].
Príklad 37 [4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-8-jód-2-oxo-2,3-dihydro-lff-benzo[b][1,4]diazepín-7-yl]acetônitrií
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5kyanometyl-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionylamíno] -4-jódfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M21) (520 mg,
0,8 9 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetloružová pevná látka (297 mg) .
MS(EI) 467 (M+) ; t. t. 243-245°C.
Príklad 38
4-3-(2-Metyl-2ff-pyrazol-3-yl) fenyl] -7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2{3-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}-5-morfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)-karbamovej kyseliny (Príklad M22) (100 mg, 0,17 mmol) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (32 mg).
138
MS (ISP) 470 [(M+H)+]; t. t. 211°C.
Príklad 39
4-[3-(3-HydroxymetyIizoxazol-5-yl)fenyl]-7 -morfolín-4-yl-8trifluórmetyl-1,3-dihdyrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS) [5-morfolín-4-y1-2-(3-oxo—3—{3—[(tetrahydropyran-2-yloxymetyl·) izoxazol-5-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M23) (57 mg, 0,08 mmol) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (11 mg).
MS (ISP) 487 [(M+H)+] ; t. t. 196°C.
Príklad 40
4-[3-(5-Dimetylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)-fenyl]-7morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo- [b][l, 4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2{3-[3- (5-dimetylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-5-morfolín-4-yl-4-trífluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad M24) (138 mg, 0,218 mmol) reakciou s TFA v H2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako béžová pevná látka (37 mg).
MS (ISP) 514 [(M+H)+] ; t. t. 180°C.
139
Príklad 41
4-[3-(3-Metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-tiomorfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3dihdyrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5tiomorfolín-4-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad M25) (310 mg, 0,5 mmol) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (80 mg).
MS (ISP) 487.2 [(M+H)+] ; t. t. 230-233°C.
Príklad 42
4-(4-Oxo-8-tiomorfolín-4-yl-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3Hbenzo [b][l, 4]diazepín-2-yl) pyridín-2-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {2[3-(2-kyanopyridín-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-tiomorfolín -4-yl-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M26) (2 65 mg, 0,5 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (111 mg).
MS(EI) 431.1(M+) ; t. t. 195-199°C.
140
Príklad 43
7-(1,l-Dioxo-l]6-tiomorfolín-4-yl)-4-[3-(5-hydroxymetyI[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS)[5-(1,l-dioxo-l]6-tiomorfolín-4-yl)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]-fenylpropiónylamino)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
(Príklad M27) reakciou s TFA V CH2CI2 v súlade s obecným
postupom N.' Získaná bola ako svetložltá pevná látka (115
mg) .
MS (ISP) 535.2 [(M+H)+] ; t. t. 216°C.
Príklad 44
4-(8-Metoxy-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3fl-benzo[b] [1,4]diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonítril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru [2[3-(2-kyano-pyridín-4-yl)-3-oxpropionylamíno]-5-metoxy-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M28) (293 mg, 0,61 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (180 mg).
MS(EI) 360 (M+) ; t. t. 227 °C.
141
Príklad 45
7-Metoxy-4-[3-(3-metyl-izoxazol-5-yl)-fenyl]-8-trifluórmetyl-1, 3-díhydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (5metoxy-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-ylfenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad M29) (254 mg, 0,48 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (96 mg).
MS (ISP) 416[(M+H)+] ; t. t. 225°C.
Príklad 46
4-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-metoxy-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestér (RS)[5-metoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenylJpropionylamino)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M30) (404 mg, 0,64 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (134 mg).
MS (ISP) 432 [(M+H)+] ; t. t. 225°C.
Príklad 47
7-Metoxy-4-[3-(5-pyrrolidín-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl) fenyl] trif luórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]diazepín-2-ón
142
Titulná zlúčenina bola pripravená z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-metoxy-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 46) (86 mg, 0,2 mmol) reakciou s SOC12 (0,044ml, 0,6 mmoi) v CH2C12 (2 ml) z 23°C pri refluxe po dobu 15 min. a následnom odparení do sucha. Surový chlorid bol rozpustený v DMF (2 ml) a miešaný s katalytickým množstvom NaJ a pyrrolidínom (0,17 ml, 2,0 mmol) pri 23°C dokiaľ tlc neindikovalo úplnú konverziu chloridu. Reakčná zmes bola zriedená v EtOAc, prepraná vodou a soľankou a vysušená nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu zostala žltá polotuhá látka, ktorá bola prečistená kolónovou chromatografiou na silikagéle. Získaná bola ako žltá pevná látka (47 mg).
MS (ISP) 485 [(M+H)+] ; t. t. 215°C.
Príklad 48
4-[3- (5-Hydroxymetylizoxazol-3-yl) fenyl]-7-morfolín-4-yl-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS}~ [5-morfolín-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluórmetylfenyl ] karbamovej kyseliny (Príklad M31) reakcí s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako biela pevná látka (386 mg).
MS (ISP) 467.3[ (M+H)+] ; t. t. 237-238°C.
143
Príklad 49
7-Morfolín-4-yl-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5morfolín-4-yl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M32) (322 mg, 0,55 mmol) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (146 mg).
MS (ISP) 456 E(M+H)+] ; t. t. 166°C.
Príklad 50
7-Morfolín-4-yl-4-(3—[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-8-trífluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc,-butylestéru (5morfolin-4-yl-2- [3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propiónylamino]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M33) (360 mg, 0,627 mmol) rekciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (176 mg) .
MS (ISP) 457,4 [ (MTH)+] ; t. t. 233-236°C.
144
Príklad 51
7-Fluór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS)[5-fluór-2-(3-oxo-3-{3 - [5 - (tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1.2.3] triazol-l-yl]fenyl[propionylamíno)-trifluórmetylfenyl] karbamovej kyseliny (Príklad M34) (489 mg, 0,787 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (87 mg).
MS (ISN) 418,1 [(M-H)'] ; t. t. 197-199°C.
Príklad 52
7-Etoxy-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)-fenyl]-8trif luórmetyl-1,3-dihydrobenzo [bl] [1,4] diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS}~ [5-etoxy-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1.2.3] triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl ] karbamovej kyseliny (Príklad M35) (876 mg, 1,35 mmol) reakciou s TFA v ΟΗ2Ο12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (360 mg).
MS (ISP) 446[(M+H)+] ; t. t. 214°C.
145
Príklad 53
4-(8-Etoxy-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-2-ylpyridín-2-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {2[3-(2-kyano-pyridín-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-etoxy-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M36) (133 mg, 0,27 mmol) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (28 mg) .
MS (ISN) 373[(M-H)]; t. t. 233°C.
Príklad 54
4-3-(5-Cyklopropylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7etoxy-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z 7-etoxy-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 52)(134 mg, 0,3 mmol) rekciou s SOCI2 (3 ekv.) a cyklopropylamínom (10 ekv.), ako je popísané v Príklade 47. Získaná bola ako žltá pevná látka (55 mg).
MS (ISN) 483 [(M-H)']; t. t. 80°C.
146
Príklad 55
7-Etoxy-4-(3-{5- [(2,2,2-trifluór-etylamino)-metyl]-[1,2,3] triazol-l-yl}-fenyl)8-trifluórmetyl-l,3-dihydro-benzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z 7-etoxy-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo [b] [1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 52) (134 mg, 0,3 mmol) reakciou s SOC12 (3 ekv.) a 2,2,2trifluóretylamínom (20 ekv.), ako je popísané v Príklade 47. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (57 mg).
MS (ISP) 527[(M+H)+]; t. t. 135°C.
Príklad 56
7-Etoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl·)-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru [5etoxy-2-[3-oxo-3-(3-(1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M37) (203 mg, 0,38 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (148 mg).
MS (ISP) 416 [(M+H)+]; t. t. 215°C.
147
Príklad 57
7-Metoxy-4-(3—[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5metoxy-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M38) (394 mg, 0,758 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetlohnedá pevná látka (169 mg).
MS (ISN) 400, 3[(M-H)] .
Príklad 58
4-(8-Metyl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4]diazepín-2-yIpyridín-2-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestér {2-[3(2-kyano-pyridín-4-yl)-3-oxo-propionylamíno]-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M39) rekciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (113 mg).
MS (ISN) 343.0 [(M-H)'] ; t. t. 235°C.
Príklad 59
2- (3-Kyanofenyl)-8-morfolín-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3fí-benzo [b][1,4]diazepín-7-karbonitril
148
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-morfolín4-ylfenyl}karbámovej kyseliny (Príklad M40) (0,28 g, 0,57 mmol) rekciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (130 mg, 61 %) .
MS (ISP) 372,2 [ (M+H)+] ; t. t. 259°C.
Príklad 60
2-[3-(5-Hydroxymetyl[l, 2,3]triazol-l-yl)fenyl-8-morfolín-4yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l, 4]diazepín-7-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS)[4-kyano-5-morfolín-4-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino) fenyl ] karbámovej kyseliny (Príklad M41) (0,36 g, 0,56 mmol) reakciou s TFA v (¾¾ v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako žltá pevná látka (152 mg, 61 %).
MS (ISP) 444,3 [(M+H)+] ; t. t. 180°C.
Príklad 61
2- [3- (3-Metylizoxazol-5-yl) f enyl]-8-morfolín-4-yl-4-oxo4,5-dihydro-3fí-benzo [b][l, 4 ] diazepín-7-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestér (4kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}-5-morfolín-4-ylfenyl)karbámovej kyseliny (Príklad M42) (0,39 g, 0,71 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade
149 s obecným postupom N. látka (215 mg, 70 %) .
Získaná bola ako svetložltá pevná
MS (ISP) 428,5 [(M+H)+]
t. t. 252°C.
Príklad 62
2—[3- (3-Metylizoxazol-5-yl) fenyl]-4-oxo-8-tiomorfolín-4-yl4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (4kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}-5-morfolín-4-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad M42) (0,43 g, 0,77 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (280 mg, 82 %) .
MS (ISP) 444,3 [(M+H)+] ; t. t. 245°C.
Príklad 63
7-Chlór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4] diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (PS)[5-chlór-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenylJpropionylamino)-4-trifluórmetylfenyl ] karbamove j kyseliny (Príklad M44) (0,79 g, 1,24 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (350 mg, 65 %).
150
MS (ISP) 436,4 [(M+H)+]; t. t. 198°C.
Príklad 64
7-Chlór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][ 1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (RS)[5-chlór-2-(3-oxo-3-{3- [5- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2, 4]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M55) (0,78 g, 1,22 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetlohnedá pevná látka (370 mg, 70 %).
MS (ISP) 436.4 [ (M+H)+] ; t. t. 212°C.
Príklad 65
7-Chlór-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl1, 3-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (5chlór-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-ylfenyl]-3-oxo-propionylamino}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad M45) (0,20 g, 0,37 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (131 mg, 84 %).
MS (ISP) 418,1 [ (M-H)'] ; t. t. 252°C.
151
Príklad 66
7-Chlór-4- [3 - (5-cyklopropylaminometyl [ 1,2,4 ] triazol-l-yl) fenyl]trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z 7-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3díhydrobenzo [b] [1,4]diazepín-2-ón (Príklad 63) (218 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchlóridom v dichlórmetane a následnou reakciou odpovedajúceho chloridu s cyklopropylamínom v DMF, ako je popísané v Príklade 47. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (135 mg, 57 %).
MS(ISP) 475,3[ (M+H)+]; t. t. 191°C.
Príklad 67
7-Chlór-4-[3-(5-cyklopropylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z 7-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 63) (218 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchlóridom v dichlórmetane a následnou reakciou odpovedajúceho chloridu s cyklopropylamínom v DMF ako je popísané v Príklade 47. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (130 mg, 55 %).
MS (ISP) 475, 3 [ (M+H)+] ; t. t. 206°C.
152
Príklad 68
4-[3-(5-Hydroxymetyl[l,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-metyl-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru(RS)[5-metyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl ] karbamovej kyseliny (Príklad M46) (0,90 g, 1,46 mmol) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (400 mg, 66 %).
MS (ISP) 416,4 [(M+H)+]; t. t. 215°C.
Príklad 69
4-[3-(5-Cyklopropylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl)-7metyl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]-diazepín-2ón
Pripraveného z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetyl-l,3-dihydro-benzo[b][1,4] diazepín-2-ón (Príklad 68) (208 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následne reakciou odpovedajúceho chloridu s cyklopropylamínom v DMF v súlade so spôsobom popísaným v Príklade 47. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (155 mg, 68 %).
MS (ISP) 455,3 [(M+H)+]; t. t. 181°C.
153
Príklad 70
7-Mety 1-4- [3 - (3-metylizoxazol-5-yl) fenyl]-8-trif luórmetyl1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (5metyl-2-{3- [3- (3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad M47) (0,23 g, 0,44 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (157 mg, 88 %) .
MS (ISP) 398,1 [(M-H)']; t. t. 240°C.
Príklad 71
7-Chlór-4-(3 - [1,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-8-trifluórmety11,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5chlór-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (Príklad M48) (0, 35 g, 0,67 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (211 mg,78 %) .
MS (ISP) 406, 4 [(M+H)+] ; t. t. 258°C.
154
Príklad 72
7-Chlór-4-(3-imidazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5chlór-2-[3-(3-imidazol·-l-yl·fenyl)-3-oxo-propionylamino]-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M49) (0,15 g, 0,29 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (55 mg, 47 %) .
MS (ISP) 405,4 [(M+H)+]; t. t. 225°C.
Príklad 73
7-Chlór-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-l,3dihydrbenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5chlór-2-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M50) (0,33 g, 0,63 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako svetložltá pevná látka (152 mg, 60 %) .
MS (ISP) 406,4 [(M+H)+]; t. t. 219°C.
Príklad 74
7-Mety1-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
155
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5metyl-2-[3-oxo-3- (3 - [1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad
M51) (0,41 g, 0,81 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (255 mg, 81 %).
MS (ISP) 386,3 [(M+H)+]; t. t. 241°C.
Príklad 75
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-7-metyl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru (2[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-5-metyl-oxo-propionylamino]-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M52) (0,37 g, 0,74 mmol) reakciou s TFA v CH2CI2 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (249 mg, 88 %).
MS (ISP) 385,3 [ (M+H)+] ; t. t. 212°C.
Príklad 76
7-Metyl-4-(3- [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5metyl-2-[3-OXO-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad
156
Μ53) (0,29 g, 0,58 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako špinavobiela pevná látka (143 mg, 64 %) .
MS (ISP) 386,3 [(M+H)+]; t. t. 237°C.
Príklad 77
7-Metyl-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Titulná zlúčenina bola pripravená z terc.-butylestéru {5metyl-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (Príklad M54) (0,36 g, 0,72 mmol) reakciou s TFA v CH2C12 v súlade s obecným postupom N. Získaná bola ako biela pevná látka (182 mg, 66 %).
MS (ISP) 385,2 [(M+H)+]; t. t. 235°C.
Príklad 78
2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dlhydro-3H-benzo-[b][1,4] diazepín-2-ylfenyl]oxazol-4-ylmetylestér
a) 4-[3-(5-Chlórmetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepíη-2-όη
Suspenzia 4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrroll-yl-l , 3-dihydrobenzo [b] [ 1 , 4 ] diazepín-2-ónu (Príklad 26) (1,0 g) v CH2C12 (15 ml) a tionylchloridu (0,27 ml) bola
157 zahrievaná pri miešaní 40°C po dobu 0,5 h a následne ochladená v ľadovom kúpeli. Pevná látka bola izolovaná filtráciou a prepraná CH2C12 pri vzniku 4-[3-(4-chlórmetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo-[b] [1,4] diazepín-2-ónu (1,0 g), ako žlté kryštály.
b) 2-[3-(4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3ff-benzo-[b] [1,4] diazepín-2-ylfenyl]oxazol-4-ylmetylestér octovej kyseliny
Zmes 4-[3-{4-chlórmetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu (146 mg), AcOK (52 mg) a KI (6 mg) v N,N-dimetylformamidu (1 ml) bola zahrievaná na 100°C po dobu 0,5 h. Zmes bola ochladená a zriedená H20. Vytvorený precipitát bol izolovaný filtráciou a prečistený chromatografiou na silikagéle s použitím AcOEt/CH2Cl2 (2:1, v/v) ako elučné činidlo pri vzniku titulnej zlúčeniny (45 mg) ako žltej pevnej látky.
MS (ISP) 458,3 [(M+NH4)+]; t. t. 206-207°C.
Príklad 79
4-[3-(4-Metylaminometyloxazol-2-yl·)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Zmes 4-[3- (4-chlórmetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 78a) (125 mg) a jódidu draselného (5 mg) v 8M roztoku metylamínu v etanole (1,5 ml) bola miešana pri 20°C po dobu 16 h. Bola pridaná H2O (20 ml) a precipitát bol zhromaždený filtráciou a prečistený chrómatografiou na silikagéle s použitím MeOH ako elučné činidlo. Produkt bol miešaný
158 s 20 % vodným MeOH (10 ml) pH zmesi bolo udržované na hodnote 11 prídavkom IN roztoku NaOH a pevná látka bola izolovaná filtráciou pri zisku titulnej zlúčeniny (54 mg) ako žltej pevnej látky.
MS (ISP) 412,3 [(M+H)+]; t. t. 182-183°C.
Príklad 80
4-[3-(4-Dimetylaminometyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1.3- díhydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ón
Zmes 4-[3-(4-chlórmetyl-oxazol-2-yl)-fenyl]-8-pyrrol-1-yl1.3- díhydrobenzo[b][1, 4]diazepín-2-ónu (Príklad 78a) (125 mg) a Kl (5 mg) v 5,6M roztoku dimetylamínu v EtOH (1,5 ml) bola miešaná pri 20°C po dobu 16 h. Bola pridaná H2O (20 ml) a precipitát bol zhromaždený filtráciou a prečistený chromatografiou na silikagéle s použitím MeOH ako elučné činidlo. Produkt bol miešaný s 20 % vodným MeOH (10 ml) pH zmes bola upravená na 11 prídavkom IN roztoku NaOH, a pevná látka bola izolovaná filtráciou pri vzniku titulnej zlúčeniny (50 mg) ako žltej pevnej látky.
MS (ISP) 426,5[(M+H)+]; t. t. 172-175°C.
Príklad 81
4-[3-(4-Morfolín-4-ylmetyloxazol-2-yl)fenylj-S-pyrrol-l-yl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
159
Zmes 4-[3-(4-chlórmetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepín-2-ónu (Príklad 78a) (125 mg), morfolínu (0,25 ml) a KI (5 mg) v EtOH (1 ml) bola miešaná pri 60°C po dobu 2 h. K ochladenému roztoku bola pridaná H2O (20 ml) a precipitát bol zhromaždený filtráciou a prečistený chromatografiou na silikagéle s použitím MeOH ako elučné činidlo. Produkt bol miešaný s 20 % vodným MeOH (10 ml), pričom pH zmesi boli upravené na 11 prídavkom 1 N roztoku NaOH, a pevná látka bola potom izolovaná filtráciou pri vzniku titulnej zlúčeniny (60 mg) ako žltej pevnej látky.
MS (ISP) 468,3 [ (M+H)+] ; t. t. .166-167°C.
Príklad 82
4-(4-Oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo-[b] [1,4] diazeρίη-2-yl)pyridín-2-karbonitril
Zmes terc.-butylestéru (2-amino-4-pyrrol-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (Príklad J2) (0,14 g) a terc.butylestéru 3-(2-kyano-pyridín-4-yl)-3-oxo-propiónovej kyseliny (Príklad K3) (0,14 g) v toluéne (1,5 ml) bola zahrievaná na 100°C po dobu 4 h, vytvoril sa jemný precipitát. Zmes bola ochladená a precipitát bol izolovaný filtráciou. Roztok tejto pevnej látky v CH2CI2 (2,5 ml) a TEA (2,5 ml) bol miešaný po dobu 0,5 h pri 20°C a potom odparený vo vákuu. Zvyšný olej bol rozpustený v AcOEt a roztok bol prepraný nasýteným roztokom Na2CO3 a soľankou, vysušený nad Na2SO4 a odparený vo vákuu. Zvyšná pevná látka bola triturovaná CH2C12 pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,06 g) ako svetložlté kryštály.
160
MS (ISN) 325,8 [ (M-H)’] ; t. t. 243-244°C.
Príklad 83
7-Metyl-4-[3-(5-metyloxazol-4-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepín-2-ón
Zmes terc.-butylestéru (2-amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl )karbamovej kyseliny (Príklad J15) (0,145 g) a terc.butylestéru 3-oxo-[3-[(5-metyl-oxazol-4-yl)fenyl]propiónovej kyseliny (Príklad K17) (0,26 g) v toluéne (1.5 ml) bola zahrievaná na 100°C po dobu 8 h. Zmes bola ochladená a odparená vo vákuu. Roztok zbytku v zmesi CH2C12 (2,5 ml) a TFA (2,5 ml) bol miešaný po dobu 0,5 h pri 20°C. Zmes bola odparená vo vákuu, zvyšný olej bol rozpustený v AcOEt a roztok bol prepraný nasýteným roztokom NaHC03 a solankou, vysušený nad Na2SO4 a odparený vo vákuu. Zbytok bol kryštalizovaný z CH2C12 pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,12 g) ako biele kryštály.
MS (ISP) 444,0 [ (M+H)+] ; t. t. 241-242°C.
Príklad 84
4-[3-(2-Hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)fenyl]-7-metyl-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][4]diazepín-2-ón
Zmes terc.-butylestéru (2-amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl) karbamovej kyseliny (Príklad J15) (0,145 g) a terc.-butylestéru 3-[3-[5-metyl-2-(tetrahydro-pyran-2161 yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (Príklad K18) (0,18g) v touléne (1,5 ml) bola zahrievaná na 100°C po dobu 8 h. Zmes bola ochladená a odparená vo vákuu. Roztok zbytku v zmesi CH2C12 (2,5 ml) a trif luóroctovej kyseliny (2,5 ml) bol miešaný po dobu 0,5 h pri 20°C. Zmes bola odparená vo vákuu, zvyšný olej bol rozpustený v AcOEt a roztok bol prepraný nasýteným roztokom NaHC03 a solankou, vysušený nad Na2SO4 a odparený vo vákuu. Zbytok bol triturovaný s CH2C12 pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,07 g) ako biele kryštály.
MS (ISN) 444,0 [(M+H)+]; t. t. 214-217°C.
Príklad 85
4-3-(4-Hydroxymetyltiazol-2-yl) fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetyl-1, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Zmes terc.-butylestéru (2-amino-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl) karbamovej kyseliny (PríkladJ15) (0,145 g) a terc.butylestéru 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (Príklad K19) (0,23
g) v touléne (2 ml) bola zahrievaná na 100°C po dobu 5 h. Zmes bola ochladená a odparená vo vákuu. Roztok zbytku v zmesi CH2C12 (2 ml) a TFA (2 ml) bol miešaný po dobu 0,5 h pri 20°C. Zmes bola odparená vo vákuu, zvyšný olej bol rozpustený v AcOEt a roztok bol prepraný nasýteným roztokom NaHC03 a solankou, vysušený nad Na2SO4 a odparený vo vákuu. Zbytok bol kryštalizovaný z CH2Cl2/hexán pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,04 g) ako svetlohnedé kryštály.
MS (ISP) 430,0 [ (M-H) '] .
162
Príklad I
Tablety nasledujúceho zloženia boli pripravené konvenčným spôsobom:
mg/tableta
Aktívna zložka 100 Prášková laktóza 95 Biely kukuričný škrob 35 Polyvinylpyrrolidón 8 Na karboxymetylškrob 10 Magnézium stearát 2
Hmotnosť tablety 250
Príklad II
Tablety nasledujúceho zloženia boli pripravené konvenčným spôsobom:
mg/tableta
Aktívna zložka 200 Prášková laktóza 100 Biely kukuričný škrob 64 Polyvinylpyrrolidón 12 Na karboxymetylškrob 20 Magnézium stearát 4
Hmotnosť tablety
400
163
Príklad III
Tobolky nasledujúceho zloženia boli pripravené:
mg/tobolka
Aktívna zložka 50 Kryštalická laktóza 60 Mikrokryštalická celulóza 34 Mastenec 5 Magnézium stearát 1
Hmotnosť náplne tobolky 150
Aktívna zložka majúca vhodnú veľkosť častíc, kryštalická laktóza a mikrokryštalická celulóza boli homogénne zmiešané, presiate a potom boli primiešané: mastenec a magnézium stearát. Výsledná zmes bola naplnená do tvrdých želatínových kapsulí.

Claims (23)

  1. Patentové nároky
    1.Zlúčeniny obecného vzorca I kde
    R1 je kyano, fluór-nižší alkyl, nižší alkoxy, fluór-nižší alkoxy, alebo predstavuje pyrrol-l-yl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, jedným až tromi substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí fluór, chlór, kyano, fenyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí halogén, -(CH2)i-4 hydroxy, fluórnižší alkyl, nižší alkyl, -(CH2)n nižší alkoxy, - (CH2) n-C (0) 0-R, - (CH2) 1-4-KR' R , hydroxy-nižší alkoxy a - (CH2) n-ÓNR ' R ' ' ;
    R2 je vodík, ak R1 je prípadne substituovaný pyrrol-l-yl, ako je definovaný vyššie, alebo je halogén, hydroxy,
    165 nižší alkyl, fluór-nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxymetyl, hydroxyetoxy, nižší alkoxy-(etoxy)n (n = 1 až 4), nižší alkoxymetyl, kyanometoxy, morfolín-4-y1, tiomorflín-4-yl,
    1- oxotiomorflín-4-yl,
    1,1-dioxotiomorflín-4-yl,
    4-oxopiperidín-l-yl,
    4-aikoxy-piperidín-l-yl,
    4-hydroxypiperidín-l-yl,
    4-hydroxyetoxy-piperidín-l-yl,
    4-nižší alkyl-piperazín-l-yl, alkoxykarbonyl,
  2. 2- dialkylaminoetylsulfanyl,
    Ν,Ν-bis nižší alkylamino nižší alkyl, karbamoyimetyl, alkylsulfonyl, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, alkylkarboxy-nižší alkyl, karboxy-nižší alkyl, alkoxykarbonylmetylsulfanyl, karboxymetylsulfanyl,
    1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, karboxy-nižší alkoxy, kyano-nižší alkyl,
    2,3-dihydroxy-nlžší alkoxy, karbamoyimetoxy,
    2-oxo[1,3]-dioxolan-4-yl-nižší alkoxy,
    166
    N-(2-hydroxy-nižší alkyl)-W-nižší alkylamíno, hydroxykarbamoyl-nižší alkoxy,
    2,2-dimetyl-tetrahydro[1,3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-yl, nižší alkoxykarbamoyl-nižší alkoxy, 3R-hydroxypyrrolidín-l-yl,
  3. 3,4-dihydroxy-pyrrolidín-l-yl,
    2-oxo-oxazolidín-3-yl, nižší alkylkarbamoylmetoxy alebo aminokarbamoyl-nižší alkoxy;
    Y je -CH= alebo =N- ;
    R3 je halogén, nižší alkyl, fluór
    -nižší alkyl, nižší alkoxy, kyano,
    - (CH2)n—C(0) -OR,
    - (CH2) n~C(0)-NR'R, alebo predstavuje prípadne substituovaný päť-členný aromatický héterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí halogén, fluór-nižší alkyl, fluór-nižší alkoxy, kyano, -(CH2) n-NR'R,
    - (CH2)n-C (0) -OR, - (CH2)n-C(O) -NR'R, _ (CH2) n-SO2-NR ' R , - (CH2) n-C (NH2) =NR , -hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, alebo nižší alkyl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý tvorí fluór, hydroxy, nižší aikoxy, kyano alebo karbamoyloxy;
    R’je vodík, nižší alkyl,
    C3-C6-cykloalkyl, fluór-nižší alkyl alebo 2-nižší alkoxy nižší alkyl;
    Rje vodík,
    167 nižší alkyl,
    C3-C6 cykloalkyl, fluór-nižší alkyl,
    2- nižší alkoxy nižší alkyl,
    - (CH2)2-4_di-nižší alkylamíno,
    - (CH2) 2_4-morf olínyl,
    - (CH2) 2_4-pyrrolidinyl,
    - (CH2) 2-4-piperidinyl alebo
    3- hydroxy-nižší alkyl ; n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    a ich farmaceutický prijateľné adičné soli.
    2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R'je trifluórmetyl.
    3. Zlúčeniny podlá nároku 2, kde R2 je morfolín.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nárokov 2 a 3, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí
    4-(8-morfolín-4-yi-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3Rbenzo [b] [1,4]diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril,4-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo [b] [1,4] diazepín-2-ón, 4- [3- (2-metyl-2/ípyrazol-3-yl)fenyl]-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,
    3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón, 4-[3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón a 4-[ 3-(5-hydroxymetylizoxazol-3-yl)-fenyl]-7-morfolín-4-yl-8-trifluórmety-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón.
  5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 2, kde R je tiomorfolín.
    168
  6. 6. Zlúčeniny podľa nárokov 2 a 5, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    4-[3-(3-metylizoxazol-5--yl)fenyl]-7-tiomorfolín-4-yl-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón a 4-(4oxo-8-tiomorfolín-4-yl-7-trifluórmetyl-4, 5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde R je nižší alkoxy.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nárokov 2 a 7, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    7-metoxy-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepín-2-ón, 7-metoxy-4-[3-(5-pyrrolidín-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l, 3-dihydro-benzo[b] [1,4]-diazepín-2-ón, 4-(8-etoxy-4oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2yl)pyridín-2-karbonitril, 4-[3-(5-cyklopropylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-etoxy-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo-[b] [1,4]diazepín-2-ón, 7-etoxy-4-(3-{5-[ (2,2,2trifluóretylamino)metyl] [1,2,3] triazol-l-yl}fenyl)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [ 1,4]diazepín-2-ón, 7etoxy-4-(3 - [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón a 7-metoxy-4-(3-[l,2,3]triazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepín-2-ón.
  9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde W je nižší alkyl alebo halogén.
  10. 10. Zlúčeniny podľa nárokov 2 a 9, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    169
    4- (8-metyl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3fí-benzo [b] [1.4] diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril, 7-chlór-4-[3- (3metyl-izoxazol-5-yl)-fenyl]-8-trífluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón, 7-chlór-4-[3-(5-cyklopropylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)-fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepíη-2-όη, 4-[3-(5-cyklopropylaminometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetylI, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepín-2-ón, 7-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1.4] diazepín-2-ón, 7-chlór-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón, 7chiór-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4)diazepín-2-ón, 7-chlór-4-(3-[1,2,3]triazol-lylfenyl )-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín2-ón, 7-metyl-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepín-2-ón, 4-(3-imidazoll-ylfenyl) -7-metyl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepín-2-ón, 7-metyl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][ 1,4]diazepín-2-ón, 4—[3— (2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón a 4—[3—(4— hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-metyl-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón.
    II. Zlúčeniny podía nároku 1, kde R1 je nesubstituovaný pyrrol-l-yl.
  11. 12. Zlúčeniny podľa nároku 11, kde R2 je vodík, halogén, nižší alkoxyetoxy alebo nižší alkoxy.
  12. 13. Zlúčeniny podlá nárokov 11 a 12, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    170
    4-(3-j ódfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]-diazepín-2-ón, 4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo- [b ] [1,4]diazepín-2-ón, 4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepín-2-ón,8-pyrrol-l-yl-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)1.3- dihydro-benzo[b][1,4]diazepín-2-ón, 4-(3-oxazol-2-ylfenyl)-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo-[b][1,4]diazepín-2-ón, etylestér 5-[3- (4-oxo-7-pyrrol-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl)-fenyl]oxazol-4-karboxylovéj kyseliny, 4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón a 4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-pyrrol-l-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepín-2-ón.
  13. 14. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je substituovaný pyrrol-l-yl.
  14. 15. Zlúčeniny podľa nároku 14, kde R2 je vodík alebo nižší alkoxy.
    15. Zlúčeniny podlá nárokov 14 a 15, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    4-(2-chlórfenyl)-1-[2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4] diazepín-7-yl]-l/í-pyrrol-3-karbonitril, 3-[4oxo-7-(3-fenylpyrrol-l-yl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2-yl]benzonitril, a 3-[7-(2-terc.-butylpyrrol-1yl)-8-metoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-2yl]benzonitril.
  15. 17. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je kyano.
  16. 18. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 je morfolín alebo tiomorfolín.
    171
  17. 19. Zlúčeniny podía nároku 1, kde R3 je kyano alebo prípadne substituovaný päťčlenný aromatický héterocyklyl.
  18. 20. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac . zlúčenín podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 a farmaceutický prijateľné excipienty.
  19. 21. Liečivo podľa nároku 20 pre liečenie alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických porúch zahrnujúcich psychózu, schizofréniu, Alzheimerovu chorobu, kognitívne poruchy a poruchy pamäti.
  20. 22. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1, ktorý zahrňuje
    a) reakciu zlúčeniny vzorca II
    NHBoc un so zlúčeniou vzorca IV alebo IVa kde R je nižší alkyl, výhodne vzniku zlúčeniny vzorca III etyl alebo terc.-butyl, pri
    R'
    R2'
    NHBoc ťY
    R3 (m)
    N
    172 ktorá je následne podrobená deprotekcii amino a cyklizácii pre získanie zlúčeniny vzorca I skupiny kde R1, R, R3 a Y sú, ako je popísané vyššie, alebo
    -b) reakciou zlúčeniny vzorca VI (vi) so zlúčeninou vzorca IV
    Y.
    173 ktorá je a cyklizácii následne podrobená pre získanie zlúčeniny redukcii vzorca I nitroskupiny kde R1, R2, R3 a Y sú ako je popísané vyššie a ak je to požadované, konverziou získané zlúčeniny na farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou.
  21. 23. Zlúčenina podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 19, pripravená spôsobom podlá nároku 22 alebo ekvivalentným spôsobom.
  22. 24. Zlúčenina podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 19, pre liečenie alebo prevenciu chorôb.
  23. 25. Použitie jednej alebo viacej zlúčenín podľa nárokov 1 až 19 a/alebo jednej alebo viacej ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou pre výrobu liečiv pre liečenie alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických
    174 neurologických porúch zahrnujúcich psychózu, schizofréniu Alzheimerovu chorobu, kognitívne poruchy a poruchy pamäti.
SK1369-2003A 2001-04-12 2002-04-02 Deriváty dihydrobenzo[b][4,1]diazepín-2-ónu ako antagonisty mGluR2 SK13692003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01109126 2001-04-12
PCT/EP2002/003643 WO2002083665A1 (en) 2001-04-12 2002-04-02 DIHYDRO-BENZO[b][1,4]DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS I

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13692003A3 true SK13692003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=8177127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1369-2003A SK13692003A3 (sk) 2001-04-12 2002-04-02 Deriváty dihydrobenzo[b][4,1]diazepín-2-ónu ako antagonisty mGluR2

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6548495B2 (sk)
EP (1) EP1379522B1 (sk)
JP (1) JP4043953B2 (sk)
KR (1) KR100566178B1 (sk)
CN (1) CN1268626C (sk)
AR (1) AR035456A1 (sk)
AT (1) ATE287883T1 (sk)
AU (1) AU2002310912B2 (sk)
BG (1) BG108253A (sk)
BR (1) BR0208887A (sk)
CA (1) CA2441771C (sk)
CZ (1) CZ20033002A3 (sk)
DE (1) DE60202761T2 (sk)
DK (1) DK1379522T3 (sk)
EC (1) ECSP034796A (sk)
ES (1) ES2235044T3 (sk)
GT (1) GT200200072A (sk)
HK (1) HK1068339A1 (sk)
HR (1) HRP20030791B1 (sk)
HU (1) HUP0400991A3 (sk)
IL (2) IL158021A0 (sk)
JO (1) JO2273B1 (sk)
MA (1) MA27011A1 (sk)
MX (1) MXPA03009317A (sk)
MY (1) MY130369A (sk)
NO (1) NO325300B1 (sk)
NZ (1) NZ528345A (sk)
PA (1) PA8543201A1 (sk)
PE (1) PE20021072A1 (sk)
PL (1) PL367086A1 (sk)
PT (1) PT1379522E (sk)
RU (1) RU2270197C2 (sk)
SI (1) SI1379522T1 (sk)
SK (1) SK13692003A3 (sk)
UY (1) UY27259A1 (sk)
WO (1) WO2002083665A1 (sk)
YU (1) YU79103A (sk)
ZA (1) ZA200307242B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100481386B1 (ko) 1999-10-15 2005-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조디아제핀 유도체
KR100764330B1 (ko) * 2003-07-25 2007-10-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료를 위한ｍＧｌｕＲ2 길항제 및 ＡＣｈＥ 억제제의 조합물
CA2586931C (en) 2004-11-05 2013-08-06 Paul Spurr Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101657432B (zh) * 2007-04-19 2013-04-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 二氢-苯并[b][1,4]二氮杂*-2-酮磺酰胺衍生物
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
MX2010002537A (es) * 2007-09-14 2010-08-10 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-1h-piridin-2-onas 1,3-disubstituidas.
DK2203439T3 (da) 2007-09-14 2011-04-18 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituerede 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1'H-[1,4']-bipyridinyl-2'-oner
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2738849C (en) 2008-10-16 2016-06-28 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2744138C (en) 2008-11-28 2015-08-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062759A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
CN104736140A (zh) 2012-10-23 2015-06-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗自闭症的mGlu2/3拮抗剂
ES2685025T3 (es) * 2013-02-28 2018-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA128346C2 (uk) 2014-01-21 2024-06-19 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
EP3134089A2 (en) 2014-04-23 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Mglu2/3 antagonists for the treatment of intellectual disabilities
CA2950952C (en) 2014-06-10 2023-01-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506440A (ja) * 1999-08-05 2003-02-18 プレサイエント ニューロファーマ インコーポレイテッド 中枢神経系に関連する疾患の処置のための１，４−ジアゼピン誘導体
KR100481386B1 (ko) * 1999-10-15 2005-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조디아제핀 유도체
RU2259360C2 (ru) * 1999-10-15 2005-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее

Also Published As

Publication number Publication date
DE60202761D1 (de) 2005-03-03
HK1068339A1 (en) 2005-04-29
ES2235044T3 (es) 2005-07-01
MA27011A1 (fr) 2004-12-20
AU2002310912B2 (en) 2005-06-16
CA2441771C (en) 2008-12-30
MXPA03009317A (es) 2004-02-12
PE20021072A1 (es) 2002-12-07
HRP20030791B1 (en) 2006-06-30
DK1379522T3 (da) 2005-05-30
JP2004525965A (ja) 2004-08-26
PA8543201A1 (es) 2002-10-31
IL158021A (en) 2010-04-15
GT200200072A (es) 2003-06-19
BR0208887A (pt) 2004-06-29
PL367086A1 (en) 2005-02-21
MY130369A (en) 2007-06-29
HUP0400991A3 (en) 2009-06-29
DE60202761T2 (de) 2006-01-12
NO20034496D0 (no) 2003-10-08
YU79103A (sh) 2006-05-25
SI1379522T1 (en) 2005-04-30
CZ20033002A3 (cs) 2004-03-17
CA2441771A1 (en) 2002-10-24
HRP20030791A2 (en) 2005-06-30
BG108253A (bg) 2005-03-31
EP1379522A1 (en) 2004-01-14
HUP0400991A2 (hu) 2004-08-30
ATE287883T1 (de) 2005-02-15
NO20034496L (no) 2003-10-08
ECSP034796A (es) 2003-12-01
RU2270197C2 (ru) 2006-02-20
US20020198197A1 (en) 2002-12-26
ZA200307242B (en) 2004-12-16
NZ528345A (en) 2005-04-29
IL158021A0 (en) 2004-03-28
EP1379522B1 (en) 2005-01-26
WO2002083665A1 (en) 2002-10-24
AR035456A1 (es) 2004-05-26
RU2003130648A (ru) 2005-04-10
US6548495B2 (en) 2003-04-15
CN1268626C (zh) 2006-08-09
JP4043953B2 (ja) 2008-02-06
CN1522252A (zh) 2004-08-18
PT1379522E (pt) 2005-05-31
NO325300B1 (no) 2008-03-25
KR100566178B1 (ko) 2006-03-29
KR20030088502A (ko) 2003-11-19
UY27259A1 (es) 2002-10-31
JO2273B1 (en) 2005-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13692003A3 (sk) Deriváty dihydrobenzo[b][4,1]diazepín-2-ónu ako antagonisty mGluR2
EP1379511B1 (en) DIHYDRO-BENZO (b) (1, 4) DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
JP5089578B2 (ja) 選択的なアンドロゲン受容体調節物質としての置換型ｎ−アリールピロリジン
AU2002312788A1 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
CZ20021653A3 (cs) Nové deriváty benzodiazepinu
ES2543750T3 (es) N-fenetiltriazolonacetamidas sustituidas y su uso
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载