+

RU2018139339A - Новые биспецифические полипептиды против cd137 - Google Patents

Новые биспецифические полипептиды против cd137 Download PDF

Info

Publication number
RU2018139339A
RU2018139339A RU2018139339A RU2018139339A RU2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
antibody
heavy chain
light chain
variable region
Prior art date
Application number
RU2018139339A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018139339A3 (ru
Inventor
Ева ДАЛЕН
Питер ЭЛЛМАРК
Кристина ФУРЕБРИНГ
Пер НОРЛЕН
Анна СЕЛЛ
Лаура фон ШАНЦ
Ниина ВЕЙТОНМЯКИ
Джессика ПЕТЕРСОН
Лаура ВАРАС
Сара ФРИТЦЕЛЛЬ
Original Assignee
Эллигейтор Биосайенс Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эллигейтор Биосайенс Аб filed Critical Эллигейтор Биосайенс Аб
Publication of RU2018139339A publication Critical patent/RU2018139339A/ru
Publication of RU2018139339A3 publication Critical patent/RU2018139339A3/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52Constant or Fc region; Isotype
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622Single chain antibody (scFv)
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71Decreased effector function due to an Fc-modification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74Inducing cell proliferation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75Agonist effect on antigen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Claims (229)

1. Биспецифический полипептид, содержащий первый связывающий домен, обозначенный В1, который способен специфически связываться с CD137, и второй связывающим домен, обозначенный В2, который способен специфически связываться с ассоциированным с опухолевыми клетками антигеном.
2. Полипептид по п. 1, отличающийся тем, что первый и/или второй связывающие домены выбраны/выбран из группы, состоящей из антител и их антигенсвязывающих фрагментов.
3. Полипептид по п. 2, отличающийся тем, что антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из: Fv-фрагментов (таких как одноцепочечный фрагмент Fv или дисульфидно-связанный фрагмент Fv), Fab-подобных фрагментов (таких как фрагмент Fab, фрагмент Fab' или фрагмент F(ab)2) и доменных антител.
4. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид представляет собой биспецифическое антитело.
5. Полипептид по п. 4, отличающийся тем, что:
(a) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой интактное IgG-антитело;
(b) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой Fv-фрагмент;
(c) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой Fab-фрагмент; и/или
(d) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой однодоменное антитело.
6. Полипептид по п. 4 или 5, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-участок человека или вариант указанного участка, причем указанный участок представляет собой участок IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, предпочтительно Fc-участок IgG1 или IgG4.
7. Полипептид по п. 6, отличающийся тем, что Fc не имеет или имеет очень низкую афинность к FcgR.
8. Полипептид по п. 6 или 7, отличающийся тем, что Fc-участок представляет собой вариант Fc-участка IgG1 человека, содержащий мутацию в одном или нескольких из следующих положений:
L234, L235, Р239, D265, N297 и/или Р329.
9. Полипептид по п. 8, отличающийся тем, что аланин присутствует в мутированных позициях.
10. Полипептид по п. 9, отличающийся тем, что указанный Fc-участок представляет собой вариант Fc-участка IgG1 человека, содержащий двойные мутации L234A и L235A.
11. Полипептид по любому из пп. 4-10, отличающийся тем, что указанное биспецифическое антитело выбрано из групп, состоящих из:
(a) бивалентных биспецифических антител, таких как биспецифические антитела IgG-scFv (например, в которых В1 представляет собой интактный IgG, а В2 представляет собой scFv, присоединенный к В1 на N-конце легкой цепи и/или на С-конце легкой цепи и/или на N-конце тяжелой цепи и/или на С-конце тяжелой цепи IgG или наоборот);
(b) моновалентные биспецифические антитела, такие как DuoBody® или биспецифическое антитело «выступ-в-отверстии», например, scFv-KIH, scFv-KIHr, BiTE-KIH или BiTE-KIHr;
(c) биспецифические антитела scFv2-Fc (например, биспецифические антитела ADAPTIR™);
(d) биспецифические антитела BiTE/scFv2;
(e) биспецифические антитела DVD-Ig или другие биспецифические антитела IgG-FAb, FAb-IgG независимо от используемых бивалентности или линкеров/коннекторов;
(f) биспецифические антитела на основе DART (например, DART2-Fc, DART2-Fc или DART);
(g) биспецифические антитела DNL-Fab3; а также
(h) биспецифические антитела scFv-HSA-scFv.
12. Полипептид по п. 11, отличающийся тем, что указанное биспецифическое антитело представляет собой биспецифическое антитело IgG-scFv.
13. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 и связывающий домен В2 слиты непосредственно друг с другом.
14. Полипептид по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что связывающий домен В1 и связывающий домен В2 соединены через полипептидный линкер.
15. Полипептид по п. 14, отличающийся тем, что линкер выбран из группы, состоящей из аминокислотной последовательности SGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 87), SGGGGSGGGGSAP (SEQ ID NO: 88), NFSQP (SEQ ID NO: 89), KRTVA (SEQ ID NO: 90), GGGSGGGG (SEQ ID NO: 91), GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 92), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 93), THTCPPCPEPKSSDK (SEQ ID NO: 140), GGGS (SEQ ID NO: 141), EAAKEAAKGGGGS (SEQ ID NO: 142), EAAKEAAK (SEQ ID NO: 143), или (SG)m, причем m=1-7.
16. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид не способен индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и/или комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
17. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид способен индуцировать опухолевый иммунитет.
18. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид способен индуцировать:
(a) активацию цитотоксических Т-клеток, т.е. CD8 + Т-клеток;
(b) активацию хелперных Т-клеток, т.е. CD4+ Т-клеток;
(c) активацию дендритных клеток; и/или
(d) активацию естественных клеток-киллеров; и/или
(e) перепрограммирование Treg в эффекторные Т-клетки.
19. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 связывается с CD137 человека с KD менее 10×10-9 М, например, менее, чем 4×10-9 М или менее, чем 1,2×10-9 М.
20. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит:
(a) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 54, 55 и 79 и/или SEQ ID NO: 46, 65 и 72);
(b) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1202/1203 (SEQ ID NO: 54, 55 и 80 и/или SEQ ID NO: 60, 66 и 73);
(c) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1204/1205 (SEQ ID NO: 54, 55 и 81 и/или SEQ ID NO: 61, 67, 74);
(d) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1214/1215 (SEQ ID NO: 54, 55 и 82 и/или SEQ ID NO: 46, 68 и 75);
(e) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 54, 55 и 83 и/или SEQ ID NO: 62, 69 и 76);
(f) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1620/1621 (SEQ ID NO: 54, 55 и 84 и/или SEQ ID NO: 63, 70 и 77);
(g) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1626/1627 (SEQ ID NO: 54, 55 и 85 и/или SEQ ID NO: 64, 71 и 78);
(h) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3012/3013 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 158, 155 и 83);
(i) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3014/3015 (SEQ ID NO: 62, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 160 и 83);
(j) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3016/3017 (SEQ ID NO: 62, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 155 и 83);
(k) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3018/3019 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 158, 161 и 83);
(l) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3020/3021 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 162, 163 и 83);
(m) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3022/3023 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 155 и 83);
(n) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3024/3025 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 55 и 83);
(о) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3026/3027 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 162, 165 и 83);
(p) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3028/3029 (SEQ ID NO: 157, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 166 и 83);
(q) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3030/3031 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 166 и 83);
(r) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3032/3033 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 55 и 83);
(s) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3034/3035 (SEQ ID NO: 62, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 155 и 83); или
(t) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3036/3037 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 162, 155 и 83).
21. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит:
(a) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17);
(b) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1202/1203 (SEQ ID NO: 23 и/или SEQ ID NO: 21);
(c) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1204/1205 (SEQ ID NO: 25 и/или SEQ ID NO: 27);
(d) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1214/1215 (SEQ ID NO: 31 и/или SEQ ID NO: 29);
(e) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33);
(f) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1620/1621 (SEQ ID NO: 39 и/или SEQ ID NO: 37);
(g) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1626/1627 (SEQ ID NO: 43 и/или SEQ ID NO: 41);
(h) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3012/3013 (SEQ ID NO: 114 и/или SEQ ID NO: 115);
(i) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3014/3015 (SEQ ID NO: 116 и/или SEQ ID NO: 117);
(j) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3016/3017 (SEQ ID NO: 118 и/или SEQ ID NO: 119);
(k) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3018/3019 (SEQ ID NO: 120 и/или SEQ ID NO: 121);
(l) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3020/3021 (SEQ ID NO: 122 и/или SEQ ID NO: 123);
(m) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3022/3023 (SEQ ID NO: 124 и/или SEQ ID NO: 125);
(n) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3024/3025 (SEQ ID NO: 126 и/или SEQ ID NO: 127);
(о) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3026/3027 (SEQ ID NO: 128 и/или SEQ ID NO: 129);
(p) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3028/3029 (SEQ ID NO: 130 и/или SEQ ID NO: 131);
(q) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3030/3031 (SEQ ID NO: 132 и/или SEQ ID NO: 133);
(r) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3032/3033 (SEQ ID NO: 134 и/или SEQ ID NO: 135);
(s) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3034/3035 (SEQ ID NO: 136 и/или SEQ ID NO: 137); или
(t) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3036/3037 (SEQ ID NO: 138 и/или SEQ ID NO: 139).
22. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит:
(a) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1200/1201;
(b) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1202/1203;
(c) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1204/1205;
(d) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1214/1215;
(e) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1618/1619;
(f) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1620/1621;
(g) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1626/1627;
(h) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3012/3013;
(i) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3014/3015;
(j) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3016/3017;
(k) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3018/3019;
(l) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3020/3021;
(m) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3022/3023;
(n) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3024/3025;
(о) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3026/3027;
(p) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3028/3029;
(q) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3030/3031;
(r) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3032/3033;
(s) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3034/3035; или
(t) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3036/3037.
23. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17).
24. Полипептид по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33) или вариант, который имеет более чем 60% или более, чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33).
25. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 связывается с ассоциированным с опухолевой клеткой антигеном, выбранным из группы, состоящей из:
(a) продуктов мутированных онкогенов и генов-супрессоров опухолей;
(b) сверхэкспрессированных или аберрантно экспрессированных клеточных белков;
(c) опухолевых антигенов, продуцируемых онкогенными вирусами;
(d) онкофетальных антигенов;
(e) измененных гликолипидов и гликопротеинов поверхности клеток;
(f) специфических для типов клеток дифференциационных антигенов;
(g) антигенов, индуцируемых гипоксией;
(h) опухолевых пептидов, презентированных МНС класса I;
(i) эпителиальных опухолевых антигенов;
(j) ассоциированных с гематологическими опухолями антигенов;
(k) онкоантигенов яичек; а также
(l) антигенов меланомы.
26. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ассоциированный с опухолевой клеткой антиген выбран из группы, состоящей из 5Т4, CD20, CD19, MUC-1, карциноэмбрионального (раково-эмбрионального) антигена (СЕА), СА-125, CO17-1А, ЕрСАМ, HER2, EGFR, HER3, GD2, подокаликсина, TROP-2, DLK-1, Ox1R, нектина-4, FAP, EphA2, EphA3, мезотелина, Е-кадгерина, CD24 и VEGFR.
27. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ассоциированный с опухолевой клеткой антиген представляет собой онкофетальный антиген.
28. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ассоциированный с опухолевой клеткой антиген представляет собой 5T4.
29. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что опухолевая клетка представляет собой клетку твердой опухоли.
30. Полипептид по п. 29, отличающийся тем, что твердая опухоль выбрана из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легкого, рака предстательной железы, рака молочной железы, меланом, рака мочевого пузыря, рака мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
31. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 связывается с ассоциированным с опухолевыми клетками антигеном с KD менее, чем 10×10-9 М, например менее, чем 4×10-9 М или менее 1,2×10-9 М.
32. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит:
(a) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1206/1207 (SEQ ID NO: 54, 55 и 56 и/или SEQ ID NO: 45, 47 и 50);
(b) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 54, 55 и 57 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 51);
(c) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 54, 55 и 58 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 52);
(d) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1212/1213 (SEQ ID NO: 54, 55 и 59 и/или SEQ ID NO: 46, 49 и 53);
(e) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2992/2993 (SEQ ID NO: 144, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 145, 55 и 58);
(f) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2994/2995 (SEQ ID NO: 146, 147 и 52 и/или SEQ ID NO: 145, 55 и 58);
(g) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2996/2997 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 148, 55 и 58);
(h) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2998/2999 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 149, 55 и 58);
(i) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3000/3001 (SEQ ID NO: 150, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 148, 151 и 58);
(j) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3002/3003 (SEQ ID NO: 152, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 145, 55 и 58);
(k) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3004/3005 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 153, 55 и 58);
(l) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3006/3007 (SEQ ID NO: 144, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 154, 155 и 58); или
(m) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3008/3009 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 154, 55 и 58).
33. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит:
(a) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1206/1207 (SEQ ID NO: 3 и/или SEQ ID NO: 1);
(b) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5);
(c) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9);
(d) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1212/1213 (SEQ ID NO: 15 и/или SEQ ID NO: 13);
(e) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2992/2993 (SEQ ID NO: 96 и/или SEQ ID NO: 97);
(f) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2994/2995 (SEQ ID NO: 98 и/или SEQ ID NO: 99);
(g) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2996/2997 (SEQ ID NO: 100 и/или SEQ ID NO: 101);
(h) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2998/2999 (SEQ ID NO: 102 и/или SEQ ID NO: 103);
(i) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3000/3001 (SEQ ID NO: 104 и/или SEQ ID NO: 105);
(j) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3002/3003 (SEQ ID NO: 106 и/или SEQ ID NO: 107);
(k) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3004/3005 (SEQ ID NO: 108 и/или SEQ ID NO: 109);
(l) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3006/3007 (SEQ ID NO: 110 и/или SEQ ID NO: 111); или
(m) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3008/3009 (SEQ ID NO: 112 и/или SEQ ID NO: 113).
34. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит:
(a) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1206/1207;
(b) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1208/1135;
(c) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1210/1211;
(d) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1212/1213;
(e) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2992/2993;
(f) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2994/2995;
(g) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2996/2993;
(h) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2998/2999;
(i) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3000/3001;
(j) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3002/3003;
(k) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3004/3005;
(l) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3006/3007; или
(m) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3008/3009.
35. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 5) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более, чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5).
36. Полипептид по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 9) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9).
37. Полипептид по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 2992/2993 (SEQ ID NO: 96 и SEQ ID NO: 97) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например, 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 96 и/или SEQ ID NO: 97).
38. Полипептид по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 2994/2995 (SEQ ID NO: 98 и SEQ ID NO: 99) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например, 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 98 и/или SEQ ID NO: 99).
39. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 представляет собой IgG, а связывающий домен В2 представляет собой scFv.
40. Полипептид по любому из пп. 1-38, отличающийся тем, что связывающий домен В1 представляет собой scFv, а связывающий домен В2 представляет собой IgG.
41. Полипептид по любому из пп. 1-38, отличающийся тем, что связывающий домен В1 представляет собой scFv и связывающий домен В2 представляет собой scFv (например, в формате scFv2- Fc).
42. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что:
(a) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 54, 55 и 79 и/или SEQ ID NO: 46, 65 и 72), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 54, 55 и 57 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 51);
(b) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 54, 55 и 79 и/или SEQ ID NO: 46, 65 и 72), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или трех CDR тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 54, 55 и 58 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 52);
(c) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 54, 55 и 83 и/или SEQ ID NO: 62, 69 и 76), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 54, 55 и 57 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 51); или
(d) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 54, 55 и 83 и/или SEQ ID NO: 62, 69 и 76), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 54, 55 и 58 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 52).
43. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что:
(a) В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5);
(b) B1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9);
(c) B1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5); или
(d) B1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9); или
(e) B1 и/или В2 содержат варианты указанных вариабельных участков легкой цепи и/или указанных вариабельных участков тяжелой цепи, имеющие по меньшей мере 90% идентичности последовательности кроме того.
44. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9) или варианты указанных вариабельных участков легкой цепи и/или указанных вариабельных участков тяжелой цепи (например, имеющие по меньшей мере 90% идентичности последовательности, кроме того) или наоборот.
45. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9) или варианты указанных вариабельных участков легкой цепи и/или указанных вариабельных участков тяжелой цепи (например, имеющих по меньшей мере 90% идентичности последовательности, кроме того) или наоборот.
46. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, содержащий константный участок тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 94 или 96 и/или константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 95.
47. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит по меньшей мере одно из следующего:
(a) Fc-участок, содержащий мутации "LALA";
(b) scFv, содержащий мутации в вариабельных участках тяжелой и легкой цепей на остатки цистеина, способные образовывать дисульфидный мостик; и/или
(c) scFv, содержащий мутацию в вариабельном участке тяжелой цепи для создания одного или нескольких сайтов N-гликозилирования.
48. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, содержащий
(a) связывающий домен (В1), содержащий вариабельный участок тяжелой цепи по любой из SEQ ID NO: 17, 21, 27, 29, 33, 37, 41, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136 или 138, и вариабельный участок легкой цепи по любой из SEQ ID NO: 19, 23, 25, 31, 35, 39, 43, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135 или 139;
(b) константный участок тяжелой цепи, содержащий Fc-участок (например, SEQ ID NO: 94 или 96);
(c) связывающий домен (В2), содержащий вариабельный участок тяжелой цепи по любой из SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110 или 112, и вариабельный участок легкой цепи по любой из SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111 или 113; а также
(d) необязательно, константный участок легкой цепи (например, SEQ ID NO: 95).
49. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая биспецифический полипептид по любому из предшествующих пунктов, или его составную/компонентную полипептидную цепь.
50. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 49, отличающаяся тем, что указанная молекула представляет собой молекулу кДНК.
51. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 49 или п. 50, кодирующая тяжелую цепь антитела или ее вариабельный участок.
52. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 49-51, кодирующая легкую цепь антитела или ее вариабельный участок.
53. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 49-52.
п. 53, отличающийся тем, что указанный вектор представляет собой экспрессионный вектор.
54. Вектор по п. 53, отличающийся тем, что указанный вектор представляет собой экспрессионный вектор.
55. Рекомбинантная клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 49-52 или вектор по п. 53 или п. 54.
56. Клетка-хозяин по п. 55, отличающаяся тем, что указанная клетка-хозяин представляет собой бактериальную клетку.
57. Клетка-хозяин по п. 55, отличающаяся тем, что указанная клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего.
58. Клетка-хозяин по п. 55, отличающаяся тем, что указанная клетка-хозяин представляет собой клетку человека.
59. Способ получения биспецифического полипептида по любому из пп. 1-48, включающий культивирование клетки-хозяина, как определено в любом из пп. 55-58, в условиях, которые позволяют экспрессию биспецифического полипептида или его составной/компонентной полипептидной цепи.
60. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество биспецифического полипептида, по любому из пп. 1-48 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент.
61. Фармацевтическая композиция по п. 60, адаптированная для парентеральной доставки.
62. Фармацевтическая композиция по п. 60, адаптированная для внутривенной доставки.
63. Биспецифический полипептид по любому из пп. 1-48 для использования в медицине.
64. Биспецифический полипептид по любому из пп. 1-48 для использования при лечении или предотвращении неопластического расстройства у субъекта.
65. Полипептид по п. 64, отличающийся тем, что неопластическое расстройство связано с образованием твердых опухолей в теле субъекта.
66. Полипептид по п. 65, отличающийся тем, что твердая опухоль выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, меланомы, рака мочевого пузыря, рака мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфомы, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
67. Полипептид по п. 66, отличающийся тем, что твердая опухоль выбрана из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы.
68. Полипептид для применения по любому из пп. 64-67, отличающийся тем, что указанный полипептид предназначен для использования в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических агентов.
69. Полипептид для применения по п. 68, отличающегося тем, что один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет/представляют собой иммунотерапевтический агент, который связывает мишень, выбранную из группы, состоящей из PD-1/PD-1L, CTLA-4, ОХ40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, CD27 и KIR.
70. Применение биспецифического полипептида по любому из пп. 1-46 при приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики неопластического расстройства у субъекта.
71. Применение по п. 70, отличающееся тем, что неопластическое расстройство связано с образованием твердых опухолей в теле субъекта.
72. Применение по п. 71, отличающееся тем, что твердая опухоль выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, меланом, рака мочевого пузыря, рака головного мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
73. Применение по п. 72, отличающийся тем, что твердую опухоль выбирают из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы.
74. Применение по любому из пп. 70-73, отличающееся тем, что полипептид предназначен для использования в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами.
75. Применение по п. 74, отличающееся тем, что один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет/представляют собой иммунотерапевтическй агент, который связывает мишень, выбранную из группы, состоящей из PD-1/PD-1L, CTLA-4, ОХ40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, CD27 и KIR.
76. Способ лечения или диагностики неопластического расстройства у субъекта, включающий стадию введения субъекту эффективного количества биспецифического полипептида по любому из пп. 1-48.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что неопластическое расстройство связано с образованием твердых опухолей в теле субъекта.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанную твердую опухоль выбирают из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легких, колоректального рака, меланом, рака мочевого пузыря, рака головного мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
79. Способ по п. 78, в котором твердую опухоль выбирают из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы.
80. Способ по любому из пп. 76-79, в котором субъект является человеком.
81. Способ по любому из пп. 76-80, в котором указанный способ включает введение указанного биспецифического антитела системно.
82. Способ по любому из пп. 76-81, дополнительно включающий введение субъекту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов.
83. Способ по любому из пп. 76-82, в котором один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет/представляют собой иммунотерапевтическое средство, которое связывает мишень, выбранную из группы, состоящей из PD-1/PD-1L, CTLA4 ОХ40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, CD27 и KIR.
RU2018139339A 2016-04-22 2017-04-24 Новые биспецифические полипептиды против cd137 RU2018139339A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201607046 2016-04-22
GB1607046.8 2016-04-22
PCT/EP2017/059656 WO2017182672A1 (en) 2016-04-22 2017-04-24 Novel bispecific polypeptides against cd137

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018139339A true RU2018139339A (ru) 2020-05-22
RU2018139339A3 RU2018139339A3 (ru) 2020-09-28

Family

ID=58609424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018139339A RU2018139339A (ru) 2016-04-22 2017-04-24 Новые биспецифические полипептиды против cd137

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20190169308A1 (ru)
EP (1) EP3445788B1 (ru)
JP (2) JP2019523630A (ru)
KR (1) KR102426765B1 (ru)
CN (1) CN109195994A (ru)
AU (1) AU2017252233A1 (ru)
BR (1) BR112018071612A2 (ru)
CA (1) CA3021618A1 (ru)
DK (1) DK3445788T3 (ru)
ES (1) ES2910365T3 (ru)
IL (1) IL262482A (ru)
MX (1) MX2018012897A (ru)
RU (1) RU2018139339A (ru)
WO (1) WO2017182672A1 (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3025345A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Abbvie Biotherapeutics Inc. Bispecific binding proteins binding an immunomodulatory protein and a tumor antigen
TW201803906A (zh) 2016-06-20 2018-02-01 F星德爾塔有限公司 結合物件(二)
RU2018142573A (ru) 2016-06-20 2020-07-21 Ф-Стар Бета Лимитед Партнеры по связыванию lag-3
CA3030636A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Genmab A/S Multispecific antibodies against cd40 and cd137
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
MA46278A (fr) * 2016-09-23 2019-07-31 Merus Nv Molécules de liaison qui modulent une activité biologique exprimée par une cellule
KR20240165484A (ko) 2017-04-11 2024-11-22 인히브릭스 바이오사이언스, 인크. 제한된 cd3 결합을 갖는 다중특이적 폴리펩티드 컨스트럭트 및 이를 이용한 방법
US11242385B2 (en) 2017-04-13 2022-02-08 Agenus Inc. Anti-CD137 antibodies and methods of use thereof
SG11202000503QA (en) 2017-07-20 2020-02-27 Aptevo Res & Development Llc Antigen binding proteins binding to 5t4 and 4-1bb and related compositions and methods
SG11202000198QA (en) 2017-08-04 2020-02-27 Genmab As Binding agents binding to pd-l1 and cd137 and use thereof
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
SG11202003912RA (en) * 2017-11-13 2020-05-28 Crescendo Biologics Ltd Single Domain Antibodies that Bind to CD137
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
JP7489316B2 (ja) 2017-12-19 2024-05-23 エフ-スター セラピューティクス リミテッド Pd-li抗原結合部位を有するfc結合断片
CN109970865B (zh) * 2017-12-28 2022-10-04 上海细胞治疗研究院 一种cd137双向激活共刺激分子受体及其用途
CN111971298A (zh) 2018-03-12 2020-11-20 健玛保 抗体
AU2019247795B2 (en) * 2018-04-04 2024-08-15 Bicycletx Limited Heterotandem bicyclic peptide complexes
WO2019232323A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Bi-specific antibodies and use thereof
EP3802601A1 (en) * 2018-06-06 2021-04-14 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptide complexes and uses thereof
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
GB201811408D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd CD137 Binding Molecules
GB201811450D0 (en) * 2018-07-12 2018-08-29 F Star Delta Ltd Mesothelin and CD137 binding molecules
BR112021000282A2 (pt) 2018-07-12 2021-04-06 F-Star Beta Limited Moléculas de anticorpo que se ligam a cd137 e ox40
GB201811415D0 (en) * 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Anti-Mesothelin Anti bodies
GB201811404D0 (en) * 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Anti-CD137 Antibodies
GB201811403D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Antibody molecules
GB201811410D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd OX40 Binding molecules
WO2020023553A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Inhibrx, Inc. Multispecific polypeptide constructs containing a constrained cd3 binding domain and a receptor binding region and methods of using the same
CN112996809A (zh) * 2018-10-10 2021-06-18 酵活有限公司 结合4-1bb和肿瘤相关抗原的抗体构建体以及其用途
WO2020076992A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Inhibrx, Inc. 5t4 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
WO2020083277A1 (zh) * 2018-10-22 2020-04-30 上海一宸医药科技有限公司 一种双特异性抗体
SG11202105152YA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Abl Bio Inc Anti-pd-l1/anti-4-1bb bispecific antibodies and uses thereof
GB201820556D0 (en) * 2018-12-17 2019-01-30 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides
US20220064325A1 (en) * 2018-12-17 2022-03-03 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides
WO2020127376A2 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides
TWI793395B (zh) * 2019-01-25 2023-02-21 大陸商信達生物製藥(蘇州)有限公司 結合pd-l1和ox40的雙特異性抗體
GB201905100D0 (en) * 2019-04-10 2019-05-22 Antibody Innovation Ltd Polypeptides and methods of use
JP2022532134A (ja) 2019-05-09 2022-07-13 バイスクルテクス・リミテッド Ox40に特異的な二環式ペプチドリガンド
EP4004053A4 (en) * 2019-07-26 2023-10-18 ABL Bio, Inc. BISPECIFIC ANTI-EGFR/ANTI-4-1BB ANTIBODY AND ITS USE
AU2020320233A1 (en) 2019-07-26 2022-02-17 Yuhan Corporation Anti-HER2/anti-4-1BB bispecific antibody and use thereof
TWI862640B (zh) * 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
CN112592404B (zh) * 2019-09-20 2023-07-25 上海交通大学医学院 抗体活性改造及其筛选方法
EP4464721A3 (en) * 2019-10-03 2025-03-12 BicycleTX Limited Heterotandem bicyclic peptide complexes
EP3816185A1 (en) 2019-11-04 2021-05-05 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody directed against pd-l1 and a tumor-associated antigen
WO2021101346A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Dong-A St Co., Ltd. Anti-ror1/anti-4-1bb bispecific antibodies and uses thereof
WO2021137230A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Kahr Medical Ltd. Methods of culturing t cells and uses of same
WO2021137231A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Kahr Medical Ltd. Methods of culturing t cells with a 4-1bbl fusion polypeptide and uses of same
KR20220124718A (ko) 2020-01-07 2022-09-14 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암 치료를 위한 개선된 인간 메틸 티오아데노신/아데노신 고갈 효소 변이체
AU2021228078A1 (en) * 2020-02-28 2022-09-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-CD137 constructs, multispecific antibody and uses thereof
US20230265202A1 (en) * 2020-04-15 2023-08-24 Zymeworks Inc. Antibody constructs binding 4-1bb and folate receptor alpha and uses thereof
KR20230012559A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료를 위한 결합 분자
KR20230013125A (ko) * 2020-06-30 2023-01-26 노나 바이오사이언시즈 (수조우) 컴퍼니 리미티드 4-1bb 결합 단백질 및 이의 용도
KR20230042524A (ko) * 2020-08-07 2023-03-28 주식회사 유틸렉스 항-her2 / 항-4-1bb 이중특이적 항체 및 이의 용도
EP4240762A1 (en) * 2020-11-03 2023-09-13 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Target-cell restricted, costimulatory, bispecific and bivalent anti-cd28 antibodies
CN116745309A (zh) * 2021-01-25 2023-09-12 柳韩洋行 用于纯化抗-4-1bb/抗-her2双特异性抗体的方法
CA3228414A1 (en) * 2021-09-02 2023-03-09 Anthony DANIYAN Anti-cd33 antibodies and uses thereof
CN118510804A (zh) * 2021-10-12 2024-08-16 乐普创一生物科技(上海)有限公司 4-1bb单域抗体
WO2023174521A1 (en) * 2022-03-15 2023-09-21 Genmab A/S Binding agents binding to epcam and cd137
WO2024051752A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-14 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Multispecific constructs and uses thereof
CN119790076A (zh) * 2022-09-22 2025-04-08 成都盛世君联生物技术有限公司 一种抗4-1bb纳米抗体及其制备和应用
AU2023365438A1 (en) * 2022-10-19 2025-04-17 Astellas Pharma Inc. Use of anti-cldn4-anti-cd137 bispecific antibody combined with pd-1 signal inhibitor for cancer treatment
KR20240095012A (ko) * 2022-11-29 2024-06-25 (주) 테라베스트 Cd137 세포외 도메인을 포함하는 융합단백질, 이를 발현하는 면역세포 및 이의 용도
WO2024143643A1 (ko) * 2022-12-30 2024-07-04 앱클론(주) Cd137에 특이적으로 결합하는 어피바디 및 이의 용도
WO2025056180A1 (en) * 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
SE459005B (sv) 1985-07-12 1989-05-29 Aake Rikard Lindahl Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
DE60040555D1 (de) * 1999-11-18 2008-11-27 Oxford Biomedica Ltd Küle
CN100490895C (zh) * 2000-02-01 2009-05-27 泛遗传学公司 结合cd40的apc激活分子
LT2857516T (lt) 2000-04-11 2017-09-11 Genentech, Inc. Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas
US20060088522A1 (en) 2004-09-10 2006-04-27 Wyeth Humanized anti-5T4 antibodies and anti-5T4/calicheamicin conjugates
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
DK2663580T3 (en) 2011-01-10 2017-03-13 Ct Atlantic Ltd COMBINATION THERAPY INCLUDING TUMOR ASSOCIATED ANTI-BINDING ANTIBODIES
US8969526B2 (en) 2011-03-29 2015-03-03 Roche Glycart Ag Antibody Fc variants
EP2747781B1 (en) 2011-08-23 2017-11-15 Roche Glycart AG Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
WO2013041687A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Amgen Research (Munich) Gmbh Bispecific binding molecules for 5t4 and cd3
EP2948475A2 (en) * 2013-01-23 2015-12-02 AbbVie Inc. Methods and compositions for modulating an immune response
CA2943943C (en) * 2014-04-07 2023-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Immunoactivating antigen-binding molecule
US20150307620A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-29 University Of Connecticut Linked immunotherapeutic agonists that costimulate multiple pathways
CN112546230A (zh) * 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CA3224830A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Biontech Ag Agonistic tnf receptor binding agents
EP3245227A4 (en) * 2015-01-14 2018-07-25 Compass Therapeutics LLC Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs
EP3988577A1 (en) * 2015-05-21 2022-04-27 Alligator Bioscience AB Anti-cd137 antibodies
BR112019017628A2 (pt) * 2017-02-24 2020-07-07 Macrogenics, Inc. molécula de ligação a cd137 x ta, composições farmacêuticas, uso da molécula de ligação a cd137 x ta, molécula de ligação a cd137, uso da molécula de ligação a cd137, molécula de ligação a her2/neu, uso da molécula de ligação a her2/neu, e uso de uma composição
SG11202000503QA (en) 2017-07-20 2020-02-27 Aptevo Res & Development Llc Antigen binding proteins binding to 5t4 and 4-1bb and related compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022058338A (ja) 2022-04-12
JP2019523630A (ja) 2019-08-29
KR20180135454A (ko) 2018-12-20
EP3445788B1 (en) 2022-01-19
BR112018071612A2 (pt) 2019-02-19
ES2910365T3 (es) 2022-05-12
CA3021618A1 (en) 2017-10-26
MX2018012897A (es) 2019-01-17
CN109195994A (zh) 2019-01-11
AU2017252233A1 (en) 2018-11-15
DK3445788T3 (en) 2022-04-11
KR102426765B1 (ko) 2022-07-29
WO2017182672A1 (en) 2017-10-26
EP3445788A1 (en) 2019-02-27
IL262482A (en) 2018-12-31
RU2018139339A3 (ru) 2020-09-28
US20220213213A1 (en) 2022-07-07
US20190169308A1 (en) 2019-06-06
US12173082B2 (en) 2024-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018139339A (ru) Новые биспецифические полипептиды против cd137
JP2019523630A5 (ru)
US11136413B2 (en) PDL-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof
Chen et al. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy
AU2018295118B2 (en) Multi-specific antibodies and methods of making and using thereof
US11319378B2 (en) Anti-PD-1/anti-HER2 natural antibody structural heterodimeric bispecific antibody and method of preparing the same
JP2016514676A (ja) 四価二重特異性抗体
CN115232209B (zh) 靶向gprc5d的抗体及其用途
JP2016520586A5 (ru)
AU2012362378A1 (en) Light chain-bridged bispecific antibody
TW201934582A (zh) 抗pd-1/抗her2天然抗體結構樣異源二聚體形式雙特異抗體及其製備
JP7600327B2 (ja) Pd-1とvegfを標的とした四価二重特異性抗体、その製造方法および用途
US20230002488A1 (en) Guidance and navigation control proteins and method of making and using thereof
JP2024519335A (ja) がん免疫療法のための投薬レジメン
EP3988568A1 (en) Combination treatment
JP2020502233A5 (ru)
WO2021113748A1 (en) Composition of triaxial antibodies and method of making and using thereof
EP3802601A1 (en) Trimeric polypeptide complexes and uses thereof
WO2025041097A1 (en) Il-18 polypeptides fused to immune cell antigen specific binding polypeptides and uses thereof
JPWO2020092467A5 (ru)
Kafil et al. Immunotargeting and therapy of cancer by advanced multivalence antibody scaffolds
JPWO2020197400A5 (ru)
WO2024253596A1 (en) Her2 chimeric antigen receptor secreting
CN119173633A (zh) 抗taa-抗cd3多特异性抗体
WO2024253598A1 (en) Gpc3 chimeric antigen receptor secreting
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务,不要输入任何密码和下载