RU2018146817A - Высококонцентрированная композиция иммуноглобулина для фармацевтического применения - Google Patents
Высококонцентрированная композиция иммуноглобулина для фармацевтического применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018146817A RU2018146817A RU2018146817A RU2018146817A RU2018146817A RU 2018146817 A RU2018146817 A RU 2018146817A RU 2018146817 A RU2018146817 A RU 2018146817A RU 2018146817 A RU2018146817 A RU 2018146817A RU 2018146817 A RU2018146817 A RU 2018146817A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liquid composition
- paragraphs
- composition according
- amino acid
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 26
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title claims 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title claims 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 claims 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Claims (28)
1. Жидкая композиция, содержащая поликлональные иммуноглобулины, по меньшей мере одну модулирующую вязкость аминокислоту, выбранную из аргинина и гистидина, и по меньшей мере одну стабилизирующую аминокислоту, выбранную из глицина и пролина, где более 90% поликлональных иммуноглобулинов имеют форму мономеров или димеров, и менее 5% имеют форму полимеров, и где концентрация иммуноглобулина в композиции выше 160 г/л, и pH составляет 5,5-5,9.
2. Жидкая композиция по п. 1, где концентрация иммуноглобулина составляет 150-300 г/л, в частности, 160-260 г/л.
3. Жидкая композиция по п. 1 или 2, где pH составляет 5,6-5,8.
4. Жидкая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что
концентрация иммуноглобулина в интервале 160-180 г/л и динамическая вязкость в интервале 5-≤12 мПа⋅с;
концентрация иммуноглобулина в интервале выше 180-220 г/л и динамическая вязкость >12-≤35 мПа⋅с; или
концентрация иммуноглобулина в интервале выше 220-260 г/л и динамическая вязкость >35-≤100 мПа⋅с.
5. Жидкая композиция по любому из пп. 1-4, где общая концентрация стабилизирующих аминокислот и снижающих вязкость аминокислот составляет 100-400 мМ, предпочтительно, 150-350 мМ, более предпочтительно, 200-300 мМ, в частности, 225-275 г/л.
6. Жидкая композиция по любому из пп. 1-5, где
стабилизирующей аминокислотой является глицин и модулирующей вязкость аминокислотой является аргинин или гистидин; или
стабилизирующей аминокислотой является пролин и модулирующей вязкость аминокислотой является аргинин или гистидин; или
стабилизирующей аминокислотой является глицин или пролин и модулирующей вязкость аминокислотойsявляется аргинин и гистидин; или
стабилизирующими аминокислотами являются глицин и пролин и модулирующей вязкость аминокислотой является аргинин или гистидин; или
стабилизирующими аминокислотами являются глицин и пролин и модулирующими вязкость аминокислотами являются аргинин и гистидин.
7. Жидкая композиция по любому из пп. 1-6, где концентрация стабилизирующих аминокислот составляет 130-220 мМ, предпочтительно, 150-200 мМ, предпочтительно, 160-190 мМ, в частности, 170-180 мМ.
8. Жидкая композиция по любому из пп. 1-7, где концентрация модулирующих вязкость аминокислот составляет 50-100 мМ, предпочтительно, 60-90 мМ, предпочтительно, 65-85 мМ, в частности, 70-80 мМ.
9. Жидкая композиция по любому из пп. 1-8, где концентрация пролина составляет 140-160 мМ, и концентрация аргинина составляет 70-100 мМ.
10. Жидкая композиция по любому из пп. 1-9, где препарат имеет стабильность при хранении по меньшей мере 40 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 60 месяцев при 2-8°C, более предпочтительно по меньшей мере 69 месяцев.
11. Жидкая композиция по любому из пп. 1-10, где композиция содержит ацетат натрия, предпочтительно, в интервале 10-30 мМ, более предпочтительно, около 20 мМ, и/или хлорид натрия, предпочтительно, в интервале 10-30 мМ, более предпочтительно, около 20 мМ.
12. Жидкая композиция по любому из пп. 1-11, содержащая один или более наполнителей, выбранных из поверхностно-активного вещества, моющего средства или сахарида или их сочетания.
13. Жидкая композиция по любому из пп. 1-12, где композиция имеет титры гемагглютининов ≤16 для анти-A и ≤8 для анти-B при определении прямой пробой Кумбса.
14. Жидкая композиция по любому из пп. 1-13, где композицией является композиция иммуноглобулина G с содержанием иммуноглобулина G 185-215 г/л, значением pH 5,5-5,9 и динамической вязкостью >12 вплоть до 30 мПа⋅с, при составлении с 150-210 мМ глицина и 50-105 мМ аргинина.
15. Жидкая композиция для применения в медицинском лечении, где жидкая композиция определена в любом из пп. 1-14, и где лечение включает введение жидкой композиции пациенту внутримышечной инъекцией или подкожной инъекцией.
16. Способ составления высококонцентрированной композиции поликлонального иммуноглобулина, включающий стадии:
получения высококонцентрированной композиции поликлонального иммуноглобулина,
доведение pH композиции до значения в интервале 5,5-5,9,
добавление по меньшей мере одной стабилизирующей аминокислоты, выбранной из глицина и пролина, и
добавление по меньшей мере одной модулирующей вязкость аминокислоты, выбранной из аргинина и гистидина.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16174019.6 | 2016-06-10 | ||
| EP16174019.6A EP3254671B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-06-10 | High concentration immunoglobulin composition for pharmaceutical application |
| PCT/EP2017/064279 WO2017212067A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-06-12 | High concentration immunoglobulin composition for pharmaceutical application |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018146817A true RU2018146817A (ru) | 2020-07-10 |
| RU2018146817A3 RU2018146817A3 (ru) | 2020-07-10 |
| RU2749953C2 RU2749953C2 (ru) | 2021-06-21 |
Family
ID=56131381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018146817A RU2749953C2 (ru) | 2016-06-10 | 2017-06-12 | Высококонцентрированная композиция иммуноглобулина для фармацевтического применения |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11191833B2 (ru) |
| EP (1) | EP3254671B1 (ru) |
| CN (1) | CN109328057B (ru) |
| AU (1) | AU2017277757B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018075298A2 (ru) |
| CA (1) | CA3026573C (ru) |
| ES (1) | ES2770674T3 (ru) |
| IL (1) | IL263476B (ru) |
| MX (1) | MX381978B (ru) |
| RU (1) | RU2749953C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017212067A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3254671B1 (en) * | 2016-06-10 | 2019-11-13 | Octapharma AG | High concentration immunoglobulin composition for pharmaceutical application |
| AR115713A1 (es) * | 2018-07-05 | 2021-02-17 | Bayer Ag | FORMULACIÓN ESTABLE DE ALTA CONCENTRACIÓN PARA ANTICUERPOS ANTI-FXIa |
| CA3193071A1 (en) * | 2020-09-27 | 2022-03-31 | Emergent Biosolutions Canada Inc. | Hyperimmune globulin formulations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
| ES2240187T3 (es) | 1999-10-08 | 2005-10-16 | V.I. Technologies, Inc. | Composiciones sanguineas desprovistas de isoaglutinina y metodos para fabricarlas. |
| CA2423227C (en) | 2000-10-12 | 2011-11-29 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| NZ542964A (en) * | 2003-04-04 | 2008-06-30 | Novartis Ag | Stable, highly concentrated liquid formulations, which are particularly suitable for subcutaneous administration |
| EP1532983A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
| RU2337109C2 (ru) | 2004-02-27 | 2008-10-27 | Октафарма Аг | ПРЕПАРАТ ИММУНОГЛОБУЛИНА IgG И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
| FR2962650B1 (fr) * | 2010-07-19 | 2013-04-05 | Lab Francais Du Fractionnement | Composition d'immunoglobulines humaines concentrees |
| AU2012328524B2 (en) * | 2011-10-28 | 2017-05-18 | Excelse Bio, Inc. | Protein formulations containing amino acids |
| US8613919B1 (en) * | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
| EP3254671B1 (en) * | 2016-06-10 | 2019-11-13 | Octapharma AG | High concentration immunoglobulin composition for pharmaceutical application |
-
2016
- 2016-06-10 EP EP16174019.6A patent/EP3254671B1/en active Active
- 2016-06-10 ES ES16174019T patent/ES2770674T3/es active Active
-
2017
- 2017-06-12 CN CN201780035994.2A patent/CN109328057B/zh active Active
- 2017-06-12 MX MX2018014883A patent/MX381978B/es unknown
- 2017-06-12 BR BR112018075298-3A patent/BR112018075298A2/pt active Search and Examination
- 2017-06-12 AU AU2017277757A patent/AU2017277757B2/en active Active
- 2017-06-12 US US16/308,356 patent/US11191833B2/en active Active
- 2017-06-12 CA CA3026573A patent/CA3026573C/en active Active
- 2017-06-12 WO PCT/EP2017/064279 patent/WO2017212067A1/en active Application Filing
- 2017-06-12 RU RU2018146817A patent/RU2749953C2/ru active
-
2018
- 2018-12-04 IL IL263476A patent/IL263476B/en unknown
-
2021
- 2021-11-04 US US17/519,141 patent/US12233126B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL263476B (en) | 2022-06-01 |
| AU2017277757A1 (en) | 2018-12-06 |
| CN109328057B (zh) | 2022-07-08 |
| EP3254671A1 (en) | 2017-12-13 |
| RU2749953C2 (ru) | 2021-06-21 |
| IL263476A (en) | 2019-01-31 |
| US20220233692A1 (en) | 2022-07-28 |
| BR112018075298A2 (pt) | 2019-03-19 |
| US11191833B2 (en) | 2021-12-07 |
| AU2017277757B2 (en) | 2023-04-06 |
| CA3026573A1 (en) | 2017-12-14 |
| US12233126B2 (en) | 2025-02-25 |
| WO2017212067A1 (en) | 2017-12-14 |
| ES2770674T3 (es) | 2020-07-02 |
| CA3026573C (en) | 2024-05-28 |
| US20190125868A1 (en) | 2019-05-02 |
| CN109328057A (zh) | 2019-02-12 |
| EP3254671B1 (en) | 2019-11-13 |
| MX381978B (es) | 2025-03-13 |
| RU2018146817A3 (ru) | 2020-07-10 |
| MX2018014883A (es) | 2019-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018146817A (ru) | Высококонцентрированная композиция иммуноглобулина для фармацевтического применения | |
| RU2470642C2 (ru) | Аналоги птерина для лечения состояния, чувствительного к вн4 | |
| EA202090675A2 (ru) | Стабилизированные растворимые f-полипептиды rsv до слияния | |
| EP4491224A3 (en) | Methods of using a bispecific antibody that recognizes coagulation factor ix and/or activated coagulation factor ix and coagulation factor x and/or activated coagulation factor x | |
| EA033373B1 (ru) | Композиции на водной основе, предварительно наполненный шприц, их применения и способ доставки гипофукозилированного или нефукозилированного антитела против baffr млекопитающему | |
| JP2017533218A5 (ru) | ||
| RU2013137740A (ru) | Жидкая композиция, содержащая антитело высокой концентрации | |
| EA201490378A1 (ru) | ЛЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМБИНАЦИИ ЛАХИНИМОДА И ИНТЕРФЕРОНА-β | |
| EA201390400A1 (ru) | СТАБИЛИЗАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С ПОМОЩЬЮ ВОДНОГО СОСТАВА С ГИСТИДИНОМ ПРИ pH ОТ СЛАБОКИСЛОГО ДО НЕЙТРАЛЬНОГО | |
| EA201890859A1 (ru) | Предотвращение, лечение и обращение развития заболевания с применением терапевтически эффективных количеств активированных жирных кислот | |
| BR112015021931A2 (pt) | Usos de composições farmacêuticas para prevenção e/ou tratamento de complicações do pulmão induzidas por radiação e da função pulmonar | |
| RU2017101667A (ru) | Фармацевтические композиции | |
| EA201790223A1 (ru) | Водный препарат, содержащий парацетамол и ибупрофен | |
| RU2009137380A (ru) | Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения | |
| EA201892702A1 (ru) | Стабилизированные f-белки rsv до слияния | |
| FI3511004T3 (fi) | Yhdistelmävalmisteita syövän hoitoon | |
| EA202092926A2 (ru) | Лиофилизированные составы, содержащие фактор ix | |
| RU2018134132A (ru) | Вязкоупругий гель лираглутида, адаптированный для однократного недельного или однократного двухнедельного применения | |
| ZA201906327B (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication | |
| HRP20201187T1 (hr) | Derivat triazolopirazinona koristan kao inhibitor ljudskog pde1 | |
| EA201991023A1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая карглумовую кислоту | |
| RU2016144190A (ru) | Стабильные белковые препараты, содержащие молярный избыток сорбитола | |
| JP2016534062A5 (ru) | ||
| EA201390950A1 (ru) | Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацетически приемлемые соли совместно с органической кислотой | |
| RU2019119405A (ru) | Лиофилизированные фармацевтические композиции далбаванцина |