RU2008109031A

RU2008109031A - Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости

Info

Publication number: RU2008109031A
Application number: RU2008109031/04A
Authority: RU
Inventors: РУА Сара АДИДА (US); РУА Сара АДИДА; Фредерик Ф. ВАНГУР (US); Фредерик Ф. ВАНГУР; Марк Т. МИЛЛЕР (US); Марк Т. МИЛЛЕР; Джейсон МАККАРТНИ (US); Джейсон МАККАРТНИ; Виджаялаксми АРУМУГАМ (US); Виджаялаксми АРУМУГАМ; Цзинлань ЧЖОУ (US); Цзинлань ЧЖОУ
Original assignee: Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us); Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date: 2005-08-11
Filing date: 2006-08-11
Publication date: 2009-09-20
Also published as: EP1912983B1; US7999113B2; US20160237079A1; WO2007021982A3; US9351962B2; CA2618057A1; JP2014156494A; JP2009504670A; US20150126566A1; AU2006279810A1; US8962856B2; JP2013018795A; ATE512145T1; US20140121381A1; MX2008002019A; US20120010257A1; EP1912983A2; AU2006279810B2; US20080161371A1; US9856248B2

Abstract

1. Соединение формулы I или II: ! ! или их фармацевтически приемлемая соль, ! где каждый RX независимо означает водород, галоген, CF3, C1-С4алкил или -OC1-С4алкил; при условии, что оба RX не являются одновременно водородом; или ! два RX, взятые вместе, образуют кольцо (а): ! ! X является CH2, CF2, CH2-CH2 или CF2-CF2; ! кольцо А является 3-7-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом; ! RAA и RBB, взятые вместе с атомом азота, образуют пирролидинильное кольцо, замещенное OR′; ! R′ означает водород или С1-С6 алифатическую группу, где до двух углеродных атомов указанной алифатической группы необязательно и независимо замещено -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR-, -NRSO2- или -NRSO2NR-; ! R означает водород или С1-С6 алифатическую группу; ! Z является электронакцепторным заместителем; и ! q равен 0-3. ! 2. Соединение по п.1, где два RX, взятые вместе, образуют кольцо (а), и Х является СН2. ! 3. Соединение по п.1, где два RX, взятые вместе, образуют кольцо (а), и Х является CF2. ! 4. Соединение по п.1, где один RX является водородом, и другой RX является галогеном, CF3, C1-С4алкилом или -ОС1-С4алкилом. ! 5. Соединение по п.1, где один RX является водородом, и другой RX является 4-метокси. ! 6. Соединение по любому из пп.1-5, где кольцо А означает циклопропил, циклопентил или циклогексил. ! 7. Соединение по п.6, где кольцо А является циклопропилом или циклопентилом. ! 8. Соединение по п.6, где кольцо А является циклопропилом. ! 9. Соединение по п.1, где R′ является водородом. ! 10. Соединение по п.1, где R′ является С1-6 алкилом. ! 11. Соединение по п.1, где RAA и RBB, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо с ОН-заместителем. ! 12. Соединение по п.1, где Z выбирают из галогена, CF3 или дифторм�

Claims

1. Соединение формулы I или II:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где каждый R^X независимо означает водород, галоген, CF₃, C₁-С4алкил или -OC₁-С4алкил; при условии, что оба R^X не являются одновременно водородом; или

два RX, взятые вместе, образуют кольцо (а):

X является CH₂, CF₂, CH₂-CH₂ или CF₂-CF₂;

кольцо А является 3-7-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом;

R^AA и R^BB, взятые вместе с атомом азота, образуют пирролидинильное кольцо, замещенное OR′;

R′ означает водород или С1-С6 алифатическую группу, где до двух углеродных атомов указанной алифатической группы необязательно и независимо замещено -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO₂-, -OCO-, -NRCO₂-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR-, -SO₂NR-, -NRSO₂- или -NRSO₂NR-;

R означает водород или С₁-С₆ алифатическую группу;

Z является электронакцепторным заместителем; и

q равен 0-3.

2. Соединение по п.1, где два R^X, взятые вместе, образуют кольцо (а), и Х является СН₂.

3. Соединение по п.1, где два R^X, взятые вместе, образуют кольцо (а), и Х является CF2.

4. Соединение по п.1, где один R^X является водородом, и другой R^X является галогеном, CF₃, C₁-С4алкилом или -ОС₁-С₄алкилом.

5. Соединение по п.1, где один R^X является водородом, и другой R^X является 4-метокси.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где кольцо А означает циклопропил, циклопентил или циклогексил.

7. Соединение по п.6, где кольцо А является циклопропилом или циклопентилом.

8. Соединение по п.6, где кольцо А является циклопропилом.

9. Соединение по п.1, где R′ является водородом.

10. Соединение по п.1, где R′ является С_1-6 алкилом.

11. Соединение по п.1, где R^AA и R^BB, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо с ОН-заместителем.

12. Соединение по п.1, где Z выбирают из галогена, CF₃ или дифторметилендиокси.

13. Соединение по п.1, где q равен 0.

14. Соединение по п.1, где q равен 1.

15. Соединение по п.1, где R является водородом.

16. Соединение по п.1, где соединения формулы I или II включают один или более, и предпочтительно все, следующие признаки:

два R^X, вместе взятые, образуют кольцо (а);

Х является СН₂;

кольцо А является циклопропилом;

R является водородом;

q равен 1; и

Z означает галоген, CF₃ или дифторметилендиокси.

17. Соединение по п.1, где R^AA и R^BB в формуле I, взятые вместе с атомом азота, образуют кольцо (i):

18. Соединение по п.1, где R^AA и R^BB в формуле I, взятые вместе с атомом азота, образуют кольцо (ii):

19. Соединение, выбранное из таблицы 1.

20. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(i) соединение по любому из пп.1-19; и

(ii) фармацевтически приемлемый носитель.

21. Композиция по п.20, необязательно дополнительно содержащая дополнительное средство, выбранное из муколитического средства, бронхолитического средства, антибиотического средства, противоинфекционного средства, противовоспалительного средства, потенцирующего CFTR средства или корректирующего CFTR средства, отличного от соединения согласно настоящему изобретению, или пищевого компонента.

22. Способ увеличения количества функционального CFTR в мембране клетки, включающий стадию контактирования указанной клетки с соединением по любому из пп.1-19.

23. Набор для применения в измерении активности CFTR или его фрагмента в биологическом образце in vitro или in vivo, содержащий:

(i) первую композицию, содержащую соединение по любому из пп.1-19; и

(ii) инструкции для:

а) контактирования композиции с биологическим образцом;

b) измерения активности указанного CFTR или его фрагмента.

24. Набор по п.23, дополнительно содержащий инструкции для

b) измерения активности указанного CFTR или его фрагмента в присутствии указанного дополнительного соединения, и

с) сравнения активности CFTR в присутствии дополнительного соединения с плотностью CFTR в присутствии указанной первой композиции.

25. Набор по п.24, где набор используют для измерения плотности CFTR.

26. Способ лечения связанного с CFTR состояния, заболевания или нарушения у больного, включающий стадию введения указанному больному соединения по любому из пп.1-19.

27. Способ по п.26, где указанное состояние, заболевание или нарушение выбирают из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, недостаточностей коагуляции-фибринолиза, таких как недостаточность белка С, наследственного ангионевротического отека типа 1, недостаточностей процессинга липидов, таких как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомных болезней накопления, таких как муколипидоз/псевдо-болезнь Гурлера, мукополисахаридозы, синдром Сандхоффа/болезнь Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, недостаточности миелопероксидазы, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG типа 1, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, недостаточности АСТ, несахарного диабета, нейрогипофизарного DI, нейрогенного DI, синдрома Шарко-Мари-Тута, болезни Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезнь Пика, болезнь Гентингтона, атаксия спинного мозга типа I, спинально-бульбарная мышечная атрофия, дентаторубро-паллидольюисова атрофия и миотоническая дистрофия, губкообразных энцефалопатий, таких как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (вследствие дефекта процессинга прионового белка), болезни Фабри, синдрома Штраусслера-Шейнкера, секреторной диареи, поликистоза почек, хронической обструктивной болезни легких (COPD), сухого кератита и синдрома Шегрена.

28. Соединение формулы I′ или II′:

где R^X, кольцо А, Z и q являются такими, как определено в п.1;

L является линкером, выбранным из С(О) или SO₂;

р равен 0 или 1;

СА является подходящим хиральным добавочным элементом.

29. Соединение по п.28, где СА, L, p и атом кислорода, связанный с ними, вместе взятые, представляют собой (+)-10-камфорсульфонат, (1S,4R)-(-)-ω-камфановый эфир, (1R,2S,5R)-(-)-ментолкарбонат, (1S,2R,5S)-(+)-ментолкарбонат, (1R,2R)-1-фенил-2-циклопропиловый эфир или (3R)-тетрагидрофуран-3-карбонат.

30. Способ получения соединения формулы I или формулы II:

включающий стадию взаимодействия при первоначальных подходящих условиях соединения формулы R-1 либо с соединением формулы I-A с получением указанного соединения формулы I, или с соединением формулы II-A с получением указанного соединения формулы II:

где каждая R^X независимо означает водород, галоген, CF₃, С₁-С₄алкил или -ОС₁-С₄алкил, при условии, что обе R^X одновременно не являются водородом; или

две R^X, взятые вместе, образуют кольцо (а):

Х означает CH₂, CF₂, CH₂-CH₂ или CF₂-CF₂;

R′ означает водород или С₁-С₆ алифатическую группу, где вплоть до двух атомов углерода указанной алифатической группы необязательно и независимо заменено на -СО-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO₂-, -OCO-, -NRCO₂-, -O-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO_2-,-NR-, -SO₂NR-, -NRSO₂- или -NRSO₂NR-;

q равен 0-3; и

LG₁ является первоначальной подходящей уходящей группой.

31. Способ по п.30, где LG₁ выбирают из алкилсульфоната, арилсульфоната, галоида, алкилкарбоксилата.

32. Способ по п.30, где указанные первоначальные подходящие условия включают первоначальный подходящий растворитель, первоначальную подходящую температуру и подходящий восстановитель.

33. Способ по п.32, где первоначальным подходящим растворителем является полярный или неполярный, протонный или апротонный растворитель.

34. Способ по п.33, где указанный растворитель выбирают из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, трет-бутанола, дихлорметана, дихлорэтана, толуола, тетрагидрофурана, диоксана, диэтилового эфира, диметилового эфира, ацетонитрила, ДМФА, DMAC или NMP.

35. Способ по п.32, где указанной первоначальной подходящей температурой является температура от приблизительно 0⁰С до приблизительно 110°С.

36. Способ по п.32, где указанным подходящим восстановителем является металлоборгидрид или агент, способствующий каталитическому гидрированию.

37. Способ по п.36, где указанный подходящий восстановитель выбирают из боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия, боргидрида лития, триацетоксиборгидрида натрия, боргидрида кальция, водорода в присутствии подходящего металлического катализатора.

38. Способ по п.30, где указанное соединение формулы I-A и формулы II-A получают из соединений формулы I-B и формулы II-B, соответственно:

где [CA] является подходящим добавочным хиральным элементом;

указанный способ, включающий стадию удаления указанного добавочного хирального элемента при вторых подходящих условиях.

39. Способ по п.38, где указанным добавочным хиральным элементом является алкилсульфонильная группа.

40. Способ по п.38, где указанные подходящие вторые условия включают подходящую протонную кислоту и подходящий второй растворитель.

41. Способ по п.40, где указанный второй растворитель выбирают из полярного апротонного растворителя или протонного растворителя.

42. Способ по п.41, где указанный подходящий второй растворитель является полярным апротонным растворителем.

43. Способ по п.42, где указанный полярный апротонный растворитель выбирают из диоксана, тетрагидрофурана, диэтилового эфира или дихлорметана.

44. Способ по п.38, где указанное соединение формулы I-B и формулы II-B получают путем взаимодействия, соответственно, соединения формулы I-C или формулы II-C с соединением формулы R-2 при третьих подходящих условиях:

где R¹означает водород или первоначальную подходящую защитную группу;

[CA] означает подходящий добавочный хиральный элемент; и

LG₂является второй подходящей уходящей группой.

45. Способ по п.44, LG₂ выбирают из галоида, ОС(О)алкила, пентафторфенокси, алкокси, ОСО₂алкила или гидрокси.

46. Способ по п.44, где R¹ является водородом.

47. Способ по п.44, где указанные третьи подходящие условия включают третий подходящий связующий агент и третий подходящий растворитель.

48. Способ по п.47, где указанный связующий агент выбирают из триэтиламина, пиридина, DIEA, лутидина, HATU, TCPH или HBTU.

49. Способ по п.47, где указанный третий подходящий растворитель выбирают из дихлорметана, диоксана, ДМФА, дихлорэтана или тетрагидрофурана.

50. Способ по п.44, где указанное соединение формулы I-C или формулы II-C получают из смеси изомеров соединения формулы R-3:

где PG₁ является второй подходящей защитной группой; и

[CA] является подходящим добавочным хиральным элементом;

указанный способ, включающий две стадии, где одной из указанных двух стадий является разделение указанной смеси изомеров с использованием соответствующих методов разделения, и другой из указанных двух стадий является превращение PG₁ в R¹ при четвертых подходящих условиях.

51. Способ по п.50, где указанные подходящие методы разделения включают подходящие хроматографические методы.

52. Способ по п.51, где указанные подходящие хроматографические методы выбирают из колоночной хроматографии или тонкослойной хроматографии.

53. Способ по п.50, где указанные подходящие методы разделения включают методы кристаллизации.

54. Способ по п.50, где указанные четвертые подходящие условия включают подходящий удаляющий защиту реагент и четвертый подходящий растворитель.

55. Способ по п.54, где указанным подходящим удаляющим защиту реагентом является трифторуксусная кислота.

56. Способ по п.54, где указанным четвертым подходящим растворителем является полярный апротонный растворитель.

57. Способ по п.56, где указанным полярным апротонным растворителем является дихлорметан.

58. Способ по п.50, где указанное соединение формулы R-3 получают из соединения формулы R-4 и соединения формулы R-5:

где PG₁ является второй подходящей защитной группой;

М является подходящим катионом металла; и

указанный способ, включающий стадии взаимодействия указанного соединения формулы R-4 с указанным соединением формулы R-5 при пятых подходящих условиях.

59. Способ по п.59, где указанный М выбирают из Li⁺, Na⁺ или Mg⁺⁺.

60. Способ по п.58, где PG₁ выбирают из алкилкарбамата, трифторацетила, триалкилсилила или пивалоила.

61. Способ по п.60, где указанным PG₁ является ВОС или триметилсилил.

62. Способ по п.58, где указанные пятые подходящие условия включают пятый подходящий растворитель и пятую подходящую температуру.

63. Способ по п.62, где указанная подходящая температура составляет приблизительно -78°С.

64. Способ по п.62, где указанным подходящим растворителем является тетрагидрофуран.

65. Способ по п.30, где указанным соединением формулы R-1 является:

66. Способ по п.30, указанное соединение формулы I или формулы II выбирают из таблицы 1.