PT2134704E - Compostos e composições como moduladores da actividade de gpr119 - Google Patents

Description

ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Compostos e composições como moduladores da actividade de GPR119" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção A invenção proporciona compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e esses compostos para a prevenção ou tratamento de doenças ou desordens associadas com a actividade de GPR119.

Anterioridade GPR119 é um receptor acoplado a proteina G (GPCR) que é principalmente expresso no pâncreas, no intestino delgado, no cólon e no tecido adiposo. 0 perfil de expressão do receptor GPR119 humano indica a sua potencial utilidade como um alvo para o tratamento da obesidade e da diabetes. Os novos compostos da presente invenção modulam a actividade de GPR119 e portanto espera-se que sejam úteis no tratamento de doenças ou desordens associadas a GPR119 tais como, mas não se lhes limitando, diabetes, obesidade e desordens metabólicas associadas. WO 2007/003960 descreve uma gama de agonistas do receptor acoplado a proteina G (GPCR) que possuem um anel heteroarilo de 5 membros acoplado a um grupo fenilo ou heteroarilo de 5/6 membros e também a um grupo carbociclico ou heterociclico. WO 2007/003961 descreve também uma gama de agonistas de GPCR em que um grupo heteroaromático de 5-/6 membros está ligado a um grupo carbociclico ou heterociclico e também a um grupo biciclico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I: 2 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

-Rs em que : n é seleccionado entre 0, 1, 2 e 3; L é seleccionado entre: -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OXiC (0)X2X3-; -0XiC(0)0X2X3-; e -OC (0)NR4X4X3-; em que Y2 é um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S; x4 e x2 são independentemente seleccionados entre uma ligação, alquileno-Ci_6, alcenileno-C2-6/ cicloalquilo-C3-8 e heteroarileno-Ci_5; R4 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-C4_6; e X3 é seleccionado entre 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, tiazole e tetrazole;

Ri é seleccionado entre alquilo-C4_4, alquilo-Ci_4 halo- substituido, arilo-C6-io^ -X4S (O) 0-2R5a,· -X4C(0)0R5a, -X4OR5a, -X4C(0)R5a, -X4C(0)NR5aR5b, -X4NR5cS (O) 0-2R5a, -X4NR5cC (O) OR5a, -X4NR5cC (0) Rsa Θ -X4NR5cC (O) NR5aR5b; βΠΙ que Rsa Θ Rsb SãO independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo-Ci_6, alcoxi-Ci-6, alquilo-Ci_6 halo-substituido, alcoxi-Ci_6 halo-substituído e heteroarilo Ci_i0, em que X4 é seleccionado entre uma ligação, alquileno Ci_3 e cicloalquileno C3_6; Rsc é seleccionado entre hidrogénio, alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-6, heterocicloalquilo-C3_8A arilo-C6-io e heteroarilo-Ci_i0; em que qualquer alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo de Rsc pode estar opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo-Ci_6, alcoxi-Ci-6, alquilo-Ci-6 halo-substituido e alcoxi-Ci_6 halo-substituido; R2 é seleccionado entre halo, ciano, alquilo-Ci-s, alcoxi-Ci-s, alquilo-Ci-8 halo-substituido, alcoxi-Ci-8 halo-substituido e nitro; R3 é seleccionado entre heteroarilo-Ci_i0, -C(0)0R6a, -C(0)R6a, —S (0) o-2R-6at -C(0)R7 e -C(0)X5NR6aC(0)0R6b; em que X5 é seleccionado entre uma ligação e alquileno-Ci_6; R6a e Rôb são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo-Ci_6; R7 é seleccionado entre cicloalquilo-C3_8 e arilo-C6-io; em 3 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ que ο referido heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6, alquilo-Ci-6 halo-substituído, alcoxi-Ci-6 halo-substituido, heterocicloalquilo-C3-8 e heteroarilo-Ci_io; e

Yi é seleccionado entre CR8 e N; em que R8 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci_6 ·

Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula I ou um seu derivado N-óxido, seus isómeros individuais e mistura de isómeros; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipientes adequados.

Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I ou um seu derivado N-óxido, seus isómeros individuais e mistura de isómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma doença num animal em que a modulação da actividade de GPR119 pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças.

Num quarto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença num animal em que a actividade de GPR119 contribui para a patologia e/ou a sintomatologia da doença.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições "Alquilo", como grupo e como elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alcoxi e alquilo halo-substituido, pode ser de cadeia linear, ramificada ou ciclica. 0 alcoxi-Ci-6 inclui metoxi, etoxi, e similares. 0 alquilo-Ci-6 halo-substituido inclui uma cadeia alquilo linear ou ramificada entre 1 e 6 átomos de carbono, onde alguns ou todos os hidrogénios estão substituídos por um grupo halo, por exemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, e similares. 0 4 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ alquileno-Ci-4, é uma cadeia alquilo bivalente, linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono. "Arilo" significa uma montagem de anel aromática monociclica ou biciclica fundida contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por exemplo, o arilo pode ser fenilo ou naftilo, preferivelmente fenilo. "Arileno" significa um radical bivalente derivado de um grupo arilo. "Heteroarilo" é como definido para o arilo em que um ou mais dos membros do anel são um heteroátomo. Por exemplo, heteroarilo-Ci_io inclui piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxolo, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, lH-piridin-2-onilo, 6-oxo-l,6-di-hidropiridin-3-ilo, etc. "Aril-C6-io-alquilo-Co-4" significa um arilo como descrito acima ligado através de um agrupamento alquileno. Por exemplo, arilo-C6_io-alquilo-Co-4 inclui fenetilo, benzilo, etc. Heteroarilo inclui também os derivados N-óxido, por exemplo, derivados N-óxido de piridina com a seguinte estrutura:

"Cicloalquilo" significa uma montagem de anel monociclica, biciclica fundida ou policiclica em ponte, saturada ou parcialmente insaturada, contendo o número de átomos no anel indicado. Por exemplo, cicloalquilo-C3_i0 inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como definido no presente pedido, com a condição de um ou mais dos carbonos do anel indicados estarem substituídos por uma porção seleccionada entre -0-, -N=, -NR-, -C(0)-, -S-, —S(0)— ou -S(0)2~f em que R é hidrogénio, alquilo-Ci-4 ou um grupo protector de azoto. Por exemplo, heterocicloalquilo-C3_8, como é utilizado no presente pedido para descrever compostos da invenção, inclui morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, etc. 5 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ GPR119 significa ο receptor 119 acoplado a proteina G (N.° de acesso no GenBank® AAP72125) e é também referido na literatura como RUP3 e GPR116. O termo GPR119, como aqui se utiliza, inclui as sequências humanas encontradas no número de acesso no GeneBank AY288416, variantes alélicas de ocorrência natural, ortólogos de mamífero e seus mutantes recombinantes. "Halogéneo" (ou halo) representa preferivelmente cloro ou fluoro, mas pode ser também bromo ou iodo. "Tratar" e "tratamento" referem-se a um método de alívio ou abatimento de uma doença e/ou dos seus sintomas.

Descrição das Concretizações Preferidas A presente invenção proporciona compostos e, composições de fórmula I e esses compostos e composições para utilização no tratamento de doenças em que a modulação da actividade de GPR119 pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou a sintomatologia das doenças.

Numa concretização, com referência a compostos de fórmula I, n é seleccionado entre 0, 1 e 2; L é seleccionado entre -Y2X3- e -OX1X3-; em que Y2 é um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S; Xi é seleccionado entre uma ligação, alquileno-Ci-6 e alcenileno-C2-6; e X3 é seleccionado entre 1,2,4-oxadiazole, 1,3, 4-oxadiazole, oxazole, tiazole e tetrazole;

Ri é seleccionado entre halo, ciano, alquilo-Ci-4, alquilo-Ci_4 halo-substituído, arilo-C6-io, -S(O)0-2Rsa, -C(0)0R5a, -C(0)R5a, e -C (O)NR5aR5b; em que R5a e R5b são independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo-Ci-4 e alquilo-Ci_4 halo-substituído; R2 é seleccionado entre halo e nitro; 6 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ R.3 é seleccionado entre heteroarilo-Ci-ιο, -C(0)0R6a, -C(0)R6a, —S (O) o-2R-6a? -C(0)R.7 e -C (O) XsNRôaC (O) OR6b; em que Xs é seleccionado entre uma ligação e alquileno-Ci-4; R6a e R6b são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo-Ci_6; R7 é seleccionado entre cicloalquilo-C3_8 e arilo-C6-io; em que o referido heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com até três radicais alquilo-Ci_6; e

Yi é seleccionado entre CR8 e N; em que R8 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci_4.

Noutra concretização, L é seleccionado entre -Y2X3- e -OX1X3-; em que Y2 é pirrolidino; Xi é seleccionado entre metileno, propileno, butileno e pentileno; e X3 é seleccionado entre 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, tiazole e tetrazole.

Noutra concretização, Ri é seleccionado entre halo, ciano, trifluorometilo, metilssulfonilo, metoxicarbonilo, fenilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo e trifluorometil-sulfonilo.

Noutra concretização, R3 é seleccionado entre t-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butilcarbonilo, t-butilmetilcarbonilo, t-butoxicarbonilaminometilcarbonilo, fenilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, t-butilsulfinilo, piridinilo, isopropilsulfonilo e etilpirimidinilo.

Noutra concretização são seleccionados entre: 4 — (3 — (1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-(3-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-terc-butilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; (S)—3—(1—(5—etil— piridin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazole; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-1-metilciclopropilo; 4-(5-(1- (4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- 7 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ il)piperidino-l-carboxilato de (S)-terc-butilo; 4-(5-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-1-metilciclopropilo; (S)—3 — (1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazole; 4-(5-(1-(2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,3, 4-oxadiazol-2-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)oxazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)tiazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; éster isopropílico do ácido 4-{2-[1-(4-metanossulfonilfenil)pirrolidin-3-il]-S-oxazol-4-il}-piperidino-l-carboxílico; éster isopropílico do ácido 4—{2—[1— (2—fluoro-4-metanossulfonilfenil)pirrolidin-3-il]-S-tiazol-4-il}piperidino-l-carboxílico; 4-(2-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(5-((4-(metilsulfonil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de isopropilo; 4-(5-(3-(4-(metilsulfonil)fenoxi)propil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de isopropilo; 4-(3-(4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)butil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de isopropilo; e 4-(3-(5-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)pentil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de isopropilo.

Outros compostos de fórmula I estão detalhados nos Exemplos e Tabelas, infra.

Farmacologia e utilidade

Os compostos da invenção modulam a actividade de GPR119 e, como tal, são úteis para tratar doenças ou desordens em que a actividade de GPR119 contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. A presente invenção proporciona ainda compostos da presente invenção para utilização na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou desordens em que a actividade de GPR119 contribui para a patologia e/ou a sintomatologia da doença.

As patologias resultantes da diabetes de Tipo II são uma deficiente sinalização da insulina nos seus tecidos-alvo e insuficiência das células produtoras de insulina do pâncreas 8 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ para segregarem um grau apropriado de insulina em resposta a um sinal hiperglicémico. As terapias correntes para tratar esta última incluem inibidores do canal do potássio sensivel a ATP das células β para desencadear a libertação de reservas endógenas de insulina, ou administração de insulina exógena. Nenhuma delas consegue uma normalização precisa dos niveis sanguíneos de glucose e ambas acarretam o risco de indução de hipoglicemia. Por estas razões, tem havido um intenso interesse no desenvolvimento de fármacos que funcionem numa acção dependente de glucose, í.e. potenciadores da sinalização da glucose. Os sistemas fisiológicos de sinalização que funcionam desta maneira estão bem caracterizados e incluem os péptidos intestinais GLP-1, GIP e PACAP. Estas hormonas actuam por via do seu receptor acoplado a proteína G cognato para estimular a produção de AMPc em células-β pancreáticas. 0 AMPc aumentado não parece resultar em estimulação da libertação de insulina durante um estado de jejum ou pré-prandial. Contudo, uma série de alvos bioquímicos de sinalização de AMPc, incluindo o canal do potássio sensível a ATP, os canais do potássio sensíveis a voltagem e a maquinaria exocitótica, são modificados de uma maneira que a resposta secretora de insulina a um estímulo de glucose pós-prandial é marcadamente aumentada. Assim, agonistas de novos GPCR de células β, que funcionam de forma similar, incluindo GPR119, iriam também estimular a libertação de insulina endógena e consequentemente promover a normoglicemia na diabetes de Tipo II. Está igualmente estabelecido que o AMPc aumentado, por exemplo em resultado de estimulação de GLP-1, promove a proliferação de células β, inibe a morte de células β e desse modo melhora a massa dos ilhéus. Espera-se que este efeito positivo sobre a massa de células β seja benéfico tanto na diabetes de Tipo II, onde é produzida insuficiente insulina, como na diabetes de Tipo I, onde as células β são destruídas por uma resposta auto-imune inapropriada.

Alguns GPCR de células β, incluindo GPR119, estão também presentes no hipotálamo, onde modulam a fome, a saciedade, diminuem a assimilação de alimentos, controlando ou diminuindo o peso e o gasto energético. Portanto, dada a sua função no interior do circuito hipotalâmico, os agonistas ou agonistas inversos destes receptores mitigam a fome, promovem a saciedade e portanto modulam o peso. 9 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Está também bem estabelecido que as doenças metabólicas exercem uma influência negativa sobre outros sistemas fisiológicos. Assim, existe frequentemente o co-desenvolvimento de múltiplos estados de doença (e.g. diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerância inadequada à glucose, resistência a insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidade ou doença cardiovascular na "Síndrome X") ou doenças secundárias que ocorrem claramente secundárias à diabetes (e.g. doença renal, neuropatia periférica). Assim, espera-se que o tratamento eficaz da condição diabética vá, por sua vez, ter beneficio nestes estados de doença interligados.

Uma concretização da invenção é um composto da invenção ou uma sua composição farmacêutica, para utilização no tratamento de uma doença metabólica e/ou uma desordem relacionada com metabolismo num indivíduo. As doenças metabólicas e desordens relacionadas com metabolismo são seleccionadas entre, mas não se lhes limitando, hiperlipidemia, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, diabetes de tipo 1 idiopática (Tipo Ib), diabetes latente auto-imune do adulto (LADA), diabetes de tipo 2 de início precoce (EOD), diabetes atípica de início na juventude (YOAD), diabetes dos jovens com início na maturidade (MODY), diabetes relacionada com malnutrição, diabetes gestacional, doença cardíaca coronária, icto isquémico, restenose após angioplastia, doença vascular periférica, claudicação intermitente, enfarte do miocárdio (e.g. necrose e apoptose), dislipidemia, lipemia pós-prandial, condições de anomalia de tolerância a glucose (IGT), condições de anomalia de glucose plasmática em jejum, acidose metabólica, cetose, artrite, obesidade, osteoporose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, doença arterial periférica, retinopatia diabética, degenerescência macular, catarata, nefropatia diabética, glomerulosclerose, insuficiência renal crónica, neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome pré-menstrual, doença cardíaca coronária, angina de peito, trombose, aterosclerose, enfarte do miocárdio, ataques isquémicos transientes, icto, restenose vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, 10 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistência a insulina, anomalia do metabolismo da glucose, condições de anomalia da tolerância à glucose, condições de anomalia de glucose plasmática em jejum, obesidade, disfunção eréctil, desordens da pele e tecido conjuntivo, ulcerações dos pés e colite ulcerativa, disfunção endotelial e anomalia da complacência vascular.

De acordo com o anterior, a presente invenção proporciona ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz (Veja-se, "Administração e Composições Farmacêuticas", infra) de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção ou melhoria da sintomatologia de quaisquer das doenças ou desordens acima descritas num indivíduo disso necessitado. Para qualquer das utilizações anteriores, a dosagem necessária variará dependendo do modo de administração, da condição particular a tratar e do efeito pretendido.

Administração e Composições Farmacêuticas

Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na especialidade, seja individualmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros factores. Em geral, é indicado que se obtêm resultados satisfatórios sistemicamente com dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada num mamífero maior, e.g. seres humanos, está na gama de cerca de 0,5mg a cerca de lOOmg, convenientemente administrada, e.g. em doses divididas até quatro vezes por dia ou na forma retardada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de ca. la 50mg de ingrediente activo.

Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas através de qualquer via convencional, em particular a via entérica, e.g., oral, e.g., na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentérica, e.g., na 11 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ forma de soluções ou suspensões injectáveis, tópica, e.g., na forma de loções, géis, unguentos ou pomadas, ou na forma nasal ou em supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um transportador ou um diluente farmaceuticamente aceitáveis, podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, as composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo juntamente com a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., silica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, e.g., aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar, ácido algénico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. As composições injectáveis podem ser soluções ou suspensões isotónicas aquosas, e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um transportador. Um transportador pode incluir solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de um banda adesiva compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controlo da taxa para entregar o composto na pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada ao longo de um periodo de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo sobre a pele. Podem também ser utilizadas formulações transdérmicas de matriz. As formulações adequadas para aplicação tópica, e.g., na pele e nos olhos, são 12 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ preferivelmente soluções aquosas, unguentos, pomadas ou géis bem conhecidos na especialidade. Estes podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.

Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas).

Por exemplo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com outros agentes anti-obesidade, agentes anorécticos, supressores do apetite e agentes relacionados. Dieta e/ou exercício podem também ter efeitos sinérgicos. Os agentes anti-obesidade incluem, mas não se lhes limitam, inibidores da secreção de apolipoproteína-B/proteína de transferência de triglicéridos microssómicos (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas da colescistoquinina-A (CCK-A), inibidores da reassimilação da serotonina e da norepinefrina (por exemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de receptores β3-adrenérgicos, agonistas de dopamina (por exemplo, bromocriptina), análogos do receptor da hormona estimulante de melanócitos, antagonistas do receptor de canabinóides 1 [por exemplo, compostos descritos em W02006/047516), antagonistas da hormona de concentração de melanina, leptonas (a proteína OB), análogos da leptina, agonistas do receptor de leptina, antagonistas de galanina, inibidores de lipase (tais como tetra-hidrolipstatina, í.e., Orlistat), agentes anorécticos (tais como um agonista de bombesina), antagonistas do Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona ou um seu análogo, agonistas ou antagonistas de receptores de glucocorticóides, antagonistas do receptor de orexina, antagonistas da proteína de ligação a urocortina, agonistas de receptores do péptido-1 semelhante a glucagon, factores neutrotróficos ciliares (tais como Axokine™), proteínas humanas relacionadas com agouti (AGRP), antagonistas do receptor de grelina, antagonistas ou agonistas inversos do receptor de histamina 3, agonistas do receptor de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por exemplo, fentermina, mazindol e similares) e supressores do apetite (por exemplo, bupropiona). 13 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Quando os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados irão evidentemente variar dependendo do tipo de co-fármaco empregue, do fármaco especifico empregue, da condição a tratar e assim por diante.

Uma preparação ou composição farmacêutica combinada pode compreender um composto da invenção como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um ingrediente activo seleccionado entre: a) agentes anti-diabéticos tais como insulina, derivados e miméticos de insulina; secretagogos de insulina tais como as sulfonilureias, e.g., Glipizida, gliburida e Amaryl; ligandos do receptor de sulfonilureia insulinotrópico tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida; sensibilizadores de insulina tais como inibidores da proteina-tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores da GSK3 (glicogénio-sintase-quinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57- 05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportadores de glucose dependentes de sódio tais como T-1095; inibidores da glicogénio- fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como metformina; inibidores da alfa-glucosidase tais como acarbose; GLP-1 (péptido-1 semelhante a glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidase IV) tais como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um travão de AGE; um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indolo-2-carboxilico descrito no pedido de patente WO 03/043985, como composto 19 do Exemplo 4, um agonista de PPAR gama que não do tipo glitazona e.g. GI-262570; inibidores de diacilglicerol-acetiltransferase (DGAT) tais como os descritos em WO 2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618 e WO 2004047755; b) agentes hipolipidémicos tais como inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-redutase, e.g., 14 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ lovastatina e compostos relacionados tais como os divulgados na Pat. U.S. 4231938, pitavastatina, simvastatina e compostos relacionados tais como os divulgados nas Pat. U.S. 4448784 e 4450171, pravastatina e compostos relacionados tais como os divulgados na Pat. U.S. 4346227, cerivastatina, mevastatina e compostos relacionados tais como os divulgados na Pat. U.S. 3983140, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e compostos de estatina relacionados divulgados na Pat. U.S. 5753675, rivastatina, análogos de pirazole de derivados de mevalonolactona como divulgado na Pat. U.S. 4613610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como divulgado no pedido PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-l-il substituído)alquil)piran-2-onas e seus derivados como divulgado na Pat. U.S. 4647576, SC-45355 de Searle (um derivado do ácido pentanodióico 3-substituído) dicloroacetato, análogos de imidazole de mevalonolactona como divulgado no pedido PCT WO 86/07054, derivados do ácido 3-carboxi-2-hidroxipropanofosfónico como divulgado na Patente francesa 2596393, derivados 2,3-dissubstituidos de pirrole, furano e tiofeno como divulgado no pedido de patente europeia n.° 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como divulgado na Pat. U.S. 4686237, octa-hidronaftalenos tais como os divulgados na Pat. U.S. 4499289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como divulgado no pedido de patente europeia n.° 0142146 A2, e derivados de quinolina e piridina divulgados nas Pat. U.S. 5506219 e 5691322. Em adição, compostos de ácido fosfínico úteis para inibir a HMG-CoA-redutase, adequados para aqui utilizar estão divulgados em GB 2205837; inibidores de esqualeno-sintase; ligandos de FXR (receptor X de farnesóides) e LXR (receptor X hepático); colestiramina; fibratos; ácido nicotinico e aspirina; c) um agente anti-obesidade ou um agente regulador do apetite tal como um modulador da actividade de CBl, agonistas do receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas do receptor de hormona de concentração de melanina (MCHR), antagonistas do receptor de secretagogos da hormona de crescimento (GHSR), moduladores do receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, e outros péptidos derivados de pré-proglucagon; antagonista NPYl ou 15 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ ΝΡΥ5, moduladores de ΝΡΥ2 e NPY4, agonistas do factor de libertação da corticotropina, moduladores do receptor-3 de histamina (H3), inibidores de aP2, moduladores de PPAR gama, moduladores de PPAR delta, inibidores de acetil-CoA-carboxilase (ACC), inibidores de ΙΙ-β-HSD-l, moduladores do receptor de adinopectina; agonistas adrenérgicos beta 3, tais como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer) ou outros agonistas conhecidos de beta 3 tal como divulgado nas Pats. U.S. 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 e 5488064, um modulador beta dos receptores da tiróide, tais como um ligando do receptor de tiróide como divulgado em WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e GB98/284425 (KaroBio), um inibidor de SCD-1 como divulgado em W02005011655, um inibidor de lipase, tal como orlistat ou ATL-962 (Alizyme), agonistas dos receptores de serotonina, (e.g., BVT-933 (Biovitrum)), inibidores da reassimilação de monoamina ou agentes de libertação, tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, agentes anoréticos tais como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar)/Axokine® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado do cérebro), leptina e moduladores de receptores de leptina, fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudoefedrina; d) agentes anti-hipertensores tais como diuréticos da ansa tais como ácido etacrinico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como derivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba da membrana de Na-K-ATPase tais como digoxina; inibidores da neutralendopeptidase (NEP) e.g. tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; inibidores de ECE e.g. 16 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ SLV306; inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas da angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan, em particular valsartan; inibidores da renina tais como alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO-66-1132, RO-66-1168; bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores dos canais do cálcio tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptores de aldosterona; inibidores da aldosterona-sintase; e antagonistas duplos de ET/A11 tais como os divulgados em WO 00/01389. e) um composto que aumenta o HDL; f) modulador da absorção de colesterol tal como Zetia® e KT6-971; g) análogos e miméticos de Apo-Al; h) inibidores de trombina tais como Ximelagatran; i) inibidores de aldosterona tais como anastrazole, fadrazole, eplerenona; j) inibidores da agregação de plaquetas tais como aspirina, bissulfato de clopidogrel; k) estrogénio, testosterona, um modulador selectivo de receptores de estrogénio, um modulador selectivo de receptores de androgénio; l) um agente quimioterapêutico tal como inibidores de aromatase e.g. femara, antiestrogénios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes activos nos microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos que diminuem a actividade de proteina-quinase 17 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ tais como um inibidor da tirosina-quinase receptora de PDGF preferivelmente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metilpiperazinometil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidinoamina}) descrita no pedido de patente europeia EP-A-0564409 como exemplo 21 ou 4-Metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida descrita no pedido de patente WO 04/005281 como exemplo 92; e m) um agente que interactua com um receptor 5-HT3 e/ou um agente que interactua com o receptor 5-HT4 tais como o tegaserod descrito na patente US 5510353 como exemplo 13, hidrogenomaleato de tegaserod, cisaprida, cilansetron; n) um agente para tratamento do abuso de tabaco, e.g., agonistas parciais dos receptores de nicotina, cloridrato de bupropiona (também conhecido pela denominação comercial Zyban®) e terapias de substituição de nicotina; o) um agente para tratamento da disfunção eréctil, e.g., agentes dopaminérgicos, tais como apomorfina), agentes ADD/ADHD (e.g., Ritalin®, Strattera®, Concerta® e

Adderall®); p) um agente para tratamento do alcoolismo, tal como antagonistas de opióides (e.g., naltrexona (também conhecido pela denominação comercial Revia®) e nalmefeno), disulfiram (também conhecido pela denominação comercial Antabuse®), e acamprosato (também conhecido pela denominação comercial Campral®)). Em adição, agentes para redução dos sintomas de abstinência de álcool podem também ser co-administrados, tais benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina, carbamazepina, pregabalina, e gabapentina (Neurontin®); q) outros agentes que são úteis incluindo agentes anti- inflamatórios (e.g., inibidores de COX-2) ; antidepressivos (e.g., cloridrato de fluoxetina (Prozac®)); agentes de melhoria cognitiva (e.g., cloridrato de donepezil (Aircept®) e outros inibidores de acetilcolinesterase); agentes neuroprotectores (e.g., memantina); medicações 18 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ antipsicóticas (e.g., ziprasidona (Geodon®), risperidona (Risperdal®), e olanzapina (Zyprexa®)); ou, em cada caso, um seu sal farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente um transportador farmaceuticamente aceitável. A invenção também proporciona combinações farmacêuticas, e.g. um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção como aqui divulgado, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração.

Nos termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares, como aqui utilizados, pretende-se abranger a administração dos agentes terapêuticos seleccionados a um único paciente, e pretende-se incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. 0 termo "combinação farmacêutica", como aqui se utiliza, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui combinações fixas e não fixas dos ingredientes activos. A expressão "combinação fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. A expressão "combinação não fixa" significa que os ingredientes activos, e.g. um composto de fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente na forma de entidades separadas quer simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente, sem limites de tempo específicos, em que essa administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. Esta última também se aplica a terapia com cocktails, e.g. a administração de 3 ou mais ingredientes activos.

Processos para a Preparação dos Compostos da Invenção A presente descrição também proporciona processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reacções descritas, 19 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, quando estes são pretendidos no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Podem ser utilizados grupos protectores convencionais de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja-se T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

Nos esquemas que se seguem, os vários métodos de preparação dos compostos da presente invenção são ilustrativos. Um perito na especialidade notará que estes métodos são representativos, e de modo nenhum inclusivos de todos os métodos para a preparação dos compostos da presente invenção. Os radicais nos esquemas são como descrito na Fórmula I. Os compostos de partida para os esquemas podem todos ser preparados por reacções padrão que são familiares aos peritos na especialidade ou estão comercialmente disponíveis.

Esquema Reaccional I ,OH Ε,Ν I ^ — H0')Ac (3) calor NH, NC'c (2a)

agente desidratanbe q—N

m 6 N (4) lx

Um composto de fórmula Ix pode ser preparado como no esquema reaccional I por reacção de um composto de fórmula 2a com hidroxilamina num solvente adequado tal como etanol e similares a uma temperatura elevada tal como 80°C, para gerar uma hidroxiamidina com a fórmula 3. Então, um composto com a fórmula 4 (onde Ar pode representar um grupo protector num heteroátomo que irá mais tarde ser removido e funcionalizado com o grupo arilo apropriado) pode ser tratado com um agente desidratante tal como carbonildiimidazole (CDI) seguido de agitação durante até 3 horas seguida de tratamento com um composto com a fórmula 3 e agitação durante até 12 horas seguida de CDI adicional e agitação a temperatura elevada (cerca de 110°C) num solvente adequado tal como dioxano, DMF e 20 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ similares. Alternativamente, um composto de fórmula Ix pode ser preparado por reacção de um composto com a fórmula 4 com um composto de fórmula 3 na presença de uma carbodiimida num solvente adequado (por exemplo, dmf, e similares) seguindo-se aquecimento (cerca de 110°C) num solvente similar com ou sem isolamento do intermediário durante um periodo de até 12 horas. Adicionalmente, um éster activo isolável de um composto com a fórmula 4 pode ser formado por reacção deste composto com um agente desidratante tal como uma carbodiimida ou similar, com um grupo rejeitado adequado, tal como N-hidroxissuccinimida ou similar, num solvente adequado, e depois o éster activo isolado pode ser aquecido com um composto com a fórmula 3 num segundo solvente adequado tal como DMF ou dioxano a uma temperatura de 60°C a 120°C durante um periodo de até 12 horas. Em adição aos métodos descritos, podem se empregues quaisquer dos métodos sintéticos conhecidos na especialidade da síntese de oxadiazoles (tais como Science of Synthesis 2004, 13, 127, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629 e J. Med. Chem. 2004, 47, 5821).

Esquema Reaccional II

^CN B (5) (6) NH2

,OH

Ar\

B N (6) calor agente desidratante

C lx

HO,Cv 2 C (7)

Um composto com a fórmula Ix pode ser preparado como no esquema reaccional II por reversão da ordem do nitrilo e do ácido carboxílico no esquema reaccional I. Um composto com a fórmula 5 (onde Ar pode representar um grupo protector num heteroátomo que irá mais tarde ser removido e funcionalizado com o grupo arilo apropriado) pode ser feito reagir com hidroxilamina num solvente adequado tal como etanol e similares a uma temperatura elevada tal como 80°C para produzir um composto com a fórmula 6. Então, o composto Ix desejado pode ser formado por reacção de um composto com a fórmula 7 com um composto com a fórmula 6 utilizando qualquer dos métodos mencionados no esquema reaccional I. 21 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Esquema Reaccional III 21 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ ,CO,H B 2 (2b) r°2cv c (8) hldrazina H^N, N H (9)

O

agente de acoplamento (9) calor

agente desidratante j-N.

Ar.

Um composto com a fórmula Ix pode ser preparado como no esquema reaccional III por reacção de um composto com a fórmula 8 com hidrazina num solvente adequado tal como etanol e similares a temperatura elevada para gerar um composto com a fórmula 9. Este intermediário pode então ser feito reagir com um composto com a formula 2b (onde Ar pode representar um grupo protector num heteroátomo que irá ser mais tarde removido e funcionalizado com o grupo arilo apropriado) juntamente com um agente de acoplamento tal com uma carbodiimida ou similares, num solvente apropriado tal como DCM, DMF e similares, para gerar um intermediário com a fórmula 10 (onde Ar pode representar um grupo protector num heteroátomo que irá ser mais tarde removido e funcionalizado com o grupo arilo apropriado). Este intermediário pode então ser desidratado por aquecimento com um agente desidratante tal como TsCl e similares num solvente apropriado tal como piridina e similares a uma temperatura elevada tal como 90°C para produzir o produto desejado.

Esquema Reaccional IV 1. agente activante 2. (TMS)-diazometano 3. HX,dioxano

IX

ArN X02H B * (2b)

Um composto com a fórmula Ix (onde Y pode ser O ou S) pode ser preparado como no esquema reaccional IV por reacção de um composto com a fórmula 2b (onde Ar pode representar um grupo protector num heteroátomo que irá ser mais tarde removido e funcionalizado com o grupo arilo apropriado) com um agente activante tal como cloreto de oxalilo e DMF catalítica num solvente apropriado tal como tolueno e similares, ou 22 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ cloroformato de isobutilo, com uma base apropriada tal como N-metilmorfolina e similares num solvente apropriado tal como THF e similares. O ácido activado resultante pode então ser tratado com uma solução de TMS-diazometano ou diazometano num solvente apropriado tal como éter dietílico e similares seguido por agitação durante até 12 horas e extinção com uma solução de um ácido mineral tal como HC1 ou HBr na forma de uma solução num solvente apropriado tal como dioxano para gerar uma halocetona com a fórmula 11. Esta halocetona pode ser feita reagir com um composto com a fórmula 12 onde Y pode ser 0 ou S, quer simples quer num solvente como etanol, DMF e similares, a uma temperatura elevada variando de 60°C a 250°C para produzir os compostos desejados.

Esquema Reaccional V I 0 °K 1.agente activante n ArxX B NH2 2.(TMS)-diazometano X 4 ® 0 (13) (7) 3. HX.dioxano calor

C Ix

Um composto com a fórmula Ix pode ser preparado como no esquema reaccional V seguindo a mesma sequência de passos que no esquema reaccional IV excepto que o intermediário halocetona com a fórmula 12 é feito a partir de um composto com a fórmula 7 e é feito reagir com um composto com a fórmula 13 para gerar o material desejado.

Esquema Reaccional VI

Um composto com a fórmula Ix pode ser preparado como no esquema reaccional vi por reacção de um éster de alquilo ou arilsulfonilo com a fórmula 14 com o composto com a fórmula 15 na presença de uma base adequada tal como CS2CO3 , K2CO3 ou similar, num solvente adequado tal como NMP e similares, a uma temperatura elevada entre 60 e 200°C durante um periodo de tempo entre 1 minuto e 24 horas, para gerar um composto com a 23 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ fórmula 16. Ο intermediário com a fórmula 16 pode então ser reduzido na piperidina por qualquer dos métodos conhecidos na literatura tais como hidrogenação sobre PtCh em AcOH na presença de uma quantidade estequiométrica de um ácido forte tal como TFA e similares, seguindo-se a introdução de um electrófilo apropriado para gerar Ix. São dadas descrições detalhadas da sintese de compostos da Invenção nos Exemplos, infra.

Processos Adicionais para Preparar Compostos da Invenção

Um composto da invenção pode ser preparado na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reacção da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou dos intermediários.

As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir da forma correspondente de sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção numa forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção numa forma de sal de adição de base pode ser convertido no correspondente ácido livre por tratamento com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico, etc.).

Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (e.g., enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, ou similares) num solvente orgânico inerte adequado (e.g. acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou similares) de 0 a 80°C. 24 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Os derivados pró-fármaco dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos das pessoas competentes na matéria (e.g., para mais detalhes veja-se Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985) . Por exemplo, os pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reacção de um composto não derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (e.g., 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenilcarbonato, ou similares).

Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados por meios conhecidos das pessoas competentes na matéria. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protectores e sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protector Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, na forma de solvatos (e.g., hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, utilizando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.

Os compostos da invenção podem ser preparados na forma dos seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um agente resolvente opticamente activo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereómeros e recuperação dos enantiómeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiómeros possa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, são preferidos complexos dissociáveis (e.g., sais cristalinos diastereoméricos). Os diastereómeros possuem propriedades físicas distintas (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser prontamente separados tirando proveito destas dissemelhanças. Os diastereómeros podem ser separados por cromatografia, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. 0 enantiómero opticamente puro 25 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ é então recuperado, junto com o agente resolvente, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos a partir da sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.

Em resumo, os compostos de fórmula I podem ser preparados por um processo, que envolve: (a) o dos esquemas reaccionais I-VI; e (b) opcionalmente, a conversão de um composto da invenção num sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente, a conversão de uma forma de sal de um composto da invenção numa forma que não de sal; (d) opcionalmente, a conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção num N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente, a conversão de uma forma de N-óxido de um composto da invenção na sua forma não oxidada; (f) opcionalmente, a resolução de um isómero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isómeros; (g) opcionalmente, a conversão de um composto não derivatizado da invenção num derivado pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente, a conversão de um derivado pró-fármaco de um composto da invenção na sua forma não derivatizada.

Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na especialidade ou como divulgado nos Exemplos adiante.

Um perito na especialidade notará que as transformações anteriores são apenas representativas dos métodos para preparação dos compostos da presente invenção, e que podem ser utilizados similarmente outros métodos bem conhecidos. 26 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Exemplos A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, pelos Exemplos que se seguem que ilustram a preparação de compostos da invenção.

Exemplo 1 4-(3-(1-(4-(Metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo

Intermediário la: 1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidino-3- carbonitrilo

Uma solução de 3-cianopirrolidino-l-carboxilato de terc-butilo (449 mg, 2,3 mmol) em diclorometano (1 mL) é tratada com TFA (1 mL) e agitada durante 1 hora. Os voláteis são então removidos por evaporação rotativa e o resíduo é tratado com l-fluoro-4-(metilsulfonil)benzeno (332 mg, 1,9 mmol), K2CO3 (790 mg, 5,7 mmol) e DMF (5 mL) . A mistura reaccional é então aquecida para 100°C durante a noite. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e extractada com HC1 1M e água, seca sobre MgS04 e o solvente é removido. O material é utilizado em bruto na reacção seguinte; ESIMS mlz para (M-Boc+H)+ C18H25N4O3S calc.: 197,1 determinado: 197,1.

Intermediário lb: Ν'-hidroxi-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidino-3-carboximidamida

27 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Trata-se uma solução de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidino-3-carbonitrilo (90,3 mg, 0,36 mmol) em etanol (2 mL) com hidroxilamina aquosa (23 gL, 0,38 mmol) e aquece-se a 80°C em etanol durante 3 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e remove-se o solvente. O resíduo é liofilizado e utilizado em bruto no passo seguinte.

Trata-se uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-piperidino-4-carboxílico (67,9 mg, 0,30 mmol) em DMF (0,5 mL) com uma solução de carbonildiimidazole (52,8 mg, 0,33 mmol) em DMF (0,5 mL) e agita-se durante 30 minutos. Depois, adiciona-se uma solução de Ν'-hidroxi-1-(4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidino-3-carboximidamida (92,3 mg, 0,33 mmol) em DMF e agita-se a mistura reaccional durante a noite. Trata-se então a mistura reaccional com uma solução de carbonildiimidazole (52,8 mg, 0,33 mmol) em DMF (0,5 mL) e aqueceu-se a 115°C durante 6 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, purifica-se a mistura reaccional por HPLC preparativa acoplada a espectrometria de massa para produzir 39,6 mg do material do título. RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 6,60 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 4,10 (m, 1H), 3,68 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,00 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,07 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); ESIMS m/z para (M-Boc+H)+ C18H25N4O3S calc.: 377,5 determinado: 377,2

Exemplo 2 4-(3-(1-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo

28 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Intermediário 2a: (R)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidin-3-ol

Aquece-se a 100°C uma mistura de 1,2-difluorometil-sulfonilbenzeno (2,484 g, 12,92 mmol), cloridrato de 3-(R)-hidroxipirrolidina (1,917 g, 15,51 mmol), e K2C03 (4,47 g, 32,31 mmol) em DMF (13 mL) e mantém-se durante a noite. Verte-se a mistura reaccional sobre H20 e extracta-se com EtOAc. Reúnem-se as fases orgânicas, secam-se (MgS04), filtram-se e concentram-se. Purificou-se o material bruto por cromatografia em Si02 (ISCO, 0-80%, EtOAc em Hexanos) para produzir o composto do titulo. 3H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,49 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 8,6, 8,5 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,08 (m, 2H) ; LC/MS calc. Para [M+H]+ C11H15FNO3S: 260,3, determinado: 260, 0.

Intermediário 2b: metanossulfonato de (R)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-ilo

F

Trata-se uma amostra do intermediário 2a (1 g, 3,9 mmol) com diclorometano (30 mL) e piridina (915 mg, 11,6 mmol). Trata-se então a mistura reaccional com cloreto de metanossulfonilo (663 mg, 5,8 mmol) e agita-se durante a noite. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e extracta-se com HC1 1M duas vezes. Secam-se as fases orgânicas sobre MgS04, filtram-se, evaporam-se e purificam-se em sílica-gel utilizando um gradiente linear de 0 a 100% de acetato de etilo em hexano para produzir o material do título; ESIMS m/z para (M++ H+) Ci2Hi6FN05S2 calc. 338, 1, determinado 338,2.

Intermediário 2c: (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidino-3-carbonitrilo

29 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Trata-se uma amostra do intermediário 2b (11 g, 33 mmol) com DMF (25 mL), cianeto de tetrabutilamónio (1,75 g, 6.5 mmol) e cianeto de sódio (1,60 g, 32 mmol). Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante a noite. Adiciona-se uma porção adicional de cianeto de tetrabutilamónio (2 g, 7.5 mmol) e continua-se o aquecimento durante 2 horas. Adiciona-se outra porção de 2 g de cianeto de tetrabutilamónio e aquece-se a mistura reaccional mais 2 horas. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e dilui-se com água e acetato de etilo. Isola-se a camada aquosa, extracta-se com mais 2 porções de acetato de etilo e rejeita-se. Extractam-se as fases orgânicas combinadas 3 vezes com NaOH 1 M, secam-se sobre MgSCh, filtram-se e evaporaram-se. Cristaliza-se o resíduo a partir da mistura de acetato de etilo e tolueno para produzir o nitrilo. Utilizam-se as águas-mães da cristalização para preparar o intermediário 3a: LC/MS calc. para [M+H]+ C12H13FN2O2S: 269, 1, determinado: 269, 1.

Seguindo os mesmos procedimentos que no exemplo 1 excepto utilizando o intermediário 2c como nitrilo e éster monoisopropílico do ácido piperidino-1,4-dicarboxílico como equivalente ácido, obtém-se o aducto de oxadiazole desejado. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,52 (m, 2H), 6,67 (dd, J= 8,5, 8,4 Hz, 1H), 4,93 (sept., J= 6,2 Hz, 1H) , 4,14 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3, 73-3, 65 (m, 3H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,25 (d, J= 6,3 Hz, 6H): ESIMS m/z para (M+H)+ C22H30FN4O5S calc.: 481,6 determinado: 481,2.

Exemplo 3 4-(5-(1-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-terc-butilo

30 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Intermediário 3a: ácido (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidino-3-carboxílico

Evaporam-se as águas-mães da cristalização do intermediário 2b até à secura e trata-se com ácido clorídrico concentrado (20 mL) . Aquece-se então a mistura reaccional em refluxo durante 1 hora, arrefece-se à temperatura ambiente, dilui-se com água e extracta-se com acetato de etilo duas vezes. Rejeita-se a camada aquosa e extracta-se a orgânica com NaOH 1 M duas vezes e rejeita-se. Tornam-se ácidos os extractos aquosos básicos com HC1 concentrado, extractam-se com acetato de etilo duas e rejeitam-se. Seca-se a camada orgânica final sobre MgSCh, evapora-se e cristaliza-se a partir de uma mistura quente de acetato de etilo e tolueno para produzir o material do título; LC/MS calc. para [M+H]+ C12H14FNO4S: 288, 1, determinado: 288, 1.

Intermediário 3b: 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidino-3-carboxilato de (S)-2,5-dioxopirrolidin-l-ilo

o

Trata-se com EDCI (288 mg, 1,5 mmol) uma solução de intermediário 3a (300 mg, 1,2 mmol) e N-hidroxissuccinimida (186 mg, 1,6 mmol) em DMF (3 mL) e agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Dilui-se então a mistura reaccional com acetato de etilo e água. Isola-se a camada aquosa e extracta-se com salmoura, seca-se sobre MgS04 e evapora-se. Utiliza-se o material em bruto na transformação seguinte. LC/MS calc. para [M+H] +Ci6Hi7FN206S: 384, 1, determinado: 384, 1.

Sela-se uma solução do intermediário 3b do passo anterior e 4-(N'-hidroxicarbamimidoíl)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo (281 mg, 1,2 mmol) em dioxano (2,5 mL) e aquece-se a 85°C durante 4 horas. Remove-se então o solvente e purifica-se o resíduo em sílica-gel utilizando um gradiente linear de 0 a 31 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 100% de acetato de etilo em hexano para produzir o material do titulo; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,92 (m,1), 3,74 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); ESIMS m/z para (M+H) + C23H31FN4O5S calc.: 495,2 determinado: 495,2.

Exemplo 4 4-(5-(1-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo

Intermediário 4a: (S)-5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidin-3-il)-3-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazole

MeO,S

O-0

NH

Trata-se uma amostra do exemplo 3 (210 mg, 0,43 mmol) com uma solução 4 M de HC1 em dioxano (3 mL) e envelhece-se a mistura reaccional durante 2 horas. Remove-se o solvente e submete-se o resíduo a partição entre acetato de etilo e NaOH 1 M. Isola-se a camada orgânica, seca-se sobre MgSC>4 e evapora-se. Utiliza-se o material como está. ESIMS m/z para (M+H)+ C18H23FN4O3S calc.: 395,2 determinado: 395,2.

Arrefece-se uma solução do intermediário 4a (168 mg, 0,43 mmol) em DCM (4mL) num banho de gelo/água e trata-se com trietilamina (85 mg, 0,85 mmol) seguida de uma solução 1M de cloroformato de isopropilo em tolueno (426 pL, 0,43 mmol). Deixa-se aquecer a mistura reaccional à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Remove-se o solvente e purifica-se o resíduo por HPLC preparativa acoplada a espectrometria de massa para produzir o material do título; 1ft RMN (600 MHz, 32 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ CDC13) δ 7, 54 (m, 2H) , 6,68 (dd, J = 8, 5, 8,4 Hz, 1H), 4,92 (sept., J = 6, 3 Hz , 1H), 4, 17 (m, 2H), 4 ,00 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3, 80-3 ,70 (m, 3H), 3, 01 (s, 3H), 2, 95 (m, 3H) , 2,48 (m, 2H), 2, 00 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H)( , 1,24 (d, J = = 6,2 Hz, 6 H); ESIMS m/ζ para (Μ+Η)+ C22H30FN4O5S calc.: 481,6 determinado: 481,2.

Exemplo 5 (S)-3-(1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazole

Aquece-se a 80°C, durante 5 minutos, uma mistura do intermediário 4a (42 mg, 1,1 mmol), diisopropiletilamina (45 mg, 0,35 mmol) e 2-cloro-5-etilpirimidina (30,4 mg, 0,21 mmol). Trata-se então a mistura reaccional com Cul (0,7 mg, 0,04 mmol) e mantém-se o aquecimento durante a noite. Purifica-se então a mistura reaccional por HPLC preparativa acoplada a espectrometria de massa para produzir o material do título;

Repetindo o procedimento dos exemplos 3-5 ou as condições de acoplamento do exemplo 1, utilizando materiais de partida apropriados, obtêm-se os compostos de fórmula I seguintes, como identificados na Tabela 1. 33 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Tabela 1

Exemplo Ν.2

Estrutura

RMN e/ou ESMS 6 7

2H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,53 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,6, 8,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,81-3,68 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (m, 3H), 2,46 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,60(s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); ESIMS mlz para (M+H)+ C23H30FN4O5S calc.: 493.6 determinado: 493.1. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4, 12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) , 3,74 (m, 1H), 3,64-3,51 (2H), 3,01 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); ESIMS m/z para (M-BOC+H)+ C23H33N4O5S calc.: 376,5 determinado: 377,2. ΧΗ RMN (400 MHz, ( SDCl; s) δ 7, 76 (d, J = 8,9 Hz , 2H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 3, 85 (m, 2H) , 3, 74 (m, 1H) , 3, 62-3 , 52 (m, 2H) , 3, 18 (m, 2H) , 3, 01 (s, 3H) , 2, 94 (m, 3H) , 2, 52 (m, 2H) , 1, 99 (m, 2H) , 1, 74 (m, 2H) , 1, 54 (s, 3H) , 0, 87 (dd, J = 6, 8, 6,8 Hz, 2H) r 0,63 (dd, J= 6 ,8, 5,4 Hz, 2H); ESIMSm/z para (M+H)+ C23H31N4O5S calc.: 475,6 determinado: 475,2. 34 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

ExemploΝ.2

Estrutura

RMN e/ou ESMS

9 XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,42 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,62-3,45 (m, 4H), 3,21 (m, 1H) , 3,01 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,98 (m, 2H) , 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESIMS ml z para (M+H)+ C24H31N603S calc.: 483,6 determinado: 483,3.

Exemplo 10 4-(5-(1-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo

Intermediário 10a: 4-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-3-carbonil)hidrazinocarbonil)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo

Boc

<

Trata-se uma solução fria (banho de água/gelo) de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-3-carboxílico (90,6 mg, 0,42 mmol) em DMF (2,3 mL) com HOBt (77,4 mg, 0,57 mmol), EDC1 (79,9 mg, 0,42 mmol). Após 30 minutos de agitação, adicionam-se 4-(hidrazinocarbonil)piperidino-l-carboxilato de isopropilo (99,4 mg, 0,43 mmol) e 4-metilmorfolina (64 mg, 35 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 0,54 mmol), à mistura reaccional, e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo, extracta-se com NaHSCV aquoso a 5%, NaHCCb aquoso saturado e salmoura, seca-se sobre MgSCV, filtra-se e evapora-se para produzir o material do titulo que se utilizou em bruto no passo seguinte. ESIMS m/z para (M+H)+ C20H34N4O6 calc.: 426,3 determinado: 326,3 (M+H-Boc) .

Intermediário 10b: 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino-lcarboxilato de (S)-isopropilo

Aquece-se em refluxo, durante 72 horas, uma solução do intermediário 10a (127 mg, 0,30 mmol) e TsCl (113,5 mg, 0,60 mmol) em piridina (1,5 mL). Remove-se o solvente e purifica-se o residuo por HPLC preparativa acoplada a espectrometria de massa para produzir o material do titulo. ESIMS m/z para (M+H)+ C20H32N4O5 calc.: 408,2 determinado: 308,2 (M+H-Boc).

Trata-se uma amostra do intermediário 10b (36,1 mg, 0, 088 mmol) com uma solução 4M de HC1 em dioxano e agita-se durante 1,5 horas. Remove-se então o solvente e trata-se o residuo com 1,2-difluoro-4-(metilsulfonil)benzeno (17 mg, 0,88 mmol), K2C03 (36,6 mg, 0,27 mmol) e DMF (1 mL) e aquece-se a 100°C durante a noite. Verte-se a mistura reaccional sobre água e extracta-se com acetato de etilo duas vezes. Secam-se os extractos orgânicos combinados sobre MgS04, evaporam-se e purificam-se por HPLC preparativa acoplada a

espectrometria de massa para produzir 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 2H) , 6,68 (dd, J= 8,5, 8,4 Hz, 1H), 4,93 (sept., J= 6,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J= 10,6 Hz, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,47 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,25 (d, J= 6,2 Hz, 6H) ; ESIMS m/z para (M+H) C22H30FN4O5S calc.: 481,6 determinado: 481,2. 36 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Exemplo 11 4-(4-(1-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)oxazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo

Intermediário 11a: ácido (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidino-3-carboxílico

Trata-se uma amostra do intermediário 3a (350 mg, 1,22 mmol) com dioxano (3 mL) seguido de cloreto de oxalilo (464 mg, 3,7 mmol) e uma gota de DMF. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora e remove-se o solvente. Trata-se o resíduo com dioxano (3 mL) e trimetilsilildiazometano (1,5 mL de uma solução 2 M, 3 mmol) e agita-se durante 3 horas. Trata-se então a mistura reaccional com uma solução 4 M de HC1 em dioxano (2 mL). Depois de acabar o borbulhamento, remove-se o solvente e purifica-se o resíduo sobre sílica-gel utilizando um gradiente linear de 0 a 100% de acetato de etilo em hexano para produzir o material do título na forma de um sólido; LC/MS calc. para [M+H]+ C13H15CIFNO3S: 319,0, determinado: 319,1.

Aquecem-se, juntos, uma amostra do intermediário 10a (50 mg, 0,16 mmol) e 4-carbamoílpiperidino-l-carboxilato de isopropilo (100 mg, 0,47 mmol) com um canhão de calor até a mistura reaccional ficar castanha (~1,5 minutos). Passa-se então a mistura reaccional através de um rolhão de sílica-gel utilizando acetato de etilo como solvente e purifica-se numa HPLC acoplada a espectrometria de massa para produzir o material do título; RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,04 37 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ (s, 3Η), 2,97 (m, 2Η), 2,46 (m, 1Η), 2,05 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ; LC/MS calc. para [M+H]+ C23H30FN3O5S: 480,2. determinado: 480,2.

Exemplo 12 4-(4-(1-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)tiazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo

Trata-se uma amostra do intermediário 11a (10 mg, 0,031 mmol) com 4-carbamotioílpiperidino-l-carboxilato de isopropilo (37 mg, 0,162 mmol) e etanol (1,5 mL) e aquece-se a 160°C durante 5 minutos. Purifica-se então a mistura reaccional na HPLC acoplada a espectrometria de massa para produzir 1,8 mg (rendimento de 12%) do material do titulo: LC/MS calc. para [M+H]+ C23H30FN3O4S2: 496,2, determinado: 496, 2.

Exemplo 13 Éster isopropílico do ácido 4-{2-[l-(4-metanossulfonilfenil)-pirrolidin-3-il]-S-oxazol-4-il}-piperidino-l-carboxílico

Intermediário 13a: 4-(2-cloroacetil)piperidino-l-carboxilato de isopropilo

o

Seguindo o mesmo procedimento que para o intermediário 11a excepto utilizando ácido 1-(isopropoxi-carbonil)piperidino-4-carboxílico como ácido carboxilico, 38 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ obtém-se ο material do título. LC/MS calo. para [M+H] CnHisClNO: 248, 1, determinado: 248, 0.

Intermediário 13b: (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidino-3-carboxamida

NH,

Trata-se uma solução do intermediário 2c (492,9 mg, 1,97 mmol) em DMSO (3 mL) com K2CO3 (0,20 g, 0,14 mmol) e imerge-se num banho de água à temperatura ambiente. Trata-se então a mistura reaccional cuidadosamente com uma solução aquosa a 30% de H2O2 (500 pL, 4,4 mmol). Deixa-se a mistura reaccional agitar durante 30 minutos e verte-se sobre água. Recolhe-se o sólido resultante e seca-se para produzir o material do título. LC/MS calc. para [M+H]+ C12H15FN2O3S: 287, 1, determinado: 287,1.

Seguindo o mesmo procedimento que no exemplo 11 excepto utilizando o intermediário 13a e o intermediário 13b como parceiros de acoplamento, obtém-se o material do título; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, J= 8,9 Hz, 2H) , 7,30 (s, 1H), 6,60 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,92 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,20 (sl, 2H), 3,74 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,24 (d, J= 6,2 Hz, 6H) ; ESIMS m/z para (M+H)+ C23H32N3O5S calc.: 462, 6 determinado: 462,2.

Exemplo 14 Éster isopropílico do ácido 4-{2-[l-(2-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)pirrolidin-3-il]-S-tiazol-4-il}piperidino-l-carboxílico

Mc02S

39 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Intermediário 14a: (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-pirrolidino-3-carbotioamida Η,Ν Me07s-

Aquece-se a 100°C, durante 2 horas, uma mistura do intermediário 2c (1,01 g, 3,76 mmol), tioacetamida (720 mg, 9,6 mmol), DMF (1,8 mL) e HC1 4 M em dioxano (3,6 mL) . Verte-se então a mistura reaccional sobre água e dissolve-se o sólido em acetato de etilo e extracta-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se para produzir o material do titulo. ESIMS mlz para (M+H)+ C12H15FN2O2S2 calc.: 303,1 determinado: 303,2

Aquece-se a 80°C, durante a noite, uma mistura do intermediário 13a (55,7 mg, 0,23 mmol) e do intermediário 14a (68,0 mg, 2,3 mmol) em etanol (2 mL) . Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se por HPLC preparativa acoplada a espectrometria de massa para produzir o material do titulo. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (m, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 6,71 (dd, J = 8,5, 8,4 Hz, 1H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,29 (m, 1H) , 2,06 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, J= 6,2 Hz, 6H); ESIMS m/z para (M+H)+ C23H31FN3O4S2 calc.: 496,6 determinado: 496,2.

Exemplo 15 4-(2-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo

Trata-se 0,15 mmol)

uma amostra do intermediário 2b 4- (2H-tetrazol-5-il)piridina com (50 mg, (26 mg, 40 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 0,18 mmol), CS2CO3 (72 mg, 0,22 mmol) e NMP (0,8 mL) aquecido a 160°C durante 5 minutos num reactor de microondas. Dilui-se então a mistura reaccional com acetato de etilo e extracta-se uma vez com água. Extracta-se então a camada orgânica com HC1 1 M duas vezes e rejeita-se. As lavagens aquosas ácidas são tornadas básicas com NaOH aquoso a 50%, extractadas duas vezes com acetato de etilo e rejeitadas. Secam-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e evaporam-se. Trata-se o resíduo com 1 mL de AcOH contendo TFA (25 mg, 0,22 mmol), MeOH (1 mL) e Pt02 (20 mg) . Hidrogena-se a mistura reaccional sobre 1 atmosfera de hidrogénio durante 72 horas, filtra-se através de celite e evapora-se. Trata-se o resíduo com acetato de etilo, extracta-se com NaOH 1 M, seca-se sobre MgS04, filtra-se e evapora-se. Trata-se o resíduo com DCM (2 mL), trietilamina (0,2 mL, xs) e cloroformato de isopropilo (0,25 mL de uma solução 1 M em tolueno) . Deixa-se a mistura reaccional agitar durante 30 minutos, dilui-se com acetato de etilo e extracta-se com HC1 1 M. Secam-se então as fases orgânicas sobre MgS04, filtram-se, evaporam-se e purificam-se sobre sílica-gel utilizando um gradiente linear de 0-100% de acetato de etilo em hexano pata produzir o material do título; 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 54 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 3, 73 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2, 79 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); LC/MS calc. para [M+H]+ C2iH29FN604S: 481,2, determinado: 481,2.

Exemplo 16 4-(5-((4-(Metilsulfonil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de isopropilo

41 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Intermediário 16a: 2-(4-(Metilsulfonil)fenoxi)acetato de metilo

0 A uma solução de 4-metilsulfonilfenol (600 mg, 3,5 mmol) em MeCN (8 mL) adicionam-se Cs2C03 (1,7 g, 5,2 mmol) e bromoacetato de metilo (0,4 mL, 4,3 mmol). Aquece-se a mistura resultante a 60°C durante 4 horas. Filtra-se então a mistura através de celite e lava-se com MeCN. A concentração do filtrado in vacuo produz 851 mg (quant.) do material do titulo na forma de um sólido branco. Utiliza-se o composto no passo seguinte sem mais purificação; ^-RMN (600 MHz, CDCI3) δ = 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,05 (s, 3H) : MS calc. para [M+H]+ C10H13O5S: 245,0, determinado: 245,0. Os compostos apresentados na Tabela 2 abaixo são sintetizados por métodos análogos a partir do derivado éster apropriado:

Tabela 2

Interme- Estrutura diário

RMN e/ou ESMS

17a 18a

^-RMN (400 MHz, CD3CN) δ = 7, 85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7, 10 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,49 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 1, 2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS calc. para [M+H]+ C13H1905S: 287, 1, determinado: 287,1. ^-RMN (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 4,13-4,07 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,38 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,87-1,72 (m, 4H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; MS calc. para [M+H]+ Ci4H2i05S : 301,1. determinado: 301,1. 42 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Interme- Estrutura diário

19a

RMN e/ou ESMS ^-RMN (400 MHz. CD3CN) δ 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,12-4,07 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 233 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,89-1,78 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H): MS calc. para [M+H] C15H23O5S: 315,1, determinado: 315,1.

Intermediário 16b: 4-(N'-Hidroxicarbamimidoil)piperidino-1-carboxilato de (Z)-isopropilo

Dissolve-se 4-cianopiperidina (1,36 g, 12,3 mmol) em EtOAc e trata-se com NEt3 (2,3 mL, 16 mmol). Arrefece-se a suspensão resultante a 0°C e adiciona-se, gota a gota, cloroformato de isopropilo (1M em tolueno, 15 mL, 15 mmol). Depois de completa a adição, agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Filtra-se então a mistura sobre celite e lava-se com EtOAc. A concentração do filtrado produz o composto do titulo na forma de um sólido branco; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 6,87 (s lg, 1H), 4,93 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (s lg, 2H), 2,79 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,85 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,26 (d, J= 6,0 Hz, 6H) ; MS calc. para [M+H]+ CioH2oN303 : 230,1, determinado: 230,1.

Suspendem-se uma amostra do intermediário 16a (73,3 mg, 0,30 mmol) e amidoxima 16b (68,8 mg, 0,30 mmol) em tolueno/DMA 3:1 (2 mL) e aquece-se a 110°C durante 3 dias. Filtra-se então a mistura reaccional através de um filtro de seringa utilizando DMA como solvente e purifica-se numa HPLC acoplada a espectrometria de massa para produzir o material do titulo; 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) δ = 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,86 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 43 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 4,12-4,05 (m, 2Η), 3,06 (s, 3Η), 3,1-2,92 (m, 4Η), 2,25-2,00 (m, 2Η), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6,4 Hz, 6H); MS calc. para [M+H]+ C19H26N3O6S: 423, 1, determinado: 423,1.

Exemplo 17 4-(5-(3-(4-(Metilsulfonil)fenoxi)propil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de isopropilo

Me02S

Dissolve-se uma amostra do intermediário 16b (68,8 mg, 0,30 mmol) em THF (3 mL) e adiciona-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 12 mg, 0,3 mmol) à temperatura ambiente. Aquece-se a suspensão resultante a 60°C durante 2,5 horas. Arrefece-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente e adicionam-se peneiros moleculares activados de 4Ã (pó, 250 mg) seguidos de uma solução do éster 17a em THF (0,7 mL). Continua-se a agitação da mistura reaccional a 60°C durante a noite. Filtra-se então a mistura reaccional através de um filtro de seringa utilizando MeCN como solvente e purifica-se numa HPLC acoplada a espectrometria de massa para produzir o material do título; 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,85 (sept., J= 6.4 Hz, 1H), 4,19 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 3,01-2,93 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 2H) , 1,63 (dq, J= 11,6, 4,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS calc. para [M+H]+ C2iH30N3O6S: 452,2, determinado: 452,0.

Os compostos apresentados na Tabela 3 abaixo são sintetizados por métodos análogos a partir do intermediário 16b e dos ésteres apropriados: 44 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Tabela 3

Exemplo Estrutura RMN e/ou ESMS N.2

f 18 ^-RMN (400 MHz. CD3CN) δ = 7,85 (d, J=8,8Hz,2H), 7,10 (d, J= 8, 8 Hz, 2H) , 4, 85 (sept., J = 6,0 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6, 0 Hz, 2H) , 4,11-4,03 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,00-2,93 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,63 (dq, J = 11,6, 4,4 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3H); MS calc. para [M+H]+ C22H32N306S: 466,2. determinado: 466,0. 19

^-RMN (400 MHz. CD3CN) δ = 8 Hz, 2H), 8 Hz, 2H), 2H) , 2,91 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 4H), 1,23 (t, J = 6,4 Hz, 3H); MS calc. para [M+H]+ C23H34N3O6S: 480,2, determinado: 480,0.

Ensaios BiológicosGeração de Linha Celular Estável Células Flp-In-CHO (Invitrogen, N.° de Cat. R758-07) são mantidas em meio F12 de Ham suplementado com 10% de soro fetal bovino, mistura a 1% de antibiótico e L-glutamina 2mM. As células são transfectadas com uma mistura de ADN contendo GPR119 humana no vector pcDNA5/FRT e o vector pOG44 (1:9) utilizando Fugene6 (Roche), de acordo com as instruções do fabricante. Após 48 horas, muda-se o meio para meio suplementado com 400pg/ml de higromicina B para iniciar a selecção de células estavelmente transfectadas. 45 ΕΡ 2 134 704/ΡΤ

Ensaio do AMP Cíclico em Linha Celular Estável

Para testar a actividade de compostos da invenção, colheram-se células Flp-In-CH0-hGPRll9 e ressuspenderam-se em DMEM mais 3% de soro bovino fetal sem lipidos. Plaqueiam-se 40 μΐ de células em placas de 384 poços a uma densidade de 15 000 células/poço. Adiciona-se IBMX (3-isobutil-l-metil-xantina) às células até uma concentração final de 1 mM, seguida pela adição de 500nl do composto a testar. Incubam-se as células a 37°C durante 30 minutos. Adicionam-se às células volumes iguais (20μ1) dos reagentes HTRF, anti-AMPc-Criptato e AMPC-XL665. Incubam-se as placas à temperatura ambiente durante 1 hora e lêem-se num leitor HTRF de acordo com as instruções do fabricante.

Os compostos de fórmula I, na forma livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, produziram um aumento dependente da concentração do nível de AMPc intracelular. O composto da invenção apresentou uma EC50 entre lxlO-5 e lxlCT10M, preferivelmente inferior a 500nM, mais preferivelmente inferior a lOOnM.

Entenda-se que os exemplos e concretizações específicos aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e que à sua luz serão sugeridas várias modificações ou alterações aos peritos na especialidade dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 2010-12-03

Claims (11)

1. ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:

   em que: n é seleccionado entre 0,1,2 e 3; L é seleccionado entre: -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OXiC (Ο)X2X3-; -OXiC (Ο) OX2X3-; e -OC (0)NR4XiX3-; em que Y2 é um qrupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S; Xi e X2 são independentemente seleccionados entre uma liqação, alquileno-Ci_6r alcenileno-C2-6^ cicloalquilo-C3_8 e heteroarileno-Ci_5; R4 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci-6; e X3 é seleccionado entre 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, tiazole e tetrazole; Ri é seleccionado entre alquilo-Ci-4, alquilo-Ci-4 halo- substituido, arilo-Ce-io, -X4S (O) o^Rsa, -X4C(0)0R5a, -X4OR5a, -X4C (0) R5a, -X4C (0) NR5aR5b, -X4NR5cS (0) 0-2R5a, -X4NR5cC (0) 0R5a, -X4NR5CC (0) Rsa e -X4NR5, C (0) NRsaRsb; em que Rsa e Rsb são independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo-Ci_6, alcoxi-Ci-6, alquilo-Ci^6 halo-substituido, alcoxi-Ci_6 halo-substituido e heteroarilo-Ci-10, em que x4 é seleccionado entre uma ligação, alquileno-Ci_3 e cicloalquileno-C3_6; Rsc é seleccionado entre hidrogénio, alquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-6, heterocicloalquilo-C3-8, arilo-C6-io e heteroarilo-Ci-10; em que qualquer alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo de Rsc pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo-Ci_6^ alcoxi-Ci-6, alquilo-Ci-6 halo-substituido e alcoxi-Ci-e halo-substituido; R2 é seleccionado entre halo, ciano, alquilo-Ci-s, alcoxi-Ci-g, alquilo-Ci-8 halo-substituido, alcoxi-Ci_8 halo-substituido e nitro; R3 é seleccionado entre heteroarilo-Ci-10, -C(0)0R6af -C(0)R6a/ -S(0)o-2R-6a^ —C (0) R7 e -C (0) XsNRgaC (0) 0R6b,‘ em que Χ5 é seleccionado entre uma ligação e alquileno-Ci_6; R6a e R6b são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo-Ci_6; R7 é seleccionado entre cicloalquilo-C3_8 e arilo-C6-io; em ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 2/5 que ο referido heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente seleccionados entre halo, alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci-6, alquilo-Ci-6 halo-substituído, alcoxi-Ci-6 halo-substituído, heterocicloalquilo-C3-8 e heteroarilo-Ci-10; e Yi é seleccionado entre CR8 e N; em que R8 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci-6; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto da reivindicação 1 em que: n é seleccionado entre 0, 1 e 2; L é seleccionado entre -Y2X3- e -OX1X3-; em que Y2 é um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N e S; Xi é seleccionado entre uma ligação, alquileno-Ci_6 e alcenileno-C2-6; e X3 é seleccionado entre 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, tiazole e tetrazole; Ri é seleccionado entre halo, ciano, alquilo-Ci-4, alquilo-Ci-4 halo-substituído, arilo-C6-io, -S(0)o-2R5a, -C(0)0R5a, -C(0)R5a e -C (0) NR5aR5b; em que Rsa e Rsb são independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo-Ci-4 e alquilo-Ci-4 halo-substituído; R2 é seleccionado entre halo e nitro; R3 é seleccionado entre heteroarilo-Ci_i0, -C(0)0R6a, -C(0)R6a, —S (0) o_2R6a, —C (0) R7 e 0-C (0) X5NR6aC (0) 0R6b; em que X5 é seleccionado entre uma ligação e alquileno-Ci_4; R6a e R6b são independentemente seleccionados entre hidrogénio e alquilo-Ci-6; R7 é seleccionado entre cicloalquilo-C3-8 e arilo-C6-io; em que o referido heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com até três radicais alquilo-Ci_6; e Yi é seleccionado entre CR8 e N; em que R8 é seleccionado entre hidrogénio e alquilo-Ci-4.
3. 3. Composto da reivindicação 2 em que L é seleccionado entre -Y2X3- e -OX1X3-; em que Y2 é pirrolidino; X4 é seleccionado entre metileno, propileno, butileno e pentileno; e X3 é seleccionado entre 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, tiazole e tetrazole. ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 3/5 Ri é seleccionado metilsulfonilo, aminocarbonilo e
4. 4. Composto da reivindicação 3 em que entre halo, ciano, trifluorometilo, metoxicarbonilo, fenilo, metilcarbonilo, trifluorometilsulfonilo.
5. 5. Composto da reivindicação 4 em que R3 é seleccionado entre t-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butil-carbonilo, t-butilmetilcarbonilo, t-butoxicarbonilaminometil-carbonilo, fenilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, t-butil-sulfinilo, piridinilo, isopropilsulfonilo e etilpirimidinilo.
6. 6. Composto da reivindicação 1 seleccionado entre: 4— (3— (1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-(3-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-terc-butilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; (S)-3-(1-(5-etil-pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazole; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-1-metilciclopropilo; 4-(5-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-terc-butilo; 4-(5-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-1-metilciclopropilo; (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(4-(metilsulfonil)-fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazole; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)oxazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulf onil)fenil) pirrolidin-3-il)tiazol-2-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; éster isopropilico do ácido 4-{2-[1-(4-metanossulfonilfenil)pirrolidin-3-il]-S-oxazol-4-il}piperidino-l-carboxilico; éster isopropilico do ácido 4 — {2 — [1-(2-fluoro-4-metanossulfonilfenil)pirrolidin-3-il]-S-tiazol-4-il}piperidino-l-carboxilico; 4-(2-(1-(2-fluoro-4-(metil sulf onil)fenil) pirrolidin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)piperidino-l-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(5-((4-(metilsulfonil)- ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 4/5 fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de isopropilo; 4-(5-(3-(4-(metilsulfonil)fenoxi)propil)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)piperidino-l-carboxilato de isopropilo; 4—(3— (4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)butil)-1,2, 4-oxadiazol-5-il)-piperidino-l-carboxilato de isopropilo; e 4-(3-(5-(4-(metilsulfonil)fenoxi)pentil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidino-1-carboxilato de isopropilo.
7. 7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização no tratamento de uma doença ou condição seleccionada entre obesidade, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hiperlipidemia, diabetes de tipo 1 idiopática, diabetes latente auto-imune do adulto, diabetes de tipo 2 de inicio precoce, diabetes atípica de início na juventude, diabetes dos jovens com início na maturidade, diabetes relacionada com malnutrição e diabetes gestacional.
9. 9. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização no tratamento de uma doença ou condição seleccionada entre doença cardíaca coronária, icto isquémico, restenose após angioplastia, doença vascular periférica, claudicação intermitente, enfarte do miocárdio, dislipidemia, lipemia pós-prandial, condições de anomalia da tolerância à glucose, condições de anomalia de glucose plasmática em jejum, acidose metabólica, cetose, artrite, osteoporose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, doença arterial periférica, retinopatia diabética, degenerescência macular, catarata, nefropatia diabética, glomerulosclerose, insuficiência renal crónica, neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome pré-menstrual, doença cardíaca coronária, angina de peito, trombose, aterosclerose, enfarte do miocárdio, ataques isquémicos transientes, icto, restenose vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistência a insulina, anomalia do metabolismo da glucose, condições de anomalia da tolerância à glucose, condições de anomalia de glucose plasmática em jejum, ΕΡ 2 134 704/ΡΤ 5/5 obesidade, disfunção eréctil, desordens da pele e tecido conjuntivo, ulcerações dos pés e colite ulcerativa, disfunção endotelial e anomalia da complacência vascular.
10. 10. Método in vitro para modulação da actividade de GPR119, compreendendo a administração a um sistema, de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas composições farmacêuticas, deste modo modulando a referida actividade de GPR119.
11. 11. Método da reivindicação 10, em que o composto de qualquer uma das reivindicação 1 a 6 contacta directamente com GPR119. Lisboa, 2010-12-03