PL181636B1 - Srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL181636B1 PL181636B1 PL95318530A PL31853095A PL181636B1 PL 181636 B1 PL181636 B1 PL 181636B1 PL 95318530 A PL95318530 A PL 95318530A PL 31853095 A PL31853095 A PL 31853095A PL 181636 B1 PL181636 B1 PL 181636B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estrogens
- estra
- hydroxy
- liver
- oral
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002154 estra-1,3,5(10)-trienes Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 54
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 52
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 42
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 18
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 17
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 16
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 7
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 6
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 claims description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 claims description 3
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 3
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- KQBOUIWARNMUDQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCCC1 KQBOUIWARNMUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 4
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 claims 4
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 claims 4
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 claims 3
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 3
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 claims 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 claims 2
- 101710116773 Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 claims 2
- 102100027819 Cytosolic beta-glucosidase Human genes 0.000 claims 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 claims 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 claims 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims 1
- 241001326189 Gyrodactylus prostae Species 0.000 claims 1
- 101000837639 Homo sapiens Thyroxine-binding globulin Proteins 0.000 claims 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 1
- 102100028709 Thyroxine-binding globulin Human genes 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 claims 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 claims 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims 1
- 229950008385 estrone sulphate Drugs 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 claims 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 claims 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 claims 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 claims 1
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 13
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 13
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 5
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 5
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BKOHBHRABNPXGE-BDXSIMOUSA-N C1CC2=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 Chemical class C1CC2=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 BKOHBHRABNPXGE-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical group CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- IINTYPGTDUHETB-UHFFFAOYSA-N azane 1-(3-chloropentan-3-yl)-2-ethylbenzene Chemical compound N.CCC1=CC=CC=C1C(Cl)(CC)CC IINTYPGTDUHETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- BYKXXQMPQMCHRV-UHFFFAOYSA-M cyclohexyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)C1CCCCC1 BYKXXQMPQMCHRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- 125000000251 estriol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-M n-methylsulfamate Chemical compound CNS([O-])(=O)=O MYMDOKBFMTVEGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- JRIQCVWTPGVBBH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCCC1 JRIQCVWTPGVBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- YQTPVZDDJNOGNJ-UHFFFAOYSA-N rhodium hydrochloride Chemical compound Cl.[Rh] YQTPVZDDJNOGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 Srodek farmaceutyczny, przeznaczony do hormonalnej anty- koncepcji, terapii suplementacji w menopauzie i do leczenia chorób ginekologicznych i andrologicznych takich jak nowotwory piersi i prostaty, o zmniejszonych ubocznych efektach przy leczeniu, przeznaczony do podawania w postaci tabletek, tabletek z kontro- lowanym uwalnianiem, pastylek, pigulek, kapsulek, tabletek z otoczka membranowa i tabletek z otoczka membranowa z kon- trolowanym uwalnianiem, znamienny tym, ze jako substancje aktywne zawiera pochodne estra-1 3,5(10)-trienu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe R1 R2 N, gdzie R1 i R2 sa niezalezne od siebie 1 przedstawiaja atom wodoru, rodnik alkilowy C1-C5 albo, razem z atomem N, rodnik polimetylenoimmowy majacy 4 do 6 atomów C, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, estryfikowana grupe hydroksy, grupe haloalkilowa lub alkoksylowa zawierajaca 1 do 5 atomów C, R6 i R7 oznaczaja atom wodoru albo razem tworza grupe metylenowa, R8 , R9 i R 1 0 sa niezalezne od siebie, oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksylowa, z pierscieniem B ewentualnie zawierajacym jedno lub dwa wiazania podwójne albo, ewentualnie, R9 oznacza rodnik alkinylowy zawierajacy do 5 atomów wegla, albo przy czym co najmniej jeden z podstawników R3 do R9 nie oznacza atomu wodoru lub pierscien B zawiera jedno lub dwa wiazania podwójne WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, przeznaczony do hormonalnej antykoncepcji, terapii suplementacji w menopauzie i do leczenia chorób ginekologicznych i andrologicznych takich jak nowotwory piersi i prostaty, o zmniejszonych ubocznych efektach przy leczeniu, przeznaczony do podawania w postaci tabletek, tabletek z kontrolowanym uwalnianiem, pastylek, pigułek, kapsułek, tabletek z otoczką membranową i tabletek z otoczką membranową z kontrolowanym uwalnianiem, który jako substancje aktywne zawiera pochodne estra-1,3,5(10)-trienu o wzorze ogólnym 1, w którym
181 636
R oznacza grupę RlR2!^, gdzie
R1 i R2 są niezależne od siebie i przedstawiają atom wodoru, rodnik alkilowy Ci-C5 albo, razem z atomem N, rodnik polimetylenoiminowy mający 4 do 6 atomów C,
R3 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza atom wodoru, r5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, estryfikowaną grupę hydroksy, grupę haloalkilową lub alkoksylową zawierającą 1 do 5 atomów C,
R6 i R'oznaczają atom wodoru albo razem tworzą grupę metylenową,
R8, R9 i Ru’ są niezależne od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę hydroksylową, z pierścieniem B ewentualnie zawierającym jedno lub dwa wiązania podwójne albo, ewentualnie,
R9 oznacza rodnik alkinylowy zawierający do 5 atomów węgla, albo przy czym co najmniej jeden z podstawników R3 do R8 nie oznacza atomu wodoru lub pierścień B zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne.
Korzystnie środki według wynalazku zawierają związki stanowiące: N,N-dietylo-amidosulfonian 17P-hydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3 -ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 17P-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dietylo-amidosulfonian 17 β-hydroksy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3 -ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 17P-hydroksy-estra-1,3,5(10)-6,8-pentaen-3-ylu, amidosulfonian 16α, 173^11^00^7-68^3-1,3,5(10)-10011-3-5^, N,N-dimetylo-amidosulfonian 16α, 173-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dietylo-amidosulfonian 16α, 17p-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 173-hydroksy-19-nor-17a-pregna- 1,3,5(10)-trien-20-in-3 -ylu, N-metylo-amidosulfonian 17p-hydroksy-19-nor-17a-pregna-1,3,5( 10)-trien-20-in-3 -ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 17 β-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5 (10)-trien-3 -ylu, N,N-dietylo-amidosulfonian 17e-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, pirolidynosulfonian 17 β-hydroksy- 14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5(ł0)-trien-3-ylu, N-metylo-amidosulfonian 17e-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17 β-hydroksy-Ma, 15a-metyleno-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 17e-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5(10)-8-tetraen-3-ylu, N,N-dietylo-amidosulfonian Πβ-hydroksy-Ma, 15a-metyleno-estra-1,3,5(10)-6,8-pentaen-3-ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 17β-Η\ι3π^ν-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10)-8-tetraen-3-ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 11β-chlorometylo-17β-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, 3-N,N-dimetylo-amidosulfonian 11 -azotan 17β-hydroksy-7α-metylo-estra-1,3,5(l0)-trien-3,11βdiylu oraz
N,N-dimetylo-amidosulfonian 17 β-hydroksy-11 β-metoksy-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien20-in-3-ylu.
Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu zawarte w środkach farmaceutycznych według wynalazku są produkowane w sposób ogólnie znany poprzez reakcję pochodnych estra-1,3,5(10)trienu z odpowiednio podstawionym chlorkiem amidosulfonylu, skutkiem czego estryfikowana jest grupa 3-OH pochodnej estra-1,3,5(10)-trienu.
Reakcja ta przeprowadzana jest w zwykły sposób stosując układ dwufazowy w obecności czwartorzędowej soli amonu jako tranzytowego katalizatora fazy. Temperatury reakcji wahają się od temperatury pokojowej do 100°C. Rozpuszczalniki używane są takie, jakich zwykle używa się w układach dwufazowych, jak chloroform-woda, dichlorometan-woda, toluen-woda itp.
Niektóre składniki zawarte w środkach według wynalazku są znane.
Toteż, W093/05064 opisuje zastosowanie estron-3-amidosulfonianów jako inhibitorów sulfatazy steroidowej.
DD 207 447 opisuje zastosowanie pochodnych N,N-dialkilo-amidosulfonianu etynyloestradiolu jako substancji do zwalczania gryzoni.
Co więcej, DE-OS 2426779, DE-OS 2426778 i DE-OS 2426777 opisują 3-amidosulfonianowe pochodne estratrienów, które zawierają dodatkową grupę hydroksylową w pozycji 1. W dodatku, DD 77 709 i DD 114 806 opisują preparatykę aktywnych składników zawartych w środkach farmakologicznych według wynalazku.
181 636
Jak dotąd jednakże, nieznane są środki farmakologiczne, które zawierają 3-amidosulfoniany estra-1,3,5( 10)-trienu jako aktywne składniki, które mogą być zastosowane w antykoncepcji, HTR i leczeniu nowotworów.
Szczególnie korzystnym środkiem według wynalazku jest środek według wynalazku, zawierający pochodne o wyżej zdefiniowanym wzorze 1, przeznaczony do hormonalnej antykoncepcji, terapii suplementacji w menopauzie i do leczenia chorób ginekologicznych i andrologicznych takich jak nowotwory piersi i prostaty.
Środki według wynalazku są wykorzystywane do hormonalnej antykoncepcji, hormonalnej terapii substytucyjnej w klimakterium, do leczenia chorób ginekologicznych i andrologicznych takich jak rak piersi i prostaty.
Farmaceutyczne środki według wynalazku mogą zawierać dodatkowo jeden lub kilka gestagenów wymienionych wyżej, takich jak levonorgestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, noretisteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu, dienogest. Środki te mogą być w postaci wieloetapowych lub złożonych środków.
Złożony środek może składać się na przykład w pierwszym etapie zawierającym połączenie kilku składników np. naturalny estrogen, syntetyczny estrogen, progestin i/lub pochodną estra-1,3,5(10)-trienu, gdzie każdy z tych składników zawiera grupę R-SO2-O w pozycji C3 i gdzie R oznacza tak jak podano wyżej i ewentualnie jeden lub kilka dalszych etapów, które zawierają albo farmaceutycznie bezpieczne placebo, albo naturalny lub syntetyczny progestin, lub biogenny albo syntetyczny estrogen, lub pochodną estra-1,3,5(10)-trienu, gdzie każdy zawiera grupę R-SO2-O w pozycji C3 i gdzie R oznacza tak jak podano wyżej, albo kombinację syntetycznych estrogenów lub pochodną 1,3,5(10)-trienu, gdzie każdy z tych składników zawiera grupę R-SO2-O w pozycji C3 i gdzie R oznacza tak jak podano wyżej oraz gestagen.
Biogenny estrogen obejmuje, na przykład, estradiol, estron, estran, grupę estriolową i inne biogenne estrogeny lub co najmniej jeden składnik, który odszczepia wkrótce po zaaplikowaniu leku jeden z wymienionych estrogennych składników.
Syntetyczny estrogen obejmuje co najmniej jeden składnik jak etynyloestradiol, grupę mestranolową i inne syntetyczne estrogeny lub co najmniej jeden składnik, który odszczepia wkrótce po aplikacji jeden z wymienionych składników estrogenowych.
Gestagen obejmuje co najmniej jeden składnik jak levonorgestrel, desogestrel, dienogest, progesteron, octan noretisteronu, octan chlormadinonu, gestoden, octan cyproteronu i inne naturalne i/lub syntetyczne gestageny albo co najmniej jeden składnik, który odszczepia wkrótce po aplikacji jeden z wymienionych składników gestagenowych.
Środki farmaceutyczne według wynalazku produkowane są w znany sposób przez zastosowanie stałych lub płynnych substratów lub roztworów oraz zwykłych adjuwantów używanych w przemyśle farmaceutycznym oraz we właściwych dawkach w zależności od założonego sposobu aplikowania. Korzystne postaci leku to takie, które są najbardziej dogodne do aplikacji doustnej, na przykład tabletki, tabletki z powłoczką membranową, pastylki, kapsułki, pigułki, proszek, roztwory, zawiesiny lub składowe postacie (depot).
Tabletki mogą być otrzymane na przykład przez zmieszanie aktywnej substancji ze znanymi adjuwantami, jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak dekstroza, cukier, sorbitol, mannit, poliwinylopirolidon, rozpylające środki, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, lubrykanty, jak stearynian magnezu albo talk i/lub materiały, które wywołują efekt składowania (depot), takie jak karboksylopolimetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą zawierać kilka warstw.
Pastylki mogą być produkowane odpowiednio poprzez powleczenie części korowej, wytworzonej analogicznie jak przy wytwarzaniu tabletek, używając składników powszechnie stosowanych do powlekania pastylek, jak na przykład poliwinylopirolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Powleczenie pastylek może także stanowić kilka warstw, w których adjuwanty wymienione w ustępie dotyczącym tabletek mogą być użyte.
181 636
Kapsułki zawierające aktywne składniki mogą być produkowane na przykład przez zmieszanie aktywnej substancji z nieaktywnym substratem, takim jak laktoza lub sorbitol i umieszczenie takiej mieszaniny w żelatynowej kapsułce.
Z powodu poważnych wad konwencjonalnych pochodnych estrogenów stosowanych w medycynie, pojawia się przeto pilne zapotrzebowanie na odpowiednie farmaceutyczne środki pozbawione takich wad.
Pomimo faktu, że niektóre z aktywnych składników środków farmaceutycznych według wynalazku znane są od dłuższego czasu i zostały zbadane przez farmakologów, ich korzystne właściwości w odniesieniu do funkcji wątroby nie zostały jak dotąd opisane.
Wykazano nadspodziewanie, że składniki aktywne użyte według wynalazku działają lepiej niż EE w odniesieniu do estrogennej efektywności lecz, pomimo maksymalnych estrogennych oddziaływań na macicę, nie są bardziej estrogenne w stosunku do wątroby, aniżeli naturalny, estrogenny estradiol. To połączenie terapeutycznych właściwości jest istotnym postępem w odniesieniu do aktywnych czynników według wynalazku w porównaniu z naturalnymi lub syntetycznymi estrogenami.
Środki antykoncepcyjne według wynalazku zawierające pochodne 1,3,5(10)-trienu z grupą R-SO2-O w pozycji C3, gdzie R oznacza tak jak podano wyżej, wymagają całkowicie nowego określenia co do restrykcji w aplikacjach w hormonalnej antykoncepcji, gdyż mają one bardzo mały lub nie mają w ogóle wpływu na układ homeostazy.
Środki antykoncepcyjne według wynalazku zawierające, pochodne 1,3,5(10)-trienu z grupą R-SO2-O w pozycji C3, gdzie R oznacza tak jak podano wyżej, mogą być podawane w tak wysokich dawkach, dzięki drastycznie zredukowanym właściwościom estrogennym, ze kontrola cyklu menstruacyjnego jest lepsza w porównaniu do konwencjonalnych pochodnych EE.
Zastosowanie etynyloestradiolu (EE) w hormonalnej terapii substytucyjnej jest obecnie jednoznacznie odrzucone z powodu możliwych efektów ubocznych. Przy użyciu pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu według wynalazku z grupąR-SO2-O w pozycji C3, gdzie R oznacza tak jak podano wyżej, ryzyko, które istnieje dla nienaturalnych (biogennych) estrogenów jest wyeliminowane. W porównaniu z naturalnymi estrogenami, obecnie dominującymi w substytucyjnej terapii hormonalnej, dostępność tkankowa jest znacznie lepsza i biodostępność po podaniu doustnym jest ściślej zdefiniowana, przez co dawki nie zmieniają się w zależności od osobnika w porównaniu z biogennymi estrogenami.
Wątrobowa estrogenność została wykazana dla szczurów z usuniętymi jajnikami. Laboratoryjnym zwierzętom, dorosłym szczurom płci żeńskiej, usunięto jajniki w 14 dniu. Podawanie leku rozpoczęto dwa tygodnie później stosując pojedynczą dawkę doustną, raz dziennie, odpowiedniej substancji badanej. Dawki podane dla estrów odnoszą się do porcji sterydowej danej substancji. Grupy doświadczalne i liczebność zwierząt laboratoryjnych podano w tabeli 1. Badania wykonano dla trzech grup (A, B, C) w różnych punktach czasowych. Jest to powodem odchyleń w wartościach dla grupy kontrolnej. Badania w seriach A, B i C mogą przeto być porównane pomiędzy sobą, jeśli wartości odpowiednich grup kontrolnych są wzięte pod uwagę.
181 636
Tabela 1
Wykaz wykonanych badań, substancji testowanych, liczebności zwierząt i dawek
| Eksperyment A | Eksperyment B | Eksperyment C | |
| Substancje | Dawka (pg / zwierzę / dzień / p.o. d 1-d7) | ||
| 0 0,1 1 10 100 | 0 10 | 0 10 | |
| Kontrola | 16 | 14 | 8 |
| E2 (1) | 6 6 6 6 | 8 | |
| EE (1) | 6 6 6 6 | 8 | |
| J824 (1) | 6 6 6 6 | 8 | |
| J 271 (B2) | 6 6 6 6 | 8 | |
| J981 (B4) | 8 | ||
| J 212 (B3) | 8 | ||
| J 665 (B8) | 8 | ||
| J 982 (B9) | 8 | ||
| J 983 (B5) | 8 | ||
| J 893 (1) | 8 | ||
| El (1) | 8 | ||
| J 804 (B7) | 8 | ||
| E3(1) | 8 | ||
| J 984 (B6) ? | 7 | ||
| J 989 (B6) ? | 8 |
(1) oznacza substancje (B X) substancja użyta według wynalazku, X oznacza numer przykładu E2 (estradiol), EE (etynyloestradiol), E1 (estron), E3 (estratriol)
Procedura przyszeregowania zwierząt do grup została dokonana losowo. Eksperyment przeprowadzono w postaci testu blokowego. Zwierzęta zostały zważone na początku i na końcu eksperymentu.
Rozpoczęcie podawania substancji określono jako dzień 1 (= d1), zakończono podawanie w dniu 7 (= d7); zwierzęta zostały uśmiercone w 8 dniu i wtedy pobrano różne narządy (macica, nadnercza, wątroba), które zważono i zamrożono (-196°C) do dalszych badań.
Krew pobrano ze splotu retrobulbar pod narkozą eterową przed rozpoczęciem doświadczeń (d0) oraz w (d4) i (d8). IGF1, angiotensyna I, cholesterol i cholesterol HDL zostały oznaczone w otrzymanej surowicy.
Metody oznaczeń:
IGF1: RIA z firmy bioMerieux Co.;
angiotensyna: zmodyfikowany RIA do oznaczania aktywności reninowej z firmy Sorin Co.; cholesterol/HDL: testy enzymatyczne, pomiary fotometryczne, odczynniki od Dr Bruno Lange GmbH.
Wyniki doświadczeń podano w tabelach 2 do 7 umieszczonych niżej.
Wpływ na wzrost macicy (patrz tabela 2)
Wpływ składnika według przykładu 2 osiągnął plateau przy dawce doustnej 0,01 mg/zwierzę/dzień. Nie ma tu wyraźnej przewagi w porównaniu do EE i większej przewagi w porównaniu do estradiolu.
181 636
Tabela 2
Efekty estrogenne po podaniu doustnym: wpływ na funkcje seksualne waga macicy (mg, wartość średnia ± odchylenie standardowe) jako funkcja dawki
| Eksperyment A | Eksperyment B | Eksperyment C | |||||||
| Substancje | Dawka (pg / zwierzę / dzień / p.o. | d1-d7) | |||||||
| 0 | 0,1 | 1 | 10 | 100 | 0 | 10 | 0 | 10 | |
| Kontrolna | 149,07 ±17,52 | 164,08 ±13,5 | 185,4 ±27,0 | ||||||
| E2 | 123,3 | 128,9 | 130,7 | 285,4 | 182,3 | ||||
| ±21,2 | ±9,8 | ±11,7 | ±68,2 | ±16,78 | |||||
| EE | 152,2 | 195,8 | 282,4 | 441,2 | 352,59 | ||||
| ±20,8 | ±31,1 | ±42,2 | ±46,3 | ±37,54 | |||||
| J824 | 147,9 | 220,1 | 435,3 | 559,1 | 537,5 | ||||
| ±14,4 | ±48,4 | ±76,9 | ±83,6 | ±102,7 | |||||
| J 271 | 144,2 | 289,9 | 605,1 | 563,6 | 540,8 | ||||
| ±19,6 | ±22,3 | ±118,5 | ±44,3 | ±56,1 | |||||
| J 981 | 225,34 ±37,3 | ||||||||
| J272 | 620,7 ±104,3 | ||||||||
| J 665 | 639,48 ±82,83 | ||||||||
| J 982 | 193,4 ±20,1 | ||||||||
| J 983 | 348,6 ±78,8 | ||||||||
| J 893 | 524,5 ±65,8 | ||||||||
| El | 170,63 ±22,8 | ||||||||
| J 804 | 166,0 ±22,5 | ||||||||
| E3 | 301,94 ±58,5 | ||||||||
| J 984 | 245,63 ±57,0 | ||||||||
| J 989 | 182,79 ±20,5 |
181 636
Tabela 3
Efekty estrogenne po podaniu doustnym: wpływ na funkcje nadnerczy waga nadnerczy (mg, wartość średnia ± odchylenie standardowe) jako funkcja dawki
| Eksperyment A | Eksperyment B | Eksperyment C | |||||||
| Substancje | Dawka (pg / zwierzę / dzień / p.o. d1-d7) | ||||||||
| 0 | 0,1 | 1 | 10 | 100 | 0 | 10 | 0 | 10 | |
| Kontrolna | 59,99 | 53,0 | 53,1 | ||||||
| ±8,8 | ±3,9 | ±4,2 | |||||||
| E2 | 49,3 | 57,9 | 61,6 | 54,4 | 54,4 | ||||
| ±4,3 | ±6,52 | ±7,8 | ±9,1 | ±2,7 | |||||
| EE | 53,7 | 58,9 | 59,0 | 80,8 | 56,6 | ||||
| ±8,6 | ±8,0 | ±5,8 | ±7,7 | ±6,6 | |||||
| J824 | 54,5 | 56,7 | 74,8 | 76,1 | 63,7 | ||||
| ±8,4 | ±6,7 | ±12,2 | ±9,7 | ±7,3 | |||||
| J 271 | 57,1 | 57,4 | 63,1 | 66,5 | 57,9 | ||||
| ±7,6 | ±7,9 | ±6,3 | ±8,9 | ±6,0 | |||||
| J 981 | 50,5 | ||||||||
| ±3,9 | |||||||||
| J272 | 57,5 | ||||||||
| ±8,2 | |||||||||
| J 665 | 58,0 | ||||||||
| ±7,8 | |||||||||
| J 982 | 55,3 | ||||||||
| ±5,8 | |||||||||
| J 983 | 53,9 | ||||||||
| ±4,0 | |||||||||
| J 893 | 53,5 | ||||||||
| ±6,3 | |||||||||
| El | 49,8 | ||||||||
| ±5,0 | |||||||||
| J 804 | 53,9 | ||||||||
| ±8,1 | |||||||||
| E3 | 52,2 | ||||||||
| ±8,4 | |||||||||
| J 984 | 59,3 | ||||||||
| ±7,6 | |||||||||
| J 989 | 52,8 | ||||||||
| ±6,4 |
Wpływ na wagę nadnerczy (patrz tabela 3)
Zaobserwowano przyrosty wagi nadnerczy w zależności od dawki. Wyjątek: Estradiol, wyraźnie mniejsze tempo wzrostu w porównaniu do EE.
Wpływ na IGF1 (patrz tabela 4).
Wszystkie substancje testowane zredukowały IGF1 podczas eksperymentu z użyciem dawki 100 pg/zwierzę. Wyjątek: Estradiol.
181 636
Tabela 4
Doustne podawanie estrogenu:
IGF1 (= somatomedyna C) jako ekspresja sekrecji hormonu wzrostu przez przysadkę według R. Krattenmacher et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol.; 48 (23), pp. 207-214 (1994))
| Substancja | Dawka (100 gg / zwierzę / dzień / p.o. d1-d7) | ||
| Eksperyment A | d0 | d4 | d8 |
| Kontrola | 825,7 ± 56,5 | 811,4 ± 77,3 | 774,8 ± 82,5 |
| E2 | 717,4 ± 80,8 | 623,0 ± 100,0 | 601,1 ± 108,8 |
| EE | 704,6 ± 70,4 | 547,0 ± 88,7 | 393,6 ± 71,1 |
| J 271 | 826,4 ± 96,7 | 593,7 ± 57,0 | 351,5 ± 32,6 |
| J 824 | 733,0 ± 136,6 | 504,3 ± 131,8 | 341,4 ± 100,0 |
Angiotensyna I (AI) (patrz tabele 5a i 5b)
Wartości AI przy różnych dawkach (1,0 lub 10,0, lub 100,0 pg/zwierzę/dzień, wybrane substancje)
Przy najniższych dawkach, podwyższone wartości AI obserwowano tylko w przypadku J 824. Estradiol nie wywierał zauważalnego wpływu w żadnej dawce podczas eksperymentu. EE i J 824 spowodowały ostry wzrost AI, który mógł być wykryty wcześnie, bo już w czwartym dniu podawania dawek 10 lub 100 pg. J 274 nie wywierał wyraźnego wpływu na AI w dawce 10 pg/dzień. W dawce 100 pg/dzień wystąpiły wzrosty wartości AI ale były one znacząco mniejsze aniżeli te zaobserwowane pod wpływem podobnych dawek EE lub J 824.
Tabela 5a
Wpływ doustnego podawania estrogenu na parametry wątrobowe Angiotensyna I: zależność dawka - efekt w 4 dniu
| Substancja | Dawka (100 gg / zwierzę / dzień / p.o. d1-d7) | |||
| Eksperyment A | 0,1 | 1 | 10 | 100 |
| Kontrola | 426,4 ± 20,6 | 424,9 ±33,1 | 403,6 ± 24,2 | 406,1 ± 65,4 |
| E2 | 376,2 ± 48,3 | 359,8 ± 53,4 | 412,8 ±66,6 | 497,7 ± 69,0 |
| EE | 408,2 ±31,2 | 402,2 ± 30,3 | 572,2 ± 35,0 | 930,1 ± 146,2 |
| J 271 | 380,8 ±35,8 | 383,8 ±47,1 | 435,2 ± 53,8 | 734,0 ± 75,7 |
| J 824 | 434,3 ± 65,5 | 355,2 ±29,5 | 658,9 ± 18,8 | 1029,7 ± 174,7 |
Tabela 5b
Wpływ doustnego podawania estrogenu na parametry wątrobowe Angiotensyna I: zależność dawka - efekt w 8 dniu
| Substancja | Dawka (100 gg / zwierzę / dzień / p.o. d1-d7) | |||
| Eksperyment A | 0,1 | 1 | 10 | 100 |
| Kontrola | 436,2 ± 11,9 | 447,9 ± 30,0 | 346,6 ± 50,5 | 353,1 ± 42,1 |
| E2 | 449,5 ±55,1 | 392,9 ± 32,0 | 335,5 ± 24,9 | 464,3 ± 16,7 |
| EE | 473,7 ± 19,7 | 492,6 ± 29,1 | 498,7 ±26,1 | 833,1 ± 173,2 |
| J 271 | 462,2 ±71,3 | 425,9 ± 43,9 | 373,4 ± 42,3 | 688,2 ± 68,6 |
| J 824 | 482,2 ± 39,8 | 606,7 ± 188,2 | 655,0 ± 64,7 | 958,3 ± 207,6 |
181 636
Tabela 6a
Wpływ doustnego podawania estrogenu na parametry wątrobowe Poziomy cholesterolu całkowitego (mg/dl, średnia ± odchylenie standardowe): Zależność dawka - efekt w 4 dniu
| Substancja | Dawka (100 pg / zwierzę / dzień / p.o. d1-d7) | |||
| Eksperyment A | 0,1 | 1 | 10 | 100 |
| Kontrola | 113,4 ±21,8 | 113,7 ± 12,5 | 94,9 ± 12,6 | 85,2 ± 13,3 |
| E2 | 91,4 ± 10,6 | 94,2 ± 16,8 | 94,9 ± 10,2 | 74,3 ± 10,7 |
| EE | 81,0 ± 3,3 | 82,4 ± 15,8 | 30,3 ± 9,6 | 6,8 ± 3,2 |
| J 271 | 96,0 ± 15,0 | 108,5 ± 10,3 | 92,4 ± 12,1 | 24,5 ± 14,4 |
| J 824 | 94,2 ± 14,6 | 68,5 ± 7,1 | 16,6 ± 2,8 | 6,9 ± 7,5 |
Tabela 6b
Wpływ doustnego podawania estrogenu na parametry wątrobowe Poziomy cholesterolu całkowitego (mg/dl, średnia ± odchylenie standardowe): Zależność dawka - efekt w 8 dniu
| Substancja | Dawka (100 pg / zwierzę / dzień / p.o. d1-d7) | |||
| Eksperyment A | 0,1 | 1 | 10 | 100 |
| Kontrola | 111,7 ±20,9 | 113,6 ± 17,7 | 93,0 ± 13,2 | 93,4 ± 10,3 |
| E2 | 92,7 ± 7,6 | 88,8 ± 7,5 | 98,5 ± 5,9 | 68,4 ± 12,7 |
| EE | 86,5 ± 9,6 | 80,2 ± 14,4 | 39,8 ± 10,2 | 5,5 ± 3,3 |
| J 271 | 91,1 ± 18,3 | 101,4 ± 6,3 | 81,9 ± 12,6 | 18,6 ± 8,3 |
| J 824 | 92,3 ± 12,6 | 70,0 ± 9,0 | 18,1 ± 3,3 | 8,4 ± 10,7 |
Tabela 7a
Wpływ doustnego podawania estrogenu na parametry wątrobowe Poziomy cholesterolu HDL (mg/dl, średnia ± odchylenie standardowe): Zależność dawka - efekt w 4 dniu
| Substancja | Dawka (100 pg / zwierzę / dzień / p.o. d 1-d7) | |||
| Eksperyment A | 0,1 | 1 | 10 | 100 |
| Kontrola | 61,7 ±5,7 | 58,4 ± 7,0 | 60,5 ± 11,3 | 51,2 ± 4,9 |
| E2 | 49,1 ±7,8 | 50,9 ±6,1 | 55,0 ± 6,9 | 43,7 ± 7,6 |
| EE | 49,6 ± 2,9 | 47,1 ± 8,5 | 19,5 ± 8,4 | 3,6 ± 1,3 |
| J 271 | 57,6 ±6,5 | 57,1 ±71,1 | 54,6 ± 5,7 | 13,2 ± 14,0 |
| J 824 | 52,5 ± 7,4 | 40,3 ± 8,0 | 7,1 ± 2,0 | 4,4 ± 5,4 |
Tabela 7b
Wpływ doustnego podawania estrogenu na parametry wątrobowe Poziomy cholesterolu HDL (mg/dl, średnia ± odchylenie standardowe): Zależność dawka - efekt w 8 dniu
| Substancja | Dawka (100 pg / zwierzę / dzień / p.o. d1-d7) | |||
| Eksperyment A | 0,1 | 1 | 10 | 100 |
| Kontrola | 62,9 ± 13,2 | 60,2 ± 2,5 | 55,9 ± 10,2 | 58,8 ± 10,9 |
| E2 | 51,0 ± 4,6 | 52,3 ± 4,1 | 51,5 ± 3,9 | 46,0 ± 9,2 |
| EE | 52,2 ± 4,1 | 49,5 ± 6,9 | 26,5 ± 7,8 | 2,4 ± 0,9 |
| J 271 | 57,3 ± 6,0 | 59,6 ±6,8 | 49,9 ± 6,0 | 10,7 ± 8,2 |
| J 824 | 55,3 ± 8,8 | 48,2 ±6,1 | 7,2 ± 2,4 | 5,0 ± 7,9 |
181 636
Zależności dawka - efekt w dniu 4 i 8 dla angiotensyny I, całkowitego cholesterolu i cholesterolu HDL (cf. tabele 5a, 5b, 6a, 6b, 7a i 7b).
Angiotensyna I (cf. tabele 5a i 5b).
Estradiol w najlepszym razie ma marginalny wpływ stymulujący na poziom angiotensyny I. Wartości dla składników według przykładu 2 były wyraźnie niższe aniżeli te dla EE.
Poziomy cholesterolu całkowitego (cf. tabele 6a i 6b) i poziomy cholesterolu HDL (cf. tabele 7a i 7b).
U szczurów, estrogeny redukowały poziomy cholesterolu we krwi w bardzo wielkim stopniu zależnym od dawek. Obserwowane trendy wykazują tę samą tendencję dla poziomów HDL i cholesterolu całkowitego. Dawki od 10 do 100 pg powodowały bardzo niskie stężenia cholesterolu we krwi dla większości substancji badanych. Kilka substancji powodowało znaczne zmiany już w stężeniu 1 pg/zwierzę. Jedynie estradiol (wszystkie dawki) i składniki według przykładu 2 (do 10 pg) nie zredukowały poziomów cholesterolu we krwi. Nawet jeśli najwyższa dawka składnika według przykładu 2 była zastosowana, spadek poziomów całkowitego cholesterolu i HDL we krwi był wciąż wyraźnie niższy aniżeli w przypadku EE.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek.
Przykład 1. Ogólna instrukcja otrzymywania pochodnych 3-amidosulfonyloksyestra-1,3,5(10)-pochodnych.
Pochodną 1,3,5(10), która ma być estryfikowana, chlorek amidosulfonylu, wodorotlenek alkaliczny lub metali ziem alkalicznych i sól czwartorzędowąjako katalizator fazy przejściowej dodaje się do mieszaniny odpowiedniego rozpuszczalnika i wody podczas mocnego mieszania.
Mieszanina jest poddawana ciągłemu wytrząsaniu aż dane analityczne (przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej) wykażą, że proces estryfikacji został zakończony. Ewentualnie można, co może być całkiem użyteczne do zmniejszenia czasu reakcji, zastosować temperaturę pomiędzy 50°C a 100°C. Następnie rozdziela się dwie fazy. Fazę wodną ekstrahuje się, a połączone fazy organiczne przemywa się w następującej kolejności: najpierw rozcieńczonym kwasem solnym, potem nasyconym wodorowęglanem sodowym i wodą. Ekstrakt jest następnie suszony wobec bezwodnego siarczanu sodu i odparowywany do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad następnie rekrystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Przykład 2: (= J271).
Otrzymywanie N,N-dietyloamidosulfonianu 17P-hydroksy-l 9-nor-17<x-pregna1,3,5(10)-trien-20-in-3-ylu.
g 17a-etynyloestradiolu, 0,4 g wodorotlenku sodu, 0,08 g benzylo-trietylo-chlorku amonu i 1,16 g chlorku N,N-dietylo-amidosulfonylu reaguje, jak to opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 5 ml dichlorometanu i 2,5 ml wody. Omawiany składnik zostaje otrzymany i poddany rekrystalizacji z użyciem eteru diizopropylowego.
Fp.: 113-115°C; [a]D: +3°C (chloroform, c = 1).
Przykład 3: (=J272).
Otrzymywanie N,N-pirolidynoamidosulfonianu 17p-hydroksy-19-nor-17a-pregna1,3,5(10)-trien-20-in-3 -ylu.
g 17a-etynyloestradiolu, 0,57 g wodorotlenku potasu, 0,08 g benzylo-trietylo-chlorku amonu i 1,15 g chlorku pirolidynosulfonylu reaguje jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 5 ml dichlorometanu i 2,5 ml wody. Omawiany składnik zostaje otrzymany i poddany rekrystalizacji z użyciem eteru diizopropylowego.
Fp.: 121-122°C; [a]D: +10°C (chloroform, c = 1).
Przykład 4: (= J981).
Otrzymywanie N,N-dietylo-amidosulfonianu 17[i-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu.
0,92 g estradiolu, 0,4 g wodorotlenku sodu, 0,08 g benzylo-trietylo-chlorku amonu i 1,16 g chlorku N,N-dietylo-amidosulfonylu reaguje, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 5 ml dichlorometanu i 2,5 ml wody. Omawiany produkt zostaje otrzymany i poddany rekrystalizacji przy użyciu metanolu.
Fp.: 175-176°C; [a]D: +57°C (chloroform, c = 1).
181 636
Przykład 5: (= J 983).
Otrzymywanie N,N-dietylo-amidosulfonianu 17P-hydroksy-14u, 15a-metyleno-estra1,3,5(10)-trien-3-ylu.
2g 14a, 15a-metyieno-esrra-l,3,5110)trrien-3, 17P-diolu zottaje rozpuszczone w 30 ml toluenu, 4 ml wody, 0,32 g benzylo-trietylo-chlorku amonu, 2,94 g chlorku MN-dietyloamidosulfonylu i 2,1 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu podczas ogrzewania do temperatury wewnętrznej 80°C i mieszania przez dwie godziny.
Po doprowadzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, otrzymany zostaje produkt, jak to opisano w przykładzie 1. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (rozmiar ziaren 0,063 do 0,2 mm). Omawiany produkt otrzymuje się po elucji z użyciem chloroformu i octanu etylu i po rekrystalizacji z użyciem metanolu.
Fp.: 68-73°C; [a]D: +98°C (chloroform, c = 1).
Przykład 6: (= J 989).
Otrzymywanie N,N-dimetylo-amidosulfonianu 16a, (7β)dihydtoksy-estra-(,3,5((0)trijn-3)ylu.
120 ml wody, 1,58 g benzylo-trietylo-chlorku amonu, 7,44 g chlorku HN-dimetyloamidosulfonylu i 4 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu jest rozmieszane z roztworem 2 g estradiolu w 800 ml toluenu, w temperaturze 80°C. Mieszanina zostaje ogrzana do 80°C. Wartość pH mieszaniny reakcyjnej utrzymywana jest przez cały czas poprzez dodawanie 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Następnie schładza się mieszaninę do temperatury pokojowej, jeśli jej składniki już przereagowały całkowicie, tak jak to opisano w przykładzie 1. Otrzymany osad, po poddaniu rekrystalizacji używając acetonu i n-heksanu daje omawiany produkt.
Fp.: 180-181°C; [a]D: +48°C (chloroform, c = 1).
Przykład 7: (= J 804).
Otrzymywanie NN-dietylo-amidosulfonianu estra-1,3,5(10)-trijn)17-on)3)ylu.
0,91 g estronu, 1,73 g wodorotlenku baru, 0,089 g cykloheksylo-trietylo-chlorku amonu i 1,16 g chlorku N^-dietylo-amidosulfonylu ulega reakcji, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 5 ml czwartorzędowego alkoholu amylowego i 2,5 ml wody. Omawiany surowy składnik zostaje otrzymany i poddany rekrystalizacji przy użyciu metanolu.
Fp.: 176-180°C; [a]D: +109°C (chloroform, c = 1).
Przykład 8:(=J 665).
Otrzymywanie HN-dimetylo-amidosulfonianu 17P-hyyrokssy - O-nco - 7a-pregna1,3,5(10)-trien-20-m-3 -ylu.
g 17α)jtynylrjstradiolu, 2,4 g wodorotlenku sodu, 0,24 g trietylo-benzylo-chlorku amonu ulega reakcji, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 30 ml dichlorometanu i 6,6 ml wody. Omawiany produkt zostaje otrzymany i poddany chromatograficznemu oczyszczeniu i rekrystalizacji z użyciem acetonu i n-heksanu.
Fp.: 157-160°C; [a]D: +4°C (chloroform, c = 1).
Przykład 9:(=J982).
Otrzymywanie N,N)dimetylO)tmidosulfonitnu np-hydroksy-Ma, ^a-metyleno-estra1,3,5(10))trien-3-ylu.
g 14a, 15(-^6^46^-68^--1,3,5(10)-trien-3,2,4 g wodontdenku oodu, 0,24 g trietylo-benzylo-chlorku amonu i 3,6 ml chlorku N,N-dimetylo-amidosulfonylu ulega reakcji, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 30 ml dichlorometanu i 6,6 ml wody. Omawiany produkt zostaje otrzymany i poddany chromatograficznemu oczyszczeniu i rekrystalizacji z użyciem acetonu.
Fp.: 193-196°C; [a]D: +108°C (chloroform, c = 1).
Przykład 10: (= J 984).
Otrzymywanie N^-dietylo-amidosulfonianu 16a, (7β)dihydroksy-estra-(,3,5((0)-trien3-ylu.
2g cttriohii 52l g wodoroUenku rodu, 1,72 g trittyio-bnnzyio-chiorku amonu l ^,75 ml chlorku RN-dietyln-amidosulfonylu reaguje, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie
181 636
800 ml toluenu i 128 ml wody. Omawiany produkt zostaje otrzymany i poddany chromato graficznemu oczyszczeniu i rekrystalizacji z użyciem acetonu.
Fp.: 121-124°C; [α]ϋ: +44°C (chloroform, c = 1).
WZÓR 1
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny, przeznaczony do hormonalnej antykoncepcji, terapii suplementacji w menopauzie i do leczenia chorób ginekologicznych i andrologicznych takich jak nowotwory piersi i prostaty, o zmniejszonych ubocznych efektach przy leczeniu, przeznaczony do podawania w postaci tabletek, tabletek z kontrolowanym uwalnianiem, pastylek, pigułek, kapsułek, tabletek z otoczką membranową i tabletek z otoczką membranową z kontrolowanym uwalnianiem, znamienny tym, że jako substancje aktywne zawiera pochodne estra1,3,5(10)-trienu o wzorze ogólnym 1, w którymR oznacza grupę R1R2N, gdzieR1 i R2 są niezależne od siebie i przedstawiaj ą atom wodoru, rodnik alkilowy C i-C 5 albo, razem z atomem N, rodnik polimetylenoiminowy mający 4 do 6 atomów C,R3 oznacza atom wodoru,R4 oznacza atom wodoru,R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, estryfikowaną grupę hydroksy, grupę haloalkilową lub alkoksylową zawierającą 1 do 5 atomów C,R6 i R/oznaczają atom wodoru albo razem tworzą grupę metylenową,R8, R9 i R i0 są niezależne od siebie, oznaczają atom wodoru lub grupę hydroksylową, z pierścieniem B ewentualnie zawierającym jedno lub dwa wiązania podwójne albo, ewentualnie, r9 oznacza rodnik alkinylowy zawierający do 5 atomów węgla, albo przy czym co najmniej jeden z podstawników R3 do R9 nie oznacza atomu wodoru lub pierścień B zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawieraN,N-dietylo-amidosulfonian 17P-hydroksy-estra-1,3,5(10)-7-tetraen-3-ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 17p-hydrok.sy-estra-1,3,5(10)-6,8-pentaen-3-ylu, amidosulfonian 16α, 17β-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 16α, 17p-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dietylo-amidosulfonian 16α, 17p-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 173-hy droksy- 14α, 15α-metyleno-estra-1,3,5( 10)-trien-3 -ylu, N,N-dietylo-amidosulfonian V7P-hydroksy-14α, ^-metyleno-1,3,5(10)-trien-3-ylu, pirolidynosulfonian 17 β-hydroksy-14α, 15α-metyleno-estra-1,3,5 (10)-trien-3 -ylu, N-metylo-amidosulfonian 17β-hydroksy-14α, 15α-metyleno-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ylu , amidosulfonian 17β-hydroksy) 14α, 1,3,5(10)-trien-3)ylu,N,N-dimetylo-amidosulfonian 17e-hydroksy-14α, 15α)metylenO)es-ra-1,3,5(10)-7)-e-raen-3)ylu, N,N-dietylo-amidosulfonian 17e-hydroksy- 14α, 15α-metyleno-estra-1,3,5(l0)-6,8)pentaen-3-ylu, N,N-dimetylo-amidosulfonian 17β)hydroksy)l4α, 15α-metylenO)estra-1,3,5(10)-8-te-raen-3)ylu, N.N-dimetylo-amidosulfonian 11β)ChlorometylO)17β-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, 3-N,N-dimetyk))amidosulίΌnian-11-azotan 17β-hydroksy-7α-me-ylo-estra-1,3,5(10)-ttien-3,11βdiylu orazN,N-dimetylo-amidosulfonian 17e-hydroksy-11 β-metoksy-19-nor-17α)pregna-1,3,5( 10)-trien20-yn-3-ylu.Wynalazek dotyczy środków farmaceutycznych przeznaczonych do hormonalnej antykoncepcji, terapii suplementacji w menopauzie i do leczenia chorób ginekologicznych i andrologicznych, takich jak nowotwory piersi i prostaty, o zmniejszonych ubocznych efektach przy leczeniu, przeznaczonych do podawania w postaci tabletek, tabletek z kontrolowanym uwalnianiem, pastylek, pigułek, kapsułek, tabletek z otoczką membranową i tabletek z otocz181 636 ką membranową z kontrolowanym uwalnianiem, zawierających pochodne estra-1,3,5(10)trienu posiadające grupę R-SO2-O w pozycji C3 jako składniki aktywne.Estrogeny odgrywają główną rolę w hormonalnej antykoncepcji, w terapii suplementacji w menopauzie (HTR) oraz w leczeniu chorób ginekologicznych (np. rak piersi) i andrologicznych (np. rak prostaty).Dla HTR i antykoncepcji, estrogenów używa się głównie razem z gestagenem, jak np. levomogestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, noretisteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu, dienogest.W przypadku zastosowania w antykoncepcji, estrogeny są niezbędne do bezpiecznego zahamowania dojrzewania pęcherzyków i owulacji, a w dodatku supłementująone endogenną sekrecję estradiolu przez jajniki, która jest zahamowana w dużym stopniu. Suplementacja ta jest ważna dla utrzymania sztucznego cyklu menstruacyjnego oraz innych funkcji układu rodnego, co nie może być uzyskane w stopniu wystarczającym przez użycie wyłącznie gestagenu.Co więcej, endogenne estrogeny posiadają ważne funkcje w metabolizmie i dla centralnego układu nerwowego u kobiet.Normalne poziomy estrogenu uczestniczą w bardzo dużym stopniu w utrzymaniu dobrego samopoczucia (L. Zichella; Clinical Management of the Menopausal Woman; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1, (1993), pp. 15-22). Estrogeny antagonizują powstawanie chorób naczyniosercowych poprzez różne mechanizmy, przez kreowanie korzystnych szlaków lipoproteinowych we krwi (G. Samsioe; Hormone Replacement and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1, (1993), pp. 23-29) przez zahamowanie odkładania się lipidów w ścianie naczyń (B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestin on Arterial Wall; Gynecol. Endocrinol., 6, Suppl. 1 (1992), p. 15), przez wywieranie korzystnego wpływu na napięcie naczyniowe, co redukuje ciśnienie krwi (R.A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann. New York Acad. Sciences, 592 (1990), pp. 286-294), poprzez redukcję oporu przepływowego w ważnych odcinkach naczyń i wyciszenie bodźców skurczowych w stosunku do mięśniówki naczyń (C. Jiang et al., Acute effect of 17p-estradiol on rabbit coronary artery contractile responses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 (1992, H271-H275). Ściana wewnętrzna naczyń uwalnia czynniki (prostacykliny), które pod wpływem estrogenów przeciwdziałają powstawaniu skrzepów krwi.Estrogeny są niezastąpione w chronieniu u kobiet struktury kości. W przypadku ich braku może dochodzić do destrukcji kości (osteoporoza) (C. Christiansen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1, (1993), pp. 45-54). Toteż wpływ estrogenów na metabolizm i centralny układ nerwowy jest główną przesłanką do HTR.Pomimo wszystkich pozytywnych aspektów terapii estrogenowej, wciąż istnieją nierozwiązane dotąd problemy, z powodu których istnieją restrykcje w zastosowaniu estrogenów w terapii ze względu na niepożądane efekty uboczne.Naturalne estrogeny (estradiol, estron, siarczan estronu, estry estradiolu, estriol) są biodostępne w bardzo niewielkim stopniu po podaniu doustnym (K.B. Lokind et al.; Oral bioavailability of 17P-estradi.ol and various ester prodrugs in the rat; Int. J. Pharmaceutics, 76, (1991), pp. 177-182). Stopień ten może zmieniać się w zależności od organizmu, przez co nie można ustalić jednolitego sposobu dawkowania. Te farmakokinetyczne czynniki spowodowały negatywną ocenę naturalnych estrogenów do antykoncepcji (W. Kunz et al.; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral Administration of 17P-Estradiol; Arzneimittel - Forschung/Drug Res., 43 (II), 9, (1993), pp. 966-973. Szybka eliminacja tych substancji z krwi stanowi inny jeszcze problem. Substytucja estrogenowa w HTR musi często być dobierana indywidualnie dla każdego pacjenta. Opracowanie preparatu estradiolu w postaci pro-leku o lepszej biodostępności nie powiodło się (K.B. Lokind et al.; jak wyżej).Syntetyczne estrogeny również wykazują wiele istotnych braków. Najbardziej ważnym, syntetycznie zmienionym estrogennym sterydem jest etynyloestradiol (EE). Ten estrogen dominuje w doustnej antykoncepcji. Oprócz EE, w kilku przypadkach stosowany jest mestranol; jest to pro-lek, który w organizmie ulega metabolizmowi do EE (J.W. Goldzieher; Selected aspects181 636 of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am. J. Obstet. Gynecol., 163, (1990), pp. 318-322). Po podaniu doustnym ludziom, EE wykazuje znacznie lepszą biodostępność aniżeli naturalne estrogeny wymienione wyżej, ale jego biodostępność po podaniu doustnym zmienia się w stopniu niezwykłym w zależności od osobnika. Goldzieher podkreślił negatywne znaczenie, z farmakokinetycznego punktu widzenia, zmienności w polu pod krzywą (AUC), półokresu i czasu, w którym maksymalne stężenia leku we krwi są osiągane. Najwyższa wartość AUC w jego badaniach, mierzona w czasie 0 i 24 godziny po aplikacji, wynosiła 2121 pg x h/ml. Najniższa wartość AUC wynosiła 284 pg x h/ml. Podobną zmienność AUC w pobliżu czynnika 6 lub 7 opisał Humpel et al.; (M. Humpel et al.; Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, Sex-Hormone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives; Horm. Res., 33, (1990), pp. 35-39.Po resorpcji ze światła jelita, podane doustnie aktywne składniki przedostaje się do organizmu poprzez wątrobę. Ten fakt ma specjalne znaczenie dla składników estrogenowych, jako że wątroba jest ważnym organem docelowym dla estrogenów; doustne podanie estrogenów powoduje silne efekty estrogenne w wątrobie. Aktywność sekrecyjna, która jest pod kontrolą estrogenów w ludzkiej wątrobie dotyczy syntezy i transportu białek CBG, SHBG, TBG, angiotensynogenu, kilku czynników ważnych w fizjologii krzepnięcia krwi i lipoprotein.Jeśli naturalne estrogeny są wprowadzone do organizmu kobiety w sposób uniemożliwiający im przejście przez wątrobę (np. aplikacja przez skórę), wymienione funkcje wątroby pozostają wtedy zasadniczo niezmienione (U. Larsson-Cohen et al.; Some biochemical consequences of post-menopausal hormone replacement treatment; in: The Controversial Climacteric, Ed.: P.A. van Keep et al.; MPT Press Ltd. (1982)).Terapeutycznie równoważne dawki naturalnych estrogenów po podaniu doustnym powodują wyraźne zmiany parametrów wątroby: wzrost SHBG, CBG, angiotensynogenu, HDL (high density lipoprotein) (J.C. Stevenson et al.; Oral versus Transdermal Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil, and Menop. Studies, 38, Suppl. 1, (1993), pp. 30-35). Te wątrobowe efekty estrogenów są wyraźniej silniejsze, jeśli zamiast naturalnych estrogenów, użyto receptur końskich estrogenów (tak zwane sprzężone estrogeny) (C.A. Mashchak et al., Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations; Am. J. Obstet. Gynecol., 144 (1982) pp. 511-518). Etynyloestradiol oraz DES wykazują większe nawet działanie estrogenne na wątrobę. W odniesieniu do antygonadotropowych właściwości, EE jest około 8 do 10 razy bardziej estrogenny w wątrobie aniżeli doustnie podane estrogeny naturalne. Jest to bardzo niekorzystny układ właściwości (B. von Schoultz et al.; Estrogen Therapy and Liver Function - Metabolic Effects of Oral and Parenteral Administration; The Prostate, 14 (1989), pp. 389-395).Następujące obserwacje wykazują, że niepożądane reakcje wątroby na estrogeny nie są do uniknięcia przez obniżenie dawek EE w środkach antykoncepcyjnych. Redukcje EE z 30 pg do 20 pg, w połączeniu w każdym przypadku z 150 pg tego samego gestagenu, nie spowodowały po upływie trzech miesięcy spadku istotnie podwyższonego poziomu angiotensyny, a jedynie mało znaczący jej spadek dopiero po 6 miesiącach (A. Basdevant et al.; Hemostatic and metabolic effects of lowering the ethinyl estradiol dose from 30 mcg to 20 mcg in oral contraceptives containing desogestrel; Contraception, 48 (1993), pp. 193-204).Znaną komplikacją, która może wystąpić po podaniu dużych dawek estrogenów mężczyznom dotkniętym rakiem prostaty jest ciężka tromboembolemia (B. von Schoultz et al.; jak wyżej).Zdolność EE do wywoływania efektów ubocznych w wątrobie determinuje, chociaż w nieco słabszej postaci, sposób postępowania w doustnej, hormonalnej antykoncepcji.Biorąc pod uwagę żądane efekty co do antykoncepcji i kontroli cyklu menstruacyjnego z jednej strony, a z drugiej potrzebę wzięcia pod uwagę możliwości bardzo poważnych skutków ubocznych, kontrolowanie poziomów EE we krwi można by porównać do biegu po śladach. Jest bowiem całkiem możliwe, że duży odsetek kobiet nie może stosować doustnych środków antykoncepcyjnych z powodu albo zaburzeń krwawienia menstruacyjnego, albo181 636 z powodu skutków ubocznych spowodowanych przez estrogeny przekraczające wielokrotnie poziom tolerancji.Hormonalne środki antykoncepcyjne zwiększają istotnie ryzyko zapadalności lub śmierci z powodu niektórych chorób naczyniowo sercowych (V. Wynn; Oral contraceptives and coronary disease; J. Reprod. Med., 36, Suppl. 3, (1991), pp. 219-225). Jako że ryzyko takie związane jest z wiekiem (J.I. Mann; Oral contraceptives and myocardial infarction in young women; Pharmacol. Steroid. Contracept. Drugs, Editors S. Garrattini and H.W. Berendes, Raven Press, New York (1977), pp. 289-296), kilka autorytetów medycznych ostrzegło przed stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych u kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobiety po 35 roku życia, które palą papierosy i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne są w grupie bardzo dużego ryzyka chorób naczyniowo-sercowych (F.A. Leidenberger; Klinische Endokrinologie fur Frauenarzte, pp. 382-383; J.I. Mann; jak wyżej). Ryzyko śmiertelnej choroby naczyniowo sercowej jest zwiększone 5 do 6-krotnie u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne w porównaniu z populacją kontrolną (F.A. Leidenberger; jak wyżej). Te dane dowodzą, że doustna, antykoncepcja nie może być stosowana w ogóle przez większość kobiet ze względu na niczym nie usprawiedliwione, wysokie ryzyko.Według stanu wiedzy, ten problem związany jest z obecnością estrogenu, a nie gestagenu w hormonalnych środkach antykoncepcyjnych (Skouby et al.; J. Obstet. Gynecol; (1990), 1535-1537). Osiągnięto konsensus i wykazano, że ryzyko śmiertelnego zawału mięśnia sercowego nie jest zależne od okresu stosowania. To spostrzeżenie udowadnia, że tworzenie się skrzepów, które mogą spowodować śmierć, nie zachodzi w sercu z powodu uszkodzeń ściany naczyń (arterioskleroza), lecz w wątrobie z powodu silnego wpływu na jej homeostatyczne funkcje (R.A. Lobo, jak wyżej). Przeto, zmniejszenie estrogennych oddziaływań na wątrobę wydaje się być najwłaściwszą drogą do wyeliminowania ryzyka związanego z hormonalną antykoncepcją i wspomnianych ograniczeń w jej stosowaniu. Ryzyko opisane dla EE jest wyraźnie wykluczone w przypadku naturalnych estrogenów, np. estrogenów, które mają niską estrogenność w wątrobie w porównaniu do EE (R.A. Lobo, jak wyżej).HTR oparta na naturalnych hormonach przy użyciu obecnych metod wymaga, generalnie, indywidualnego doboru dawki. Takie postępowanie nastręcza jednakże wiele trudności; istnieje bowiem ryzyko podania zbyt małych lub zbyt dużych dawek.FR-2133484, GB-1317373, DD-114806, DE-1949095, DD-201143, DD-207447, GB1398026 i FR-2429797 jak również publikacje Schwarz i wspł., Pharmazie 30, (1975) 17-21, Stolzner i wspł., Pharmazie 30, (1975) 52-530 i Schwarz i wspł., Z. Chem. (1970) 229-230 opisująpochodne estra-1,3,5(10)-trienów posiadające grupę amidosulfonianową w pozycji 3 grupy hydroksylowej. WO-94/01450 i EP-0430386 opisują 14,17-mostkowe 16-hydroksy-estratrieny. Nie ujawniono żadnych związków posiadających w pozycji 3 grupę amidosulfonianową.Howarth i wspł. w J. Med. Chem. (1994) 37, 219-221 opisuje estrono-amidosulfoniany i ich potencjał terapeutyczny.Kalvoda i wspł., Helvetica Chimica Acta (1967) 50, 281-288, Uberoi i wspł., Steroids (1985) 45, 325-340, Peters i wspł., J. Med. Chem. (1989) 32, 1642-1652, Bhavnani i wspł., Steroids (1991), 201-210 i Chemical Abstracts Volume 91, str. 97, nr 204845 t (1979), ujawniają pochodne estra-1,3,5(10)-trienów, które posiadają podstawienie eterowe w pozycji 3 grupy hydroksylowej. Opisano efekty farmakologiczne powyższych związków. W końcu, Merriam i wspł., Steroids (1980) 1-11, opisuje receptor wiążący odpowiednio 2- i 4-hydroksylowane i eterowane estrogeny.Dlatego celem obecnego wynalazku jest dostarczenie preparatów farmaceutycznych, które nie wykazują opisanych niekorzystnych efektów i skutków ubocznych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4429398A DE4429398C2 (de) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| PCT/DE1995/000879 WO1996005217A1 (de) | 1994-08-09 | 1995-07-03 | Pharmazeutische zusammensetzungen mit estra-1,3,5(10)-trien-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318530A1 PL318530A1 (en) | 1997-06-23 |
| PL181636B1 true PL181636B1 (pl) | 2001-08-31 |
Family
ID=6526061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95318530A PL181636B1 (pl) | 1994-08-09 | 1995-07-03 | Srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6569844B1 (pl) |
| EP (1) | EP0775156B1 (pl) |
| JP (1) | JP4023820B2 (pl) |
| KR (1) | KR100243537B1 (pl) |
| CN (1) | CN1160404A (pl) |
| AT (1) | ATE248853T1 (pl) |
| AU (1) | AU2974295A (pl) |
| BG (1) | BG63273B1 (pl) |
| BR (1) | BR9508868A (pl) |
| CA (1) | CA2196678A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289452B6 (pl) |
| DE (4) | DE4429398C2 (pl) |
| DK (1) | DK0775156T3 (pl) |
| ES (1) | ES2206515T3 (pl) |
| IL (1) | IL114780A0 (pl) |
| MY (1) | MY114394A (pl) |
| NO (1) | NO970569L (pl) |
| PL (1) | PL181636B1 (pl) |
| PT (1) | PT775156E (pl) |
| RU (1) | RU2179442C2 (pl) |
| SK (1) | SK283644B6 (pl) |
| UA (1) | UA48143C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996005217A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9625334D0 (en) * | 1996-12-05 | 1997-01-22 | Imperial College | Compound |
| US6642220B1 (en) | 1996-12-05 | 2003-11-04 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same |
| DE19712488A1 (de) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19753363A1 (de) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Jenapharm Gmbh | 15-Methyl-cyclopropanosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19821831A1 (de) * | 1998-05-15 | 1999-11-18 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Substitution des Estrogenmangels im Zentralnervensystem |
| JP2002512185A (ja) * | 1998-04-17 | 2002-04-23 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 葉酸を含有する製薬学的組成物並びに関連する方法及び送達系 |
| DE19834931A1 (de) * | 1998-07-28 | 2000-02-24 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von biogenen Estrogenen zur Hormonsubstitutionstherapie |
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| IL148415A0 (en) | 1999-08-31 | 2002-09-12 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
| DE10027887A1 (de) * | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB0025788D0 (en) * | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Sterix Ltd | Use |
| JP2004521951A (ja) | 2001-07-13 | 2004-07-22 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Ｈｒｔのためのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組み合わせ |
| DE10139494A1 (de) * | 2001-08-13 | 2003-03-06 | Jenapharm Gmbh | Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate |
| US8026229B2 (en) * | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| TWI252111B (en) * | 2001-12-14 | 2006-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens |
| EP1358882A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Use of estriol sulfamate prodrugs for the treatment of autoimmune diseases |
| DE10307105A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307104A1 (de) | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| CA2518506A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-11-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| US7534780B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
| US20070135375A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Sulfamoyl sulfonate prodrugs |
| US20070135399A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Heteroaromatic sulphonamide prodrugs |
| RU2667942C2 (ru) | 2013-07-11 | 2018-09-27 | Эвестра, Инк. | Соединения, образующие пролекарства |
| CN105753924B (zh) * | 2016-02-03 | 2017-11-10 | 中国药科大学 | 新型甾体类选择性雌激素受体调节剂、其制备方法及其医药用途 |
| PE20210155A1 (es) | 2017-10-19 | 2021-01-26 | Evestra Inc | Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE114806C (pl) * | ||||
| DE207447C (pl) * | ||||
| FR2133484A2 (en) * | 1969-04-29 | 1972-12-01 | Jenapharm Veb | 3-17 and 21-sulphonyloxy-steroids - with androgenic anabolic progestogenic and oestrogen activity of long duration |
| GB1317373A (en) * | 1971-03-11 | 1973-05-16 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| GB1398026A (en) * | 1972-11-10 | 1975-06-18 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| DE2426777A1 (de) * | 1974-05-31 | 1975-12-18 | Schering Ag | 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene |
| US3911841A (en) * | 1974-07-24 | 1975-10-14 | Singer Co | Looptaker drive for a sewing machine |
| DD114806A1 (pl) * | 1974-10-11 | 1975-08-20 | ||
| DD145919B1 (de) * | 1978-06-28 | 1982-06-30 | Kurt Ponsold | Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe |
| DD201143B1 (de) * | 1981-11-17 | 1986-12-17 | Jenapharm Veb | Verfahren zur herstellung von 9,11-tritiummarkierten gonatriensulfonaten |
| DD207447A3 (de) * | 1982-04-02 | 1984-02-29 | Jenapharm Veb | Mittel zur chemosterilisation von schadnagetieren |
| US4970205A (en) * | 1988-12-23 | 1990-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| RU2087479C1 (ru) * | 1989-11-29 | 1997-08-20 | Шеринг Аг | Эстратриены, содержащие мостик |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| JP2700595B2 (ja) * | 1992-05-21 | 1998-01-21 | 呉羽化学工業株式会社 | アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤 |
| DE4222316A1 (de) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16â,17µ-Steroiddiolen und deren Derivaten |
-
1994
- 1994-08-09 DE DE4429398A patent/DE4429398C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-09 DE DE4447714A patent/DE4447714C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-09 DE DE4447715A patent/DE4447715C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-07 UA UA97031027A patent/UA48143C2/uk unknown
- 1995-07-03 PT PT95925680T patent/PT775156E/pt unknown
- 1995-07-03 DK DK95925680T patent/DK0775156T3/da active
- 1995-07-03 SK SK162-97A patent/SK283644B6/sk unknown
- 1995-07-03 CA CA002196678A patent/CA2196678A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-03 BR BR9508868A patent/BR9508868A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-03 DE DE59510788T patent/DE59510788D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 RU RU97104120/14A patent/RU2179442C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 AU AU29742/95A patent/AU2974295A/en not_active Abandoned
- 1995-07-03 EP EP95925680A patent/EP0775156B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 KR KR1019970700812A patent/KR100243537B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 JP JP50689996A patent/JP4023820B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 AT AT95925680T patent/ATE248853T1/de active
- 1995-07-03 US US08/750,930 patent/US6569844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 CZ CZ1997273A patent/CZ289452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 PL PL95318530A patent/PL181636B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 ES ES95925680T patent/ES2206515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 CN CN95195001A patent/CN1160404A/zh active Pending
- 1995-07-03 WO PCT/DE1995/000879 patent/WO1996005217A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-30 IL IL11478095A patent/IL114780A0/xx unknown
- 1995-07-31 MY MYPI95002212A patent/MY114394A/en unknown
-
1997
- 1997-02-04 BG BG101190A patent/BG63273B1/bg unknown
- 1997-02-07 NO NO970569A patent/NO970569L/no unknown
-
2001
- 2001-11-21 US US09/999,087 patent/US6841548B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181636B1 (pl) | Srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| RU2139885C1 (ru) | Производные эстра-1,3,5(10)-триена, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| AU766019B2 (en) | Use of biogenic estrogen sulfamates for hormone replacement therapy | |
| JP3040175B2 (ja) | １，３，５（１０）−エストラトリエン誘導体のスルファメート誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬化合物 | |
| US5705495A (en) | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds | |
| CZ2001364A3 (cs) | Použití biogenních estrogensulfamátů k hormonální substituční terapii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050703 |