PL169187B1 - Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169187B1 PL169187B1 PL91309053A PL30905391A PL169187B1 PL 169187 B1 PL169187 B1 PL 169187B1 PL 91309053 A PL91309053 A PL 91309053A PL 30905391 A PL30905391 A PL 30905391A PL 169187 B1 PL169187 B1 PL 169187B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chlorine
- bromine
- iodine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical group Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 abstract 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- FTBZNGKWAJSVJX-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 FTBZNGKWAJSVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003929 3-aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KOMYDKRNIIZFQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=CC=CN=C1Cl KOMYDKRNIIZFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006778 Pummerer Sulfoxide rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGMTKIGWAMJDW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O.COC1=CC=CC=C1C=O VLGMTKIGWAMJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1F SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003928 4-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N borane;methylsulfanylmethane Chemical compound B.CSC RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1 . S p o s ó b w y tw a r z a n ia p o d s ta w io n y c h p ip e r y d y n o w z o r z e I w z ó r (I) w k tó r y m R 1 o z n a c z a a r y l, w y b r a n y z in d a n y lu , fe n y lu i n a fty lu , h e te r o a r y l w y b r a n y z tie n y lu , fu r y lu , p ir y d y lu i c h in o h lu i c y k lo a lk il m a ja c y 3 - 7 a to m ó w w e g la , w k tó r y m je d e n z a to m ó w w e g la m o z e e w e n tu a ln ie b y c z a s ta p io n y p r z e z a z o t , tlen lu b s ia r k e , w k t ó r y c h k a z d a z e w s p o m n ia n y c h g ru p a r y lo w e j i h e te r o a r y lo w e j m o z e b y c e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n a je d n y m lu b w ie k s z a lic z b a p o d s ta w n ik ó w , a w s p o m n ia n y ( C 3 - C 7 ) c y k lo a lk il m o z e b y c e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n y je d n y m lu b d w o m a p o d s ta w n ik a m i, p r z y c z y m w s p o m n ia n e p o d s t a w n ik i m o g a b y c n ie z a le z n ie w y b r a n e z c h lo r o w c a , n itro , ( C 1- C 10)a lk ilu , ( C 1- C 10)a lk o k s y lu , tr iflu o ro m e ty lu , a m in o , c y ja n o , h y d r o k s y lu , ( C 1- C 6)a lk ilo a m in o , ( C 1- C 6)d ia lk ilo a m i n o , - N H C ( O )H 1- N H C ( O ) - ( C 1- C 6) a lk ilu , w k tó r y c h a to m y a z o t u w s p o m n ia n y c h g r u p a m in o w e j i ( C 1- C 6) a lk ilo a m in o w e j m o g a b y c e w e n tu a ln ie c h r o n io n e o d p o w ie d n ia g r u p a o c h r o n n a , a R 2 o z n a c z a tie n y l, b e n z h y d - ry l, n a fty l lu b fe n y l e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n e je d n y m d o trz e c h p o d s t a w n ik ó w w y b r a n y c h n ie z a le z n ie z c h lo r u , b r o m u , flu o r u , jo d u , ( C 1- C 10)a lk ilu , ( C 1- C 10)a lk o k s y lu i tr iflu o r o m e ty lu , z n a m ie n n y ty m , ze z w ia z e k o w z o r z e III w z ó r (III) w k tó r y m R 1 m a w y z e j p o d a n e z n a c z e n ie a Q o z n a c z a w o d ó r , c h lo r, flu o r , b r o m lu b jo d , p o d d a je sie r e a k c ji z (R ) -c h lo r o w ie c , w k tó r y m R 2 m a w y z e j p o d a n e z n a c z e n ie , a c h lo r o w ie c o z n a c z a c h lo r , b r o m , flu o r lu b jo d , w o b e c n o s c i k a t a liz a t o r a z m e ta lu p r z e js c io w e g o , a lb o ze z w ia z k ie m m e ta lo o r g a n ic z n y m z a w ie r a ja c y m ( R 2), i o tr z y m u je z w ia z e k o w z o r z e II w z ó r (II) w k tó r y m R 1 i R 2 m a ja w y z e j p o d a n e z n a c z e n ie a n a ste p n ie p r z e p r o w a d z a sie r e d u k c je z w ia z k u o w z o r z e II PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych piperydyn, które są antagonistami receptora substancji P i dlatego są użyteczne w leczeniu chorób, w których pośredniczy nadmiar substancji P.
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do rodziny peptydów tachykininy, ta ostatnia nazwa pochodzi od ich szybkiego działania stymulującego wywieranego na mięśnie gładkie. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany u ssaków (będąc oryginalnie wyodrębnionym z jelita) i ma charakterystyczną sekwencję aminokwasową, która jest zilustrowana przez D. F. Vebera i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 680 283. Szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii wielu chorób szeroko przedstawiono w stanie techniki. Na przykład wykazano, że substancja P uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B. E. B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i zapaleniach, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów w takich chorobach reumatycznych jak gościec ścięgnisty, i w chorobach żołądkowo jelitowych i chorobach przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna itp. (patrz D. Regoli w „Trends in Cluster Headache“, wydanym przez F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95).
169 187
Podstawowe piperydyny wytwarzane sposobem według wynalazku są przedmiotem zgłoszenia patentowego PCT/US 90/00116 (pub. 1991.07.11).
Z artykułu w J. Org. Chem., 26, 2740-2747 znane jest wytwarzanie jednopodstawionych
4-amino-piperydyn przez redukcję pochodnych 4-amino-pirydyny borowodorkiem sodu. Otrzymane 4-amino-piperydyny mają aktywność spazmolityczną. W odniesieniu do dwóch związków zilustrowanych w przykładach stwierdzono, że mogłyby one być redukowane analogicznie jak jednopodstawione 3-amino-pirydyny. Nie ma w tym artykule wzmianki o żadnych dwupodstawionych 3-amino-pirydynach ani o zastosowaniu 3-amino-pirydyn, jak również nie podano żadnego uzasadnienia dla syntetyzowania innych pochodnych 3-amino-pirydyn.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 100 158 dotyczy również jednopodstawionych 3-aminopirydyn. Nie ujawnia ono ani nie sugeruje, że podstawienie w pozycji 2 pierścienia pirydynowego w dodatku do podstawienia w pozycji 3 doprowadziłoby do otrzymania związków, które mają aktywność inhibitowania tromboksanowej syntezy A2.
W artykule Can. J. Chem., 57, nr 10, 1153 (1979), Suman Rakhit i wsp. zatytułowanym „Formation of aminer via Pummerer Rearrangement“ opisano syntezę dwóch dwupodstawionych 2-chloro-3-aminopodstawionych-pirydyn, w których grupa 3-aminowa jest podstawiona przez dwie grupy heteroarylowe wybrane z 5-amino-6-chloro-pirydynylu-2 lub 5-acetamido-6-chloropirydynylu-2. Nie wspomniano o żadnej użyteczności dla tych związków, a jedynie opisano dwa związki otrzymane przez przypadek jako nieoczekiwane produkty przegrupowania Pummerera.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze I
wzór (I) w którym R1 oznacza aryl, wybrany z indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu i cykloalkil mający 3-7 atomów węgla, w którym jeden z atomów węgla może ewentualnie być zastąpiony przez azot, tlen lub siarkę, w których każda ze wspomnianych grup arylowej i heteroarylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, a wspomniany (C 3-C 7)cykloalkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki mogą być niezależnie wybrane z chlorowca, nitro, (C-i-C-icOalkilu, (C1-C10)alkoksylu, trifluorometylu, amino, cyjano, hydroksylu, (C-i-Cejalkiloamino, (C1-C6)dialkiloamino, -NHC(O)H i -NHC(O)-(C1-Ce)alkilu, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (C1-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną, a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chloru, bromu, fluoru, jodu, (C1-C10)alkilu, (C1-Cw)alkoksylu i trifluorometylu, który polega na tym, że związek o wzorze III
wzór (III)
169 187 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, poddaje się reakcji z (R2)-chlorowiec, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza chlor, brom, fluor lub jod, w obecności katalizatora z metalu przejściowego, albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2), i otrzymuje się związek o wzorze II
wzór (II) w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie a następnie przeprowadza się redukcję związku o wzorze II, przy czym ewentualnie stosuje się związek o wzorze III otrzymany przez reakcję związku o wzorze IV
wzór (IV) w którym Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, albo (i) ze związkiem o wzorze R1C(O)X, w którym R1 ma znaczenie określone w zastrz. 1a X oznacza grupę odszczepialną, następnie traktuje się otrzymany amid czynnikiem redukującym, (ii) ze związkiem o wzorze R1CHO, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego, (iii) ze związkiem o wzorze R1CH 2X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną.
Sposób według wynalazku ilustruje schemat reakcji. Z wyjątkiem przypadku, gdy wskazano inaczej, w schemacie reakcji i następującym omówieniu wzory I, II, III i IV i podstawniki R1, R2, Q i X oraz chlorowiec są określone jak wyżej.
169 187
wzór (IV) wzór (III) wzór (II) wzór (I)
Reakcja związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1CHO w celu otrzymania związku o wzorze (II) jest zwykle prowadzona w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, wodór i metaliczny katalizator, cynk i kwas solny, albo kwas mrówkowy, w temperaturze od około -60°C do około 50°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi wobec reakcji dla tej reakcji obejmują niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran (THF). Korzystnie, tym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, temperaturą jest około 25°C, a czynnikiem redukującym jest triacetoksyborowodorek sodu.
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1CH2X prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dichlorometan lub THF, korzystnie dichlorometan, w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w około 25°C.
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1C(O)X prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub dichlorometan, w temperaturze od około -20°C do około 60°C, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze około 25°C. Redukcja otrzymanego amidu jest przeprowadzana przez traktowanie czynnikiem redukującym, takim jak kompleks borowodorowy siarczku dwumetylu, wodorek litowo glinowy lub wodorek dwuizobutyloglinowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub THF. Temperatura reakcji może być w zakresie od około 0°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie redukcję prowadzi się z zastosowaniem kompleksu borowodorowego siarczku dwumetylu w THF w temperaturze około 60°C.
169 187
Redukcja pirydyny o wzorze II w celu wytworzenia odpowiedniej piperydyny o wzorze I jest zwykle prowadzona z użyciem albo sodu w alkoholu, wodorku litowo glinowego/trójchlorku glinu, redukcji elektrolitycznej albo wodoru w obecności metalicznego katalizatora. Redukcję sodem prowadzi się zwykle we wrzącym alkoholu, korzystnie butanolu, w temperaturze od około 20°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze około 120°C. Redukcję wodorkiem litowo glinowym/trójchlorkiem glinu prowadzi się zwykle w eterze, THF lub dimetoksyetanie, korzystnie w eterze, w temperaturze od około 25°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Redukcja elektrolityczna jest prowadzona korzystnie w temperaturze pokojowej, ale temperatury od około 10°C do około 60°C również są odpowiednie.
Uwodornienie w obecności metalicznego katalizatora jest korzystną metodą redukcji. Odpowiednie katalizatory uwodornienia obejmują pallad, platynę, nikiel i rod. Korzystnym katalizatorem uwodornienia jest platyna na węglu. Temperatura reakcji może zawierać się w zakresie od około 10°C do około 50°C, z około 25°C, która jest temperaturą korzystną. Uwodornienie jest zwykle prowadzone pod ciśnieniem od około 1,47 · 102 kPa do około 1,96 · 102 kPa.
Reakcja związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1CHO w celu utworzenia związku o wzorze III jest zwykle prowadzona w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, wodór i katalizator metaliczny, cynk i kwas solny, albo kwas mrówkowy, w temperaturze od około -60°C do około 50°C. Odpowiednie, obojętne wobec reakcji rozpuszczalniki dla tych reakcji, to niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy a korzystną temperaturą jest około 25°C. Triacetoksyborowodorek sodu jest korzystnym czynnikiem redukującym.
Wytwarzanie związków o wzorze II z odpowiednich związków o wzorze III jest dokonywane, jak wskazano wyżej, przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze III z (R2)-chlorowcem w obecności katalizatora z metalu przejściowego, albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym R2. Katalizator z metalu przejściowego jest dowolny, w reakcjach wykorzystujących związek metaloorganiczny zawierający R2. Przykładami odpowiednich związków organicznych zawierających R2 są bromek (R2)-magnezowy i (R 2)-lit. Reakcję tę prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w obecności katalizatora, takiego jak nikiel, miedź lub pallad i w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w temperaturze około 25°C. Przykładami rozpuszczalników obojętnych wobec reakcji, które mogą być używane, to THF, eter i toluen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest THF a korzystnym katalizatorem jest chlorek [1,2-bis(difenylofosfino)etano]niklu (II) lub chlorek bis-(trifenylofosfino)niklu (II).
W każdej reakcji omawianych lub ilustrowanych wyżej ciśnienie nie jest krytyczne, o ile nie wskazano tego inaczej. Ciśnienia od około 0,49 · 102 kPa do około 4,90 · 102 kPa są zwykle dopuszczalne, a ciśnienie otoczenia, czyli ciśnienie zbliżone do atmosferycznego, jest korzystne ze względu na wygodę.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Cis-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna
A. 2-Chloro-3-(2-metoksybenzyloamino)pirydyna
Do 5 litrowej, trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, lejek do dodawania i wlot azotu dodano 1,61 kwasu octowego i 80,0 g (0,062 mola) 3-amino-2-chloropirydyny. Całość mieszano przez około 10 minut w 25°C do rozpuszczenia. Do otrzymanego roztworu wprowadzono 105,9 gramów (119,3 ml)/0,78 moli/1,25 równoważników) o-anizaldehydu (2-metoksybenzaldehyd), po którym otrzymano żółty roztwór po mieszaniu 10 minut w 25°C. W ciągu 30 minutowego okresu dodano w porcjach 263,7 g (1,24 mola, 2,0 równoważniki) triaceetoksyborowodorku sodu, utrzymując w tym czasie temperaturę 20°C. Całość mieszano 12-18 godzin i zatężono do ciała półstałego, które podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę (każde 800 ml). Doprowadzono pH do 9,5 700 ml 25% roztworu wodorotlenku sodu podczas utrzymywania temperatury 25-30°C przez chłodzenie. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu (3 X 300 ml każda) i warstwy chlorku metylenu połączono. Warstwę organiczną przemyto 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, a następnie suszono siarczanem magnezu przez 30 minut. Siarczan magnezu usunięto przez odsączenie, a
169 187 przesącz chlorku metylenu odparowano i zastąpiono octanem etylu, co dało biały, lepki materiał (174 gramy). Produkt ten zawieszono ponownie w 120 ml świeżego octanu etylu w 0-5°C na 1,5 godziny, przesączono, przemyto zimnym octanem etylu i osuszono, otrzymując 133,2 gramy (86,1%) tytułowego związku. T. t. (temperatura topnienia) 121-125°C. 1H NMR (CDCb) δ 7,70 (dd, 1H, J = 1Hz, 2Hz), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,95 (t, 1H), 4,40 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,85 (3, 3H).
B. 3-(2-Metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydyna
Do 22 litrowej, trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, lejek do dodawania i wlot azotu dodano 3,841 teterahydrofuranu, 91,6 gramów (0,17 mola) chlorku bis(difenylofosfino)etanoniklu(II) i 96 gramów (0,39 mola) 2-chloro-3-(2-metoksybenzyloamino)pirydyny. Pomarańczową zawiesinę mieszano w 25°C przez około 30 minut. W okresie 4 godzin dodano bromek fenylomagnezowy (3M w eterze, 231,6 ml, 0,69 mola) i otrzymaną czarną zawiesinę mieszano 22 godziny w 25°C. W tym czasie reakcję monitorowano w próbie chromatografii cienkowarstwowej i do układu dodano całość 86 ml (0,26 mola) dodatkowego roztworu bromku fenylomagnezowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i reakcję przerwano dodaniem 3,84 litra 20% wodnego HCl w ciągu 30 minut. Dodano octan etylu (3,841) i mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowe 10 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 41 25% wodnego HCl. Doprowadzono pH warstwy wodnej od 0,98 do 11,6 1,61 60% wodnego wodorotlenku sodu. Dodano ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)] (1 kg) i 71 octanu etylu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)] i placek filtracyjny przemyto około 11 octanu etylu. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto dwukrotnie 21 octanu etylu i warstwy organiczne połączono i osuszono siarczanem sodu. Czynnik suszący usunięto przez odsączenie, placek filtracyjny przemyto octanem etylu i przesącz zatężono w próżni do objętości około 21. Ten roztwór zadano 510 g żelu krzemionkowego na 30 minut w 20-25°C, przesączono, a żel krzemionkowy przemyto dwukrotnie 21 octanu etylu. Przesącz zatężono pod próżnią do żółtej zawiesiny i zastąpiono 11 izopropanolu do końcowej objętości około 275 ml. Zawiesinę granulowano w 0-5°C przez 30 minut, odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i suszono, otrzymując 83,8 g (74,8%) surowego materiału (t. t. 122-125°C). Część (48,3 g) tego materiału oczyszczono przez chromatografię, otrzymując 38,6 g tytułowego związku jako żółtego ciała stałego. T. t. 124-128°C. Dane spektralne dla tego związku są identyczne z danymi podanymi w 1 etapie przykładu II.
C. Sól HCl cis-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyny
W 21 butli Parra rozpuszczono w 0,81 kwasu octowego 3-(2-metoksybenzyloamino)-2fenylopirydynę (34,5 g, 0,119 mola). Do tego roztworu dodano 7,3 g (0,032 mola) tlenku platyny, a potem naczynie zawierające katalizator zwilżono 0,21 kwasu octowego i popłuczki dodano do butli. Mieszaninę umieszczono w aparacie Parra i uwodorniono (137,3-411,3 kPa H 2) przez 9,5 godzin. Dodano dalszą ilość tlenku platyny (3,6 gramów, 0,016 mola) i mieszaninę reakcyjną uwodorniono przez dodatkowe 13 godzin w tym samym zakresie ciśnień. Dodano następny gram (0,004 mola) tlenku platyny i mieszaninę uwodorniano 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 0,41 2B etanolu, przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)] i próżniowo zatężono do oleju. Olej ten rozpuszczono w 0,61 chlorku metylenu i pH doprowadzono do 10 przez dodanie 0,81 1N NaOH. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu (2 X 0,21 każda). Warstwy organiczne połączono, osuszono siarczanem sodu i zatężono do oleju. Olej ten rozpuszczono w 40 ml 2B etanolu i dodano 60 ml 2B etanolu nasyconego HCl. Wytrąciły się białe ciała stałe i zawiesinę ochłodzono do 0-5°C i mieszano przez 2 godziny. Ciała stałe wyodrębniono przez odsączenie i osuszono w próżni przez 12-18 godzin, otrzymując 30,6 grama (69,6%) soli HCl cis-piperydyny. T. t. 223-226°C.
1H NMR (DMSO) 6 1,8-1,85 (d, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 3,8-3,9 (d, 1H), 4,05 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 2H).
Przykład II. 3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydyna
Do trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 221 wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz do dodawania i wlot azotu wprowadzono 6,31 tetrahydrofuranu (THF), 103 gramy (0,16 mola) chlorku bis (trifenylofosfino)niklu(II) i 157 gramów (0,63 mola)
169 187
2-chIoro-3-(2-metoksybenzyloamino)pirydyny. Pomarańczową zawiesinę mieszano 30 minut w 25°C. Całe 555 ml (1,7 mola) bromku fenylomagnezowego dodano w okresie 4,5 godziny i otrzymaną czarną zawiesinę mieszano przez 17,5 godziny w 25°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 18°C i powoli, w ciągu 45 minut dodano 190 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 8°C i krystalizowano w tej temperaturze przez 2,5 godziny. Ciemną zawiesinę przesączono i wilgotny materiał osuszono, otrzymując 182 gramy (i00%) surowego produktu.
Surową 3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydynę (182 gramy) podzielono pomiędzy 2,71 toluenu i 2,71 wody. Wartość pH środowiska była 2,1 i została doprowadzona do pH 12,0 60 ml 25% NaOH. Dwufazową mieszaninę przesączono przez Celite (znak towarowy) i placek filtracyjny przemyto toluenem. Warstwy rozdzielono, warstwę wodną przemyto 910 ml toluenu a warstwy organiczne połączono i znowu przemyto 11 wody. Warstwę toluenową zadano 25 gramów każdego z KBB Darco (znak towarowy) i siarczanu magnezu przez 30 minut i przesączono przez Celite (znak towarowy) i placek filtracyjny przemyto toluenem. Przesącz odparowano próżniowo do objętości 200 ml a następnie zastąpiono 200 ml izopropanolu. Po mieszaniu 12-18 godzin w 20-25°C żółtą zawiesinę ochłodzono do 5°C, krystalizowano przez 30 minut, odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i suszono na powietrzu, otrzymując 92 gramy 3-(2-metoksybenzyloamino)-2fenylopirydyny, t. t. 126-129°C. Cała reakcja i oczyszczanie miały wydajność 50,3%. 1H NMR (CDCh) δ 7,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 6Hz), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,75 (s, 3H). Widmo masowe m/z (główne). Obliczono dla CigHi8N2O· 1,85 HCl: C 63,76, H 5,58, N 7,83. Znaleziono: C 63,63, H 5,38, N 7,50.
Przykład III. Cis-3-(fluoro-4-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu I, zastępując 2-metoksybenzaldehyd w etapie A 3-fluoro-4-metoksybenzaldehydem. T. t. 272-274°C (sól HCl). 1H NMR (CDCla) δ 1,34-2,04 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J = 12), 3,40 (d, 1H, J = 12), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J = 4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H). HRMS Obliczono dla CigH23FN 20: 314,1791. Znaleziono: 314,1773. Analiza: Obliczono dla CigH23FN2O · 2HCl · 1JH2O: C 56,05, H 6,73, N 6,88. Znaleziono: C 55,96, H 6,48, N 6,71.
Przykład IV. Cis-3-(2,5-dimetoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu I, zastępując 2-metoksybenzaldehyd w etapie A 2,5-dimetoksybenzaldehydem. T. t. 252-254°C (sól HCl). 1H NMR (CDCh) δ 1,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H9), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 18), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J= 18), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J = 3), 6,48-6,62 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 5H). HRMS Obliczono dla C20H26N 2O2: 326,1995. Znaleziono: 326, 1959. Analiza: Obliczono dla C20H26N2O2· 2HC1· 0,3H2O:C 59,34, H 7,12, N 6,92. Znaleziono: C 59,33, H 6,96, N 6,76.
169 187
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn o wzorze I wzór (I) w którym R oznacza aryl, wybrany z indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu i cykloalkil mający 3-7 atomów węgla, w którym jeden z atomów węgla może ewentualnie być zastąpiony przez azot, tlen lub siarkę, w których każda ze wspomnianych grup arylowej i heteroarylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, a wspomniany (C3-C 7)cykloalkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki mogą być niezależnie wybrane z chlorowca, nitro, (C1-C10)alkilu, (C1-Cw)alkoksylu, trifluorometylu, amino, cyjano, hydroksylu, (C1-C6)alkiloamino, (C1-Ce)dialkiloamino, -NHC(O)H i -NHC(O)-(C1-C6)alkilu, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (C1-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną, a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chloru, bromu, fluoru, jodu, (C1-C10)alkilu, (CmCw)alkoksylu i trifluorometylu, znamienny tym, że związek o wzorze III wzór (III) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, poddaje się reakcji z (R2)-chlorowiec, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza chlor, brom, fluor lub jod, w obecności katalizatora z metalu przejściowego, albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2), i otrzymuje związek o wzorze II wzór (II) w którym R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie a następnie przeprowadza się redukcję związku o wzorze II.169 187
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek metaloorganiczny zawierający (R2) stosuje się bromek (R2)-magnezu lub (R2)lit.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III otrzymany przez reakcję związku o wzorze IV wzór (IV) w którym Q oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, ze związkiem o wzorze R1(C(O)X, w którym R1 ma znaczenie określone w zastrz. 1 a X oznacza grupę odszczepialną, następnie traktuje się otrzymany amid czynnikiem redukującym, albo ze związkiem o wzorze R1CHO, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego, albo ze związkiem o wzorze R1 CH 2X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze III z (R2)-chlorowcem lub związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2) prowadzi się w obecności katalizatora niklowego w temperaturze od około 0°C do około 60°C.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako katalizator niklowy stosuje się chlorek [1,2-bis-(difenylofosfino)etano]niklu(II) lub chlorek bis-(trifenylofosfino)niklu(II).
- 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III i o wzorze (R2)-chlorowiec, w którym R1 i R2 są takie same lub różne, a każdy R1 i R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z chloru, fluoru (C1-Ce)alkilu i (C1-Ce)-alkoksylu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53126590A | 1990-05-31 | 1990-05-31 | |
| PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Preparation of substituted piperidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169187B1 true PL169187B1 (pl) | 1996-06-28 |
Family
ID=24116944
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91297179A PL168236B1 (pl) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL |
| PL91309053A PL169187B1 (pl) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91297179A PL168236B1 (pl) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0532515B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0794439B2 (pl) |
| KR (1) | KR0160142B1 (pl) |
| CN (2) | CN1037768C (pl) |
| AT (1) | ATE144498T1 (pl) |
| AU (1) | AU648558B2 (pl) |
| BR (1) | BR9106518A (pl) |
| CA (1) | CA2080249C (pl) |
| CZ (1) | CZ284663B6 (pl) |
| DE (1) | DE69122866T2 (pl) |
| DK (1) | DK0532515T3 (pl) |
| ES (1) | ES2093099T3 (pl) |
| FI (1) | FI101376B (pl) |
| GR (1) | GR3022079T3 (pl) |
| HU (1) | HU226529B1 (pl) |
| IE (1) | IE911841A1 (pl) |
| IL (3) | IL98256A (pl) |
| MY (1) | MY107819A (pl) |
| NO (1) | NO180083C (pl) |
| NZ (2) | NZ238340A (pl) |
| PL (2) | PL168236B1 (pl) |
| PT (1) | PT97796B (pl) |
| RU (1) | RU2077531C1 (pl) |
| WO (1) | WO1991018878A1 (pl) |
| YU (1) | YU48030B (pl) |
| ZA (1) | ZA914133B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA41251C2 (uk) * | 1990-01-04 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі |
| US5332817A (en) * | 1990-01-04 | 1994-07-26 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| KR0145432B1 (ko) * | 1991-03-26 | 1998-07-15 | 알렌 제이. 스피겔 | 치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법 |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| CA2123403C (en) * | 1991-11-12 | 2002-02-05 | Brian T. O'neill | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists |
| DE69328975T2 (de) | 1992-12-10 | 2000-11-09 | Pfizer Inc., New York | Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten |
| ES2105664T3 (es) * | 1993-05-28 | 1997-10-16 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion y resolucion de 2-fenil-3-aminopiperidina. |
| TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| EP0991622A1 (en) * | 1997-06-27 | 2000-04-12 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| IL140750A0 (en) * | 1998-07-21 | 2002-02-10 | Syngenta Participations Ag | 3-substituted pyridine compounds and related synthesis |
| ES2272264T3 (es) * | 1999-02-24 | 2007-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de fenilo y piridinilo como antagonistas de neuroquinina 1. |
| CA2364662C (en) * | 1999-02-24 | 2009-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists |
| RS49964B (sr) * | 1999-05-17 | 2008-09-29 | Pfizer Products Inc., | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
| JP2011016751A (ja) * | 2009-07-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 |
| CN111808017B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-11-28 | 国家纳米科学中心 | 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用 |
| CN116162055B (zh) * | 2023-03-10 | 2023-09-12 | 山东汇智药物研究有限公司 | 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
| CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
| CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
| GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
| EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
| US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
| FR2662696A2 (fr) * | 1989-12-13 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
| UA41251C2 (uk) * | 1990-01-04 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі |
-
1991
- 1991-04-12 EP EP91908255A patent/EP0532515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DE DE69122866T patent/DE69122866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 PL PL91297179A patent/PL168236B1/pl unknown
- 1991-04-12 CA CA002080249A patent/CA2080249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 HU HU9203761A patent/HU226529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 AU AU77703/91A patent/AU648558B2/en not_active Ceased
- 1991-04-12 KR KR1019920703014A patent/KR0160142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 ES ES91908255T patent/ES2093099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 PL PL91309053A patent/PL169187B1/pl unknown
- 1991-04-12 JP JP3508366A patent/JPH0794439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 DK DK91908255.2T patent/DK0532515T3/da active
- 1991-04-12 RU RU9192016444A patent/RU2077531C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 WO PCT/US1991/002541 patent/WO1991018878A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-12 AT AT91908255T patent/ATE144498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 BR BR919106518A patent/BR9106518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-05-24 IL IL9825691A patent/IL98256A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL11301191A patent/IL113011A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 MY MYPI91000939A patent/MY107819A/en unknown
- 1991-05-29 PT PT97796A patent/PT97796B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 NZ NZ238340A patent/NZ238340A/xx unknown
- 1991-05-30 YU YU96291A patent/YU48030B/sh unknown
- 1991-05-30 NZ NZ250217A patent/NZ250217A/en unknown
- 1991-05-30 ZA ZA914133A patent/ZA914133B/xx unknown
- 1991-05-30 IE IE184191A patent/IE911841A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 CZ CS911623A patent/CZ284663B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 CN CN91103654A patent/CN1037768C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-27 NO NO924598A patent/NO180083C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 FI FI925415A patent/FI101376B/fi active
-
1994
- 1994-12-26 JP JP6322305A patent/JP2549609B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301195A patent/IL113011A0/xx unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403524T patent/GR3022079T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-26 CN CNB971178879A patent/CN1154636C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169187B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL | |
| EP0613458B1 (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| PL167568B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL | |
| EP0619806B1 (en) | Preparation of substituted piperidines | |
| US5387590A (en) | Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors | |
| US5332732A (en) | Thiophene and pyridine antipsychotic agents | |
| AU736710B2 (en) | New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1108613A (en) | Pyrimido ¬2,1-a| isoquinoline derivatives | |
| EP0780375B1 (en) | 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| JPH0826028B2 (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| IE832063L (en) | 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2-propanols | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| US5594002A (en) | Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors | |
| SK165895A3 (en) | Derivatives of 8-oxo-5,8-dihydro-6h-di-benzo£a,g|quinolizine-13-propanoic acid, their preparation method and a medicine and pharmaceutical compounds containing these derivatives | |
| JPS6183172A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 | |
| GB2162523A (en) | Intermediates for syntheses of indole derivatives | |
| MXPA00011836A (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors |