KR960011772B1 - 개선된 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 경구 투여 제제 - Google Patents
개선된 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 경구 투여 제제 Download PDFInfo
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은, 2',3'-디데옥시아데노신, 2',3'-디데옥시구아노신과 같이 산에 불안정한 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드용의 편리하고 먹기 좋은 경구 투약 제제를 제공하는 약제의 조성물에 관한 것이다.
더욱 자세하게는, 본 발명은 생체 이용률을 증가시키고 환자간의 생체 이용률 차이를 줄이고 편리함을 증가시키며, 위장 고통에 대한 잠재성을 줄이고, 환자의 수용성을 높이는 등의 특별한 이점을 주는 특별한 제산성 완충제에 관한 것이다.
레트로바이러스의 감염을 치료하기 위한, 2',3'-디데옥시아데노산(ddA), 2',3'-디데옥시이노신(ddI) 및, 2',3'-디데옥시구아노신(ddG) 및 이들의 3인산을 포함하는 조성물이 공개되었다. Mitsuya 등은 U. S. 4,861,759에서 결과적인 조성물의 pH가 중성범위(pH 6-8)가 되도록 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드의 경구 투여를 제산성 완중제를 함유하는 액체 또는 정제의 형태로서 개시하고 있다.
상세히 예시화되고 권리화된 것은 pH 6.8-7.2인 0.1N 아세테이트 완충제를 포함하는 경우 섭식(gavage) 제제이다. 또한 정제의 장용성 제피(enteric coating)도 선택적으로 개시되어 있다.
2',3'-디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드의 산불안정성을 당해 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 이러한 이유로 인해 이들의 경우 투여는 전형적으로 제산제를 섭취한 후 위를 비온 상태에서 투약할 것을 요구한다. 가수분해의 부산물에 의해 이들의 강력한 항바이러스 활성이 상실되기 때문에 모약물의 산-촉매된 가수분해를 방지하는 것은 이들 약품에 있어서 중요하다.
이와 같이 산에 불안정한 뉴클레어사이드 유도체의 산안정성을 개선하기 위한 접근으로 장용성 제피 제제, 약제의 투약 형태제, 완충액을 포함하는 것, MaaloxR또는 MylantaR와 간은 상업적인 제산제를 미리먹음으로써 약물섭취 직전에 위장계를 중성화하는 것이 있다. McGowan 등은 Revlews of Infections Diseases, Vol. 12, Supp. 5, 5513-521(1990)에서 ddI에 대해서, 경우투여를 위한 우수한 접근방법으로, 선택된 투여량 수준에서 정해진 양의 구연산/인산 완충제와 분말 혼합물로써 혼합하여 약품을 제제화하는 것을 보고하였다. 이 건조상태의 혼합물은 경구섭취전에 액체와 혼합하고 희석되어야 하는 새쉐이(sachet)(CP sachet)를 제공하기 위해 얇은 박으로 싸여있다.
장용성 제피를 포함하는 제제화 방법은 약속되지 않았다. 장용성 제피는 뉴클레오사이드 약제의 생체이용률을 감소시키고 그것의 최고혈장중 농도(peak plasma level)를 억제한다. 유요한 약제의 높은 최고혈장중 농도는 그것의 임상의 안티바이러스 활성을 위해 중요한 요구조건이다. 뿐만 아니라 장용성 제피 제제는 특히 음식물 효과(meal effect)에 영향받기 쉽고 나아가서는 생체 이용률을 감소시킨다.
구연산/인산 완충제로 완충화된 경우 투여 가능한 ddI 제제는, 정맥투여전에 재조합이 필요한 기존의 냉동건조된 복용형태의 약제에 비해 기간이 긴 치료법에 임상적으로 더 적당하다. 재조합을 위한 이들 경구분말 제제는 최종 약제 투여량의 세기에 관계없이 동일한 양의 완충제 선분(약 10g/일)과 혼합된 다양한 ddI 수준으로 구성된다. 따라서, 모든 투여량 세기 제제는 동일한 산중화력을 가진다. 그러나 분말 혼합물 주머니는 부피가 크고(약 20g/dose) 불편하다. 이것을 사용하면 몇몇 환자에게 불편을 야기한다. 재조합은 항상 투약전에 요구되며, 재조합 결과 조합된 용액은 섭취하기에 큰 부피가 된다(20g의 용질때문에). 이염용액은 설사를 일으킬 수 있고, 용해되는 제산성 완충제를 하루에 약 10g씩 섭취하는 것은 HIV감염치료에서 처럼 장기간의 복용이 요구되는 경우에는 체질이 알킬로시스(alkalosis)될 수 있다.
이용가능한 ddI의 경우 제제 비교는 최근에 보고되었다.(Hartman 등, Pharmacokinetics of 2',3'-dideoxyinosine in patients with severe human immunodeficlency infection. II. The effects of different oral formulations and the presence of other medications, Clin. Pharmacol. Ther. 1991 ; 50 : 278-85). 상기 참고자료는 어떤 완충화된 제조의 최고생체 이용률이 40% 이하라는 보고와 함께 적정한 조제는 아직 발견되지 않고 있다로 결론지었다. 현재의 제제중 CP sachet는 비록 그 사용이 설사 그리고/또는 몇몇 환자에게는 저칼륨병중(hypokalemia)를 유발하기는 하지만, 가장 좋은 경구 조제로 나타났다.
본 발명의 목적은 씹을 수 있거나, 삼킬 수 있거나 또는 복용을 위해 액체에 쉽게 퍼질 수 있는 정제와 같이 투여량의 무게를 감소시켜 편리하게 경구 투여할 수 있는 개선된 약제 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물은 감소된 무게의 주머니 투여량 형태로도 가능하다.
본 발명의 또 다른 목적은 설사 그리고/또는 전해질과 pH의 불균형을 최소화하기 위해, 선택된 제산재 완충제를 어느정도 혼합하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 환자 수용성(acceptance) 및 내성이 높은 먹기좋은 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 목적을 실현시키기 위한 열쇠는 구연산/인산 완충제 새쉐이형태로 운반되는 많은 양의 건조 분말 혼합물에 의해 제공되는 체내에서 이용가능한 약제와 동일한 양을 적은 무게 형태로 제공하는 것이다. 놀랍게도, 물에 불용성인 어떤 알루미늄 또는 탄산칼슘과 불용성인 마그네슘 제산제의 조합으로 이루어진 개선된 완충 시스템이 약의 생체 이용률을 약 20-25% 증가시킨다는 것이 알려졌다. 개선된 약제-완충제 조합에 넣기 위한 적절한 감미제와 향미제의 발달 또한 본 발명의 목적을 달성하는데 공헌하였다.
감량된 분말 새쉐이 형태로 바람직하게는 편리하고 먹기 좋으며 씹을 수 있는 정제 형태로 산에 불안정한 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 유도체를 경구 투여할 수 있는 개선된 액체 조성물이 발견되엇다. 이러한 정제는 또한 섭취경로의 선택을 제공하기 위해 액체에 쉽게 분산된다. 이것을 감미제, 향미제, 기타 선택적인 부용제와 조합하는 경우, 기존의 경구 제제보다 높은 생체 이용률로 약제를 운반하고 그것에 의해 더 편리하고 수용적인 감량된 새쉐이 형태 또는 씹을 수 있는 분산되는 정제 형태를 가능하게는 적합한 불용성 제산제 완충 시스템의 선택과 발달에 의해 성공적인 정제의 제제화가 가능하였다.
본 발명은 ddA, ddI, ddG 등 산에 불안정한 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 유도체의 경우 투약 제제에서 개선에 관한 것이다. 이 제제화의 개선은 씹거나 삼키거나 적절한 비산성 액체에 분산되어 복용될 수 있는 편리하고 맛있는 정제형태로 제공되는 감량된 산성 완충제 제제에 활성 약제 성분을 혼합하는 것에 관한 것이다. 새쉐이 형태에서 감량된 분말 제제 또한 본 발명에 의해 의도되어 지는 것이다.
이와 같이 산에 불안정한 약제를 합리적인 크기로 편리하고 씹을 수 있는/분산되는 정제로 제제화하기 위해서, 약제 조성물은 먹기 좋고, 지나치게 크지않은 형태로써 충분한 생체 이용률이 있는 약제를 제공하여야 한다. 혼합에 특정한 불용성 제산성 완충제를 사용하면 기존의 경구 제제에 비해 사람간의 약품 수준에서의 다양성은 감소시키고 약의 생체 이용률은 증가시키는 완충제 시스템을 제공한다는 것이 발견되었다. 게다가, 새로운 제산성 완충제 시스템의혼합은 먹기에 좋음을 개선하고, 많은 제산성 액제를 만성적으로 복용하는 경우 종종 발생하는 설사나 변비의 가능성을 낮추었다.
본 완충제 시스템에서 사용될 수 있는 제산성 약제에 적용되듯이 물에 불용성인 완충제는 물에 대한 용해도가 낮은 제산제 뿐 아니라 일반적으로 불용성인 것까지 포함한다. 일반적으로 본 발명의 혼합 완충제 시스템은 물에 불용성인 제산성 마그네슘 화합물과, 디하이드록시 알루미늄 알칼리 금속 카보네이트 또는 탄산칼슘의 혼합물로 이루어진다. 바람직하게는, 대략 불에 불용성인 제산성 마그네슘 화합물1에 디하이드록시알루미늄 알칼리 금속 카보네이트 2-4, 가장 바람직하게는 물-불용성인 제산제 마그네슘 화합물1에 탄산칼슘 1.5-3으로 이루어진 혼합물이다.
물에 불용성인 제산성 마그네슘 화합물은 탄산마그네슘, 마그네슘 카보네이트 하이드록사이드, 마그네슘 히드록사이드, 산화마그네슘, 인산마그네슘(tribasic), 마그네슘 트리실리케이트중에서 선택될 수 있으며 또는 마그네슘 제산성 화합물은 이들의 조합중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 산화마그네슘과 마그네슘 히드록사이드이며, 더욱 바람직하게는 마그네슘 히드록사이드이다. 디히드록시알루미늄 알칼리 금속 카보네이트는 주로 디히드록시알루미늄 칼륨 카보네이트와 디히드록시알루미늄소디움 카보네이트이고, 바람직하게는 디히디록시알루미늄 소디움 카보네이트이다.
본 제제중 몇몇에는 소디움 사이트레이트등의 구연산염 또는 인산염과 같은 수용성 제산성 완충제도 첨가될 수 있다. 이러한 수용성 제산성 완충제는 일반적으로 총 완충제의 1/4 이하 정도의 소량으로 첨가도니다. 불용성인 마그네슘 제산성 완충제에 대한, 디히드록시알루미늄 알칼리 금속 카보네이트와 탄산칼슘과 같은 불용성 알루미늄 및 칼슘제산성 완충제의 비율 범위는 설사를 유발하는 마그네슘 성분의 특성과 변비를 유발하는 알루미늄 및 칼슘 성분의 특성사이의 균형을 반영한다. 또한, 본 혼합물은, 제제의 양을 줄이기 위한 무게제한 때문에 사용될 수 있는 완충제의 제한된 양에 의해 제공되는 매우 중요한 특성인, 뛰어난 산중화 특성을 제공한다. 개선된 혼합 제산성 완충제 시스템의 또 다른 특징은 투약후의 위의 신도에 관한 것이다. 디데옥시퓨린 뉴클레오사이드는 pH5 이하에서는 빠르게 산-촉매적인 가수분해가 일어나므로 pH 5가 한 pH이다. 그러므로 요망되는 완충제 시스템은 최소한 30분, 바람직하게는 1시간 동안은 위의 pH를 5 이상으로 유지해야 한다 뿐만 아니라 이러한 새로운 완충제 시스템은 사용함에 의해 위장관에서 생리적 pH 불균형(알칼리 혈증)이 일어날 가능성을 낮추기 위해 위의 pH가 5보다 지나치게 높지 않을 것이 요망된다.
본 발명의 혼합 제산성 완충제 시스템은 먼저, 이하에서 자세히 설명될 산 중화속도 시험의 결과를 기초로 선택되었다.
이 새로운 혼합 완충제 시스템의 선택된 불용성 알루미늄 그리고/또는 탄산칼슘 화합물의 독특한 상승 작용적인 특성은 알루미늄/칼슘 성분을 제산제로 널리 이용되는 수산화알루미늄으로 치환하여 얻은 결과와 비교함으로써 증명되었다. 수산화알루미늄을 포함한 완충제 시스템은 수산화알루미늄 현탁액을 추가하였음에도 불구하고 시험관내 위분비액 시험에서 산성의 pH값이 증가함을 보여 본 발명의 완충제 시스템보다 효과가 떨어짐을 알 수 있었다. 반대로, 디히드록시알루미늄 소디움카보네이트 또는 칼슘 카보네이트를 불용성 마그네슘 화합물과 혼합하여 사용하는 경우에는 시험관내 위 분비액 시험에서, 더 연장된 시간동안 원하는 pH범위(pH 5이상)을 유지하여 산 중화에 더 효과적임을 나타내었다.
최종적으로, 이 새롭고 개선된 혼합 완충제 시스템의 중요성은 복용할때 먹기에 좋음이 개선된 것에 의해서도 평가될 수 있다. 이와 같이 신규한 약제 조성물을 이루는 불용성 제산성 완충제의 선택은 복용시 먹기 좋음을 위해 요구되는 감미제와 향미제의 양을 최소화하는 감각수용성(organoleptic)의 특성을 가지는 한편 탁원한 산 중화능력을 제공한다.
비슷한 방식으로, 기존의 구연산-인산 완충제 건조분말 새쉐이 제제에 대하여, 물에 불용성인 제산성 완충제는 본 발명의 약제 조성물에 혼합되는 약물 투여량에 독립적으로 일정한 수준에서 제공된다. 새로운 제제의 개선된 완충제 시스템은 기존의 임상 제제에서 매일 섭취되는 제산제의 총량(약 10g)을, 추천되는 복용량 수준에서 새쉐이에 형태 또는 씹을 수 있는, 분산될 수 있는 정제의 형태로 매일 약 3-8g으로 그 양을 감소시킨다. 이와 같은 새로운 약제 조성물에 의한 약물의 증가된 생체 이용률에 의해서 더 적은양의 약물로 기존의 CP sacher 조제 형태에 상당하는 약효를 제공한다. 표 1에서 나타나듯이, 임상적으로 개선된 약제 조성물에 의한 제제는 2개의 정제로 하나의 새쉐이 투여량을 대신할 수 있다.
표 1에 나타나듯이, 기존의 CP새쉐이 형태와 비교하였을때 새로운 씹을 수 있는/분산 가능한 정제 제제는 ddI 복용량 무게를 약 20-25% 정도 감도시킨다.
본 발명의 개선된 경구 약제 조성물은 정제 1개당 ddA, ddI, ddG와 같은 2',3'-디데옥시 퓨린 뉴클레오 사이드 유도체를 약 5-150mg, 그리고 새쉐이 단위당 약 10-300mg을 포함한다. 이러한 조성물에서, 물에 불용성인 제산성 마그네슘 화합물과, 디히드록시알루미늄 알칼리 금속 카보네이트 또는 탄산칼슘의 혼합으로 이루어진 충분한 제산성 완충제가 제공된다. 따라서, 1회 복용에 2개의 정제 또는 감량된 새쉐이 1개를 섭취함으로써 적절한 자산 능력은 달성된다. 요망되는 감미제, 향미제 및 정제화하는데 필요한 부형제 뿐 아니라 수용성인 제산성 완충제도 혼합될 수 있다. 혼합된, 물에 불용성인 제산성 완충제 시스템에 대한 자세한 설명 뿐 아니라 이 신규의 디에옥시 뉴클레오시이드 약제 조성물에 혼합되는 기타 성분에 대한 자세한 설명도 아래의 특정한 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 경구 정제 제제의 먹기 좋음에 관한 것이다. 본 발명에서 선택된, 물에 불용성인 제신성 완충제의 미각적 특징은 이들을 약제 조성물에 혼합하면 완충제 시스템 자체의 맛을 가려주는 성분의 양을 줄이는 결과가 되어 정제의 맛을 좋게 하고자 하는 목적을 용이하게 한다는 것이다. 최종 조성물을 위해 선택된 특정한 제산성 화합물에 따라 먹기 좋음을 증가시키기 위해 선택적으로 수크로스나 솔비톨을 첨가한 아스파탐으로 이루어진 감미제 성분이 선택되었다. 일반적으로, 제산성 완충제 성분으로 탄산칼슘이 선택된 경우 수크로스는 거의 첨가되지 않는다. 제산성 완충제 성분이 디히드록시알루미늄 소디움 카보네이트인 경우에는 아스파탐 1에 대해 수크로스 2-5가 좋다.
향미제의 선택도 사용되는 특정한 제산성 화합물에 따라 달라질 수 있다. 가장 좋은 향미를 내는 조성물을 얻기 위하여 미각 시험을 행하였다. 철쭉과 상록수류(wintergreen), 오렌지, 만다린 귤(mandarin orange) 향이 바람직하다.
기타 약제 착상의 첨가물도 혼합될 수 있다. 비록 전통적인 씹을 수 있는 정제가 붕해제(disintegrant)를 요구하지 않으나 복용시 분산시키는 것이 필요한 경우 빠른 분산을 위해서 뿐 아니라 경구 투여후 산 중화 속도를 높이기 위해서도 본 조성물에 붕해제를 혼합할 수 있다. 폴리플라스돈 XL(Polyplasdone XL), 엑스플로탭(Explotab)과 같은 상업적인 봉해제가 사용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물에는 붕해제가 사용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물에는 실리콘 디옥사이드와 같은 글리단트(glidant)와 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제도 혼합될 수 있다. 이와 같은 성분들 및 기타 부형제의 사용은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다. 또한 제제화 과정, 정제화 작업 또한 약제학 분야에서는 표준 관행으로 고려된다.
임상적인 사용을 위해서, 주차의, 처방의사에 의해 적당하다고 간주되는 1개의 정제당 선택된 복용량을 가지는 씹을 수 있는/분산 가능한 정제 2개를 한꺼번에 또는 연속적으로 완전히 씹어 복용한다. 물과 같은 비산성 액체 4oz(120ml) 정도로 입을 헹굴 수 있다. 선택적으로, 2개의 정제를 최소한 1oz의 물에 완전히 분산시켜 경구 투여할 수 있다. 약의 먹기좋음을 개선하기 위하여 그리고/또는 맛을 변화시키기 위하여 우유, 향미를 갖는 우유, 또는 과일 쥬스등의 다른 액체를 첨가하여 부피를 2배 또는 3배로 할 수 있다. 이와 같이 혼합된 분산액은 복용전에 상온에서 1시간 정도 보관할 수 있다.
정제 또는 분산액은 바람직하게는 공복시 하루 2회 복용하여야 한다. 이것은 최소한 음식물 섭취 30분전 또는 2시간 후를 의미한다.
이러한 복용 섭생은 임상적 사용에 대한 지침으로 제공되며, 의료 실시는 개별적으로 되어지고, 의사는 환자 개개인의 치료 실행에 따라 이 일반 지침에서 벗어날 수도 있을 것이다. 비슷하게, 투여되는 약물 농도는 의사가 느끼기에 환자의 병의 심각성, 나이, 환자의 상태 기타 의학적으로 관계있는 변수들을 고려하여 환자에게 처방되기에 적당한 정도이다.
요약하면, 산에 불안정한 디데옥시 퓨린 뉴콜레오사이드의 경구 투여를 위해 발전된 개선된 약제 조성물은 약제의 생체 이용률을 기대밖으로 개선시키고 환자간의 약물농도의 다양함을 낮출 뿐 아니라 기존 제제에 비해 먹기에 좋아짐을 제공하였다. 이러한 특정은 편리하고 환자에게 더 좋은 감량된 새쉐이 제제의 씹을 수 있는/분산가능한 정제 제제를 가능하게 한다. 경구 제제의 사용과 관련하여 환자에거 더욱 편리한 점은 약물 섭생에 있어서 환자의응락(compliance)에 좋은 효과가 있다는 점이다. 씹거나 삼키는데 문제가 있었던 환자들에게 정제의 분산성은 또 다른 이점이다.
아래의 실시예는 시험방법, 조제과정; 약제 조성물의 사용과 본 발명의 제제들을 자세히 설명한다. 당해 기술분야의 기술자에게는 본 공개의 목적 및 의도로부터 벗어남 없이 방법, 물질 및 양의 변형이 실시될 수 있을 것이다. 앞에서의 설명과 아래의 실시예로부터 당해 기술분야의 기술자는 본 발명을 충분히 이용할 수 있다.
[실시예 1]
산중화 속도-시험방법
이 시험은 산중화 속도 및 지속기간을 결정하고 원하는 pH를 유지하기 위한 제제의 효율성을 측정하기 위해 발달되었다. 이 시험은 USP기구 II용해 조립품(assembly)(패들(paddle)방법)에 의해 수행되었다. 용해 용기에 750ml의 정제된 물인 USP를 넣고 37±1℃로 평형시켰다. 이 물에 보정된 pH 탐침을 담그고 1.0N HCl을 4.0ml을 첨가한 후 100RPM으로 맞춘 패들 교반기를 작동시켰다. 시험 시료를 첨가하기 전에 내용물을 최소한 2분가 교반하였다. 시험 시료는 충분한 양의 물에 시험 시료를 용해/분산시켜 준비하였다. Harvard Infusion/Withdrawal PumP(model 940)을 0.8214N HCl로 채운 30ml 주사기와 함께 설치하였다. 피스톤 속도는 시간당 용개 28ml(23nEq /hour)을 운반할 수 있도록 조절하였다. 시험 시료를 용해 플라스크에 첨가한 후 즉시 하버드 펌프를 작동시켰다. 용액을 담은 용기는 정제된 물인 USP로 씻어 부피가 972ml로 되었다. 매질의 pH는 1시간에 걸쳐 정해진 시간 간격으로 기록되었다.
조성물과 제제
아래의약제 조성물과 제제의 예는 산에 불안정한 뉴클레오사이드의 대표적인 약물로 ddI를 사용한다. 이것은 ddI가 AIDS 환자의 치료에 사용되는 것이 승인되었기 때문이다. ddA와 ddG와 같이 산에 불안정한 다른 뉴클레오사이드 약물 제제는 조성물과 제제에서 ddI 대신에 용이하게 사용될 수 있다.
약제 조성물은 탄산칼슘 또는 디히드록알루미늄 소디움 카보네이트와 같은 불용성 알루미늄 제산제 성분과 혼합된 마그네슘 히드록사이드와 같은 불용성 마그네슘 제산제 성분으로 이루어진 완충제 시스템, 디대노신(didanosine) 및 분말 혼합물로 이루어진다. 감미제, 향료 및 기타 요망되는 부형제 뿐 아니라 구연산 나트륨과 같은 물에 녹는 제산제 역시 구성성분으로 될 수 있다. 이들 약제 조성물은 경구 분말 현탁액 또는 씹을 수 있는/분산 가능한 정제와 같은 경우 투여 형태로 제제화된다.
[실시예 2]
경구 현탁액 투약 형태(감량된 sachet)
경구 현탁액 투약 형태를 위한 디대노신 분말 조성물의 바람직한 실시예는 아래와 같이 준비된다.
아래의 성분을 계량하였다.
모든 성분을 텀블링형 V-혼합기(blender)에 넣고 15분 동안 혼합하였다. 그 혼합물을 중간 정도의 쳄버속도, 주입 속도에서 #00 플레이트를 사용하는, 하머(hammer)가 부착된 Eitzmill을 통과시켜 분쇄하였다. 분쇄된 것을 텀블링형 V-혼합기로 다시 20분간 혼합한다.
이 원 혼합물의 약물 효과와 내용물의 균일성을 분석하고(378mg 디대노신/6.0g 분말 무게였으며, 6.0g 무게에 대해 369.8mg-381mg의 범위를 갖는 10개의 시료에 대해 RSD가 0.9%였다. Bartelt 분말 충진 및 밀봉 기계(모델 ING-9)를 사용하여 단위복용량 호일 다발에 채웠다. 이 호일 다발은(원하는 약물 세기에 따른) 아래와 같은 조성물을 가지는 디대노신 경구 현탁 분말 6.0g을 포함할 것이다.
* 공지 기술상의 새쉐이(CP sachet)는 20g의 분말 혼합물을 포함한다.
[실시예 3]
씹을 수 있는/분산 가능한 경구 정제
씹을 수 있는/분산 가능한 디대노신 정제의 제제의 바람직한 실시예는 아래와 같이 준비된다.
아래의 성분을 계량하였다.
모든 성분을 텀블링형 V-혼합기에 넣고 10분 동안 혼합한다. 그 혼합물을 중간 정도의 쳄버 속도와 매질 주입 속도에서 Fitzmill을 통과시켜 분쇄한다. 분쇄된 것을 텀블링형 V-혼합기로 다시 10분간 혼합한다. 이 혼합물을 12위치(station) Colton D3 타정기로 슬러그(slug)하엿다. 이 슬러그를 느린 쳄버속도와 중간 주입 속도에서 #4 플레이트를 사용하는, 나이프가 부착된 Fitzmill을 통과시켜 분쇄시킨다. 분쇄된 슬러그를 16메쉬 와이어 스크린을 이용하여 발진기(oscillator)를 통과시킨다. 결과로 얻어지는 과립을 텀블링형 V-혼합기에 넣고 2.9875g의 과립에 대해 0.0125g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 7분간 혼합한다. 이 혼합물의 약물효과와 내용물의 균일성을 분석하고(126mg 디대노신/3.0g 과립이었으며, 과립 3.0g에 대해 124mg-128mg 범위의 10개의 시료의 RSD가 0.1%였다) 과립을 7/8 둥글고, 평평하고 경사진 모서리 펀치를 이용하여 12위치(station) D3회전식 타정기에서 정제화하였다. 정제는 1 정제당 목표 무게 3.0g, 16-24 Strong Cobb Unit의 경도(hardness)로 충전된다.
이 정제 제제는(원하는 약물 세기에 따라) 아래의 조성을 갖는다.
* 150mg 디대노신 정제를 위해 0.0600g의 아스파탐이 사용된다.
[실시예 4]
나트륨이 없는 씹을 수 있는/분산 가능한 경구 정제 #1
나트륨이 없는 씹을 수 있는/분산 가능한 디대노신 정제 제제의 바람직한 실시예는 아래와 같이 준비된다.
모든 성분을 텀블링형 V-혼합기에 넣고 10분간 혼합한다. 그 혼합물을 중간정도의 쳄버속도, 주입 속도에서 #1 플레이트를 사용하는, 나이프가 부착된 Fitzmill을 통과시켜 분쇄한다. 분쇄된 것을 텀블링형 V-혼합기로 다시 10분간 혼합한다. 이 혼합물을 단일 펀치 F-압착기로 슬러깅한다. 슬러깅을 느린 챔버속도와 중간 주입속도에서 #4 플레이트를 사용하는, 나이프가 부착된 Fitzmill을 통과시켜 분쇄한다. 분쇄된 슬러그를 16메쉬 와이어 스크린을 이용하는 발진기를 통과시킨다.
결과로 얻어지는 과립을 텀블링형 V-혼합기에 넣고 1.8g의 과립에 대하여 0.01g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 10분간 혼합한다.
이 혼합물을, 3/4의 둥글고, 평평하고 경사진 여백의 펀치를 이용하는 단일 펀치 F-압착기를 이용, 정제로 충진시킨다. 정제는 1정제당 목표무게 1.9g, 18-21 스트롱 셀 단위(strong cell unit)의 경도로 만드어진다.
예로서, 정제 제제는 아래 조성을 가진다.
* 아스파탐 양은 디대노신 함량에 따라 다르며 중간 세기의 조성물은 비례적인 양의 아스파탐을 포함한다.
[실시예 5]
나트륨이 없는 씹을 수 있는 분산 가능한 경구 정제 #2
나트륨이 없는 디대노신 씹을 수 있는/분산 가능한 정제 제제의 더욱 바람직한 실시예는, 아래의 조성을 가지는 정제를 제공하기 위해 실시예4의 방법을 적절하게 변형하여 준비될 수 있다.
* 아스파탐 양은 디대노신 함량에 따라 다르다.
[실시예 6]
용액, 씹을 수 있는 정제 및 현탁액으로 375mg 도오즈의 디대노신을 투여할때, 비교 생체 이용률의 평가 구연산/인산 완충제 용액의 생체 이용률에 관계하여, 2개의 새로운 제제 즉, 씹을 수 있는 정제와 현탁액으로부터 디대노신의 생체 이용률을 평가하는 것은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 결정 양성인 18명의 남자 피실험자에게 행해졌다. 이 연구는 open randomized threeway crossover design을 사용한 3개의 임상 위치 각각에서 6인의 피실험자에게 행해졌다. 각 피실험자는 하룻밤의 공복 후에 하나의 375mg 디대노신을 경구 복용했다. 각 처방 사이에 7일의 세척기간을 두엇다. 12시간에 걸쳐 연속적인 혈액 시료와 오줌전부를 모아서 비준된 HPLC 분석에 의해 전부의 디대노신을 분석하였다. 약제역학 변수는 비구획(noncompartmental)방법에 의해 계산하였다. 평균 변수는 아래에 기재된다.
TMAX : 중간치(median)가 보고되었다.
CMAX : 관찰된 혈장내 약물농도의 최고값
TMAX : CMAX에 도달하는데 경과된 시간
T-HALF : 약물 제거의 하프타임(half-time)
AUC(INF) : 무한대로 외삽했을때 약물농도 : 시간 곡선아래의 면적
MRT(INF) : 무한대로 외삽했을때 체내에서의 평균 체류시간
CLR : 약물의 신장 청소율
UR : 회수된 총 오줌
이 3개 제제의 흡수 및 제거 속도는 TMAX, MRT(INF)와 T-HALF를 기초로 할때 본질적으로 같다. 디대노신의 약제역학적인 특성은 제제의 다름에도 불구하고 변화하지 않고 남아 있었다. 구연산/인산 완충제에 비해, 씹을 수 있는 정제에 대한 생체 이용률 평가는 90% 신뢰도 범위에서 CMAX 124%(106-135%), AUC(INF) 116% (108-125%)였다. 구연산/인산 완충제에 비해, 현탁액의 생체 이용률 편가는 90% 신뢰도 범위에서 CMAX 139%(121-154%), AUC(INF)125(117-134%)였다. 90% 신뢰도 간격 접근을 기초로, 두개의 새로운 제제는 비교 제제인 구연산/인산 완충제보다 생체 이용률이 우수함을 알 수 있었다.
[실시예 7]
용액으로, 그리고 씹을 수 있는 정제로 투여한 후의 디대노신(2',3'-디데옥시이신, ddI)의 비교 생체 이용률 평가
비교 제제인 구연산/인산 완충제 새쉐이에 대한 디대노산 정제(씹을 수 있는) 제제의 생체 이용률은, HIV에 대해 혈청반응 양성인 24명의 남자 환자를 대상으로 평가되었다. 무작위적 크로수오버 스타디디자인을 사용하여 공복하에서 단일의 375mg 경구 1회 복용 구연산/인산 완충액 새쉐이 또는 300mg 1회 복용분의 씹을 수 있는 정제(2×150mg 정제로 투여)를 투여하였다. 교차적인 처리는 1주일후 처리되었다. 각 투여후 12시간 간격으로 연속적으로 혈액시료를 얻고 오줌을 모두 모았다. 혈장 및 오줌 시료에서 비준된 HPLC/UV방법에 의해 디대노신을 분석하였다. 농도 데이타는 비구획 방법에 의해 약제역학 변수를 계산하는데 이용하는데 이용되었다. 주요 변수의 평균(SD) 값은 아래에 요약된다.
* 중간값이 기록되었다.
분산결과의 분석을 기초로 하였을때 어떠한 변수에도 통계적으로 중요한 순서 또는 기간 효과가 관찰되지 않았다. 2개의 one-sided 시험과정을 기초로 구연산/인산 완충제와 비교한 씹을 수 있는 정제 제제의 생체 이용률을 평가하였다. 구연산/인산 완충제 새쉐이에 대한 씹을 수 있는 정체의 CMAX의 포인트 에스티 메이트와 90% 신뢰도 범위는 103% (95%, 112%)였다. AUC(INF)의 대응값은 87% (81%, 93%)였다.
구연산/인산 완충제로써 투여되는 디대노신 375mg 투여량은 씹을 수 있는 정제 300mg 투여량과 같다고 결론지어진다.
Claims (10)
- 투여단위당 2',3'-ddA, 2',3'-ddI 및 2',3'-ddG 중에서 선택된 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드, 그의 염 또는 수화물 약 5 내지 150mg ; 및 비수용성 제산 마그네슘 화합물과 디히드록시알루미늄 알칼리 금속 카보네이트로 이루어진 비수용성 제산 완충 조성물 또는 비수용상 제산 마그네슘 화합물 약 1부와 캄슘 카보네이트 약 1.5 내지 3부로 이루어진 비수용성 제산 완충 조성물로 이루어짐을 특징으로 하는, 생체 이용률이 증가된 경구 투여용 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 약제 조성물.
- 제1항에 있어서, 비수용성 제산 완충 조성물이 비수용성 제산 마그네슘 화합물 약 1부와 디히드록시 알루미늄 알칼리 금속 카보네이트 약 2 내지 4부로 이루어진 것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 비수용성 재산 마그네슘 화합물이 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 히드록사이드, 마그네슘 수화물, 산화마그네슘, 마그네슘 포스페이트(3 염기) 및 마그네슘 트리실리케이트중에서 선택되는 것이 특징인 조성물.
- 제1항 내지 3항중 어느 한항에 있어서, 수용성 제산 완충제, 감미제, 풍미제, 붕해제, 결합제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분, 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 것이 특징인 조성물.
- 제1항에 있어서, 2',3'-ddI, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 히드록사이드 및 추가로 감미제, 풍미제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 것이 특징인 조성물.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 제약 조성물로 이루어진, 씹을 수 있거나 분산 가능한 경구 정제 제제.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 제약 조성물로 이루어지고, 액체에서 분산되도록 만들어진 경구 분말 제제.
- 2',3'-ddI 25 내지 150mg ; 디히드록시알루미늄 소디움 카보네이트 약 1.3 내지 1.4g ; 마그네슘 히드록사이드, 약 0.4 내지 0.5g ; 소디움 사이트레이트 디하이드레이트 약 0.3g ; 아스파탐 약 0.06g 및 수크로스 0.16g ; 폴리플라스돈 XL10 약 0.075g ; 이산화규소 약 0.04g ; 바위 앵도류(wintergreen) 풍미제 0.02g ; 마그네슘 스테아레이트 약 0.05g ; 및 정제 중량을 총 3.0g으로 하는 잔량의 미세결정성 셀룰로오즈로 이루어진, 씹을 수 있거나 분산가능한 정제 제제.
- 2',3'-ddI 약 25 내지 150mg ; 칼슘 카보네이트 약 0.5 내지 0.6g ; 마그네슘 히드록사이드 약 0.2 내지 0.3g ; 아스파탐 약 0.06g ; 폴리플라스돈 XL10 약 0.08g ; 이산화규소 약 0.02g ; 오렌지 풍미제 약 0.05g ; 마그네슘 스테아레이트 약 0.02g 및 정제 중량을 총 1.9g으로 하는 잔량의 미세결정성 셀룰로오즈로 이루어진, 씹을 수 있거나 분산가능한 정제 제제.
- 2',3'-ddI 약 25 내지 150mg ; 칼슘 카보네이트 약 0.5 내지 0.6g ; 마그네슘 히드록사이드 약 0.2 내지 0.3g ; 아스파탐 약 0.07g ; 폴리플라스돈 XL10 약 0.1g ; 솔비톨 약 0.03g ; 맨더린(mandaring) 오렌지 풍미제 약 0.05g ; 마그네슘 스테아레이트 약 0.03g 및 정제 중량을 총 2.1g으로 하는 잔량의 미세 결정성 셀룰로오즈로 이루어진, 씹을 수 있거나 분산 가능한 정제 제제.
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